Femara

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Femara 2,5 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Aktīvā viela: letrozols (letrozolum).

Katra apvalkotā tablete satur: 2,5 mg letrozola.

Katra apvalkotā tablete satur 61,5 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes.

Apaļas, nedaudz abpusēji izliektas konusveida apvalkotās tabletes tumši dzeltenā krāsā. Tabletes vienā pusē marķējums “FV’, otrā-“CG”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Adjuvantai terapijai sievietēm pēcmenopauzes periodā ar hormonu receptoru pozitīvu, invazīvu krūts vēzi agrīnā stadijā.

Pagarinātai adjuvantai hormonatkarīga, invazīva krūts vēža ārstēšanai sievietēm pēcmenopauzes periodā, kuras iepriekš 5 gadus saņēmušas tamoksifēna standarta adjuvantu terapiju.

Pirmās rindas terapijai sievietēm pēcmenopauzes periodā ar hormonatkarīgu progresējošu krūts vēzi.

Progresējoša krūts vēža terapijai dabiskā vai mākslīgi radītā pēcmenopauzes periodā recidīva vai slimības progresēšanas gadījumā sievietēm, kas iepriekš ārstētas ar antiestrogēniem.

Neoadjuvantai terapijai sievietēm pēcmenopauzes periodā ar hormonu receptoru pozitīvu, HER-2 negatīvu krūts vēzi gadījumos, kad ķīmijterapija nav piemērota un tūlītēja ķirurģiska operācija nav indicēta.

Efektivitāte nav pierādīta pacientēm ar hormonu receptoru negatīvu krūts vēzi.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušas un gados vecākas pacientes

Ieteicamā Femara deva ir 2,5 mg vienu reizi dienā. Gados vecākām pacientēm deva nav jāpielāgo.

Pacientēm ar progresējošu vai metastātisku slimību ārstēšana ar Femara jāturpina, kamēr vērojama audzēja progresēšana.

Adjuvantai un pagarinātai adjuvantai terapijai ārstēšana ar Femara jāturpina 5 gadus vai līdz rodas audzēja recidīvs (atkarībā no tā, kurš no termiņiem pienāk ātrāk).

Adjuvantā terapijā var apsvērt iespēju uzsākt secīgu terapiju (2 gadu ārstēšana ar letrozolu, kam seko 3 gadu ārstēšana ar tamoksifēnu) (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Neoadjuvantā terapijā, lai panāktu optimālu audzēja samazināšanos, ārstēšanu ar Femara jāturpina 4 līdz 8 mēnešus. Ja netiek panākta adekvāta atbildes reakcija, Femara lietošana jāpārtrauc un jānozīmē ķirurģiska operācija un/vai ar pacientu jāpārrunā turpmākas ārstēšanas iespējas.

Pediatriskā populācija

Femara nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem. Femara drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 17 gadiem, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati ir ierobežoti un ieteikumus par devām nevar sniegt.

Nieru darbības traucējumi

Pacientēm ar nieru mazspēju, ja kreatinīna klīrenss ≥10 ml/min, Femara devas korekcija nav nepieciešama. Nav pietiekamu datu par nieru mazspējas gadījumiem, ja kreatinīna klīrenss ir mazāks par 10 ml/min, vai pacientēm ar smagu aknu mazspēju (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientēm ar vieglas vai vidēji smagas pakāpes (A vai B vērtējums pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem, Femara devas korekcija nav nepieciešama. Nav pietiekamu datu par pacientēm ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem. Pacientes ar smagas pakāpes (C vērtējums pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Femara jālieto iekšķīgi kopā ar ēdienu vai bez tās.

Izlaistā deva jālieto, tiklīdz pacients par to atceras. Tomēr, ja gandrīz pienācis laiks lietot nākamo devu (atlikušas 2 vai 3 stundas), aizmirstā deva jāizlaiž un pacientam jālieto nākamā deva paredzētajā laikā. Devu nedrīkst dubultot, jo lietojot devu, kas pārsniedz ieteicamo dienas devu 2,5 mg, novērota neproporcionāla sistēmiskā iedarbība (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Sievietēm pirmsmenopauzes periodā.

Grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Bērna barošanas ar krūti periodā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Menopauzes statuss

Pacientēm, kurām pēcmenopauzes periods ir neskaidrs, pirms ārstēšanas ar Femara uzsākšanas jānosaka luiteinizējošā hormona (LH), folikulstimulējošā hormona (FSH) un/vai estradiola līmenis asinīs, lai precīzi noskaidrotu pēcmenopauzes periodu. Vienīgi sievietes pēcmenopauzes periodā drīkst lietot Femara.

Nieru darbības traucējumi

Femara nav pētīts pietiekamam skaitam pacientu, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 10 ml/min. Šiem pacientiem pirms Femara ordinēšanas piesardzīgi jāizvērtē potenciālā riska/ieguvuma attiecība.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C vērtējums pēc Child-Pugh klasifikācijas), zāļu sistēmiskā iedarbība un terminālais eliminācijas pusperiods pagarinājās divas reizes, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgiem. Tādēļ šādi pacienti rūpīgi jākontrolē (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Kaulu bojājumi

Femara ir spēcīgas estrogēnu līmeni pazeminošas zāles. Sievietēm ar osteoporozi un/vai lūzumiem anamnēzē, vai ar palielinātu osteoporozes risku jānosaka kaulu minerālvielu blīvums, veicot kaulu densitometriju, pirms adjuvantas un pagarinātas adjuvantas ārstēšanas sākšanas un jānovēro, vai viņām ārstēšanas laikā ar letrozolu un pēc tam neveidojas osteoporoze. Ja nepieciešams, jāuzsāk un rūpīgi jākontrolē osteoporozes ārstēšana vai profilakse. Adjuvantā terapijā, atkarībā no pacienta drošuma profila, var apsvērt iespēju uzsākt secīgu terapiju (2 gadu ārstēšana ar letrozolu, kam seko 3 gadu ārstēšana ar tamoksifēnu) (skatīt 4.2., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Citi brīdinājumi

Jāizvairās no Femara lietošanas kopā ar tamoksifēnu, citiem antiestrogēniem un vai estrogēnus saturošām zālēm, jo šīs vielas var samazināt letrozola farmakoloģisko iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tā kā tabletes satur laktozi, Femara nav ieteicams lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, smagu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Letrozola metabolismu daļēji mediē CYP2A6 un CYP3A4. Cimetidīns, kas ir vājš un nespecifisks CYP450 enzīmu inhibitors, neietekmēja letrozola koncentrāciju plazmā. Spēcīgu CYP450 inhibitoru iedarbība nav zināma.

Šobrīd nav klīniskās pieredzes par Femara lietošanu kombinācijā ar estrogēniem vai citiem pretvēža līdzekļiem, izņemot tamoksifēnu. Tamoksifēns, citi antiestrogēni vai estrogēnu saturošas zāles var samazināt letrozola farmakoloģisko iedarbību. Turklāt pierādīts, ka tamoksifēna lietošana kopā ar letrozolu ievērojami samazina letrozola koncentrāciju plazmā. Jāizvairās no letrozola lietošanas kopā ar tamoksifēnu, citiem antiestrogēniem vai estrogēnu saturošām zālēm.

Letrozols in vitro inhibē citohroma P450 izoenzīmus 2A6 un mērenā apjomā 2C19, bet klīniskā nozīme nav zināma. Tādēļ, vienlaicīgi lietojot zāles, kuru eliminācija galvenokārt ir atkarīga no šiem izoenzīmiem un kuru terapeitiskās darbības indekss ir šaurs (piemēram, fenitoīns, klopidogrels), ir jāievēro piesardzība.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība barošana ar krūti

Sievietes perimenopauzes periodā vai fertilajā vecumā

Femara drīkst lietot vienīgi sievietēm, kuru pēcmenopauzes statuss ir pilnībā noteikts (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tā kā saņemti ziņojumi par sievietēm, kurām ārstēšanas laikā ar Femara atsākusies ovulācija, neskatoties uz pirms ārstēšanas uzsākšanas apstiprināto pēcmenopauzes statusu, nepieciešamības gadījumā ārstam jāinformē pacientes par atbilstošas kontracepcijas metodes lietošanu.

Grūtniecība

Pamatojoties uz pieredzi cilvēkiem, kad atsevišķos gadījumos konstatēti iedzimti defekti (lūpu saaugšana, neattīstītas ģenitālijas), Femara, ja to lieto grūtniecības laikā, var izraisīt iedzimtus defektus. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Femara ir kontrindicētas grūtniecības laikā (skatīt 4.3. un 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai letrozols/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem.

Femara ir kontrindicēta barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Letrozola farmakoloģiskā iedarbība ir samazināt estrogēnu veidošanos, inhibējot aromatāzi. Sievietēm pirmsmenopauzes periodā estrogēnu sintēzes inhibīcija kā atbildes reakciju izraisa gonadotropīnu (LH, FSH) līmeņa paaugstināšanos. Paaugstināts FSH līmenis savukārt stimulē folikulu augšanu un var izraisīt ovulāciju.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Femara maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā, lietojot Femara, ir novērots nogurums un reibonis, kā arī retāk miegainība, jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekļus vai strādājot ar mehānismiem.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Femara novēroto nevēlamo blakusparādību biežums galvenokārt pamatots ar klīnisko pētījumu datiem.

Līdz šim aptuveni vienai trešdaļai pacienšu, kurām ordinēts Femara metastātiska vēža ārstēšanai un aptuveni līdz 80% pacienšu adjuvantas terapijas, kā arī pagarinātas adjuvantas terapijas ietvaros radās blakusparādības. Lielākā daļa šo nevēlamo blakusparādību attīstījās pirmo ārstēšanas nedēļu laikā.

Klīniskos pētījumos visbiežāk novērotās blakusparādības bija “karstuma viļņi”, hiperholesterinēmija, artralģija, nogurums, pastiprināta svīšana un slikta dūša.

Citas būtiskas nevēlamas blakusparādības, kas var attīstīties pēc Femara lietošanas, ir: skeleta bojājumi, piemēram, osteoporoze un/vai kaulu lūzumi un kardiovaskulāri traucējumi (tai skaitā cerebrovaskulāri un trombemboliski traucējumi). Šo nevēlamo blakusparādību biežuma kategorijas norādītas 1. tabulā.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Femara novēroto nevēlamo blakusparādību biežums galvenokārt pamatots ar klīnisko pētījumu datiem.

Blakusparādības, par kurām ziņots klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas zāļu lietošanas novērojumos ar Femara, uzskaitītas 1. tabulā.

1. tabula.

Blakusparādības sarindotas zem virsrakstiem pēc to biežuma, visbiežāk novērotā-pirmā, izmantojot šādu sadalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 to <1/10), retāk (≥1/1 000 to <1/100), reti (≥1/10 000 to <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Infekcijas un infestācijas

Retāk:

urīnizvadsistēmas infekcijas.

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Retāk:

audzēja izraisītas sāpes¹.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk:

leikopēnija.

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

anafilaktiskas reakcijas.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

hiperholesterinēmija.

Bieži:

ēstgribas samazināšanās, ēstgribas palielināšanās.

Psihiskie traucējumi

Bieži:

depresija.

Retāk:

trauksme (tai skaitā nervozitāte), aizkaitināmība.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

galvassāpes, reibonis.

Retāk:

miegainība, bezmiegs, atmiņas traucējumi, jušanas traucējumi (tai skaitā parestēzija, hipoestēzija), garšas sajūtas traucējumi, smadzeņu asinsrites traucējumi, karpālā kanāla sindroms.

Acu bojājumi

Retāk

katarakta, acu kairinājums, neskaidra redze.

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

sirdsklauves¹

Retāk:

tahikardija, išēmiski sirds bojājumi (tai skaitā no jauna diagnosticēta stenokardija vai tās paasinājums, stenokardija ar ķirurģisku iejaukšanos, miokarda infarkts un miokarda išēmija).

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

karstuma viļņi.

Bieži:

hipertensija.

Retāk:

tromboflebīts (tai skaitā virspusējais un dziļais tromboflebīts).

Reti:

plaušu embolija, arteriāla tromboze, smadzeņu infarkts.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

elpas trūkums, klepus.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

slikta dūša, dispepsija¹, aizcietējums, sāpes vēderā, caureja, vemšana.

Retāk:

sausums mutē, stomatīts¹.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk:

paaugstināti aknu enzīmu rādītāji, hiperbilirubinēmija, dzelte.

Nav zināmi:

hepatīts.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži:

hiperhidroze.

Bieži:

alopēcija, izsitumi (tai skaitā eritematozi, makulopapulozi, psoriāzei līdzīgi un vezikulāri izsitumi), sausa āda.

Retāk:

nieze, nātrene.

Nav zināmi:

angioedēma, toksiskā epidermālā nekrolīze, daudzformu eritēma.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži:

artralģija.

Bieži:

mialģija, kaulu sāpes¹, osteoporoze, kaulu lūzumi, artrīts.

Nav zināmi:

pirkstus stenozējošs ligamentīts.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk:

pollakiūrija.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži:

vagināla hemorāģija.

Retāk:

izdalījumi no maksts, vulvovagināls sausums, sāpes krūts dziedzeros.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

nespēks (tai skaitā astēnija, nogurums).

Bieži:

perifēra tūska, sāpes krūtīs.

Retāk:

vispārēja tūska, gļotādu sausums, slāpes, pireksija.

Izmeklējumi

Bieži:

ķermeņa masas palielināšanās.

Retāk:

ķermeņa masas samazināšanās.

¹ Par šīm blakusparādībām ziņots vienīgi metastātiska vēža terapijas ietvaros.

Adjuvantas terapijas ietvaros dažām blakusparādībām novērotas būtiskas biežuma atšķirības. Sekojošās tabulās apkopota informācija par būtiskām atšķirībām Femara, salīdzinot ar tamoksifēna monoterapiju un Femara- tamoksifēna secīgu terapiju:

2. tabula. Adjuvanta Femara monoterapija, salīdzinot ar tamoksifēna monoterapiju – nevēlamās blakusparādības ar būtiskām biežuma atšķirībām

Femara, sastopamības rādītājs

Tamoksifēns, sastopamības rādītājs

N=2448

N=2447

Ārstēšanās laikā (Novērošana 5 gadus)

Jebkurā laikā pēc randomizācijas (Novērošana 8 gadus)

Ārstēšanās laikā (Novērošana 5 gadus)

Jebkurā laikā pēc randomizācijas (Novērošana 8 gadus)

Kaulu lūzumi

10.2%

14.7%

7.2%

11.4%

Osteoporoze

5.1%

5.1%

2.7%

2.7%

Trombemboliski notikumi

2.1%

3.2%

3.6%

4.6%

Miokarda infarkts

1.0%

1.7%

0.5%

1.1%

Endometrija hiperplāzija/endometrija vēzis

0.2%

0.4%

2.3%

2.9%

Piezīme: “Ārstēšanās laikā” nozīmē 30 dienas pēc pēdējās devas saņemšanas. "Jebkurā laikā" ietver uzraudzības periodu pēc pētījuma zāļu lietošanas pabeigšanas vai pārtraukšanas.

3. tabula. Secīga ārstēšana, salīdzinot ar Femara monoterapiju – nevēlamās blakusparādības ar būtiskām biežuma atšķirībām

Femara monoterapija

Femara->tamoksifēns

Tamoksifēns->Femara

N=1535

N=1527

N=1541

5 gadi

no 2-> 3 gadiem

no 2-> 3 gadiem

Kaulu lūzumi

10.0%

7,7%*

9,7%

Endometrija proliferatīvi traucējumi

0,7%

3,4%**

1,7%**

Hiperholesterinēmija

52,5%

44,2%*

40,8%*

Karstuma viļņi

37,6%

41,7%**

43,9%**

Asiņošana no maksts

6,3%

9,6%**

12,7%**

* Ievērojami mazāk nekā Femara monoterapijā.

** Ievērojami vairāk nekā Femara monoterapijā.

Piezīme: ziņošanas periods ietver ārstēšanas periodu plus 30 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts

Sirds funkcijas traucējumi

Adjuvantas ārstēšanas laikā, papildus 2. tabulā minētajiem datiem, sekojošas nevēlamās blakusparādības konstatēja attiecīgi Femara un tamoksifēna grupā (vidējais ārstēšanas ilgums 60 mēneši): stenokardija ar ķirurģisku iejaukšanos (1,1%, salīdzinot ar 1,0%), sirds mazspēja (1,1%, salīdzinot ar 0,6%), hipertensija (5,6%, salīdzinot ar 5,7%), smadzeņu asinsrites traucējumi/tranzitora išēmiska lēkme (TIL) (2,1%, salīdzinot ar 1,9%).

Pagarinātas adjuvantas ārstēšanas laikā ziņots par sekojošām nevēlamām blakusparādībām attiecīgi Femara (vidējais ārstēšanas ilgums 5 gadi) un placebo (vidējais ārstēšanas ilgums 3 gadi) grupās: stenokardija ar ķirurģisku iejaukšanos (0,8%, salīdzinot ar 0,6%), no jauna diagnosticēta stenokardija vai tās paasinājums (1,4%, salīdzinot ar 1,0%), miokarda infarkts (1,0%, salīdzinot ar 0,7%), trombemboliski traucējumi* (0,9%, salīdzinot ar 0,3%), insults/tranzitora išēmiska lēkme (TIL) (1,5%, salīdzinot ar 0,8%)

Ar „*” apzīmētajām blakusparādībām novēroja būtiskas biežuma atšķirības abās terapijas grupās.

Skeleta bojājumi

Adjuvantas ārstēšanas datus attiecībā uz skeleta drošumu skatīt 2. tabulā.

Pagarinātas adjuvantas ārstēšanas laikā Femara grupā biežāk nekā placebo grupā ziņots par osteoporozes (12,2%, salīdzinot ar 6,4%) un lūzumu (10,4%, salīdzinot ar 5,8%) gadījumiem. Vidējais ārstēšanas ilgums ar Femara bija 5 gadi, salīdzinot ar 3 gadiem placebo grupā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā,
LV-1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Ir ziņojumi par atsevišķiem Femara pārdozēšanas gadījumiem.

Nav zināma specifiska ārstēšana pārdozēšanas gadījumā; terapijai jābūt simptomātiskai un uzturošai.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: endokrinoloģiski līdzekļi, hormonu antagonists un līdzīgas darbības zāles: aromatāzes inhibitors, ATĶ kods: L02BG04.

Farmakodinamiskā iedarbība

Estrogēnatkarīgu audzēju augšanu stimulējošā efekta novēršana ir priekšnoteikums audzēja atbildes reakcijai gadījumos, kad audzēja audu augšana ir atkarīga no estrogēnu klātbūtnes un tiek izmantota endokrīnā terapija. Sievietēm pēcmenopauzes periodā estrogēni galvenokārt rodas aromatāzes enzīma darbības rezultātā, kas pārvērš virsnieru androgēnus, galvenokārt, androstendionu un testosteronu par estronu un estradiolu. Tāpēc estrogēnu biosintēzes nomākšanu perifēros un tieši audzēja audos var sasniegt, specifiski inhibējot aromatāzes enzīmu.

Letrozols ir nesteroīds aromatāzes inhibitors. Tas inhibē aromatāzes enzīmu, konkurējoši saistoties pie enzīma citohroma P450 apakšvienības hēma, kā rezultātā samazinās estrogēnu biosintēze visos audos.

Veselām sievietēm pēcmenopauzē vienreizēja 0,1; 0,5 un 2,5 mg letrozola deva nomāc seruma estronu un estradiolu attiecīgi par 75-78% un 78% no sākotnējā daudzuma. Maksimālā supresija tiek sasniegta 48-78 stundu laikā.

Pacientēm pēcmenopauzes periodā ar progresējošu krūts vēzi diennakts deva no 0,1 līdz 5 mg nomāc estradiola, estrona un estrona sulfāta plazmas koncentrāciju par 75-95% no sākotnējās koncentrācijas visām ārstētajām sievietēm. Lietojot 0,5 mg un augstākas devas, vairāki estrona un estrona sulfāta rādītāji bija zemāki par noteikšanas limitu testos, pierādot, ka ar šādām devām var sasniegt spēcīgāku estrogēnu supresiju. Estrogēnu supresija tika uzturēta visām pacientēm visu ārstēšanās laiku.

Letrozols ir izteikti specifisks aromatāzes inhibitors. Nav novēroti virsnieru steroīdģenēzes traucējumi. Ārstējot pacientes pēcmenopauzes periodā ar letrozola diennakts devu no 0,1 līdz 5 mg, netika novērotas klīniski nozīmīgas izmaiņas kortizola, aldosterona, 11-dezoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona, AKTH, kā arī renīna plazmas koncentrācijā. AKTH stimulācijas tests, ko veica pēc 6-12 nedēļu ilgas ārstēšanas ar 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 un 5 mg dienas devām, neuzrādīja jebkādu aldosterona vai kortizola produkcijas pavājināšanos. Tāpēc papildus glikokortikoīdu un mineralokortikoīdu ievadīšana nav nepieciešama.

Veselām sievietēm pēcmenopauzes periodā pēc vienreizējām 0,1; 0,5 un 2,5 mg letrozola devām netika novērotas androgēnu (androstendiona un testosterona) koncentrācijas izmaiņas plazmā, arī pacientēm pēcmenopauzes periodā, kuras tika ārstētas ar letrozolu devās no 0,1 līdz 5 mg, netika novērotas izmaiņas androstendiona plazmas koncentrācijā, tas norāda, ka estrogēnu biosintēzes blokāde neizraisa androgēno prekursoru akumulāciju. Pacientēm nenovēroja arī letrozola izraisītas LH un FSH līmeņa izmaiņas plazmā, kā arī vairogdziedzera funkciju izmaiņas, izvērtējot TSH, T4 un T3 saistīšanās testu rezultātus.

Adjuvanta terapija

BIG 1-98 pētījums

BIG 1-98 bija daudzcentru, dubulti maskēts pētījums, kurā vairāk nekā 8 000 sievietes pēcmenopauzes periodā ar izoperētu receptoru pozitīvu agrīnu krūts vēzi randomizēja vienā no šādām terapijas grupām: A. tamoksifēns 5 gadus; B. Femara 5 gadus; C. tamoksifēns 2 gadus, pēc tam Femara 3 gadus; D. Femara 2 gadus, pēc tam tamoksifēns 3 gadus.

Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības pazīmēm (disease free survival; DFS); sekundārie mērķa kritēriji bija laiks līdz attālu metastāžu rašanās brīdim (time to distant metastasis; TDM), dzīvildze bez attālām metastāzēm (distant disease free survival; DDFS), kopējā dzīvildze (overall survival; OS), dzīvildze bez sistēmiskas slimības (systemic disease-free survival; SDFS), invazīvs kontralaterāls krūts vēzis un laiks līdz krūts vēža recidīvam.

Efektivitātes rezultāti pēc vidēji 26 un 60 mēnešus ilgas novērošanas

4. tabulā attēlotie dati atspoguļo primārās pamatanalīzes (Primary Core Analysis; PCA) rezultātus, tai skaitā datus par monoterapijas grupām (A un B grupa), kopā ar datiem no abām grupām, kurās zāles tika savstarpēji aizstātas (C un D grupa). Šī analīze tika veikta pēc vidēji 24 mēnešu ilgas terapijas un vidēji 26 mēnešus ilgas novērošanas, un vidēji 32 mēnešu ilgas terapijas un vidēji 60 mēnešu ilgas novērošanas.

5 gadu DFS rādītāji bija 84% Femara grupā un 81,4% tamoksifēna grupā.

4. tabula. Primārā pamatanalīze: dzīvildze bez slimības pazīmēm un kopējā dzīvildze (ITT populācijā) pēc vidēji 26 mēnešu un 60 mēnešu ilgas novērošanas

Primārā pamatanalīze

Novērošana vidēji 26 mēnešus

Novērošana vidēji 60 mēnešus

Femara

N=4 003

Tamoksifēns

N=4 007

RA¹
(95% TI)

P

Femara

N=4 003

Tamoksifēns

N=4 007

RA¹
(95% TI)

P

Dzīvildze bez slimības pazīmēm (primārs) - notikumu skaits (protokola definīcija²)

351

428

0,81

(0,70, 0,93)
0,003

585

664

0,86
(0,77, 0,96)
0,008

Kopējā dzīvildze (sekundārs)

nāves gadījumu skaits

166

192

0,86
(0,70, 1,06)

330

374

0,87
(0,75, 1,01)

RA = Riska attiecība; TI = Ticamības intervāls.

¹ Logaritmisko rangu tests, stratificējot pēc randomizācijas un iepriekšējas ķīmijterapijas lietošanas (jā/nē).

² DFS notikumi: lokāli-reģionāls recidīvs, attālas metastāzes, invazīvs kontralaterāls krūts vēzis, otrs (ar krūtīm nesaistīts) primārs ļaundabīgais audzējs, nāve (neatkarīgi no iemesla) ar vai bez iepriekšēja audzēja notikuma.

Rezultāti pēc vidēji 96 mēnešus ilgas novērošanas (tikai monoterapijas grupās)

Aktualizēti monoterapijas grupu analīzes (Monotherapy Arms Analysis; MAA)ilgtermiņa dati par Femara monoterapijas efektivitāti, salīdzinot ar tamoksifēna monoterapijas efektivitāti, apkopoti 5. tabulā.

5. tabula. Monoterapijas grupu analīze: dzīvildze bez slimības pazīmēm un kopējā dzīvildze (ITT populācijā) pēc vidēji 96 mēnešus ilgas novērošanas

Femara

N=2 463

Tamoksifēns

N=2 459

Riska attiecība¹

(95% TI)

P-vērtība

Dzīvildze bez slimības pazīmēm (primāri)²

626

698

0,87 (0,78, 0,97)

0,01

Laiks līdz attālu metastāžu rašanās brīdim (sekundāri)

301

342

0,86 (0,74, 1,01)

0,06

Kopējā dzīvildze (sekundāri) - nāves gadījumu skaits

393

436

0,89 (0,77, 1,02)

0,08

DFS cenzētā analīze³

626

649

0,83 (0,74,

0,92)

OS cenzētā analīze ³

393

419

0,81 (0,70, 0,93)

¹ Logaritmisko rangu tests, stratificējot pēc randomizācijas un iepriekšējas ķīmijterapijas lietošanas (jā/nē).

² DFS notikumi: lokāli-reģionāls recidīvs, attālas metastāzes, invazīvs kontralaterāls krūts vēzis, otrs (ar krūtīm nesaistīts) primārs ļaundabīgais audzējs, nāve (neatkarīgi no iemesla) ar vai bez iepriekšēja audzēja notikuma.

³ Novērojumi tamoksifēna grupā cenzēti dienā, kad veikta ārstēšanas maiņa uz letrozolu.

Secīgās terapijas analīze (STA)

Secīgās terapijas analīze (Sequential Treatments Analysis; STA) atbild uz otro BIG 1-98 pētījuma primāro jautājumu - vai secīga terapija ar tamoksifēnu un letrozolu ir pārāka par monoterapiju. Saistībā ar terapijas maiņu attiecība pret monoterapiju nekonstatēja būtiskas atšķirības DFS, OS, SDFS vai DDFS (6. tabula).

6. tabula. Secīgās terapijas analīze: dzīvildze bez slimības pazīmēm pēc letrozola kā sākotnēja endokrīna līdzekļa lietošanas (STA terapijas maiņas populācija)

N

Notikumu skaits ¹

Riska attiecība²

(97,5% ticamības intervāls)

Cox modeļa

P vērtība

[Letrozols →] Tamoksifēns

1460

254

1,03

(0,84, 1,26)

0,72

Letrozols

1464

249

1 Protokola definīcija, tai skaitā otri ar krūtīm nesaistīti primāri ļaundabīgi audzēji, pēc terapijas maiņas/pēc diviem gadiem.

2 Koriģēts pēc ķīmijterapijas lietošanas.

Nevienā pēc randomizācijas STA salīdzinājuma pārī nekonstatēja būtiskas atšķirības DFS, OS, SDFS vai DDFS (7. tabula).

7. tabula. Secīgās terapijas analīze pēc randomizācijas (STA-R): dzīvildze bez slimības pazīmēm (ITT STA-R populācija)

Letrozols → Tamoksifēns

Letrozols

Pacientu skaits

1 540

1 546

Pacientu skaits ar DFS notikumiem (protokola definīcija)

330

319

Riska attiecība¹ (99% TI)

1,04 (0,85, 1,27)

Letrozols → Tamoksifēns

Tamoksifēns²

Pacientu skaits

1 540

1 548

Pacientu skaits ar DFS notikumiem (protokola definīcija)

330

353

Riska attiecība ¹ (99% TI)

0,87 (0,75, 1,12)

¹ Koriģēts pēc ķīmijterapijas lietošanas (jā/nē).

² 626 (40%) pacientu selektīvi mainīja terapiju uz ārstēšanu ar letrozolu pēc tamoksifēna grupas atklāšanas 2005. gadā.

Pētījums D2407

D2407 pētījums ir atklāts, randomizēts, daudzcentru pēcreģistrācijas drošuma pētījums, kas izplānots, lai salīdzinātu letrozola un tamoksifēna adjuvantas terapijas ietekmi uz kaula minerālvielu blīvumu (KMB) un lipīdu līmeni serumā. Kopā 262 pacientes tika iedalītas vai nu terapijas grupā, kurā pacientes lietoja letrozolu pa 2,5 mg dienā 5 gadus, vai terapijas grupā, kurā pacientes lietoja tamoksifēnu pa 20 mg dienā 2 gadus, pēc tam 3 gadus lietojot letrozolu pa 2,5 mg dienā.

Pēc 24 mēnešiem konstatēja statistiski nozīmīgu atšķirīgu primārajā mērķa kritērijā - jostas skriemeļu (L2‑L4) KMB - letrozola grupā tas samazinājās par vidēji 4,1%, bet tamoksifēna grupā - palielinājās par vidēji 0,3%.

Nevienai pacientei, kurai pētījuma sākumā bija normāls KMB, 2 terapijas gadu laikā nerādās osteoporoze un tikai vienai pacientei, kurai pētījuma sākumā bija osteopēnija (T punktu skaits: ‑1,9), terapijas laikā radās osteoporoze (pēc centrālā pārskata izvērtējuma).

Rezultāti par visas gūžas KMB bija līdzīgi jostas skriemeļu KMB rezultātiem, bet ne tik izteikti.

Netika novērota nozīmīga abu terapiju atšķirība pēc lūzumu biežuma - 15% letrozola grupā un 17% tamoksifēna grupā.

Tamoksifēna grupā vidējais kopējais holesterīna līmenis pēc 6 mēnešiem bija mazinājies par 16%, salīdzinot ar pētījuma sākumu; līdzīgs pazeminājums tika novērots arī turpmākajos apmeklējumos līdz 24 mēnešus ilgi.

Letrozola grupā vidējais kopējais holesterīna līmenis laika gaitā bija salīdzinoši stabils, un abu pētījuma grupu atšķirības visos laika brīžos bija statistiski nozīmīgas par labu tamoksifēnam.

Pagarināta adjuvanta terapija (MA-17)

Placebo kontrolētā, randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru pētījumā (MA-17), kurā iesaistītās vairāk nekā 5 100 sievietes pēcmenopauzes periodā ar receptoru pozitīvu vai nezināma receptoru statusa primāru krūts vēzi pēc pabeigta tamoksifēna adjuvantas terapijas kursa (4,5-6 gadus) tika randomizētas vai nu Femara, vai placebo lietošanai 5 gadus.

Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības pazīmēm, kas definēta kā intervāls no randomizācijas līdz lokāli-reģionālam recidīvam, attālām metastāzēm vai kontralaterālam krūts vēzim.

Pirmā plānotā starpanalīze, kas veikta pēc aptuveni 28 mēnešus ilgas novērošanas (25% pacienšu tika novērotas vismaz 38 mēnešus), liecināja, ka Femara, salīdzinot ar placebo, būtiski mazināja krūts vēža recidīvu par 42% (riska attiecība 0,58; 95% TI 0,45, 0,76; P=0,00003). Ieguvums par labu letrozolam tika novērots neatkarīgi no limfmezglu statusa. Netika novērotas būtiskas atšķirības kopējā dzīvildzē: (Femara 51 nāves gadījums; placebo - 62; RA 0,82; 95% TI 0,56, 1,19).

Rezultātā pēc pirmās starpanalīzes pētījums tika atslepenots un turpinājās kā atklāts pētījums - pacientiem placebo grupā tika atļauta terapijas maiņa uz ārstēšanu ar Femara līdz 5 gadiem. Vairāk kā 60% kritērijiem atbilstošo (bez slimības pazīmēm atslepenošanas brīdī) pacienšu placebo grupā pēc pētījuma atslepenošanas izvēlējās sākt Femara lietošanu. Galīgā analīzē tika iekļauti 1 551 sievietes dati, kas placebo aizstāja ar Femara pēc vidēji 31 mēneša (intervāls: no 12 līdz 106 mēnešiem) pēc adjuvantas tamoksifēna terapijas pabeigšanas. Vidējais Femara lietošanas ilgums pēc terapijas aizstāšanas bija 40 mēneši.

Galīgā analīze pēc vidēji 62 mēnešus ilgas novērošanas apstiprināja būtisku krūts vēža riska samazinājumu pēc Femara lietošanas.

8. tabula. Dzīvildze bez slimības pazīmēm un kopējā dzīvildze (modificēta ITT populācija)

Novērošana vidēji 28 mēnešus

Novērošana vidēji 62 mēnešus

Letrozols

N=2 582

Placebo

N=2 586

RA

(95% TI)²

P-vērtība

Letrozols

N=2 582

Placebo

N=2 586

RA

(95% TI)²

P-vērtība

Dzīvildze bez slimības pazīmēm ³

Notikumu skaits

92 (3,6%)

155 (6,0%)

0,58

(0,45, 0,76)

0,00003

209 (8,1%)

286 (11,1%)

0,75

(0,63, 0,89)

4 gadu DFS rādītājs

94,4%

89,8%

94,4%

91,4%

Dzīvildze bez slimības pazīmēm, tai skaitā jebkādu cēloņu izraisīti nāves gadījumi

Notikumu skaits

122 (4,7%)

193 (7,5%)

0,62

(0,49, 0,78)

344 (13,3%)

402 (15,5%)

0,89

(0,77, 1,03)

5 gadu DFS rādītājs

90,5%

80,8%

88,8%

86,7%

Attālas metastāzes

Notikumu skaits

57 (2,2%)

93 (3,6%)

0,61

(0,44, 0,84)

142

(5,5%)

169

(6,5%)

0,88

(0,70, 1,10)

Kopējā dzīvildze

Nāves gadījumu skaits

51 (2,0%)

62 (2,4%)

0,82

(0,56, 1,19)

236 (9,1%)

232 (9,0%)

1,13

(0,95, 1,36)

Nāves gadījumu skaits ⁴

- -

- -

- -

236⁵ (9,1%)

170⁶ (6,6%)

0,78

(0,64, 0,96)

RA = riska attiecība; TI = ticamības intervāls.

¹ Pētījumu atslepenojot 2003. gadā, 1 551 paciente, kas randomizēta placebo grupā (60% pacienšu, kas bija piemērotas terapijas aizstāšanai, t.i., pacientes bez recidīva), pārgāja uz terapiju ar letrozolu vidēji 31 mēnesi pēc randomizācijas. Šajā tabulā attēlotā analīzē selektīvā terapijas nomaiņa ir ignorēta.

² Stratificēti pēc receptoru statusa, limfmezglu statusa un iepriekš lietotās adjuvantas ķīmijterapijas.

³ Dzīvildzes bez slimības pazīmēm notikumu definīcija pēc protokola ir: lokāli-reģionāls recidīvs, attālas metastāzes vai kontralaterāls krūts vēzis.

⁴ Pētnieciska analīze, kurā novērošanas laiks placebo grupā cenzēts terapijas nomaiņas (ja tā īstenota) datumā.

⁵ Novērošana vidēji 62 mēnešus.

⁶ Novērošana līdz terapijas maiņai (ja tā īstenota) vidēji 37 mēnešus.

MA-17 kaulu apakšpētījumā, kurā pacientēm noteikti bija vienlaikus jālieto kalcija un D vitamīna preparāti, Femara terapija, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija saistīta ar lielāku KMB mazināšanos nekā placebo. Vienīgo statistiski nozīmīgo atšķirību novēroja pēc 2 gadiem un tā bija kopējā gūžas KMB (letrozola mazinājums vidēji par 3,8%, salīdzinot ar mazinājumu par vidēji 2,0% placebo grupā).

MA-17 apakšpētījums liecināja, ka letrozola un placebo grupas pēc kopējā holesterīna līmeņa vai jebkuras lipīdu frakcijas katrā laika brīdī nozīmīgi neatšķīrās.

Papildinātā dzīves kvalitātes apakšpētījumā netika atklātas nozīmīgas vispārējās fiziskās un psihiskās skalas kopējā punktu skaita atšķirības SF-36 skalā. Aplūkojot atsevišķos MENQOL skalas simptomus, nozīmīgi vairāk sieviešu Femara terapijas grupā nekā placebo grupā bija noraizējušās (galvenokārt terapijas pirmā gada laikā) par estrogēnu līmeņa samazināšanās izraisītajiem simptomiem - karstuma viļņiem un sausu maksti. Simptomus, kas apgrūtināja vairumu pacienšu abās terapijas grupās (bet Femara grupā nozīmīgi biežāk nekā placebo grupā) bija muskuļu sāpes.

Neoadjuvanta ārstēšana

Tika veikts dubultmaskēts pētījums (P024), kurā 337 pacientes pēcmenopauzes periodā ar krūts vēzi tika randomizētas vai nu 4 mēnešu ārstēšanas ar 2,5 mg Femara grupā, vai 4 mēnešu ārstēšanas ar tamoksifēnu grupā. Sākumstāvoklī visām pacientēm audzēja stadija bija T2-T4c, N0-2, M0, ER un/vai PgR pozitīva un nevienai no pacientēm nebija paredzēta krūts vēža operācija. Pamatojoties uz klīnisko novērtējumu, Femara grupā bija 55% objektīvu atbildes reakciju, salīdzinot ar 36% tamoksifēna grupā (P<0,001). Šī atradne tika atkārtoti apstiprināta ar ultraskaņu (Femara 35%, salīdzinot ar tamoksifēnu 25%, P=0,04) un mamogrāfiju (Femara 34%, salīdzinot ar tamoksifēnu 16%, P<0,001). Kopumā 45% pacienšu Femara grupā, salīdzinot ar 35% tamoksifēna grupā (P=0,02), veica krūts vēža operāciju. 4 mēnešu preoperatīvās ārstēšanas periodā 12% pacienšu, kuras tika ārstētas ar Femara, un 17% pacienšu, kuras tika ārstētas ar tamoksifēnu, klīniskajā novērtējumā konstatēja slimības progresēšanu.

Pirmās rindas terapija

Tika veikts kontrolēts, dubultmaskēts pētījums, lai salīdzinātu 2,5 mg Femara (letrozola) ar 20 mg tamoksifēna pirmās rindas terapijā sievietēm pēcmenopauzes periodā ar progresējošu krūts vēzi. 907 sievietēm letrozols bija efektīvāks par tamoksifēnu attiecībā uz laika periodu līdz audzēja progresēšanai (primārais mērķa kritērijs) un vispārējo objektīvo atbildes reakciju, laiku līdz terapijas neveiksmei un klīnisko ieguvumu.

Rezultāti apkopoti 9. tabulā.

9. tabula. Vidēji 32 mēnešus ilgas novērošanas laikā iegūtie rezultāti

Mainīgais raksturlielums

Statistiskie rādītāji

Femara

N=453

Tamoksifēns

N=454

Laiks līdz progresēšanai

Vidēji

9,4 mēneši

6,0 mēneši

(Vidējā 95% TI)

(8,9, 11,6 mēneši)

(5,4, 6,3 mēneši)

Riska attiecība (RA)

0,72

(Riska attiecības 95% TI)

(0,62, 0,83)

P<0,0001

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (ORR)

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)

(Riska attiecības 95% TI)

(28, 36%)

(17, 25%)

Izredžu attiecība

1,78

(Izredžu attiecības 95% TI)

(1,32, 2,40)

P=0,0002

Lietojot letrozolu, laiks līdz progresēšanai bija ievērojami ilgāks un atbildes reakcijas rādītājs ievērojami augstāks, neatkarīgi no tā, vai bija uzsākta adjuvanta antiestrogēnu terapija. Lietojot letrozolu, laiks līdz progresēšanai bija ievērojami ilgāks un atbildes reakcijas rādītājs ievērojami augstāks, neatkarīgi no slimības dominantās vietas. Laiks līdz progresēšanai bija vidēji 12,1 mēnesis Femara grupā un 6,4 mēneši tamoksifēna grupā pacientiem ar audzēju vienīgi mīkstajos audos, un vidēji 8,3 mēneši Femara grupā un 4,6 mēneši tamoksifēna grupā pacientiem ar metastāzēm iekšējos orgānos.

Pētījuma plānojums ļāva pacientēm slimības progresēšanas gadījumā nomainīt terapiju ar citu terapiju vai pārtraukt dalību pētījumā. Aptuveni 50% pacientu nomainīja terapiju, un terapijas nomaiņa bija faktiski pabeigta 36 mēnešu laikā. Vidējais laika periods līdz terapijas nomaiņai bija 17 mēneši (no Femara uz tamoksifēnu) un 13 mēneši (no tamoksifēna uz Femara).

Ārstēšanas rezultātā ar Femara pirmās rindas terapijā progresējoša krūts vēža gadījumā vidējā kopējā dzīvildze sasniedza 34 mēnešus, salīdzinot ar 30 mēnešiem, ārstējot ar tamoksifēnu (log rank testa P=0,53 nav nozīmīgs). Priekšrocību trūkumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi Femara ordinēšanas gadījumā varētu izskaidrot ar pētījuma krustenisko plānojumu.

Otrās rindas terapija

Tika veikti divi labi kontrolēti klīniskie pētījumi, lai salīdzinātu divu letrozola devu (0,5 mg un 2,5 mg) iedarbību attiecīgi ar megestrola acetātu un aminoglutetimīdu sievietēm pēcmenopauzes periodā ar progresējošu krūts vēzi, kuras iepriekš ārstētas ar antiestrogēniem.

Salīdzinot 2,5 mg letrozola devu ar megestrola acetātu, netika konstatētas būtiskas atšķirības laika periodā līdz audzēja progresēšanai (P=0,07). Nosakot vispārēju objektīvo audzēja atbildes reakcijas rādītāju (24%, salīdzinot ar 16%, P=0,04) un laika periodu līdz terapijas neveiksmei (P=0,04), statistiski nozīmīgas atšķirības novērotas par labu 2,5 mg letrozola devai, salīdzinot ar megestrola acetātu. Kopējā dzīvildzē, salīdzinot abas grupas, nozīmīgi neatšķīrās (P=0,2).

Otrajā pētījumā, salīdzinot 2,5 mg letrozola devu ar aminoglutetimīdu, netika konstatētas nozīmīgas atbildes reakcijas rādītāja atšķirības (P=0,06). Salīdzinot ar aminoglutetimīdu, 2,5 mg letrozola bija statistiski pārāks attiecībā uz laika periodu līdz progresēšanai (P=0,008), laiku līdz terapijas neveiksmei (P=0,003) un kopējo dzīvildzi (P=0,002).

Krūts vēža ārstēšana vīriešiem

Femara lietošana krūts vēža ārstēšanai vīriešiem nav pētīta.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Letrozols ātri un pilnīgi absorbējas no kuņģa-zarnu trakta (vidējā absolūtā biopieejamība: 99,9%). Uzturs nedaudz samazina absorbcijas ātrumu (vidējais t_max: 1 stunda tukšā dūšā, salīdzinot ar 2 stundām pēc ēšanas; vidējā C_max: 129±20,3 nmol/litrā tukšā dūšā, salīdzinot ar 98,7±18,6 nmol/litrā pēc ēšanas), bet absorbcijas apjoms (AUC) nemainās. Nelielajai ietekmei uz absorbcijas ātrumu nav klīniskas nozīmes, tāpēc letrozolu var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

Izkliede

Letrozola saistība ar plazmas olbaltumvielām ir apmēram 60%, galvenokārt ar plazmas albumīniem (55%). Letrozola koncentrācija eritrocītos ir aptuveni 80% no tā koncentrācijas plazmā. Pēc 2,5 mg ¹⁴C-iezīmēta letrozola lietošanas aptuveni 82% radioaktīvā elementa konstatēti plazmā neizmainītā veidā. Tāpēc metabolītu sistēmiskā iedarbība ir maza. Letrozols ātri un plaši izplatās audos. Tā šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara stāvokļa koncentrācijā ir aptuveni 1,87±0,47 l/kg.

Biotransformācija

Galvenais letrozola eliminācijas ceļš ir farmakoloģiski neaktīvā metabolīta karbinola metaboliskais klīrenss (CL_m=2,1 l/h), taču salīdzinot ar aknu asins plūsmu (aptuveni 90 l/h), tas ir relatīvi lēns. Letrozolu par šo metabolītu spēj pārvērst citohroma P450 izoenzīmi 3A4 un 2A6. Neliela nozīme vispārējā letrozola eliminācijas procesā ir nedaudziem neidentificētiem metabolītiem, kas izdalās tieši ar urīnu un izkārnījumiem. 2 nedēļu laikā pēc 2,5 mg ¹⁴C-iezīmēta letrozola lietošanas veselām brīvprātīgajām pēcmenopauzes periodā 88,2±7,6% radioaktivitātes tika konstatēti urīnā, 3,8±0,9%-izkārnījumos. Pēc 216 stundām no urīnā konstatētās radioaktivitātes vismaz 75% (84,7±7,8% no devas) veido karbinola metabolīta glikuronīds, aptuveni 9%-divi neidentificēti metabolīti un 6%-neizmainīts letrozols.

Eliminācija

Šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods no plazmas ir apmēram 2 līdz 4 dienas. Lietojot 2,5 mg letrozola diennaktī, līdzsvara stāvokļa koncentrācija tiek sasniegta 2 līdz 6 nedēļās. Līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā ir apmēram 7 reizes augstāka nekā koncentrācija, kas tiek sasniegta pēc vienreizējas 2,5 mg devas lietošanas, tā ir 1,5 līdz 2 reizes augstāka nekā sagaidāmā līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā, nosakot koncentrāciju pēc vienreizējas devas ievadīšanas; tas norāda uz nelielu letrozola farmakokinētikas nelinearitāti, lietojot dienas devu 2,5 mg. Tā kā stabils koncentrācijas līmenis saglabājas ilgu laiku, jāsecina, ka ilgstoša letrozola kumulācija nenotiek.

Linearitāte/nelinearitāte

Pēc vienreizējas iekšķīgas devas līdz 10 mg (devu robežas: 0,01 līdz 30 mg) un pēc dienas devu līdz 1,0 mg (devu robežas: 0,1 līdz 5 mg) lietošanas letrozola farmakokinētika bija proporcionāla lietotajai devai. Pēc vienreizējas 30 mg devas lietošanas iekšķīgi novēroja nelielu neproporcionālu AUC vērtības palielināšanos. Devu neproporcionalitāti visticamāk izraisa metabolisko eliminācijas procesu piesātinājums. Visu devu grupās (0,1-5,0 mg dienā) līdzsvara stāvokļa koncentrācija tika sasniegta pēc 1 līdz 2 mēnešiem.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Pacienta vecumam nav ietekmes uz letrozola farmakokinētiku.

Nieru darbības traucējumi

Pētījumā, kur iekļauti 19 brīvprātīgie ar dažādas pakāpes nieru funkciju (24 stundu kreatinīna klīrenss 9-116 ml/min) pēc vienreizējas 2,5 mg devas ievadīšanas netika novērotas letrozola farmakokinētikas izmaiņas. Papildus iepriekš aprakstītajam pētījumam, kurā tika izvērtēta nieru darbības traucējumu ietekme uz letrozolu, tika veikta kovariāciju analīze datiem no diviem pivotāliem pētījumiem (pētījums AR/BC2 un pētījums AR/BC3). Aprēķinātais kreatinīna klīrenss (CLcr) [pētījuma AR/BC2 robežas: 19 līdz 187 ml/min; pētījuma AR/BC3 robežas: 10 līdz 180 ml/min] neuzrādīta statistiski nozīmīgu saistību starp letrozola vidējo koncentrāciju plazmā līdzsvara stāvoklī (C_min). Turklāt dati no pētījuma AR/BC2 un pētījuma AR/BC3 otrās līnijas metastātiska krūts vēža ārstēšanā neliecināja par letrozola negatīvu ietekmi uz CLcr vai nieru darbības traucējumiem. Tādēļ pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (CLcr ≥10 ml/min) devas korekcija nav nepieciešama. Informācija par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr <10 ml/min) ir ļoti ierobežota.

Aknu darbības traucējumi

Līdzīgā pētījumā cilvēkiem ar dažādas pakāpes aknu funkciju vidējie AUC rādītāji brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B vērtējums pēc Child-Pugh klasifikācijas) bija par 37% augstāki nekā subjektiem ar normālu aknu funkciju, taču joprojām paliekot robežās, ko novēro subjektiem ar normālu aknu funkciju. Pētījumā, kur tika salīdzināta letrozola farmakokinētika pēc vienreizējas iekšķīgas devas lietošanas 8 vīriešiem ar aknu cirozi un stipri pavājinātu aknu funkciju (C vērtējums pēc Child-Pugh klasifikācijas) un veseliem brīvprātīgajiem (N=8), AUC un t_½ attiecīgi palielinājās par 95 un 187%. Tādēļ šādiem pacientiem Femara jāordinē piesardzīgi un pēc potenciālā riska/ieguvuma attiecības izvērtēšanas.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Virknē preklīnisko drošuma pētījumu ar standarta dzīvnieku sugām nebija pierādījumu sistēmiskai vai mērķa orgānu toksicitātei.

Letrozols uzrāda zemu akūtas toksicitātes līmeni grauzējiem, lietojot devā līdz 2 000 mg/kg. Lietojot devā 100 mg/kg, letrozols izraisa mērenas toksicitātes pazīmes suņiem.

Līdz 12 mēnešus ilgos atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām un suņiem, būtiskākos novērojumus var attiecināt uz savienojuma farmakoloģisko iedarbību. Koncentrācija, pie kuras netika novērota nelabvēlīga iedarbība, abām sugām bija 0,3 mg/kg.

Lietojot letrozolu iekšķīgi žurku mātītēm novēroja pārošanās un grūtniecības gadījumu skaita samazināšanos un pirms-implantācijas zuduma gadījumu skaita pieaugumu.

Pētījumos par letrozola mutagēno potenciālu in vitro un in vivo nebija norādījumu par jebkādu letrozola genotoksicitāti.

104 nedēļas ilgā kanceroģenēzes pētījumā ar žurkām žurku tēviņiem netika atklāti ar ārstēšanu saistīti audzēji. Žurku mātītēm, lietojot visas letrozola devas, novēroja samazinātu labdabīgu un ļaundabīgu krūts dziedzera audzēju biežumu.

104 nedēļas ilgā kanceroģenēzes pētījumā ar pelēm peļu tēviņiem netika atklāti ar ārstēšanu saistīti audzēji. Peļu mātītēm, lietojot visas letrozola devas, visās pārbaudīto letrozola devu grupās novēroja labdabīgu olšūnu granulozo šūnu un tēkas šūnu audzēja skaita pieaugumu. Uzskata, ka šie audzēji ir saistīti ar estrogēnu sintēzes farmakoloģisku inhibīciju, ko var izraisīt LH līmeņa paaugstināšanās, ko savukārt izraisa cirkulējošā estrogēna līmeņa pazemināšanās.

Lietojot letrozola klīniskas devas iekšķīgi, grūsnām žurkām un trušiem novēroja embriotoksicitāti un augļa toksicitāti. Žurkām ar dzīvotspējīgiem augļiem novēroja palielinātu augļa malformāciju, tai skaitā kupolveida galvas un mugurkaula saaugšanas, gadījumu skaitu. Trušiem palielinātu augļa malformāciju skaitu nenovēroja. Tomēr nebija iespējams pierādīt, vai tās bija netiešas farmakoloģisko īpašību sekas (estrogēnu biosintēzes kavēšana) vai paša letrozola tiešais efekts (skatīt ieteikumus 4.3. un 4.6. apakšpunktā).

Preklīniskie novērojumi tika ierobežoti ar zināmu farmakoloģisko darbību, kas ir vienīgais ar drošību saistītais jautājums attiecībā uz lietošanu cilvēkiem, ko noskaidro eksperimentos ar dzīvniekiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols: laktozes monohidrāts, mikrokristāliska celuloze, kukurūzas ciete, nātrija cietes glikolāts, magnija stearāts un bezūdens koloidālais silīcija dioksīds.

Apvalks: hipromeloze, talks, makrogols 8 000, titāna dioksīds (E171) un dzeltenais dzelzs oksīds (E172).

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH/PE/PVDH/ alumīnija blisteri.

Iepakojumā 10 (1 x 10), 14 (1 x 14), 28 (2 x 14), 30 (3 x 10) vai 100 (10 x 10) tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

SIA “Novartis Baltics”

Gustava Zemgala gatve 76,

LV-1039, Rīga

Latvija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

98-0087

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1998. gada 21. janvāris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 13. janvāris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

04/2018

SASKAŅOTS ZVA 19-04-2018

PAGE \* MERGEFORMAT 1

PAGE \* MERGEFORMAT 6