Fludarabine Actavis

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Fludarabine Actavis 25 mg/ml koncentrāts injekciju/infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml koncentrāta injekciju/infūziju šķīduma pagatavošanai satur 25 mg fludarabīna fosfāta (Fludarabini phosphas).

Katrs 2 ml flakons satur 50 mg fludarabīna fosfāta.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Satur nātriju (no nātrija hidroksīda) – līdz 23 mg/ ml.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts injekciju/infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, bezkrāsains vai gandrīz bezkrāsains šķīdums, pH 7,3 – 7,7.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Hroniskas B-šūnu limfoproliferatīvas leikozes (HLL) ārstēšanai pacientiem ar pietiekamām kaulu smadzeņu rezervēm. Pirmās izvēles terapiju ar Fludarabine Actavis drīkst uzsākt tikai pacientiem ar progresējošu slimību vai slimību III/IV stadijā pēc Rai klasifikācijas (atbilst C stadijai pēc Binet klasifikācijas), kā arī slimību I/II stadijā pēc Rai klasifikācijas (atbilst A/B stadijai pēc Binet klasifikācijas) gadījumos, kad pacientam ir slimības izraisīti simptomi vai slimība acīmredzami progresē.

4.2. Devas un lietošanas veids

Fludarabine Actavis jāievada kvalificēta ārsta, kuram ir pieredze ārstēšanā ar pretvēža līdzekļiem, uzraudzībā.

Devas

Pieaugušie

Ieteicamā deva ir 25 mg fludarabīna fosfāta/m² ķermeņa virsmas laukuma. Devu ievada intravenozi 5 dienas pēc kārtas ik pēc 28 dienām. Nepieciešamo devu (kas aprēķināta atbilstoši pacienta ķermeņa virsmas laukumam) ievelk šļircē. Intravenozai bolus injekcijai šo devu atšķaida ar 10 ml 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma. Alternatīvi, ievadīšanai infūzijas veidā, nepieciešamo zāļu devu var atšķaidīt arī ar 100 ml 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma un ievadīt aptuveni 30 minūtes ilgas infūzijas veidā (skatīt arī 6.6. apakšpunktu). Optimālais terapijas ilgums nav precīzi noteikts. Terapijas ilgums ir atkarīgs no terapeitiskās efektivitātes un zāļu panesības. Fludarabine Actavis ieteicams ievadīt tik ilgi, līdz tiek panākta atbildes reakcija (parasti nepieciešami 6 terapijas cikli). Pēc tam zāļu lietošana jāpārtrauc.

Aknu darbības traucējumi

Informācija par fludarabīna fosfāta lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pieejama. Šīs grupas pacientiem Fludarabine Actavis jālieto piesardzīgi un jāievada gadījumos, kad ieguvums atsver visus iespējamos riskus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāpielāgo devas. Ja kreatinīna klīrenss ir robežās no 30 līdz 70 ml/min, deva ir jāsamazina pat par 50 % un jānodrošina rūpīga hematoloģisko rādītāju kontrole, lai izvērtētu toksicitāti. Sīkāku informāciju skatīt 4.4. apakšpunktā.

Ja kreatinīna klīrenss ir mazāks par 30 ml/min, Fludarabine Actavis terapija ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Fludarabīnu nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem, kuri jaunāki par 18 gadiem, jo trūkst informācijas par drošumu un efektivitāti.

Gados vecāki pacienti

Tā kā informācija par fludarabīna lietošanu gados vecākiem pacientiem (> 75 gadu vecuma) ir ierobežota, ievadot fludarabīnu šādiem pacientiem, jāievēro piesardzība (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Fludarabine Actavis jāievada tikai intravenozi.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Nieru darbības traucējumi, kad kreatinīna klīrenss ir mazāks par 30 ml/min.

Nekompensēta hemolītiskā anēmija.

Mātēm, kuras baro bērnu ar krūti.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Neirotoksicitāte

Ilgstošas Fludarabine Actavis lietošanas ietekme uz centrālo nervu sistēmu nav zināma. Tomēr dažu relatīvi ilgstošas terapijas pētījumos pacienti panesa ieteicamo devu (līdz pat 26 terapijas kursiem). Pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas neiroloģisko reakciju pazīmes. Lietojot lielas zāļu devas devu diapazona pētījumos pacientiem ar akūtu leikozi, fludarabīna fosfāts izraisīja smagas neiroloģiskas parādības, tajā skaitā aklumu, komu un nāvi. Simptomi parādījās 21 – 60 dienu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas. Šādu smagu toksisku ietekmi uz centrālo nervu sistēmu novēroja 36 % pacientu, kuri saņēma aptuveni četras reizes lielāku (96 mg/m² dienā, 5 – 7 dienas) devu nekā ieteicamā terapijas deva. Pacientiem, kuri saņēma devas, kas ir hroniskas limfoproliferatīvas leikozes terapijai ieteicamo devu robežās, smagu toksisku ietekmi uz centrālo nervu sistēmu novēroja reti (komu, krampjus un uzbudinājumu) vai retāk (apjukumu) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas pieredze liecina, ka neirotoksicitāte attīstās ātrāk vai vēlāk nekā tas bija novērots klīniskajos pētījumos.

Slikts veselības stāvoklis

Pacientiem ar veselības traucējumiem Fludarabine Actavis jāievada piesardzīgi un tikai pēc tam, kad rūpīgi izvērtēta riska un ieguvuma attiecība. Minētais it īpaši attiecas uz pacientiem ar smagiem kaulu smadzeņu funkcijas traucējumiem (trombocitopēniju, anēmiju un/vai granulocitopēniju), imūndeficītu vai oportūnistisku infekciju anamnēzē.

Kaulu smadzeņu funkcijas nomākums

Pacientiem, kuri ārstēti ar fludarabīna fosfātu, ir ziņots par smagu kaulu smadzeņu funkcijas nomākumu, it īpaši anēmiju, trombocitopēniju un neitropēniju. I fāzes intravenozā pētījumā, ievadot zāles pacientiem ar norobežotu audzēju, laika mediāna, pēc kura granulocītu un trombocītu skaits sasniedza minimumu, bija attiecīgi 13 dienas (robežās no 3 līdz 25 dienām) un 16 dienas (robežās no 2 līdz 32 dienām). Vairumam pacientu, vai nu slimības rezultātā, vai arī iepriekš izmantotās mielospupresīvās terapijas rezultātā, hematoloģisko rādītāju novirzes bija jau pirms terapijas sākuma.

Ir novērots kumulējošs kaulu smadzeņu funkcijas nomākums. Lai gan ķīmijterapijas izraisīts kaulu smadzeņu funkcijas nomākums bieži ir atgriezenisks, fludarabīna fosfāta lietošanas laikā rūpīgi jākontrolē hematoloģiskie rādītāji.

Fludarabine Actavis ir spēcīgs pretaudzēju līdzeklis ar spēju izraisīt potenciāli nozīmīgas toksiskas nevēlamas blakusparādības. Pacienti, kuri saņem terapiju, rūpīgi jākontrolē, vai nerodas hematoloģiskas un nehematoloģiskas toksicitātes pazīmes. Lai konstatētu anēmijas, neitropēnijas un trombocitopēnijas attīstību, ieteicams periodiski kontrolēt perifēro asinsainu.

Ir saņemti vairāki ziņojumi, ka pieaugušiem pacientiem ar smagu kaulu smadzeņu hipoplāziju vai aplāziju var attīstīties pancitopēnija, dažkārt tā var būt letāla. Ziņotajos gadījumos klīniski nozīmīgas citopēnijas ilgums bija aptuveni no 2 mēnešiem līdz aptuveni 1 gadam. Šādas epizodes attīstījās gan iepriekš ārstētiem pacientiem, gan iepriekš neārstētiem pacientiem.

Tāpat kā citu citotoksisko līdzekļu lietošanas gadījumā fludarabīna fosfāts piesardzīgi jālieto gadījumos, kad tiek apsvērta iespēja turpmāk ņemt hemopoētisko cilmes šūnu paraugus.

Ar transfūziju saistīta transplantāta atgrūšanas reakcija

Pacientiem, kuri ārstēti ar fludarabīna fosfātu, pēc neapstarotu asiņu transfūzijas ir novērota ar transfūziju saistīta transplantāta atgrūšanas reakcija (pārlieto imūnkompetento limfocītu reakcija pret saimnieka organismu). Bieži, kā šīs slimības sekas, ir aprakstīti nāves gadījumi. Tādēļ pacientiem, kuriem nepieciešama asins pārliešana, un kuri tiek ārstēti ar Fludarabine Actavis (vai arī šādu terapiju ir saņēmuši), riska samazināšanas nolūkā ir jāpārlej tikai apstarotas asinis.

Ādas vēzis

Dažiem pacientiem fludarabīna fosfāta terapijas laikā vai arī pēc tās beigām ir aprakstīta atgriezeniska jau iepriekš esošo ādas vēža izraisīto bojājumu stāvokļa pasliktināšanās vai uzliesmojums, kā arī saņemti ziņojumi par jauniem ādas vēža gadījumiem.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Pacientiem ar plašiem audzējiem ir aprakstīts audzēja sabrukšanas sindroms. Tā kā fludarabīns var izraisīt atbildes reakciju jau pirmās terapijas nedēļas laikā, pacientiem, kuriem pastāv šādas komplikācijas attīstības risks, jāievēro piesardzība.

Autoimūnie traucējumi

Neatkarīgi no jebkāda veida autoimūnajiem procesiem anamnēzē vai Kūmbsa testa rezultātiem fludarabīna terapijas laikā vai pēc tās beigām ir aprakstītas dzīvībai bīstamas (dažkārt arī letālas) autoimūna rakstura parādības (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairumam pacientu ar hemolītisko anēmiju pēc atkārtotas fludarabīna fosfāta iedarbības novēroja hemolīzes procesa recidīvus. Pacienti, kurus ārstē ar Fludarabine Actavis, ir rūpīgi jākontrolē, vai nerodas hemolīzes pazīmes.

Hemolīzes gadījumā ieteicams pārtraukt Fludarabine Actavis terapiju. Autoimūnās hemolītiskās anēmijas terapijai visbiežāk lietotie līdzekļi ir asins transfūzija (asinīm jābūt apstarotām, skatīt iepriekš) un adrenokortikoīdie līdzekļi.

Aknu darbības traucējumi

Sakarā ar aknu toksicitātes risku pacientiem ar aknu darbības traucējumiem fludarabīna fosfāts jālieto piesardzīgi. Fludarabīna fosfāts jāievada tikai tad, ja sagaidāmais ieguvums atsver jebkādu iespējamo risku. Šie pacienti ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas pastiprinātas toksicitātes pazīmes, un jāpielāgo deva vai jāpārtrauc terapija, ja indicēts (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Plazmā esošā galvenā metabolīta 2F-ara-A kopējais klīrenss organismā korelē ar kreatinīna klīrensu, kas liecina par nieru izdalīšanās mehānisma nozīmi šī savienojuma eliminācijā. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir novērots pagarināts kopējais iedarbības laiks organismā (2F-ara-A AUC). Pieejamā klīniskā informācija par pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 70 ml/min) ir ierobežota.

Pacientiem ar nieru mazspēju fludarabīns jālieto piesardzīgi. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 - 70 ml/min) deva jāsamazina līdz pat 50 %, un viņi rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. apakšpunktu). Fludarabīna lietošana ir kontrindicēta, ja kreatinīna klīrenss ir <30 ml/min (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Tā kā dati par fludarabīna fosfāta lietošanu gados vecākiem pacientiem (vecākiem par 75 gadiem) ir ierobežoti, lietojot Fludarabine Actavis šādiem pacientiem, jāievēro piesardzība.

Pacientiem vecumā no 65 gadiem pirms terapijas sākuma jānosaka kreatinīna klīrenss, skatīt „Nieru darbības traucējumi” un 4.2. apakšpunktu.

Pediatriskā populācija

Dati par fludarabīna fosfāta lietošanu bērniem nav pieejami, tādēļ bērnu un pusaudžu, kuri jaunāki par 18 gadiem ārstēšana ar Fludarabine Actavis nav ieteicama.

Grūtniecība

Fludarabine Actavis nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot absolūtas nepieciešamības gadījumus (piemēram, dzīvībai bīstamās situācijās, nav pieejama drošāka alternatīva terapija ar līdzvērtīgu terapeitisko ieguvumu, nav iespējams izvairīties no terapijas). Fludarabīns var kaitēt auglim (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu). Ārstējošais ārsts fludarabīna lietošanu var apsvērt tikai un vienīgi tad, ja iespējamais ieguvums pārsniedz risku auglim.

Fludarabīna terapijas laikā sievietēm jāizvairās no grūtniecības iestāšanās. Sievietēm reproduktīvā vecumā jābūt informētām par iespējamo kaitējumu auglim.

Kontracepcija

Terapijas laikā un vismaz 6 mēnešus pēc tās beigām sievietēm reproduktīvā vecumā vai seksuāli aktīviem vīriešiem jālieto efektīvas kontracepcijas metodes (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Vakcinācija

Fludarabine Actavis terapijas laikā un pēc tās beigām ir jāizvairās no vakcinācijas ar dzīvām vakcīnām.

Atkārtotas terapijas izvēle pēc sākotnējās ārstēšanas ar fludarabīnu

Jāizvairās no pārejas uz terapiju ar hlorambucilu (aizstājot fludarabīnu) pacientiem, kuriem nav atbildes reakcijas uz sākotnējo terapiju ar fludarabīna fosfātu, jo vairumam pacientu, kuri ir rezistenti pret fludarabīna fosfātu, ir pierādīta rezistence arī pret hlorambucilu.

Palīgvielas

Pēc atšķaidīšanas šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā ml - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīniskajā pētījumā, pētot fludarabīna fosfāta lietošanu kombinācijā ar pentostatīnu (deoksikoformicīnu) refraktāras hroniskas limfoproliferatīvas leikozes (HLL) ārstēšanai, bija nepieņemami augsta letālas toksiskas ietekmes uz plaušām sastopamība, tādēļ nav ieteicams lietot Fludarabine Actavis kombinācijā ar pentostatīnu.

Fludarabīna fosfāta terapeitisko efektivitāti var samazināt dipiridamols un citi adenozīna saistīšanās blokatori.

Klīniskie pētījumi un in vitro eksperimenti liecina, ka fludarabīna lietošana kombinācijā ar citarabīnu var palielināt Ara-CTP (citarabīna aktīvā metabolīta) maksimālo intracelulāro koncentrāciju un pastiprināt intracelulāro iedarbību leikēmiskajās šūnās. Ara-C koncentrācija plazmā un Ara-CTP eliminācijas ātrums netika ietekmēts.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Neklīniskie dati, kas iegūti pētījumos ar žurkām, liecina, ka fludarabīns un/vai metabolīti šķērso placentu. Rezultāti, kas iegūti intravenozās embriotoksicitātes pētījumos ar žurkām un trušiem, liecina, ka terapeitiskām devām piemīt embrioletāla un teratogēna iedarbība (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Pieejams ļoti ierobežots informācijas daudzums par fludarabīna lietošanu grūtniecēm pirmā trimestra laikā.

Fludarabīnu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot absolūtas nepieciešamības gadījumus (piemēram, dzīvībai bīstamās situācijās, nav pieejama drošāka alternatīva terapija ar līdzvērtīgu terapeitisko ieguvumu, nav iespējams izvairīties no terapijas). Fludarabīns var kaitēt auglim. Ārstējošais ārsts fludarabīna lietošanu var apsvērt tikai un vienīgi tad, ja iespējamais ieguvums pārsniedz risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai šīs zāles vai to metabolīti izdalās mātes pienā. Tomēr neklīniskie dati liecina, ka fludarabīna fosfāts un/vai metabolīti nonāk no mātes asinīm pienā.

Tā kā iespējamas nopietnas fludarabīna izraisītas blakusparādības zīdainim, fludarabīna lietošana kontrindicēta mātēm, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Sievietēm reproduktīvā vecumā jābūt informētām par iespējamo kaitējumu auglim.

Gan seksuāli aktīviem vīriešiem, gan sievietēm reproduktīvā vecumā, terapijas laikā un vismaz 6 mēnešus pēc terapijas beigām jālieto efektīvas kontracepcijas metodes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Fludarabine Actavis var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, jo ir novērots nogurums, vājums, uzbudinājums, apjukums, krampji un redzes traucējumi.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir kaulu smadzeņu funkcijas nomākums (neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija), infekcijas, tajā skaitā pneimonija, klepus, drudzis, nogurums, vājums, slikta dūša, vemšana un caureja. Citas bieži ziņotas nevēlamās blakusparādības ir stomatīts, mukozīts, savārgums, anoreksija, tūska, drebuļi, perifēra neiropātija, redzes traucējumi un izsitumi uz ādas. Pacientiem, kuri ārstēti ar fludarabīna fosfātu, ir novērotas nopietnas oportūnistiskas infekcijas. Kā smagu nevēlamu blakusparādību sekas ir ziņoti nāves gadījumi.

Tabulā zemāk nevēlamās blakusparādības ir sagrupētas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (MedDRA OSK). Blakusparādību sastopamības biežums pamatojas uz klīnisko pētījumu datiem neatkarīgi no cēloņsakarības ar fludarabīna lietošanu. Retās blakusparādības galvenokārt tika novērotas pēcreģistrācijas periodā.

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

(≥1/10)

Bieži

(≥1/100 līdz <1/10)

Retāk

(≥1/1 000 līdz <1/100)

Reti

(≥1/10 000 līdz <1/1 000)

Nav zināmi

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas/ oportūnistiskas infekcijas (piemēram, latentu vīrusu reaktivācija, piemēram, progresīva multifokāla leikoencefalopātija, Herpes zoster vīruss, Epšteina-Barra vīruss), pneimonija

Limfoproliferatīvi traucējumi (saistīti ar Epšteina-Barra vīrusu)

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Mielodisplastiskais sindroms un akūta mieloleikoze (galvenokārt saistīta ar iepriekšēju, vienlaicīgu vai turpmāku terapiju ar alkilējošiem līdzekļiem, topoizomerāzes inhibitoriem vai apstarošanu)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Neitropēnija, anēmija, trombocitopēnija

Kaulu smadzeņu funkcijas nomākums

Imūnās sistēmas traucējumi

Autoimūni traucējumi (tajā skaitā autoimūnā hemolītiskā anēmija, Evansa sindroms, trombocitopēniska purpura, iegūta hemofilija, pemfigus)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

Audzēja sabrukšanas sindroms (tajā skaitā nieru mazspēja, metaboliskā acidoze, hiperkalēmija, hipokalcēmija, hiperurikēmija, hematūrija, urātu kristalūrija, hiperfosfatēmija)

Nervu sistēmas traucējumi

Perifērā neiropātija

Apjukums

Koma, krampji, uzbudinājums

Cerebrāla asiņošana

Acu bojājumi

Redzes traucējumi

Aklums, redzes nerva neirīts, redzes nerva neiropātija

Sirds funkcijas traucējumi

Sirds mazspēja, aritmija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus

Plaušu toksicitāte (tajā skaitā plaušu fibroze, pneimonīts, aizdusa)

Plaušu asiņošana

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Vemšana, caureja, slikta dūša

Stomatīts

Kuņģa – zarnu trakta asiņošana, patoloģiskas aizkuņģa dziedzera enzīmu līmeņa izmaiņas

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Patoloģiskas aknu enzīmu līmeņa izmaiņas

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Ādas vēzis, toksiska epidermas nekrolīze (Laiela sindroms), Stīvensa - Džonsona sindroms

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Hemorāģisks cistīts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Drudzis, nogurums, nespēks

Tūska, mukozīts, drebuļi, savārgums

Lai aprakstītu noteiktu blakusparādību, sarakstā izmantoti visatbilstošākie MedDRA termini. Sinonīmi vai saistītie stāvokļi nav minēti, bet tie arī jāņem vērā.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Lielu fludarabīna fosfāta devu ievadīšana ir saistīta ar neatgriezenisku centrālās nervu sistēmas toksicitāti, kas raksturojas ar vēlīnu aklumu, komu un nāvi. Lielu devu ievadīšana, sakarā ar kaulu smadzeņu funkcijas nomākumu, ir saistīta arī ar smagu trombocitopēniju un neitropēniju. Specifisks antidots fludarabīna fosfāta pārdozēšanas gadījumā nav zināms. Pārdozēšanas ārstēšana ietver zāļu lietošanas pārtraukšanu un atbalstošās terapijas uzsākšanu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, purīna analogi. ATĶ kods: L01BB05

Darbības mehānisms

Fludarabine Actavis satur fludarabīna fosfātu – ūdenī šķīstošu fluorētu nukleotīdu, kas analogs pretvīrusu līdzeklim vidarabīnam – 9-β-D-arabinofuranoziladenīnam (ara-A), kas ir relatīvi stabils pret deaminēšanos adenozīna deamināzes ietekmē.

Fludarabīna fosfāts ātri defosforilējas par 2F-ara-A, kas iekļūst šūnās un tur deoksicitidīnkināzes ietekmē intracelulāri fosforilējas par aktīvu trifosfātu 2F-ara-ATF. Ir pierādīts, ka šis metabolīts nomāc ribonukleotīdu reduktāzi, DNS α/δ un ε polimerāzes, DNS primāzi un DNS ligāzi, tādējādi nomācot DNS sintēzi. Turklāt novēro arī daļēju RNS II polimerāzes nomākumu, kā rezultāta samazinās olbaltumvielu sintēze.

Lai gan daži 2F-ara-ATF darbības mehānisma aspekti vēl nav noskaidroti, tiek uzskatīts, ka ietekme uz DNS, RNS un uz olbaltumvielu sintēzi izpaužas kā šūnu augšanas kavēšana ar DNS sintēzes nomākumu kā dominējošu faktoru. Turklāt in vitro pētījumos ir pierādīts, ka 2Fara-A iedarbība uz HLL limfocītiem izraisa plašu DNS ķēdes fragmentāciju un apoptozei raksturīgu šūnu bojāeju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Agrāk neārstētu B-šūnu hroniskas limfoproliferatīvas leikozes pacientu III fāzes klīniskā pētījumā, salīdzinot fludarabīna fosfāta terapiju ar hlorambucilu 40 mg/m² ik pēc 4 nedēļām) attiecīgi 195 pacientiem un 199 pacientiem tika iegūti šādi rezultāti: statistiski nozīmīgi augstāki kopējās atbildes reakcijas un pilnīgas atbildes reakcijas rādītāji pēc pirmās izvēles terapijas ar fludarabīna fosfātu, salīdzinot ar hlorambucilu (attiecīgi 61,1 %, salīdzinot ar 37,6 % un 14,9 %, salīdzinot ar 3,4 %); statistiski nozīmīgi ilgāka atbildes reakcija (19 mēneši, salīdzinot ar 12,2 mēnešiem) un ilgāks laiks līdz slimības progresēšanai (17 mēneši, salīdzinot ar 13,2 mēnešiem) pacientiem fludarabīna fosfāta grupā. Dzīvildzes mediāna abās pacientu grupās bija attiecīgi 56,1 fludarabīna fosfāta grupā un 55,1 mēnesis hlorambucila grupā; novērota arī nenozīmīga funkcionālā stāvokļa atšķirība. Pacientu procentuālais īpatsvars, kuriem novēroja toksiskas parādības, abās grupās ir salīdzināms (fludarabīna fosfāta un hlorambucila grupās attiecīgi 89,7 % un 89,9 %). Lai gan kopējās hematoloģisku toksisku parādību sastopamības atšķirība abās ārstēto pacientu grupās nebija nozīmīga, ievērojami lielākam pacientu procentuālajam īpatsvaram fludarabīna fosfāta grupā novēroja toksisku ietekmi uz leikocītiem (p = 0,0054) un limfocītiem (p = 0,0240), salīdzinot ar pacientiem hlorambucila grupā. Pacientu, kuriem bija slikta dūša, vemšana un caureja, procentuālais īpatsvars bija ievērojami mazāks fludarabīna fosfāta grupā (p < 0,0001, p < 0,0001, p = 0,0489) nekā hlorambucila grupā. Fludarabīna fosfāta grupā, salīdzinot ar hlorambucila grupu, ievērojami mazākam pacientu procentuālajam īpatsvaram ir ziņots par toksisku ietekmi uz aknām (p = 0,0487).

Pacientiem, kuriem sākotnēji bija atbildes reakcija uz fludarabīna fosfātu, pastāv iespēja novērot atbildes reakciju uz atkārtotu fludarabīna fosfāta monoterapiju.

Randomizētā klīniskā pētījumā, salīdzinot fludarabīna fosfātu ar ciklofosfamīdu, adriamicīnu un prednizonu (CAP) 208 pacientiem ar HLL B vai C stadijā pēc Binet klasifikācijas, tika iegūti šādi rezultāti 103 iepriekš ārstētu pacientu apakšgrupā: kopējās atbildes reakcijas un pilnīgas atbildes reakcijas rādītājs bija lielāks fludarabīna fosfāta grupā, salīdzinot ar CAP (attiecīgi 45 %, salīdzinot ar 26 % un 13 %, salīdzinot ar 6 %); atbildes reakcijas ilgums un kopējā dzīvildze bija līdzīga fludarabīna fosfāta un CAP grupās. Noteiktajā 6 mēnešu terapijas periodā fludarabīna fosfāta grupā tika atzīmēti 9 nāves gadījumi salīdzinājumā ar 4 gadījumiem CAP grupā.

Post-hoc analīzes, izmantojot tikai tos datus, kas iegūti līdz 6 mēnešiem kopš terapijas sākuma, rezultāti atklāja dzīvildzes līknes atšķirības fludarabīna fosfāta un CAP grupā agrāk ārstētajiem pacientiem slimības C stadijā (pēc Binet klasifikācijas), kas bija labvēlīgākas CAP grupā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Fludarabīna (2F-ara-A) farmakokinētika plazmā un urīnā

Fludarabīna (2F-ara-A) farmakokinētika ir pētīta pēc intravenozas ievadīšanas ātras bolus injekcijas un īslaicīgas infūzijas veidā, kā arī pēc ilgstošas fludarabīna fosfāta (fludarabīna fosfāts, 2F-ara-AMF) infūzijas.

Skaidra korelācija starp 2F-ara-A farmakokinētiku un terapijas efektivitāti vēža pacientiem nav atklāta.

Neitropēnijas attīstība un hematokrīta izmaiņas liecina, ka fludarabīna fosfāta citotoksicitāte nomāc asinsradi no zāļu devas atkarīgā veidā.

Uzsūkšanās, izkliede un biotransformācija

2F-ara-AMF ir ūdenī šķīstošs zāļu prekursors, kas cilvēka organismā ātri un kvantitatīvi defosforilējas par nukleozīdu fludarabīnu (2F-ara-A). Vēža pacientiem pēc vienreizējas, 30 minūtes ilgas 25 mg/m² 2F-ara-A devas infūzijas 2F-ara-A vidējā maksimālā koncentrācija plazmā infūzijas beigās sasniedz 3,5 – 3,7 µM. Atbilstošās 2F-ara-A koncentrācijas pēc piektās devas liecina par vidējas pakāpes akumulāciju – infūzijas beigās vidējā maksimālā koncentrācija ir 4,4 – 4,8 µM. 5 dienu terapijas shēmas gadījumā 2F-ara-A koncentrācija plazmā laika posmos starp maksimālajām koncentrācijām palielinājās aptuveni 2 reizes. 2Fara-A akumulāciju vairāku terapijas ciklu laikā ir iespējams izslēgt. Post-maksimālās koncentrācijas samazināšanās notiek trīs dispozīcijas fāzēs, kur sākotnējā eliminācijas pusperioda ilgums ir aptuveni 5 minūtes, vidējā eliminācijas pusperioda ilgums ir 1 – 2 stundas, bet terminālais eliminācijas pusperiods ilgst aptuveni 20 stundas.

Salīdzinot dažādos pētījumos noteiktos 2F-ara-A farmakokinētiskos rādītājus, ir novērots, ka vidējais kopējais plazmas klīrenss (CL) ir 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg), bet vidējais izkliedes tilpums (V_ss) ir 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Iegūtie dati liecina par izteiktām atšķirībām starp dažādiem pacientiem. Palielinoties zāļu devai, 2F-ara-A koncentrācija plazmā, kā arī laukums zem plazmas koncentrācijas un laika attiecības līknes palielinās lineāri, kamēr eliminācijas pusperiodu ilgums, plazmas klīrenss un izkliedes tilpumi nemainās neatkarīgi no devas, kas liecina par devas linearitāti.

Eliminācija

2F-ara-A eliminācija galvenokārt notiek caur nierēm. Aptuveni 40 - 60 % intravenozi ievadītas devas izdalās ar urīnu. Masas līdzsvara pētījumos ar ³H-2F-ara-AMF laboratorijas dzīvniekiem ir novērots, ka radioaktīvi iezīmētā viela pilnībā izdalās ar urīnu. Cits metabolīts – 2F-ara-hipoksantīns, kas ir galvenais metabolīts suņu organismā, cilvēka organismā konstatēts tikai nelielā daudzumā. Indivīdiem ar nieru darbības traucējumiem samazinās kopējais organisma klīrenss, kas norāda uz nepieciešamību samazināt zāļu devu. In vitro pētījumi ar cilvēka plazmas olbaltumvielām neliecina par izteiktu 2F-ara-A tieksmi saistīties ar olbaltumvielām.

Fludarabīna trifosfāta farmakokinētika šūnās

2F-ara-A tiek aktīvi transportēts leikēmiskajās šūnās, kur tas refosforilējas par monofosfātu un tālāk par difosfātu un trifosfātu. Trifosfāts 2F-ara-ATF ir galvenais intracelulārais metabolīts, kā arī vienīgais metabolīts, par kuru zināms, ka tam ir citotoksiska aktivitāte. Maksimālā 2F-ara-ATF koncentrācija HLL pacientu leikēmiskajos limfocītos ir novērota vidēji pēc 4 stundām, un starp dažādiem pacientiem tā ievērojami atšķiras. Vidējā maksimālā koncentrācija ir aptuveni 20 µM. 2F-ara-ATF koncentrācija leikēmiskajās šūnās vienmēr ir daudz augstāka par maksimālo 2F-ara-A koncentrāciju plazmā, kas liecina par uzkrāšanos mērķa vietās. Leikēmiskos limfocītus inkubējot in vitro, novērota lineāra sakarība starp 2F-ara-A ekstracelulāro iedarbību (2F-ara-A koncentrācija un inkubācijas ilgums) un intracelulāru 2F-ara-ATF piesātinājumu. 2F-ara-ATF eliminācija no mērķa šūnām noris ar vidēji 15 un 23 stundas ilgiem eliminācijas pusperiodiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Akūtas toksicitātes pētījumos vienreizējas fludarabīna fosfāta devas izraisīja smagas intoksikācijas simptomus vai nāvi, ja lietoja devas, kas apmēram divas reizes pārsniedza terapeitisko devu. Kā tas ir sagaidāms pēc citotoksisku līdzekļu lietošanas, tika ietekmētas kaulu smadzenes, limfoīdie orgāni, kuņģa-zarnu trakta gļotāda, nieres un vīriešu dzimumdziedzeri. Smagas blakusparādības pacientiem tika novērotas, lietojot devas, kas tuvākas terapeitiskajai devai (koeficients no 3 līdz 4), un tās ietvēra smagas neirotoksicitātes izpausmes, daļā gadījumu ar letālu iznākumu (skatīt 4.9. apakšpunktu).

Sistēmiskās toksicitātes pētījumos pēc atkārtotas fludarabīna fosfāta ievadīšanas, pārsniedzot sliekšņa devu, tika novērota arī sagaidāmā ietekme uz ātri proliferējošiem audiem. Morfoloģisko izpausmju smaguma pakāpe palielinājās līdz ar devas lielumu un lietošanas ilgumu, un novērotās izmaiņas vairumā gadījumu tika uzskatītas par atgriezeniskām. Fludarabīna fosfāta terapeitiskās lietošanas līdzšinējā pieredze principā norāda uz salīdzināmu toksikoloģisko profilu cilvēkiem, kaut gan cilvēkiem tika novērotas papildus blakusparādības, piemēram, neirotoksicitāte (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Rezultāti, kas iegūti embriotoksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem, liecina, ka fludarabīna fosfātam piemīt teratogēna darbība. Ņemot vērā nelielo drošuma robežu starp teratogēno devu dzīvniekiem un terapeitisko devu cilvēkiem, kā arī analoģiju ar citiem antimetabolītiem, kas, kā pieņemts uzskatīt, ietekmē diferenciācijas procesu, fludarabīna fosfāta terapeitiskā lietošana ir saistīta ar augstu teratogēnās ietekmes risku cilvēkiem (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Ir novērots, ka fludarabīna fosfāts inducē hromosomu aberācijas citoģenētiskos pētījumos in vitro, izraisa DNS bojājumu māsu hromatīdu apmaiņas testā un palielina mikrokodoliņu rādītāju in vivo mikrokodoliņu testā pelēm, taču ir iegūti negatīvi rezultāti gēnu mutācijas testos un dominantās letalitātes testā ar peļu tēviņiem. Tādējādi mutagēnā iedarbība tika pierādīta somatiskajās šūnās, bet netika konstatēta dzimumšūnās.

Fludarabīna fosfāta zināmā ietekme DNS līmenī un mutagenitātes testa rezultāti pamato aizdomas par kancerogēno iedarbību. Kancerogenitātes pētījumi, kas tieši izskaidrotu tumorogenitātes jautājumu, ar dzīvniekiem nav veikti, jo aizdomas par paaugstinātu sekundāru audzēju rašanās risku sakarā ar fludarabīna fosfāta terapiju var apstiprināt tikai epidemioloģiskie dati.

Atbilstoši rezultātiem, kas iegūti eksperimentos ar dzīvniekiem, pēc intravenozas fludarabīna fosfāta ievadīšanas nav sagaidāms izteikts lokāls kairinājums injekcijas vietā. Pat kļūdainas injekcijas gadījumā nav novērots izteikts lokāls kairinājums pēc paravenozas, intraarteriālas un intramuskulāras ievadīšanas, ievadot ūdens šķīdumu, kas satur 7,5 mg fludarabīna fosfāta/ml.

Eksperimentos ar dzīvniekiem novērotie līdzīgie kuņģa-zarnu trakta bojājumi pēc intravenozas vai intragastrālas devas ievadīšanas apstiprina pieņēmumu, ka fludarabīna fosfāta izraisīts enterīts ir sistēmiska reakcija.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts

Ūdens injekcijām

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

Flakoni pirms atvēršanas

2 gadi.

Pēc atšķaidīšanas

Fludarabine Actavis šķīdums, kas atšķaidīts ar 0,9 % nātrija hlorīdu šķīdums ir stabils līdz pat 28 dienām, uzglabājot temperatūrā no 2°C līdz 8°C un 25°C temperatūrā PVH vai PE maisiņos, pasargājot tos no gaismas. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs, un tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas, uzglabājot temperatūrā no 2°C līdz 8°C, ja atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā no 2°C līdz 8°C.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Bezkrāsaina stikla flakons (I klase) ar brombutilgumijas aizbāzni un metālisku (alumīnija) vāciņu un polipropilēna disku. Flakoni ir pieejami ar vai bez plastikāta aizsargpārklājuma.

Iepakojumi

2 ml flakons

5 x 2 ml flakoni

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Atšķaidīšana

Ar šļirci paņem nepieciešamo devu (aprēķina, ņemot vērā pacienta ķermeņa virsmas laukumu). Intravenozai bolus injekcijai šo devu tālāk atšķaida ar 10 ml 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma.

Alternatīvi, infūzijām nepieciešamo zāļu devu var atšķaidīt ar 100 ml 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma un ievadīt apmēram 30 minūtes ilgas infūzijas veidā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pārbaude pirms lietošanas

Drīkst lietot tikai dzidrus, bezkrāsainus vai dzeltenīgus šķīdumus, kuros nav daļiņu. Ja iepakojums ir bojāts, Fludarabine Actavis nedrīkst lietot.

Lietošana un iznīcināšana

Grūtnieces nedrīkst rīkoties ar Fludarabine Actavis. Rīkojoties ar zālēm, jāievēro atbilstošās vietējās procedūras attiecībā uz citotoksiskajām zālēm. Rīkojoties un pagatavojot Fludarabine Actavis šķīdumu, jāievēro piesardzība. Lai flakonu plīsuma vai citos nejaušas šķīduma izšļakstīšanas gadījumos izvairītos no zāļu iedarbības, ieteicams lietot aizsargcimdus un aizsargbrilles.

Ja šķīdums nonāk saskarē ar ādu vai gļotādām, skartās zonas rūpīgi jāmazgā ar ziepēm un ūdeni. Gadījumā, ja zāles iekļūst acīs, acis rūpīgi jāskalo ar lielu ūdens daudzumu. Jāizvairās no zāļu ieelpošanas.

Šīs zāles ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām attiecībā uz citotoksiskiem līdzekļiem.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður, Īslande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

13-0250

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 26. novembris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

07/2018

SASKAŅOTS ZVA 26-07-2018

PAGE \* MERGEFORMAT 1