Genvoya

Apvalkotā tablete
UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

EU/1/15/1061/002

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/15/1061/002

Ražotājs

Gilead Sciences Ireland UC, Ireland

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

19-NOV-15

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

150 mg/150 mg/200 mg/10 mg

Zāļu forma

Apvalkotā tablete

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Gilead Sciences Ireland UC, Ireland

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg apvalkotās tabletes.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 150 mg elvitegravīra (elvitegravir), 150 mg kobicistata (cobicistat), 200 mg emtricitabīna (emtricitabine) un tenofovīra alafenamīda fumarātu, kas atbilst 10 mg tenofovīra alafenamīda (tenofovir alafenamide).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību
Katra tablete satur 61 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Zaļa kapsulas formas apvalkotā tablete, tās izmērs ir 19 mm x 8,5 mm, ar iespiestu uzrakstu „GSI” vienā tabletes pusē un „510” otrā tabletes pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Genvoya ir paredzēts, lai ārstētu cilvēka imūndeficīta vīrusa-1 (HIV-1) infekciju bez jebkādām zināmām mutācijām, kas nosaka rezistenci pret jebkuru no integrāzes inhibitoru klases zālēm, emtricitabīnu vai tenofovīru, šādiem pacientiem: • pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 gadiem ar ķermeņa masu vismaz 35 kg; • bērniem vecumā no 6 gadiem ar ķermeņa masu vismaz 25 kg, kuriem alternatīvas shēmas nav
piemērotas toksicitātes dēļ. Skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāuzsāk HIV infekcijas ārstēšanā pieredzējušam ārstam.
Devas
Pieaugušie un pediatriskie pacienti vecumā no 6 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 25 kg. Viena tablete reizi dienā kopā ar uzturu.
Ja pacients izlaidis Genvoya devas lietošanu 18 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam jālieto Genvoya deva, cik ātri vien iespējams kopā ar uzturu, un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Genvoya devas lietošanu un ir pagājušas
2

vairāk nekā 18 stundas kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam.
Ja 1 stundas laikā pēc Genvoya lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra tablete.
Gados vecāki cilvēki Nav nepieciešama Genvoya devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Nav nepieciešama Genvoya devas pielāgošana pieaugušajiem vai pusaudžiem (vecumā no 12 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 35 kg), kam paredzamais kreatinīna klīrenss (CrCl) ir ≥ 30 ml/min. Genvoya lietošana ir jāpārtrauc pacientiem, kam ārstēšanas laikā paredzamais CrCl kļūst mazāks par 30 ml/min (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Genvoya devas pielāgošana nav nepieciešama pieaugušajiem ar nieru slimību beigu stadijā (paredzamais CrCl < 15 ml/min), kam veic hronisku hemodialīzi; tomēr parasti ir jāizvairās no Genvoya lietošanas šiem pacientiem, bet to var lietot, ja tiek uzskatīts, ka iespējamais ieguvums ir lielāks par iespējamo risku (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Hemodialīzes dienās Genvoya ir jālieto pēc hemodialīzes procedūras beigām.
Jāizvairās lietot Genvoya pacientiem ar paredzamo CrCl ≥ 15 ml/min un < 30 ml/min vai < 15 ml/min, kam netiek veikta hroniska hemodialīze, jo Genvoya drošums šajā populācijā nav noteikts.
Dati nav pieejami, lai sniegtu ieteikumus par devām bērniem vecumā līdz 12 gadiem ar nieru darbības traucējumiem vai bērniem vecumā līdz 18 gadiem, kam ir nieru slimība beigu stadijā.
Aknu darbības traucējumi Nav nepieciešama Genvoya devas pielāgošana pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai vidējiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem. Genvoya lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas); tāpēc pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Genvoya lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Genvoya drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 6 gadiem vai ar ķermeņa masu < 25 kg, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Grūtniecība Ārstēšana ar kobicistatu un elvitegravīru grūtniecības laikā izraisa elvitegravīra iedarbības samazināšanos (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tāpēc terapiju ar Genvoya nedrīkst uzsākt grūtniecības laikā, un sievietēm, kurām Genvoya terapijas laikā iestājas grūtniecība, ir jāpāriet uz alternatīvu terapijas shēmu (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Genvoya tabletes jālieto reizi dienā, perorāli, kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Apvalkoto tableti nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt. Ja pacients nevar norīt veselu tableti, tableti var sadalīt uz pusēm un abas tabletes daļas norīt vienu pēc otras, pārliecinoties, ka ir ieņemta pilna deva.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
3

Kontrindicēta vienlaicīga lietošana ar zālēm, kuru klīrenss ir galvenokārt atkarīgs no CYP3A metabolisma un kuru koncentrācijas paaugstināšanās plazmā ir saistīta ar nopietnām vai dzīvībai bīstamām nevēlamām blakusparādībām. Tāpēc Genvoya nedrīkst lietot vienlaicīgi ar šādām, bet ne tikai, zālēm (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu):
• alfa 1-adrenoreceptoru antagonisti: alfuzosīns; • antiaritmiskie līdzekļi: amiodarons, hinidīns; • melno rudzu graudu alkaloīdu atvasinājumi: dihidroergotamīns, ergometrīns, ergotamīns; • kuņģa-zarnu trakta motoriku veicinoši līdzekļi: cisaprīds; • HMG Co-A reduktāzes inhibitori: lovastatīns, simvastatīns; • neiroleptiskie/antipsihotiskie līdzekļi: pimozīds, lurazidons; • PDE-5 inhibitori: sildenafils pulmonālās arteriālās hipertensijas ārstēšanai; • nomierinošie/miega līdzekļi: perorāli lietots midazolāms, triazolāms.
Kontrindicēta vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir spēcīgi CYP3A induktori, jo iespējams viroloģiskās atbildes reakcijas zudums un rezistences veidošanās pret Genvoya. Tāpēc Genvoya nedrīkst lietot vienlaicīgi ar šādām, bet ne tikai, zālēm (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu):
• antikonvulsanti: karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns; • antimikobakteriāli līdzekļi: rifampicīns; • augu izcelsmes zāles: asinszāle (hypericum perforatum).
Vienlaicīga lietošana ar dabigatrāna eteksilātu, P-glikoproteīna (P-gp) substrātu, ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Pacienti ar HIV un B vai C hepatīta vīrusa vienlaicīgu infekciju
Pacientiem ar hronisku B vai C hepatīta infekciju, kas tiek ārstēti ar pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un, iespējams, letālu aknu nevēlamo blakusparādību risks.
Genvoya drošums un efektivitāte pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV-1 un C hepatīta vīrusu (HCV), nav pierādīta.
Tenofovīra alafenamīds ir aktīvs pret B hepatīta vīrusu (HBV). Genvoya terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV, var būt saistīta ar smagu, akūtu hepatīta paasinājumu. Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV, kuri pārtrauc Genvoya lietošanu, stingri jāuzrauga, veicot gan klīnisku, gan laboratorisku novērošanu vismaz vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Aknu slimība
Genvoya drošums un efektivitāte pacientiem ar nozīmīgām aknu slimībām nav pierādīta.
Pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jāuzrauga atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība.
4

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi
Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero
Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
Ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.
Ziņots arī par imūnsistēmas reaktivācijas izraisītiem autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimību un autoimūnu hepatītu), tomēr ziņotais laiks līdz šādu traucējumu sākumam var būt atšķirīgs, un šie notikumi var veidoties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Oportūnistiskas infekcijas
Pacientiem, kuri saņem Genvoya vai kādu citu pretretrovīrusu terapiju, vēl aizvien var rasties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV infekcijas komplikācijas, tādēļ viņiem jāatrodas ar HIV saistītu slimību ārstēšanā pieredzējušu ārstu stingrā klīniskā uzraudzībā.
Osteonekroze
Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Nefrotoksicitāte
Nevar izslēgt iespējamu nefrotoksicitātes risku, kas rodas no hroniskas tenofovīra iedarbības mazās devās, tenofovīra alafenamīda lietošanas dēļ (skatīt 5.3. apakšpunktu).
5

Pacienti ar nieru slimību beigu stadijā, kam veic hronisku hemodialīzi
Parasti būtu jāizvairās no Genvoya lietošanas pieaugušajiem ar nieru slimību beigu stadijā (paredzamais CrCl < 15 ml/min), kam veic hronisku hemodialīzi, bet var lietot šiem pacientiem, ja iespējamais ieguvums pārsniedz iespējamo risku (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pētījumā ar Genvoya HIV1 inficētiem pieaugušajiem ar nieru slimību beigu stadijā (paredzamais CrCl < 15 ml/min), kuriem tika veikta hroniska hemodialīze, efektivitāte saglabājās 48 nedēļas, taču emtricitabīna iedarbība bija ievērojami lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Lai gan netika identificētas jaunas drošuma problēmas, palielinātas emtricitabīna iedarbības ietekme nav noskaidrota (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).
Citu zāļu vienlaicīga lietošana
Dažas zāles nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Genvoya (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Genvoya nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām pretretrovīrusu zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Genvoya nedrīkst lietot vienlaicīgi ar zālēm, kas satur tenofovīra alafenamīdu, tenofovīra disoproksilu, lamivudīnu vai adefovīra dipivoksilu, ko lieto HBV infekcijas ārstēšanai (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Kontracepcijas prasības Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto vai nu hormonālās kontracepcijas līdzeklis, kas satur vismaz 30 µg etinilestradiola un progestagēnu drospirenonu vai norgestimātu, vai arī jālieto alternatīva uzticama kontracepcijas metode (skatīt 4.5. un 4.6. apakšpunktu). Genvoya vienlaicīga lietošana ar perorālās kontracepcijas līdzekļiem, kas satur citus progestagēnus nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pēc vienlaicīgas lietošanas ar Genvoya sagaidāma drospirenona koncentrācijas palielināšanās plazmā, un iespējamās hiperkaliēmijas dēļ ieteicama klīniskā uzraudzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Klīniskajā pētījumā (GS-US-292-0106), kurā Genvoya lietoja 23 ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem ar vidējo vecumu 10 gadi (diapazons 8 līdz 11 gadi), vidējā elvitegravīra, kobicistata emtricitabīna, tenofovīra un tenofovīra alafenamīda iedarbība bija lielāka (20% līdz 80%) salīdzinājumā ar vidējo iedarbību pieaugušajiem (skatīt 4.1. un 5.2. apakšpunktu).
Grūtniecība
Ir pierādīts, ka ārstēšana ar kobicistatu un elvitegravīru grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī izraisa elvitegravīra iedarbības samazināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Kobicistata līmenis samazinās un tā pastiprinošā iedarbība var nebūt pietiekoša. Elvitegravīra iedarbības būtiska samazināšanās var izraisīt viroloģisku neveiksmi un paaugstinātu HIV infekcijas pārnešanas risku no mātes bērnam. Tāpēc terapiju ar Genvoya nedrīkst uzsākt grūtniecības laikā, un sievietēm, kurām Genvoya terapijas laikā iestājas grūtniecība, ir jāpāriet uz alternatīvu terapijas shēmu (skatīt 4.2. un 4.6. apakšpunktu).
Palīgvielas
Genvoya satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Genvoya nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām pretretrovīrusu zālēm. Tāpēc nav norādīta informācija par zāļu mijiedarbību ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem (ieskaitot PI un nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus [NNRTI]) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
6

Genvoya nedrīkst lietot vienlaicīgi ar zālēm, kas satur tenofovīra alafenamīdu, tenofovīra disoproksilu, lamivudīnu vai adefovīra dipivoksilu, ko lieto HBV infekcijas ārstēšanai.
Elvitegravīrs
Elvitegravīrs galvenokārt metabolizējas ar CYP3A starpniecību, un zāles, kas inducē vai inhibē CYP3A, var ietekmēt elvitegravīra iedarbību. Genvoya lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas inducē CYP3A, var izraisīt mazāku elvitegravīra koncentrāciju plazmā un samazināt Genvoya terapeitisko iedarbību (skatīt „Vienlaicīga lietošana kontrindicēta” un 4.3. apakšpunktu). Elvitegravīrs var inducēt CYP2C9 un/vai inducējamos uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT) enzīmus, tādējādi samazinot šo enzīmu substrātu koncentrāciju plazmā.
Kobicistats
Kobicistats ir spēcīgs uz mehānismu balstīts CYP3A inhibitors un arī CYP3A substrāts. Kobicistats ir arī vājš CYP2D6 inhibitors, un tā metabolizēšanās nelielā apjomā norit ar CYP2D6 starpniecību. Zāles, kas inhibē CYP3A, var samazināt kobicistata klīrensu, tādēļ palielinās kobicistata koncentrācija plazmā.
Būtiskam kopējās iedarbības pieaugumam, lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu, visvairāk pakļautas zāles, kas galvenokārt atkarīgas no CYP3A metabolisma un kam ir izteikts pirmā loka metabolisms (skatīt „Vienlaicīga lietošana kontrindicēta” un 4.3. apakšpunktu).
Kobicistats ir šādu transportieru inhibitors: P-gp, krūts vēža rezistences proteīns (breast cancer resistance protein, BCRP), organisko anjonu transporta polipeptīds (OATP) 1B1 un OATP1B3. Lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas ir P-gp, BCRP, OATP1B1 vai OATP1B3 substrāti, var izraisīt šo zāļu koncentrācijas palielināšanos plazmā.
Emtricitabīns
In vitro un zāļu farmakokinētiskās mijiedarbības klīniskajos pētījumos pierādīts, ka CYP mediētas mijiedarbības potenciāls starp emtricitabīnu un citām zālēm ir neliels. Emtricitabīna vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas eliminējas aktīvas tubulārās sekrēcijas ceļā, var izraisīt emtricitabīna un/vai vienlaicīgi lietoto zāļu koncentrācijas palielināšanos. Zāles, kas pavājina nieru darbību, var izraisīt emtricitabīna koncentrācijas palielināšanos.
Tenofovīra alafenamīds
Tenofovīra alafenamīdu transportē P-gp un BCRP. Zāles, kas spēcīgi ietekmē P-gp un BCRP aktivitāti, var izmainīt tenofovīra alafenamīda uzsūkšanos. Tomēr, lietojot vienlaicīgi ar Genvoya sastāvā ietilpstošo kobicistatu, kobicistats nodrošina gandrīz maksimālu P-gp inhibīciju, kas izraisa palielinātu tenofovīra alafenamīda pieejamību ar tādu kopējo iedarbību, kas līdzīga kā pēc atsevišķi lietota tenofovīra alafenamīda 25 mg devā. Tādējādi pēc Genvoya lietošanas nav paredzama tenofovīra alafenamīda kopējās iedarbības tālāka pastiprināšanās, lietojot kombinācijā ar citu P-gp un/vai BCRP inhibitoru (piem., ketokonazolu). Pamatojoties uz in vitro pētījuma datiem, nav paredzams, ka vienlaicīga tenofovīra alafenamīda un ksantīna oksidāzes inhibitoru (piem., febuksostata) lietošana palielinās tenofovīra sistēmisko iedarbību in vivo. In vitro un zāļu farmakokinētiskās mijiedarbības klīniskajos pētījumos pierādīts, ka CYP mediētas mijiedarbības potenciāls starp tenofovīra alafenamīdu un citām zālēm ir neliels. Tenofovīra alafenamīds nav CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP2D6 inhibitors. Tenofovīra alafenamīds nav CYP3A inhibitors vai inducētājs in vivo. Tenofovīra alafenamīds ir OATP substrāts in vitro. Pie OATP un BCRP inhibitoriem pieskaitāms ciklosporīns.
Vienlaicīga lietošana kontrindicēta
Genvoya vienlaicīga lietošana ar dažām zālēm, kas galvenokārt metabolizējas ar CYP3A starpniecību, var palielināt šo zāļu koncentrāciju plazmā un izraisīt nopietnas vai dzīvībai bīstamas nevēlamas
7

blakusparādības, piemēram, perifēru vazospazmu vai išēmiju (piemēram, dihidroergotamīns, ergotamīns, ergometrīns), miopātiju, ieskaitot rabdomiolīzi (piemēram, simvastatīns, lovastatīns) vai ilgstošu vai pastiprinātu sedāciju vai elpošanas nomākumu (piemēram, perorāli lietots midazolāms vai triazolāms). Genvoya vienlaicīga lietošana ar citām zālēm, kas galvenokārt metabolizējas ar CYP3A starpniecību, piemēram, amiodaronu, hinidīnu, cisaprīdu, pimozīdu, lurazidonu, alfuzosīnu un sildenafilu plaušu hipertensijas ārstēšanai, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Genvoya vienlaicīga lietošana ar dažām zālēm, kas inducē CYP3A, piemēram, asinszāle (hypericum perforatum), rifampicīns, karbamazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns var ievērojami samazināt kobicistata un elvitegravīra koncentrāciju plazmā, tādējādi izraisot terapeitiskās iedarbības zudumu un rezistences attīstību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Citas mijiedarbības

Kobicistats un tenofovīra alafenamīds nav cilvēka UGT1A1 inhibitori in vitro. Nav zināms, vai kobicistats, emtricitabīns vai tenofovīra alafenamīds ir citu UGT enzīmu inhibitori.

Mijiedarbības starp Genvoya sastāvdaļām un iespējami vienlaicīgi lietotām zālēm norādītas tālāk 1. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar „↑”, samazināšanās ar „↓”, bez izmaiņām ar „↔”). Aprakstītā mijiedarbība ir pamatota ar pētījumiem par Genvoya vai Genvoya sastāvdaļām (elvitegravīru, kobicistatu, emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu), kas lietotas atsevišķi un/vai kombinācijā, vai atspoguļo iespējamo mijiedarbību, lietojot Genvoya kopā ar citām zālēm.

1. tabula. Genvoya atsevišķo sastāvdaļu un citu zāļu mijiedarbība

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI Pretsēnīšu līdzekļi Ketokonazols (200 mg divas reizes dienā)/elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)2
Itrakonazols3 Vorikonazols3 Posakonazols3 Flukonazols

Ietekme uz zāļu līmeni. Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas
procentos1
Elvitegravīrs: AUC: ↑ 48% Cmin: ↑ 67% Cmax: ↔
Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, var pieaugt ketokonazola un/vai kobicistata koncentrācija. Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Genvoya sastāvdaļām.
Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu, var pieaugt itrakonazola, flukonazola un posakonazola koncentrācija.
Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, var pieaugt vai samazināties vorikonazola koncentrācija.

Ieteikumi lietošanai kopā ar Genvoya
Lietojot kopā ar Genvoya, ketokonazola maksimālā dienas deva nedrīkst pārsniegt 200 mg dienā. Vienlaicīgas lietošanas gadījumā nepieciešama piesardzība un ieteicama klīniskā uzraudzība.
Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, nepieciešama klīniskā uzraudzība. Lietojot kopā ar Genvoya, itrakonazola maksimālā dienas deva nedrīkst pārsniegt 200 mg dienā.
Ieteicams veikt ieguvuma/riska attiecības novērtējumu, lai pamatotu vorikonazola un Genvoya vienlaicīgu lietošanu.

8

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
Antimikobakteriālie līdzekļi Rifabutīns (150 mg katru otro dienu)/elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)/kobicistats (150 mg reizi dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni.
Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos1

Ieteikumi lietošanai kopā ar Genvoya

Vienlaicīga lietošana ar rifabutīnu, spēcīgu CYP3A induktoru, var ievērojami samazināt kobicistata un elvitegravīra koncentrāciju plazmā, tādējādi izraisot zāļu terapeitiskās iedarbības zudumu un rezistences attīstību.
Rifabutīns: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
25-O-dezacetil-rifabutīns AUC: ↑ 525% Cmin: ↑ 394% Cmax: ↑ 384%
Elvitegravīrs: AUC: ↓ 21% Cmin: ↓ 67% Cmax: ↔

Genvoya un rifabutīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Ja tomēr šāda kombinācija ir nepieciešama, ieteicamā rifabutīna deva ir 150 mg 3 reizes nedēļā noteiktās dienās (piemēram, pirmdien-trešdien-piektdien). Pastiprināti jāuzrauga ar rifabutīna lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības, tostarp neitropēnija un uveīts, jo ir paredzama dezacetil-rifabutīna iedarbības palielināšanās. Vēl lielāka rifabutīna devas samazināšana nav pētīta. Jāņem vērā, ka 150 mg deva divreiz nedēļā var nesniegt optimālo rifabutīna iedarbības efektu, tādējādi radot rifamicīna rezistences un ārstēšanas neveiksmes risku.

Kobicistats: AUC: ↔ Cmin: ↓ 66% Cmax: ↔

9

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos1

Pretvīrusu līdzekļi C hepatīta ārstēšanai

Ledipasvīrs (90 mg reizi

Ledipasvīrs:

dienā)/sofosbuvīrs (400 mg reizi AUC: ↑ 79%

dienā)/elvitegravīrs (150 mg reizi Cmin: ↑ 93%

dienā)/kobicistats (150 mg reizi

Cmax: ↑ 65%

dienā)/emtricitabīns (200 mg reizi

dienā)/tenofovīra alafenamīds

Sofosbuvīrs:

(10 mg reizi dienā)5

AUC: ↑ 47%

Cmin: N/A

Cmax: ↑ 28%

Ieteikumi lietošanai kopā ar Genvoya
Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ledipasvīra/sofosbuvīra vai Genvoya devas pielāgošana nav nepieciešama.

Sofosbuvīra metabolīts GS-566500: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Sofosbuvīra metabolīts GS-331007: AUC: ↑ 48% Cmin: ↑ 66% Cmax: ↔

Elvitegravīrs: AUC: ↔ Cmin: ↑ 46% Cmax: ↔

Kobicistats: AUC: ↑ 53% Cmin: ↑ 225% Cmax: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Tenofovīra alafenamīds: AUC: ↔ Cmin: N/A Cmax: ↔

10

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
Sofosbuvīrs (400 mg reizi dienā)/velpatasvīrs (100 mg reizi dienā)/elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)/kobicistats (150 mg reizi dienā)/emtricitabīns (200 mg reizi dienā)/tenofovīra alafenamīds (10 mg reizi dienā)5

Ietekme uz zāļu līmeni. Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas
procentos1
Sofosbuvīrs:
AUC: ↑ 37%
Cmin: Nav
Cmax: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar Genvoya
Vienlaicīgas lietošanas gadījumā sofosbuvīra/velpatasvīra vai Genvoya devas pielāgošana nav nepieciešama.

Sofosbuvīra metabolīts GS-331007: AUC: ↑ 48% Cmin: ↑ 58% Cmax: ↔

Velpatasvīrs: AUC: ↑ 50% Cmin: ↑ 60% Cmax: ↑ 30%

Elvitegravīrs: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Kobicistats: AUC: ↔ Cmin: ↑ 103% Cmax: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Tenofovīra alafenamīds: AUC: ↔ Cmin: Nav Cmax: ↓ 20%

11

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs/ voksilaprevīrs (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg reizi dienā)7/ elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)/ kobicistats (150 mg reizi dienā)/ emtricitabīns (200 mg reizi dienā)/ tenofovīra alafenamīds (10 mg reizi dienā)5

Ietekme uz zāļu līmeni. Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas
procentos1 Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmin: N/A Cmax: ↑ 27%
Sofosbuvīra metabolīts GS-331007: AUC: ↑ 43% Cmin: N/A Cmax: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar Genvoya
Vienlaicīgas lietošanas gadījumā sofosbuvīra/velpatasvīra/voksilaprevīra un Genvoya devas pielāgošana nav nepieciešama.

Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmin: ↑ 46% Cmax: ↔

Voksilaprevīrs: AUC: ↑ 171% Cmin: ↑ 350% Cmax: ↑ 92%

Elvitegravīrs: AUC: ↔ Cmin: ↑ 32% Cmax: ↔

Kobicistats: AUC: ↑ 50% Cmin: ↑ 250% Cmax: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Tenofovīra alafenamīds:

AUC: ↔

Cmin: N/A

Cmax: ↓ 21%

Makrolīdu grupas antibakteriālie līdzekļi

Klaritromicīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

no Genvoya sastāvdaļām.

Vienlaicīga lietošana ar Genvoya var mainīt klaritromicīna un/vai kobicistata koncentrāciju.

Klaritromicīna deva jānosaka, pamatojoties uz pacienta kreatinīna klīrensu un ņemot vērā kobicistata iedarbību uz kreatinīna klīrensu un kreatinīna koncentrāciju serumā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir lielāks par vai vienāds ar 60 ml/min: klaritromicīna devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir no 30 ml/min līdz 60 ml/min: klaritromicīna deva jāsamazina par 50%.

12

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
Telitromicīns

Ietekme uz zāļu līmeni. Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas
procentos1
Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu
no Genvoya sastāvdaļām.

Ieteikumi lietošanai kopā ar Genvoya
Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, ieteicama klīniskā uzraudzība.

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI Karbamazepīns (200 mg divas reizes dienā)/elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)/kobicistats (150 mg reizi dienā)

Vienlaicīga lietošana ar Genvoya var mainīt telitromicīna un/vai kobicistata koncentrāciju.

Vienlaicīga lietošana ar karbamazepīnu, spēcīgu CYP3A induktoru, var ievērojami samazināt kobicistata koncentrāciju plazmā.
Elvitegravīrs: AUC: ↓ 69% Cmin: ↓ 97% Cmax: ↓ 45%

Karbamazepīns samazina elvitegravīra un kobicistata koncentrāciju plazmā, kas var izraisīt zāļu terapeitiskās iedarbības zudumu un rezistences attīstību. Genvoya vienlaicīga lietošana ar karbamazepīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kobicistats: AUC: ↓ 84% Cmin: ↓ 90% Cmax: ↓ 72%

Karbamazepīns: AUC: ↑ 43% Cmin: ↑ 51% Cmax: ↑ 40%

Karbamazepīna-10,11-epoksīds:

AUC: ↓ 35%

Cmin: ↓ 41%

Cmax: ↓ 27%

KORTIKOSTEROĪDI

Visi kortikosteroīdi, izņemot uz ādas lietojamie

Kortikosteroīdi, ko primāri

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

metabolizē CYP3A (ieskaitot

no Genvoya sastāvdaļām.

betametazonu, budezonīdu,

flutikazonu, mometazonu,

Vienlaicīgi lietojot ar Genvoya, šo

prednizonu, triamcinolonu).

zāļu koncentrācija plazmā var

palielināties , izraisot kortizola

koncentrācijas samazināšanos

serumā.

Genvoya un kortikosteroīdu, ko metabolizē CYP3A (piem., flutikazona propionāts vai citi inhalējamie vai nazālie kortikosteroīdi) vienlaicīga lietošana, var palielināt kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības attīstības risku, tostarp Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu.

Vienlaicīga CYP3A metabolizētu kortikosteroīdu lietošana nav ieteicama, ja vien potenciālais ieguvums pacientam neatsver risku, šādā gadījumā pacientiem nepieciešama kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības novērošana. Jāapsver alternatīvu kortikosteroīdu lietošana, kas ir mazāk atkarīgi no CYP3A metabolisma, piemēram, beklometazona intranazālās vai inhalējamās zāļu formas, jo īpaši lietojot ilgstoši.

13

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
ANTACĪDI Magniju/alumīniju saturoša antacīda suspensija (20 ml vienreizējā deva)/elvitegravīrs (50 mg vienreizējā deva)/ritonavīrs (100 mg vienreizējā deva)

Ietekme uz zāļu līmeni. Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas
procentos1
Elvitegravīrs (antacīda suspensija pēc ± 2 stundām): AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Elvitegravīrs (vienlaicīga lietošana): AUC: ↓ 45% Cmin: ↓ 41% Cmax: ↓ 47%

UZTURA BAGĀTINĀTĀJI Multivitamīni

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Genvoya sastāvdaļām.

PERORĀLIE PRETDIABĒTA LĪDZEKĻI

Metformīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

no Genvoya sastāvdaļām.

NARKOTISKIE ANALGĒTIĶI Metadons (80-120 mg)/elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)/kobicistats (150 mg reizi dienā)

Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, kobicistats atgriezeniski inhibē MATE1 un var pieaugt metformīna koncentrācija.
Metadons: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar Genvoya
Lietojot vienlaicīgi ar antacīdiem, elvitegravīra koncentrācija plazmā pazeminās; to izraisa lokālu kompleksu veidošanās kuņģa-zarnu traktā, nevis kuņģa pH pārmaiņas. Ieteicams ievērot vismaz 4 stundu starplaiku starp Genvoya un antacīda lietošanu.
Informāciju par citiem skābi mazinošiem līdzekļiem (piemēram, H2-receptoru antagonisti un protonu sūkņa inhibitori) skatīt Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm.
Tā kā lietojot vienlaicīgi Genvoya ar multivitamīniem, elvitegravīra katjonu kompleksu veidošanās sekas nevar izslēgt, ieteicams ieturēt vismaz 4 stundu intervālu starp Genvoya un multivitamīnu devu lietošanu.
Pacientiem, kuri lieto Genvoya, nepieciešama rūpīga uzraudzība un metformīna devu pielāgošana.
Metadona devas pielāgošana nav nepieciešama.

Kobicistats: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Elvitegravīrs: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

14

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
Buprenorfīns/naloksons (16/4 līdz 24/6 mg)/elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)/kobicistats (150 mg reizi dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni. Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas
procentos1 Buprenorfīns: AUC: ↑ 35% Cmin: ↑ 66% Cmax: ↑ 12%

Ieteikumi lietošanai kopā ar Genvoya
Buprenorfīna/naloksona devas pielāgošana nav nepieciešama.

Naloksons: AUC: ↓ 28% Cmax: ↓ 28%

Kobicistats: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Elvitegravīrs:

AUC: ↔

Cmin: ↔ Cmax: ↔

PERORĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Drospirenons/etinilestradiols (3 mg/0,02 mg vienreizējā deva)/kobicistats (150 mg reizi

Nav pētīta mijiedarbība ar Genvoya.

dienā)

Paredzams

Drospirenons:

AUC: ↑

Norgestimāts (0,180/0,215/0,250 mg reizi dienā)/etinilestradiols (0,025 mg reizi dienā)/emtricitabīns/ tenofovīra alafenamīds (200/25 mg reizi dienā)6

Norelgestromīns: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
Norgestrels:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Norgestimāts (0,180/0,215 mg reizi dienā)/etinilestradiols (0,025 mg reizi dienā)/elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)/kobicistats (150 mg reizi dienā)4

Etinilestradiols: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Norgestimāts: AUC: ↑ 126% Cmin: ↑ 167% Cmax: ↑ 108%
Etinilestradiols: AUC: ↓ 25% Cmin: ↓ 44% Cmax: ↔

Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu saturošām zālēm, var pieaugt drospirenona koncentrācija plazmā. Iespējamās hiperkaliēmijas dēļ ieteicama klīniskā uzraudzība.
Nepieciešams ievērot piesardzību, lietojot Genvoya vienlaicīgi ar hormonālās kontracepcijas līdzekli. Hormonālās kontracepcijas līdzeklim jāsatur vismaz 30 µg etinilestradiola un progestagēnu drospirenonu vai norgestimātu vai pacientiem jālieto alternatīva uzticama kontracepcijas metode (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).
Ievērojama progestagēna līmeņa pieauguma ilglaicīgais efekts nav zināms.

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI Digoksīns (0,5 mg vienreizējā deva)/kobicistats (150 mg atkārtotas devas)

Elvitegravīrs: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
Digoksīns: AUC: ↔ Cmax: ↑ 41%

Lietojot digoksīnu kombinācijā ar Genvoya, ieteicams uzraudzīt digoksīna līmeni.

15

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos1

Dizopiramīds

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Flekainīds

no Genvoya sastāvdaļām.

Sistēmisks lidokaīns

Meksiletīns

Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu,

Propafenons

var pieaugt šo antiaritmisko

līdzekļu koncentrācija.

ANTIHIPERTENSĪVIE LĪDZEKĻI

Metoprolols

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Timolols

no Genvoya sastāvdaļām.

Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu,

var pieaugt beta-blokatoru

koncentrācija.

Amlodipīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Diltiazēms

no Genvoya sastāvdaļām.

Felodipīns

Nikardipīns

Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu,

Nifedipīns

var pieaugt kalcija kanālu blokatoru

Verapamils

koncentrācija.

ENDOTELĪNA RECEPTORU ANTAGONISTI

Bosentāns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

no Genvoya sastāvdaļām.

Ieteikumi lietošanai kopā ar Genvoya
Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, nepieciešama piesardzība un ieteicama klīniskā uzraudzība.
Lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar Genvoya, ieteicama klīniskā uzraudzība un var būt nepieciešama devas samazināšana.
Lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar Genvoya, ieteicama terapeitiskās iedarbības un nevēlamo blakusparādību klīniskā uzraudzība.
Var apsvērt alternatīvu endotelīna receptoru antagonistu lietošanu.

ANTIKOAGULANTI Dabigatrāns

Šo zāļu un Genvoya vienlaicīga lietošana var samazināt elvitegravīra un/vai kobicistata koncentrāciju, tādējādi izraisot zāļu terapeitiskās iedarbības zudumu un rezistences attīstību.

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu Genvoya vienlaicīga lietošana ar

no Genvoya sastāvdaļām.

dabigatrānu ir kontrindicēta.

Apiksabāns Rivaroksabāns Edoksabāns
Varfarīns

Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, var pieaugt dabigatrāna koncentrācija plazmā, radot efektu, kas līdzīgs citu spēcīgu P–gp inhibitoru izraisītajam efektam. Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Genvoya sastāvdaļām.
Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, var pieaugt DOAC koncentrācija plazmā, kas var radīt paaugstinātu asiņošanas risku. Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Genvoya sastāvdaļām.
Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, var mainīties varfarīna koncentrācija.

Genvoya lietošanana vienlaicīgi ar apiksabānu, rivaroksabānu vai edoksabānu nav ieteicama.
Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, ieteicams uzraudzīt starptautisko standartizēto koeficientu (international normalised ratio, INR). INR jāturpina uzraudzīt arī pirmajās nedēļās pēc Genvoya terapijas pārtraukšanas.

16

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos1

INHALĒJAMIE BETA-AGONISTI

Salmeterols

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

no Genvoya sastāvdaļām.

Ieteikumi lietošanai kopā ar Genvoya
Vienlaicīga salmeterola un Genvoya lietošana nav ieteicama.

Vienlaicīga lietošana ar Genvoya

var palielināt salmeterola

koncentrāciju plazmā un izraisīt

nopietnas vai dzīvībai bīstamas

nevēlamās blakusparādības.

HMG CO-A REDUKTĀZES INHIBITORI

Rosuvastatīns (10 mg vienreizējā Elvitegravīrs:

deva)/elvitegravīrs (150 mg reizi AUC: ↔

dienā)/kobicistats (150 mg reizi

Cmin: ↔

dienā)

Cmax: ↔

Atorvastatīns (10 mg vienreizējā deva)/elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)/kobicistats (150 mg reizi dienā)/emtricitabīns (200 mg reizi dienā)/tenofovīra alafenamīds (10 mg reizi dienā)
Pitavastatīns

Rosuvastatīns: AUC: ↑ 38% Cmin: N/A Cmax: ↑ 89% Atorvastatīns: AUC: ↑160% Cmin: NA Cmax: ↑132%
Elvitegravīrs: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Genvoya sastāvdaļām.

Pravastatīns Fluvastatīns

Lietojot vienlaicīgi ar elvitegravīru un kobicistatu, var pieaugt pitavastatīna koncentrācija. Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Genvoya sastāvdaļām.

Lietojot rosuvastatīnu kopā ar elvitegravīru un kobicistatu var novērot pārejošu rosuvastatīna koncentrācijas paaugstināšanos. Lietojot rosuvastatīnu kombinācijā ar Genvoya, devas pielāgošana nav nepieciešama.
Lietojot atorvastatīnu vienlaicīgi ar elvitegravīru un kobicistatu, var novērot atorvastatīna koncentrācijas paaugstināšanos. Atorvastatīna lietošana jāuzsāk ar mazāko iespējamo devu, un, lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, jāveic rūpīga uzraudzība.
Lietojot Genvoya vienlaicīgi ar pitavastatīnu, nepieciešams ievērot piesardzību.
Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, devu pielāgošana nav nepieciešama.

Lovastatīns Simvastatīns

Lietojot vienlaicīgi ar elvitegravīru un kobicistatu, sagaidāma pārejoša šo HMG Co-A reduktāzes inhibitoru koncentrācijas paaugstināšanās. Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Genvoya sastāvdaļām.

Genvoya lietošana vienlaicīgi ar lovastatīnu vai simvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

17

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos1

FOSFODIESTERĀZES-5 (PDE-5) INHIBITORI

Sildenafils

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Tadalafils

no Genvoya sastāvdaļām.

Vardenafils

PDE-5 inhibitori galvenokārt

metabolizējas ar CYP3A

starpniecību. Lietojot vienlaicīgi ar

Genvoya, var pieaugt sildenafila un

tadalafila koncentrācija plazmā,

tādējādi palielinot PDE-5 inhibitoru

izraisīto nevēlamo blakusparādību

risku.

ANTIDEPRESANTI Sertralīns (50 mg vienreizējā deva)/elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)/kobicistats (150 mg reizi dienā)/emtricitabīns (200 mg reizi dienā)/tenofovīra alafenamīds (10 mg reizi dienā)5

Elvitegravīrs: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
Tenofovīra alafenamīds: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar Genvoya
Genvoya lietošana vienlaicīgi ar sildenafilu plaušu hipertensijas ārstēšanai ir kontrindicēta.
Lietojot Genvoya vienlaicīgi ar tadalafilu plaušu hipertensijas ārstēšanai, nepieciešams ievērot piesardzību un var rasties nepieciešamība apsvērt devas samazināšanu.
Lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar Genvoya erektilās disfunkcijas ārstēšanai, ieteicamā vienreizējā deva ir ne vairāk kā 25 mg sildenafila 48 stundu laikā, ne vairāk kā 2,5 mg vardenafila 72 stundu laikā vai ne vairāk kā 10 mg tadalafila 72 stundu laikā.
Genvoya vienlaicīga lietošana neietekmē sertralīna koncentrāciju. Devas pielāgošana vienlaicīgas lietošanas gadījumā nav nepieciešama.

Tricikliskie antidepresanti (TCA) Trazodons Selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSAI) Escitaloprāms
IMŪNSUPRESANTI Ciklosporīns Sirolīms Takrolīms

Sertralīns: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Genvoya sastāvdaļām.
Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu, var būt palielināta antidepresantu koncentrācija.
Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Genvoya sastāvdaļām.
Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu, var pieaugt šo imūnsupresantu koncentrācija.

Ieteicama rūpīga antidepresanta devas titrēšana un atbildes reakcijas uzraudzība.
Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, ieteicama terapeitiskās iedarbības uzraudzība.

18

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos1

NOMIERINOŠIE/MIEGA LĪDZEKĻI

Buspirons

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Klorazepāts

no Genvoya sastāvdaļām.

Diazepāms

Estazolāms

Triazolāms galvenokārt

Flurazepāms

metabolizējas ar CYP3A

Lorazepāms

starpniecību. Vienlaicīga lietošana

Triazolāms

ar Genvoya var palielināt šo zāļu

Zolpidēms

koncentrāciju plazmā un izraisīt

nopietnas vai dzīvībai bīstamas

nevēlamās blakusparādības.

Ieteikumi lietošanai kopā ar Genvoya
Vienlaicīga Genvoya un triazolāma lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Citu nomierinošo/miega līdzekļu lietošanas gadījumā var būt nepieciešama devas samazināšana un ir ieteicama zāļu koncentrācijas uzraudzība.

Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, var būt palielināta citu benzodiazepīnu, arī diazepāma, koncentrācija.

Pamatojoties uz lorazepāma

ne-CYP mediētiem eliminācijas

ceļiem, lietojot vienlaicīgi ar

Genvoya nav paredzama ietekme uz

koncentrāciju plazmā.

Perorāli lietots midazolāms (viena Midazolāms:

Vienlaicīga Genvoya un perorālā

2,5 mg deva)/tenofovīra

AUC: ↔

midazolāma lietošana ir

alafenamīds (25 mg reizi dienā)

Cmax: ↔

kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Intravenozi lietots midazolāms

Midazolāms galvenokārt

(viena 1 mg deva)/tenofovīra

metabolizējas ar CYP3A

alafenamīds (25 mg reizi dienā)

starpniecību. Kobicistata klātbūtnes

dēļ vienlaicīga lietošana ar

Genvoya var palielināt šo zāļu

koncentrāciju plazmā un izraisīt

nopietnas vai dzīvībai bīstamas

nevēlamās blakusparādības.

PRETPODAGRAS LĪDZEKĻI

Kolhicīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu Var būt nepieciešama kolhicīna

no Genvoya sastāvdaļām.

devas samazināšana. Nav ieteicama

vienlaicīga Genvoya un kolhicīna

Vienlaicīga lietošana ar Genvoya lietošana pacientiem ar nieru vai

var palielināt šo zāļu koncentrāciju aknu darbības traucējumiem.

plazmā.

N/A = nav attiecināms

NA = nav aprēķināts

DOAC (direct oral anticoagulant) = tiešas darbības iekšķīgi lietojams antikoagulants 1 Ja pieejami dati no zāļu mijiedarbības pētījumiem. 2 Šie pētījumi tika veikti ar elvitegravīru, kas bija papildināts ar ritonavīru. 3 Šīs zāles ir vienā grupā, un tām ir līdzīga iespējamā mijiedarbība. 4 Šajā pētījumā tika izmantots elvitegravīrs/kobicistats/emtricitabīns/tenofovīra disoproksila fumarāts. 5 Šis pētījums tika veikts, izmantojot Genvoya. 6 Šis pētījums tika veikts, izmantojot emtricitabīnu/tenofovīra alafenamīdu. 7 Šis pētījums tika veikts ar papildu voksilaprevīra 100 mg devu, lai sasniegtu voksilaprevīra koncentrāciju, kāda ir

sagaidāma pacientiem ar HCV infekciju.

Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm

Pamatojoties uz zāļu mijiedarbības pētījumiem, kas veikti ar Genvoya vai Genvoya sastāvdaļām, nav novērota un nav sagaidāma klīniski nozīmīga mijiedarbība starp Genvoya sastāvdaļām un šādām zālēm: entekavīru, famciklovīru, ribavirīnu, famotidīnu un omeprazolu.

19

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietēm reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Genvoya lietošanas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Grūtniecība
Nav veikti atbilstoši un labi kontrolēti pētījumi par Genvoya vai šo zāļu sastāvdaļu lietošanu sievietēm grūtniecības laikā. Dati par Genvoya lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) vai nav pieejami. Tomēr dati par lielu skaitu (vairāk kā 1 000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ne emtricitabīna radītas malformācijas, ne toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.
Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu atsevišķi lietota elvitegravīra, kobicistata vai emtricitabīna kaitīgu ietekmi saistītu ar auglības parametriem, grūtniecību, augļa attīstību, dzemdībām vai postnatālo attīstību. Tenofovīra alafenamīda pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tenofovīra alafenamīda kaitīgu ietekmi uz auglības parametriem, grūtniecību vai augļa attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Ir pierādīts, ka ārstēšana ar kobicistatu un elvitegravīru grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī izraisa elvitegravīra iedarbības samazināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Kobicistata līmenis samazinās un tā pastiprinošā iedarbība var nebūt pietiekoša. Elvitegravīra iedarbības būtiska samazināšanās var izraisīt viroloģisku neveiksmi un paaugstinātu HIV infekcijas pārnešanas risku no mātes bērnam. Tāpēc terapiju ar Genvoya nedrīkst uzsākt grūtniecības laikā, un sievietēm, kurām Genvoya terapijas laikā iestājas grūtniecība, ir jāpāriet uz alternatīvu terapijas shēmu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai elvitegravīrs, kobicistats vai tenofovīra alafenamīds izdalās cilvēka pienā. Emtricitabīns izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem novērots, ka elvitegravīrs, kobicistats un tenofovīrs izdalās pienā.
Informācija par elvitegravīra, kobicistata emtricitabīna un tenofovīra ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc Genvoya nav ieteicams barošanas ar krūti laikā.
Lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdaiņiem, HIV inficētām sievietēm nekādā gadījumā nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti.
Fertilitāte
Nav pieejami dati par Genvoya iedarbību uz fertilitāti cilvēkiem. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda elvitegravīra, kobicistata, emtricitabīna vai tenofovīra alafenamīda ietekmi uz pārošanās vai fertilitātes parametriem (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar Genvoya ziņots par reiboni.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Nevēlamo blakusparādību vērtējuma pamatā ir dati par drošumu no visiem 2. un 3. fāzes pētījumiem, kuros Genvoya saņēma 2 396 pacientu, un uz pēcreģistrācijas pieredzi. Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības klīniskajos pētījumos līdz 144. nedēļai bija slikta dūša (11%), caureja (7%) un
20

galvassāpes (6%) (apkopotie dati no 3. fāzes klīniskajiem pētījumiem GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111 866 iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma Genvoya).

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

2. tabulā minētās nevēlamās blakusparādības ir norādītas atbilstoši ķermeņa orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) un retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100).

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Sastopamības biežums Blakusparādība

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk:

anēmija1

Psihiskie traucējumi

Bieži:

neparasti sapņi

Retāk

domas par pašnāvību un pašnāvības mēģinājums (pacientiem ar iepriekš pastāvošu depresiju vai psihiatrisku slimību), depresija2

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

galvassāpes, reibonis

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

slikta dūša

Bieži:

caureja, vemšana, sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās

Retāk:

dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: Retāk:

izsitumi angioneirotiskā tūska3,4, nieze, nātrene4

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

nespēks

1 Šo nevēlamo blakusparādību nenovēroja Genvoya 3. fāzes klīniskajos pētījumos, bet novēroja emtricitabīna klīniskajos pētījumos vai pēcreģistrācijas pieredzē, lietojot kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm.
2 Šo nevēlamo blakusparādību nenovēroja Genvoya 3. fāzes klīniskajos pētījumos, bet novēroja elvitegravīra klīniskajos pētījumos, lietojot kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm.

3 Šo nevēlamo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, lietojot emtricitabīnu saturošas zāles. 4 Šo nevēlamo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, lietojot tenofovīra alafenamīdu saturošas zāles.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimību un autoimūnu hepatītu), tomēr ziņotais laiks līdz šādu traucējumu sākumam var būt atšķirīgs, un šie notikumi var veidoties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART iedarbībai. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kreatinīna koncentrācijas serumā izmaiņas Kobicistats palielina kreatinīna koncentrāciju serumā, inhibējot kreatinīna tubulāro sekrēciju un neietekmējot nieru glomerulu funkciju. Genvoya klīniskajos pētījumos kreatinīna koncentrācija serumā palielinājās 2. ārstēšanas nedēļā un saglabājās konstanta līdz 144. nedēļai. Iepriekš neārstētiem pacientiem pēc 144 ārstēšanas nedēļām sākotnējā vērtība bija mainījusies vidēji par 0,04 ± 0,12 mg/dl

21

(3,5 ± 10,6 μmol/l). 144. nedēļā sākotnējās vērtības vidējā palielināšanās Genvoya grupā bija mazāka nekā elvitegravīra 150 mg/kobicistata 150 mg/emtricitabīna 200 mg/tenofovīra disoproksila (fumarāta) 245 mg (E/C/F/TDF) grupā (atšķirība -0,04; p < 0,001).
Laboratoriski nosakāmo lipīdu raksturlielumu izmaiņas Pētījumos ar iepriekš neārstētiem pacientiem, abās ārstēšanas grupās 144. nedēļā novērota augstāka šādu lipīdu raksturlielumu koncentrācija tukšā dūšā: kopējais holesterīns, tiešais zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) un augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) holesterīns un triglicerīdi. Šo raksturlielumu pieauguma mediāna 144. nedēļā no sākumstāvokļa Genvoya grupā bija lielāka nekā E/C/F/TDF grupā (p < 0,001, vērtējot starp ārstēšanas grupām konstatētās atšķirības tukšā dūšā noteiktā kopējā holesterīna, tiešā ZBL un ABL holesterīna un triglicerīdu koncentrācijā). Izmaiņu mediāna (Q1, Q3), vērtējot kopējā holesterīna un ABL holesterīna attiecību 144. nedēļā no sākumstāvokļa, bija 0,2 (-0,3; 0,7) Genvoya grupā un 0,1 (-0,4; 0,6) E/C/F/TDF grupā (p = 0,006, vērtējot starp ārstēšanas grupām konstatētās atšķirības).
Pediatriskā populācija
Genvoya drošums tika vērtēts 48 nedēļu garumā HIV-1 inficētiem pusaudžiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem ar ķermeņa masu ≥ 35 kg, kuri vai nu nebija iepriekš ārstēti (GS-US-292-0106, n = 50), vai bija ar vīrusu supresiju (GS-US-292-1515, n = 50), un bērniem ar vīrusu supresiju vecumā no 8 līdz < 12 gadiem ar ķermeņa masu > 25 kg (GS-US-292-0106, n = 23). Drošuma profils pediatriskiem pacientiem, kurus ārstēja ar Genvoya, bija līdzīgs kā pieaugušajiem.
Citas īpašas pacientu grupas
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Genvoya drošums 248 iepriekš neārstētiem pacientiem (n = 6) vai pacientiem ar vīrusu supresiju (n = 242), kuriem bija HIV-1 infekcija un viegli līdz vidēji smagi nieru darbības traucējumi (pēc Kokrofta-Golta metodes paredzamais glomerulārās filtrācijas ātrums [aGFĀKG]: 30-69 ml/min) vērtēts 144 nedēļu garumā atklātā klīniskajā pētījumā (GS-US-292-0112). Genvoya drošuma raksturlielumi pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem bija līdzīgi kā pacientiem ar normālu nieru darbību (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Genvoya drošums tika izvērtēts vienas grupas atklātā klīniskajā pētījumā (GS-US-292-1825) 48 nedēļas ar 55 pacientiem ar vīrusu supresiju, kuriem bija HIV-1 infekcija un nieru slimība beigu stadijā (aGFĀKG < 15 ml/min), un kas saņēma hronisku hemodialīzi. Netika identificētas jaunas drošuma problēmas pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kuri saņēma hronisku hemodialīzi un kas lietoja Genvoya (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV Genvoya drošums vērtēts 72 pacientiem ar HIV/HBV vienlaicīgu infekciju, kuriem veica HIV ārstēšanu atklātā klīniskajā pētījumā (GS-US-292-1249) līdz 48. nedēļai, kad pacienti no citas pretretrovīrusu shēmas (kas ietvēra tenofovīra disoproksilu 69 no 72 pacientiem) tika pārcelti uz Genvoya. Pamatojoties uz šiem ierobežotajiem datiem, Genvoya drošuma raksturlielumi pacientiem ar HIV/HBV vienlaicīgu infekciju bija līdzīgi kā pacientiem ar HIV-1 monoinfekciju.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
22

4.9. Pārdozēšana
Ja notiek pārdozēšana, jāuzrauga, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ārstēšana Genvoya pārdozēšanas gadījumā ietver vispārējus uzturošus pasākumus, arī organisma stāvokļa svarīgāko rādītāju uzraudzīšanu un pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu.
Tā kā elvitegravīrs un kobicistats izteikti saistās ar plazmas proteīniem, nepastāv liela iespēja, ka tos varētu lielā apmērā izdalīt ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi. Emtricitabīnu var izvadīt no organisma hemodialīzes ceļā; 3 stundas ilgā dialīzē, kas sākas 1,5 stundas laikā pēc emtricitabīna lietošanas, var izvadīt aptuveni 30% no emtricitabīna devas. Tenofovīru var efektīvi izvadīt no organisma hemodialīzes ceļā, un ekstrakcijas koeficients ir aptuveni 54%. Nav zināms, vai emtricitabīnu un tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas. ATĶ kods: J05AR18.
Darbības mehānisms
Elvitegravīrs ir HIV-1 integrāzes ķēdes pārvietošanas inhibitors (integrase strand transfer inhibitor, INSTI). Integrāze ir HIV-1 kodēts enzīms, kas nepieciešams vīrusu replikācijai. Integrāzes inhibīcija novērš HIV-1 DNS integrāciju saimnieka dezoksiribonukleīnskābē (DNS), bloķējot HIV-1 provīrusa veidošanos un vīrusa infekcijas izplatīšanos.
Kobicistats ir selektīvs, uz mehānismu balstīts CYP3A apakšgrupas citohroma P450 (CYP) enzīmu inhibitors. Kobicistats inhibē CYP3A mediēto metabolismu un palielina CYP3A substrātu, piemēram, elvitegravīra, sistēmisko iedarbību, ja CYP3A atkarīga metabolisma dēļ ir ierobežota biopieejamība un saīsināts eliminācijas pusperiods.
Emtricitabīns ir nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NRTI) un 2’-dezokscitidīna nukleozīdu analogs. Emtricitabīnu fosforilē šūnu enzīmi, veidojot emtricitabīna trifosfātu. Emtricitabīna trifosfāts inhibē HIV replikāciju, ar HIV reversās transkriptāzes (RT) starpniecību iekļaujoties vīrusa DNS, izraisot DNS ķēdes pārrāvumu. Emtricitabīns darbojas pret HIV-1, HIV-2 un HBV.
Tenofovīra alafenamīds ir nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NtRTI) un tenofovīra (2’-dezoksiadenozīna monofosfāta analoga) fosfonamidāta priekšzāles. Tenofovīra alafenamīds spēj iekļūt šūnās un, tā kā tam raksturīga lielāka stabilitāte plazmā un intracelulāra aktivācija, hidrolizējoties A katepsīna ietekmē, tas efektīvāk nekā tenofovīra disoproksils spēj koncentrēt tenofovīru perifēro asiņu mononukleārajās šūnās (PAMS) (arī limfocītos un citās HIV mērķšūnās) un makrofāgos. Pēc tam šūnā esošais tenofovīrs tiek fosforilēts līdz farmakoloģiski aktīvajam metabolītam tenofovīra difosfātam. Tenofovīra difosfāts inhibē HIV replikāciju, ar HIV RT starpniecību iekļaujoties vīrusa DNS un izraisot DNS ķēdes pārrāvumu. Tenofovīrs darbojas pret HIV-1, HIV-2 un HBV.
Pretvīrusu aktivitāte in vitro
Elvitegravīrs, emtricitabīns un tenofovīra alafenamīds uzrādīja sinerģisku pretvīrusu iedarbību šūnu kultūrā. Pētījumos elvitegravīra, emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda sinerģiskā pretvīrusu iedarbība saglabājās arī kobicistata klātbūtnē.
Elvitegravīra pretvīrusu aktivitāte pret laboratorijā un klīniski iegūtiem HIV-1 izolātiem tika novērtēta limfoblastoīdu šūnās, monocītu/makrofāgu šūnās un perifēro asiņu limfocītos. Elvitegravīra 50% efektīvās koncentrācijas (EC50) vērtības bija robežās no 0,02 līdz 1,7 nM. Elvitegravīrs uzrādīja
23

pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret HIV-1 A, B, C, D, E, F, G un O apakštipiem (EC50 vērtības robežās no 0,1 līdz 1,3 nM) un arī pret HIV-2 (EC50 vērtība 0,53 nM).
Kobicistats neuzrāda pretvīrusu aktivitāti pret HIV-1, kā arī nekavē elvitegravīra, emtricitabīna vai tenofovīra pretvīrusu iedarbību.
Emtricitabīna pretvīrusu aktivitāte pret laboratorijā un klīniski iegūtiem HIV-1 izolātiem tika novērtēta limfoblastoīdu šūnu līnijās, MAGI CCR5 šūnu līnijā un perifēro asiņu mononukleārajās šūnās (PAMŠ). Emtricitabīna 50% EC50 vērtības bija robežās no 0,0013 līdz 0,64 µM. Emtricitabīns uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret HIV-1 A, B, C, D, E, F un G apakštipiem (EC50 vērtības robežās no 0,007 līdz 0,075 µM) un arī pret specifiskiem HIV-2 celmiem (EC50 vērtības robežās no 0,007 līdz 1,5 µM).
Tenofovīra alafenamīda pretvīrusu aktivitāte pret laboratorijas un klīniski iegūtiem HIV-1 B apakštipa izolātiem tika novērtēta limfoblastoīdu šūnu līnijās, PAMŠ, primārās monocītu/makrofāgu šūnās un CD4+-T limfocītos. Tenofovīra alafenamīda EC50 vērtības bija robežās no 2,0 līdz 14,7 nM. Tenofovīra alafenamīds uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret visām HIV-1 grupām (M, N un O), arī pret A, B, C, D, E, F un G apakštipiem (EC50 vērtības robežās no 0,10 līdz 12,0 nM) un arī pret specifiskiem HIV-2 celmiem (EC50 vērtības robežās no 0,91 līdz 2,63 nM).
Rezistence
In vitro Samazināta jutība pret elvitegravīru visbiežāk bija saistīta ar primārām integrāzes mutācijām T66I, E92Q un Q148R. Izolētajā šūnu kultūrā tika konstatētas arī citas integrāzes mutācijas – H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q un R263K. HIV-1 ar T66A/K, Q148H/K un N155H substitūcijām, kas bija izolētas pret raltegravīru, uzrādīja krustenisku rezistenci pret elvitegravīru.
In vitro netika novērota rezistence pret kobicistatu, jo tam nepiemīt pretvīrusu aktivitāte.
Samazināta jutība pret emtricitabīnu ir saistīta ar HIV-1 RT M184V/I mutācijām.
HIV-1 izolātiem ar samazinātu jutību pret tenofovīra alafenamīdu ir vērojama HIV-1 RT K65R mutācijas ekspresija; turklāt pārejoši novērota HIV-1 RT K70E mutācija. HIV-1 izolātiem ar K65R mutāciju ir zema līmeņa samazināta jutība pret abakavīru, emtricitabīnu, tenofovīru un lamivudīnu.
Iepriekš neārstēti pacienti Veicot apkopoto datu analīzi, tika noteikts plazmas HIV-1 izolātu genotips ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pacietiem, kuri lietoja Genvoya 3. fāzes pētījumos GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111 un kuriem apstiprinātas viroloģiskas neveiksmes laikā, 144. nedēļā vai agrīni pārtraucot pētījumu zāļu lietošanu bija ≥ 400 HIV-1 RNS kopiju/ml. Līdz 144. nedēļai vienu vai vairākas ar primāru rezistenci pret elvitegravīru, emtricitabīnu vai tenofovīra alafenamīdu saistītas mutācijas konstatēja HIV-1 izolātos 12 no 22 pacientiem ar izvērtējamiem genotipa datiem un sapārotiem sākotnējā stāvokļa un Genvoya terapijas neveiksmes izolātiem (12 no 866 pacientiem [1,4%]) salīdzinājumā ar 12 no 20 terapijas neveiksmes izolātiem no pacientiem ar izvērtējamiem genotipa datiem E/C/F/TDF terapijas grupā (12 no 867 pacientiem [1,4%]). HIV-1 izolātos no 12 Genvoya grupas pacientiem ar attīstījušos rezistenci konstatētās mutācijas bija RT mutācijas M184V/I (n = 11) un K65R/N (n = 2) un integrāzes mutācijas T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) un N155H (n = 2). HIV-1 izolātos no 12 E/C/F/TDF grupas pacientiem ar attīstījušos rezistenci konstatētajās mutācijas bija RT mutācijas M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) un L210W (n = 1) un integrāzes mutācijas E92Q/V (n = 4) un Q148R (n = 2) un N155H/S (n = 3). Vairumā HIV-1 izolātu no abu terapijas grupu pacientiem, kuros bija konstatējamas ar rezistenci pret elvitegravīru saistītas mutācijas, bija konstatējamas gan ar rezistenci pret emtricitabīnu, gan elvitegravīru saistītas mutācijas.
24

Fenotipa analīzē pacientiem populācijā, kurā pētīta galīgā rezistences attīstība, HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret elvitegravīru bija 7 no 22 pacientiem (32%) Genvoya grupā un 7 no 20 pacientiem (35%) E/C/F/TDF grupā, HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret emtricitabīnu bija 8 pacientiem (36%) Genvoya grupā un 7 pacientiem (35%) E/C/F/TDF grupā. Viens pacients Genvoya grupā (1 no 22 [4,5%]) un 2 pacienti E/C/F/TDF grupā (2 no 20 [10%]) bija ar samazinātu jutību pret tenofovīru.

Pacienti ar vīrusu supresiju Klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar vīrusu nomākumu, kuriem mainīja ārstēšanas shēmu, kas ietvēra emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu un trešo līdzekli (GS-US-292-0109, n = 959), līdz 96. nedēļai konstatēja trīs HIV-1 pacientus ar attīstījušos rezistenci pret Genvoya (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q).

Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV Klīniskā pētījumā ar HIV virusoloģiski nomāktiem pacientiem, kuri vienlaicīgi bija inficēti ar hronisku B hepatītu un 48 nedēļas saņēma Genvoya (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacienti atbilda rezistences analīzei. Šiem 2 pacientiem HIV-1 vai HBV nekonstatēja aminoskābju substitūcijas, kas saistītas ar rezistenci pret jebkādiem Genvoya komponentiem.

Krusteniskā rezistence ar HIV-1 inficētiem iepriekš neārstētiem pacientiem vai pacientiem ar vīrusu supresiju Pret elvitegravīru rezistentajiem vīrusiem ir dažādas pakāpes krusteniskā rezistence pret INSTI raltegravīru atkarībā no mutāciju veida un skaita. Vīrusiem, kuriem raksturīga T66I/A mutāciju ekspresija, saglabā jutību pret raltegravīru, lai gan lielākā daļa citu mutāciju ir saistītas ar samazinātu jutību pret raltegravīru. Vīrusi, kuriem raksturīga rezistences pret elvitegravīru vai raltegravīru mutāciju ekspresija, saglabā jutību pret dolutegravīru.

Pret emtricitabīnu rezistenti vīrusi ar M184V/I substitūciju bija krusteniski rezistenti pret lamivudīnu, bet saglabāja jutību pret didanozīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu.

K65R un K70E mutācijas izraisa samazinātu jutību pret abakavīru, didanozīnu, lamivudīnu, emtricitabīnu un tenofovīru, taču šādi vīrusi saglabā jutību pret zidovudīnu.

Klīniskie dati

Iepriekš neārstēti ar HIV-1 inficēti pacienti Pētījumos GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111 pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu Genvoya (n = 866) reizi dienā, vai 150 mg elvitegravīra/150 mg kobicistata/200 mg emtricitabīna/245 mg tenofovīra dizoproksila (fumarāta) (E/C/F/TDF) (n = 867) reizi dienā. Vidējais vecums bija 36 gadi (diapazons 18-76), 85% bija vīrieši, 57% bija ar baltu ādas krāsu, 25% bija ar melnu ādas krāsu un 10% bija aziāti. Deviņpadsmit procenti pacientu tika identificēti kā spāņu/latīņamerikāņu izcelsmes. Vidējais HIV-1 RNS daudzums plazmā sākumstāvoklī bija 4,5 log10 kopijas/ml (diapazons 1,3–7,0), un 23% pacientu vīrusu slodze sākumstāvoklī bija > 100 000 kopiju/ml. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 427 šūnas/mm3 (diapazons 0‒ 1 360), un 13% pacientu CD4+ šūnu skaits bija < 200 šūnu/mm3.

144. nedēļā Genvoya tika konstatēts statistisks pārākums, vērtējot spēju sasniegt HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml un salīdzinot ar E/C/F/TDF. Procentuālā atšķirība bija 4,2% (95% TI: 0,6% līdz 7,8%). Apkopotie dati par ārstēšanas iznākumu 48. un 144. nedēļā ir parādīti 3. tabulā.

3. tabula. Apkopoti dati par viroloģisko iznākumu 48. un 144. nedēļā pētījumā GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111a,b

HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml

48. nedēļa

Genvoya

E/C/F/TDF

(n = 866)

(n = 867)

92%

90%

144. nedēļa

Genvoya

E/C/F/TDF

(n = 866)

(n = 867)

84%

80%

25

48. nedēļa

144. nedēļa

Genvoya

E/C/F/TDF

Genvoya

E/C/F/TDF

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

Ārstēšanas atšķirība

2,0% (95% TI: -0,7% līdz 4,7%) 4,2% (95% TI: 0,6% līdz 7,8%)

HIV-1 RNS ≥ 50 kopiju/mlc

4%

4%

5%

4%

Nav datu par viroloģisko iznākumu

4%

6%

11%

16%

48. vai 144. nedēļas logā

Pārtraukta pētījuma zāļu

1%

2%

1%

3%

lietošana blakusparādības vai nāves dēļd

Pārtraukta pētījuma zāļu

2%

4%

9%

11%

lietošana citu iemeslu dēļ, un

pēdējos pieejamajos datos HIV-1 RNS < 50 kopiju/mle

Trūkst datu par laika logu, bet

1%

< 1%

1%

1%

pētījuma zāles tika lietotas

Pacientu ar HIV-1 RNS

< 50 kopiju/ml īpatsvars (%) katrā

apakšgrupā

Vecums

< 50 gadu

716/777 (92%) 680/753 (90%) 647/777 (83%) 602/753 (80%)

≥ 50 gadu

84/89 (94%) 104/114 (91%) 82/89 (92%) 92/114 (81%)

Dzimums

Vīrietis

674/733 (92%) 673/740 (91%) 616/733 (84%) 603/740 (81%)

Sieviete

126/133 (95%) 111/127 (87%) 113/133 (85%) 91/127 (72%)

Rase

Melnādainais

197/223 (88%) 177/213 (83%) 168/223 (75%) 152/213 (71%)

Nav melnādainais

603/643 (94%) 607/654 (93%) 561/643 (87%) 542/654 (83%)

Vīrusu slodze sākumstāvoklī

≤ 100 000 kopiju/ml

629/670 (94%) 610/672 (91%) 567/670 (85%) 537/672 (80%)

> 100 000 kopiju/ml

171/196 (87%) 174/195 (89%) 162/196 (83%) 157/195 (81%)

CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī < 200 šūnu/mm3 ≥ 200 šūnu/mm3

96/112 (86%) 104/117 (89%) 93/112 (83%) 94/117 (80%) 703/753 (93%) 680/750 (91%) 635/753 (84%) 600/750 (80%)

HIV-1 RNS < 20 kopiju/ml

84,4%

84,0%

81,1%

75,8%

Ārstēšanas atšķirība

0,4% (95% TI: -3,0% līdz 3,8%) 5,4% (95% TI: 1,5% līdz 9,2%)

E/C/F/TDF = elvitegravīrs/kobicistats/emtricitabīns/tenofovīra disoproksila fumarāts a 48. nedēļas logs ilga no 294. līdz 377. dienai (ieskaitot); 144. nedēļas logs ilga no 966. līdz 1049. dienai (ieskaitot). b Abos pētījumos pacienti tika stratificēti, pamatojoties uz HIV-1 RNS daudzumu sākumstāvoklī (≤ 100 000 kopiju/ml,
> 100 000 kopiju/ml līdz ≤ 400 000 kopiju/ml vai > 400 000 kopiju/ml), CD4+ šūnu skaita (< 50 šūnu/μl, 50-199 šūnas/μl vai ≥ 200 šūnu/μl) un reģiona (ASV vai ārpus ASV). c Ietvēra pacientus, kuriem vīrusu slodze 48. vai 144. nedēļas logā bija ≥ 50 kopiju/ml; pacientus, kuri priekšlaicīgi pārtrauca ārstēšanu efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ; pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu, nevis blakusparādību (BP), nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ un kuriem ārstēšanas pārtraukšanas laikā vīrusu slodze bija ≥ 50 kopiju/ml. d Ietver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu BP vai nāves dēļ jebkurā laika punktā no 1. dienas līdz laika logam, ja tā rezultātā norādītajā laika logā nav viroloģisko datu par ārstēšanu. e Ietver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu, nevis BP, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ, piemēram, piekrišanas atsaukšanas, novērošanas pārtraukšanas dēļ u.t.t.

Vidējais CD4+ šūnu skaita pieaugums no sākumstāvokļa līdz 48. nedēļai bija 230 šūnu/mm3 ar Genvoya ārstētajiem pacientiem un 211 šūnas/mm3 ar E/C/F/TDF ārstētajiem pacientiem (p = 0,024), un 326 šūnas/mm3 ar Genvoya ārstētajiem pacientiem un 305 šūnas/mm3 ar E/C/F/TDF ārstētajiem
pacientiem (p = 0,06) līdz 144. nedēļai.

HIV-1 inficēti pacienti ar vīrusu supresiju Randomizētajā, atklātajā pētījumā GS-US-292-0109 ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem (n = 1 436) ar vīrusu nomākumu (HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml) vērtēja efektivitāti un drošumu pārejai no terapijas ar efavirenzu (EFV)/emtricitabīnu (FTC)/tenofovīra disoproksilu, ar FTC/tenofovīra disoproksilu plus atazanavīru (kas papildināts vai nu ar kobicistatu, vai ritonavīru) vai ar E/C/F/TDF uz terapiju ar Genvoya. Pirms iesaistīšanās pētījumā pacientiem, lietojot sākotnējo shēmu, vajadzēja būt panāktam vīrusu nomākumam (HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml), kas saglabājies stabils vismaz 6 mēnešus, un viņiem

26

vajadzēja būt inficētiem ar HIV-1 bez mutācijām, kas būtu saistītas ar rezistenci pret kādu no Genvoya sastāvdaļām. Pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1 vai nu grupā, kurai sākotnējo terapiju nomainīja uz Genvoya (n = 959) vai arī grupā, kas turpināja sākotnējo pretretrovīrusu terapijas shēmu (n = 477). Pacientu vidējais vecums bija 41 gads (diapazons 21–77), 89% bija vīrieši, 67% bija ar baltu ādas krāsu un 19% bija ar melnu ādas krāsu. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 697 šūnas/mm3 (diapazons 79-1 951). Pacienti tika stratificēti pēc iepriekšējās terapijas shēmas. Skrīninga brīdī 42% pacientu lietoja FTC/tenofovīra disoproksilu plus atazanavīru (terapija papildināta vai nu ar kobicistatu, vai ritonavīru), 32% pacientu lietoja E/C/F/TDF, un 26% pacientu lietoja EFV/FTC/tenofovīra disoproksilu.

Terapijas maiņa no shēmas, kas ietvēra tenofovīra disoproksilu, uz Genvoya uzrādīja labākus HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml saglabāšanas rezultātus salīdzinājumā ar sākotnējās terapijas shēmas turpināšanu (4. tabula).
4. tabula. Viroloģiskais iznākums 48.a un 96.b nedēļā pētījumā GS-US-292-0109

48. nedēļa

96. nedēļa

Genvoya (n = 959)

Sākotnējā shēma (n = 477)

Genvoya (n = 959)

Sākotnējā shēma (n = 477)

HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml

97%

93%

93%

89%

Ārstēšanas atšķirība HIV-1 RNS ≥ 50 kopiju/mld

4,1% (95% TI: 1,6% līdz 6,7%;

p < 0,001c)

1%

1%

3,7% (95% TI: 0,4% līdz 7,0%;

p < 0,017c)

2%

2%

Nav datu par viroloģisko

iznākumu 48. nedēļas/

2%

6%

5%

9%

96. nedēļas logā

Pārtraukta pētījuma zāļu

lietošana blakusparādības

1%

1%

1%

3%

vai nāves dēļe

Pārtraukta pētījuma zāļu lietošana citu iemeslu dēļ,

un pēdējos pieejamajos

1%

4%

3%

6%

datos HIV-1 RNS

< 50 kopiju/mlf

Trūkst datu par laika logu,

bet pētījuma zāles tika

0%

< 1%

1%

< 1%

lietotas

Pacientu ar HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml īpatsvars atkarībā no iepriekšējās terapijas shēmas

EFV/FTC/tenofovīra disoproksils

96%

90%

90%

86%

FTC/tenofovīra

disoproksils plus

97%

92%

92%

88%

papildināts atazanavīrs

E/C/F/TDF

98%

97%

96%

93%

EFV = efavirenzs; FTC = emtricitabīns; E/C/F/TDF = elvitegravīrs/kobicistats/emtricitabīns/tenofovīra disoproksila fumarāts a 48. nedēļas logs ilga no 294. līdz 377. dienai (ieskaitot). b 96. nedēļas logs ilga no 630. līdz 713. dienai (ieskaitot). c Pārākuma testa, kurā salīdzināja viroloģiskās veiksmes īpatsvaru, P vērtība aizgūta no CMH testa, stratificējot pēc
iepriekšējās terapijas shēmas (EFV/FTC/tenofovīra disoproksils, FTC/tenofovīra disoproksils plus papildināts atazanavīrs vai E/C/F/TDF). d Ietvēra pacientus, kuriem vīrusu slodze 48. vai 96. nedēļas logā bija ≥ 50 kopiju/ml; pacientus, kuri priekšlaicīgi pārtrauca ārstēšanu efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ; pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu, nevis blakusparādību (BP), nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ un kuriem ārstēšanas pārtraukšanas laikā vīrusu slodze bija ≥ 50 kopiju/ml. e Ietver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu BP vai nāves dēļ jebkurā laika punktā no 1. dienas līdz laika logam, ja tā rezultātā norādītajā laika logā nav viroloģisko datu par ārstēšanu. f Ietver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu, nevis BP, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ piemēram, piekrišanas atsaukšanas, novērošanas pārtraukšanas dēļ u.t.t.

27

Pacienti ar HIV-1 infekciju un viegliem vai vidējiem nieru darbības traucējumiem Atklātajā klīniskajā pētījumā GS-US-292-0112 vērtēja Genvoya efektivitāti un drošumu 242 pacientiem ar HIV-1 infekciju un viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀKG: 30–69 ml/min). Pacientiem vismaz 6 mēnešus pirms pārejas uz terapiju ar Genvoya bija bijis vīrusu nomākums (HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml). Vidējais vecums bija 58 gadi (diapazons 24–82), 63 pacientu (26%) vecums bija ≥ 65 gadi. Septiņdesmit deviņi procenti bija vīrieši, 63% pacientu bija balta ādas krāsa, 18% pacientu bija melna ādas krāsa, un 14% pacientu bija aziāti. Trīspadsmit procenti pacientu tika identificēti kā spāņu/latīņamerikāņu izcelsmes. Sākumstāvoklī 80 pacientiem (33%) aGFĀKG bija < 50 ml/min, un 162 pacientiem aGFĀKG bija ≥ 50 ml/min. aGFĀ mediāna sākumstāvoklī bija 56 ml/min. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 664 šūnas/mm3 (diapazons 126–1 813).
144. nedēļā pēc terapijas maiņas uz Genvoya 83,1% pacientu (197/237 pacienti) HIV-1 RNS daudzums joprojām bija < 50 kopiju/ml.
Pētījumā GS-US-292-1825 tika izvērtēta Genvoya efektivitāte un drošums vienas grupas, atklātā klīniskajā pētījumā 55 pieaugušajiem ar HIV-1 infekciju un nieru slimību beigu stadijā (aGFĀKG < 15 ml/min), kuri pirms zāļu nomaiņas uz Genvoya vismaz 6 mēnešus saņēma hronisku hemodialīzi. Pacientiem bija vīrusu supresija (HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml) vismaz 6 mēnešus pirms zāļu nomaiņas uz Genvoya.
Vidējais vecums bija 48 gadi (diapazons: 23–64). Septiņdesmit seši procenti bija vīrieši, 82% bija melnās rases un 18% bija baltās rases. Piecpadsmit procenti pacientu identificēja sevi kā spāņu/latīņamerikāņu izcelsmes. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 545 šūnas/mm3 (diapazons: 205–1473). 48. nedēļā 81,8% (45/55 pacientu) saglabājās HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml pēc zāļu nomaiņas uz Genvoya. Pacientiem, kas nomainīja zāles uz Genvoya, netika novērotas klīniski nozīmīgas izmaiņas tukšā dūšā iegūtajos lipīdu laboratorijas testos.
Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV Genvoya efektivitāte un drošums tika vērtēts atklātā pētījumā GS-US-292-1249 pieaugušiem pacientiem, kuri vienlaicīgi bija inficēti ar HIV-1 un hronisku B hepatītu. 69 no 72 pacientiem bija iepriekš saņēmuši tenofovīra disoproksilu saturošu pretretrovīrusu terapiju. Sākot ārstēšanu ar Genvoya, 72 pacientiem bija HIV nomākums (HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml) vismaz 6 mēnešus ar HBV DNS nomākumu vai bez tā un kompensēta aknu darbība. Vidējais vecums bija 50 gadi (diapazons: 28-67), 92% pacientu bija vīrieši, 69% bija baltādaini, 18% bija melnādaini un 10% bija aziāti. Vidējais sākumstāvokļa CD4+ šūnu skaits bija 636 šūnas/mm3 (diapazons: 263-1498). 86% pacientu (62/72) bija nomākts HBV (HBV DNS < 29 SV/ml) un 42% (30/72) sākumstāvoklī bija HBeAg pozitīvi.
No tiem pacientiem, kuri sākumstāvoklī bija HBeAg pozitīvi, 1/30 (3,3%) sasniedza serokonversiju uz anti-HBe 48. nedēļā. No tiem pacientiem, kuri sākumstāvoklī bija HBsAg pozitīvi, 3/70 (4,3%) sasniedza serokonversiju uz anti-HBs 48. nedēļā.
48. nedēļā 92% pacientu (66/72) saglabāja HIV-1 RNS < 50 kopijas /ml pēc pāriešanas uz Genvoya. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējās izmaiņas CD4+ šūnu skaitā 48. nedēļā bija -2 šūnas/mm3. 92% pacientu (66/72 pacientiem) bija HBV DNS < 29 SV/ml, izmantojot „trūkst datu = neveiksme” analīzi 48. nedēļā. No tiem 62 pacientiem, kuriem sākumstāvoklī bija HBV nomākums, 59 joprojām bija nomākums un par 3 datu nebija. No tiem 10 pacientiem, kuriem sākumstāvoklī nebija HBV nomākuma (HBV DNS ≥ 29SV/ml), 7 izveidojās nomākums, 2 bija konstatējami dati, bet par 1 datu trūka.
Klīniskie dati par Genvoya lietošanu iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV, ir ierobežoti.
28

Izmaiņas kaulu minerālvielu blīvuma rādītājos Pētījumos ar iepriekš neārstētiem pacientiem Genvoya lietošana, salīdzinot ar E/C/F/TDF, tika saistīta ar mazāku kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazinājumu pēc DXA analīzes datiem gūžas kaulā (vidējās izmaiņas: -0,8% salīdzinājumā ar -3,4%, p < 0,001) un mugurkaula jostas daļā (vidējās izmaiņas: -0,9% salīdzinājumā ar -3,0%, p < 0,001) pēc 144 ārstēšanas nedēļām.
KMB rādītāju uzlabojumi tika konstatēti 96 nedēļas pēc pāriešanas uz Genvoya no tenofovīra disoproksilu ietverošas shēmas, salīdzinot ar uzturošo tenofovīra disoproksilu ietverošu shēmu.
Izmaiņas nieru darbības rādītājos Pētījumos ar iepriekš neārstētiem pacientiem Genvoya lietošana tika saistīta ar zemāku ietekmi uz nieru drošuma rādītājiem (pēc 144 ārstēšanas nedēļām izmantojot Kokrofta-Golta metodi paredzamā glomerulārās filtrācijas ātruma noteikšanai un proteīna un kreatinīna attiecību urīnā un pēc 96 ārstēšanas nedēļām – albumīna un kreatinīna attiecību urīnā), salīdzinot ar E/C/F/TDF (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). 144 ārstēšanas nedēļu laikā neviens pacients nepārtrauca Genvoya lietošanu ar terapiju saistītas renālas nevēlamas blakusparādības dēļ, salīdzinot ar 12 pacientiem, kuri pārtrauca ārstēšanu E/C/F/TDF grupā (p < 0,001).
Uzlabots nieru drošuma profils 96. nedēļas laikā tika uzturēts pacientiem, kuri pārgāja uz Genvoya, salīdzinot ar pacientiem, kuri turpināja lietot tenofovīra disoproksilu ietverošu shēmu.
Pediatriskā populācija
Pētījums GS-US-292-0106 Atklātajā pētījumā GS-US-292-0106 vērtēja Genvoya efektivitāti, drošumu un farmakokinētiku iepriekš neārstētiem pusaudžiem ar HIV-1 infekciju vecumā no 12 līdz < 18 gadiem ar ķermeņa masu ≥ 35 kg (n = 50) 1. kohortā un bērniem ar vīrusu supresiju vecumā no 8 līdz < 12 gadiem ar ķermeņa masu > 25 kg (n = 23) 2. kohortā.
Pacientu vidējais vecums 1. kohortā bija 15 gadi (diapazons no 12 līdz 17), 44% pacientu bija vīriešu dzimuma, 12% pacientu bija aziāti, un 88% pacientu bija ar melnu ādas krāsu. Sākumstāvoklī vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,6 log10 kopijas/ml, CD4+ šūnu skaita mediāna bija 456 šūnas/mm3 (diapazons: no 95 līdz 1 110), un mediānais CD4+ % bija 23% (diapazons: no 7 līdz 45%). Kopumā 22% pacientu HIV-1 RNS koncentrācija plazmā sākumstāvoklī bija > 100 000 kopiju/ml.
Pēc 48 nedēļām viroloģiskās atbildes biežums pret Genvoya iepriekš neārstētiem pusaudžiem ar HIV-1 infekciju bija līdzīgs atbildes biežumam pētījumos, kuros piedalījušies iepriekš neārstēti pieaugušie ar HIV-1 infekciju. Deviņdesmit diviem procentiem (46/50) no pacientiem, kuri lietoja Genvoya, tika sasniegta HIV-1 RNS koncentrācija < 50 kopiju/ml. CD4+ šūnu skaita vidējais pieaugums 48. nedēļā no sākumstāvokļa bija 224 šūnas/mm3. Trim pacientiem 48. nedēļā bija viroloģiskā neveiksme; netika atklāta vīrusa rezistence pret Genvoya.
Pacientu vidējais vecums 2. kohortā bija 10 gadi (diapazons: no 8 līdz 11), sākumstāvoklī vidējā ķermeņa masa bija 32 kg (diapazons: no 26 līdz 58), 39% pacientu bija vīriešu dzimuma, 13% pacientu bija aziāti un 78% pacientu bija ar melnu ādas krāsu. Sākumstāvoklī CD4+ šūnu skaita mediāna bija 969 šūnas/mm3 (diapazons: no 603 līdz 1 421), un mediānais CD4+% bija 39% (diapazons: no 30 līdz 51%).
Nomainot terapiju uz Genvoya, 100% (23/23) pacientu 2. kohortā saglabājās vīrusu supresija (HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml) 48. nedēļā. Vidējās CD4+ šūnu skaita un procentuālās attiecības izmaiņas 48. nedēļā salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija attiecīgi -90 šūnas/mm3 un -1,3%. Nevienam pacientam līdz 48. nedēļai nebija nepieciešama rezistences analīze.
29

Pētījums GS-US-292-1515 Pētījumā GS-US-292-1515 Genvoya drošums un efektivitāte tika vērtēti atklātā pētījumā HIV-1 inficētiem, 12 līdz 18 gadus veciem pusaudžiem ar vīrusu supresiju un ķermeņa masu ≥ 35 kg (n = 50).
Pētāmo pacientu vidējais vecums bija 15 gadi (diapazons: 12 līdz 17 gadi), 64% bija sieviešu dzimuma un 98% bija melnās rases pārstāvji. Sākumstāvoklī CD4+ šūnu skaita mediāna bija 742 šūnas/mm3 (diapazons: no 255 līdz 1246) un mediānais CD4+% bija 34% (diapazons: no 21 līdz 53%).
Pēc pāriešanas uz Genvoya 90% (45/50) pacientu saglabājās supresija (HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml) 48. nedēļā. Vidējās CD4+ šūnu skaita un procentuālās attiecības izmaiņas 48. nedēļā salīdzinājumā ar sākumstāvoklī bija attiecīgi -43 šūnas/mm3 un -0,1%. Pieciem pacientiem līdz pētījuma beigām bija viroloģiska neveiksme; netika konstatēta fenotipiska vai genotipiska rezistence pret Genvoya.
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Genvoya vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās cilvēka HIV-1 infekcijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas kopā ar uzturu pacientiem ar HIV-1 infekciju maksimālā koncentrācija plazmā elvitegravīram tika novērota aptuveni 4 stundas pēc devas lietošanas, kobicistatam - 3 stundas pēc devas lietošanas, emtricitabīnam - 3 stundas pēc devas lietošanas un tenofovīra alafenamīdam ­ 1 stundu pēc devas lietošanas. Elvitegravīra vidējās Cmax, AUCtau, un Ctrough vērtības (vidējais ± SD) līdzsvara stāvoklī pacientiem ar HIV-1 infekciju bija attiecīgi 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml un 0,45 ± 0,26 µg/ml, kas nodrošina inhibīcijas koeficientu aptuveni 10 (Ctrough koeficients: olbaltumvielu saistīšanas spējai pielāgotā IC95 vērtība HIV-1 vīrusa savvaļas tipam). Kobicistata atbilstošās vidējās Cmax, AUCtau, un Ctrough vērtības (vidējais ± SD) līdzsvara stāvoklī bija attiecīgi 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml un 0,05 ± 0,13 µg/ml, bet emtricitabīna vērtības bija 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml un 0,14 ± 0,25 µg/ml. Tenofovīra alafenamīda vidējās Cmax un AUCtau vērtības līdzsvara stāvoklī bija attiecīgi 0,16 ± 0,08 µg/ml un 0,21 ± 0,15 µg•h/ml.
Lietojot elvitegravīru kopā ar vieglu maltīti, Cmax un AUC salīdzinājumā ar tukšā dūšā iegūtajiem rādītājiem pieauga par 22% un 36%, bet augsta tauku satura maltītes gadījumā bija attiecīgi 56% un 91%. Lietošana kopā ar vieglu maltīti neietekmēja kobicistata iedarbību, un, kaut arī augsta tauku satura maltītes gadījumā novēroja mērenu Cmax un AUC samazināšanos par attiecīgi 24% un 18%, netika konstatētas atšķirības tā veicinošajā ietekmē uz elvitegravīra farmakoloģisko iedarbību. Lietojot emtricitabīnu ar vieglu maltīti vai augsta tauku satura maltīti, zāļu iedarbība nemainījās. Genvoya lietošana kopā ar vieglu maltīti (~400 kcal, 20% tauku) vai augsta tauku satura maltīti (~800 kcal, 50% tauku) salīdzinājumā tukšā dūšā iegūtajiem rādītājiem neietekmēja tenofovīra alafenamīda iedarbību klīniski nozīmīgā apmērā (lietojot kopā ar vieglu vai augsta tauku satura maltīti, AUC bija attiecīgi aptuveni par 15% un 18% lielāks salīdzinājumā ar to, kad zāles bija lietotas tukšā dūšā).
Izkliede
Apmēram 98-99% elvitegravīra saistās ar plazmas olbaltumvielām un diapazonā no 1 ng/ml līdz 1,6 μg/ml saistīšanās nav atkarīga no zāļu koncentrācijas. Vidējā zāļu koncentrācijas attiecība plazmā un asinīs ir 1,37.
Apmēram 97-98% kobicistata saistās ar plazmas olbaltumvielām, un vidējā zāļu koncentrācijas attiecība plazmā un asinīs ir 2.
In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumvielām saistījās < 4% emtricitabīna un neatkarīgi no koncentrācijas 0,02-200 µg/ml robežās. Pie maksimālās koncentrācijas plazmā vidējā zāļu
30

koncentrācijas attiecība plazmā un asinīs ir aptuveni 1,0 un vidējā zāļu koncentrācijas attiecība spermā un plazmā ir aptuveni 4,0.
In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumvielām saistās < 0,7% tenofovīra un neatkarīgi no koncentrācijas 0,01–25 μg/ml robežās. Ex vivo ar cilvēka plazmas olbaltumvielām klīnisko pētījumu laikā paņemtajos paraugos saistījās aptuveni 80% tenofovīra alafenamīda.
Biotransformācija
Elvitegravīrs primāri tiek oksidatīvi metabolizēts ar CYP3A starpniecību un sekundāri glikuronizēts ar UGT1A1/3 enzīmu starpniecību. Pēc perorālas papildinātā [14C] elvitegravīra lietošanas elvitegravīrs bija dominējošā viela plazmā un veidoja apmēram 94% no plazmā cirkulējošās radioaktīvās vielas. Aromātiskie un alifātiskie hidroksilācijas vai glikuronizācijas metabolīti sastopami ļoti nelielā daudzumā, un tiem piemīt ievērojami mazāka pretvīrusu aktivitāte pret HIV-1, kas neatstāj iespaidu uz kopējo elvitegravīra pretvīrusu aktivitāti.
Kobicistats metabolizējas CYP3A (galvenais ceļš) un CYP2D6 mediētas oksidācijas ceļā (mazāk nozīmīgais ceļš) bez glikuronizācijas. Pēc perorālas [14C] kobicistata lietošanas 99% no plazmā cirkulējošās radioaktīvās vielas veidoja kobicistats neizmainītā veidā.
In vitro pētījumi liecina, ka emtricitabīns nav cilvēka CYP enzīmu inhibitors. Pēc [14C]-emtricitabīna lietošanas visa emtricitabīna deva tiek konstatēta urīnā (aptuveni 86%) un izkārnījumos (aptuveni 14%). Trīspadsmit procentus no devas konstatēja urīnā trīs iespējamo metabolītu veidā. Emtricitabīna biotransformācija ietver tiola daļas oksidēšanu, veidojot 3′-sulfoksīda diastereomērus (aptuveni 9% devas), un konjugāciju ar glikuronskābi, veidojot 2′-O-glikuronīdu (aptuveni 4% devas). Citi metabolīti netika identificēti.
Metabolisms ir galvenais tenofovīra alafenamīda eliminācijas ceļš cilvēka organismā; tādā veidā eliminējas > 80% no perorāli lietotas devas. In vitro pētījumos pierādīts, ka tenofovīra alafenamīds A katepsīna ietekmē PAMŠ (arī limfocītos un citās HIV mērķšūnās) un makrofāgos un karboksilesterāzes-1 ietekmē hepatocītos tiek metabolizēts līdz tenofovīram (galvenais metabolīts). In vivo šūnās notiek tenofovīra alafenamīda hidrolīze, veidojoties tenofovīram (galvenais metabolīts), kura fosforilācijas rezultātā veidojas aktīvais metabolīts tenofovīra difosfāts. Klīniskajos pētījumos cilvēkiem perorāli lietota 10 mg tenofovīra alafenamīda deva Genvoya sastāvā nodrošināja > 4 reizes lielāku tenofovīra difosfāta koncentrāciju PAMŠ un par > 90% mazāku tenofovīra koncentrāciju plazmā, salīdzinot ar perorāli lietotu 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) devu E/C/F/TDF sastāvā.
In vitro tenofovīra alafenamīdu nemetabolizē CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP2D6. Tenofovīra alafenamīdu minimāli metabolizē CYP3A4. Lietošana vienlaicīgi ar vidēji spēcīgu CYP3A inducētāju efavirenzu būtiski neietekmēja tenofovīra alafenamīda iedarbību. Pēc tenofovīra alafenamīda lietošanas [14C]-radioaktivitāte plazmā uzrādīja no laika atkarīgu profilu, un pirmajās stundās visplašāk pārstāvētais savienojums bija tenofovīra alafenamīds, bet pārējā laikā - urīnskābe.
Eliminācija
Pēc perorālas [14C]elvitegravīra/ritonavīra lietošanas 94,8% devas izdalījās izkārnījumos, kas atbilda elvitegravīra hepatobiliārai izvadīšanai; 6,7% no lietotās devas izdalījās urīnā. Pēc E/C/F/TDF lietošanas mediānais elvitegravīra terminālais plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni 12,9 stundas.
Pēc perorālas [14C]-kobicistata lietošanas 86% devas izdalījās izkārnījumos un 8,2% devas izdalījās urīnā. Pēc E/C/F/TDF lietošanas mediānais kobicistata terminālais plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni 3,5 stundas, un kobicistata iedarbība nodrošina elvitegravīra Ctrough vērtību aptuveni 10 reižu lielākā līmenī nekā olbaltumvielu saistīšanas spējai pielāgotā IC95 vērtība HIV-1 vīrusa savvaļas tipam.
31

Emtricitabīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, visa deva tiek konstatēta urīnā (aptuveni 86%) un izkārnījumos (aptuveni 14%). Trīspadsmit procenti emtricitabīna devas konstatēja urīnā trīs metabolītu veidā. Emtricitabīna sistēmiskais klīrenss vidēji bija 307 ml/min. Pēc perorālas lietošanas emtricitabīna eliminācijas pusperiods ir aptuveni 10 stundas.

Neizmainīta tenofovīra alafenamīda izvadīšana caur nierēm ir mazāk nozīmīgais ceļš, ar urīnu izvadās < 1% no devas. Tenofovīra alafenamīds galvenokārt tiek izvadīts pēc metabolizēšanas līdz tenofovīram. Tenofovīra alafenamīda un tenofovīra plazmas mediānais pusperiods ir attiecīgi 0,51 un 32,37 stundas. Tenofovīrs tiek izvadīts no organisma caur nierēm gan ar glomerulārās filtrācijas, gan aktīvas tubulārās sekrēcijas starpniecību.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Vecums, dzimums un etniskā piederība Nav konstatētas klīniski nozīmīgas ar kobicistatu papildinātā elvitegravīra, kobicistata, emtricitabīna vai tenofovīra alafenamīda farmakokinētikas atšķirības vīriešiem un sievietēm vai atkarībā no etniskās piederības.

Elvitegravīra, kobicistata, emtricitabīna, tenofovīra un tenofovīra alafenamīda iedarbība 24 pusaudžiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuri lietoja Genvoya pētījumā GS-US-292-0106, bija līdzīga kā iepriekš neārstētiem pieaugušajiem pēc Genvoya lietošanas (5. tabula).

5. tabula. Elvitegravīra, kobicistata, emtricitabīna, tenofovīra un tenofovīra alafenamīda farmakokinētika ar pretretrovīrusiem iepriekš neārstētiem pusaudžiem un pieaugušajiem

Pusaudži vecumā no 12 līdz <18 gadiem, ≥ 35 kg

Pieaugušie

EVGa

Genvoya COBIa FTCa

Genvoya TAFb TFVb EVGe COBIe FTCe TAFf TFVf

AUCtau (ng•h/ml)

23 840,1 (25,5)

8 240,8 (36,1)b

14 424,4 242,8c (23,9) (57,8)

275,8 (18,4)

22 797, 0
(34,7)

9 459,1 (33,9)

11 714,1 (16,6)

206,4 (71,8)

292,6 (27,4)

Cmax (ng/ml)

2 229,6 1 202,4 2 265,0 121,7 14,6 2 113,1 1 450,3 2 056,3 162,2 15,2 (19,2) (35,0) (22,5) (46,2) (20,0) (33,7) (28,4) (20,2) (51,1) (26,1)

Ctau (ng/ml)

300,8 25,0 102,4 (81,0) (180,0)d (38,9)b

N/A

10,0 287,3 (19,6) (61,7)

20,6 (85,2)

95,2 (46,7)

N/A

10,6 (28,5)

EVG = elvitegravīrs; COBI = kobicistats; FTC = emtricitabīns; TAF = tenofovīra alafenamīda fumarāts; TFV = tenofovīrs N/A = nav attiecināms Dati parādīti kā vidējās vērtības (%CV). a n = 24 pusaudži b n = 23 pusaudži c AUClast d n = 15 pusaudži e n = 19 pieaugušie f n = 539 (TAF) vai 841 (TFV) pieaugušais

Vidējā elvitegravīra, kobicistata, emtricitabīna, tenofovīra un tenofovīra alafenamīda iedarbība bērniem vecumā no 8 līdz < 12 gadiem (> 25 kg; n = 23), kuri lietoja Genvoya pētījumā GS-US-292-0106, bija lielāka (20 līdz 80%) nekā vidējā iedarbība pieaugušajiem (6. tabula).

32

6. tabula. Elvitegravīra, kobicistata, emtricitabīna, tenofovīra un tenofovīra alafenamīda farmakokinētika bērniem un pieaugušajiem ar vīrusu supresiju

Bērni vecumā no 8 līdz < 12 gadiem, > 25 kg

Pieaugušie

Genvoya

Genvoya

EVGa COBIa FTCa TAFa TFVa EVGe COBIe FTCe TAFf TFVf

AUCtau (ng•h/ml )

33 813,
9 (57,8)b

15 890,
7 (51,7)c

20 629,
2 (18,9)b

332,9
d
(44,8)

440,2 (20,9
)

22 797, 0 (34,7)

9 459, 1
(33,9)

11 714, 1 (16,6)

206,4 (71,8
)

292,6 (27,4
)

Cmax (ng/ml)

3 055,2 (38,7)

2 079,4 (46,7)

3 397,4 (27,0)

313,3 (61,2)

26,1 (20,8
)

2 113,1 (33,7)

1 450, 3
(28,4)

2 056,3 (20,2)

162,2 15,2

(51,1 (26,1

)

)

Ctau (ng/ml)

370,0 96,0 114,9 (118,5) (168,7) (24,1)

N/A

15,1 (24,9
)

287,3 (61,7)

20,6 (85,2)

95,2 (46,7)

10,6 N/A (28,5
)

EVG = elvitegravīrs; COBI = kobicistats; FTC = emtricitabīns; TAF = tenofovīra alafenamīda fumarāts; TFV = tenofovīrs

N/A = nav attiecināms

Dati parādīti kā vidējās vērtības (%CV).

a n = 23 bērni

b n = 22 bērni

c n = 20 bērni

d AUClast e n = 19 pieaugušie

f n = 539 (TAF) vai 841 (TFV) pieaugušais

Nieru darbības traucējumi Netika konstatētas klīniski nozīmīgas elvitegravīra, kobicistata, tenofovīra alafenamīda vai tenofovīra farmakokinētikas atšķirības veseliem cilvēkiem un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (paredzamais CrCl ≥ 15 ml/min un < 30 ml/min) ar kobicistatu papildināta elvitegravīra vai tenofovīra alafenamīda 1. fāzes pētījumos. Atsevišķā 1. fāzes pētījumā tikai ar emtricitabīnu vidējā emtricitabīna sistēmiskā iedarbība bija augstāka pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (paredzētais CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) nekā indivīdiem ar normālu nieru darbību (11,8 µg•h/ml). Genvoya drošums nav noteikts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (paredzētais CrCl ≥ 15 ml/min un < 30 ml/min).

Emtricitabīna un tenefovīra iedarbība 12 pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (paredzētais CrCl < 15 ml/min), kas saņēma hronisku hemodialīzi un lietoja Genovya pētījumā GS-US-292-1825, bija nozīmīgi augstāka nekā pacientiem ar normālu nieru funkciju. Pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kas saņēma hronisku hemodialīzi, netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības elvitegravīra, kobicistata vai tenofovīra alafenamīda farmakokinētikā, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru funkciju. Pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kas saņēma hronisku hemodialīzi un lietoja Genvoya, netika identificētas jaunas drošuma problēmas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nav pieejami farmakokinētikas dati par elvitegravīru, kobicistatu, emtricitabīnu vai tenofovīra alafenamīdu pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (paredzamais CrCl < 15 ml/min), kas nesaņēma hronisku hemodialīzi. Šiem pacientiem elvitegravīra, kobicistata, emtricitabīna vai tenofovīra alafenamība drošums nav noteikts.

Aknu darbības traucējumi Elvitegravīrs un kobicistats metabolizējas un izdalās galvenokārt caur aknām. HIV-1 neinficētiem pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) tika veikts ar kobicistatu papildinātā elvitegravīra farmakokinētikas pētījums. Netika konstatētas klīniski nozīmīgas elvitegravīra vai kobicistata farmakokinētikas atšķirības cilvēkiem ar normālu aknu darbību. Nav pētīta elvitegravīra vai kobicistata farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Emtricitabīna farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta; tomēr, tā kā aknu enzīmi nav nozīmīgi iesaistīti emtricitabīna metabolismā, aknu darbības traucējumu ietekme, visticamāk, ir ierobežota.

33

Netika konstatētas klīniski nozīmīgas tenofovīra alafenamīda vai tā metabolīta tenofovīra farmakokinētikas pārmaiņas pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem kopējā tenofovīra alafenamīda un tenofovīra koncentrācija plazmā bija zemāka nekā cilvēkiem ar normālu aknu darbību. Pēc korekciju veikšanas attiecībā uz saistīšanos ar olbaltumvielām, nesaistītā (brīvā) tenofovīra alafenamīda koncentrācija plazmā cilvēkiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem un cilvēkiem ar normālu aknu darbību bija līdzīga.

B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa koinfekcija Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda farmakokinētika pacientiem ar B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa koinfekciju nav pilnībā izvērtēta. Ierobežotie populācijas farmakokinētiskās analīzes (n = 24) dati norāda, ka B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa koinfekcijai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz ar kobicistatu papildinātā elvitegravīra iedarbību.

Grūtniecība un pēcdzemdību periods Prospektīva pētījuma (IMPAACT P1026s) rezultāti parādīja, ka ārstēšana ar kobicistatu un elvitegravīru saturošām terapijas shēmām grūtniecības laikā izraisa elvitegravīra un kobicistata iedarbības samazināšanos (7. tabula).

7. tabula. Farmakokinētikas rādītāju izmaiņas IMPAACT P1026s pētījumā par elvitegravīra un kobicistata lietošanu sievietēm, kuras saņēma kobicistatu un elvitegravīru saturošas terapijas shēmas grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī, salīdzinājumā ar sapārotiem pēcdzemdību datiem.

Salīdzinājums ar

Vidējās izmaiņas (%) elvitegravīra

sapārotiem

farmakokinētikas rādītājosa

pēcdzemdību datiem, n

AUC24

Cmax

C24

2T/PP, n = 14

↓ 24%b

↓ 8%

↓ 81%b

3T/PP, n = 24

↓ 44%b

↓ 28%b

↓ 89%b

2T = otrais trimestris; 3T = trešais trimestris; PP = pēcdzemdību periods a sapāroti salīdzinājumi

b p < 0,10, salīdzinājumā ar pēcdzemdību periodu

Vidējās izmaiņas (%) kobicistata farmakokinētikas rādītājosa

AUC24 ↓ 44%b

Cmax ↓ 28%b

C24 ↓ 60%b

↓ 59%b

↓ 38%b

↓ 76%b

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Elvitegravīrs uzrādīja negatīvu rezultātu in vitro baktēriju mutagenitātes testā (Eimsa tests) un in vivo mikrokodoliņu testā žurkām, lietojot devas līdz 2 000 mg/kg. In vitro hromosomu aberācijas testā elvitegravīrs uzrādīja negatīvu rezultātu pēc metaboliskas aktivācijas; tomēr bez aktivācijas novēroja pretrunīgu rezultātu.

Kobicistatam netika konstatēta mutagenitāte vai klastogenitāte konvencionālajos genotoksicitātes testos. Pētījumi ar trušiem ex vivo un pētījumi ar suņiem in vivo liecina, ka vismaz 11 reižu lielākā koncentrācijā, nekā tika sasniegta cilvēkiem pēc ieteicamās 150 mg dienas devas lietošanas, kobicistatam piemīt vāji izteiktas spējas izraisīt QT intervāla pagarināšanos un tas var izraisīt arī nelielu PR intervāla pagarināšanos un kreisā kambara funkcijas samazināšanos. Pēc tam, kad klīniskā pētījumā 35 veseliem cilvēkiem tika veikta ehokardiogrāfija sākumstāvoklī un pēc 150 mg kobicistata lietošanas reizi dienā vismaz 15 dienas, netika konstatētas klīniski nozīmīgas kreisā kambara funkcijas pārmaiņas.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja kobicistata ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr, lietojot 125 mg/kg/dienā. žurkām pieauga pēcimplantācijas abortu skaits un mazinājās mazuļu ķermeņa masa, kā arī ievērojami samazinājās mātīšu ķermeņa masa.

34

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par emtricitabīna farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Elvitegravīram, kobicistatam un emtricitabīnam ir pierādīts zems kancerogenitātes potenciāls pelēm un žurkām.
Tenofovīra alafenamīda neklīniskajos standartpētījumos ar žurkām un suņiem atklāts, ka primārie toksicitātes mērķorgāni ir kauli un nieres. Toksiskā ietekme uz kauliem tika novērota kā samazināts kaulu minerālvielu blīvums žurkām un suņiem, kad tenofovīra iedarbība bija vismaz četras reizes lielāka par to, kāda paredzama pēc Genvoya lietošanas. Suņiem pēc tenofovīra alafenamīda un tenofovīra iedarbības, kas bija attiecīgi apmēram 4 līdz 17 reizes lielāka par to, kāda paredzama pēc Genvoya lietošanas, novēroja minimālu histiocītu infiltrāciju acīs.
Tenofovīra alafenamīdam netika konstatēta mutagenitāte vai klastogenitāte konvencionālajos genotoksicitātes testos.
Tā kā pēc tenofovīra alafenamīda lietošanas tenofovīra iedarbība ir mazāka nekā pēc tenofovīra disoproksila lietošanas, kancerogenitātes pētījumi un perinatālais un postnatālais pētījums ar žurkām veikts tikai ar tenofovīra disoproksilu. Standartpētījumos iegūtie dati par iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkiem. Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumā tenofovīra disoproksils mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Laktoze (monohidrāta veidā) Mikrokristāliskā celuloze Kroskarmelozes nātrija sāls Hidroksipropilceluloze Silīcija dioksīds Nātrija laurilsulfāts Magnija stearāts
Apvalks
Polivinilspirts (E1203) Titāna dioksīds (E171) Polietilēnglikols (E1521) Talks (E553B) Indigokarmīna alumīnija laka (E132) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
35

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari ar vītni, no iekšpuses klāta ar indukcijas aktivētu alumīnija folijas pārklājumu, satur 30 apvalkotās tabletes. Katrā pudelē ir silikagēla mitruma absorbents un poliestera gredzens. Pieejami šāda lieluma iepakojumi: kartona kastītes, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm un kartona kastītes, kuras satur 90 (3 pudeles x 30) apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1061/001 EU/1/15/1061/002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2015. gada 19. novembrī
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS {MM/GGGG} Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
36

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
37

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
38

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
39

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
40

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMA TEKSTS UZ PUDELES UN KĀRBIŅAS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg apvalkotās tabletes Elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 150 mg elvitegravīra, 150 mg kobicistata, 200 mg emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda fumarātu, kas atbilst 10 mg tenofovīra alafenamīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 30 tabletes 90 (3 pudeles x 30) apvalkotās tabletes 90 (3 pudeles x 30) tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
41

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1061/001 30 apvalkotās tabletes EU/1/15/1061/002 90 (3 pudeles x 30) apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Genvoya [tikai uz ārējā iepakojuma]
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. [Tikai uz ārējā iepakojuma]
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs] SN: {numurs} NN: {numurs} [Tikai uz ārējā iepakojuma]
42

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
43

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg apvalkotās tabletes Elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Genvoya un kādam nolūkam tās/to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Genvoya lietošanas 3. Kā lietot Genvoya 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Genvoya 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ja Genvoya ir nozīmēts Jūsu bērnam, lūdzu, ņemiet vērā, ka visa šajā lietošanas instrukcijā sniegtā informācija attiecas uz Jūsu bērnu (šajā gadījumā, lasot instrukciju, lūdzu, aizstājiet vārdu „Jūs” ar vārdiem „Jūsu bērns”).
1. Kas ir Genvoya un kādam nolūkam tās/to lieto
Genvoya satur četras aktīvās vielas:
• elvitegravīrs – pretretrovīrusu zāles, kas pazīstamas kā integrāzes inhibitors; • kobicistats – elvitegravīra iedarbības pastiprinātājs (farmakokinētikas uzlabotājs); • emtricitabīns – pretretrovīrusu zāles, kas pazīstamas kā nukleozīdu reversās transkriptāzes
inhibitors (NRTI); • tenofovīra alafenamīds – pretretrovīrusu zāles, kas pazīstamas kā nukleotīdu reversās
transkriptāzes inhibitors (NtRTI).
Genvoya ir tabletes lietošanai vienu reizi dienā, kas paredzētas cilvēka imūndeficīta 1. tipa vīrusa (HIV-1) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem, sākot no 6 gadu vecuma, ja viņu ķermeņa masa ir vismaz 25 kg.
Genvoya samazina HIV daudzumu Jūsu organismā. Tas uzlabos Jūsu imūno sistēmu un samazinās ar HIV infekciju saistīto slimību attīstības risku.
2. Kas Jums jāzina pirms Genvoya lietošanas
Nelietojiet Genvoya šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret elvitegravīru, kobicistatu, emtricitabīnu, tenofovīra alafenamīdu
vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
44

• ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm: - alfuzosīns (palielinātas prostatas ārstēšanai); - dabigatrāns (asins recekļu novēršanai un ārstēšanai); - amiodarons, hinidīns (neregulāras sirdsdarbības korekcijai); - karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns (lēkmju novēršanai) - rifampicīns (tuberkulozes un citu infekciju novēršanai un ārstēšanai); - dihidroergotamīns, ergometrīns, ergotamīns (migrēnas tipa galvassāpju ārstēšanai); - cisaprīds (noteiktu kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu novēršanai); - asinszāle (hypericum perforatum, augu izcelsmes līdzeklis depresijas un trauksmes ārstēšanai) vai to saturošas zāles; - lovastatīns, simvastatīns (holesterīna līmeņa mazināšanai asinīs); - pimozīds, lurazidons (neparastu domu vai izjūtu ārstēšanai); - sildenafils (kad lieto plaušu hipertensijas ārstēšanai – tā ir plaušu slimība, kas izpaužas ar elpošanas grūtībām); - perorāli lietots midazolāms, triazolāms (miega traucējumu un/vai trauksmes mazināšanai).
 Ja kāds no šiem punktiem attiecas uz Jums, nelietojiet Genvoya un nekavējoties pastāstiet ārstam.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Genvoya lietošanas laikā Jums jāatrodas ārsta uzraudzībā.
Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas. Ar šīm zālēm nevar izārstēt HIV infekciju. Lietojot Genvoya, Jums vēl aizvien var rasties infekcijas vai citas ar HIV infekciju saistītas slimības.
Pirms Genvoya lietošanas konsultējieties ar ārstu:
• ja Jums ir aknu darbības problēmas vai iepriekš ir bijusi aknu slimība, tostarp hepatīts. Pacientiem ar aknu slimību, tostarp hronisku B vai C hepatītu, kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu zālēm, ir palielināts smagu un potenciāli letālu ar aknu darbību saistītu komplikāciju rašanās risks. Ja Jums ir B hepatīta infekcija, ārsts uzmanīgi apsvērs Jums piemērotāko ārstēšanas shēmu.
Ja Jums ir B hepatīta infekcija, aknu problēmas pēc Genvoya lietošanas pārtraukšanas var pasliktināties. Ir svarīgi nepārtraukt Genvoya lietošanu, vispirms nekonsultējoties ar ārstu: skatīt 3. apakšpunktu Nepārtrauciet lietot Genvoya.
• ja Jums ir laktozes nepanesamība (skatīt Genvoya satur laktozi tālāk šajā punktā).
Genvoya lietošanas laikā
Uzsākot Genvoya lietošanu, novērojiet, vai nerodas:
• iekaisuma vai infekcijas pazīmes; • sāpes locītavās, stīvums vai kaulu problēmas.
 Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, nekavējoties pastāstiet ārstam. Plašāku informāciju skatīt 4. punktā Iespējamās blakusparādības.
Bērni un pusaudži
Nedodiet šīs zāles bērniem līdz 5 gadu vecumam vai bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 25 kg neatkarīgi no vecuma. Genvoya lietošana bērniem līdz 5 gadu vecumam līdz šim nav pētīta.
45

Citas zāles un Genvoya
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Iespējama Genvoya mijiedarbība ar citām zālēm. Rezultātā var tikt ietekmēts Genvoya vai citu zāļu daudzums asinīs. Tas var traucēt normālu zāļu darbību vai pastiprināt blakusparādības. Dažos gadījumos ārstam var nākties pielāgot devu vai pārbaudīt līmeni asinīs.
Nekad nelietojiet šīs zāles, ja lietojat Genvoya: - alfuzosīns (palielinātas prostatas ārstēšanai); - amiodarons, hinidīns (neregulāras sirdsdarbības korekcijai); - karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns (lēkmju novēršanai); - dabigatrāns (asins recekļu novēršanai un ārstēšanai); - rifampicīns (tuberkulozes un citu infekciju novēršanai un ārstēšanai); - dihidroergotamīns, ergometrīns, ergotamīns (migrēnas tipa galvassāpju ārstēšanai); - cisaprīds (noteiktu kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu novēršanai); - asinszāle (hypericum perforatum, augu izcelsmes līdzeklis depresijas un trauksmes ārstēšanai) vai to saturošas zāles; - lovastatīns, simvastatīns (holesterīna līmeņa mazināšanai asinīs); - pimozīds, lurazidons (neparastu domu vai izjūtu ārstēšanai); - sildenafils (kad lieto plaušu hipertensijas ārstēšanai – tā ir plaušu slimība, kas izpaužas ar elpošanas grūtībām); - perorāli lietots midazolāms, triazolāms (miega traucējumu un/vai trauksmes mazināšanai).
 Ja Jūs lietojat jebkuras no šīm zālēm, nelietojiet Genvoya un nekavējoties pastāstiet ārstam.
Zāles B hepatīta infekcijas ārstēšanai
Genvoya nedrīkst lietot kopā ar zālēm, kuru sastāvā ir: • tenofovīra alafenamīds; • tenofovīra disoproksils; • lamivudīns; • adefovīra dipivoksils;
 Pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat jebkuras no šīm zālēm.
Citi zāļu veidi: Konsultējieties ar ārstu, ja Jūs lietojat šādas zāles: • pretsēnīšu līdzekļi, lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai, piemēram:
- ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, posakonazols un flukonazols; • antibiotikas, lieto baktēriju infekciju ārstēšanai, ieskaitot tuberkulozi:
- rifabutīns, klaritromicīns un telitromicīns; • antidepresanti, lieto depresijas ārstēšanai:
- zāles, kas satur trazodonu vai escitaloprāmu; • nomierinošie un miega līdzekļi, lieto trauksmes ārstēšanai
- buspirons, klorazepāts, diazepāms, estazolāms, flurazepāms, zolpidēms un lorazepāms; • imūnsupresanti, lieto organisma imūnās atbildes reakcijas kontrolei pēc transplantācijas,
piemēram: - ciklosporīns, sirolīms un takrolīms; • kortikosteroīdi, ieskaitot: - betametazonu, budezonīdu, flutikazonu, mometazonu, prednizonu, triamcinolonu. Šīs zāles lieto alerģiju, astmas, iekaisīgu zarnu slimību, acu, locītavu un muskuļu iekaisumu, kā arī citu iekaisumu ārstēšanai. Ja nav iespējams lietot alternatīvas zāles, šīs zāles drīkst lietot tikai tad, ja ir veikts medicīnisks izvērtējums un Jūsu ārsts rūpīgi uzrauga kortikosteroīdu izraisītās blakusparādības;
46

• zāles cukura diabēta ārstēšanai: - metformīns;
• kontracepcijas tabletes, lieto, lai izvairītos no grūtniecības; • erektilās disfunkcijas zāles, lieto impotences ārstēšanai, piemēram:
- sildenafils, tadalafils un vardenafils; • zāles sirds slimībām, piemēram:
- digoksīns, dizopiramīds, flekainīds, lidokaīns, meksiletīns, propafenons, metoprolols, timolols, amlodipīns, diltiazēms, felodipīns, nikardipīns, nifedipīns un verapamils;
• zāles plaušu hipertensijas ārstēšanai: - bosentāns un tadalafils;
• antikoagulanti, lieto asins recekļu novēršanai un ārstēšanai, piemēram: - apiksabāns, edoksabāns, rivaroksabāns un varfarīns;
• bronhodilatatori, lieto astmas un citu elpošanas slimību ārstēšanai: - salmeterols;
• holesterīna līmeni pazeminošas zāles, piemēram: - atorvastatīns un pitavastatīns;
• zāles podagras ārstēšanai: - kolhicīns.
 Pastāstiet ārstam, ja lietojat šīs vai jebkādas citas zāles. Nepārtrauciet ārstēšanu, nesazinoties ar ārstu.
• antacīdi, grēmu vai kuņģa skābes atviļņa ārstēšanai (skatīt arī 3. punktu Kā lietot Genvoya).
 Ja lietojat antacīdu līdzekli vai multivitamīnus, ieņemiet to vismaz 4 stundas pirms vai vismaz 4 stundas pēc Genvoya lietošanas.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
• Ja esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, nekavējoties pastāstiet ārstam. Sievietes grūtniecības laikā nedrīkst lietot Genvoya. Šo zāļu daudzums Jūsu asinīs grūtniecības laikā var samazināties, un to iedarbība var būt neatbilstoša.
• Genvoya lietošanas laikā lietojiet efektīvu kontracepcijas metodi. • Nebarojiet bērnu ar krūti ārstēšanas laikā ar Genvoya. Tas ir tāpēc, ka dažas šo zāļu aktīvās
vielas izdalās cilvēkam ar mātes pienu. Ieteicams nebarot bērnu ar krūti, lai izvairītos no vīrusa nokļūšanas bērna organismā ar mātes pienu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Genvoya var izraisīt reiboni. Ja Jums Genvoya lietošanas laikā rodas reibonis, nevadiet transportlīdzekli vai nebrauciet ar velosipēdu un nelietojiet ierīces un mehānismus.
Genvoya satur laktozi
Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
 Ja kāds no šiem punktiem attiecas uz Jums, pirms Genvoya lietošanas konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Genvoya
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
47

Ieteicamā deva ir:
Pieaugušie: viena tablete katru dienu kopā ar uzturu. Pusaudži un bērni no 6 gadu vecuma, ja ķermeņa masa ir vismaz 25 kg: viena tablete katru dienu kopā ar uzturu.
Nekošļāt un nesasmalcināt tableti.
Ja Jums ir grūtības norīt veselu tableti, Jūs varat to sadalīt uz pusēm. Norijiet abas tabletes daļas vienu pēc otras, lai saņemtu pilnu devu. Neuzglabājiet sadalīto tableti.
Vienmēr lietojiet ārsta ieteikto devu. Tas nepieciešams, lai nodrošinātu zāļu pilnīgu efektivitāti un mazinātu rezistences veidošanos pret ārstēšanu. Nemainiet devu, ja to darīt nav ieteicis ārsts.
Vienā laikā ar Genvoya nedrīkst lietot antacīdus vai multivitamīnus. Ja Jūs lietojat antacīdu, piemēram, alumīnija/magnija hidroksīdu vai multivitamīnus, lietojiet to vismaz 4 stundas pirms vai vismaz 4 stundas pēc Genvoya lietošanas.
Ja Jūs saņemat dialīzi, lietojiet savu ikdienas Genvoya devu pēc dialīzes procedūras beigām.
Ja esat lietojis Genvoya vairāk nekā noteikts
Ja nejauši esat lietojis Genvoya vairāk par ieteikto devu, Jūs esat pakļauts paaugstinātam šo zāļu iespējamo blakusparādību riskam (skatīt 4. punktu, Iespējamās blakusparādības).
Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko ātrās palīdzības nodaļu. Paņemiet tablešu pudeli līdzi, tādējādi Jūs viegli varēsiet pastāstīt, kādas zāles esat lietojis.
Ja esat aizmirsis lietot Genvoya
Ir svarīgi, lai Jūs neizlaistu nevienu Genvoya devu.
Ja esat izlaidis Genvoya devu: • ja ievērojat to 18 stundu laikā kopš paredzētā Genvoya lietošanas laika, ieņemiet tableti, cik
ātri vien iespējams Vienmēr lietojiet tableti kopā ar uzturu. Lietojiet nākamo devu kā paredzēts; • ja ievērojat to pēc 18 stundām vai vēlāk pēc paredzētā Genvoya lietošanas laika, nelietojiet
nokavēto devu. Nogaidiet un lietojiet nākamo devu kopā ar uzturu paredzētajā laikā.
Ja 1 stundas laikā pēc Genvoya lietošanas Jums sākas vemšana, lietojiet vēl vienu tableti kopā ar uzturu.
Nepārtrauciet lietot Genvoya
Nepārtrauciet Genvoya lietošanu, vispirms neapspriežoties ar ārstu. Genvoya lietošanas pārtraukšana var nopietni ietekmēt Jūsu atbildes reakciju uz turpmāko ārstniecību. Ja kāda iemesla dēļ Genvoya lietošana tiek pārtraukta, pirms Genvoya tablešu lietošanas atsākšanas, sazinieties ar ārstu.
Kad Jūsu rīcībā esošais Genvoya daudzums ir samazinājies, vērsieties pie ārsta vai farmaceita. Tas ir ļoti svarīgi, jo, pārtraucot zāļu lietošanu, pat uz neilgu laika periodu, vīrusa iedarbība var pastiprināties. Šādā gadījumā slimību var būt grūtāk ārstēt.
Ja Jums ir gan HIV infekcija, gan B hepatīts, ir īpaši svarīgi, lai Jūs nepārtrauktu Genvoya ārstēšanu, pirms neesat konsultējies ar ārstu. Jums var būt jāveic asins analīzes vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Dažiem pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi, ārstēšanās pārtraukšana nav ieteicama, jo tā var pastiprināt Jūsu hepatītu, kas var būt dzīvībai bīstami.
48

 Nekavējoties informējiet ārstu par jauniem vai neparastiem simptomiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas, īpaši par simptomiem, ko Jūs saistāt ar B hepatīta infekciju.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ārstējot HIV infekciju, ne vienmēr ir iespējams noteikt, vai nevēlamās blakusparādības ir Genvoya, citu vienlaicīgi lietoto zāļu vai pašas HIV infekcijas sekas.
Iespējamās nopietnās blakusparādības: nekavējoties pastāstiet ārstam
• Iekaisuma vai infekcijas pazīmes. Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju (AIDS) un oportūnistiskām infekcijām anamnēzē (infekcijas, kas attīstās cilvēkiem ar imūnsistēmas nomākumu), var rasties iepriekšējo infekciju iekaisuma simptomi vai pazīmes drīz pēc anti-HIV terapijas uzsākšanas. Šie simptomi var liecināt, ka Jūsu organisma uzlabotā imūnsistēma cīnās ar infekciju, kas iepriekš noritējusi bez redzamiem simptomiem.
• Uzsākot lietot zāles HIV infekcijas ārstēšanai, var veidoties arī autoimūni traucējumi. Autoimūnie traucējumi var veidoties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Vērojiet, vai nerodas kādi infekcijas simptomi vai citi simptomi, piemēram: - muskuļu vājums; - vājums, kas sākas plaukstās un pēdās un pārvietojas augšup pa ķermeni; - sirdsklauves, trīce vai hiperaktivitāte.
 Ja ievērojat augšminētās blakusparādības, nekavējoties pastāstiet ārstam.
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) • slikta dūša (nelabums).
Bieži sastopamas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) • neparasti sapņi; • galvassāpes; • reibonis; • caureja; • vemšana; • sāpes vēderā; • gāzes (vēdera pūšanās); • izsitumi; • nogurums (nespēks).
Retāk sastopamās blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem) • zems sarkano asins šūnu skaits (anēmija); • domas par pašnāvību un pašnāvības mēģinājums (pacientiem, kam iepriekš ir bijusi depresija
vai ar garīgo veselību saistītas problēmas); depresija; • gremošanas traucējumi, kas rada nepatīkamu sajūtu pēc ēšanas (dispepsija); • sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums (angioneirotiskā tūska);
49

• nieze (pruritus); • nātrene (urticaria).
 Ja kāda no šīm blakusparādībām pastiprinās, pastāstiet to ārstam.
Citas blakusparādības, kuras var novērot HIV ārstēšanas laikā
Sekojošo blakusparādību biežums nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
• Kaulu problēmas. Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus kā Genvoya, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asins apgādes zudums kaulā). Šo zāļu lietošana ilgāku laiku, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums un palielināts ķermeņa svars var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir: - locītavu stīvums; - smeldze un sāpes locītavās (īpaši gūžās, ceļos un plecos); - apgrūtinātas kustības.
 Ja ievērojat kādu no šīm blakusparādībām, pastāstiet ārstam.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Genvoya
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pudeles pēc „Der. līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Genvoya satur
Aktīvās vielas ir elvitegravīrs, kobicistats, emtricitabīns un tenofovīra alafenamīds. Katra Genvoya apvalkotā tablete satur 150 mg elvitegravīra, 150 mg kobicistata, 200 mg emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda fumarātu, kas atbilst 10 mg tenofovīra alafenamīda.
Citas sastāvdaļas ir
Tabletes kodols: laktoze (monohidrāta veidā), mikrokristāliskā celuloze, kroskarmelozes nātrija sāls, hidroksipropilceluloze, silīcija dioksīds, nātrija laurilsulfāts, magnija stearāts.
Apvalks: polivinilspirts (E1203), titāna dioksīds (E171), polietilēnglikols (E1521), talks (E553b), indigokarmīna alumīnija laka (E132), dzeltenais dzelzs oksīds (E172).
50

Genvoya ārējais izskats un iepakojums

Genvoya apvalkotās tabletes ir zaļas, kapsulas formas tabletes, ar iegravētu uzrakstu „GSI” vienā pusē un numuru „510” otrā tabletes pusē. Genvoya ir pieejams pudelēs pa 30 tabletēm (ar silikagēla mitruma absorbentu, kam jāatrodas pudelē, lai pasargātu no mitruma). Silikagēla mitruma absorbents atrodas atsevišķā paciņā vai skārda kārbiņā un to nedrīkst norīt.

Pieejami šāda lieluma iepakojumi: kartona kastītes, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm un kartona kastītes, kuras satur 90 (3 pudeles x 30) apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija

Ražotājs Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 262 8702

България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986

Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 262 8702

Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830

51

España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30
France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 214 825 999
Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201
Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
Latvija Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 262 8702

Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 262 8702
Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790
România Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
United Kingdom Gilead Sciences Ltd. Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta <{MM/GGGG}> <GGGG. mēnesis}>
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

52

IV PIELIKUMS ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI UN REĢISTRĀCIJAS
NOSACĪJUMU IZMAIŅU PAMATOJUMS
53

Zinātniskie secinājumi
Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) novērtējuma ziņojumu par kobicistata/elvitegravīra/emtricitabīna/tenofovīra alafenamīda PADZ, Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi:
Kumulatīvs pārskats par visiem ar pašnāvību saistītiem notikumiem parādīja, ka kopumā no 48 ziņotiem, ar pašnāvību saistītiem notikumiem, 42 gadījumus var atzīt kā saistītus ar Genvoya lietošanu (13 bija spontāni ziņojumi, 29 no klīniskajiem pētījumiem). Kopš iepriekšējās pārskatīšanas reizes tika identificēti 6 jauni gadījumi (5 atzīti kā saistīti un 1 kā nesaistīts). Šajā pārskatā vērtētie gadījumi galvenokārt tika novēroti pacientiem ar psihiskiem traucējumiem anamnēzē vai saistībā ar citiem ziņotiem ārējiem faktoriem, kas varētu būt veicinājuši minēto notikumu. Disproporcionalitātes analīze nenorādīja uz notikumiem, kas atbilda disproporcionālas ziņošanas signāla kritērijiem. Tomēr, pamatojoties uz informāciju, kas iegūta no literatūras avotiem un integrāzes inhibitorus saturošu zāļu produkta informāciju, var secināt, ka tādi psihiski traucējumi kā depresija, domas par pašnāvību un pašnāvnieciska uzvedība (īpaši pacientiem ar psihisku slimību anamnēzē) ir integrāzes inhibitoru grupas efekts, un tie ir arī uzskaitīti citu zāļu, kas satur integrāzes inhibitorus, zāļu aprakstos, kuros aprakstīta zāļu lietošana monoterapijā un fiksētas devas kombinācijā (fixed-dose combination, — FDC).
Līdzīgi psihiski traucējumi tika novēroti salīdzinošajos pētījumos par elvitegravīra/kobicistata/emtricitabīna/tenofovīra alafenamīda (E/C/FTAF) un elvitegravīra/kobicistata/emtricitabīna/tenofovīra dizoproksila fumarāta (E/C/F/TDF) lietošanu, kas ir iekļauti attiecīgo zāļu informācijā (pētījums GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111). Pamatojoties uz to, zālēm, kas satur elvitegravīra/kobicistata/emtricitabīna/tenofovīra alafenamīda FDC, tiek atjaunināts zāļu apraksta 4.8. apakšpunkts, lai pievienotu domas par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumu (pacientiem ar depresiju vai psihisku slimību anamnēzē) kā jaunas zāļu blakusparādības. Klīniskajos pētījumos nopietnu nevēlamo notikumu, kas bija saistīti ar pašnāvību, lietojot Genvoya, sastopamība bija 0,6% (26 no 4137 pacientiem), tādēļ ierosinātais sastopamības biežums ir „retāk”.
CHMP piekrīt PRAC sagatavotajiem zinātniskajiem secinājumiem.
Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums
Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par kobicistatu/elvitegravīru/emtricitabīnu/tenofovīra alafenamīdu, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur aktīvās vielas kobicistatu/elvitegravīru/emtricitabīnu/tenofovīra alafenamīdu, ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā.
CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.
54

Lejupielādēt zāļu aprakstu

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg apvalkotās tabletes.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 150 mg elvitegravīra (elvitegravir), 150 mg kobicistata (cobicistat), 200 mg emtricitabīna (emtricitabine) un tenofovīra alafenamīda fumarātu, kas atbilst 10 mg tenofovīra alafenamīda (tenofovir alafenamide).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību
Katra tablete satur 61 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Zaļa kapsulas formas apvalkotā tablete, tās izmērs ir 19 mm x 8,5 mm, ar iespiestu uzrakstu „GSI” vienā tabletes pusē un „510” otrā tabletes pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Genvoya ir paredzēts, lai ārstētu cilvēka imūndeficīta vīrusa-1 (HIV-1) infekciju bez jebkādām zināmām mutācijām, kas nosaka rezistenci pret jebkuru no integrāzes inhibitoru klases zālēm, emtricitabīnu vai tenofovīru, šādiem pacientiem: • pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 gadiem ar ķermeņa masu vismaz 35 kg; • bērniem vecumā no 6 gadiem ar ķermeņa masu vismaz 25 kg, kuriem alternatīvas shēmas nav
piemērotas toksicitātes dēļ. Skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāuzsāk HIV infekcijas ārstēšanā pieredzējušam ārstam.
Devas
Pieaugušie un pediatriskie pacienti vecumā no 6 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 25 kg. Viena tablete reizi dienā kopā ar uzturu.
Ja pacients izlaidis Genvoya devas lietošanu 18 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam jālieto Genvoya deva, cik ātri vien iespējams kopā ar uzturu, un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Genvoya devas lietošanu un ir pagājušas
2

vairāk nekā 18 stundas kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam.
Ja 1 stundas laikā pēc Genvoya lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra tablete.
Gados vecāki cilvēki Nav nepieciešama Genvoya devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Nav nepieciešama Genvoya devas pielāgošana pieaugušajiem vai pusaudžiem (vecumā no 12 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 35 kg), kam paredzamais kreatinīna klīrenss (CrCl) ir ≥ 30 ml/min. Genvoya lietošana ir jāpārtrauc pacientiem, kam ārstēšanas laikā paredzamais CrCl kļūst mazāks par 30 ml/min (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Genvoya devas pielāgošana nav nepieciešama pieaugušajiem ar nieru slimību beigu stadijā (paredzamais CrCl < 15 ml/min), kam veic hronisku hemodialīzi; tomēr parasti ir jāizvairās no Genvoya lietošanas šiem pacientiem, bet to var lietot, ja tiek uzskatīts, ka iespējamais ieguvums ir lielāks par iespējamo risku (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Hemodialīzes dienās Genvoya ir jālieto pēc hemodialīzes procedūras beigām.
Jāizvairās lietot Genvoya pacientiem ar paredzamo CrCl ≥ 15 ml/min un < 30 ml/min vai < 15 ml/min, kam netiek veikta hroniska hemodialīze, jo Genvoya drošums šajā populācijā nav noteikts.
Dati nav pieejami, lai sniegtu ieteikumus par devām bērniem vecumā līdz 12 gadiem ar nieru darbības traucējumiem vai bērniem vecumā līdz 18 gadiem, kam ir nieru slimība beigu stadijā.
Aknu darbības traucējumi Nav nepieciešama Genvoya devas pielāgošana pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai vidējiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem. Genvoya lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas); tāpēc pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Genvoya lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Genvoya drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 6 gadiem vai ar ķermeņa masu < 25 kg, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Grūtniecība Ārstēšana ar kobicistatu un elvitegravīru grūtniecības laikā izraisa elvitegravīra iedarbības samazināšanos (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tāpēc terapiju ar Genvoya nedrīkst uzsākt grūtniecības laikā, un sievietēm, kurām Genvoya terapijas laikā iestājas grūtniecība, ir jāpāriet uz alternatīvu terapijas shēmu (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Genvoya tabletes jālieto reizi dienā, perorāli, kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Apvalkoto tableti nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt. Ja pacients nevar norīt veselu tableti, tableti var sadalīt uz pusēm un abas tabletes daļas norīt vienu pēc otras, pārliecinoties, ka ir ieņemta pilna deva.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
3

Kontrindicēta vienlaicīga lietošana ar zālēm, kuru klīrenss ir galvenokārt atkarīgs no CYP3A metabolisma un kuru koncentrācijas paaugstināšanās plazmā ir saistīta ar nopietnām vai dzīvībai bīstamām nevēlamām blakusparādībām. Tāpēc Genvoya nedrīkst lietot vienlaicīgi ar šādām, bet ne tikai, zālēm (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu):
• alfa 1-adrenoreceptoru antagonisti: alfuzosīns; • antiaritmiskie līdzekļi: amiodarons, hinidīns; • melno rudzu graudu alkaloīdu atvasinājumi: dihidroergotamīns, ergometrīns, ergotamīns; • kuņģa-zarnu trakta motoriku veicinoši līdzekļi: cisaprīds; • HMG Co-A reduktāzes inhibitori: lovastatīns, simvastatīns; • neiroleptiskie/antipsihotiskie līdzekļi: pimozīds, lurazidons; • PDE-5 inhibitori: sildenafils pulmonālās arteriālās hipertensijas ārstēšanai; • nomierinošie/miega līdzekļi: perorāli lietots midazolāms, triazolāms.
Kontrindicēta vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir spēcīgi CYP3A induktori, jo iespējams viroloģiskās atbildes reakcijas zudums un rezistences veidošanās pret Genvoya. Tāpēc Genvoya nedrīkst lietot vienlaicīgi ar šādām, bet ne tikai, zālēm (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu):
• antikonvulsanti: karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns; • antimikobakteriāli līdzekļi: rifampicīns; • augu izcelsmes zāles: asinszāle (hypericum perforatum).
Vienlaicīga lietošana ar dabigatrāna eteksilātu, P-glikoproteīna (P-gp) substrātu, ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Pacienti ar HIV un B vai C hepatīta vīrusa vienlaicīgu infekciju
Pacientiem ar hronisku B vai C hepatīta infekciju, kas tiek ārstēti ar pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un, iespējams, letālu aknu nevēlamo blakusparādību risks.
Genvoya drošums un efektivitāte pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV-1 un C hepatīta vīrusu (HCV), nav pierādīta.
Tenofovīra alafenamīds ir aktīvs pret B hepatīta vīrusu (HBV). Genvoya terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV, var būt saistīta ar smagu, akūtu hepatīta paasinājumu. Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV, kuri pārtrauc Genvoya lietošanu, stingri jāuzrauga, veicot gan klīnisku, gan laboratorisku novērošanu vismaz vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Aknu slimība
Genvoya drošums un efektivitāte pacientiem ar nozīmīgām aknu slimībām nav pierādīta.
Pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jāuzrauga atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība.
4

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi
Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero
Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
Ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.
Ziņots arī par imūnsistēmas reaktivācijas izraisītiem autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimību un autoimūnu hepatītu), tomēr ziņotais laiks līdz šādu traucējumu sākumam var būt atšķirīgs, un šie notikumi var veidoties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Oportūnistiskas infekcijas
Pacientiem, kuri saņem Genvoya vai kādu citu pretretrovīrusu terapiju, vēl aizvien var rasties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV infekcijas komplikācijas, tādēļ viņiem jāatrodas ar HIV saistītu slimību ārstēšanā pieredzējušu ārstu stingrā klīniskā uzraudzībā.
Osteonekroze
Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Nefrotoksicitāte
Nevar izslēgt iespējamu nefrotoksicitātes risku, kas rodas no hroniskas tenofovīra iedarbības mazās devās, tenofovīra alafenamīda lietošanas dēļ (skatīt 5.3. apakšpunktu).
5

Pacienti ar nieru slimību beigu stadijā, kam veic hronisku hemodialīzi
Parasti būtu jāizvairās no Genvoya lietošanas pieaugušajiem ar nieru slimību beigu stadijā (paredzamais CrCl < 15 ml/min), kam veic hronisku hemodialīzi, bet var lietot šiem pacientiem, ja iespējamais ieguvums pārsniedz iespējamo risku (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pētījumā ar Genvoya HIV1 inficētiem pieaugušajiem ar nieru slimību beigu stadijā (paredzamais CrCl < 15 ml/min), kuriem tika veikta hroniska hemodialīze, efektivitāte saglabājās 48 nedēļas, taču emtricitabīna iedarbība bija ievērojami lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Lai gan netika identificētas jaunas drošuma problēmas, palielinātas emtricitabīna iedarbības ietekme nav noskaidrota (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).
Citu zāļu vienlaicīga lietošana
Dažas zāles nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Genvoya (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Genvoya nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām pretretrovīrusu zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Genvoya nedrīkst lietot vienlaicīgi ar zālēm, kas satur tenofovīra alafenamīdu, tenofovīra disoproksilu, lamivudīnu vai adefovīra dipivoksilu, ko lieto HBV infekcijas ārstēšanai (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Kontracepcijas prasības Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto vai nu hormonālās kontracepcijas līdzeklis, kas satur vismaz 30 µg etinilestradiola un progestagēnu drospirenonu vai norgestimātu, vai arī jālieto alternatīva uzticama kontracepcijas metode (skatīt 4.5. un 4.6. apakšpunktu). Genvoya vienlaicīga lietošana ar perorālās kontracepcijas līdzekļiem, kas satur citus progestagēnus nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pēc vienlaicīgas lietošanas ar Genvoya sagaidāma drospirenona koncentrācijas palielināšanās plazmā, un iespējamās hiperkaliēmijas dēļ ieteicama klīniskā uzraudzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Klīniskajā pētījumā (GS-US-292-0106), kurā Genvoya lietoja 23 ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem ar vidējo vecumu 10 gadi (diapazons 8 līdz 11 gadi), vidējā elvitegravīra, kobicistata emtricitabīna, tenofovīra un tenofovīra alafenamīda iedarbība bija lielāka (20% līdz 80%) salīdzinājumā ar vidējo iedarbību pieaugušajiem (skatīt 4.1. un 5.2. apakšpunktu).
Grūtniecība
Ir pierādīts, ka ārstēšana ar kobicistatu un elvitegravīru grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī izraisa elvitegravīra iedarbības samazināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Kobicistata līmenis samazinās un tā pastiprinošā iedarbība var nebūt pietiekoša. Elvitegravīra iedarbības būtiska samazināšanās var izraisīt viroloģisku neveiksmi un paaugstinātu HIV infekcijas pārnešanas risku no mātes bērnam. Tāpēc terapiju ar Genvoya nedrīkst uzsākt grūtniecības laikā, un sievietēm, kurām Genvoya terapijas laikā iestājas grūtniecība, ir jāpāriet uz alternatīvu terapijas shēmu (skatīt 4.2. un 4.6. apakšpunktu).
Palīgvielas
Genvoya satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Genvoya nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām pretretrovīrusu zālēm. Tāpēc nav norādīta informācija par zāļu mijiedarbību ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem (ieskaitot PI un nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus [NNRTI]) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
6

Genvoya nedrīkst lietot vienlaicīgi ar zālēm, kas satur tenofovīra alafenamīdu, tenofovīra disoproksilu, lamivudīnu vai adefovīra dipivoksilu, ko lieto HBV infekcijas ārstēšanai.
Elvitegravīrs
Elvitegravīrs galvenokārt metabolizējas ar CYP3A starpniecību, un zāles, kas inducē vai inhibē CYP3A, var ietekmēt elvitegravīra iedarbību. Genvoya lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas inducē CYP3A, var izraisīt mazāku elvitegravīra koncentrāciju plazmā un samazināt Genvoya terapeitisko iedarbību (skatīt „Vienlaicīga lietošana kontrindicēta” un 4.3. apakšpunktu). Elvitegravīrs var inducēt CYP2C9 un/vai inducējamos uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT) enzīmus, tādējādi samazinot šo enzīmu substrātu koncentrāciju plazmā.
Kobicistats
Kobicistats ir spēcīgs uz mehānismu balstīts CYP3A inhibitors un arī CYP3A substrāts. Kobicistats ir arī vājš CYP2D6 inhibitors, un tā metabolizēšanās nelielā apjomā norit ar CYP2D6 starpniecību. Zāles, kas inhibē CYP3A, var samazināt kobicistata klīrensu, tādēļ palielinās kobicistata koncentrācija plazmā.
Būtiskam kopējās iedarbības pieaugumam, lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu, visvairāk pakļautas zāles, kas galvenokārt atkarīgas no CYP3A metabolisma un kam ir izteikts pirmā loka metabolisms (skatīt „Vienlaicīga lietošana kontrindicēta” un 4.3. apakšpunktu).
Kobicistats ir šādu transportieru inhibitors: P-gp, krūts vēža rezistences proteīns (breast cancer resistance protein, BCRP), organisko anjonu transporta polipeptīds (OATP) 1B1 un OATP1B3. Lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas ir P-gp, BCRP, OATP1B1 vai OATP1B3 substrāti, var izraisīt šo zāļu koncentrācijas palielināšanos plazmā.
Emtricitabīns
In vitro un zāļu farmakokinētiskās mijiedarbības klīniskajos pētījumos pierādīts, ka CYP mediētas mijiedarbības potenciāls starp emtricitabīnu un citām zālēm ir neliels. Emtricitabīna vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas eliminējas aktīvas tubulārās sekrēcijas ceļā, var izraisīt emtricitabīna un/vai vienlaicīgi lietoto zāļu koncentrācijas palielināšanos. Zāles, kas pavājina nieru darbību, var izraisīt emtricitabīna koncentrācijas palielināšanos.
Tenofovīra alafenamīds
Tenofovīra alafenamīdu transportē P-gp un BCRP. Zāles, kas spēcīgi ietekmē P-gp un BCRP aktivitāti, var izmainīt tenofovīra alafenamīda uzsūkšanos. Tomēr, lietojot vienlaicīgi ar Genvoya sastāvā ietilpstošo kobicistatu, kobicistats nodrošina gandrīz maksimālu P-gp inhibīciju, kas izraisa palielinātu tenofovīra alafenamīda pieejamību ar tādu kopējo iedarbību, kas līdzīga kā pēc atsevišķi lietota tenofovīra alafenamīda 25 mg devā. Tādējādi pēc Genvoya lietošanas nav paredzama tenofovīra alafenamīda kopējās iedarbības tālāka pastiprināšanās, lietojot kombinācijā ar citu P-gp un/vai BCRP inhibitoru (piem., ketokonazolu). Pamatojoties uz in vitro pētījuma datiem, nav paredzams, ka vienlaicīga tenofovīra alafenamīda un ksantīna oksidāzes inhibitoru (piem., febuksostata) lietošana palielinās tenofovīra sistēmisko iedarbību in vivo. In vitro un zāļu farmakokinētiskās mijiedarbības klīniskajos pētījumos pierādīts, ka CYP mediētas mijiedarbības potenciāls starp tenofovīra alafenamīdu un citām zālēm ir neliels. Tenofovīra alafenamīds nav CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP2D6 inhibitors. Tenofovīra alafenamīds nav CYP3A inhibitors vai inducētājs in vivo. Tenofovīra alafenamīds ir OATP substrāts in vitro. Pie OATP un BCRP inhibitoriem pieskaitāms ciklosporīns.
Vienlaicīga lietošana kontrindicēta
Genvoya vienlaicīga lietošana ar dažām zālēm, kas galvenokārt metabolizējas ar CYP3A starpniecību, var palielināt šo zāļu koncentrāciju plazmā un izraisīt nopietnas vai dzīvībai bīstamas nevēlamas
7

blakusparādības, piemēram, perifēru vazospazmu vai išēmiju (piemēram, dihidroergotamīns, ergotamīns, ergometrīns), miopātiju, ieskaitot rabdomiolīzi (piemēram, simvastatīns, lovastatīns) vai ilgstošu vai pastiprinātu sedāciju vai elpošanas nomākumu (piemēram, perorāli lietots midazolāms vai triazolāms). Genvoya vienlaicīga lietošana ar citām zālēm, kas galvenokārt metabolizējas ar CYP3A starpniecību, piemēram, amiodaronu, hinidīnu, cisaprīdu, pimozīdu, lurazidonu, alfuzosīnu un sildenafilu plaušu hipertensijas ārstēšanai, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Genvoya vienlaicīga lietošana ar dažām zālēm, kas inducē CYP3A, piemēram, asinszāle (hypericum perforatum), rifampicīns, karbamazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns var ievērojami samazināt kobicistata un elvitegravīra koncentrāciju plazmā, tādējādi izraisot terapeitiskās iedarbības zudumu un rezistences attīstību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Citas mijiedarbības

Kobicistats un tenofovīra alafenamīds nav cilvēka UGT1A1 inhibitori in vitro. Nav zināms, vai kobicistats, emtricitabīns vai tenofovīra alafenamīds ir citu UGT enzīmu inhibitori.

Mijiedarbības starp Genvoya sastāvdaļām un iespējami vienlaicīgi lietotām zālēm norādītas tālāk 1. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar „↑”, samazināšanās ar „↓”, bez izmaiņām ar „↔”). Aprakstītā mijiedarbība ir pamatota ar pētījumiem par Genvoya vai Genvoya sastāvdaļām (elvitegravīru, kobicistatu, emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu), kas lietotas atsevišķi un/vai kombinācijā, vai atspoguļo iespējamo mijiedarbību, lietojot Genvoya kopā ar citām zālēm.

1. tabula. Genvoya atsevišķo sastāvdaļu un citu zāļu mijiedarbība

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI Pretsēnīšu līdzekļi Ketokonazols (200 mg divas reizes dienā)/elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)2
Itrakonazols3 Vorikonazols3 Posakonazols3 Flukonazols

Ietekme uz zāļu līmeni. Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas
procentos1
Elvitegravīrs: AUC: ↑ 48% Cmin: ↑ 67% Cmax: ↔
Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, var pieaugt ketokonazola un/vai kobicistata koncentrācija. Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Genvoya sastāvdaļām.
Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu, var pieaugt itrakonazola, flukonazola un posakonazola koncentrācija.
Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, var pieaugt vai samazināties vorikonazola koncentrācija.

Ieteikumi lietošanai kopā ar Genvoya
Lietojot kopā ar Genvoya, ketokonazola maksimālā dienas deva nedrīkst pārsniegt 200 mg dienā. Vienlaicīgas lietošanas gadījumā nepieciešama piesardzība un ieteicama klīniskā uzraudzība.
Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, nepieciešama klīniskā uzraudzība. Lietojot kopā ar Genvoya, itrakonazola maksimālā dienas deva nedrīkst pārsniegt 200 mg dienā.
Ieteicams veikt ieguvuma/riska attiecības novērtējumu, lai pamatotu vorikonazola un Genvoya vienlaicīgu lietošanu.

8

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
Antimikobakteriālie līdzekļi Rifabutīns (150 mg katru otro dienu)/elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)/kobicistats (150 mg reizi dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni.
Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos1

Ieteikumi lietošanai kopā ar Genvoya

Vienlaicīga lietošana ar rifabutīnu, spēcīgu CYP3A induktoru, var ievērojami samazināt kobicistata un elvitegravīra koncentrāciju plazmā, tādējādi izraisot zāļu terapeitiskās iedarbības zudumu un rezistences attīstību.
Rifabutīns: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
25-O-dezacetil-rifabutīns AUC: ↑ 525% Cmin: ↑ 394% Cmax: ↑ 384%
Elvitegravīrs: AUC: ↓ 21% Cmin: ↓ 67% Cmax: ↔

Genvoya un rifabutīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Ja tomēr šāda kombinācija ir nepieciešama, ieteicamā rifabutīna deva ir 150 mg 3 reizes nedēļā noteiktās dienās (piemēram, pirmdien-trešdien-piektdien). Pastiprināti jāuzrauga ar rifabutīna lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības, tostarp neitropēnija un uveīts, jo ir paredzama dezacetil-rifabutīna iedarbības palielināšanās. Vēl lielāka rifabutīna devas samazināšana nav pētīta. Jāņem vērā, ka 150 mg deva divreiz nedēļā var nesniegt optimālo rifabutīna iedarbības efektu, tādējādi radot rifamicīna rezistences un ārstēšanas neveiksmes risku.

Kobicistats: AUC: ↔ Cmin: ↓ 66% Cmax: ↔

9

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos1

Pretvīrusu līdzekļi C hepatīta ārstēšanai

Ledipasvīrs (90 mg reizi

Ledipasvīrs:

dienā)/sofosbuvīrs (400 mg reizi AUC: ↑ 79%

dienā)/elvitegravīrs (150 mg reizi Cmin: ↑ 93%

dienā)/kobicistats (150 mg reizi

Cmax: ↑ 65%

dienā)/emtricitabīns (200 mg reizi

dienā)/tenofovīra alafenamīds

Sofosbuvīrs:

(10 mg reizi dienā)5

AUC: ↑ 47%

Cmin: N/A

Cmax: ↑ 28%

Ieteikumi lietošanai kopā ar Genvoya
Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ledipasvīra/sofosbuvīra vai Genvoya devas pielāgošana nav nepieciešama.

Sofosbuvīra metabolīts GS-566500: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Sofosbuvīra metabolīts GS-331007: AUC: ↑ 48% Cmin: ↑ 66% Cmax: ↔

Elvitegravīrs: AUC: ↔ Cmin: ↑ 46% Cmax: ↔

Kobicistats: AUC: ↑ 53% Cmin: ↑ 225% Cmax: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Tenofovīra alafenamīds: AUC: ↔ Cmin: N/A Cmax: ↔

10

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
Sofosbuvīrs (400 mg reizi dienā)/velpatasvīrs (100 mg reizi dienā)/elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)/kobicistats (150 mg reizi dienā)/emtricitabīns (200 mg reizi dienā)/tenofovīra alafenamīds (10 mg reizi dienā)5

Ietekme uz zāļu līmeni. Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas
procentos1
Sofosbuvīrs:
AUC: ↑ 37%
Cmin: Nav
Cmax: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar Genvoya
Vienlaicīgas lietošanas gadījumā sofosbuvīra/velpatasvīra vai Genvoya devas pielāgošana nav nepieciešama.

Sofosbuvīra metabolīts GS-331007: AUC: ↑ 48% Cmin: ↑ 58% Cmax: ↔

Velpatasvīrs: AUC: ↑ 50% Cmin: ↑ 60% Cmax: ↑ 30%

Elvitegravīrs: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Kobicistats: AUC: ↔ Cmin: ↑ 103% Cmax: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Tenofovīra alafenamīds: AUC: ↔ Cmin: Nav Cmax: ↓ 20%

11

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs/ voksilaprevīrs (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg reizi dienā)7/ elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)/ kobicistats (150 mg reizi dienā)/ emtricitabīns (200 mg reizi dienā)/ tenofovīra alafenamīds (10 mg reizi dienā)5

Ietekme uz zāļu līmeni. Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas
procentos1 Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmin: N/A Cmax: ↑ 27%
Sofosbuvīra metabolīts GS-331007: AUC: ↑ 43% Cmin: N/A Cmax: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar Genvoya
Vienlaicīgas lietošanas gadījumā sofosbuvīra/velpatasvīra/voksilaprevīra un Genvoya devas pielāgošana nav nepieciešama.

Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmin: ↑ 46% Cmax: ↔

Voksilaprevīrs: AUC: ↑ 171% Cmin: ↑ 350% Cmax: ↑ 92%

Elvitegravīrs: AUC: ↔ Cmin: ↑ 32% Cmax: ↔

Kobicistats: AUC: ↑ 50% Cmin: ↑ 250% Cmax: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Tenofovīra alafenamīds:

AUC: ↔

Cmin: N/A

Cmax: ↓ 21%

Makrolīdu grupas antibakteriālie līdzekļi

Klaritromicīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

no Genvoya sastāvdaļām.

Vienlaicīga lietošana ar Genvoya var mainīt klaritromicīna un/vai kobicistata koncentrāciju.

Klaritromicīna deva jānosaka, pamatojoties uz pacienta kreatinīna klīrensu un ņemot vērā kobicistata iedarbību uz kreatinīna klīrensu un kreatinīna koncentrāciju serumā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir lielāks par vai vienāds ar 60 ml/min: klaritromicīna devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir no 30 ml/min līdz 60 ml/min: klaritromicīna deva jāsamazina par 50%.

12

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
Telitromicīns

Ietekme uz zāļu līmeni. Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas
procentos1
Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu
no Genvoya sastāvdaļām.

Ieteikumi lietošanai kopā ar Genvoya
Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, ieteicama klīniskā uzraudzība.

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI Karbamazepīns (200 mg divas reizes dienā)/elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)/kobicistats (150 mg reizi dienā)

Vienlaicīga lietošana ar Genvoya var mainīt telitromicīna un/vai kobicistata koncentrāciju.

Vienlaicīga lietošana ar karbamazepīnu, spēcīgu CYP3A induktoru, var ievērojami samazināt kobicistata koncentrāciju plazmā.
Elvitegravīrs: AUC: ↓ 69% Cmin: ↓ 97% Cmax: ↓ 45%

Karbamazepīns samazina elvitegravīra un kobicistata koncentrāciju plazmā, kas var izraisīt zāļu terapeitiskās iedarbības zudumu un rezistences attīstību. Genvoya vienlaicīga lietošana ar karbamazepīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kobicistats: AUC: ↓ 84% Cmin: ↓ 90% Cmax: ↓ 72%

Karbamazepīns: AUC: ↑ 43% Cmin: ↑ 51% Cmax: ↑ 40%

Karbamazepīna-10,11-epoksīds:

AUC: ↓ 35%

Cmin: ↓ 41%

Cmax: ↓ 27%

KORTIKOSTEROĪDI

Visi kortikosteroīdi, izņemot uz ādas lietojamie

Kortikosteroīdi, ko primāri

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

metabolizē CYP3A (ieskaitot

no Genvoya sastāvdaļām.

betametazonu, budezonīdu,

flutikazonu, mometazonu,

Vienlaicīgi lietojot ar Genvoya, šo

prednizonu, triamcinolonu).

zāļu koncentrācija plazmā var

palielināties , izraisot kortizola

koncentrācijas samazināšanos

serumā.

Genvoya un kortikosteroīdu, ko metabolizē CYP3A (piem., flutikazona propionāts vai citi inhalējamie vai nazālie kortikosteroīdi) vienlaicīga lietošana, var palielināt kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības attīstības risku, tostarp Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu.

Vienlaicīga CYP3A metabolizētu kortikosteroīdu lietošana nav ieteicama, ja vien potenciālais ieguvums pacientam neatsver risku, šādā gadījumā pacientiem nepieciešama kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības novērošana. Jāapsver alternatīvu kortikosteroīdu lietošana, kas ir mazāk atkarīgi no CYP3A metabolisma, piemēram, beklometazona intranazālās vai inhalējamās zāļu formas, jo īpaši lietojot ilgstoši.

13

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
ANTACĪDI Magniju/alumīniju saturoša antacīda suspensija (20 ml vienreizējā deva)/elvitegravīrs (50 mg vienreizējā deva)/ritonavīrs (100 mg vienreizējā deva)

Ietekme uz zāļu līmeni. Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas
procentos1
Elvitegravīrs (antacīda suspensija pēc ± 2 stundām): AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Elvitegravīrs (vienlaicīga lietošana): AUC: ↓ 45% Cmin: ↓ 41% Cmax: ↓ 47%

UZTURA BAGĀTINĀTĀJI Multivitamīni

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Genvoya sastāvdaļām.

PERORĀLIE PRETDIABĒTA LĪDZEKĻI

Metformīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

no Genvoya sastāvdaļām.

NARKOTISKIE ANALGĒTIĶI Metadons (80-120 mg)/elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)/kobicistats (150 mg reizi dienā)

Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, kobicistats atgriezeniski inhibē MATE1 un var pieaugt metformīna koncentrācija.
Metadons: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar Genvoya
Lietojot vienlaicīgi ar antacīdiem, elvitegravīra koncentrācija plazmā pazeminās; to izraisa lokālu kompleksu veidošanās kuņģa-zarnu traktā, nevis kuņģa pH pārmaiņas. Ieteicams ievērot vismaz 4 stundu starplaiku starp Genvoya un antacīda lietošanu.
Informāciju par citiem skābi mazinošiem līdzekļiem (piemēram, H2-receptoru antagonisti un protonu sūkņa inhibitori) skatīt Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm.
Tā kā lietojot vienlaicīgi Genvoya ar multivitamīniem, elvitegravīra katjonu kompleksu veidošanās sekas nevar izslēgt, ieteicams ieturēt vismaz 4 stundu intervālu starp Genvoya un multivitamīnu devu lietošanu.
Pacientiem, kuri lieto Genvoya, nepieciešama rūpīga uzraudzība un metformīna devu pielāgošana.
Metadona devas pielāgošana nav nepieciešama.

Kobicistats: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Elvitegravīrs: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

14

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
Buprenorfīns/naloksons (16/4 līdz 24/6 mg)/elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)/kobicistats (150 mg reizi dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni. Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas
procentos1 Buprenorfīns: AUC: ↑ 35% Cmin: ↑ 66% Cmax: ↑ 12%

Ieteikumi lietošanai kopā ar Genvoya
Buprenorfīna/naloksona devas pielāgošana nav nepieciešama.

Naloksons: AUC: ↓ 28% Cmax: ↓ 28%

Kobicistats: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Elvitegravīrs:

AUC: ↔

Cmin: ↔ Cmax: ↔

PERORĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Drospirenons/etinilestradiols (3 mg/0,02 mg vienreizējā deva)/kobicistats (150 mg reizi

Nav pētīta mijiedarbība ar Genvoya.

dienā)

Paredzams

Drospirenons:

AUC: ↑

Norgestimāts (0,180/0,215/0,250 mg reizi dienā)/etinilestradiols (0,025 mg reizi dienā)/emtricitabīns/ tenofovīra alafenamīds (200/25 mg reizi dienā)6

Norelgestromīns: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
Norgestrels:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Norgestimāts (0,180/0,215 mg reizi dienā)/etinilestradiols (0,025 mg reizi dienā)/elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)/kobicistats (150 mg reizi dienā)4

Etinilestradiols: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Norgestimāts: AUC: ↑ 126% Cmin: ↑ 167% Cmax: ↑ 108%
Etinilestradiols: AUC: ↓ 25% Cmin: ↓ 44% Cmax: ↔

Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu saturošām zālēm, var pieaugt drospirenona koncentrācija plazmā. Iespējamās hiperkaliēmijas dēļ ieteicama klīniskā uzraudzība.
Nepieciešams ievērot piesardzību, lietojot Genvoya vienlaicīgi ar hormonālās kontracepcijas līdzekli. Hormonālās kontracepcijas līdzeklim jāsatur vismaz 30 µg etinilestradiola un progestagēnu drospirenonu vai norgestimātu vai pacientiem jālieto alternatīva uzticama kontracepcijas metode (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).
Ievērojama progestagēna līmeņa pieauguma ilglaicīgais efekts nav zināms.

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI Digoksīns (0,5 mg vienreizējā deva)/kobicistats (150 mg atkārtotas devas)

Elvitegravīrs: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
Digoksīns: AUC: ↔ Cmax: ↑ 41%

Lietojot digoksīnu kombinācijā ar Genvoya, ieteicams uzraudzīt digoksīna līmeni.

15

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos1

Dizopiramīds

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Flekainīds

no Genvoya sastāvdaļām.

Sistēmisks lidokaīns

Meksiletīns

Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu,

Propafenons

var pieaugt šo antiaritmisko

līdzekļu koncentrācija.

ANTIHIPERTENSĪVIE LĪDZEKĻI

Metoprolols

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Timolols

no Genvoya sastāvdaļām.

Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu,

var pieaugt beta-blokatoru

koncentrācija.

Amlodipīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Diltiazēms

no Genvoya sastāvdaļām.

Felodipīns

Nikardipīns

Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu,

Nifedipīns

var pieaugt kalcija kanālu blokatoru

Verapamils

koncentrācija.

ENDOTELĪNA RECEPTORU ANTAGONISTI

Bosentāns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

no Genvoya sastāvdaļām.

Ieteikumi lietošanai kopā ar Genvoya
Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, nepieciešama piesardzība un ieteicama klīniskā uzraudzība.
Lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar Genvoya, ieteicama klīniskā uzraudzība un var būt nepieciešama devas samazināšana.
Lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar Genvoya, ieteicama terapeitiskās iedarbības un nevēlamo blakusparādību klīniskā uzraudzība.
Var apsvērt alternatīvu endotelīna receptoru antagonistu lietošanu.

ANTIKOAGULANTI Dabigatrāns

Šo zāļu un Genvoya vienlaicīga lietošana var samazināt elvitegravīra un/vai kobicistata koncentrāciju, tādējādi izraisot zāļu terapeitiskās iedarbības zudumu un rezistences attīstību.

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu Genvoya vienlaicīga lietošana ar

no Genvoya sastāvdaļām.

dabigatrānu ir kontrindicēta.

Apiksabāns Rivaroksabāns Edoksabāns
Varfarīns

Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, var pieaugt dabigatrāna koncentrācija plazmā, radot efektu, kas līdzīgs citu spēcīgu P–gp inhibitoru izraisītajam efektam. Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Genvoya sastāvdaļām.
Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, var pieaugt DOAC koncentrācija plazmā, kas var radīt paaugstinātu asiņošanas risku. Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Genvoya sastāvdaļām.
Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, var mainīties varfarīna koncentrācija.

Genvoya lietošanana vienlaicīgi ar apiksabānu, rivaroksabānu vai edoksabānu nav ieteicama.
Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, ieteicams uzraudzīt starptautisko standartizēto koeficientu (international normalised ratio, INR). INR jāturpina uzraudzīt arī pirmajās nedēļās pēc Genvoya terapijas pārtraukšanas.

16

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos1

INHALĒJAMIE BETA-AGONISTI

Salmeterols

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

no Genvoya sastāvdaļām.

Ieteikumi lietošanai kopā ar Genvoya
Vienlaicīga salmeterola un Genvoya lietošana nav ieteicama.

Vienlaicīga lietošana ar Genvoya

var palielināt salmeterola

koncentrāciju plazmā un izraisīt

nopietnas vai dzīvībai bīstamas

nevēlamās blakusparādības.

HMG CO-A REDUKTĀZES INHIBITORI

Rosuvastatīns (10 mg vienreizējā Elvitegravīrs:

deva)/elvitegravīrs (150 mg reizi AUC: ↔

dienā)/kobicistats (150 mg reizi

Cmin: ↔

dienā)

Cmax: ↔

Atorvastatīns (10 mg vienreizējā deva)/elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)/kobicistats (150 mg reizi dienā)/emtricitabīns (200 mg reizi dienā)/tenofovīra alafenamīds (10 mg reizi dienā)
Pitavastatīns

Rosuvastatīns: AUC: ↑ 38% Cmin: N/A Cmax: ↑ 89% Atorvastatīns: AUC: ↑160% Cmin: NA Cmax: ↑132%
Elvitegravīrs: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Genvoya sastāvdaļām.

Pravastatīns Fluvastatīns

Lietojot vienlaicīgi ar elvitegravīru un kobicistatu, var pieaugt pitavastatīna koncentrācija. Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Genvoya sastāvdaļām.

Lietojot rosuvastatīnu kopā ar elvitegravīru un kobicistatu var novērot pārejošu rosuvastatīna koncentrācijas paaugstināšanos. Lietojot rosuvastatīnu kombinācijā ar Genvoya, devas pielāgošana nav nepieciešama.
Lietojot atorvastatīnu vienlaicīgi ar elvitegravīru un kobicistatu, var novērot atorvastatīna koncentrācijas paaugstināšanos. Atorvastatīna lietošana jāuzsāk ar mazāko iespējamo devu, un, lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, jāveic rūpīga uzraudzība.
Lietojot Genvoya vienlaicīgi ar pitavastatīnu, nepieciešams ievērot piesardzību.
Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, devu pielāgošana nav nepieciešama.

Lovastatīns Simvastatīns

Lietojot vienlaicīgi ar elvitegravīru un kobicistatu, sagaidāma pārejoša šo HMG Co-A reduktāzes inhibitoru koncentrācijas paaugstināšanās. Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Genvoya sastāvdaļām.

Genvoya lietošana vienlaicīgi ar lovastatīnu vai simvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

17

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos1

FOSFODIESTERĀZES-5 (PDE-5) INHIBITORI

Sildenafils

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Tadalafils

no Genvoya sastāvdaļām.

Vardenafils

PDE-5 inhibitori galvenokārt

metabolizējas ar CYP3A

starpniecību. Lietojot vienlaicīgi ar

Genvoya, var pieaugt sildenafila un

tadalafila koncentrācija plazmā,

tādējādi palielinot PDE-5 inhibitoru

izraisīto nevēlamo blakusparādību

risku.

ANTIDEPRESANTI Sertralīns (50 mg vienreizējā deva)/elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)/kobicistats (150 mg reizi dienā)/emtricitabīns (200 mg reizi dienā)/tenofovīra alafenamīds (10 mg reizi dienā)5

Elvitegravīrs: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
Tenofovīra alafenamīds: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar Genvoya
Genvoya lietošana vienlaicīgi ar sildenafilu plaušu hipertensijas ārstēšanai ir kontrindicēta.
Lietojot Genvoya vienlaicīgi ar tadalafilu plaušu hipertensijas ārstēšanai, nepieciešams ievērot piesardzību un var rasties nepieciešamība apsvērt devas samazināšanu.
Lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar Genvoya erektilās disfunkcijas ārstēšanai, ieteicamā vienreizējā deva ir ne vairāk kā 25 mg sildenafila 48 stundu laikā, ne vairāk kā 2,5 mg vardenafila 72 stundu laikā vai ne vairāk kā 10 mg tadalafila 72 stundu laikā.
Genvoya vienlaicīga lietošana neietekmē sertralīna koncentrāciju. Devas pielāgošana vienlaicīgas lietošanas gadījumā nav nepieciešama.

Tricikliskie antidepresanti (TCA) Trazodons Selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSAI) Escitaloprāms
IMŪNSUPRESANTI Ciklosporīns Sirolīms Takrolīms

Sertralīns: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Genvoya sastāvdaļām.
Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu, var būt palielināta antidepresantu koncentrācija.
Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Genvoya sastāvdaļām.
Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu, var pieaugt šo imūnsupresantu koncentrācija.

Ieteicama rūpīga antidepresanta devas titrēšana un atbildes reakcijas uzraudzība.
Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, ieteicama terapeitiskās iedarbības uzraudzība.

18

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos1

NOMIERINOŠIE/MIEGA LĪDZEKĻI

Buspirons

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Klorazepāts

no Genvoya sastāvdaļām.

Diazepāms

Estazolāms

Triazolāms galvenokārt

Flurazepāms

metabolizējas ar CYP3A

Lorazepāms

starpniecību. Vienlaicīga lietošana

Triazolāms

ar Genvoya var palielināt šo zāļu

Zolpidēms

koncentrāciju plazmā un izraisīt

nopietnas vai dzīvībai bīstamas

nevēlamās blakusparādības.

Ieteikumi lietošanai kopā ar Genvoya
Vienlaicīga Genvoya un triazolāma lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Citu nomierinošo/miega līdzekļu lietošanas gadījumā var būt nepieciešama devas samazināšana un ir ieteicama zāļu koncentrācijas uzraudzība.

Lietojot vienlaicīgi ar Genvoya, var būt palielināta citu benzodiazepīnu, arī diazepāma, koncentrācija.

Pamatojoties uz lorazepāma

ne-CYP mediētiem eliminācijas

ceļiem, lietojot vienlaicīgi ar

Genvoya nav paredzama ietekme uz

koncentrāciju plazmā.

Perorāli lietots midazolāms (viena Midazolāms:

Vienlaicīga Genvoya un perorālā

2,5 mg deva)/tenofovīra

AUC: ↔

midazolāma lietošana ir

alafenamīds (25 mg reizi dienā)

Cmax: ↔

kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Intravenozi lietots midazolāms

Midazolāms galvenokārt

(viena 1 mg deva)/tenofovīra

metabolizējas ar CYP3A

alafenamīds (25 mg reizi dienā)

starpniecību. Kobicistata klātbūtnes

dēļ vienlaicīga lietošana ar

Genvoya var palielināt šo zāļu

koncentrāciju plazmā un izraisīt

nopietnas vai dzīvībai bīstamas

nevēlamās blakusparādības.

PRETPODAGRAS LĪDZEKĻI

Kolhicīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu Var būt nepieciešama kolhicīna

no Genvoya sastāvdaļām.

devas samazināšana. Nav ieteicama

vienlaicīga Genvoya un kolhicīna

Vienlaicīga lietošana ar Genvoya lietošana pacientiem ar nieru vai

var palielināt šo zāļu koncentrāciju aknu darbības traucējumiem.

plazmā.

N/A = nav attiecināms

NA = nav aprēķināts

DOAC (direct oral anticoagulant) = tiešas darbības iekšķīgi lietojams antikoagulants 1 Ja pieejami dati no zāļu mijiedarbības pētījumiem. 2 Šie pētījumi tika veikti ar elvitegravīru, kas bija papildināts ar ritonavīru. 3 Šīs zāles ir vienā grupā, un tām ir līdzīga iespējamā mijiedarbība. 4 Šajā pētījumā tika izmantots elvitegravīrs/kobicistats/emtricitabīns/tenofovīra disoproksila fumarāts. 5 Šis pētījums tika veikts, izmantojot Genvoya. 6 Šis pētījums tika veikts, izmantojot emtricitabīnu/tenofovīra alafenamīdu. 7 Šis pētījums tika veikts ar papildu voksilaprevīra 100 mg devu, lai sasniegtu voksilaprevīra koncentrāciju, kāda ir

sagaidāma pacientiem ar HCV infekciju.

Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm

Pamatojoties uz zāļu mijiedarbības pētījumiem, kas veikti ar Genvoya vai Genvoya sastāvdaļām, nav novērota un nav sagaidāma klīniski nozīmīga mijiedarbība starp Genvoya sastāvdaļām un šādām zālēm: entekavīru, famciklovīru, ribavirīnu, famotidīnu un omeprazolu.

19

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietēm reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Genvoya lietošanas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Grūtniecība
Nav veikti atbilstoši un labi kontrolēti pētījumi par Genvoya vai šo zāļu sastāvdaļu lietošanu sievietēm grūtniecības laikā. Dati par Genvoya lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) vai nav pieejami. Tomēr dati par lielu skaitu (vairāk kā 1 000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ne emtricitabīna radītas malformācijas, ne toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.
Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu atsevišķi lietota elvitegravīra, kobicistata vai emtricitabīna kaitīgu ietekmi saistītu ar auglības parametriem, grūtniecību, augļa attīstību, dzemdībām vai postnatālo attīstību. Tenofovīra alafenamīda pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tenofovīra alafenamīda kaitīgu ietekmi uz auglības parametriem, grūtniecību vai augļa attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Ir pierādīts, ka ārstēšana ar kobicistatu un elvitegravīru grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī izraisa elvitegravīra iedarbības samazināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Kobicistata līmenis samazinās un tā pastiprinošā iedarbība var nebūt pietiekoša. Elvitegravīra iedarbības būtiska samazināšanās var izraisīt viroloģisku neveiksmi un paaugstinātu HIV infekcijas pārnešanas risku no mātes bērnam. Tāpēc terapiju ar Genvoya nedrīkst uzsākt grūtniecības laikā, un sievietēm, kurām Genvoya terapijas laikā iestājas grūtniecība, ir jāpāriet uz alternatīvu terapijas shēmu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai elvitegravīrs, kobicistats vai tenofovīra alafenamīds izdalās cilvēka pienā. Emtricitabīns izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem novērots, ka elvitegravīrs, kobicistats un tenofovīrs izdalās pienā.
Informācija par elvitegravīra, kobicistata emtricitabīna un tenofovīra ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc Genvoya nav ieteicams barošanas ar krūti laikā.
Lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdaiņiem, HIV inficētām sievietēm nekādā gadījumā nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti.
Fertilitāte
Nav pieejami dati par Genvoya iedarbību uz fertilitāti cilvēkiem. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda elvitegravīra, kobicistata, emtricitabīna vai tenofovīra alafenamīda ietekmi uz pārošanās vai fertilitātes parametriem (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar Genvoya ziņots par reiboni.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Nevēlamo blakusparādību vērtējuma pamatā ir dati par drošumu no visiem 2. un 3. fāzes pētījumiem, kuros Genvoya saņēma 2 396 pacientu, un uz pēcreģistrācijas pieredzi. Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības klīniskajos pētījumos līdz 144. nedēļai bija slikta dūša (11%), caureja (7%) un
20

galvassāpes (6%) (apkopotie dati no 3. fāzes klīniskajiem pētījumiem GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111 866 iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma Genvoya).

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

2. tabulā minētās nevēlamās blakusparādības ir norādītas atbilstoši ķermeņa orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) un retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100).

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Sastopamības biežums Blakusparādība

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk:

anēmija1

Psihiskie traucējumi

Bieži:

neparasti sapņi

Retāk

domas par pašnāvību un pašnāvības mēģinājums (pacientiem ar iepriekš pastāvošu depresiju vai psihiatrisku slimību), depresija2

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

galvassāpes, reibonis

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

slikta dūša

Bieži:

caureja, vemšana, sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās

Retāk:

dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: Retāk:

izsitumi angioneirotiskā tūska3,4, nieze, nātrene4

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

nespēks

1 Šo nevēlamo blakusparādību nenovēroja Genvoya 3. fāzes klīniskajos pētījumos, bet novēroja emtricitabīna klīniskajos pētījumos vai pēcreģistrācijas pieredzē, lietojot kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm.
2 Šo nevēlamo blakusparādību nenovēroja Genvoya 3. fāzes klīniskajos pētījumos, bet novēroja elvitegravīra klīniskajos pētījumos, lietojot kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm.

3 Šo nevēlamo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, lietojot emtricitabīnu saturošas zāles. 4 Šo nevēlamo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, lietojot tenofovīra alafenamīdu saturošas zāles.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimību un autoimūnu hepatītu), tomēr ziņotais laiks līdz šādu traucējumu sākumam var būt atšķirīgs, un šie notikumi var veidoties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART iedarbībai. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kreatinīna koncentrācijas serumā izmaiņas Kobicistats palielina kreatinīna koncentrāciju serumā, inhibējot kreatinīna tubulāro sekrēciju un neietekmējot nieru glomerulu funkciju. Genvoya klīniskajos pētījumos kreatinīna koncentrācija serumā palielinājās 2. ārstēšanas nedēļā un saglabājās konstanta līdz 144. nedēļai. Iepriekš neārstētiem pacientiem pēc 144 ārstēšanas nedēļām sākotnējā vērtība bija mainījusies vidēji par 0,04 ± 0,12 mg/dl

21

(3,5 ± 10,6 μmol/l). 144. nedēļā sākotnējās vērtības vidējā palielināšanās Genvoya grupā bija mazāka nekā elvitegravīra 150 mg/kobicistata 150 mg/emtricitabīna 200 mg/tenofovīra disoproksila (fumarāta) 245 mg (E/C/F/TDF) grupā (atšķirība -0,04; p < 0,001).
Laboratoriski nosakāmo lipīdu raksturlielumu izmaiņas Pētījumos ar iepriekš neārstētiem pacientiem, abās ārstēšanas grupās 144. nedēļā novērota augstāka šādu lipīdu raksturlielumu koncentrācija tukšā dūšā: kopējais holesterīns, tiešais zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) un augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) holesterīns un triglicerīdi. Šo raksturlielumu pieauguma mediāna 144. nedēļā no sākumstāvokļa Genvoya grupā bija lielāka nekā E/C/F/TDF grupā (p < 0,001, vērtējot starp ārstēšanas grupām konstatētās atšķirības tukšā dūšā noteiktā kopējā holesterīna, tiešā ZBL un ABL holesterīna un triglicerīdu koncentrācijā). Izmaiņu mediāna (Q1, Q3), vērtējot kopējā holesterīna un ABL holesterīna attiecību 144. nedēļā no sākumstāvokļa, bija 0,2 (-0,3; 0,7) Genvoya grupā un 0,1 (-0,4; 0,6) E/C/F/TDF grupā (p = 0,006, vērtējot starp ārstēšanas grupām konstatētās atšķirības).
Pediatriskā populācija
Genvoya drošums tika vērtēts 48 nedēļu garumā HIV-1 inficētiem pusaudžiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem ar ķermeņa masu ≥ 35 kg, kuri vai nu nebija iepriekš ārstēti (GS-US-292-0106, n = 50), vai bija ar vīrusu supresiju (GS-US-292-1515, n = 50), un bērniem ar vīrusu supresiju vecumā no 8 līdz < 12 gadiem ar ķermeņa masu > 25 kg (GS-US-292-0106, n = 23). Drošuma profils pediatriskiem pacientiem, kurus ārstēja ar Genvoya, bija līdzīgs kā pieaugušajiem.
Citas īpašas pacientu grupas
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Genvoya drošums 248 iepriekš neārstētiem pacientiem (n = 6) vai pacientiem ar vīrusu supresiju (n = 242), kuriem bija HIV-1 infekcija un viegli līdz vidēji smagi nieru darbības traucējumi (pēc Kokrofta-Golta metodes paredzamais glomerulārās filtrācijas ātrums [aGFĀKG]: 30-69 ml/min) vērtēts 144 nedēļu garumā atklātā klīniskajā pētījumā (GS-US-292-0112). Genvoya drošuma raksturlielumi pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem bija līdzīgi kā pacientiem ar normālu nieru darbību (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Genvoya drošums tika izvērtēts vienas grupas atklātā klīniskajā pētījumā (GS-US-292-1825) 48 nedēļas ar 55 pacientiem ar vīrusu supresiju, kuriem bija HIV-1 infekcija un nieru slimība beigu stadijā (aGFĀKG < 15 ml/min), un kas saņēma hronisku hemodialīzi. Netika identificētas jaunas drošuma problēmas pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kuri saņēma hronisku hemodialīzi un kas lietoja Genvoya (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV Genvoya drošums vērtēts 72 pacientiem ar HIV/HBV vienlaicīgu infekciju, kuriem veica HIV ārstēšanu atklātā klīniskajā pētījumā (GS-US-292-1249) līdz 48. nedēļai, kad pacienti no citas pretretrovīrusu shēmas (kas ietvēra tenofovīra disoproksilu 69 no 72 pacientiem) tika pārcelti uz Genvoya. Pamatojoties uz šiem ierobežotajiem datiem, Genvoya drošuma raksturlielumi pacientiem ar HIV/HBV vienlaicīgu infekciju bija līdzīgi kā pacientiem ar HIV-1 monoinfekciju.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
22

4.9. Pārdozēšana
Ja notiek pārdozēšana, jāuzrauga, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ārstēšana Genvoya pārdozēšanas gadījumā ietver vispārējus uzturošus pasākumus, arī organisma stāvokļa svarīgāko rādītāju uzraudzīšanu un pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu.
Tā kā elvitegravīrs un kobicistats izteikti saistās ar plazmas proteīniem, nepastāv liela iespēja, ka tos varētu lielā apmērā izdalīt ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi. Emtricitabīnu var izvadīt no organisma hemodialīzes ceļā; 3 stundas ilgā dialīzē, kas sākas 1,5 stundas laikā pēc emtricitabīna lietošanas, var izvadīt aptuveni 30% no emtricitabīna devas. Tenofovīru var efektīvi izvadīt no organisma hemodialīzes ceļā, un ekstrakcijas koeficients ir aptuveni 54%. Nav zināms, vai emtricitabīnu un tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas. ATĶ kods: J05AR18.
Darbības mehānisms
Elvitegravīrs ir HIV-1 integrāzes ķēdes pārvietošanas inhibitors (integrase strand transfer inhibitor, INSTI). Integrāze ir HIV-1 kodēts enzīms, kas nepieciešams vīrusu replikācijai. Integrāzes inhibīcija novērš HIV-1 DNS integrāciju saimnieka dezoksiribonukleīnskābē (DNS), bloķējot HIV-1 provīrusa veidošanos un vīrusa infekcijas izplatīšanos.
Kobicistats ir selektīvs, uz mehānismu balstīts CYP3A apakšgrupas citohroma P450 (CYP) enzīmu inhibitors. Kobicistats inhibē CYP3A mediēto metabolismu un palielina CYP3A substrātu, piemēram, elvitegravīra, sistēmisko iedarbību, ja CYP3A atkarīga metabolisma dēļ ir ierobežota biopieejamība un saīsināts eliminācijas pusperiods.
Emtricitabīns ir nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NRTI) un 2’-dezokscitidīna nukleozīdu analogs. Emtricitabīnu fosforilē šūnu enzīmi, veidojot emtricitabīna trifosfātu. Emtricitabīna trifosfāts inhibē HIV replikāciju, ar HIV reversās transkriptāzes (RT) starpniecību iekļaujoties vīrusa DNS, izraisot DNS ķēdes pārrāvumu. Emtricitabīns darbojas pret HIV-1, HIV-2 un HBV.
Tenofovīra alafenamīds ir nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NtRTI) un tenofovīra (2’-dezoksiadenozīna monofosfāta analoga) fosfonamidāta priekšzāles. Tenofovīra alafenamīds spēj iekļūt šūnās un, tā kā tam raksturīga lielāka stabilitāte plazmā un intracelulāra aktivācija, hidrolizējoties A katepsīna ietekmē, tas efektīvāk nekā tenofovīra disoproksils spēj koncentrēt tenofovīru perifēro asiņu mononukleārajās šūnās (PAMS) (arī limfocītos un citās HIV mērķšūnās) un makrofāgos. Pēc tam šūnā esošais tenofovīrs tiek fosforilēts līdz farmakoloģiski aktīvajam metabolītam tenofovīra difosfātam. Tenofovīra difosfāts inhibē HIV replikāciju, ar HIV RT starpniecību iekļaujoties vīrusa DNS un izraisot DNS ķēdes pārrāvumu. Tenofovīrs darbojas pret HIV-1, HIV-2 un HBV.
Pretvīrusu aktivitāte in vitro
Elvitegravīrs, emtricitabīns un tenofovīra alafenamīds uzrādīja sinerģisku pretvīrusu iedarbību šūnu kultūrā. Pētījumos elvitegravīra, emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda sinerģiskā pretvīrusu iedarbība saglabājās arī kobicistata klātbūtnē.
Elvitegravīra pretvīrusu aktivitāte pret laboratorijā un klīniski iegūtiem HIV-1 izolātiem tika novērtēta limfoblastoīdu šūnās, monocītu/makrofāgu šūnās un perifēro asiņu limfocītos. Elvitegravīra 50% efektīvās koncentrācijas (EC50) vērtības bija robežās no 0,02 līdz 1,7 nM. Elvitegravīrs uzrādīja
23

pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret HIV-1 A, B, C, D, E, F, G un O apakštipiem (EC50 vērtības robežās no 0,1 līdz 1,3 nM) un arī pret HIV-2 (EC50 vērtība 0,53 nM).
Kobicistats neuzrāda pretvīrusu aktivitāti pret HIV-1, kā arī nekavē elvitegravīra, emtricitabīna vai tenofovīra pretvīrusu iedarbību.
Emtricitabīna pretvīrusu aktivitāte pret laboratorijā un klīniski iegūtiem HIV-1 izolātiem tika novērtēta limfoblastoīdu šūnu līnijās, MAGI CCR5 šūnu līnijā un perifēro asiņu mononukleārajās šūnās (PAMŠ). Emtricitabīna 50% EC50 vērtības bija robežās no 0,0013 līdz 0,64 µM. Emtricitabīns uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret HIV-1 A, B, C, D, E, F un G apakštipiem (EC50 vērtības robežās no 0,007 līdz 0,075 µM) un arī pret specifiskiem HIV-2 celmiem (EC50 vērtības robežās no 0,007 līdz 1,5 µM).
Tenofovīra alafenamīda pretvīrusu aktivitāte pret laboratorijas un klīniski iegūtiem HIV-1 B apakštipa izolātiem tika novērtēta limfoblastoīdu šūnu līnijās, PAMŠ, primārās monocītu/makrofāgu šūnās un CD4+-T limfocītos. Tenofovīra alafenamīda EC50 vērtības bija robežās no 2,0 līdz 14,7 nM. Tenofovīra alafenamīds uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret visām HIV-1 grupām (M, N un O), arī pret A, B, C, D, E, F un G apakštipiem (EC50 vērtības robežās no 0,10 līdz 12,0 nM) un arī pret specifiskiem HIV-2 celmiem (EC50 vērtības robežās no 0,91 līdz 2,63 nM).
Rezistence
In vitro Samazināta jutība pret elvitegravīru visbiežāk bija saistīta ar primārām integrāzes mutācijām T66I, E92Q un Q148R. Izolētajā šūnu kultūrā tika konstatētas arī citas integrāzes mutācijas – H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q un R263K. HIV-1 ar T66A/K, Q148H/K un N155H substitūcijām, kas bija izolētas pret raltegravīru, uzrādīja krustenisku rezistenci pret elvitegravīru.
In vitro netika novērota rezistence pret kobicistatu, jo tam nepiemīt pretvīrusu aktivitāte.
Samazināta jutība pret emtricitabīnu ir saistīta ar HIV-1 RT M184V/I mutācijām.
HIV-1 izolātiem ar samazinātu jutību pret tenofovīra alafenamīdu ir vērojama HIV-1 RT K65R mutācijas ekspresija; turklāt pārejoši novērota HIV-1 RT K70E mutācija. HIV-1 izolātiem ar K65R mutāciju ir zema līmeņa samazināta jutība pret abakavīru, emtricitabīnu, tenofovīru un lamivudīnu.
Iepriekš neārstēti pacienti Veicot apkopoto datu analīzi, tika noteikts plazmas HIV-1 izolātu genotips ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pacietiem, kuri lietoja Genvoya 3. fāzes pētījumos GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111 un kuriem apstiprinātas viroloģiskas neveiksmes laikā, 144. nedēļā vai agrīni pārtraucot pētījumu zāļu lietošanu bija ≥ 400 HIV-1 RNS kopiju/ml. Līdz 144. nedēļai vienu vai vairākas ar primāru rezistenci pret elvitegravīru, emtricitabīnu vai tenofovīra alafenamīdu saistītas mutācijas konstatēja HIV-1 izolātos 12 no 22 pacientiem ar izvērtējamiem genotipa datiem un sapārotiem sākotnējā stāvokļa un Genvoya terapijas neveiksmes izolātiem (12 no 866 pacientiem [1,4%]) salīdzinājumā ar 12 no 20 terapijas neveiksmes izolātiem no pacientiem ar izvērtējamiem genotipa datiem E/C/F/TDF terapijas grupā (12 no 867 pacientiem [1,4%]). HIV-1 izolātos no 12 Genvoya grupas pacientiem ar attīstījušos rezistenci konstatētās mutācijas bija RT mutācijas M184V/I (n = 11) un K65R/N (n = 2) un integrāzes mutācijas T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) un N155H (n = 2). HIV-1 izolātos no 12 E/C/F/TDF grupas pacientiem ar attīstījušos rezistenci konstatētajās mutācijas bija RT mutācijas M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) un L210W (n = 1) un integrāzes mutācijas E92Q/V (n = 4) un Q148R (n = 2) un N155H/S (n = 3). Vairumā HIV-1 izolātu no abu terapijas grupu pacientiem, kuros bija konstatējamas ar rezistenci pret elvitegravīru saistītas mutācijas, bija konstatējamas gan ar rezistenci pret emtricitabīnu, gan elvitegravīru saistītas mutācijas.
24

Fenotipa analīzē pacientiem populācijā, kurā pētīta galīgā rezistences attīstība, HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret elvitegravīru bija 7 no 22 pacientiem (32%) Genvoya grupā un 7 no 20 pacientiem (35%) E/C/F/TDF grupā, HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret emtricitabīnu bija 8 pacientiem (36%) Genvoya grupā un 7 pacientiem (35%) E/C/F/TDF grupā. Viens pacients Genvoya grupā (1 no 22 [4,5%]) un 2 pacienti E/C/F/TDF grupā (2 no 20 [10%]) bija ar samazinātu jutību pret tenofovīru.

Pacienti ar vīrusu supresiju Klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar vīrusu nomākumu, kuriem mainīja ārstēšanas shēmu, kas ietvēra emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu un trešo līdzekli (GS-US-292-0109, n = 959), līdz 96. nedēļai konstatēja trīs HIV-1 pacientus ar attīstījušos rezistenci pret Genvoya (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q).

Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV Klīniskā pētījumā ar HIV virusoloģiski nomāktiem pacientiem, kuri vienlaicīgi bija inficēti ar hronisku B hepatītu un 48 nedēļas saņēma Genvoya (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacienti atbilda rezistences analīzei. Šiem 2 pacientiem HIV-1 vai HBV nekonstatēja aminoskābju substitūcijas, kas saistītas ar rezistenci pret jebkādiem Genvoya komponentiem.

Krusteniskā rezistence ar HIV-1 inficētiem iepriekš neārstētiem pacientiem vai pacientiem ar vīrusu supresiju Pret elvitegravīru rezistentajiem vīrusiem ir dažādas pakāpes krusteniskā rezistence pret INSTI raltegravīru atkarībā no mutāciju veida un skaita. Vīrusiem, kuriem raksturīga T66I/A mutāciju ekspresija, saglabā jutību pret raltegravīru, lai gan lielākā daļa citu mutāciju ir saistītas ar samazinātu jutību pret raltegravīru. Vīrusi, kuriem raksturīga rezistences pret elvitegravīru vai raltegravīru mutāciju ekspresija, saglabā jutību pret dolutegravīru.

Pret emtricitabīnu rezistenti vīrusi ar M184V/I substitūciju bija krusteniski rezistenti pret lamivudīnu, bet saglabāja jutību pret didanozīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu.

K65R un K70E mutācijas izraisa samazinātu jutību pret abakavīru, didanozīnu, lamivudīnu, emtricitabīnu un tenofovīru, taču šādi vīrusi saglabā jutību pret zidovudīnu.

Klīniskie dati

Iepriekš neārstēti ar HIV-1 inficēti pacienti Pētījumos GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111 pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu Genvoya (n = 866) reizi dienā, vai 150 mg elvitegravīra/150 mg kobicistata/200 mg emtricitabīna/245 mg tenofovīra dizoproksila (fumarāta) (E/C/F/TDF) (n = 867) reizi dienā. Vidējais vecums bija 36 gadi (diapazons 18-76), 85% bija vīrieši, 57% bija ar baltu ādas krāsu, 25% bija ar melnu ādas krāsu un 10% bija aziāti. Deviņpadsmit procenti pacientu tika identificēti kā spāņu/latīņamerikāņu izcelsmes. Vidējais HIV-1 RNS daudzums plazmā sākumstāvoklī bija 4,5 log10 kopijas/ml (diapazons 1,3–7,0), un 23% pacientu vīrusu slodze sākumstāvoklī bija > 100 000 kopiju/ml. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 427 šūnas/mm3 (diapazons 0‒ 1 360), un 13% pacientu CD4+ šūnu skaits bija < 200 šūnu/mm3.

144. nedēļā Genvoya tika konstatēts statistisks pārākums, vērtējot spēju sasniegt HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml un salīdzinot ar E/C/F/TDF. Procentuālā atšķirība bija 4,2% (95% TI: 0,6% līdz 7,8%). Apkopotie dati par ārstēšanas iznākumu 48. un 144. nedēļā ir parādīti 3. tabulā.

3. tabula. Apkopoti dati par viroloģisko iznākumu 48. un 144. nedēļā pētījumā GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111a,b

HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml

48. nedēļa

Genvoya

E/C/F/TDF

(n = 866)

(n = 867)

92%

90%

144. nedēļa

Genvoya

E/C/F/TDF

(n = 866)

(n = 867)

84%

80%

25

48. nedēļa

144. nedēļa

Genvoya

E/C/F/TDF

Genvoya

E/C/F/TDF

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

Ārstēšanas atšķirība

2,0% (95% TI: -0,7% līdz 4,7%) 4,2% (95% TI: 0,6% līdz 7,8%)

HIV-1 RNS ≥ 50 kopiju/mlc

4%

4%

5%

4%

Nav datu par viroloģisko iznākumu

4%

6%

11%

16%

48. vai 144. nedēļas logā

Pārtraukta pētījuma zāļu

1%

2%

1%

3%

lietošana blakusparādības vai nāves dēļd

Pārtraukta pētījuma zāļu

2%

4%

9%

11%

lietošana citu iemeslu dēļ, un

pēdējos pieejamajos datos HIV-1 RNS < 50 kopiju/mle

Trūkst datu par laika logu, bet

1%

< 1%

1%

1%

pētījuma zāles tika lietotas

Pacientu ar HIV-1 RNS

< 50 kopiju/ml īpatsvars (%) katrā

apakšgrupā

Vecums

< 50 gadu

716/777 (92%) 680/753 (90%) 647/777 (83%) 602/753 (80%)

≥ 50 gadu

84/89 (94%) 104/114 (91%) 82/89 (92%) 92/114 (81%)

Dzimums

Vīrietis

674/733 (92%) 673/740 (91%) 616/733 (84%) 603/740 (81%)

Sieviete

126/133 (95%) 111/127 (87%) 113/133 (85%) 91/127 (72%)

Rase

Melnādainais

197/223 (88%) 177/213 (83%) 168/223 (75%) 152/213 (71%)

Nav melnādainais

603/643 (94%) 607/654 (93%) 561/643 (87%) 542/654 (83%)

Vīrusu slodze sākumstāvoklī

≤ 100 000 kopiju/ml

629/670 (94%) 610/672 (91%) 567/670 (85%) 537/672 (80%)

> 100 000 kopiju/ml

171/196 (87%) 174/195 (89%) 162/196 (83%) 157/195 (81%)

CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī < 200 šūnu/mm3 ≥ 200 šūnu/mm3

96/112 (86%) 104/117 (89%) 93/112 (83%) 94/117 (80%) 703/753 (93%) 680/750 (91%) 635/753 (84%) 600/750 (80%)

HIV-1 RNS < 20 kopiju/ml

84,4%

84,0%

81,1%

75,8%

Ārstēšanas atšķirība

0,4% (95% TI: -3,0% līdz 3,8%) 5,4% (95% TI: 1,5% līdz 9,2%)

E/C/F/TDF = elvitegravīrs/kobicistats/emtricitabīns/tenofovīra disoproksila fumarāts a 48. nedēļas logs ilga no 294. līdz 377. dienai (ieskaitot); 144. nedēļas logs ilga no 966. līdz 1049. dienai (ieskaitot). b Abos pētījumos pacienti tika stratificēti, pamatojoties uz HIV-1 RNS daudzumu sākumstāvoklī (≤ 100 000 kopiju/ml,
> 100 000 kopiju/ml līdz ≤ 400 000 kopiju/ml vai > 400 000 kopiju/ml), CD4+ šūnu skaita (< 50 šūnu/μl, 50-199 šūnas/μl vai ≥ 200 šūnu/μl) un reģiona (ASV vai ārpus ASV). c Ietvēra pacientus, kuriem vīrusu slodze 48. vai 144. nedēļas logā bija ≥ 50 kopiju/ml; pacientus, kuri priekšlaicīgi pārtrauca ārstēšanu efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ; pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu, nevis blakusparādību (BP), nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ un kuriem ārstēšanas pārtraukšanas laikā vīrusu slodze bija ≥ 50 kopiju/ml. d Ietver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu BP vai nāves dēļ jebkurā laika punktā no 1. dienas līdz laika logam, ja tā rezultātā norādītajā laika logā nav viroloģisko datu par ārstēšanu. e Ietver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu, nevis BP, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ, piemēram, piekrišanas atsaukšanas, novērošanas pārtraukšanas dēļ u.t.t.

Vidējais CD4+ šūnu skaita pieaugums no sākumstāvokļa līdz 48. nedēļai bija 230 šūnu/mm3 ar Genvoya ārstētajiem pacientiem un 211 šūnas/mm3 ar E/C/F/TDF ārstētajiem pacientiem (p = 0,024), un 326 šūnas/mm3 ar Genvoya ārstētajiem pacientiem un 305 šūnas/mm3 ar E/C/F/TDF ārstētajiem
pacientiem (p = 0,06) līdz 144. nedēļai.

HIV-1 inficēti pacienti ar vīrusu supresiju Randomizētajā, atklātajā pētījumā GS-US-292-0109 ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem (n = 1 436) ar vīrusu nomākumu (HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml) vērtēja efektivitāti un drošumu pārejai no terapijas ar efavirenzu (EFV)/emtricitabīnu (FTC)/tenofovīra disoproksilu, ar FTC/tenofovīra disoproksilu plus atazanavīru (kas papildināts vai nu ar kobicistatu, vai ritonavīru) vai ar E/C/F/TDF uz terapiju ar Genvoya. Pirms iesaistīšanās pētījumā pacientiem, lietojot sākotnējo shēmu, vajadzēja būt panāktam vīrusu nomākumam (HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml), kas saglabājies stabils vismaz 6 mēnešus, un viņiem

26

vajadzēja būt inficētiem ar HIV-1 bez mutācijām, kas būtu saistītas ar rezistenci pret kādu no Genvoya sastāvdaļām. Pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1 vai nu grupā, kurai sākotnējo terapiju nomainīja uz Genvoya (n = 959) vai arī grupā, kas turpināja sākotnējo pretretrovīrusu terapijas shēmu (n = 477). Pacientu vidējais vecums bija 41 gads (diapazons 21–77), 89% bija vīrieši, 67% bija ar baltu ādas krāsu un 19% bija ar melnu ādas krāsu. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 697 šūnas/mm3 (diapazons 79-1 951). Pacienti tika stratificēti pēc iepriekšējās terapijas shēmas. Skrīninga brīdī 42% pacientu lietoja FTC/tenofovīra disoproksilu plus atazanavīru (terapija papildināta vai nu ar kobicistatu, vai ritonavīru), 32% pacientu lietoja E/C/F/TDF, un 26% pacientu lietoja EFV/FTC/tenofovīra disoproksilu.

Terapijas maiņa no shēmas, kas ietvēra tenofovīra disoproksilu, uz Genvoya uzrādīja labākus HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml saglabāšanas rezultātus salīdzinājumā ar sākotnējās terapijas shēmas turpināšanu (4. tabula).
4. tabula. Viroloģiskais iznākums 48.a un 96.b nedēļā pētījumā GS-US-292-0109

48. nedēļa

96. nedēļa

Genvoya (n = 959)

Sākotnējā shēma (n = 477)

Genvoya (n = 959)

Sākotnējā shēma (n = 477)

HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml

97%

93%

93%

89%

Ārstēšanas atšķirība HIV-1 RNS ≥ 50 kopiju/mld

4,1% (95% TI: 1,6% līdz 6,7%;

p < 0,001c)

1%

1%

3,7% (95% TI: 0,4% līdz 7,0%;

p < 0,017c)

2%

2%

Nav datu par viroloģisko

iznākumu 48. nedēļas/

2%

6%

5%

9%

96. nedēļas logā

Pārtraukta pētījuma zāļu

lietošana blakusparādības

1%

1%

1%

3%

vai nāves dēļe

Pārtraukta pētījuma zāļu lietošana citu iemeslu dēļ,

un pēdējos pieejamajos

1%

4%

3%

6%

datos HIV-1 RNS

< 50 kopiju/mlf

Trūkst datu par laika logu,

bet pētījuma zāles tika

0%

< 1%

1%

< 1%

lietotas

Pacientu ar HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml īpatsvars atkarībā no iepriekšējās terapijas shēmas

EFV/FTC/tenofovīra disoproksils

96%

90%

90%

86%

FTC/tenofovīra

disoproksils plus

97%

92%

92%

88%

papildināts atazanavīrs

E/C/F/TDF

98%

97%

96%

93%

EFV = efavirenzs; FTC = emtricitabīns; E/C/F/TDF = elvitegravīrs/kobicistats/emtricitabīns/tenofovīra disoproksila fumarāts a 48. nedēļas logs ilga no 294. līdz 377. dienai (ieskaitot). b 96. nedēļas logs ilga no 630. līdz 713. dienai (ieskaitot). c Pārākuma testa, kurā salīdzināja viroloģiskās veiksmes īpatsvaru, P vērtība aizgūta no CMH testa, stratificējot pēc
iepriekšējās terapijas shēmas (EFV/FTC/tenofovīra disoproksils, FTC/tenofovīra disoproksils plus papildināts atazanavīrs vai E/C/F/TDF). d Ietvēra pacientus, kuriem vīrusu slodze 48. vai 96. nedēļas logā bija ≥ 50 kopiju/ml; pacientus, kuri priekšlaicīgi pārtrauca ārstēšanu efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ; pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu, nevis blakusparādību (BP), nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ un kuriem ārstēšanas pārtraukšanas laikā vīrusu slodze bija ≥ 50 kopiju/ml. e Ietver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu BP vai nāves dēļ jebkurā laika punktā no 1. dienas līdz laika logam, ja tā rezultātā norādītajā laika logā nav viroloģisko datu par ārstēšanu. f Ietver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu, nevis BP, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ piemēram, piekrišanas atsaukšanas, novērošanas pārtraukšanas dēļ u.t.t.

27

Pacienti ar HIV-1 infekciju un viegliem vai vidējiem nieru darbības traucējumiem Atklātajā klīniskajā pētījumā GS-US-292-0112 vērtēja Genvoya efektivitāti un drošumu 242 pacientiem ar HIV-1 infekciju un viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀKG: 30–69 ml/min). Pacientiem vismaz 6 mēnešus pirms pārejas uz terapiju ar Genvoya bija bijis vīrusu nomākums (HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml). Vidējais vecums bija 58 gadi (diapazons 24–82), 63 pacientu (26%) vecums bija ≥ 65 gadi. Septiņdesmit deviņi procenti bija vīrieši, 63% pacientu bija balta ādas krāsa, 18% pacientu bija melna ādas krāsa, un 14% pacientu bija aziāti. Trīspadsmit procenti pacientu tika identificēti kā spāņu/latīņamerikāņu izcelsmes. Sākumstāvoklī 80 pacientiem (33%) aGFĀKG bija < 50 ml/min, un 162 pacientiem aGFĀKG bija ≥ 50 ml/min. aGFĀ mediāna sākumstāvoklī bija 56 ml/min. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 664 šūnas/mm3 (diapazons 126–1 813).
144. nedēļā pēc terapijas maiņas uz Genvoya 83,1% pacientu (197/237 pacienti) HIV-1 RNS daudzums joprojām bija < 50 kopiju/ml.
Pētījumā GS-US-292-1825 tika izvērtēta Genvoya efektivitāte un drošums vienas grupas, atklātā klīniskajā pētījumā 55 pieaugušajiem ar HIV-1 infekciju un nieru slimību beigu stadijā (aGFĀKG < 15 ml/min), kuri pirms zāļu nomaiņas uz Genvoya vismaz 6 mēnešus saņēma hronisku hemodialīzi. Pacientiem bija vīrusu supresija (HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml) vismaz 6 mēnešus pirms zāļu nomaiņas uz Genvoya.
Vidējais vecums bija 48 gadi (diapazons: 23–64). Septiņdesmit seši procenti bija vīrieši, 82% bija melnās rases un 18% bija baltās rases. Piecpadsmit procenti pacientu identificēja sevi kā spāņu/latīņamerikāņu izcelsmes. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 545 šūnas/mm3 (diapazons: 205–1473). 48. nedēļā 81,8% (45/55 pacientu) saglabājās HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml pēc zāļu nomaiņas uz Genvoya. Pacientiem, kas nomainīja zāles uz Genvoya, netika novērotas klīniski nozīmīgas izmaiņas tukšā dūšā iegūtajos lipīdu laboratorijas testos.
Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV Genvoya efektivitāte un drošums tika vērtēts atklātā pētījumā GS-US-292-1249 pieaugušiem pacientiem, kuri vienlaicīgi bija inficēti ar HIV-1 un hronisku B hepatītu. 69 no 72 pacientiem bija iepriekš saņēmuši tenofovīra disoproksilu saturošu pretretrovīrusu terapiju. Sākot ārstēšanu ar Genvoya, 72 pacientiem bija HIV nomākums (HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml) vismaz 6 mēnešus ar HBV DNS nomākumu vai bez tā un kompensēta aknu darbība. Vidējais vecums bija 50 gadi (diapazons: 28-67), 92% pacientu bija vīrieši, 69% bija baltādaini, 18% bija melnādaini un 10% bija aziāti. Vidējais sākumstāvokļa CD4+ šūnu skaits bija 636 šūnas/mm3 (diapazons: 263-1498). 86% pacientu (62/72) bija nomākts HBV (HBV DNS < 29 SV/ml) un 42% (30/72) sākumstāvoklī bija HBeAg pozitīvi.
No tiem pacientiem, kuri sākumstāvoklī bija HBeAg pozitīvi, 1/30 (3,3%) sasniedza serokonversiju uz anti-HBe 48. nedēļā. No tiem pacientiem, kuri sākumstāvoklī bija HBsAg pozitīvi, 3/70 (4,3%) sasniedza serokonversiju uz anti-HBs 48. nedēļā.
48. nedēļā 92% pacientu (66/72) saglabāja HIV-1 RNS < 50 kopijas /ml pēc pāriešanas uz Genvoya. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējās izmaiņas CD4+ šūnu skaitā 48. nedēļā bija -2 šūnas/mm3. 92% pacientu (66/72 pacientiem) bija HBV DNS < 29 SV/ml, izmantojot „trūkst datu = neveiksme” analīzi 48. nedēļā. No tiem 62 pacientiem, kuriem sākumstāvoklī bija HBV nomākums, 59 joprojām bija nomākums un par 3 datu nebija. No tiem 10 pacientiem, kuriem sākumstāvoklī nebija HBV nomākuma (HBV DNS ≥ 29SV/ml), 7 izveidojās nomākums, 2 bija konstatējami dati, bet par 1 datu trūka.
Klīniskie dati par Genvoya lietošanu iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV, ir ierobežoti.
28

Izmaiņas kaulu minerālvielu blīvuma rādītājos Pētījumos ar iepriekš neārstētiem pacientiem Genvoya lietošana, salīdzinot ar E/C/F/TDF, tika saistīta ar mazāku kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazinājumu pēc DXA analīzes datiem gūžas kaulā (vidējās izmaiņas: -0,8% salīdzinājumā ar -3,4%, p < 0,001) un mugurkaula jostas daļā (vidējās izmaiņas: -0,9% salīdzinājumā ar -3,0%, p < 0,001) pēc 144 ārstēšanas nedēļām.
KMB rādītāju uzlabojumi tika konstatēti 96 nedēļas pēc pāriešanas uz Genvoya no tenofovīra disoproksilu ietverošas shēmas, salīdzinot ar uzturošo tenofovīra disoproksilu ietverošu shēmu.
Izmaiņas nieru darbības rādītājos Pētījumos ar iepriekš neārstētiem pacientiem Genvoya lietošana tika saistīta ar zemāku ietekmi uz nieru drošuma rādītājiem (pēc 144 ārstēšanas nedēļām izmantojot Kokrofta-Golta metodi paredzamā glomerulārās filtrācijas ātruma noteikšanai un proteīna un kreatinīna attiecību urīnā un pēc 96 ārstēšanas nedēļām – albumīna un kreatinīna attiecību urīnā), salīdzinot ar E/C/F/TDF (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). 144 ārstēšanas nedēļu laikā neviens pacients nepārtrauca Genvoya lietošanu ar terapiju saistītas renālas nevēlamas blakusparādības dēļ, salīdzinot ar 12 pacientiem, kuri pārtrauca ārstēšanu E/C/F/TDF grupā (p < 0,001).
Uzlabots nieru drošuma profils 96. nedēļas laikā tika uzturēts pacientiem, kuri pārgāja uz Genvoya, salīdzinot ar pacientiem, kuri turpināja lietot tenofovīra disoproksilu ietverošu shēmu.
Pediatriskā populācija
Pētījums GS-US-292-0106 Atklātajā pētījumā GS-US-292-0106 vērtēja Genvoya efektivitāti, drošumu un farmakokinētiku iepriekš neārstētiem pusaudžiem ar HIV-1 infekciju vecumā no 12 līdz < 18 gadiem ar ķermeņa masu ≥ 35 kg (n = 50) 1. kohortā un bērniem ar vīrusu supresiju vecumā no 8 līdz < 12 gadiem ar ķermeņa masu > 25 kg (n = 23) 2. kohortā.
Pacientu vidējais vecums 1. kohortā bija 15 gadi (diapazons no 12 līdz 17), 44% pacientu bija vīriešu dzimuma, 12% pacientu bija aziāti, un 88% pacientu bija ar melnu ādas krāsu. Sākumstāvoklī vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,6 log10 kopijas/ml, CD4+ šūnu skaita mediāna bija 456 šūnas/mm3 (diapazons: no 95 līdz 1 110), un mediānais CD4+ % bija 23% (diapazons: no 7 līdz 45%). Kopumā 22% pacientu HIV-1 RNS koncentrācija plazmā sākumstāvoklī bija > 100 000 kopiju/ml.
Pēc 48 nedēļām viroloģiskās atbildes biežums pret Genvoya iepriekš neārstētiem pusaudžiem ar HIV-1 infekciju bija līdzīgs atbildes biežumam pētījumos, kuros piedalījušies iepriekš neārstēti pieaugušie ar HIV-1 infekciju. Deviņdesmit diviem procentiem (46/50) no pacientiem, kuri lietoja Genvoya, tika sasniegta HIV-1 RNS koncentrācija < 50 kopiju/ml. CD4+ šūnu skaita vidējais pieaugums 48. nedēļā no sākumstāvokļa bija 224 šūnas/mm3. Trim pacientiem 48. nedēļā bija viroloģiskā neveiksme; netika atklāta vīrusa rezistence pret Genvoya.
Pacientu vidējais vecums 2. kohortā bija 10 gadi (diapazons: no 8 līdz 11), sākumstāvoklī vidējā ķermeņa masa bija 32 kg (diapazons: no 26 līdz 58), 39% pacientu bija vīriešu dzimuma, 13% pacientu bija aziāti un 78% pacientu bija ar melnu ādas krāsu. Sākumstāvoklī CD4+ šūnu skaita mediāna bija 969 šūnas/mm3 (diapazons: no 603 līdz 1 421), un mediānais CD4+% bija 39% (diapazons: no 30 līdz 51%).
Nomainot terapiju uz Genvoya, 100% (23/23) pacientu 2. kohortā saglabājās vīrusu supresija (HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml) 48. nedēļā. Vidējās CD4+ šūnu skaita un procentuālās attiecības izmaiņas 48. nedēļā salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija attiecīgi -90 šūnas/mm3 un -1,3%. Nevienam pacientam līdz 48. nedēļai nebija nepieciešama rezistences analīze.
29

Pētījums GS-US-292-1515 Pētījumā GS-US-292-1515 Genvoya drošums un efektivitāte tika vērtēti atklātā pētījumā HIV-1 inficētiem, 12 līdz 18 gadus veciem pusaudžiem ar vīrusu supresiju un ķermeņa masu ≥ 35 kg (n = 50).
Pētāmo pacientu vidējais vecums bija 15 gadi (diapazons: 12 līdz 17 gadi), 64% bija sieviešu dzimuma un 98% bija melnās rases pārstāvji. Sākumstāvoklī CD4+ šūnu skaita mediāna bija 742 šūnas/mm3 (diapazons: no 255 līdz 1246) un mediānais CD4+% bija 34% (diapazons: no 21 līdz 53%).
Pēc pāriešanas uz Genvoya 90% (45/50) pacientu saglabājās supresija (HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml) 48. nedēļā. Vidējās CD4+ šūnu skaita un procentuālās attiecības izmaiņas 48. nedēļā salīdzinājumā ar sākumstāvoklī bija attiecīgi -43 šūnas/mm3 un -0,1%. Pieciem pacientiem līdz pētījuma beigām bija viroloģiska neveiksme; netika konstatēta fenotipiska vai genotipiska rezistence pret Genvoya.
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Genvoya vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās cilvēka HIV-1 infekcijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas kopā ar uzturu pacientiem ar HIV-1 infekciju maksimālā koncentrācija plazmā elvitegravīram tika novērota aptuveni 4 stundas pēc devas lietošanas, kobicistatam - 3 stundas pēc devas lietošanas, emtricitabīnam - 3 stundas pēc devas lietošanas un tenofovīra alafenamīdam ­ 1 stundu pēc devas lietošanas. Elvitegravīra vidējās Cmax, AUCtau, un Ctrough vērtības (vidējais ± SD) līdzsvara stāvoklī pacientiem ar HIV-1 infekciju bija attiecīgi 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml un 0,45 ± 0,26 µg/ml, kas nodrošina inhibīcijas koeficientu aptuveni 10 (Ctrough koeficients: olbaltumvielu saistīšanas spējai pielāgotā IC95 vērtība HIV-1 vīrusa savvaļas tipam). Kobicistata atbilstošās vidējās Cmax, AUCtau, un Ctrough vērtības (vidējais ± SD) līdzsvara stāvoklī bija attiecīgi 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml un 0,05 ± 0,13 µg/ml, bet emtricitabīna vērtības bija 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml un 0,14 ± 0,25 µg/ml. Tenofovīra alafenamīda vidējās Cmax un AUCtau vērtības līdzsvara stāvoklī bija attiecīgi 0,16 ± 0,08 µg/ml un 0,21 ± 0,15 µg•h/ml.
Lietojot elvitegravīru kopā ar vieglu maltīti, Cmax un AUC salīdzinājumā ar tukšā dūšā iegūtajiem rādītājiem pieauga par 22% un 36%, bet augsta tauku satura maltītes gadījumā bija attiecīgi 56% un 91%. Lietošana kopā ar vieglu maltīti neietekmēja kobicistata iedarbību, un, kaut arī augsta tauku satura maltītes gadījumā novēroja mērenu Cmax un AUC samazināšanos par attiecīgi 24% un 18%, netika konstatētas atšķirības tā veicinošajā ietekmē uz elvitegravīra farmakoloģisko iedarbību. Lietojot emtricitabīnu ar vieglu maltīti vai augsta tauku satura maltīti, zāļu iedarbība nemainījās. Genvoya lietošana kopā ar vieglu maltīti (~400 kcal, 20% tauku) vai augsta tauku satura maltīti (~800 kcal, 50% tauku) salīdzinājumā tukšā dūšā iegūtajiem rādītājiem neietekmēja tenofovīra alafenamīda iedarbību klīniski nozīmīgā apmērā (lietojot kopā ar vieglu vai augsta tauku satura maltīti, AUC bija attiecīgi aptuveni par 15% un 18% lielāks salīdzinājumā ar to, kad zāles bija lietotas tukšā dūšā).
Izkliede
Apmēram 98-99% elvitegravīra saistās ar plazmas olbaltumvielām un diapazonā no 1 ng/ml līdz 1,6 μg/ml saistīšanās nav atkarīga no zāļu koncentrācijas. Vidējā zāļu koncentrācijas attiecība plazmā un asinīs ir 1,37.
Apmēram 97-98% kobicistata saistās ar plazmas olbaltumvielām, un vidējā zāļu koncentrācijas attiecība plazmā un asinīs ir 2.
In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumvielām saistījās < 4% emtricitabīna un neatkarīgi no koncentrācijas 0,02-200 µg/ml robežās. Pie maksimālās koncentrācijas plazmā vidējā zāļu
30

koncentrācijas attiecība plazmā un asinīs ir aptuveni 1,0 un vidējā zāļu koncentrācijas attiecība spermā un plazmā ir aptuveni 4,0.
In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumvielām saistās < 0,7% tenofovīra un neatkarīgi no koncentrācijas 0,01–25 μg/ml robežās. Ex vivo ar cilvēka plazmas olbaltumvielām klīnisko pētījumu laikā paņemtajos paraugos saistījās aptuveni 80% tenofovīra alafenamīda.
Biotransformācija
Elvitegravīrs primāri tiek oksidatīvi metabolizēts ar CYP3A starpniecību un sekundāri glikuronizēts ar UGT1A1/3 enzīmu starpniecību. Pēc perorālas papildinātā [14C] elvitegravīra lietošanas elvitegravīrs bija dominējošā viela plazmā un veidoja apmēram 94% no plazmā cirkulējošās radioaktīvās vielas. Aromātiskie un alifātiskie hidroksilācijas vai glikuronizācijas metabolīti sastopami ļoti nelielā daudzumā, un tiem piemīt ievērojami mazāka pretvīrusu aktivitāte pret HIV-1, kas neatstāj iespaidu uz kopējo elvitegravīra pretvīrusu aktivitāti.
Kobicistats metabolizējas CYP3A (galvenais ceļš) un CYP2D6 mediētas oksidācijas ceļā (mazāk nozīmīgais ceļš) bez glikuronizācijas. Pēc perorālas [14C] kobicistata lietošanas 99% no plazmā cirkulējošās radioaktīvās vielas veidoja kobicistats neizmainītā veidā.
In vitro pētījumi liecina, ka emtricitabīns nav cilvēka CYP enzīmu inhibitors. Pēc [14C]-emtricitabīna lietošanas visa emtricitabīna deva tiek konstatēta urīnā (aptuveni 86%) un izkārnījumos (aptuveni 14%). Trīspadsmit procentus no devas konstatēja urīnā trīs iespējamo metabolītu veidā. Emtricitabīna biotransformācija ietver tiola daļas oksidēšanu, veidojot 3′-sulfoksīda diastereomērus (aptuveni 9% devas), un konjugāciju ar glikuronskābi, veidojot 2′-O-glikuronīdu (aptuveni 4% devas). Citi metabolīti netika identificēti.
Metabolisms ir galvenais tenofovīra alafenamīda eliminācijas ceļš cilvēka organismā; tādā veidā eliminējas > 80% no perorāli lietotas devas. In vitro pētījumos pierādīts, ka tenofovīra alafenamīds A katepsīna ietekmē PAMŠ (arī limfocītos un citās HIV mērķšūnās) un makrofāgos un karboksilesterāzes-1 ietekmē hepatocītos tiek metabolizēts līdz tenofovīram (galvenais metabolīts). In vivo šūnās notiek tenofovīra alafenamīda hidrolīze, veidojoties tenofovīram (galvenais metabolīts), kura fosforilācijas rezultātā veidojas aktīvais metabolīts tenofovīra difosfāts. Klīniskajos pētījumos cilvēkiem perorāli lietota 10 mg tenofovīra alafenamīda deva Genvoya sastāvā nodrošināja > 4 reizes lielāku tenofovīra difosfāta koncentrāciju PAMŠ un par > 90% mazāku tenofovīra koncentrāciju plazmā, salīdzinot ar perorāli lietotu 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) devu E/C/F/TDF sastāvā.
In vitro tenofovīra alafenamīdu nemetabolizē CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP2D6. Tenofovīra alafenamīdu minimāli metabolizē CYP3A4. Lietošana vienlaicīgi ar vidēji spēcīgu CYP3A inducētāju efavirenzu būtiski neietekmēja tenofovīra alafenamīda iedarbību. Pēc tenofovīra alafenamīda lietošanas [14C]-radioaktivitāte plazmā uzrādīja no laika atkarīgu profilu, un pirmajās stundās visplašāk pārstāvētais savienojums bija tenofovīra alafenamīds, bet pārējā laikā - urīnskābe.
Eliminācija
Pēc perorālas [14C]elvitegravīra/ritonavīra lietošanas 94,8% devas izdalījās izkārnījumos, kas atbilda elvitegravīra hepatobiliārai izvadīšanai; 6,7% no lietotās devas izdalījās urīnā. Pēc E/C/F/TDF lietošanas mediānais elvitegravīra terminālais plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni 12,9 stundas.
Pēc perorālas [14C]-kobicistata lietošanas 86% devas izdalījās izkārnījumos un 8,2% devas izdalījās urīnā. Pēc E/C/F/TDF lietošanas mediānais kobicistata terminālais plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni 3,5 stundas, un kobicistata iedarbība nodrošina elvitegravīra Ctrough vērtību aptuveni 10 reižu lielākā līmenī nekā olbaltumvielu saistīšanas spējai pielāgotā IC95 vērtība HIV-1 vīrusa savvaļas tipam.
31

Emtricitabīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, visa deva tiek konstatēta urīnā (aptuveni 86%) un izkārnījumos (aptuveni 14%). Trīspadsmit procenti emtricitabīna devas konstatēja urīnā trīs metabolītu veidā. Emtricitabīna sistēmiskais klīrenss vidēji bija 307 ml/min. Pēc perorālas lietošanas emtricitabīna eliminācijas pusperiods ir aptuveni 10 stundas.

Neizmainīta tenofovīra alafenamīda izvadīšana caur nierēm ir mazāk nozīmīgais ceļš, ar urīnu izvadās < 1% no devas. Tenofovīra alafenamīds galvenokārt tiek izvadīts pēc metabolizēšanas līdz tenofovīram. Tenofovīra alafenamīda un tenofovīra plazmas mediānais pusperiods ir attiecīgi 0,51 un 32,37 stundas. Tenofovīrs tiek izvadīts no organisma caur nierēm gan ar glomerulārās filtrācijas, gan aktīvas tubulārās sekrēcijas starpniecību.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Vecums, dzimums un etniskā piederība Nav konstatētas klīniski nozīmīgas ar kobicistatu papildinātā elvitegravīra, kobicistata, emtricitabīna vai tenofovīra alafenamīda farmakokinētikas atšķirības vīriešiem un sievietēm vai atkarībā no etniskās piederības.

Elvitegravīra, kobicistata, emtricitabīna, tenofovīra un tenofovīra alafenamīda iedarbība 24 pusaudžiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuri lietoja Genvoya pētījumā GS-US-292-0106, bija līdzīga kā iepriekš neārstētiem pieaugušajiem pēc Genvoya lietošanas (5. tabula).

5. tabula. Elvitegravīra, kobicistata, emtricitabīna, tenofovīra un tenofovīra alafenamīda farmakokinētika ar pretretrovīrusiem iepriekš neārstētiem pusaudžiem un pieaugušajiem

Pusaudži vecumā no 12 līdz <18 gadiem, ≥ 35 kg

Pieaugušie

EVGa

Genvoya COBIa FTCa

Genvoya TAFb TFVb EVGe COBIe FTCe TAFf TFVf

AUCtau (ng•h/ml)

23 840,1 (25,5)

8 240,8 (36,1)b

14 424,4 242,8c (23,9) (57,8)

275,8 (18,4)

22 797, 0
(34,7)

9 459,1 (33,9)

11 714,1 (16,6)

206,4 (71,8)

292,6 (27,4)

Cmax (ng/ml)

2 229,6 1 202,4 2 265,0 121,7 14,6 2 113,1 1 450,3 2 056,3 162,2 15,2 (19,2) (35,0) (22,5) (46,2) (20,0) (33,7) (28,4) (20,2) (51,1) (26,1)

Ctau (ng/ml)

300,8 25,0 102,4 (81,0) (180,0)d (38,9)b

N/A

10,0 287,3 (19,6) (61,7)

20,6 (85,2)

95,2 (46,7)

N/A

10,6 (28,5)

EVG = elvitegravīrs; COBI = kobicistats; FTC = emtricitabīns; TAF = tenofovīra alafenamīda fumarāts; TFV = tenofovīrs N/A = nav attiecināms Dati parādīti kā vidējās vērtības (%CV). a n = 24 pusaudži b n = 23 pusaudži c AUClast d n = 15 pusaudži e n = 19 pieaugušie f n = 539 (TAF) vai 841 (TFV) pieaugušais

Vidējā elvitegravīra, kobicistata, emtricitabīna, tenofovīra un tenofovīra alafenamīda iedarbība bērniem vecumā no 8 līdz < 12 gadiem (> 25 kg; n = 23), kuri lietoja Genvoya pētījumā GS-US-292-0106, bija lielāka (20 līdz 80%) nekā vidējā iedarbība pieaugušajiem (6. tabula).

32

6. tabula. Elvitegravīra, kobicistata, emtricitabīna, tenofovīra un tenofovīra alafenamīda farmakokinētika bērniem un pieaugušajiem ar vīrusu supresiju

Bērni vecumā no 8 līdz < 12 gadiem, > 25 kg

Pieaugušie

Genvoya

Genvoya

EVGa COBIa FTCa TAFa TFVa EVGe COBIe FTCe TAFf TFVf

AUCtau (ng•h/ml )

33 813,
9 (57,8)b

15 890,
7 (51,7)c

20 629,
2 (18,9)b

332,9
d
(44,8)

440,2 (20,9
)

22 797, 0 (34,7)

9 459, 1
(33,9)

11 714, 1 (16,6)

206,4 (71,8
)

292,6 (27,4
)

Cmax (ng/ml)

3 055,2 (38,7)

2 079,4 (46,7)

3 397,4 (27,0)

313,3 (61,2)

26,1 (20,8
)

2 113,1 (33,7)

1 450, 3
(28,4)

2 056,3 (20,2)

162,2 15,2

(51,1 (26,1

)

)

Ctau (ng/ml)

370,0 96,0 114,9 (118,5) (168,7) (24,1)

N/A

15,1 (24,9
)

287,3 (61,7)

20,6 (85,2)

95,2 (46,7)

10,6 N/A (28,5
)

EVG = elvitegravīrs; COBI = kobicistats; FTC = emtricitabīns; TAF = tenofovīra alafenamīda fumarāts; TFV = tenofovīrs

N/A = nav attiecināms

Dati parādīti kā vidējās vērtības (%CV).

a n = 23 bērni

b n = 22 bērni

c n = 20 bērni

d AUClast e n = 19 pieaugušie

f n = 539 (TAF) vai 841 (TFV) pieaugušais

Nieru darbības traucējumi Netika konstatētas klīniski nozīmīgas elvitegravīra, kobicistata, tenofovīra alafenamīda vai tenofovīra farmakokinētikas atšķirības veseliem cilvēkiem un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (paredzamais CrCl ≥ 15 ml/min un < 30 ml/min) ar kobicistatu papildināta elvitegravīra vai tenofovīra alafenamīda 1. fāzes pētījumos. Atsevišķā 1. fāzes pētījumā tikai ar emtricitabīnu vidējā emtricitabīna sistēmiskā iedarbība bija augstāka pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (paredzētais CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) nekā indivīdiem ar normālu nieru darbību (11,8 µg•h/ml). Genvoya drošums nav noteikts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (paredzētais CrCl ≥ 15 ml/min un < 30 ml/min).

Emtricitabīna un tenefovīra iedarbība 12 pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (paredzētais CrCl < 15 ml/min), kas saņēma hronisku hemodialīzi un lietoja Genovya pētījumā GS-US-292-1825, bija nozīmīgi augstāka nekā pacientiem ar normālu nieru funkciju. Pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kas saņēma hronisku hemodialīzi, netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības elvitegravīra, kobicistata vai tenofovīra alafenamīda farmakokinētikā, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru funkciju. Pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kas saņēma hronisku hemodialīzi un lietoja Genvoya, netika identificētas jaunas drošuma problēmas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nav pieejami farmakokinētikas dati par elvitegravīru, kobicistatu, emtricitabīnu vai tenofovīra alafenamīdu pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (paredzamais CrCl < 15 ml/min), kas nesaņēma hronisku hemodialīzi. Šiem pacientiem elvitegravīra, kobicistata, emtricitabīna vai tenofovīra alafenamība drošums nav noteikts.

Aknu darbības traucējumi Elvitegravīrs un kobicistats metabolizējas un izdalās galvenokārt caur aknām. HIV-1 neinficētiem pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) tika veikts ar kobicistatu papildinātā elvitegravīra farmakokinētikas pētījums. Netika konstatētas klīniski nozīmīgas elvitegravīra vai kobicistata farmakokinētikas atšķirības cilvēkiem ar normālu aknu darbību. Nav pētīta elvitegravīra vai kobicistata farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Emtricitabīna farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta; tomēr, tā kā aknu enzīmi nav nozīmīgi iesaistīti emtricitabīna metabolismā, aknu darbības traucējumu ietekme, visticamāk, ir ierobežota.

33

Netika konstatētas klīniski nozīmīgas tenofovīra alafenamīda vai tā metabolīta tenofovīra farmakokinētikas pārmaiņas pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem kopējā tenofovīra alafenamīda un tenofovīra koncentrācija plazmā bija zemāka nekā cilvēkiem ar normālu aknu darbību. Pēc korekciju veikšanas attiecībā uz saistīšanos ar olbaltumvielām, nesaistītā (brīvā) tenofovīra alafenamīda koncentrācija plazmā cilvēkiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem un cilvēkiem ar normālu aknu darbību bija līdzīga.

B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa koinfekcija Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda farmakokinētika pacientiem ar B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa koinfekciju nav pilnībā izvērtēta. Ierobežotie populācijas farmakokinētiskās analīzes (n = 24) dati norāda, ka B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa koinfekcijai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz ar kobicistatu papildinātā elvitegravīra iedarbību.

Grūtniecība un pēcdzemdību periods Prospektīva pētījuma (IMPAACT P1026s) rezultāti parādīja, ka ārstēšana ar kobicistatu un elvitegravīru saturošām terapijas shēmām grūtniecības laikā izraisa elvitegravīra un kobicistata iedarbības samazināšanos (7. tabula).

7. tabula. Farmakokinētikas rādītāju izmaiņas IMPAACT P1026s pētījumā par elvitegravīra un kobicistata lietošanu sievietēm, kuras saņēma kobicistatu un elvitegravīru saturošas terapijas shēmas grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī, salīdzinājumā ar sapārotiem pēcdzemdību datiem.

Salīdzinājums ar

Vidējās izmaiņas (%) elvitegravīra

sapārotiem

farmakokinētikas rādītājosa

pēcdzemdību datiem, n

AUC24

Cmax

C24

2T/PP, n = 14

↓ 24%b

↓ 8%

↓ 81%b

3T/PP, n = 24

↓ 44%b

↓ 28%b

↓ 89%b

2T = otrais trimestris; 3T = trešais trimestris; PP = pēcdzemdību periods a sapāroti salīdzinājumi

b p < 0,10, salīdzinājumā ar pēcdzemdību periodu

Vidējās izmaiņas (%) kobicistata farmakokinētikas rādītājosa

AUC24 ↓ 44%b

Cmax ↓ 28%b

C24 ↓ 60%b

↓ 59%b

↓ 38%b

↓ 76%b

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Elvitegravīrs uzrādīja negatīvu rezultātu in vitro baktēriju mutagenitātes testā (Eimsa tests) un in vivo mikrokodoliņu testā žurkām, lietojot devas līdz 2 000 mg/kg. In vitro hromosomu aberācijas testā elvitegravīrs uzrādīja negatīvu rezultātu pēc metaboliskas aktivācijas; tomēr bez aktivācijas novēroja pretrunīgu rezultātu.

Kobicistatam netika konstatēta mutagenitāte vai klastogenitāte konvencionālajos genotoksicitātes testos. Pētījumi ar trušiem ex vivo un pētījumi ar suņiem in vivo liecina, ka vismaz 11 reižu lielākā koncentrācijā, nekā tika sasniegta cilvēkiem pēc ieteicamās 150 mg dienas devas lietošanas, kobicistatam piemīt vāji izteiktas spējas izraisīt QT intervāla pagarināšanos un tas var izraisīt arī nelielu PR intervāla pagarināšanos un kreisā kambara funkcijas samazināšanos. Pēc tam, kad klīniskā pētījumā 35 veseliem cilvēkiem tika veikta ehokardiogrāfija sākumstāvoklī un pēc 150 mg kobicistata lietošanas reizi dienā vismaz 15 dienas, netika konstatētas klīniski nozīmīgas kreisā kambara funkcijas pārmaiņas.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja kobicistata ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr, lietojot 125 mg/kg/dienā. žurkām pieauga pēcimplantācijas abortu skaits un mazinājās mazuļu ķermeņa masa, kā arī ievērojami samazinājās mātīšu ķermeņa masa.

34

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par emtricitabīna farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Elvitegravīram, kobicistatam un emtricitabīnam ir pierādīts zems kancerogenitātes potenciāls pelēm un žurkām.
Tenofovīra alafenamīda neklīniskajos standartpētījumos ar žurkām un suņiem atklāts, ka primārie toksicitātes mērķorgāni ir kauli un nieres. Toksiskā ietekme uz kauliem tika novērota kā samazināts kaulu minerālvielu blīvums žurkām un suņiem, kad tenofovīra iedarbība bija vismaz četras reizes lielāka par to, kāda paredzama pēc Genvoya lietošanas. Suņiem pēc tenofovīra alafenamīda un tenofovīra iedarbības, kas bija attiecīgi apmēram 4 līdz 17 reizes lielāka par to, kāda paredzama pēc Genvoya lietošanas, novēroja minimālu histiocītu infiltrāciju acīs.
Tenofovīra alafenamīdam netika konstatēta mutagenitāte vai klastogenitāte konvencionālajos genotoksicitātes testos.
Tā kā pēc tenofovīra alafenamīda lietošanas tenofovīra iedarbība ir mazāka nekā pēc tenofovīra disoproksila lietošanas, kancerogenitātes pētījumi un perinatālais un postnatālais pētījums ar žurkām veikts tikai ar tenofovīra disoproksilu. Standartpētījumos iegūtie dati par iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkiem. Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumā tenofovīra disoproksils mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Laktoze (monohidrāta veidā) Mikrokristāliskā celuloze Kroskarmelozes nātrija sāls Hidroksipropilceluloze Silīcija dioksīds Nātrija laurilsulfāts Magnija stearāts
Apvalks
Polivinilspirts (E1203) Titāna dioksīds (E171) Polietilēnglikols (E1521) Talks (E553B) Indigokarmīna alumīnija laka (E132) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
35

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari ar vītni, no iekšpuses klāta ar indukcijas aktivētu alumīnija folijas pārklājumu, satur 30 apvalkotās tabletes. Katrā pudelē ir silikagēla mitruma absorbents un poliestera gredzens. Pieejami šāda lieluma iepakojumi: kartona kastītes, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm un kartona kastītes, kuras satur 90 (3 pudeles x 30) apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1061/001 EU/1/15/1061/002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2015. gada 19. novembrī
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS {MM/GGGG} Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
36

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
37

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
38

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
39

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
40

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMA TEKSTS UZ PUDELES UN KĀRBIŅAS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg apvalkotās tabletes Elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 150 mg elvitegravīra, 150 mg kobicistata, 200 mg emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda fumarātu, kas atbilst 10 mg tenofovīra alafenamīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 30 tabletes 90 (3 pudeles x 30) apvalkotās tabletes 90 (3 pudeles x 30) tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
41

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1061/001 30 apvalkotās tabletes EU/1/15/1061/002 90 (3 pudeles x 30) apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Genvoya [tikai uz ārējā iepakojuma]
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. [Tikai uz ārējā iepakojuma]
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs] SN: {numurs} NN: {numurs} [Tikai uz ārējā iepakojuma]
42

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
43

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg apvalkotās tabletes Elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Genvoya un kādam nolūkam tās/to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Genvoya lietošanas 3. Kā lietot Genvoya 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Genvoya 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ja Genvoya ir nozīmēts Jūsu bērnam, lūdzu, ņemiet vērā, ka visa šajā lietošanas instrukcijā sniegtā informācija attiecas uz Jūsu bērnu (šajā gadījumā, lasot instrukciju, lūdzu, aizstājiet vārdu „Jūs” ar vārdiem „Jūsu bērns”).
1. Kas ir Genvoya un kādam nolūkam tās/to lieto
Genvoya satur četras aktīvās vielas:
• elvitegravīrs – pretretrovīrusu zāles, kas pazīstamas kā integrāzes inhibitors; • kobicistats – elvitegravīra iedarbības pastiprinātājs (farmakokinētikas uzlabotājs); • emtricitabīns – pretretrovīrusu zāles, kas pazīstamas kā nukleozīdu reversās transkriptāzes
inhibitors (NRTI); • tenofovīra alafenamīds – pretretrovīrusu zāles, kas pazīstamas kā nukleotīdu reversās
transkriptāzes inhibitors (NtRTI).
Genvoya ir tabletes lietošanai vienu reizi dienā, kas paredzētas cilvēka imūndeficīta 1. tipa vīrusa (HIV-1) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem, sākot no 6 gadu vecuma, ja viņu ķermeņa masa ir vismaz 25 kg.
Genvoya samazina HIV daudzumu Jūsu organismā. Tas uzlabos Jūsu imūno sistēmu un samazinās ar HIV infekciju saistīto slimību attīstības risku.
2. Kas Jums jāzina pirms Genvoya lietošanas
Nelietojiet Genvoya šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret elvitegravīru, kobicistatu, emtricitabīnu, tenofovīra alafenamīdu
vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
44

• ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm: - alfuzosīns (palielinātas prostatas ārstēšanai); - dabigatrāns (asins recekļu novēršanai un ārstēšanai); - amiodarons, hinidīns (neregulāras sirdsdarbības korekcijai); - karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns (lēkmju novēršanai) - rifampicīns (tuberkulozes un citu infekciju novēršanai un ārstēšanai); - dihidroergotamīns, ergometrīns, ergotamīns (migrēnas tipa galvassāpju ārstēšanai); - cisaprīds (noteiktu kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu novēršanai); - asinszāle (hypericum perforatum, augu izcelsmes līdzeklis depresijas un trauksmes ārstēšanai) vai to saturošas zāles; - lovastatīns, simvastatīns (holesterīna līmeņa mazināšanai asinīs); - pimozīds, lurazidons (neparastu domu vai izjūtu ārstēšanai); - sildenafils (kad lieto plaušu hipertensijas ārstēšanai – tā ir plaušu slimība, kas izpaužas ar elpošanas grūtībām); - perorāli lietots midazolāms, triazolāms (miega traucējumu un/vai trauksmes mazināšanai).
 Ja kāds no šiem punktiem attiecas uz Jums, nelietojiet Genvoya un nekavējoties pastāstiet ārstam.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Genvoya lietošanas laikā Jums jāatrodas ārsta uzraudzībā.
Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas. Ar šīm zālēm nevar izārstēt HIV infekciju. Lietojot Genvoya, Jums vēl aizvien var rasties infekcijas vai citas ar HIV infekciju saistītas slimības.
Pirms Genvoya lietošanas konsultējieties ar ārstu:
• ja Jums ir aknu darbības problēmas vai iepriekš ir bijusi aknu slimība, tostarp hepatīts. Pacientiem ar aknu slimību, tostarp hronisku B vai C hepatītu, kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu zālēm, ir palielināts smagu un potenciāli letālu ar aknu darbību saistītu komplikāciju rašanās risks. Ja Jums ir B hepatīta infekcija, ārsts uzmanīgi apsvērs Jums piemērotāko ārstēšanas shēmu.
Ja Jums ir B hepatīta infekcija, aknu problēmas pēc Genvoya lietošanas pārtraukšanas var pasliktināties. Ir svarīgi nepārtraukt Genvoya lietošanu, vispirms nekonsultējoties ar ārstu: skatīt 3. apakšpunktu Nepārtrauciet lietot Genvoya.
• ja Jums ir laktozes nepanesamība (skatīt Genvoya satur laktozi tālāk šajā punktā).
Genvoya lietošanas laikā
Uzsākot Genvoya lietošanu, novērojiet, vai nerodas:
• iekaisuma vai infekcijas pazīmes; • sāpes locītavās, stīvums vai kaulu problēmas.
 Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, nekavējoties pastāstiet ārstam. Plašāku informāciju skatīt 4. punktā Iespējamās blakusparādības.
Bērni un pusaudži
Nedodiet šīs zāles bērniem līdz 5 gadu vecumam vai bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 25 kg neatkarīgi no vecuma. Genvoya lietošana bērniem līdz 5 gadu vecumam līdz šim nav pētīta.
45

Citas zāles un Genvoya
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Iespējama Genvoya mijiedarbība ar citām zālēm. Rezultātā var tikt ietekmēts Genvoya vai citu zāļu daudzums asinīs. Tas var traucēt normālu zāļu darbību vai pastiprināt blakusparādības. Dažos gadījumos ārstam var nākties pielāgot devu vai pārbaudīt līmeni asinīs.
Nekad nelietojiet šīs zāles, ja lietojat Genvoya: - alfuzosīns (palielinātas prostatas ārstēšanai); - amiodarons, hinidīns (neregulāras sirdsdarbības korekcijai); - karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns (lēkmju novēršanai); - dabigatrāns (asins recekļu novēršanai un ārstēšanai); - rifampicīns (tuberkulozes un citu infekciju novēršanai un ārstēšanai); - dihidroergotamīns, ergometrīns, ergotamīns (migrēnas tipa galvassāpju ārstēšanai); - cisaprīds (noteiktu kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu novēršanai); - asinszāle (hypericum perforatum, augu izcelsmes līdzeklis depresijas un trauksmes ārstēšanai) vai to saturošas zāles; - lovastatīns, simvastatīns (holesterīna līmeņa mazināšanai asinīs); - pimozīds, lurazidons (neparastu domu vai izjūtu ārstēšanai); - sildenafils (kad lieto plaušu hipertensijas ārstēšanai – tā ir plaušu slimība, kas izpaužas ar elpošanas grūtībām); - perorāli lietots midazolāms, triazolāms (miega traucējumu un/vai trauksmes mazināšanai).
 Ja Jūs lietojat jebkuras no šīm zālēm, nelietojiet Genvoya un nekavējoties pastāstiet ārstam.
Zāles B hepatīta infekcijas ārstēšanai
Genvoya nedrīkst lietot kopā ar zālēm, kuru sastāvā ir: • tenofovīra alafenamīds; • tenofovīra disoproksils; • lamivudīns; • adefovīra dipivoksils;
 Pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat jebkuras no šīm zālēm.
Citi zāļu veidi: Konsultējieties ar ārstu, ja Jūs lietojat šādas zāles: • pretsēnīšu līdzekļi, lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai, piemēram:
- ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, posakonazols un flukonazols; • antibiotikas, lieto baktēriju infekciju ārstēšanai, ieskaitot tuberkulozi:
- rifabutīns, klaritromicīns un telitromicīns; • antidepresanti, lieto depresijas ārstēšanai:
- zāles, kas satur trazodonu vai escitaloprāmu; • nomierinošie un miega līdzekļi, lieto trauksmes ārstēšanai
- buspirons, klorazepāts, diazepāms, estazolāms, flurazepāms, zolpidēms un lorazepāms; • imūnsupresanti, lieto organisma imūnās atbildes reakcijas kontrolei pēc transplantācijas,
piemēram: - ciklosporīns, sirolīms un takrolīms; • kortikosteroīdi, ieskaitot: - betametazonu, budezonīdu, flutikazonu, mometazonu, prednizonu, triamcinolonu. Šīs zāles lieto alerģiju, astmas, iekaisīgu zarnu slimību, acu, locītavu un muskuļu iekaisumu, kā arī citu iekaisumu ārstēšanai. Ja nav iespējams lietot alternatīvas zāles, šīs zāles drīkst lietot tikai tad, ja ir veikts medicīnisks izvērtējums un Jūsu ārsts rūpīgi uzrauga kortikosteroīdu izraisītās blakusparādības;
46

• zāles cukura diabēta ārstēšanai: - metformīns;
• kontracepcijas tabletes, lieto, lai izvairītos no grūtniecības; • erektilās disfunkcijas zāles, lieto impotences ārstēšanai, piemēram:
- sildenafils, tadalafils un vardenafils; • zāles sirds slimībām, piemēram:
- digoksīns, dizopiramīds, flekainīds, lidokaīns, meksiletīns, propafenons, metoprolols, timolols, amlodipīns, diltiazēms, felodipīns, nikardipīns, nifedipīns un verapamils;
• zāles plaušu hipertensijas ārstēšanai: - bosentāns un tadalafils;
• antikoagulanti, lieto asins recekļu novēršanai un ārstēšanai, piemēram: - apiksabāns, edoksabāns, rivaroksabāns un varfarīns;
• bronhodilatatori, lieto astmas un citu elpošanas slimību ārstēšanai: - salmeterols;
• holesterīna līmeni pazeminošas zāles, piemēram: - atorvastatīns un pitavastatīns;
• zāles podagras ārstēšanai: - kolhicīns.
 Pastāstiet ārstam, ja lietojat šīs vai jebkādas citas zāles. Nepārtrauciet ārstēšanu, nesazinoties ar ārstu.
• antacīdi, grēmu vai kuņģa skābes atviļņa ārstēšanai (skatīt arī 3. punktu Kā lietot Genvoya).
 Ja lietojat antacīdu līdzekli vai multivitamīnus, ieņemiet to vismaz 4 stundas pirms vai vismaz 4 stundas pēc Genvoya lietošanas.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
• Ja esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, nekavējoties pastāstiet ārstam. Sievietes grūtniecības laikā nedrīkst lietot Genvoya. Šo zāļu daudzums Jūsu asinīs grūtniecības laikā var samazināties, un to iedarbība var būt neatbilstoša.
• Genvoya lietošanas laikā lietojiet efektīvu kontracepcijas metodi. • Nebarojiet bērnu ar krūti ārstēšanas laikā ar Genvoya. Tas ir tāpēc, ka dažas šo zāļu aktīvās
vielas izdalās cilvēkam ar mātes pienu. Ieteicams nebarot bērnu ar krūti, lai izvairītos no vīrusa nokļūšanas bērna organismā ar mātes pienu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Genvoya var izraisīt reiboni. Ja Jums Genvoya lietošanas laikā rodas reibonis, nevadiet transportlīdzekli vai nebrauciet ar velosipēdu un nelietojiet ierīces un mehānismus.
Genvoya satur laktozi
Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
 Ja kāds no šiem punktiem attiecas uz Jums, pirms Genvoya lietošanas konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Genvoya
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
47

Ieteicamā deva ir:
Pieaugušie: viena tablete katru dienu kopā ar uzturu. Pusaudži un bērni no 6 gadu vecuma, ja ķermeņa masa ir vismaz 25 kg: viena tablete katru dienu kopā ar uzturu.
Nekošļāt un nesasmalcināt tableti.
Ja Jums ir grūtības norīt veselu tableti, Jūs varat to sadalīt uz pusēm. Norijiet abas tabletes daļas vienu pēc otras, lai saņemtu pilnu devu. Neuzglabājiet sadalīto tableti.
Vienmēr lietojiet ārsta ieteikto devu. Tas nepieciešams, lai nodrošinātu zāļu pilnīgu efektivitāti un mazinātu rezistences veidošanos pret ārstēšanu. Nemainiet devu, ja to darīt nav ieteicis ārsts.
Vienā laikā ar Genvoya nedrīkst lietot antacīdus vai multivitamīnus. Ja Jūs lietojat antacīdu, piemēram, alumīnija/magnija hidroksīdu vai multivitamīnus, lietojiet to vismaz 4 stundas pirms vai vismaz 4 stundas pēc Genvoya lietošanas.
Ja Jūs saņemat dialīzi, lietojiet savu ikdienas Genvoya devu pēc dialīzes procedūras beigām.
Ja esat lietojis Genvoya vairāk nekā noteikts
Ja nejauši esat lietojis Genvoya vairāk par ieteikto devu, Jūs esat pakļauts paaugstinātam šo zāļu iespējamo blakusparādību riskam (skatīt 4. punktu, Iespējamās blakusparādības).
Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko ātrās palīdzības nodaļu. Paņemiet tablešu pudeli līdzi, tādējādi Jūs viegli varēsiet pastāstīt, kādas zāles esat lietojis.
Ja esat aizmirsis lietot Genvoya
Ir svarīgi, lai Jūs neizlaistu nevienu Genvoya devu.
Ja esat izlaidis Genvoya devu: • ja ievērojat to 18 stundu laikā kopš paredzētā Genvoya lietošanas laika, ieņemiet tableti, cik
ātri vien iespējams Vienmēr lietojiet tableti kopā ar uzturu. Lietojiet nākamo devu kā paredzēts; • ja ievērojat to pēc 18 stundām vai vēlāk pēc paredzētā Genvoya lietošanas laika, nelietojiet
nokavēto devu. Nogaidiet un lietojiet nākamo devu kopā ar uzturu paredzētajā laikā.
Ja 1 stundas laikā pēc Genvoya lietošanas Jums sākas vemšana, lietojiet vēl vienu tableti kopā ar uzturu.
Nepārtrauciet lietot Genvoya
Nepārtrauciet Genvoya lietošanu, vispirms neapspriežoties ar ārstu. Genvoya lietošanas pārtraukšana var nopietni ietekmēt Jūsu atbildes reakciju uz turpmāko ārstniecību. Ja kāda iemesla dēļ Genvoya lietošana tiek pārtraukta, pirms Genvoya tablešu lietošanas atsākšanas, sazinieties ar ārstu.
Kad Jūsu rīcībā esošais Genvoya daudzums ir samazinājies, vērsieties pie ārsta vai farmaceita. Tas ir ļoti svarīgi, jo, pārtraucot zāļu lietošanu, pat uz neilgu laika periodu, vīrusa iedarbība var pastiprināties. Šādā gadījumā slimību var būt grūtāk ārstēt.
Ja Jums ir gan HIV infekcija, gan B hepatīts, ir īpaši svarīgi, lai Jūs nepārtrauktu Genvoya ārstēšanu, pirms neesat konsultējies ar ārstu. Jums var būt jāveic asins analīzes vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Dažiem pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi, ārstēšanās pārtraukšana nav ieteicama, jo tā var pastiprināt Jūsu hepatītu, kas var būt dzīvībai bīstami.
48

 Nekavējoties informējiet ārstu par jauniem vai neparastiem simptomiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas, īpaši par simptomiem, ko Jūs saistāt ar B hepatīta infekciju.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ārstējot HIV infekciju, ne vienmēr ir iespējams noteikt, vai nevēlamās blakusparādības ir Genvoya, citu vienlaicīgi lietoto zāļu vai pašas HIV infekcijas sekas.
Iespējamās nopietnās blakusparādības: nekavējoties pastāstiet ārstam
• Iekaisuma vai infekcijas pazīmes. Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju (AIDS) un oportūnistiskām infekcijām anamnēzē (infekcijas, kas attīstās cilvēkiem ar imūnsistēmas nomākumu), var rasties iepriekšējo infekciju iekaisuma simptomi vai pazīmes drīz pēc anti-HIV terapijas uzsākšanas. Šie simptomi var liecināt, ka Jūsu organisma uzlabotā imūnsistēma cīnās ar infekciju, kas iepriekš noritējusi bez redzamiem simptomiem.
• Uzsākot lietot zāles HIV infekcijas ārstēšanai, var veidoties arī autoimūni traucējumi. Autoimūnie traucējumi var veidoties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Vērojiet, vai nerodas kādi infekcijas simptomi vai citi simptomi, piemēram: - muskuļu vājums; - vājums, kas sākas plaukstās un pēdās un pārvietojas augšup pa ķermeni; - sirdsklauves, trīce vai hiperaktivitāte.
 Ja ievērojat augšminētās blakusparādības, nekavējoties pastāstiet ārstam.
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) • slikta dūša (nelabums).
Bieži sastopamas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) • neparasti sapņi; • galvassāpes; • reibonis; • caureja; • vemšana; • sāpes vēderā; • gāzes (vēdera pūšanās); • izsitumi; • nogurums (nespēks).
Retāk sastopamās blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem) • zems sarkano asins šūnu skaits (anēmija); • domas par pašnāvību un pašnāvības mēģinājums (pacientiem, kam iepriekš ir bijusi depresija
vai ar garīgo veselību saistītas problēmas); depresija; • gremošanas traucējumi, kas rada nepatīkamu sajūtu pēc ēšanas (dispepsija); • sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums (angioneirotiskā tūska);
49

• nieze (pruritus); • nātrene (urticaria).
 Ja kāda no šīm blakusparādībām pastiprinās, pastāstiet to ārstam.
Citas blakusparādības, kuras var novērot HIV ārstēšanas laikā
Sekojošo blakusparādību biežums nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
• Kaulu problēmas. Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus kā Genvoya, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asins apgādes zudums kaulā). Šo zāļu lietošana ilgāku laiku, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums un palielināts ķermeņa svars var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir: - locītavu stīvums; - smeldze un sāpes locītavās (īpaši gūžās, ceļos un plecos); - apgrūtinātas kustības.
 Ja ievērojat kādu no šīm blakusparādībām, pastāstiet ārstam.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Genvoya
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pudeles pēc „Der. līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Genvoya satur
Aktīvās vielas ir elvitegravīrs, kobicistats, emtricitabīns un tenofovīra alafenamīds. Katra Genvoya apvalkotā tablete satur 150 mg elvitegravīra, 150 mg kobicistata, 200 mg emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda fumarātu, kas atbilst 10 mg tenofovīra alafenamīda.
Citas sastāvdaļas ir
Tabletes kodols: laktoze (monohidrāta veidā), mikrokristāliskā celuloze, kroskarmelozes nātrija sāls, hidroksipropilceluloze, silīcija dioksīds, nātrija laurilsulfāts, magnija stearāts.
Apvalks: polivinilspirts (E1203), titāna dioksīds (E171), polietilēnglikols (E1521), talks (E553b), indigokarmīna alumīnija laka (E132), dzeltenais dzelzs oksīds (E172).
50

Genvoya ārējais izskats un iepakojums

Genvoya apvalkotās tabletes ir zaļas, kapsulas formas tabletes, ar iegravētu uzrakstu „GSI” vienā pusē un numuru „510” otrā tabletes pusē. Genvoya ir pieejams pudelēs pa 30 tabletēm (ar silikagēla mitruma absorbentu, kam jāatrodas pudelē, lai pasargātu no mitruma). Silikagēla mitruma absorbents atrodas atsevišķā paciņā vai skārda kārbiņā un to nedrīkst norīt.

Pieejami šāda lieluma iepakojumi: kartona kastītes, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm un kartona kastītes, kuras satur 90 (3 pudeles x 30) apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija

Ražotājs Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 262 8702

България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986

Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 262 8702

Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830

51

España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30
France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 214 825 999
Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201
Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
Latvija Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 262 8702

Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 262 8702
Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790
România Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
United Kingdom Gilead Sciences Ltd. Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta <{MM/GGGG}> <GGGG. mēnesis}>
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

52

IV PIELIKUMS ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI UN REĢISTRĀCIJAS
NOSACĪJUMU IZMAIŅU PAMATOJUMS
53

Zinātniskie secinājumi
Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) novērtējuma ziņojumu par kobicistata/elvitegravīra/emtricitabīna/tenofovīra alafenamīda PADZ, Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi:
Kumulatīvs pārskats par visiem ar pašnāvību saistītiem notikumiem parādīja, ka kopumā no 48 ziņotiem, ar pašnāvību saistītiem notikumiem, 42 gadījumus var atzīt kā saistītus ar Genvoya lietošanu (13 bija spontāni ziņojumi, 29 no klīniskajiem pētījumiem). Kopš iepriekšējās pārskatīšanas reizes tika identificēti 6 jauni gadījumi (5 atzīti kā saistīti un 1 kā nesaistīts). Šajā pārskatā vērtētie gadījumi galvenokārt tika novēroti pacientiem ar psihiskiem traucējumiem anamnēzē vai saistībā ar citiem ziņotiem ārējiem faktoriem, kas varētu būt veicinājuši minēto notikumu. Disproporcionalitātes analīze nenorādīja uz notikumiem, kas atbilda disproporcionālas ziņošanas signāla kritērijiem. Tomēr, pamatojoties uz informāciju, kas iegūta no literatūras avotiem un integrāzes inhibitorus saturošu zāļu produkta informāciju, var secināt, ka tādi psihiski traucējumi kā depresija, domas par pašnāvību un pašnāvnieciska uzvedība (īpaši pacientiem ar psihisku slimību anamnēzē) ir integrāzes inhibitoru grupas efekts, un tie ir arī uzskaitīti citu zāļu, kas satur integrāzes inhibitorus, zāļu aprakstos, kuros aprakstīta zāļu lietošana monoterapijā un fiksētas devas kombinācijā (fixed-dose combination, — FDC).
Līdzīgi psihiski traucējumi tika novēroti salīdzinošajos pētījumos par elvitegravīra/kobicistata/emtricitabīna/tenofovīra alafenamīda (E/C/FTAF) un elvitegravīra/kobicistata/emtricitabīna/tenofovīra dizoproksila fumarāta (E/C/F/TDF) lietošanu, kas ir iekļauti attiecīgo zāļu informācijā (pētījums GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111). Pamatojoties uz to, zālēm, kas satur elvitegravīra/kobicistata/emtricitabīna/tenofovīra alafenamīda FDC, tiek atjaunināts zāļu apraksta 4.8. apakšpunkts, lai pievienotu domas par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumu (pacientiem ar depresiju vai psihisku slimību anamnēzē) kā jaunas zāļu blakusparādības. Klīniskajos pētījumos nopietnu nevēlamo notikumu, kas bija saistīti ar pašnāvību, lietojot Genvoya, sastopamība bija 0,6% (26 no 4137 pacientiem), tādēļ ierosinātais sastopamības biežums ir „retāk”.
CHMP piekrīt PRAC sagatavotajiem zinātniskajiem secinājumiem.
Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums
Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par kobicistatu/elvitegravīru/emtricitabīnu/tenofovīra alafenamīdu, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur aktīvās vielas kobicistatu/elvitegravīru/emtricitabīnu/tenofovīra alafenamīdu, ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā.
CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.
54

Genvoya variācijas