Flamerio

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Flamerio 50 mikrogrami/250 mikrogrami/devā inhalācijas pulveris, dozēts

Flamerio 50 mikrogrami/500 mikrogrami/devā inhalācijas pulveris, dozēts

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra iepriekš piepildītā Flamerio deva satur

50 mikrogramus salmeterola (Salmeterolum) (salmeterola ksinafoāta veidā) un 250 mikrogramus flutikazona propionāta (Fluticasoni propionas).

50 mikrogramus salmeterola (Salmeterolum) (salmeterola ksinafoāta veidā) un 500 mikrogramus flutikazona propionāta (Fluticasoni propionas).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Flamerio 50 mikrogrami/250 mikrogrami/devā inhalācijas pulveris, dozēts, satur 24,677 mg laktozes monohidrāta.

Flamerio 50 mikrogrami/500 mikrogrami/devā inhalācijas pulveris, dozēts, satur 24,427 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Inhalācijas pulveris, dozēts.

Balts pulveris.

Flamerio satur divas zāles, kuras ievietotas divās ligzdiņās vienas devas folijas blisteros (divu ligzdiņu blisteros), kuri tiek uzglabāti Elpenhaler^® inhalāciju ierīcē.

Katra deva ir iepriekš iepildīta vienā dubultblisterī.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Flamerio ir paredzēts lietošanai tikai pieaugušajiem.

Astma

Flamerio ir indicēts regulārai astmas ārstēšanai gadījumos, kad ir lietderīga kombinēta (ilgstošas darbības β₂-agonistu un inhalējamu kortikosteroīdu) terapija:

- Pacientiem, kam inhalējamie kortikosteroīdi un „pēc vajadzības” lietoti inhalējamie īslaicīgas darbības β₂-agonisti nespēj nodrošināt pietiekamu kontroli.

vai

- Pacientiem, kam jau šobrīd inhalējamie kortikosteroīdi kopā ar ilgstošas darbības β₂-agonistu nodrošina pietiekamu kontroli.

Hroniska obstruktīva plaušu slimība (HOPS)

Flamerio ir indicēts simptomātiskai ārstēšanai pacientiem ar HOPS, kuriem FEV1 <60% no paredzētās normas (pirms bronhodilatatora lietošanas), anamnēzē ir atkārtoti paasinājumi un, neskatoties uz saņemto regulāro bronhodilatatoru terapiju, saglabājas nopietni simptomi.

4.2 Devas un lietošanas veids

Devas

Lietošanas veids: inhalācijas.

Pacienti ir jābrīdina par to, ka optimālā ieguvuma sasniegšanai terapijai ar Flamerio ir jābūt regulārai, pat tad, ja pacientiem nav simptomu.

Pacientiem jāatrodas regulārā ārsta uzraudzībā, lai nodrošinātu optimālākā Flamerio devas stipruma saņemšanu, kuru drīkst mainīt tikai saskaņā ar ārsta norādījumiem. Flamerio deva ir jātitrē līdz mazākajai devai, pie kuras tiek saglabāta efektīva simptomu kontrole. Ja simptomu kontrole tiek saglabāta, lietojot vismazākā stipruma kombināciju divas reizes dienā, nākamais solis var ietvert mēģinājumu lietot inhalējamos kortikosteroīdus monoterapijā. Pacientiem, kuriem nepieciešama ilgstošas darbības β₂-agonistu lietošana, alternatīva iespēja ir Flamerio titrēšana līdz vienai reizei dienā, ja pēc ārsta domām tā būs pietiekami efektīva ārstēšana labai slimības kontrolei. Lietojot zāles reizi diennaktī, deva jālieto vakarā, ja pacientam anamnēzē ir nakts simptomi, vai no rīta, ja simptomi galvenokārt izpaužas dienas laikā.

Pacientiem jālieto Flamerio deva ar pietiekamu flutikazona propionāta daudzumu atbilstoši slimības smagumam. Ja pacientam nepieciešamas individuāli piemeklētas zāļu devas ārpus ieteicamā devu režīma, jāizvēlas atbilstošas β₂-agonista un/vai kortikosteroīda devas.

Ieteicamās devas:

Astma

Pieaugušie:

viena 50 mikrogramu salmeterola un 250 mikrogramu flutikazona propionāta deva divas reizes dienā

vai

viena 50 mikrogramu salmeterola un 500 mikrogramu flutikazona propionāta deva divas reizes dienā.

Pieaugušajiem ar vidēji smagu, persistējošu astmu (definēti kā pacienti ar ikdienas simptomiem, glābšanas zāļu lietošanu ikdienā un mēreni vai smagi izteiktu elpošanas plūsmas ierobežojumu), kuriem ir svarīga ātra astmas kontrole, īslaicīgs Flamerio izmēģinājuma periods var būt sākotnējā uzturošā terapija. Šādos gadījumos ieteicamā sākotnējā deva ir viena salmeterola 50 mikrogramu un flutikazona propionāta 100 mikrogramu inhalācija divas reizes dienā. Tiklīdz ir panākta astmas kontrole, ir nepieciešams pārskatīt ārstēšanu un apsvērt, vai pacientam nevajadzētu samazināt terapiju uz inhalējamā kortikosteroīda lietošanu monoterapijā. Samazinot ārstēšanu, ir svarīgi regulāri sekot pacientu veselības stāvoklim.

Nav konstatēts pārliecinošs ieguvums salīdzinājumā ar inhalējamā flutikazona propionāta lietošanu sākotnējā uzturošā monoterapijā, kad iztrūkst viens vai divi slimības smaguma kritēriji. Lielākoties inhalējamie kortikosteroīdi paliek kā pirmās rindas terapija vairumam pacientu. Flamerio nav paredzēts sākotnējai viegli izteiktas astmas ārstēšanai. Salmeterola/flutikazona propionāta 50 mikrogramu/100 mikrogramu deva nav piemērota pieaugušiem pacientiem ar smagi izteiktu astmu; pirms fiksētas zāļu kombinācijas lietošanas pacientiem ar smagi izteiktu astmu ieteicams noteikt piemēroto inhalējamā kortikosteroīda devu.

Attiecībā uz devām, kuras nevar tikt sasniegtas ar Flamerio, ir pieejami citi salmeterola/flutikazona propionāta stiprumi.

Hroniska obstruktīva plaušu slimība (HOPS)

Pieaugušie:

viena 50 mikrogramu salmeterola un 500 mikrogramu flutikazona propionāta deva divas reizes dienā.

Īpašas pacientu grupas:

gados vecākiem pacientiem vai ar nieru darbības traucējumiem nav nepieciešams devu pielāgot. Nav pieejami dati par salmeterola/flutikazona propionāta lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Bērni un pusaudži

Flamerio nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem.

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Slimības saasināšanās

Flamerio nav paredzēts akūtu astmas simptomu ārstēšanai, kam nepieciešami ātras un īslaicīgas darbības bronhodilatatori. Pacientiem jāiesaka vienmēr turēt pieejamu inhalatoru, ko viņi lieto akūtu astmas simptomu atvieglošanai.

Nedrīkst uzsākt Flamerio lietošanu pacientiem paasinājuma, kā arī astmas būtiskas vai akūtas pasliktināšanās laikā.

Flamerio lietošanas laikā var rasties smagas ar astmu saistītas blakusparādības un astmas paasinājumi. Pacientiem jāiesaka turpināt ārstēšanu, bet lūgt padomu ārstam, ja pēc Flamerio lietošanas uzsākšanas netiek panākta astmas simptomu kontrole vai simptomi pasliktinās.

Paaugstināta nepieciešamība pēc atvieglojošām zālēm (īsas darbības bronhodilatatoriem) vai pazemināta atbildreakcija uz atvieglojošām zālēm liecina par kontroles pasliktināšanos, un ārstam pacientu atkārtoti jāizmeklē.

Pēkšņa un progresējoša astmas simptomu pasliktināšanās ir potenciāli dzīvībai bīstama, un šādiem pacientiem jāveic steidzama medicīniskā pārbaude. Jāapsver kortikosteroīdu devas palielināšana.

Kad panākta astmas simptomu kontrole, ir jāapsver pakāpeniska Flamerio devas samazināšanas iespēja. Devas samazināšanas laikā ir svarīgi pacientus regulāri pārbaudīt. Ir jālieto zemākā efektīvā Flamerio deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar HOPS, kam rodas saasināšanās, parasti tiek indicēta ārstēšana ar sistēmiskajiem kortikosteroīdiem, tādēļ pacienti jāinstruē vērsties pēc medicīniskās palīdzības, ja tiek novēroti simptomi, lietojot Flamerio.

Pacientiem ar astmu nedrīkst pēkšņi pārtraukt Flamerio lietošanu paasinājumu riska dēļ. Terapija jāsamazina pakāpeniski ārsta uzraudzībā. Pacientiem ar HOPS terapijas pārtraukšana var būt saistīta arī ar simptomātisku dekompensāciju, tāpēc nepieciešama ārsta uzraudzība.

Tāpat kā visus inhalējamos kortikosteroīdus, arī Flamerio jālieto piesardzīgi pacientiem ar aktīvu vai pasīvu plaušu tuberkulozi un sēnīšu, vīrusu vai citām elpceļu infekcijām. Ja norādīts, nekavējoties jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Kardiovaskulārie efekti

Retos gadījumos Flamerio var izraisīt sirds aritmijas, piemēram, supraventrikulāru tahikardiju, ekstrasistoles un priekškambaru mirdzēšanu, kā arī nelielu īslaicīgu kālija līmeņa samazināšanos serumā, ja lietotas lielas terapeitiskas devas. Tādēļ Flamerio piesardzīgi jālieto pacientiem ar smagiem kardiovaskulāriem traucējumiem vai sirds ritma traucējumiem un pacientiem ar cukura diabētu, tireotoksikozi, nenovērstu hipokaliēmiju un pacientiem, kam ir nosliece uz zemu kālija līmeni serumā.

Hiperglikēmija

Ir saņemti ļoti reti ziņojumi par glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs (skatīt 4.8. apakšpunktu), un tas jāņem vērā, parakstot zāles pacientiem ar cukura diabētu anamnēzē.

Paradoksālās bronhospazmas

Tāpat kā lietojot citus inhalācijas terapijas līdzekļus, var rasties paradoksālas bronhu spazmas ar tūlītēju sēkšanas pastiprināšanos vai elpas trūkumu pēc zāļu lietošanas. Paradoksālās bronhospazmas reaģē uz ātras iedarbības bronhodilatatoriem un ir jāārstē nekavējoties. Nekavējoties jāpārtrauc Flamerio lietošana, jānovērtē pacienta stāvoklis un nepieciešamības gadījumā jāuzsāk alternatīva terapija.

Ir ziņots par β2-agonistu terapijas farmakoloģiskajām blakusparādībām, piemēram, trīci, sirdsklauvēm un galvassāpēm, bet tie parasti ir pārejoši un samazinās, turpinot parasto ārstēšanu.

Palīgvielas

Flamerio satur laktozi. Šis daudzums parasti neizraisa problēmas cilvēkiem ar laktozes nepanesību. Palīgviela laktoze satur nelielu daudzumu piena proteīnu, kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

Sistēmiskā kortikosteroīdu iedarbība

Sistēmiskā iedarbība iespējama visiem inhalējamajiem kortikosteroīdiem, galvenokārt lietojot lielas devas ilgstošā laika periodā. Šī iedarbība ir daudz retāka nekā lietojot perorālos kortikosteroīdus. Iespējamie sistēmiskie efekti var būt Kušinga sindroms, kušingoīdas iezīmes, virsnieru nomākums, kaulu minerālā blīvuma samazināšanās, katarakta un glaukoma, un vēl retāk – virkne psihisku un uzvedības traucējumu, to vidū psihomotora hiperaktivitāte, miega traucējumi, nemiers, depresija vai agresivitāte (īpaši bērniem) (informāciju par inhalējamo kortikosteroīdu sistēmisko iedarbību bērniem un pusaudžiem skatīt apakšpunktā “Pediatriskā populācija”). Tādēļ ir svarīgi regulāri novērtēt pacienta stāvokli un mazināt inhalējamo kortikosteroīdu devu līdz zemākajai devai, pie kuras saglabājas efektīva astmas kontrole.

Ilgstoši ārstējot pacientus ar lielām inhalējamo kortikosteroīdu devām, var rasties virsnieru nomākums un akūta virsnieru krīze. Ļoti reti virsnieru nomākuma un akūtas virsnieru krīzes gadījumi aprakstīti, lietojot flutikazona propionātu devā no 500 līdz 1000 mikrogramiem. Situācijas, kas var izraisīt akūtu virsnieru krīzi, ir traumas, operācijas, infekcijas vai strauja devas samazināšana. Novērojamie simptomi parasti ir neizteikti, var būt anoreksija, sāpes vēderā, ķermeņa masas samazināšanās, nogurums, galvassāpes, slikta dūša, vemšana, hipotensija, apziņas traucējumi, hipoglikēmija un krampji. Stresa periodos un plānveida operāciju gadījumos ir jāapsver papildu sistēmiska kortikosteroīdu lietošana.

Flutikazona propionāta inhalāciju terapijas ieguvumiem nepieciešamību pēc perorāliem steroīdiem vajadzētu samazināt līdz minimumam, bet pacientiem, kuriem terapija tiek nomainīta no perorāliem steroīdiem, diezgan ilgi var saglabāties virsnieru rezervju traucējumu risks. Tādēļ šie pacienti jāārstē īpaši uzmanīgi, un regulāri jākontrolē virsnieru darbība. Riskam var būt pakļauti arī pacienti, kuriem iepriekš bijusi nepieciešama neatliekama terapija ar lielām kortikosteroīdu devām. Par šo reziduālo traucējumu iespējamību vienmēr jāatceras neatliekamās un plānveida situācijās, kas var izraisīt stresu, un jāapsver piemērota kortikosteroīdu terapija. Pirms plānveida procedūrām var būt nepieciešama speciālista konsultācija par virsnieru darbības traucējumu pakāpi.

Ritonavirs var ievērojami palielināt flutikazona propionāta koncentrāciju plazmā. Tādēļ jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas, izņemot gadījumus, kad iespējamais ieguvums pacientam ir lielāks par sistēmiskas kortikosteroīdu terapijas radīto blakusparādību risku. Sistēmisku blakusparādību risks ir palielināts arī gadījumos, kad flutikazona propionāts tiek kombinēts ar citiem spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paredzams, ka vienlaicīga ārstēšana ar CYP3A inhibitoriem, ieskaitot kobicistatu saturošas zāles, palielina sistēmisko blakusparādību risku. No zāļu kombinācijas būtu jāizvairās, ja vien ieguvums neatsver paaugstinātu sistēmisko kortikosteroīdu blakusparādību risku, un šādā gadījumā pacientiem ir jāuzrauga sistēmiskas kortikosteroīdu blakusparādības.

Pneimonija HOPS slimniekiem

Inhalējamos kortikosteroīdus lietojošiem HOPS slimniekiem novērots palielināts pneimonijas, arī tādas pneimonijas, kuras dēļ nepieciešama hospitalizācija, biežums. Ir daži pierādījumi par pneimonijas riska pieaugumu līdz ar steroīdu devas palielināšanos, taču tas nav viennozīmīgi pierādīts visos pētījumos.

Pārliecinošu klīnisko pierādījumu pneimonijas riska apmēra atšķirībām starp dažādiem vienas grupas inhalējamiem kortikosteroīdiem nav.

Ārstiem jāsaglabā modrība attiecībā uz pneimonijas iespējamo rašanos HOPS slimniekiem, jo šādu infekciju klīniskās pazīmes pārklājas ar HOPS paasinājumu simptomiem.

Pneimonijas riska faktori HOPS slimniekiem ir smēķēšana, lielāks vecums, zems ķermeņa masas indekss (ĶMI) un smaga HOPS.

Mijiedarbība ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem

Lietošana vienlaicīgi ar sistēmisku ketokonazolu nozīmīgi palielina salmeterola sistēmisko iedarbību. Tas var izraisīt sistēmisko blakusparādību (piemēram, QTc intervāla pagarināšanās un sirdsklauvju) sastopamības palielināšanos. Tādēļ jāizvairās no vienlaicīgas terapijas ar ketokonazolu vai citiem spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, izņemot gadījumus, kad ieguvumi atsver iespējamo salmeterola terapijas sistēmisko blakusparādību riska palielināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Redzes traucējumi

Var tikt ziņots par redzes traucējumiem, lietojot sistēmiskus un lokālus kortikosteroīdus. Ja pacientam rodas tādi simptomi kā redzes miglošanās vai citi redzes traucējumi, ir jāapsver pacienta nosūtīšana pie oftalmologa, lai novērtētu iespējamos cēloņus, kas var ietvert kataraktu, glaukomu vai tādas retas slimības kā centrāla seroza horioretinopātija (CSHR), par kurām ziņots pēc sistēmisku un lokālu kortikosteroīdu lietošanas.

Pediatriskā populācija

Bērniem un pusaudžiem, kuri vecāki par 16 gadiem, un kas lieto lielas flutikazona propionāta devas (parasti ≥ 1000 mikrogramus dienā), var būt īpašs risks. Var parādīties sistēmiski efekti, īpaši gadījumos, kad ilgstoši tiek lietotas lielas devas. Iespējamie sistēmiskie efekti ietver Kušinga sindromu, Kušingoīdas iezīmes, virsnieru nomākumu, akūtu virsnieru krīzi un augšanas aizkavēšanos bērniem un pusaudžiem, retāk — dažādus psiholoģiskus vai uzvedības aspektus, tostarp psihomotorisku hiperaktivitāti, miega traucējumus, trauksmi, depresiju vai agresiju. Jāapsver bērna vai pusaudža nosūtīšana pie pediatriskā elpošanas speciālista.

Ieteicams regulāri kontrolēt bērnu, kuri saņem ilgstošu ārstēšanu ar inhalējamo kortikosteroīdu, augumu. Inhalējamo kortikosteroīdu deva jāsamazina līdz viszemākajai devai, kurā tiek saglabāta efektīva astmas kontrole.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

β adrenerģiskie blokatori var vājināt vai antagonizēt salmeterola iedarbību. Jāizvairās gan no neselektīvo, gan selektīvo β -blokatoru lietošanas, izņemot gadījumus, kad to lietošana ir kardināli nepieciešama. β2-agonistu terapijas rezultātā iespējama nopietna hipokaliēmija. Īpaša piesardzība ieteicama ir akūtas smagas astmas gadījumos, jo šo efektu var pastiprināt, vienlaikus ārstējot ar ksantīna atvasinājumiem, steroīdiem un diurētiskiem līdzekļiem.

Lietojot vienlaicīgi ar citiem β adrenerģiskiem līdzekļiem, iespējama savstarpēji papildinoša ietekme.

Flutikazona propionāts

Normālos apstākļos pēc inhalācijas tiek sasniegta zema flutikazona propionāta koncentrācija plazmā, ko nodrošina plašais pirmā loka metabolisms un augstais sistēmiskais klīrenss, ko mediē citohroms CYP3A4 zarnās un aknās. Tādējādi klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība, ko nosaka flutikazona propionāts, ir maz ticama.

Zāļu mijiedarbības pētījumā ar flutikazona propionāta intranazālu lietošanu veseliem cilvēkiem ritonavirs (spēcīgs citohroma CYP3A4 inhibitors) 100 mg divas reizes dienā vairākus simtus reižu palielināja flutikazona propionāta koncentrāciju plazmā, rezultātā ievērojami samazinot kortizola līmeni serumā. Nav informācijas par šo mijiedarbību, lietojot inhalējamo flutikazona propionātu, tomēr ir sagaidāma būtiska flutikazona propionāta koncentrācijas palielināšanās plazmā. Ir saņemti ziņojumi par Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu. Ir jāizvairās no šīs kombinācijas lietošanas, ja vien paredzamais ieguvums neatsver paaugstināto sistēmisko kortikosteroīdu blakusefektu risku.

Nelielā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem nedaudz vājākais CYP3A inhibitors ketokonazols palielināja flutikazona propionāta iedarbību pēc vienreizējas inhalācijas par 150%. Tas izraisīja lielāku kortizola līmeņa samazināšanos plazmā nekā tikai flutikazona propionāta monoterapijas gadījumā. Paredzams, ka vienlaicīga ārstēšana ar citiem spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, piemēram, itrakonazolu un kobicistatu saturošiem produktiem, un vidējiem CYP3A inhibiloriem, piemēram, eritromicīnu, palielinās flutikazona propionāta sistēmisko iedarbību un sistēmisku blakusparādību risku. No zāļu kombinēšanas jāizvairās, ja vien ieguvums neatsver paaugstinātu sistēmisko kortikosteroīdu blakusparādību risku, un šādā gadījumā ir jāuzrauga, vai pacientiem nerodas sistēmiskas kortikosteroīdu blakusparādības.

Salmeterols

Spēcīgi CYP3A4 inhibitori

Lietojot vienlaicīgi ketokonazolu (400 mg perorāli vienu reizi dienā) un salmeterolu (50 mikrogramu inhalāciju veidā divas reizes dienā) 15 veseliem cilvēkiem 7 dienas, nozīmīgi palielinājās salmeterola koncentrācija plazmā (Cmax palielinājās 1,4 reizes, un AUC palielinājās 15 reizes). Tas var izraisīt citu salmeterola terapijas sistēmisko blakusparādību (piemēram, QTc intervāla pagarināšanās un sirdsklauvju) sastopamības palielināšanos, salīdzinot ar salmeterola vai ketokonazola lietošanu monoterapijā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nav konstatēta klīniski nozīmīga ietekme uz asinsspiedienu, sirdsdarbības ātrumu, glikozes līmeni un kālija līmeni asinīs. Lietojot vienlaicīgi ar ketokonazolu, salmeterola eliminācijas pusperiods un salmeterola uzkrāšanās atkārtotas lietošanas gadījumā nepalielinājās.

Jāizvairās no vienlaicīgas ketokonazola lietošanas, izņemot gadījumus, kad ieguvums attaisno iespējami palielināto sistēmisko salmeterola terapijas blakusparādību risku. Ir sagaidāms līdzīgs mijiedarbības risks arī ar citiem spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, itrakonazolu, telitromicīnu, ritonaviru).

Vidēji spēcīgi CYP 3A4 inhibitori

Lietojot vienlaicīgi ar eritromicīnu (500 mg perorāli trīs reizes dienā) un salmeterolu (50 mikrogramu inhalāciju divas reizes dienā) 15 veseliem cilvēkiem 6 dienas, nedaudz, bet statistiski nenozīmīgi palielinājās salmeterola koncentrācija (Cmax - 1,4 reizes un AUC - 1,2 reizes). Lietošana vienlaicīgi ar eritromicīnu nebija saistīta ar nopietnām blakusparādībām.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Fertilitāte

Dati par lietošanu cilvēkiem nav pieejami. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem neuzrādīja salmeterola vai flutikazona propionāta ietekmi uz fertilitāti.

Grūtniecība

Apjomīgi dati par grūtniecēm (vairāk nekā 1000 grūtniecības iznākumu) neuzrāda ar salmeterolu un flutikazonu saistītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti pēc β₂adrenoreceptoru agonistu un glikokortikosteroīdu lietošanas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Flamerio lietošana sievietēm grūtniecības laikā apsverama tikai tad, ja paredzamais ieguvums sievietei ir lielāks par iespējamo risku auglim.

Ārstējot grūtnieces, jālieto mazākā efektīvā flutikazona propionāta deva, kas nepieciešama pietiekamas astmas kontroles nodrošināšanai.

Barošanas ar krūti periods

Nav zināms, vai salmeterols un flutikazona propionāts un to metabolīti izdalās mātes pienā.

Pētījumi pierāda, ka salmeterols un flutikazona propionāts un to metabolīti izdalās žurku mātīšu pienā.

Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem, kurus baro ar mātes pienu. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt terapiju ar salmeterolu/flutikazona propionātu jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Salmeterola/flutikazona propionāta kombinācija nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Tā kā Flamerio satur salmeterolu un flutikazona propionātu, var būt sagaidāmas tāda paša veida un smaguma blakusparādības, kādas novērotas katrai no šīm zālēm. Pēc abu līdzekļu vienlaicīgas lietošanas nav novērotas papildus blakusparādības.

Tālāk minētās nevēlamās blakusparādības, kas ir bijušas saistītas ar salmeterolu/ flutikazona propionātu, ir sakārtotas pēc orgānu sistēmām un biežuma. Biežums tiek definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (>1/10 000 līdz <1/1 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Biežums tika noteikts no klīnisko pētījumu datiem. Sastopamība placebo grupā netika ņemta vērā.

¹Novērots bieži, lietojot placebo

²Novērots ļoti bieži, lietojot placebo

³Novērots 3 gadu laikā HOPS pētījumā

⁴Skatīt 4.4. apakšpunktu

⁵Skatīt 5.1. apakšpunktu

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Ziņots par β₂-agonistu terapijas farmakoloģiskām blakusparādībām, piemēram, trīci, sirdsklauvēm un galvassāpēm, bet tām bija tendence būt pārejošām un regulāras terapijas laikā mazināties.

Tāpat kā lietojot citus inhalācijas terapijas līdzekļus, var rasties paradoksālas bronhu spazmas ar tūlītēju sēkšanas pastiprināšanos vai elpas trūkumu pēc zāļu lietošanas. Paradoksālās bronhospazmas reaģē uz ātras iedarbības bronhodilatatoriem un ir jāārstē nekavējoties. Nekavējoties jāpārtrauc Flamerio lietošana, jānovērtē pacienta stāvoklis un nepieciešamības gadījumā jāuzsāk alternatīva terapija.

Zāļu sastāvā esošais flutikazona propionāts dažiem pacientiem var izraisīt balss aizsmakumu un mutes dobuma un rīkles, un barības vada kandidozi (piena sēnīti). Gan aizsmakumu, gan mutes dobuma un rīkles kandidozes sastopamību var mazināt, pēc zāļu lietošanas izskalojot muti un rīkli ar ūdeni un/vai iztīrot zobus. Simptomātisku mutes dobuma un rīkles kandidozi var ārstēt ar lokāliem pretsēnīšu līdzekļiem, turpinot Flamerio lietošanu.

Pediatriskā populācija

Iespējamās sistēmiskās blakusparādības ir Kušinga sindroms, kušingoīdas iezīmes, virsnieru nomākums un augšanas aizture bērniem un pusaudžiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Bērniem var būt arī trauksme, miega traucējumi un uzvedības izmaiņas, tostarp hiperaktivitāte un aizkaitināmība.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, Zāļu valsts aģentūra, Jersikas iela 15, Rīga, LV 1003, Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv..

4.9 Pārdozēšana

Nav pieejama klīnisko pētījumu informācija par Flamerio pārdozēšanu, tomēr tālāk sniegta informācija par abu zāļu pārdozēšanu.

Salmeterola pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir reibonis, sistoliskā asinsspiediena paaugstināšanās, trīce, galvassāpes un tahikardija. Ja Flamerio lietošana ir pārtraukta zāļu β agonista komponenta pārdozēšanas dēļ, jāapsver atbilstoša steroīdu aizstājterapija. Turklāt var rasties hipokaliēmija, tādēļ jākontrolē seruma kālija līmenis. Jāapsver kālija aizstājterapija.

Akūta pārdozēšana: akūta lielāku par ieteicamajām flutikazona propionāta devu inhalēšana var izraisīt īslaicīgu virsnieru darbības nomākumu. Šādos gadījumos neatliekami pasākumi nav nepieciešami, jo virsnieru darbība atjaunojas dažu dienu laikā, ko apliecina kortizola mērījumi plazmā.

Hroniska inhalējamā flutikazona propionāta pārdozēšana: Jākontrolē virsnieru rezerves, un var būt nepieciešama ārstēšana ar sistēmiskajiem kortikosteroīdiem. Stabilizējot terapiju, jāturpina lietot inhalējamie kortikosteroīdi saskaņā ar ieteicamo devas. Virsnieru nomākuma riskus skatīt 4.4. apakšpunktu.

Gan akūtas, gan hroniskas flutikazona propionāta pārdozēšanas gadījumā Flamerio terapija ir jāturpina ar pieņemamām devām simptomu kontrolei.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: adrenerģiski kombinācija ar kortikosteroīdiem vai citām zālēm, izņemot antiholinerģiskos līdzekļus.

ATĶ kods: R03AK06

Iedarbības mehānisms un farmakodinamiskais efekts

Flamerio satur salmeterolu un flutikazona propionātu, kam ir atšķirīgi darbības mehānismi. Tālāk apskatīti abu attiecīgo zāļu darbības mehānismi:

Salmeterols

Salmeterols ir selektīvs ilgstošas iedarbības (12 stundas) bēta-2-adrenoreceptoru agonists, ar garu sānu ķēdi, kas saistās pie receptora ārējās daļas.

Salmeterols izraisa ilgstošāku bronhodilatāciju, kas ilgst vismaz 12 stundas, nekā ieteicamās konvencionālās īslaicīgas iedarbības bēta-2-agonistu devas.

Flutikazona propionāts

Flutikazona propionātam ieteicamajās inhalējamajās devās piemīt glikokortikoīdiem raksturīgā pretiekaisuma iedarbība plaušās, kuras rezultātā samazinās astmas simptomi un paasinājumi, bet tam nav sistēmiskajiem kortikosteroīdiem novēroto blakusparādību.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Salmeterola/flutikazona propionāta klīniskie pētījumi pacientiem ar astmu.

Divpadsmit mēnešus ilgā pētījumā (Gaining Optimal Asthma Control, GOAL) 3416 pieaugušajiem un pusaudžiem ar persistējošu astmu salmeterola/flutikazona propionāta drošums un efektivitāte tika salīdzināta ar inhalējamā kortikosteroīda flutikazona propionāta (inhaled corticosteroid) monoterapiju, lai noteiktu vai astmas kontroles mērķi ir sasniedzami. Zāļu devas tika palielinātas ik 12 nedēļas, līdz tika sasniegta **Pilnīga astmas kontrole vai arī tika sasniegta maksimālā pētījuma zāļu deva. GOAL pētījums parādīja, ka lielāks pacientu skaits sasniedza astmas kontroli, lietojot salmeterola/flutikazona propionāta kombināciju, salīdzinājumā ar ICS monoterapiju un šī kontrole tika sasniegta ar mazāku kortikosteroīda devu.

Lietojot salmeterola/flutikazona propionātu, laba astmas kontrole tika sasniegta ātrāk nekā pēc ICS monoterapijas. Nepieciešamais ārstēšanas laiks, lai 50% pacientu sasniegtu pirmo labas astmas kontroles nedēļu, bija 16 dienas salmeterola/flutikazona propionāta lietotājiem salīdzinājumā ar 37 dienām ICS grupā. Pētījuma apakšgrupā, kurā astmas slimnieki iepriekš nebija lietojuši steroīdus, laiks līdz pirmajai individuālajai labas astmas kontroles nedēļai bija 16 dienas salmeterola/flutikazona propionāta grupā salīdzinājumā ar 23 dienām pēc ICS lietošanas.

Kopējie pētījuma rezultāti:

^*Laba astmas kontrole; mazāks vai vienāds dienu skaits ar 2, kad simptomu skaits pārsniedz 1 (simptomu vērtējums 1, kas definēts kā “simptomi vienā īsā laika periodā dienas laikā”), SABA lietošana ir mazāka vai vienāda ar 2 dienām un mazāka vai vienāda ar 4 gadījumiem nedēļā, kas ir kas ir lielāka vai vienāda ar 80% no paredzētās rīta maksimālās izelpas plūsmas, nav pamošanās naktī astmas dēļ, nav paasinājumu un nav blakusparādību, kas liktu mainīt terapiju

^**Pilnīga astmas kontrole; nav simptomu vai īsas darbības bēta agonistu lietošanas, 80% vai vairāk no paredzamās rīta maksimālās izelpas plūsmas, nav pamošanās naktī astmas dēļ, nav paasinājumu un nav blakusparādību, kas liktu mainīt terapiju

Šī pētījuma rezultāti liecina, ka 50/100 mikrogrami salmeterola/flutikazona propionāta lietošana divas reizes dienā ir pieņemama sākotnējā uzturošā terapija pacientiem ar vidēji smagu, persistējošu astmu, kuras gadījumā ir būtiski svarīga ātra astmas kontrole (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Dubultaklā, randomizētā, paralēlo grupu pētījumā, kurā piedalījās 318 pacienti ar persistējošu astmu18 gadu vecumā, tika novērtēta ārstēšanas drošums un panesamība, lietojot divas salmeterola/flutikazona propionāta inhalācijas divas reizes dienā (dubulta deva) divas nedēļas. Pētījums uzrādīja, ka salmeterola/flutikazona propionāta inhalējamās devas dubultošana 14 dienu laikā nedaudz palielināja β-agonistu blakusparādību biežumu (trīce; 1 pacients [1%] pret 0, sirdsklauves; 6 [3%] pret 1 [<1%], muskuļu krampji; 6 [3%] pret 1 [<1%]) un būtiski nemainīja inhalējamo kortikosteroīdu blakusparādību biežumu (piemēram, mutes dobuma kandidoze; 6 [6%] pret 16 [8%], aizsmakums; 2 [2%] pret 4 [2%]) salīdzinājumā ar vienu inhalāciju divas reizes dienā. Nelielais β-agonistu blakusparādību pieaugums jāņem vērā, ja ārsts apsver salmeterola/flutikazona propionāta devas dubultošanu pieaugušiem pacientiem, kuriem nepieciešama īslaicīga (līdz 14 dienām) papildu inhalējamo kortikosteroīdu terapija.

Salmeterola/ flutikazona propionāta klīniskie pētījumi pacientiem ar HOPS

TORCH bija 3 gadus ilgs pētījums, kurā pacientiem ar HOPS novērtēja terapijas efektivitāti jebkura iemesla mirstības ziņā, lietojot salmeterola/ flutikazona propionāta 50/500 mikrogramus divas reizes dienā, salmeterola 50 mikrogramus divas reizes dienā, flutikazona propionāta 500 mikrogramus divas reizes dienā vai placebo. HOPS pacienti, kam sākumstāvoklī (pirms bronhodilatatora lietošanas) FEV1 bija <60% no paredzamās normas, pēc nejaušības principa tika iedalīti dubultaklai zāļu saņemšanai. Pētījuma laikā pacientiem bija atļauta parastā HOPS terapija, izņemot citus inhalējamos kortikosteroīdus, ilgstošas darbības bronhodilatatorus un ilgstoši lietotus sistēmiskos kortikosteroīdus. Visiem pacientiem neatkarīgi no pētījuma zāļu lietošanas pārtraukšanas tika novērtēta 3 gadu dzīvildze. Primārais mērķa kritērijs bija jebkāda iemesla mirstības mazināšanās 3 gadu laikā, lietojot salmeterolu/ flutikazona propionātu salīdzinājumā ar placebo.

Salīdzinot ar placebo grupu, pacientiem, kuri terapijā lietoja salmeterola/flutikazona propionātu, 3 gadu laikā tika novērota dzīvildzes pieauguma tendence, tomēr tā nesasniedza statistiski nozīmīgu vērtību p≤ 0,05.

Pacientu daļa, kuri nomira 3 gadu laikā ar HOPS saistītu iemeslu dēļ, bija 6,0% placebo grupā, 6,1% salmeterola, 6,9% flutikazona propionāta un 4,7% salmeterola/ flutikazona propionāta grupā.

Salmeterola/flutikazona propionāta lietošana, salīdzinot ar salmeterolu, flutikazona propionātu un placebo lietošanu, būtiski mazināja vidēji smagu un smagu paasinājumu vidējo skaitu gada laikā (vidējais biežums salmeterola/ flutikazona propionāta grupā bija 0,85, salīdzinot ar 0,97 salmeterola grupā, 0,93 flutikazona propionāta grupā un 1,13 placebo grupā). Tas nozīmē vidēji smagu un smagu paasinājumu biežuma mazināšanos par 25% (95% TI: 19% līdz 31%; p<0,001), salīdzinot ar placebo, par 12%, salīdzinot ar salmeterolu (95% TI: 5% līdz 19%, p=0,002) un par 9%, salīdzinot ar flutikazona propionātu (95% TI: 1% līdz 16%, p=0,024). Salmeterols un flutikazona propionāts nozīmīgi mazināja paasināšanās sastopamību, salīdzinot ar placebo, par attiecīgi 15% (95% TI: 7% līdz 22%; p<0,001) un 18% (95% TI: 11% līdz 24%; p<0,001).

Ar veselību saistītas dzīves kvalitātes novērtējums, izmantojot Sv. Džordža Elpošanas vērtējuma anketu (St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)), uzlabojās pēc visiem aktīviem terapijas veidiem, salīdzinot ar placebo. Vidējā uzlabošanās trīs gadu laikā ar salmeterolu/ flutikazona propionātu, salīdzinot ar placebo, bija -3,1 vienības (95% TI: -4,1 līdz -2,1; p<0,001), salīdzinot ar salmeterolu, bija -2,2 vienības (p<0,001), un salīdzinot ar flutikazona propionātu, bija 1,2 vienības (p=0,017). Par klīniski nozīmīgu tiek uzskatīta samazināšanās par 4 vienībām.

Aprēķinātā pneimonijas iespēja 3 gadu laikā, kas ziņota kā blakusparādība, bija 12,3% placebo grupā, 13,3% salmeterola, 18,3% flutikazona propionāta un 19,6% salmeterola/ flutikazona propionāta grupā (riska attiecība salmeterols/ flutikazona propionāts pret placebo: 1,64, 95% TI: 1,33 līdz 2,01, p<0,001). Pneimonijas izraisītu nāves gadījumu skaits nepalielinājās; nāves gadījumi terapijas laikā, par kuru primāro iemeslu uzskatīja pneimoniju, bija 7 placebo grupā, 9 salmeterola, 13 flutikazona propionāta un 8 salmeterola/flutikazona propionāta grupā. Iespējamu kaulu lūzumu ziņā nebija nozīmīgas atšķirības (5,1% placebo, 5,1% salmeterola, 5,4% flutikazona propionāta un 6,3% salmeterola/flutikazona propionāta grupā; riska attiecība salmeterols/ flutikazona propionāts pret placebo: 1,22, 95% TI: 0,87 līdz 1,72, p=0,248).

6 un 12 mēnešus ilgos placebo kontrolētos pētījumos ir pierādīts, ka salmeterola/flutikazona propionāta 50/500 mikrogramu devas regulāra lietošana uzlabo plaušu funkciju, samazina elpas trūkumu un glābšanas zāļu lietošanu.

SCO40043 un SCO100250 pētījumi bija randomizēti, dubultakli, paralēlo grupu, replicēti pētījumi, kuros tika salīdzināta salmeterola/flutikazona propionāta 50/250 mikrogramu deva divas reizes dienā (deva nav licenzēta hroniskas obstruktīvas plaušu slimības (HOPS) ārstēšanai Eiropas Savienībā) ar 50 mikrogramu salmeterola lietošanu divas reizes dienā, vērtējot vidēji/smagi izteiktu paasinājumu biežumu gada laikā pacientiem ar HOPS, paredzamo FEV1 mazāk par 50% un slimības paasinājumiem anamnēzē. Vidēji/smagi izteikti paasinājumi tika definēti kā simptomu pasliktināšanās, kas prasa ārstēšanu ar perorāli lietojamajiem kortikosteroīdiem un/vai antibakteriāliem līdzekļiem vai hospitalizāciju.

Pētījumiem bija 4 nedēļas ilgs ievadperiods, kura laikā visi pacienti atklātā veidā saņēma 50/250 mikrogrami salmeterola/ FP, lai standartizētu HOPS farmakoterapiju un stabilizētu slimību pirms randomizācijas slēptai pētījuma zāļu lietošanai 52 nedēļu garumā. Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1 50/250 mikrogrami salmeterola/ FP lietošanai (kopējā ITT populācija n=776) vai salmeterola lietošanai (kopējā ITT populācija n=778). Pirms pētījuma ievadperioda pacienti pārtrauca iepriekšējo HOPS medikamentu lietošanu, izņemot īsas darbības bronhodilatatorus. Ārstēšanas laikā nebija atļauta vienlaicīga inhalējamo ilgas darbības bronhodilatatoru (β₂-agonists un antiholīnerģiskais līdzeklis), ipratropija/salbutamola kombinācijas, perorālo β₂-agonistu un teofilīna preparātu lietošana. Perorālo kortikosteroīdu un antibakteriālo līdzekļu lietošana bija atļauta akūtai HOPS paasinājumu ārstēšanai, izmantojot specifiskas vadlīnijas. Pētījumu laikā pacienti pēc vajadzības izmantoja salbutamolu kā bāzes terapiju.

Abu pētījumu rezultāti uzrādīja, ka ārstēšana ar 50/250 mikrogramiem salmeterola/flutikazona propionāta ievērojami samazināja vidēji/smagi izteiktu HOPS paasinājumu biežumu gada laikā salīdzinājumā ar salmeterolu (SCO40043: attiecīgi 1,06 un 1,53 uz vienu pacientu gada laikā, riska attiecība 0,70, 95% TI: 0,58 līdz 0,83, p<0,001; SCO100250: attiecīgi 1,10 un 1,59 uz pacientu gada laikā, riska attiecība 0,70, 95% TI: 0,58 līdz 0,83, p<0,001). Sekundārie efektivitātes rādītāji (laiks līdz pirmajam vidēji/smagi izteiktam paasinājumam, paasinājumu skaits gada laikā ar vajadzību pēc perorālo kortikosteroīdus lietošanas un rīta FEV1 pirms zāļu devas) uzrādīja ievērojamu uzlabošanos pacientiem, kuri saņēma 50/250 mikrogramu salmeterola/flutikazona divas reizes dienā, salīdzinot ar salmeterola terapiju. Nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas, izņemot biežāku pneimoniju sastopamību un zināmas lokālās blakusparādības (kandidoze un disfonija) pacientiem, kuri lietoja 50/250 mikrogramu salmeterola/flutikazona divas reizes dienā, salīdzinot ar salmeterola terapiju. Ar pneimoniju saistītas blakusparādības tika ziņotas 55 (7%) pacientiem pētījuma grupā, kurā lietoja 50/250 mikrogramu salmeterola/flutikazona propionāta divas reizes dienā, un 25 (3%) pacientiem, kuri saņēma salmeterolu. Biežāka ziņoto pneimoniju sastopamība, lietojot 50/250 mikrogramu salmeterola/flutikazona propionāta divas reizes dienā, līdzinās ziņotajam pneimoniju biežumam pēc 50/500 mikrogramu salmeterola/flutikazona propionāta lietošanas divas reizes dienā TORCH pētījumā.

Astma

Salmeterola daudzcentru astmas pētījums (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial, SMART)

Salmeterola daudzcentru astmas pētījums (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)) bija 28 nedēļu ilgs pētījums ASV, kurā tika novērtēts salmeterola drošums salīdzinājumā ar placebo, lietojot to papildus ierastajai ārstēšanai pētījuma dalībniekiem pieaugušā un pusaudžu vecumā. Lai gan primārajā mērķa kritērijā nebija ievērojamas atšķirības starp ar elpošanu saistītu nāves gadījumu un ar elpošanu saistītu dzīvībai bīstamu gadījumu kopējā skaita primāro mērķi, pētījums parādīja nozīmīgu ar astmu saistītu nāves gadījumu pieaugumu pacientiem, kas saņēma salmeterolu (13 nāves gadījumi no 13 176 pacientiem, kas ārstēti ar salmeterolu, un 3 nāves gadījumiem no 13 179 pacientiem, kas saņēma placebo). Pētījums netika paredzēts, lai izvērtētu vienlaicīgi lietotu inhalējamo kortikosteroīdu ietekmi, un tikai 47% pētījuma dalībnieku ziņoja par inhalējamo kortikosteroīdu lietošanu pētījuma sākumā.

Salmeterola-FP drošums un efektivitāte salīdzinājumā ar tikai FP astmas gadījumā

Tika veikti divi 26 nedēļas ilgi daudzcentru pētījumi, lai salīdzinātu salmeterola-FP drošumu un efektivitāti ar tikai FP: vienā pētījumā dalībnieki bija pieaugušo un pusaudžu vecumā (AUSTRI pētījums), bet otrā pētījumā – pediatriskie pacienti vecumā no 4 līdz 11 gadiem (VESTRI pētījums). Abos pētījumos iesaistītajiem dalībniekiem bija vidēji smaga līdz smaga persistējoša astma un anamnēzē bija ar astmu saistīta hospitalizācija vai astmas saasinājums pēdējā gada laikā. Katra pētījuma primārais mērķia kritērijs bija noteikt, vai ilgstošas darbības bronhodilatatoru (LABA) pievienošana terapijai ar inhalējamajiem kortikosteroīdiem (ICS) (salmeterolu-FP) ir līdzvērtīga terapijai ar tikai ICS (FP) attiecībā uz smagiem ar astmu saistītiem notikumiem (ar astmu saistīta hospitalizācija, endotraheāla intubācija un nāve). Sekundārais efektivitāti raksturojošais mērķis bija novērtēt, vai ICS/LABA (salmeterola-FP) lietošana ir pārāka par terapiju ar tikai ICS (FP) attiecībā uz smagiem astmas saasinājumiem (kas definēti kā astmatiskā stāvokļa pasliktināšanās, kam nepieciešama sistēmisko kortikosteroīdu lietošana vismaz 3 dienas, vai ar astmu saistīta pacienta hospitalizācija vai neatliekamās medicīniskās palīdzības sniegšana, kam nepieciešama sistēmisko kortikosteroīdu lietošana).

Kopumā AUSTRI un VESTRI pētījumu ietvaros tika randomizēti un ārstēšanu saņēma attiecīgi 11 679 un 6208 pacienti. Primārais drošumu raksturojošais mērķa kritērijs – līdzvērtība – tika sasniegts abos pētījumos (skatīt tabulu tālāk).

Smagi ar astmu saistīti gadījumi 26 nedēļu AUSTRI un VESTRI pētījumos

^aJa iegūtā augšējā 95% TI aplēse par relatīvo risku bija mazāka par 2,0, tika konstatēta līdzvērtība.

^bJa iegūtā augšējā 95% TI aplēse par relatīvo risku bija mazāka par 2,675, tika konstatēta līdzvērtība.

Abos pētījumos tika novērots sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs- laika līdz pirmajam astmas paasinājumam samazinājums, lietojot salmeterolu-FP salīdzinājumā ar FP, tomēr statistiskais nozīmīgums tika sasniegts tikai pētījumā AUSTRI.

Pediatriskā populācija

Pētījumā SAM101667, kas tika veikts ar 158 bērniem vecumā no 6 līdz 16 gadiem ar simptomātisku astmu, salmeterola/flutikazona propionāta kombinācija attiecībā uz simptomu kontroli un plaušu funkciju bija vienlīdz efektīva ar dubultu flutikazona propionāta devu. Šis pētījums nebija paredzēts, lai pētītu iedarbību saasinājumu laikā.

12 nedēļas ilgā pētījumā bērniem vecumā no 4 līdz 11 gadiem [n=257], kuri tika ārstēti vai nu ar salmeterola/flutikazona propionātu 50/100, vai 50 mikrogramiem salmeterola + 100 mikrogramiem flutikazona propionāta (abi divas reizes dienā), abām ārstēšanas grupām tika novērots izelpas maksimumplūsmas rādītāja pieaugums par 14%, kā arī uzlabojumi simptomu rādītājos un glābšanas salbutamola lietošanā. Abās ārstēšanas grupās nebija atšķirību. Abās ārstēšanas grupās neatšķīrās drošuma parametri.

12 nedēļas ilgā pētījumā bērni vecumā no 4 līdz 11 gadiem [n=203], kam bija persistējoša astma un kas simptomātiski lietoja inhalējamos kortikosteroīdus, tika randomizēti paralēlo grupu pētījumā, kura primārais mērķis bija drošums. Bērni saņēma vai nu salmeterolu/flutikazona propionātu (50/100 mikrogrami), vai tikai flutikazona propionātu (100 mikrogrami) divas reizes dienā.

Divi bērni salmeterola/flutikazona propionāta grupā un 5 bērni flutikazona propionāta grupā pārtrauca dalību pētījumā astmas pasliktināšanās dēļ. Pēc 12 nedēļām nevienam no bērniem abās ārstēšanas grupās 24 stundu laikā netika novērota patoloģiski zema kortizola izdalīšanās urīnā. Abās ārstēšanas grupās nebija atšķirību drošuma profilā.

Flutikazona propionātu saturošu zāļu lietošana astmas ārstēšanai grūtniecības laikā

Izmantojot elektroniskos slimības vēstures ierakstus no Apvienotās Karalistes, tika veikts novērošanas retrospektīvs epidemioloģisks kohortas pētījums, lai novērtētu smagu iedzimto patoloģiju (major congenital malformations – MCM) risku pēc tikai inhalējamā FP un salmeterola-FP lietošanas pirmajā trimestrī, salīdzinot ar FP nesaturošiem inhalējamajiem kortikosteroīdiem. Šajā pētījumā netika iekļauts salīdzinājums ar placebo.

Astmas kohortā ar datiem par 5362 grūtniecēm, kuras pirmajā trimestrī lietoja ICS, tika identificēts 131  diagnosticētu MCM gadījums; 1612 (30%) grūtnieču lietoja FP vai salmeterolu-FP, un tika identificēti 42 diagnosticētu MCM gadījumi. Koriģētā riska attiecība smagām iedzimtām patoloģijām, kas diagnosticētas līdz 1 gadam, bija 1,1 (95% TI: 0,5–2,3) sievietēm ar vidēji smagu astmu, kuras lietoja FP, salīdzinājumā ar sievietēm, kuras lietoja FP nesaturošus ICS, un 1,2 (95% TI: 0,7–2,0) sievietēm ar ievērojami smagu vai smagu astmu. MCM riska atšķirība sievietēm, kuras pirmā trimestra laikā lietoja tikai FP, un sievietēm, kuras lietoja salmeterolu-FP, netika novērota. Absolūtie MCM riski sievietēm ar dažādām astmas smaguma pakāpēm svārstījās no 2,0 līdz 2,9 uz 100 grūtniecēm, kuras lietojušas FP, un šie rezultāti salīdzināmi ar Vispārējās prakses pētījumu datubāzē (General Practice Research Database) iekļautā pētījuma rezultātiem par 15 840 grūtniecēm, kam nav veikta astmas ārstēšana (2,8 MCM gadījumi uz 100 grūtniecībām).

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Attiecībā uz farmakokinētiskajām īpašībām katru komponentu var apskatīt atsevišķi.

Salmeterols

Salmeterols iedarbojas lokāli plaušās, tādēļ līmenis plazmā nav terapeitiskās iedarbības rādītājs. Turklāt ir pieejami tikai ierobežoti dati par salmeterola farmakokinētiku sakarā ar tehniskām grūtībām noteikt zāļu daudzumu plazmā, jo pēc terapeitisku devu inhalēšanas tiek sasniegta ļoti zema koncentrācija plazmā (apmēram 200 pikogrami/ml vai pat mazāk).

Flutikazona propionāts

Vienas devas inhalējamā flutikazona propionāta absolūtā biopieejamība veseliem cilvēkiem variē starp 5 līdz 11% no nominālās devas, atkarībā no tā, kādu inhalatoru izmanto. Pacientiem ar astmu vai HOPS novēroja mazāku inhalējamā flutikazona propionāta sistēmiskās iedarbības pakāpi.

Sistēmiskā uzsūkšanās notiek galvenokārt no plaušām, sākotnēji tā ir strauja, tad palēninās. Inhalējamās devas pārpalikums var tikt norīts, bet, sakarā ar zemo šķīdību ūdenī un presistēmisko metabolismu, tas maz ietekmē sistēmisko iedarbību, kā rezultātā perorālā biopieejamība ir mazāka par 1%. Pastāv lineāra atkarība starp inhalējamās devas lielumu un sistēmisko iedarbību.

Flutikazona propionātam ir raksturīgs augsts plazmas klīrenss (apmēram 1150 ml/min), liels izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (apmēram 300 l) un kopējais eliminācijas pusperiods apmēram 8 stundas.

Saistīšanās ar plazmas olbaltumiem ir 91%.

Flutikazona propionāts ļoti strauji izvadās no sistēmiskās asinsrites. Galvenais izvades ceļš ir metabolizēšanās par neaktīvu karboksilskābes metabolītu ar citohromu sistēmas P450 enzīma CYP3A4 palīdzību. Fēcēs atrasti arī citi neidentificēti metabolīti.

Flutikazona propionāta renālais klīrenss ir niecīgs. Mazāk par 5% no devas izdalās urīnā, galvenokārt metabolītu veidā. Lielākā daļa devas tiek izdalās fēcēs, metabolītu un neizmainītu zāļu veidā.

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Vienīgās iespējamās drošuma problēmas cilvēkiem, kas konstatētas pētījumos ar dzīvniekiem, lietojot atsevišķi salmeterola un flutikazona propionātu, bija saistītas ar pastiprinātu farmakoloģisko darbību.

Reproduktivitātes pētījumos dzīvniekiem glikokortikosteroīdiem konstatēta spēja inducēt malformācijas ( aukslēju šķeltnes, skeleta malformācijas). Tomēr šie eksperimentālie rezultāti no dzīvnieku pētījumiem nešķiet pietiekami nozīmīgi cilvēkiem, ņemot vērā ieteicamās devas. Pētījumos ar dzīvniekiem salmeterolam novērota embriofetāla toksicitāte tikai augstā ekspozīcijas līmenī. Pēc vienlaicīgas lietošanas devās, pie kurām ir zināma glikokortikoīdu spēja inducēt patoloģiskas pārmaiņas, žurkām tika konstatēta palielināta nabas artērijas transpozīcijas un pakauša kaula nepilnīgas osifikācijas sastopamība. Ne salmeterols, ne flutikazona propionāts nav uzrādījuši nekādu ģenētiskās toksicitātes potenciālu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts.

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama

6.3 Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Flamerio satur divas zāles, kuras ievietotas divās ligzdiņās vienas devas folijas blisteros (divu ligzdiņu blisteros), kuri tiek uzglabāti Elpenhaler inhalāciju ierīcē.

Folija aizsargā pulveri inhalācijām no atmosfēras iedarbības.

Katra deva ir ievietota vienā divu ligzdiņu blisterī.

Katrs kartona iepakojums satur vienu (1)inhalācijas ierīci Elpenhaler ar 60 divu ligzdiņu bilsteriem. Iepakojumā ir 60 devas.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Lai nodrošinātu zāļu pareizu ievadīšanu, ārstam vai veselības aprūpes profesionālim ir jānodemonstrē pacientam inhalatora lietošana. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

ELPENHALER LIETOŠANAS NORĀDĪJUMI

Šie norādījumi paredzēti pacientam par to, kā pareizi jāveic divu zāļu inhalācijas, kas ievietotas divās ligzdiņās vienas devas blisteros (divu ligzdiņu blisteros), kuri tiek uzglabāti Elpenhaler inhalācijas ierīcē.

APRAKSTS

Elpenhaler ir ierīce divu pulverveida zāļu vienlaicīgai inhalācijai. Abas zāles veido vienu zāļu kombināciju. Zāles ir ievietotas atsevišķi viena no otras, vienā no divām ligzdiņām, īpaši izveidotā divu ligzdiņu blisterī.

Divu ligzdiņu blisteris satur vienas devas (1) zāļu kombināciju.

Elpenhaler® sastāv no 3 daļām: - iemutis un tā vāciņš (1). - virsma (2), uz kuras tiek novietots divu ligzdiņu blisteris (zāļu atbalsta virsma). - uzglabāšanas kaste (3), kurā atrodas divu ligzdiņu blisteri. Trīs daļas ir savstarpēji savienotas un var tikt atvērtas neatkarīgi viena no otras.

Zāļu atbalsta virsma satur: - pievienošanas izcilni (2A), pie kura tiek piestiprināts divu ligzdiņu blisteris. - divus dobumus (2B), kuros tiek ievietotas abas blistera ligzdiņas. - divas blistera sliedes (2C), kuras stingri notur divu ligzdiņu blisteri pareizajā pozīcijā uz zāļu atbalsta virsmas.

Divu ligzdiņu blisteris satur: - divas alumīnija sloksnes (4). - divas ligzdiņas (5), vienu ar salmeterolu, bet otru ar flutikazona propionātu. - caurumu (6).

ELPENHALER^® lietošana

Α. Ierīces sagatavošana

Atveriet kasti, nospiežot, kā parādīts attēlā, izņemiet blisteri un atkal aizveriet kasti.

Pilnībā atveriet iemuti, viegli nospiežot uz apdares daļas. Atdaliet un nospiediet iemuti atpakaļ tā, lai atsegtu zāļu atbalsta virsmu. Turiet divu ligzdiņu blisteri ar spīdīgo virsmu uz augšu tā, lai redzētu zilo līniju, kā parādīts attēlā. Sliežu marķētajai virsmai jābūt vērstai uz leju. Novietojiet blistera cauruli uz zāļu atbalsta virsmas pievienošanas izciļņa. Viegli piespiežot, pārliecinieties, ka blisteris ir stingri piestiprināts pie pievienošanas izciļņa. Abas blistera ligzdiņas ievietosies zāļu atbalsta virsmas dobumos, bet sliedes noturēs blisteri pareizajā pozīcijā.

Aizveriet iemuti un pavelciet horizontāli uz āru izvirzīto iespiesto blistera galu, kas jāatdala. Deva ir gatava inhalācijai.

Β. Devas inhalācija

Turiet ierīci atstatus no mutes. Pilnībā izelpojiet. Uzmanieties, lai neizelpotu uz ierīces iemuti. Pielieciet Elpenhaler ierīci pie mutes un ar lūpām cieši aptveriet iemuti.

Lēnam un dziļi ieelpojiet ar muti (ne ar degunu), līdz plaušas pilnībā piepildās ar gaisu. Aizturiet elpu apmēram 5 sekundes vai tik ilgi, cik tas Jums nesagādā grūtības, un vienlaicīgi noņemiet ierīci no mutes. Izelpojiet un turpiniet elpot normāli.

Atveriet iemuti. Jūs pamanīsiet, ka esat ieelpojis/usi visu pulveri, un blistera ligzdiņas ir tukšas. Izņemiet tukšo blisteri un pārejiet pie “C” punkta.

C. Ierīces tīrīšana

Pēc katras lietošanas noslaukiet iemuti un zāļu atbalsta virsmu ar sausu drānu vai sausu papīra salveti. Neizmantojiet ūdeni, lai tīrītu ierīci.

Aizveriet iemuti un tā vāciņu.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ELPEN Pharmaceutical Co.Inc

95, Marathonos Ave., GR-19009 Pikermi, Attica

Grieķija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I)

Flamerio 50 mikrogrami/250 mikrogrami/devā inhalācijas pulveris, dozēts - 12-0049

Flamerio 50 mikrogrami/500 mikrogrami/devā inhalācijas pulveris, dozēts - 12-0050

9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

20.03.2012

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS