Giotrif

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
GIOTRIF 20 mg apvalkotās tabletes GIOTRIF 30 mg apvalkotās tabletes GIOTRIF 40 mg apvalkotās tabletes GIOTRIF 50 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
GIOTRIF 20 mg apvalkotās tabletes Viena apvalkotā tablete satur 20 mg afatiniba (dimaleāta veidā) (afatinibum). Palīgviela ar zināmu iedarbību Viena apvalkotā tablete satur 118 mg laktozes (monohidrāta veidā).
GIOTRIF 30 mg apvalkotās tabletes Viena apvalkotā tablete satur 30 mg afatiniba (dimaleāta veidā) (afatinibum). Palīgviela ar zināmu iedarbību Viena apvalkotā tablete satur 176 mg laktozes (monohidrāta veidā).
GIOTRIF 40 mg apvalkotās tabletes Viena apvalkotā tablete satur 40 mg afatiniba (dimaleāta veidā) (afatinibum). Palīgviela ar zināmu iedarbību Viena apvalkotā tablete satur 235 mg laktozes (monohidrāta veidā).
GIOTRIF 50 mg apvalkotās tabletes Viena apvalkotā tablete satur 50 mg afatiniba (dimaleāta veidā) (afatinibum). Palīgviela ar zināmu iedarbību Viena apvalkotā tablete satur 294 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
GIOTRIF 20 mg apvalkotās tabletes Balta līdz iedzeltena, apaļa, abpusēji izliekta apvalkota tablete ar nošķeltām malām un iespiestu kodu “T20” vienā pusē un Boehringer Ingelheim uzņēmuma logotipu otrā pusē.
GIOTRIF 30 mg apvalkotās tabletes Tumši zila, apaļa, abpusēji izliekta apvalkota tablete ar nošķeltām malām un iespiestu kodu “T30” vienā pusē un Boehringer Ingelheim uzņēmuma logotipu otrā pusē.
GIOTRIF 40 mg apvalkotās tabletes Gaiši zila, apaļa, abpusēji izliekta apvalkota tablete ar nošķeltām malām un iespiestu kodu “T40” vienā pusē un Boehringer Ingelheim uzņēmuma logotipu otrā pusē.
GIOTRIF 50 mg apvalkotās tabletes Tumši zila, ovāla, abpusēji izliekta apvalkota tablete ar iespiestu kodu “T50” vienā pusē un Boehringer Ingelheim uzņēmuma logotipu otrā pusē.
2

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

GIOTRIF monoterapijas veidā ir indicēts:  pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar epidermālā augšanas faktora receptora (EGFR) TKI, lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža (non-small cell lung cancer (NSŠPV)) ar aktivētu(-ām) EGFR mutāciju(-ām) ārstēšanai;  pieaugušiem pacientiem lokāli progresējoša vai metastātiska plakanšūnu histoloģijas NSŠPV ārstēšanai gadījumos, kad audzējs progresē platīna preparātu saturošas ķīmijterapijas laikā vai pēc tās (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar GIOTRIF jāuzsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēža līdzekļu lietošanā.

EGFR mutācijas statuss jānosaka pirms GIOTRIF terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas Ieteicamā deva ir 40 mg vienreiz dienā.

Šīs zāles jālieto starp ēdienreizēm. Uzturu nedrīkst lietot vismaz 3 stundas pirms un vismaz 1 stundu pēc šo zāļu lietošanas (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Ārstēšana ar GIOTRIF jāturpina līdz slimības progresēšanai vai līdz brīdim, kad pacients to vairs nepanes (skatīt 1. tabulu turpmāk).

Devas palielināšana Devas palielināšanu maksimāli līdz 50 mg dienā var apsvērt pacientiem, kuri panes sākuma devu 40 mg dienā (t.i., kuriem nav caurejas, ādas izsitumu, stomatīta un citu CTCAE > 1. pakāpes nevēlamu blakusparādību) ārstēšanas pirmā cikla laikā (21 diena EGFR mutācijas pozitīva NSŠPV gadījumā un 28 dienas plakanšūnu NSŠPV gadījumā). Devu nedrīkst palielināt nevienam pacientam, kuram tā iepriekš samazināta. Maksimālā dienas deva ir 50 mg.

Devas pielāgošana nevēlamu blakusparādību gadījumā Simptomātiskas nevēlamas blakusparādības (piemēram, smagu/pastāvīgu caureju vai ar ādu saistītas nevēlamas blakusparādības) var veiksmīgi novērst, pārtraucot ārstēšanu uz laiku un samazinot devu vai pārtraucot ārstēšanu ar GIOTRIF pilnīgi, kā norādīts 1. tabulā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

1. tabula. Informācija par devas pielāgošanu nevēlamu blakusparādību gadījumā

CTCAEa nevēlamas blakusparādības 1. vai 2. pakāpe
2. pakāpe (ilgstošac vai nepanesama nevēlama blakusparādība) vai > 3. pakāpe

Ieteicamā deva
Terapija nav jāpārtrauc b
Pārtraukt lietošanu līdz 0/1. pakāpes sasniegšanaib

Deva nav jāpielāgo
Atsākt lietošanu, samazinot devu ik pa 10 mgd

a NCI vispārējie nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritēriji. b Caurejas gadījumā nekavējoties jālieto pretcaurejas līdzekļi (piemēram, loperamīds) un
pastāvīgas caurejas gadījumā to lietošana jāturpina līdz vēdera izeja vairs nav mīksta. c Caureja > 48 stundas un/vai izsitumi > 7 dienas. d Ja pacients nepanes 20 mg dienā, jāapsver pastāvīga GIOTRIF lietošanas pārtraukšana.

Ja pacientam akūti rodas vai pastiprinās respiratori simptomi, jāapsver intersticiālas plaušu slimības (IPS) diagnoze un līdz stāvokļa novērtēšanai zāļu lietošana jāpārtrauc. Ja tiek diagnosticēta IPS,
3

GIOTRIF lietošana jāpārtrauc pilnīgi un nepieciešamības gadījumā jāuzsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Izlaista deva Ja izlaista deva, tā jālieto tajā pašā dienā, tiklīdz pacients par to atceras. Tomēr, ja 8 stundu laikā jālieto nākamā plānotā deva, izlaistā deva nav jālieto.
P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoru lietošana Ja nepieciešami P-gp inhibitori, to lietošana jāpielāgo, t.i., laika intervālam starp P-gp inhibitora un Giotrif devas lietošanu jābūt pēc iespējas garākam. Tas nozīmē 6 stundas (ja P-gp inhibitors nozīmēts divreiz dienā) vai 12 stundas (ja P-gp inhibitors nozīmēts vienreiz dienā) pēc Giotrif lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem tika konstatēta pastiprināta afatiniba iedarbība (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem (aGFĀ 60 – 89 ml/min/1,73 m²), vidēji smagiem (aGFĀ 30 – 59 ml/min/1,73 m²) vai smagiem (aGFĀ 15 – 29 ml/min/1,73 m²) nieru darbības traucējumiem sākuma deva nav jāpielāgo. Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀ 15 – 29 ml/min/1,73 m²) ir jākontrolē, un nepanesības gadījumā ir jāpielāgo GIOTRIF deva. Ārstēšana ar GIOTRIF nav ieteicama pacientiem ar aGFĀ <15 ml/min/1,73 m² vai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Pacientiem ar viegliem (A grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) vai vidēji smagiem (B grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem afatiniba iedarbība nav būtiski izmainīta (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem sākuma deva nav jāpielāgo. Šīs zāles nav pētītas pacientiem ar smagiem (C grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem. Ārstēšana šajā pacientu grupā nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija GIOTRIF nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā NSŠPV indikācijas gadījumā. Tādēļ bērnu vai pusaudžu ārstēšana ar šīm zālēm nav ieteicama.
Lietošanas veids Šīs zāles ir paredzētas iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Ja veselu tableti norīt nav iespējams, to var disperģēt aptuveni 100 ml negāzēta dzeramā ūdens. Citus šķidrumus nedrīkst izmantot. Tablete jāiemet ūdenī, nesaspiežot to, un periodiski 15 minūtes jāapmaisa, līdz tablete ir sadalījusies ļoti sīkās daļiņās. Dispersija jālieto nekavējoties. Glāze jāizskalo ar aptuveni 100 ml ūdens, kas arī ir jāizdzer. Dispersiju var ievadīt arī caur kuņģa zondi.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret afatinibu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
EGFR mutācijas statusa novērtēšana Novērtējot pacienta EGFR mutācijas statusu, ir svarīgi izvēlēties labi validētu un robustu metodiku, lai izvairītos no viltus negatīviem vai viltus pozitīviem rezultātiem.
4

Caureja Ārstēšanas laikā ar GIOTRIF ziņots par caureju, tajā skaitā smagu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Caureja var izraisīt dehidratāciju ar nieru darbības traucējumiem vai bez tiem, kas retos gadījumos ir beigušies letāli. Caureja parasti radās pirmo 2 ārstēšanas nedēļu laikā. Trešās pakāpes caureja visbiežāk radās pirmo sešu ārstēšanas nedēļu laikā.
Svarīga ir proaktīva caurejas ārstēšana, kas ietver atbilstošu hidratāciju apvienojumā ar pretcaurejas līdzekļiem, īpaši pirmo sešu ārstēšanas nedēļu laikā, un tā jāsāk, parādoties pirmajām caurejas pazīmēm. Jālieto pretcaurejas līdzekļi (piemēram, loperamīds) un, ja nepieciešams, to deva jāpalielina līdz lielākajai ieteicamajai apstiprinātajai devai. Pretcaurejas līdzekļiem jābūt pacientiem viegli pieejamiem, lai ārstēšanu varētu uzsākt, parādoties pirmajām caurejas pazīmēm, un turpināt, līdz 12 stundas vēdera izeja vairs nav mīksta. Pacientiem ar smagu caureju var būt jāpārtrauc zāļu lietošana uz laiku un jāsamazina deva vai jāpārtrauc ārstēšana ar GIOTRIF pilnībā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem rodas dehidratācija, var būt intravenozi jāievada elektrolīti un šķidrumi.
Ar ādu saistītas nevēlamās blakusparādības Ar šīm zālēm ārstētiem pacientiem ziņots par izsitumiem/akni (skatīt 4.8. apakšpunktu). Parasti izsitumi izpaužas kā viegli vai vidēji smagi eritematozi un aknes veida izsitumi, kas var rasties vai pastiprināties saules iedarbībai pakļautās vietās. Pacientiem, kuri ir pakļauti saules iedarbībai, ieteicams valkāt aizsargapģērbu un lietot aizsarglīdzekli pret sauli. Agrīna iejaukšanās (lietojot, piemēram, mīkstinošus līdzekļus, antibiotikas) dermatoloģisku reakciju gadījumā var veicināt GIOTRIF terapijas turpināšanu. Arī pacientiem ar smagām ādas reakcijām uz laiku var būt jāpārtrauc terapija, jāsamazina deva (skatīt 4.2. apakšpunktu), jāveic papildu terapeitiska iejaukšanās un jānosūta pie speciālista, kuram ir pieredze šādu dermatoloģisku traucējumu ārstēšanā.
Ziņots par ādas reakcijām ar bullu, pūšļu veidošanos un ādas lobīšanos, tajā skaitā par retiem Stīvensa-Džonsona sindroma gadījumiem un toksisko epidermas nekrolīzi. Ja pacientam rodas smagas reakcijas ar bullu, pūšļu veidošanos vai ādas lobīšanos, ārstēšana ar šīm zālēm uz laiku vai pilnīgi jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Sieviešu dzimums, samazināta ķermeņa masa un nieru darbības traucējumi Pacientēm sievietēm, pacientiem ar samazinātu ķermeņa masu un esošiem nieru darbības traucējumiem novērota izteiktāka afatiniba iedarbība (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tas var paaugstināt nevēlamu blakusparādību, īpaši caurejas, izsitumu/aknes un stomatīta risku. Pacientiem ar šiem riska faktoriem ieteicama rūpīgāka uzraudzība.
Intersticiāla plaušu slimība (IPS) Saņemti ziņojumi par IPS vai IPS līdzīgām nevēlamām blakusparādībām (piemēram, infiltrāciju plaušās, pneimonītu, akūtu respiratorā distresa sindromu, alerģisku alveolītu), arī par letāliem gadījumiem pacientiem, kuri saņem GIOTRIF NSŠPV ārstēšanai. Par IPS līdzīgām nevēlamām blakusparādībām ziņots 0,7% pacientu, kuri tika ārstēti ar GIOTRIF visos klīniskajos pētījumos (tajā skaitā 0,5% pacientu ar ≥ 3. CTCAE pakāpes IPS līdzīgām nevēlamām blakusparādībām). Lietošana pacientiem, kuriem anamnēzē ir IPS, nav pētīta.
Lai izslēgtu IPS, rūpīgi jānovērtē visi pacienti, kuriem akūti sākušies un/vai neizskaidrojamu iemeslu dēļ pastiprinājušies plaušu simptomi (elpas trūkums, klepus, drudzis). Kamēr notiek šo simptomu izmeklēšana, ārstēšana ar šīm zālēm ir jāpārtrauc. Ja tiek diagnosticēta IPS, GIOTRIF lietošana pilnībā jāpārtrauc un nepieciešamības gadījumā jāsāk piemērota ārstēšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Smagi aknu darbības traucējumi Ārstēšanas ar šīm zālēm laikā mazāk nekā 1% pacientu ziņots par aknu mazspēju, tajā skaitā letāliem gadījumiem. Šiem pacientiem bija tādi jaucējfaktori kā esoša aknu slimība un/vai ar pamata ļaundabīgās slimības progresēšanu saistītas blakusslimības. Pacientiem ar esošu aknu slimību ieteicams periodiski pārbaudīt aknu darbību. Pamatpētījumos 2,4% (LUX-Lung 3) un 1,6% (LUX-Lung 8) pacientu ar normāliem sākotnējiem aknu analīžu rezultātiem, kas ārstēti ar 40 mg
5

dienā, novēroja 3. pakāpes alanīna aminotransferāzes (ALAT) un aspartāta aminotransferāzes (ASAT) līmeņa paaugstināšanos. LUX-Lung 3 pētījumā 3. pakāpes ALAT un ASAT līmeņa paaugstināšanās bija aptuveni 3,5 reizes lielāka pacientiem ar patoloģiskiem sākotnējiem aknu analīžu rezultātiem. LUX-Lung 8 pētījumā nebija 3. pakāpes ALAT un ASAT līmeņa paaugstināšanās pacientiem ar patoloģiskiem sākotnējiem aknu analīžu rezultātiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem pasliktinās aknu darbība, var būt jāpārtrauc zāļu lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem GIOTRIF lietošanas laikā rodas smagi aknu darbības traucējumi, ārstēšana jāpārtrauc.
Keratīts Pacients ar tādiem simptomiem kā akūts acs iekaisums vai tā pastiprināšanās, asarošana, jutība pret gaismu, neskaidra redze, sāpes acī un/vai sarkana acs nekavējoties jānosūta pie oftalmologa. Ja tiek apstiprināta čūlainā keratīta diagnoze, ārstēšana jāpārtrauc uz laiku vai pilnīgi. Ja tiek diagnosticēts keratīts, rūpīgi jāizvērtē ārstēšanas turpināšanas sniegtie ieguvumi un risks. Šīs zāles piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem anamnēzē ir keratīts, čūlains keratīts vai izteikts acu sausums. Kontaktlēcu lietošana arī ir keratīta un čūlu veidošanās riska faktors (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Sirds kreisā kambara darbība Sirds kreisā kambara disfunkcija ir saistīta ar HER2 inhibīciju. Pamatojoties uz pieejamiem klīnisko pētījumu datiem, nav norāžu, ka šīs zāles izraisa nevēlamu ietekmi uz sirds kontraktilitāti. Tomēr šīs zāles nav pētītas pacientiem ar patoloģisku sirds kreisā kambara izsviedes frakciju (KKIF) vai nozīmīgām sirds slimībām anamnēzē. Pacientiem ar sirds slimību riska faktoriem un tiem, kas slimo ar kādu slimību, kas ietekmē KKIF, jāapsver sirdsdarbības kontrole, tajā skaitā KKIF novērtēšana pirms ārstēšanas un tās laikā. Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā rodas nozīmīgas sirds slimības pazīmes/simptomi, jāapsver sirdsdarbības kontrole, tajā skaitā KKIF novērtēšana.
Pacientiem, kuriem izsviedes frakcija ir zem iestādes noteiktās normas apakšējās robežas, jāapsver kardiologa konsultācija, kā arī ārstēšanas pārtraukšana uz laiku vai pilnībā.
Ar P-glikoproteīnu (P-gp) saistītas mijiedarbības Vienlaicīga ārstēšana ar spēcīgiem P-gp induktoriem var samazināt afatiniba iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Laktoze Šīs zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbība ar zāļu transporta sistēmām
P-gp un krūts vēža rezistences proteīnu (BCRP) inhibitoru ietekme uz afatinibu In vitro pētījumos pierādīts, ka afatinibs ir P-gp un BCRP substrāts. Lietojot spēcīgu P-gp un BCRP inhibitoru ritonavīru (200 mg divreiz dienā trīs dienas) 1 stundu pirms vienreizējas GIOTRIF 20 mg devas, afatiniba iedarbība palielinājās par 48% (laukums zem līknes (AUC0-∞) un par 39% (maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax)). Turpretim, ja ritonavīru lietoja vienlaicīgi vai 6 stundas pēc 40 mg GIOTRIF, afatiniba relatīvā biopieejamība bija attiecīgi 119% (AUC0-∞) un 104% (Cmax) un 111% (AUC0-∞) un 105% (Cmax). Tādēļ ieteicams nozīmēt spēcīgus P-gp inhibitorus (tajā skaitā, bet ne tikai, ritonavīrs, ciklosporīns A, ketokonazols, itrakonazols, eritromicīns, verapamils, hinidīns, takrolims, nelfinavīrs, sakvinavīrs un amiodarons) ievērojot laika intervālu, vēlams 6 vai 12 stundas pēc GIOTRIF (skatīt 4.2. apakšpunktu).
6

P-gp induktoru ietekme uz afatinibu Iepriekš veikta ārstēšana ar rifampicīnu (600 mg vienreiz dienā septiņas dienas), spēcīgu P-gp induktoru, afatiniba iedarbību plazmā pēc vienreizējas GIOTRIF 40 mg devas lietošanas samazināja par 34% (AUC0-∞) un 22% (Cmax). Spēcīgi P-gp induktori (to vidū, bet ne tikai rifampicīns, karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls vai divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum)) var samazināt afatiniba iedarbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Afatiniba ietekme uz P-gp substrātiem Pamatojoties uz in vitro datiem, afatinibs ir vidēji spēcīgs P-gp inhibitors. Tomēr, pamatojoties uz klīniskiem datiem, uzskata par maz ticamu, ka GIOTRIF lietošana izraisīs citu P-gp substrātu koncentrācijas plazmā pārmaiņas.
Mijiedarbība ar BCRP In vitro pētījumi liecināja, ka afatinibs ir transportvielas BCRP substrāts un inhibitors. Afatinibs var palielināt iekšķīgi lietotu BCRP substrātu (to vidū, bet ne tikai rosuvastatīna un sulfasalazīna) biopieejamību.
Uztura ietekme uz afatinibu Lietojot GIOTRIF treknas maltītes laikā, afatiniba iedarbība nozīmīgi samazinājās par aptuveni 50%, vērtējot pēc Cmax, un par 39%, vērtējot pēc AUC0-∞. Šīs zāles jālieto atsevišķi no uztura (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Reproduktīvā vecuma sievietes Piesardzības nolūkā reproduktīvā vecuma sievietēm jāiesaka izvairīties no grūtniecības ārstēšanas laikā ar GIOTRIF. Terapijas laikā un vismaz 1 mēnesi pēc pēdējās devas lietošanas jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi.
Grūtniecība Mehāniski visas pret EGFR vērstās zāles var kaitēt auglim. Afatiniba pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pētījumos ar dzīvniekiem, lietojot devas līdz pat mātītes nāvi izraisošam devu līmenim, teratogenitātes pazīmes nekonstatēja. Nevēlamās blakusparādības bija saistītas tikai ar toksiska līmeņa devām. Tomēr dzīvniekiem sasniegtā sistēmiskā iedarbība bija vai nu līdzīgā diapazonā, vai mazāka, nekā novērots pacientiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Dati par šo zāļu lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Tādēļ risks cilvēkam nav zināms. Ja zāles lietos grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas grūtniecība GIOTRIF lietošanas laikā vai pēc tā lietošanas, viņa jāinformē par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti Pieejamie farmakokinētikas dati dzīvniekiem liecina, ka afatinibs izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz to, ir iespējama afatiniba izdalīšanās mātes pienā. Nevar izslēgt risku ar krūti barotam zīdainim. Sievietēm jānorāda, ka viņas nedrīkst barot bērnu ar krūti šo zāļu lietošanas laikā.
Fertilitāte Fertilitātes pētījumi cilvēkiem ar afatinibu nav veikti. Pieejamie neklīniskie toksikoloģijas dati liecina par ietekmi uz reproduktīvās sistēmas orgāniem, lietojot lielākas devas, tādēļ nevar izslēgt šo zāļu nevēlamu ietekmi uz cilvēka fertilitāti.
7

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus GIOTRIF nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšanas laikā dažiem pacientiem ziņots par acu nevēlamām blakusparādībām (konjunktivītu, acu sausumu, keratītu) (skatīt 4.8. apakšpunktu), kas var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums Nevēlamo blakusparādību veids parasti bija saistīts ar afatiniba darbības mehānismu – EGFR inhibīciju. Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums redzams 2. tabulā. Biežākās nevēlamās blakusparādības bija caureja un ar ādu saistītas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu), kā arī stomatīts un paronīhija (skatīt arī 3., 4. un 5. tabulu). Kopumā ņemot, samazinot devu (skatīt 4.2. apakšpunktu), samazinājās bieži sastopamo nevēlamo blakusparādību biežums. Pacientiem, kurus ārstēja ar 40 mg GIOTRIF vienreiz dienā, nevēlamu blakusparādību dēļ devu samazināja 57% pacientu pētījumā LUX-Lung 3 un 25% pacientu pētījumā LUX-Lung 8. Caurejas un izsitumu/aknes dēļ zāļu lietošanu pārtrauca attiecīgi 1,3% un 0% pacientu pētījumā LUX-Lung 3 un 3,8% un 2,0% pacientu pētījumā LUX-Lung 8. Par IPS līdzīgām nevēlamajām blakusparādībām ziņoja 0,7% ar afatinibu ārstēto pacientu. Ziņots par ādas reakcijām ar bullu, pūšļu veidošanos un ādas lobīšanos, tajā skaitā par retiem Stīvensa-Džonsona sindroma un toksiskas epidermas nekrolīzes gadījumiem, kaut gan šiem gadījumiem bija iespējama alternatīva etioloģija (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā 2. tabulā apkopta informācija par nevēlamo blakusparādību biežumu, kas iegūta visos NSŠPV pētījumos un pēcreģistrācijas periodā, lietojot 40 mg vai 50 mg GIOTRIF dienā monoterapijas veidā. Nevēlamo blakusparādību biežuma norādīšanai izmantota šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
8

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums atbilstoši biežuma grupai

Orgānu sistēma

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Infekcijas un infestācijas
Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi

Paronīhija1
Samazināta ēstgriba

Acu bojājumi

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Deguna asiņošana
Caureja Stomatīts2 Slikta dūša Vemšana

Cistīts

Dehidratācija Hipokaliēmija
Disgeizija Konjunktivīts Sausa acs
Rinoreja

Keratīts
Intersticiāla plaušu slimība

Dispepsija Heilīts

Pankreatīts

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis

Paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi3
Aknes veida dermatīts4 Nieze5 Sausa āda6

Palmāri-plantāras
eritrodizestēzijas
sindroms Nagu bojājumi8

Stīvensa-
Džonsona sindroms7
Toksiskā
epidermas nekrolīze7

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muskuļu spazmas

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nieru darbības traucējumi/ Nieru mazspēja

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Paaugstināta ķermeņa temperatūra

Izmeklējumi

Ķermeņa masas

samazināšanās

1 Ietver paronīhiju, nagu infekciju, naga gultnes infekciju. 2 Ietver stomatītu, aftozu stomatītu, gļotādas iekaisumu, čūlas mutes dobumā, mutes gļotādas eroziju,
gļotādas eroziju, gļotādas čūlas. 3 Ietver izsitumu ieteicamo terminu grupu. 4 Ietver akni, pustulāru akni, aknes veida dermatītu. 5 Ietver niezi, ģeneralizētu niezi. 6 Ietver sausu ādu, ādas lobīšanos. 7 Pamatojoties uz pēcreģistrācijas periodā iegūto pieredzi. 8. Ietver nagu bojājumus, oniholīzi, nagu toksicitāti, onihoklāzi, nagu ieaugšanu, nagu drupšanu, onihomadēzi,
naga krāsas izmaiņas, nagu distrofiju, rievas uz nagiem un onihogrifozi.

9

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Ļoti bieži sastopamas nevēlamās blakusparādības ar GIOTRIF ārstētiem pacientiem, kas radušās vismaz 10% pacientu pētījumos LUX-Lung 3 un LUX-Lung 7, ir apkopotas 3. un 4. tabulā atbilstoši Nacionālā Vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria; NCI-CTC) pakāpei.

3. tabula. Pētījumā LUX-Lung 3 ļoti bieži sastopamas nevēlamās blakusparādības

NCI-CTC pakāpe
MedDRA ieteicamais termins Infekcijas un infestācijas
Paronīhija1 Vielmaiņas un uztures traucējumi
Samazināta ēstgriba

GIOTRIF

(40 mg dienā)

N=229

Jebkāda

3

4

pakāpe

%

%%

Pemetrekseds/

cisplatīns

N=111

Jebkāda 3 4

pakāpe

%

%%

57,6

11,4 0

0

00

20,5

3,1 0 53,2 2,7 0

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Deguna asiņošana

13,1

0

0

0,9 0,9 0

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja Stomatīts2

95,2

14,4 0 15,3 0 0

69,9

8,3 0,4 13,5 0,9 0

Heilīts

12,2

0

0

0,9

00

Ādas un zemādas audu bojājumi Izsitumi3 Aknes veida dermatīts4 Sausa āda5 Nieze6

70,3

14

0

6,3

00

34,9

2,6 0

0

00

29,7

0,4 0

1,8

00

19,2

0,4 0

0,9

00

Izmeklējumi

Ķermeņa masas samazināšanās

10,5

0

0

9,0

00

1 Ietver paronīhiju, nagu infekciju, naga gultnes infekciju. 2 Ietver stomatītu, aftozu stomatītu, gļotādas iekaisumu, čūlas mutes dobumā, mutes gļotādas eroziju,

gļotādas eroziju, gļotādas čūlas. 3 Ietver izsitumu ieteicamo terminu grupu. 4 Ietver akni, pustulāru akni, aknes veida dermatītu. 5 Ietver sausu ādu, ādas lobīšanos. 6 Ietver niezi, ģeneralizētu niezi.

10

4. tabula. Pētījumā LUX-Lung 7 ļoti bieži sastopamas nevēlamās blakusparādības

GIOTRIF

Gefitinibs

(40 mg dienā)

N=160

N=159

NCI-CTC pakāpe

Jebkura 3

4

Jebkura 3

4

pakāpe

pakāpe

MedDRA ieteicamais termins

%

%

%

%

%

%

Infekcijas un infestācijas Paronīhija1 Cistīts2

57,5 1,9 0 11,3 1,3 0

17,0 0,6 0

7,5

1,3 0,6

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Samazināta ēstgriba Hipokaliēmija3

27,5 1,3 0

24,5 1,9 0

10,6 2,5 1,3 5,7

1,3 0

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Rinoreja4

19,4 0

0

7,5

0

0

Deguna asiņošana

18,1 0

0

8,8

0

0

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja Stomatīts5

90,6 13,8 0,6 64,2 3,1 0

64,4 4,4 0

27,0 0

0

Slikta dūša

25,6 1,3 0

27,7 1,3 0

Vemšana

19,4 0,6 0

13,8 2,5 0

Dispepsija

10,0 0

0

8,2

0

0

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts alanīnaminotransferāzes

11,3 0

0

27,7 8,8 0,6

līmenis

Ādas un zemādas audu bojājumi Izsitumi6

80,0 7,5 0

67,9 3,1 0

Sausa āda Nieze7 Aknes veida dermatīts8

32,5 0

0

25,6 0

0

23,8 1,9 0

39,6 0

0

25,2 0

0

32,1 0,6 0

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Paaugstināta ķermeņa temperatūra

13,8 0

0

6,3

0

0

Izmeklējumi

Ķermeņa masas samazināšanās

10,0 0,6 0

5,7

0,6 0

1 Ietver paronīhiju, nagu infekciju, nagu gultnes infekciju.

2 Ietver cistītu, urīnceļu infekciju.

3 Ietver hipokaliēmiju, pazeminātu kālija līmeni asinīs.

4 Ietver rinoreju, deguna iekaisumu.

5 Ietver stomatītu, aftozu stomatītu, gļotādas iekaisumu, čūlas mutes dobumā, gļotādas eroziju.

6 Ietver izsitumu apzīmēšanai ieteicamo terminu grupu.

7 Ietver niezi, ģeneralizētu niezi.

8 Ietver aknes veida dermatītu, akni.

Patoloģiski aknu funkcionālo testu rezultāti Aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes (tajā skaitā paaugstinātu ALAT un ASAT līmeni) novēroja pacientiem, kuri saņem 40 mg GIOTRIF. Šī paaugstināšanās bija galvenokārt īslaicīga un tās dēļ nebija jāpārtrauc zāļu lietošana. 2. pakāpes ALAT līmeņa paaugstināšanās (> 2,5 – 5,0 reizes virs normas augšējās robežas (NAR)) radās < 8% ar šīm zālēm ārstēto pacientu. 3. pakāpes (> 5,0 20,0 reizes virs NAR) paaugstināšanās radās < 4% ar GIOTRIF ārstēto pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Ļoti biežas nevēlamās blakusparādības ar GIOTRIF ārstētiem pacientiem, kas radās vismaz 10% pacientu klīniskajā pētījumā LUX-Lung 8, ir apkopotas 5. tabulā atbilstoši Nacionālā Vēža institūta Vispārējo toksicitātes kritēriju (NCI-CTC) pakāpēm ir apkopotas 5. tabulā.

11

5. tabula. Pētījumā LUX-Lung 8* ļoti bieži sastopamas nevēlamās blakusparādības

NCI-CTC pakāpe
MedDRA ieteicamais termins Infekcijas un infestācijas
Paronīhija1 Vielmaiņas un uztures traucējumi
Samazināta ēstgriba

GIOTRIF

(40 mg dienā)

N=392

Jebkura 3

pakāpe

%

%

11,0

0,5

24,7

3,1

Erlotinibs N=395

4 Jebkura 3 4

pakāpe

%%

%%

0 5,1

0,3 0

0 26,1

2,0 0

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja Stomatīts2

74,7

9,9

0.8 41,3

3,0 0,3

30,1

4,1

0 10,6

0,5 0

Slikta dūša

20,7

1,5

0 16,2

1,0 0,3

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi3

60,7

5,4

0 56,7

8,1 0

Aknes veida dermatīts4

14,0

1,3

0 18,0

2,5 0

* Pacienti ar visu cēloņu nevēlamajām blakusparādībām saskaņā ar ziņojumiem.

1 Ietver paronīhiju, nagu infekciju, nagu gultnes infekciju.

2 Ietver stomatītu, aftozu stomatītu, gļotādas iekaisumu, čūlas mutes dobumā, mutes gļotādas eroziju,

gļotādas eroziju, gļotādas čūlas. 3 Ietver izsitumu ieteicamo terminu grupu.

4 Ietver akni, pustulāru akni, aknes veida dermatītu.

Aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes Aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes (to vidū arī paaugstinātu ALAT un ASAT līmeni) novēroja pacientiem, kuri saņem 40 mg GIOTRIF. Šī paaugstināšanās bija galvenokārt īslaicīga un tās dēļ nebija jāpārtrauc zāļu lietošana. 2. pakāpei atbilstoša ALAT līmeņa paaugstināšanās tika konstatēta 1%, bet 3. pakāpei atbilstoša paaugstināšanās – 0,8% pacientu, kuri tika ārstēti ar GIOTRIF (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana

Simptomi Lielākā afatiniba deva, kas pētīta ierobežotam skaitam pacientu I fāzes klīniskajos pētījumos, bija 160 mg vienreiz dienā trīs dienas un 100 mg vienreiz dienā divas nedēļas. Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas, lietojot šīs devas, bija galvenokārt dermatoloģiski (izsitumi/akne) un kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi (īpaši caureja). Pārdozēšana diviem veseliem pusaudžiem, katrs no kuriem bija lietojis 360 mg afatiniba (lietojot vairākas zāles vienlaikus), bija saistīta ar sliktu dūšu, vemšanu, astēniju, reiboni, galvassāpēm, sāpēm vēderā un paaugstinātu amilāzes līmeni (< 1,5 reizes virs NAR). Abiem pusaudžiem šīs nevēlamās blakusparādības izzuda.
Ārstēšana Specifiska antidota šo zāļu pārdozēšanas gadījumā nav. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, GIOTRIF lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk atbalstoša aprūpe.

Ja nepieciešams, neuzsūkušos afatinibu var izvadīt, izraisot vemšanu vai veicot kuņģa skalošanu.

12

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE13.
Darbības mehānisms Afatinibs ir spēcīgs un selektīvs, neatgriezenisks ErbB grupas blokators. Afatinibs kovalenti saistās ar visiem ErbB grupas locekļu EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 un ErbB4 veidotiem homo- un heterodimēriem un neatgriezeniski bloķē to pārvadītos signālus.
Farmakodinamiskā iedarbība
Ļaundabīga fenotipa veidošanos nosaka patoloģiska ErbB signālu pārvade, ko izraisa receptoru mutācijas un/vai amplifikācija, un/vai receptoru ligandu pārmērīga ekspresija. EGFR mutācija nosaka konkrētu plaušu vēža molekulu apakštipu.
Neklīniskos slimības modeļos ar ErbB ceļa regulācijas traucējumiem afatinibs kā vienīgais līdzeklis efektīvi bloķē ErbB receptoru signālu pārvadi, kas izraisa audzēja augšanas inhibīciju vai audzēja regresiju. NSŠPV audzēji ar bieži sastopamām aktivētām EGFR mutācijām (Del 19, L858R) un vairākām retākām EGFR mutācijām 18. (G719X) un 21. (L861Q) eksonā ir īpaši jutīgi pret ārstēšanu ar afatinibu neklīniskos un klīniskos apstākļos. Uz NSŠPV audzējiem ar insercijas mutācijām 20. eksonā novēroja ierobežotu neklīnisku un/vai klīnisku iedarbību.
Sekundārās T790M mutācijas iegūšana ir galvenais iegūtās rezistences pret afatinibu mehānisms, un T790M saturošās alēles kopiju skaits šūnā korelē ar rezistences pakāpi in vitro. Slimībai progresējot afatiniba lietošanas laikā, T790M mutāciju atklāj aptuveni 50% pacientu audzēju, un šajos gadījumos par vienu no nākamajām ārstēšanas iespējām var apsvērt pret T790M vērstu EGFR TKI lietošanu. Preklīniskajos pētījumos ir izteikti pieņēmumi par citiem iespējamiem rezistences pret afatinibu veidošanās mehānismiem, un klīniski ir novērota MET gēnu amplifikācija.
Klīniskā efektivitāte un drošums
GIOTRIF lietošana pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV) ar EGFR mutācijām
LUX-Lung 3 Pirmās izvēles terapijas gadījumā GIOTRIF efektivitāti un drošumu pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV ar EGFR mutāciju (IIIB vai IV stadija) vērtēja globālā, randomizētā, daudzcentru atklātā pētījumā. Pacientiem veica skrīningu attiecībā uz 29 dažādām EGFR mutācijām, izmantojot uz polimerāzes ķēdes reakciju (PĶR) balstītu metodi (TheraScreen®: EGFR29 mutācijas komplekts, Qiagen Manchester Ltd). Pacientus randomizēja (2:1) ārstēšanai ar 40 mg GIOTRIF vienreiz dienā vai līdz pat sešiem pemetrekseda/cisplatīna cikliem. No randomizētajiem pacientiem 65% bija sievietes, vecuma mediāna bija 61 gads, sākotnējais ECOG funkcionālais stāvoklis bija 0 (39%) vai 1 (61%), 26% bija baltās rases pārstāvji un 72% - aziāti. 89 % pacientu bija bieži sastopamas EGFR mutācijas (Del 19 vai L858R).
Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival; PFS), ko noteicis neatkarīgs vērtētājs; sekundārie mērķa kritēriji bija kopējā dzīvildze un objektīvās atbildes reakcijas rādītāji. Analīzes brīdī (2013. gada 14. novembrī) 176 pacientiem (76,5 %) afatiniba grupā un 70 pacientiem (60,9 %) ķīmijterapijas grupā bija PFS analīzi papildinošs notikums, t.i., slimības progresēšana saskaņā ar neatkarīgu, centralizētu vērtējumu vai iestājusies nāve. Efektivitātes rezultāti ir parādīti 1. attēlā, kā arī 6. un 7. tabulā.
13

LUX-Lung 6 GIOTRIF efektivitāti un drošumu Āzijas izcelsmes pacientiem ar IIIB/IV stadijas EGFR mutācijas pozitīvu lokāli progresējošu vai metastātisku plaušu adenokarcinomu vērtēja randomizētā, daudzcentru, atklātā pētījumā. Līdzīgi kā LUX-Lung 3, pacientiem ar iepriekš neārstētu NSŠPV tika veikts skrīnings, lai atklātu EGFR mutācijas, izmantojot TheraScreen®: EGFR29 Mutācijas komplektu (Qiagen Manchester Ltd). No randomizētajiem pacientiem 65 % bija sievietes, vecuma mediāna bija 58 gadi, un visi bija Āzijas izcelsmes pacienti. Pacienti ar bieži sastopamām EGFR mutācijām veidoja 89 % no pētījuma populācijas. Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) saskaņā ar centralizētu, neatkarīgu vērtējumu; sekundārie mērķa kritēriji bija kopējā dzīvildze (OS) un audzēja objektīvās atbildes reakcijas rādītāji (ORR). Abos pētījumos atklāja nozīmīgu PFS uzlabošanos pacientiem ar EGFR mutāciju, kuri tika ārstēti ar GIOTRIF, salīdzinājumā ar ķīmijterapiju. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti 1. attēlā (LUX-Lung 3), kā arī 6. un 7. tabulā (LUX-Lung 3 un 6). 7. tabulā ir parādīti iznākumi divu bieži sastopamu EGFR mutāciju (Del 19 un L858R) pacientu apakšgrupās. 1. attēls. Neatkarīga vērtējuma PFS Kaplāna-Meijera līkne atbilstoši terapijas grupai LUX-Lung 3 pētījumā (kopējā populācija)
14

6. tabula. GIOTRIF efektivitātes rezultāti salīdzinājumā ar pemetreksedu/cisplatīnu (LUX-Lung 3), gemcitabīnu/cisplatīnu (LUX-Lung 6) (neatkarīgs pārskats)

LUX-Lung 3

LUX-Lung 6

GIOTRIF Pemetrekseds/ GIOTRIF Gemcitabīns/

cisplatīns

cisplatīns

(N=230)

(N=115)

(N=242)

(N=122)

Dzīvildze bez slimības

11,2

6,9

11,0

5,6

progresēšanas

Mēneši (mediāna)

Riska attiecība (RA)

0,58

0,28

(95 % TI) p vērtība1

(0,43-0,78) 0,0002

(0,20-0,39) <0,0001

1 gada PFS rādītājs

48,1 %

22,0 %

46,7 %

2,1 %

Objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (CR+PR)2

56,5 %

22,6 %

67,8 %

23,0 %

Krusteniskā attiecība (OR)

4,80

7,57

(95 % TI) p vērtība1

(2,89-8,08) <0,0001

(4,52-12,68) <0,0001

Kopējā dzīvildze (OS)

28,2

28,2

23,1

23,5

Mēneši (mediāna)

Riska attiecība (RA)

0,88

0,93

(95 % TI)

(0,66-1,17)

(0,72-1,22)

p vērtība1

0,3850

0,6137

1 PFS/OS p vērtība pamatojas uz stratificētu logaritmisko rangu testu; objektīvās atbildes reakcijas

rādītāju p vērtības pamatojas uz loģistisko regresiju. 2 CR= pilnīga atbildes reakcija (complete response); PR= daļēja atbildes reakcija (partial response).

15

7. tabula. GIOTRIF PFS un OS efektivitātes rezultāti salīdzinājumā ar pemetreksedu/cisplatīnu (LUX-Lung 3), gemcitabīnu/cisplatīnu (LUX-Lung 6) iepriekš definētajās EGFR mutāciju apakšgrupās Del 19 un L858R (neatkarīgs pārskats)

LUX-Lung 3

LUX-Lung 6

GIOTRIF Pemetrekseds/ GIOTRIF Gemcitabīns/

Del 19

cisplatīns

cisplatīns

(N=112)

(N=57)

(N=124)

(N=62)

Dzīvildze bez slimības

13,8

5,6

13,1

5,6

progresēšanas

Mēneši (mediāna)

Riska attiecība (RA)

0,26

0,20

(95 % TI) p vērtība1

(0,17-0,42) <0,0001

(0,13-0,33) <0,0001

Kopējā dzīvildze (OS)

33,3

21,1

31,4

18,4

Mēneši (mediāna)

Riska attiecība (RA)

0,54

0,64

(95 % TI) p vērtība1

(0,36-0,79) 0,0015

(0,44-0,94) 0,0229

GIOTRIF Pemetrekseds/ GIOTRIF Gemcitabīns/

L858R

cisplatīns

cisplatīns

(N=91)

(N=47)

(N=92)

(N=46)

Dzīvildze bez slimības

10,8

8,1

9,6

5,6

progresēšanas

Mēneši (mediāna)

Riska attiecība (RA)

0,75

0,31

(95 % TI) p vērtība1

(0,48-1,19) 0,2191

(0,19-0,52) <0,0001

Kopējā dzīvildze (OS)

27,6

40,3

19,6

24,3

Mēneši (mediāna)

Riska attiecība (RA)

1,30

1,22

(95 % TI)

(0,80-2,11)

p vērtība1

0,2919

1 PFS/OS p vērtības pamatojas uz stratificētu logaritmisko rangu testu

(0,81-1,83) 0,3432

Iepriekš definētajā bieži sastopamo mutāciju (Del 19 un L858R kopā) apakšgrupā GIOTRIF un ķīmijterapijas lietotājiem PFS mediāna bija attiecīgi 13,6 mēneši, salīdzinot ar 6,9 mēnešiem (RA 0,48; 95 % TI 0,35-0,66; p<0,0001; N=307) pētījumā LUX-Lung 3, un 11,0 mēneši, salīdzinot ar 5,6 mēnešiem (RA 0,24; 95 % TI 0,17-0,35; p<0,0001; N=324) pētījumā LUX-Lung 6.

PFS ieguvumu pavadīja ar slimību saistīto simptomu uzlabošanās un laika līdz stāvokļa pasliktināšanai pagarināšanās (skatīt 8. tabulu). Vispārējās dzīves kvalitātes, vispārējā veselības stāvokļa, kā arī fizisko, lomu, kognitīvo, sociālo un emocionālo funkciju novērtējuma vidējais punktu skaits laika gaitā GIOTRIF lietotājiem bija nozīmīgi labāks.

16

8. tabula. Simptomu iznākumi GIOTRIF lietotājiem, salīdzinot ar ķīmijterapijas lietotājiem, LUX-Lung 3 un LUX-Lung 6 pētījumā (EORTC QLQ-C30 un QLQ-LC13)

LUX-Lung 3

% pacientu ar stāvokļa uzlabošanos a
Laika līdz pasliktinājumam pagarināšanās mediāna (mēneši) a,b

Klepus 67 %, salīdzinot ar
60 %; p=0,2133 27,0, salīdzinot ar 8,0 RA 0,60; p=0,0062

Aizdusa 65 %, salīdzinot ar
50 %; p=0,0078 10,4, salīdzinot ar 2,9 RA 0,68; p=0,0129

Sāpes 60 %, salīdzinot ar
48 %; p=0,0427 4,2, salīdzinot ar 3,1 RA 0,83; p=0,1882

LUX-Lung 6

Klepus

Aizdusa

Sāpes

% pacientu ar stāvokļa uzlabošanos a

76 %, salīdzinot ar 55 %;

71 %, salīdzinot ar 48 %;

65 %, salīdzinot ar 47 %;

p=0,0003

p<0,0001

p=0,0017

Laika līdz pasliktinājumam 31,1, salīdzinot ar 7,7, salīdzinot ar 1,7 6,9, salīdzinot ar 3,4

pagarināšanās mediāna

10,3

RA 0,53; p<0,0001 RA 0,70; p=0,0220

(mēneši) a,b

RA 0,46; p=0,0001

a vērtības norādītas GIOTRIF salīdzinājumā ar ķīmijterapiju; p vērtības pamatojas uz loģistisko

regresiju b Laika līdz pasliktinājumam pagarināšanās p vērtības pamatojas uz stratificētu logaritmisko rangu

testu

LUX-Lung 2 LUX-Lung 2 bija vienas grupas, II fāzes pētījums 129 ar EGFR TKI iepriekš neārstētiem pacientiem ar IIIB vai IV stadijas plaušu adenokarcinomu un EGFR mutācijām. Pacienti zāles saņēma kā pirmās izvēles (N=61) vai otrās izvēles terapiju (N=68) (t.i., pēc vienas iepriekš neveiksmīgi lietotas ķīmijterapijas shēmas). 61 pacientam, ko ārstēja ar pirmās izvēles terapiju, saskaņā ar neatkarīgu vērtējumu apstiprinātā ORR bija 65,6% un DCR bija 86,9%. Saskaņā ar neatkarīgu vērtējumu PFS mediāna bija 12,0 mēneši. Pacientu grupā, kuri iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju (N=68; ORR 57,4%; PFS mediāna 8 mēneši saskaņā ar neatkarīgu vērtējumu) efektivitāte bija tikpat augsta. Atjauninātā OS mediāna pirmās un otrās izvēles terapijas gadījumā bija attiecīgi 31,7 mēneši un 23,6 mēneši.

LUX-Lung 7 LUX-Lung 7 ir randomizēts, vispasaules, atklāts IIb fāzes pētījums, kurā tiek pētīta GIOTRIF efektivitāte un drošums pirmās izvēles terapijā pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku plaušu adenokarcinomu (IIIB vai IV stadija) ar EGFR mutācijām. Lietojot TheraScreen® EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd., tika veikts pacientu skrīnings, lai atklātu aktivētu EGFR mutācijas (Del 19 un/vai L858R). Pacientus (N=319) randomizēja attiecībā 1:1, lai saņemtu GIOTRIF® 40 mg iekšķīgi vienreiz dienā (N=160) vai gefitinibu 250 mg iekšķīgi vienreiz dienā (N=159). Randomizācija tika stratificēta pēc EGFR mutāciju statusa (Del 19; L858R) un metastāžu esamības galvas smadzenēs (jā; nē).

No randomizētajiem pacientiem 62% bija sievietes, vecuma mediāna bija 63 gadi, 16% pacientu bija metastāzes galvas smadzenēs, sākotnējais ECOG funkcionālais stāvoklis bija 0 (31%) vai 1 (69%), 57% bija aziāti, un 43% nebija aziāti. Pacientiem bija audzēja paraugs ar EGFR mutāciju, kas klasificēts vai nu kā 19. eksona delēcija (58%), vai arī kā 21. eksona L858R substitūcijas (42%).

Papildu primārie mērķa kritēriji ir PFS saskaņā ar neatkarīgu vērtējumu un OS. Sekundārie mērķa kritēriji ir ORR un DCR. Salīdzinot ar gefitinibu, GIOTRIF būtiski uzlaboja PFS un ORR pacientiem ar pozitīvām EGFR mutācijām. Efektivitātes rādītāji ir apkopoti 9. tabulā.

17

9. tabula. GIOTRIF un gefitiniba (LUX-Lung 7) efektivitātes rādītāju salīdzinājums, pamatojoties uz primāro analīzi 2015. gada augustā.

GIOTRIF

Gefitinibs

Riska attiecība/

(N=160)

(N=159)

Krusteniska attiecība

(95%TI) p-vērtība2

PFS mediāna (mēneši), kopējā

11,0

10,9

RA 0,73

pētījuma populācija

(0,57-0,95)

0,0165

18 mēnešu PFS rādītājs

27%

15%

24 mēnešu PFS rādītājs

18%

8%

OS mediāna(mēneši)1, kopējā

27,9

24.5

RA 0,86

pētījuma populācija

(0,66, 1,12)

0,2580

Dzīvi pēc 18 mēnešiem

71%

67%

Dzīvi pēc 24 mēnešiem

61%

51%

Objektīvās atbildes reakcijas

70%

56%

rādītājs (CR+PR)3

OR 1,87 (1,12, 2,99)

0,0083 1OS rādītāji, pamatojoties uz primāro OS analīzi 2016. gada aprīlī, kad notikumu rādītāji bija 109

(68,1%) GIOTRIF grupā un 117 (73,6%) gefitiniba grupā. 2 PFS/OS p vērtība, pamatojoties uz stratificēto logaritmisko rangu testu; objektīvā atbildes reakcijas

rādītāja p vērtība, pamatojoties uz stratificēto loģistisko regresiju. 3CR=pilnīga atbildes reakcija (complete response); PR=daļēja atbildes reakcija (partial response)

PFS riska attiecība pacientiem ar DEL 19 mutācijām un L858R mutācijām bija 0,76 (95% TI [0,55; 1,06]; p=0.1071) afatiniba grupā un 0,71 (95% TI [0,47; 1,06]; p=0,0856) gefitiniba grupā.

GIOTRIF efektivitātes analīze pacientiem ar EGFR TKI iepriekš neārstētiem audzējiem, kuros ir retāk sastopamas EGFR mutācijas (LUX-Lung 2, -3 un -6) Trijos GIOTRIF klīniskajos pētījumos ar paredzamo audzēju genotipēšanu (3. fāzes pētījumi LUXLung 3 un -6 un vienas grupas 2. fāzes pētījums LUX-Lung 2) tika veikta datu analīze par kopumā 75 ar TKI neārstētiem pacientiem ar progresējošām (IIIb–IV stadija) plaušu adenokarcinomām, kurās bija retāk sastopamas EGFR mutācijas, kuras definēja kā visas mutācijas, kas nav Del 19 un L858R mutācijas. Pacienti saņēma ārstēšanu ar GIOTRIF 40 mg (visos trijos pētījumos) vai 50 mg (LUXLung 2) iekšķīgi vienreiz dienā.

Pacientiem ar audzējiem, kuriem bija G719X (N=18), L861Q (N=16) vai S768I substitūcijas mutācija (N=8), apstiprinātie ORR rādītāji bija 72,2%, 56,3% un attiecīgi 75,0%, un atbildes reakcijas ilguma mediāna bija 13,2 mēneši, 12,9 mēneši un attiecīgi 26,3 mēneši.

Pacientiem ar audzējiem, kuriem bija insercijas 20. eksonā (N=23), apstiprinātā ORR bija 8,7% un atbildes reakcijas ilguma mediāna bija 7,1 mēnesis. Pacientiem ar audzējiem, kuriem bija jaunas T790M mutācijas (N=14), apstiprinātais ORR rādītājs bija 14,3%, un atbildes reakcijas ilguma mediāna bija 8,3 mēneši.

GIOTRIF lietošana pacientiem ar plakanšūnu histoloģijas NSŠPV

Zāļu GIOTRIF efektivitāte un drošums, lietojot otrās izvēles terapijā pacientiem ar progresējošu plakanšūnu histoloģijas NSŠPV, tika pētīta randomizētā, atklātā, vispasaules 3. fāzes pētījumā LUX-Lung 8. Pacienti, kuri kā pirmās izvēles terapiju saņēma vismaz 4 platīnu saturošus terapijas ciklu, pēc tam tika randomizēti attiecībā 1:1, lai katru dienu saņemtu GIOTRIF 40 mg vai erlotinibu 150 mg līdz slimības progresēšanai. Randomizācija tika stratificēta pēc rases (Austrumāzijas, salīdzinot ar ne-Austrumāzijas). Primārais mērķa kritērijs bija PFS; galvenais sekundārais mērķa kritērijs bija OS. Pārējie sekundārie mērķa kritēriji bija ORR, DCR, audzēja lieluma izmaiņa un

18

HRQOL. No 795 randomizētajiem pacientiem lielākā daļa bija vīrieši (84%), baltās rases (73%), pašreizējie vai bijušie smēķētāji (95%) ar sākotnējo ECOG funkcionālā stāvokļa rādītāju 1 (67%) un ECOG 0 (33%). GIOTRIF kā otrās izvēles zāles salīdzinājumā ar erlotinibu nozīmīgi uzlaboja PFS un OS pacientiem ar plakanšūnu NSŠPV. Efektivitātes rādītāji OS primārās analīzes laikā, ietverot visus randomizētos pacientus, ir apkopoti 2. attēlā un 10. tabulā.

10. tabula. GIOTRIF un erlotiniba efektivitātes rādītāju salīdzinājums pētījumā LUX-Lung 8, pamatojoties uz primārās OS analīzes rezultātiem, ietverot visus randomizētos pacientus

GIOTRIF (N=398)

Erlotinibs (n=397)

Riska attiecība/ Izredžu attiecība
(95%TI)

p vērtība2

PFS

Mēneši (mediāna)

2,63

OS

Mēneši (mediāna)

7,92

1,94

RA 0,81

0,0103

(0,69; 0,96)

6.77

RA 0,81

0,0077

(0,69; 0,95)

Dzīvi pēc 12 mēnešiem

36,4%

28,2%

Dzīvi pēc 18 mēnešiem

22,0%

14,4%

Objektīvās atbildes

5,5%

2,8%

IA 2,06

0,0551

reakcijas rādītājs (CR+PR)1

(0,98; 4,32)

Atbildes reakcijas

7,29

3,71

ilgums, mēneši

(mediāna)
1CR=pilnīga atbildes reakcija; PR=daļēja atbildes reakcija. 2PFS/OS p vērtība, pamatojoties uz stratificēto logaritmisko rangu testu; objektīvo atbildes reakciju rādītāja

p vērtība, pamatojoties uz loģistisko regresiju.

Kopējās dzīvildzes riska attiecība pacientiem < 65 gadu vecumā bija 0,68 (95% TI 0,55; 0,85), bet pacientiem 65 gadu vecumā un vecākiem tā bija 0,95 (95% TI 0,76; 1,19).

2. attēls. Kaplana-Meijera OS līkne pēc terapijas grupas pētījumā LUX-Lung 8

19

PFS ieguvumu papildināja ar slimību saistīto simptomu mazināšanās un laika līdz pasliktinājumam pagarināšanās (skatīt 11. tabulu).

11. tabula. Simptomu iznākumi GIOTRIF lietotājiem, salīdzinot ar erlotiniba lietotājiem LUX-Lung 8 pētījumā (EORTC QLQ-C30 un QLQ-LC13)

Klepus

Aizdusa

Sāpes

% pacientu ar

43%, salīdzinot ar 51%, salīdzinot ar 44%; 40%, salīdzinot ar 39%;

stāvokļa uzlabošanosa, c

35%; p=0,0294

p=0,0605

p=0,7752

Laika līdz

4,5, salīdzinot ar 3,7 2,6, salīdzinot ar 1,9

2,5, salīdzinot ar 2,4

pasliktinājumam

RA 0,89; p=0,2562 RA 0,79; p=0,0078

HR 0,99; p=0,8690

pagarināšanās (mēneši)b, c
a vērtības norādītas GIOTRIF salīdzinājumā ar erlotinibu; p vērtība pamatojas uz loģistisko regresiju b laika līdz pasliktinājumam p vērtība, pamatojoties uz stratificēto logaritmisko rangu testu c p vērtības nav koriģētas attiecībā uz daudzveidību

Efektivitāte EGFR negatīviem audzējiem nav zināma.

Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus šīm zālēm visās pediatriskās populācijas apakšgrupās NSŠPV indikācijas gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

20

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Pēc iekšķīgas GIOTRIF lietošanas afatiniba Cmax novēroja aptuveni 2 – 5 stundas pēc devas lietošanas. Cmax un AUC0-∞ vērtības GIOTRIF devu diapazonā no 20 mg līdz 50 mg palielinājās nedaudz vairāk kā proporcionāli. Lietojot kopā ar treknu maltīti, afatiniba sistēmiskā iedarbība salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā samazinās par 50% (Cmax) un 39% (AUC0-∞). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas datiem, kas iegūti dažādu audzēju veidu klīniskajos pētījumos, lietojot uzturu 3 stundu laikā pirms vai 1 stundas laikā pēc GIOTRIF lietošanas, AUCτ,ss samazinājās vidēji par 26%. Tādēļ uzturu nedrīkst lietot vismaz 3 stundas pirms un vismaz 1 stundu pēc GIOTRIF lietošanas (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
Izkliede In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumvielām saistās aptuveni 95% afatiniba. Afatinibs saistās ar olbaltumvielām gan nekovalenti (tradicionāls saistīšanas veids ar olbaltumvielām), gan kovalenti.
Biotransformācija In vivo enzīmu katalizētām metaboliskām reakcijām afatiniba gadījumā ir nenozīmīga loma. Galvenie cirkulējošie afatiniba metabolīti bija kovalenti savienojumi ar olbaltumvielām.
Eliminācija Afatiniba izvadīšana no cilvēka organisma notiek galvenokārt ar fēcēm. Pēc 15 mg afatiniba lietošanas iekšķīgi lietojama šķīduma veidā 85,4% devas izdalījās fēcēs un 4,3% - urīnā. Afatiniba pamatsavienojums veidoja 88% no atgūtās devas. Afatiniba efektīvais eliminācijas pusperiods bija aptuveni 37 stundas. Tādējādi afatiniba līdzsvara koncentrācija plazmā tika sasniegta 8 dienu laikā pēc vairāku afatiniba devu lietošanas, kas izraisīja 2,77-kārtīgu (AUC0-∞) un 2,11-kārtīgu (Cmax) uzkrāšanos. Ilgāk nekā 6 mēnešus ar afatinibu ārstētiem pacientiem aprēķinātais terminālais eliminācijas pusperiods bija 344 h.
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Mazāk nekā 5% vienreizējas afatiniba devas izdalās caur nierēm. Afatiniba iedarbība pacientiem ar nieru darbības traucējumiem tika salīdzināta ar veseliem brīvprātīgajiem pēc vienreizējas 40 mg GIOTRIF devas lietošanas. Salīdzinot ar veselo kontroles grupu, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (n=8; aGFĀ 30 – 59 ml/min/1,73 m² saskaņā ar Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] formulu) iedarbība bija 101% (Cmax) un 122% (AUC0-tz). Salīdzinot ar veselo kontroles grupu, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (n=8; aGFĀ 15 – 29 ml/min/1,73 m² saskaņā ar MDRD formulu) iedarbība bija 122% (Cmax) un 150% (AUC0-tz). Pamatojoties uz šī pētījuma datiem un populācijas farmakokinētikas datu no dažādu veidu audzēju klīniskajiem pētījumiem analīzi, secināts, ka sākuma deva pacientiem ar viegliem (aGFĀ 60 - 89 ml/min/1,73 m²), vidēji smagiem (aGFĀ 30 – 59 ml/min/1,73 m²) vai smagiem (aGFĀ 15 - 29 ml/min/1,73 m²) nieru darbības traucējumiem nav jāpielāgo, taču ir jākontrolē pacienti ar smagiem traucējumiem (skatīt “Populācijas farmakokinētikas analīze īpašās pacientu grupās” tālāk tekstā un 4.2. apakšunktu). GIOTRIF lietošana nav pētīta pacientiem ar aGFĀ <15 ml/min/1,73 m² vai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze.
Aknu darbības traucējumi Afatinibs tiek izvadīts galvenokārt ar žulti/fēcēm. Pētāmām personām ar viegliem (A grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) vai vidēji smagiem (B grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem iedarbība pēc vienreizējas GIOTRIF 50 mg devas lietošanas bija līdzīga kā veseliem brīvprātīgajiem. Tas atbilst populācijas farmakokinētikas datiem, kas iegūti no dažāda veida audzēju klīniskiem pētījumiem (skatīt „Populācijas farmakokinētikas analīze īpašās pacientu grupās” turpmāk). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem sākuma deva nav jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu). Afatiniba farmakokinētika pētāmām personām ar smagiem (C grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem nav pētīta (skatīt 4.4. apakšpunktu).
21

Populācijas farmakokinētikas analīze īpašās pacientu grupās Populācijas farmakokinētikas analīzi veica 927 vēža pacientiem (764 ar NSŠPV), kuri saņem GIOTRIF monoterapiju. Nevienai no šādām pārbaudītajām kovariatēm sākuma devas pielāgošana nebija nepieciešama.
Vecums Nozīmīgu vecuma (diapazonā no 28 līdz 87 gadiem) ietekmi uz afatiniba farmakokinētiku nenovēro.
Ķermeņa masa Iedarbība plazmā (AUCτ,ss) 42 kg smagam pacientam palielinājās par 26% (2,5. procentīle) un 95 kg smagam pacientam samazinājās par 22% (97,5. procentīle), salīdzinot ar 62 kg smagu pacientu (ķermeņa masas mediāna pacientiem kopējā pacientu populācijā.
Dzimums Sievietēm iedarbība plazmā (AUCτ,ss, koriģēts pēc ķermeņa masas) bija par 15% lielāka nekā vīriešiem.
Rase Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, kas ietver aziātu, baltās un melnās rases grupas, rase neietekmēja afatiniba farmakokinētiku. Dati par melnās rases grupām bija ierobežoti.
Nieru darbības traucējumi Afatiniba iedarbība mēreni palielinājās līdz ar kreatinīna klīrensa (CrCL, aprēķinot pēc Cockcroft Gault formulas) samazināšanos, t.i., pacientam ar CrCL 60 ml/min vai 30 ml/min afatiniba iedarbība (AUCτ,ss) palielinājās attiecīgi par 13% un 42% un pacientam ar CrCL 90 ml/min vai 120 ml/min samazinājās attiecīgi par 6% un 20%, salīdzinot ar pacientu, kuram CrCL ir 79 ml/min (CrCL mediāna pacientiem kopējā analizētajā pacientu populācijā).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, nosakot pēc patoloģiskiem aknu analīžu rezultātiem, nebija nozīmīgu afatiniba iedarbības izmaiņu. Dati par vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem bija ierobežoti.
Citas pacientu īpašības/raksturīgie faktori Citas pacientu īpašības/raksturīgie faktori, kas nozīmīgi ietekmē afatiniba iedarbību, bija ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējums, laktātdehidrogenāzes līmenis, sārmainās fosfatāzes līmenis un kopējais olbaltumvielu līmenis. Šo atsevišķo kovariatu ietekmi neuzskatīja par klīniski nozīmīgu. Smēķēšana anamnēzē, alkohola lietošana (ierobežoti dati) vai metastāzes aknās būtiski neietekmēja afatiniba farmakokinētiku.
Cita informācija par zāļu savstarpēju mijiedarbību
Mijiedarbība ar zāļu saistīšanas transporta sistēmām In vitro dati liecināja, ka zāļu mijiedarbība ar afatinibu uzskatāma par maz iespējamu OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 un OCT3 transportvielu inhibīcijas dēļ.
Mijiedarbība ar citohroma P450 (CYP) enzīmiem Cilvēkiem atklāja, ka enzīmu katalizētām reakcijām ir nenozīmīga loma afatiniba metabolismā. Aptuveni 2% afatiniba devas metabolizēja FMO3, un no CYP3A4 atkarīgā N-demetilācija bija pārāk maz izteikta, lai to varētu noteikt kvantitatīvi. Afatinibs nav CYP enzīmu inhibitors vai induktors, tādēļ šīm zālēm nav raksturīga mijiedarbība ar citām zālēm, kuras modulē CYP enzīmus vai kuras metabolizē CYP enzīmi.
22

UDF-glikuronoziltransferāzes 1A1 (UGT1A1) inhibīcijas ietekme uz afatinibu In vitro dati liecināja, ka zāļu mijiedarbība ar afatinibu uzskatāma par maz iespējamu UGT1A1 inhibīcijas dēļ.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Vienreizēju devu perorāla lietošana pelēm un žurkām liecināja par nelielu afatiniba akūtas toksicitātes iespējamību. Perorāli lietotu atkārtotu devu pētījumos, kas ilga līdz 26 nedēļām žurkām vai līdz 52 nedēļām pundurcūciņām, galveno ietekmi konstatēja uz ādu (ādas pārmaiņas, epitēlija atrofija un folikulīts žurkām), kuņģa-zarnu traktu (caureja, erozijas kuņģī, epitēlija atrofija žurkām un pundurcūciņām) un nierēm (papilāra nekroze žurkām). Atkarībā no atrades šīs pārmaiņas radās pie iedarbības līmeņa, kas bija klīniski atbilstoša līmeņa diapazonā vai virs tā. Turklāt abām sugām dažādos orgānos novēroja farmakodinamiski mediētu epitēlija atrofiju.
Reproduktīvā toksicitāte Pamatojoties uz darbības mehānismu, visas pret EGFR vērstās zāles, tajā skaitā GIOTRIF, var kaitēt auglim. Afatiniba pētījumi par embrija un augļa attīstību neliecināja par teratogenitāti. Attiecīgā kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC) bija vai nu nedaudz lielāka (2,2 reizes žurkām), vai mazāka (0,3 reizes trušiem) nekā pacientiem konstatētā.
Žurkām iekšķīgi lietots radioaktīvi iezīmēts afatinibs 11. laktācijas dienā izdalījās mātīšu pienā.
Fertilitātes pētījums ar žurku tēviņiem un mātītēm, lietojot līdz maksimālai panesamai devai, neliecināja par nozīmīgu ietekmi uz fertilitāti. Kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC0-24) žurku tēviņiem un mātītēm bija tāda, kā novērota pacientiem vai mazāka (attiecīgi 1,3 un 0,51 reizi). Pētījumā ar žurkām, lietojot līdz pat maksimālajām panesamajām devām, nozīmīga ietekme uz pre/postnatālo attīstību netika atklāta. Lielākā kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC0-24) žurku mātītēm bija mazāka par pacientiem novēroto (0,23 reizes).
Fototoksicitāte In vitro 3T3 tests liecināja, ka afatinibs var būt fototoksisks.
Kancerogenitāte Kancerogenitātes pētījumi ar GIOTRIF nav veikti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Laktozes monohidrāts Mikrokristāliska celuloze (E460) Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds (E551) Krospovidons (A tips) Magnija stearāts (E470b)
Apvalks
GIOTRIF 20 mg apvalkotās tabletes Hipromeloze (E464) Makrogols 400 Titāna dioksīds (E171) Talks (E553b) Polisorbāts 80 (E433)
23

GIOTRIF 30, 40 un 50 mg apvalkotās tabletes Hipromeloze (E464) Makrogols 400 Titāna dioksīds (E171) Talks (E553b) Polisorbāts 80 (E433) Indigo karmīns,alumīnija hidroksīds (E132) 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma un gaismas. 6.5. Iepakojuma veids un saturs PVH/PVDH perforēts dozējamu vienību blisteris. Katrs blisteris kopā ar mitruma uzsūcēja maisiņu ir iepakots laminētā alumīnija paciņā un satur 7 x 1 apvalkotās tabletes. Iepakojuma lielums ir 7 x 1, 14 x 1 vai 28 x 1 apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
24

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) GIOTRIF 20 mg apvalkotās tabletes EU/1/13/879/001 EU/1/13/879/002 EU/1/13/879/003 GIOTRIF 30 mg apvalkotās tabletes EU/1/13/879/004 EU/1/13/879/005 EU/1/13/879/006 GIOTRIF 40 mg apvalkotās tabletes EU/1/13/879/007 EU/1/13/879/008 EU/1/13/879/009 GIOTRIF 50 mg apvalkotās tabletes EU/1/13/879/010 EU/1/13/879/011 EU/1/13/879/012
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2013. gada 25. septembris Pēdējās pārreģistrācijas datums:
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
25

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
26

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Speciālu recepšu zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvuma/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
27

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
28

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
29

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE (SALOKĀMA KASTĪTE 20 mg BLISTERIM)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS GIOTRIF 20 mg apvalkotās tabletes afatinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 20 mg afatiniba (dimaleāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 7 x 1 apvalkotās tabletes 14 x 1 apvalkotās tabletes 28 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma un gaismas.
30

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/879/001 EU/1/13/879/002 EU/1/13/879/003
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ GIOTRIF 20 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
31

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA ALUMĪNIJA PACIŅA, 20 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) GIOTRIF 20 mg apvalkotās tabletes afatinibum 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA Neatvērt pirms lietošanas. Boehringer Ingelheim (logotips)
32

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES PERFORĒTS BLISTERIS, 20 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS GIOTRIF 20 mg tabletes afatinibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim (logotips) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Neatvērt pirms lietošanas.
33

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE (SALOKĀMA KASTĪTE 30 mg BLISTERIM)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS GIOTRIF 30 mg apvalkotās tabletes afatinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 30 mg afatiniba (dimaleāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 7 x 1 apvalkotās tabletes 14 x 1 apvalkotās tabletes 28 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma un gaismas.
34

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/879/004 EU/1/13/879/005 EU/1/13/879/006
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ GIOTRIF 30 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
35

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA ALUMĪNIJA PACIŅA, 30 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) GIOTRIF 30 mg apvalkotās tabletes afatinibum 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA Neatvērt pirms lietošanas. Boehringer Ingelheim (logotips)
36

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES PERFORĒTS BLISTERIS, 30 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS GIOTRIF 30 mg tabletes afatinibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim (logotips) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Neatvērt pirms lietošanas.
37

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE (SALOKĀMA KASTĪTE 40 mg BLISTERIM)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS GIOTRIF 40 mg apvalkotās tabletes afatinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 40 mg afatiniba (dimaleāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 7 x 1 apvalkotās tabletes 14 x 1 apvalkotās tabletes 28 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma un gaismas.
38

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/879/007 EU/1/13/879/008 EU/1/13/879/009
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ GIOTRIF 40 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
39

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA ALUMĪNIJA PACIŅA, 40 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) GIOTRIF 40 mg apvalkotās tabletes afatinibum 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA Neatvērt pirms lietošanas. Boehringer Ingelheim (logotips)
40

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES PERFORĒTS BLISTERIS, 40 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS GIOTRIF 40 mg tabletes afatinibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim (logotips) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Neatvērt pirms lietošanas.
41

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE (SALOKĀMA KASTĪTE 50 mg BLISTERIM)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS GIOTRIF 50 mg apvalkotās tabletes afatinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 50 mg afatiniba (dimaleāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 7 x 1 apvalkotās tabletes 14 x 1 apvalkotās tabletes 28 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma un gaismas.
42

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/879/010 EU/1/13/879/011 EU/1/13/879/012
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ GIOTRIF 50 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
43

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA ALUMĪNIJA PACIŅA, 50 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) GIOTRIF 50 mg apvalkotās tabletes afatinibum 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA Neatvērt pirms lietošanas. Boehringer Ingelheim (logotips)
44

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES PERFORĒTS BLISTERIS, 50 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS GIOTRIF 50 mg tabletes afatinibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim (logotips) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Neatvērt pirms lietošanas.
45

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
46

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
GIOTRIF 20 mg apvalkotās tabletes afatinibum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja kāda no minētajām blakusparādībām Jums izpaužas smagi vai ja Jums rodas jebkādas
blakusparādības, kas nav minētas šajā instrukcijā, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir GIOTRIF un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms GIOTRIF lietošanas 3. Kā lietot GIOTRIF 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt GIOTRIF 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir GIOTRIF un kādam nolūkam to lieto
GIOTRIF ir zāles, kas satur aktīvo vielu afatinibu. Tās darbojas, bloķējot par ErbB grupu sauktu olbaltumvielu (ieskaitot EGFR [epidermālā augšanas faktora receptoru ErbB1], HER2 [ErbB2], ErbB3 un ErbB4) darbību. Šīs olbaltumvielas ir iesaistītas vēža šūnu augšanas un izplatīšanās procesā, un tās var ietekmēt izmaiņas (mutācijas) gēnos, kas producē šīs olbaltumvielas. Bloķējot šo olbaltumvielu darbību, šīs zāles var nomākt vēža šūnu augšanu un izplatīšanos.
Šīs zāles lieto monoterapijā, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar specifisku plaušu vēža veidu (nesīkšūnu plaušu vēzi):
 kas konstatēts pēc EGFR gēna pārmaiņām (mutācijas). GIOTRIF Jums var būt parakstīts kā pirmais ārstēšanas līdzeklis vai ja iepriekšēja ķīmijterapija ir bijusi nepietiekama;
 plakanšūnu vēzi, ja iepriekšējā ķīmijterapija ir bijusi nepietiekama.
2. Kas Jums jāzina pirms GIOTRIF lietošanas
Nelietojiet GIOTRIF šādos gadījumos: - Ja Jums ir alerģija pret afatinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms GIOTRIF lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja:  esat sieviete, Jūsu ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg vai Jums ir nieru darbības traucējumi. Ja
kāds no šiem nosacījumiem attiecas uz Jums, ārsts var Jūs rūpīgāk uzraudzīt, jo blakusparādības var būt izteiktākas;  Jums agrāk ir bijis plaušu iekaisums (intersticiāla plaušu slimība);  Jums ir aknu darbības traucējumi. Ārsts var veikt dažas aknu darbības analīzes. Ārstēšana ar šīm zālēm nav ieteicama, ja Jums ir smaga aknu slimība;  Jums agrāk ir bijušas ar acīm saistītas problēmas, piemēram, izteikts acu sausums, acs caurspīdīgā priekšējā slāņa (radzenes) iekaisums vai čūlas, kas skar acs ārējo daļu, vai ja Jūs lietojat kontaktlēcas;  Jums agrāk ir bijuši sirdsdarbības traucējumi. Ārsts var vēlēties Jūs rūpīgāk uzraudzīt.
47

Šo zāļu lietošanas laikā nekavējoties informējiet ārstu:  ja Jums rodas caureja. Svarīgi ir sākt ārstēšanu, parādoties pirmajiem caurejas simptomiem;  ja Jums rodas ādas izsitumi. Svarīgi ir uzsākt agrīnu ādas izsitumu ārstēšanu;  ja Jums pirmo reizi rodas vai pēkšņi pastiprinās elpas trūkums, iespējams ar klepu vai drudzi.
Tie var būt dzīvībai bīstama plaušu iekaisuma (intersticiālas plaušu slimības) simptomi;  ja Jums rodas akūts acs apsārtums vai sāpes acīs, vai to pastiprināšanās, pastiprināta acs
asarošana, neskaidra redze un/vai jutība pret gaismu, jo Jums var būt steidzami nepieciešama ārstēšana.
Skatīt arī 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”.
Bērni un pusaudži GIOTRIF nav pētīts bērniem vai pusaudžiem. Nedodiet šīs zāles bērniem vai pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un GIOTRIF Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot ārstniecības augu līdzekļus un zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Īpaši, lietojot pirms GIOTRIF, turpmāk minētās zāles var paaugstināt GIOTRIF līmeni asinīs un līdz ar to paaugstināt arī blakusparādību risku. Tādēļ tās ieteicams lietot, cik vien iespējams vēlāk pēc GIOTRIF. Tas nozīmē ar 6 stundu intervālu (ja zāles jālieto divreiz dienā) vai 12 stundu intervālu (ja zāles jālieto vienreiz dienā) pēc GIOTRIF:  ritonavīrs, ketokonazols (izņemot šampūna sastāvā), itrakonazols, eritromicīns, nelfinavīrs,
sakvinavīrs, ko lieto dažāda veida infekciju ārstēšanai;  verapamils, hinidīns, amiodarons – lieto sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai;  ciklosporīns A, takrolims – zāles, kas ietekmē Jūsu imūno sistēmu.
Turpmāk minētās zāles var samazināt GIOTRIF efektivitāti:  karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls – lieto krampju ārstēšanai;  divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum), augu izcelsmes zāles depresijas ārstēšanai;  rifampicīns, antibiotisks līdzeklis, ko izmanto tuberkulozes ārstēšanai.
Jautājiet ārstam, ja nezināt, kad lietot šīs zāles.
GIOTRIF var paaugstināt citu zāļu līmeni asinīs, ieskaitot šo, bet ne tikai šo:  sulfasalazīns, ko lieto iekaisuma/infekcijas ārstēšanai;  rosuvastatīns, ko lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai.
Pastāstiet par to ārstam pirms šo zāļu lietošanas kopā ar GIOTRIF.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Grūtniecība Jums jāizvairās no grūtniecības šo zāļu lietošanas laikā. Ja Jums var būt grūtniecība, Jums ārstēšanas laikā un vismaz 1 mēnesi pēc šo zāļu pēdējās devas lietošanas jāizmanto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Tas saistīts ar iespējamu kaitējumu nedzimušajam bērnam.
Ja Jums iestājas grūtniecība šo zāļu lietošanas laikā, Jums nekavējoties jāinformē ārsts. Ārsts kopā ar Jums nolems, vai ārstēšana ir jāturpina.
Ja plānojat grūtniecību pēc šo zāļu pēdējās devas lietošanas, konsultējieties ar ārstu, jo iespējams Jūsu organisms vēl nav pilnībā izvadījis šīs zāles.
48

Barošana ar krūti Nebarojiet bērnu ar krūti šo zāļu lietošanas laikā, jo nav iespējams izslēgt risku ar krūti barotam bērnam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ja Jums rodas ar ārstēšanu saistīti simptomi, kas skar redzi (piemēram, apsārtušas un/vai iekaisušas acis, sausas acis, asarošana, jutība pret gaismu) vai spēju koncentrēties un reaģēt, Jums nav ieteicams vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus, kamēr blakusparādība nav izzudusi (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”).
GIOTRIF satur laktozi Šīs zāles satur cukuru, ko sauc par laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot GIOTRIF
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Deva Ieteicamā deva ir 40 mg katru dienu.
Jūsu ārsts var pielāgot (palielināt vai samazināt) devu atkarībā no tā, cik labi Jūs šīs zāles panesat.
Kad GIOTRIF jālieto  svarīgi šīs zāles lietot atsevišķi no uztura;  lietojiet šīs zāles vismaz 1 stundu pirms ēšanas vai  ja esat jau paēdis, nogaidiet vismaz 3 stundas un tad lietojiet šīs zāles;  lietojiet šīs zāles vienreiz dienā aptuveni vienā un tajā pašā laikā katru dienu. Tas palīdz
atcerēties par šo zāļu lietošanu;  nesalauziet, nesakodiet un nesaspiediet tableti;  norijiet tableti veselu, uzdzerot glāzi negāzēta ūdens.
GIOTRIF jālieto iekšķīgi. Ja Jums ir grūti norīt tableti, izšķīdiniet to glāzē negāzēta ūdens. Citus šķidrumus nedrīkst izmantot. Iemetiet tableti ūdenī, nesaspiežot to, un 15 minūtes laiku pa laikam apmaisiet, līdz tablete ir sadalījusies ļoti sīkās daļiņās. Nekavējoties izdzeriet šķidrumu. Tad piepildiet glāzi ar ūdeni vēlreiz un izdzeriet to, lai būtu drošs, ka ir iedzerts viss zāļu daudzums.
Ja nespējat norīt un Jums ir kuņģa zonde, ārsts Jums var ieteikt ievadīt zāles caur zondi.
Ja esat lietojis GIOTRIF vairāk nekā noteikts Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Jums var pastiprināties blakusparādības, un Jūsu ārsts var pārtraukt Jūsu ārstēšanu un nodrošināt atbalstošu aprūpi.
Ja esat aizmirsis lietot GIOTRIF  Ja līdz nākošās devas lietošanai ir vairāk nekā 8 stundas, lietojiet aizmirsto devu, tiklīdz par to
atceraties;  ja līdz nākošās devas lietošanai ir mazāk nekā 8 stundas, izlaidiet aizmirsto devu un lietojiet
nākamo devu ierastajā laikā. Pēc tam turpiniet lietot tabletes regulāri ierastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu (divas tabletes vienlaicīgi vienas tabletes vietā), lai aizvietotu izlaisto devu.
49

Ja pārtraucat lietot GIOTRIF Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu, ja neesat pirms tam konsultējies ar ārstu. Ir svarīgi lietot šīs zāles katru dienu, kamēr ārsts Jums tās paraksta. Ja nelietojat šīs zāles tā, kā ārsts tās parakstījis, vēzis var atjaunoties.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, GIOTRIF var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jums rodas kāda no turpmāk minētajām būtiskajām blakusparādībām, pēc iespējas ātrāk sazinieties ar ārstu. Dažos gadījumos Jūsu ārstam var būt jāpārtrauc ārstēšana uz laiku un jāsamazina lietotā deva vai jāpārtrauc ārstēšana ar GIOTRIF pilnīgi.
 Caureja (ļoti bieži, var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) Caureja, kas ilgst vairāk nekā 2 dienas, vai smagāka caureja var izraisīt šķidruma zudumu (bieži, var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem), zemu kālija līmeni asinīs (bieži) un nieru darbības pasliktināšanos (bieži). Caureju var ārstēt. Rodoties pirmajām caurejas pazīmēm, dzeriet daudz šķidruma. Nekavējoties sazinieties ar ārstu un pēc iespējas ātrāk sāciet pretcaurejas līdzekļu lietošanu. Pirms GIOTRIF lietošanas Jums jābūt pieejamām pretcaurejas zālēm.
 Ādas izsitumi (ļoti bieži) Ir svarīgi agrīni ārstēt izsitumus. Ja Jums rodas izsitumi, pastāstiet par to ārstam. Ja izsitumu ārstēšana nav efektīva un izsitumi kļūst izteiktāki (piemēram, Jums ir ādas lobīšanās vai veidojas ādas pūšļi), Jums nekavējoties jāinformē ārsts, jo ārsts var izlemt pārtraukt Jūsu ārstēšanu ar GIOTRIF. Izsitumi var rasties vai pastiprināties saules iedarbībai pakļautajās vietās. Ieteicams nodrošināt aizsardzību pret sauli ar aizsargapģērbu un aizsarglīdzekļiem.
 Plaušu iekaisums (retāk, var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem) ko sauc par “intersticiālu plaušu slimību”. Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas pirmo reizi vai pēkšņi pastiprinās elpas trūkums, iespējams ar klepu vai drudzi.
 Acu kairinājums vai iekaisums Var rasties acu kairinājums vai iekaisums (konjunktivīts/keratokonjunktivīts rodas bieži, bet keratīts – retāk). Pastāstiet ārstam, ja Jums pēkšņi rodas vai pastiprinās ar acīm saistītie simptomi, piemēram, sāpes acī, acs apsārtums vai sausums.
Ja Jums rodas kāds no iepriekš minētajiem simptomiem, pēc iespējas ātrāk sazinieties ar ārstu.
Ziņots arī par šādām citām blakusparādībām
Ļoti biežas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  čūliņas un iekaisums mutes dobumā;  nagu infekcija;  samazināta ēstgriba;  deguna asiņošana;  slikta dūša;  vemšana;  nieze;  sausa āda.
Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):  plaukstu un pēdu ādas sāpes, apsārtums, pietūkums vai lobīšanās;  paaugstināts aknu enzīmu aspartāta aminotransferāzes un alanīna aminotransferāzes līmenis
50

asins analīzēs;  urīnpūšļa gļotādas iekaisums ar dedzināšanas sajūtu urinācijas laikā un biežu neatliekamu
vajadzību urinēt (cistīts);  patoloģiska garšas sajūta (disgeizija);  sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, grēmas;  lūpu iekaisums;  samazināta ķermeņa masa;  izdalījumi no deguna;  muskuļu spazmas;  drudzis;  nagu bojājumi.
Retākas blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem):  aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts).
Retas blakusparādības (var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem):  pūšļu veidošanās vai ādas lobīšanās smagā formā (liecina par Stīvensa-Džonsona sindromu un
toksisko epidermas nekrolīzi).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt GIOTRIF
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes, paciņas un blistera pēc „EXP". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma un gaismas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko GIOTRIF satur - Aktīvā viela ir afatinibs. Katra apvalkotā tablete satur 20 mg afatiniba (dimaleāta veidā). - Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, mikrokristāliska celuloze (E460), koloidāls bezūdens
silīcija dioksīds (E551), A tipa krospovidons, magnija stearāts (E470b), hipromeloze (E464), makrogols 400, titāna dioksīds (E171), talks (E553b), polisorbāts 80 (E433).
GIOTRIF ārējais izskats un iepakojums GIOTRIF 20 mg apvalkotās tabletes ir baltas līdz iedzeltenas un apaļas formas. Tām vienā pusē ir iespiests kods “T20”, bet otrā – uzņēmuma Boehringer Ingelheim logotips.
GIOTRIF apvalkotās tabletes ir pieejamas iepakojumos pa 1, 2 vai 4 perforētiem dozējamu vienību blisteriem. Katrā blisterī ir 7 x 1 apvalkotās tabletes, un katrs blisteris ir iepakots alumīnija paciņā kopā ar mitruma uzsūcēja maisiņu, kuru nedrīkst norīt.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
51

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija Ražotājs Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
52

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 37 473922

България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ клон България Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti Filiaal Tel: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: +48 22 699 0 699

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

Romānia Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

Island Vistor hf. Sķmi: +354 535 7000

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211

53

Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

54

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
GIOTRIF 30 mg apvalkotās tabletes afatinibum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja kāda no minētajām blakusparādībām Jums izpaužas smagi vai ja Jums rodas jebkādas
blakusparādības, kas nav minētas šajā instrukcijā, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir GIOTRIF un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms GIOTRIF lietošanas 3. Kā lietot GIOTRIF 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt GIOTRIF 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir GIOTRIF un kādam nolūkam to lieto
GIOTRIF ir zāles, kas satur aktīvo vielu afatinibu. Tās darbojas, bloķējot par ErbB grupu sauktu olbaltumvielu (ieskaitot EGFR [epidermālā augšanas faktora receptoru ErbB1], HER2 [ErbB2], ErbB3 un ErbB4) darbību. Šīs olbaltumvielas ir iesaistītas vēža šūnu augšanas un izplatīšanās procesā, un tās var ietekmēt izmaiņas (mutācijas) gēnos, kas producē šīs olbaltumvielas. Bloķējot šo olbaltumvielu darbību, šīs zāles var nomākt vēža šūnu augšanu un izplatīšanos.
Šīs zāles lieto monoterapijā, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar specifisku plaušu vēža veidu (nesīkšūnu plaušu vēzi):
 kas konstatēts pēc EGFR gēna pārmaiņām (mutācijas). GIOTRIF Jums var būt parakstīts kā pirmais ārstēšanas līdzeklis vai ja iepriekšēja ķīmijterapija ir bijusi nepietiekama;
 plakanšūnu vēzi, ja iepriekšējā ķīmijterapija ir bijusi nepietiekama.
2. Kas Jums jāzina pirms GIOTRIF lietošanas
Nelietojiet GIOTRIF šādos gadījumos: - Ja Jums ir alerģija pret afatinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms GIOTRIF lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja:  esat sieviete, Jūsu ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg vai Jums ir nieru darbības traucējumi. Ja
kāds no šiem nosacījumiem attiecas uz Jums, ārsts var Jūs rūpīgāk uzraudzīt, jo blakusparādības var būt izteiktākas;  Jums agrāk ir bijis plaušu iekaisums (intersticiāla plaušu slimība);  Jums ir aknu darbības traucējumi. Ārsts var veikt dažas aknu darbības analīzes. Ārstēšana ar šīm zālēm nav ieteicama, ja Jums ir smaga aknu slimība;  Jums agrāk ir bijušas ar acīm saistītas problēmas, piemēram, izteikts acu sausums, acs caurspīdīgā priekšējā slāņa (radzenes) iekaisums vai čūlas, kas skar acs ārējo daļu, vai ja Jūs lietojat kontaktlēcas;  Jums agrāk ir bijuši sirdsdarbības traucējumi. Ārsts var vēlēties Jūs rūpīgāk uzraudzīt.
55

Šo zāļu lietošanas laikā nekavējoties informējiet ārstu:  ja Jums rodas caureja. Svarīgi ir sākt ārstēšanu, parādoties pirmajiem caurejas simptomiem;  ja Jums rodas ādas izsitumi. Svarīgi ir uzsākt agrīnu ādas izsitumu ārstēšanu;  ja Jums pirmo reizi rodas vai pēkšņi pastiprinās elpas trūkums, iespējams ar klepu vai drudzi.
Tie var būt dzīvībai bīstama plaušu iekaisuma (intersticiālas plaušu slimības) simptomi;  ja Jums rodas akūts acs apsārtums vai sāpes acīs, vai to pastiprināšanās, pastiprināta acs
asarošana, neskaidra redze un/vai jutība pret gaismu, jo Jums var būt steidzami nepieciešama ārstēšana.
Skatīt arī 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”.
Bērni un pusaudži GIOTRIF nav pētīts bērniem vai pusaudžiem. Nedodiet šīs zāles bērniem vai pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un GIOTRIF Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot ārstniecības augu līdzekļus un zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Īpaši, lietojot pirms GIOTRIF, turpmāk minētās zāles var paaugstināt GIOTRIF līmeni asinīs un līdz ar to paaugstināt arī blakusparādību risku. Tādēļ tās ieteicams lietot, cik vien iespējams vēlāk pēc GIOTRIF. Tas nozīmē ar 6 stundu intervālu (ja zāles jālieto divreiz dienā) vai 12 stundu intervālu (ja zāles jālieto vienreiz dienā) pēc GIOTRIF:  ritonavīrs, ketokonazols (izņemot šampūna sastāvā), itrakonazols, eritromicīns, nelfinavīrs,
sakvinavīrs, ko lieto dažāda veida infekciju ārstēšanai;  verapamils, hinidīns, amiodarons – lieto sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai;  ciklosporīns A, takrolims – zāles, kas ietekmē Jūsu imūno sistēmu.
Turpmāk minētās zāles var samazināt GIOTRIF efektivitāti:  karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls – lieto krampju ārstēšanai;  divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum), augu izcelsmes zāles depresijas ārstēšanai;  rifampicīns, antibiotisks līdzeklis, ko izmanto tuberkulozes ārstēšanai.
Jautājiet ārstam, ja nezināt, kad lietot šīs zāles.
GIOTRIF var paaugstināt citu zāļu līmeni asinīs, ieskaitot šo, bet ne tikai šo:  sulfasalazīns, ko lieto iekaisuma/infekcijas ārstēšanai;  rosuvastatīns, ko lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai.
Pastāstiet par to ārstam pirms šo zāļu lietošanas kopā ar GIOTRIF.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Grūtniecība Jums jāizvairās no grūtniecības šo zāļu lietošanas laikā. Ja Jums var būt grūtniecība, Jums ārstēšanas laikā un vismaz 1 mēnesi pēc šo zāļu pēdējās devas lietošanas jāizmanto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Tas saistīts ar iespējamu kaitējumu nedzimušajam bērnam.
Ja Jums iestājas grūtniecība šo zāļu lietošanas laikā, Jums nekavējoties jāinformē ārsts. Ārsts kopā ar Jums nolems, vai ārstēšana ir jāturpina.
Ja plānojat grūtniecību pēc šo zāļu pēdējās devas lietošanas, konsultējieties ar ārstu, jo iespējams Jūsu organisms vēl nav pilnībā izvadījis šīs zāles.
56

Barošana ar krūti Nebarojiet bērnu ar krūti šo zāļu lietošanas laikā, jo nav iespējams izslēgt risku ar krūti barotam bērnam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ja Jums rodas ar ārstēšanu saistīti simptomi, kas skar redzi (piemēram, apsārtušas un/vai iekaisušas acis, sausas acis, asarošana, jutība pret gaismu) vai spēju koncentrēties un reaģēt, Jums nav ieteicams vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus, kamēr blakusparādība nav izzudusi (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”).
GIOTRIF satur laktozi Šīs zāles satur cukuru, ko sauc par laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot GIOTRIF
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Deva Ieteicamā deva ir 40 mg katru dienu.
Jūsu ārsts var pielāgot (palielināt vai samazināt) devu atkarībā no tā, cik labi Jūs šīs zāles panesat.
Kad GIOTRIF jālieto  svarīgi šīs zāles lietot atsevišķi no uztura;  lietojiet šīs zāles vismaz 1 stundu pirms ēšanas vai  ja esat jau paēdis, nogaidiet vismaz 3 stundas un tad lietojiet šīs zāles;  lietojiet šīs zāles vienreiz dienā aptuveni vienā un tajā pašā laikā katru dienu. Tas palīdz
atcerēties par šo zāļu lietošanu;  nesalauziet, nesakodiet un nesaspiediet tableti;  norijiet tableti veselu, uzdzerot glāzi negāzēta ūdens.
GIOTRIF jālieto iekšķīgi. Ja Jums ir grūti norīt tableti, izšķīdiniet to glāzē negāzēta ūdens. Citus šķidrumus nedrīkst izmantot. Iemetiet tableti ūdenī, nesaspiežot to, un 15 minūtes laiku pa laikam apmaisiet, līdz tablete ir sadalījusies ļoti sīkās daļiņās. Nekavējoties izdzeriet šķidrumu. Tad piepildiet glāzi ar ūdeni vēlreiz un izdzeriet to, lai būtu drošs, ka ir iedzerts viss zāļu daudzums. Ja nespējat norīt un Jums ir kuņģa zonde, ārsts Jums var ieteikt ievadīt zāles caur zondi.
Ja esat lietojis GIOTRIF vairāk nekā noteikts Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Jums var pastiprināties blakusparādības, un ārsts var pārtraukt Jūsu ārstēšanu un nodrošināt atbalstošu aprūpi.
Ja esat aizmirsis lietot GIOTRIF  Ja līdz nākošās devas lietošanai ir vairāk nekā 8 stundas, lietojiet aizmirsto devu, tiklīdz par to
atceraties;  ja līdz nākošās devas lietošanai ir mazāk nekā 8 stundas, izlaidiet aizmirsto devu un lietojiet
nākamo devu ierastajā laikā. Pēc tam turpiniet lietot tabletes regulāri ierastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu (divas tabletes vienlaicīgi vienas tabletes vietā), lai aizvietotu izlaisto devu.
Ja pārtraucat lietot GIOTRIF Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu, ja neesat pirms tam konsultējies ar ārstu. Ir svarīgi lietot šīs zāles katru dienu, kamēr ārsts Jums tās paraksta. Ja nelietojat šīs zāles tā, kā ārsts tās parakstījis, vēzis var atjaunoties.
57

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, GIOTRIF var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jums rodas kāda no turpmāk minētajām būtiskajām blakusparādībām, pēc iespējas ātrāk sazinieties ar ārstu. Dažos gadījumos Jūsu ārstam var būt jāpārtrauc ārstēšana uz laiku un jāsamazina lietotā deva vai jāpārtrauc ārstēšana ar GIOTRIF pilnīgi.
 Caureja (ļoti bieži, var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) Caureja, kas ilgst vairāk nekā 2 dienas, vai smagāka caureja var izraisīt šķidruma zudumu (bieži, var rasties līdz 1 cilvēkam no 10), zemu kālija līmeni asinīs (bieži) un nieru darbības pasliktināšanos (bieži). Caureju var ārstēt. Rodoties pirmajām caurejas pazīmēm, dzeriet daudz šķidruma. Nekavējoties sazinieties ar ārstu un pēc iespējas ātrāk sāciet pretcaurejas līdzekļu lietošanu. Pirms GIOTRIF lietošanas Jums jābūt pieejamām pretcaurejas zālēm.
 Ādas izsitumi (ļoti bieži) Ir svarīgi agrīni ārstēt izsitumus. Ja Jums rodas izsitumi, pastāstiet par to ārstam. Ja izsitumu ārstēšana nav efektīva un izsitumi kļūst izteiktāki (piemēram, Jums ir ādas lobīšanās vai veidojas ādas pūšļi), Jums nekavējoties jāinformē ārsts, jo ārsts var izlemt pārtraukt Jūsu ārstēšanu ar GIOTRIF. Izsitumi var rasties vai pastiprināties saules iedarbībai pakļautajās vietās. Ieteicams nodrošināt aizsardzību pret sauli ar aizsargapģērbu un aizsarglīdzekļiem.
 Plaušu iekaisums (retāk, var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem), ko sauc par “intersticiālu plaušu slimību”. Nekavējoties informējiet ārstu Ja Jums rodas pirmo reizi vai pēkšņi pastiprinās elpas trūkums, iespējams ar klepu vai drudzi.
 Acu kairinājums vai iekaisums Var rasties acu kairinājums vai iekaisums (konjunktivīts/keratokonjunktivīts rodas bieži, bet keratīts – retāk). Pastāstiet ārstam, ja Jums pēkšņi rodas vai pastiprinās ar acīm saistītie simptomi, piemēram, sāpes acī, acs apsārtums vai sausums.
Ja Jums rodas kāds no iepriekš minētajiem simptomiem, pēc iespējas ātrāk sazinieties ar ārstu.
Ziņots arī par šādām citām blakusparādībām
Ļoti biežas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  čūliņas un iekaisums mutes dobumā;  nagu infekcija;  samazināta ēstgriba;  deguna asiņošana;  slikta dūša;  vemšana;  nieze;  sausa āda.
Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):  plaukstu un pēdu ādas sāpes, apsārtums, pietūkums vai lobīšanās;  paaugstināts aknu enzīmu aspartāta aminotransferāzes un alanīna aminotransferāzes līmenis
asins analīzēs;  urīnpūšļa gļotādas iekaisums ar dedzināšanas sajūtu urinācijas laikā un biežu neatliekamu
vajadzību urinēt (cistīts);  patoloģiska garšas sajūta (disgeizija);  sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, grēmas;
58

 lūpu iekaisums;  samazināta ķermeņa masa;  izdalījumi no deguna;  muskuļu spazmas;  drudzis;  nagu bojājumi.
Retākas blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem):  aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts).
Retas blakusparādības (var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem):  pūšļu veidošanās vai ādas lobīšanās smagā formā (liecina par Stīvensa-Džonsona sindromu un
toksisko epidermas nekrolīzi)
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt GIOTRIF
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes, paciņas un blistera pēc „EXP". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma un gaismas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko GIOTRIF satur - Aktīvā viela ir afatinibs. Katra apvalkotā tablete satur 30 mg afatiniba (dimaleāta veidā). - Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, mikrokristāliska celuloze (E460), koloidāls bezūdens
silīcija dioksīds (E551), A tipa krospovidons, magnija stearāts (E470b), hipromeloze (E464), makrogols 400, titāna dioksīds (E171), talks (E553b), polisorbāts 80 (E433), indigokarmīns (E132), alumīnija hidroksīds.
GIOTRIF ārējais izskats un iepakojums GIOTRIF 30 mg apvalkotās tabletes ir tumši zilas un apaļas formas. Tām vienā pusē ir iespiests kods “T30”, bet otrā – uzņēmuma Boehringer Ingelheim logotips.
GIOTRIF apvalkotās tabletes ir pieejamas iepakojumos pa 1, 2 vai 4 perforētiem dozējamu vienību blisteriem. Katrā blisterī ir 7 x 1 apvalkotās tabletes, un katrs blisteris ir iepakots alumīnija paciņā kopā ar mitruma uzsūcēja maisiņu, kuru nedrīkst norīt.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
59

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija Ražotājs Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
60

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 37 473922

България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ клон България Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti Filiaal Tel: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: +48 22 699 0 699

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

Romānia Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

Island Vistor hf. Sķmi: +354 535 7000

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211

61

Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

62

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
GIOTRIF 40 mg apvalkotās tabletes afatinibum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja kāda no minētajām blakusparādībām Jums izpaužas smagi vai ja Jums rodas jebkādas
blakusparādības, kas nav minētas šajā instrukcijā, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir GIOTRIF un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms GIOTRIF lietošanas 3. Kā lietot GIOTRIF 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt GIOTRIF 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir GIOTRIF un kādam nolūkam to lieto
GIOTRIF ir zāles, kas satur aktīvo vielu afatinibu. Tās darbojas, bloķējot par ErbB grupu sauktu olbaltumvielu (ieskaitot EGFR [epidermālā augšanas faktora receptoru ErbB1], HER2 [ErbB2], ErbB3 un ErbB4) darbību. Šīs olbaltumvielas ir iesaistītas vēža šūnu augšanas un izplatīšanās procesā, un tās var ietekmēt izmaiņas (mutācijas) gēnos, kas producē šīs olbaltumvielas. Bloķējot šo olbaltumvielu darbību, šīs zāles var nomākt vēža šūnu augšanu un izplatīšanos.
Šīs zāles lieto monoterapijā, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar specifisku plaušu vēža veidu (nesīkšūnu plaušu vēzi):
 kas konstatēts pēc EGFR gēna pārmaiņām (mutācijas). GIOTRIF Jums var būt parakstīts kā pirmais ārstēšanas līdzeklis vai ja iepriekšēja ķīmijterapija ir bijusi nepietiekama;
 plakanšūnu vēzi, ja iepriekšējā ķīmijterapija ir bijusi nepietiekama.
2. Kas Jums jāzina pirms GIOTRIF lietošanas
Nelietojiet GIOTRIF šādos gadījumos: - Ja Jums ir alerģija pret afatinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms GIOTRIF lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja:  esat sieviete, Jūsu ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg vai Jums ir nieru darbības traucējumi. Ja
kāds no šiem nosacījumiem attiecas uz Jums, ārsts var Jūs rūpīgāk uzraudzīt, jo blakusparādības var būt izteiktākas;  Jums agrāk ir bijis plaušu iekaisums (intersticiāla plaušu slimība);  Jums ir aknu darbības traucējumi. Ārsts var veikt dažas aknu darbības analīzes. Ārstēšana ar šīm zālēm nav ieteicama, ja Jums ir smaga aknu slimība;  Jums agrāk ir bijušas ar acīm saistītas problēmas, piemēram, izteikts acu sausums, acs caurspīdīgā priekšējā slāņa (radzenes) iekaisums vai čūlas, kas skar acs ārējo daļu, vai ja Jūs lietojat kontaktlēcas;  Jums agrāk ir bijuši sirdsdarbības traucējumi. Ārsts var vēlēties Jūs rūpīgāk uzraudzīt.
63

Šo zāļu lietošanas laikā nekavējoties informējiet ārstu:  ja Jums rodas caureja. Svarīgi ir sākt ārstēšanu, parādoties pirmajiem caurejas simptomiem;  ja Jums rodas ādas izsitumi. Svarīgi ir uzsākt agrīnu ādas izsitumu ārstēšanu;  ja Jums pirmo reizi rodas vai pēkšņi pastiprinās elpas trūkums, iespējams ar klepu vai drudzi.
Tie var būt dzīvībai bīstama plaušu iekaisuma (intersticiālas plaušu slimības) simptomi;  ja Jums rodas akūts acs apsārtums vai sāpes acīs, vai to pastiprināšanās, pastiprināta acs
asarošana, neskaidra redze un/vai jutība pret gaismu, jo Jums var būt steidzami nepieciešama ārstēšana.
Skatīt arī 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”.
Bērni un pusaudži GIOTRIF nav pētīts bērniem vai pusaudžiem. Nedodiet šīs zāles bērniem vai pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un GIOTRIF Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot ārstniecības augu līdzekļus un zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Īpaši, lietojot pirms GIOTRIF, turpmāk minētās zāles var paaugstināt GIOTRIF līmeni asinīs un līdz ar to paaugstināt arī blakusparādību risku. Tādēļ tās ieteicams lietot, cik vien iespējams vēlāk pēc GIOTRIF. Tas nozīmē ar 6 stundu intervālu (ja zāles jālieto divreiz dienā) vai 12 stundu intervālu (ja zāles jālieto vienreiz dienā) pēc GIOTRIF:  ritonavīrs, ketokonazols (izņemot šampūna sastāvā), itrakonazols, eritromicīns, nelfinavīrs,
sakvinavīrs, ko lieto dažāda veida infekciju ārstēšanai;  verapamils, hinidīns, amiodarons – lieto sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai;  ciklosporīns A, takrolims – zāles, kas ietekmē Jūsu imūno sistēmu.
Turpmāk minētās zāles var samazināt GIOTRIF efektivitāti:  karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls – lieto krampju ārstēšanai;  divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum), augu izcelsmes zāles depresijas ārstēšanai;  rifampicīns, antibiotisks līdzeklis, ko izmanto tuberkulozes ārstēšanai.
Jautājiet ārstam, ja nezināt, kad lietot šīs zāles.
GIOTRIF var paaugstināt citu zāļu līmeni asinīs, ieskaitot šo, bet ne tikai šo:  sulfasalazīns, ko lieto iekaisuma/infekcijas ārstēšanai;  rosuvastatīns, ko lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai.
Pastāstiet par to ārstam pirms šo zāļu lietošanas kopā ar GIOTRIF.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Grūtniecība Jums jāizvairās no grūtniecības šo zāļu lietošanas laikā. Ja Jums var būt grūtniecība, Jums ārstēšanas laikā un vismaz 1 mēnesi pēc šo zāļu pēdējās devas lietošanas jāizmanto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Tas saistīts ar iespējamu kaitējumu nedzimušajam bērnam.
Ja Jums iestājas grūtniecība šo zāļu lietošanas laikā, Jums nekavējoties jāinformē ārsts. Ārsts kopā ar Jums nolems, vai ārstēšanu ir jāturpina.
Ja plānojat grūtniecību pēc šo zāļu pēdējās devas lietošanas, konsultējieties ar ārstu, jo iespējams Jūsu organisms vēl nav pilnībā izvadījis šīs zāles.
64

Barošana ar krūti Nebarojiet bērnu ar krūti šo zāļu lietošanas laikā, jo nav iespējams izslēgt risku ar krūti barotam bērnam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ja Jums rodas ar ārstēšanu saistīti simptomi, kas skar redzi (piemēram, apsārtušas un/vai iekaisušas acis, sausas acis, asarošana, jutība pret gaismu) vai spēju koncentrēties un reaģēt, Jums nav ieteicams vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus, kamēr blakusparādība nav izzudusi (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”).
GIOTRIF satur laktozi Šīs zāles satur cukuru, ko sauc par laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot GIOTRIF
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Deva Ieteicamā deva ir 40 mg katru dienu.
Ārsts var pielāgot (palielināt vai samazināt) devu atkarībā no tā, cik labi Jūs šīs zāles panesat.
Kad GIOTRIF jālieto  svarīgi šīs zāles lietot atsevišķi no uztura;  lietojiet šīs zāles vismaz 1 stundu pirms ēšanas vai  ja esat jau paēdis, nogaidiet vismaz 3 stundas un tad lietojiet šīs zāles;  lietojiet šīs zāles vienreiz dienā aptuveni vienā un tajā pašā laikā katru dienu. Tas palīdz
atcerēties par šo zāļu lietošanu;  nesalauziet, nesakodiet un nesaspiediet tableti;  norijiet tableti veselu, uzdzerot glāzi negāzēta ūdens.
GIOTRIF jālieto iekšķīgi. Ja Jums ir grūti norīt tableti, izšķīdiniet to glāzē negāzēta ūdens. Citus šķidrumus nedrīkst izmantot. Iemetiet tableti ūdenī, nesaspiežot to, un 15 minūtes laiku pa laikam apmaisiet, līdz tablete ir sadalījusies ļoti sīkās daļiņās. Nekavējoties izdzeriet šķidrumu. Tad piepildiet glāzi ar ūdeni vēlreiz un izdzeriet to, lai būtu drošs, ka ir iedzerts viss zāļu daudzums. Ja nespējat norīt un Jums ir kuņģa zonde, ārsts Jums var ieteikt ievadīt zāles caur zondi.
Ja esat lietojis GIOTRIF vairāk nekā noteikts Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Jums var pastiprināties blakusparādības, un ārsts var pārtraukt Jūsu ārstēšanu un nodrošināt atbalstošu aprūpi.
Ja esat aizmirsis lietot GIOTRIF  Ja līdz nākošās devas lietošanai ir vairāk nekā 8 stundas, lietojiet aizmirsto devu, tiklīdz par to
atceraties;  ja līdz nākošās devas lietošanai ir mazāk nekā 8 stundas, izlaidiet aizmirsto devu un lietojiet
nākamo devu ierastajā laikā. Pēc tam turpiniet lietot tabletes regulāri ierastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu (divas tabletes vienlaicīgi vienas tabletes vietā), lai aizvietotu izlaisto devu.
Ja pārtraucat lietot GIOTRIF Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu, ja neesat pirms tam konsultējies ar ārstu. Ir svarīgi lietot šīs zāles katru dienu, kamēr ārsts Jums tās paraksta. Ja nelietojat šīs zāles tā, kā ārsts tās parakstījis, vēzis var atjaunoties.
65

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, GIOTRIF var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jums rodas kāda no turpmāk minētajām būtiskajām blakusparādībām, pēc iespējas ātrāk sazinieties ar ārstu. Dažos gadījumos Jūsu ārstam var būt jāpārtrauc ārstēšana uz laiku un jāsamazina lietotā deva vai jāpārtrauc ārstēšana ar GIOTRIF pilnīgi.
 Caureja (ļoti bieži, var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) Caureja, kas ilgst vairāk nekā 2 dienas, vai smagāka caureja var izraisīt šķidruma zudumu (bieži, var rasties līdz 1 cilvēkam no 10), zemu kālija līmeni asinīs (bieži) un nieru darbības pasliktināšanos (bieži). Caureju var ārstēt. Rodoties pirmajām caurejas pazīmēm, dzeriet daudz šķidruma. Nekavējoties sazinieties ar ārstu un pēc iespējas ātrāk sāciet pretcaurejas līdzekļu lietošanu. Pirms GIOTRIF lietošanas Jums jābūt pieejamām pretcaurejas zālēm.
 Ādas izsitumi (ļoti bieži) Ir svarīgi agrīni ārstēt izsitumus. Ja Jums rodas izsitumi, pastāstiet par to ārstam. Ja izsitumu ārstēšana nav efektīva un izsitumi kļūst izteiktāki (piemēram, Jums ir ādas lobīšanās vai veidojas ādas pūšļi), Jums nekavējoties jāinformē ārsts, jo ārsts var izlemt pārtraukt Jūsu ārstēšanu ar GIOTRIF. Izsitumi var rasties vai pastiprināties saules iedarbībai pakļautajās vietās. Ieteicams nodrošināt aizsardzību pret sauli ar aizsargapģērbu un aizsarglīdzekļiem.
 Plaušu iekaisums (retāk, var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem), ko sauc par “intersticiālu plaušu slimību”. Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas pirmo reizi vai pēkšņi pastiprinās elpas trūkums, iespējams ar klepu vai drudzi.
 Acu kairinājums vai iekaisums Var rasties acu kairinājums vai iekaisums (konjunktivīts/keratokonjunktivīts rodas bieži, bet keratīts – retāk). Pastāstiet ārstam, ja Jums pēkšņi rodas vai pastiprinās ar acīm saistītie simptomi, piemēram, sāpes acī, acs apsārtums vai sausums.
Ja Jums rodas kāds no iepriekš minētajiem simptomiem, pēc iespējas ātrāk sazinieties ar ārstu.
Ziņots arī par šādām citām blakusparādībām
Ļoti biežas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  čūliņas un iekaisums mutes dobumā;  nagu infekcija;  samazināta ēstgriba;  deguna asiņošana;  slikta dūša;  vemšana;  nieze;  sausa āda.
Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):  plaukstu un pēdu ādas sāpes, apsārtums, pietūkums vai lobīšanās;  paaugstināts aknu enzīmu aspartāta aminotransferāzes un alanīna aminotransferāzes līmenis
asins analīzēs;  urīnpūšļa gļotādas iekaisums ar dedzināšanas sajūtu urinācijas laikā un biežu neatliekamu
vajadzību urinēt (cistīts);  patoloģiska garšas sajūta (disgeizija);  sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, grēmas;
66

 lūpu iekaisums;  samazināta ķermeņa masa;  izdalījumi no deguna;  muskuļu spazmas;  drudzis;  nagu bojājumi.
Retākas blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem):  aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts).
Retas blakusparādības (var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem):  pūšļu veidošanās vai ādas lobīšanās smagā formā (liecina par Stīvensa-Džonsona sindromu un
toksisko epidermas nekrolīzi)
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt GIOTRIF
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes, paciņas un blistera pēc „EXP". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma un gaismas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko GIOTRIF satur - Aktīvā viela ir afatinibs. Katra apvalkotā tablete satur 40 mg afatiniba (dimaleāta veidā). - Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, mikrokristāliska celuloze (E460), koloidāls bezūdens
silīcija dioksīds (E551), A tipa krospovidons, magnija stearāts (E470b), hipromeloze (E464), makrogols 400, titāna dioksīds (E171), talks (E553b), polisorbāts 80 (E433), indigokarmīns (E132), alumīnija hidroksīds.
GIOTRIF ārējais izskats un iepakojums GIOTRIF 40 mg apvalkotās tabletes ir gaiši zilas un apaļas formas. Tām vienā pusē ir iespiests kods “T40”, bet otrā – uzņēmuma Boehringer Ingelheim logotips.
GIOTRIF apvalkotās tabletes ir pieejamas iepakojumos pa 1, 2 vai 4 perforētiem dozējamu vienību blisteriem. Katrā blisterī ir 7 x 1 apvalkotās tabletes, un katrs blisteris ir iepakots alumīnija paciņā kopā ar mitruma uzsūcēja maisiņu, kuru nedrīkst norīt.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
67

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija Ražotājs Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
68

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 37 473922

България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ клон България Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti Filiaal Tel: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: +48 22 699 0 699

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

Romānia Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

Island Vistor hf. Sķmi: +354 535 7000

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211

69

Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

70

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
GIOTRIF 50 mg apvalkotās tabletes afatinibum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja kāda no minētajām blakusparādībām Jums izpaužas smagi vai ja Jums rodas jebkādas
blakusparādības, kas nav minētas šajā instrukcijā, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir GIOTRIF un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms GIOTRIF lietošanas 3. Kā lietot GIOTRIF 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt GIOTRIF 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir GIOTRIF un kādam nolūkam to lieto
GIOTRIF ir zāles, kas satur aktīvo vielu afatinibu. Tās darbojas, bloķējot par ErbB grupu sauktu olbaltumvielu (ieskaitot EGFR [epidermālā augšanas faktora receptoru ErbB1], HER2 [ErbB2], ErbB3 un ErbB4) darbību. Šīs olbaltumvielas ir iesaistītas vēža šūnu augšanas un izplatīšanās procesā, un tās var ietekmēt izmaiņas (mutācijas) gēnos, kas producē šīs olbaltumvielas. Bloķējot šo olbaltumvielu darbību, šīs zāles var nomākt vēža šūnu augšanu un izplatīšanos.
Šīs zāles lieto monoterapijā, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar specifisku plaušu vēža veidu (nesīkšūnu plaušu vēzi):
 kas konstatēts pēc EGFR gēna pārmaiņām (mutācijas). GIOTRIF Jums var būt parakstīts kā pirmais ārstēšanas līdzeklis vai ja iepriekšēja ķīmijterapija ir bijusi nepietiekama;
 plakanšūnu vēzi, ja iepriekšējā ķīmijterapija ir bijusi nepietiekama.
2. Kas Jums jāzina pirms GIOTRIF lietošanas
Nelietojiet GIOTRIF šādos gadījumos: - Ja Jums ir alerģija pret afatinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms GIOTRIF lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja:  esat sieviete, Jūsu ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg vai Jums ir nieru darbības traucējumi. Ja
kāds no šiem nosacījumiem attiecas uz Jums, ārsts var Jūs rūpīgāk uzraudzīt, jo blakusparādības var būt izteiktākas;  Jums agrāk ir bijis plaušu iekaisums (intersticiāla plaušu slimība);  Jums ir aknu darbības traucējumi. Ārsts var veikt dažas aknu darbības analīzes. Ārstēšana ar šīm zālēm nav ieteicama, ja Jums ir smaga aknu slimība;  Jums agrāk ir bijušas ar acīm saistītas problēmas, piemēram, izteikts acu sausums, acs caurspīdīgā priekšējā slāņa (radzenes) iekaisums vai čūlas, kas skar acs ārējo daļu, vai ja Jūs lietojat kontaktlēcas;  Jums agrāk ir bijuši sirdsdarbības traucējumi. Ārsts var vēlēties Jūs rūpīgāk uzraudzīt.
71

Šo zāļu lietošanas laikā nekavējoties informējiet ārstu:  ja Jums rodas caureja. Svarīgi ir sākt ārstēšanu, parādoties pirmajiem caurejas simptomiem;  ja Jums rodas ādas izsitumi. Svarīgi ir uzsākt agrīnu ādas izsitumu ārstēšanu;  ja Jums pirmo reizi rodas vai pēkšņi pastiprinās elpas trūkums, iespējams ar klepu vai drudzi.
Tie var būt dzīvībai bīstama plaušu iekaisuma (intersticiālas plaušu slimības) simptomi;  ja Jums rodas akūts acs apsārtums vai sāpes acīs, vai to pastiprināšanās, pastiprināta acs
asarošana, neskaidra redze un/vai jutība pret gaismu, jo Jums var būt steidzami nepieciešama ārstēšana.
Skatīt arī 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”.
Bērni un pusaudži GIOTRIF nav pētīts bērniem vai pusaudžiem. Nedodiet šīs zāles bērniem vai pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un GIOTRIF Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot ārstniecības augu līdzekļus un zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Īpaši, lietojot pirms GIOTRIF, turpmāk minētās zāles var paaugstināt GIOTRIF līmeni asinīs un līdz ar to paaugstināt arī blakusparādību risku. Tādēļ tās ieteicams lietot, cik vien iespējams vēlāk pēc GIOTRIF. Tas nozīmē ar 6 stundu intervālu (ja zāles jālieto divreiz dienā) vai 12 stundu intervālu (ja zāles jālieto vienreiz dienā) pēc GIOTRIF:  ritonavīrs, ketokonazols (izņemot šampūna sastāvā), itrakonazols, eritromicīns, nelfinavīrs,
sakvinavīrs, ko lieto dažāda veida infekciju ārstēšanai;  verapamils, hinidīns, amiodarons – lieto sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai;  ciklosporīns A, takrolims – zāles, kas ietekmē Jūsu imūno sistēmu.
Turpmāk minētās zāles var samazināt GIOTRIF efektivitāti:  karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls – lieto krampju ārstēšanai;  divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum), augu izcelsmes zāles depresijas ārstēšanai;  rifampicīns, antibiotisks līdzeklis, ko izmanto tuberkulozes ārstēšanai.
Jautājiet ārstam, ja nezināt, kad lietot šīs zāles.
GIOTRIF var paaugstināt citu zāļu līmeni asinīs, ieskaitot šo, bet ne tikai šo:  sulfasalazīns, ko lieto iekaisuma/infekcijas ārstēšanai;  rosuvastatīns, ko lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai.
Pastāstiet par to ārstam pirms šo zāļu lietošanas kopā ar GIOTRIF.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Grūtniecība Jums jāizvairās no grūtniecības šo zāļu lietošanas laikā. Ja Jums var būt grūtniecība, Jums ārstēšanas laikā un vismaz 1 mēnesis pēc šo zāļu pēdējās devas lietošanas jāizmanto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Tas saistīts ar iespējamu kaitējumu nedzimušajam bērnam.
Ja Jums iestājas grūtniecība šo zāļu lietošanas laikā, Jums nekavējoties jāinformē ārsts. Ārsts kopā ar Jums nolems, vai ārstēšanu ir jāturpina.
Ja plānojat grūtniecību pēc šo zāļu pēdējās devas lietošanas, konsultējieties ar ārstu, jo iespējams Jūsu organisms vēl nav pilnībā izvadījis šīs zāles.
72

Barošana ar krūti Nebarojiet bērnu ar krūti šo zāļu lietošanas laikā, jo nav iespējams izslēgt risku ar krūti barotam bērnam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ja Jums rodas ar ārstēšanu saistīti simptomi, kas skar redzi (piemēram, apsārtušas un/vai iekaisušas acis, sausas acis, asarošana, jutība pret gaismu) vai spēju koncentrēties un reaģēt, Jums nav ieteicams vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus, kamēr blakusparādība nav izzudusi (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”).
GIOTRIF satur laktozi Šīs zāles satur cukuru, ko sauc par laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot GIOTRIF
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Deva Ieteicamā deva ir 40 mg katru dienu.
Ārsts var pielāgot (palielināt vai samazināt) devu atkarībā no tā, cik labi Jūs šīs zāles panesat.
Kad GIOTRIF jālieto  svarīgi šīs zāles lietot atsevišķi no uztura;  lietojiet šīs zāles vismaz 1 stundu pirms ēšanas vai  ja esat jau paēdis, nogaidiet vismaz 3 stundas un tad lietojiet šīs zāles;  lietojiet šīs zāles vienreiz dienā aptuveni vienā un tajā pašā laikā katru dienu. Tas palīdz
atcerēties par šo zāļu lietošanu;  nesalauziet, nesakodiet un nesaspiediet tableti;  norijiet tableti veselu, uzdzerot glāzi negāzēta ūdens.
GIOTRIF jālieto iekšķīgi. Ja Jums ir grūti norīt tableti, izšķīdiniet to glāzē negāzēta ūdens. Citus šķidrumus nedrīkst izmantot. Iemetiet tableti ūdenī, nesaspiežot to, un 15 minūtes laiku pa laikam apmaisiet, līdz tablete ir sadalījusies ļoti sīkās daļiņās. Nekavējoties izdzeriet šķidrumu. Tad piepildiet glāzi ar ūdeni vēlreiz un izdzeriet to, lai būtu drošs, ka ir iedzerts viss zāļu daudzums. Ja nespējat norīt un Jums ir kuņģa zonde, ārsts Jums var ieteikt ievadīt zāles caur zondi.
Ja esat lietojis GIOTRIF vairāk nekā noteikts Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Jums var pastiprināties blakusparādības, un ārsts var pārtraukt Jūsu ārstēšanu un nodrošināt atbalstošu aprūpi.
Ja esat aizmirsis lietot GIOTRIF  Ja līdz nākošās devas lietošanai ir vairāk nekā 8 stundas, lietojiet aizmirsto devu, tiklīdz par to
atceraties;  ja līdz nākošās devas lietošanai ir mazāk nekā 8 stundas, izlaidiet aizmirsto devu un lietojiet
nākamo devu ierastajā laikā. Pēc tam turpiniet lietot tabletes regulāri ierastajā laikā.
Nelietojiet dubultu devu (divas tabletes vienlaicīgi vienas tabletes vietā), lai aizvietotu izlaisto devu.
73

Ja pārtraucat lietot GIOTRIF Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu, ja neesat pirms tam konsultējies ar ārstu. Ir svarīgi lietot šīs zāles katru dienu, kamēr ārsts Jums tās paraksta. Ja nelietojat šīs zāles tā, kā ārsts tās parakstījis, vēzis var atjaunoties.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, GIOTRIF var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jums rodas kāda no turpmāk minētajām būtiskajām blakusparādībām, pēc iespējas ātrāk sazinieties ar ārstu. Dažos gadījumos Jūsu ārstam var būt jāpārtrauc ārstēšana uz laiku un jāsamazina lietotā deva vai jāpārtrauc ārstēšana ar GIOTRIF pilnīgi.
 Caureja (ļoti bieži, var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) Caureja, kas ilgst vairāk nekā 2 dienas, vai smagāka caureja var izraisīt šķidruma zudumu (bieži, var skart līdz 1 cilvēkam no 10), zemu kālija līmeni asinīs (bieži) un nieru darbības pasliktināšanos (bieži). Caureju var ārstēt. Rodoties pirmajām caurejas pazīmēm, dzeriet daudz šķidruma. Nekavējoties sazinieties ar ārstu un pēc iespējas ātrāk sāciet pretcaurejas līdzekļu lietošanu. Pirms GIOTRIF lietošanas Jums jābūt pieejamām pretcaurejas zālēm.
 Ādas izsitumi (ļoti bieži) Ir svarīgi agrīni ārstēt izsitumus. Ja Jums rodas izsitumi, pastāstiet par to ārstam. Ja izsitumu ārstēšana nav efektīva un izsitumi kļūst izteiktāki (piemēram, Jums ir ādas lobīšanās vai veidojas ādas pūšļi), Jums nekavējoties jāinformē ārsts, jo ārsts var izlemt pārtraukt Jūsu ārstēšanu ar GIOTRIF. Izsitumi var rasties vai pastiprināties saules iedarbībai pakļautajās vietās. Ieteicams nodrošināt aizsardzību pret sauli ar aizsargapģērbu un aizsarglīdzekļiem.
 Plaušu iekaisums (retāk, var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem), ko sauc par “intersticiālu plaušu slimību”. Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas pirmo reizi vai pēkšņi pastiprinās elpas trūkums, iespējams ar klepu vai drudzi.
 Acu kairinājums vai iekaisums Var rasties acu kairinājums vai iekaisums (konjunktivīts/keratokonjunktivīts rodas bieži, bet keratīts – retāk). Pastāstiet ārstam, ja Jums pēkšņi rodas vai pastiprinās ar acīm saistītie simptomi, piemēram, sāpes acī, acs apsārtums vai sausums.
Ja Jums rodas kāds no iepriekš minētajiem simptomiem, pēc iespējas ātrāk sazinieties ar ārstu.
Ziņots arī par šādām citām blakusparādībām
Ļoti biežas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  čūliņas un iekaisums mutes dobumā;  nagu infekcija;  samazināta ēstgriba;  deguna asiņošana;  slikta dūša;  vemšana;  nieze;  sausa āda.
Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):  plaukstu un pēdu ādas sāpes, apsārtums, pietūkums vai lobīšanās;  paaugstināts aknu enzīmu aspartāta aminotransferāzes un alanīna aminotransferāzes līmenis
74

asins analīzēs;  urīnpūšļa gļotādas iekaisums ar dedzināšanas sajūtu urinācijas laikā un biežu neatliekamu
vajadzību urinēt (cistīts);  patoloģiska garšas sajūta (disgeizija);  sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, grēmas;  lūpu iekaisums;  samazināta ķermeņa masa;  izdalījumi no deguna;  muskuļu spazmas;  drudzis;  nagu bojājumi.
Retākas blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem):  aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts).
Retas blakusparādības (var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem):  pūšļu veidošanās vai ādas lobīšanās smagā formā (liecina par Stīvensa-Džonsona sindromu un
toksisko epidermas nekrolīzi)
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt GIOTRIF
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes, paciņas un blistera pēc „EXP". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma un gaismas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko GIOTRIF satur - Aktīvā viela ir afatinibs. Katra apvalkotā tablete satur 50 mg afatiniba (dimaleāta veidā). - Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, mikrokristāliska celuloze (E460), koloidāls bezūdens
silīcija dioksīds (E551), A tipa krospovidons, magnija stearāts (E470b), hipromeloze (E464), makrogols 400, titāna dioksīds (E171), talks (E553b), polisorbāts 80 (E433), indigokarmīns (E132), alumīnija hidroksīds.
GIOTRIF ārējais izskats un iepakojums GIOTRIF 50 mg apvalkotās tabletes ir tumši zilas un ovālas formas. Tām vienā pusē ir iespiests kods “T50”, bet otrā – uzņēmuma Boehringer Ingelheim logotips.
GIOTRIF apvalkotās tabletes ir pieejamas iepakojumos pa 1, 2 vai 4 perforētiem dozējamu vienību blisteriem. Katrā blisterī ir 7 x 1 apvalkotās tabletes, un katrs blisteris ir iepakots alumīnija paciņā kopā ar mitruma uzsūcēja maisiņu, kuru nedrīkst norīt.
75

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija Ražotājs Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
76

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 37 473922

България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ клон България Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti Filiaal Tel: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: +48 22 699 0 699

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

Romānia Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

Island Vistor hf. Sķmi: +354 535 7000

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211

77

Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

78