Gazyvaro

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Gazyvaro 1000 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens 40 ml koncentrāta flakons satur 1000 mg obinutuzumaba (Obinutuzumab), kas atbilst koncentrācijai 25 mg/ml pirms atšķaidīšanas.
Obinutuzumabs ir IgG1 apakšklases 2. tipa humanizēta anti-CD20 monoklonāla antiviela, kas iegūta, humanizējot parentālās peļu B-Ly1 antivielas, un sintezēta Ķīnas kāmju olnīcu šūnu līnijā, izmantojot rekombinantas DNS tehnoloģiju.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.
Dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši brūns šķidrums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Hroniska limfoleikoze (HLL)
Gazyvaro kombinācijā ar hlorambucilu ir indicēts, lai ārstētu pieaugušus pacientus, kuriem ir iepriekš neārstēta HLL un blakusslimības, kuru dēļ pilnas devas fludarabīnu saturoša terapija viņiem nav piemērota (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Folikulāra limfoma (FL)
Gazyvaro kombinācijā ar ķīmijterapiju, kam seko balstterapija ar Gazyvaro tiem pacientiem, kuriem konstatēta atbildes reakcija, indicēts, lai ārstētu pacientus ar iepriekš neārstētu progresējušu FL (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Gazyvaro kombinācijā ar bendamustīnu, kam seko balstterapija ar Gazyvaro, indicēts, lai ārstētu pacientus ar FL, kuriem nebija atbildes reakcija vai slimība progresēja rituksimaba vai rituksimabu saturošas terapijas laikā, vai 6 mēnešu laikā pēc tās pabeigšanas.
4.2. Devas un lietošanas veids
Gazyvaro jālieto pieredzējuša ārsta stingrā uzraudzībā un vietā, kur nekavējoties pieejams viss reanimācijai nepieciešamais aprīkojums.
Devas
Audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) profilakse un premedikācija Pacientiem ar lielu audzēja slodzi un/vai lielu cirkulējošo limfocītu skaitu (> 25 x 109/l), un/vai nieru darbības traucējumiem (CrCl < 70 ml/min) ir palielināts ASS risks un nepieciešama profilakse. Profilaksei jāizmanto atbilstoša hidratācija un urikostatiska līdzekļa (piemēram, allopurinola)
2

lietošana vai citu piemērotu zāļu, piemēram, urātoksidāzes (piemēram, rasburikāzes), ievadīšana, to sākot 12 – 24 stundas pirms Gazyvaro infūzijas uzsākšanas, atbilstoši pieņemtajai praksei (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja nepieciešams, pacientiem pirms katras nākamās infūzijas profilakse jāveic atkārtoti.

Infūzijas izraisītu reakciju (IIR) profilakse un premedikācija

Premedikācija IIR riska mazināšanai ir norādīta 1. tabulā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Premedikācija ar kortikosteroīdiem ir ieteicama pacientiem ar FL un ir obligāti nepieciešama pacientiem ar HLL pirmajā ciklā (skatīt 1. tabulu). Premedikācija turpmāko infūziju laikā un cita veida premedikācija jālieto, kā norādīts tālāk.

Gazyvaro intravenozas infūzijas laikā kā IIR simptoms var rasties hipotensija. Tādēļ jāapsver antihipertensīvās terapijas pārtraukšana 12 stundas pirms un katras Gazyvaro infūzijas laikā, kā arī pirmajā stundā pēc zāļu ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

1. tabula. Premedikācija, kas jāveic pirms Gazyvaro infūzijas, lai mazinātu IIRrisku pacientiem ar HLL un FL (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Terapijas cikla diena
1. cikls: 1. diena HLL un FL
1. cikls: 2. diena tikai HLL

Pacienti, kuriem nepieciešama premedikācija Visi pacienti
Visi pacienti

Premedikācija
Intravenozi kortikosteroīdi1 (obligāti HLL gadījumā, ieteicams FL gadījumā) Pretsāpju/pretdrudža līdzeklis iekšķīgi2
Prethistamīna līdzeklis3
Intravenozi kortikosteroīdi1 (obligāti) Pretsāpju/pretdrudža līdzeklis iekšķīgi2
Prethistamīna līdzeklis3

Lietošana
Jāpabeidz vismaz 1 stundu pirms Gazyvaro infūzijas
Vismaz 30 minūtes pirms Gazyvaro infūzijas
Jāpabeidz vismaz 1 stundu pirms Gazyvaro infūzijas
Vismaz 30 minūtes pirms Gazyvaro infūzijas

Visas turpmākās infūzijas HLL un FL

Pacienti, kuriem, veicot iepriekšējo infūziju, nav bijis IIR Pacienti, kuriem, veicot iepriekšējo infūziju, bijusi (1. vai 2. pakāpes) IIR
Pacienti, kuriem, veicot iepriekšējo infūziju, bijusi 3. pakāpes IIR VAI

Pretsāpju/pretdrudža līdzeklis iekšķīgi2 Pretsāpju/pretdrudža līdzeklis iekšķīgi2 Prethistamīna līdzeklis3 Intravenozi kortikosteroīdi1,4

Vismaz 30 minūtes pirms Gazyvaro infūzijas
Jāpabeidz vismaz 1 stundu pirms Gazyvaro infūzijas

Pacienti, kuriem pirms nākamā Pretsāpju/pretdrudža

cikla limfocītu skaits ir

līdzeklis iekšķīgi2

> 25 x 109/l

Prethistamīna līdzeklis3

Vismaz 30 minūtes pirms Gazyvaro infūzijas

1100 mg prednizona/prednizolona vai 20 mg deksametazona, vai 80 mg metilprednizolona. Hidrokortizonu nevajadzētu lietot, jo tas nebija efektīvs IIR rādītāja samazināšanā. 2 piemēram, 1000 mg acetaminofēna/paracetamola. 3 piemēram, 50 mg difenhidramīna. 4 Ja kortikosteroīdu ietverošu ķīmijterapiju lieto tajā pašā dienā, kad Gazyvaro, kortikosteroīdus var lietot perorāli, ja tos lieto vismaz 60 minūtes pirms Gazyvaro; tādā gadījumā papildu premedikācija ar i.v. ievadītiem kortikosteroīdiem nav

nepieciešama.

3

Deva
Hroniska limfoleikoze (HLL, kombinācijā ar hlorambucilu1)
Pacientiem ar HLL Gazyvaro ieteicamā deva kombinācijā ar hlorambucilu ir norādīta 2. tabulā.
1. cikls
Gazyvaro ieteicamā deva kombinācijā ar hlorambucilu ir 1000 mg, ko ievada pirmā 28 dienu terapijas cikla 1. dienā un 2. dienā (vai 1. dienas turpinājumā), kā arī 8. dienā un 15. dienā.
1. un 2. dienas infūzijai jāsagatavo divi infūziju maisi (100 mg 1. dienai un 900 mg 2. dienai). Ja pirmā maisa saturu ievada bez infūzijas ātruma izmaiņām un pārtraukumiem, otrā maisa saturu drīkst ievadīt tajā pašā dienā (devas ievadīšana nav jāatliek, premedikācija nav jāatkārto), ja ir pietiekami daudz laika un visu infūzijas laiku ir iespējams nodrošināt atbilstošus apstākļus un medicīnisku uzraudzību. Ja pirmo 100 mg ievadīšanas laikā ir veiktas infūzijas ātruma izmaiņas vai bijuši pārtraukumi, otrā maisa saturs jāievada nākamā dienā.
2. – 6. cikls
Gazyvaro ieteicamā deva kombinācijā ar hlorambucilu ir 1000 mg, ko ievada katra terapijas cikla 1. dienā.
2. tabula. Gazyvaro deva, pacientiem ar HLL, kas jālieto 6 terapijas ciklus, no kuriem katrs ir 28 dienas ilgs

Cikls

Terapijas diena

1. cikls

1. diena
2. diena (vai 1. dienas turpinājums)
8. diena

15. diena

2. – 6. cikls

1. diena

1 Informāciju par hlorambucila devu skatīt 5.1. apakšpunktā.

Gazyvaro deva 100 mg
900 mg
1000 mg 1000 mg 1000 mg

Ārstēšanas ilgums Seši terapijas cikli, katrs 28 dienas ilgs.

Novēlotas vai izlaistas devas Ja plānotā Gazyvaro deva ir izlaista, tā jāievada pēc iespējas ātrāk; negaidiet līdz nākamajai plānotajai devai. Jāsaglabā plānotie Gazyvaro terapijas starplaiki starp devām.

Folikulāra limfoma

Pacientiem ar FL Gazyvaro ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju ir norādīta 3. tabulā.

Pacienti ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu
Indukcijas terapija (kombinācijā ar ķīmijterapiju2) Gazyvaro jālieto kopā ar ķīmijterapiju pēc šādas shēmas:

• seši 28 dienu cikli kombinācijā ar bendamustīnu2 vai
4

• seši 21 dienas cikli kombinācijā ar ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu, prednizolonu (CHOP), pēc tam vēl 2 cikli lietojot tikai Gazyvaro, vai
• astoņi 21 dienas cikli kombinācijā ar ciklofosfamīdu, vinkristīnu un prednizonu/prednizolonu/ metilprednizolonu (CVP).
Balstterapija Pacientiem, kuriem panākta pilnīga vai daļēja atbildes reakcija uz indukcijas terapiju ar Gazyvaro kombinācijā ar ķīmijterapiju (CHOP vai CVP vai bendamustīns), jāturpina lietot Gazyvaro 1000 mg devā kā vienīgo balstterapijas līdzekli reizi 2 mēnešos 2 gadus vai līdz slimības progresēšanai (atkarībā no tā, kas notiek pirmais).
Pacienti ar folikulāru limfomu, kuriem nav bijusi atbildes reakcija vai kuriem slimība progresējusi rituksimaba vai rituksimabu ietverošas shēmas lietošanas laikā vai 6 mēnešus pēc tās.
Indukcijas terapija (kombinācijā ar bendamustīnu2) Gazyvaro jālieto sešos 28 dienu ciklos kombinācijā ar bendamustīnu2.
Balstterapija Pacientiem, kuriem panākta pilnīga vai daļēja atbildes reakcija pret indukcijas terapiju (t.i., pirmajiem 6 terapijas cikliem) ar Gazyvaro un bendamustīna kombināciju vai ir stabila slimība, jāturpina lietot Gazyvaro 1000 mg kā vienīgo balstterapijas līdzekli reizi 2 mēnešos 2 gadus vai līdz slimības progresēšanai (atkarībā no tā, kas notiek pirmais).
3. tabula. Folikulāra limfoma: Gazyvaro deva, kas jālieto indukcijas terapijā, kam seko balstterapija

Cikls

Terapijas diena

1. diena

1. cikls

8. diena

15. diena

2. – 6. vai 2.–8. cikls

1. diena

Ik pēc 2 mēnešiem 2

Balstterapija

gadus vai līdz slimības progresēšanai (atkarībā

no tā, kas notiek pirmais)
2 Informāciju par bendamustīna devu skatīt 5.1. apakšpunktā.

Gazyvaro deva 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg
1000 mg

Ārstēšanas ilgums Aptuveni sešus mēnešus ilga indukcijas terapija (seši Gazyvaro terapijas cikli, katrs 28 dienas ilgs, lietojot kombinācijā ar bendamustīnu, vai astoņi Gazyvaro terapijas cikli, katrs 21 dienu ilgs, lietojot kombinācijā ar CHOP vai CVP), kam seko balstterapija, zāles ievadot vienu reizi divos mēnešos 2 gadus vai līdz slimības progresēšanai (atkarībā no tā, kas notiek pirmais).

Novēlotas vai izlaistas devas Ja plānotā Gazyvaro deva netiek ievadīta, tā jāievada pēc iespējas ātrāk; neizlaidiet to un negaidiet līdz nākamajai plānotajai devai. Ja pirms 1. cikla 8. dienas vai 1. cikla 15. dienas rodas toksicitāte, kuras dēļ nepieciešams atlikt ārstēšanu, šīs devas jālieto pēc toksicitātes izzušanas. Tādā gadījumā visas turpmākās vizītes un 2. cikla sākums jāpārceļ, lai pielāgotos kavējumam, kas radās 1. ciklā.

Balstterapijas laikā turpmākajām devām jāsaglabā sākotnējais dozēšanas grafiks.

5

Devas pielāgošana terapijas laikā (visām indikācijām) Gazyvaro devu nav ieteicams samazināt. Informāciju par rīcību simptomātisku nevēlamo blakusparādību (arī IIR) gadījumā skatīt turpmāk (“IIR ārstēšana” vai 4.4. apakšpunkts). Īpašas pacientu grupas Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [CrCl] 30 – 89 ml/min) deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Gazyvaro drošums un efektivitāte pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl <30 ml/min) nav pierādīta (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Aknu darbības traucējumi Gazyvaro drošums un efektivitāte pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pierādīta. Specifiskus ieteikumus par devu nevar sniegt. Pediatriskā populācija Gazyvaro drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami. Lietošanas veids Gazyvaro ir paredzēts intravenozai lietošanai. Tas pēc atšķaidīšanas jāievada intravenozas infūzijas veidā caur šim nolūkam paredzētu sistēmu (skatīt 6.6. apakšpunktu). Gazyvaro infūzijas nedrīkst ievadīt intravenozas vienmomenta vai bolus injekcijas veidā. Ieteikumus par Gazyvaro atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā. Norādījumi par infūzijas ātrumu ir sniegti 4. un 5. tabulā.
6

4. tabula. Hroniska limfoleikoze: standarta infūzijas ātrums, ja nav IIR/paaugstinātas jutības, un ieteikumi gadījumā, ja iepriekšējā infūzijā radusies IIR

Cikls 1. cikls 2. – 6. cikls

Terapijas diena
1. diena (100 mg)
2. diena (jeb 1. dienas turpinājums)
(900 mg)
8. diena (1000 mg) 15. diena (1000 mg)
1. diena (1000 mg)

Infūzijas ātrums
Infūzijas ātrumu var palielināt, ja pacients to panes. Informāciju par infūzijas laikā radušās IIR ārstēšanu skatīt sadaļā “IIR ārstēšana”.
Ievadīt ar ātrumu 25 mg/h 4 stundu laikā. Nepalielināt infūzijas ātrumu. Ja, veicot iepriekšējo infūziju, neradās IIR, ievadīt ar ātrumu 50 mg/h. Infūzijas ātrumu var palielināt pa 50 mg/h ik pēc 30 minūtēm līdz maksimālajam ātrumam 400 mg/h.
Ja iepriekšējās infūzijas laikā pacientam radusies IIR, ievadīšanu sākt ar ātrumu 25 mg/h. Ik pēc 30 minūtēm infūzijas ātrumu var palielināt par soli līdz 50 mg/h; maksimālais ātrums ir 400 mg/h.
Ja, veicot iepriekšējo infūziju, galīgais infūzijas ātrums bija vismaz 100 mg/h un pacientam neradās IIR, infūzijas var sākt ar ātrumu 100 mg/h un to palielināt pa 100 mg/h ik pēc 30 minūtēm līdz maksimālajam ātrumam 400 mg/h.
Ja iepriekšējās infūzijas laikā pacientam radās IIR, ievadīt ar ātrumu 50 mg/h. Ik pēc 30 minūtēm infūzijas ātrumu var palielināt par soli līdz 50 mg/h; maksimālais ātrums ir 400 mg/h.

7

5. tabula. Folikulāra limfoma: standarta infūzijas ātrums, ja nav IIR/paaugstinātas jutības, un ieteikumi gadījumā, ja iepriekšējā infūzijā radusies IIR

Cikls

Terapijas diena

Infūzijas ātrums
Infūzijas ātrumu var palielināt, ja pacients to panes. Informāciju par infūzijas laikā radušās IIR ārstēšanu skatīt sadaļā “IIR ārstēšana”.

1. cikls
2. – 6. vai 2. – 8. cikls
Balstterapija

1. diena (1000 mg)
8. diena (1000 mg) 15. diena (1000 mg)
1. diena (1000 mg)
Ik pēc 2 mēnešiem 2 gadus vai līdz slimības progresēšanai (atkarībā
no tā, kas notiek pirmais)

Ievadīt ar ātrumu 50 mg/h. Infūzijas ātrumu var palielināt pa 50 mg/h ik pēc 30 minūtēm līdz maksimālajam ātrumam 400 mg/h.
Ja, veicot iepriekšējo infūziju, galīgais infūzijas ātrums bija vismaz 100 mg/h un pacientam neradās IIR vai radās 1. pakāpes IIR, infūzijas var sākt ar ātrumu 100 mg/h un to palielināt pa 100 mg/h ik pēc 30 minūtēm līdz maksimālajam ātrumam 400 mg/h.
Ja iepriekšējās infūzijas laikā pacientam radās 2. vai augstākas pakāpes IIR, ievadīt ar ātrumu 50 mg/h. Ik pēc 30 minūtēm infūzijas ātrumu var palielināt par soli līdz 50 mg/h; maksimālais ātrums ir 400 mg/h.

IIR ārstēšana (visas indikācijas)
Lai ārstētu IIR, var būt uz laiku jāpārtrauc ārstēšana ar Gazyvaro, jāsamazina infūzijas ātrums vai pilnībā jāpārtrauc ārstēšana ar Gazyvaro, kā norādīts turpmāk (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
• 4. pakāpe (dzīvībai bīstama reakcija): jāaptur infūzija un pilnībā jāpārtrauc ārstēšana. • 3. pakāpe (smaga reakcija): uz laiku jāaptur infūzija un jāārstē simptomi. Pēc simptomu
izzušanas infūziju var atsākt ar ātrumu, kas nepārsniedz pusi no iepriekš izmantotā ātruma (ātruma, kāds tika izmantots IIR rašanās laikā) un, ja pacientam nerodas IIR simptomi, infūzijas ātruma palielināšanu var atsākt ar terapijas devai atbilstošiem soļiem un intervāliem (skatīt 4. un 5. tabulu). Pacientiem ar HLL, kuriem pirmās dienas (1. cikla) devu ievada dalīti divās dienās, 1. dienā infūzijas ātrumu pēc 1 stundas atkal var palielināt līdz 25 mg/h, bet ne vairāk. Ja pacientam rodas otra 3. pakāpes IIR, infūzija jāaptur un terapija pilnībā jāpārtrauc. • 1. – 2. pakāpe (viegla līdz vidēji smaga reakcija): jāsamazina infūzijas ātrums un jāārstē simptomi. Infūziju var turpināt pēc simptomu izzušanas un, ja pacientam nerodas IIR simptomi, infūzijas ātruma palielināšanu var atsākt ar soļiem un starplaikiem, kas atbilst ārstēšanas devai (skatīt 4. un 5. tabulu). Pacientiem ar HLL, kuriem pirmās dienas (1. cikla) devu ievada dalīti divās dienās, 1. dienā infūzijas ātrumu pēc 1 stundas atkal var palielināt līdz 25 mg/h, bet ne vairāk.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

8

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, pacienta dokumentācijā skaidri jāieraksta (vai jānorāda) lietoto zāļu tirdzniecības nosaukums un sērijas numurs.
Pamatojoties uz apakšgrupu analīzi pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu, efektivitātes dati pacientiem ar FLIPI indeksa vērtību 0-1 (zems risks) šobrīd ir neskaidri (skatīt 5.1. apakšpunktu). Izvēloties ārstēšanu šādiem pacientiem, rūpīgi jāapsver Gazyvaro un ķīmijterapijas kopējo drošuma profilu un katra atsevišķa pacienta gadījumu.
Infūzijas izraisītas reakcijas
Pacientiem, kuri saņem Gazyvaro, visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NBP) bija IIR, kas radās galvenokārt pirmo 1000 mg infūzijas laikā. IIR var būt saistītas ar citokīnu atbrīvošanās sindromu, arī par kura rašanos ziņots, lietojot Gazyvaro. Pacientiem ar HLL, kuri saņēma kombinētu terapiju IIR novēršanai (atbilstoša kortikosteroīda, perorālā pretsāpju/prethistamīna līdzekļa deva, antihipertensīvo zāļu nelietošana pirmās infūzijas rītā un 1. cikla 1. dienas deva ievadīta 2 dienu laikā), kā aprakstīts 4.2. apakšpunktā, novēroja visu pakāpju IIR sastopamības samazināšanos. 3. – 4. pakāpes IIR rādītāji (kas noteikti, pamatojoties uz salīdzinoši nelielu skaitu pacientu), pirms un pēc IIR mazināšanas pasākumu īstenošanas bija līdzīgi. Jāveic IIR mazināšanas pasākumi (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pēc pirmo 1000 mg infūzijas ar infūziju saistīto simptomu sastopamība un smaguma pakāpe būtiski samazinājās, un lielākajai daļai pacientu nākamajās Gazyvaro lietošanas reizēs nebija IIR (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Lielākajai daļai pacientu, neatkarīgi no indikācijas, IIR bija vieglas līdz vidēji smagas un tās varēja novērst, palēninot vai uz laiku apturot pirmo infūziju, bet ziņots arī par smagām un dzīvībai bīstamām IIR, kuru gadījumā nepieciešama simptomātiska ārstēšana. IIR var būt klīniski neatšķiramas no imūnglobulīna E (IgE) mediētām alerģiskām reakcijām (piemēram, anafilakses). Pacientiem ar lielu audzēja slodzi un/vai lielu cirkulējošo limfocītu skaitu HLL gadījumā [> 25 x 109/l] var būt paaugstināts smagu IIR risks. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (CrCl< 50 ml/min) un pacientiem, kam Kumulatīvās slimības vērtēšanas skalas (Cumulative Illness Rating Scale; CIRS) punktu skaits ir > 6 un CrCl < 70 ml/min, IIR, tai skaitā smagu IIR, risks ir augstāks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Informāciju par IIR ārstēšanu skatīt 4.2. apakšpunktā “Devas un lietošanas veids”.
Pacienti nedrīkst saņemt turpmākas Gazyvaro infūzijas, ja viņiem rodas: • akūti, dzīvībai bīstami respiratori simptomi; • 4. pakāpes (t.i., dzīvībai bīstama) IIR vai • 3. pakāpes (ilgstoša/recidivējoša) IIR otru reizi (pēc pirmās infūzijas atsākšanas vai nākamās
infūzijas laikā).
Pacienti ar esošiem sirds vai plaušu darbības traucējumiem visu infūzijas laiku un pēc tās ir rūpīgi jāuzrauga. Gazyvaro intravenozo infūziju laikā var rasties hipotensija. Tādēļ jāapsver antihipertensīvās terapijas pārtraukšana 12 stundas pirms katras Gazyvaro infūzijas un tās laikā un pirmo stundu pēc zāļu ievadīšanas. Pacientiem ar akūtu hipertensīvās krīzes risku jānovērtē antihipertensīvo zāļu lietošanas pārtraukšanas sniegtie ieguvumi un risks.
Paaugstinātas jutības reakcijas
Ar Gazyvaro ārstētiem pacientiem ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām ar tūlītēju (piemēram, anafilakse) un vēlīnu (piemēram, seruma slimība) sākumu. Paaugstinātu jutību var būt grūti klīniski atšķirt no IIR. Paaugstinātas jutības simptomi var rasties pēc iepriekšējas iedarbības un ļoti retos gadījumos līdz ar pirmo infūziju. Ja infūzijas laikā vai pēc tās rodas aizdomas par paaugstinātas jutības reakciju, infūzija ir jāaptur un ārstēšana pilnībā jāpārtrauc. Pacientus, kuriem ir diagnosticēta paaugstināta jutība pret obinutuzumabu, nedrīkst ārstēt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
9

Audzēja sabrukšanas sindroms (ASS)
Lietojot Gazyvaro, ziņots par ASS. Pacientiem, kuriem iespējams ASS risks (piemēram, pacientiem ar lielu audzēja slodzi un/vai lielu cirkulējošo limfocītu skaitu [> 25 x 109/l], un/vai nieru darbības traucējumiem [CrCl < 70 ml/min]), jānodrošina piemērota profilakse. Profilaksei jāizmanto atbilstoša hidratācija un urikostatiska līdzekļa (piemēram, allopurinola) lietošana vai citu piemērotu zāļu, piemēram, urātoksidāzes (piemēram, rasburikāzes), ievadīšana, sākot 12 – 24 stundas pirms Gazyvaro infūzijas uzsākšanas, atbilstoši pieņemtajai praksei (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ārstēšanas pirmajās dienās visi pacienti ar palielinātu ASS risku rūpīgi jāuzrauga, īpašu uzmanību pievēršot nieru darbībai un kālija un urīnskābes līmenim. Jāievēro visas papildu vadlīnijas atbilstoši pieņemtai praksei. Lai ārstētu ASS, jānovērš elektrolītu novirzes, jākontrolē nieru darbība un šķidruma līdzsvars un jānodrošina uzturoša aprūpe, tai skaitā dialīze, ja nepieciešams.
Neitropēnija
Ārstēšanas laikā ar Gazyvaro ziņots par smagu un dzīvībai bīstamu neitropēniju, tai skaitā febrilu neitropēniju. Pacienti, kuriem rodas neitropēnija, rūpīgi jāuzrauga līdz neitropēnijas izzušanai, regulāri veicot laboratoriskas pārbaudes. Ja nepieciešama ārstēšana, tā jāveic saskaņā ar vietējām vadlīnijām, un jāapsver granulocītu kolonijstimulējošo faktoru (G-CSF) lietošana. Atbilstoši jāārstē jebkādas vienlaicīgas infekcijas pazīmes. Smagas vai dzīvībai bīstamas neitropēnijas gadījumā jāapsver devas ievadīšanas atlikšana. Pacientiem ar smagu neitropēniju, kas ilgst vairāk nekā 1 nedēļu, stingri ieteicama pretmikrobu profilakse visā terapijas laikā, līdz neitropēnija ir samazinājusies līdz 1. vai 2. pakāpei. Jāapsver arī pretvīrusu un pretsēnīšu profilakse (skatīt 4.2. apakšpunktu). Var rasties arī vēlīna (rodas >28 dienas pēc ārstēšanas pabeigšanas) vai ilgstoša neitropēnija (ilgst vairāk nekā 28 dienas pēc ārstēšanas pabeigšanas/pārtraukšanas). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (CrCl < 50 ml/min) neitropēnijas risks ir augstāks (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Trombocitopēnija
Ārstēšanas laikā ar Gazyvaro novērota smaga un dzīvībai bīstama trombocitopēnija, tai skaitā akūta trombocitopēnija (kas rodas 24 stundu laikā pēc infūzijas). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (CrCl < 50 ml/min) trombocitopēnijas risks ir augstāks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ar Gazyvaro ārstētiem pacientiem 1. ciklā ziņots arī par letāliem hemorāģiskiem traucējumiem. Skaidra saistība starp trombocitopēniju un hemorāģiskiem traucējumiem nav pierādīta.
Rūpīgi jākontrolē, vai pacientiem nerodas trombocitopēnija, īpaši pirmā cikla laikā; līdz traucējuma izzušanai regulāri jāveic laboratoriskas pārbaudes, un smagas vai dzīvībai bīstamas trombocitopēnijas gadījumā jāapsver devas atlikšana. Asins preparātu (t.i., trombocītu) transfūzija saskaņā ar iestādē spēkā esošo kārtību ir ārstējošā ārsta ziņā. Jāņem vērā jebkādi vienlaicīgi lietotie līdzekļi, kas var pastiprināt ar trombocitopēniju saistītos traucējumus, piemēram, trombocītu inhibitori un antikoagulanti, īpaši pirmā cikla laikā.
Esošu sirdsdarbības traucējumu pastiprināšanās
Pacientiem ar esošu sirds slimību ārstēšanas laikā ar Gazyvaro radās aritmijas (piemēram, priekškambaru fibrilācija un tahiaritmija), stenokardija, akūts koronārais sindroms, miokarda infarkts un sirds mazspēja (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie traucējumi var rasties kā IIR un var būt letāli. Tādēļ pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds slimība, rūpīgi jāuzrauga. Turklāt hidratācija šiem pacientiem jāveic piesardzīgi, lai nepieļautu iespējamu šķidruma pārslodzi.
10

Infekcijas
Gazyvaro nedrīkst lietot aktīvas infekcijas gadījumā un, apsverot Gazyvaro lietošanu pacientiem, kuriem anamnēzē ir recidivējošas vai hroniskas infekcijas, jāievēro piesardzība. Ārstēšanas laikā ar Gazyvaro vai pēc tās pabeigšanas var rasties nopietnas bakteriālas, sēnīšu un jaunas vai reaktivētas vīrusu infekcijas. Ziņots par letāliem infekciju gadījumiem.
Pacientiem (HLL), kuriem CIRS > 6 un CrCl < 70 ml/min, infekciju, tai skaitā, smagu infekciju, risks ir augstāks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Folikulāras limfomas pētījumos visās pētījumu fāzēs, arī novērošanas fāzē, tika novērota augsta infekciju sastopamība; visaugstākā sastopamība tika novērota balstterapijas fāzē. Novērošanas fāzē vairāk 3.–5. pakāpes infekciju novēro pacientiem, kuri indukcijas fāzē saņēmuši Gazyvaro kopā ar bendamustīnu.
B hepatīta reaktivācija
Ar anti-CD20 antivielām, tai skaitā ar Gazyvaro ārstētiem pacientiem var notikt B hepatīta vīrusa (HBV) reaktivācija, kas dažos gadījumos izraisa zibensveida hepatītu, aknu mazspēju un nāvi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Visiem pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Gazyvaro jāveic HBV skrīnings. Jānosaka vismaz B hepatīta virsmas antigēna (HBsAg) un B hepatīta serdes antivielu (HBcAb) statuss. Šīs analīzes var veikt, līdztekus nosakot citus piemērotus marķierus saskaņā ar vietējām vadlīnijām. Pacientus, kuriem ir aktīvs B hepatīts, nedrīkst ārstēt ar Gazyvaro. Pacientiem, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade, jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem pirms ārstēšanas uzsākšanas un viņi jāuzrauga un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskiem standartiem, lai nepieļautu hepatīta reaktivāciju.
Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)
Ar Gazyvaro ārstētiem pacientiem ziņots par progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju (PML) (skatīt 4.8. apakšpunktu). PML diagnoze jāapsver pacientam, kuram rodas jaunas vai mainās esošās neiroloģiskās izpausmes. PML simptomi ir nespecifiski un var būt dažādi atkarībā no skartā galvas smadzeņu apvidus. Bieži sastopami motori simptomi ar kortikospinālā trakta bojājuma pazīmēm (piemēram, muskuļu vājums, paralīze un jušanas traucējumi), jušanas patoloģijas, smadzenīšu simptomi un redzes lauka defekti. Var rasties dažas „kortikālas” pazīmes/simptomi (piemēram, afāzija vai vizuāli-telpiska dezorientācija). PML novērtēšana ietver, bet ne tikai, neirologa konsultāciju, galvas smadzeņu magnētiskās rezonanses izmeklējumu (MRI) un lumbālpunkciju (cerebrospinālā šķidruma pārbaudi uz John Cunningham vīrusu DNS). Veicot iespējamas PML izmeklējumus, ārstēšana ar Gazyvaro ir jāpārtrauc un, ja tiek apstiprināta PML, ārstēšana ar Gazyvaro pilnībā jāpārtrauc. Jāapsver arī vienlaicīgi veiktas ķīmijterapijas vai imūnsupresīvās terapijas pārtraukšana. Pacients jānosūta pie neirologa PML novērtēšanai un ārstēšanai.
Imunizācija
Imunizācijas ar dzīvām vai novājinātām vīrusu vakcīnām drošums pēc ārstēšanas ar Gazyvaro nav pētīts, un vakcinācija ar dzīvām vīrusu vakcīnām ārstēšanas laikā un līdz B šūnu skaita normalizācijai nav ieteicama.
Obinutuzumaba iedarbība in utero un zīdaiņu vakcinācija ar dzīvus vīrusus saturošām vakcīnām
Tā kā zīdaiņiem, kuru mātes grūtniecības laikā ir pakļautas Gazyvaro iedarbībai, var būt samazināts B šūnu skaits, jākontrolē, vai zīdaiņiem nesamazinās B šūnu skaits, un vakcinācija ar dzīvus vīrusus saturošām vakcīnām jāatliek līdz brīdim, kad zīdaiņa B šūnu skaits ir normalizējies. Vakcinācijas drošums un veikšanas laiks jāpārrunā ar zīdaiņa ārstu (skatīt 4.6. apakšpunktu).
11

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Formāli pētījumi par mijiedarbību ar citām zālēm nav veikti, bet ierobežoti zāļu mijiedarbības apakšpētījumi veikti par iespējamu Gazyvaro un bendamustīna, CHOP, fludarabīna, ciklofosfamīda (FC) un hlorambucila mijiedarbību.
Mijiedarbības risku ar citām vienlaikus lietotām zālēm izslēgt nevar.
Farmakokinētiskā mijiedarbība
Obinutuzumabs nav citohroma P450 (CYP450), uridīndifosfātglikuroniltransferāzes (UGT) enzīmu un tādu transportvielu kā P-glikoproteīns substrāts, inhibitors vai induktors. Tādēļ nav paredzama farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, kuras metabolizē šīs enzīmu sistēmas.
Lietošana vienlaicīgi ar Gazyvaro neietekmēja bendamustīna, FC, hlorambucila vai atsevišķu CHOP sastāvdaļu farmakokinētiku. Arī bendamustīnam, FC, hlorambucilam vai CHOP nebija novērojamas ietekmes uz Gazyvaro farmakokinētiku.
Farmakodinamiskā mijiedarbība
Obinutuzumaba imūnsupresīvās ietekmes dēļ ārstēšanas laikā un līdz B šūnu normalizācijai nav ieteicama vakcinācija ar dzīvus vīrusus saturošām vakcīnām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Obinutuzumaba kombinācija ar hlorambucilu, bendamustīnu, CHOP vai CVP var palielināt neitropēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Reproduktīvā vecuma sievietes
Reproduktīvā vecuma sievietēm ārstēšanas laikā ar Gazyvaro un 18 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jālieto efektīva kontracepcija.
Grūtniecība
Reproduktīvās spējas pētījums ar makaka sugas pērtiķiem nesniedza pierādījumus par toksisku ietekmi uz embriju/augli vai teratogēnu ietekmi, bet izraisīja pilnīgu B limfocītu zudumu pēcnācējiem. B šūnu skaits pēcnācējiem normalizējās un imunoloģiskā funkcija atjaunojās 6 mēnešu laikā pēc piedzimšanas. Obinutuzumaba koncentrācija serumā pēcnācējiem bija līdzīga kā mātītēm 28. dienā pēc dzemdībām, savukārt koncentrācija pienā tajā pašā dienā bija ļoti maza, un tas liecina, ka obinutuzumabs šķērso placentu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Datu par obinutuzumaba lietošanu grūtniecēm nav. Gazyvaro nedrīkst lietot grūtniecēm, izņemot gadījumus, kad iespējamais ieguvums attaisno iespējamo risku.
Ja notikusi iedarbība grūtniecības laikā, zāļu farmakoloģisko īpašību dēļ zīdaiņiem var būt samazināts B šūnu skaits. Ja zīdaiņa māte grūtniecības laikā bijusi pakļauta Gazyvaro iedarbībai, jāapsver, vai zīdaiņa vakcinēšana ar dzīvus vīrusus saturošām vakcīnām nav jāatliek līdz brīdim, kad zīdaiņa B šūnu līmenis ir normas robežās (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka obinutuzumabs izdalās mātes pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Tā kā cilvēka imūnglobulīns G (IgG) izdalās mātes pienā un tā iespējamā uzsūkšanās un kaitējums zīdainim nav zināms, sievietēm jāiesaka pārtraukt barošanu ar krūti ārstēšanas ar Gazyvaro laikā un 18 mēnešus pēc pēdējās Gazyvaro devas lietošanas.
12

Fertilitāte
Specifiski pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu obinutuzumaba ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar makaka sugas pērtiķiem nenovēroja nevēlamu ietekmi uz tēviņu un mātīšu reproduktīviem orgāniem (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Gazyvaro neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. IIR Gazyvaro pirmās infūzijas laikā rodas ļoti bieži, un pacientiem, kuriem rodas ar infūziju saistīti simptomi, jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot mehānismus, kamēr simptomi nav izzuduši.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Šajā apakšpunktā aprakstītās nevēlamās zāļu blakusparādības zemas malignitātes nehodžkina limfomas (zmNHL), tai skaitā FL, gadījumā konstatēja indukcijas, balstterapijas un novērošanas fāzē, bet HLL gadījumā — ārstēšanas un novērošanas laikā trijos pivotālos klīniskos pētījumos: • BO21004/CLL11 (N=781): pacienti ar iepriekš neārstētu HLL; • BO21223/GALLIUM (N=1390): pacienti ar iepriekš neārstētu zmNHL (86% pacientu bija FL); • GAO4753g/GADOLIN (N=392): pacienti ar zmNHL (81% pacientu bija FL), kuriem nebija
atbildes reakcija pret rituksimabu vai rituksimaba saturošu terapiju, vai arī slimība progresēja terapijas laikā vai 6 mēnešu laikā pēc tās pabeigšanas.
Šajos klīniskajos pētījumos Gazyvaro lietoja kombinācijā ar hlorambucilu HLL ārstēšanā vai ar bendamustīnu, CHOP vai CVP, pēc tam lietojot balstterapiju ar Gazyvaro, zmNHL ārstēšanā. Pētījumos BO21223/GALLIUM un GAO4753g/GADOLIN tika iekļauti pacienti ar zmNHL, ieskaitot FL. Tādēļ, lai iegūtu visaptverošāku drošuma informāciju, tālāk aprakstītā NBP analīze tika veikta visai pētījuma populācijai (t.i., pacientiem ar zmNHL).
6. tabulā apkopotas pivotālajos pētījumos (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM GAO4753g/GADOLIN) novērotās NBP, kas, salīdzinot ar attiecīgo salīdzinājuma grupu, vismaz vienā pivotālajā pētījumā, radās biežāk (atšķirība ≥ 2%): • pacientiem ar HLL, kuri saņēma Gazyvaro un hlorambucilu nekā tiem, kuri saņēma tikai
hlorambucilu vai rituksimabu un hlorambucilu (pētījums BO21004/CLL11); • pacientiem ar iepriekš neārstētu zmNHL, kuri saņēma Gazyvaro kopā ar ķīmijterapiju
(bendamustīns, CHOP, CVP), pēc tam pacientiem, kuriem vērojama atbildes reakcija, lietojot balstterapiju ar Gazyvaro, nekā pacientiem, kuri saņēma rituksimabu kopā ar ķīmijterapiju, pēc tam pacientiem, kuriem vērojama atbildes reakcija, lietojot balstterapiju ar rituksimabu (pētījums BO21223/GALLIUM); • pacientiem ar zmNHL, kuriem nebija atbildes reakcijas uz rituksimabu vai rituksimabu ietverošu shēmu vai kuriem slimība progresēja līdz 6 mēnešu laikā pēc tās un kuri saņēma Gazyvaro un bendamustīnu, un no kuriem turpmāk daži pacienti saņēma balstterapiju ar Gazyvaro, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai bendamustīnu (pētījums GAO4753g/GADOLIN). 6. tabulā norādītā sastopamība (visas pakāpes un 3.–5. pakāpe) ir lielākā NBP sastopamība, par kādu ziņots jebkurā no šiem trim pētījumiem.
Biežuma definīcijas: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000) un ļoti reti (<1/10 000). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas nopietnības samazinājuma secībā.
13

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

6. tabula. Kopsavilkums par NBP, kuru ziņotā sastopamība ar Gazyvaro + ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem# bija lielāka (atšķirība ≥ 2%, salīdzinot ar salīdzinājuma grupu)*

Orgānu sistēmu klasifikācija

Visas pakāpes

3. – 5. pakāpe†

Biežums

Gazyvaro + ķīmijterapija*

Gazyvaro + ķīmijterapija*

(HLL, zmNHL), kam sekoja

(HLL, zmNHL), kam sekoja

balstterapija ar Gazyvaro

balstterapija ar Gazyvaro

(zmNHL)

(zmNHL)

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Augšējo elpceļu infekcija, sinusīts§, urīnceļu infekcija, pneimonija§, herpes zoster§

Bieži

Mutes dobuma herpes, rinīts,

Urīnceļu infekcija, pneimonija,

faringīts, plaušu infekcija, gripa, plaušu infekcija, augšējo elpceļu

nazofaringīts

infekcija, sinusīts, herpes zoster

Retāk

Nazofaringīts, rinīts, gripa, herpes

infekcija mutes dobumā

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži

Ādas plakanšūnu karcinoma

Ādas plakanšūnu karcinoma

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija§, trombocitopēnija,

Neitropēnija, trombocitopēnija

anēmija, leikopēnija

Bieži

Limfmezgla sāpes

Anēmija, leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Audzēja sabrukšanas sindroms,

Audzēja sabrukšanas sindroms,

hiperurikēmija, hipokaliēmija

hipokaliēmija

Retāk

Hiperurikēmija

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

Bezmiegs

Bieži

Depresija, trauksme

Retāk

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Retāk

Acu bojājumi

Bieži

Acs hiperēmija

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Priekškambaru fibrilācija, sirds

mazspēja

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Klepus§

Bieži

Aizlikts deguns, rinoreja,

orofaringeālas sāpes

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja, aizcietējums§

Bieži

Dispepsija, kolīts, hemoroīdi

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Alopēcija, nieze

Bieži

Svīšana naktī, ekzēma

Retāk

14

Bezmiegs, depresija, trauksme Galvassāpes
Priekškambaru fibrilācija, sirds mazspēja Hipertensija
Klepus, orofaringeālas sāpes Caureja, kolīts Aizcietējums, hemoroīdi
Nieze, svīšana naktī

Orgānu sistēmu klasifikācija

Visas pakāpes

3. – 5. pakāpe†

Biežums

Gazyvaro + ķīmijterapija*

Gazyvaro + ķīmijterapija*

(HLL, zmNHL), kam sekoja

(HLL, zmNHL), kam sekoja

balstterapija ar Gazyvaro

balstterapija ar Gazyvaro

(zmNHL)

(zmNHL)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Artralģija§, muguras sāpes

Bieži

Skeleta muskuļu sāpes krūšu kurvī, Sāpes ekstremitātēs

sāpes ekstremitātē, kaulu sāpes

Retāk

Artralģija, muguras sāpes, skeleta

muskuļu sāpes krūšu kurvī, kaulu

sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Dizūrija, urīna nesaturēšana

Retāk

Dizūrija, urīna nesaturēšana

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Paaugstināta ķermeņa temperatūra,

astēnija

Bieži

Sāpes krūšu kurvī

Paaugstināta ķermeņa temperatūra,

astēnija

Retāk

Sāpes krūšu kurvī

Izmeklējumi

Bieži

Samazināts leikocītu skaits,

Samazināts leikocītu skaits,

samazināts neitrofilo leikocītu

samazināts neitrofilo leikocītu

skaits, palielināta ķermeņa masa skaits

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Ļoti bieži

IIR

IIR

#ar lielāku sastopamību (atšķirība starp terapijas grupām ≥ 2%). Norādīts tikai lielākais klīniskajos pētījumos novērotais

biežums (pamatojoties uz pētījumu BO21004/ iepriekš neārstētas HLL gadījumā, BO21223/iepriekš neārstētas progresējušas

zmNHL gadījumā un GAO4753g/ pret rituksimabu nejutīgas zmNHL gadījumā). † 5. pakāpes nevēlamās blakusparādības ar ≥ 2% atšķirību starp terapijas grupām nekonstatēja.

* Ķīmijterapija: hlorambucils HLL gadījumā; bendamustīns, CHOP, CVP zmNHL, tai skaitā FL, gadījumā § Novērotas arī balstterapijas laikā ar vismaz par 2% lielāku sastopamību Gazyvaro grupā (BO21223).

Pētījumā GAO4753g/GADOLIN bendamustīna grupas pacienti 6 mēnešus saņēma tikai indukcijas terapiju, savukārt pēc indukcijas perioda Gazyvaro un bendamustīna grupas pacienti turpmāk saņēma balstterapiju ar Gazyvaro.

Balstterapijas periodā pētījumā GAO4753g/GADOLIN biežākās nevēlamās blakusparādības bija klepus (15%), augšējo elpceļu infekcija (12%), neitropēnija (11%), sinusīts (10%), caureja (8%), IIR (8%), slikta dūša (8%), nogurums (8%), bronhīts (7%), artralģija (7%), paaugstināta ķermeņa temperatūra (6%), nazofaringīts (6%) un urīnceļu infekcijas (6%). Biežākās 3.-5. pakāpes nevēlamās blakusparādības bija neitropēnija (10%) un anēmija, febrila neitropēnija, trombocitopēnija, sepse, augšējo elpceļu infekcija un urīnceļu infekcija (visas aptuveni 1%).

Nevēlamo blakusparādību profils pacientiem ar FL abos pētījumos atbilda nevēlamo blakusparādību profilam visā zmNHL slimnieku grupā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Nākamajās sadaļās norādītā sastopamība, ja tā attiecināta uz zmNHL, ir lielākā šīs NBP sastopamība, kas minēta kādā no pivotālajiem pētījumiem (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN).

Infūzijas izraisītas reakcijas

Visbiežāk ziņotie (≥ 5%) ar IIR saistītie simptomi bija slikta dūša, vemšana, caureja, galvassāpes, reibonis, nogurums, drebuļi, drudzis, hipotensija, pietvīkums, hipertensija, tahikardija, aizdusa, un diskomforta sajūta krūškurvī. Ziņots arī par elpceļu simptomiem, piemēram, bronhospazmu, balsenes un rīkles kairinājumu, sēcošu elpošanu, balsenes tūsku un kardioloģiskiem simptomiem, piemēram, priekškambaru mirgošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
15

Hroniska limfoleikoze
IIR sastopamība Gazyvaro un hlorambucila grupā bija lielāka nekā rituksimaba un hlorambucila grupā. Ievadot pirmos 1000 mg Gazyvaro, IIR sastopamība bija 66% (20% pacientu radās 3.– 4. pakāpes IIR). Kopumā 7% pacientu radās IIR, kuras dēļ bija jāpārtrauc Gazyvaro lietošana. IIR sastopamība, veicot turpmākās infūzijas, bija 3%, ievadot otro 1000 mg devu, un 1% turpmāk. Par 3. – 5. pakāpes IIR ziņots tikai pirmo 1000 mg infūzijas laikā 1. ciklā.
Pacientiem, kuri IIR novēršanai saņēma ieteicamo terapiju, kā aprakstīts 4.2. apakšpunktā, tika novērots samazināts visu pakāpju IIR sastopamības biežums. 3.-4. pakāpes IIR (kas radās salīdzinoši maz pacientiem) biežums pirms un pēc profilaktisko pasākumu veikšanas bija līdzīgs.
Zemas malignitātes nehodžkina limfoma, ieskaitot folikulāru limfomu
3.–4. pakāpes IIR radās 12% pacientu. Pirmā ciklā IIR kopējā sastopamība pacientiem Gazyvaro un ķīmijterapijas grupā bija lielāka nekā pacientiem salīdzinājuma grupā. Pacientiem, kuri saņēma Gazyvaro kopā ar ķīmijterapiju, IIR sastopamība bija lielākā 1. dienā, bet turpmākajās infūzijās tā pakāpeniski mazinājās. Šāda samazināšanās tendence turpinājās arī balstterapijas laikā, kad lietoja tikai Gazyvaro. Pēc 1. cikla IIR sastopamība turpmāko infūziju laikā Gazyvaro un attiecīgajā salīdzinājumā grupā bija līdzīgaInfūzijas izraisīta reakcija, kuras dēļ bija jāpārtrauc Gazyvaro lietošana, radās pavisam 3% pacientu.
Neitropēnija un infekcijas
Hroniska limfoleikoze
Gazyvaro un hlorambucila grupā neitropēnijas sastopamība (41%) bija lielāka nekā rituksimaba un hlorambucila grupā; neitropēnija izzuda spontāni vai lietojot granulocītu kolonijstimulējošos faktorus. Infekcijas sastopamība bija 38% Gazyvaro un hlorambucila grupā un 37% rituksimaba un hlorambucila grupā (par 3. – 5. pakāpes traucējumiem ziņots attiecīgi 12% un 14% un par letāliem gadījumiem < 1% pacientu abās terapijas grupās). Ziņots arī par ilgstošas neitropēnijas (2% Gazyvaro un hlorambucila grupā un 4% rituksimaba un hlorambucila grupā) un vēlīnas neitropēnijas (16% Gazyvaro un hlorambucila grupā un 12% rituksimaba un hlorambucila grupā) gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Zemas malignitātes nehodžkina limfoma, ieskaitot folikulāru limfomu
1.–4. pakāpes neitropēnijas sastopamība Gazyvaro un ķīmijterapijas grupā (50%) bija lielāka nekā salīdzinājuma grupā, un lielāks risks bija indukcijas periodā. Ilgstošas neitropēnijas un vēlīnas neitropēnijas sastopamība bija attiecīgi 3% un 7%. Infekcijas sastopamība Gazyvaro un ķīmijterapijas grupā bija 81% (3.-5. pakāpes notikumi novēroti 22% pacientu, un letāli notikumi novēroti 3% pacientu. Pacientiem, kuri saņēma G-CSF profilaksi, 3–5. pakāpes infekcijas radās retāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Trombocitopēnija un hemorāģiski notikumi
Hroniska limfoleikoze
Trombocitopēnijas sastopamība Gazyvaro un hlorambucila grupā bija lielāka nekā rituksimaba un hlorambucila grupā (16%, salīdzinot ar 7%), īpaši pirmā cikla laikā. Četriem procentiem ar Gazyvaro un hlorambucilu ārstēto pacientu radās akūta trombocitopēnija (24 stundu laikā pēc Gazyvaro infūzijas) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hemorāģisku traucējumu vispārējā sastopamība ar Gazyvaro ārstēto grupā un ar rituksimabu ārstēto grupā bija līdzīga. Letālu hemorāģisku traucējumu skaits abās terapijas grupās bija līdzīgs; taču par visiem traucējumiem ar Gazyvaro ārstētiem pacientiem ziņots 1. ciklā. Nav ziņots par 5. pakāpes trombocitopēnijas gadījumiem. Skaidra saistība starp trombocitopēniju un hemorāģiskiem traucējumiem nav pierādīta.
16

Zemas malignitātes nehodžkina limfoma, ieskaitot folikulāru limfomu
Trombocitopēnijas sastopamība bija 14%. Trombocitopēnija 1. ciklā biežāk radās Gazyvaro un ķīmijterapijas grupā. Trombocitopēniju, kas radās infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās beigām (akūta trombocitopēnija), pacientiem Gazyvaro un ķīmijterapijas grupā novēroja biežāk nekā salīdzinājuma grupā. Asiņošanas sastopamība visās ārstēšanas grupās bija līdzīga. Asiņošana un 3.– 5. pakāpes asiņošana radās attiecīgi 12% un 5% pacientu. Asiņošana ar letālu iznākumu radās mazāk nekā 1% pacientu; neviena no blakusparādībām, kurām bija letālas sekas, neradās 1. ciklā.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki
Hroniska limfoleikoze
Pivotālajā pētījumā BO21004/CLL11 46% (156 no 336) pacientu ar HLL, kurus ārstēja ar Gazyvaro un hlorambucilu, bija 75 gadus vai vecāki (mediānais vecums 74 gadi). Šiem pacientiem radās nopietnākas nevēlamās blakusparādības nekā pacientiem līdz 75 gadu vecumam, kā arī nevēlamas blakusparādības ar letālu iznākumu.
Zemas malignitātes nehodžkina limfoma, ieskaitot folikulāru limfomu
Pivotālajos pētījumos (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) par zmNHL 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem nopietnākas blakusparādības un tādas blakusparādības, kuru dēļ bija nepieciešams pārtraukt ārstēšanu vai kuru rezultātā iestājās pacienta nāve, radās biežāk nekā pacientiem līdz 65 gadu vecumam.
Nieru darbības traucējumi
Hroniska limfoleikoze
Pivotālajā pētījumā BO21004/CLL11 27% (90 no 336) pacientu, kurus ārstēja ar Gazyvaro un hlorambucilu, bija vidēji smagi nieru darbības traucējumi (CrCl <50 ml/min). Šiem pacientiem letālas nevēlamās blakusparādības un nopietnākas nevēlamās blakusparādības radās biežāk nekā pacientiem, kuriem CrCl bija ≥50 ml/min (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pacienti ar CrCl < 30 ml/min no šī pētījuma tika izslēgti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Zemas malignitātes nehodžkina limfoma, ieskaitot folikulāru limfomu
Pivotālajos pētījumos (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) par zmNHL attiecīgi 5% pacientu (35 no 698) un 8% pacientu (15 no 194) Gazyvaro grupā bija vidēji smagi nieru darbības traucējumi (CrCl < 50 ml/min). Šiem pacientiem nopietnākas nevēlamās blakusparādības, blakusparādības, kuru rezultātā iestājās nāve, un blakusparādības, kuru dēļ bija nepieciešams pārtraukt ārstēšanu, radās biežāk nekā pacientiem ar CrCl ≥ 50 ml/min (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Pacienti ar CrCl < 40 ml/min no šiem pētījumiem tika izslēgti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Papildu drošuma informācija no klīniskajiem pētījumiem
Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija Ar Gazyvaro ārstētiem pacientiem ziņots par PML (skatīt 4.4. apakšpunktu).
B hepatīta reaktivācija Ar Gazyvaro ārstētiem pacientiem ziņots par B hepatīta reaktivācijas gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
17

Kuņģa un zarnu trakta perforācija Lietojot Gazyvaro, ziņots par kuņģa un zarnu trakta perforācijas gadījumiem, galvenokārt pacientiem ar zmNHL. Pivotālajos pētījumos par zmNHL līdz 1% pacientu novēroja kuņģa un zarnu trakta perforāciju.
Esošu sirdsdarbības traucējumu pastiprināšanās Ārstējot ar Gazyvaro, radās aritmijas (piemēram, priekškambaru fibrilācija un tahiaritmija), stenokardijas, akūta koronārā sindroma, miokarda infarkta un sirds mazspējas gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šie traucējumi var rasties kā IIR un būt letāli.
Laboratoriskās novirzes Neilgi pēc pirmās Gazyvaro infūzijas novērota īslaicīga aknu enzīmu (aspartātaminotransferāzes [ASAT], alanīnaminotransferāzes [ALAT], sārmainās fosfatāzes) līmeņa paaugstināšanās.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pieredze par pārdozēšanu cilvēkiem klīniskos pētījumos nav pieejama. Klīniskos pētījumos ar Gazyvaro vienā infūzijā ievadītas devas no 50 mg līdz 2000 mg, ieskaitot. Šajos pētījumos ziņotā nevēlamo blakusparādību sastopamība un intensitāte nebija atkarīga no devas.
Pacientiem pārdozēšanas gadījumā infūzija nekavējoties jāpārtrauc vai jāsamazina un jānodrošina rūpīga uzraudzība. Jāapsver nepieciešamība regulāri kontrolēt asins šūnu skaitu un paaugstināto infekciju risku, kamēr pacientiem ir mazs B šūnu skaits.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01XC15
Darbības mehānisms
Obinutuzumabs ir rekombinanta monoklonāla humanizēta un glikoinženierijas ceļā iegūta IgG1 izotipa 2. tipa anti-CD20 antiviela. Tā ir specifiski vērsta pret CD20 transmembrānas antigēna ekstracelulāro cilpu uz ne-ļaundabīgu un ļaundabīgu pre-B un nobriedušu B limfocītu virsmas, bet ne uz asinsrades cilmes šūnu, pro-B šūnu, normālu plazmas šūnu vai citu normālu audu virsmas. Obinutuzumaba Fc daļas glikoinženierija nodrošina lielāku afinitāti pret FcɣRIII receptoriem uz imūno efektoršūnu, piemēram, dabīgo galētājšūnu (NK; natural killer), makrofāgu un monocītu virsmas, salīdzinot ar neglikoinženierētām antivielām.
Neklīniskos pētījumos obinutuzumabs inducē tiešu šūnu bojāeju un mediē no antivielām atkarīgo šūnu citotoksicitāti (ADCC; antibody dependent cellular cytotoxicity) un no antivielām atkarīgo šūnu fagocitozi (ADCP; antibody dependent cellular phagocytosis), piesaistot FcɣRIII pozitīvas imūnās efektoršūnas. Turklāt in vivo obinutuzumabs mediē zemas pakāpes no komplementa atkarīgo citotoksicitāti (CDC; complement dependent cytotoxicity). Salīdzinot ar 1. tipa antivielām, 2. tipa antivielai obinutuzumabam ekvivalentā devā ir raksturīga pastiprināta tiešas šūnu bojāejas ierosināšana un vienlaikus mazāka CDC. Obinutuzumabam kā glikoinženierētai antivielai ir raksturīga pastiprināta ADCC un ADCP, salīdzinot ar neglikoinženierētām antivielām ekvivalentā devā.
18

Dzīvnieku modeļos obinutuzumabs mediē izteiktu B šūnu skaita samazināšanos un pretaudzēju efektivitāti.
Pivotālā klīniskā pētījumā (BO21004/CLL11) 91% (40 no 44) novērtējamo ar Gazyvaro ārstēto pacientu bija samazinājies B šūnu skaits (definēts kā CD19+ B-šūnu skaits < 0,07 x 109/l) terapijas perioda beigās, un tāds tas saglabājās pirmajos sešos novērošanas mēnešos. B šūnu skaita atjaunošanos 12 – 18 mēnešu laikā novēroja līdz 35% (14 no 40) pacientu bez progresējošas slimības un 13% (5 no 40) pacientu ar progresējošu slimību.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Hroniska limfoleikoze
Pacientiem ar iepriekš neārstētu HLL un blakusslimībām veica 3. fāzes, daudzcentru, atklātu, randomizētu, divu posmu, trīs grupu klīnisku pētījumu (BO21004/CLL11), kurā pētīja Gazyvaro un hlorambucila (GClb) efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar rituksimabu un hlorambucilu (RClb) vai tikai hlorambucilu (Clb).
Pirms iekļaušanas pētījumā pacientiem bija jābūt dokumentētai CD20+ HLL un vienam vai abiem šiem blakusslimību rādītājiem: blakusslimību rādītājs (CIRS) lielāks par 6 vai pavājināta nieru darbība, nosakot pēc CrCl < 70 ml/min. Pacientus a neatbilstošu aknu darbību (3. pakāpes aknu funkcionālo testu rezultāti pēc Nacionālā vēža institūta – Nevēlamo blakusparādību vispārējiem terminoloģijas kritērijiem (ASAT, ALAT > 5 x NAR > 2 nedēļas; bilirubīns > 3 x NAR) un neatbilstošu nieru darbību (CrCl < 30 ml/min) izslēdza no pētījuma. Pacientus, kuriem viens vai vairāki atsevišķa orgāna/sistēmas darbības traucējumu novērtējums saskaņā ar CIRS definīciju bija 4, izņemot acis, ausis, degunu, rīkli un balseni, izslēdza no pētījuma.
Kopumā 781 pacientu attiecībā 2:2:1 randomizēja ārstēšanai ar Gazyvaro un hlorambucilu, rituksimabu un hlorambucilu vai tikai hlorambucilu. 1.a posmā 356 pacientiem Gazyvaro un hlorambucilu salīdzināja ar hlorambucila monoterapiju, 2. posmā 663 pacientiem Gazyvaro un hlorambucilu salīdzināja ar rituksimabu un hlorambucilu.
Lielākajai daļai pacientu Gazyvaro ievadīja intravenozi kā 1000 mg sākumdevu pirmā terapijas cikla 1., 8. un 15. dienā. Lai pacientiem mazinātu infūziju izraisītu reakciju rādītāju, veica izmaiņas un 140 pacientiem pirmo Gazyvaro devu ievadīja divu dienu laikā (1. dienā [100 mg] un 2. dienā [900 mg]) (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Katrā nākamā terapijas ciklā (2. – 6. ciklā) pacienti saņēma tikai 1000 mg Gazyvaro 1. dienā. Hlorambucilu lietoja iekšķīgi pa 0,5 mg/kg ķermeņa masas visu terapijas ciklu (1. – 6. cikla) 1. un 15. dienā.
Demogrāfiskie dati un sākotnējais raksturojums starp terapijas grupām bija labi līdzsvarots. Lielākā daļa pacientu bija baltās rases pārstāvji (95%) un vīrieši (61%). Mediānais vecums bija 73 gadi, 44% bija 75 gadus veci vai vecāki. Sākotnēji 22% pacientu bija A stadija pēc Binet klasifikācijas, 42% - B stadija pēc Binet klasifikācijas un 36% - C stadija pēc Binet klasifikācijas.
Mediānais blakusslimību novērtējuma punktu skaits bija 8, un 76% pētījumā iekļauto pacientu blakusslimību novērtējuma punktu skaits bija lielāks par 6. Mediānais aprēķinātais CrCl bija 62 ml/min, un 66% visu pacientu CrCl bija < 70 ml/min. Četrdesmit diviem procentiem pētījumā iekļauto pacientu bija gan CrCl < 70 ml/min, gan blakusslimību novērtējuma punktu skaits > 6. Trīsdesmit četri procenti pacientu pētījumā bija iekļauti tikai blakusslimību novērtējuma punktu skaita dēļ, bet 23% pacientu bija iekļauti tikai pavājinātas nieru darbības dēļ.
Visbiežāk ziņotās blakusslimības (kā robežvērtību izmantojot 30% vai lielāku rādītāju) pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas ir asinsvadu sistēmas traucējumi (73%), sirds funkcijas traucējumi (46%), kuņģa-zarnu trakta traucējumi (38%), vielmaiņas un uztures traucējumi (40%), nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi (38%), skeleta muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi (33%).
19

Efektivitātes rezultāti pacientiem ar iepriekš neārstētu HLL ir apkopoti 7. tabulā. Kaplan-Meier līknes dzīvildzei bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējai dzīvildzei (OS) ir norādītas 1.-4. attēlā.
7. tabula. Pētījuma BO21004/CLL11 efektivitātes datu kopsavilkums

1.a posms

2. posms

Hlorambucils N=118

Gazyvaro + hlorambucils
N= 238

Rituksimabs+ hlorambucils
N= 330

Gazyvaro + hlorambucils
N= 333

Novērošanas laika mediāna 22,8 Novērošanas laika mediāna 18,7

mēneši g

mēnešig

Primārais mērķa kritērijs PFS pēc pētnieka vērtējuma (PFS-INV)a

Pacientu, kuriem bijis notikums, skaits (%) 96 (81,4%)

93 (39,1%) 199 (60,3%) 104 (31,2%)

Laika līdz notikumam mediāna (mēneši)

11,1

26,7

15,2

26,7

Riska attiecība (95% TI) p vērtība (Log-Rank tests, stratificētsb)

0,18 [0,13; 0,24] <0,0001

0,39 [0,31; 0,49] <0,0001

Galvenie sekundārie mērķa kritēriji PFS pēc IRC vērtējuma (PFS-IRC)a

Pacientu, kuriem bijis notikums, skaits (%) 90 (76,3%)

89 (37,4%) 183 (55,5%) 103 (30,9%)

Laika līdz notikumam mediāna (mēneši)

11,2

27,2

14,9

26,7

Riska attiecība (95% TI) p vērtība (Log-Rank tests, stratificētsb)

0,19 [0,14; 0,27] <0,0001

0,42 [0,33; 0,54] <0,0001

Atbildes reakcijas rādītājs terapijas beigās

Analīzē iekļauto pacientu skaits

118

238

329

333

Pacienti ar atbildes reakciju (%)

37 (31,4%) 184 (77,3%) 214 (65,0%) 261 (78,4%)

Pacienti bez atbildes reakcijas (%)

81 (68,6%)

54 (22,7%) 115 (35,0%) 72 (21,6%)

Atbildes reakcijas biežuma atšķirība, (95% TI)

45,95 [35,6; 56,3]

13,33 [6,4; 20,3]

p vērtība (Chi kvadrāta tests)

<0,0001

0,0001

Pacientu ar pilnīgu atbildes reakciju skaitsc (%)
Molekulārā remisija terapijas beigāsd

0 (0,0%)

53 (22,3%)

23 (7,0%)

69 (20,7%)

Analīzē iekļauto pacientu skaits MRD rādītājs negatīvse (%) MRD rādītājs pozitīvsf (%)

90 0 (0%) 90 (100%)

168 45 (26,8%) 123 (73,2%)

244 6 (2,5%) 238 (97,5%)

239 61 (25,5%) 178 (74,5%)

MRD rādītāju atšķirība, (95% TI)

26,79 [19,5; 34,1]

23,06 [17,0; 29,1]

Dzīvildze bez notikuma

Pacientu, kuriem bijis notikums, skaits (%)

103 (87,3%) 104 (43,7%) 208 (63,0%) 118 (35,4%)

Laiks līdz notikumam mediāna (mēneši)

10,8

26,1

14,3

26,1

Riska attiecība (95% TI) p vērtība (Log-Rank tests, stratificētsb)

0,19 [0,14; 0,25] <0,0001

0,43 [0,34; 0,54] <0,0001

20

1.a posms

2. posms

Hlorambucils N=118

Gazyvaro + hlorambucils
N= 238

Rituksimabs+ hlorambucils
N= 330

Gazyvaro + hlorambucils
N= 333

Novērošanas laika mediāna 22,8 Novērošanas laika mediāna 18,7

mēneši g

mēnešig

Laiks līdz jaunai pretleikozes terapijai

Pacientu, kuriem bijis notikums, skaits (%)

65 (55,1%)

51 (21,4%)

86 (26,1%)

55 (16,5%)

Laika līdz notikumam mediāna (mēneši)

14,8

NS

30,8

NS

Riska attiecība (95% TI) p vērtība (Log-Rank tests, stratificētsb)

0,24 [0,16; 0,35] <0,0001

0,59 [0,42; 0,82] <0,0018

Kopējā dzīvildze

Pacientu, kuriem bijis notikums, skaits (%)

57 (48,3%)

93 (39,1%)

147 (44,5%)

121 (36,3%)

Laiks līdz notikumam mediāna (mēneši)

66,7

NS

73,1

NS**

Riska attiecība (95% TI)

0,68 [0,49; 0,94]

0,76 [0,60; 0,97]

p vērtība (Log-Rank tests, stratificētsb)

0,0196

0,0245

IRC (Independent Review Committee): neatkarīga vērtēšanas komiteja; PFS (progression free survival): dzīvildze bez slimības progresēšanas; HR (hazard ratio): riska attiecība; TI: ticamības intervāli, MRD (Minimal Residual Disease): minimālā atlieku slimība, NS: nav sasniegts. a Definēts kā laiks kopš randomizācijas līdz pirmajām progresēšanas izpausmēm, recidīvam vai nāvei jebkāda cēloņa dēļ pēc pētnieka vērtējuma. b stratificēts pēc Binet stadijas pētījuma sākumā. c Ietver 11 pacientus GClb grupā ar pilnīgu atbildes reakciju un nepilnīgu kaulu smadzeņu atlabšanu. d Asinis un kaulu smadzenes kopā. e MRD negativitāte ir definēta kā par 0,0001 mazāks rezultāts. f Ietver pacientus ar pozitīvu MRD rādītāju un pacientus, kuriem slimība progresējusi vai kuri miruši pēc ārstēšanas pabeigšanas. g Kopējās dzīvildzes (OS) novērošanas laika mediāna atbilst 62,5 mēnešu ilgai novērošanas laika mediānai 1.a posmā un 59,4 mēnešus ilgai novērošanas laika mediānai 2. posmā.

Apakšgrupu analīzes rezultāti Dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) apakšgrupas analīzes rezultāti (t.i., dzimums, vecums, Binet stadijas, CrCl, CIRS novērtējuma punktu skaits, bēta2 mikroglobulīns, IGVH statuss, hromosomu patoloģijas, limfocītu skaits pētījuma sākumā) atbilda vispārējā ārstēt paredzēto pacientu (Intent-to-Treat) populācijā konstatētajiem rezultātiem. Slimības progresēšanas vai nāves risks visās apakšgrupās, izņemot pacientus ar 17p delēciju, GClb grupā bija mazāks nekā RClb grupā un Clb grupā. Nelielā pacientu ar 17p delēciju apakšgrupā novēroja tikai pozitīvu tendenci, salīdzinot ar Clb (HR=0,42; p=0,0892); netika novērots ieguvums, salīdzinot ar RClb. Apakšgrupās slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanās bija robežās no 92% līdz 58%, GClb salīdzinot ar Clb, un no 72% līdz 29%, GClb, salīdzinot ar RClb.

21

1. attēls. Kaplan-Meier līkne pētnieka vērtētai PFS 1.a posmā pacientiem ar HLL (pētījums BO21004/CLL11)

1,0

0,9

0,8 0,7 0,6

PFS

0,5 0,4 0,3 0,2

0,1
0,0 0

Riskam pakļauto skaits

Clb

118

G-Clb

238

Mediānais laiks (mēneši)
Riska attiecība
95% TI Log-rank p vērtība

Clb

G-Clb

11,1

26,7

0,18
(0,13–0,24) < 0,0001

G-Clb (n = 238) Clb (n = 118)

3

6

9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Laiks (mēneši)

101 89

68

36

18

11

6

4

3

1

0

220 218 207 188 156 122 93 60 34

12

4

00 10

TI, ticamības intervāls; PFS, dzīvildze bez slimības progresēšanas

2. attēls. Kaplan-Meier līkne OS 1.a posmā pacientiem ar HLL (pētījums BO21004/CLL11)

22

3. attēls. Kaplan-Meier līkne pētnieka vērtētai PFS 2. posmā pacientiem ar HLL (pētījums BO21004/CLL11)

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0
0

Mediānais laiks (mēneši)
Riska attiecība 95% TI
Log-rank p vērtība

R-Clb 15,2

G-Clb 26,7

0,39 (0,31–0,49)
< 0,0001

G-Clb (n = 333) R-Clb (n = 330)

3

6

9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

PFS

Riskam pakļauto skaits

Laiks (mēneši)

R-Clb

330 317 309 259 163 114 72 49 31 14 5

2

0

0

G-Clb

333 307 302 278 213 156 122 93 60 34 12

4

1

0

TI, ticamības intervāls; PFS, dzīvildze bez slimības progresēšanas

4. attēls Kaplan-Meier līkne OS 2. posmā pacientiem ar HLL (pētījums BO21004/CLL11)

Dzīves kvalitāte QLQC30 un QLQ-CLL-16 aptaujās, ko veica ārstēšanas periodā, nenovēroja būtiskas atšķirības nevienā apakšskalā. Novērošanas laikā iegūtie dati, īpaši par hlorambucila monoterapijas grupu, ir ierobežoti. Taču līdz šim novērošanas laikā nav konstatētas nozīmīgas dzīves kvalitātes atšķirības.
23

Ar veselību saistītas dzīves kvalitātes novērtējumi attiecībā uz nespēku visā ārstēšanas periodā neliecina par statistiski nozīmīgu atšķirību, kas liecina, ka Gazyvaro pievienošana hlorambucila shēmai nepastiprina nogurumu pacientiem.
Folikulāra limfoma
Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma (pētījums BO21223/GALLIUM)
III fāzes, nemaskētā, daudzcentru, randomizētā klīniskajā pētījumā (BO21223/GALLIUM) vērtēja 1202 pacientus ar iepriekš neārstētu 1 – 3a pakāpes progresējušu FL (II pakāpes masīva slimība, III/IV pakāpe). Pacienti ar 3b pakāpes FL netika iekļauti pētījumā. Pacienti tika randomizēti 1:1, lai saņemtu vai nu Gazyvaro (n=601 pacients), vai rituksimabu (n=601 pacients) kombinācijā ar ķīmijterapiju (bendamustīns, CHOP vai CVP), pēc tam pacientiem, kuriem panākta pilnīga vai daļēja atbildes reakcija, lietoja Gazyvaro vai rituksimaba balstterapiju.
Gazyvaro ievadīja intravenozas infūzijas veidā 1000 mg devā 1., 8. un 15. dienā 1. ciklā un 1. dienā nākamajos ciklos. Kopā lietoja sešus Gazyvaro ciklus (katra cikla ilgums 28 dienas) kombinācijā ar sešiem bendamustīna cikliem, un kopā astoņus Gazyvaro ciklus (katra cikla ilgums 21 diena) lietoja kombinācijā ar sešiem CHOP cikliem vai astoņiem CVP cikliem. Gazyvaro ievadīja pirms ķīmijterapijas. Bendamustīnu ievadīja intravenozi visu ārstēšanas ciklu 1. un 2. dienā (1.-6. cikls) devā 90 mg/m2 dienā, lietojot kombinācijā ar Gazyvaro. CHOP un CVP lietoja standarta devās. Pēc 6.8. cikla, kad zāles bija lietotas kombinācijā ar ķīmijterapiju, pacienti, kuriem bija vērojama atbildes reakcija, saņēma balstterapiju ar Gazyvaro līdz slimības progresēšanai vai līdz 2 gadiem reizi 2 mēnešos.
Demogrāfiskie dati un pacientu populācijas sākotnējie rādītāji starp ārstēšanas grupām bija labi sabalansēti; vecuma mediāna bija 59 gadi, 81% bija baltās rases pārstāvji, 53% bija sievietes, 79% FLIPI indeksa vērtība bija ≥ 2 un 7% bija II slimības stadija (masīva slimība), 35% bija III slimības stadija, bet 57% bija IV slimības stadija, 44% bija masīva slimība (> 7 cm), 34% sākumstāvoklī bija vismaz viens B simptoms un 97% sākotnējais ECOG funkcionālo spēju statuss bija 0-1. Piecdesmit septiņi procenti pacientu saņēma bendamustīnu, 33% saņēma CHOP un 10% saņēma CVP ķīmijterapiju.
Efektivitāti raksturojošie rezultāti pacientiem ar iepriekš neārstētu FL apkopoti 8. tabulā. 5. attēlā parādītas Kaplan-Meier līknes, kas raksturo dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS).
8. tabula. Kopsavilkums par efektivitāti pacientiem ar iepriekš neārstētu FL no pētījuma BO21223/ GALLIUM

Primārais mērķa kritērijs PFS§ pētnieka vērtējumā (PFS-INV)
Pacientu, kuriem bijis notikums, skaits (%)
HR [95% TI]
P vērtība (Log-Rank tests, stratificēts*)
3 gadu prognozējamā PFS vērtība [95% TI]

Rituksimabs + ķīmijterapija, pēc tam
lietojot rituksimaba balstterapiju
N=601

Gazyvaro + ķīmijterapija, pēc tam lietojot Gazyvaro
balstterapiju
N=601

Novērošanas laika mediāna Novērošanas laika mediāna

34 mēneši

35 mēneši

144 (24,0%)

101 (16,8%)

0,66 [0,51, 0,85]

0,0012

73,3 [68,8, 77,2]

80,0 [75,9, 83,6]

24

Nozīmīgākie mērķa kritēriji
PFS IRC vērtējumā (PFS-IRC)
Pacientu, kuriem bijis notikums, skaits (%)
HR [95% TI]
p vērtība (Log-Rank tests, stratificēts*)
Laiks līdz nākamajai pretlimfomas terapijai #
Pacientu, kuriem bijis notikums, skaits (%)
HR [95% TI]
p vērtība (Log-Rank tests, stratificēts*) Kopējā dzīvildze#
Pacientu, kuriem bijis notikums, skaits (%)
HR [95% TI]
p vērtība (Log-Rank tests, stratificēts*)
Kopējais atbildes reakcijas rādītājs** indukcijas beigās‡ (INV vērtējumā, DT)
#

Rituksimabs + ķīmijterapija, pēc tam
lietojot rituksimaba balstterapiju
N=601

Gazyvaro + ķīmijterapija, pēc tam lietojot Gazyvaro
balstterapiju
N=601

125 (20,8%)

93 (15,5%)

0,71 [0,54, 0,93]

0,0138

111 (18,5%)

80 (13,3%)

0,68 [0,51, 0,91] 0,0094

46 (7,7%)

35 (5,8%)

0,75 [0,49, 1,17] ¶

0,21¶

Ir atbildes reakcija (%) (CR, PR)

522 (86,9%)

532 (88,5%)

Atbildes reakcijas rādītāja atšķirība (%) [95% TI]

1,7% [-2,1%, 5,5%]

p vērtība (Cochran-Mantel-Haenszel

tests)

0,33

Pilnīga atbildes reakcija (CR)

143 (23,8%)

117 (19,5%)

Daļēja atbildes reakcija (PR)

379 (63,1%)

415 (69,1%)

IRC (Independent Review Committee): neatkarīga vērtēšanas komiteja; PFS (progression free survival): dzīvildze bez slimības progresēšanas; HR (hazard ratio): riska attiecība; TI: ticamības intervāls * Stratifikācijas faktori bija ķīmijterapijas shēma, FLIPI riska grupa folikulāras limfomas gadījumā, ģeogrāfiskais
reģions § Nozīmīguma līmenis šajā efektivitātes starpanalīzē: 0,012 ¶ Dati vēl nav pilnīgi. Analīzes laikā nebija sasniegta mediāna #Nav koriģēti multiplicitātes dēļ
**Vērtēts pēc modificētiem Cheson 2007 kritērijiem ‡ Indukcijas beigas = indukcijas fāzes beigas, neietver uzturošo monoterapiju

25

5. attēls. Kaplan-Meier līkne INV vērtētai dzīvildzei bez slimības progresēšanas pacientiem ar iepriekš neārstētu FL (pētījums BO21223/GALLIUM)
R-Chemo: rituksimabs plus ķīmijterapija, G-Chemo: Gazyvaro plus ķīmijterapija, HR: riska attiecība, TI: ticamības intervāls
Apakšgrupu analīzes rezultāti Apakšgrupu analīzes rezultāti (nav koriģēti multiplicitātes dēļ) kopumā bija atbilstoši FL populācijā novērotajiem rezultātiem, un tas liecina par rezultātu vispārējo stabilitāti. Vērtētās apakšgrupas ietvēra IPI, FLIPI, masīvu slimību, B simptomus sākumstāvoklī, stadiju pēc Ann Arbor klasifikācijas un ECOG sākumstāvoklī. Pacientiem ar FLIPI indeksa vērtību 0-1 (zems risks), atšķirības starp Gazyvaro kopā ar ķīmijterapiju un rituksimabu kopā ar ķīmijterapiju netika novērotas (INV vērtētas PFS HR 1,17 (95%TI 0,63, 2,19). Šī apakšgrupa ietvēra 21 % no FL ITT populācijas (n=1202) un viņiem attīstījās 16,3% PFS notikumu. Turklāt pētnieciskās PFS analīzes apakšgrupās atbilstoši ķīmijterapijas shēmai (bendamustīns, CHOP vai CVP) atbilda rezultātiem, kas novēroti Gazyvaro un ķīmijterapijas lietotājiem. Novērotās HR vērtības pēc ķīmijterapijas apakšgrupas bija šādas: CHOP (n = 398): HR 0,77 (95% TI: 0,50, 1,20), CVP (n = 118): HR 0,63 (95% TI: 0,32, 1,21), un bendamustīnam (n = 686): HR 0,61 (95% TI: 0,43, 0,86).
Pacientu ziņotais iznākums Pamatojoties uz FACT-Lym anketām, kuras apkopoja ārstēšanas laikā un novērošanas fāzē, pacienti abās ārstēšanas grupās pieredzēja klīniski nozīmīgu ar limfomu saistīto simptomu samazinājumu, ko definēja kā ≥ 3 punktu palielinājumu salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli limfomas apakšskalā, ≥ 6 punktu palielinājumu salīdzinājumā ar sākumstāvokli FACT Lym TOI un ≥ 7 punktu palielinājumu salīdzinājumā ar sākumstāvokli FACT Lym Total skalā. EQ-5D rādītāji sākumstāvoklī, ārstēšanas laikā un novērošanas fāzē bija līdzīgi. Starp grupām nekonstatēja nozīmīgas atšķirības HRQOL vai veselības stāvokļa rādītāju ziņā. Atklātā plānojuma dēļ pacientu ziņotie iznākumi jāvērtē piesardzīgi. Pacienti ar folikulāru limfomu, kuriem nav bijusi atbildes reakcija vai kuriem slimība progresējusi rituksimaba vai rituksimabu ietverošas shēmas lietošanas laikā vai līdz 6 mēnešu laikā pēc tās (pētījums GAO4753g/GADOLIN). III fāzes, nemaskētā, daudzcentru, nejaušinātā klīniskā pētījumā (GAO4753g/GADOLIN) tika vērtēti 396 pacienti ar zmNHL, kuriem nebija atbildes reakcijas rituksimaba vai rituksimabu saturošas (tostarp rituksimaba monoterapijas kā daļas no indukcijas terapijas vai balstterapijas) terapijas laikā vai kuru slimība progresēja 6 mēnešu laikā pēc pēdējās rituksimaba vai rituksimabu saturošās terapijas devas. Pacienti attiecībā 1:1 tika nejaušināti iedalīti vai nu bendamustīna monoterapijas (B) (n = 202)
26

grupā, vai Gazyvaro un bendamustīna kombinācijas (G+B) (n = 194) grupā un saņēma sešus terapijas ciklus, katrs cikls bija 28 dienas. Pacienti G+B grupā, kuriem indukcijas terapijas beigās slimība nebija progresējusi (t.i., pacienti ar pilnīgu atbildes reakciju (CR), daļēju atbildes reakciju (PR) vai stabilu slimību (SS)) turpināja saņemt Gazyvaro balstterapiju reizi divos mēnešos divus gadus vai līdz slimības progresēšanai (atkarībā no tā, kas notika pirmais). Pacienti tika grupēti pēc reģiona, zmNHL apakštipa (folikulāra vai nefolikulāra), rituksimaba nejutības veida (nejutība pret iepriekš saņemtu rituksimaba monoterapiju vai pret rituksimabu kombinācijā ar ķīmijterapiju) un iepriekš saņemto terapiju skaita (≤ 2 vai > 2).
Demogrāfiskie dati un raksturlielumi starp ārstēšanas grupām pētījuma sākumā bija labi līdzsvaroti (vecuma mediāna 63 gadi, vairums pacientu bija indoeiropieši [88%] un vīrieši [58%]). Vairumam pacientu bija folikulāra limfoma (81%). Laika mediāna pēc sākotnējās diagnozes noteikšanas brīža bija 3 gadi, un iepriekš saņemto terapiju skaita mediāna bija 2 (diapazons no 1 līdz 10); 44% pacientu iepriekš bija saņēmuši 1 terapiju, bet 34% pacientu iepriekš bija saņēmuši 2 terapijas.
Gazyvaro tika ievadīts ar intravenozu infūziju kā 1000 mg deva 1. cikla 1., 8. un 15. dienā un 2.-6. cikla 1. dienā, bet pacientiem, kuru slimība nebija progresējusi – vienu reizi ik pēc diviem mēnešiem divus gadus vai līdz slimības progresēšanai (atkarībā no tā, kas notika pirmais). Bendamustīns tika ievadīts intravenozi visu terapijas ciklu (1.-6. cikla) 1. un 2. dienā 90 mg/m2 dienas devā, lietojot kombinācijā ar Gazyvaro, vai 120 mg/m2 dienas devā, lietojot monoterapijā. Visus sešus terapijas ciklus G+B grupā saņēma 79,4% pacientu salīdzinājumā ar 66,7% pacientu B grupā.
Primārā analīze, pamatojoties uz neatkarīgas vērtēšanas komitejas (IRC) novērtējumu, parādīja, ka pacientiem ar zmNHL, kuri saņēma G+B, bet turpmāk – Gazyvaro balstterapiju, statistiski ticami par 45% samazinājās slimības progresēšanas vai nāves iestāšanās risks salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma tikai bendamustīnu. Slimības progresēšanas vai nāves iestāšanās riska samazināšanās zmNHL pacientu populācijā ir saistīts ar pacientu ar FL apakšgrupu. Vairumam pacientu pētījumā GAO4753g bija FL (81,1%). Efektivitātes rezultāti pacientiem ar FL norādīti 9. tabulā. 11,6% pacientu bija marginālās zonas limfoma (MZL), bet 7,1% pacientu bija mazu limfocītu limfoma (MLL).
9. tabula Pētījuma GAO4753g/GADOLIN efektivitātes datu kopsavilkums pacientiem ar FL#

Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar FL PFS pēc IRC vērtējuma (PFS-IRC)
Pacientu, kuriem bija notikums, skaits (%) Laika līdz notikumam mediāna (mēneši, 95% TI) HR (95% TI) p vērtība (Log-Rank tests, stratificēts*) Sekundārie mērķa kritēriji PFS pēc pētnieka vērtējuma (PFS-INV) Pacientu, kuriem bija notikums, skaits (%) Laika līdz notikumam mediāna, (mēneši, 95% TI) HR (95% TI) p vērtība (Log-Rank tests, stratificēts*)

Bendamustīns N=166
Novērošanas laika mediāna: 20 mēneši

Gazyvaro + bendamustīns, kam seko
balstterapija ar Gazyvaro
N= 155
Novērošanas laika mediāna: 22 mēneši

90 (54,2%) 13,8 (11,4; 16,2)

54 (34,8%) NS (22,5;-)

0,48 (0,34; 0,68) <0,0001

102 (61,4%)

62 (40,0%)

13,7 (11,0; 15,5)

29,2 (17,5;-)

0,48 (0,35; 0,67)

<0,0001

27

Bendamustīns N=166

Gazyvaro + bendamustīns, kam seko
balstterapija ar Gazyvaro
N= 155

Novērošanas laika mediāna: 20 mēneši

Novērošanas laika mediāna: 22 mēneši

Labākā kopējā atbildes reakcija (BOR) (pēc IRC vērtējuma)§

Analīzē iekļauto pacientu skaits

161

153

Pacienti, kuriem bija atbildes reakcija (%) (CR/PR)

124 (77,0%)

122 (79,7%)

Atbildes reakcijas biežuma atšķirība (95% TI)

2,72 (-6,74; 12,18)

p vērtība (Cochran-Mantel-Haenszel tests)

0,6142

Pacienti, kuriem bija pilnīga atbildes reakcija (%)

31 (19,3%)

24 (15,7%)

Pacienti, kuriem bija daļēja atbildes reakcija (%)

93 (57,8%)

98 (64,1%)

Pacienti, kuriem bija stabila slimība (%)
Atbildes reakcijas ilgums (DOR; Duration of response) (pēc IRC vērtējuma)
Analīzē iekļauto pacientu skaits

18 (11,2%) 127

13 (8,5%) 122

Pacientu, kuriem bija notikums, skaits (%)

74 (58,3%)

36 (29,5%)

Atbildes reakcijas ilguma mediāna (mēneši) (95% TI)

11,9 (8,8; 13,6)

NS (25,4;-)

HR (95% TI)

0,36 (0,24; 0,54)

Kopējā dzīvildze (dati vēl nav galīgi)

Pacientu, kuriem bija notikums, skaits (%)

36 (21,7%)

25 (16,1%)

Laika līdz notikumam mediāna (mēneši)

NS

NS

HR (95% TI)

0,71 (0,43; 1,19)

p vērtība (Log-Rank tests, stratificēts*)

0,1976

IRC: neatkarīga vērtēšanas komiteja; PFS: dzīvildze bez slimības progresēšanas; HR: risku attiecība; TI: ticamības intervāls, NS = nav sasniegts # Pacienti ar FL, kuriem nebija atbildes reakcijas, vai kuriem slimība progresēja rituksimaba vai rituksimabu saturošas shēmas lietošanas laikā vai līdz 6 mēnešu laikā pēc tās. *Stratifikācijas faktori analīzei bija nejutības veids (pret rituksimaba monoterapiju vai pret rituksimabu + ķīmijterapiju) un iepriekš saņemto terapiju skaits (≤ 2 vai > 2). Stratifikācijas faktors pētījumā bija arī folikulāra limfoma vai nefolikulāra limfoma, taču tas nav piemērojams apakšgrupu analīzei par pacientiem ar FL. § Labākā atbildes reakcija 12 mēnešu laikā pēc terapijas sākuma.

Nefolikulārā grupā PFS pēc IRC vērtējuma risku attiecība (HR) bija 0,94 [95% TI: 0,49; 1,90]. Galīgus secinājumus par efektivitāti MZL un MLL slimnieku apakšgrupā izdarīt nav iespējams.

28

6. attēls. Kaplan-Meier līkne IRC vērtētai PFS pacientiem ar FL # (pētījums GAO4753g/GADOLIN)
# Pacienti ar FL, kuriem nebija atbildes reakcijas, vai kuriem slimība progresēja rituksimaba vai rituksimabu saturošas shēmas lietošanas laikā vai līdz 6 mēnešu laikā pēc tās.
7. attēls. Kaplan-Meier līkne OS pacientiem ar FL # (pētījums GAO4753g/GADOLIN)
# Pacienti ar FL, kuriem nebija atbildes reakcijas, vai kuriem slimība progresēja rituksimaba vai rituksimabu saturošas shēmas lietošanas laikā vai līdz 6 mēnešu laikā pēc tās
29

Post hoc analīze notika astoņus mēnešus pēc primārās datubāzes slēgšanas. FL pacientu novērošanas laika mediāna bija 24,1 mēnesis, un šajā laikā B grupā nomira 48 (28,1 %) pacienti, bet G+B grupā 30 (18,3 %). G+B grupā novērotos ar OS uzlabošanos saistītos rezultātus pamatoja pēc OS stratificētā RA, kas saskaņā ar šīs post hoc analīzes rezultātiem bija 0,62 (95 % TI: 0,39; 0,98). Nevienā grupā netika sasniegta OS mediāna. Post hoc analīzes laikā iegūtie rezultāti atbilst pirmās analīzes rezultātiem, to nozīme nemainās, un drošuma īpašības atbilst pirmās analīzes rezultātiem. Apakšgrupu analīzes rezultāti Apakšgrupu analīzes rezultāti bija saskanīgi ar FL slimnieku grupā iegūtajiem rezultātiem, un tas apliecina kopējā rezultāta robustumu. 8. attēls. IRC vērtēts PFS FL pacientu apakšgrupās*# (pētījums GAO4753g/GADOLIN)
*Iepriekš ieplānotā analīze, kas tika veikta par ārstēt paredzēto (intent to treat, ITT) pētījuma populāciju, tika atkārtota FL pacientu grupā; analīze par divkāršu nejutību (t.i., nav atbildes reakcijas pret alkilējošu līdzekli saturošu shēmu vai slimība progresē šādas terapijas laikā vai 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas) bija pētnieciska. # Pacienti ar FL, kuriem nebija atbildes reakcijas, vai kuriem slimība progresēja rituksimaba vai rituksimabu saturošas shēmas lietošanas laikā vai līdz 6 mēnešu laikā pēc tās
Pacientu ziņotie galarezultāti Atklātā plānojuma dēļ pacientu ziņotie iznākumi jāvērtē piesardzīgi. Pamatojoties uz FACT-Lym aptauju un EQ-5D indeksa skalu, kas tika izpildīta terapijas laikā un novērošanas periodā, pivotālajā pētījumā ar veselību saistītā dzīves kvalitāte kopumā saglabājās, un starp grupām nebija nozīmīgas atšķirības. Taču pacientiem ar FL Gazyvaro pievienošana terapijai ar bendamustīnu par 2,2 mēnešiem palielināja laiku līdz ar veselību saistītās dzīves kvalitātes pasliktinājumam, kā noteikts ar FACY-Lym TOI skalu (mediāna 5,6 un 7,8 mēneši attiecīgi B un G+B grupā, HR = 0,83; 95% TI: 0,60; 1,13). Imunogenitāte Imunogenitātes pārbaudes rezultāti ir ļoti atkarīgi no vairākiem faktoriem, tai skaitā testa jutības un specifiskuma, testa metodikas, testa robustuma attiecībā uz asinsritē esošo Gazyvaro/antivielas daudzumu, rīkošanās ar paraugu, parauga paņemšanas laika, vienlaicīgi lietotām zālēm un
30

pamatslimības. Šo iemeslu dēļ antivielu pret Gazyvaro un antivielu pret citām zālēm sastopamības salīdzinājums var būt maldinošs.
Pacientus HLL pivotālajā pētījumā BO21004/CLL11 pārbaudīja vairākos laika punktos, nosakot antiterapeitiskās antivielas (ATA) pret Gazyvaro. 8 no 140 ar Gazyvaro ārstētiem pacientiem randomizētajā fāzē un 2 no 6 ievadfāzē pēc 12 novērošanas mēnešiem ATA bija pozitīvas. Nevienam no šiem pacientiem neradās anafilaktiskas vai paaugstinātas jutības reakcijas, ko uzskatītu par saistītām ar ATA, kā arī tās neietekmēja klīnisko atbildes reakciju.
Pacientiem ar zmNHL, kurus ārstēja pētījumā GAO4753g/GADOLIN, HAHA (Human Anti-Human Antibody - cilvēka anti-cilvēka antivielas) pēc terapijas uzsākšanas netika novērotas. Pētījumā BO21223/GALLIUM 1 no 565 pacientiem (0,2% pēc terapijas uzsākšanas izmeklēto pacientu) pēc indukcijas pabeigšanas attīstījās HAHA. Lai gan HAHA klīniskā nozīme nav zināma, nevar izslēgt iespējamu sakarību starp HAHA un klīnisko norisi.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Gazyvaro visās pediatriskās populācijas apakšgrupās HLL un FL (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Lai analizētu FK datus par 469 zmNHL, 342 HLL un 130 difūzas lielo B šūnu limfomas (DLBCL) pacientiem no 1., 2. un 3. fāzes pētījumiem, kuri lietoja obinutuzumabu monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju, izveidoja populācijas farmakokinētikas (FK) modeli.
Uzsūkšanās
Obinutuzumabu ievada intravenozi, tādēļ dati par uzsūkšanos nav piemērojami. Pētījumi, izmantojot citus ievadīšanas veidus, nav veikti. Izmantojot populācijas FK modeli, pēc 6. cikla 1. dienas infūzijas pacientiem ar HLL aprēķinātā mediānā Cmax vērtība bija 465,7 μg/ml, un AUC(τ) bija 8961 μg•d/ml, bet pacientiem ar zmNHL aprēķinātā mediānā Cmax vērtība bija 539,3 μg/ml un AUC(τ) vērtība bija 10956 μg•d/ml.
Izkliede
Pēc intravenozas ievadīšanas izkliedes tilpums centrālajā nodalījumā (2,98 l pacientiem ar HLL un 2,97 pacientiem ar zmNHL) ir aptuveni līdzīgs seruma tilpumam, kas liecina, ka izkliede notiek galvenokārt plazmā un zarnu šķidrumā.
Biotransformācija
Obinutuzumaba metabolisms nav tiešā veidā pētīts. Antivielas lielākoties tiek izvadītas katabolisma ceļā.
Eliminācija
Obinutuzumaba klīrenss 6. ciklā bija aptuveni 0,11 l dienā pacientiem ar HLL un 0,08 l dienā pacientiem ar zmNHL, un mediānais eliminācijas t½– 26,4 dienas pacientiem ar HLL un 36,8 dienas pacientiem ar zmNHL. Obinutuzumaba eliminācija ietver divus paralēlus ceļus, kas raksturo klīrensu lineāru klīrensa ceļu un nelineāru klīrensa ceļu, kas mainās atkarībā no laika. Sākotnējās ārstēšanas laikā dominē nelineārais laika gaitā mainīgais klīrensa ceļš un tādēļ tas ir galvenais klīrensa veids. Turpinot ārstēšanu, šī ceļa ietekme mazinās un sāk dominēt lineārais klīrensa ceļš. Tas liecina par mērķa mediētu zāļu izkliedi (TMDD; target mediated drug disposition), kur sākotnēji lielais CD20 šūnu skaits izraisa strauju obinutuzumaba izvadīšanu no asinsrites. Taču tad, kad lielākā daļa CD20 šūnu ir saistījušās ar obinutuzumabu, TMDD ietekme uz FK ir samazināta.
31

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība
Populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēja, ka dzimums ir kovariante, kas daļēji izskaidro mainību pacientu vidū – vīriešiem līdzsvara koncentrācijas klīrenss (CLss) ir par 22% lielāks un izkliedes tilpums (V) – par 9% lielāks. Taču populācijas analīzes rezultāti liecina, ka iedarbības atšķirība nav nozīmīga (aprēķinātais mediānais AUC un Cmax 6. ciklā pacientiem ar HLL sievietēm ir attiecīgi 11 282 µg•d/ml un 578,9 µg/ml un vīriešiem attiecīgi 8451 µg•d/ml un 432,5 µg/ml, bet AUC un Cmax zmNHL gadījumā ir attiecīgi 13172 μg•d/ml un 635,7 μg/ml sievietēm un 9769 μg•d/ml un 481,3 μg/ml vīriešiem), kas liecina, ka, pamatojoties uz dzimumu, deva nav jāpielāgo.
Gados vecāki cilvēki
Obinutuzumaba populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka vecums neietekmēja obinutuzumaba farmakokinētiku. Nozīmīgas obinutuzumaba farmakokinētikas atšķirības pacientiem līdz 65 gadu vecumam (n=375), 65 - 75 gadus veciem pacientiem (n=265) un par 75 gadiem vecākiem pacientiem (n=171) nekonstatēja.
Pediatriskā populācija
Pētījumi par obinutuzumaba farmakokinētiku bērniem nav veikti.
Nieru darbības traucējumi
Obinutuzumaba populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka kreatinīna klīrenss neietekmē obinutuzumaba farmakokinētiku. Obinutuzumaba farmakokinētika pacientiem ar viegliem (CrCl 50 89 ml/min, n=464) vai vidēji smagiem (CrCl 30 - 49 ml/min, n=106) nieru darbības traucējumiem bija līdzīga kā pacientiem ar normālu nieru darbību (CrCl ≥90 ml/min, n=383). Farmakokinētikas dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl 15 - 29 ml/min) ir ierobežoti (n=8), tādēļ ieteikumus par devām nevar sniegt.
Aknu darbības traucējumi
Oficiāls farmakokinētikas pētījums pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikts.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Pētījumi, lai noteiktu obinutuzumaba kancerogēno potenciālu nav veikti.
Specifiski pētījumi dzīvniekiem, lai novērtētu obinutuzumaba ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar makaka sugas pērtiķiem obinutuzumabam nekonstatēja nelabvēlīgu ietekmi uz tēviņu un mātīšu reproduktīviem orgāniem.
Uzlabots pre- un postnatālās attīstības (ePPND; enhanced pre and postnatal development) toksicitātes pētījums ar grūsnām makaka sugas pērtiķu mātītēm neliecināja par teratogēnu ietekmi. Taču obinutuzumaba lietošana vienreiz nedēļā no 20. dienas pēc apaugļošanās līdz dzemdībām izraisīja pilnīgu B šūnu izzušanu pērtiķu mazuļiem, ievadot reizi nedēļā intravenozi obinutuzumaba devas 25 mg/kg un 50 mg/kg (2 – 5 reizes lielākas par klīnisko iedarbību, nosakot pēc Cmax un AUC). Iedarbība uz pēcnācējiem 28. dienā pēc dzimšanas liecina, ka obinutuzumabs var šķērsot placentāro barjeru. Koncentrācija mazuļa serumā 28. dienā pēc dzimšanas bija koncentrācijai mātītes serumā atbilstošā diapazonā, bet koncentrācija pienā tajā pašā dienā bija ļoti zema (mazāk nekā 0,5% no atbilstošā līmeņa mātītes serumā), kas liecina, ka mazuļi zāļu iedarbībai ir pakļauti in utero. B šūnu skaits normalizējās un imunoloģiskā funkcija atjaunojās 6 mēnešu laikā pēc dzimšanas.
26 nedēļas ilgajā pētījumā ar makaka sugas pērtiķiem konstatēja paaugstinātas jutības reakcijas, un tās bija saistītas ar humanizēto antivielu atzīšanu par svešām makaka sugas pērtiķu organismā (0,7 – 6 reizes lielāka iedarbība par klīnisko, nosakot pēc Cmax un AUC līdzsvara koncentrācijas apstākļos pēc
32

5, 25 un 50 mg/kg lietošanas vienreiz nedēļā). Konstatēja akūtas anafilaktiskas vai anafilaktoīdas reakcijas un palielinātu sistēmiska iekaisuma un infiltrātu izplatību, kas atbilda imūno kompleksu mediētām paaugstinātas jutības reakcijām, piemēram, arterīts/periarterīts, glomerulonefrīts un serozs/adventīcijas iekaisums. Šo reakciju dēļ dalību pētījumā zāļu lietošanas un atlabšanas fāzēs neplānoti pārtrauca 6 no 36 ar obinutuzumabu ārstētiem dzīvniekiem; šīs izmaiņas bija daļēji atgriezeniskas. Toksisku ietekmi uz nierēm, kas būtu cēloniski saistīta ar obinutuzumabu, cilvēkiem nenovēroja.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Histidīns Histidīna hidrohlorīda monohidrāts Trehalozes dihidrāts Poloksamērs 188 Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons
3 gadi.
Pēc atšķaidīšanas
Pēc atšķaidīšanas ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir pierādīta 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumā injekcijām koncentrācijā no 0,4 līdz 20 mg/ml 24 stundas 2°C - 8°C temperatūrā un 48 stundas (ieskaitot infūzijas laiku) ≤ 30°C temperatūrā.
No mikrobioloģiskā viedokļa pagatavotais infūziju šķīdums jāievada nekavējoties. Ja to nelieto uzreiz, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2°C - 8°C temperatūrā, ja atšķaidīšana veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C).
Nesasaldēt.
Uzglabāt flakonu ārējā kastītē. Sargāt no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
40 ml koncentrāta 50 ml caurspīdīga 1. hidrolītiskās klases stikla flakonā ar (butilgumijas) aizbāzni. Iepakojumā ir 1 flakons.
33

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Norādījumi par atšķaidīšanu

Gazyvaro jāsagatavo veselības aprūpes speciālistam, izmantojot aseptisku metodi. Nekratīt flakonu.

HLL 2.-6. terapijas ciklam un visiem FL terapijas cikliem Atvelciet 40 ml koncentrāta no flakona un atšķaidiet polivinilhlorīda (PVH) vai ne-PVH poliolefīna infūziju maisos, kuros ir 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām.

Tikai HLL ārstēšanā – 1. terapijas ciklam Lai atšķirtu divus sākotnējās 1000 mg devas infūzijai sagatavotos maisus, ieteicams izmantot dažāda izmēra maisus, lai atšķirtu 100 mg devu 1. cikla 1. dienai un 900 mg devu 1. cikla 1. dienai (turpinājums) vai 2. dienai. Lai sagatavotu divus infūziju maisus, atvelciet 40 ml koncentrāta no flakona un atšķaidiet 4 ml 100 ml PVH vai ne-PVH poliolefīna infūziju maisā un atlikušos 36 ml 250 ml PVH vai ne-PVH poliolefīna infūziju maisā, kurā ir 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām. Skaidri marķējiet katru infūziju maisu. Informāciju par infūziju maisu uzglabāšanas apstākļiem skatīt 6.3. apakšpunktā.

Lietojamā Gazyvaro deva
100 mg 900 mg 1000 mg

Nepieciešamais Gazyvaro koncentrāta daudzums 4 ml 36 ml 40 ml

PVH vai ne-PVH poliolefīna infūziju maisa lielums 100 ml 250 ml 250 ml

Neizmantojiet citus atšķaidīšanas līdzekļus, piemēram, (5%) glikozes šķīdumu (skatīt 6.2. apakšpunktu).

Maiss uzmanīgi jāapgriež, lai samaisītu šķīdumu un izvairītos no pārmērīgas putošanās. Atšķaidīto šķīdumu nedrīkst kratīt vai sasaldēt.

Parenterāli lietojamās zāles pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai tās nesatur sīkas daļiņas un vai nav mainījusies to krāsa.

Pēc Gazyvaro atšķaidīšanas ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām nenovēroja nesaderību starp Gazyvaro koncentrācijā no 0,4 līdz 20,0 mg/ml un • PVH, polietilēna (PE), polipropilēna vai poliolefīna maisiem; • PVH, poliuretāna (PUR) vai PE infūziju komplektiem; • pēc izvēles lietojamiem sistēmu filtriem, kuru kontaktvirsma ir gatavota no poliētersulfona
(PĒS), trīs virzienu noslēdzošu infūzijas palīgrīku, kas izgatavots no polikarbonāta (PK), un poliēteruretāna (PĒU) katetriem.

Iznīcināšana

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija

34

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/937/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 2014. gada 23. jūlijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
35

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN
RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
36

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese
Roche Diagnostics GmbH Nonnenwald 2 82377 Penzberg VĀCIJA
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen VĀCIJA
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē..
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.
37

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
38

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
39

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Gazyvaro 1000 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Obinutuzumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens 40 ml koncentrāta flakons satur 1000 mg obinutuzumaba, kas atbilst koncentrācijai 25 mg/ml pirms atšķaidīšanas.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Histidīns Histidīna hidrohlorīda monohidrāts Trehalozes dihidrāts Poloksamērs 188 Ūdens injekcijām
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1000 mg/40 ml 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas Nekratiet flakonu
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
40

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī Nesasaldēt Uzglabāt flakonu ārējā kastītē. Sargāt no gaismas
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/937/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS <2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.>
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
41

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Gazyvaro 1000 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Obinutuzumab Intravenozai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1000 mg/40 ml 6. CITA
42

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
43

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Gazyvaro 1000 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Obinutuzumab
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. ● Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. ● Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai medmāsai. ● Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Gazyvaro un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Gazyvaro lietošanas 3. Kā lieto Gazyvaro 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Gazyvaro 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Gazyvaro un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Gazyvaro
Gazyvaro satur aktīvo vielu obinutuzumabu, kas pieder zāļu grupai, ko dēvē par monoklonālām antivielām. Antivielas darbojas, saistoties pie specifiskiem mērķiem organismā.
Kādam nolūkam Gazyvaro lieto
Gazyvaro var lietot pieaugušajiem divu dažādu veidu vēža ārstēšanai.
• Hroniska limfoleikoze (ko sauc arī par HLL) - Gazyvaro lieto iepriekš neārstētiem HLL pacientiem, kuriem ir arī citas slimības, kas padara maz ticamu, ka šie pacienti varētu panest pilnu devu HLL ārstēšanā lietotu citu zāļu, ko sauc par fludarabīnu. - Gazyvaro tiek lietots kopā ar citu pretvēža līdzekli, ko sauc par hlorambucilu.
• Folikulāra limfoma (ko sauc arī par FL) - Gazyvaro lieto pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši nekāda veida ārstēšanu saistībā ar FL. - Gazyvaro lieto pacientiem, kuri iepriekš ir saņēmuši vismaz viena veida ārstēšanu ar zālēm, ko sauc par rituksimabu, un kuriem FL šīs ārstēšanas laikā vai pēc tās ir atjaunojusies vai pastiprinājusies. - FL ārstēšanas sākumā Gazyvaro lieto kopā ar citām pretvēža zālēm. - Pēc tam Gazyvaro 2 gadus var lietot vienu pašu kā “balstterapiju”.
Kā Gazyvaro darbojas
• HLL un FL ir vēža veidi, kas ietekmē leikocītus, kurus sauc par B limfocītiem. Slimības ietekmētie B limfocīti pārāk ātri dalās un pārāk ilgi dzīvo. Gazyvaro piesaistās pie mērķiem uz slimības ietekmēto B limfocītu šūnu virsmas un izraisa to bojāeju.
• Ja pacienti ar HLL vai FL lieto Gazyvaro kopā ar citām pretvēža zālēm, palielinās laiks līdz slimības pasliktināšanās brīdim.
44

2. Kas Jums jāzina pirms Gazyvaro lietošanas
Jums nedrīkst ievadīt Gazyvaro šādos gadījumos:
• ja Jums ir alerģija pret obinutuzumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu pirms Jums ievada Gazyvaro.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Konsultējieties ar ārstu vai medmāsu pirms Gazyvaro lietošanas, ja: • Jums ir infekcija vai iepriekš ir bijusi ilgstoša vai atkārtota infekcija; • Jūs kādreiz esat lietojis vai Jums tikušas ievadītas imūno sistēmu ietekmējošas zāles (piemēram,
ķīmijterapiju vai imūnsupresantus); • Jūs lietojat zāles paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai vai asiņu šķidrināšanai – Jūsu ārstam var
būt jāmaina šo zāļu lietošana; • Jums kādreiz ir bijuši sirdsdarbības traucējumi; • Jums kādreiz ir bijuši smadzeņu darbības traucējumi (piemēram, atmiņas traucējumi,
apgrūtināta spēja kustēties vai jušanas sajūta, redzes traucējumi); • Jums kādreiz ir bijuši elpošanas vai plaušu darbības traucējumi; • Jums kādreiz ir bijis “B hepatīts” – noteikta veida aknu slimība; • Jums jāveic vakcinācija vai zināt, ka Jums tā var būt nepieciešama tuvākajā laikā.
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts), konsultējieties ar ārstu vai medmāsu pirms Gazyvaro lietošanas.
Pievērsiet uzmanību turpmāk norādītajām blakusparādībām
Gazyvaro var izraisīt dažas būtiskas nevēlamas blakusparādības, par kurām Jums nekavējoties jāpastāsta ārstam vai medmāsai. Šādas blakusparādības ir:
Infūzijas izraisītas reakcijas
• Nekavējoties pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja Jums rodas kāda no 4. punkta sākumdaļā minētajām infūzijas izraisītām reakcijām. Infūzijas izraisītas reakcijas var rasties infūzijas laikā vai līdz 24 stundu laikā pēc infūzijas.
• Ja rodas infūzijas izraisīta reakcija, Jums var būt nepieciešama papildu ārstēšana vai infūzija var būt jāpalēnina vai jāaptur. Kad šie simptomi izzūd vai mazinās, infūziju var turpināt. Šo reakciju iespējamība ir vislielākā pirmās infūzijas gadījumā. Ja Jums rodas smaga infūzijas reakcija, Jūsu ārsts var nolemt pārtraukt ārstēšanu ar Gazyvaro.
• Pirms katras Gazyvaro infūzijas Jums dos zāles, kas palīdz mazināt iespējamās infūzijas izraisītās reakcijas vai “audzēja sabrukšanas sindromu”. Audzēja sabrukšanas sindroms ir iespējami dzīvībai bīstama komplikācija, ko izraisa ķīmiskas pārmaiņas asinīs pēc bojā gājušo vēža šūnu sadalīšanās (skatīt 3. punktu).
Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (ko sauc arī par PML)
• PML ir ļoti reti sastopama un dzīvībai bīstama galvas smadzeņu infekcija, par kuru ziņots, lietojot Gazyvaro.
• Ja Jums ir atmiņas zudums, grūtības runāt, grūtības staigāt vai redzes traucējumi, nekavējoties pastāstiet to ārstam vai medmāsai.
• Ja Jums kāds no šiem simptomiem ir bijis pirms ārstēšanas ar Gazyvaro, nekavējoties pastāstiet ārstam, ja ievērojat, ka simptomi mainās. Jums var būt nepieciešama medikamentoza ārstēšana.
45

Infekcijas • Nekavējoties pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja pēc ārstēšanas ar Gazyvaro Jums rodas
jebkādas infekcijas pazīmes (skatīt “Infekcijas” 4. punktā). Bērni un pusaudži Nelietojiet Gazyvaro bērniem vai jauniešiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav informācijas par to lietošanu šajās vecuma grupās. Citas zāles un Gazyvaro Pastāstiet ārstam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas uz bezrecepšu zālēm un augu izcelsmes zālēm. Grūtniecība • Pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt
grūtniecība, vai plānojat grūtniecību. Viņi palīdzēs Jums novērtēt ieguvumu, ko rada Gazyvaro lietošanas turpināšana, un risku Jūsu bērnam. • Ja Jums iestājas grūtniecība ārstēšanas laikā ar Gazyvaro, pēc iespējas ātrāk informējiet ārstu vai medmāsu. Tas nepieciešams, jo ārstēšana ar Gazyvaro var ietekmēt Jūsu vai bērna veselību. Barošana ar krūti • Nebarojiet bērnu ar krūti ārstēšanas laikā ar Gazyvaro un 18 mēnešus pēc Gazyvaro lietošanas pārtraukšanas, jo neliels daudzums zāļu var izdalīties mātes pienā. Kontracepcija • Gazyvaro terapijas laikā lietojiet efektīvu pretapaugļošanās metodi. • Turpiniet efektīvas pretapaugļošanās metodes lietošanu 18 mēnešus pēc Gazyvaro terapijas pārtraukšanas. Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Gazyvaro nav raksturīga ietekme uz Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli, velosipēdu vai lietot instrumentus un apkalpot mehānismus. Taču tad, ja Jums rodas infūzijas izraisītas reakcijas (skatīt 4. punktu), nevadiet transportlīdzekli, nebrauciet ar velosipēdu un neapkalpojiet mehānismus, kamēr šī reakcija nav izzudusi.
3. Kā lieto Gazyvaro Kā Gazyvaro ievada Gazyvaro ievada tāda ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze ar šādu zāļu lietošanu. Šīs zāles ievada vēnā pilienveidā (intravenozas infūzijas veidā) vairāku stundu laikā.
46

Ārstēšana ar Gazyvaro
Hroniska limfoleikoze
• Jums veiks 6 terapijas ciklus ar Gazyvaro kombinācijā ar citām pretvēža zālēm, ko sauc par hlorambucilu. Katra cikla ilgums ir 28 dienas.
• Pirmā cikla 1. dienā Jums ļoti lēni ievadīs daļu no pirmās Gazyvaro devas – 100 miligramus (mg). Ārsts/medmāsa rūpīgi uzraudzīs, vai Jums nerodas infūzijas izraisītas reakcijas.
• Ja pēc nelielas pirmās devas daļas ievadīšanas Jums neradīsies infūzijas izraisīta reakcija, atlikušo pirmās devas daļu (900 mg) Jums varēs ievadīt tajā pašā dienā.
• Ja pēc nelielas pirmās devas daļas ievadīšanas Jums radīsies infūzijas izraisīta reakcija, pirmās devas atlikušo daļu Jums ievadīs 2. dienā.
Standarta shēma ir aprakstīta turpmāk. 1. cikls – ietvers trīs Gazyvaro devas 28 dienu laikā: • 1. diena – daļa no pirmās devas (100 mg); • 2. vai 1. diena (turpinājums) – atlikusī pirmās devas daļa (900 mg); • 8. diena – pilna deva (1000 mg); • 15. diena – pilna deva (1000 mg).
2., 3., 4., 5. un 6. cikls – Jums ievadīs tikai vienu Gazyvaro devu 28 dienu laikā: • 1. diena – pilna deva (1000 mg).
Folikulāra limfoma
• Jums veiks 6 vai 8 terapijas ciklus ar Gazyvaro kombinācijā ar citām pretvēža zālēm – katra cikla ilgums ir 28 dienas vai 21 diena, atkarībā no tā, kādas citas pretvēža zāles lieto kopā ar Gazyvaro.
• Šai indukcijas terapijas fāzei sekos “balstterapijas fāze” – šajā laikā Gazyvaro Jums tiks ievadīts ik pēc 2 mēnešiem 2 gadus, kamēr vien slimība neprogresēs. Pamatojoties uz Jūsu slimības stāvokli pēc pirmajiem ārstēšanas cikliem, Jūsu ārsts lems, vai Jūs saņemsiet šīs zāles balstterapijas fāzē.
• Standarta shēma ir aprakstīta turpmāk.
Indukcijas terapijas fāze
1. cikls – ietvers trīs Gazyvaro devas 28 dienu vai 21 dienas ciklā, atkarībā no tā, kādas citas pretvēža zāles lieto kopā ar Gazyvaro: • 1. diena – pilna deva (1000 mg); • 8. diena – pilna deva (1000 mg); • 15. diena – pilna deva (1000 mg).
2.–6. vai 2.–8. cikls – Jums ievadīs tikai vienu Gazyvaro devu 28 dienu vai 21 dienas laikā, atkarībā no tā, kādas citas pretvēža zāles lieto kopā ar Gazyvaro: • 1. diena – pilna deva (1000 mg).
Balstterapijas fāze
• Pilna deva (1000 mg) vienu reizi ik pēc 2 mēnešiem 2 gadus, kamēr vien Jūsu slimība neprogresē.
47

Zāles, ko lieto pirms katras infūzijas
Pirms katras Gazyvaro infūzijas Jums dos zāles, lai mazinātu iespējamās infūzijas izraisītas reakcijas vai audzēja sabrukšanas sindroma iespēju. To vidū var būt:
• šķidrumi; • zāles drudža mazināšanai; • zāles sāpju mazināšanai (analgētiskie līdzekļi); • zāles iekaisuma mazināšanai (kortikosteroīdi); • zāles alerģiskās reakcijas mazināšanai (prethistamīna līdzekļi); • zāles audzēju sabrukšanas sindroma novēršanai (piemēram, allopurinols).
Ja tiek izlaista ārstēšana ar Gazyvaro
Ja esat izlaidis apmeklējumu, pēc iespējas ātrāk vienojieties par citu apmeklējuma laiku. Lai šīs zāles būtu maksimāli efektīvas, ir svarīgi ievērot dozēšanas shēmu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Lietojot šīs zāles, ziņots par šādām blakusparādībām:
Būtiskas nevēlamās blakusparādības
Infūzijas izraisītas reakcijas
Nekavējoties pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja Jums infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās rodas kāds no turpmāk minētajiem simptomiem.
Visbiežāk ziņots par šādām reakcijām: • slikta dūša; • nogurums; • reibonis; • galvassāpes; • caureja; • drudzis, pietvīkums vai drebuļi; • vemšana; • elpas trūkums; • pazemināts vai paaugstināts asinsspiediens; • ļoti ātra sirdsdarbība; • diskomforta sajūta krūšukurvī.
Retāk ziņots par šādām reakcijām: • neregulāra sirdsdarbība; • rīkles vai elpceļu pietūkums; • sēcoša elpošana, apgrūtināta elpošana, saspringuma sajūta krūškurvī vai rīkles kairinājums.
Ja Jums rodas kāda no iepriekš minētajām reakcijām, nekavējoties informējiet ārstu vai medmāsu.
48

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija
PML ir ļoti reti sastopama un dzīvībai bīstama galvas smadzeņu infekcija, par kuru ziņots, lietojot Gazyvaro.
Nekavējoties pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja Jums ir: • atmiņas zudums; • grūtības runāt; • grūtības staigāt; • redzes traucējumi.
Ja Jums kāds no šiem simptomiem ir bijis pirms ārstēšanas ar Gazyvaro, nekavējoties pastāstiet ārstam, ja novērotas jebkādas to pārmaiņas. Jums var būt nepieciešama medikamentoza ārstēšana.
Infekcijas
Gazyvaro lietošanas laikā un pēc ārstēšanas ar Gazyvaro Jums vieglāk var rasties infekcijas. Bieži vien tā ir saaukstēšanās, bet ir bijuši arī smagāku infekciju gadījumi. Pacientiem, kuriem agrāk ir bijusi aknu slimība B hepatīts, ziņots arī par atkārtotu B hepatīta rašanos.
Nekavējoties pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja Gazyvaro lietošanas laikā vai pēc Gazyvaro ievadīšanas Jums rodas jebkādas infekcijas pazīmes. Tās var būt, ● drudzis, ● klepus, ● sāpes krūšukurvī, ● nogurums, ● sāpīgi izsitumi, ● rīkles iekaisums, ● dedzinošas sāpes urinācijas laikā, ● vājuma sajūta vai slikta vispārējā pašsajūta
Ja pirms Gazyvaro lietošanas sākuma Jums ir bijušas atkārtotas vai hroniskas infekcijas, pastāstiet par to ārstam.
Citas blakusparādības Pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja Jums rodas kāda no turpmāk norādītajām blakusparādībām:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • drudzis; • plaušu infekcija; • galvassāpes; • locītavu sāpes, muguras sāpes; • nespēka sajūta; • caureja, aizcietējums; • bezmiegs; • matu izkrišana, nieze; • urīnceļu infekcija, deguna un rīkles iekaisums, jostas roze;
• pārmaiņas asins analīzēs: - anēmija (mazs sarkano asins šūnu skaits); - mazs visu veidu balto asins šūnu (kopā) skaits; - mazs neitrofilo leikocītu (balto asins šūnu paveids) skaits; - mazs trombocītu (asins šūnas, kas palīdz asinīm sarecēt) skaits;
• augšējo elpceļu infekcija (deguna, rīkles, balsenes un deguna blakusdobumu infekcija), klepus.
49

Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): • sarkana acs; • aukstumpumpas; • depresija, trauksme; • svīšana naktī; • gripa; • ķermeņa masas palielināšanās; • limfmezgla sāpes; • iesnas vai aizlikts deguns; • ekzēma; • deguna vai rīkles iekaisums; • sāpes mutē vai rīklē; • krūšu kurvja muskuļu un kaulu sāpes; • ādas vēzis (plakanšūnu karcinoma); • kaulu sāpes, sāpes rokās un kājās; • neregulāra sirdsdarbība (priekškambaru fibrilācija), sirds mazspēja; • urinēšanas traucējumi, urīna nesaturēšana; • paaugstināts asinsspiediens; • gremošanas traucējumi (piemēram, dedzināšana aiz krūšukaula), zarnas iekaisums, hemoroīdi; • pārmaiņas asins analīzēs:
- mazs limfocītu (balto asins šūnu veids) skaits; - paaugstināts kālija, fosfātu vai urīnskābes līmenis, kas var izraisīt nieru darbības
traucējumus (audzēja sabrukšanas sindroma ietvaros); - pazemināts kālija līmenis.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem) • caurums kuņģa vai zarnas sienā (kuņģa un zarnu trakta perforācija, īpaši tad, ja vēzis skar
gremošanas sistēmas sienu).
Ja ievērojat kādu no iepriekš minētajām blakusparādībām, pastāstiet par to ārstam vai medmāsai.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Gazyvaro
Gazyvaro uzglabās veselības aprūpes speciālisti slimnīcā vai klīnikā. Norādījumi par uzglabāšanu:
• Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. • Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc „Derīgs līdz”.
Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. • Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. • Uzglabāt flakonu ārējā kastītē. Sargāt no gaismas.
Zāles nedrīkst izmest kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Jūsu veselības aprūpes speciālists izmetīs zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
50

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Gazyvaro satur

• Aktīvā viela ir obinutuzumabs: 1000 mg/40 ml flakonā, kas atbilst koncentrācijai 25 mg/ml pirms atšķaidīšanas.

• Citas sastāvdaļas ir histidīns, histidīna hidrohlorīda monohidrāts, trehalozes dihidrāts, poloksamērs 188 un ūdens injekcijām.

Gazyvaro ārējais izskats un iepakojums

Gazyvaro ir koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai – bezkrāsains līdz gaiši brūns šķidrums. Gazyvaro ir pieejamas iepakojumā pa 1 stikla flakonam.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija

Ražotājs

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta (See Ireland)

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

51

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100
España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00
France Roche Tél: +33 (0)1 47 61 40 00
Hrvatska Roche d.o.o. Tel: + 385 1 47 22 333
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471
Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu

52

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem: Devas Gazyvaro jāievada pieredzējuša ārsta stingrā uzraudzībā un vietā, kur nekavējoties pieejams viss reanimācijai nepieciešamais aprīkojums. Audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) profilakse un premedikācija Pacientiem ar lielu audzēja slodzi un/vai lielu cirkulējošo limfocītu skaitu (> 25 x 109/l), un/vai nieru darbības traucējumiem (CrCl < 70 ml/min) ir palielināts ASS risks un nepieciešama profilakse. Profilaksei jāizmanto atbilstoša hidratācija un urikostatiska līdzekļa (piemēram, allopurinola) lietošana vai citu piemērotu zāļu, piemēram, urātoksidāzes (piemēram, rasburikāzes), ievadīšana, to sākot 12 – 24 stundas pirms Gazyvaro infūzijas sākšanas, atbilstoši pieņemtajai praksei. Ārstēšanas pirmajās dienās visi pacienti ar palielinātu ASS risku rūpīgi jāuzrauga, īpašu uzmanību pievēršot nieru darbībai un kālija un urīnskābes līmenim. Jāievēro visas papildu vadlīnijas atbilstoši pieņemtai praksei. Infūzijas izraisītu reakciju (IIR) profilakse un premedikācija Premedikācija IIR riska mazināšanai ir norādīta 1. tabulā. Premedikācija ar kortikosteroīdiem ir ieteicama pacientiem ar FL un ir obligāti nepieciešama pacientiem ar HLL pirmajā ciklā (skatīt 1. tabulu). Premedikācija turpmāko infūziju laikā un cita veida premedikācija jālieto, kā norādīts tālāk. Gazyvaro intravenozas infūzijas laikā kā IIR simptoms var rasties hipotensija. Tādēļ jāapsver antihipertensīvās terapijas pārtraukšana 12 stundas pirms un katras Gazyvaro infūzijas laikā, kā arī pirmajā stundā pēc zāļu ievadīšanas.
53

1. tabula. Premedikācija, kas jāveic pirms Gazyvaro infūzijas, lai mazinātu IIR risku pacientiem ar HLL un FL

Terapijas cikla diena
1. cikls: 1. diena HLL un FL

Pacienti, kuriem nepieciešama premedikācija
Visi pacienti

Premedikācija
Intravenozi kortikosteroīdi1,4 (obligāti HLL gadījumā, ieteicami FL gadījumā) Pretsāpju/pretdrudža līdzeklis iekšķīgi2
Prethistamīna līdzeklis3

Lietošana
Jāpabeidz vismaz 1 stundu pirms Gazyvaro infūzijas
Vismaz 30 minūtes pirms Gazyvaro infūzijas

1. cikls: 2. diena tikai HLL

Visi pacienti

Intravenozi kortikosteroīdi1 (obligāti) Pretsāpju/pretdrudža līdzeklis iekšķīgi2
Prethistamīna līdzeklis3

Jāpabeidz vismaz 1 stundu pirms Gazyvaro infūzijas
Vismaz 30 minūtes pirms Gazyvaro infūzijas

Visas turpmākās

Pacienti, kuriem, veicot iepriekšējo infūziju, nav bijis IIR Pacienti, kuriem, veicot iepriekšējo infūziju, bijusi (1. vai 2. pakāpes) IIR

Pretsāpju/pretdrudža līdzeklis iekšķīgi2 Pretsāpju/pretdrudža līdzeklis iekšķīgi2 Prethistamīna līdzeklis3

Vismaz 30 minūtes pirms Gazyvaro infūzijas

infūzijas

Pacienti, kuriem, veicot

HLL un FL iepriekšējo infūziju, bijusi

3. pakāpes IIR VAI

Intravenozs kortikosteroīds1,4

Jāpabeidz vismaz 1 stundu pirms Gazyvaro infūzijas

Pacienti, kuriem pirms nākamā Pretsāpju/pretdrudža

cikla limfocītu skaits ir

līdzeklis iekšķīgi2

> 25 x 109/l

Prethistamīna līdzeklis3

Vismaz 30 minūtes pirms Gazyvaro infūzijas

1100 mg prednizona/prednizolona vai 20 mg deksametazona, vai 80 mg metilprednizolona. Hidrokortizonu nevajadzētu lietot,

jo tas nebija efektīvs IIR rādītāju samazināšanā. 2 piemēram, 1000 mg acetaminofēna/paracetamola. 3 piemēram, 50 mg difenhidramīna. 4 Ja kortikosteorīdus ietverošu ķīmijterapijas shēmu lieto tajā pašā dienā, kad Gazyvaro, kortikosteroīdus var lietot perorāli,

ja tos lieto vismaz 60 minūtes pirms Gazyvaro; tādā gadījumā papildu premedikācija ar i.v. ievadītiem kortikosteroīdiem nav

nepieciešama.

Deva Hroniska limfoleikoze (kombinācijā ar hlorambucilu1)

Pacientiem ar HLL Gazyvaro ieteicamā deva kombinācijā ar hlorambucilu ir norādīta 2. tabulā.

1. cikls

Gazyvaro ieteicamā deva kombinācijā ar hlorambucilu ir 1000 mg, ko ievada pirmā 28 dienu terapijas cikla 1. dienā un 2. dienā (vai 1. dienas turpinājumā), kā arī 8. dienā un 15. dienā. 1. un 2. dienas infūzijai jāsagatavo divi infūziju maisi (100 mg 1. dienai un 900 mg 2. dienai). Ja pirmā maisa saturu ievada bez infūzijas ātruma izmaiņām un pārtraukumiem, otrā maisa saturu drīkst ievadīt tajā pašā dienā (devas ievadīšana nav jāatliek, premedikācija nav jāatkārto), ja ir pietiekami daudz laika un visu infūzijas laiku ir iespējams nodrošināt atbilstošus apstākļus un medicīnisku uzraudzību. Ja pirmo 100 mg ievadīšanas laikā ir veiktas infūzijas ātruma izmaiņas vai bijuši pārtraukumi, otrā maisa saturs jāievada nākamā dienā.

54

2. – 6. cikls
Gazyvaro ieteicamā deva kombinācijā ar hlorambucilu ir 1000 mg, ko ievada katra terapijas cikla 1. dienā.
2. tabula. Gazyvaro deva, pacientiem ar HLL, kas jālieto 6 terapijas ciklus, no kuriem katrs ir 28 dienas ilgs

Cikls

Terapijas diena

Gazyvaro deva

1. cikls

1. diena
2. diena (jeb 1. dienas turpinājums)
8. diena

100 mg 900 mg 1000 mg

15. diena

1000 mg

2. – 6. cikls

1. diena

1000 mg

1 Hlorambucilu lieto iekšķīgi pa 0,5 mg/kg ķermeņa masas katra terapijas cikla 1. dienā un 15. dienā.

Ārstēšanas ilgums Seši terapijas cikli, katrs 28 dienas ilgs.

Folikulāra limfoma

Pacientiem ar FL Gazyvaro ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju ir norādīta 3. tabulā.

Pacienti ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu
Indukcijas terapija (kombinācijā ar ķīmijterapiju2) Gazyvaro jālieto kopā ar ķīmijterapiju pēc šādas shēmas:

• seši 28 dienu cikli kombinācijā ar bendamustīnu2 vai • seši 21 dienas cikli kombinācijā ar ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu, prednizolonu
(CHOP), pēc tam vēl 2 cikli lietojot tikai Gazyvaro, vai • astoņi 21 dienas cikli kombinācijā ar ciklofosfamīdu, vinkristīnu un prednizonu/prednizolonu/
metilprednizolonu (CVP).

Balstterapija Pacientiem, kuriem panākta pilnīga vai daļēja atbildes reakcija uz indukcijas terapiju ar Gazyvaro kombinācijā ar ķīmijterapiju, jāturpina saņemt Gazyvaro 1000 mg devā viena līdzekļa balstterapijas veidā reizi 2 mēnešos 2 gadus vai līdz slimības progresēšanai (atkarībā no tā, kas notiek pirmais).

Pacienti ar folikulāru limfomu, kuriem nav bijusi atbildes reakcija vai kuriem slimība progresējusi rituksimaba vai rituksimabu ietverošas shēmas lietošanas laikā vai 6 mēnešus pēc tās.
Indukcijas terapija (kombinācijā ar bendamustīnu2) Gazyvaro jālieto sešos 28 dienu ciklos kombinācijā ar bendamustīnu2.

Balstterapija Pacientiem, kuriem panākta pilnīga vai daļēja atbildes reakcija pret indukcijas terapiju (t.i., pirmajiem 6 terapijas cikliem) ar Gazyvaro un bendamustīna kombināciju vai ir stabila slimība, jāturpina lietot Gazyvaro 1000 mg kā balstterapija ar vienu līdzekli reizi 2 mēnešos 2 gadus vai līdz slimības progresēšanai (atkarībā no tā, kas notiek pirmais).

55

3. tabula. Folikulāra limfoma: Gazyvaro deva, kas jālieto indukcijas terapijā, kam seko balstterapija

Cikls

Terapijas diena

Gazyvaro deva

1. diena

1000 mg

1. cikls

8. diena

1000 mg

15. diena

1000 mg

2. – 6. vai 2. – 8. cikls

1. diena

1000 mg

Ik pēc 2 mēnešiem 2 gadus vai

Balstterapija

līdz slimības progresēšanai (atkarībā no tā, kas notiek

1000 mg

pirmais)
2 Bendamustīnu ievada intravenozi katra terapijas cikla (1.-6. cikls) 1. un 2. dienā pa 90 mg/m2 dienā; CHOP un CVP saskaņā

ar standarta shēmu.

Ārstēšanas ilgums Aptuveni sešus mēnešus ilga indukcijas terapija (seši Gazyvaro terapijas cikli, katrs 28 dienas ilgs, lietojot kombinācijā ar bendamustīnu, vai astoņi Gazyvaro terapijas cikli, katrs 21 dienu ilgs, lietojot kombinācijā ar CHOP vai CVP), kam seko balstterapija, zāles ievadot vienu reizi 2 mēnešos 2 gadus vai līdz slimības progresēšanai (atkarībā no tā, kas notiek pirmais).

Lietošanas veids

Gazyvaro ir paredzēts intravenozai lietošanai. Tas pēc atšķaidīšanas jāievada intravenozas infūzijas veidā caur šim nolūkam paredzētu sistēmu. Gazyvaro infūzijas nedrīkst ievadīt intravenozas vienmomenta vai bolus injekcijas veidā.

Norādījumus par Gazyvaro atšķaidīšanu pirms ievadīšanas skatīt tālāk. Norādījumi par infūzijas ātrumu sniegti 4. un 5. tabulā.

56

Hroniska limfoleikoze
4. tabula. Hroniska limfoleikoze: standarta infūzijas ātrums pacientiem, ja nav IIR/paaugstinātas jutības, un ieteikumi gadījumā, ja iepriekšējā infūzijā radusies IIR

Cikls 1. cikls 2. – 6. cikls

Terapijas diena
1. diena (100 mg)
2. diena (jeb 1. dienas turpinājums)
(900 mg)
8. diena (1000 mg) 15. diena (1000 mg)
1. diena (1000 mg)

Infūzijas ātrums
Infūzijas ātrumu var palielināt, ja pacients to panes. Informāciju par infūzijas laikā radušās IIR ārstēšanu skatīt sadaļā “IIR ārstēšana”.
Ievadīt ar ātrumu 25 mg/h 4 stundu laikā. Nepalielināt infūzijas ātrumu. Ja, veicot iepriekšējo infūziju, neradās IIR, ievadīt ar ātrumu 50 mg/h. Infūzijas ātrumu var palielināt pa 50 mg/h ik pēc 30 minūtēm līdz maksimālajam ātrumam 400 mg/h.
Ja iepriekšējās infūzijas laikā pacientam radusies IIR, ievadīšanu sākt ar ātrumu 25 mg/h. Ik pēc 30 minūtēm infūzijas ātrumu var palielināt par soli līdz 50 mg/h; maksimālais ātrums ir 400 mg/h.
Ja, veicot iepriekšējo infūziju, galīgais infūzijas ātrums bija vismaz 100 mg/h un pacientam neradās IIR, infūzijas var sākt ar ātrumu 100 mg/h un to palielināt pa 100 mg/h ik pēc 30 minūtēm līdz maksimālajam ātrumam 400 mg/h.
Ja iepriekšējās infūzijas laikā pacientam radās IIR, ievadīt ar ātrumu 50 mg/h. Ik pēc 30 minūtēm infūzijas ātrumu var palielināt par soli līdz 50 mg/h; maksimālais ātrums ir 400 mg/h.

57

Folikulāra limfoma (FL)
5. tabula. Folikulāra limfoma: standarta infūzijas ātrums, ja nav IIR/paaugstinātas jutības, un ieteikumi gadījumā, ja iepriekšējā infūzijā radusies IIR

Cikls

Terapijas diena

Infūzijas ātrums
Infūzijas ātrumu var palielināt, ja pacients to panes. Informāciju par infūzijas laikā radušās IIR ārstēšanu skatīt sadaļā “IIR ārstēšana”.

1. cikls
2. – 6. vai 2. – 8. cikls
Balstterapija

1. diena (1000 mg)
8. diena (1000 mg) 15. diena (1000 mg)
1. diena (1000 mg)
Ik pēc 2 mēnešiem 2 gadus vai līdz slimības progresēšanai
(atkarībā no tā, kas notiek pirmais)

Ievadīt ar ātrumu 50 mg/h. Infūzijas ātrumu var palielināt pa 50 mg/h ik pēc 30 minūtēm līdz maksimālajam ātrumam 400 mg/h.
Ja, veicot iepriekšējo infūziju, galīgais infūzijas ātrums bija vismaz 100 mg/h un pacientam neradās IIR vai radās 1. pakāpes IIR, infūzijas var sākt ar ātrumu 100 mg/h un to palielināt pa 100 mg/h ik pēc 30 minūtēm līdz maksimālajam ātrumam 400 mg/h.
Ja iepriekšējās infūzijas laikā pacientam radās 2. vai augstākas pakāpes IIR, ievadīt ar ātrumu 50 mg/h. Ik pēc 30 minūtēm infūzijas ātrumu var palielināt par soli līdz 50 mg/h; maksimālais ātrums ir 400 mg/h.

IIR ārstēšana (visas indikācijas)
Lai ārstētu IIR, var būt uz laiku jāpārtrauc ārstēšana ar Gazyvaro, jāsamazina infūzijas ātrums vai pilnībā jāpārtrauc ārstēšana ar Gazyvaro, kā norādīts turpmāk.
• 4. pakāpe (dzīvībai bīstama reakcija): jāaptur infūzija un pilnībā jāpārtrauc ārstēšana. • 3. pakāpe (smaga reakcija): uz laiku jāaptur infūzija un jāārstē simptomi. Pēc simptomu
izzušanas infūziju var atsākt ar ātrumu, kas nepārsniedz pusi no iepriekš izmantotā ātruma (ātruma, kāds tika izmantots IIR rašanās laikā) un, ja pacientam nerodas IIR simptomi, infūzijas ātruma palielināšanu var atsākt ar terapijas devai atbilstošiem soļiem un intervāliem (skatīt 4. un 5. tabulu). Pacientiem ar HLL, kuriem pirmās dienas (1. cikla) devu ievada dalīti divās dienās, 1. dienā infūzijas ātrumu pēc 1 stundas atkal var palielināt līdz 25 mg/h, bet ne vairāk. Ja pacientam rodas otra 3. pakāpes IIR, infūzija jāaptur un terapija pilnībā jāpārtrauc. • 1. – 2. pakāpe (viegla līdz vidēji smaga reakcija): jāsamazina infūzijas ātrums un jāārstē simptomi. Infūziju var turpināt pēc simptomu izzušanas un, ja pacientam nerodas IIR simptomi, infūzijas ātruma palielināšanu var atsākt ar soļiem un starplaikiem, kas atbilst ārstēšanas devai (skatīt 4. un 5. tabulu). Pacientiem ar HLL, kuriem pirmās dienas (1. cikla) devu ievada dalīti divās dienās, 1. dienā infūzijas ātrumu pēc 1 stundas atkal var palielināt līdz 25 mg/h, bet ne vairāk.
Norādījumi par atšķaidīšanu
Gazyvaro jāsagatavo veselības aprūpes speciālistam, izmantojot aseptisku metodi. Nekratīt flakonu,

58

HLL 2.-6. terapijas ciklam un visiem FL terapijas cikliem Atvelciet 40 ml koncentrāta no flakona un atšķaidiet polivinilhlorīda (PVH) vai ne-PVH poliolefīna infūziju maisos, kuros ir 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām.

Tikai HLL ārstēšanā – 1. terapijas ciklam Lai atšķirtu divus sākotnējās 1000 mg devas infūzijai sagatavotos maisus, ieteicams izmantot dažāda izmēra maisus, lai atšķirtu 100 mg devu 1. cikla 1. dienai un 900 mg devu 1. cikla 1. dienai (turpinājums) vai 2. dienai. Lai sagatavotu divus infūziju maisus, atvelciet 40 ml koncentrāta no flakona un atšķaidiet 4 ml 100 ml PVH vai ne-PVH poliolefīna infūziju maisā un atlikušos 36 ml 250 ml PVH vai ne-PVH poliolefīna infūziju maisā, kurā ir 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām. Skaidri marķējiet katru infūziju maisu.

Lietojamā Gazyvaro deva
100 mg 900 mg 1000 mg

Nepieciešamais Gazyvaro koncentrāta daudzums 4 ml 36 ml 40 ml

PVH vai ne-PVH poliolefīna infūziju maisa lielums 100 ml 250 ml 250 ml

Pēc Gazyvaro atšķaidīšanas ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām nenovēroja nesaderību starp Gazyvaro koncentrācijā no 0,4 līdz 20,0 mg/ml un • PVH, polietilēna (PE), polipropilēna vai poliolefīna maisiem; • PVH, poliuretāna (PUR) vai PE infūziju komplektiem; • pēc izvēles lietojamiem sistēmu filtriem, kuru kontaktvirsma ir gatavota no poliētersulfona
(PĒS), trīs virzienu noslēdzošu infūzijas palīgrīku, kas izgatavots no polikarbonāta (PK), un poliēteruretāna (PĒU) katetriem.

Neizmantojiet citus atšķaidīšanas līdzekļus, piemēram, (5%) glikozes šķīdumu.

Maiss uzmanīgi jāapgriež, lai samaisītu šķīdumu un izvairītos no pārmērīgas putošanās. Atšķaidīto šķīdumu nedrīkst kratīt vai sasaldēt.

Pirms lietošanas parenterāli ievadāmās zāles jāpārbauda vizuāli, vai tās nesatur sīkas daļiņas un vai nav mainījusies to krāsa.

Pēc atšķaidīšanas ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir pierādīta 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumā injekcijām koncentrācijā no 0,4 līdz 20 mg/ml 24 stundas 2°C - 8°C temperatūrā un 48 stundas (ieskaitot infūzijas laiku) ≤30°C temperatūrā.

No mikrobioloģiskā viedokļa pagatavotais infūziju šķīdums jāievada nekavējoties. Ja to nelieto uzreiz, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2°C - 8°C temperatūrā, ja atšķaidīšana veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

Iznīcināšana

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

59