Ezetimibe Accord 10 mg tabletes
Zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt orģināliepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Ezetimibum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
16-0093-12
16-0093
Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o., Poland; Laboratori Fundacio Dau, Spain; Wessling Hungary Kft., Hungary; Accord Healthcare Limited, United Kingdom
17-MAY-16
16-MAY-21
Recepšu zāles
10 mg
Tablete
Ir apstiprināta
Accord Healthcare B.V., Netherlands
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Ezetimibe Accord 10 mg tabletes
Ezetimibum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Ezetimibe Accord un kādam nolūkam tās/to lieto
2. Kas Jums jāzina pirms Ezetimibe Accord lietošanas
3. Kā lietot Ezetimibe Accord
4. Iespējamās blakusparādības
5 Kā uzglabāt Ezetimibe Accord
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Ezetimibe Accord un kādam nolūkam tās/to lieto
Ezetimibe Accord ir zāles, ko lieto paaugstināta holesterīna līmeņa samazināšanai.
Ezetimibe Accord samazina kopējo holesterīna līmeni, “sliktā” holesterīna (ZBH holesterīns) līmeni un taukvielu līmeni asinīs, ko sauc par triglicerīdiem. Turklāt Ezetimibe Accord palielina „labā” holesterīna (ABL holesterīns) līmeni.
Ezetimibs, zāļu Ezetimibe Accord aktīvā viela, samazina holesterīna uzsūkšanos no Jūsu gremošanas sistēmas.
Ezetimibe Accord papildina statīnu, holesterīna līmeni mazinošo zāļu grupas, iedarbību, kas samazina Jūsu organisma veidoto holesterīna līmeni.
Holesterīns ir viena no vairākām taukvielām, kas cirkulē Jūsu asinsritē. Jūsu kopējo holesterīnu veido galvenokārt ZBL un ABL holesterīns.
ZBL holesterīnu bieži sauc par “slikto” holesterīnu, jo tas var uzkrāties Jūsu asinsvadu sieniņās, veidojot pangas (sabiezējumus). Ar laiku pangas palielinās un var izraisīt artēriju sašaurināšanos. Šī sašaurināšanās var palēnināt vai bloķēt asins plūsmu uz tādiem dzīvībai svarīgiem orgāniem kā sirds un smadzenes. Šī asins plūsmas blokāde var izraisīt sirdslēkmi vai insultu.
ABL holesterīnu bieži sauc par “labo” holesterīnu, jo tas palīdz novērst “sliktā” holesterīna uzkrāšanos artērijās un aizsargā no sirds slimībām.
Triglicerīdi ir cita veida taukviela Jūsu asinīs, kas var palielināt sirds slimību risku.
To lieto pacientiem, kuriem nevar kontrolēt holesterīna līmeni tikai ar diētu. Šo zāļu lietošanas laikā Jums jāturpina ievērot holesterīna līmeni samazinoša diēta.
Ezetimibe Accord lieto papildus holesterīna līmeni samazinošai diētai, ja Jums ir:
paaugstināts holesterīna līmenis Jūsu asinīs (primāra hiperholesterinēmija [heterozigota ģimenes un ne-ģimenes])
kopā ar statīnu, ja Jūsu holesterīna līmeni nevar pietiekami labi kontrolēt tikai ar statīnu;
vienu pašu, ja ārstēšana ar statīnu nav piemērota vai Jūs to nepanesat;
iedzimta slimība (homozigota ģimenes hiperholesterinēmija), kas izraisa holesterīna līmeņa paaugstināšanos Jūsu asinīs. Jums nozīmēs arī statīnu un Jūs varat saņemt arī citu ārstēšanu;
Ja Jums ir sirds slimība, ezetimiba lietošana kopā ar holesterīna līmeni pazeminošām zālēm, sauktām par statīniem, samazina sirsdslēkmes, insulta, operācijas, lai palielinātu sirds asins plūsmu, vai ar sāpēm krūtīs saistītas hospitalizācijas risku.
Ezetimibe Accord nepalīdzēs Jums samazināt ķermeņa masu.
2. Kas Jums jāzina pirms Ezetimibe Accord lietošanas
Ja Jūs lietojat Ezetimibe Accord kopā ar statīnu, lūdzu, izlasiet konkrētā statīna lietošanas instrukciju.
Nelietojiet Ezetimibe Accord šādos gadījumos
ja Jums ir alerģija pret ezetimibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Nelietojiet Ezetimibe Accord kopā ar statīnu:
ja Jums pašreiz ir aknu darbības traucējumi;
ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Ezetimibe Accord lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Izstāstiet ārstam par visām savām slimībām, tai skaitā alerģijām.
Pirms šo zāļu lietošanas kopā ar statīnu, ārsts veiks Jums asins analīzes. Tas ir tādēļ, lai pārbaudītu, cik labi darbojas Jūsu aknas.
Arī pēc tam, kad Jūs uzsāksiet lietot šīs zāles ar statīnu, ārsts var vēlēties veikt asins analīzes, lai pārbaudītu, cik labi darbojas Jūsu aknas.
Ja Jums ir vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi, Ezetimibe Accord lietošana nav ieteicama.
Ezetimibe Accord un fibrātu (zāles, kas samazina holesterīna līmeni) kombinētas lietošanas drošums un efektivitāte nav noskaidrota, tāpēc jāizvairās no Ezetimibe Accord un fibrātu vienlaicīgas lietošanas.
Bērni un pusaudži
Nedodiet šīs zāles bērniem un pusaudžiem no 6 līdz 17 gadu vecumam, ja vien ārsts to nav nozīmējis, jo ir ierobežoti dati par lietošanas drošumu un efektivitāti.
Nedodiet šīs zāles bērniem līdz 6 gadu vecumam, jo nav informācijas par lietošanu šajā vecuma grupā.
Citas zāles un Ezetimibe Accord
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Īpaši svarīgi informāt ārstu, ja Jūs lietojat zāles, kas satur kādu no šādām aktīvām vielām:
ciklosporīnu (zāles, ko bieži lieto pacienti pēc orgānu transplantācijas);
zāles, kas novērš asins recekļu veidošanos, piemēram, varfarīns, fenoprokumons, akenokumarols vai fluindions (antikoagulanti);
holestiramīns (zāles, kas samazina holesterīna līmeni), jo tas ietekmē ezetiniba darbības veidu;
fibrāti (zāles, kas arī samazina holesterīna līmeni).
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Nelietojiet Ezetimibe Accord kopā ar statīnu, ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība. Ja Jums ir iestājusies grūtniecība Ezetimibe Accord un statīna vienlaikus lietošanas laikā, nekavējoties pārtrauciet abu zāļu lietošanu un sazinieties ar ārstu.
Nav pieredzes par Ezetimibe Accord lietošanu bez statīna grūtniecības laikā.
Nelietojiet Ezetimibe Accord kopā ar statīnu, ja Jūs barojat bērnu ar krūti, jo nav zināms, vai šīs zāles nokļūst mātes pienā.
Nevar lietot Ezetimibe Accord bez statīna, ja Jūs barojat bērnu ar krūti. Vaicājiet padomu ārstam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Nav sagaidāms, ka Ezetimibe Accord ietekmētu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Tomēr jāņem vērā, ka dažiem cilvēkiem pēc Ezetimibe Accord lietošanas var būt reibonis.
Ezetimibe Accord satur laktozi
Ezetimibe Accord satur cukuru, ko sauc par laktozi. Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir dažu cukuru
nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Ezetimibe Accord
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Turpiniet lietot arī citas holesterīna līmeni samazinošas zāles, ja vien ārsts neliek to pārtraukt. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Pirms šo zāļu lietošanas uzsākšanas Jums jāsāk ievērot holesterīna līmeni samazinoša diēta.
Šo zāļu lietošanas laikā Jums jāievēro šī diēta.
Ieteicamā deva ir viena Ezetimibe Accord 10 mg tablete, iekšķīgi, vienu reizi dienā.
Šīs zāles var lietot jebkurā dienas laikā. Jūs varat to lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Ja ārsts Jums ir nozīmējis Ezetimibe Accord kopā ar statīnu, abas zāles var lietot vienā laikā. Šādā gadījumā, lūdzu, izlasiet konkrētā statīna lietošanas instrukcijā norādījumus par devām.
Ja ārsts Jums ir nozīmējis Ezetimibe Accord kopā ar holestiramīnu vai kādu citu žultsskābju sekvestrantu (zāles holesterīna līmeņa samazināšanai), tad Ezetimibe Accord Jums jālieto vismaz 2 stundas pirms vai 4 stundas pēc žultsskābju sekvestranta lietošanas.
Ja esat lietojis Ezetimibe Accord vairāk nekā noteikts
Lūdzu sazinieties ar ārstu vai farmaceitu, ja esat lietojis Ezetimibe Accord vairāk nekā noteikts.
Ja esat aizmirsis lietot Ezetimibe Accord
Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Nākamajā dienā parastā laikā lietojiet parasto Ezetimibe Accord devu.
Ja pārtraucat lietot Ezetimibe Accord
Vaicājiet ārstam vai farmaceitam, jo Jūsu holesterīna līmenis var atkal paaugstināties.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Lai apzīmētu cik bieži blakusparādības ir novērotas, izmantoti sekojoši termini:
Ļoti bieži (var skart vairāk kā 1 no 10 pacientiem)
Bieži (var skart līdz 1 no 10 pacientiem)
Retāk (var skart līdz 1 no 100 pacientiem)
Reti (var skart līdz 1 no 1 000 pacientiem)
Ļoti reti (var skat līdz 1 no 10 000 pacientiem, ieskaitot atsevišķus ziņojumus).
Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja Jums pēkšņi parādās neskaidras izcelsmes muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums. Tas tādēļ, ka retos gadījumos novēro, muskuļu bojājumus, tai skaitā
muskuļu sabrukumu, izraisot nieru bojājumus, kas var būt nopietni un var kļūt potenciāli dzīvībai bīstami stāvokļi.
Lietošanas laikā tika ziņots par alerģiskām reakcijām, tai skaitā sejas, lūpu, mēles un/vai rīkles pietūkumu, kas var apgrūtināt elpošanu vai rīšanu (kuru gadījumā nekavējoties nepieciešama
ārstēšana).
Lietojot vienu pašu, tika ziņots par sekojošām blakusparādībām:
Bieži: sāpes vēderā, caureja, flatulence, noguruma sajūta.
Retāk: dažu aknu funkcijas laboratorisko asins analīžu rezultātu (transamināžu) vai muskuļu darbības rādītāju (KK) paaugstināšanās, klepus un gremošanas traucējumi, grēmas, slikta dūša, locītavu sāpes, muskuļu spazmas, kakla sāpes, samazināta apetīte, sāpes, sāpes krūškurvī, karstuma viļņi, augsts asinsspiediens.
Turklāt, lietojot kopā ar statīnu, tika ziņots par sekojošām blakusparādībām:
Bieži: dažu aknu funkcijas laboratorisko asins analīžu rezultātu (transamināžu) paaugstināšanās, galvassāpes, muskuļu sāpes, jutīgums vai nespēks.
Retāk: durstīšanas sajūta, sausa mute, nieze, izsitumi, nātrene, muguras sāpes, muskuļu vājums, sāpes rokās un kājās, neparasts nogurums vai nespēks, pietūkums, īpaši plaukstās un pēdās.
Lietojot kopā ar fenofibrātu, bieži tika ziņots par sekojošām blakusparādībām: sāpes vēderā.
Turklāt vispārīgas lietošanas laikā tika ziņots par sekojošām blakusparādībām:
reibonis; muskuļu sāpes; aknu darbības traucējumi; alerģiskas reakcijas, tai skaitā izsitumi un nātrene;
reljefi, sarkani izsitumi, dažreiz ar lokalizētiem bojājumiem (erythema multiforme); muskuļu sāpes, jutīgums vai nespēks; muskuļu bojājumi; žultsakmeņi vai žultspūšļa iekaisums (kas var izraisīt sāpes vēderā, sliktu dūšu un vemšanu); aizkuņģa dziedzera iekaisums, bieži ar stiprām sāpēm vēderā; aizcietējums; asins šūnu skaita samazināšanās, kas var izraisīt zilumus/asiņošanu (trombocitopēnija); durstīšanas sajūta; depresija; neparasts nogurums vai nespēks; aizdusa.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.
Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.
Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Ezetimibe Accord
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes, blistera un pudeles pēc “Derīgs līdz” vai “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.
Blisteri: uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Pudeles: uzglabāt pudeli cieši noslēgtu, lai pasargātu no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Ezetimibe Accord satur
Aktīvā viela ir ezetimibs. Katra tablete satur 10 mg ezetimiba.
Citas sastāvdaļas ir: laktozes monohidrāts, kroskarmelozes nātrija sāls (E468), povidons k-30 (E1201), nātrija laurilsulfāts, magnija stearāts (E470b), polisorbāts 80 (E433).
Ezetimibe Accord ārējais izskats un iepakojums
Ezetimibe Accord ir baltas līdz pelēkbaltas, kapsulas formas, plakanas, ar slīpām malām, neapvalkotas tabletes, ar vienā pusē iegravētu “10” un gludu otru pusi.
Iepakojumu lielumi:
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 vai 300 tabletes alumīnija-alumīnija vai alumīnija-PVH/Aclar blisteriepakojumos.
30 un 100 tabletes ABPE pudelēs ar polipropilēna vāciņu.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200
3526 KV Utrecht
Nīderlande
Ražotājs
Accord Healthcare Limited
Sage House
319, Pinner Road
North Harrow
Middlesex HA1 4 HF
Lielbritānija
Wessling Hungary Kft.,
Fóti út 56., Budapest 1047
Ungārija
Laboratori FUNDACIO DAU
C/ De la letra C, 12-14, Poligono Industrial de la Zona,
Franca, 08040 Barcelona, Spānija
Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polija
Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:
| Dalībvalsts | Zāļu nosaukums |
|---|---|
| Austrija | Ezetimib Accord 10 mg Tabletten |
| Čehija | Ezetimibe Accord 10 mg |
| Vācija | Ezetimibe Accord 10 mg Tabletten |
| Dānija | Ezetimibe Accord 10 mg tabletter |
| Igaunija | Ezetimibe Accord |
| Somija | Ezetimibe Accord 10 mg tabletti |
| Francija | Ezetimibe Accord 10 mg comprimé |
| Islande | Ezetimibe Accord 10 mg töflur |
| Īrija | Ezetimibe 10 mg tablets |
| Latvija | Ezetimibe Accord 10 mg tabletes |
| Nīderlande | Ezetimibe Accord 10 mg tabletten |
| Norvēģija | Ezetimibe Accord |
| Polija | Exebir |
| Portugāle | Ezetimibe Accord 10 mg Comprimidos |
| Slovākija | Ezetimibe Accord 10 mg tablety |
| Zviedrija | Ezetimibe Accord 10 mg tabletter |
| Spānija | Ezetimiba Accord 10 mg comprimidos |
| Lielbritānija | Ezetimibe 10 mg tablets |
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 12/2018
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Ezetimibe Accord 10 mg tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 10 mg ezetimiba (ezetimibum).
Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību: katra tablete satur 83 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Tablete.
Baltas līdz pelēkbaltas, kapsulas formas, plakanas, ar slīpām malām, neapvalkotas tabletes, ar vienā pusē iegravētu “10” un gludu otru pusi.
Garums: 8,2 mm
Platums: 4,1 mm
Biezums: 2,6 mm
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Primāra hiperholesterinēmija
Ezetimibe Accord, lietojot vienlaicīgi ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru (statīnu), indicēts kā papildterapija diētai pacientiem ar primāru (heterozigotu ģimenes un ne-ģimenes) hiperholesterinēmiju, kuriem statīna monoterapija nav pietiekami efektīva.
Ezetimibe Accord monoterapija indicēta kā papildterapija diētai pacientiem ar primāru (heterozigotu ģimenes un ne-ģimenes) hiperholesterinēmiju, kuriem statīna lietošana nav piemērota, vai, kuri to nepanes.
Kardiovaskulāro notikumu novēršana
Ezetimibe Accord ir paredzēts lietošanai kardiovaskulāro notikumu riska samazināšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu) pacientiem ar koronāro sirds slimību (KSS) un ar akūto koronāro sindromu (AKS) anamnēzē, pievienojot jau esošai statīnu terapijai vai uzsākot lietošanu vienlaicīgi ar statīniem.
Homozigota ģimenes hiperholesterinēmija (HoĢH)
Ezetimibe Accord, lietojot vienlaicīgi ar statīnu, indicēts kā papildterapija diētai pacientiem ar HoĢH. Pacientiem var ordinēt vēl arī citu papildus terapiju (piemēram, ZBL aferēzi).
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Pacientiem jāievēro atbilstoša lipīdu līmeni pazeminoša diēta, kas jāturpina arī Ezetimibe Accord lietošanas laikā.
Iekšķīgai lietošanai. Ieteicamā deva ir viena Ezetimibe Accord 10 mg tablete dienā. Ezetimibe Accord var lietot jebkurā diennakts laikā, neatkarīgi no ēdienreizes.
Ja Ezetimibe Accord pievieno statīnam, jāturpina lietot vai nu nozīmētā parastā šī konkrētā statīna sākuma deva, vai, jau noteiktā augstākā statīna deva. Šādā gadījumā jāpārbauda norādījumi par konkrētā statīna devu un lietošanu.
Lietošana pacientiem ar koronāro sirds slimību un ar AKS notikumu anamnēzē
Papildus kardiovaskulāro notikumu samazināšanai pacientiem ar koronāro sirds slimību un ar AKS notikumu anamnēzē Ezetimibe Accord 10 mg var tikt lietots ar statīnu, ja pierādīts kardiovaskulārais ieguvums.
Lietošana vienlaikus ar žultsskābju sekvestrantiem
Ezetimibe Accord jālieto vai nu ≥2 stundas pirms vai ≥4 stundas pēc žultsskābju sekvestrantu lietošanas.
Gados vecāki pacienti
Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Terapija jāuzsāk speciālista uzraudzībā.
Bērni un pusaudži ≥6 gadiem. Ezetimiba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem no 6 līdz 17 gadiem, nav noteikti. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumi par devām nav izstrādāti.
Ja Ezetimibe Accord ordinē kopā ar statīnu, jāpārbauda norādījumi par statīna devu un lietošanu bērniem.
Bērni <6 gadiem: Ezetimiba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem < 6 gadiem nav noteikti. Dati nav pieejami.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem
Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (5 – 6 punkti pēc Child-Pugh skalas) deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar vidēji smagu (7 – 9 punkti pēc Child-Pugh skalas) vai smagu aknu disfunkciju (>9 punkti pēc Child-Pugh skalas) ārstēšana ar Ezetimibe Accord nav ieteicama. (Skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Ja ezetimibs tiek nozīmēts vienlaikus ar statīnu, lūdzu, ņemt vērā konkrētā statīna zāļu aprakstu.
Ezetimiba vienlaikus terapija ar statīnu ir kontrindicēta grūtniecības periodā un barošanas laikā ar krūti.
Ezetimiba vienlaikus terapija ar statīnu ir kontrindicēta pacientiem ar akūtu aknu slimību vai neskaidras cilmes pastāvīgi paaugstinātu seruma transamināžu līmeni.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ja ezetimibs tiek kombinēts ar statīnu, lūdzu, izlasiet konkrētā statīna zāļu aprakstu.
Aknu enzīmi
Kontrolētos vienlaicīgas lietošanas pētījumos pacientiem, kuri saņem ezetimibu kopā ar statīnu, ir novērota secīga transamināžu līmeņa paaugstināšanās (≥3 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu [NAR]). Ja ezetimibs tiek nozīmēts vienlaikus ar statīnu, terapiju uzsākot un saskaņā ar statīnu lietošanas ieteikumiem, ir nepieciešams veikt aknu funkcionālos testus (skatīt 4.8. apakšpunktu).
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) pētījumā 18 144 pacienti ar koronāro sirds slimību un ar AKS notikumu anamnēzē tika randomizēti saņemt ezetimibu/simvastatīnu 10/40 mg dienā (n=9067) vai simvastatīnu 40 g dienā (n=9077). Novērošanas mediānais periods bija 6,0 gadi, kuru laikā secīga transamināžu paaugstināšanās (≥3 X NAR) bija 2,5% ezetimibam/simvastatīnam un 2,3% simvastatīnam (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Kontrolētā klīniskajā pētījumā, kurā vairāk nekā 9000 pacienti ar hronisku nieru slimību tika pēc nejaušības principa iedalīti, lai saņemtu ezetimibu 10 mg dienā kopā ar simvastatīnu 20 mg dienā (n=4650) vai placebo (n=4620) (vidējais novērošanas periods 4,9 gadi), secīgas transamināžu līmeņa paaugstināšanās sastopamības biežums (≥ 3 X NAR) bija 0,7% ar ezetimiba un simvastatīna kombināciju un 0,6% ar placebo (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Skeleta muskuļi
Ezetimiba pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par miopātijas un rabdomiolīzes gadījumiem. Lielākā daļa pacientu, kuriem novēroja rabdomiolīzi, lietoja statīnu vienlaikus ar ezetimibu. Tomēr par rabdomiolīzi ļoti reti tiek ziņots ezetimiba monoterapijas gadījumā un, ļoti reti, ja ezetimibu lieto kopā ar tādām vielām, kuru lietošana saistīta ar paaugstinātu rabdomiolīzes risku. Ja aizdomas par miopātiju pamato muskuļu simptomi, vai to apstiprina kreatīna fosfokināzes (KFK) līmenis, kas >10 reizes pārsniedz NAR, nekavējoties jāpārtrauc ezetimiba, jebkura statīna un arī jebkuru citu vienlaikus lietoto zāļu lietošana. Visi pacienti, kuri uzsāk ezetimiba terapiju, jāinformē par miopātijas risku, un jābrīdina nekavējoties ziņot par pēkšņām, nenoskaidrotas izcelsmes muskuļu sāpēm, jutīgumu vai vājumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
IMPROVE-IT pētījumā 18 144 pacienti ar koronāro sirds slimību un ar AKS notikumu anamnēzē tika randomizēti saņemt ezetimibu/simvastatīnu 10/40 mg dienā (n=9067) vai simvastatīnu 40 mg dienā (n=9077). Novērošanas mediānais periods bija 6,0 gadi, kuru laikā miopātijas sastopamība bija 0,2% ezetimiba/simvastatīna grupā un 0,1% simvastatīna grupā, miopātiju definējot kā neizskaidrotu muskuļu vājumu vai sāpes ar seruma KK ≥10 reizes NAR vai KK ≥5 un <10 reizes NAR divos secīgos mērījumos. Rabdomiolīzes sastopamība bija 0,1% ezetimiba/simvastatīna grupā un 0,2% simvastatīna grupā, rabdomiolīzi definējot kā neizskaidrotu muskuļu vājumu vai sāpes ar seruma KK ≥10 reizes NAR ar pierādījumiem par nieru bojājumu, NAR ≥5 un <10 reizes NAR divos secīgos mērījumos ar pierādījumiem par nieru bojājumu vai KK ≥10 000 SV/l bez pierādījumiem par nieru bojājumu. (Skatīt 4.8. apakšpunktu.)
Klīniskajā pētījumā, kurā vairāk nekā 9000 pacienti ar hronisku nieru slimību tika randomizēti saņemt ezetimibu 10 mg dienā kopā ar simvastatīnu 20 mg dienā (n=4650) vai placebo (n=4620) (vidējais novērošanas periods 4,9 gadi), miopātijas/rabdomiolīzes sastopamības biežums bija 0,2% ar ezetimiba un simvastatīna kombināciju un 0,1% ar placebo (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Nav zināmas pastiprinātas ezetimiba iedarbības sekas pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, tāpēc ezetimiba lietošana nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Ezetimiba efektivitāte un drošums, lietojot pacientiem vecumā no 6 līdz 10 gadiem, ar heterozigotu ģimenes vai ne-ģimenes hiperholesterinēmiju tika pētīts 12 nedēļu ilgā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā. Ezetimiba ietekme uz ārstēšanu, kas ilgāka par 12 nedēļām, šajā vecuma grupā nav pētīta (skatīt 4.2., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Ezetimibs nav pētīts pacientiem līdz 6 gadu vecumam (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Ezetimiba un simvastatīna vienlaikus lietošanas efektivitāte un drošums, lietojot pacientiem vecumā no 10 līdz 17 gadiem, ar heterozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju tika pētīts kontrolētā klīniskajā pētījumā pusaudžiem zēniem (II vai augstāku pakāpi pēc Tannera klasifikācijas) un meitenēm, kurām jau vismaz vienu gadu ir menstruācijas.
Šajā ierobežotā kontrolētā pētījumā kopumā netika konstatēta ietekme uz pusaudžu zēnu vai meiteņu augšanu vai dzimumbriedumu, vai jebkādu ietekmi uz menstruālā cikla garumu meitenēm. Tomēr ezetimiba ietekme uz augšanu un dzimumbriedumu nav pētīta ārstēšanai, kas ilgāka par 33 nedēļām (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Ezetimiba drošums un efektivitāte, lietojot vienlaikus ar simvastatīnu devās, kas pārsniedz 40 mg dienā, bērniem vecumā no 10 līdz 17 gadiem, nav pētīta.
Ezetimiba drošums un efektivitāte, lietojot vienlaikus ar simvastatīnu, bērniem līdz 10 gadu vecumam, nav pētīta (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Ilgtermiņa ezetimiba terapijas efektivitāte, lai mazinātu mirstību un saslimstību pieaugušo vecumā, pacientiem līdz 17 gadu vecumam, nav pētīta.
Fibrāti
Ezetimiba drošums un efektivitāte, lietojot to vienlaikus ar fibrātiem, nav pierādīta.
Ja pacientam, kurš lieto ezetimibu un fenofibrātu, ir aizdomas par holelitiāzi, jāveic žultspūšļa izmeklēšana un šī terapija jāpārtrauc (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Ciklosporīns
Uzsākot lietot ezetimibu uz ciklosporīna lietošanas fona, jāievēro piesardzība.
Pacientiem, kuri saņem ezetimibu un ciklosporīnus, jākontrolē ciklosporīnu koncentrācija (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Antikoagulanti
Ja varfarīnam, citam kumarīna antikoagulantam vai fluindionam pievieno ezetimibu, attiecīgi jākontrolē International Normalised Ratio (INR) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Palīgviela
Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes - galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Preklīniskajos pētījumos tika pierādīts, ka ezetimibs neinducē citohroma P450 zāles metabolizējošos enzīmus. Starp ezetimibu un zālēm, kuras, kā zināms, metabolizē citohromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 un 3A4 vai N-acetiltransferāze, nav novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība.
Klīniskajos mijiedarbības pētījumos vienlaicīgas lietošanas laikā ezetimibs neietekmēja dapsona, dekstrometorfāna, digoksīna, iekšķīgi lietojamo kontraceptīvo līdzekļu (etinilestradiola un levonorgestrela), glipizīda, tolbutamīda vai midazolāma farmakokinētiku. Vienlaicīgi lietojot cimetidīnu kopā ar ezetimibu, netika ietekmēta ezetimiba bioloģiskā pieejamība.
Antacīdie līdzekļi
Vienlaicīga antacīdo līdzekļu lietošana samazina ezetimiba uzsūkšanās ātrumu, bet neietekmē tā bioloģisko pieejamību. Šī uzsūkšanās ātruma samazināšanās netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.
Holestiramīns
Vienlaicīga holestiramīna lietošana samazina vidējo kopējā ezetimiba (ezetimibs + ezetimiba glikuronīds) laukumu zem līknes (AUC) par aptuveni 55%. Šī mijiedarbība, sakarā ar ezetimiba pievienošanu holestiramīnam, var mazināt zema blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ZBL-H) līmeņa papildus samazināšanos (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Fibrāti
Ārstam jāzina par iespējamo žultsakmeņu un žultspūšļa slimību risku pacientiem, kuri lieto ezetimibu un fenofibrātu (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Ja pacientam, kurš lieto ezetimibu un fenofibrātu, ir aizdomas par žultsakmeņiem, jāveic žultspūšļa izmeklēšana un šī terapija jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vienlaicīga fenofibrāta vai gemfibrozila lietošana mēreni palielina kopējo ezetimiba koncentrāciju (attiecīgi apmēram 1,5 un 1,7 reizes).
Ezetimiba lietošana kopā ar citiem fibrātiem nav pētīta.
Fibrāti var palielināt holesterīna izdali žultī, veidojot žultsakmeņus. Pētījumos dzīvniekiem ezetimibs dažreiz palielināja holesterīna daudzumu žultspūšļa žultī, bet ne visām dzīvnieku sugām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt litogēno risku, kas saistīts ar ezetimiba terapeitisko lietošanu.
Statīni
Ezetimibu lietojot vienlaikus ar atorvastatīnu, simvastatīnu, pravastatīnu, lovastatīnu, fluvastatīnu vai rozuvastatīnu, klīniski nozīmīgu farmakokinētisku mijiedarbību nenovēroja.
Ciklosporīns
Pētījumā ar astoņiem pacientiem pēc nieru transplantācijas, kuriem kreatinīna klīrenss bija lielāks nekā 50 ml/min un, kuri lietoja pastāvīgu ciklosporīna devu, vienas 10 mg ezetimiba devas rezultātā 3,4 (robežās no 2,3 – 7,9 reizēm) reizes palielinājās vidējais kopējā ezetimiba AUC salīdzinājumā ar veseliem kontroles grupas pacientiem citā pētījumā (n=17), kuri lietoja ezetimibu monoterapijā. Citā pētījumā, nieru transplantācijas pacientam ar smagu nieru mazspēju, kurš lietoja ciklosporīnu un daudzus citus medikamentus, kopējā ezetimiba iedarbība, salīdzinājumā ar kontroles grupas pacientiem, kuri lietoja ezetimiba monoterapiju, palielinājās 12 reizes. Divu periodu krusteniska pētījuma laikā 12 veseliem pacientiem, nozīmējot 8 dienas katru dienu 20 mg ezetimiba vienlaicīgi ar ciklosporīna reizes devu 100 mg, 7. dienā vidēji par 15 % palielinājās ciklosporīna AUC (robežās no 10 % samazinājuma līdz 51% pieaugumam), salīdzinot ar pacientiem, kuri lietoja tikai ciklosporīna monoterapiju reizes devā 100 mg. Nav veikti kontrolēti pētījumi par ezetimiba un ciklosporīna vienlaicīgas lietošanas ietekmi uz nieru transplantācijas pacientiem. Ja jau tiek lietoti ciklosporīni, jāievēro piesardzība, uzsākot lietot ezetimibu. Pacientiem, kuri saņem ezetimibu un ciklosporīnus, jākontrolē ciklosporīnu koncentrācija (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Antikoagulanti
Pētījumā divpadsmit veseliem pieaugušiem vīriešiem, nozīmējot vienlaicīgi ar ezetimibu (10 mg vienu reizi dienā), netika novērota būtiska ietekme uz varfarīna biopieejamību un protrombīna laiku. Taču ir saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par palielinātu starptautisko normalizēto attiecību (INR - International Normalised Ratio) pacientiem, kuriem ezetimibu pievienoja varfarīnam vai fluindonam. Ja varfarīnam, citam kumarīna antikoagulantam vai fluindionam pievieno ezetimibu, attiecīgi jākontrolē INR (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Ezetimiba lietošana vienlacīgi ar statīnu ir kontrindicēta grūtniecības periodā un barošanas laikā ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lūdzu ņemt vērā konkrētā statīna zāļu aprakstu.
Grūtniecība
Vienīgi tad, ja tas ir absolūti nepieciešams, Ezetimibu ordinē grūtniecēm. Nav klīnisku datu par ezetimiba lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar grūtniecību, embriofetālo attīstību, dzemdībām vai postnatālo attīstību, ja ezetimibu lieto monoterapijā (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Ezetimibu nedrīkst lietot barošanas laikā ar krūti. Pētījumos ar žurkām ir pierādīts, ka ezetimibs izdalās mātes pienā. Nav zināms, vai ezetimibs izdalās mātes pienā cilvēkam.
Fertilitāte
Klīnisko pētījumu dati par ezetimiba ietekmi uz cilvēka fertilitāti, nav pieejami. Ezetimibs neietekmē fertilitāti žurku tēviņiem un mātītēm (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, vadot transportlīdzekli un apkalpojot mehānismus, jāievēro, ka ir ziņots par reiboni.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā (no klīniskiem pētījumiem un pieredzes pēcreģistrācijas periodā)
Līdz pat 112 nedēļu ilgos klīniskajos pētījumos 2396 pacienti, kas lietoja tikai ezetimibu 10 mg dienā, 11308 pacienti to lietoja kopā ar statīnu vai 185 pacienti - kopā ar fenofibrātu. Blakusparādības parasti bija viegli izteiktas un pārejošas. Kopējais blakusparādību biežums ezetimiba un placebo grupās bija līdzīgs. Tāpat arī ezetimiba un placebo grupās bija salīdzināms izstāšanās biežums blakusparādību dēļ.
Ezetimibs monoterapijā vai vienlaikus ar statīnu:
Sekojošas blakusparādības tika novērotas pacientiem, kuri tika ārstēti ar ezetimibu (N=2396) un bija biežāk nekā placebo (N=1159) vai pacientiem, kuri tika ārstēti ar ezetimibu vienlaikus ar statīnu (N=11308) un bija biežāk nekā ārstējot ar statīniem monoterapijā (N=9361). Pēcreģistrācijas periodā dati par blakusparādībām tika iegūti no ziņojumiem par ezetimibu, kas lietots monoterapijā vai kopā ar statīnu.
Biežums tika definēts kā: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000) un ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Ezetimiba monoterapija
Orgānu sistēmu klase
Blakusparādības
Biežums
Izmeklējumi
paaugstināts AlAT un/vai AsAT līmenis; paaugstināts KFK līmenis asinīs; paaugstināts gamma-glutamiltransferāzes līmenis; izmaiņas aknu funkcionālo testu rādītājos
Retāk
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
klepus
Retāk
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
sāpes vēderā; caureja; flatulence
Bieži
dispepsija; gastroezofageālā atviļņa slimība; slikta dūša
Retāk
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
artralģija; muskuļu spazmas; sāpes kaklā
Retāk
Metabolisma un barošanās traucējumi
samazināta apetīte
Retāk
Asinsvadu sistēmas traucējumi
karstuma viļņi; hipertensija
Retāk
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
nogurums
Bieži
sāpes krūškurvī, sāpes
Retāk
Papildu blakusparādības ezetimibu lietojot kopā ar statīnu
Orgānu sistēmu klase
Blakusparādības
Biežums
Izmeklējumi
paaugstināts AlAT un/vai AsAT līmenis
Bieži
Nervu sistēmas traucējumi
galvassāpes
Bieži
parestēzija
Retāk
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
sausa mute; gastrīts
Retāk
Ādas un zemādas audu bojājumi
izsitumi; nieze; nātrene
Retāk
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
mialģija
Bieži
muguras sāpes; muskuļu vājums; sāpes ekstremitātēs
Retāk
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
astēnija; perifērā tūska
Retāk
Pēcreģistrācijas pieredze (kopā ar statīnu vai bez tā)
Orgānu sistēmu klase
Blakusparādības
Biežums
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
trombocitopēnija
Nav zināms
Nervu sistēmas traucējumi
reibonis; parestēzija
Nav zināms
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
aizdusa
Nav zināms
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
pankreatīts; aizcietējums
Nav zināms
Ādas un zemādas audu bojājumi
daudzformu eritēma
Nav zināms
Skeleta-muskuļu un saistaudu bojājumi
mialģija; miopātija/rabdomiolīze (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Nav zināms
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
astēnija
Nav zināms
Imūnās sistēmas traucējumi
paaugstināta jutība, tai skaitā izsitumi, nātrene, anafilakse un angioedēma
Nav zināms
Aknu un/vai žultsceļu traucējumi
hepatīts, holelitiāze, holecistīts
Nav zināms
Psihiskie traucējumi
depresija
Nav zināms
Ezetimibs lietojot kopā ar fenofibrātu
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi: sāpes vēderā (bieži).
Daudzcentru, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar jauktu hiperlipidēmiju, 625 pacienti tika ārstēti līdz 12 nedēļas ilgi un 576 pacienti – līdz pat 1 gadam. Šajā pētījumā 172 ar ezetimibu un fenofibrātu ārstētie pacienti pabeidza 12 nedēļu terapijas kursu un 230 ar ezetimibu un fenofibrātu ārstēto pacientu (tai skaitā 109 pacienti, kuri pirmajās 12 nedēļās saņēma tikai ezetimibu) pabeidza 1 gada terapijas kursu. Pētījuma dizains nebija veidots tā, lai starp terapijas grupām salīdzinātu retas blakusparādības. Klīniski nozīmīgas seruma transamināžu palielināšanās (>3 X NAR, hronoloģiski) sastopamība (95 % TI) attiecīgi fenofibrāta monoterapijai un ezetimibam kopā ar fenofibrātu bija 4,5 % (1,9; 8,8) un 2,7 % (1,2; 5,4), piemērojot terapijas iedarbībai. Atbilstoši, holecistektomijas sastopamības biežums attiecīgi fenofibrāta monoterapijai un ezetimibam kopā ar fenofibrātu bija 0,6 % (0,0; 3,1) un 1,7 % (0,6; 4,0) (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Pētījumā, kur tika iekļauti bērni (no 6 līdz 10 gadu vecumam) ar heterozigotu ģimenes vai ne-ģimenes hiperholesterinēmiju (n=138), 1,1% (1 pacientam) pacientiem ezetimiba grupā tika novērota AlAT un/vai AsAT paaugstināšanās (≥3 X NAR, secīgi), salīdzinot ar 0% placebo grupā. KFK paaugstināšanās (≥10 X NAR) netika novērota. Netika ziņots par miopātijas gadījumiem.
Atsevišķā pētījumā, kur tika iekļauti pusaudži (no 10 līdz 17 gadu vecumam) ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju (n=248), 3 % (4 pacientiem) pacientiem ezetimiba/simvastatīna grupā tika novērota AlAT un/vai AsAT paaugstināšanās (≥3 X NAR), salīdzinot ar 2 % (2 pacientiem) pacientu simvastatīna monoterapijas grupā; šie rādītāji attiecīgi bija 2 % (2 pacienti) un 0 % KFK paaugstināšanās (≥10 X NAR). Netika ziņots par miopātijas gadījumiem.
Šie pētījumi nebija piemēroti reti sastopamu blakusparādību salīdzināšanai.
Pacienti ar koronāro sirds slimību un ar AKS notikumu anamnēzē
IMPROVE-IT pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu), iesaistot 18 144 pacientu, kuri tika ārstēti ar ezetimibu/simvastatīnu 10/40 mg (n=9067, no kuriem 6% devu titrējot palielināja līdz 10/80 mg ezetimiba/simvastatīna) vai simvastatīnu 40 mg (n=9077, no kuriem 27% devu, titrējot palielināja līdz 80 mg simvastatīna), 6 gadu mediānā novērošanas periodā drošuma profili bija līdzīgi. Pārtraukšanas biežums nevēlamo blakusparādību dēļ bija 10,6% pacientiem, kurus ārstēja ar ezetimibu/simvastatīnu, un 10,1% pacientiem, kurus ārstēja ar simvastatīnu. Miopātijas sastopamība bija 0,2% ezetimiba/simvastatīna grupā un 0,1% simvastatīna grupā, miopātiju definējot kā neizskaidrotu muskuļu vājumu vai sāpes ar seruma KK ≥10 reizes NAR vai KK ≥5 un <10 reizes NAR divos secīgos mērījumos. Rabdomiolīzes sastopamība bija 0,1% ezetimiba/simvastatīna grupā un 0,2% simvastatīna grupā, rabdomiolīzi definējot kā neizskaidrotu muskuļu vājumu vai sāpes ar seruma KK ≥10 reizes NAR ar pierādījumiem par nieru bojājumu, NAR ≥5 un <10 reizes NAR divos secīgos mērījumos ar pierādījumiem par nieru bojājumu vai KK ≥10 000 IU/l bez pierādījumiem par nieru bojājumu. Secīgi paaugstinātu transamināžu (≥3 X NAR) incidence bija 2,5% ezetimiba/simvastatīna grupā un 2,3% simvastatīna grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu.) Par nevēlamām blakusparādībām, kas saistītas ar žultspūsli, ziņots 3,1%, salīdzinot ar 3,5% pacientu attiecīgi ezetimiba/simvastatīna un simvastatīna grupā. Stacionēšanas holecistektomijai sastopamība bija 1,5% abās ārstēšanas grupās. Vēzis (definēts kā jebkura jauna malignitāte) pētījuma laikā tika diagnosticēts attiecīgi 9,4%, salīdzinot ar 9,5%.
Pacienti ar hronisku nieru slimību
SHARP (Study of Heart and Renal Protection) pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu), kurā tika iekļauti vairāk nekā 9000 pacienti, kas tika ārstēti ar vai nu ezetimibu 10 mg un simvastatīna 20 mg fiksētu devu kombināciju dienā (n=4650) vai placebo (n=4620), drošuma profils bija salīdzināms vidēji 4,9 gadu ilgā novērošanas periodā. Šajā pētījumā tika apkopotas tikai nopietnas blakusparādības un lietošanas pārtraukšana jebkuras blakusparādības dēļ. Lietošanas pārtraukšanas gadījumu skaits blakusparādību dēļ bija salīdzināms (10,4% ar ezetimiba un simvastatīna kombināciju ārstētiem pacientiem, 9,8% ar placebo ārstētiem pacientiem). Miopātijas/rabdomiolīzes biežums bija 0,2% ar ezetimibu un simvastatīna kombināciju ārstētiem pacientiem un 0,1% ar placebo ārstētiem pacientiem. Sekojošu transamināžu līmeņa palielināšanos (> 3 X NAR) novēroja 0,7 % ar ezetimibu un simvastatīna kombināciju ārstēto pacientu un 0,6 % ar placebo ārstēto pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šajā pētījumā nenovēroja statistiski nozīmīgu specifisku blakusparādību skaita pieaugumu, tai skaitā ļaundabīgo audzēju (9,4 % ar ezetimibu un simvastatīna kombināciju, 9,5 % ar placebo), hepatīta, holecistektomijas vai komplikāciju saistītas ar žultsakmeņiem vai pankreatītu.
Laboratoriskie raksturlielumi
Kontrolētos klīniskajos monoterapijas pētījumos klīniski nozīmīgas seruma transamināžu līmeņa paaugstināšanās (AlAT un/vai AsAT ≥ 3 X NAR) biežums ezetimiba (0,5%) un (0,3%) lietotāju grupās bija līdzīgs. Vienlaicīgas lietošanas pētījumos biežums bija 1,3% ar ezetimibu un statīnu ārstētiem pacientiem un 0,4% tikai ar statīnu ārstētiem pacientiem. Šī paaugstināšanās parasti bija asimptomātiska, tā nebija saistīta ar holestāzi, un raksturlielumi pēc terapijas pārtraukšanas vai arī ārstēšanas gaitā normalizējās (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Klīniskajos pētījumos tika ziņots par KFK >10 X NAR 4 no 1674 (0,2%) pacientu, kuri lietoja ezetimibu, salīdzinot ar 1 no 786 (0,1%) pacientu, kuri saņēma placebo, un 1 no 917 (0,1%) pacientu, kuriem nozīmēja ezetimibu un statīnu, salīdzinot ar 4 no 929 (0,4%), kuri lietoja tikai statīnu. Netika novēroti miopātijas vai rabdomiolīzes gadījumi, ko izraisīja ezetimibs, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem, kuri lietoja placebo vai tikai statīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003, Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv"www.zva.gov.lv.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskajos pētījumos, lietojot ezetimibu pa 50 mg dienā 15 veseliem indivīdiem 14 dienas vai pa 40 mg/dienā 18 pacientiem ar primāro hiperholesterinēmiju 56 dienas, panesamība kopumā bija laba. Dzīvniekiem toksisku ietekmi nenovēroja pēc vienas iekšķīgas 5000 mg/kg ezetimiba devas žurkām un pelēm, un 3000 mg/kg devas suņiem.
Tika ziņots par dažiem ezetimiba pārdozēšanas gadījumiem; visbiežāk bez nevēlamām blakusparādībām. Novērotās blakusparādības nebija nopietnas. Pārdozēšanas gadījumā jāveic simptomātiska un uzturoša terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi lipīdu līmeni modificējoši līdzekļi, ATĶ kods: C10A X09
Darbības mehānisms
Ezetimibs pieder pie jaunas lipīdu līmeni pazeminošu savienojumu grupas, kas selektīvi inhibē holesterīna un radniecīgu augu sterolu uzsūkšanos zarnās. Ezetimibs ir aktīvs pēc iekšķīgas lietošanas, tā darbības mehānisms atšķiras no citu grupu holesterīna līmeni pazeminošo līdzekļu (piemēram, statīnu, žultsskābju sekvestrantu [rezīnu], fibrīnskābes atvasinājumu un augu sterolu) darbības mehānisma. Ezetimiba mērķis molekulārā līmenī ir sterolu transportieris, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), kas atbild par holesterīna un fitosterolu uzsūkšanos zarnās.
Ezetimibs lokalizējas tievo zarnu skropstiņepitēlijā un kavē holesterīna uzsūkšanos, mazinot intestinālā holesterīna piegādi aknām. Statīni mazina holesterīna sintēzi aknās, un kopā šie atšķirīgie darbības mehānismi papildinoši pazemina holesterīna līmeni. Divu nedēļu klīniskajā pētījumā ar 18 hiperholesterinēmijas pacientiem, ezetimibs kavēja holesterīna uzsūkšanos zarnās par 54%, salīdzinājumā ar placebo.
Farmakodinamiskā iedarbība
Lai noteiktu ezetimiba selektivitāti attiecībā pret holesterīna absorbcijas kavēšanu, tika veiktas preklīnisko pētījumu sērijas. Ezetimibs kavēja [14C]-holesterīna uzsūkšanos, neietekmējot triglicerīdu, taukskābju, žultsskābju, progesterona, etinilestradiola vai taukos šķīstošo vitamīnu A un D uzsūkšanos.
Epidemioloģiskie pētījumi pierādīja, ka kardiovaskulārā saslimstība un mirstība ir tieši atkarīga no kopējā H un ZBL-H līmeņa un apgriezti atkarīga no ABL-H līmeņa.
Ezetimibe Accord lietošana ar statīnu ir efektīva kardiovaksulāro notikumu riska samazināšanai pacientiem ar koronāro sirds slimību un ar AKS notikumu anamnēzē.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Kontrolētos klīniskos pētījumos ezetimibs vai nu monoterapijā vai lietojot vienlaikus ar statīnu nozīmīgi pazemināja kopējā holesterīna (kopējā H), zema blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ZBL-H), B apolipoproteīna (Apo B) un triglicerīdu (TG) līmeni un paaugstināja augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ABL-H) līmeni pacientiem ar hiperholesterinēmiju.
Primāra hiperholesterinēmija
Dubultaklā, placebo kontrolētā 8 nedēļu pētījumā 769 pacientiem ar hiperholesterinēmiju, kas jau saņēma statīnu monoterapiju un nebija iesaistīti Nacionālā Holesterīna Izglītības Programmā (NHIP), kur mērķa ZBL-H (2,6 līdz 4,1 mmol/l [100 to 160 mg/dl] atkarībā no sākotnējiem raksturlielumiem) tika randomizēti, lai papildus jau esošai statīnu terapijai, saņemtu vai nu ezetimibu 10 mg, vai placebo.
No pacientiem, kuri tika ārstēti ar statīnu un, kuri neatbilda sākotnējam mērķa ZBL-H (~82%), daudz vairāk pacientu, kuri tika randomizēti saņemt ezetimibu, pētījuma beigās, sasniedza savu ZBL-H mērķi salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika randomizēti saņemt placebo, attiecīgi 72% un 19%. Atbilstošais ZBL-H samazinājums bija būtiski atšķirīgs (attiecīgi 25% un 4% ezetimibs vs placebo). Turklāt ezetimibs, ja to pievieno jau esošai statīna terapijai, salīdzinājumā ar placebo, būtiski samazināja kopējā H, Apo B, TG līmeni un palielināja ABL-H līmeni. Ja statīna terapijai tiek pievienots ezetimibs vai placebo, vidējais C reaktīvā olbaltuma līmenis samazinājās attiecīgi par 10% vai 0% salīdzinot ar sākumstāvokli.
Divos dubultaklos, randomizētos, placebo kontrolētos 12 nedēļu pētījumos 1719 pacientiem ar primāru hiperholesterinēmiju, ezetimibs 10 mg salīdzinājumā ar placebo būtiski samazināja kopējā H (13%), ZBL-H (19%), Apo B (14%) un TG (8%) līmeni un palielināja ABL-H (3%) līmeni. Turklāt ezetimibs neietekmēja taukos šķīstošo vitamīnu A, D un E koncentrāciju plazmā, un neietekmēja protrombīna laiku, un, tāpat kā citi lipīdu līmeni samazinoši līdzekļi neietekmēja virsnieru garozas steroīdu hormonu produkciju.
Daudzcentru, dubultaklā, kontrolētā klīniskajā pētījumā (ENHANCE) tika randomizēti 720 pacienti ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju, lai 2 gadus saņemtu ezetimibu 10 mg kombinācijā ar simvastatīnu 80 mg (n=357) vai simvastatīnu 80 mg (n=363). Pētījuma primārais mērķis bija izpētīt ezetimiba/simvastatīna kombinētās terapijas ietekmi uz miega artērijas intīmas un vidējā slāņa biezumu (IMT - intima-media thickness) salīdzinājumā ar simvastatīna monoterapiju. Šī surogātmarķiera ietekme uz kardiovaskulāro saslimstību un mirstību joprojām nav pierādīta.
Primārais mērķa kritērijs, izmaiņas vidējā IMT visu sešu karotīdu segmentos, mērot ar B-režīma ultraskaņu, starp abām terapijas grupām būtiski neatšķīrās (p=0,29). Lietojot ezetimibu 10 mg kombinācijā ar simvastatīnu 80 mg vai simvastatīnu 80 mg monoterapijā, divu gadu pētījuma laikā intīmas un vidējā slāņa biezums palielinājās attiecīgi par 0,0111 mm un 0,0058 mm (sākotnējais vidējais karotīdu IMT attiecīgi bija 0,68 mm un 0,69 mm).
Ezetimibs 10 mg kombinācijā ar simvastatīnu 80 mg ievērojami vairāk nekā simvastatīns 80 mg samazināja ZBL-H, kopējo H, Apo-B un triglicerīdus. ABL-H procentuālais pieaugums bija līdzīgs abās terapijas grupās. Ar ezetimiba 10 mg un simvastatīna 80 mg kombināciju ziņotās blakusparādības bija saskaņā ar tās zināmo drošuma profilu.
Pediatriskā populācija
Daudzcentru, dubultaklā, kontrolētā pētījumā 138 pacienti (59 zēni un 79 meitenes), vecumā no 6 līdz 10 gadiem (vidējais vecums 8,3 gadi) ar heterozigotu ģimenes vai ne-ģimenes hiperholesterinēmiju (HeĢH) ar sākotnējo ZBL‑H līmeni no 3,74 līdz 9,92 mmol/l tika randomizēti, lai 12 nedēļas saņemtu vai nu ezetimibu 10 mg, vai placebo.
12. nedēļā ezetimibs būtiski samazināja kopējo holesterīna līmeni (-21% vs. 0%), ZBL‑H (-28% vs. -1%), Apo‑B (-22% vs. -1%), un ne‑ABL-H (-26% vs. 0%) salīdzinot ar placebo. TG un ABL‑H rādītāji abās terapijas grupās bija līdzīgi (attiecīgi, -6% vs. +8%, un +2% vs. +1%).
Daudzcentru, dubultaklā, kontrolētā pētījumā 142 zēniem (Tannera pakāpe II vai augstāka) un 106 meitenēm, kurām jau sākušās menstruācijas, vecumā no 10 līdz 17 gadiem (vidējais vecums 14,2 gadi), ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju (HeĢH), kur sākumstāvokļa ZBL-H līmenis ir robežās no 4,1 līdz 10,4 mmol/l tika randomizēti 6 nedēļas saņemt vai nu ezetimibu 10 mg kombinācijā ar simvastatīnu (10, 20 vai 40 mg), vai simvastatīna monoterapiju (10, 20 vai 40 mg), nākamās 27 nedēļas lietojot vienlaikus ezetimibu un 40 mg simvastatīna vai 40 mg simavastatīna monoterapiju, un atklātā fāze nākamās 20 nedēļas vienlaikus lietojot ezetimibu un simvastatīnu (10, 20 vai 40 mg).
6. nedēļā, lietojot ezetimibu vienlaikus ar simvastatīnu (visas devas), būtiski samazinājās kopējā H (38% vs 26%), ZBL-H (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) un ne ABL-H (47% vs 33%) līmenis salīdzinājumā ar simvastatīna (visas devas) monoterapiju. TG un ABL-H rādītāji abās terapijas grupās bija līdzīgi `(attiecīgi, -17 % vs -12 % un +7 % vs +6 %). 33. nedēļā rezultāti atbilst 6. nedēļas rezultātiem un daudz vairāk pacientu, kuri saņēma ezetimibu un 40 mg simvastatīnu (62%) sasniedza NCEP AAP ideālo mērķi ZBL-H (< 2.8 mmol/l[110 mg/dl]) salīdzinājumā ar tiem, kuri saņēma 40 mg simvastatīna (25%). 53. nedēļā, atklātās fāzes pagarinājuma beigās, lipīdu raksturlielumi saglabāja savu iedarbību.
Nav pētīts drošums un efektivitāte bērniem no 10 līdz 17 gadu vecumam, ja ezetimibu lieto kopā ar simvastatīna devām, kas pārsniedz 40 mg dienā. Ezetimiba un simvastatīna vienlaicīgas lietošanas drošums un efektivitāte nav pētīta bērniem <10 gadu vecumam. Nav pētīta ilgstošas terapijas efektivitāte pacientiem, kuri jaunāki par 17 gadiem, lai novērtētu, vai ezetimibs samazina saslimstību un mirstību šiem pacientiem pieaugušo vecumā.
Kardiovaskulāro notikumu novēršana
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) pētījums bija daudzcentru, randomizēts, dubultakls, ar aktīvo vielu kontrolēts pētījums, kurā iekļāva 18 144 pacientus 10 dienu laikā pēc stacionēšanas ar akūtu koronāru sindromu (AKS; vai nu akūts miokarda infarkts [MI], vai nestabila stenokardija [NS]). Pacientiem ZBL-H rādītājs AKS notikuma laikā bija ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l), ja viņi nebija saņēmuši lipīdus samazinošu terapiju, vai ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l), ja viņi bija saņēmuši lipīdus samazinošu terapiju. Visi pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu ezetimibu/simvastatīnu 10/40 mg (n=9067) vai simvastatīnu 40 mg (n=9077) un novēroti mediāno laika periodu 6 gadus.
Pacientu vidējais vecums bija 63,6 gadi; 76% bija vīrieši, 84% bija eiropeīdās rases un 27% bija diabēts. Vidējā ZBL-H vērtība notikuma laikā, uzsākot pētījumu, bija 80 mg/dl (2,1 mmol/l) tiem, kuri saņēma lipīdus samazinošu terapiju (n=6390), un 101 mg/dl (2,6 mmol/l) tiem, kuri iepriekš nelietoja lipīdus samazinošu terapiju (n=11594). Pirms stacionēšanas ar iekļauto AKS notikumu, 34% pacientu lietoja statīnu terapiju. Pēc viena gada pacientiem, kuri turpināja terapiju, vidējais ZBL-H rādītājs bija 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) ezetimiba/simvastatīna grupā un 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) simvastatīna monoterapijas grupā. Lipīdu vērtības galvenokārt noteiktas pacientiem, kuri turpināja lietot pētījuma terapiju.
Primārais mērķa kritērijs bija salikts, - tas ietvēra kardiovaskulāro nāvi, nozīmīgos koronāros notikumus (NKN; kas definēti kā neletāls miokarda infarkts, reģistrēta nestabila stenokardija, kam nepieciešama stacionēšana, vai jebkura koronārā revaskularizācijas procedūra, kas veikta vismaz 30 dienas pēc randomizētās terapijas nozīmēšanas) un neletālu insultu. Pētījums parādīja, ka ārstēšana ar ezetimibu, pievienojot simvastatīnam, sniedza papildu ieguvumu, samazinot primāro salikto mērķa kritēriju – kardiovaskulāro nāvi, NKN un neletālu insultu, salīdzinot ar simvastatīna lietošanu monoterapijā (relatīvā riska samazinājums 6,4%, p=0,016). Primārais mērķa kritērijs tika sasniegts 2572 no 9067 pacientiem (7 gadu Kaplāna-Meijera [KM] biežums 32,72%) ezetimiba/simvastatīna grupā un 2742 no 9077 pacientiem (7 gadu KM biežums 34,67%) tikai simvastatīna grupā. (Skatīt 1. attēlu un 1. tabulu.) Paredzams, ka šis papildu ieguvums būs tāds pats, lietojot vienlaikus ar citiem statīniem, kam pierādīta efektivitāte kardiovaskulāro notikumu riska samazināšanā.
Kopējā mirstība šajā paaugstinātā riska grupā bija nemainīga (skatīt 1. tabulu).
Kopējais ieguvums tika novērots attiecībā uz visa veida insultiem, tomēr ezetimiba/simvastatīna grupā novēroja hemorāģisku insultu gadījumu nelielu, nenozīmīgu pieaugumu, salīdzinot ar simvastatīna lietošanu monoterapijā (skatīt 1. tabulu). Hemorāģisko insultu risks, lietojot ezetimibu kombinācijā ar augstākās efektivitātes statīniem netika novērtēts ilgtermiņa pētījumos.
Ārstēšanas efektivitāte, lietojot ezetimibu/simvastatīnu parasti bija nemainīga kopējos rezultātos daudzās apakšgrupās, ieskaitot dzimumu, vecumu, rasi, cukura diabētu anamnēzē, sākotnējos lipīdu rādītājus, iepriekšējo statīnu terapiju, iepriekšēju insultu un hipertensiju.
1. attēls: Ezetimiba/simvastatīna ietekme uz primāro salikto mērķa kritēriju – kardiovaskulāro nāvi, nozīmīgajiem koronārajiem notikumiem vai neletālu insultu
1. tabula
Nozīmīgie kardiovaskulārie notikumi atkarībā no ārstēšanas grupas visiem randomizētajiem pacientiem IMPROVE-IT pētījumā
Rezultāts
Ezetimibs/Simvastatīns
10/40 mga
(N=9067)
Simvastatīns
40 mgb
(N=9077)
Riska attiecība
(95% TI)
p-vērtība
n
K-M % c
n
K-M % c
Primārais saliktais efektivitātes mērķa kritērijs
(KV nāve, nozīmīgi koronārie notikumi un neletāls insults)
2572
32,72%
2742
34,67%
0,936 (0,887; 0,988)
0,016
Sekundārais saliktais efektivitātes mērķa kritērijs
KSS nāve, neletāls MI, akūta koronāra revaskularizācija pēc 30 dienām
1322
17,52%
1448
18,88%
0,912 (0,847; 0,983)
0,016
NKN, neletāls insults, nāve (visu cēloņu izraisīta)
3089
38,65%
3246
40,25%
0,948 (0,903; 0,996)
0,035
KV nāve, neletāls MI, nestabila stenokardija, kam nepieciešama stacionēšana, jebkura revaskularizācija, neletāls insults
2716
34,49%
2869
36,20%
0,945 (0,897; 0,996)
0,035
Primārā saliktā mērķa kritērija komponenti un izvēlēti efektivitātes mērķa kritēriji (pirmreizēji notikumi jebkurā laikā)
Kardiovaskulārā nāve
537
6,89%
538
6,84%
1,000 (0,887; 1,127)
0,997
Nozīmīgi koronārie notikumi:
Neletāls MI
945
12,77%
1083
14,41%
0,871 (0,798; 0,950)
0,002
Nestabila stenokardija, kam nepieciešama stacionēšana
156
2,06%
148
1,92%
1,059 (0,846; 1,326)
0,618
Koronārā revaskularizācija pēc 30 dienām
1690
21,84%
1793
23,36%
0,947 (0,886; 1,012)
0,107
Neletāls insults
245
3,49%
305
4,24%
0,802 (0,678; 0,949)
0,010
Visi MI (letāli un neletāli)
977
13,13%
1118
14,82%
0,872 (0,800; 0,950)
0,002
Visi insulti (fatāli un neletāli)
296
4,16%
345
4,77%
0,857 (0,734; 1,001)
0,052
Ne-hemorāģisks insults d
242
3,48%
305
4,23%
0,793 (0,670; 0,939)
0,007
Hemorāģisks insults
59
0,77%
43
0,59%
1,377 (0,930; 2,040)
0,110
Jebkura cēloņa izraisīta nāve
1215
15,36%
1231
15,28%
0,989 (0,914; 1,070)
0,782
a 6% deva titrējot tika palielināta līdz ezetimībam/simvastatīnam 10/80 mg.
b 27% deva titrējot tika palielināta līdz simvastatīnam 80 mg.
c Kaplāna-Meijera metode pēc 7 gadiem.
d Ietver išēmisku insultu vai nenoteikta veida insultu.
Nozīmīgu vaskulāru notikumu profilakse pacientiem ar hronisku nieru slimību (HNS)
SHARP (Study of Heart and Renal Protection) pētījums bija daudznacionāls, randomizēts, placebo kontrolēts, dubultakls pētījums 9438 pacientiem ar hronisku nieru slimību, no kuriem trešā daļa pētījuma sākumā bija dialīzes pacienti. Kopumā 4650 pacientu lietoja ezetimiba 10 mg un simvastatīna 20 mg fiksētu devu kombināciju un 4620 lietoja placebo, vidējais novērošanas periods bija 4,9 gadi. Pacientu vidējais vecums bija 62 gadi un 63 % no tiem bija vīrieši, 72 % - baltās rases, 23 % ar diabētu, un pacientiem, kuriem netika veikta dialīze vidējais aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (aGFĀ) bija 26,5 ml/min/1,73 m2. Attiecībā uz lipīdu līmeni iekļaušanas kritēriji netika noteikti. Vidējais ZBL-H sākumā bija 108 mg/dl. Pēc viena gada, ieskaitot pacientus, kuri vairs nelietoja pētījuma zāles, ZBL-H lietojot simvastatīnu 20 mg vienu pašu bija samazinājies par 26 % un par 38 % lietojot ezetimiba 10 mg un simvastatīna kombināciju, salīdzinot ar placebo.
SHARP protokolā aprakstītais primārais salīdzināmais rādītājs bija "nozīmīgu vaskulāro notikumu" (NVN; definēti kā neletāls MI vai pēkšņa koronāra nāve, insults vai jebkāda revaskularizācijas procedūra) ITT (intention-to-treat – ar nolūku ārstēt) analīze tikai tiem pacientiem, kurus sākumā randomizēja ezetimiba un simvastatīna kombinācijas (n=4193) vai placebo (n=4191) grupās. Sekundārās analīzes ietvēra to pašu analizēto kompleksu, kas randomizēts pilnai kohortai (pētījuma sākumā vai pēc 1 gada) ar ezetimiba un simvastatīna kombināciju (n=4650) vai placebo (n=4620), kā arī šī kompleksa atsevišķās sastāvdaļas.
Primārā mērķa kritērija analīze liecināja, ka ezetimiba un simvastatīna kombinācija būtiski samazināja nozīmīgu vaskulāro notikumu risku (749 pacienti ar notikumiem placebo grupā un 639 pacienti – ezetimiba un simvastatīna kombinācijas grupā) ar 16 % relatīvā riska samazinājumu (p=0,001).
Tomēr šī pētījuma dizains neļāva atšķirt ezetimiba viena paša lomu nozīmīgu vaskulāro notikumu riska ievērojamā mazināšanā pacientiem ar HNS.
Atsevišķas NVN sastāvdaļas visiem randomizētajiem pacientiem ir uzskaitītas 2. tabulā. Ezetimiba un simvastatīna kombinācija ievērojami samazināja insulta un jebkādas revaskularizācijas risku, un ar nebūtiskām skaitliskām atšķirībām par labu ezetimiba un simvastatīna kombinācijai - neletāla MI un pēkšņas koronāras nāves risku.
2. tabula
Nozīmīgi vaskulārie notikumi atbilstoši terapijas grupai visiem, pēc nejaušības principa iedalītajiem, pacientiem SHARPa pētījumā
Rezultāts
Ezetimiba 10 mg un simvastatīna 20 mg kombinācija
(N=4650)
Placebo
(N=4620)
Riska koeficients
(95% TI)
P-vērtība
Nozīmīgi kardiovaskulāri notikumi
701 (15,1%)
814 (17,6%)
0,85 (0,77-0,94)
0,001
Neletāls MI
134 (2,9%)
159 (3,4%)
0,84 (0,66-1,05)
0,12
Pēkšņa koronāra nāve
253 (5,4%)
272 (5,9%)
0,93 (0,78-1,10)
0,38
Jebkurš insults
171 (3,7%)
210 (4,5%)
0,81 (0,66-0,99)
0,038
Nehemorāģisks insults
131 (2,8%)
174 (3,8%)
0,75 (0,60-0,94)
0,011
Hemorāģisks insults
45 (1,0%)
37 (0,8%)
1,21 (0,78-1,86)
0,40
Jebkura revaskulizācija
284 (6,1%)
352 (7,6%)
0,79 (0,68-0,93)
0,004
Nozīmīgi aterosklerotiski notikumi (NAN)b
526(11,3%)
619(13,4%)
0,83 (0,74-0,94)
0,002
a ITT (intention-to-treat – ar nolūku ārstēt) analīzes visiem SHARP pacientiem, kuri pēc nejaušības principa iedalīti grupās, kas lieto ezetimiba un simvastatīna kombināciju vai placebo, vai nu sākumā vai pēc 1 gada.
b NAN; definēts kā neletāla miokarda infarkta, pēkšņas koronāras nāves, nehemorāģiska insulta vai jebkādas revaskularizācijas apvienotie rādītāji.
ZBL holesterīna absolūtais samazinājums, kas panākts lietojot ezetimiba un simvastatīna kombināciju, bija mazāks pacientiem ar zemāku sākotnējo ZBL-H (<2,5 mmol/l) un pacientiem, kuriem sākotnēji tiek veikta dialīze, nekā citiem pacientiem, un, šajās divās grupās bija attiecīgi mazāks riska samazinājums.
Homozigotiska ģimenes hiperholesterinēmija (HoFH)
Dubultaklā, randomizētā 12 nedēļu pētījumā piedalījās 50 pacienti ar klīnisku un/vai genotipisku HoFH diagnozi, kuri saņēma atorvastatīnu vai simvastatīnu (40 mg) ar vienlaicīgu ZBL aferēzi vai bez tās. Ezetimibe Accord, lietots vienlaikus ar atorvastatīnu (40 vai 80 mg) vai simvastatīnu (40 vai 80 mg), nozīmīgi pazemināja ZBL-H līmeni – par 15% salīdzinājumā ar simvastatīna vai atorvastatīna devas palielināšanu monoterapijā no 40 līdz 80 mg.
Aortas stenoze
SEAS Pētījums - aortas stenozes ārstēšana ar simvastatīnu un ezetimibu (The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatement of Aortic Stenosis - SEAS), bija daudzcentru, dubultakls, placebo kontrolēts pētījums ar vidējo ilgumu 4,4 gadi, ko veica 1873 pacientiem ar asimptomātisku aortas stenozi (AS) un dokumentēja ar Dopleru, mērot aortas maksimālo plūsmas ātrumu robežās no 2,5 līdz 4,0 m/sek. Tika iesaistīti tikai tādi pacienti, kuriem tika uzskatīts, ka, lai mazinātu aterosklerotisku kardiovaskulāru slimību risku, nav nepieciešama statīnu terapija. Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu placebo vai vienlaikus ezetimibu 10 mg ar simvastatīnu 40 mg dienā.
Primārais mērķa kritērijs bija nozīmīgu kardiovaskulāro notikumu (NKN) salikums, kas sastāv no kardiovaskulāras nāves, aortas vārstuļu nomaiņas (AVR) operācijas, sastrēguma sirds mazspējas (CHF), kā rezultātā AS progresēšana, neletāls miokarda infarkts, koronāro artēriju šuntēšana (CABG), perkutānā koronārā intervence (PCI), hospitalizācija sakarā ar nestabilu stenokardiju un nehemorāģisks insults. Galvenie sekundārie mērķa kritēriji bija primārā mērķa kritērija notikumu kategoriju apakškategoriju salikums.
Salīdzinājumā ar placebo, ezetimibs/simvastatīns 10/40 mg būtiski nesamazināja NKN risku. Primāro galarezultātu novēroja 333 pacientiem (35,3%) ezetimiba/simvastatīna grupā un 355pacientiem (38,2%) placebo grupā (riska attiecība ezetimibs/ simvastatīns grupā 0,96; 95% ticamības intervāls 0,83 līdz 1,12; p=0,59). Aortas vārstuļu nomaiņa (AVR-aortic valve replacement ) tika veikta 267 pacientiem (28,3%) ezetimiba/simvastatīna grupā un 278 pacientiem (29,9%) placebo grupā (riska attiecība 1,00; 95% ticamības intervāls 0,84 līdz 1,18; p=0,97). Mazāk pacientiem tika novēroti išēmiski kardiovaskulāri notikumi ezetimiba/simvastatīna grupā (n=148) nekā placebo grupā (n=187) (riska attiecība 0,78; 95% ticamības intervāls 0,63 līdz 0,97; p=0,02), galvenokārt tādēļ, ka bija mazāks pacientu skaits, kuriem tika veikta koronārās artērijas šuntēšana.
Vēzis biežāk attīstījās ezetimiba/simvastatīna grupā (105 vs 70; p=0,01). Šī novērojuma klīniskais nozīmīgums ir neskaidrs, jo lielākā SHARP pētījumā pacientu ar jebkādu vēža veidu kopējais skaits (438 gadījumi ezetimiba/simvastatīna grupā, salīdzinot ar 439 gadījumiem placebo grupā) neatšķīrās. Turklāt dati no IMPROVE-IT pētījuma par kopējo pacientu skaitu ar jebkuru jaunu malignitāti (853 gadījumi ezetimiba/simvastatīna grupā, salīdzinot ar 863 gadījumiem simvastatīna grupā) būtiski neatšķirās, tādēļ SEAS pētījuma konstatējumus SHARP vai IMPROVE-IT pētījums neapstiprina.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc iekšķīgas lietošanas ezetimibs strauji uzsūcas un plaši konjugējas par farmakoloģiski aktīvo fenola glikuronīdu (ezetimiba glikuronīds). Vidējā maksimālā ezetimiba glikuronīda koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta 1 līdz 2 stundu laikā un ezetimibam 4 līdz 12 stundu laikā. Ezetimiba absolūtā biopieejamība nav nosakāma, jo savienojums praktiski ir nešķīstošs ūdens vidē, kas piemērota injekcijām.
Vienlaicīga pārtikas lietošana (augsta tauku satura vai beztauku maltīte) neietekmē ezetimiba perorālo biopieejamību, ja tiek lietots Ezetimibs 10 mg tabletes. Ezetimibu var lietot kopā ar uzturu vai atsevišķi.
Izkliede
Ezetimibs un ezetimiba glikuronīds saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām attiecīgi par 99,7% un 88 līdz 92%.
Biotransformācija
Ezetimibs galvenokārt glikuronīdu konjugācijas ( II fāzes reakcija) ceļā, metabolizējas tievajās zarnās un aknās, ar sekojošu izdalīšanos žultī. Visām izvērtētām sugām tika novērots minimāls oksidatīvs metabolisms (I fāzes reakcija). Ezetimibs un ezetimiba glikuronīds ir nozīmīgākie plazmā atklātie zāļu lietošanas radītie savienojumi, kas veido attiecīgi aptuveni 10 līdz 20% un 80 līdz 90% no kopējā zāļu daudzuma plazmā. Ar pierādījumiem par būtisku enterohepātisku recirkulāciju, gan ezetimibs, gan ezetimiba glikuronīds tiek eliminēts no plazmas lēni. Ezetimiba un ezetimiba glikuronīda pusperiods ir aptuveni 22 stundas.
Eliminācija
Pēc iekšķīgas 14C ezetimiba (20 mg) lietošanas cilvēkiem, kopējais ezetimibs veidoja apmēram 93% no kopējās radioaktivitātes plazmā. Vairāk nekā 10 dienu savākšanas periodā, attiecīgi aptuveni 78% un 11% no lietotās radioaktivitātes tika izdalīti fēcēs un urīnā. Pēc 48 stundām plazmā vairs nebija nosakāms radioaktivitātes līmenis.
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija
Bērniem ≥6 gadiem un pieaugušajiem ezetimiba farmakokinētika ir līdzīga. Farmakokinētiskie dati par bērniem līdz 6 gadu vecumam, nav pieejami. Ir klīniska pieredze par lietošanu bērniem un pusaudžiem ar HoĢH, HeĢH.
Gados vecāki cilvēki
Gados vecākiem pacientiem (≥65 g.v.) salīdzinājumā ar jaunākiem (18 – 45 g.v.) kopējā ezetimiba koncentrācija plazmā ir aptuveni divreiz augstāka. ZBL-H līmeņa pazemināšanās un drošuma raksturojums gados vecākiem un jauniem cilvēkiem, kuri ārstēti ar ezetimibu, ir līdzīgs. Tāpēc gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo.
Aknu darbības traucējumi
Pēc vienas 10 mg ezetimiba devas lietošanas vidējais kopējā ezetimiba laukums zem līknes (AUC) pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem (5 – 6 punkti pēc Child-Pugh skalas) palielinājās aptuveni 1,7 reizes salīdzinājumā ar veseliem cilvēkiem. 14 dienu daudzdevu pētījumā (10 mg dienā) pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (7‑9 punkti pēc Child-Pugh skalas) kopējā ezetimiba vidējais AUC 1. un 14. dienā bija aptuveni 4 reizes lielāks salīdzinājumā ar veseliem cilvēkiem. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Nav zināms, kā pastiprināta ezetimiba iedarbība iespaido pacientus ar vidēji smagiem vai smagiem (> 9 punkti pēc Child-Pugh skalas) aknu darbības traucējumiem, tāpēc šiem pacientiem ezetimibs nav ieteicams (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Pēc vienas 10 mg ezetimiba devas lietošanas pacientiem ar smagu nieru slimību (n=8; vidējais KrKl ≤ 30 ml/min/1,73 m2) kopējā ezetimiba vidējais AUC salīdzinājumā ar veseliem cilvēkiem (n=9) palielinājās 1,5 reizes. Šis rezultāts netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.
Vēl vienam pacientam šajā pētījumā (pēc nieru pārstādīšanas, kurš saņēma daudz zāļu, tostarp ciklosporīnu) kopējā ezetimiba iedarbība bija 12 reizes lielāka.
Dzimums
Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, kopējā ezetimiba koncentrācija plazmā ir nedaudz augstāka (par aptuveni 20%). ZBL-H līmeņa pazemināšanās un drošuma raksturojums ar ezetimibu ārstētiem vīriešiem un sievietēm ir līdzīgs, tāpēc deva atkarībā no dzimuma nav jāpielāgo.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Pētījumos ar dzīvniekiem par ezetimiba hronisko toksiskumu nav atklāti toksiskās ietekmes mērķorgāni. Četras nedēļas ar ezetimibu ārstētiem suņiem (≥ 0,03 mg/kg dienā) holesterīna koncentrācija žultspūšļa žultī palielinājās 2,5 – 3,5 reizes. Tomēr viena gada pētījumā ar suņiem, kas saņēma līdz 300 mg/kg dienā, nenovēroja biežāku holelitiāzi un citus hepatobiliārus traucējumus. Šo datu nozīme cilvēkam nav zināma. Litogēnu risku, kas saistīts ar terapeitisku ezetimiba lietošanu, tomēr nevar pilnībā izslēgt.
Vienlaicīgas lietošanas pētījumos ar ezetimibu un statīniem novērotā toksiskā ietekme galvenokārt bija tāda pati kā parasti statīnu lietošanas gadījumā. Dažu veidu toksiskā ietekme bija stiprāk izteikta, nekā ārstējot tikai ar statīniem. To attiecina uz vienlaicīgās terapijas farmakokinētisko un farmakodinamisko mijiedarbību. Klīniskajos pētījumos šādu mijiedarbību nenovēroja. Miopātijas žurkām radās tikai pēc tādu devu lietošanas, kas radīja vairākkārt lielāku iedarbību nekā terapeitiskā deva cilvēkam (statīnu AUC bija apmēram 20 reižu lielāks un aktīvo metabolītu AUC bija apmēram 500 – 2000 reižu lielāks).
In vivo un in vitro testu sērijās ezetimibs, lietots monoterapijā vai kopā ar statīniem, neizraisīja genotoksisku iedarbību. Ezetimiba ilgtermiņa kancerogēno testu rezultāti bija negatīvi.
Ezetimibs neietekmēja žurku tēviņu un mātīšu auglību, žurkām un trušiem tas nebija arī teratogēns un neietekmēja prenatālo un postnatālo attīstību. Ezetimibs vairākkārtējās devās pa 1000 mg/kg dienā grūsnām žurkām un trušiem šķērso placentāro barjeru. Vienlaicīga ezetimiba un statīnu lietošana žurkām nebija teratogēna. Grūsnām trušu mātītēm novēroja nelielu skaitu skeleta deformāciju (saauguši krūškurvja un astes skriemeļi, samazināts astes skriemeļu skaits). Ezetimiba un lovastatīna vienlaicīga lietošana izraisīja embrioletālu iedarbību.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Laktozes monohidrāts
Kroskarmelozes nātrija sāls (E468)
Povidons k-30 (E1201)
Nātrija laurilsulfāts
Magnija stearāts (E470b)
Polisorbāts 80 (E433)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.
Blisteri: uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Pudeles: uzglabāt pudeli cieši noslēgtu, lai pasargātu no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Blisteris: alumīnija-alumīnija vai alumīnija-PVH/Aclar blisteris ar 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 vai 300 tabletēm.
ABPE pudele: balta necaurspīdīga ABPE pudele ar baltu, bērniem grūti atveramu polipropilēna vāciņu, pudelē 30 un 100 tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200
3526 KV Utrecht
Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)
16-0093
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 17.05.2016
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
12/2018
SASKAŅOTS ZVA 21-03-2019
PAGE \* MERGEFORMAT 1
