Galsya SR

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Galsya SR 8 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas

Galsya SR 16 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas

Galsya SR 24 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

8 mg: katra cietā, ilgstošās darbības kapsula satur 8 mg galantamīna (hidrobromīda veidā), (Galantaminum).

16 mg: katra cietā, ilgstošās darbības kapsula satur 16 mg galantamīna (hidrobromīda veidā), (Galantaminum).

24 mg: katra cietā, ilgstošās darbības kapsula satur 2 mg galantamīna (hidrobromīda veidā), (Galantaminum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Ilgstošās darbības cietā kapsula

8 mg: baltas 2. izmēra kapsulas (kapsulas garums: 17,6 – 18,4 mm) ar apdruku ”G8” uz vāciņa. Kapsulā ir viens balts, ovāls ilgstošās darbības tabletes kodols.

16 mg: rozā 1. izmēra kapsulas (kapsulas garums: 19,0 – 19,8 mm) ar apdruku ”G16” uz vāciņa. Kapsulā ir divi balti, ovāli ilgstošās darbības tablešu kodoli.

24 mg: oranži rozā 0. izmēra iegarenas kapsulas (kapsulas garums: 23,8 – 24,6 mm) ar apdruku ”G24” uz vāciņa. Kapsulā ir trīs balti, ovāli ilgstošās darbības tablešu kodoli.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Galsya SR indicēts simptomātiskai vieglas vai vidēji smagas Alcheimera tipa demences ārstēšanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie/gados vecāki pacienti

Pirms ārstēšanas

Iespējamas Alcheimera tipa demences diagnoze atbilstoši jāapstiprina saskaņā ar spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sākumdeva

Ieteicamā sākumdeva ir pa 8 mg dienā četras nedēļas.

Balstdeva

Galantamīna deva un tas, kā to panes pacients, regulāri jāpārvērtē, vislabāk trīs mēnešu laikā pēc ārstēšanas sākuma. Vēlāk galantamīna sniegtais ieguvums un tas, kā pacients panes ārstēšanu, regulāri jāpārvērtē saskaņā ar spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām. Balstterapiju iespējams turpināt, kamēr tiek nodrošināts labvēlīgs terapeitiskais ieguvums un pacients panes ārstēšanu ar galantamīnu. Ja vairs nav redzama terapeitiskā efekta vai ja pacients nepanes ārstēšanu, jāapsver galantamīna lietošanas pārtraukšana.

Sākuma balstdeva ir 16 mg dienā un pacientu balstterapija ar 16 mg lielām dienas devām jāturpina vismaz četras nedēļas.

Pēc rūpīgas izvērtēšanas, tostarp klīniskā ieguvuma un panesamības noteikšanas, individuāli jāapsver balstdevas palielināšana līdz 24 mg dienā.

Attiecībā uz atsevišķiem pacientiem, kuriem pēc 24 mg lielas dienas devas lietošanas nepastiprinās atbildes reakcija vai kuri šo devu nepanes, var apsvērt dienas devas samazināšanu līdz 16 mg.

Ārstēšanas pārtraukšana

Pēc pēkšņas ārstēšanas pārtraukšanas (piemēram, kad pacients tiek gatavots operācijai) nav „atsitiena” reakcijas.

Pāreja no galantamīna tabletēm uz Galsya SR ilgstošās darbības kapsulām

Ieteicams pacientiem ordinēt to pašu kopējo galantamīna dienas devu. Pacientiem, kuri pāriet uz zāļu lietošanu vienu reizi dienā, galantamīna tablešu pēdējā deva jālieto vakarā un nākamajā rītā jāsāk Galsya SR ilgstošās darbības kapsulu lietošana vienu reizi dienā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem var būt paaugstināta galantamīna koncentrācija plazmā.

Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir lielāks par 9 ml/min, deva nav jāpielāgo. Galantamīna lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar kreatinīna klīrensu mazāku par 9 ml/min (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem var būt paaugstināta galantamīna koncentrācija plazmā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pamatojoties uz farmakokinētikas modelēšanas datiem, pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (7-9 punkti pēc Child - Pugh skalas) zāļu lietošana jāsāk, vienu nedēļu katru otro dienu lietojot vienu 8 mg ilgstošās darbības kapsulu. To vislabāk lietot no rīta. Pēc tam pacientiem ārstēšanās jāturpina, četras nedēļas lietojot pa 8 mg vienu reizi dienā. Šiem pacientiem dienas deva nedrīkst pārsniegt 16 mg. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (> 9 punkti pēc Child-Pugh skalas) galantamīna lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.

Vienlaicīga citu zāļu lietošana

Attiecībā uz pacientiem, kuri tiek ārstēti ar spēcīgiem CYP2D6 vai CYP3A4 inhibitoriem, var apsvērt nepieciešamību samazināt devu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Galantamīns nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.

Lietošanas veids

Galsya SR ilgstošās darbības kapsulas jālieto vienu reizi dienā, no rīta, vislabāk kopā ar ēdienu. Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot nedaudz šķidruma. Kapsulas nav atļauts sakošļāt vai sasmalcināt.

Pacientiem, kuriem grūti norīt: šīs kapsulas iespējams iztukšot un tablešu kodolus norīt veselus, uzdzerot nedaudz šķidruma. Kapsulu saturu (tablešu kodolus) nav atļauts sakošļāt vai sasmalcināt.

Ārstēšanas laikā jādzer pietiekami daudz šķidruma (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Tādēļ ka dati par galantamīna lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (> 9 punkti pēc Child-Pugh skalas) un pacientiem ar kreatinīna klīrensu mazāku par 9 ml/min nav pieejami, šajās populācijās galantamīns ir kontrindicēts. Galantamīns ir kontrindicēts pacientiem ar vienlaicīgiem nozīmīgiem nieru un aknu darbības traucējumiem.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Demences veidi

Galsya SR indicēts pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu Alcheimera tipa demenci. Galantamīna nodrošināts ieguvums pacientiem ar citiem demences vai atmiņas traucējumu veidiem nav pierādīts. Divos 2 gadus ilgos klīniskajos pētījumos ar personām, kam bija viegli tā sauktie kognitīvie traucējumi (vieglāku atmiņas traucējumu veidi, kas neatbilst Alcheimera demences kritērijiem), nebija iespējams pierādīt, ka ārstēšana ar galantamīnu nodrošina kādu ieguvumu attiecībā uz kognitīvo traucējumu attīstības palēnināšanos vai to klīnisko pārveidošanos par demenci. Galantamīna grupā mirstība bija ievērojami lielāka nekā placebo grupā – galantamīna un placebo grupās nomira attiecīgi 14 no 1026 (1,4 %) un 3 no 1022 (0,3 %) pacientiem. Nāves iemesli bija dažādi. Galantamīna grupā aptuveni pusi no nāves gadījumiem izraisīja dažādi vaskulāri traucējumi (miokarda infarkts, insults vai pēkšņa nāve). Šī fakta nozīme, ārstējot pacientus ar Alcheimera demenci, nav zināma.

Ilgstošā randomizētā, ar placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 2045 pacienti ar vieglu vai vidēji smagu Alcheimera slimību, galantamīna grupā mirstības palielināšanās netika novērota. Placebo grupā mirstība bija ievērojami lielāka nekā galantamīna grupā. Placebo grupā no 1021 pacienta nomira 56 pacienti jeb 5,5 %, bet galantamīna grupā no 1024 pacientiem nomira 33 pacienti jeb 3,2 % (riska attiecība un 95 % TI = 0,58 [0,37–0,89], p = 0,011).

Alcheimera demences diagnoze jānosaka pieredzējušam ārstam saskaņā ar pašlaik spēkā esošajām vadlīnijām. Ārstēšana ar galantamīnu jāveic ārsta uzraudzībā un to atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpētājs, kas regulāri kontrolēs pacienta zāļu lietošanu.

Nopietnas ādas reakcijas

Galsya SR saņēmušajiem pacientiem ir novērotas nopietnas ādas reakcijas – Stīvensa-Džonsona sindroms un akūta ģeneralizēta pustuloze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir ieteicams informēt pacientus par nopietnu ādas reakciju pazīmēm, kā arī par to, ka pēc pirmo izsitumu parādīšanās ir jāpārtrauc Galsya SR lietošana.

Svara uzraudzība

Pacienti ar Alcheimera slimību zaudē svaru. Šādiem pacientiem ārstēšana ar holīnesterāzes inhibitoriem, tostarp galantamīnu, ir bijusi saistīta ar ķermeņa masas samazināšanos. Terapijas laikā jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Stāvokļi, kad jāievēro piesardzība

Tāpat kā lietojot citus holinomimētiskos līdzekļus, galantamīns piesardzīgi jālieto gadījumos, kad pacientam ir kāds no turpmāk minētajiem stāvokļiem.

Sirdsdarbības traucējumi

Farmakoloģiskās iedarbības dēļ holinomimētiskie līdzekļi var vagotoniski ietekmēt sirdsdarbības ātrumu, ieskaitot bradikardiju un atrioventrikulārā mezgla visu veidu blokādi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šāda iespējamā iedarbība var būt īpaši nozīmīga pacientiem ar ”sinusa mezgla vājuma sindromu” vai citiem supraventrikulāriem sirds impulsu pārvades traucējumiem, kā arī pacientiem, kuri vienlaikus lieto zāles, kas ievērojami samazina sirdsdarbības ātrumu, piemēram, digoksīnu un bēta-blokatorus, vai pacientiem ar nekoriģētiem elektrolītu līdzsvara traucējumiem (piemēram, hiperkaliēmiju vai hipokaliēmiju).

Tādēļ, ordinējot galantamīnu pacientiem ar kardiovaskulārām slimībām, piemēram, periodā pēc infarkta, pirmreizēju priekškambaru mirgošanu, otrās smaguma pakāpes vai smagāku sirds blokādi, nestabilu stenokardiju vai sastrēguma sirds mazspēju, īpaši III–IV smaguma pakāpes pēc NYHA klasifikācijas, jāievēro piesardzība.

Apvienojot analīžu rezultātus par placebo kontrolētiem pētījumiem ar pacientiem, kuriem bija Alcheimera demence, kas ārstēta ar galantamīnu, ir konstatēta palielināta kardiovaskulāru traucējumu sastopamība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pacienti ar palielinātu peptisku čūlu risku, piemēram, pacienti, kam anamnēzē ir čūlas vai kuriem raksturīga šo stāvokļu attīstības tendence, tostarp pacienti, kuri vienlaikus lieto nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), jānovēro attiecībā uz simptomiem. Galantamīnu nav ieteicams lietot pacientiem ar kuņģa-zarnu trakta nosprostojumu vai pacientiem, kuri atlabst pēc kuņģa-zarnu trakta operācijas.

Nervu sistēmas traucējumi

Galantamīna lietošanas laikā ir ziņots par krampjiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Krampju aktivitāte var būt arī Alcheimera slimības izpausme. Retos gadījumos holīnerģiskā tonusa paaugstināšanās var pastiprināt Parkinsona slimības simptomus.

Apvienojot analīžu rezultātus par placebo kontrolētiem pētījumiem ar pacientiem, kuriem bija Alcheimera demence, kas ārstēta ar galantamīnu, retos gadījumos ir novēroti cerebrovaskulāri traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tas jāievēro, ordinējot galantamīnu pacientiem ar cerebrovaskulāru slimību.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Holinomimētiskie līdzekļi piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir smaga astma vai obstruktīva plaušu slimība, kā arī pacientiem ar aktīvām plaušu infekcijām (piemēram, pneimoniju).

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Galantamīnu nav ieteicams lietot pacientiem ar urīnizvades sistēmas nosprostojumu vai pacientiem, kuri atlabst pēc urīnpūšļa operācijas.

Ķirurģiskas un medicīniskas manipulācijas

Galantamīns ir viela ar holinomimētisku iedarbību, un anestēzijas laikā tas var pastiprināt sukcinilholīna tipa miorelaksantu iedarbību, īpaši pseidoholīnesterāzes deficīta gadījumos.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Galantamīna darbības mehānisma dēļ to nav atļauts lietot vienlaikus ar citiem holinomimētiskajiem līdzekļiem (piemēram, ambenoniju, donepezilu, neostigmīnu, piridostigmīnu, rivastigmīnu vai sistēmiski lietojamajām pilokarpīna formām). Galantamīns var iedarboties pretēji antiholīnerģiskajām zālēm. Pēkšņi pārtraucot antiholīnerģiska līdzekļa, piemēram, atropīna lietošanu, ir iespējams galantamīna iedarbības pastiprināšanās risks. Kā tas paredzams holinomimētisko līdzekļu lietošanas gadījumos, ir iespējama farmakodinamiska mijiedarbība ar zālēm, kas nozīmīgi samazina sirdsdarbības ātrumu, piemēram, digoksīnu, bēta blokatoriem, noteiktiem kalcija kanālu blokatoriem un amiodaronu. Jāievēro piesardzība, lietojot zāles, kuras var izraisīt torsades de pointes. Šādos gadījumos jāapsver EKG nepieciešamība.

Galantamīns ir viela ar holinomimētisku iedarbību, un anestēzijas laikā tas var pastiprināt sukcinilholīna tipa miorelaksantu iedarbību, īpaši pseidoholīnesterāzes deficīta gadījumos.

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Galantamīna eliminācijā ir iesaistīti vairāki metabolisma ceļi un ekskrēcija caur nierēm. Klīniski nozīmīgas mijiedarbības iespēja nav liela. Tomēr atsevišķos gadījumos izteiktai mijiedarbībai var būt klīniska nozīme.

Zāļu lietošana ēdienreizes laikā palēnina galantamīna absorbciju, tomēr neietekmē absorbētās vielas daudzumu. Lai maksimāli novērstu holīnerģiska rakstura blakusparādības, Galsya SR ieteicams lietot kopā ar ēdienu.

Citas zāles, kas ietekmē galantamīna metabolismu

Formālajos pētījumos par zāļu mijiedarbību ir pierādīts, ka vienlaicīgas paroksetīna (spēcīgs CYP2D6 inhibitors) lietošanas laikā galantamīna biopieejamība palielinās par aptuveni 40 %, bet vienlaicīgas ketokonazola vai eritromicīna lietošanas laikā (abas šīs vielas ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori) tā palielinās par attiecīgi 30 un 12 %. Tādēļ, sākot ārstēšanu ar spēcīgiem CYP2D6 inhibitoriem (piemēram, hinidīnu, paroksetīnu vai fluoksetīnu) vai CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu vai ritonavīru), pacientiem biežāk iespējamas holīnerģiska rakstura blakusparādības, galvenokārt slikta dūša un vemšana. Šādos apstākļos, ievērojot to, kā pacients panes zāles, var apsvērt nepieciešamību samazināt galantamīna balstdevu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Divas dienas ilga 10 mg lielu memantīna (N-metil-D-aspartāta jeb NMDA receptoru antagonista) devu lietošana, kam sekoja 12 dienas ilga šīs vielas lietošana pa 10 mg divas reizes dienā, līdzsvara koncentrācijas apstākļos neietekmēja vienu reizi dienā lietotu galantamīna 16 mg ilgstošās iedarbības kapsulu farmakokinētiku.

Galantamīna ietekme uz citu zāļu metabolismu

24 mg lielas terapeitiskas galantamīna dienas devas neietekmēja digoksīna kinētiku, tomēr ir iespējama farmakodinamiska mijiedarbība (skatīt arī ”Farmakodinamiskā mijiedarbība”).

24 mg lielas terapeitiskas galantamīna dienas devas neietekmē varfarīna kinētiku un protrombīna laiku.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Klīniski dati par galantamīna ietekmi uz grūtniecību nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīta toksiska ietekme uz reproduktivitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nozīmējot zāles grūtniecēm, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai galantamīns izdalās mātes pienā, pētījumi ar sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, nav veikti. Tādēļ sievietēm, kuras lieto galantamīnu, barot bērnu ar krūti nav atļauts.

Fertilitāte

Galantamīna ietekme uz cilvēka fertilitāti nav novērtēta.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Galantamīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Simptomi ir reibonis un miegainība, īpaši pirmajās nedēļās pēc ārstēšanas sākuma.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Zemāk redzamā tabula atspoguļo datus par galantamīnu, kas iegūti astoņos placebo-kontrolētos, dubultaklos klīniskajos pētījumos (N=6502), piecos atklātos klīniskajos pētījumos (N=1454) un no spontāniem pēcreģistrācijas ziņojumiem. Visbiežāk aprakstītās zāļu blakusparādības ir slikta dūša (21%) un vemšana (11%). Tās galvenokārt radās titrēšanas periodos, vairumā gadījumu ilga mazāk par nedēļu un lielākajai daļai pacientu bija viens šādu parādību gadījums. Pacientam var palīdzēt līdzekļi pret vemšanu un pietiekama izdzertā šķidruma nodrošināšana.

Randomizēta, dubultmaskēta, placebo kontrolēta klīniska pētījuma laikā vienu reizi dienā lietotu galantamīna ilgstošas darbības kapsulu izraisīto blakusparādību sastopamība un veidi neatšķīrās no tiem, kas novēroti tablešu lietošanas laikā.

Biežuma vērtējums:

ļoti bieži (≥ 1/10);

bieži (≥ 1/100 līdz <1/10);

retāk (≥ 1/1000 līdz <1/100);

reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000);

ļoti reti (< 1/10 000);

nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu grupa

NBP sastopamība

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Imūnās sistēmas traucējumi

Hipersensitivitāte

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Pazemināta ēstgriba

Organisma dehidratācija

Psihiskie traucējumi

Halucinācijas, depresija

Redzes un dzirdes halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Sinkope,

reibonis,

trīce,

galvassāpes,

miegainība, letarģija

Parestēzijas, garšas sajūtas traucējumi, pārmērīga miegainība,

krampji*

Acu bojājumi

Neskaidra redze

Ausu un labirinta bojājumi

Troksnis ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Bradikardija

Supraventrikulāras ekstrasistoles, pirmās pakāpes atrioventrikulāra blokāde, sinusa bradikardija, sirdsklauves

Pilna atrioventrikulārā blokāde

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Hipotensija,

pietvīkums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Vemšana, slikta dūša

Sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā, caureja,

dispepsija,

diskomforta sajūta vēderā

Rīstīšanās

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Hiperhidroze

Stīvensa-Džonsona sindroms, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze, erythema multiforme

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muskuļu spazmas

Muskuļu vājums

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nespēks,

astēnija,

savārgums

Izmeklējumi

Ķermeņa masas samazināšanās

Paaugstināta aknu enzīmu koncentrācija

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Kritieni, plēsta brūce

*Ar grupu saistītās blakusparādības acetilholīnesterāzes inhibitoru pretdemences zālēm ir konvulsijas/krampji (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3"www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Paredzams, ka nozīmīgas galantamīna pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir līdzīgi citu holinomimētisko līdzekļu pārdozēšanas pazīmēm un simptomiem. Parasti šīs parādības skar centrālo nervu sistēmu, parasimpātisko nervu sistēmu un neiromuskulāros savienojumus. Vienlaikus ar muskuļu vājumu un trīci var attīstīties dažas vai visas holīnerģiskās krīzes pazīmes: izteikti slikta dūša, vemšana, spazmas kuņģa-zarnu traktā, izteikta siekalu sekrēcija, acu asarošana, urinācija, defekācija, svīšana, bradikardija, hipotensija, kolapss un krampji. Muskuļu vājuma pastiprināšanās kopā ar trahejas hipersekrēciju un bronhu spazmām var izraisīt dzīvībai bīstamu elpceļu aizsprostošanos.

Pēcreģistrācijas periodā saistībā ar nejaušu galantamīna pārdozēšanu ir aprakstīta torsades de pointes tipa aritmija, QT intervāla pagarināšanās, bradikardija, ventrikulāra tahikardija un īslaicīgs samaņas zudums. Vienā gadījumā, kad nebija zināma deva, vienas dienas laikā tika lietotas astoņas 4 mg tabletes (kopā 32 mg).

Vēl divos gadījumos, kad nejauši tika lietoti 32 mg (pacientiem bija slikta dūša, vemšana un mutes sausums; slikta dūša, vemšana un sāpes krūtīs aiz krūšu kaula), un vienā gadījumā, kad tika lietoti 40 mg (pacientam bija vemšana), pacienti bija jāstacionē, lai viņus līdz pilnīgai atlabšanai novērotu. Viens pacients, kam bija ordinēti 24 mg dienā un kura pēdējo divu gadu anamnēzē bija halucinācijas, kļūdas dēļ 34 dienas saņēma pa 24 mg divas reizes dienā. Pacientam attīstījās halucinācijas, kuru dēļ viņš bija jāstacionē. Cits pacients, kam bija ordinēta 16 mg liela dienas deva perorālā šķīduma formā, nejauši lietoja 160 mg (40 ml). Pēc stundas viņam bija svīšana, vemšana, bradikardija un ģībonim tuvs stāvoklis, kas bija jāārstē stacionārā. Šim pacientam simptomi izzuda 24 stundu laikā.

Terapija

Visos pārdozēšanas gadījumos jāveic vispārēji uzturoši pasākumi. Smagos gadījumos kā vispārēji holinomimētisko līdzekļu antidoti jālieto antiholīnerģiskie līdzekļi, piemēram, atropīns. Ieteicamā sākumdeva ir 0,5 - 1,0 mg intravenozi. Nākamās devas jānosaka, pamatojoties uz klīnisko atbildes reakciju.

Tā kā pārdozēšanas terapijas stratēģijas nepārtraukti attīstās, ieteicams sazināties ar toksikoloģijas centru, lai saņemtu jaunākos ieteikumus par pārdozēšanas terapiju.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiskie līdzekļi, pretdemences līdzekļi, ATĶ kods: N06DA04.

Darbības mehānisms

Terciārais alkaloīds galantamīns ir selektīvs, konkurējošs acetilholīnesterāzes inhibitors ar atgriezenisku iedarbību. Turklāt galantamīns pastiprina acetilholīnam raksturīgo iedarbību uz nikotīna receptoriem. Iespējams, ka to izraisa piesaiste receptora allostēriskajai vietai. Tādēļ pacientiem ar Alcheimera tipa demenci iespējams sasniegt holīnerģiskās sistēmas darbības pastiprināšanos, kas saistīta ar kognitīvās funkcijas uzlabošanos.

Klīniskie pētījumi

Pirmā izstrādātā galantamīna zāļu forma bija tūlītējas darbības tabletes, kas jālieto divas reizes dienā. Piecus līdz sešus mēnešus ilgo, placebo kontrolēto pētījumu laikā efektīvas bija 16, 24 un 32 mg lielas galantamīna dienas devas. Tika noteikts, ka vislabākā ieguvuma un riska attiecībai ir raksturīga 16 mg un 24 mg lielu dienas devu lietošanai, tādēļ tās ir ieteicamās balstdevas. Galantamīna efektivitāte tika pierādīta, izmantojot rezultātus, ar kuru palīdzību tika vērtēti trīs galvenie simptomu kompleksi, un kopējās skalas: ADAS-Cog/11 (kognitīvās spējas noteikšanai, pamatojoties uz veiktspēju), DAD un ADCS-ADL-Inventory (vērtēšanai attiecībā uz pamatspējām un spēju pašam sevi ikdienā apkalpot), neiropsihiskā vērtējuma skalu (skalu uzvedības traucējumu vērtēšanai) un CIBIC-plus (vispārējā vērtējuma skalu, ko izmanto neatkarīgs ārsts, pamatojoties uz pacienta un viņa aprūpētāja klīniskās intervijas rezultātiem).

Apvienotie uz terapiju reaģējošo pacientu analīzes rezultāti, ko pamato uzlabojums par vismaz četriem punktiem pēc ADAS-cog/11 skalas (salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli) un CIBIC-plus skalas (nemainījies/uzlabojies stāvoklis, 1–4), kā arī vērtējums pēc DAD/ADL skalas (nemainījies/uzlabojies stāvoklis). Skatīt turpmāko tabulu.

Terapija

Uzlabojums par vismaz 4 punktiem pēc ADAS-cog/11 salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli un

nemainījies + uzlabojies stāvoklis pēc CIBIC‑plus

Izmaiņas pēc DAD ≥ 0

GAL‑USA‑1 un GAL‑INT‑1 (6. mēnesis)

Izmaiņas pēc ADCS-ADL-Inventory ≥ 0

GAL‑USA‑10 (5. mēnesis)

n

n (%) reaģē uz terapiju

Salīdzinājumā ar placebo

n

n (%) reaģē uz terapiju

Salīdzinājumā ar placebo

Atšķirība

(95 % TI)p vērtība⁺Atšķirība

(95% TI)p vērtība⁺Klasiskā ITT^* populācija

Placebo42221 (5,0)--27318 (6,6)--Gal 16 mg/dienā----26639 (14,7)8,1 (3,13)0,003Gal 24 mg/dienā42460 (14,2)9,2 (5,13)< 0,00126240 (15,3)8,7 (3,14)0,002tradicionālais LOCF^#

Placebo41223 (5,6)--26117 (6,5)--Gal 16 mg/dienā----25336 (14,2)7,7 (2,13)0,005Gal 24 mg/dienā39958 (14,5)8,9 (5,13)< 0,00125340 (15,8)9,3 (4,15)0,001* ITT: ārstētā

+ CMH tests, lai atšķirtu no placebo

# LOCF: pēdējais iepriekš veiktais novērojums

Galantamīna ilgstošas darbības tablešu efektivitāte tika pētīta randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā GAL-INT-10, kura sešus mēnešus ilgā terapijas perioda laikā tika izmantots četras nedēļas ilgs devas palielināšanas periods un elastīga shēma ar 16 mg vai 24 mg lielām dienas devām. Tika pievienota pozitīvās kontroles grupa, kas saņēma galantamīna tabletes ar tūlītēju iedarbību (Gal-IR). Kā primārie efektivitāti raksturojošie kritēriji tika izmantoti vērtējumi pēc ADAS-Cog/11 un CIBIC-plus skalām, bet sekundārie kritēriji bija pēc ADCS-ADL un NPI skalām iegūtie rezultāti. Salīdzinājumā ar placebo galantamīna ilgstošās darbības kapsulas (Gal-PR) nodrošināja statistiski nozīmīgu pēc ADAS-Cog/11 skalas iegūtā rezultāta uzlabošanos, tomēr pēc CIBIC-plus skalas iegūtais rezultāts salīdzinājumā ar placebo nozīmīgi neatšķīrās. 26. nedēļā pēc ADCS-ADL skalas iegūtie rezultāti salīdzinājumā ar placebo statistiski bija ievērojami labāki.

Apvienotie uz terapiju reaģējošo pacientu analīzes rezultāti 26. nedēļā, ko pamato uzlabojums par vismaz četriem punktiem pēc ADAS-cog/11 skalas (salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli), kopējais vērtējums pēc ADL skalas (nemainījies/uzlabojies stāvoklis(0)) un stāvokļa nepasliktināšanās saskaņā ar vērtējumu pēc CIBIC-plus skalas (1–4). Skatīt turpmāko tabulu.

GAL‑INT‑10

Placebo (n = 245)

GAL‑IR^# (n = 225)

GAL-PR* (n = 238)

p vērtība

(GAL‑PR* pret placebo)

Apvienotā atbildreakcija: n (%)

20 (8,2)

43 (19,1)

38 (16,0)

0,008

# Tūlītējas darbības tabletes

* Ilgstošas darbības kapsulas

Vaskulārā demence vai Alcheimera slimība ar cerebrovaskulāro slimību

Rezultāti, kas iegūti 26 nedēļas ilgā dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā tika iekļauti pacienti ar vaskulāru demenci un pacienti ar Alcheimera slimību un vienlaicīgu smadzeņu asinsvadu slimību (”jaukta tipa demenci”), norāda, ka galantamīna iedarbība uz simptomiem saglabājas pacientiem ar Alcheimera slimību un vienlaicīgu smadzeņu asinsvadu slimību (skatīt 4.4. apakšpunktu, Veicot apakšgrupu post hoc analīzi, pacientu, kuriem bija tikai vaskulāra demence, apakšgrupā nozīmīga iedarbība netika novērota.

Otra 26 nedēļas ilgā, placebo kontrolētā pētījuma laikā pacientiem ar vaskulāru demenci netika pierādīts klīnisks galantamīna lietošanas nodrošināts ieguvums.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Galantamīns ir sārmains savienojums ar vienu jonizācijas konstanti (pKa 8,2). Tas ir nedaudz lipofils, un tā sadalījuma koeficients (Log P) starp n-oktanola un buferšķīduma (pH 12) frakcijām ir 1,09. Šķīdība ūdenī ir 31 mg/ml (pie pH 6). Galantamīna molekulā ir trīs hirālie centri. Dabīga ir S, R, S forma. Galantamīnu daļēji metabolizē dažādi citohromi, galvenokārt CYP2D6 un CYP3A4. Ir pierādīts, ka daži galantamīna noārdīšanās laikā radušies metabolīti ir aktīvi in vitro, tomēr in vivo tiem nav nozīmes.

Uzsūkšanās

Galantamīnam raksturīga ļoti laba absolūtā biopieejamība – 88,5±5,4 %. No AUC_24h un C_max viedokļa galantamīna ilgstošās darbības kapsulas ir bioekvivalentas divas reizes dienā lietojamajām tabletēm ar tūlītēju iedarbību. C_max vērtība tiek sasniegta pēc 4,4 stundām un tā ir par aptuveni 24 % mazāka nekā pēc tablešu lietošanas. Uzturs ilgstošās darbības kapsulu AUC būtiski neietekmē. Kad kapsula tika lietota pēc ēšanas, C_max paaugstinājās par aptuveni 12 % un t_max pieauga par aptuveni 30 minūtēm. Tomēr ir maz ticams, ka šīm pārmaiņām ir klīniska nozīme.

Izkliede

Vidējais izkliedes tilpums ir 175 l. Ar plazmas proteīniem saistās tikai 18 % vielas.

Biotransformācija

Līdz 75 % galantamīna eliminējas metaboliski. In vitro veikto pētījumu rezultāti norāda, ka ar O-demetilgalantamīna veidošanos ir saistīts CYP2D6, bet ar N-oksigalantamīna veidošanos – CYP3A4. Kopējā radioaktivitātes daudzuma ekskrēcija ar urīnu un izkārnījumiem no vājo un plašo CYP2D6 metabolizētāju organisma neatšķiras. Vājo un plašo metabolizētāju plazmā lielākā parauga radioaktivitātes daļa attiecas uz neizmainītu galantamīnu un tā glikuronīdu. Pēc vienas devas lietošanas vājo un plašo metabolizētāju plazmā nav iespējams konstatēt nevienu nekonjugētu galantamīna aktīvo metabolītu (norgalantamīnu, O-demetilgalantamīnu un O-demetilnorgalantamīnu). Pēc atkārtotām devām pacientu plazmā bija iespējams konstatēt norgalantamīnu, tomēr tā koncentrācija nebija augstāka par 10 % no galantamīna koncentrācijas. In vitro veikto pētījumu rezultāti norāda, ka galantamīna spēja inhibēt galvenās cilvēka citohroma P450 formas ir ļoti vāja.

Eliminācija

Galantamīna koncentrācija plazmā pazeminās bieksponenciāli, un veselu cilvēku organismā terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 8–10 stundas. Vērtējot pēc populācijas analīzes datiem par tūlītējas darbības tablešu lietošanu, parastais perorāli lietotas aktīvās vielas devas klīrensa ātrums mērķa populācijā ir aptuveni 200 ml/min, turklāt dažādiem cilvēkiem tas var atšķirties par 30 %. Septiņas dienas pēc vienas 4 mg lielas, ar ³H iezīmēta galantamīna devas lietošanas 90–97 % radioaktivitātes iespējams izdalīt no urīna, bet 2,2–6,3 % – no izkārnījumiem. Pēc intravenozas infūzijas un perorālas lietošanas 24 stundu laikā 18–22 % devas ekskrēcija nepārmainītā veidā notika kopā ar urīnu, un nieru klīrenss bija 68,4±22,0 ml/min, kas atbilst 20–25 % no kopējā plazmas klīrensa.

Devu linearitāte

Gados vecāku, kā arī jaunāku pacientu organismā galantamīna ilgstošās darbības kapsulu sastāvā ietilpstošā galantamīna farmakokinētika pētīto devu diapazonā (pa 8 - 24 mg vienu reizi dienā) ir proporcionāla devas lielumam.

Zāļu raksturojums pacientiem ar Alcheimera slimību

Klīnisko pētījumu laikā iegūtie dati norāda, ka pacientiem ar Alcheimera slimību galantamīna koncentrācija plazmā ir par 30 - 40 % augstāka (galvenokārt lielāka vecuma un vājākas nieru darbības dēļ) nekā veseliem, gados jaunākiem cilvēkiem. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, sieviešu organismā klīrenss ir par 20 % lēnāks nekā vīriešu organismā. Vājo CYP2D6 metabolizētāju organismā galantamīna klīrenss ir par aptuveni 25 % lēnāks nekā plašo metabolizētāju organismā, tomēr bimodalitāte šajā populācijā nav novērota. Tādēļ pacienta kā metabolizētāja statuss kopējā populācijā nav uzskatāms par klīniski nozīmīgu.

Īpašas populācijas

Nieru darbības traucējumi

Kā novērots pētījumā ar pacientiem, kuriem bija nieru darbības traucējumi, samazinoties kreatinīna klīrensam, samazinās galantamīna eliminācija. Salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem ir Alcheimera slimība, pacientiem ar kreatinīna klīrensu ≥ 9 ml/min maksimālā un minimālā koncentrācija plazmā nepaaugstinās. Tādēļ nevēlamo blakusparādību sastopamības palielināšanās nav paredzama, un deva nav jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Galantamīna farmakokinētika pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (5–6 punkti pēc Child-Pugh skalas) ir līdzīga tai, kāda novērota veseliem cilvēkiem. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (7–9 punkti pēc Child-Pugh skalas) galantamīna AUC un eliminācijas pusperiods palielinājās par aptuveni 30 % (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Farmakokinētiskā un farmakodinamiskā attiecība

Plašos III fāzes klīniskajos pētījumos, kuru laikā divas reizes dienā tika lietotas 12 un 16 mg lielas devas, nebija novērojama korelācija starp vidējo koncentrāciju plazmā un efektivitāti raksturojošajiem parametriem (t. i., pēc ADAS-Cog/11 un CIBIC-plus skalas noteiktajām pārmaiņām 6. mēnesī).

Pacientiem, kuriem bija sinkope, koncentrācija plazmā bija tādās pašās robežās kā citiem pacientiem, kuri lietoja tādu pašu devu.

Ir pierādīts, ka pastāv korelācija starp sliktas dūšas sastopamību un maksimālo koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ir pierādīts, ka devas, kas mazākas par grūtniecēm toksiskajām sliekšņa devām, nedaudz kavē žurku un trušu attīstību.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Ilgstošās darbības tabletes kodols

Nātrija laurilsulfāts

Amonija metakrilāta B tipa kopolimērs

Hipromeloze

Karbomēri

Hidroksipropilceluloze

Magnija stearāts

Talks

8 mg kapsulas apvalks

Želatīns

Titāna dioksīds (E171)

Melnā tinte:

šellaka;

propilēnglikols;

koncentrēts amonjaka šķīdums;

melnais dzelzs oksīds (E172);

kālija hidroksīds.

16 mg un 24 mg kapsulas apvalks

Želatīns

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Melnā tinte:

šellaka;

propilēnglikols;

koncentrēts amonjaka šķīdums;

melnais dzelzs oksīds (E172);

kālija hidroksīds.

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

OPA/Al/PVH + Al blisteris

2 gadi.

PVH/PE/PVDH + Al blisteris

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

Iepakojuma veids un saturs

OPA/Al/PVH + Al vai PVH/PE/PVDH + Al blisteri pa 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 vai 100 ilgstošās darbības cietajām kapsulām kartona kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

11-0195

11-0196

11-0197

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 24. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 22. decembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

10/2017

SASKAŅOTS ZVA 21-12-2017

PAGE