Ezetimibe PharmaSwiss 10 mg tabletes
Zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Ezetimibum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
18-0071-03
18-0071
Laboratorios Liconsa, S.A., Spain
17-APR-18
16-APR-23
Recepšu zāles
10 mg
Tablete
Ir apstiprināta
PharmaSwiss Ceska republika s.r.o., Czech Republic
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Ezetimibe PharmaSwiss 10 mg tabletes
Ezetimibum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Ezetimibe PharmaSwiss un kādam nolūkam tās/to lieto
2. Kas Jums jāzina pirms Ezetimibe PharmaSwiss lietošanas
3. Kā lietot Ezetimibe PharmaSwiss
4. Iespējamās blakusparādības
5 Kā uzglabāt Ezetimibe PharmaSwiss
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Ezetimibe PharmaSwiss un kādam nolūkam tās/to lieto
Ezetimibe PharmaSwiss ir zāles, ko lieto paaugstināta holesterīna līmeņa pazemināšanai.
Ezetimibe PharmaSwiss pazemina kopējā holesterīna līmeni, “sliktā” holesterīna (ZBL holesterīns) līmeni un taukvielu, ko sauc par triglicerīdiem līmeni asinīs. Turklāt Ezetimibe PharmaSwiss paaugstina „labā” holesterīna (ABL holesterīns) līmeni.
Ezetimibs, zāļu Ezetimibe PharmaSwiss aktīvā viela, samazina holesterīna uzsūkšanos no Jūsu gremošanas sistēmas.
Ezetimibe PharmaSwiss papildina statīnu, holesterīna līmeni pazeminošo zāļu grupas, iedarbību, kas pazemina Jūsu organisma veidoto holesterīna līmeni.
Holesterīns ir viena no vairākām taukvielām, kas cirkulē Jūsu asinsritē. Jūsu kopējo holesterīnu veido galvenokārt ZBL un ABL holesterīns.
ZBL holesterīnu bieži sauc par “slikto” holesterīnu, jo tas var uzkrāties Jūsu asinsvadu sieniņās, veidojot pangas (sabiezējumus). Ar laiku pangas palielinās un var izraisīt artēriju sašaurināšanos. Šī sašaurināšanās var palēnināt vai bloķēt asins plūsmu uz tādiem dzīvībai svarīgiem orgāniem kā sirds un smadzenes. Šī asins plūsmas blokāde var izraisīt sirdslēkmi vai insultu.
ABL holesterīnu bieži sauc par “labo” holesterīnu, jo tas palīdz novērst “sliktā” holesterīna uzkrāšanos artērijās un aizsargā no sirds slimībām.
Triglicerīdi ir cita veida taukviela Jūsu asinīs, kas var paaugstināt sirds slimību risku.
To lieto pacientiem, kuriem nevar kontrolēt holesterīna līmeni tikai ar diētu. Šo zāļu lietošanas laikā Jums jāturpina ievērot holesterīna līmeni pazeminoša diēta.
Ezetimibe PharmaSwiss lieto papildus holesterīna līmeni pazeminošai diētai, ja Jums ir:
paaugstināts holesterīna līmenis asinīs (primāra hiperholesterinēmija [heterozigota ģimenes un ne-ģimenes]):
kopā ar statīnu, ja Jūsu holesterīna līmeni nevar pietiekami labi kontrolēt tikai ar statīnu;
vienu pašu, ja ārstēšana ar statīnu nav piemērota vai Jūs to nepanesat;
iedzimta slimība (homozigota ģimenes hiperholesterinēmija), kas izraisa holesterīna līmeņa paaugstināšanos asinīs. Jums nozīmēs arī statīnu un Jūs varat saņemt arī citu ārstēšanu;
iedzimta slimība (homozigota sitosterolēmija, zināma arī kā fitosterolēmija), kas paaugstina augu valsts izcelsmes sterola līmeni Jūsu asinīs.
Ja Jums ir sirds slimība, Ezetimibe PharmaSwiss lietošana kopā ar holesterīna līmeni pazeminošām zālēm, sauktām par statīniem, samazina sirsdslēkmes, insulta, operācijas, lai palielinātu sirds asins plūsmu, vai ar sāpēm krūtīs saistītas hospitalizācijas risku.
Ezetimibe PharmaSwiss nepalīdzēs Jums samazināt ķermeņa masu.
2. Kas Jums jāzina pirms Ezetimibe PharmaSwiss lietošanas
Ja Jūs lietojat Ezetimibe PharmaSwiss kopā ar statīnu, lūdzu, izlasiet konkrētā statīna lietošanas instrukciju.
Nelietojiet Ezetimibe PharmaSwiss šādos gadījumos:
ja Jums ir alerģija pret ezetimibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Nelietojiet Ezetimibe PharmaSwiss kopā ar statīnu:
ja Jums pašreiz ir aknu darbības traucējumi;
ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Ezetimibe PharmaSwiss lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Izstāstiet ārstam par visām savām slimībām, tai skaitā alerģijām.
Pirms šo zāļu lietošanas kopā ar statīnu, ārsts veiks Jums asins analīzes. Tas ir tādēļ, lai pārbaudītu, cik labi darbojas Jūsu aknas.
Arī pēc tam, kad Jūs uzsāksiet lietot šīs zāles ar statīnu, ārsts var vēlēties veikt asins analīzes, lai pārbaudītu, cik labi darbojas Jūsu aknas.
Ja Jums ir vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi, Ezetimibe PharmaSwiss lietošana nav ieteicama.
Ezetimibe PharmaSwiss un fibrātu (zāles, kas pazemina holesterīna līmeni) kombinētas lietošanas drošums un efektivitāte nav noskaidrota, tāpēc jāizvairās no Ezetimibe PharmaSwiss un fibrātu vienlaicīgas lietošanas.
Bērni un pusaudži
Nedodiet šīs zāles bērniem un pusaudžiem vecumā no 6 līdz 17 gadiem, ja vien ārsts to nav nozīmējis, jo dati par lietošanas drošumu un efektivitāti ir ierobežoti.
Nedodiet šīs zāles bērniem vecumā līdz 6 gadiem, jo nav informācijas par lietošanu šajā vecuma grupā.
Citas zāles un Ezetimibe PharmaSwiss
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Īpaši svarīgi informēt ārstu, ja Jūs lietojat zāles, kas satur kādu no šādām aktīvām vielām:
ciklosporīnu (zāles, ko bieži lieto pacienti pēc orgānu transplantācijas);
zāles, kas novērš asins recekļu veidošanos, piemēram, varfarīns, fenoprokumons, acenokumarols vai fluindions (antikoagulanti);
holestiramīns (zāles, kas arī pazemina holesterīna līmeni), jo tas ietekmē veidu, kā darbojas Ezetimibe PharmaSwiss;
fibrāti (zāles, kas arī pazemina holesterīna līmeni).
Grūtniecība un barošana ar krūti
Nelietojiet Ezetimibe PharmaSwiss, ja esat grūtniece, plānojat grūtniecību vai ja domājat, ja Jums varētu būt grūtniecība. Ja Jums ir iestājusies grūtniecība Ezetimibe PharmaSwiss un statīna vienlaicīgas lietošanas laikā, nekavējoties pārtrauciet abu zāļu lietošanu un sazinieties ar ārstu.
Pieredzes par Ezetimibe PharmaSwiss lietošanu bez statīna grūtniecības laikā nav. Ja Jūs esat grūtniece, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Nelietojiet Ezetimibe PharmaSwiss, ja Jūs barojat bērnu ar krūti, jo nav zināms, vai zāles neizdalās mātes pienā.
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Dažiem cilvēkiem pēc Ezetimibe PharmaSwiss lietošanas var būt reibonis. Tas jāņem vērā, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus.
Ezetimibe PharmaSwiss satur laktozi
Ezetimibe PharmaSwiss satur cukuru, ko sauc par laktozi. Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir dažu cukuru nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Ezetimibe PharmaSwiss
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Turpiniet lietot arī citas holesterīna līmeni pazeminošas zāles, ja vien ārsts neliek to pārtraukt. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Pirms Ezetimibe PharmaSwiss lietošanas uzsākšanas Jums jāsāk ievērot holesterīna līmeni pazeminoša diēta.
Šo zāļu lietošanas laikā Jums jāievēro šī diēta.
Ieteicamā deva ir viena Ezetimibe PharmaSwiss 10 mg tablete, iekšķīgi, vienu reizi dienā.
Šīs zāles var lietot jebkurā dienas laikā. Jūs varat to lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Ja ārsts Jums ir nozīmējis Ezetimibe PharmaSwiss kopā ar statīnu, abas zāles var lietot vienā laikā. Šādā gadījumā, lūdzu, izlasiet konkrētā statīna lietošanas instrukcijā norādījumus par devām.
Ja ārsts Jums ir nozīmējis Ezetimibe PharmaSwiss kopā ar citām holestiramīnu saturošām zālēm holesterīna līmeņa pazemināšanai vai kādām citām zālēm, kas satur žultsskābju sekvestrantu, tad Ezetimibe PharmaSwiss Jums jālieto vismaz 2 stundas pirms vai 4 stundas pēc žultsskābju sekvestranta lietošanas.
Ja esat lietojis Ezetimibe PharmaSwiss vairāk nekā noteikts
Lūdzu sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja esat aizmirsis lietot Ezetimibe PharmaSwiss
Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu, bet nākamajā dienā parastā laikā lietojiet parasto Ezetimibe PharmaSwiss devu.
Ja pārtraucat lietot Ezetimibe PharmaSwiss
Vaicājiet ārstam vai farmaceitam, jo Jūsu holesterīna līmenis var atkal paaugstināties.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Lai apzīmētu cik bieži blakusparādības ir novērotas, izmantoti šādi termini:
ļoti bieži (var skart vairāk kā 1 no 10 pacientiem);
bieži (var skart līdz 1 no 10 pacientiem);
retāk (var skart līdz 1 no 100 pacientiem);
reti (var skart līdz 1 no 1 000 pacientiem);
ļoti reti (var skat līdz 1 no 10 000 pacientiem, ieskaitot atsevišķus ziņojumus).
Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja Jums pēkšņi parādās neskaidras izcelsmes muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums. Tas tādēļ, ka retos gadījumos novēro muskuļu bojājumus, tai skaitā
muskuļu sabrukumu, kas izraisa nieru bojājumus, kas var būt nopietni un var kļūt potenciāli dzīvībai bīstami stāvokļi.
Lietošanas laikā tika ziņots par alerģiskām reakcijām, tai skaitā sejas, lūpu, mēles un/vai rīkles pietūkumu, kas var apgrūtināt elpošanu vai rīšanu (kuru gadījumā nekavējoties nepieciešama
ārstēšana).
Lietojot vienu pašu, tika ziņots par šādām blakusparādībām.
Bieži: sāpes vēderā, caureja, vēdera uzpūšanās, noguruma sajūta.
Retāk: dažu aknu funkcijas laboratorisko asins analīžu rezultātu (transamināžu) vai muskuļu darbības rādītāju (KK) paaugstināšanās, klepus un gremošanas traucējumi, grēmas, slikta dūša, locītavu sāpes, muskuļu spazmas, kakla sāpes, samazināta ēstgriba, sāpes, sāpes krūškurvī, karstuma viļņi, augsts asinsspiediens.
Bez tam, lietojot kopā ar statīnu, tika ziņots par šādām blakusparādībām:
Bieži: dažu aknu funkcijas laboratorisko asins analīžu rezultātu (transamināžu) paaugstināšanās, galvassāpes, muskuļu sāpes, jutīgums vai nespēks.
Retāk: durstīšanas sajūta, sausa mute, nieze, izsitumi, nātrene, muguras sāpes, muskuļu vājums, sāpes rokās un kājās, neparasts nogurums vai nespēks, pietūkums, īpaši plaukstās un pēdās.
Lietojot kopā ar fenofibrātu, bieži tika ziņots par šādām blakusparādībām: sāpes vēderā.
Bez tam vispārīgas lietošanas laikā tika ziņots par šādām blakusparādībām: reibonis; muskuļu sāpes; aknu darbības traucējumi; alerģiskas reakcijas, tai skaitā izsitumi un nātrene; reljefi, sarkani izsitumi, dažreiz ar lokalizētiem bojājumiem (erythema multiforme); muskuļu sāpes, jutīgums vai nespēks; muskuļu bojājumi; žultsakmeņi vai žultspūšļa iekaisums (kas var izraisīt sāpes vēderā, sliktu dūšu un vemšanu); aizkuņģa dziedzera iekaisums, bieži ar stiprām sāpēm vēderā; aizcietējums; asins šūnu skaita samazināšanās, kas var izraisīt zilumus/asiņošanu (trombocitopēnija); durstīšanas sajūta; depresija; neparasts nogurums vai nespēks; elpas trūkums.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.
Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Ezetimibe PharmaSwiss
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes vai blistera pēc “Derīgs līdz” vai “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Ezetimibe PharmaSwiss satur
Aktīvā viela ir ezetimibs. Katra tablete satur 10 mg ezetimiba.
Citas sastāvdaļas ir: laktozes monohidrāts, krospovidons (B tips), kopovidons, nātrija laurilsulfāts, mikrokristāliskā celuloze un magnija stearāts.
Ezetimibe PharmaSwiss ārējais izskats un iepakojums
Ezetimibe PharmaSwiss tabletes ir baltas līdz pelēkbaltas apaļas abpusēji izliektas tabletes apmēram 6 mm diametrā.
Iepakojumu lielumi
Izspiežami blisteri no caurspīdīga Triplex materiāla (PVH/PE/PVDH)/alumīnija folija, iepakojumos par 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 vai 300 tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
PharmaSwiss Česká republika s.r.o.
Jankovcova 1569/2c
170 00 Prague 7
Čehija
Ražotājs
Laboratorios Liconsa, S.A.
Avda. Miralcampo, Nr. 7.
Polígono Industrial Miralcampo.
19200 Azuqueca de Henares (Guadalajara)
Spānija
Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:
| Dalībvalsts | Zāļu nosaukums |
|---|---|
| Somija | Ezetimibe PharmaSwiss |
| Igaunija | Ezetimibe PharmaSwiss |
| Ungārija | Ezetimibe Valeant |
| Francija | Ezetimibe PharmaSwiss 10 mg comprimé |
| Latvija | Ezetimibe PharmaSwiss 10 mg tabletes |
| Lietuva | Ezetimibe PharmaSwiss |
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 04/2018.
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Ezetimibe PharmaSwiss 10 mg tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 10 mg ezetimiba (ezetimibum).
Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:
katra tablete satur 64 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Tablete.
Baltas līdz pelēkbaltas, apaļas izliektas tabletes apmēram 6 mm diametrā.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Primāra hiperholesterinēmija
Ezetimibe PharmaSwiss, lietojot vienlaicīgi ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru (statīnu), indicēts kā papildterapija diētai pacientiem ar primāru (heterozigotu ģimenes un ne-ģimenes) hiperholesterinēmiju, kuriem statīna monoterapija nav pietiekami efektīva.
Ezetimibe PharmaSwiss monoterapija indicēta kā papildterapija diētai pacientiem ar primāru (heterozigotu ģimenes un ne-ģimenes) hiperholesterinēmiju, kuriem statīna lietošana nav piemērota vai kuri to nepanes.
Kardiovaskulāro notikumu novēršana
Ezetimibe PharmaSwiss ir paredzēts lietošanai kardiovaskulāro notikumu riska samazināšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu) pacientiem ar koronāro sirds slimību (KSS) un ar akūto koronāro sindromu (AKS) anamnēzē, pievienojot jau esošai statīnu terapijai vai uzsākot lietošanu vienlaicīgi ar statīniem.
Homozigota ģimenes hiperholesterinēmija (HoĢH)
Ezetimibe PharmaSwiss, lietojot vienlaicīgi ar statīnu, indicēts kā papildterapija diētai pacientiem ar HoĢH. Pacientiem var ordinēt vēl arī citu papildus terapiju (piemēram, ZBL aferēzi).
Homozigota sitosterolēmija (fitosterolēmija)
Ezetimibe PharmaSwiss ir indicēts kā papildterapija diētai pacientiem ar iedzimtu homozigotu sitosterolēmiju.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Pacientiem jāievēro atbilstoša lipīdu līmeni pazeminoša diēta, kas jāturpina arī Ezetimibe PharmaSwiss lietošanas laikā.
Iekšķīgai lietošanai. Ieteicamā deva ir viena Ezetimibe PharmaSwiss 10 mg tablete dienā. Ezetimibe PharmaSwiss var lietot jebkurā diennakts laikā, neatkarīgi no ēdienreizes.
Ja Ezetimibe PharmaSwiss pievieno statīnam, jāturpina lietot vai nu nozīmētā parastā šī konkrētā statīna sākuma deva, vai, jau noteiktā augstākā statīna deva. Šādā gadījumā jāpārbauda norādījumi par konkrētā statīna devu un lietošanu.
Lietošana pacientiem ar koronāro sirds slimību un ar AKS epizodi anamnēzē
Pakāpeniskai kardiovaskulāro epizožu samazināšanai pacientiem ar koronāro sirds slimību un ar AKS epizodēm anamnēzē Ezetimibe PharmaSwiss 10 mg var lietot ar statīnu, ja pierādīts kardiovaskulārais ieguvums.
Lietošana vienlaicīgi ar žultsskābju sekvestrantiem
Ezetimibe PharmaSwiss jālieto vai nu ≥2 stundas pirms vai ≥4 stundas pēc žultsskābju sekvestrantu lietošanas.
Gados vecāki pacienti
Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Terapija jāuzsāk speciālista uzraudzībā.
Bērni un pusaudži ≥6 gadiem: ezetimiba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem no 6 līdz 17 gadiem, nav noteikti. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumi par devām nav izstrādāti.
Ja Ezetimibe PharmaSwiss ordinē kopā ar statīnu, jāpārbauda norādījumi par statīna devu un lietošanu bērniem.
Bērni <6 gadiem: ezetimiba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem < 6 gadiem nav noteikti. Dati nav pieejami.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem
Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (5 – 6 punkti pēc Child-Pugh skalas) deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar vidēji smagu (7 – 9 punkti pēc Child-Pugh skalas) vai smagu aknu disfunkciju (>9 punkti pēc Child-Pugh skalas) ārstēšana ar Ezetimibe PharmaSwiss nav ieteicama. (Skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Ja ezetimibs tiek nozīmēts vienlaikus ar statīnu, lūdzu, ņemt vērā konkrētā statīna zāļu aprakstu.
Ezetimiba terapija vienlaicīgi ar statīnu ir kontrindicēta grūtniecības periodā un barošanas laikā ar krūti.
Ezetimiba terapija vienlaicīgi ar statīnu ir kontrindicēta pacientiem ar akūtu aknu slimību vai neskaidras cilmes pastāvīgi paaugstinātu seruma transamināžu līmeni.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ja ezetimibs tiek kombinēts ar statīnu, lūdzu, izlasiet konkrētā statīna zāļu aprakstu.
Aknu enzīmi
Kontrolētos vienlaicīgas lietošanas pētījumos pacientiem, kuri saņem ezetimibu kopā ar statīnu, ir novērota secīga transamināžu līmeņa paaugstināšanās (≥3 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu [NAR]). Ja ezetimibs tiek nozīmēts vienlaicīgi ar statīnu, terapiju uzsākot un saskaņā ar statīnu lietošanas ieteikumiem, ir nepieciešams veikt aknu funkcionālos testus (skatīt 4.8. apakšpunktu).
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) pētījumā 18 144 pacienti ar koronāro sirds slimību un ar AKS notikumu anamnēzē tika randomizēti, lai saņemtu ezetimibu/simvastatīnu 10/40 mg dienā (n=9067) vai simvastatīnu 40 g dienā (n=9077). Novērošanas perioda mediāna bija 6,0 gadi, kuru laikā secīga transamināžu paaugstināšanās (≥3 X NAR) bija 2,5% ezetimibam/simvastatīnam un 2,3% simvastatīnam (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Kontrolētā klīniskajā pētījumā, kurā vairāk nekā 9000 pacienti ar hronisku nieru slimību tika randomizēti, lai saņemtu ezetimibu 10 mg dienā kopā ar simvastatīnu 20 mg dienā (n=4650) vai placebo (n=4620) (novērošanas perioda mediāna 4,9 gadi), secīgas transamināžu līmeņa paaugstināšanās sastopamības biežums (≥ 3 X NAR) bija 0,7% ar ezetimiba un simvastatīna kombināciju un 0,6% ar placebo (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Skeleta muskuļi
Ezetimiba pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par miopātijas un rabdomiolīzes gadījumiem. Lielākā daļa pacientu, kuriem novēroja rabdomiolīzi, lietoja statīnu vienlaicīgi ar ezetimibu. Tomēr par rabdomiolīzi ļoti reti tiek ziņots ezetimiba monoterapijas gadījumā un, ja ezetimibu lieto kopā ar tādām vielām, kuru lietošana saistīta ar paaugstinātu rabdomiolīzes risku. Ja aizdomas par miopātiju pamatojas uz muskuļu simptomiem, vai to apstiprina kreatīna fosfokināzes (KFK) līmenis, kas >10 reizes pārsniedz NAR, nekavējoties jāpārtrauc ezetimiba, jebkura statīna un arī jebkuru citu vienlaicīgi lietoto zāļu lietošana. Visi pacienti, kuri uzsāk ezetimiba terapiju, jāinformē par miopātijas risku, un jābrīdina nekavējoties ziņot par pēkšņām, nenoskaidrotas izcelsmes muskuļu sāpēm, jutīgumu vai vājumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
IMPROVE-IT pētījumā 18 144 pacienti ar koronāro sirds slimību un ar AKS notikumu anamnēzē tika randomizēti, lai saņemtu ezetimibu/simvastatīnu 10/40 mg dienā (n=9067) vai simvastatīnu 40 mg dienā (n=9077). Novērošanas perioda mediāna bija 6,0 gadi, kuru laikā miopātijas sastopamība bija 0,2% ezetimiba/simvastatīna grupā un 0,1% simvastatīna grupā, miopātiju definējot kā neizskaidrojamu muskuļu vājumu vai sāpes ar seruma KK ≥10 reizes virs NAR vai KK ≥5 un <10 reizes virs NAR divos secīgos mērījumos. Rabdomiolīzes sastopamība bija 0,1% ezetimiba/simvastatīna grupā un 0,2% simvastatīna grupā, rabdomiolīzi definējot kā neizskaidrojamu muskuļu vājumu vai sāpes ar seruma KK ≥10 reizes virs NAR ar pierādījumiem par nieru bojājumu, NAR ≥5 un <10 reizes virs NAR divos secīgos mērījumos ar pierādījumiem par nieru bojājumu vai KK ≥10 000 SV/l bez pierādījumiem par nieru bojājumu. (Skatīt 4.8. apakšpunktu.)
Klīniskajā pētījumā, kurā vairāk nekā 9000 pacienti ar hronisku nieru slimību tika randomizēti, lai saņemtu ezetimibu 10 mg dienā kopā ar simvastatīnu 20 mg dienā (n=4650) vai placebo (n=4620) (novērošanas perioda mediāna 4,9 gadi), miopātijas/rabdomiolīzes sastopamības biežums bija 0,2% ar ezetimiba un simvastatīna kombināciju un 0,1% ar placebo (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Pastiprinātas ezetimiba iedarbības sekas pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem nav zināmas, tāpēc ezetimiba lietošana nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Ezetimiba efektivitāte un drošums, lietojot pacientiem vecumā no 6 līdz 10 gadiem, ar heterozigotu ģimenes vai ne-ģimenes hiperholesterinēmiju tika pētīts 12 nedēļu ilgā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā. Ezetimiba ietekme uz ārstēšanu, kas ilgāka par 12 nedēļām, šajā vecuma grupā nav pētīta (skatīt 4.2., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Ezetimibs nav pētīts pacientiem līdz 6 gadu vecumam (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Ezetimiba un simvastatīna vienlaicīgas lietošanas efektivitāte un drošums, lietojot pacientiem vecumā no 10 līdz 17 gadiem, ar heterozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju tika pētīts kontrolētā klīniskajā pētījumā pusaudžu zēniem (II vai augstāku stadiju pēc Tannera klasifikācijas) un meitenēm, kurām jau vismaz vienu gadu ir menstruācijas.
Šajā ierobežotā kontrolētā pētījumā kopumā netika atklāta ietekme uz pusaudžu zēnu vai meiteņu augšanu vai dzimumbriedumu, vai jebkādu ietekmi uz menstruālā cikla garumu meitenēm. Tomēr ezetimiba ietekme uz augšanu un dzimumbriedumu nav pētīta ārstēšanai, kas ilgāka par 33 nedēļām (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Ezetimiba drošums un efektivitāte, lietojot vienlaicīgi ar simvastatīnu devās, kas pārsniedz 40 mg dienā, bērniem vecumā no 10 līdz 17 gadiem, nav pētīta.
Ezetimiba drošums un efektivitāte, lietojot vienlaicīgi ar simvastatīnu, bērniem līdz 10 gadu vecumam, nav pētīta (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Ilgtermiņa ezetimiba terapijas efektivitāte, lai mazinātu mirstību un saslimstību pieaugušo vecumā, pacientiem līdz 17 gadu vecumam, nav pētīta.
Fibrāti
Ezetimiba drošums un efektivitāte, lietojot to vienlaicīgi ar fibrātiem, nav pierādīta.
Ja pacientam, kurš lieto ezetimibu un fenofibrātu, ir aizdomas par holelitiāzi, jāveic žultspūšļa izmeklēšana un šī terapija jāpārtrauc (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Ciklosporīns
Uzsākot ezetimiba lietošanu uz ciklosporīna lietošanas fona, jāievēro piesardzība.
Pacientiem, kuri saņem ezetimibu un ciklosporīnus, jākontrolē ciklosporīnu koncentrācija (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Antikoagulanti
Ja varfarīnam, citam kumarīna antikoagulantam, vai fluindionam pievieno ezetimibu, attiecīgi jākontrolē Starptautiskais standartizētais koeficients (International Normalised Ratio – INR) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Palīgviela
Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes - galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Preklīniskajos pētījumos tika pierādīts, ka ezetimibs neinducē citohroma P450 zāles metabolizējošos enzīmus. Ezetimiba un zāļu, kuras, kā zināms, metabolizē citohromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 un 3A4 vai N-acetiltransferāze, klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība nav novērota.
Klīniskajos mijiedarbības pētījumos vienlaicīgas lietošanas laikā ezetimibs neietekmēja dapsona, dekstrometorfāna, digoksīna, iekšķīgi lietojamo kontraceptīvo līdzekļu (etinilestradiola un levonorgestrela), glipizīda, tolbutamīda vai midazolāma farmakokinētiku. Vienlaicīgi lietojot cimetidīnu kopā ar ezetimibu, netika ietekmēta ezetimiba bioloģiskā pieejamība.
Antacīdie līdzekļi
Vienlaicīga antacīdo līdzekļu lietošana samazina ezetimiba uzsūkšanās ātrumu, bet neietekmē tā bioloģisko pieejamību. Šī uzsūkšanās ātruma samazināšanās netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.
Holestiramīns
Vienlaicīga holestiramīna lietošana samazina kopējā ezetimiba (ezetimibs + ezetimiba glikuronīds) vidējo laukumu zem līknes (AUC) par aptuveni 55%. Šī mijiedarbība, sakarā ar ezetimiba pievienošanu holestiramīnam, var mazināt zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) līmeņa papildus samazināšanos (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Fibrāti
Ārstam jāzina par iespējamo žultsakmeņu un žultspūšļa slimību risku pacientiem, kuri lieto ezetimibu un fenofibrātu (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Ja pacientam, kurš lieto ezetimibu un fenofibrātu, ir aizdomas par žultsakmeņiem, jāveic žultspūšļa izmeklēšana un šī terapija jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vienlaicīga fenofibrāta vai gemfibrozila lietošana mēreni palielina kopējo ezetimiba koncentrāciju (attiecīgi apmēram 1,5 un 1,7 reizes).
Ezetimiba lietošana kopā ar citiem fibrātiem nav pētīta.
Fibrāti var palielināt holesterīna izdali žultī, veidojot žultsakmeņus. Pētījumos dzīvniekiem ezetimibs dažreiz palielināja holesterīna daudzumu žultspūšļa žultī, bet ne visām dzīvnieku sugām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt litogēno risku, kas saistīts ar ezetimiba terapeitisko lietošanu.
Statīni
Ezetimibu lietojot vienlaicīgi ar atorvastatīnu, simvastatīnu, pravastatīnu, lovastatīnu, fluvastatīnu vai rozuvastatīnu, klīniski nozīmīgu farmakokinētisku mijiedarbību nenovēroja.
Ciklosporīns
Pētījumā astoņiem pacientiem pēc nieru transplantācijas, kuriem kreatinīna klīrenss bija lielāks par 50 ml/min un, kuri lietoja pastāvīgu ciklosporīna devu, vienas 10 mg ezetimiba devas rezultātā 3,4 reizes (robežās no 2,3 – 7,9 reizēm) palielinājās kopējā ezetimiba vidējais AUC salīdzinājumā ar veseliem kontroles grupas pacientiem citā pētījumā (n=17), kuri lietoja ezetimibu monoterapijā. Citā pētījumā nieru transplantācijas pacientam ar smagu nieru mazspēju, kurš lietoja ciklosporīnu un daudzas citas zāles, ezetimiba iedarbība, salīdzinājumā ar kontroles grupas pacientiem, kuri lietoja ezetimiba monoterapiju, palielinājās 12 reizes. Divu periodu krusteniskā pētījumā 12 veseliem pacientiem, nozīmējot 8 dienas katru dienu 20 mg ezetimiba vienlaicīgi ar ciklosporīna reizes devu 100 mg, 7. dienā vidēji par 15 % palielinājās ciklosporīna AUC (robežās no 10 % samazinājuma līdz 51% pieaugumam), salīdzinot ar pacientiem, kuri lietoja tikai ciklosporīna monoterapiju reizes devā 100 mg. Kontrolēti pētījumi par ezetimiba un ciklosporīna vienlaicīgas lietošanas ietekmi uz nieru transplantācijas pacientiem nav veikti. Uzsākot lietot ezetimibu, ja jau tiek lietoti ciklosporīni, jāievēro piesardzība. Pacientiem, kuri saņem ezetimibu un ciklosporīnus, jākontrolē ciklosporīnu koncentrācija (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Antikoagulanti
Pētījumā divpadsmit veseliem pieaugušiem vīriešiem, nozīmējot vienlaicīgi ar ezetimibu (10 mg vienu reizi dienā), netika novērota būtiska ietekme uz varfarīna biopieejamību un protrombīna laiku. Taču ir saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par palielinātu Starptautisko standartizēto koeficientu (INR - International Normalised Ratio) pacientiem, kuriem ezetimibu pievienoja varfarīnam vai fluindonam. Ja varfarīnam, citam kumarīna antikoagulantam, vai fluindionam pievieno ezetimibu, attiecīgi jākontrolē INR (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Ezetimiba lietošana vienlaicīgi ar statīnu ir kontrindicēta grūtniecības periodā un bērna barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lūdzu ņemt vērā konkrētā statīna zāļu aprakstu.
Grūtniecība
Vienīgi tad, ja tas ir absolūti nepieciešams, ezetimibu ordinē grūtniecēm. Klīniskie dati par ezetimiba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar grūtniecību, embriofetālo attīstību, dzemdībām vai postnatālo attīstību, ja ezetimibu lieto monoterapijā (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Ezetimibu nedrīkst lietot bērna barošanas ar krūti laikā. Pētījumos ar žurkām ir pierādīts, ka ezetimibs izdalās mātes pienā. Nav zināms, vai ezetimibs izdalās mātes pienā cilvēkam.
Fertilitāte
Klīnisko pētījumu dati par ezetimiba ietekmi uz cilvēka fertilitāti, nav pieejami. Ezetimibs neietekmē fertilitāti žurku tēviņiem un mātītēm (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti. Tomēr, vadot transportlīdzekli un apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka ir ziņots par reiboni.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā (no klīniskiem pētījumiem un pieredzes pēcreģistrācijas periodā)
Līdz pat 112 nedēļu ilgos klīniskajos pētījumos 2396 pacienti, kuri lietoja tikai ezetimibu 10 mg dienā, 11308 pacienti to lietoja kopā ar statīnu vai 185 pacienti - kopā ar fenofibrātu. Nevēlamās blakusparādības parasti bija vieglas un pārejošas. Kopējais blakusparādību biežums ezetimiba un placebo grupās bija līdzīgs. Tāpat arī ezetimiba un placebo grupās bija salīdzināms dalības pētījumā pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ.
Ezetimibs monoterapijā vai vienlaicīgi ar statīnu
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar ezetimibu (N=2396) un biežāk nekā placebo (N=1159) vai pacientiem, kuri tika ārstēti ar ezetimibu vienlaicīgi ar statīnu (N=11308) un biežāk nekā ārstējot ar statīniem monoterapijā (N=9361) novēroja turpmāk minētās nevēlamās blakusparādības. Pēcreģistrācijas periodā dati par blakusparādībām tika iegūti no ziņojumiem par ezetimibu, kas lietots monoterapijā vai kopā ar statīnu.
Biežums tika definēts kā ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000) un ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Ezetimiba monoterapija
Orgānu sistēmu klase
Nevēlamās blakusparādības
Biežums
Izmeklējumi
paaugstināts AlAT un/vai AsAT līmenis, paaugstināts KFK līmenis asinīs, paaugstināts gamma-glutamiltransferāzes līmenis, izmaiņas aknu funkcionālo testu rādītājos
Retāk
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
klepus
Retāk
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
sāpes vēderā, caureja, flatulence
Bieži
dispepsija, gastroezofageālā atviļņa slimība, slikta dūša
Retāk
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
artralģija, muskuļu spazmas, sāpes kaklā
Retāk
Metabolisma un barošanās traucējumi
samazināta ēstgriba
Retāk
Asinsvadu sistēmas traucējumi
karstuma viļņi, hipertensija
Retāk
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
nogurums
Bieži
sāpes krūškurvī, sāpes
Retāk
Papildu blakusparādības ezetimibu lietojot vienlaicīgi ar statīnu
Orgānu sistēmu klase
Nevēlamās blakusparādības
Biežums
Izmeklējumi
paaugstināts AlAT un/vai AsAT līmenis
Bieži
Nervu sistēmas traucējumi
galvassāpes
Bieži
parestēzija
Retāk
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
sausa mute, gastrīts
Retāk
Ādas un zemādas audu bojājumi
izsitumi, nieze, nātrene
Retāk
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
mialģija
Bieži
muguras sāpes, muskuļu vājums, sāpes ekstremitātēs
Retāk
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
astēnija, perifērā tūska
Retāk
Pēcreģistrācijas pieredze (ar statīnu vai bez tā)
Orgānu sistēmu klase
Nevēlamās blakusparādības
Biežums
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
trombocitopēnija
Nav zināms
Nervu sistēmas traucējumi
reibonis, parestēzija
Nav zināms
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
aizdusa
Nav zināms
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
pankreatīts, aizcietējums
Nav zināms
Ādas un zemādas audu bojājumi
daudzformu eritēma
Nav zināms
Skeleta-muskuļu un saistaudu bojājumi
mialģija, miopātija/rabdomiolīze (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Nav zināms
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
astēnija
Nav zināms
Imūnās sistēmas traucējumi
paaugstināta jutība, tai skaitā izsitumi, nātrene, anafilakse un angioedēma
Nav zināms
Aknu un/vai žultsceļu traucējumi
hepatīts, holelitiāze, holecistīts
Nav zināms
Psihiskie traucējumi
depresija
Nav zināms
Lietojot Ezetimibe PharmaSwiss vienlaicīgi ar fenofibrātu
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi: sāpes vēderā (bieži).
Daudzcentru, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar jauktu hiperlipidēmiju, 625 pacienti tika ārstēti līdz 12 nedēļas un 576 pacienti – līdz pat 1 gadam. Šajā pētījumā 172 ar ezetimibu un fenofibrātu ārstētie pacienti pabeidza 12 nedēļu terapijas kursu un 230 ar ezetimibu un fenofibrātu ārstēto pacientu (tai skaitā 109 pacienti, kuri pirmajās 12 nedēļās saņēma tikai ezetimibu) pabeidza 1 gada terapijas kursu. Pētījuma dizains nebija veidots tā, lai terapijas grupās salīdzinātu retas blakusparādības. Klīniski nozīmīgas seruma transamināžu paaugstināšanās (>3 X virs NAR, hronoloģiski) sastopamība (95 % TI) attiecīgi fenofibrāta monoterapijai un ezetimibam kopā ar fenofibrātu bija 4,5 % (1,9; 8,8) un 2,7 % (1,2; 5,4), koriģējot pēc terapijas iedarbības. Atbilstošie holecistektomijas sastopamības rādītāji attiecīgi fenofibrāta monoterapijā un ezetimibam kopā ar fenofibrātu bija 0,6 % (0,0; 3,1) un 1,7 % (0,6; 4,0) (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija (vecumā no 6 līdz 17 gadiem)
Pētījumā, kur tika iekļauti pediatriskie pacienti (no 6 līdz 10 gadu vecumam) ar heterozigotu ģimenes vai ne-ģimenes hiperholesterinēmiju (n=138), 1,1% pacientu (1 pacientam) ezetimiba grupā tika novērota AlAT un/vai AsAT paaugstināšanās (≥3 X virs NAR, secīgi), salīdzinot ar 0% placebo grupā. KFK paaugstināšanās (≥10 X NAR) netika novērota. Netika ziņots par miopātijas gadījumiem.
Atsevišķā pētījumā, kur tika iekļauti pusaudži (no 10 līdz 17 gadu vecumam) ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju (n=248), 3 % pacientu (4 pacientiem) ezetimiba/simvastatīna grupā tika novērota AlAT un/vai AsAT paaugstināšanās (≥3 X virs NAR), salīdzinot ar 2 % pacientu (2 pacientiem) simvastatīna monoterapijas grupā; šie rādītāji attiecīgi bija 2 % (2 pacienti) un 0 % KFK paaugstināšanās (≥10 X NAR). Netika ziņots par miopātijas gadījumiem.
Šie pētījumi nebija piemēroti reti sastopamu blakusparādību salīdzināšanai.
Pacienti ar koronāro sirds slimību un ar AKS epizodi anamnēzē
IMPROVE-IT pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu), iesaistot 18 144 pacientu, kuri tika ārstēti ar ezetimibu/simvastatīnu 10/40 mg (n=9067, no kuriem 6% titrējot devu palielināja līdz 10/80 mg ezetimiba/simvastatīna) vai simvastatīnu 40 mg (n=9077, no kuriem 27% titrējot devu palielināja līdz 80 mg simvastatīna), novērošanas periodā ar mediānu 6 mēneši drošuma profili bija līdzīgi. Nevēlamo blakusparādību dēļ dalības pētījumā pārtraukšanas rādītāji bija 10,6% pacientiem, kurus ārstēja ar ezetimibu/simvastatīnu, un 10,1% pacientiem, kurus ārstēja ar simvastatīnu. Miopātijas sastopamība bija 0,2% ezetimiba/simvastatīna grupā un 0,1% simvastatīna grupā, miopātiju definējot kā neizskaidrojamu muskuļu vājumu vai sāpes ar seruma KK ≥10 reizes virs NAR vai KK ≥5 un <10 reizes virs NAR divos secīgos mērījumos. Rabdomiolīzes sastopamība bija 0,1% ezetimiba/simvastatīna grupā un 0,2% simvastatīna grupā, rabdomiolīzi definējot kā neizskaidrojamu muskuļu vājumu vai sāpes ar seruma KK ≥10 reizes virs NAR ar pierādījumiem par nieru bojājumu, NAR ≥5 un <10 reizes virs NAR divos secīgos mērījumos ar pierādījumiem par nieru bojājumu vai KK ≥10 000 IU/l bez pierādījumiem par nieru bojājumu. Secīgi paaugstinātu transamināžu (≥3 X NAR) sastopamība bija 2,5% ezetimiba/simvastatīna grupā un 2,3% simvastatīna grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu.) Par nevēlamām blakusparādībām, kas saistītas ar žultspūsli, ziņots 3,1%, salīdzinot ar 3,5% pacientu attiecīgi ezetimiba/simvastatīna un simvastatīna grupā. Stacionēšanas holecistektomijai sastopamība bija 1,5% abās ārstēšanas grupās. Vēzis (definēts kā jebkurš jauns ļaundabīgs audzējs) pētījuma laikā tika diagnosticēts attiecīgi 9,4%, salīdzinot ar 9,5%.
Pacienti ar hronisku nieru slimību
SHARP (Study of Heart and Renal Protection) pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu), kurā tika iekļauti vairāk nekā 9000 pacienti, kas tika ārstēti ar vai nu ezetimibu 10 mg un simvastatīna 20 mg fiksētu devu kombināciju dienā (n=4650), vai placebo (n=4620), drošuma profils bija salīdzināms novērošanas periodā ar mediānu 4,9 gadi. Šajā pētījumā tika apkopotas tikai nopietnas blakusparādības un lietošanas pārtraukšana jebkuras blakusparādības dēļ. Lietošanas pārtraukšanas blakusparādību dēļ sastopamība bija salīdzināma (10,4% ar ezetimiba un simvastatīna kombināciju ārstētiem pacientiem, 9,8% ar placebo ārstētiem pacientiem). Miopātijas/rabdomiolīzes sastopamība bija 0,2% ar ezetimibu un simvastatīna kombināciju ārstētiem pacientiem un 0,1% ar placebo ārstētiem pacientiem. Sekojošu transamināžu līmeņa palielināšanos (> 3 X virs NAR) novēroja 0,7 % ar ezetimibu un simvastatīna kombināciju ārstēto pacientu un 0,6 % ar placebo ārstēto pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šajā pētījumā nenovēroja statistiski nozīmīgu specifisku blakusparādību skaita palielināšanos, tai skaitā ļaundabīgo audzēju (9,4 % ar ezetimibu un simvastatīna kombināciju, 9,5 % ar placebo), hepatīta, holecistektomijas vai komplikāciju saistītas ar žultsakmeņiem vai pankreatītu.
Laboratoriskie rādītāji
Kontrolētos klīniskajos monoterapijas pētījumos klīniski nozīmīgas seruma transamināžu līmeņa paaugstināšanās (AlAT un/vai AsAT ≥ 3 X virs NAR) sastopamība ezetimiba (0,5%) un (0,3%) grupās bija līdzīga. Vienlaicīgas lietošanas pētījumos sastopamība bija 1,3% ar ezetimibu un statīnu ārstētiem pacientiem un 0,4% tikai ar statīnu ārstētiem pacientiem. Šī paaugstināšanās parasti bija asimptomātiska, tā nebija saistīta ar holestāzi, un rādītāji pēc terapijas pārtraukšanas vai arī ārstēšanas gaitā normalizējās (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Klīniskajos pētījumos tika ziņots par KFK >10 X virs NAR 4 no 1674 (0,2%) pacientu, kuri lietoja ezetimibu, salīdzinot ar 1 no 786 (0,1%) pacientu, kuri saņēma placebo, un 1 no 917 (0,1%) pacientu, kuriem nozīmēja ezetimibu un statīnu, salīdzinot ar 4 no 929 (0,4%), kuri lietoja tikai statīnu. Netika novēroti miopātijas vai rabdomiolīzes gadījumi, ko izraisīja ezetimibs, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem, kuri lietoja placebo vai tikai statīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv"www.zva.gov.lv.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskajos pētījumos, lietojot ezetimibu 50 mg dienā 15 veseliem indivīdiem 14 dienas vai 40 mg/dienā 18 pacientiem ar primāro hiperholesterinēmiju 56 dienas, panesamība kopumā bija laba. Dzīvniekiem pēc vienas iekšķīgas 5000 mg/kg ezetimiba devas žurkām un pelēm un 3000 mg/kg devas suņiem toksisku ietekmi nenovēroja.
Tika ziņots par dažiem ezetimiba pārdozēšanas gadījumiem, visbiežāk bez nevēlamām blakusparādībām. Novērotās blakusparādības nebija nopietnas. Pārdozēšanas gadījumā jānozīmē simptomātiska un uzturoša terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi lipīdu līmeni modificējoši līdzekļi, ATĶ kods: C10A X09
Darbības mehānisms
Ezetimibs pieder pie jaunas lipīdu līmeni pazeminošu savienojumu grupas, kas selektīvi inhibē holesterīna un radniecīgu augu sterolu uzsūkšanos zarnās. Ezetimibs ir aktīvs pēc iekšķīgas lietošanas, tā darbības mehānisms atšķiras no citu grupu holesterīna līmeni pazeminošo līdzekļu (piemēram, statīnu, žultsskābju sekvestrantu [rezīnu], fibrīnskābes atvasinājumu un augu sterolu) darbības mehānisma. Ezetimiba mērķis molekulārā līmenī ir sterolu transportviela, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), kas atbild par holesterīna un fitosterolu uzsūkšanos zarnās.
Ezetimibs lokalizējas tievo zarnu skropstiņepitēlijā un kavē holesterīna uzsūkšanos, mazinot intestinālā holesterīna piegādi aknām. Statīni mazina holesterīna sintēzi aknās, un kopā šie atšķirīgie darbības mehānismi papildinoši pazemina holesterīna līmeni. Divu nedēļu klīniskajā pētījumā 18 hiperholesterinēmijas pacientiem, ezetimibs kavēja holesterīna uzsūkšanos zarnās par 54%, salīdzinājumā ar placebo.
Farmakodinamiskā iedarbība
Lai noteiktu ezetimiba selektivitāti attiecībā pret holesterīna uzsūkšanās kavēšanu, tika veiktas preklīnisko pētījumu sērijas. Ezetimibs kavēja [14C]-holesterīna uzsūkšanos, neietekmējot triglicerīdu, taukskābju, žultsskābju, progesterona, etinilestradiola vai taukos šķīstošo vitamīnu A un D uzsūkšanos.
Epidemioloģiskie pētījumi pierādīja, ka kardiovaskulārā saslimstība un mirstība ir tieši atkarīga no kopējā holesterīna un ZBL līmeņa un apgriezti atkarīga no ABL līmeņa.
Ezetimibe PharmaSwiss lietošana ar statīnu ir efektīva kardiovaksulāro notikumu riska samazināšanai pacientiem ar koronāro sirds slimību un ar AKS notikumu anamnēzē.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Kontrolētos klīniskos pētījumos ezetimibs vai nu monoterapijā, vai lietojot vienlaicīgi ar statīnu nozīmīgi pazemināja kopējā holesterīna (kopējā H), zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL), B apolipoproteīna (Apo B) un triglicerīdu (TG) līmeni un paaugstināja augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) līmeni pacientiem ar hiperholesterinēmiju.
Primāra hiperholesterinēmija
Dubultaklā, placebo kontrolētā 8 nedēļu pētījumā 769 pacientiem ar hiperholesterinēmiju, kuri jau saņēma statīnu monoterapiju un nebija iesaistīti Nacionālā Holesterīna Izglītības Programmā (NHIP), kur mērķa ZBL (no 2,6 līdz 4,1 mmol/l [no 100 līdz 160 mg/dl] atkarībā no sākotnējiem rādītājiem) tika randomizēti, lai papildus jau esošai statīnu terapijai saņemtu vai nu ezetimibu 10 mg, vai placebo.
No pacientiem, kuri tika ārstēti ar statīnu un, kuri neatbilda sākotnējam mērķa ZBL (~82%), daudz vairāk pacientu, kuri tika randomizēti, lai saņemtu ezetimibu, pētījuma beigās, sasniedza savu ZBL mērķi salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika randomizēti, lai saņemtu placebo, attiecīgi 72% un 19%. Atbilstošā ZBL samazināšanās bija būtiski atšķirīga (attiecīgi 25% un 4% ezetimibam, salīdzinot ar placebo). Turklāt ezetimibs, ja to pievieno jau esošai statīna terapijai, salīdzinājumā ar placebo, būtiski samazināja kopējā holesterīna, Apo B, TG līmeni un paaugstināja ABL līmeni. Ja statīna terapijai tiek pievienots ezetimibs vai placebo, C reaktīvā olbaltuma līmeņa mediāna samazinājās attiecīgi par 10% vai 0%, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli.
Divos dubultaklos, randomizētos, placebo kontrolētos 12 nedēļu pētījumos 1719 pacientiem ar primāru hiperholesterinēmiju, ezetimibs 10 mg salīdzinājumā ar placebo būtiski samazināja kopējā holesterīna (13%), ZBL (19%), Apo B (14%) un TG (8%) līmeni un paaugstināja ABL (3%) līmeni. Turklāt ezetimibs neietekmēja taukos šķīstošo vitamīnu A, D un E koncentrāciju plazmā, protrombīna laiku, un, tāpat kā citi lipīdu līmeni samazinoši līdzekļi, neietekmēja virsnieru garozas steroīdu hormonu produkciju.
Daudzcentru, dubultaklā, kontrolētā klīniskajā pētījumā (ENHANCE) tika randomizēti 720 pacienti ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju, lai 2 gadus saņemtu ezetimibu 10 mg kombinācijā ar simvastatīnu 80 mg (n=357) vai simvastatīnu 80 mg (n=363). Pētījuma primārais mērķis bija izpētīt ezetimiba/simvastatīna kombinētās terapijas ietekmi uz miega artērijas intīmas un vidējā slāņa biezumu (IMT - intima-media thickness) salīdzinājumā ar simvastatīna monoterapiju. Šī surogātmarķiera ietekme uz kardiovaskulāro saslimstību un mirstību joprojām nav pierādīta.
Primārais mērķa kritērijs, izmaiņas vidējā IMT visos sešos karotīdu segmentos, mērot ar B-režīma ultraskaņu, abās terapijas grupās būtiski neatšķīrās (p=0,29). Lietojot 10 mg ezetimiba kombinācijā ar 80 mg simvastatīna vai 80 mg simvastatīna monoterapijā, divu gadu pētījumā intīmas un vidējā slāņa biezums palielinājās attiecīgi par 0,0111 mm un 0,0058 mm (sākotnējais vidējais karotīdu IMT attiecīgi bija 0,68 mm un 0,69 mm).
Ezetimibs 10 mg kombinācijā ar simvastatīnu 80 mg ievērojami vairāk nekā simvastatīns 80 mg samazināja ZBL, kopējo holesterīnu, Apo-B un triglicerīdus. ABL procentuālā palielināšanās bija līdzīga abās terapijas grupās. Lietojot ezetimiba 10 mg un simvastatīna 80 mg kombināciju, ziņotās blakusparādības bija saskaņā ar tās zināmo drošuma profilu.
Pediatriskā populācija
Daudzcentru, dubultaklā, kontrolētā pētījumā 138 pacienti (59 zēni un 79 meitenes) vecumā no 6 līdz 10 gadiem (vidējais vecums 8,3 gadi) ar heterozigotu ģimenes vai ne-ģimenes hiperholesterinēmiju (HeĢH) ar sākotnējo ZBL līmeni no 3,74 līdz 9,92 mmol/l tika randomizēti, lai 12 nedēļas saņemtu vai nu ezetimibu 10 mg, vai placebo.
12. nedēļā ezetimibs būtiski samazināja kopējo holesterīna līmeni (-21%, salīdzinot ar 0%), ZBL‑H (-28%, salīdzinot ar -1%), Apo‑B (-22%, salīdzinot ar -1%) un ne‑ABL (-26%, salīdzinot ar 0%), salīdzinot ar placebo. TG un ABL rādītāji abās terapijas grupās bija līdzīgi (attiecīgi, -6%, salīdzinot ar +8%, un +2%, salīdzinot ar +1%).
Daudzcentru, dubultaklā, kontrolētā pētījumā 142 zēniem (Tannera stadija II vai augstāka) un 106 meitenēm, kurām jau sākušās menstruācijas, vecumā no 10 līdz 17 gadiem (vidējais vecums 14,2 gadi) ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju (HeĢH), kur sākotnējā stāvokļa ZBL līmenis ir robežās no 4,1 līdz 10,4 mmol/l tika randomizēti, lai 6 nedēļas saņemtu vai nu ezetimibu 10 mg kombinācijā ar simvastatīnu (10, 20 vai 40 mg), vai simvastatīna monoterapiju (10, 20 vai 40 mg), nākamās 27 nedēļas lietojot vienlaicīgi ezetimibu un 40 mg simvastatīna vai 40 mg simavastatīna monoterapiju, un atklātā fāze nākamās 20 nedēļas vienlaicīgo lietojot ezetimibu un simvastatīnu (10, 20 vai 40 mg).
6. nedēļā, lietojot ezetimibu vienlaicīgi ar simvastatīnu (visas devas), būtiski samazinājās kopējā holesterīna (38%, salīdzinot ar 26%), ZBL (49%, salīdzinot ar 34%), Apo B (39%, salīdzinot ar 27%) un ne ABL (47%, salīdzinot ar 33%) līmenis salīdzinājumā ar simvastatīna (visas devas) monoterapiju. TG un ABL rādītāji abās terapijas grupās bija līdzīgi (attiecīgi, -17 %, salīdzinot ar -12 % un +7 %, salīdzinot ar +6 %). 33. nedēļā rezultāti atbilst 6. nedēļas rezultātiem un daudz vairāk pacientu, kuri saņēma ezetimibu un 40 mg simvastatīna (62%) sasniedza NCEP AAP ideālo mērķi ZBL (< 2.8 mmol/l[110 mg/dl]) salīdzinājumā ar tiem, kuri saņēma 40 mg simvastatīna (25%). 53. nedēļā, atklātās fāzes pagarinājuma beigās, iedarbība uz lipīdu rādītājiem saglabājās.
Ezetimiba drošums un efektivitāte bērniem no 10 līdz 17 gadu vecumam, lietojot vienlaicīgi ar simvastatīna devām, kas pārsniedz 40 mg dienā, nav pētīts. Ezetimiba un simvastatīna vienlaicīgas lietošanas drošums un efektivitāte nav pētīta bērniem <10 gadu vecumam. Nav pētīta ilgstošas terapijas efektivitāte pacientiem, kuri jaunāki par 17 gadiem, lai novērtētu, vai ezetimibs samazina saslimstību un mirstību šiem pacientiem pieaugušo vecumā.
Kardiovaskulāro epizožu novēršana
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) pētījums bija daudzcentru, randomizēts, dubultakls, aktīvi kontrolēts pētījums, kurā iekļāva 18 144 pacientus 10 dienu laikā pēc stacionēšanas ar akūtu koronāru sindromu (AKS; vai nu akūts miokarda infarkts [MI], vai nestabila stenokardija [NS]). Pacientiem AKS notikuma laikā ZBL rādītājs bija ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l), ja viņi nebija saņēmuši lipīdus samazinošu terapiju, vai ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l), ja viņi bija saņēmuši lipīdus samazinošu terapiju. Visi pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu ezetimibu/simvastatīnu 10/40 mg (n=9067) vai simvastatīnu 40 mg (n=9077), un novērošanas perioda mediāna bija 6 gadi
Pacientu vidējais vecums bija 63,6 gadi; 76% bija vīrieši, 84% bija eiropeīdās rases un 27% bija diabēts. Vidējā ZBL vērtība notikuma laikā, uzsākot pētījumu, bija 80 mg/dl (2,1 mmol/l) tiem, kuri saņēma lipīdu līmeni pazeminošu terapiju (n=6390), un 101 mg/dl (2,6 mmol/l) tiem, kuri iepriekš nelietoja lipīdu līmeni pazeminošu terapiju (n=11594). Pirms stacionēšanas ar pētījumam piemēroto AKS notikumu, 34% pacientu lietoja statīnu terapiju. Pēc viena gada pacientiem, kuri turpināja terapiju, ZBL vidējais rādītājs bija 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) ezetimiba/simvastatīna grupā un 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) simvastatīna monoterapijas grupā. Lipīdu vērtības galvenokārt noteiktas pacientiem, kuri turpināja lietot pētījuma terapiju.
Primārais mērķa kritērijs bija salikts, - tas ietvēra kardiovaskulāro nāvi, nozīmīgos koronāros notikumus (NKN; kas definēti kā neletāls miokarda infarkts, reģistrēta nestabila stenokardija, kuras gadījumā nepieciešama stacionēšana, vai jebkura koronārā revaskularizācijas procedūra, kas veikta vismaz 30 dienas pēc randomizētās terapijas nozīmēšanas), un neletāls insults. Pētījumā atklāja, ka ārstēšana ar ezetimibu, pievienojot simvastatīnam, sniedza papildu ieguvumu, samazinot primāro salikto mērķa kritēriju – kardiovaskulāro nāvi, NKN un neletālu insultu, salīdzinot ar simvastatīna lietošanu monoterapijā (relatīvā riska samazināšanās 6,4%, p=0,016). Primārais mērķa kritērijs tika sasniegts 2572 no 9067 pacientiem (7 gadu Kaplāna-Meijera [KM] rādītājs32,72%) ezetimiba/simvastatīna grupā un 2742 no 9077 pacientiem (7 gadu KM rādītājs 34,67%) tikai simvastatīna grupā. (Skatīt 1. attēlu un 1. tabulu.) Paredzams, ka šis papildu ieguvums būs tāds pats, lietojot vienlaicīgi ar citiem statīniem, kam pierādīta efektivitāte kardiovaskulāro notikumu riska samazināšanā.
Kopējā mirstība šajā paaugstinātā riska grupā nemainījās (skatīt 1. tabulu).
Kopējais ieguvums tika novērots attiecībā uz visa veida insultiem, tomēr ezetimiba/simvastatīna grupā novēroja hemorāģisku insultu gadījumu nelielu, nenozīmīgu palielināšanos, salīdzinot ar simvastatīna lietošanu monoterapijā (skatīt 1. tabulu). Hemorāģisko insultu risks, lietojot ezetimibu kombinācijā ar augstākās efektivitātes statīniem netika novērtēts ilgtermiņa pētījumos.
Ārstēšanas efektivitāte, lietojot ezetimibu/simvastatīnu parasti atbilda kopējiem rezultātiem daudzās apakšgrupās, ieskaitot dzimumu, vecumu, rasi, cukura diabētu anamnēzē, sākotnējos lipīdu rādītājus, iepriekšējo statīnu terapiju, iepriekšēju insultu un hipertensiju.
1. attēls. Ezetimiba/simvastatīna ietekme uz primāro salikto mērķa kritēriju – kardiovaskulāro nāvi, nozīmīgajiem koronārajiem notikumiem vai neletālu insultu
1. tabula.
Nozīmīgie kardiovaskulārie notikumi atkarībā no ārstēšanas grupas visiem randomizētajiem pacientiem IMPROVE-IT pētījumā
Rezultāts
Ezetimibs/simvastatīns
10/40 mga
(N=9067)
Simvastatīns
40 mgb
(N=9077)
Riska attiecība
(95% TI)
p-vērtība
n
K-M % c
n
K-M % c
Primārais saliktais efektivitātes mērķa kritērijs
(KV nāve, nozīmīgi koronārie notikumi un neletāls insults)
2572
32,72%
2742
34,67%
0,936 (0,887; 0,988)
0,016
Sekundārais saliktais efektivitātes mērķa kritērijs
KSS nāve, neletāls MI, akūta koronāra revaskularizācija pēc 30 dienām
1322
17,52%
1448
18,88%
0,912 (0,847; 0,983)
0,016
NKN, neletāls insults, nāve (visu cēloņu izraisīta)
3089
38,65%
3246
40,25%
0,948 (0,903; 0,996)
0,035
KV nāve, neletāls MI, nestabila stenokardija, kam nepieciešama stacionēšana, jebkura revaskularizācija, neletāls insults
2716
34,49%
2869
36,20%
0,945 (0,897; 0,996)
0,035
Primārā saliktā mērķa kritērija komponenti un izvēlētie efektivitātes mērķa kritēriji (pirmreizēji notikumi jebkurā laikā)
Kardiovaskulārā nāve
537
6,89%
538
6,84%
1,000 (0,887; 1,127)
0,997
Nozīmīgi koronārie notikumi:
neletāls MI
945
12,77%
1083
14,41%
0,871 (0,798; 0,950)
0,002
nestabila stenokardija, kuras gadījumā nepieciešama stacionēšana
156
2,06%
148
1,92%
1,059 (0,846; 1,326)
0,618
koronārā revaskularizācija pēc 30 dienām
1690
21,84%
1793
23,36%
0,947 (0,886; 1,012)
0,107
Neletāls insults
245
3,49%
305
4,24%
0,802 (0,678; 0,949)
0,010
Visi MI (letāli un neletāli)
977
13,13%
1118
14,82%
0,872 (0,800; 0,950)
0,002
Visi insulti (fatāli un neletāli)
296
4,16%
345
4,77%
0,857 (0,734; 1,001)
0,052
ne-hemorāģisks insults d
242
3,48%
305
4,23%
0,793 (0,670; 0,939)
0,007
hemorāģisks insults
59
0,77%
43
0,59%
1,377 (0,930; 2,040)
0,110
Jebkura cēloņa izraisīta nāve
1215
15,36%
1231
15,28%
0,989 (0,914; 1,070)
0,782
a 6% deva titrējot tika palielināta līdz 10/80 mg ezetimībam/simvastatīnam.
b 27% deva titrējot tika palielināta līdz 80 mg simvastatīnam.
c Kaplāna-Meijera rādītājs pēc 7 gadiem.
d Ietver išēmisku insultu vai nenoteikta veida insultu.
Nozīmīgu vaskulāru notikumu profilakse pacientiem ar hronisku nieru slimību (HNS)
SHARP (Study of Heart and Renal Protection) pētījums bija daudznacionāls, randomizēts, placebo kontrolēts, dubultakls pētījums 9438 pacientiem ar hronisku nieru slimību, no kuriem trešā daļa pētījuma sākumā bija dialīzes pacienti. Kopumā 4650 pacientu lietoja ezetimiba 10 mg un simvastatīna 20 mg fiksētu devu kombināciju un 4620 lietoja placebo, novērošanas perioda mediāna bija 4,9 gadi. Pacientu vidējais vecums bija 62 gadi un 63 % no tiem bija vīrieši, 72 % - baltās rases, 23 % ar diabētu, un pacientiem, kuriem netika veikta dialīze vidējais aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (aGFĀ) bija 26,5 ml/min/1,73 m2. Attiecībā uz lipīdu līmeni iekļaušanas kritēriji netika noteikti. Vidējais ZBL sākumā bija 108 mg/dl. Pēc viena gada, ieskaitot pacientus, kuri vairs nelietoja pētījuma zāles, ZBL lietojot simvastatīnu 20 mg vienu pašu bija samazinājies par 26 % un lietojot ezetimiba 10 mg un simvastatīna kombināciju – par 38 %, salīdzinot ar placebo.
SHARP protokolā aprakstītais primārais salīdzināmais rādītājs bija "nozīmīgu vaskulāro notikumu" (NVN; definēti kā neletāls MI vai pēkšņa koronāra nāve, insults vai jebkāda revaskularizācijas procedūra) ITT (intention-to-treat – ar nolūku ārstēt) analīze tikai tiem pacientiem, kurus sākumā randomizēja ezetimiba un simvastatīna kombinācijas (n=4193) vai placebo (n=4191) grupās. Sekundārās analīzes ietvēra to pašu analizēto kompleksu, kas pilnai randomizētajai kohortai (pētījuma sākumā vai pēc 1 gada) ar ezetimiba un simvastatīna kombināciju (n=4650) vai placebo (n=4620), kā arī šī kompleksa atsevišķās sastāvdaļas.
Primārā mērķa kritērija analīze liecināja, ka ezetimiba un simvastatīna kombinācija būtiski samazināja nozīmīgu vaskulāro notikumu risku (749 pacienti ar notikumiem placebo grupā un 639 pacienti – ezetimiba un simvastatīna kombinācijas grupā) ar relatīvā riska samazināšanos par 16 % (p=0,001).
Tomēr šī pētījuma dizains neļāva atšķirt ezetimiba viena paša lomu nozīmīgu vaskulāro notikumu riska ievērojamā mazināšanā pacientiem ar HNS.
Atsevišķas NVN sastāvdaļas visiem randomizētajiem pacientiem ir uzskaitītas 2. tabulā. Ezetimiba un simvastatīna kombinācija ievērojami samazināja insulta un jebkādas revaskularizācijas risku, un ar nebūtiskām skaitliskām atšķirībām par labu ezetimiba un simvastatīna kombinācijai – neletāla MI un pēkšņas koronāras nāves risku.
2. tabula.
Nozīmīgi vaskulārie notikumi atbilstoši terapijas grupai visiem randomizētajiem pacientiem SHARPa pētījumā
Rezultāts
Ezetimiba 10 mg un simvastatīna 20 mg kombinācija
(N=4650)
Placebo
(N=4620)
Riska attiecība
(95% TI)
P-vērtība
Nozīmīgi kardiovaskulāri notikumi
701 (15,1%)
814 (17,6%)
0,85 (0,77-0,94)
0,001
Neletāls MI
134 (2,9%)
159 (3,4%)
0,84 (0,66-1,05)
0,12
Pēkšņa koronāra nāve
253 (5,4%)
272 (5,9%)
0,93 (0,78-1,10)
0,38
Jebkurš insults
171 (3,7%)
210 (4,5%)
0,81 (0,66-0,99)
0,038
Nehemorāģisks insults
131 (2,8%)
174 (3,8%)
0,75 (0,60-0,94)
0,011
Hemorāģisks insults
45 (1,0%)
37 (0,8%)
1,21 (0,78-1,86)
0,40
Jebkura revaskulizācija
284 (6,1%)
352 (7,6%)
0,79 (0,68-0,93)
0,004
Nozīmīgi aterosklerotiski notikumi (NAN)b
526(11,3%)
619(13,4%)
0,83 (0,74-0,94)
0,002
a ITT (intention-to-treat – ar nolūku ārstēt) analīze visiem SHARP pacientiem, kuri randomizēti, lai saņemtu ezetimiba un simvastatīna kombināciju vai placebo, vai nu sākumā vai pēc 1 gada.
b NAN; definēts kā neletāla miokarda infarkta, pēkšņas koronāras nāves, nehemorāģiska insulta vai jebkādas revaskularizācijas apvienotie rādītāji.
ZBL absolūtā samazināšanās, kas panākta lietojot ezetimiba un simvastatīna kombināciju, bija mazāka pacientiem ar zemāku sākotnējo ZBL (<2,5 mmol/l) un pacientiem, kuriem sākotnēji tiek veikta dialīze, nekā citiem pacientiem, un, šajās divās grupās bija attiecīgi mazāka riska samazināšanās.
Homozigotiska ģimenes hiperholesterinēmija (HoFH)
Dubultaklā, randomizētā 12 nedēļu pētījumā piedalījās 50 pacienti ar klīnisku un/vai genotipisku HoFH diagnozi, kuri saņēma atorvastatīnu vai simvastatīnu (40 mg) ar vienlaicīgu ZBL aferēzi vai bez tās. Lietojot vienlaicīgi ezetimibu ar atorvastatīnu (40 vai 80 mg) vai simvastatīnu (40 vai 80 mg), nozīmīgi pazeminājās ZBL līmenis – par 15% salīdzinājumā ar simvastatīna vai atorvastatīna devas palielināšanu monoterapijā no 40 līdz 80 mg.
Homozigota sitosterolēmija (fitosterolēmija)
Dubultaklā, placebo kontrolētā 8 nedēļu pētījumā 37 pacienti ar homozigotu sterolēmiju tika randomizēti, lai saņemtu 10 mg ezetimiba (n=30) vai placebo (n=7). Daži pacienti saņēma citu ārstēšanu (piem., statīnus, sekvestrantus). Ezetimibs ievērojami samazināja divu nozīmīgāko augu izcelsmes stirolu – sitosterola un kampesterola, līmeni attiecīgi par 21% un 24%, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Sitosterola pazeminātā līmeņa ietekme uz saslimstību un mirstību šajā populācijā nav zināma.
Aortas stenoze
SEAS Pētījums – aortas stenozes ārstēšana ar simvastatīnu un ezetimibu (The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatement of Aortic Stenosis - SEAS), bija daudzcentru, dubultakls, placebo kontrolēts pētījums, kura ilguma mediāna bija 4,4 gadi un ko veica 1873 pacientiem ar asimptomātisku, doplerogrāfijā noteiktu aortas stenozi (AS) pēc aortas plūsmas maksimālā ātruma robežās no 2,5 līdz 4,0 m/sek. Tika pacienti, kuriem tika uzskatīts, ka, lai mazinātu aterosklerotisku kardiovaskulāru slimību risku, nav nepieciešama statīnu terapija, tika iekļauti pētījumā. Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu placebo vai ezetimibu 10 mg vienlaicīgi ar simvastatīnu 40 mg dienā.
Primārais mērķa kritērijs bija nozīmīgi kombinēti kardiovaskulāro notikumi (NKN), kuros ietilpa kardiovaskulāra nāve, aortas vārstuļu nomaiņas (AVR -aortic valve replacement) operācija, sastrēguma sirds mazspēja (SSM) aortas stenozes progresēšanas dēļ, neletāls miokarda infarkts, koronāro artēriju šuntēšana (CABG), perkutānā koronārā intervence (PCI), hospitalizācija sakarā ar nestabilu stenokardiju un nehemorāģisks insults. Galvenie sekundārie mērķa kritēriji bija kombinēti primārā mērķa kritērija notikumu kategoriju apakšgrupas.
Salīdzinājumā ar placebo, ezetimibs/simvastatīns 10/40 mg būtiski nesamazināja NKN risku. Primāro mērķa kritēriju novēroja 333 pacientiem (35,3%) ezetimiba/simvastatīna grupā un 355pacientiem (38,2%) placebo grupā (riska attiecība ezetimiba/simvastatīna grupā 0,96; 95% ticamības intervāls 0,83 līdz 1,12; p=0,59). Aortas vārstuļu nomaiņa tika veikta 267 pacientiem (28,3%) ezetimiba/simvastatīna grupā un 278 pacientiem (29,9%) placebo grupā (riska attiecība 1,00; 95% ticamības intervāls 0,84 līdz 1,18; p=0,97). Mazāk pacientiem bija išēmiski kardiovaskulāri notikumi ezetimiba/simvastatīna grupā (n=148) nekā placebo grupā (n=187) (riska attiecība 0,78; 95% ticamības intervāls 0,63 līdz 0,97; p=0,02), galvenokārt tādēļ, ka bija mazāks pacientu skaits, kuriem tika veikta koronārās artērijas šuntēšana.
Vēzis biežāk attīstījās ezetimiba/simvastatīna grupā (105, salīdzinot ar 70; p=0,01). Šī novērojuma klīniskā nozīme ir neskaidra, jo lielākā SHARP pētījumā pacientu ar jebkādu vēža veidu kopējais skaits (438 gadījumi ezetimiba/simvastatīna grupā, salīdzinot ar 439 gadījumiem placebo grupā) neatšķīrās. Turklāt dati no IMPROVE-IT pētījuma par kopējo pacientu skaitu ar jebkuru jaunu ļaundabīgu audzēju (853 gadījumi ezetimiba/simvastatīna grupā, salīdzinot ar 863 gadījumiem simvastatīna grupā) būtiski neatšķīrās, līdz ar to SHARP vai IMPROVE-IT pētījums neapstiprina SEAS pētījuma atradi.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc iekšķīgas lietošanas ezetimibs strauji uzsūcas un plaši konjugējas par farmakoloģiski aktīvo fenola glikuronīdu (ezetimiba glikuronīds). Vidējā maksimālā ezetimiba glikuronīda koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta 1 – 2 stundu laikā, bet ezetimiba – no 4 līdz 12 stundu laikā. Ezetimiba absolūtā biopieejamība nav nosakāma, jo savienojums praktiski ir nešķīstošs ūdens vidē, kas piemērota injekcijām.
Vienlaicīga pārtikas lietošana (augsta tauku satura vai beztauku maltīte) neietekmēja ezetimiba perorālo biopieejamību, ja lieto 10 mg ezetimiba tabletes. Ezetimibu var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Izkliede
Attiecīgi 99,7% un 88 – 92% ezetimiba un ezetimiba glikuronīda saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām.
Biotransformācija
Ezetimibs metabolizējas galvenokārt tievajās zarnās un aknās glikuronīdu konjugācijas ( II fāzes reakcija) ceļā ar sekojošu izdalīšanos žultī. Visām izvērtētām sugām tika novērots minimāls oksidatīvs metabolisms (I fāzes reakcija). Ezetimibs un ezetimiba glikuronīds ir nozīmīgākie plazmā atklātie zāļu lietošanas radītie savienojumi, kas veido attiecīgi aptuveni 10 – 20% un 80 – 90% no kopējā zāļu daudzuma plazmā. Gan ezetimibs, gan ezetimiba glikuronīds lēni eliminējas no plazmas, apstiprinot nozīmīgu enterohepātisku recirkulāciju. Ezetimiba un ezetimiba glikuronīda eliminācijas pusperiods ir aptuveni 22 stundas.
Eliminācija
Pēc iekšķīgas 14C ezetimiba (20 mg) lietošanas cilvēkiem, kopējais ezetimibs veidoja apmēram 93% no kopējās radioaktivitātes plazmā. Aptuveni 78% un 11% no lietotās devas radioaktivitātes tika atklāti fēcēs un urīnā 10 dienu paraugu savākšanas periodā. Pēc 48 stundām radioaktivitātes līmenis plazmā vairs nebija nosakāms.
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija
Bērniem ≥6 gadiem un pieaugušajiem ezetimiba farmakokinētika ir līdzīga. Farmakokinētikas dati bērniem līdz 6 gadu vecumam nav pieejami. Klīniska pieredze par lietošanu bērniem un pusaudžiem attiecas uz pacientiem ar HoĢH, HeĢH vai sitosterolēmiju.
Gados vecāki cilvēki
Gados vecākiem pacientiem (≥65 g.v.) salīdzinājumā ar jaunākiem (18 – 45 g.v.) kopējā ezetimiba koncentrācija plazmā ir aptuveni divreiz augstāka. ZBL līmeņa pazemināšanās un drošuma raksturojums gados vecākiem un jauniem cilvēkiem, kuri ārstēti ar ezetimibu, ir līdzīgs. Tāpēc gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo.
Aknu darbības traucējumi
Pēc vienas 10 mg ezetimiba devas lietošanas kopējā ezetimiba vidējais laukums zem līknes (AUC) pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (5 – 6 punkti pēc Child-Pugh klasifikācijas) palielinājās aptuveni 1,7 reizes salīdzinājumā ar veseliem cilvēkiem. 14 dienu daudzdevu pētījumā (10 mg dienā) pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (7‑9 punkti pēc Child-Pugh klasifikācijas) kopējā ezetimiba vidējais AUC 1. un 14. dienā bija aptuveni 4 reizes lielāks salīdzinājumā ar veseliem cilvēkiem. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tā jā nav zināms, kā pastiprināta ezetimiba iedarbība ietekmē pacientus ar vidēji smagiem un smagiem (> 9 punkti pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem, šiem pacientiem ezetimibs nav ieteicams (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Pēc vienas 10 mg ezetimiba devas lietošanas pacientiem ar smagu nieru slimību (n=8; vidējais KrKl ≤ 30 ml/min/1,73 m2) kopējā ezetimiba vidējais AUC salīdzinājumā ar veseliem cilvēkiem (n=9) palielinājās 1,5 reizes. Šis rezultāts netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.
Vēl vienam pacientam šajā pētījumā (pēc nieru transplantācijas, kurš saņēma vairākas zāles, tajā skaitā ciklosporīnu) kopējā ezetimiba iedarbība bija 12 reizes lielāka.
Dzimums
Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, kopējā ezetimiba koncentrācija plazmā ir nedaudz augstāka (par aptuveni 20%). ZBL līmeņa pazemināšanās un drošuma raksturojums ar ezetimibu ārstētiem vīriešiem un sievietēm ir līdzīgs, tāpēc deva atkarībā no dzimuma nav jāpielāgo.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Ezetimiba hroniskās toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem atklāti toksiskās ietekmes mērķorgāni. Četras nedēļas ar ezetimibu ārstētiem suņiem (≥ 0,03 mg/kg dienā) holesterīna koncentrācija žultspūšļa žultī paaugstinājās 2,5 – 3,5 reizes. Tomēr viena gada pētījumā ar suņiem, kas saņēma līdz 300 mg/kg dienā, nenovēroja biežāku holelitiāzi un citus hepatobiliārus traucējumus. Šo datu nozīme cilvēkam nav zināma. Litogēnu risku, kas saistīts ar terapeitisku ezetimiba lietošanu, tomēr nevar pilnībā izslēgt.
Ezetimiba un statīnu vienlaicīgas lietošanas pētījumos novērotā toksiskā ietekme galvenokārt bija tāda pati kā parasti statīnu lietošanas gadījumā. Dažu veidu toksiskā ietekme bija stiprāk izteikta, nekā novērota ārstējot tikai ar statīniem. To attiecina uz vienlaicīgās terapijas farmakokinētisko un farmakodinamisko mijiedarbību. Klīniskajos pētījumos šādu mijiedarbību nenovēroja. Miopātijas žurkām radās tikai pēc tādu devu lietošanas, kas radīja vairākkārt lielāku iedarbību nekā terapeitiskā deva cilvēkam (statīnu AUC bija apmēram 20 reižu lielāks un aktīvo metabolītu AUC bija apmēram 500 – 2000 reižu lielāks).
In vivo un in vitro testu sērijās ezetimibs, lietojot monoterapijā vai kopā ar statīniem, neizraisīja genotoksisku iedarbību. Ezetimiba ilgtermiņa kancerogēno testu rezultāti bija negatīvi.
Ezetimibs neietekmēja žurku tēviņu un mātīšu auglību, žurkām un trušiem tas nebija arī teratogēns un neietekmēja prenatālo un postnatālo attīstību. Ezetimibs, lietojot vairākkārtējās devās pa 1000 mg/kg dienā grūsnām žurkām un trušiem šķērso placentāro barjeru. Vienlaicīga ezetimiba un statīnu lietošana žurkām nebija teratogēna. Grūsnām trušu mātītēm novēroja nelielu skaitu skeleta deformāciju (saauguši krūškurvja un astes skriemeļi, samazināts astes skriemeļu skaits). Ezetimiba un lovastatīna vienlaicīga lietošana izraisīja embrioletālu iedarbību.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Laktozes monohidrāts
Mikrokristaliskā celuloze
Kopovidons
Krospovidons (B tips)
Nātrija laurilsulfāts
Magnija stearāts
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Izspiežami blisteri no caurspīdīga Triplex materiāla (PVH/PE/PVDH)/alumīnija folija, iepakojumos pa 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 vai 300 tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
PharmaSwiss Česká republika s.r.o.
Jankovcova 1569/2c
170 00 Prague 7
Čehija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums:
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
04/2018
SASKAŅOTS ZVA 12-04-2018
PAGE \* MERGEFORMAT 1
