Fotivda

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Fotivda 890 mikrogramu cietās kapsulas Fotivda 1340 mikrogramu cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Fotivda 890 mikrogramu cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur tivozaniba hidrohlorīda monohidrāta daudzumu, kas ekvivalents 890 mikrogramiem tivozaniba (Tivozanib).
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību Katra cietā kapsula satur tartrazīna (E102) (8-12% no dzeltenās apdrukas tintes sastāva) zīmes (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Fotivda 1340 mikrogramu cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur tivozaniba hidrohlorīda monohidrāta daudzumu, kas ekvivalents 1340 mikrogramiem tivozaniba (Tivozanib).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula.
Fotivda 890 mikrogramu cietās kapsulas Cietā kapsula ar tumši zilu necaurspīdīgu vāciņu un spilgti dzeltenu necaurspīdīgu korpusu, uz vāciņa dzeltenas tintes uzdruka „TIVZ” un uz korpusa tumši zilas tintes uzdruka „LD”.
Fotivda 1340 mikrogramu cietās kapsulas Cietā kapsula ar spilgti dzeltenu necaurspīdīgu vāciņu un spilgti dzeltenu necaurspīdīgu korpusu, uz vāciņa tumši zilas tintes uzdruka „TIVZ” un uz korpusa tumši zilas tintes uzdruka „SD”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Fotivda ir paredzēts lietot kā pirmās izvēles līdzekli pieaugušo pacientu ar progresējošu nieru šūnu karcinomu (NŠK) ārstēšanai un pieaugušiem pacientiem pēc slimības progresēšanas, kuri iepriekš saņēmuši vienu citokīnu terapiju progresējošai NŠK un agrāk nav ārstēti ar VEGFR un mTOR ceļu inhibitoru.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ar Fotivda jāuzrauga pretvēža līdzekļu lietošanā pieredzējušam ārstam.
2

Devas
Ieteicamā tivozaniba deva ir 1340 mikrogrami vienu reizi dienā 21 dienu, kam seko 7 dienu atpūtas periods, kas kopā veido pilnu 4 nedēļu ārstēšanas ciklu.
Šī ārstēšanas shēma jāturpina līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.
Dienā drīkst lietot ne vairāk kā vienu Fotivda devu.
Devas pielāgošana Parādoties nevēlamām blakusparādībām, var būt nepieciešams uz laiku pārtraukt tivozaniba terapiju un/vai samazināt devu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Sākotnējā pētījumā deva tika samazināta 3. pakāpes notikumiem un pārtraukta 4. pakāpes notikumiem. Ja nepieciešama devas samazināšana, tivozaniba devu var samazināt līdz 890 mikrogramiem vienu reizi dienā, pieturoties pie normālas 21 dienas ārstēšanas shēmas, kam seko 7 dienu atpūtas periods.
Izlaista deva Ja tika izlaista deva, nedrīkst lietot citu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Nākošā deva ir jālieto nākamajā plānotajā lietošanas reizē.
Jā sākas vemšana, nedrīkst lietot vēl vienu devu; nākošā deva ir jālieto nākamajā plānotajā lietošanas reizē.
Īpašas populācijas
Pediatriskā populācija Tivozaniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami. Tivozanibs nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā progresējošas nieru šūnu karcinomas gadījumā.
Gados vecāki pacienti Pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Īpaša piesardzība ieteicama pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo pieredze ir ierobežota, kā arī pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, jo nav pieredzes par tivozaniba lietošanu šajā pacientu populācijā.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Visiem pacientiem jānovērtē aknu funkcionālie rādītāji, tostarp aminotransferāze (ALAT), aspartātaminotransferāze (ASAT), bilirubīns un sārmainā fosfatāze (SF), lai noteiktu aknu funkciju pirms tivozaniba terapijas uzsākšanas un ārstēšanas laikā. Tivozanibs nav ieteicams pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacienti ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem jāārstē ar vienu tivozaniba 1340 mikrogramu kapsulu katru otro dienu, jo ar 1340 miligramu devu katru dienu tiem var būt palielināts nevēlamo blakusparādību rašanās risks pastiprinātas iedarbības dēļ (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem, lietojot tivozanibu, deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem tivozanibs jālieto piesardzīgi un rūpīgi kontrolējot panesamību.
Lietošanas veids
Fotivda paredzēts iekšķīgai lietošanai.
Fotivda var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 5.2. apakšpunktu). Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdeni, un tās nedrīkst atvērt.
3

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Lietošana kopā ar divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošām augu izcelsmes zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hipertensija Klīniskajos pētījumos ar tivozanibu parādījās hipertensija (tostarp persistējoša smaga hipertensija) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aptuveni vienai trešdaļai pacientu hipertensija attīstījās pirmo 2 ārstēšanas mēnešu laikā. Pirms tivozaniba lietošanas uzsākšanas rūpīgi jākontrolē asinsspiediens. Ārstēšanas laikā jānovēro, vai pacientiem nav parādījusies hipertensija un jāārstē pēc nepieciešamības ar antihipertensīvajiem līdzekļiem atbilstoši standarta medicīniskajai praksei. Ja persistējoša hipertensija saglabājas neskatoties uz antihipertensīvo terapiju, jāsamazina tivozaniba deva, vai ārstēšana jāpārtrauc un jāatsāk, izmantojot mazāku devu, kad asinsspiediens tiek kontrolēts, pamatojoties uz klīnisko vērtējumu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Persistējošas smagas hipertensijas, mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (skatīt turpmāk) vai citu hipertensijas komplikāciju gadījumā jāapsver ārstēšanas pārtraukšana. Pacientus, kas lieto antihipertensīvos līdzekļus, jāturpina novērot pēc tivozaniba pārtraukšanas uz laiku vai pilnīgas pārtraukšanas, lai varētu konstatēt hipotensiju.
Arteriālās trombembolijas gadījumi Klīniskajos pētījumos ar tivozanibu parādījās arteriālās trombembolijas gadījumi (ATE) (skatīt 4.8. apakšpunktu). ATE riska faktori ir ļaundabīga slimība, vecums > 65 gadiem, hipertensija, cukura diabēts, smēķēšana, hiperholesterinēmija un trombembolija anamnēzē. Tivozanibs nav pētīts pacientiem, kuriem ATE bijusi 6 mēnešu laikā pirms klīniskā pētījuma uzsākšanas. Tivozanibs jālieto piesardzīgi pacientiem, kas pakļauti šādu slimību riskam vai kuriem ir šādas slimības anamnēzē (piemēram, miokarda infarkts, insults).
Venozās trombembolijas gadījumi Klīniskajos pētījumos ar tivozanibu tika ziņots par venozās trombembolijas gadījumiem (VTE), tostarp plaušu emboliju un dziļo vēnu trombozi (skatīt 4.8. apakšpunktu). VTE riska faktori ir smaga ķirurģiska operācija, multipla trauma, VTE anamnēzē, vecums, aptaukošanās, sirds vai elpošanas mazspēja un ilgstoša imobilitāte. Tivozanibs nav pētīts pacientiem, kuriem VTE bijusi 6 mēnešu laikā pirms klīniskā pētījuma uzsākšanas. Lēmums par ārstēšanu, jo īpaši pacientiem, kas pakļauti VTE riskam, jāpieņem, pamatojoties uz ieguvuma/riska vērtējumu konkrētam pacientam.
Sirds mazspēja Klīniskajos pētījumos ar tivozanibu monoterapijas veidā pacientiem ar NŠK tika ziņots par sirds mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sirds mazspējas pazīmes un simptomi periodiski jānovēro visas ārstēšanas ar tivozanibu laikā. Sirds mazspējas novēršanai var būt nepieciešams īslaicīgi vai pilnīgi pārtraukt tivozaniba terapiju un/vai samazināt tivozaniba devu, kā arī jāārstē sirds mazspējas potenciālos iemeslus, piemēram, hipertensiju.
Asiņošana Klīniskajos pētījumos ar tivozanibu tika ziņots par asiņošanas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tivozanibs jālieto piesardzīgi pacientiem, kas pakļauti asiņošanas riskam vai kuriem ir asiņošana anamnēzē. Ja asiņošanas gadījumā nepieciešama medicīniska iejaukšanās, tivozaniba lietošana uz laiku jāpārtrauc.
Proteīnūrija Klīniskajos pētījumos ar tivozanibu tika ziņots par proteīnūriju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ieteicama proteīnūrijas kontrole pirms ārstēšanas uzsākšanas un periodiski arī ārstēšanas laikā. Pacientiem, kuriem attīstās 2. pakāpes (> 1,0–3,4 g/24 stundās) vai 3. pakāpes (≥ 3,5 g/24 stundās) proteīnūrija (Nacionālā vēža institūta (National Cancer Institute) Vispārējie terminoloģijas kritēriji nevēlamiem notikumiem (Common Terminology Criteria for Adverse Events) [NCI CTCAE]), tivozaniba deva
4

jāsamazina vai ārstēšana uz laiku jāpārtrauc. Ja pacientam attīstās 4. pakāpes proteīnūrija (nefrotiskais sindroms), tivozaniba lietošana jāpārtrauc. Proteīnūrijas riska faktori ietver augstu asinsspiedienu.
Hepatotoksicitāte Klīniskajos pētījumos ar tivozanibu tika ziņots par ALAT, ASAT un bilirubīna līmeņa paaugstināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). ASAT un ALAT līmeņu paaugstināšanās lielākoties nenotika kopā ar bilirubīna paaugstināšanos. ASAT, ALAT, bilirubīns un SF jākontrolē pirms tivozaniba terapijas uzsākšanas un periodiski arī ārstēšanas laikā, jo pastāv potenciāls hepatotoksicitātes risks (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tivozanibs nav ieteicams pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacienti ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem jāārstē ar vienu tivozaniba 1340 mikrogramu kapsulu katru otro dienu, jo ar 1340 miligramu devu katru dienu tiem var būt palielināts nevēlamo blakusparādību rašanās risks pastiprinātas iedarbības dēļ (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem, lietojot tivozanibu, deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem tivozanibs jālieto piesardzīgi un rūpīgi kontrolējot panesamību.
Mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms Klīniskajos pētījumos pēc ārstēšanas ar tivozanibu tika apstiprināts viens mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)) gadījums (skatīt 4.8. apakšpunktu). PRES ir neiroloģiska rakstura traucējums, kas var izpausties ar galvassāpēm, krampju lēkmēm, letarģiju, apjukumu, aklumu un citiem redzes un neiroloģiskiem traucējumiem. Var parādīties viegla vai smaga hipertensija. PRES diagnozes apstiprināšanai jāveic magnētiskās rezonanses izmeklēšana. Pacientiem, kuriem attīstās PRES pazīmes un simptomi, tivozaniba lietošana jāpārtrauc. Nav zināms, vai tivozaniba terapiju ir droši atsākt pacientiem ar iepriekšēju PRES un tivozaniba terapija šiem pacientiem jālieto piesardzīgi.
Plaukstu-pēdu ādas reakcija Klīniskajos pētījumos ar tivozanibu tika ziņots par plaukstu-pēdu ādas reakciju (palmāri-plantāru eritrodizestēziju). Lielākajai daļai gadījumu piecos nieru šūnu karcinomas monoterapijas pētījumos bija KTK 1. vai 2. pakāpe (≥ 3. pakāpes KTK tika novērots < 2% ar tivozanibu ārstētiem pacientiem) un nopietnas blakusparādības netika novērotas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Plaukstu-pēdu ādas reakcijas (PPĀR) ārstēšana var ietvert vietēju terapiju simptomu mazināšanai, apsverot ārstēšanas pārtraukšanu uz laiku un/vai ārstnieciskās devas samazināšanu, vai, smagu un nepārejošu traucējumu gadījumā, arī pilnīgu terapijas pārtraukšanu.
QT intervāla pagarināšanās Klīniskajos pētījumos ar tivozanibu tika ziņots par QT/QTc intervāla pagarināšanos (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). QT/QTc intervāla pagarināšanās var izraisīt paaugstinātu ventrikulāras aritmijas risku. Tivozanibu ieteicams lietot piesardzīgi pacientiem, kuriem ir QT/QTc intervāla pagarināšanās vai attiecīga sirds slimība anamnēzē, vai pacientiem, kuri lieto citas zāles, kas paaugstina QT intervālu. Ieteicams pierakstīt elektrokardiogrammu ārstēšanas sākumā un periodiski pēc tam, kā arī uzturēt elektrolītu (piemēram, kalcija, magnija, kālija) līmeni normas robežās.
Kuņģa-zarnu trakta perforācija/fistula Kuņģa-zarnu trakta perforācijas vai fistulas simptomus ieteicams periodiski novērot tivozaniba terapijas laikā un tivozanibs piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ir kuņģa-zarnu trakta perforācijas vai fistulas rašanās risks.
Brūču dzīšanas sarežģījumi Piesardzības dēļ pacientiem, kuriem tiek veikta plaša ķirurģiska operācija, ieteicams uz laiku pārtraukt tivozaniba terapiju. Lēmums atsākt tivozaniba lietošanu pēc operācijas jāpieņem, klīniski novērtējot, vai brūce ir pietiekami labi sadzijusi.
Hipotireoze Klīniskajos pētījumos ar tivozanibu tika ziņots par hipotireozi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Atbilstoši novērojumiem, tivozaniba terapijas laikā hipotireoze var parādīties jebkurā laikā un attīstās jau pirmo divu mēnešu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Hipotireozes riska faktori ietver hipotireozi anamnēzē
5

un antitireoīdo zāļu lietošanu. Vairogdziedzera funkcija jākontrolē pirms ārstēšanas uzsākšanas un periodiski arī ārstēšanas ar tivozanibu laikā. Hipotireoze jāārstē atbilstoši standarta medicīniskai praksei.
Gados vecāki pacienti Disfonijas, caurejas, noguruma, samazinātas ķermeņa masas, samazinātas ēstgribas un hipotireozes biežuma pieaugums konstatēts pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem. Veselības aprūpes speciālistiem jāapzinās, ka gados vecākiem pacientiem var būt palielināts nevēlamo blakusparādību risks.
Tartrazīns Fotivda 890 mikrogramu cietās kapsulas satur tartrazīnu (E102), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Kontrindikācijas vienlaicīgai lietošanai Divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošās augu izcelsmes zāles ir kontrindicētas. Ja pacients jau lieto divšķautņu asinszāli, pirms tivozaniba terapijas uzsākšanas tās lietošana jāpārtrauc. Divšķautņu asinszāles stimulējošais efekts var saglabāties vismaz 2 nedēļas pēc divšķautņu asinszāles terapijas pārtraukšanas (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Spēcīgi CYP3A4 induktori Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem vienas 1340 mikrogramu tivozaniba devas vienlaicīga lietošana ar spēcīgu CYP3A4 induktoru līdzsvara stāvoklī (rifampinu 600 mg vienu reizi dienā) samazināja tivozaniba vidējo pusperiodu no 121 līdz 54 stundām, kas bija saistīts ar vienas devas AUC0-∞ samazinājumu par 48% salīdzinot ar AUC0-∞ bez rifampina. Vidējie Cmax un AUC0-24hr netika ievērojami ietekmēti (attiecīgi 8% palielinājums un 6% samazinājums). Spēcīgu CYP3A4 induktoru klīniskā iedarbība ar atkārtotu tivozaniba devu ikdienas lietošanā nav pētīta, bet vidējais laiks līdz līdzsvara stāvokļa sasniegšanai un tivozaniba vidējā līdzsvara stāvokļa koncentrācija serumā var potenciāli samazināties pusperioda samazināšanas dēļ. Tivozanibs vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem, ja tādi tiek lietoti, jālieto piesardzīgi. Domājams, ka vidēji spēcīgiem CYP3A4 induktoriem nav sagaidāma klīniski nozīmīga ietekme uz tivozaniba iedarbību.
CYP3A4 inhibitori Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem tivozaniba vienlaicīga lietošana ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu (400 mg reizi dienā) neietekmēja tivozaniba koncentrāciju serumā (Cmax vai AUC); tādēļ CYP3A4 inhibitori visdrīzāk neietekmēs tivozaniba iedarbību.
Zāles, kuru uzsūkšanos zarnu traktā ierobežo BCRP Tivozanibs nomāc transporta olbaltumu BCRP in vitro, tomēr šīs atrades klīniskā nozīme nav zināma (skatīt 5.2. apakšpunktu). Jāievēro piesardzība, lietojot tivozanibu vienlaicīgi ar rosuvastatīnu. Jāapsver alternatīva statīna lietošana, kura uzsūkšanos zarnu traktā neierobežo BCRP. Pacientiem, kuri lieto perorālu BCRP substrātu ar klīniski nozīmīgu izplūdes mijiedarbību kuņģī, jānodrošina atbilstošs laika logs (piemēram, 2 stundas) starp tivozaniba un BCRP substrāta lietošanu.
Kontracepcijas līdzekļi Šobrīd nav zināms, vai tivozanibs samazina hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, un tādēļ sievietēm, kas izmanto hormonālos kontracepcijas līdzekļus, jālieto arī barjeras metode (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā jāizvairās no grūtniecības tivozaniba terapijas laikā. Vīriešu, kas lieto tivozanibu, dzimumpartnerēm arī jāizvairās no grūtniecības. Vīriešiem un sievietēm un viņu dzimumpartneriem jālieto efektīvas kontracepcijas metodes terapijas laikā, kā arī vismaz vienu mēnesi pēc terapijas pabeigšanas. Šobrīd nav zināms, vai tivozanibs samazina hormonālo kontracepcijas
6

līdzekļu efektivitāti, un tādēļ sievietēm, kas izmanto hormonālos kontracepcijas līdzekļus, jālieto arī barjeras metode.
Grūtniecība Dati par tivozaniba lietošanu grūtniecības periodā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Tivozanibu nevajadzētu lietot grūtniecības laikā. Ja tivozanibu lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas grūtniecība tivozaniba lietošanas laikā, viņai jāizskaidro risks, kādam var būt pakļauts auglis.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai tivozanibs izdalās cilvēka pienā, tomēr tāda iespēja pastāv. Tā kā zīdaiņiem, kas baroti ar krūti, var parādīties tivozaniba izraisītas nevēlamās blakusparādības, lietojot tivozanibu, sievietēm nevajadzētu barot ar krūti.
Fertilitāte Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka tivozaniba terapija var ietekmēt vīriešu un sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Tivozanibs maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem jābūt piesardzīgiem, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, ja tivozaniba terapijas laikā viņiem parādās astēnija, nogurums un/vai reibonis (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Kopsavilkums par drošuma profilu
Apvienotie dati par 674 pacientiem ar progresējošu NŠK, kas turpināja lietot tivozanibu kā sākotnējo pētījuma terapiju piecos pamata NŠK monoterapijas pētījumos, tika vērtēti, veicot vispārējo tivozaniba drošuma un panesamības novērtējumu.
Vissvarīgākā nopietnā nevēlamā blakusparādība ir hipertensija. Biežākās jebkādas smaguma pakāpes blakusparādības iekļauj hipertensiju (47,6%), disfoniju (26,9%), nogurumu (25,8%) un caureju (25,5%).
Piecos pamata NŠK monoterapijas pētījumos tivozaniba lietošana tika pārtraukta 20 pacientiem (3%) nevēlamo blakusparādību dēļ, visbiežāk saistībā ar hipertensiju (0,4%), persistējošu smagu hipertensiju (0,3%) un akūtu miokarda infarktu (0,3%). Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ bija jāsamazina tivozaniba deva / jāpārtrauc terapija, bija hipertensija (4,7%), caureja (3,1%), nogurums (1,8%). Pacientiem, kas saņem tivozanibu kā sākotnējo terapiju, tika novērotas trīs nevēlamās blakusparādības ar letālu iznākumu; viena bija nekontrolējama hipertensija ar aizdomām par iespējamo pārdozēšanu (skatīt 4.9. apakšpunktu) un divas pārējās tika reģistrētas vienkārši kā nāve.
Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā
Tālāk redzami apkopoti dati par nevēlamām blakusparādībām, kuras tika novērotas pacientiem, kas turpināja lietot tivozanibu kā sākotnējo pētījuma terapiju piecos pamata NŠK monoterapijas pētījumos, un kas norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas (OSK) un sastopamības biežuma. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10) bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā OSK grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
7

1. tabula. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā (norādītas, izmantojot nevēlamo blakusparādību biežumus jebkuru cēloņu dēļ)

Orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Endokrīnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Ausu un labirinta
bojājumi Sirds funkcijas
traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes
slimības

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Samazināta ēstgriba

Anēmija Hipotireoze Anoreksija

Sēnīšu infekcija Pustulozi izsitumi
Trombocitopēnija Paaugstināts
hemoglobīna līmenis
Hipertireoze Struma1

Galvassāpes
Hipertensija Aizdusa14 Disfonija
Klepus

Bezmiegs

Perifēra neiropātija2 Reibonis Disgeizija3

Īslaicīga išēmiska lēkme
Atmiņas traucējumi4

Mugurējas atgriezeniskas
encefalopātijas sindroms (PRES)5

Redzes traucējumi6 Pastiprināta asarošana

Galvas reibonis Troksnis ausīs

Aizliktas ausis

Miokarda infarkts (akūts) / išēmija7
Stenokardija

Plaušu tūska
Koronāro artēriju mazspēja

Tahikardija8

Pagarināts QT intervāls
elektrokardiogrammā

Asiņošana9 Arteriālā trombembolija10 Venozā trombembolija11
Persistējoša smaga hipertensija12 Pietvīkums13

Deguna asiņošana

Rinoreja

Deguna aizsprostojums

8

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēderā15 Slikta dūša

Pankreatīts17 Disfāgija18

Divpadsmitpirkstu zarnas čūla

Caureja Stomatīts16

Vemšana
Gastroezofageālā atviļņa slimība
Vēdera uzpūšanās Glosīts19 Gingivīts20

Dispepsija Aizcietējumi Sausa mute

Meteorisms

Aknu un/vai žults izvades sistēmas
traucējumi

Paaugstināts ALAT / ASAT līmenis21
Paaugstināts gamma glutamiltransferāzes
līmenis

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs

Ādas un zemādas audu bojājumi

Palmāras-plantāras eritrodizestēzijas sindroms / plaukstupēdu ādas reakcija
(PPE/PPĀR)

Ādas lobīšanās Eritēma22 Nieze23 Alopēcija Izsitumi24 Akne25 Sausa āda

Nātrene Dermatīts26 Hiperhidroze Kserodermija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas
bojājumi

Muguras sāpes

Artralģija
Mialģija
Krūškurvja skeleta muskuļu sāpes

Muskuļu vājums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Proteinūrija
Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas
ievadīšanas vietā

Sāpes27 Astēnija Nogurums

Sāpes krūtīs28 Drebuļi29 Drudzis

Gļotādas iekaisums

Perifēra tūska

9

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Izmeklējumi

Ķermeņa masas samazināšanās

Paaugstināts amilāzes līmenis

Paaugstināts lipāzes līmenis

Vairogdziedzeri stimulējošā hormona līmeņa paaugstināšanās
asinīs

Nevēlamās blakusparādības no klīniskajiem pētījumiem norādītas, izmantojot nevēlamo blakusparādību biežumus jebkuru

cēloņu dēļ.

Apvienoti šādi termini:

1

Struma, tostarp toksiska nodulāra struma.

2

Perifērā sensorā neiropātija, tostarp hiperestēzija, hipoestēzija, mononeiropātija, perifēra neiropātija, perifērā sensorā

neiropātija un parestēzija.

3

Disgeizija, tostarp ageizija, disgeizija un hipogeizija.

4

Atmiņas traucējumi, tostarp amnēzija un atmiņas traucējumi.

5

PRES netika novērots pacientiem, kuri tika ārstēti ar tivozanibu piecos NŠK monoterapijas pētījumos. Vienam

pacientam pētījumā AV-951-09-901 bija 4. pakāpes PRES un hipertensija.

6

Redzes traucējumi, tostarp pazemināts redzes asums, neskaidra redze un redzes traucējumi.

7

Miokarda infarkts (akūts) / išēmija, tostarp akūts miokarda infarkts, tahikardija un miokarda infarkts.

8

Tahikardija, tostarp sinusa tahikardija, supraventrikulāra tahikardija, tahikardija un paroksizmāla tahikardija.

9

Asiņošana, tostarp virsnieru asiņošana, asiņošana no anālās atveres, dzemdes kakla asiņošana, divpadsmitpirkstu

zarnas čūlas asiņošana, smaganu asiņošana, asins vemšana, hemoptīze, hemorāģiska anēmija, hemorāģisks erozīvs

gastrīts, hemorāģisks insults, mutes dobuma asiņošana, plaušu asiņošana un asiņošana elpceļos.

10 Arteriālā trombembolija, tostarp akūts miokarda infarkts, artēriju tromboze, iegurņa artērijas tromboze, išēmisks

insults, miokarda infarkts un pārejoša išēmiska lēkme.

11 Venozā trombembolija, tostarp dziļo vēnu tromboze, venozā embolija un plaušu embolija.

12 Persistējoša smaga hipertensija, tostarp hipertensīvā krīze.

13 Pietvīkums, tostarp pietvīkums un karstuma viļņi.

14 Aizdusa, tostarp aizdusa un aizdusa pie fiziskas slodzes.

15 Sāpes vēderā, tostarp vēdera diskomforts, sāpes vēderā, sāpes vēdera lejasdaļā, sāpes vēdera augšdaļā un vēdera

rigiditāte.

16 Stomatīts, tostarp diskomforts mutes dobumā, bojājumi mutes dobumā un stomatīts.

17 Pankreatīts, tostarp pankreatīts un akūts pankreatīts.

18 Disfāgija, tostarp disfāgija, odinofāgija un orofaringeālas sāpes.

19 Glosīts, tostarp glosīts un glosodīnija.

20 Gingivīts, tostarp smaganu asiņošana, smaganu bojājumi, smaganu sāpes un gingivīts.

21 Paaugstināts alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmenis / paaugstināts aspartātaminotransferāzes (ASAT) līmenis,

tostarp paaugstināts ALAT līmenis un paaugstināts ASAT līmenis.

22 Eritēma, tostarp eritēma, ģeneralizēta eritēma un palmārā eritēma.

23 Nieze, tostarp ģeneralizēta nieze un nieze.

24 Izsitumi, tostarp izsitumi, eritematozi izsitumi, makulopapulozi izsitumi, papulozi izsitumi un niezoši izsitumi.

25 Akne, tostarp akne un aknes veida dermatīts.

26 Dermatīts, tostarp dermatīts un bullozs dermatīts.

27 Sāpes, tostarp sāpes kaulos, vēža sāpes, sāpes sānā, sāpes cirksnī, sāpes mutes dobumā, sāpes, sāpes ekstremitātēs un

sāpes audzēja apvidū.

28 Sāpes krūtīs, tostarp sāpes krūtīs un sāpes krūtīs, kas nav saistītas ar sirds slimībām.

29 Drebuļi, tostarp drebuļi un hipotermija.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Hipertensija Par hipertensiju kā par nevēlamo blakusparādību tika ziņots 47,6% pacientu, kas lietoja tivozanibu kā sākotnējo terapiju; 23,0% gadījumu hipertensijas KTK bija ≥ 3. pakāpi. Persistējoša smaga hipertensija („hipertensīvā krīze”) tika novērota kā nevēlamā blakusparādība 1,0%, ar KTK 3. vai augstāko pakāpi – 0,9%. Viens pacients nomira no nekontrolējamas hipertensijas ar aizdomām par iespējamo pārdozēšanu.

10

Mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (PRES) PRES (ko pazīst arī ar nosaukumu atgriezenisks mugurējas leikoencefalopātijas sindroms (posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)) tika apstiprināts vienam pacientam bez NŠK pēc aptuveni 8 nedēļām, lietojot tivozanibu. PRES ir neiroloģiska rakstura traucējums, kas var izpausties ar galvassāpēm, krampju lēkmēm, letarģiju, apjukumu, aklumu un citiem redzes un neiroloģiskiem traucējumiem. Var parādīties viegla līdz smaga hipertensija (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Venozā trombembolija Par plaušu emboliju tika ziņots pacientiem (0,7%), kas saņēma tivozanibu kā sākotnējo pētījuma terapiju piecos pamata NŠK monoterapijas pētījumos, un lielākai daļai bija KTK pakāpe ≥ 3 (skatīt 4.4. apakšpunktu). Diviem pacientiem (0,3%), kas saņēma sākotnējo tivozaniba terapiju, tika ziņots arī par dziļo vēnu trombozi un vienam pacientam (0,1%) bija KTK pakāpe ≥ 3.
Arteriālās trombembolijas gadījumi Ar arteriālo trombemboliju saistītas nevēlamās blakusparādības pacientiem, kas saņēma tivozanibu kā sākotnējo terapiju, bija išēmisks insults (1,0%), miokarda infarkts (0,7%), pārejoša išēmiska lēkme (0,7%) un akūts miokarda infarkts (0,4%), lielākai daļai no kurām tika piešķirta vismaz KTK 3. pakāpe, kā arī iegurņa artērijas tromboze (0,1%). Ar arteriālo trombemboliju saistītas nevēlamās blakusparādības neizraisīja nāvi nevienam pacientam, kas saņēma tivozanibu kā sākotnējo terapiju, taču miokarda infarkta gadījums pacientam, kas saņēma otrās līnijas tivozanibu beidzās ar letālu iznākumu.
Sirds mazspēja Par plaušu tūsku tika ziņots diviem pacientiem (0,3%), kas saņēma tivozanibu kā sākotnējo pētījuma terapiju piecos pamata NŠK monoterapijas pētījumos. Abām blakusparādībām bija KTK 3. pakāpe (skatīt 4.4. apakšpunktu).
QT/QTc intervāla pagarināšanās Par QT intervāla pagarināšanos tika ziņots diviem pacientiem (KTK 2. pakāpe un 3. pakāpe), kas piedalījās tivozaniba kardiālā drošuma pētījumā, neviena no reakcijām netika atzīta par nopietnu (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Hipotireoze Par hipotireozi kā par nevēlamo blakusparādību tika ziņots 5,6% pacientu sākotnējās terapijas laikā un visos gadījumos KTK bija 2. vai zemāka pakāpe. Vienam pacientam tā tika atzīta par nopietnu.
Asiņošana Pamata monoterapijas pētījumos sākotnējās ārstēšanas laikā tika ziņots par nevēlamām blakusparādībām, kas saistītas ar asiņošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Monoterapijas pētījumu laikā divi pacienti saņēma pārmērīgas tivozaniba devas. Pacientam ar hipertensiju anamnēzē sākās smaga nekontrolēta hipertensija ar fatālu iznākumu pēc trīs 1340 mikrogramu tivozaniba devām vienā dienā (kopā 4020 mikrogrami). Otram pacientam, kurš bija lietojis divas 1340 mikrogramu tivozaniba devas vienā dienā (kopā 2680 mikrogrami), nevēlamo blakusparādību nebija. Pirms tivozaniba lietošanas uzsākšanas labi jākontrolē asinsspiediens un ārstēšanas laikā jānovēro, vai pacientiem nav parādījusies hipertensija (skatīt 4.4. apakšpunktu).
11

Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, tivozaniba lietošana jāpārtrauc un jānovēro, vai pacientam nav parādījusies hipertensija, kā arī jāārstē pēc nepieciešamības ar antihipertensīvajiem līdzekļiem. Tivozaniba pārdozēšanas gadījumā nav specifiskas ārstēšanas vai antidota.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE34
Darbības mehānisms
Tivozanibs spēcīgi un selektīvi bloķē visus 3 asinsvadu endotēlija augšanas faktora receptorus (Vascular Endothelial Growth Factor Receptors (VEGFR)) un pierādīts, ka tas bloķē arī dažādas VEGF izraisītas bioķīmiskas un bioloģiskas reakcijas in vitro, tostarp visu trīs VEGFR 1., 2. un 3. receptoru VEGF liganda izraisīto fosforilāciju, un cilvēka endoteliālo šūnu proliferāciju. Nākamā kināze, kura tiek visspēcīgāk nomākta, ir c-kit, kura ir 8 reizes mazāk jutīga pret tivozaniba nomācošo iedarbību nekā VEGFR 1., 2. un 3. receptors. VEGF ir spēcīgs mitogēns faktors, kuram ir centrālā loma angioģenēzē un asinsvadu permeabilitātē audzēja audos. Bloķējot VEGF izraisīto VEGFR aktivizāciju, tivozanibs nomāc angioģenēzi un asinsvadu permeabilitāti audzēja audos, tādējādi nomācot audzēja augšanu in vivo.
Klīniskā efektivitāte
Tivozaniba efektivitāte progresējošas NŠK ārstēšanā tika pētīta tālāk minētajā randomizētajā klīniskajā pētījumā.
Pētījums AV-951-09-301 Šis kontrolēts klīniskais pētījums bija 3. fāzes daudzcentru, atklāts, starptautisks, randomizēts pētījums, kurā tivozanibs tika salīdzināts ar sorafenibu pacientiem ar progresējošu NŠK. Pieci simti septiņpadsmit (517) pacienti ar recidivējošu vai metastātisku NŠK ar gaišo šūnu komponentu tika randomizēti (1:1), lai saņemtu tivozanibu 1340 mikrogramus vienu reizi dienā pēc grafika: 3 ārstēšanas nedēļas un 1 nedēļa bez terapijas (terapijas shēma 3/1) vai sorafenibu 400 mg divas reizes dienā. Pētījumā tika iekļauti pacienti, no kuriem visiem bija iepriekš veiktas nefrektomijas un kuri vai nu nav iepriekš saņēmuši terapiju, vai ir saņēmuši vienu iepriekšēju sistēmisku metastātisku terapiju (imūnterapiju/ķīmijterapiju); iepriekšējas terapijas, kas vērstas tieši pret VEGF vai mehānistisku rapamicīna mērķa receptoru (mTOR), nebija atļautas. Terapijas maiņa uz tivozaniba grupu bija pieļaujama, kad atsevišķā pētījuma pagarinājuma protokolā pēc atbildes reakcijas vērtēšanas kritērijiem norobežotu audzēju gadījumā (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST)) bija, lietojot sorafenibu, noteikta progresēšana. Primārais pētījuma mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) pēc maskēta neatkarīga radioloģiska vērtējuma; galvenie sekundārie mērķa kritēriji bija kopējā dzīvildze (OS) un objektīvais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) pēc neatkarīga radioloģiska vērtējuma. Populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT), bija 517 pacienti, 260 no kuriem tika randomizēti tivozaniba saņemšanai, bet 257 – sorafeniba saņemšanai. Demogrāfiskie un slimības izejas līmeņa rādītāji bija pārsvarā labi līdzsvaroti tivozaniba un sorafeniba grupā pēc vecuma (vidējais vecums, attiecīgi 58,2 un 58,4), dzimuma (attiecīgi 71,2% un 73,5% vīriešu), rases (attiecīgi 95,8% un 96,9% baltās rases), ģeogrāfiskā reģiona (attiecīgi 88,1% un 88,7% no Centrāleiropas un Austrumeiropas) un iepriekšējās metastātiskās NŠK ārstēšanas (attiecīgi 69,6% un 70,8%). 30% pacientu, kuri saņēmuši iepriekšējo ārstēšanu, dominējošā terapija bija alfa interferons kā monoterapija, kuru saņēma 75 pacienti tivozaniba grupā un 62 pacientu sorafeniba grupā. Pēc neatkarīga radioloģiska vērtējuma tivozanibs parādīja statistiski nozīmīgu uzlabojumu PFS un ORR rādītājos salīdzinot ar sorafenibu (2. tabula un 1. attēls).
12

1. attēls. Kaplana-Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas diagramma, neatkarīgs radioloģisks vērtējums (ITT populācija)

2. tabula. Efektivitātes analīze pēc neatkarīga radioloģiska vērtējuma (ITT populācija)

Tivozanibs

Sorafenibs

Riska attiecība P vērtība

(95% TI)

(log rank

tests)

Dzīvildze bez slimības

N=260

11,9

N=257

9,1

0,797

0,042b

progresēšanas [vidējā,

(9,3, 14,7)

(7,3, 9,5) (0,639, 0,993)a

mēneši (95% TI)], ITT

populācija

Objektīvais atbildes

N=260

33,1%

N=257

23,3%

0,014c

reakcijas rādītājs

(27,4, 39,2)

(18,3, 29,0)

(95% TI), ITT populācija

Dzīvildze bez slimības

N=181

12,7

N=181

9,1

0,756

0,037e

progresēšanas,

(9,1, 15,0)

(7,3, 10,8) (0,580, 0,985)d

apakšgrupa, kurai

metastātiska NŠK iepriekš

nebija ārstēta [vidējā,

mēneši (95% TI)]

Dzīvildze bez slimības

N=78

11,9

N=76

9,1

0,877

0,520e

progresēšanas,

(8,0, 16,6)

(7,2, 11,1) (0,587, 1,309)d

apakšgrupa, kurai

metastātiska NŠK iepriekš

bija vienreiz ārstēta

[vidējā, mēneši (95% TI)]

a Tivozaniba un sorafeniba grupu riska attiecība, pēc stratificēta Koksa (Cox) proporcionālā riska modeļa.

Stratifikācijas faktori ir iepriekšējās ārstēšanas (0 vai 1) un metastāžu veidošanas vietu / iesaistīto orgānu skaits

(1 vai ≥2). Pieņemot, ka riski ir proporcionāli, riska attiecība, kas mazāka par 1, nozīmē riska attiecības

samazinājumu tivozaniba labā.

b p- vērtības pamats ir stratificētais log rank tests. Stratifikācijas faktori ir iepriekšējās ārstēšanas (0 vai 1) un

metastāžu veidošanas vietu / iesaistīto orgānu skaits(1 vai ≥2).

c p vērtība pēc stratificētas Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) statistikas. Stratifikācijas faktori ir iepriekšējās

ārstēšanas (0 vai 1) un metastāžu veidošanas vietu / iesaistīto orgānu skaits(1 vai ≥2).

d Tivozaniba un sorafeniba grupu riska attiecības analīze apakšgrupās, pēc nestratificēta Koksa (Cox)

proporcionālā riska modeļa. Pieņemot, ka riski ir proporcionāli, riska attiecība, kas mazāka par 1, nozīmē riska

attiecības samazinājumu tivozaniba labā.

e p vērtības pamats apakšgrupu analīzēm ir nestratificētais log rank tests.

13

OS bija galvenais sekundārais mērķa kritērijs sākotnējā pētījumā un analīzē bija iekļauti dati no visiem randomizētiem pacientiem, arī tiem, kuriem, lietojot sorafenibu, slimība progresēja un tika mainīta terapija, lai tie saņemtu tivozanibu pētījuma pagarinājuma ietvaros. ITT populācijā bija novērota neliela skaitliska atšķirība starp abām grupām kopējās dzīvildzes rādītājā. Vidējā OS bija 28,2 mēneši (95% TI 22,5, 33,0) tivozaniba grupā salīdzinot ar 30,8 mēnešiem (95% TI 28,4, 33,3) sorafeniba grupā (RA=1,147, p=0,276).
Gados vecāki pacienti Kontrolētā klīniskā pētījumā (AV-951-09-301), kurā 25% pacientu, kas saņēma tivozanibu, bija ≥ 65 gadi, vispārējās atšķirības efektivitātē gados vecākiem pacientiem un jaunākiem pacientiem netika atrastas (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pamata NŠK pētījumos dažas nevēlamās blakusparādības biežāk parādījās gados vecākiem cilvēkiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Farmakodinamiskā iedarbība Kardiālās drošības pētījumā, kurā piedalījās 50 pacienti ar progresējošiem norobežotiem audzējiem, kuri tika ārstēti ar 1340 mikrogramiem tivozaniba vienu reizi dienā 21 dienu, vidējās izmaiņas izejas līmeņa QTcF 21. ārstēšanas dienā bija 6,8 ms. Maksimālās izmaiņas QTcF salīdzinot ar izeja līmeni, bija 9,3 ms (90% TI: 5, 13,6), kas radās 2,5 stundas pēc pēdējās devas 21. dienā. Izmaiņas centrālajā tendencē visu mērījumu dienu laikā un visos laika punktos bija 2,2 ms. Nevienam no pacientiem nebija > 500 ms izmaiņas QTcF; 2 pacientiem (4%) bija QTcF vērtības > 480 ms. Vienam pacientam (2%) bija > 60 ms izmaiņas, salīdzinot ar izejas līmeņa QTcF un 6 pacientiem (12%) bija izmaiņas no 30 ms līdz 60 ms, salīdzinot ar izejas līmeņa rādītāju (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus tivozanibam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās progresējošai nieru šūnu karcinomai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Pēc tivozaniba perorālas lietošanas maksimālā koncentrācija serumā tiek sasniegta aptuveni 2-24 stundu laikā. Pēc vienas 1340 mikrogramu devas vidējā Cmax bija no 10,2 līdz 25,2 ng/ml gan veselu cilvēku, gan pacientu pētījumos. Vienas devas AUC0-inf veseliem cilvēkiem pēc 1340 mikrogramu tivozaniba devas bija no 1950 līdz 2491 ng.hr/ml. Lietojot vienu 1340 mikrogramu tivozaniba devu katru dienu 21 vai 28 dienas Cmax pacientiem ar NŠK bija no 67,5 līdz 94,3 ng/ml un AUC0-24 bija no 1180 līdz 1641 ng.h/ml. Iedarbība pieaug proporcionāli devas palielināšanai no 890 līdz 1340 mikrogramiem, kā arī atkarīga no devas lieluma plašākā diapazonā no 450 mg līdz 1790 mikrogramiem. Uzkrāšanās līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 6–7 reizes lielāka par iedarbību, kas novērota pēc vienas devas līmeņiem. Klīrenss ir līdzīgs gan akūtām, gan hroniskām devām, neuzrādot no laika atkarīgas izmaiņas FK.
Kad tivozanibs tika novērtēts ēdienreižu iedarbības pētījumos ar veseliem cilvēkiem, ļoti trekni ēdieni samazināja maksimālās koncentrācijas serumā (Cmax) par 23,4%, salīdzinot ar lietošanu tukšā dušā. Ēdienreizēm nebija ietekmes uz vispārējo iedarbību (AUC). Pamatojoties uz šiem datiem tivozanibu var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Izkliede In vitro olbaltumu saistīšanās pētījumos tika pierādīts, ka tivozaniba saistīšanās ar plazmas olbaltumiem ir > 99%. Saistīšanās ar plazmas olbaltumiem atkarībā no tivozaniba koncentrācijas nebija novērota 0,1–5 µmol/l diapazonā. Albumīns ir vislielākā tivozaniba saistoša sastāvdaļa cilvēka plazmā. In vitro pētījumos pierādīts, ka tivozanibs nav daudzu zāļu izplūdes sūkņa – P-glikoproteīna – substrāts vai inhibitors. In vitro pētījumi ierosina, ka tivozanibs ir zarnu BCRP inhibitors.
14

Biotransformācija In vitro metabolisma pētījumos tika pierādīts, ka CYP3A4 un CYP1A1 spēj metabolizēt tivozanibu. Neizmainīts tivozanibs ir vislielākā molekulas cirkulējošā forma, un serumā netika atrasti citi lieli metabolīti, kad iedarbība bija 10% vai lielāka no radioaktivitātes iedarbības. Tā kā CYP1A1 tiek primāri izvadīts audos ārpus aknām, piemēram, plaušās un zarnās, ir maz ticams, ka šī izoforma būtu plaši iesaistīta aknu metabolismā.
In vitro pētījumos pierādīts, ka tivozaniba metabolīti var tikt pakļauti biotransformācijai ar UGT starpniecību pa UGT1A1, UGT1A3, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9 un UGT1A10 ceļiem. Tivozaniba tiešā N-glikuronidācija bija nenozīmīgs metabolisma ceļš in vitro.
Eliminācija Pēc hroniskas tivozaniba lietošanas pacientiem ar NŠK 21 dienu, kam seko 7 dienu atpūtas periods, tivozaniba Cmin ir aptuveni no 16,0 līdz 30,9 ng/ml. Pētījumos, kuros tika novērtēta eliminācijas terminālā fāze tivozaniba vidējā t½ bija 4,5–5,1 dienas. Pēc vienas [14C] tivozaniba perorālas devas aptuveni 79% radioaktivitātes izdalījās izkārnījumos un aptuveni 12% tika atrasti urīnā metabolītu veidā. Neizmainīts tivozanibs neizdalījās urīnā, kas nozīmē, ka tivozanibs neizdalās caur nierēm. [14C] tivozanibs ir dominējošais ar zālēm saistītais materiāls izkārnījumos. Izkārnījumos neatradās [14C] saturošie metabolīti daudzumā, kas būtu lielāks par 10% no devas.
Īpašas populācijas
Vecums, dzimums un rase Atbilstoši populācijas farmakokinētiskai analīzei vecumam, dzimumam vai rasei nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz tivozaniba farmakokinētiku.
Aknu darbības traucējumi Vienas devas pētījuma rezultāti tivozaniba farmakokinētikas, drošības un pārnesamības novērtēšanai pacientiem ar aknu darbības traucējumiem rāda, ka visā mērījumu periodā tivozanibs tika izvadīts lēnāk pacientiem ar vidēji smagiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai smagiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem. Tivozaniba iedarbība palielinājās pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (vidējais AUC0-∞ 4,0 reizes) un pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (vidējais AUC0-∞ 2,6 reizes). Pacientiem ar viegliem (A pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem ievērojams iedarbības pieaugums netika novērots (vidējais AUC0-∞ 1,2 reizes). Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem tivozanibs jālieto piesardzīgi un deva jāsamazina līdz vienai 1340 mikrogramu kapsulai katru otro dienu. Tivozanibu nevajadzētu lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Klīniskie pētījumi ar tivozanibu tika veikti pacientiem ar NŠK ar kreatinīna koncentrāciju serumā, kas ≤ 2 reizes pārsniedz normas augšējo robežvērtību, tostarp tiem, kuriem iepriekš varētu būt veikta nefrektomija. Kaut gan turpmāku nieru darbības traucējumu ietekme uz kopējo tivozaniba dispozīciju nav zināma, klīniskais pētījums pierādījis, ka urīnā neizdalās neizmainīts tivozanibs, kas nozīmē, ka tivozanibs neizdalās caur nierēm. Atbilstoši tivozaniba iedarbības populācijas farmakokinētiskai analīzei pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pieredze tivozaniba lietošanā pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir visai ierobežota un ieteicams ievērot piesardzību.
CYP un UGT in vitro pētījumi In vitro pētījumi ar tivozanibu ierosina, ka tivozanibs nav CYP enzīmu induktors. In vitro pētījumi, kas veikti ar cilvēka aknu mikrosomām un hepatocītiem, kuros tiek novērtēta CYP1A2, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4 aktivitāte, liecina, ka tivozanibs ir vājš CYP2B6 un CYP2C8 inhibitors. Pamatojoties uz in vitro IC50 un in vivo nesaistītu Cmax, ir maz ticams, ka tivozanibs mijiedarbosies klīniski nozīmīgā veidā ar aktīvām vielām, ko metabolizē šie enzīmu ceļi.
15

Veiktie in vitro pētījumi parādīja, ka tivozanibs nav spēcīgs UGT (UDP-glikuronoziltransferāzes) metabolās aktivitātes inhibitors un klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība ar zālēm, kuras tiek metabolizētas caur šiem ceļiem, ir maz ticama.
Transportvielu in vitro pētījumi In vitro pētījumos pierādīts, ka tivozanibs nav transporta olbaltumu MDR1 (P-gp), OCT1, OATP1B1, OATP1B3 un BSEP substrāts vai inhibitors. Tivozanibs arī nebija OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 un MATE2-K inhibitors vai MRP2 un BCRP substrāts in vitro. Tivozanibs nomāc transporta olbaltumu BCRP in vitro koncentrācijās, kuras var ierobežot zarnu BCRP aktivitāti in vivo.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Blakusparādības, kas nav novērotas klīniskajos pētījumos, bet ir novērotas pētījumos ar dzīvniekiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas devas un iedarbības ilgumu, kā arī iespējami atbilstošu lietošanas veidu, ir šādas.
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām novirzes tika atzīmētas augošos priekšzobos (plāni trausli zobi, zobu zudums, maloklūzijas), lietojot devas, kas 2 reizes lielākas par aprēķināto cilvēkam ekvivalento devu, kā arī bija novērota augšanas plātnīšu hipertrofija, lietojot devas, kuras ir aptuveni 0,7–7 reizes lielākas par aprēķināto cilvēkam ekvivalento devu. Bija pierādīts, ka tivozanibs izraisa augšanas plātnīšu hipertrofiju, aktīvas corpora lutea trūkumu un līdz galam nenobriedušas matu folikulas makaka sugas pērtiķiem, lietojot devās , kas radīja iedarbību, kas bija līdzīga cilvēkiem novērotajai iedarbībai, lietojot ieteikto klīnisko devu.
Reprodukcija, mutaģenēze, fertilitātes traucējumi Tivozanibs var negatīvi ietekmēt cilvēka fertilitāti. Neklīniskajos pētījumos, kuros tika novērtēti pārošanās un fertilitātes parametri žurku tēviņiem, devas, kas ir > 2 reizes lielākas par ieteicamo klīnisko devu, izraisīja sēklinieku piedēkļu un sēklinieku masas pieaugumu, ko saista ar neauglību. Palielināta sēklinieku masa bija novērota, lietojot devu, kas 7 reizes lielāka par ieteicamo klīnisko devu. Žurku mātītēm dzīvot nespējīgu augļu skaita pieaugums tika atzīmēts, lietojot devu, kas 0,7 reizes lielāka par ieteicamo klīnisko devu, bet devas, kas ≥ 2 reizes lielākas par ieteicamo klīnisko devu, izraisīja neauglību.
Tivozanibs nebija teratogēns, embriotoksisks un fetotoksisks grūsnām žurkām, lietojot to devās, kas 5 reizes zemākas par ieteicamo klīnisko devu (par pamatu ņemot 60 kg cilvēku).Pētījumos ar grūsniem trušiem nav pierādīta iedarbība uz mātes veselību vai embrija- augļa attīstību devās, kas rada aptuveni 0,6 reizes lielu iedarbību uz cilvēku, lietojot ieteicamo devu.
Kanceroģenēze Kancerogenitātes pētījumi ar tivozanibu nav veikti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Fotivda 890 mikrogramu cietās kapsulas
Kapsulas saturs Mannīts Magnija stearāts
Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E171)
16

Indigo karmīns (E132) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
Tinte apdrukai (dzeltena) Šellaka Propilēnglikols Koncentrēts amonjaka šķīdums Titāna dioksīds (E171) Tartrazīna alumīnija laka (E102)
Tinte apdrukai (zila) Šellaka Propilēnglikols Koncentrēts amonjaka šķīdums Indigo karmīna alumīnija laka (E132)
Fotivda 1340 mikrogramu cietās kapsulas
Kapsulas saturs Mannīts Magnija stearāts
Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
Tinte apdrukai (zila) Šellaka Propilēnglikols Koncentrēts amonjaka šķīdums Indigo karmīna alumīnija laka (E132)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojams.
6.3. Uzglabāšanas laiks
5 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu, lai pasargātu no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Balta ABPE pudele ar bērniem neatveramu vāciņu. Pudele satur 21 cieto kapsulu. Katrā iepakojumā ir 1 pudele.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
17

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS EUSA Pharma (Netherlands) B.V. Johannes Vermeerplein 11 1071 DV Amsterdam Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Fotivda 890 mikrogramu cietās kapsulas EU/1/17/1215/001 Fotivda 1340 mikrogramu cietās kapsulas EU/1/17/1215/002 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 24/08/2017 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
18

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU
ZĀĻU LIETOŠANU
19

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese ALMAC PHARMA SERVICES LIMITED Seagoe Industrial Estate Craigavon County Armagh BT63 5UA LIELBRITĀNIJA
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
20

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
21

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
22

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Fotivda 890 mikrogramu cietās kapsulas tivozanib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur tivozaniba hidrohlorīda monohidrāta daudzumu, kas ekvivalents 890 mikrogramiem tivozaniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur tartrazīnu. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 21 cietā kapsula.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu, lai pasargātu no mitruma.
23

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE EUSA Pharma (Netherlands) B.V. Johannes Vermeerplein 11 1071 DV Amsterdam Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1215/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Fotivda 890 mikrogrami
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
24

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES MARĶĒJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Fotivda 890 mikrogramu cietās kapsulas tivozanib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur tivozaniba hidrohlorīda monohidrāta daudzumu, kas ekvivalents 890 mikrogramiem tivozaniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur tartrazīnu. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 21 cietā kapsula.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu, lai pasargātu no mitruma.
25

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE EUSA Pharma (Netherlands) B.V. Johannes Vermeerplein 11 1071 DV Amsterdam Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
26

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Fotivda 1340 mikrogramu cietās kapsulas tivozanib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur tivozaniba hidrohlorīda monohidrāta daudzumu, kas ekvivalents 1340 mikrogramiem tivozaniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 21 cietā kapsula.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu, lai pasargātu no mitruma.
27

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE EUSA Pharma (Netherlands) B.V. Johannes Vermeerplein 11 1071 DV Amsterdam Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1215/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Fotivda 1340 mikrogrami
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
28

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES MARĶĒJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Fotivda 1340 mikrogramu cietās kapsulas tivozanib 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur tivozaniba hidrohlorīda monohidrāta daudzumu, kas ekvivalents 1340 mikrogramiem tivozaniba. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 21 cietā kapsula. 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu, lai pasargātu no mitruma.
29

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE EUSA Pharma (Netherlands) B.V. Johannes Vermeerplein 11 1071 DV Amsterdam Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
30

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
31

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Fotivda 890 mikrogramu cietās kapsulas Fotivda 1340 mikrogramu cietās kapsulas
tivozanib
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Fotivda un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Fotivda lietošanas 3. Kā lietot Fotivda 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Fotivda 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Fotivda un kādam nolūkam to lieto
Fotivda aktīvā viela ir tivozanibs, kas ir proteīnkināzes inhibitors. Tivozanibs samazina asins piegādi vēzim, kas palēnina augšanu un vēža šūnu izplatīšanos. Tas iedarbojas, bloķējot olbaltuma, kuru dēvē par asinsvadu endotēlija augšanas faktoru (VEGF), darbību. Bloķējot VEGF darbību, tas novērš jaunu asinsvadu veidošanos.
Fotivda izmanto, lai ārstētu pieaugušos ar progresējošu nieru vēzi. To izmanto gadījumos, kad citu veidu ārstēšana, piemēram, ar alfa interferonu vai interleikīnu-2, vēl nav tikusi izmantota vai nav palīdzējusi apturēt Jūsu slimību.
2. Kas Jums jāzina pirms Fotivda lietošanas
Nelietojiet Fotivda šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret tivozanibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; • ja Jūs lietojat divšķautņu asinszāli (ko pazīst arī ar nosaukumu Hypericum perforatum – augu izcelsmes zāles depresijas un trauksmes ārstēšanai).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Fotivda lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu: • ja Jums ir paaugstināts asinsspiediens.
Fotivda var paaugstināt Jūsu asinsspiedienu. Ārsts regulāri kontrolēs Jūsu asinsspiedienu un, ja tas ir pārāk augsts, var Jums dot zāles, lai to pazeminātu, vai samazinās Jūsu Fotivda devu. Tomēr, ja Jūsu asinsspiediens paliek pārāk augsts, Jūsu ārsts var pieņemt lēmumu pārtraukt Fotivda terapiju uz laiku vai pilnībā. Ja Jūs jau lietojat zāles augsta asinsspiediena ārstēšanai, un Jūsu ārsts samazina Fotivda devu vai pārtrauc Fotivda terapiju uz laiku vai pilnībā, Jūs regulāri pārbaudīs, vai Jums nav zems asinsspiediens.
32

• ja Jums ir problēmas ar asins recekļiem. Ārstēšana ar Fotivda var paaugstināt asins recekļu (trombu) veidošanās risku Jūsu asinsvados, kas var atrauties, aizplūst ar asins plūsmu un bloķēt citu asinsvadu. Konsultējieties ar ārstu, ja Jums jebkad ir bijis kāds no šādiem stāvokļiem: o asins receklis plaušās (ar klepu, sāpēm krūtīs, pēkšņu elpas trūkumu vai asiņu atklepošanu); o asins receklis kājās vai rokās, acī vai smadzenēs (ar sāpēm vai pietūkumu plaukstās vai pēdās, redzes pasliktināšanos vai psihiskā stāvokļa izmaiņām); o insults, vai „mini” insulta pazīmes un simptomi (pārejoša išēmiska lēkme); o sirdstrieka; o paaugstināts asinsspiediens; o cukura diabēts; o smaga ķirurģiska operācija; o vairākas traumas, piemēram, salauzti kauli un iekšējo orgānu bojājumi; o ilgstoša nespēja pārvietoties; o sirds mazspēja, kas var izraisīt elpas trūkumu vai potīšu pietūkumu; o nespēja elpot, zilgana krāsa uz ādas, pirkstu galiem vai lūpām, nemiers, trauksme, apjukums, mainīgi apziņas stāvokļi vai izpratnes sajūta, ātra un virspusēja elpošana, paātrināta sirdsdarbība vai pastiprināta svīšana.
• ja Jums ir vai kādreiz bija kādi no šiem simptomiem vai Jūs saņemat ārstēšanu saistībā ar sirds mazspēju: o Elpas trūkums (aizdusa), kad Jūs fiziski piepūlaties vai kad Jūs apguļaties. o Vājuma un noguruma sajūta. o Pietūkums (tūska) kājās, potītēs un pēdās. o Samazināta spēja vingrot. o Nepārejošs klepus vai sēkšana ar baltām vai rozā gļotām, kas satur asinis. Zāļu lietošanas laikā Jūs novēros, lai noteiktu, vai Jums nav sirds mazspējas pazīmju un simptomu. Nepieciešamības gadījumā Jūsu ārsts var samazināt Jūsu Fotivda devu vai pārtraukt šo ārstēšanu uz laiku vai pilnībā.
• ja Jums ir vai Jūs saņemat ārstēšanu saistībā ar novirzēm sirdsdarbības ātrumā vai ritmā (aritmiju). Jūsu ārsts kontrolēs Fotivda iedarbību uz Jūsu sirdi, pierakstot Jūsu sirds elektrisko aktivitāti (elektrokardiogrammu) vai mērot kalcija, magnija un kālija līmeni asinīs ārstēšanas laikā.
• ja Jums ir problēmas ar aknām. Jūsu ārsts regulāri kontrolēs Jūsu aknu darbību pirms un pēc Fotivda lietošanas (piemēram, veicot asins analīzes), un nepieciešamības gadījumā var samazināt Fotivda lietošanas biežumu.
• ja Jums ir problēmas ar vairogdziedzeri vai lietojat zāles vairogdziedzera slimības ārstēšanai. Ārstēšana ar Fotivda var pasliktināt Jūsu vairogdziedzera darbību. Jūsu ārsts regulāri kontrolēs Jūsu vairogdziedzera darbību pirms un pēc Fotivda lietošanas (piemēram, veicot asins analīzes).
Fotivda lietošanas laikā konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu: • ja Jums rodas elpas trūkums vai potīšu pietūkums.
Uzreiz konsultējieties ar ārstu, jo tie var būt sirds mazspējas simptomi. Jūsu ārsts to kontrolēs un atkarībā no smaguma pakāpes var samazināt Jūsu Fotivda devu vai pārtraukt Fotivda terapiju uz laiku vai pilnībā.
• ja Jums bijušas problēmas ar asiņošanu. Ārstēšana ar Fotivda var palielināt asiņošanas risku. Ja jums rodas problēmas ar asiņošanu (ar sāpīgu pietūkušu kuņģa apvidu (vēderu), vemšanu ar asinīm, asiņu atklepošanu, melniem izkārnījumiem, asinīm urīnā, galvassāpēm vai izmaiņām psihiskā stāvoklī), uzreiz konsultējieties ar ārstu. Ārstēšanu ar Fotivda var būt nepieciešams uz laiku pārtraukt.
33

• ja laboratorijas testi uzrāda olbaltumu Jūsu urīnā. Jūsu ārsts to kontrolēs ārstēšanas sākumā un ārstēšanas laikā. Atkarībā no rezultātiem, Jūsu ārsts var samazināt Jūsu Fotivda devu vai pārtraukt šo ārstēšanu uz laiku vai pilnībā.
• ja Jums ir smadzeņu slimība ar nosaukumu mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms ((PRES) - posterior reversible encephalopathy syndrome). Uzreiz konsultējieties ar ārstu, ja Jums parādās tādi simptomi kā galvassāpes, krampji (lēkmes), enerģijas trūkums, apjukums, aklums vai citi redzes un neiroloģiski traucējumi, piemēram, vājums rokā vai kājā. Ja Jums noteiks PRES diagnozi, Jūsu ārsts pārtrauks ārstēšanu ar Fotivda.
• ja plaukstu delnu un pēdu apakšdaļu āda kļūst sausa, ieplaisājusi, zvīņojas vai lobās vai to pārņem durstoša/tirpstoša sajūta. Tie var būt tāda stāvokļa simptomi, ko pazīst ar nosaukumu plaukstu-pēdu ādas reakcija. Jūsu ārsts ārstēs šo stāvokli un atkarībā no smaguma pakāpes var samazināt Jūsu Fotivda devu vai pārtraukt ārstēšanu uz laiku vai pilnībā.
• ja Jums ir kuņģa-zarnu trakta perforācijas vai fistulas veidošanās simptomi (parādās caurums kuņģī vai zarnās vai patoloģiskas ejas, kas izveidojas starp zarnu daļām), piemēram, stipras sāpes vēderā, drebuļi, drudzis, slikta dūša, vemšana vai sāpīga zarnu necaurejamība, caureja vai asiņošana no anālās atveres. Fotivda terapijas laikā Jūsu ārsts regulāri kontrolēs, vai Jums neparādās šie simptomi.
• ja Jums ir nepieciešama ķirurģiska vai cita veida operācija. Jūsu ārsts var ieteikt pārtraukt Fotivda lietošanu uz laiku, kamēr būs veikta ķirurģiska vai cita veida operācija, jo tas var ietekmēt brūces sadzīšanu.
Fotivda 890 mikrogramu kapsulu apdrukai lietotā tinte satur tartrazīnu (E102), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
Bērni un pusaudži Nedodiet Fotivda bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem. Šīs zāles nav pētītas bērniem un pusaudžiem.
Citas zāles un Fotivda Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz augu izcelsmes zālēm un citām zālēm, ko esat iegādājies bez receptes.
Fotivda var darboties mazāk efektīvi, ja to lieto kopā ar dažām zālēm. Konsultējieties ar ārstu, ja lietojat kādas no šīm zālēm, jo ārsts var pieņemt lēmumu mainīt Jūsu zāles: • deksametazons (kortikosteroīds iekaisuma samazināšanai un imūnās sistēmas traucējumu
ārstēšanai); • rosuvastatīns (zāles, kas palīdz samazināt holesterīna līmeni asinīs); • fenobarbitāls, fenitoīns, karbamazepīns (lieto epilepsijas ārstēšanai); • nafcilīns, rifampicīns, rifabutīns, rifapentīns (antibiotikas); • divšķautņu asinszāle (ko pazīst arī ar nosaukumu Hypericum perforatum – augu izcelsmes zāles
depresijas un trauksmes ārstēšanai), jo šīs augu izcelsmes zāles nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Fotivda.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte • Nelietojiet Fotivda grūtniecības laikā. Pastāstiet to savam ārstam, kurš ar Jums apspriedīs
Fotivda riskus Jums un Jūsu bērnam.
• Jums un Jūsu dzimumpartnerim jālieto efektīva kontracepcijas metode. Ja Jūs vai Jūsu dzimumpartneris lieto hormonālās kontracepcijas līdzekļus (tablete, implants vai plāksteris), Jums jāizmanto papildu barjeras metode ārstēšanas laikā un vēl vienu mēnesi pēc ārstēšanas pabeigšanas.
34

• Nebarojiet bērnu ar krūti Fotivda terapijas laikā, jo nav zināms, vai Fotivda aktīvā viela izdalās mātes pienā. Ja Jūs jau barojat ar krūti, konsultējieties ar ārstu.
• Konsultējieties ar ārstu, ja plānojat grūtniecību, jo Fotivda var ietekmēt vīriešu un sieviešu fertilitāti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Fotivda var būt blakusparādības, kas var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Izvairieties no transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas, ja jūtat vājumu, jūtaties noguris vai Jums ir reibonis. Skatīt arī 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”.
3. Kā lietot Fotivda
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā deva Ieteicamā deva ir viena Fotivda 1340 mikrogramu kapsula vienu reizi dienā 21 dienu (3 nedēļas), kam seko 7 dienu (1 nedēļas) atpūtas periods, kad kapsulas nav jālieto. Šo shēmu atkārto ciklos pa 4 nedēļām.

21 diena (trīs nedēļas)
Viena Fotivda kapsula, ko lieto vienu
reizi dienā

7 dienas (viena nedēļa) Kapsulas nelieto

Jūsu ārsts Jūs regulāri apsekos un parasti Jūs turpināsiet lietot Fotivda tik ilgi, kamēr tā iedarbība ir pozitīva un Jums nav nepieņemamu blakusparādību.
Samazināta deva Ja Jums ir smagas blakusparādības, Jūsu ārsts var pieņemt lēmumu pārtraukt Fotivda terapiju un/vai samazināt devu līdz vienai 890 mikrogramu Fotivda kapsulai reizi dienā 21 dienu (3 nedēļas), kam seko 7 dienu (1 nedēļas) atpūtas periods, kad kapsulas nav jālieto. Šo shēmu atkārto ciklos pa 4 nedēļām.
Aknu problēmas Ja Jums ir aknu problēmas, Jūsu ārsts var samazināt devas lietošanas biežumu līdz vienai reizei divās dienās (piemēram, vienu 1340 mikrogramu kapsulu katru otro dienu).
Lietošana kopā ar uzturu Fotivda jālieto, uzdzerot glāzi ūdens, un var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm. Norijiet kapsulu veselu. Pirms norīšanas nesakošļājiet, neizšķīdiniet un neatveriet kapsulu.
Ja esat lietojis Fotivda vairāk nekā noteikts Uzreiz konsultējieties ar ārstu, ja esat lietojis vairāk par Jums parakstīto 1 kapsulas devu dienā. Pārāk liela Fotivda daudzuma lietošana palielina blakusparādību iespējamību vai to smaguma pakāpi, īpaši tas attiecas uz augstu asinsspiedienu. Ja sajūtat apjukumu, psihiskā stāvokļa izmaiņas vai galvassāpes, nekavējoties vērsieties pēc medicīniskās palīdzības. Tie visi ir augsta asinsspiediena simptomi.
35

Ja esat aizmirsis lietot Fotivda Ja esat izlaidis kapsulas lietošanu, nelietojiet citu kapsulu. Turpiniet ar nākamo devu parastajā laikā.
Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto kapsulu.
Ja pēc Fotivda lietošanas sākas vemšana, nelietojiet citu kapsulu. Turpiniet ar nākamo devu parastajā laikā.
Ja pārtraucat lietot Fotivda Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu, ja vien ārsts Jums to nav teicis. Ja pārtrauksiet kapsulu lietošanu, Jūsu stāvoklis var pasliktināties.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Smagas blakusparādības
Augsts asinsspiediens ir visnopietnākā un ļoti bieža blakusparādība (skatīt arī 2. punktu „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”). Ja Jūs domājat, ka Jums ir augsts asinsspiediens, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Simptomi ietver stipras galvassāpes, neskaidru redzi, elpas trūkumu, psihiskā stāvokļa izmaiņas, piemēram, ja jūtaties nemierīgs, apmulsināts vai apjucis.
Fotivda terapijas laikā Jūsu ārsts regulāri mērīs Jūsu asinsspiedienu. Ja Jums parādās augsts asinsspiediens, ārsts var parakstīt zāles augsta asinsspiediena ārstēšanai, samazināt Fotivda devu vai pārtraukt Fotivda terapiju.
Citas blakusparādības
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) • Runas grūtības. • Caureja. • Ēstgribas zudums, svara zudums. • Galvassāpes. • Apgrūtināta elpošana, elpas trūkums slodzes laikā, klepus. • Nogurums; neierasts vājums; sāpes (tostarp mutē, kaulos, ekstremitātēs, ķermeņa sānā, cirksnī,
audzējā). • Mutes dobuma iekaisums; nelielas mutes sāpes vai diskomforts; slikta dūša; sāpes, diskomforts
un smagums vēderā. • Plaukstu-pēdu sindroms ar ādas apsārtumu, pietūkumu, notirpumu un ādas lobīšanos uz
plaukstu delnām un pēdu apakšdaļām. • Muguras sāpes. • Nogurums un enerģijas trūkums.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) • Pavājināta vairogdziedzera darbība, kas var izraisīt tādus simptomus kā nogurums, letarģija,
muskuļu vājums, lēna sirdsdarbība, svara pieaugums. • Nespēja iemigt. • Nervu bojājums, tostarp notirpums, durstīšanas sajūta, jutīga āda vai notirpums un vājums rokās
un kājās. • Redzes problēmas, tostarp neskaidra redze.
36

• Paātrināta sirdsdarbība; smagums krūtīs; infarkts / samazināta asinsplūsma uz sirdi; asins receklis artērijā (asinsvadā).
• Asins receklis plaušās. Simptomi ietver klepu, sāpes krūtīs, pēkšņu elpas trūkumu vai asiņu atklepošanu.
• Asins receklis dziļajā vēnā, piemēram, kājā. • Ļoti augsts asinsspiediens, kas izraisa insultu; apsārtusi āda. • Deguna asiņošana; iesnas; aizlikts deguns. • Meteorisms; grēmas; apgrūtināta un sāpīga rīšana; rīkles iekaisums; vēdera uzpūšanās; pietūkusi
un sāpīga mēle; iekaisušas, sāpīgas un/vai asiņojošas smaganas. • Izmainītas garšas sajūtas vai garšas sajūtas zudums. • Reibonis; zvanīšana ausīs; reibonis un griešanās sajūta (vertigo). • Asiņošana, piemēram, smadzenēs, no mutes, smaganām, plaušās, kuņģī, no zarnu čūlām, no
sieviešu dzimumorgāniem, no anālas atveres, virsnierēs. • Asiņu atklepošana vai atvemšana. • Bālums un nogurums no pārmērīgas asiņošanas. • Vemšana; gremošanas traucējumi; aizcietējums; sausa mute. • Niezoša āda; izsitumi; ķermeņa nieze; ādas lobīšanās; sausa āda; matu izkrišana; ādas , tostarp
roku un ķermeņa, apsārtums; akne. • Drudzis; sāpes krūtīs; pēdu un kāju pietūkums; drebuļi un zema ķermeņa temperatūra. • Locītavu sāpes; muskuļu sāpes. • Paaugstināts olbaltumu līmenis urīnā. • Patoloģiski asins analīžu rezultāti saistībā ar aknām, aizkuņģa dziedzeri, nierēm un
vairogdziedzeri. • Aizkuņģa dziedzera iekaisums, kas izraisa stipras sāpes vēderā, kuras var izplatīties uz muguru.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem) • Izsitumi ar strutām, sēnīšu infekcijas. • Viegla zilumu parādīšanās, asiņošana ādā. • Pastiprināta vairogdziedzera darbība (kas var izraisīt tādus simptomus kā palielināta ēstgriba,
svara zudums, karstuma nepanesība, pastiprināta svīšana, trīce, paātrināta sirdsdarbība); palielināts vairogdziedzeris. • Palielināts sarkano asins šūnu skaits. • Atmiņas zudums. • Īslaicīgi samazināta asins plūsma smadzenēs. • Asarošana. • Aizliktas ausis. • Asinsplūsmas trūkums sirds asinsvados. • Čūlas slimība tievajās zarnās. • Sarkana, pietūkusi un iekaisusi āda; čūlas uz ādas; pastiprināta svīšana; nātrene. • Muskuļu vājums. • Gļotādu pietūkums vai iekaisums. • Patoloģiska elektrokardiogramma (EKG), paātrināta un/vai neregulāra sirdsdarbība. • Sirds mazspēja. Simptomi ietver elpas trūkumu vai potīšu pietūkumu. Plaušu tūska, ko izraisa šķidruma uzkrāšanās.
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem) • Mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms ((PRES) - posterior reversible
encephalopathy syndrome). Simptomi ietver galvassāpes, krampju lēkmes, enerģijas trūkumu, apjukumu, aklumu un citus redzes un neiroloģiskos traucējumus.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas
37

kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Fotivda
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pudeles pēc „Derīgs līdz” .Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu, lai pasargātu no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Fotivda satur
Fotivda 890 mikrogramu cietās kapsulas Aktīvā viela ir tivozanibs. Katra kapsula satur tivozaniba hidrohlorīda monohidrāta daudzumu, kas ekvivalents 890 mikrogramiem tivozaniba. Citas sastāvdaļas ir: - Kapsulas saturs: mannīts, magnija stearāts. - Kapsulas apvalks: želatīns, titāna dioksīds (E171), indigo karmīns (E132), dzeltenais dzelzs
oksīds (E172). - Tinte apdrukai, dzeltena: šellaka, propilēnglikols, koncentrēts amonjaka šķīdums, titāna
dioksīds (E171), tartrazīna alumīnija laka (E102). - Tinte apdrukai, zila: šellaka, propilēnglikols, koncentrēts amonjaka šķīdums, indigo karmīna
alumīnija laka (E132).
Fotivda 1340 mikrogramu cietās kapsulas Aktīvā viela ir tivozanibs. Katra kapsula satur tivozaniba hidrohlorīda monohidrāta daudzumu, kas ekvivalents 1340 mikrogramiem tivozaniba. Citas sastāvdaļas ir: - Kapsulas saturs: mannīts, magnija stearāts. - Kapsulas apvalks: želatīns, titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172). - Tinte apdrukai, zila: šellaka, propilēnglikols, koncentrēts amonjaka šķīdums, indigo karmīna
alumīnija laka (E132).
Fotivda ārējais izskats un iepakojums Fotivda 890 mikrogramu cietām kapsulām ir tumši zils necaurspīdīgs vāciņš un spilgti dzeltens necaurspīdīgs korpuss, uz vāciņa dzeltenas tintes uzdruka „TIVZ” un uz korpusa tumši zilas tintes uzdruka „LD”.
Fotivda 1340 mikrogramu cietām kapsulām ir spilgti dzeltens necaurspīdīgs vāciņš un spilgti dzeltens necaurspīdīgs korpuss, uz vāciņa tumši zilas tintes uzdruka „TIVZ” un uz korpusa tumši zilas tintes uzdruka „SD”.
Fotivda 890 mikrogrami un Fotivda 1340 mikrogrami ir pieejams iepakojumos pa 21 kapsulai ABPE pudelē ar bērniem neatveramu vāciņu.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks EUSA Pharma (Netherlands) B.V. Johannes Vermeerplein 11
38

1071 DV Amsterdam Nīderlande Ražotājs ALMAC PHARMA SERVICES LIMITED Seagoe Industrial Estate Craigavon County Armagh BT63 5UA Lielbritānija Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi akceptēta Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
39