Eylea

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Eylea 40 mg/ml šķīdums injekcijām pilnšļircē
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS 1 ml šķīduma injekcijām satur 40 mg aflibercepta (Afliberceptum)*. Viena pilnšļirce satur 90 mikrolitru ievelkamu tilpumu, kas atbilst 3,6 mg aflibercepta. Tas nodrošina pietiekamu tilpumu vienas 50 mikrolitru devas ievadīšanai, kas satur 2 mg aflibercepta. *Aflibercepts ir sapludināts proteīns, kas sastāv no cilvēka VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor – vaskulārā endoteliālā augšanas faktora) 1. un 2. receptora ekstracelulārajiem domēniem, kas sapludināti ar cilvēka IgG1 Fc daļu. Aflibercepts ir iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) K1 šūnām, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Šķīdums injekcijām (injekcija) Caurspīdīgs, bezkrāsains līdz iedzeltens, izoosmotisks šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Eylea ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem:
• neovaskulāras (eksudatīvas jeb mitrās) senilās (vecuma) makulas deģenerācijas (SMD) ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu);
• redzes traucējumi makulas tūskas dēļ pēc tīklenes vēnas oklūzijas (tīklenes vēnas zara oklūzijas (TVZO) vai tīklenes centrālās vēnas oklūzijas (TCVO)) (skatīt 5.1. apakšpunktu);
• redzes traucējumi diabētiskās makulas tūskas dēļ (DMT) (skatīt 5.1. apakšpunktu); • ar miopiju saistītas dzīslenes neovaskularizācijas (miopiskās DNV) izraisītu redzes traucējumu
ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids Eylea ir paredzēta tikai intravitreālai injekcijai. Eylea drīkst ievadīt tikai kvalificēts ārsts ar pieredzi intravitreālu injekciju veikšanā. Devas
Eksudatīvā (mitrā) SMD Ieteicamā Eylea deva ir 2 mg aflibercepta, kas atbilst 50 mikrolitriem. Eylea terapiju uzsāk ar vienu injekciju mēnesī, tā trīs devas pēc kārtas.. Tad intervālu starp zāļu ievadīšanu pagarina līdz diviem mēnešiem.
2

Pamatojoties uz ārsta spriedumu par redzes un/vai anatomisko iznākumu, var saglabāt divu mēnešu intervālu starp zāļu ievadīšanu vai turpināt to palielināt, izmantojot “ārstēt un pagarināt” (treat-andextend) lietošanas shēmu, kad intervāli starp injekcijām tiek pagarināti par 2 vai 4 nedēļām, lai uzturētu stabilu redzes un/vai anatomisko iznākumu. Ja redzes un/vai anatomiskais iznākums pasliktinās, ārstēšanas intervāls atbilstoši jāsamazina līdz kā minimums diviem mēnešiem pirmo 12 ārstēšanas mēnešu laikā.
Nav prasību veikt novērošanu starp injekcijām. Pamatojoties uz ārsta spriedumu, novērošanas vizītes var būt biežākas kā injekciju vizītes. Intervāli starp zāļu ievadīšanas injekcijām, kas ir lielāki par četriem mēnešiem, nav pētīti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Makulas tūska pēc tīklenes vēnas oklūzijas (vēnas zara oklūzijas vai centrālās vēnas oklūzijas )
Ieteicamā Eylea deva ir 2 mg aflibercepta, kas atbilst 50 mikrolitriem. Pēc terapijas uzsākšanas injekcijas jāturpina reizi mēnesī. Intervāls starp divām injekcijām nedrīkst būt mazāks kā viens mēnesis.
Ja redzes un anatomiskie iznākumi norāda, ka pacientam nav uzlabojumu no ilgstošas terapijas, Eylea lietošana jāpārtrauc.
Ārstēšana katru mēnesi jāturpina, kamēr ir sasniegts maksimālais redzes asums un/vai nav slimības aktivitātes pazīmes. Var būt nepieciešamas trīs vai vairākas secīgas ikmēneša injekcijas.
Ārstēšanu var turpināt pēc „ārstēt un pagarināt” (treat-and-extend) shēmas, kad pakāpeniski tiek pagarināti ārstēšanas intervāli, lai uzturētu stabilu redzes un/vai anatomisko iznākumu, kaut gan pieejamie dati ir nepietiekami, lai lemtu par šo intervālu garumu. Ja redzes un/vai anatomiskais iznākums pasliktinās, ārstēšanas intervāls atbilstoši jāsamazina.
Ārstējošais ārsts veic uzraudzību un nosaka ārstēšanas grafiku atbilstoši pacienta individuālai atbildes reakcijai.
Slimības aktivitātes uzraudzība var ietvert klīnisku izmeklēšanu, funkcionālu testu vai attēldiagnostikas metodes (piemēram, optiskās koherences tomogrāfiju vai fluorescento angiogrāfiju).
Diabētiskā makulas tūska
Ieteicamā Eylea deva ir 2 mg aflibercepta, kas atbilst 50 mikrolitriem.
Eylea terapiju uzsāk ar vienu injekciju mēnesī, tā piecas devas pēc kārtas, pēc tam tiek veikta viena injekcija reizi 2 mēnešos. Periodā starp injekcijām uzraudzība nav nepieciešama.
Pēc Eylea terapijas pirmajiem 12 mēnešiem un pamatojoties uz redzes un/vai anatomisko iznākumu, intervālu starp zāļu ievadīšanu var palielināt, piemēram, atblstoši “ārstēt un pagarināt” (treat-andextend) lietošanas shēmai, kad pakāpeniski tiek pagarināti ārstēšanas intervāli, lai uzturētu stabilu redzes un/vai anatomisko iznākumu; kaut gan pieejamie dati ir nepietiekami, lai lemtu par šo intervālu garumu. Ja redzes un/vai anatomiskais iznākums pasliktinās, ārstēšanas intervāls atbilstoši jāsamazina.
Tāpēc novērošanas vizīšu biežumu nosaka ārsts, un to intervāls var būt mazāks nekā injekciju vizītēm.
Ja redzes un anatomiskie iznākumi norāda, ka pacientam nav uzlabojumu no ilgstošas terapijas, Eylea lietošana jāpārtrauc.
Ar miopiju saistīta dzīslenes neovaskularizācija
Ieteicamā Eylea deva ir viena 2 mg aflibercepta intravitreāla injekcija, kas atbilst 50 mikrolitriem.
3

Ja redzes un/vai anatomiskie iznākumi norāda, ka slimība turpinās, var ievadīt papildu devas. Recidīvi jāuzskata par jaunām slimības izpausmēm.
Uzraudzības grafiks jānosaka ārstējošam ārstam.
Intervāls starp divām injekcijām nedrīkst būt mazāks kā viens mēnesis.
Īpašas pacientu grupas
Aknu un/vai nieru darbības traucējumi Pacientiem ar aknu un/vai nieru darbības traucējumiem nav veikti īpaši pētījumi ar Eylea.
Pieejamie dati neliecina, ka šiem pacientiem nepieciešama Eylea devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Nav nepieciešama īpašu noteikumu ievērošana. Pieredze, ārstējot pacientus ar DMT vecumā no 75 gadiem, ir ierobežota.
Pediatriskā populācija Eylea drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, nav pierādīta. Eylea lietošana pediatriskai populācijai eksudatīvās SMD, TCVO, TVZO, DMT un ar miopiju saistītas DNV ārstēšanai nav paredzēta.
Lietošanas veids
Intravitreālās injekcijas jāveic kvalificētam ārstam ar pieredzi intravitreālo injekciju veikšanā, ievērojot medicīniskos standartus un attiecīgās vadlīnijas. Kopumā jānodrošina pietiekama atsāpināšana un aseptika, tai skaitā lokāla plaša spektra baktericīda līdzekļa lietošana (piemēram, povidona jodīda uzklāšana uz ādas periokulāri, uz plakstiņa un acs virsmas). Ieteicama ķirurģiska roku dezinfekcija, sterilu cimdu, sterila paladziņa un sterila acs plakstiņa spoguļa (vai līdzvērtīga instrumenta) lietošana.
Injekcijas adata jāievada 3,5 – 4,0 mm aiz limbus stiklveida ķermenī, izvairoties no horizontālā meridiāna un mērķējot uz acs ābola centru. Tad ievada 0,05 ml injekciju šķīduma; turpmākajām injekcijām jāizmanto cita sklēras vieta.
Tūlīt pēc intravitreālas injekcijas pacients jāuzrauga, vai nepaaugstinās intraokulārais spiediens. Atbilstoša uzraudzība var sastāvēt no redzes nerva diska perfūzijas pārbaudes vai tonometrijas. Nepieciešamības gadījumā jābūt pieejamam sterilam paracentēzes aprīkojumam.
Pēc intravitreālas injekcijas pacienti jāapmāca, ka viņiem nekavējoties jāziņo par jebkādiem iespējamiem endoftalmīta simptomiem (piem., sāpēm acī, acs apsārtumu, fotofobiju, neskaidru redzi).
Katru pilnšļirci drīkst izmantot tikai vienas acs terapijai. Vairāku devu lietošana no vienas pilnšļirces var palielināt iespējamu infekcijas pārnešanas risku un tam sekojošu infekciju.
Pilnšļirces tilpums ir lielāks par ieteicamo 2 mg aflibercepta devu. Injekcijai nav paredzēts izmantot visu pilnšļirces tilpumu (90 mikrolitrus). Pirms injekcijas liekais tilpums jāizvada. Injicējot visu pilnšļirces tilpumu, var notikt pārdozēšana. Lai izspiestu gaisa burbuli kopā ar lieko zāļu tilpumu, lēnām nospiediet virzuli, līdz izliektā gala cilindriskā pamatne atrodas uz vienas līnijas ar melno dozēšanas līniju uz šļirces (atbilst 50 mikrolitriem, t.i. 2 mg aflibercepta).
Pēc injekcijas neizlietotās zāles ir jāizmet.
4

Informāciju par rīkošanos ar zālēm pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu afliberceptu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Aktīva okulāra vai periokulāra infekcija vai aizdomas par to. Aktīvs, smags intraokulārs iekaisums.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ar intravitreālu injekciju saistītas reakcijas Intravitreālas injekcijas, tai skaitā Eylea injekcijas, bijušas saistītas ar endoftalmītu, intraokulāru iekaisumu, traumatisku tīklenes atslāņošanos, tīklenes plīsumu un jatrogēnu traumatisku kataraktu (skatīt 4.8.apakšpunktu). Ievadot Eylea, vienmēr jāizmanto atbilstoša aseptiska injekcijas tehnika. Turklāt pacienti jānovēro nedēļu pēc injekcijas, lai infekcijas rašanās gadījumā to varētu uzreiz ārstēt. Pacientiem jānorāda nekavējoties ziņot par jebkādiem simptomiem, kas liecina par endoftalmītu vai kādu citu no iepriekš minētajiem traucējumiem.
Intraokulārā spiediena paaugstināšanās novērota 60 minūšu laikā pēc intravitreālām injekcijām, tai skaitā Eylea injekcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Īpaša piesardzība jāievēro pacientiem ar nepietiekami kontrolētu glaukomu (neinjicējiet Eylea, ja intraokulārais spiediens ir ≥ 30 mmHg). Visos gadījumos atbilstoši jāuzrauga un jāārstē gan intraokulārais spiediens, gan redzes nerva diska perfūzija.
Imunogenitāte Tā kā šis ir terapeitisks proteīns, pastāv imunogenitātes iespējamība, lietojot Eylea (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jāapmāca, ka viņiem jāziņo par jebkādām intraokulāra iekaisuma pazīmēm vai simptomiem, piemēram, sāpēm, nepatiku pret gaismu vai apsārtumu, kas var būt paaugstinātas jutības klīniska pazīme.
Sistēmiska iedarbība Ziņots par sistēmiskām blakusparādībām, tai skaitā neokulāru asiņošanu un arteriālās trombembolijas notikumiem pēc intravitreālas VEGF inhibitoru injekcijas, un pastāv teorētisks risks, ka šie notikumi ir saistīti ar VEGF inhibīciju. Dati par drošumu pacientiem ar TCVO, TVZO, DMT vai ar miopiju saistītas DNV, kuriem anamnēzē pēdējo 6 mēnešu laikā ir bijis insults, pārejoša išēmiska lēkme vai miokarda infarkts, ir ierobežoti. Ārstējot šādus pacientus, jāievēro piesardzība.
Cita informācija Tāpat kā lietojot citu intravitreālu anti-VEGF terapiju SMD, TCVO, TVZO, DMT un ar miopiju saistītas DNV ārstēšanai, jāņem vērā arī šādi nosacījumi:
• Eylea terapijas drošums un efektivitāte, ievadot to vienlaicīgi abās acīs, nav sistemātiski pētīta (skatīt 5.1. apakšpunktā). Ja vienlaicīgi tiek veikta bilaterāla terapija, var palielināties sistēmiskā iedarbība, kas savukārt var paaugstināt sistēmisku blakusparādību risku.
• Vienlaikus lietošana kopā ar citiem anti-VEGF (asinsvadu endoteliālais augšanas faktors) Nav pieejami dati par Eylea lietošanu kopā ar citām anti-VEGF zālēm (sistēmiskām vai intraokulārām).
• Riska faktori, kas saistīti ar tīklenes pigmentepitēlija plīsumu pēc anti-VEGF terapijas eksudatīvas SMD ārstēšanai, ietver plašu un/vai izteiktu tīklenes pigmentepitēlija atslāņošanos. Uzsākot Eylea terapiju, pacientiem ar šiem tīklenes pigmentepitēlija plīsumu riska faktoriem jāievēro piesardzība.
• Ārstēšana jāpārtrauc pacientiem ar tīklenes plaisveida atslāņošanos vai 3. vai 4. stadijas makulas caurumiem.
• Tīklenes plīsuma gadījumā devas ievadīšana jāatliek un terapiju drīkst atsākt tikai pēc plīsuma pienācīgas izārstēšanas.
5

• Devas ievadīšana jāatliek un terapiju nedrīkst atsākt ātrāk kā nākamajā paredzētajā terapijas reizē sekojošos gadījumos: o labākā koriģētā redzes asuma (LKRA) samazināšanās par ≥30 burtiem, salīdzinot ar iepriekšējo redzes asuma novērtējumu; o subretināls asinsizplūdums, kas skāris centrālo bedrīti (fovea), vai, ja asinsizplūduma lielums ir ≥50% no kopējā bojājuma laukuma.
• Deva jāatliek 28 dienas pirms vai pēc veiktas vai plānotas intraokulāras ķirurģiskas iejaukšanās. • Eylea grūtniecības laikā lietot nav ieteicams, ja vien iespējamais ieguvums neatsver iespējamo
risku auglim (skatīt 4.6. apakšpunktu). • Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās intravitreālās
aflibercepta injekcijas jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu). • Pieredze, ārstējot pacientus ar išēmisku TCVO un TVZO, ir ierobežota. Pacientiem, kuriem
novēro neatgriezenisku išēmisku redzes funkcijas zudumu, terapija nav ieteicama.
Populācijas ar ierobežotu ārstēšanas pieredzi Pieejami ierobežoti dati par zāļu lietošanu pacientiem ar 1. tipa diabēta izraisītu DMT un pacientiem ar HbA1c rādītāju virs 12% vai proliferatīvu diabētisko retinopātiju. Eylea lietošana nav pētīta pacientiem ar aktīvām sistēmiskām infekcijām vai tādām vienlaicīgām acu slimībām kā tīklenes atslāņošanās vai makulas caurums. Tāpat nav pieredzes par Eylea lietošanu diabēta slimniekiem ar nekontrolētu hipertensiju. Ārstējot šādus pacientus, ārstam ir jāņem vērā šīs informācijas trūkums.
Nav pieredzes Eylea lietošanā ar miopiju saistītas DNV ārstēšanā neaziātu pacientiem, pacientiem, kuriem iepriekš veikta ar miopiju saistītas DNV ārstēšana, un pacientiem ar ekstrafoveāliem bojājumiem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi nav veikti.
Nav pētīta verteporfīna fotodinamiskās terapijas (FDT) pievienošana Eylea terapijai, tādēļ drošuma profils nav noteikts.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās aflibercepta intravitreālās injekcijas jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Grūtniecība Dati par aflibercepta lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda embriofetālo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Lai gan sistēmiskā iedarbība pēc okulāras ievadīšanas ir ļoti maza, Eylea grūtniecības laikā lietot nav ieteicams, ja vien iespējamais ieguvums atsver iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai aflibercepts izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku bērnam, ko baro ar krūti.
Eylea zīdīšanas laikā lietot nav ieteicams. Lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt terapiju ar Eylea jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
6

Fertilitāte Rezultāti, kas iegūti pētījumos ar dzīvniekiem ar lielu sistēmisko iedarbību, liecina, ka aflibercepts var ietekmēt vīriešu un sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šāda iedarbība nav paredzama pēc okulāras ievadīšanas ar ļoti mazu sistēmisko iedarbību. 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Eylea injekcijas maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, jo iespējami pārejoši redzes traucējumi, kas saistīti vai nu ar injekciju, vai acs izmeklēšanu. Pacienti nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, kamēr redzes funkcija nav pietiekami uzlabojusies. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums Astoņos III fāzes pētījumos kopumā 3 102 pacienti veidoja drošības populāciju. No tiem 2 501 pacienti ārstēšanā saņēma ieteicamo 2 mg devu. Nopietnas nevēlamas okulāras blakusparādības pētītajā acī, kas saistītas ar injekcijas procedūru, novēroja retāk nekā 1 gadījumā no 1 900 intravitreālām injekcijām ar Eylea, un tās ietvēra aklumu, endoftalmītu, tīklenes atslāņošanos, traumatisku kataraktu, kataraktu, asinsizplūdumu stiklveida ķermenī, stiklveida ķermeņa atslāņošanos un intraokulārā spiediena paaugstināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu). Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (vismaz 5% pacientu, kas saņēma Eylea terapiju) bija asins izplūdums konjunktīvā (25%), redzes asuma samazināšanās (11%), sāpes acī (10%), katarakta (8%), paaugstināts intraokulārais spiediens (8%), stiklveida ķermeņa atslāņošanās (7%) un stiklveida ķermeņa apduļķojumi (7%). Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Turpmāk minētajos drošuma datos iekļautas visas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas astoņos eksudatīvās SMD, TCVO, TVZO, DMT un ar miopiju saistītas DNV III fāzes pētījumos un kurām konstatēta pamatota iespējama cēloņsakarība ar injekcijas procedūru vai zālēm. Nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un sastopamības biežuma, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz <1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz <1/1000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
7

1. tabula: visas ārstēšanas izraisītas nevēlamās blakusparādības, kas ziņotas par pacientiem III fāzes pētījumos (datu apkopojums no III fāzes pētījumiem pacientiem ar SMD, TCVO, TVZO, DMT un ar miopiju saistītu DNV) vai pēcreģistrācijas laikā

Orgānu

sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

klasifikācija

Imūnās

Paaugstināta

sistēmas

jutība***

traucējumi

Acu bojājumi Redzes asuma Tīklenes

Endoftalmīts**,

Aklums,

samazināšanās, pigmentepitēlija tīklenes atslāņošanās, traumatiska

asinsizplūdums plīsums*,

tīklenes plīsums, irīts, katarakta, vitrīts,

konjunktīvā,

tīklenes

uveīts, iridociklīts, strutu uzkrāšanās acs

sāpes acī

pigmentepitēlija lēcas apduļķošanās, priekšējā kamerā

atslāņošanās,

radzenes epitēlija

tīklenes

defekts,

deģenerācija,

kairinājums injekcijas

asinsizplūdums vietā,

stiklveida

jušanas traucējumi

ķermenī,

acī,

katarakta,

plakstiņa

kortikāla

kairinājums,

katarakta,

priekšējās kameras

nukleāra

paplašināšanās,

katarakta,

radzenes tūska.

subkapsulāra

katarakta,

radzenes erozija,

radzenes

abrāzija,

intraokulārā

spiediena

paaugstināšanās,

neskaidra redze,

stiklveida

ķermeņa

apduļķojumi,

stiklveida

ķermeņa

atslāņošanās,

sāpes injekcijas

vietā,

svešķermeņa

sajūta acīs,

pastiprināta

asarošana,

plakstiņa tūska,

asinsizplūdums

injekcijas vietā,

punktveida

keratīts,

konjunktīvas

hiperēmija,

acs hiperēmija

* Stāvokļi, kuru rašanos saista tikai ar eksudatīvo SMD. Novēroti tikai eksudatīvās SMD pacientiem.

** Kultūru pozitīvs un kultūru negatīvs endoftalmīts

8

***Ziņojumi pēcreģistrācijas laikā par paaugstinātas jutības reakcijām, tai skaitā izsitumiem, niezi, nātreni un atsevišķiem smagu anafilaktisku/anafilaktoīdu reakciju gadījumiem
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Eksudatīvās SMD III fāzes pētījumos novēroja palielinātu konjunktīvas hemorāģijas biežumu pacientiem, kas lietoja antitrombotiskos līdzekļus. Šis palielinātais biežums bija salīdzināms starp pacientiem, kuri lietoja ranibizumabu un pacientiem, kuri lietoja Eylea.
Arteriālas trombembolijas (ATE) ir nevēlamas blakusparādības, kas var būt saistītas ar sistēmisku VEGF inhibīciju. Pastāv teorētisks arteriālas trombembolijas risks, tajā skaitā insults un miokarda infarkts, pēc VEGF inhibitoru intravitreālas lietošanas.
Eylea klīniskajos pētījumos tika novērots zems arteriālas trombembolijas sastopamības biežums pacientiem ar SMD, DMT, CVO un miopiju saistītu DNV. Ņemot vērā indikācijas, būtiskas atšķirības starp pacientu grupām, kas tika ārstēti ar afliberceptu un attiecīgām salīdzinošām pacientu grupām, netika novērotas.
Tāpat kā lietojot citus terapeitiskus proteīnus, lietojot Eylea, pastāv imunogenitātes iespējamība.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskajos pētījumos tika izmantotas devas līdz 4 mg ar mēneša intervāliem, un novēroti atsevišķi pārdozēšanas gadījumi ar 8 mg.
Pārdozēšana ar palielinātu injekcijas tilpumu var izraisīt intraokulārā spiediena paaugstināšanos. Tādēļ pārdozēšanas gadījumā jākontrolē intraokulārais spiediens un, ja ārstējošais ārsts uzskata to par nepieciešamu, jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: oftalmoloģiski līdzekļi / līdzekļi pret neovaskularizāciju ATĶ kods: S01LA05
Aflibercepts ir rekombinants sapludināts proteīns, kas sastāv no cilvēka VEGF 1 un 2 receptora ekstracelulāro domēnu daļas, kas sapludināta ar cilvēka IgG1 Fc daļu.
Aflibercepts ir iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) K1 šūnām, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.
Aflibercepts darbojas kā šķīstošs receptors-slazds, kas piesaista VEGF-A un PlGF ar lielāku afinitāti nekā to dabiskie receptori un tādējādi var inhibēt šo radniecīgo VEGF receptoru piesaistīšanās spēju un aktivāciju.
9

Darbības mehānisms Vaskulārais endoteliālais augšanas faktors-A (VEGF-A) un placentas augšanas faktors (placental growth factor – PlGF) ir VEGF angioģenētisko faktoru grupas locekļi, kas var darboties kā spēcīgi endoteliālo šūnu mitoģenēzes, hemotakses un asinsvadu caurlaidības faktori. VEGF iedarbojas, saistoties ar diviem tirozīna kināzes receptoriem – VEGFR-1 un VEGFR-2, kas atrodas uz endoteliālo šūnu virsmas. PlGF piesaistās tikai VEGFR-1, kas atrodas arī uz leikocītu virsmas. VEGF-A izraisot pārmērīgu šo receptoru aktivāciju, var veidoties patoloģiska neovaskularizācija un pārmērīga asinsvadu caurlaidība. Šo procesu laikā PlGF var sinerģiski mijiedarboties ar VEGF-A, un ir zināms, ka tas arī veicina leikocītu infiltrāciju un asinsvadu iekaisumu.
Farmakodinamiskā iedarbība
Eksudatīvā SMD
SMD eksudatīvai formai ir raksturīga patoloģiska dzīslenes neovaskularizācija (DNV). Asins un šķidruma eksudācija no DNV var izraisīt tīklenes sabiezēšanos vai tūsku un/vai asinsizplūdumus zem tīklenes/tīklenē, izraisot redzes asuma samazināšanos.
Pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma Eylea (viena injekcija mēnesī trīs mēnešus pēc kārtas, pēc tam – viena injekcija reizi 2 mēnešos), tīklenes centrālais biezums (TCB) samazinājās neilgi pēc ārstēšanas uzsākšanas, kā arī samazinājās vidējais DNV bojājumu izmērs, līdzīgi rezultātiem, kas tika iegūti, ievadot 0,5 mg ranibizumaba reizi mēnesī.
VIEW1 pētījumā tika noteikts vidējais TCB samazinājums optiskās koherences tomogrāfijā (OKT) (130 un -129 mikroni 52. nedēļā attiecīgi pētījuma grupām 2 mg Eylea reizi divos mēnešos un 0,5 mg ranibizumaba reizi mēnesī). Arī VIEW2 pētījuma 52. nedēļā tika noteikts vidējais TCB samazinājums OKT (-149 un -139 mikroni attiecīgi pētījuma grupām 2 mg Eylea reizi divos mēnešos un 0,5 mg ranibizumaba reizi mēnesī). DNV izmēru samazināšanās un TCB samazināšanās kopumā saglabājās otrajā pētījumu gadā.
Japāņu izcelsmes pacientiem, kuriem iepriekš netika ārstēta eksudatīvā SMD, tika veikts ALTAIR pētījums, kas uzrādīja līdzīgus rezultātus VIEW pētījumam, izmatojot 3 sākotnējās ikmēneša Eylea 2 mg injekcijas, kurām sekoja viena injekcija pēc turpmākajiem 2 mēnešiem un tad ārstēšanu turpinot ar “ārstēt un pagarināt” shēmu, lietojotdažādus intervālus starp zāļu ievadīšanu (2 -nedēļu vai 4 nedēļu pielāgojumi) līdz maksimāli 16 nedēļu intervālam atbilstoši iepriekš precizētiem kritērijiem. 52. nedēļā bija vidējs samazinājums tīklenes centrālajā biezumā (TCB) OKT -134,4 un -126,1 mikroni attiecīgi 2 -nedēļu pielāgojuma grupai un 4 -nedēļu pielāgojuma grupi. Pacientu proporcija bez šķidruma OKT 52. nedēļā bija attiecīgi 68,3% un 69,1% 2 - un 4 -nedēļu pielāgojumu grupās. TCB samazināšanās abās grupās saglabājās ALTAIR pētījuma otrajā gadā.
Makulas tūska pēc tīklenes centrālās vēnas oklūzijas un vēnas zara oklūzijas
TCVO un TVZO gadījumā sākas tīklenes išēmija un pastiprināta VEGF izdale, kas savukārt destabilizē ciešos savienojumus un veicina endoteliālo šūnu proliferāciju. VEGF aktivācija ir saistīta ar tīklenes asins barjeras pavājināšanos, pārmērīgu asinsvadu caurlaidību, tīklenes tūsku un neovaskularizācijas komplikācijām.
Pacientiem, kuri saņēma 6 secīgas ikmēneša Eylea injekcijas, novēroja konsistentu, ātru un noturīgu morfoloģisko atbildes reakciju (noteikts pēc vidējā TCB uzlabošanās). 24. nedēļā TCB samazināšanās bija ievērojami pārāka salīdzinājumā ar kontroles grupām visos trīs pētījumos (COPERNICUS pētījumā (TCVO): -457 vs. -145 mikroni; GALILEO pētījumā (TCVO): -449 vs. -169 mikroni; VIBRANT pētījumā (TVZO): -280 vs. -128 mikroni). Šī TCB samazināšanās salīdzinājumā ar sākuma stāvokli saglabājās līdz katra pētījuma beigām - 100.nedēļai COPERNICUS pētījumā, 76.nedēļai GALILEO pētījumā un 52.nedēļai VIBRANT pētījumā.
Diabētiskā makulas tūska
10

Diabētiskā makulas tūska ir sekas diabētiskai retinopātijai, un tai ir raksturīga pastiprināta asinsvadu caurlaidība un tīklenes kapilāru bojājums, kas var izraisīt redzes asuma samazināšanos.
Pacientiem, kuri saņēma Eylea, no kuriem lielākā daļa tika klasificēta kā tādi, kuriem ir II tipa cukura diabēts, novēroja ātru un noturīgu morfoloģisko atbildes reakciju (TCB, DRS līmenis)
VIVIDDME un VISTADME pētījumos 52. nedēļā noteiktais vidējais TCB samazinājums bija statistiski ievērojami augstāks pacientiem, kuri tika ārstēti ar Eylea, nekā lāzera kontroles grupā, attiecīgi -192,4 un -183,1 mikroni Eylea 2Q8 grupās un -66,2 un -73,3 mikroni kontroles grupās. 100. nedēļā samazinājums saglabājās, un bija -195,8 un -191,1 mikroni 2Q8 Eylea grupās un -85,7 un -83,9 mikroni kontroles grupās, attiecīgi VIVIDDME un VISTADME pētījumos.
VIVIDDME un VISTADME pētījumos tika izvērtēts ≥ 2 posmu uzlabojums digitālās retinopātijas skrīningā (DRS) iepriekš noteiktā veidā. DRS rezultāts bija novērtējams 73,7% pacientu VIVID DME pētījumā un 98,3% pacientu VISTA DME pētījumā. 52. nedēļā ≥ 2 posmu uzlabojumu DRS konstatēja 27,7% un 29,1% Eylea 2Q8 grupās un 7,5% un 14,3% kontroles grupās. 100. nedēļā procentuālie rādītāji bija attiecīgi 32,6% un 37,1% Eylea 2Q8 grupās un 8,2% un 15,6% kontroles grupās.
Ar miopiju saistīta dzīslenes neovaskularizācija
Ar miopiju saistīta dzīslenes neovaskularizācija (ar miopiju saistīta DNV) ir biežs redzes zuduma cēlonis pieaugušajiem ar patoloģisku miopiju. Tā attīstās kā brūces dzīšanas mehānisms Bruha membrānas plīsuma rezultātā un ir redzi visapdraudošākais notikums patoloģiskas miopijas apstākļos.
Pacientiem, kuri saņēma Eylea MYRROR pētījumā (viena injekcija terapijas sākumā un papildu injekcijas slimības turpināšanās vai recidīva gadījumā), TCB samazinājās neilgi pēc ārstēšanas uzsākšanas, lietojot Eylea 24. nedēļā (-79 mikroni un -4 mikroni attiecīgi 2 mg Eylea ārstēšanas grupā un kontroles grupā), kas saglabājās līdz 48. nedēļai. Turklāt vidējais DNV bojājumu izmērs samazinājās.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Eksudatīvā SMD
Eylea drošums un efektivitāte tika novērtēta divos randomizētos, daudzcentru, dubultmaskētos, aktīvi kontrolētos pētījumos pacientiem ar SMD eksudatīvo formu (VIEW 1 un VIEW 2) ar kopumā 2 412 ārstētiem pacientiem un tiem varēja izvērtēt efektivitāti (1 817 saņēma Eylea). Pacientu vecums bija diapazonā no 49 līdz 99 gadiem, vidējais vecums – 76 gadi. Šajos klīniskajos pētījumos apmēram 89 % (1616/1817) pacientu randomizēti ārstēšanai ar Eylea bija 65 gadus veci vai vecāki un apmēram 63 % (1139/1817) bija 75 gadus veci vai vecāki. Katrā pētījumā pacienti pēc nejaušības principa, izmantojot attiecību 1:1:1:1, tika iedalīti 1 no 4 devas lietošanas režīmiem:
1) 2 mg Eylea ievadīšana reizi 8 nedēļās pēc 3 sākotnējām ikmēneša devām (Eylea 2Q8); 2) 2 mg Eylea ievadīšana reizi 4 nedēļās (Eylea 2Q4); 3) 0,5 mg Eylea ievadīšana reizi 4 nedēļās (Eylea 0,5Q4) un 4) 0,5 mg ranibizumaba ievadīšana reizi 4 nedēļās (ranibizumabs 0,5Q4).
Pētījumu otrajā gadā pacienti turpināja saņemt sākotnēji randomizēto devu, bet tika izmantots modificēts devas ievadīšanas režīms, ko noteica redzes un anatomiskie iznākumi, izmantojot protokolā definēto maksimālo intervālu starp devām – 12 nedēļas.
Abos pētījumos primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija to protokolā noteikto pacientu procentuālā attiecība, kuri saglabāja redzi, piemēram, mazāk nekā 15 burtu redzes asuma zudums 52. nedēļā no sākuma stāvokļa.
11

VIEW1 pētījumā 52. nedēļā 95,1% pacientu Eylea 2Q8 grupā saglabāja redzi salīdzinājumā ar 94,4% pacientu ranibizumaba 0,5Q4 grupā. VIEW2 pētījumā 52. nedēļā 95,6% pacientu Eylea 2Q8 grupā saglabāja redzi salīdzinājumā ar 94,4% pacientu ranibizumaba 0,5Q4 grupā. Abos pētījumos tika pierādīta Eylea līdzvērtība un klīniskā ekvivalence ranibizumaba 0,5Q4 grupai.

Detalizēti abu pētījumu kombinētā analīzē iegūtie rezultāti attēloti zemāk esošajā 2. tabulā un 1. attēlā.

2. tabula: efektivitātes iznākumi 52. nedēļā (primārā analīze) un 96. nedēļā; kombinēti dati no VIEW1 un VIEW2 pētījumiemB)

Efektivitātes iznākums

Eylea 2Q8 E)

Ranibizumabs 0,5Q4

(2 mg Eylea reizi 8 nedēļās pēc 0,5 mg ranibizumaba reizi

3 sākotnējām ikmēneša devām) 4 nedēļās)

(N = 607)

(N = 595)

52. nedēļa

96. nedēļa

52. nedēļa 96. nedēļa

Vidējais injekciju skaits

7,6

11,2

12,3

16,5

Vidējais injekciju skaits (no 52. līdz 96. nedēļai)

4,2

4,7

Pacientu proporcionālā

attiecība ar < 15 burtu
zudumu no sākuma stāvokļa (PPSA))

95,33%B)

92,42%

94,42% B)

91,60%

Starpība C) (95% TI)D)

0,9% (-1,7; 3,5)F)

0,8% (-2,3; 3,8)F)

Vidējās BCVA izmaiņas

atbilstoši

ETDRSA)

noteiktajam burtu punktu

8,40

7,62

8,74

7,89

skaitam salīdzinājumā ar

sākuma stāvokli

Vidējā starpība LS A) (ETDRS burti) C)
(95% TI)D)

-0,32 (-1,87; 1,23)

-0,25 (-1,98; 1,49)

Pacientu proporcionālā

attiecība ar ≥ 15 papildus

30,97%

33,44%

32,44%

31,60%

burtiem no sākuma stāvokļa

Starpība C) (95% TI)D)

-1,5% (-6,8; 3,8)

1,8% (-3,5; 7,1)

A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity – labākā koriģētā redzes asuma skala

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study – diabētiskās retinopātijas agrīnas terapijas pētījums

LS: Least square – mazāko kvadrātu metode atvasināta no kovariācijas analīzes

PPS: Per Protocol Set- protokolā noteiktā grupa B) Full Analysis Set (FAS – pilnas analīzes komplekts), Last Observation Carried Forward (LOCF – pēdējais

novērojums, kas pārnests uz nākamo periodu) visām analīzēm, izņemot pacientu proporcionālajai attiecībai,

kurai saglabājās redzes asums 52. nedēļā, kas ir protokolā noteiktā grupa (PPS – Per Protocol Set) C) Starpība ir Eylea grupas vērtība, no kuras atņemta ranibizumaba grupas vērtība. Pozitīva vērtība liecina par

ieguvumu Eylea grupai. D) Ticamības intervāls (TI), kas aprēķināts pēc standarta aproksimācijas E) Pēc ārstēšanas uzsākšanas ar trīs ikmēneša devām F) Ticamības intervāls, kas atrodas pilnībā virs -10%, liecina par Eylea līdzvērtību ranibizumabam

12

1. attēls. Vidējās redzes asuma izmaiņas, salīdzinot sākuma stāvokli un 96. nedēļu kombinētiem
datiem no View1 un View2 pētījuma

Vidējās redzes asuma izmaiņas (burti)

Nedēļas

2 mg EYLEA reizi 8 nedēļas

0,5 mg ranibizumaba reizi 4 nedēļas*

Analizējot kombinētos datus no VIEW1 un VIEW2, Eylea uzrādīja klīniski pamatotas izmaiņas salīdzinājumā ar sākuma stāvokli iepriekš noteiktajam sekundārajam efektivitātes mērķa kritērijam Nacionālā acs institūta vizuālo funkciju anketā (National Eye Institute Visual Function Questionnaire – NEI VFQ-25) bez klīniski pamatotas atšķirības no ranibizumaba. Šo izmaiņu apjoms bija līdzīgs apjomam, ko novēroja publicētajos pētījumos, kas atbilda 15 burtu redzes asuma ieguvumam Labākā koriģētā redzes asuma skalā (BCVA).
Otrajā pētījuma gadā efektivitāte kopumā saglabājās līdz pēdējam novērtējumam 96. nedēļā, un 2-4 % pacientu visas injekcijas bija nepieciešamas ar mēneša intervālu, un trešdaļai pacientu bija nepieciešama vismaz viena injekcija ar tikai viena mēneša intervālu.
Vidējais DNV samazinājums bija acīmredzams visās devu grupās abos pētījumos.
Efektivitātes rezultāti visās izvērtējamās apakšgrupās (piem., vecums, dzimums, rase, sākotnējais redzes asums, bojājuma tips, bojājuma lielums) katrā pētījumā un kombinētajā analīzē atbilda rezultātiem visā populācijā.
ALTAIR bija 96 nedēļu ilgs daudzcentru, randomizēts, atklāts pētījums, kas tika veikts 247 japāņu izcelsmes pacientiem, kuriem iepriekš netika ārstēta eksudatīvā SMD, ar mērķi noskaidrot Eylea efektivitāti un drošumu divos atšķirīgos pielāgošanas intervālos (2 - nedēļas un 4 -nedēļas) “ārstēt un pagarināt” shēmā.
Visi pacienti 3 mēnešus saņēma Eylea 2 mg ikmēneša devas, kam sekoja viena injekcija pēc turpmākajiem 2 mēnešiem. 16. nedēļā pacienti tika randomizēti 1:1 divās ārstēšanas grupās: 1) Eylea “ārstēt un pagarināt” ar 2 -nedēļu pielāgojumu un 2) Eylea “ārstēt un pagarināt” ar 4 – nedēļu pielāgojumu. Par intervālu starp zāļu ievadīšanu, pagarināšanu vai saīsināšanu tika lemts atbilstoši vizuāliem un/vai anatomiskiem kritērijiem, kas norādīti protokolā, ar 16 nedēļu maksimālo intervālu starp zāļu ievadīšanu abām grupām.
Primārās efektivitātes mērķa kritērijs bija vidējas izmaiņas BCVA no sākotnējām vērtībām līdz 52. nedēļai. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija pacientu daļa, kas nezaudēja ≥15 burtus un pacientu daļa, kas ieguva vismaz 15 burtus BCVA no sākotnējās vērtības līdz 52. nedēļai.
13

52. nedēļā pacienti “ārstēt un pagarināt” grupā ar 2 nedēļu pielāgojumu ieguva vidēji 9,0 burtus no sākotnējās vērtības, salīdzinot ar 8,4 burtiem 4 nedēļu pielāgojuma grupā [LS vidēja atšķirība burtos (95% TI): -0,4 (-3,8, 3,0), ANCOVA]. Pacientu daļa, kas nezaudēja ≥15 burtus divās ārstēšanas grupās bija līdzīga (96,7 % 2 nedēļu un 95,9% 4 nedēļu pielāgojuma grupās). Pacientu daļa, kas ieguva ≥15 burtus 52. nedēļā bija 32,5% 2 nedēļu pielāgojuma grupā un 30,9% 4 nedēļu pielāgojuma grupā. Pacientu daļa, kuriem pagarināja ārstēšanas intervālu līdz 12 nedēļām vai vairāk, bija 42,3% 2 nedēļu pielāgojuma grupā un 49,6% 4 nedēļu pielāgojuma grupā. Turklāt 4 nedēļu pielāgojuma grupā 40,7% pacientu zāļu ievadīšanas intervāls tika pagarināts līdz 16 nedēļām. Pēdējā vizītē līdz 52. nedēļai attiecīgi 56,8% un 57,8% pacientu 2 nedēļu un 4 nedēļu pielāgojuma grupās bija ieplānota nākošā injekcija ar intervālu 12 nedēļas vai vairāk.
Pētījuma otrajā gadā efektivitāte kopumā saglabājās līdz pēdējam novērtējumam 96. nedēļā, ieskaitot vidējo pieaugumu, salīdzinot ar sākumstāvokli, par 7,6 burtiem 2 nedēļu pielāgojuma grupā un 6,1 burtu 4 nedēļu pielāgojuma grupā. To pacientu īpatsvars, kuri pagarināja ārstēšanas intervālu līdz 12 nedēļām vai ilgāk, bija 56,9% 2 nedēļu pielāgojuma grupā un 60,2% 4 nedēļu pielāgojuma grupā. Pēdējā vizītē pirms 96. nedēļas 64,9% un 61,2% pacientu 2 nedēļu un 4 nedēļu ilgā pielāgojuma grupā attiecīgi ieplānoja nākamo injekciju 12 nedēļu laikā vai vēlāk. Otrajā ārstēšanas gadā pacienti gan 2 nedēļu, gan 4 nedēļu ilgā pielāgojuma grupā saņēma attiecīgi 3,6 un 3,7 injekcijas. 2 gadu ārstēšanas laikā pacienti saņēma vidēji 10,4 injekcijas.
Acu un sistēmiski drošuma profili bija līdzīgi pivotālos VIEW1 un VIEW2 pētījumos novērotajam drošumam.
Makulas tūska pēc tīklenes centrālās vēnas oklūzijas (TCVO)
Eylea drošums un efektivitāte tika novērtēta divos randomizētos, daudzcentru, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos pacientiem ar makulas tūsku pēc TCVO (COPERNICUS un GALILEO) ar kopumā 358 ārstētiem pacientiem un tiem varēja izvērtēt efektivitāti (217 saņēma Eylea). Pacientu vecums bija diapazonā no 22 līdz 89 gadiem, vidējais vecums – 64 gadi. TCVO pētījumos apmēram 52 % (112/217) pacientu randomizēti ārstēšanai ar Eylea bija 65 gadu vecus vai vecāki, un apmēram 18 % (38/217) pacientu bija 75 gadus veci vai vecāki. Abos pētījumos pacienti pēc nejaušības principa, izmantojot attiecību 3:2, tika iedalīti grupā, kas saņēma 2 mg Eylea ik pēc 4 nedēļām (2Q4), vai kontroles grupā, kas saņēma placebo injekcijas ik pēc 4 nedēļām - kopumā 6 injekcijas.
Pēc 6 secīgām ikmēneša injekcijām pacienti saņēma atkārtotu ārstēšanas kursu, ja vien atbilda iepriekš norādītajiem kritērijiem, izņemot pacientus GALILEO pētījuma kontroles grupā, kuri turpināja saņemt placebo (kontrole kontrolei) līdz 52. nedēļai. No šī brīža visi pacienti tika ārstēti, ja atbilda iepriekš norādītajiem kritērijiem.
Abos pētījumos primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija pacientu procentuālā attiecība, kuriem novēroja BCVA uzlabošanos par vismaz 15 burtiem pētījuma 24. nedēļā salīdzinājumā ar sākuma stāvokli. Sekundārais efektivitātes rādītājs bija redzes asuma pārmaiņas 24. nedēļā salīdzinājumā ar sākuma stāvokli.
Abos pētījumos rezultātu starpība ārstēšanas grupās norādīja uz statistiski nozīmīgu Eylea pārākumu. Redzes asuma maksimālā uzlabošanās bija sasniegta 3.mēnesī ar turpmākā redzes asuma un TCD stabilizēšanos līdz 6.mēnesim.Statistiski nozīmīga starpība tika saglabāta līdz 52. nedēļai.
Sīkāki abu pētījumu analīzes rezultāti norādīti zemāk esošajā 3. tabulā un 2. attēlā.
14

3. tabula: efektivitātes iznākumi 24. nedēļā, 52. nedēļā un 76./100. nedēļā (pilnas analīzes komplekts ar LOCFC)) COPERNICUS un GALILEO pētījumos

Efektivitātes iznākumi

COPERNICUS

GALILEO

24 nedēļas

52 nedēļas

100 nedēļas

24 nedēļas

52 nedēļas

Eylea
2 mg Q4 (N = 11
4)

Kontrol es
grupa
(N = 73)

Eylea
2 mg
(N = 11 4)

Kontrole s grupaE)
(N = 73)

Eylea F) 2 mg
(N = 114)

Kontrole s

Eylea

grupaE,F) 2 mg Q4

(N = 10

(N = 73)

3)

Kontrol es
grupa
(N = 68)

Eylea 2 mg

Kontro les
grupa

(N = 103) (N = 68)

Pacientu proporcionālā attiecība

ar ≥15 papildus burtiem

56%

12%

55%

30%

49,1%

23,3%

60%

22%

60%

32%

salīdzinājumā ar sākuma stāvokli

Svērtā starpībaA,B) (95% TI)
p-vērtība

44,8% (33,0; 56,6)
p< 0,0001

25,9% (11,8; 40,1)
p= 0,0006

26,7% (13,1; 40,3)
p=0,0003

38,3% (24,4; 52,1)
p< 0,0001

27,9% (13,0; 42,7)
p= 0,0004

Vidējās BCVAC) izmaiņas atbilstoši ETDRSC) noteiktajam
burtu punktu skaitam salīdzinājumā ar sākuma stāvokli

17,3 (12,8)

-4,0 (18,0)

16,2 (17,4)

3,8 (17,1)

13,0 (17,7)

1,5 (17,7)

18,0 (12,2)

3,3 (14,1)

16,9 (14,8)

3,8 (18,1)

Vidējā starpība LSA,C,D) (95% TI)
p-vērtība

21,7 (17,4; 26,0)
p < 0,0001

12,7 (7,7; 17,7)
p< 0,0001

11,8 (6,7; 17,0)
p < 0,0001

14,7 (10,8; 18,7)
p< 0,0001

13,2 (8,2; 18,2)
p< 0,0001

76 nedēļas

Eylea G) 2 mg

Kontrol
es grupa G)

(N = 103) (N = 68)

57,3%

29,4%

28,0% (13,3; 42,6)
p=0,0004

13,7 (17,8)

6,2 (17,7)

7,6 (2,1; 13,1)
p = 0,0070

15

A) Starpība ir Eylea 2 mg Q4 grupas vērtība mīnus kontroles vērtība B) Starpība un ticamības intervāls (TI) ir aprēķināti, izmantojot Kohrana-Mantela-Henzela (KMH) testu, pielāgotu reģionam (Amerika pret pārējo pasauli COPERNICUS pētījumā
un Eiropa pret Āzijas/Klusā okeāna reģionu GALILEO pētījumā) un BCVA kategorijai sākuma stāvoklī (> 20/200 un ≤ 20/200) C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity – labākā koriģētā redzes asuma skala
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study – diabētiskās retinopātijas agrīnas terapijas pētījums LOCF: Last Observation Carried Forward – pēdējais novērojums, kas pārnests uz nākamo periodu SD: Standarta deviācija LS: Least square – mazāko kvadrātu metode atvasināta no kovariācijas analīzes D) Mazāko kvadrātu metode un ticamības intervāls (TI), pamatojoties uz kovariācijas analīzes modeli, kur faktori ir ārstēšanas grupa, reģions (Amerika pret pārējo pasauli COPERNICUS pētījumā un Eiropa pret Āziju/Klusā okeāna reģionu GALILEO pētījumā) un sākuma stāvokļa BCVA kategorija (> 20/200 un ≤ 20/200) E) COPERNICUS pētījumā kontroles grupas pacienti varēja pēc vajadzības saņemt Eylea, sākot ar katru 4. nedēļu laika periodā no 24. līdz 52. nedēļai; pacientiem bija vizītes katru
4. nedēļu. F) COPERNICUS pētījumā gan kontroles grupas, gan Eylea 2 mg lietotāju grupas pacienti pēc vajadzības saņēma Eylea 2 mg, sākot ar katru 4. nedēļu laika periodā no 52. līdz
96. nedēļai; pacientiem bija obligātas vizītes katru ceturksni, bet, ja nepieciešams, varēja ierasties katru 4. nedēļu. G) GALILEO pētījumā gan kontroles grupas, gan Eylea 2 mg lietotāju grupas pacienti pēc vajadzības saņēma Eylea 2 mg, sākot ar katru 8. nedēļu laika periodā no 52. līdz
68. nedēļai; pacientiem bija obligātas vizītes katru 8. nedēļu.
16

2. attēls: Vidējās izmaiņas no sākuma stāvokļa līdz 76/100. nedēļai redzes asumā pēc ārstēšanas grupas COPERNICUS un GALILEO pētījumos (pilnas analīzes komplekts)

Vidējās redzes asuma izmaiņas (burti )

noteikta mēneša deva

PRN ar ikmēneša uzraudzības intervāliem

PRN ar pagarinātiem uzraudzības intervāliem

Nedēļas

noteikta mēneša deva

PRN ar ikmēneša uzraudzības intervāliem

PRN ar pagarinātiem uzraudzības
ntervāliem

Vidējās redzes asuma izmaiņas (burti )

Nedēļas Norāda kontroles grupas pāreju uz PRN ar EYLEA 2 mg

Kontroles grupa

GALILEO pētījumā 86,4 % (n=89) pacientu Eylea grupā un 79,4 % (n=54) pacientu placebo grupā bija perfūzija TCVO sākuma stāvoklī. 24. nedēļā tā bija 91,8 % (n=89) pacientu Eylea grupā un 85,5 % (n=47) pacientu placebo grupā. Pacienti saglabāja šīs attiecības līdz 76. nedēļai, 84,3 % (n=75) pacientu Eylea grupā un 84,0 % (n=42) pacientu placebo grupā.
17

COPERNICUS pētījumā 67,5 % (n=77) pacientu Eylea grupā un 68,5 % (n=50) pacientu placebo grupā bija perfūzija TCVO sākuma stāvoklī. 24. nedēļā tā bija 87,4 % (n=90) pacientu Eylea grupā un 58,6 % (n=34) pacientu placebo grupā. Pacienti saglabāja šīs attiecības līdz 100. nedēļai, 76,8 % (n=76) pacientu Eylea grupā un 78 % (n=39) pacientu placebo grupā. Pacienti placebo grupā bija tiesīgi saņemt Eylea no 24. nedēļas.
Eylea terapijas ietekme uz redzes funkciju bija līdzīga kā pacientiem ar perfūziju un bez perfūzijas sākuma stāvoklī. Ārstēšanas efekts visās izvērtējamās apakšgrupās (piemēram, vecums, dzimums, rase, sākotnējais redzes asums, TCVO ilgums) katrā pētījumā kopumā atbilda rezultātiem visā populācijā.
Analizējot kombinētos datus no GALILEO un COPERNICUS, Eylea uzrādīja klīniski pamatotas izmaiņas salīdzinājumā ar sākuma stāvokli iepriekš noteiktajam sekundārajam efektivitātes mērķa kritērijam Nacionālā acs institūta vizuālo funkciju anketā (National Eye Institute Visual Function Questionnaire – NEI VFQ-25). Šo izmaiņu apjoms bija līdzīgs apjomam, ko novēroja publicētajos pētījumos, kas atbilda 15 burtu redzes asuma ieguvumam Labākā koriģētā redzes asuma skalā (BCVA).
Sekundāra makulas tuska sakarā ar TVZO
Eylea drošums un efektivitāte tika novērtēta randomizētā, daudzcentru, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā pētījumā pacientiem ar sekundāru makulas tūsku sakarā ar TVZO (VIBRANT), kas ietver semiretinālu vēnas oklūziju. Kopumā tika ārstēti un izvērtēta efektivitāte 181 pacientam (91 ar Eylea). Pacientu vecums bija diapazonā no 42 līdz 94 gadiem, vidējais vecums – 65 gadi. TVZO pētījumā apmēram 58 % (53/91) pacientu, kas tika randomizēti Eylea grupā, bija 65 gadus veci vai vecāki, un apmēram 23 % (21/91) pacientu bija 75 gadus veci vai vecāki. Pētījumā pacienti pēc nejaušības principa, izmantojot attiecību 1:1, tika iedalīti grupā, kam tika veikta 2 mg Eylea ievadīšana reizi 8 nedēļās pēc 6 sākotnējām ikmēneša injekcijām vai grupā, kas saņēma lāzerfotokoagulāciju (lāzera kontroles grupa). 12.nedēļas sākumā pacienti lāzera kontroles grupā varēja saņemt papildus lāzerfotokoagulāciju (sauktu par „glābējlāzerterapiju”) arminimālo intervālu 12 nedēļas. Pamatojoties uz iepriekš noteiktiem kritērijiem, pacienti lāzera kontroles grupā varēja saņemt papildus glābējterapiju ar Eylea 2 mg no 24. nedēļas, ievadot reizi 4 nedēļās 3 mēnešus ik pēc 8 nedēļām.
VIBRANT pētījumā primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija pacientu proporcija, kas 24.nedēļā BCVA sasniedza vismaz 15 burtus salīdzinājumā ar sākuma stāvokli un Eylea grupā konstatēja pārākumu salīdzinājumā ar lāzera kontroles grupu.
VIBRANT pētījumā 24.nedēļā bija izmaiņas redzes asuma sekundārajā efektivitātes mērķa kritērijā salīdzinājumā ar sākuma stāvokli, kas bija statistiski nozīmīgs, lietojot Eylea. Redzes uzlabošanās bija strauja un sasniedza tās stabilizēšanos 3.mēnesī ar sekojošu efekta saglabāšanos līdz 12.mēnesim.
24.nedēļas sākumā lāzera grupā 67 pacienti saņēma glābējterapiju ar Eylea (Aktīvā kontrole/Eylea 2 mg grupa), kas izraisīja redzes asuma uzlabošanos par apmēram 5 burtiem no 24. līdz 52. nedēļai.
Sīkāki abu pētījumu analīzes rezultāti norādīti zemāk esošajā 4. tabulā un 3. attēlā.
18

4.tabula: efektivitātes iznākumi 24.nedēļā un 52.nedēļā (pilnas analīzes komplekts ar LOCF) VIBRANT pētījumā

Efektivitātes iznākumi

24.nedēļa

VIBRANT

52. nedēļa

Eylea 2mg Q4 (N = 91)

Aktīvā kontrole (lāzeris)
(N = 90)

Eylea 2mg Q8 (N = 91) D)

Aktīvā kontrole (lāzeris)/Eylea
2mgE)
(N = 90)

Pacientu proporcionālā attiecība ar ≥15 papildus burtiem salīdzinājumā ar sākuma stāvokli (%)

52,7%

26,7%

57,1%

41,1%

Svērtā starpība A,B (%) (95% TI) p-vērtība

26,6% (13,0, 40,1) p=0.0003

16,2% (2,0, 30,5) p=0,0296

Vidējās BCVA izmaiņas atbilstoši ETDRS noteiktajam burtu punktu skaitam salīdzinājumā ar sākuma stāvokli (SD)

17,0 (11,9)

6,9 (12,9)

17,1 (13,1)

12,2 (11,9)

Vidējā starpība LS A,C)
(97,5% TI) p-vērtība

10,5 (7,1, 14,0) p<0.0001

5,2 (1,7, 8,7) p=0,0035F)

A) Starpība ir Eylea 2 mg Q4 nedēļas vērtība mīnus lāzera kontroles vērtība B) Starpība un ticamības intervāls (TI) 95% ir aprēķināti, izmantojot Mantela-Henzelavērtēšanas testu,
pielāgotu reģionam (Ziemeļamerika pret Japānu) un BCVA kategorijai sākuma stāvoklī (> 20/200 un
≤ 20/200) C) Mazāko kvadrātu metode un 95% ticamības intervāls (TI), pamatojoties uz ANCOVA analīzes modeli, kur
faktori ir ārstēšanas grupa, sākuma stāvokļa BCVA kategorija (> 20/200 un ≤ 20/200) un reģions
(Ziemeļamerika pret Japānu) kā fiksēti efekti un sākuma stāvokļa BCVA kā kovariācija D) No 24.nedēļas terapijas intervāli Eylea grupā tika pagarināti no 4 nedēļām līdz 8 nedēļām līdz 48.nedēļai E) 24.nedēļas sākumā lāzera grupā iesaistītie varēja saņemt glābējterapiju ar Eylea, ja viņi atbilda vismaz
vienam iepriekš noteiktam kritērijam. Kopumā šajā grupā 67 pacienti saņēma Eylea glābējterapiju. Eylea
glābējterapijas fiksētā deva bija trīs reizes Eylea 2 mg katru 4. nedēļu pēc injekcijām katru 8.nedēļu. F) Nominālā p-vērtība

19

3.attēls: vidējās BCVA izmaiņas atbilstoši ETDRS noteiktajam burtu punktu skaitam no sākuma stāvokļa līdz 52. nedēļai VIBRANT pētījumā
Sākuma stāvoklī proporcionāli perfuzētie pacienti Eylea un lāzera grupā bija attiecīgi 60% un 68%. 24.nedēlā šī proporcija bija attiecīgi 80% un 67%. Eylea grupā perfuzēto pacientu proporcija saglabājas līdz 52.nedēļai. Lāzera grupā, kurā no 24.nedēļas pacienti bija piemēroti Eylea glābējterapijai, perfuzēto pacientu skaits palielinājās līdz 78% 52.nedēļā.
Diabētiskā makulas tūska Eylea drošums un efektivitāte tika novērtēta divos randomizētos, daudzcentru, dubultmaskētos, aktīvi kontrolētos pētījumos pacientiem ar DMT (VIVIDDME un VISTADME). Kopumā tika ārstēti un efektivitāti varēja izvērtēt 862 pacientiem, 576 ar Eylea. Pacienti bija vecumā no 23 līdz 87 gadiem, vidējais vecums – 63 gadi.DMT pētījumos apmēram 47% (268/576) pacientu, kuri tika randomizēti Eylea terapijai, bija 65 gadus veci vai vecāki, un apmēram 9% (52/576) bija 75 gadus veci vai vecāki. Abos pētījumos lielākajai daļai pacientu bija II tipa cukura diabēts. Abos pētījumos pacienti pēc nejaušības principa, izmantojot attiecību 1:1:1, tika iedalīti 1 no 3 devas lietošanas režīmiem: 1) 2 mg Eylea ievadīšana reizi 8 nedēļās pēc 5 sākotnējām ikmēneša injekcijām (Eylea 2Q8); 2) 2 mg Eylea ievadīšana reizi 4 nedēļās (Eylea 2Q4); un 3) makulas lāzerfotokoagulācija (aktīvā kontrole). Sākot no 24. nedēļas, pacienti, kuri atbilda iepriekš noteiktiem redzes pasliktināšanās kritērijiem, varēja saņemt papildu ārstēšanu: pacienti Eylea grupās varēja saņemt lāzerterapiju un pacienti kontroles grupās varēja lietot Eylea. Abos pētījumos primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija vidējās BCVA izmaiņas 52. nedēļā un abas Eylea 2Q8 un Eylea 2Q4 grupas pierādīja statistiski nozīmīgāku un pārāku efektivitāti salīdzinājumā ar kontroles grupu. Šis ieguvums saglabājās līdz 100. nedēļai. Sīkāki VIVIDDME un VISTADME pētījumu analīzes rezultāti norādīti zemāk esošajā 5. tabulā un 4. attēlā.
20

5. tabula:

Efektivitātes iznākumi 52. nedēļā un 100. nedēļā (pilnas analīzes komplekts ar LOCF) VIVIDDME un VISTADME pētījumos

VIVIDDME

VISTADME

52 nedēļas

100 nedēļas

52 nedēļas

100 nedēļas

Efektivitātes iznākumi

Eylea 2 mg Q8 A

Eylea 2 mg Q4

Aktīvās kontroles
grupa (lāzerterapija)

Eylea 2 mg Q8 A

Eylea 2 mg Q4

Aktīvās kontroles
grupa (lāzerterapija)

Eylea 2 mg Q8 A

Eylea 2 mg Q4

Aktīvās kontroles
grupa (lāzerterapija)

Eylea 2 mg Q8 A

Eylea 2 mg Q4

Aktīvās kontroles
grupa (lāzerterapija)

(N = 135) (N = 136)

(N = 132) (N = 135) (N = 136) (N = 132)

(N = 151) (N = 154)

(N = 154)

(N = 151) (N = 154)

(N = 154)

Vidējās BCVA izmaiņas

atbilstoši ETDRS E

noteiktajam burtu punktu skaitam

10,7

10,5

1,2

salīdzinājumā ar sākuma

stāvokli

9,4

11,4

0,7

10,7

12,5

0,2

11,1

11,5

0,9

Vidējā starpība LS B,C,E (97,5% TI)

9,1

9,3

(6,3; 11,8) (6,5; 12,0)

8,2 (5,2; 11,3)

10,7 (7,6; 13,8)

10,45

12,19

(7,7; 13,2) (9,4; 15,0)

10,1 (7,0; 13,3)

10,6 (7,1; 14,2)

Pacientu proporcionālā

attiecība ar >15 papildus

burtiem salīdzinājumā ar

33%

32%

sākuma stāvokli

9%

31%

42%

31,1% 38,2%

12,1%

8%

33,1% 38,3%

13,0%

Pielāgotā starpība D,C,E (97,5% TI)

24% (13,5; 34,9)

23% (12,6; 33,9)

A Pēc ārstēšanas uzsākšanas ar 5 ikmēneša injekcijām

19,0% (8,0; 29,9)

26,1%
(14,8; 37,5)

23% (13,5; 33,1)

34% (24,1; 44,4)

20,1% (9,6; 30,6)

25,8%
(15,1; 36,6)

21

B LS vidējais un TI, pamatojoties uz kovariācijas analīzes modeli, kur sākuma stāvokļa BCVA vērtība ir neatkarīgais mainīgais lielums un faktors ir ārstēšanas grupa. VIVIDDME pētījumā kā papildu faktoru iekļāva reģionu (Eiropa/Austrālija pret Japānu pētījumā), bet VISTADME pētījumā kā faktoru iekļāva anamnēzē esošu MI un/vai cerebrovaskulāru notikumu (CVN).
C Starpība ir Eylea grupas vērtība, no kuras atņemta aktīvās kontroles grupas (lāzerterapijas) vērtība. D Starpība starp ticamības intervālu (TI) un statistikas testu ir aprēķināta, izmantojot Mantela-Henzela (MH) svērto sistēmu, pielāgotu reģionam (Eiropa/Austrālija pret Japānu
pētījumā) VIVIDDME pētījumā un anamnēzē esošu MI vai CVN VISTADME pētījumā E BCVA: Best Corrected Visual Acuity – labākā koriģētā redzes asuma skala
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study – diabētiskās retinopātijas agrīnas terapijas pētījums LOCF: Last Observation Carried Forward – pēdējais novērojums, kas pārnests uz nākamo periodu LS: Least square – mazāko kvadrātu metode atvasināta no kovariācijas analīzes TI: Ticamības intervāls
22

4. attēls: vidējās BCVA izmaiņas atbilstoši ETDRS noteiktajam burtu punktu skaitam no sākuma stāvokļa līdz 100 nedēļai VIVIDDME un VISTADME pētījumos

Vidējās redzes asuma izmaiņas (burti)

Nedēļas

Vidējās redzes asuma izmaiņas (burti)

Nedēļas
Eylea 2 mg reizi 8 nedēļās

Eylea 2 mg reizi 4 nedēļās Aktīvā kontrole (lāzers)

Ārstēšanas efekts visās izvērtējamās apakšgrupās (piemēram, vecums, dzimums, rase, sākotnējais HbA1c, sākotnējais redzes asums, iepriekšēja anti-VEGF terapija) katrā pētījumā un kombinētā analīzē kopumā atbilda rezultātiem visā populācijā.
VIVIDDME un VISTADME pētījumos attiecīgi 36 (9%) un 197 (43%) pacienti iepriekš saņēma antiVEGF terapiju ar 3 mēnešu vai ilgāku zāļu izdalīšanās periodu. Ārstēšanas efekts pacientu apakšgrupā, kas pirms pētījuma saņēma VEGF inhibitoru, bija līdzīgs pacientiem, kuri iepriekš nebija lietojuši VEGF inhibitorus.
Pacienti ar abpusēju slimību varēja saņemt anti-VEGF terapiju otrā acī, ja ārsts to noteica par nepieciešamu. VISTADME pētījumā 217 (70,7%) no Eylea pacientiem saņēma abpusējas Eylea injekcijas līdz 100. nedēļai; VIVIDDME pētījumā 97 (35,8%) no Eylea pacientiem saņēma atšķirīgu anti-VEGF terapiju otrā acī.
Neatkarīgs salīdzinošs pētījums (DRCR.net Protocol T) izmantoja noteiktu lietošanas režīmu, pamatojoties uz noteiktu TCB un atkārtotu redzes ārstēšanas kritēriju. Ievērojot šādu ārstēšanas režīmu, 52. nedēļā aflibercepta ārstēšanas grupā (n=224) pacienti saņēma vidēji 9,2 injekcijas, kas ir vienāds ar saņemto injekciju skaitu Eylea 2Q8 lietotāju grupā VIVIDDME un VISTADME, bet neatkarīgā salīdzinošā pētījuma (Protocol T) kopējā efektivitāte aflibercepta terapijas grupā tika salīdzināta ar
23

Eylea 2Q8 grupu VIVIDDME un VISTADME. Neatkarīgajā salīdzinošajā pētījumā (Protocol T) tika
novēroti vidēji 13,3 papildus burti 42 % pacientu, iegūstot vismaz 15 burtus no sākuma stāvokļa. Acu un sistēmiskā drošums profils (tajā skaitā ATEs) VIVIDDME un VISTADME pētījumos bija līdzīgs.

Ar miopiju saistīta dzīslenes neovaskularizācija

Eylea drošums un efektivitāte tika novērtēta randomizētā, daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā iepriekš neārstētiem aziātu pacientiem, kuriem bija ar miopiju saistīta dzīslenes neovaskularizācija. Kopumā tika ārstēti un izvērtēta efektivitāte 121 pacientam (90 ar Eylea). Pacientu vecums bija diapazonā no 27 līdz 83 gadiem, vidējais vecums – 58 gadi. Ar miopiju saistītā dzīslenes neovaskularizācijas pētījumā apmēram 36 % (33/91) pacientu randomizēti ārstēšanai ar Eylea bija 65 gadus veci vai vecāki un apmēram 10 % (9/91) bija 75 gadus veci vai vecāki.

Pacienti pēc nejaušības principa, izmantojot attiecību 3:1, tika iedalīti grupā, kas saņēma 2 mg Eylea intravitreāli, vai placebo grupā, kas saņēma placebo injekcijas reizi pētījuma sākumā un papildu injekcijas reizi mēnesī slimības turpināšanās vai recidīva gadījumā līdz 24. nedēļai, kad tika novērtēts primārais mērķa kritērijs. 24. nedēļā pacienti, kuri sākotnējā randomizācijā tika iedalīti placebo grupā, varēja saņemt pirmo Eylea devu. Pēc tam pacienti abās grupās joprojām varēja saņemt papildu injekcijas slimības turpināšanās vai recidīva gadījumā.

Atšķirība starp ārstēšanas grupām liecināja par statistiski nozīmīgu Eylea pārākumu attiecībā uz primāro mērķa kritēriju (BCVA izmaiņas) un apstiprināja sekundāro efektivitātes mērķa kritēriju (pacientu proporcionālā attiecība, kurai BCVA uzlabojās par vismaz 15 burtiem) 24. nedēļā salīdzinājumā ar sākuma stāvokli. Atšķirības abos mērķa kritērijos saglabājās līdz 48. nedēļai.

Sīkāki MYRROR pētījuma analīzes rezultāti norādīti zemāk esošajā 6. tabulā un 5. attēlā.

6. tabula:

Efektivitātes iznākumi 24. nedēļā (primārā analīze) un 48. nedēļā MYRROR pētījumā (pilnas analīzes komplekts ar LOCFA))

Efektivitātes iznākumi

MYRROR

24 nedēļas

Eylea 2 mg)

Placebo

(N = 90)

(N = 31)

48 nedēļas

Eylea 2 mg)

Placebo/

(N = 90)

Eylea 2 mgD)

(N = 31)

Vidējās BCVAB) izmaiņas atbilstoši

12,1

-2,0

13,5

3,9

ETDRS noteiktajam burtu punktu skaitam

salīdzinājumā ar sākuma stāvokli (SD) B)

(8,3)

(9,7)

(8,8)

(14,3)

Vidējā starpība LS C,D,E )

14,1

9,5

(95% TI)

10,8 (17,4)

5,4 (13,7)

Pacientu proporcionālā attiecība ar

≥15 papildus burtiem salīdzinājumā ar

38,9%

9,7%

50,0%

29,0%

sākuma stāvokli

Svērtā starpība D,F,

29,2%

21,0%

(95% TI)

14,4 (44,0)

1,9 (40,1)

A) LOCF: Last Observation Carried Forward – pēdējais novērojums, kas pārnests uz nākamo periodu

B) BCVA: Best Corrected Visual Acuity – labākā koriģētā redzes asuma skala

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study – diabētiskās retinopātijas agrīnas terapijas pētījums

SD: Standarta deviācija

C) LS vidējais: mazāko kvadrātu metode atvasināta no ANCOVA analīzes modeļa

D) TI: Ticamības intervāls

E) Mazāko kvadrātu metode un TI 95%, pamatojoties uz ANCOVA analīzes modeli, kur faktori ir ārstēšanas

grupa un valsts (valstu nosaukumi) kā fiksēti efekti un sākuma stāvokļa BCVA kā kovariācija.

F) Starpība un ticamības intervāls (TI) 95% ir aprēķināti, izmantojot Kokrāna-Mantela-Henzela testu, pielāgotu

valstij (valstu nosaukumi).

24

5. attēls:

Izmaiņas no sākuma stāvokļa līdz 48. nedēļai redzes asumā pēc ārstēšanas grupas MYRROR pētījumā (pilnas analīzes komplekts, LOCF)

Vidējās redzes asuma izmaiņas (burti )

Nedēļas

Kontroles grupa

Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Eylea visās pediatriskās populācijas apakšgrupās eksudatīvai SMD, TCVO, TVZO, DMT un ar miopiju saistītām DNV populācijām (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Eylea ievada tieši stiklveida ķermenī, lai iegūtu lokālu iedarbību acī.
Uzsūkšanās / izkliede Pēc intravitreālas ievadīšanas aflibercepts lēnām uzsūcas no acs sistēmiskā cirkulācijā, un sistēmiskajā cirkulācijā tas galvenokārt sastopams neaktīva, stabila kompleksa ar VEGF veidā, tomēr ar endogēno VEGF spēj saistīties tikai „brīvais aflibercepts”.
Farmakokinētikas apakšpētījumā, kurā 6 pacientiem ar neovaskulāru eksudatīvo SMD bieži tika ņemti paraugi, tika konstatētas zemas maksimālās brīvā aflibercepta koncentrācijas (sistēmiskais Cmax), vidējais rādītājs – aptuveni 0,02 mikrogrami/ml (diapazons no 0 līdz 0,054) tika konstatēts 1 līdz 3 dienu laikā pēc 2 mg intravitreālas injekcijas, un gandrīz visiem pacientiem koncentrācija nebija nosakāma divas nedēļas pēc devas ievadīšanas. Aflibercepts neuzkrājas plazmā, ja tas tiek ievadīts intravitreāli reizi 4 nedēļās.
Vidējā maksimālā brīvā aflibercepta koncentrācija plazmā ir aptuveni no 50 līdz 500 reizēm zemāka nekā aflibercepta koncentrācija, kas nepieciešama sistēmiskā VEGF bioloģiskās aktivitātes inhibīcijai par 50% dzīvnieka modeļos, kuros tika novērotas izmaiņas asinsspiedienā pēc tam, kad brīvā aflibercepta koncentrācija cirkulācijā sasniedza apmēram 10 mikrogramus/ml, un asinsspiediens normalizējās, tiklīdz koncentrācija bija mazāka nekā apmēram 1 mikrograms/ml. Ir aprēķināts, ka pēc 2 mg intravitreālas ievadīšanas pacientiem vidējā maksimālā brīvā aflibercepta koncentrācija plazmā ir vairāk nekā 100 reizes zemāka nekā aflibercepta koncentrācija, kas bija nepieciešama, lai saistītu pusi no maksimālā sistēmiskā VEGF (2,91 mikrogrami/ml) veselu brīvprātīgo pētījumā. Tādējādi sistēmiska farmakodinamiskā iedarbība, piemēram, asinsspiediena izmaiņas, ir mazticama.

25

Farmakokinētikas apakšpētījumā pacientiem ar TCVO, TVZO, DMT un ar miopiju saistītu DNV vidējā brīvā aflibercepta Cmax vērtība plazmā bija līdzīga vērtībai diapazonā no 0,03 līdz 0,05 mikrogramiem/ml un individuālās vērtības nepārsniedza 0,14 mikrogramus/ml. Tāpēc parasti vienas nedēļas laikā brīvā aflibercepta koncentrācija plazmā samazinājās līdz vērtībai, kas ir mazāka vai tuva zemākajam kvantitatīvajam līmenim; visiem pacientiem pirms nākošās lietošanas pēc 4 nedēļām koncentrācijas nebija nosakāmas.
Eliminācija Eylea ir zāles, kas izveidotas uz proteīnu bāzes; metabolisma pētījumi nav veikti.
Brīvais aflibercepts saistās ar VEGF un veido stabilu, inertu kompleksu. Tāpat kā citu liela izmēra proteīnu gadījumā, paredzams, ka gan brīvā, gan saistītā aflibercepta izvadīšanu nodrošinās proteolītiskais katabolisms.
Nieru darbības traucējumi Nav veikti īpaši Eylea pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.
Veicot farmakokinētikas analīzi VIEW2 pētījuma pacientiem, no kuriem 40% bija nieru darbības traucējumi (24% viegli, 15% vidēji smagi un 1% smagi), netika konstatētas atšķirības attiecībā uz aktīvās zāļu vielas koncentrāciju pēc intravitreālas ievadīšanas reizi 4 vai 8 nedēļās.
Līdzīgus rezultātus novēroja pacientiem ar TCVO GALILEO pētījumā, pacientiem ar DMT VIVIDDME pētījumā un pacientiem ar miopiju saistītu DNV MYRROR pētījumā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos atkārtotu devu toksicitātes pētījumos iedarbību novēroja vienīgi tad, ja sistēmiskā iedarbība pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamo iedarbību pēc paredzētās klīniskās devas intravitreālas ievadīšanas. Tas liecina, ka klīniskajā praksē šī iedarbība nav būtiska.
Pērtiķiem, kuriem intravitreāli tika ievadīts aflibercepts, attīstījās elpošanas trakta epitēlija erozijas un čūlas uz deguna konhām, ja sistēmiskā iedarbība pārsniedza maksimālo iedarbību cilvēkam. Brīvā aflibercepta sistēmiskā iedarbība bija aptuveni 200 un 700 reizes lielāka, pamatojoties uz attiecīgi Cmax un AUC, salīdzinājumā ar atbilstošām vērtībām, kas konstatētas cilvēkiem pēc intravitreālas 2 mg devas ievadīšanas. 0,5 mg deva/acī pērtiķiem atbilda koncentrācijai, pie kuras nenovēro nevēlamas blakusparādības (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level), un šajā gadījumā sistēmiskā iedarbība bija 42 un 56 reizes lielāka, pamatojoties attiecīgi uz Cmax un AUC.
Nav veikti pētījumi par aflibercepta iespējamo mutagenitāti vai kancerogenitāti.
Aflibercepta ietekme uz intrauterīno attīstību tika novērtēta embriofetālās attīstības pētījumos grūsniem trušiem, intravenozi ievadot afliberceptu (no 3 līdz 60 mg/kg) un zemādā (0,1 līdz 1 mg/kg). Zāļu koncentrācija, pie kuras nenovēro nevēlamas blakusparādības (NOAEL), mātītēm bija attiecīgi 3 mg/kg un 1 mg/kg. Attīstības NOAEL netika konstatētas. Deva (0,1 mg/kg) izraisīja brīvā aflibercepta sistēmisku iedarbību, kas bija aptuveni 17 un 10 reizes lielāka, pamatojoties uz attiecīgi Cmax un kumulatīvo AUC, salīdzinājumā ar atbilstošām vērtībām, kas konstatētas cilvēkiem pēc intravitreālas 2 mg devas ievadīšanas.
Ietekme uz vīriešu un sieviešu fertilitāti tika novērtēta 6 mēnešu pētījuma ietvaros, kas tika veikts pērtiķiem, intravenozi ievadot afliberceptu devu diapazonā no 3 līdz 30 mg/kg. Pēc visu devu lietošanas tika novērota mēnešreižu izzušana vai neregulāras mēnešreizes kombinācijā ar izmaiņām sieviešu dzimumhormonu koncentrācijā un izmaiņas spermas morfoloģijas un kustīgumā. Pamatojoties uz brīvā aflibercepta Cmax un AUC, ko konstatēja pēc intravenozas 3 mg/kg devas ievadīšanas, sistēmiskā iedarbība bija apmēram attiecīgi 4 900 reizes un 1 500 reizes lielāka salīdzinājumā ar iedarbību, ko konstatēja cilvēkam pēc intravitreālas 2 mg devas ievadīšanas. Visas izmaiņas bija atgriezeniskas.
26

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Polisorbāts 20 Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts (pH korekcijai) Nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrāts (pH korekcijai) Nātrija hlorīds Saharoze Ūdens injekcijām 6.2. Nesaderība Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm. 6.3. Uzglabāšanas laiks 2 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Pilnšļirci uzglabāt blisterī un ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Pirms lietošanas neatvērtu Eylea blistera iepakojumu var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) līdz 24 stundām. Pēc blistera atvēršanas turpiniet darbu aseptiskos apstākļos. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Pilnšļirce (I klases stikls) ar 90 mikrolitriem šķīduma; uz pilnšļirces ir atzīmēta melna dozēšanas līnija, pilnšļircei ir virzulis-aizbāznis (elastomēra gumija) un Luer-lock adapteris ar gala vāciņu (elastomēra gumija). Iepakojumā ir 1 pilnšļirce. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Pilnšļirce ir paredzēta tikai vienreizējai lietošanai vienā acī. Neatveriet sterilo pilnšļirces blisteri ārpus tīras zāļu ievadīšanas telpas. Tā kā pilnšļirces tilpums (90 mikrolitri) ir lielāks nekā ieteicamā deva (50 mikrolitri), daļa no pilnšļircē esošā šķīduma pirms lietošanas jāizvada. Pirms ievadīšanas vizuāli pārbaudiet šķīdumu injekcijām. Nelietojiet pilnšļirci, ja redzamas daļiņas, duļķainums vai krāsas izmaiņas. Intravitreālai injekcijai jāizmanto 30 G x ½ collas injekciju adata.
27

Norādījumi pilnšļirces lietošanai:

1. Tiklīdz esat gatavs Eylea ievadīšanai, atveriet kastīti un izņemiet sterilo blistera iepakojumu. Noplēšot, uzmanīgi atveriet blistera iepakojumu, nodrošinot, ka tiek saglabāta satura sterilitāte. Atstājiet šļirci sterilajā paplātē, līdz esat gatavs salikšanai.

2. Izmantojot aseptisku tehniku, izņemiet šļirci no sterilā blistera iepakojuma.

3. Lai noņemtu šļirces vāciņu, turiet šļirci vienā rokā

un vienlaicīgi ar otras rokas īkšķi un rādītājpirkstu

satveriet šļirces vāciņu. Lūdzu ievērojiet: Jums ir

NOLAUZT!

jānolauž (negrieziet vai neskrūvējiet) šļirces vāciņš.

4. Lai neietekmētu zāļu sterilitāti, neatvelciet virzuli. 5. Izmantojot aseptisku tehniku, stingri uzskrūvējiet
injekcijas adatu uz šļirces Luer-lock gala.

6. Turot šļirci ar adatu uz augšu, pārbaudiet, vai šļircē nav gaisa burbuļu. Ja tajā ir gaisa burbuļi, viegli piesitiet šļircei ar pirkstu, līdz burbuļi paceļas uz augšu.

28

7. Lai atbrīvotos no visiem gaisa burbuļiem un lai izspiestu liekās zāles, lēnām nospiediet virzuli, līdz izliektā gala cilindriskā pamatne atrodas uz vienas līnijas ar melno dozēšanas līniju uz šļirces (atbilst 50 mikrolitriem).

Gaisa burbulis Šķīdums

Dozēšanas līnija
Virzuļa izliekuma mala

Virzuļa izliekums
Virzuļa izliekuma mala

Šķīdums pēc gaisa burbuļu un lieko zāļu izspiešanas
Dozēšanas līnija

8. Pilnšļirce ir paredzēta tikai vienreizējai lietošanai. Vairāku devu lietošana no vienas pilnšļirces var palielināt iespējamu infekcijas pārnešanas risku un tam sekojošu infekciju. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/797/001
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 2012. gada 22.novembris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017.gada 13.jūlijs. 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

29

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Eylea 40 mg/ml šķīdums injekcijām flakonā
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS 1 ml šķīduma injekcijām satur 40 mg aflibercepta (Afliberceptum)*.
Katrs flakons satur 100 mikrolitru ievelkamu tilpumu, kas atbilst 4 mg aflibercepta. Tas nodrošina pietiekamu tilpumu vienas 50 mikrolitru devas ievadīšanai, kas satur 2 mg aflibercepta.
*Aflibercepts ir sapludināts proteīns, kas sastāv no cilvēka VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor – vaskulārā endoteliālā augšanas faktora) 1. un 2. receptora ekstracelulārajiem domēniem, kas sapludināti ar cilvēka IgG1 Fc daļu. Aflibercepts ir iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) K1 šūnām, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Šķīdums injekcijām (injekcija)
Caurspīdīgs, bezkrāsains līdz iedzeltens, izoosmotisks šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas Eylea ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem:
• neovaskulāras (eksudatīvas jeb mitrās) senilās (vecuma) makulas deģenerācijas (SMD) ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu);
• redzes traucējumi makulas tūskas dēļ pēc tīklenes vēnas oklūzijas ( tīklenes vēnas zara oklūzijas (TVZO) vai tīklenes centrālās vēnas oklūzijas (TCVO)) (skatīt 5.1. apakšpunktu);
• redzes traucējumi diabētiskās makulas tūskas dēļ (DMT) (skatīt 5.1. apakšpunktu); • ar miopiju saistītas dzīslenes neovaskularizācijas (miopiskās DNV) izraisītu redzes traucējumu
ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids Eylea ir paredzēta tikai intravitreālai injekcijai.
Eylea drīkst ievadīt tikai kvalificēts ārsts ar pieredzi intravitreālu injekciju veikšanā.
Devas
Eksudatīvā (mitrā) SMD
Ieteicamā Eylea deva ir 2 mg aflibercepta, kas atbilst 50 mikrolitriem. Eylea terapiju uzsāk ar vienu injekciju mēnesī, tā trīs devas pēc kārtas. Tad intervālu starp zāļu ievadīšanu pagarina līdz diviem mēnešiem.
30

Pamatojoties uz ārsta spriedumu par redzes un/vai anatomisko iznākumu, var saglabāt divu mēnešu intervālu starp zāļu ievadīšanu vai turpināt to palielināt, izmantojot “ārstēt un pagarināt” (treat-andextend) lietošanas shēmu, kad intervāli starp injekcijām tiek pagarināti par 2 vai 4 nedēļām, lai uzturētu stabilu redzes un/vai anatomisko iznākumu. Ja redzes un/vai anatomiskais iznākums pasliktinās, ārstēšanas intervāls atbilstoši jāsamazina līdz kā minimums diviem mēnešiem pirmo 12 ārstēšanas mēnešu laikā.
Nav prasību veikt novērošanu starp injekcijām. Pamatojoties uz ārsta spriedumu, novērošanas vizītes var būt biežākas kā injekciju vizītes. Intervāli starp zāļu ievadīšanas injekcijām, kas ir lielāki par četriem mēnešiem, nav pētīti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Makulas tūska pēc tīklenes vēnas oklūzijas ( vēnas zara oklūzijas vai centrālās vēnas oklūzijas)
Ieteicamā Eylea deva ir 2 mg aflibercepta, kas atbilst 50 mikrolitriem. Pēc terapijas uzsākšanas injekcijas jāturpina reizi mēnesī. Intervāls starp divām injekcijām nedrīkst būt mazāks kā viens mēnesis.
Ja redzes un anatomiskie iznākumi norāda, ka pacientam nav uzlabojumu no ilgstošas terapijas, Eylea lietošana jāpārtrauc.
Ārstēšana katru mēnesi jāturpina, kamēr ir sasniegts maksimālais redzes asums un/vai nav slimības aktivitātes pazīmes. Var būt nepieciešamas trīs vai vairākas secīgas ikmēneša injekcijas
Ārstēšanu var turpināt pēc „ārstēt un pagarināt” (treat-and-extend) shēmas, kad pakāpeniski tiek pagarināti ārstēšanas intervāli, lai uzturētu stabilu redzes un/vai anatomisko iznākumu, kaut gan pieejamie dati ir nepietiekami, lai lemtu par šo intervālu garumu. Ja redzes un/vai anatomiskais iznākums pasliktinās, ārstēšanas intervāls atbilstoši jāsamazina.
Ārstējošais ārsts veic uzraudzību un nosaka ārstēšanas grafiku atbilstoši pacienta individuālai atbildes reakcijai.
Slimības aktivitātes uzraudzība var ietvert klīnisku izmeklēšanu, funkcionālu testu vai attēldiagnostikas metodes (piemēram, optiskās koherences tomogrāfiju vai fluorescento angiogrāfiju).
Diabētiskā makulas tūska
Ieteicamā Eylea deva ir 2 mg aflibercepta, kas atbilst 50 mikrolitriem.
Eylea terapiju uzsāk ar vienu injekciju mēnesī, tā piecas devas pēc kārtas, pēc tam tiek veikta viena injekcija reizi 2 mēnešos. Periodā starp injekcijām uzraudzība nav nepieciešama.
Pēc Eylea terapijas pirmajiem 12 mēnešiem un pamatojoties uz redzes un/vai anatomisko iznākumu, intervālu starp zāļu ievadīšanu var palielināt, piemēram, atbilstoši “ārstēt un pagarināt” lietošanas shēmai, kad pakāpeniski tiek pagarināti ārstēšanas intervāli, lai uzturētu stabilu redzes un/vai anatomisko iznākumu; kaut gan pieejamie dati ir nepietiekami, lai lemtu par šo intervālu garumu. Ja redzes un/vai anatomiskais iznākums pasliktinās, ārstēšanas intervāls atbilstoši jāsamazina.
Tāpēc novērošanas vizīšu biežumu nosaka ārsts, un to intervāls var būt mazāks nekā injekciju vizītēm. Ja redzes un anatomiskie iznākumi norāda, ka pacientam nav uzlabojumu no ilgstošas terapijas, Eylea lietošana jāpārtrauc.
Ar miopiju saistīta dzīslenes neovaskularizācija
Ieteicamā Eylea deva ir viena 2 mg aflibercepta intravitreāla injekcija, kas atbilst 50 mikrolitriem.
31

Ja redzes un/vai anatomiskie iznākumi norāda, ka slimība turpinās, var ievadīt papildu devas. Recidīvi jāuzskata par jaunām slimības izpausmēm.
Uzraudzības grafiks jānosaka ārstējošam ārstam.
Intervāls starp divām injekcijām nedrīkst būt mazāks kā viens mēnesis.
Īpašas pacientu grupas
Aknu un/vai nieru darbības traucējumi Pacientiem ar aknu un/vai nieru darbības traucējumiem nav veikti īpaši pētījumi ar Eylea.
Pieejamie dati neliecina, ka šiem pacientiem nepieciešama Eylea devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Nav nepieciešama īpašu noteikumu ievērošana. Pieredze, ārstējot pacientus ar DMT vecumā no 75 gadiem, ir ierobežota.
Pediatriskā populācija Eylea drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem nav pierādīta. Eylea lietošana pediatriskai populācijai eksudatīvās SMD, TCVO, TVZO, DMT un ar miopiju saistītas DNV ārstēšanai nav paredzēta.
Lietošanas veids
Intravitreālās injekcijas jāveic kvalificētam ārstam ar pieredzi intravitreālo injekciju veikšanā, ievērojot medicīniskos standartus un attiecīgās vadlīnijas. Kopumā jānodrošina pietiekama atsāpināšana un aseptika, tai skaitā lokāla plaša spektra baktericīda līdzekļa lietošana (piemēram, povidona jodīda uzklāšana uz ādas periokulāri, uz plakstiņa un acs virsmas). Ieteicama ķirurģiska roku dezinfekcija, sterilu cimdu, sterila paladziņa un sterila acs plakstiņa spoguļa (vai līdzvērtīga instrumenta) lietošana.
Injekcijas adata jāievada 3,5 – 4,0 mm aiz limbus stiklveida ķermenī, izvairoties no horizontālā meridiāna un mērķējot uz acs ābola centru. Tad ievada 0,05 ml injekciju šķīduma; turpmākajām injekcijām jāizmanto cita sklēras vieta.
Tūlīt pēc intravitreālas injekcijas pacients jāuzrauga, vai nepaaugstinās intraokulārais spiediens. Atbilstoša uzraudzība var sastāvēt no redzes nerva diska perfūzijas pārbaudes vai tonometrijas. Nepieciešamības gadījumā jābūt pieejamam sterilam paracentēzes aprīkojumam.
Pēc intravitreālas injekcijas pacienti jāapmāca, ka viņiem nekavējoties jāziņo par jebkādiem iespējamiem endoftalmīta simptomiem (piem., sāpēm acī, acs apsārtumu, fotofobiju, neskaidru redzi).
Katru flakonu drīkst izmantot tikai vienas acs terapijai. Vairāku devu lietošana no viena flakona var palielināt iespējamu infekcijas pārnešanas risku un tam sekojošu infekciju.
Flakona tilpums ir lielāks par ieteicamo 2 mg aflibercepta devu. Injekcijai nav paredzēts izmantot visu flakona tilpumu (100 mikrolitrus). Pirms injekcijas liekais tilpums jāizvada.
Injicējot visu flakona tilpumu, var notikt pārdozēšana. Lai izspiestu gaisa burbuli kopā ar lieko zāļu tilpumu, lēnām nospiediet virzuli, līdz izliektā gala cilindriskā pamatne atrodas uz vienas līnijas ar melno dozēšanas līniju uz šļirces (atbilst 50 mikrolitriem, t.i. 2 mg aflibercepta).
Pēc injekcijas neizlietotās zāles ir jāizmet.
32

Informāciju par rīkošanos ar zālēm pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu afliberceptu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Aktīva okulāra vai periokulāra infekcija vai aizdomas par to. Aktīvs, smags intraokulārs iekaisums.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ar intravitreālu injekciju saistītas reakcijas Intravitreālas injekcijas, tai skaitā Eylea injekcijas, bijušas saistītas ar endoftalmītu, intraokulāru iekaisumu, traumatisku tīklenes atslāņošanos, tīklenes plīsumu un jatrogēnu traumatisku kataraktu (skatīt 4.8.apakšpunktu). Ievadot Eylea, vienmēr jāizmanto atbilstoša aseptiska injekcijas stehnika. Turklāt pacienti jānovēro nedēļu pēc injekcijas, lai infekcijas rašanās gadījumā to varētu uzreiz ārstēt. Pacientiem jānorāda nekavējoties ziņot par jebkādiem simptomiem, kas liecina par endoftalmītu vai kādu citu no iepriekš minētajiem traucējumiem.
Intraokulārā spiediena paaugstināšanās novērota 60 minūšu laikā pēc intravitreālām injekcijām, tai skaitā Eylea injekcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Īpaša piesardzība jāievēro pacientiem ar nepietiekami kontrolētu glaukomu (neinjicējiet Eylea, ja intraokulārais spiediens ir ≥ 30 mmHg). Visos gadījumos atbilstoši jāuzrauga un jāārstē gan intraokulārais spiediens, gan redzes nerva diska perfūzija.
Imunogenitāte Tā kā šis ir terapeitisks proteīns pastāv imunogenitātes iespējamība, lietojot Eylea (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jāapmāca, ka viņiem jāziņo par jebkādām intraokulāra iekaisuma pazīmēm vai simptomiem, piemēram, sāpēm, nepatiku pret gaismu vai apsārtumu, kas var būt paaugstinātas jutības klīniska pazīme.
Sistēmiska iedarbība Ziņots par sistēmiskām blakusparādībām, tai skaitā neokulāru asiņošanu un arteriālās trombembolijas notikumiem pēc intravitreālas VEGF inhibitoru injekcijas, un pastāv teorētisks risks, ka šie notikumi ir saistīti ar VEGF inhibīciju. Dati par drošumu pacientiem ar TCVO, TVZO, DMT vai ar miopiju saistītas DNV, kuriem anamnēzē pēdējo 6 mēnešu laikā ir bijis insults, pārejoša išēmiska lēkme vai miokarda infarkts, ir ierobežoti. Ārstējot šādus pacientus, jāievēro piesardzība.
Cita informācija Tāpat kā lietojot citu intravitreālu anti-VEGF terapiju SMD, TCVO, TVZO, DMT un ar miopiju saistītas DNV ārstēšanai, jāņem vērā arī šādi nosacījumi:
• Eylea terapijas drošums un efektivitāte, ievadot to vienlaicīgi abās acīs, nav sistemātiski pētīta (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja vienlaicīgi tiek veikta bilaterāla terapija, var palielināties sistēmiskā iedarbība, kas savukārt var paaugstināt sistēmisku blakusparādību risku.
• Vienlaikus lietošana kopā ar citiem anti-VEGF (asinsvadu endoteliālais augšanas faktors) Nav pieejami dati par Eylea lietošanu kopā ar citām anti-VEGF zālēm (sistēmiskām vai intraokulārām).
• Riska faktori, kas saistīti ar tīklenes pigmentepitēlija plīsumu pēc anti-VEGF terapijas eksudatīvas SMD ārstēšanai, ietver plašu un/vai izteiktu tīklenes pigmentepitēlija atslāņošanos. Uzsākot Eylea terapiju, pacientiem ar šiem tīklenes pigmentepitēlija plīsumu riska faktoriem jāievēro piesardzība.
• Ārstēšana jāpārtrauc pacientiem ar tīklenes plaisveida atslāņošanos vai 3. vai 4. stadijas makulas caurumiem.
• Tīklenes plīsuma gadījumā devas ievadīšana jāatliek un terapiju drīkst atsākt tikai pēc plīsuma pienācīgas izārstēšanas.
33

• Devas ievadīšana jāatliek un terapiju nedrīkst atsākt ātrāk kā nākamajā paredzētajā terapijas reizē sekojošos gadījumos: • labākā koriģētā redzes asuma (LKRA) samazināšanās par ≥30 burtiem, salīdzinot ar iepriekšējo redzes asuma novērtējumu; • subretināls asinsizplūdums, kas skāris centrālo bedrīti (fovea) centru, vai, ja asinsizplūduma lielums ir ≥50% no kopējā bojājuma laukuma.
• Deva jāatliek 28 dienas pirms vai pēc veiktas vai plānotas intraokulāras ķirurģiskas iejaukšanās. • Eylea grūtniecības laikā lietot nav ieteicams, ja vien iespējamais ieguvums neatsver iespējamo
risku auglim (skatīt 4.6. apakšpunktu). • Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās intravitreālās
aflibercepta injekcijas jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu). • Pieredze, ārstējot pacientus ar išēmiskuTCVO un TVZO, ir ierobežota. Pacientiem, kuriem
novēro neatgriezenisku išēmisku redzes funkcijas zudumu, terapija nav ieteicama.
Populācijas ar ierobežotu ārstēšanas pieredzi Pieejami ierobežoti dati par zāļu lietošanu pacientiem ar 1. tipa diabēta izraisītu DMT un pacientiem ar HbA1c rādītāju virs 12% vai proliferatīvu diabētisko retinopātiju. Eylea lietošana nav pētīta pacientiem ar aktīvām sistēmiskām infekcijām vai tādām vienlaicīgām acu slimībām kā tīklenes atslāņošanās vai makulas caurums. Tāpat nav pieredzes par Eylea lietošanu diabēta slimniekiem ar nekontrolētu hipertensiju. Ārstējot šādus pacientus, ārstam ir jāņem vērā šīs informācijas trūkums.
Nav pieredzes Eylea lietošanā ar miopiju saistītas DNV ārstēšanā neaziātu pacientiem, pacientiem, kuriem iepriekš veikta ar miopiju saistītas DNV ārstēšana, un pacientiem ar ekstrafoveāliem bojājumiem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi nav veikti.
Nav pētīta verteporfīna fotodinamiskās terapijas (FDT) pievienošana Eylea terapijai, tādēļ drošuma profils nav noteikts.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās aflibercepta intravitreālās injekcijas jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Grūtniecība Dati par aflibercepta lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda embriofetālo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Lai gan sistēmiskā iedarbība pēc okulāras ievadīšanas ir ļoti maza, Eylea grūtniecības laikā lietot nav ieteicams, ja vien iespējamais ieguvums atsver iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai aflibercepts izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku bērnam, ko baro ar krūti.
Eylea zīdīšanas laikā lietot nav ieteicams. Lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt terapiju ar Eylea jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
34

Fertilitāte Rezultāti, kas iegūti pētījumos ar dzīvniekiem ar lielu sistēmisko iedarbību, liecina, ka aflibercepts var ietekmēt vīriešu un sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šāda iedarbība nav paredzama pēc okulāras ievadīšanas ar ļoti mazu sistēmisko iedarbību. 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Eylea injekcijas maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, jo iespējami pārejoši redzes traucējumi, kas saistīti vai nu ar injekciju, vai acs izmeklēšanu. Pacienti nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, kamēr redzes funkcija nav pietiekami uzlabojusies. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums Astoņos III fāzes pētījumos kopumā 3 102 pacienti veidoja drošības populāciju. No tiem 2 501 pacienti ārstēšanā saņēma ieteicamo 2 mg devu. Nopietnas nevēlamas okulāras blakusparādības pētītajā acī, kas saistītas ar injekcijas procedūru, novēroja retāk nekā 1 gadījumā no 1 900 intravitreālām injekcijām ar Eylea, un tās ietvēra aklumu, endoftalmītu, tīklenes atslāņošanos, traumatisku kataraktu, kataraktu, asinsizplūdumu stiklveida ķermenī, stiklveida ķermeņa atslāņošanos un intraokulārā spiediena paaugstināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu). Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (vismaz 5% pacientu, kas saņēma Eylea terapiju) bija asins izplūdums konjunktīvā (25%), redzes asuma samazināšanās (11%), sāpes acī (10%), katarakta (8%), paaugstināts intraokulārais spiediens (8%), stiklveida ķermeņa atslāņošanās (7%) un stiklveida ķermeņa apduļķojumi (7%). Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Turpmāk minētajos drošuma datos iekļautas visas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas astoņos eksudatīvās SMD, TCVO, TVZO, DMT un ar miopiju saistītas DNV III fāzes pētījumos un kurām konstatēta pamatota iespējama cēloņsakarība ar injekcijas procedūru vai zālēm. Nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un sastopamības biežuma, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz <1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz <1/1000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
35

1. tabula: visas ārstēšanas izraisītas nevēlamās blakusparādības, kas ziņotas par pacientiem III fāzes pētījumos (datu apkopojums no III fāzes pētījumiem pacientiem ar SMD, TCVO, TVZO, DMT un ar miopiju saistītu DNV) vai pēcreģistrācijas laikā

Orgānu

sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

klasifikācija

Imūnās

Paaugstināta

sistēmas

jutība***

traucējumi

Acu bojājumi Redzes asuma Tīklenes

Endoftalmīts**, Aklums,

samazināšanās, pigmentepitēlija tīklenes

traumatiska

asinsizplūdums plīsums*,

atslāņošanās,

katarakta, vitrīts,

konjunktīvā,

tīklenes

tīklenes plīsums, strutu uzkrāšanās

sāpes acī

pigmentepitēlija irīts, uveīts,

acs priekšējā

atslāņošanās,

iridociklīts, lēcas kamerā

tīklenes

apduļķošanās,

deģenerācija,

radzenes epitēlija

asinsizplūdums defekts,

stiklveida

kairinājums

ķermenī,

injekcijas vietā,

katarakta,

jušanas traucējumi

kortikāla

acī,

katarakta,

plakstiņa

nukleāra

kairinājums,

katarakta,

priekšējās

subkapsulāra

kameras

katarakta,

paplašināšanās,

radzenes erozija, radzenes tūska

radzenes abrāzija,

intraokulārā

spiediena

paaugstināšanās,

neskaidra redze,

stiklveida

ķermeņa

apduļķojumi,

stiklveida

ķermeņa

atslāņošanās,

sāpes injekcijas

vietā,

svešķermeņa

sajūta acīs,

pastiprināta

asarošana,

plakstiņa tūska,

asinsizplūdums

injekcijas vietā,

punktveida

keratīts,

konjunktīvas

hiperēmija,

acs hiperēmija

* Stāvokļi, kuru rašanos saista tikai ar eksudatīvo SMD. Novēroti tikai eksudatīvās SMD pacientiem.

** Kultūru pozitīvs un kultūru negatīvs endoftalmīts

*** Ziņojumi pēcreģistrācijas laikā par paaugstinātas jutības reakcijām, tai skaitā izsitumiem, niezi, nātreni un

atsevišķiem smagu anafilaktisku/anafilaktoīdu reakciju gadījumiem

36

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Eksudatīvās SMD III fāzes pētījumos novēroja palielinātu konjunktīvas hemorāģijas biežumu pacientiem, kas lietoja antitrombotiskos līdzekļus. Šis palielinātais biežums bija salīdzināms starp pacientiem, kuri lietoja ranibizumabu un pacientiem, kuri lietoja Eylea.
Arteriālas trombembolijas (ATE) ir nevēlamas blakusparādības, kas var būt saistītas ar sistēmisku VEGF inhibīciju. Pastāv teorētisks arteriālas trombembolijas risks, tajā skaitā insults un miokarda infarkts, pēc VEGF inhibitoru intravitreālas lietošanas.
Eylea klīniskajos pētījumos tika novērots zems arteriālas trombembolijas sastopamības biežums pacientiem ar SMD, DMT, CVO un miopiju saistītu DNV. Ņemot vērā indikācijas, būtiskas atšķirības starp pacientu grupām, kas tika ārstēti ar afliberceptu un attiecīgām salīdzinošām pacientu grupām, netika novērotas.
Tāpat kā lietojot citus terapeitiskus proteīnus, lietojot Eylea, pastāv imunogenitātes iespējamība.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskajos pētījumos tika izmantotas devas līdz 4 mg ar mēneša intervāliem, un novēroti atsevišķi pārdozēšanas gadījumi ar 8 mg.
Pārdozēšana ar palielinātu injekcijas tilpumu var izraisīt intraokulārā spiediena paaugstināšanos. Tādēļ pārdozēšanas gadījumā jākontrolē intraokulārais spiediens un, ja ārstējošais ārsts uzskata to par nepieciešamu, jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: oftalmoloģiski līdzekļi / līdzekļi pret neovaskularizāciju ATĶ kods: S01LA05
Aflibercepts ir rekombinants sapludināts proteīns, kas sastāv no cilvēka VEGF 1 un 2 receptora ekstracelulāro domēnu daļas, kas sapludināta ar cilvēka IgG1 Fc daļu.
Aflibercepts ir iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) K1 šūnām, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.
Aflibercepts darbojas kā šķīstošs receptors-slazds, kas piesaista VEGF-A un PlGF ar lielāku afinitāti nekā to dabiskie receptori un tādējādi var inhibēt šo radniecīgo VEGF receptoru piesaistīšanās spēju un aktivāciju.
37

Darbības mehānisms Vaskulārais endoteliālais augšanas faktors-A (VEGF-A) un placentas augšanas faktors (placental growth factor – PlGF) ir VEGF angioģenētisko faktoru grupas locekļi, kas var darboties kā spēcīgi endoteliālo šūnu mitoģenēzes, hemotakses un asinsvadu caurlaidības faktori. VEGF iedarbojas, saistoties ar diviem tirozīna kināzes receptoriem – VEGFR-1 un VEGFR-2, kas atrodas uz endoteliālo šūnu virsmas. PlGF piesaistās tikai VEGFR-1, kas atrodas arī uz leikocītu virsmas. VEGF-A izraisot pārmērīgu šo receptoru aktivāciju, var veidoties patoloģiska neovaskularizācija un pārmērīga asinsvadu caurlaidība. Šo procesu laikā PlGF var sinerģiski mijiedarboties ar VEGF-A, un ir zināms, ka tas arī veicina leikocītu infiltrāciju un asinsvadu iekaisumu.
Farmakodinamiskā iedarbība
Eksudatīvā SMD
SMD eksudatīvai formai ir raksturīga patoloģiska dzīslenes neovaskularizācija (DNV). Asins un šķidruma eksudācija no DNV var izraisīt tīklenes sabiezēšanos vai tūsku un/vai asinsizplūdumus zem tīklenes/tīklenē, izraisot redzes asuma samazināšanos.
Pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma Eylea (viena injekcija mēnesī trīs mēnešus pēc kārtas, pēc tam – viena injekcija reizi 2 mēnešos), tīklenes centrālais biezums (TCB) samazinājās neilgi pēc ārstēšanas uzsākšanas, kā arī samazinājās vidējais DNV bojājumu izmērs, līdzīgi rezultātiem, kas tika iegūti, ievadot 0,5 mg ranibizumaba reizi mēnesī.
VIEW1 pētījumā tika noteikts vidējais TCB samazinājums optiskās koherences tomogrāfijā (OKT) (130 un -129 mikroni 52. nedēļā attiecīgi pētījuma grupām 2 mg Eylea reizi divos mēnešos un 0,5 mg ranibizumaba reizi mēnesī). Arī VIEW2 pētījuma 52. nedēļā tika noteikts vidējais TCB samazinājums OKT (-149 un -139 mikroni attiecīgi pētījuma grupām 2 mg Eylea reizi divos mēnešos un 0,5 mg ranibizumaba reizi mēnesī). DNV izmēru samazināšanās un TCB samazināšanās kopumā saglabājās otrajā pētījumu gadā.
Japāņu izcelsmes pacientiem, kuriem iepriekš netika ārstēta eksudatīvā SMD, tika veikts ALTAIR pētījums, kas uzrādīja līdzīgus rezultātus VIEW pētījumam, izmatojot 3 sākotnējās ikmēneša Eylea 2 mg injekcijas, kurām sekoja viena injekcija pēc turpmākajiem 2 mēnešiem un tad ārstēšanu turpinot ar “ārstēt un pagarināt” shēmu, lietojot dažādus intervālus starp zāļu ievadīšanu (2 -nedēļu vai 4 nedēļu pielāgojumi) līdz maksimāli 16 nedēļu intervālam atbilstoši iepriekš precizētiem kritērijiem. 52. nedēļā bija vidējs samazinājums tīklenes centrālajā biezumā (TCB) OKT -134,4 un -126,1 mikroni attiecīgi 2 -nedēļu pielāgojuma grupai un 4 -nedēļu pielāgojuma grupi. Pacientu proporcija bez šķidruma OKT 52. nedēļā bija attiecīgi 68,3% un 69,1% 2 - un 4 -nedēļu pielāgojumu grupās. TCB samazināšanās abās grupās saglabājās ALTAIR pētījuma otrajā gadā.
Makulas tūska pēc tīklenes centrālās vēnas oklūzijas un vēnas zara oklūzijas TCVO un TVZO gadījumā sākas tīklenes išēmija un pastiprināta VEGF izdale, kas savukārt destabilizē ciešos savienojumus un veicina endoteliālo šūnu proliferāciju. VEGF aktivācija ir saistīta ar tīklenes asins barjeras pavājināšanos, pārmērīgu asinsvadu caurlaidību, tīklenes tūsku un neovaskularizācijas komplikācijām.
Pacientiem, kuri saņēma 6 secīgas ikmēneša Eylea injekcijas, novēroja konsistentu, ātru un noturīgu morfoloģisko atbildes reakciju (noteikts pēc vidējā TCB uzlabošanās). 24. nedēļā TCB samazināšanās bija ievērojami pārāka salīdzinājumā ar kontroles grupām visos trīs pētījumos (COPERNICUS pētījumā (TCVO): -457 vs. -145 mikroni; GALILEO pētījumā (TCVO): -449 vs. -169 mikroni; VIBRANT pētījumā (TVZO): -280 vs. -128 mikroni).
Šī TCB samazināšanās salīdzinājumā ar sākuma stāvokli saglabājās līdz katra pētījuma beigām 100.nedēļai COPERNICUS pētījumā, 76.nedēļai GALILEO pētījumā un 52.nedēļai VIBRANT pētījumā.
Diabētiskā makulas tūska
38

Diabētiskā makulas tūska ir sekas diabētiskai retinopātijai un ir raksturīga pastiprināta asinsvadu caurlaidība un tīklenes kapilāru bojājums, kas var izraisīt redzes asuma samazināšanos.
Pacientiem, kuri saņēma Eylea, no kuriem lielākā daļa tika klasificēta kā tādi, kuriem ir II tipa cukura diabēts, novēroja ātru un noturīgu morfoloģisko atbildes reakciju (TCB, DRS līmenis)
VIVIDDME un VISTADME pētījumos 52. nedēļā noteiktais vidējais TCB samazinājums bija statistiski ievērojami augstāks pacientiem, kuri tika ārstēti ar Eylea, nekā lāzera kontroles grupā, attiecīgi -192,4 un -183,1 mikroni Eylea 2Q8 grupās un -66,2 un -73,3 mikroni kontroles grupās. 100. nedēļā samazinājums saglabājās, un bija -195,8 un -191,1 mikroni 2Q8 Eylea grupās un -85,7 un -83,9 mikroni kontroles grupās, attiecīgi VIVIDDME un VISTADME pētījumos.
VIVIDDME un VISTADME pētījumos tika izvērtēts ≥ 2 posmu uzlabojums digitālās retinopātijas skrīningā (DRS) iepriekš noteiktā veidā. DRS rezultāts bija novērtējams 73,7% pacientu VIVID DME pētījumā un 98,3% pacientu VISTA DME pētījumā. 52. nedēļā ≥ 2 posmu uzlabojumu DRS konstatēja 27,7% un 29,1% Eylea 2Q8 grupās un 7,5% un 14,3% kontroles grupās. 100. nedēļā procentuālie rādītāji bija attiecīgi 32,6% un 37,1% Eylea 2Q8 grupās un 8,2% un 15,6% kontroles grupās.
Ar miopiju saistīta dzīslenes neovaskularizācija
Ar miopiju saistīta dzīslenes neovaskularizācija (ar miopiju saistīta DNV) ir biežs redzes zuduma cēlonis pieaugušajiem ar patoloģisku miopiju. Tā attīstās kā brūces dzīšanas mehānisms Bruha membrānas plīsuma rezultātā un ir redzi visapdraudošākais notikums patoloģiskas miopijas apstākļos.
Pacientiem, kuri saņēma Eylea MYRROR pētījumā (viena injekcija terapijas sākumā un papildu injekcijas slimības turpināšanās vai recidīva gadījumā), TCB samazinājās neilgi pēc ārstēšanas uzsākšanas, dodot Eylea 24. nedēļā (-79 mikroni un -4 mikroni attiecīgi 2 mg Eylea ārstēšanas grupā un kontroles grupā), kas saglabājās līdz 48. nedēļai. Turklāt vidējais DNV bojājumu izmērs samazinājās.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Eksudatīvā SMD
Eylea drošums un efektivitāte tika novērtēta divos randomizētos, daudzcentru, dubultmaskētos, aktīvi kontrolētos pētījumos pacientiem ar SMD eksudatīvo formu (VIEW 1 un VIEW 2) ar kopumā 2 412 ārstētiem pacientiem un tiem varēja izvērtēt efektivitāti (1 817 saņēma Eylea). Pacientu vecums bija diapazonā no 49 līdz 99 gadiem, vidējais vecums – 76 gadi. Šajos klīniskajos pētījumos apmēram 89 % (1616/1817) pacientu randomizēti ārstēšanai ar Eylea bija 65 gadus veci vai vecāki un apmēram 63 % (1139/1817) bija 75 gadus veci vai vecāki. Katrā pētījumā pacienti pēc nejaušības principa, izmantojot attiecību 1:1:1:1, tika iedalīti 1 no 4 devas lietošanas režīmiem:
1) 2 mg Eylea ievadīšana reizi 8 nedēļās pēc 3 sākotnējām ikmēneša devām (Eylea 2Q8); 2) 2 mg Eylea ievadīšana reizi 4 nedēļās (Eylea 2Q4); 3) 0,5 mg Eylea ievadīšana reizi 4 nedēļās (Eylea 0,5Q4) un 4) 0,5 mg ranibizumaba ievadīšana reizi 4 nedēļās (ranibizumabs 0,5Q4).
Pētījumu otrajā gadā pacienti turpināja saņemt sākotnēji randomizēto devu, bet tika izmantots modificēts devas ievadīšanas režīms, ko noteica redzes un anatomiskie iznākumi, izmantojot protokolā definēto maksimālo intervālu starp devām – 12 nedēļas.
Abos pētījumos primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija to protokolā noteikto pacientu procentuālā attiecība, kuri saglabāja redzi, piemēram, mazāk nekā 15 burtu redzes asuma zudums 52. nedēļā no sākuma stāvokļa.
39

VIEW1 pētījumā 52. nedēļā 95,1% pacientu Eylea 2Q8 grupā saglabāja redzi salīdzinājumā ar 94,4% pacientu ranibizumaba 0,5Q4 grupā. VIEW2 pētījumā 52. nedēļā 95,6% pacientu Eylea 2Q8 grupā saglabāja redzi salīdzinājumā ar 94,4% pacientu ranibizumaba 0,5Q4 grupā. Abos pētījumos tika pierādīta Eylea līdzvērtība un klīniskā ekvivalence ranibizumaba 0,5Q4 grupai.

Detalizēti abu pētījumu kombinētā analīzē iegūtie rezultāti attēloti zemāk esošajā 2. tabulā un 1. attēlā.

2. tabula: efektivitātes iznākumi 52. nedēļā (primārā analīze) un 96. nedēļā; kombinēti dati no VIEW1 un VIEW2 pētījumiemB)

Efektivitātes iznākums

Eylea 2Q8 E)

Ranibizumabs 0,5Q4

(2 mg Eylea reizi 8 nedēļās pēc 0,5 mg ranibizumaba reizi

3 sākotnējām ikmēneša devām) 4 nedēļās)

(N = 607)

(N = 595)

52. nedēļa

96. nedēļa

52. nedēļa 96. nedēļa

Vidējais injekciju skaits

7,6

11,2

12,3

16,5

Vidējais injekciju skaits (no 52. līdz 96. nedēļai)

4,2

4,7

Pacientu proporcionālā

attiecība ar < 15 burtu
zudumu no sākuma stāvokļa (PPSA))

95,33%B)

92,42%

94,42% B)

91,60%

Starpība C) (95% TI)D)

0,9% (-1,7; 3,5)F)

0,8% (-2,3; 3,8)F)

Vidējās BCVA izmaiņas

atbilstoši ETDRSA)

noteiktajam burtu punktu

8,40

7,62

8,74

7,89

skaitam salīdzinājumā ar

sākuma stāvokli

Vidējā starpība LS A) (ETDRS burti) C)
(95% TI)D)

-0,32 (-1,87; 1,23)

-0,25 (-1,98; 1,49)

Pacientu proporcionālā

attiecība ar ≥15 papildus

30,97%

33,44%

32,44%

31,60%

burtiem no sākuma stāvokļa

Starpība C) (95% TI)D)

-1,5% (-6,8; 3,8)

1,8% (-3,5; 7,1)

A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity – labākā koriģētā redzes asuma skala

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study – diabētiskās retinopātijas agrīnas terapijas pētījums

LS: Least square – mazāko kvadrātu metode atvasināta no kovariācijas analīzes

PPS: Per Protocol Set – protokolā noteiktā grupa B) Full Analysis Set (FAS – pilnas analīzes komplekts), Last Observation Carried Forward (LOCF – pēdējais

novērojums, kas pārnests uz nākamo periodu) visām analīzēm, izņemot pacientu proporcionālajai attiecībai,

kurai saglabājās redzes asums 52. nedēļā, kas ir protokolā noteiktā grupa (PPS – Per Protocol Set) C) Starpība ir Eylea grupas vērtība, no kuras atņemta ranibizumaba grupas vērtība. Pozitīva vērtība liecina par

ieguvumu Eylea grupai. D) Ticamības intervāls (TI), kas aprēķināts pēc standarta aproksimācijas E) Pēc ārstēšanas uzsākšanas ar trīs ikmēneša devām
F) Ticamības intervāls, kas atrodas pilnībā virs -10%, liecina par Eylea līdzvērtību ranibizumabam

40

1. attēls. Vidējās redzes asuma izmaiņas, salīdzinot sākuma stāvokli un 96. nedēļu kombinētiem
datiem no View1 un View2 pētījuma

Vidējās redzes asuma izmaiņas (burti)

Nedēļas

2 mg EYLEA reizi 8 nedēļas

0,5 mg ranibizumaba reizi 4 nedēļas*

Analizējot kombinētos datus no VIEW1 un VIEW2, Eylea uzrādīja klīniski pamatotas izmaiņas salīdzinājumā ar sākuma stāvokli iepriekš noteiktajam sekundārajam efektivitātes mērķa kritērijam Nacionālā acs institūta vizuālo funkciju anketā (National Eye Institute Visual Function Questionnaire – NEI VFQ-25) bez klīniski pamatotas atšķirības no ranibizumaba. Šo izmaiņu apjoms bija līdzīgs apjomam, ko novēroja publicētajos pētījumos, kas atbilda 15 burtu redzes asuma ieguvumam Labākā koriģētā redzes asuma skalā (BCVA).
Otrajā pētījuma gadā efektivitāte kopumā saglabājās līdz pēdējam novērtējumam 96. nedēļā, un 2-4 % pacientu visas injekcijas bija nepieciešamas ar mēneša intervālu un trešdaļai pacientu bija nepieciešama vismaz viena injekcija ar tikai viena mēneša intervālu.
Vidējais DNV samazinājums bija acīmredzams visās devu grupās abos pētījumos.
Efektivitātes rezultāti visās izvērtējamās apakšgrupās (piem., vecums, dzimums, rase, sākotnējais redzes asums, bojājuma tips, bojājuma lielums) katrā pētījumā un kombinētajā analīzē atbilda rezultātiem visā populācijā.
ALTAIR ir 96 nedēļu ilgs daudzcentru, randomizēts, atklāts pētījums, kas tika veikts 247 japāņu izcelsmes pacientiem, kuriem iepiekš netika ārstēta eksudatīvā SMD, ar mērķi noskaidrot Eylea efektivitāti un drošumu divos atšķirīgos pielāgošanas intervālos (2 - nedēļas un 4 -nedēļas) “ārstēt un pagarināt” shēmā.
Visi pacienti 3 mēnešus saņēma Eylea 2 mg ikmēneša devas, kam sekoja viena injekcija pēc turpmākajiem 2 mēnešiem. 16. nedēļā pacienti tika randomizēti 1:1 divās ārstēšanas grupās: 1) Eylea “ārstēt un pagarināt” ar 2 -nedēļu pielāgojumu un 2) Eylea “ārstēt un pagarināt” ar 4 – nedēļu pielāgojumu. Par intervālu starp zāļu ievadīšanu, pagarināšanu vai saīsināšanu tika lemts atbilstoši vizuāliem un/vai anatomiskiem kritērijiem, kas norādīti protokolā, ar 16 nedēļu maksimālo intervālu starp zāļu ievadīšanu abām grupām.
Primārās efektivitātes mērķa kritērijs bija vidējas izmaiņas BCVA no sākotnējām vērtībām līdz 52. nedēļai. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija pacientu daļa, kas nezaudēja ≥15 burtus un pacientu daļa, kas ieguva vismaz 15 burtus BCVA no sākotnējās vērtības līdz 52. nedēļai.
41

52. nedēļā pacienti “ārstēt un pagarināt” grupā ar 2 nedēļu pielāgojumu ieguva vidēji 9,0 burtus no sākotnējās vērtības, salīdzinot ar 8,4 burtiem 4 nedēļu pielāgojuma grupā [LS vidēja atšķirība burtos (95% TI): -0,4 (-3,8, 3,0), ANCOVA]. Pacientu daļa, kas nezaudēja ≥15 burtus divās ārstēšanas grupās bija līdzīga (96,7 % 2 nedēļu un 95,9% 4 nedēļu pielāgojuma grupās). Pacientu daļa, kas ieguva ≥15 burtus 52. nedēļā bija 32,5% 2 nedēļu pielāgojuma grupā un 30,9% 4 nedēļu pielāgojuma grupā. Pacientu daļa, kuriem pagarināja ārstēšanas intervālu līdz 12 nedēļām un vairāk, bija 42,3% 2 nedēļu pielāgojuma grupā un 49,6% 4 nedēļu pielāgojuma grupā. Turklāt 4 nedēļu pielāgojuma grupā 40,7% pacientu zāļu ievadīšanu intervāls tika pagarināts līdz 16 nedēļām. Pēdējā vizītē līdz 52. nedēļai attiecīgi 56,8% un 57,8% pacientu 2 nedēļu un 4 nedēļu pielāgojuma grupās bija ieplānota nākošā injekcija ar intervālu 12 nedēļas vai vairāk.
Pētījuma otrajā gadā efektivitāte kopumā saglabājās līdz pēdējam novērtējumam 96. nedēļā, ieskaitot vidējo pieaugumu, salīdzinot ar sākumstāvokli, par 7,6 burtiem 2 nedēļu pielāgojuma grupā un 6,1 burtu 4 nedēļu pielāgojuma grupā. To pacientu īpatsvars, kuri pagarināja ārstēšanas intervālu līdz 12 nedēļām vai ilgāk, bija 56,9% 2 nedēļu pielāgojuma grupā un 60,2% 4 nedēļu pielāgojuma grupā. Pēdējā vizītē pirms 96. nedēļas 64,9% un 61,2% pacientu 2 nedēļu un 4 nedēļu ilgā pielāgojuma grupā attiecīgi ieplānoja nākamo injekciju 12 nedēļu laikā vai vēlāk. Otrajā ārstēšanas gadā pacienti gan 2 nedēļu, gan 4 nedēļu ilgā pielāgojuma grupā saņēma attiecīgi 3,6 un 3,7 injekcijas. 2 gadu ārstēšanas laikā pacienti saņēma vidēji 10,4 injekcijas.
Acu un sistēmiski drošuma profili bija līdzīgi pivotālos VIEW1 un VIEW2 pētījumos novērotajam drošumam.
Makulas tūska pēc tīklenes centrālās vēnas oklūzijas (TCVO)
Eylea drošums un efektivitāte tika novērtēta divos randomizētos, daudzcentru, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos pacientiem ar makulas tūsku pēc TCVO (COPERNICUS un GALILEO) ar kopumā 358 ārstētiem pacientiem un tiem varēja izvērtēt efektivitāti (217 saņēma Eylea). Pacientu vecums bija diapazonā no 22 līdz 89 gadiem, vidējais vecums – 64 gadi. TCVO pētījumos apmēram 52 % (112/217) pacientu randomizēti ārstēšanai ar Eylea bija 65 gadus veci vai vecāki un apmēram 18 % (38/217) pacientu bija 75 gadus veci vai vecāki. Abos pētījumos pacienti pēc nejaušības principa, izmantojot attiecību 3:2, tika iedalīti grupā, kas saņēma 2 mg Eylea ik pēc 4 nedēļām (2Q4), vai kontroles grupā, kas saņēma placebo injekcijas ik pēc 4 nedēļām - kopumā 6 injekcijas.
Pēc 6 secīgām ikmēneša injekcijām pacienti saņēma atkārtotu ārstēšanas kursu, ja vien atbilda iepriekš norādītajiem kritērijiem, izņemot pacientus GALILEO pētījuma kontroles grupā, kuri turpināja saņemt placebo (kontrole kontrolei) līdz 52. nedēļai. No šī brīža visi pacienti tika ārstēti, ja atbilda iepriekš norādītajiem kritērijiem.
Abos pētījumos primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija pacientu procentuālā attiecība, kuriem novēroja BCVA uzlabošanos par vismaz 15 burtiem pētījuma 24. nedēļā salīdzinājumā ar sākuma stāvokli. Sekundārais efektivitātes rādītājs bija redzes asuma pārmaiņas 24. nedēļā salīdzinājumā ar sākuma stāvokli.
Abos pētījumos rezultātu starpība ārstēšanas grupās norādīja uz statistiski nozīmīgu Eylea pārākumu. Redzes asuma maksimālā uzlabošanās bija sasniegta 3.mēnesī ar turpmākā redzes asuma un TCD stabilizēšanos līdz 6.mēnesim. Statistiski nozīmīga starpība tika saglabāta līdz 52. nedēļai.
Sīkāki abu pētījumu analīzes rezultāti norādīti zemāk esošajā 3. tabulā un 2. attēlā.
42

3. tabula: Efektivitātes iznākumi 24. nedēļā, 52. nedēļā un 76./100. nedēļā (pilnas analīzes komplekts ar LOCFC)) COPERNICUS un GALILEO pētījumos

Efektivitātes iznākumi

COPERNICUS

GALILEO

24 nedēļas

52 nedēļas

100 nedēļas

24 nedēļas

52 nedēļas

Eylea
2 mg Q4 (N = 11
4)

Kontrol es
grupa
(N = 73)

Eylea
2 mg
(N = 11 4)

Kontrole s grupaE)
(N = 73)

Eylea F) 2 mg
(N = 114)

Kontrole s

Eylea

grupaE,F) 2 mg Q4

(N = 10

(N = 73)

3)

Kontrol es
grupa
(N = 68)

Eylea 2 mg

Kontro les
grupa

(N = 103) (N = 68)

Pacientu proporcionālā attiecība

ar ≥ 15 papildus burtiem

56%

12%

55%

30%

49,1%

23,3%

60%

22%

60%

32%

salīdzinājumā ar sākuma stāvokli

Svērtā starpībaA,B) (95% TI)
p-vērtība

44,8% (33,0; 56,6)
p< 0,0001

25,9% (11,8; 40,1)
p= 0,0006

26,7% (13,1; 40,3)
p=0,0003

38,3% (24,4; 52,1)
p< 0,0001

27,9% (13,0; 42,7)
p= 0,0004

Vidējās BCVAC) izmaiņas atbilstoši ETDRSC) noteiktajam
burtu punktu skaitam salīdzinājumā ar sākuma stāvokli

17,3 (12,8)

-4,0 (18,0)

16,2 (17,4)

3,8 (17,1)

13,0 (17,7)

1,5 (17,7)

18,0 (12,2)

3,3 (14,1)

16,9 (14,8)

3,8 (18,1)

Vidējā starpība LSA,C,D) (95% TI)
p-vērtība

21,7 (17,4; 26,0)
p < 0,0001

12,7 (7,7; 17,7)
p< 0,0001

11,8 (6,7; 17,0)
p < 0,0001

14,7 (10,8; 18,7)
p< 0,0001

13,2 (8,2; 18,2)
p< 0,0001

76 nedēļas

Eylea G) 2 mg

Kontrol
es grupa G)

(N = 103) (N = 68)

57,3%

29,4%

28,0% (13,3; 42,6)
p=0,0004

13,7 (17,8)

6,2 (17,7)

7,6 (2,1; 13,1)
p = 0,0070

43

A) Starpība ir Eylea 2 mg Q4 grupas vērtība mīnus kontroles vērtība B) Starpība un ticamības intervāls (TI) ir aprēķināti, izmantojot Kohrana-Mantela-Henzela (KMH) testu, pielāgotu reģionam (Amerika pret pārējo pasauli COPERNICUS pētījumā
un Eiropa pret Āzijas/Klusā okeāna reģionu GALILEO pētījumā) un BCVA kategorijai sākuma stāvoklī (> 20/200 un ≤ 20/200) C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity – labākā koriģētā redzes asuma skala
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study – diabētiskās retinopātijas agrīnas terapijas pētījums LOCF: Last Observation Carried Forward – pēdējais novērojums, kas pārnests uz nākamo periodu SD: Standarta deviācija LS: Least square – mazāko kvadrātu metode atvasināta no kovariācijas analīzes D) Mazāko kvadrātu metode un ticamības intervāls (TI), pamatojoties uz kovariācijas analīzes modeli, kur faktori ir ārstēšanas grupa, reģions (Amerika pret pārējo pasauli COPERNICUS pētījumā un Eiropa pret Āziju/Klusā okeāna reģionu GALILEO pētījumā) un sākuma stāvokļa BCVA kategorija (> 20/200 un ≤ 20/200) E) COPERNICUS pētījumā kontroles grupas pacienti varēja pēc vajadzības saņemt Eylea, sākot ar katru 4. nedēļu laika periodā no 24. līdz 52. nedēļai; pacientiem bija vizītes katru
4. nedēļu. F) COPERNICUS pētījumā gan kontroles grupas, gan Eylea 2 mg lietotāju grupas pacienti pēc vajadzības saņēma Eylea 2 mg, sākot ar katru 4. nedēļu laika periodā no 52. līdz
96. nedēļai; pacientiem bija obligātas vizītes katru ceturksni, bet, ja nepieciešams, varēja ierasties katru 4. nedēļu. G) GALILEO pētījumā gan kontroles grupas, gan Eylea 2 mg lietotāju grupas pacienti pēc vajadzības saņēma Eylea 2 mg, sākot ar katru 8. nedēļu laika periodā no 52. līdz
68. nedēļai; pacientiem bija obligātas vizītes katru 8. nedēļu.
44

2. attēls: vidējās izmaiņas no sākuma stāvokļa līdz 76/100. nedēļai redzes asumā pēc ārstēšanas grupas COPERNICUS un GALILEO pētījumos (pilnas analīzes komplekts)

Vidējās redzes asuma izmaiņas (burti )

noteikta mēneša deva

PRN ar ikmēneša uzraudzības intervāliem

PRN ar pagarinātiem uzraudzības intervāliem

Nedēļas

noteikta mēneša deva

PRN ar ikmēneša uzraudzības intervāliem

PRN ar pagarinātiem uzraudzības ntervāliem

Vidējās redzes asuma izmaiņas (burti )

Nedēļas Norāda kontroles grupas pāreju uz PRN ar EYLEA 2 mg

Kontroles grupa

GALILEO pētījumā 86,4 % (n=89) pacientu Eylea grupā un 79,4 % (n=54) pacientu placebo grupā bija perfūzija TCVO sākuma stāvoklī. 24. nedēļā tā bija 91,8 % (n=89) pacientu Eylea grupā un 85,5 % (n=47) pacientu placebo grupā. Pacienti saglabāja šīs attiecības līdz 76. nedēļai, 84,3 % (n=75) pacientu Eylea grupā un 84,0 % (n=42) pacientu placebo grupā.
COPERNICUS pētījumā 67,5 % (n=77) pacientu Eylea grupā un 68,5 % (n=50) pacientu placebo grupā bija perfūzija TCVO sākuma stāvoklī. 24. nedēļā tā bija 87,4 % (n=90) pacientu Eylea grupā un 58,6 % (n=34) pacientu placebo grupā. Pacienti saglabāja šīs attiecības līdz 100. nedēļai, 76,8 %
45

(n=76) pacientu Eylea grupā un 78 % (n=39) pacientu placebo grupā. Pacienti placebo grupā bija tiesīgi saņemt Eylea no 24. nedēļas.
Eylea terapijas ietekme uz redzes funkciju bija līdzīga kā pacientiem ar perfūziju un bez perfūzijas sākuma stāvoklī. Ārstēšanas efekts visās izvērtējamās apakšgrupās (piemēram, vecums, dzimums, rase, sākotnējais redzes asums, TCVO ilgums) katrā pētījumā kopumā atbilda rezultātiem visā populācijā.
Analizējot kombinētos datus no GALILEO un COPERNICUS pētījuma, Eylea uzrādīja klīniski pamatotas izmaiņas salīdzinājumā ar sākuma stāvokli iepriekš noteiktajam sekundārajam efektivitātes mērķa kritērijam Nacionālā acs institūta vizuālo funkciju anketā (National Eye Institute Visual Function Questionnaire – NEI VFQ-25). Šo izmaiņu apjoms bija līdzīgs apjomam, ko novēroja publicētajos pētījumos, kas atbilda 15 burtu redzes asuma ieguvumam Labākā koriģētā redzes asuma skalā (BCVA).
Sekundāra makulas tuska sakarā ar TVZO
Eylea drošums un efektivitāte tika novērtēta randomizētā, daudzcentru, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā pētījumā pacientiem ar sekundāru makulas tūsku sakarā ar TVZO (VIBRANT), kas ietver semiretinālu vēnas oklūziju. Kopumā tika ārstēti un izvērtēta efektivitāte 181 pacientam (91 ar Eylea). Pacientu vecums bija diapazonā no 42 līdz 94 gadiem, vidējais vecums - 65 gadi. TVZO pētījumā apmēram 58 % (53/91) pacientu, kas tika randomizēti Eylea grupā, bija 65 gadus veci vai vecāki, un apmēram 23 % (21/91) pacientu bija 75 gadus veci vai vecāki. Pētījumā pacienti pēc nejaušības principa, izmantojot attiecību 1:1, tika iedalīti grupā, kam tika veikta 2 mg Eylea ievadīšana reizi 8 nedēļās pēc 6 sākotnējām ikmēneša injekcijām vai grupā, kas saņēma lāzerfotokoagulāciju (lāzera kontroles grupa). 12.nedēļas sākumā pacienti lāzera kontroles grupā varēja saņemt papildus lāzerfotokoagulāciju (sauktu par „glābējlāzerterapiju”)ar minimālo intervālu 12 nedēļas. Pamatojoties uz iepriekš noteiktiem kritērijiem, pacienti lāzera kontroles grupā varēja saņemt papildus glābējterapiju ar Eylea 2 mg no 24. nedēļas, ievadot reizi 4 nedēļās 3 mēnešus ik pēc 8 nedēļām.
VIBRANT pētījumā primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija pacientu proporcija, kas 24.nedēļā BCVA sasniedza vismaz 15 burtus salīdzinājumā ar sākuma stāvokli un Eylea grupā konstatēja pārākumu salīdzinājumā ar lāzera kontroles grupu.
VIBRANT pētījumā 24.nedēļā bija izmaiņas redzes asuma sekundārajā efektivitātes mērķa kritērijā, salīdzinājumā ar sākuma stāvokli, kas bija statistiski nozīmīgs lietojot Eylea. Redzes uzlabošanās bija strauja un sasniedza tās stabilizēšanos 3.mēnesī ar sekojošu efekta saglabāšanos līdz 12.mēnesim.
24.nedēļas sākumā lāzera grupā 67 pacienti saņēma glābējterapiju ar Eylea (Aktīvā kontrole/Eylea 2 mg grupa), kas izraisīja redzes asuma uzlabošanos par apmēram 5 burtiem no 24. līdz 52. nedēļai.
Sīkāki abu pētījumu analīzes rezultāti norādīti zemāk esošajā 4. tabulā un 3. attēlā.
46

4.tabula: efektivitātes iznākumi 24.nedēļā un 52.nedēļā (pilnas analīzes komplekts ar LOCF) VIBRANT pētījumā

Efektivitātes iznākumi

24.nedēļa

VIBRANT

52. nedēļa

Eylea 2mg Q4 (N = 91)

Aktīvā kontrole (lāzeris)
(N = 90)

Eylea 2mg Q8 (N = 91) D)

Aktīvā kontrole (lāzeris)/Eylea
2mgE)
(N = 90)

Pacientu proporcionālā attiecībaar ≥ 15 papildus burtiem salīdzinājumā ar sākuma stāvokli (%)

52,7%

26,7%

57,1%

41,1%

Svērtā starpība A,B (%) (95% TI) p-vērtība

26,6% (13,0, 40,1) p=0.0003

16,2% (2,0, 30,5) p=0,0296

Vidējās BCVA izmaiņas atbilstoši ETDRS noteiktajam burtu punktu skaitam salīdzinājumā ar sākuma stāvokli (SD)

17,0 (11,9)

6,9 (12,9)

17,1 (13,1)

12,2 (11,9)

Vidējā starpība LS A,C)
(97,5% TI) p-vērtība

10,5 (7,1, 14,0) p<0.0001

5,2 (1,7, 8,7) p=0,0035F)

A) Starpība ir Eylea 2 mg Q4 nedēļas vērtība mīnus lāzera kontroles vērtība B) Starpība un ticamības intervāls (TI) 95% ir aprēķināti, izmantojot Mantela-Henzela vērtēšanas testu,
pielāgotu reģionam (Ziemeļamerika pret Japānu) un BCVA kategorijai sākuma stāvoklī (> 20/200 un
≤ 20/200) C) Mazāko kvadrātu metode un 95% ticamības intervāls (TI), pamatojoties uz ANCOVA analīzes modeli, kur
faktori ir ārstēšanas grupa, sākuma stāvokļa BCVA kategorija (> 20/200 un ≤ 20/200) un reģions
(Ziemeļamerika pret Japānu) kā fiksēti efekti un sākuma stāvokļa BCVA kā kovariācija D) No 24.nedēļas terapijas intervāli Eylea grupā tika pagarināti no 4 nedēļām līdz 8 nedēļām līdz 48.nedēļai

E) 24.nedēļas sākumā lāzera grupā iesaistītie varēja saņemt glābējterapiju ar Eylea, ja viņi atbilda vismaz vienam iepriekš noteiktam kritērijam. Kopumā šajā grupā 67 pacienti saņēma Eylea glābējterapiju. Eylea glābējterapijas fiksētā deva bija trīs reizes Eylea 2 mg katru 4. nedēļu pēc injekcijām katru 8.nedēļu.

F) Nominālā p-vērtība

47

3.attēls: vidējās BCVA izmaiņas atbilstoši ETDRS noteiktajam burtu punktu skaitam no sākuma stāvokļa līdz 52. nedēļai VIBRANT pētījumā
Sākuma stāvoklī proporcionāli perfuzētie pacienti Eylea un lāzera grupā bija attiecīgi 60% un 68%. 24.nedēlā šī proporcija bija attiecīgi 80% un 67%. Eylea grupā perfuzēto pacientu proporcija saglabājas līdz 52.nedēļai. Lāzera grupā, kur no 24.nedēļas pacienti bija piemēroti Eylea glābējterapijai, perfuzēto pacientu skaits palielinājās līdz 78% 52.nedēļā.
Diabētiskā makulas tūska Eylea drošums un efektivitāte tika novērtēta divos randomizētos, daudzcentru, dubultmaskētos, aktīvi kontrolētos pētījumos pacientiem ar DMT (VIVIDDME un VISTADME). Kopumā tika ārstēti un efektivitāti varēja izvērtēt 862 pacientiem, 576 ar Eylea. Pacienti bija vecumā no 23 līdz 87 gadiem, vidējais vecums – 63 gadi.DMT pētījumos apmēram 47% (268/576) pacientu, kuri tika randomizēti Eylea terapijai, bija 65 gadus veci vai vecāki, un apmēram 9% (52/576) bija 75 gadus veci vai vecāki. Abos pētījumos lielākajai daļai pacientu bija II tipa cukura diabēts. Abos pētījumos pacienti pēc nejaušības principa, izmantojot attiecību 1:1:1, tika iedalīti 1 no 3 devas lietošanas režīmiem: 1) 2 mg Eylea ievadīšana reizi 8 nedēļās pēc 5 sākotnējām ikmēneša injekcijām (Eylea 2Q8); 2) 2 mg Eylea ievadīšana reizi 4 nedēļās (Eylea 2Q4); un 3) makulas lāzerfotokoagulācija (aktīvā kontrole). Sākot no 24. nedēļas, pacienti, kuri atbilda iepriekš noteiktiem redzes pasliktināšanās kritērijiem, varēja saņemt papildu ārstēšanu: pacienti Eylea grupās varēja saņemt lāzerterapiju un pacienti kontroles grupā varēja lietot Eylea. Abos pētījumos primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija vidējās BCVA izmaiņas 52. nedēļā un abas Eylea 2Q8 un Eylea 2Q4 grupas pierādīja statistiski nozīmīgāku un pārāku efektivitāti salīdzinājumā ar kontroles grupu. Šis ieguvums saglabājās līdz 100. nedēļai. Sīkāki VIVIDDME un VISTADME pētījumu analīzes rezultāti norādīti zemāk esošajā 5. tabulā un 4. attēlā.
48

5. tabula:

Efektivitātes iznākumi 52. nedēļā un 100. nedēļā (pilnas analīzes komplekts ar LOCF) VIVIDDME un VISTADME pētījumos

VIVIDDME

VISTADME

Efektivitātes iznākumi
Vidējās BCVA izmaiņas atbilstoši ETDRS E noteiktajam burtu punktu skaitam salīdzinājumā ar sākuma stāvokli

52 nedēļas

100 nedēļas

52 nedēļas

100 nedēļas

Eylea 2 mg Q8 A

Eylea 2 mg Q4

Aktīvās kontroles
grupa (lāzerterapija)

Eylea 2 mg Q8 A

Eylea 2 mg Q4

Aktīvās kontroles
grupa (lāzerterapija)

Eylea 2 mg Q8 A

Eylea 2 mg Q4

Aktīvās kontroles
grupa (lāzerterapija)

Eylea 2 mg Q8 A

Eylea 2 mg Q4

Aktīvās kontroles
grupa (lāzerterapija)

(N = 135) (N = 136)

(N = 132) (N = 135) (N = 136) (N = 132)

(N = 151) (N = 154)

(N = 154)

(N = 151) (N = 154)

(N = 154)

10,7

10,5

1,2

9,4

11,4

0,7

10,7

12,5

0,2

11,1

11,5

0,9

Vidējā starpība LS B,C,E (97,5% TI)

9,1

9,3

(6,3; 11,8) (6,5; 12,0)

8,2 (5,2; 11,3)

10,7 (7,6; 13,8)

10,45

12,19

(7,7; 13,2) (9,4; 15,0)

10,1

10,6

(7,0; 13,3) (7,1; 14,2)

Pacientu proporcionālā attiecība ar ≥15 papildus burtiem salīdzinājumā ar sākuma stāvokli

33%

32%

9%

31,1% 38,2%

12,1%

31%

42%

8%

33,1%

38,3%

13,0%

49

VIVIDDME

VISTADME

52 nedēļas

100 nedēļas

52 nedēļas

100 nedēļas

Efektivitātes iznākumi

Eylea 2 mg Q8 A

Eylea 2 mg Q4

Aktīvās kontroles
grupa (lāzerterapija)

Eylea 2 mg Q8 A

Eylea 2 mg Q4

Aktīvās kontroles
grupa (lāzerterapija)

Eylea 2 mg Q8 A

Eylea 2 mg Q4

Aktīvās kontroles
grupa (lāzerterapija)

Eylea 2 mg Q8 A

Eylea 2 mg Q4

Aktīvās kontroles
grupa (lāzerterapija)

(N = 135) (N = 136)

(N = 132) (N = 135) (N = 136) (N = 132)

(N = 151) (N = 154)

(N = 154)

(N = 151) (N = 154)

(N = 154)

Pielāgotā starpība D,C,E (97,5% TI)

24% (13,5; 34,9)

23% (12,6; 33,9)

19,0% (8,0; 29,9)

26,1%
(14,8; 37,5)

23% (13,5; 33,1)

34% (24,1; 44,4)

20,1% (9,6; 30,6)

25,8%
(15,1; 36,6)

A Pēc ārstēšanas uzsākšanas ar 5 ikmēneša injekcijām B LS vidējais un TI, pamatojoties uz kovariācijas analīzes modeli, kur sākuma stāvokļa BCVA vērtība ir neatkarīgais mainīgais lielums un faktors ir ārstēšanas grupa. VIVIDDME
pētījumā kā papildu faktoru iekļāva reģionu (Eiropa/Austrālija pret Japānu pētījumā), bet VISTADME pētījumā kā faktoru iekļāva anamnēzē esošu MI un/vai cerebrovaskulāru
notikumu (CVN). C Starpība ir Eylea grupas vērtība, no kuras atņemta aktīvās kontroles grupas (lāzerterapijas) vērtība. D Starpība starp ticamības intervālu (TI) un statistikas testu ir aprēķināta, izmantojot Mantela-Henzela (MH) svērto sistēmu, pielāgotu reģionam (Eiropa/Austrālija pret Japānu
pētījumā) VIVIDDME pētījumā un anamnēzē esošu MI vai CVN VISTADME pētījumā E BCVA: Best Corrected Visual Acuity – labākā koriģētā redzes asuma skala
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study – diabētiskās retinopātijas agrīnas terapijas pētījums
LOCF: Last Observation Carried Forward – pēdējais novērojums, kas pārnests uz nākamo periodu
LS: Least square – mazāko kvadrātu metode atvasināta no kovariācijas analīzes
TI: Ticamības intervāls

50

4. attēls: vidējās BCVA izmaiņas atbilstoši ETDRS noteiktajam burtu punktu skaitam no sākuma stāvokļa līdz 100 nedēļai VIVIDDME un VISTADME pētījumos

Vidējās redzes asuma izmaiņas (burti)

Nedēļas

Vidējās redzes asuma izmaiņas (burti )

Nedēļas
Eylea 2 mg reizi 8 nedēļās

Eylea 2 mg reizi 4 nedēļās Aktīvā kontrole (lāzers)

Ārstēšanas efekts visās izvērtējamās apakšgrupās (piemēram, vecums, dzimums, rase, sākotnējais HbA1c, sākotnējais redzes asums, iepriekšēja anti-VEGF terapija) katrā pētījumā un kombinētā analīzē kopumā atbilda rezultātiem visā populācijā.
VIVIDDME un VISTADME pētījumos attiecīgi 36 (9%) un 197 (43%) pacienti iepriekš saņēma antiVEGF terapiju ar 3 mēnešu vai ilgāku zāļu izdalīšanās periodu. Ārstēšanas efekts pacientu apakšgrupā, kas pirms pētījuma saņēma VEGF inhibitoru, bija līdzīgs pacientiem, kuri iepriekš nebija lietojuši VEGF inhibitorus.
Pacienti ar abpusēju slimību varēja saņemt anti-VEGF terapiju otrā acī, ja ārsts to noteica par nepieciešamu. VISTADME pētījumā 217 (70,7%) no Eylea pacientiem saņēma abpusējas Eylea injekcijas līdz 100. nedēļai; VIVIDDME pētījumā 97 (35,8%) no Eylea pacientiem saņēma atšķirīgu anti-VEGF terapiju otrā acī.
Neatkarīgs salīdzinošs pētījums (DRCR.net Protocol T) izmantoja noteiktu lietošanas režīmu, pamatojoties uz noteiktu TCB un atkārtotu redzes ārstēšanas kritēriju. Ievērojot šādu ārstēšanas režīmu, 52. nedēļā aflibercepta ārstēšanas grupā (n=224) pacienti saņēma vidēji 9,2 injekcijas, kas ir vienāds ar saņemto injekciju skaitu Eylea 2Q8 lietotāju grupā VIVIDDME un VISTADME, bet neatkarīgā salīdzinošā pētījuma (Protocol T) kopējā efektivitāte aflibercepta terapijas grupā tika salīdzināta ar
51

Eylea 2Q8 grupu VIVIDDME un VISTADME. Neatkarīgajā salīdzinošajā pētījumā (Protocol T) tika
novēroti vidēji 13,3 papildus burti 42 % pacientu, iegūstot vismaz 15 burtus no sākuma stāvokļa. Acu un sistēmiskais drošums (tajā skaitā ATEs) VIVIDDME un VISTADME pētījumos bija līdzīgs.

Ar miopiju saistīta dzīslenes neovaskularizācija

Eylea drošums un efektivitāte tika novērtēta randomizētā, daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā iepriekš neārstētiem aziātu pacientiem, kuriem bija ar miopiju saistīta dzīslenes neovaskularizācija. Kopumā tika ārstēti un izvērtēta efektivitāte 121 pacientam (90 ar Eylea). Pacientu vecums bija diapazonā no 27 līdz 83 gadiem, vidējais vecums - 58 gadi. Ar miopiju saistītā dzīslenes neovaskularizācijas pētījumā apmēram 36 % (33/91) pacientu randomizēti ārstēšanai ar Eylea bija 65 gadus veci vai vecāki un apmēram 10 % (9/91) bija 75 gadus veci vai vecāki.

Pacienti pēc nejaušības principa, izmantojot attiecību 3:1, tika iedalīti grupā, kas saņēma 2 mg Eylea intravitreāli, vai placebo grupā, kas saņēma placebo injekcijas reizi pētījuma sākumā un papildu injekcijas reizi mēnesī slimības turpināšanās vai recidīva gadījumā līdz 24. nedēļai, kad tika novērtēts primārais mērķa kritērijs. 24. nedēļā pacienti, kuri sākotnējā randomizācijā tika iedalīti placebo grupā, varēja saņemt pirmo Eylea devu. Pēc tam, pacienti abās grupās joprojām varēja saņemt papildu injekcijas slimības turpināšanās vai recidīva gadījumā.

Atšķirība starp ārstēšanas grupām liecināja par statistiski nozīmīgu Eylea pārākumu attiecībā uz primāro mērķa kritēriju (BCVA izmaiņas) un apstiprināja sekundāro efektivitātes mērķa kritēriju (pacientu proporcionālā attiecība, kurai BCVA uzlabojās par vismaz 15 burtiem) 24. nedēļā salīdzinājumā ar sākuma stāvokli. Atšķirības abos mērķa kritērijos saglabājās līdz 48. nedēļai.

Sīkāki MYRROR pētījuma analīzes rezultāti norādīti zemāk esošajā 6. tabulā un 5. attēlā.

6. tabula:

Efektivitātes iznākumi 24. nedēļā (primārā analīze) un 48. nedēļā MYRROR pētījumā (pilnas analīzes komplekts ar LOCFA))

Efektivitātes iznākumi
Vidējās BCVAB) izmaiņas atbilstoši ETDRS noteiktajam burtu punktu skaitam salīdzinājumā ar sākuma stāvokli (SD B))

MYRROR

24 nedēļas

48 nedēļas

Eylea 2 mg)

Placebo

Eylea 2 mg)

Placebo/

(N = 90)

(N = 31)

(N = 90)

Eylea 2 mgD)

(N = 31)

12,1

-2,0

13,5

(8,3)

(9,7)

(8,8)

3,9 (14,3)

Vidējā starpība LS C,D, E)

14,1

9,5

(95% TI)

10,8 (17,4)

5,4 (13,7)

Pacientu proporcionālā attiecībaar ≥

15 papildus burtiem salīdzinājumā ar

38,9%

9,7%

50,0%

29,0%

sākuma stāvokli Svērtā starpība D, F,)

29,2%

21,0%

(95% TI)

14,4 (44,0)

1,9 (40,1)

A) LOCF: Last Observation Carried Forward – pēdējais novērojums, kas pārnests uz nākamo periodu

B) BCVA: Best Corrected Visual Acuity – labākā koriģētā redzes asuma skala

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study – diabētiskās retinopātijas agrīnas terapijas pētījums

SD: Standarta deviācija

C) LS vidējais: mazāko kvadrātu metode atvasināta no ANCOVA analīzes modeļa

D) TI: Ticamības intervāls

E) Mazāko kvadrātu metode un TI 95%, pamatojoties uz ANCOVA analīzes modeli, kur faktori ir ārstēšanas

grupa un valsts (valstu nosaukumi) kā fiksēti efekti un sākuma stāvokļa BCVA kā kovariācija.

F) Starpība un ticamības intervāls (TI) 95% ir aprēķināti, izmantojot Kokrāna-Mantela-Henzela testu,

pielāgotu valstij (valstu nosaukumi)

52

5. attēls:

Izmaiņas no sākuma stāvokļa līdz 48. nedēļai redzes asumā pēc ārstēšanas grupas MYRROR pētījumā (pilnas analīzes komplekts, LOCF)

Vidējās redzes asuma izmaiņas (burti )

Nedēļas

Kontroles grupa

Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Eylea visās pediatriskās populācijas apakšgrupās eksudatīvai SMD, TCVO, TVZO, DMT un ar miopiju saistītām DNV populācijām (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Eylea ievada tieši stiklveida ķermenī, lai iegūtu lokālu iedarbību acī.
Uzsūkšanās / izkliede Pēc intravitreālas ievadīšanas aflibercepts lēnām uzsūcas no acs sistēmiskā cirkulācijā, un sistēmiskajā cirkulācijā tas galvenokārt sastopams neaktīva, stabila kompleksa ar VEGF veidā, tomēr ar endogēno VEGF spēj saistīties tikai „brīvais aflibercepts”.
Farmakokinētikas apakšpētījumā, kurā 6 pacientiem ar neovaskulāru eksudatīvo SMD bieži tika ņemti paraugi, tika konstatētas zemas maksimālās brīvā aflibercepta koncentrācijas (sistēmiskais Cmax), vidējais rādītājs – aptuveni 0,02 mikrogrami/ml (diapazons no 0 līdz 0,054) tika konstatēts 1 līdz 3 dienu laikā pēc 2 mg intravitreālas injekcijas, un gandrīz visiem pacientiem koncentrācija nebija nosakāma divas nedēļas pēc devas ievadīšanas. Aflibercepts neuzkrājas plazmā, ja tas tiek ievadīts intravitreāli reizi 4 nedēļās.
Vidējā maksimālā brīvā aflibercepta koncentrācija plazmā ir aptuveni no 50 līdz 500 reizēm zemāka nekā aflibercepta koncentrācija, kas nepieciešama sistēmiskā VEGF bioloģiskās aktivitātes inhibīcijai par 50% dzīvnieka modeļos, kuros tika novērotas izmaiņas asinsspiedienā pēc tam, kad brīvā aflibercepta koncentrācija cirkulācijā sasniedza apmēram 10 mikrogramus/ml, un asinsspiediens normalizējās, tiklīdz koncentrācija bija mazāka nekā apmēram 1 mikrograms/ml. Ir aprēķināts, ka pēc 2 mg intravitreālas ievadīšanas pacientiem vidējā maksimālā brīvā aflibercepta koncentrācija plazmā ir vairāk nekā 100 reizes zemāka nekā aflibercepta koncentrācija, kas bija nepieciešama, lai saistītu pusi no maksimālā sistēmiskā VEGF (2,91 mikrogrami/ml) veselu brīvprātīgo pētījumā. Tādējādi sistēmiska farmakodinamiskā iedarbība, piemēram, asinsspiediena izmaiņas, ir mazticama.
Farmakokinētikas apakšpētījumā pacientiem ar TCVO, TVZO, DMT un ar miopiju saistītu DNV vidējā brīvā aflibercepta Cmax vērtība plazmā bija līdzīga vērtībai diapazonā no 0,03 līdz 0,05

53

mikrogramiem/ml un individuālās vērtības nepārsniedza 0,14 mikrogramus/ml. Tāpēc parasti vienas nedēļas laikā brīvā aflibercepta koncentrācija plazmā samazinājās līdz vērtībai, kas ir mazāka vai tuva zemākajam kvantitatīvajam līmenim; visiem pacientiem pirms nākošās lietošanas pēc 4 nedēļām koncentrācijas nebija nosakāmas.
Eliminācija Eylea ir zāles, kas izveidotas uz proteīnu bāzes; metabolisma pētījumi nav veikti.
Brīvais aflibercepts saistās ar VEGF un veido stabilu, inertu kompleksu. Tāpat kā citu liela izmēra proteīnu gadījumā, paredzams, ka gan brīvā, gan saistītā aflibercepta izvadīšanu nodrošinās proteolītiskais katabolisms.
Nieru darbības traucējumi Nav veikti īpaši Eylea pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.
Veicot farmakokinētikas analīzi VIEW2 pētījuma pacientiem, no kuriem 40% bija nieru darbības traucējumi (24% viegli, 15% vidēji smagi un 1% smagi), netika konstatētas atšķirības attiecībā uz aktīvās zāļu vielas koncentrāciju pēc intravitreālas ievadīšanas reizi 4 vai 8 nedēļās.
Līdzīgus rezultātus novēroja pacientiem ar TCVO GALILEO pētījumā pacientiem ar DMT VIVIDDME pētījumā un pacientiem ar miopiju saistītu DNV MYRROR pētījumā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos atkārtotu devu toksicitātes pētījumos iedarbību novēroja vienīgi tad, ja sistēmiskā iedarbība pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamo iedarbību pēc paredzētās klīniskās devas intravitreālas ievadīšanas. Tas liecina, ka klīniskajā praksē šī iedarbība nav būtiska.
Pērtiķiem, kuriem intravitreāli tika ievadīts aflibercepts, attīstījās elpošanas trakta epitēlija erozijas un čūlas uz deguna konhām, ja sistēmiskā iedarbība pārsniedza maksimālo iedarbību cilvēkam. Brīvā aflibercepta sistēmiskā iedarbība bija aptuveni 200 un 700 reizes lielāka, pamatojoties uz attiecīgi Cmax un AUC, salīdzinājumā ar atbilstošām vērtībām, kas konstatētas cilvēkiem pēc intravitreālas 2 mg devas ievadīšanas. 0,5 mg deva/acī pērtiķiem atbilda koncentrācijai, pie kuras nenovēro nevēlamas blakusparādības (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level), un šajā gadījumā sistēmiskā iedarbība bija 42 un 56 reizes lielāka, pamatojoties attiecīgi uz Cmax un AUC.
Nav veikti pētījumi par aflibercepta iespējamo mutagenitāti vai kancerogenitāti.
Aflibercepta ietekme uz intrauterīno attīstību tika novērtēta embriofetālās attīstības pētījumos grūsniem trušiem intravenozi ievadot afliberceptu (no 3 līdz 60 mg/kg) un zemādā (0,1 līdz 1 mg/kg). Zāļu koncentrācija, pie kuras nenovēro nevēlamas blakusparādības (NOAEL), mātītēm bija attiecīgi 3 mg/kg un 1 mg/kg. Attīstības NOAEL netika konstatētas. Deva (0,1 mg/kg) izraisīja brīvā aflibercepta sistēmisku iedarbību, kas bija aptuveni 17 un 10 reizes lielāka, pamatojoties uz attiecīgi Cmax un AUC, salīdzinājumā ar atbilstošām vērtībām, kas konstatētas cilvēkiem pēc intravitreālas 2 mg devas ievadīšanas.
Ietekme uz vīriešu un sieviešu fertilitāti tika novērtēta 6 mēnešu pētījuma ietvaros, kas tika veikts pērtiķiem, intravenozi ievadot afliberceptu devu diapazonā no 3 līdz 30 mg/kg. Pēc visu devu lietošanas tika novērota mēnešreižu izzušana vai neregulāras mēnešreizes kombinācijā ar izmaiņām sieviešu dzimumhormonu koncentrācijā un izmaiņas spermas morfoloģijas un kustīgumā. Pamatojoties uz brīvā aflibercepta Cmax un kumulatīvo AUC, ko konstatēja pēc intravenozas 3 mg/kg devas ievadīšanas, sistēmiskā iedarbība bija apmēram attiecīgi 4 900 reizes un 1 500 reizes lielāka salīdzinājumā ar iedarbību, ko konstatēja cilvēkam pēc intravitreālas 2 mg devas ievadīšanas. Visas izmaiņas bija atgriezeniskas.
54

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Polisorbāts 20 Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts (pH korekcijai) Nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrāts (pH korekcijai) Nātrija hlorīds Saharoze Ūdens injekcijām 6.2. Nesaderība Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm. 6.3. Uzglabāšanas laiks 2 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Flakonu uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Pirms lietošanas neatvērtu Eylea blistera iepakojumu var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) līdz 24 stundām. Pēc blistera atvēršanas turpiniet darbu aseptiskos apstākļos. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Flakons (I klases stikls) ar 100 mikrolitriem šķīduma ar aizbāzni (elastomēra gumija) un 18 G adatu ar filtru. Iepakojumā ir 1 flakons. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Flakons ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai vienā acī. Tā kā flakona tilpums (100 mikrolitri) ir lielāks nekā ieteicamā deva (50 mikrolitri), daļa no flakonā esošā šķīduma pirms lietošanas jāizvada. Pirms ievadīšanas vizuāli pārbaudiet šķīdumu injekcijām. Nelietojiet flakonu, ja redzamas daļiņas, duļķainums vai krāsas izmaiņas. Intravitreālai injekcijai jāizmanto 30 G x ½ collas injekciju adata.
55

Norādījumi flakona lietošanai: 1. Noņemiet plastmasas vāciņu un dezinficējiet
flakona gumijas aizbāžņa ārējo daļu.
2. Pievienojiet sterilajai 1 ml Luer-lock šļircei iepakojumam pievienoto 18 G adatu ar 5 mikronu filtru.
3. Ieduriet adatu ar filtru flakona aizbāžņa centrā, līdz adata ir pilnībā ievadīta flakonā un tās gals pieskaras flakona dibenam vai dibena plaknei.
4. Izmantojot aseptisku tehniku, ievelciet visu Eylea flakona saturu šļircē, turot flakonu vertikālā pozīcijā un nedaudz noliektu, lai atvieglotu pilnīgu satura ievilkšanu. Lai izvairītos no gaisa ievilkšanas, pārliecinieties, ka filtra adatas slīpais gals ir iegremdēts šķīdumā. Satura ievilkšanas laikā sagāziet flakonu, lai filtra adatas slīpais gals turpinātu atrasties šķīdumā.
Adatas slīpnim jābūt vērstam uz leju šķīdums
5. Nodrošiniet, lai flakona iztukšošanas laikā virzulis tiktu pietiekami atvilkts atpakaļ, lai pilnībā iztukšotu adatu ar filtru.
6. Noņemiet adatu ar filtru un piemērotā veidā izmetiet to. Piezīme: adatu ar filtru nedrīkst izmantot intravitreālai injekcijai.
56

7. Izmantojot aseptisku tehniku, stingri uzskrūvējiet 30 G x ½ collas injekciju adatu Luer-lock šļirces galam.

8. Turot šļirci ar adatu uz augšu, pārbaudiet, vai šļircē nav gaisa burbuļu. Ja tajā ir gaisa burbuļi, viegli piesitiet šļircei ar pirkstu, līdz burbuļi paceļas uz augšu.

9. Lai atbrīvotos no visiem gaisa burbuļiem un lai izspiestu liekās zāles, lēnām nospiediet virzuli, līdz virzuļa gals atrodas uz vienas līnijas ar līniju uz šļirces, kas apzīmē 0,05 ml.

Dozēšanas līnija 0,05 ml

Šķīdums pēc gaisa burbuļu un lieko zāļu izspiešanas
Virzuļa plakanais gals

10. Flakons ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Vairāku devu lietošana no viena flakona var palielināt iespējamu infekcijas pārnešanas risku un tam sekojošu infekciju. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/797/002
57

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 2012.gada 22.novembris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017.gada 13.jūlijs. 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
58

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN
RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
59

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese
Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 81 Columbia Turnpike Rensselaer, New York 12144 ASV
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Bayer AG Müllerstraße 178 13353 Berlin Vācija
GP Grenzach Produktions GmbH Emil-Barell-Straße 7 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
60

Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.
Farmakovigilances sistēma Reģistrācijas apliecības īpašniekam ir jānodrošina, lai pirms zāļu nonākšanas tirgū un zāļu tirdzniecības laikā, būtu ieviesta un darbotos farmakovigilances sistēma, kas uzrādīta reģistrācijas pieteikuma 1.8.1. modulī.
• Papildu riska mazināšanas papildu pasākumi
RAĪ ir piekritis nodrošināt Eylea izglītojošos materiālus ES. Reģistrācijas apliecības īpašnieks (RAĪ) pirms zāļu laišanas apgrozībā un zāļu dzīves cikla laikā konkrētā dalībvalstī vienosies ar valsts kompetento iestādi par izglītojošiem materiāliem. RAĪ nodrošina, lai katrā dalībvalstī, kur Eylea tiks izplatīts, pēc diskusijām un vienošanās ar valsts kompetento iestādi, oftalmoloģijas klīnikās, kur paredzēts lietot Eylea, tiktu saņemta atjaunota ārsta informācijas pakete, kura satur sekojošus elementus: • Informāciju ārstam • Intravitreālās injekcijas procedūras video • Intravitreālās injekcijas procedūras piktogrammu • Informācijas paketi pacientam
Izglītojošajos materiālos informācijai ārstam jāsatur sekojoši pamatelementi: • Zāļu apraksts • Kas tiks ārstēti ar Eylea • Sterilas injekcijas tehnika, tai skaitā periokulāra un okulāra dezinfekcija, lai samazinātu
infekcijas risku • Antibiotiku lietošana atbilstoši nacionālajām vadlīnijām • Povidona jodīda vai tā ekvivalenta lietošana • Intravitreālas injekcijas tehnika • Apstiprinājums, ka flakons ir paredzēts vienreizējai lietošanai • Nepieciešamība izvadīt lieko šķīdumu no šļirces pirms Eylea lietošanas, lai izvairītos no
pārdozēšanas • Pacienta novērošana pēc intravitreālas injekcijas, tai skaitā redzes asuma un pēcinjekcijas
intraokulārā spiediena noteikšana • Ar intravitreālu injekciju saistītu blakusparādību galvenās pazīmes un simptomi, tai skaitā
endoftalmīts, paaugstināts intraokulārais spiediens, tīklenes pigmentepitēlija plīsums un katarakta. • Ar intravitreālu injekciju saistītu blakusparādību novēršana • Pacientēm reproduktīvā vecumā jālieto efektīva kontracepcija un grūtnieces nedrīkst lietot Eylea. • Eylea krūts barošanas laikā lietot nav ieteicams. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt terapiju ar Eylea jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
Izglīto jošo materiālu pacienta informācijas pakete jānodrošina gan pacienta informācijas bukleta, gan audio-CD veidā, tai jāsatur sekojoši elementi: • Lietošanas instrukcija • Kas tiks ārstēti ar Eylea • Kā sagatavoties terapijai ar Eylea • Kas jādara pēc Eylea terapijas • Blakusparādību galvenās pazīmes un simptomi, tai skaitā endoftalmīts, paaugstināts
intraokulārais spiediens, tīklenes pigmentepitēlija plīsums un katarakta. • Kādos gadījumos nekavējoties jākonsultējas ar ārstu. • Pacientēm reproduktīvā vecumā jālieto efektīva kontracepcija un grūtnieces nedrīkst lietot
Eylea.
61

• Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi:

Apraksts Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PREP) Veikt pēcreģistrācijas randomizētu pētījumu pacientiem ar neovaskulāru (eksudatīvu) SMD ar primāro mērķi salīdzināt standarta injekciju plānu ik pēc 8 nedēļām ar reaktīvu plānu, kas balstīts uz vizuāliem un anatomiskiem iznākumiem, un ir pamatots ar CHMP apstiprinātu protokolu.
Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PREP) Veikt intervences pēcreģistrācijas efektivitātes pētījumu pacientiem ar diabētisko makulas tūsku ar primāro mērķi salīdzināt standarta injekciju plānu ik pēc 8 nedēļām ar alternatīvu injekciju plānu, t.i. palielinot intervālu starp zāļu ievadīšanu, kas balstīts uz vizuāliem un anatomiskiem iznākumiem (PRN un „ārstēt un pagarināt” (treat-and extend)), pēc pirmā Eylea terapijas gada.

Izpildes termiņš Pētījuma beigu ziņojuma iesniegšana: 2021. gada 30. novembris
Pētījuma beigu ziņojuma iesniegšana: 2020. gada novembris

62

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
63

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
64

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE Pilnšļirce
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Eylea 40 mg/ml šķīdums injekcijām pilnšļircē Afliberceptum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS
Afliberceptum
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
Palīgvielas: Polysorbatum 20 Natrii dihydrogenophosphas monohydricus Dinatrii hydrogenophosphas heptahydricus Natrii chloridum Saccharum Aqua ad iniectabile
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
Šķīdums injekcijai pilnšļircē Viena pilnšļirce satur 3,6 mg aflibercepta 90 mikrolitros (40 mg/ml) izoosmotiska šķīduma. Pieejama vienreizēja deva 2 mg/0,05 ml. Pārpalikuma tilpums jāizvada pirms injekcijas veikšanas. 1pilnšļirce (3,6 mg/90 mikrolitros) Vienreizēja deva: 2 mg/0,05 ml Pārpalikuma tilpums ir jāizvada.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS
Intravitreālai lietošanai. Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Sterilo blisteri atvērt tikai tīrā zāļu ievadīšanas telpā.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
65

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Pilnšļirci uzglabāt blisterī un ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Pirms lietošanas neatvērtu blisteri var uzglabāt istabas temperatūrā ( līdz 25°C) līdz 24 stundām.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/797/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
66

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
67

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA FOLIJAS Pilnšļirce
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Eylea 40 mg/ml šķīdums injekcijām Afliberceptum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Afliberceptum
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Viena pilnšļirce satur 3,6 mg/90 mikrolitros (40 mg/ml) izoosmotiska šķīduma. Pieejama vienreizēja deva 2 mg/ 0,05 ml. Liekais tilpums jāizvada pirms injekcijas veikšanas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Intravitreālai lietošanai. Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Sterilo blisteri atveriet tikai tīrā zāļu ievadīšanas telpā.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Pilnšļirci uzglabāt blisterī un ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Pirms lietošanas neatvērtu blisteri var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) līdz 24 stundām.
68

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/797/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
69

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMS Pilnšļirce 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Eylea 40 mg/ml šķīdums injekcijām Afliberceptum Intravitreālai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS
3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS Vienreizēja deva = 2 mg/50 mikrolitros Ievelkamais tilpums = 3,6 mg/90 mikrolitros 6. CITA
70

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE Flakons
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Eylea 40 mg/ml šķīdums injekcijām flakonā Afliberceptum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS
Afliberceptum
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
Palīgvielas: Polysorbatum 20 Natrii dihydrogenophosphas monohydricus Dinatrii hydrogenophosphas heptahydricus Natrii chloridum Saccharum Aqua ad iniectabile
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
Šķīdums injekcijām flakonā Viens flakons satur 4 mg aflibercepta 100 mikrolitros (40 mg/ml) izoosmotiska šķīduma. Lietošanai pieejama vienreizēja deva 2 mg/0,05 ml. Pārpalikuma tilpums jāizvada pirms injekcijas veikšanas. 1 flakons: (4 mg/0,1 ml) 18G adata ar filtru Vienreizēja deva: 2 mg/0,05 ml Pārpalikuma tilpums ir jāizvada.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS
Intravitreālai lietošanai. Flakons tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
71

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Flakonu uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Pirms lietošanas neatvērtu flakonu var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) līdz 24 stundām.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/797/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
72

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
73

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMS Flakons 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Eylea 40 mg/ml šķīdums injekcijām Afliberceptum Intravitreālai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS
3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS Vienreizēja deva = 2 mg/50 mikrolitros Ievelkamais tilpums = 4 mg/100 mikrolitros 6. CITA
74

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
75

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Eylea 40 mg/ml šķīdums injekcijām pilnšļircē Afliberceptum
Pirms zāļu ievadīšanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir Eylea un kādam nolūkam tās/to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Eylea ievadīšanas 3. Kā ievadīs Eylea 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Eylea 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Eylea un kādam nolūkam tās/to lieto
Eylea ir šķīdums, ko injicē acī, lai pieaugušajiem ārstētu acs slimības, kuras sauc par
- neovaskulāru (mitro jeb eksudatīvo) senīlu (vecuma) makulas deģenerāciju (mitro SMD); - redzes traucējumiem sakarā ar makulas tūsku pēc tīklenes vēnas oklūzijas (tīklenes
vēnas zara oklūzijas (TVZO) vai centrālās vēnas oklūzijas (TCVO)); - redzes traucējumiem sakarā ar diabētisko makulas tūsku (DMT); - redzes traucējumi sakarā ar miopiju saistītu dzīslenes neovaskularizāciju (miopisko DNV).
Aflibercepts – Eylea aktīvā viela, bloķē aktivitāti grupai faktoru, ko sauc par VEGF-A (vaskulārais endoteliālais augšanas faktors A) un PlGF (placentas augšanas faktors).
Pacientiem ar mitro SMD un miopisko DNV , ja šie faktori ir pārāk daudz, tie ierosina patoloģisku jaunu asinsvadu veidošanos acī. Caur šiem jaunajiem asinsvadiem acī var izsūkties asins sastāvdaļas un bojāt acs audus, kas nodrošina redzi.
TCVO gadījumā tiek aizsprostots galvenais asinsvads, kas nes asinis no tīklenes. Tā rezultātā paaugstinās VEGF līmenis, izraisot šķidruma izplūšanu tīklenē un līdz ar to makulas (tīklenes daļa, kas nodrošina labu redzi) pietūkumu, ko sauc par makulas tūsku. Kad makulā ieplūst šķidrums, centrālā redze kļūst neskaidra. Pacientiem ar TVZO viens vai vairāki galvenā asinsvada zari, kas transportē asinis no tīklenes, ir bloķēti. VEGF līmenis paaugstinās kā atbildes reakcija šķidruma noplūdei tīklenē, kas tādejādi izraisa makulas tūsku.
Diabētiskā makulas tūska ir tīklenes tūska diabēta slimniekiem, ko izraisa šķidruma izplūšana no makulas asinsvadiem. Makula ir tīklenes daļa, kas nodrošina labu redzes asumu. Šķidruma uzkrāšanās makulā izraisa centrālās redzes pasliktināšanos.
Ir pierādīts, ka Eylea aptur jaunu patoloģisku asinsvadu augšanu acī, no kuriem bieži izplūst šķidrums vai asinis. Eylea var palīdzēt stabilizēt, un daudzos gadījumos – uzlabot, redzes pasliktināšanos, kas saistīta ar mitro SMD, TCVO, TVZO, DMT un miopisko DNV.
76

2. Kas Jums jāzina pirms Eylea ievadīšanas
Jums neievadīs Eylea: - ja Jums ir alerģija pret afliberceptu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jums ir aktīva acs vai apkārtējo audu infekcija vai aizdomas par šādu infekciju (okulāra vai
periokulāra infekcija); - ja Jums ir nopietns acs iekaisums (par kuru liecina sāpes vai apsārtums).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Eylea lietošanas konsultējieties ar savu ārstu:
- ja Jums ir glaukoma; - ja kādreiz esat redzējis gaismas uzliesmojumus vai peldošas „mušiņas” un ja pēkšņi palielinājies
„mušiņu” izmērs vai to parādīšanās biežums; - ja Jums veikta acs operācija četru nedēļu laikā vai paredzēts veikt operāciju nākamajās četrās
nedēļās; - ja Jums ir smaga TCVO vai TVZO (išēmiska TCVO vai TVZO), ārstēšana ar Eylea nav ieteicama;
Turklāt ir svarīgi, lai jūs zinātu, ka
- Eylea drošums un efektivitāte, ievadot to vienlaicīgi abās acīs, nav pētīta un šāda ievadīšana var palielināt blakusparādību risku;
- Eylea injekcija dažiem pacientiem var izraisīt acs spiediena (intraokulārā spiediena) paaugstināšanos 60 minūšu laikā pēc injekcijas. Ārsts to uzraudzīs pēc katras injekcijas;
- ja Jums attīstās infekcija vai iekaisums acs iekšpusē (endoftalmīts) vai citas komplikācijas, Jums var rasties sāpes acīs vai pieaugošs diskomforts, pieaugošs acs apsārtums, neskaidra redze vai redzes pasliktināšanās, paaugstināta jutība pret gaismu. Ļoti svarīgi ir pēc iespējas ātrāk diagnosticēt un ārstēt jebkādus simptomus;
- ārsts pārbaudīs, vai Jums nav citi riska faktori, kas var paaugstināt plīsuma vai atslāņošanās iespēju kādā no acs aizmugurējiem slāņiem, kuru gadījumā Eylea ievadīs, ievērojot piesardzību;
- Eylea nav ieteicams lietot grūtniecības laikā, ja vien iespējamais ieguvums neatsver iespējamo risku nedzimušajam bērnam;
- sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un vismaz trīs mēnešus pēc pēdējās Eylea injekcijas jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Sistēmiska VEGF inhibitoru, kas satur Eylea līdzīgas vielas, lietošana ir saistīta ar paaugstinātu asinsvadu nosprostojuma ar asins recekli (arteriālās trombembolijas) risku, kas var izsaukt sirdslēkmi vai insultu. Pastāv teorētisks šādu notikumu risks pēc Eyela injekcijas acī. Dati par drošumu pacientiem ar TCVO, TVZO, DMT un miopisko DNV, kuriem pēdējo 6 mēnešu laikā ir bijis insults, mini insults (pārejoša išēmiska lēkme) vai sirdslēkme, ir ierobežoti. Ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums, Eylea tiks lietots ar piesardzību.
Pieejama ierobežota pieredze par ārstēšanu šādās pacientu grupās: - pacienti ar 1. tipa diabēta izraisītu DMT; - diabēta slimnieki ar ļoti augstu vidējo cukura līmeni asinīs (HbA1c virs 12%); - diabēta slimnieki ar diabēta izraisītu acu slimību, ko sauc par proliferatīvo diabētisko
retinopātiju.
Nav pieejama pieredze par ārstēšanu šādās pacientu grupās: - pacienti ar akūtām infekcijām; - pacienti ar citām acu slimībām, piemēram, tīklenes atslāņošanās vai makulas caurums; - cukura diabēta pacienti ar nekontrolētu augstu asinsspiedienu; - neaziātu pacienti, kuriem ir ar miopiju saistīta DNV; - pacienti, kuriem iepriekš veikta ar miopiju saistītas DNV ārstēšana;
77

- pacienti ar bojājumiem, kas neatrodas makulas centrālajā daļā (ekstrafoveāliem bojājumiem) ar miopiju saistītai DNV.
Ja jebkas no iepriekš minētā attiecas uz Jums, ārsts ņems vērā šo informācijas trūkumu, ārstējot Jūs ar Eylea.
Bērni un pusaudži Eylea lietošana bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav pētīta, jo mitrā SMD, TCVO, TVZO, DMT un ar miopiju saistītai DNV rodas galvenokārt pieaugušajiem. Tādēļ uz šo vecuma grupu Eylea lietošanas norādījumi neattiecas.
Citas zāles un Eylea Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība un barošana ar krūti - Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un vismaz trīs mēnešus pēc pēdējās Eylea
injekcijas jālieto efektīva kontracepcijas metode.
- Nav pieredzes par Eylea lietošanu grūtniecības laikā. Eylea grūtniecības laikā lietot nav ieteicams, ja vien iespējamais ieguvums nepārsniedz iespējamo risku vēl nedzimušajam bērnam. Ja Jūs esat grūtniece vai plānojat grūtniecību, pirms Eylea terapijas lietošanas pārrunājiet to ar ārstu.
- Eylea barošanas laikā ar krūti lietot nav ieteicams, jo nav zināms, vai Eylea izdalās cilvēka pienā. Pirms Eylea terapijas uzsākšanas konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pēc Eylea injekcijas Jums var rasties pārejoši redzes traucējumi. Šo traucējumu laikā nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
Svarīga informācija par kādu no Eylea sastāvdaļām Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija katrā devā, kas nozīmē, ka būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.
3. Kā ievadīs Eylea
Eylea Jums acī ievadīs ārsts, kuram ir pieredze acs injekciju veikšanā, aseptiskos (tīros un sterilos) apstākļos.
Ieteicamā deva ir 2 mg aflibercepta (50 mikrolitri). Eylea Jūs saņemsiet kā injekciju acī (intravitreāla injekcija).
Pirms injekcijas ārsts izmantos dezinficējošu acs šķīdumu, lai rūpīgi notīrītu aci un pasargātu no infekcijas attīstības. Ārsts Jums nozīmēs arī vietējas iedarbības pretsāpju līdzekli, lai novērstu sāpes, kas var rasties injekcijas laikā.
Mitrā SMD
Pacienti ar mitro SMD saņems vienu injekciju vienu reizi mēnesī pirmos trīs mēnešus pēc kārtas un pēc tam vēl vienu injekciju pēc turpmākajiem diviem mēnešiem.
Jūsu ārsts izlems, vai intervāls starp zāļu ievadīšanas injekcijām tiks saglabāts ik pēc diviem mēnešiem, vai tas tiks pakāpeniski palielināts ar 2 vai 4 nedēļu intervālu, ja Jūsu rādītāji būs stabili. Ja Jūsu rādītāji pasliktinās, intervāli starp injekcijām var tikt samazināti, bet tie nebūs īsāki kā ik pēc diviem mēnešiem pirmā ārstēšanas gada laikā.
78

Ja vien Jūs nenovērojat kādas problēmas vai to nav ieteicis ārsts, ārsta apmeklējumi starp injekciju izdarīšanas reizēm nav nepieciešami.
Makulas tūska pēc tīklenes centrālās vēnas oklūzijas (TCVO)
Jūsu ārsts noteikts vispiemērotāko ārstēšanas grafiku Jums. Jūs uzsāksiet ārstēšanu ar Eylea injekciju, kas tiks veikta vienu reizi mēnesī.
Intervāls starp divu devu ievadīšanu nedrīkst būt mazāks par vienu mēnesi. Ja Jūsu stāvoklis neuzlabojas no nepārtrauktas terapijas, Jūsu ārsts var pieņemt lēmumu pārtraukt ārstēšanu ar Eylea.
Jūsu ārstēšanu turpinās ar ikmēneša injekcijām, kamēr Jūsu stāvoklis būs stabils. Var būt nepieciešamas trīs vai vairākas ikmēneša injekcijas.
Jūsu ārsts uzraudzīs Jūsu reakciju pret ārstēšanu un, lai uzturētu stabilu stāvokli, turpmākajā ārstēšanā var pakāpeniski pagarināt intervālu starp injekcijām. Ja pēc garākiem terapijas intervāliem Jūsu stāvoklis sāks pasliktināties, Jūsu ārsts attiecīgi intervālus saīsinās.
Atbilstoši Jūsu reakcijai pret ārstēšanu Jūsu ārsts pieņems lēmumu par turpmāko grafiku, lai veiktu pārbaudes un ārstēšanu.
Diabētiskā makulas tūska (DMT)
Pacienti ar DMT saņems vienu injekciju vienu reizi mēnesī pirmos piecus mēnešus pēc kārtas un pēc tam vienu injekciju reizi 2 mēnešos.
Ja vien Jūs nenovērojat kādas problēmas vai to nav ieteicis ārsts, ārsta apmeklējumi starp injekciju izdarīšanas reizēm nav nepieciešami.
Pēc Eylea terapijas pirmajiem 12 mēnešiem intervālu starp zāļu ievadīšanu var palielināt, pamatojoties uz ārsta izmeklējumiem. Ārsts sagatavos Jūsu turpmāko izmeklējumu grafiku.
Jūsu ārsts var pieņemt lēmumu pārtraukt terapiju ar Eylea, ja tiks noteikts, ka Jums nav uzlabojumu no ilgstošas terapijas.
Ar miopiju saistīta DNV
Pacienti, kuriem ir ar miopiju saistīta DNV, tiks ārstēti ar vienu injekciju. Jūs saņemsiet papildu injekcijas tikai tad, ja ārsts izmeklējumos nosaka, ka Jūsu stāvoklis nav uzlabojies.
Intervāls starp divu devu ievadīšanu nedrīkst būt mazāks par vienu mēnesi.
Ja Jūs izārstējaties, bet pēc tam atkal saslimstat, ārsts var atkārtoti uzsākt ārstēšanu.
Ārsts sagatavos Jūsu turpmāko izmeklējumu grafiku.
Ja tiek izlaista Eylea deva Pierakstieties uz jaunu vizīti, lai veiktu izmeklēšanu un injekciju.
Eylea terapijas pārtraukšana Pirms terapijas pārtraukšanas konsultējieties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam.
79

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Varētu attīstīties alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība). Tās var būt nopietnas, tāpēc jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu.
Ievadot Eylea, iespējamas dažas blakusparādības, kas skar acis un ir saistītas ar injekcijas procedūru. Dažas no tām var būt nopietnas un iekļaut aklumu, smagu infekciju vai iekaisumu acī (endoftalmītu), gaismas jutīgas acs mugurējās daļas atslāņošanos, plīsumu vai asiņošanu (tīklenes atslāņošanos vai plīsumu), lēcas apduļķošanos (kataraktu), asiņošanu acī (asinsizplūdumu stiklveida ķermenī), gēlam līdzīgas vielas atslāņošanos no tīklenes acs iekšienē (stiklveida ķermeņa atslāņošanos) un acs iekšējā spiediena paaugstināšanos, skatīt 2. punktu. Klīniskajos pētījumos šīs nopietnās blakusparādības, kas skar acis, novēroja retāk kā 1 gadījumā no 1 900 injekcijām.
Ja pēc injekcijas Jums pēkšņi pasliktinās redze vai pastiprinās sāpes vai apsārtums acī, nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
Ziņoto blakusparādību saraksts Zemāk norādītas ziņotās blakusparādības, kas varētu būt saistītas ar injekcijas procedūru vai zāļu iedarbību. Lūdzu, neuztraucieties, jo iespējams, ka neviena no tām neradīsies. Vienmēr konsultējieties ar ārstu, ja parādās aizdomas par blakusparādībām.
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - redzes pasliktināšanās; - asinīm pieplūdusi acs, ko izraisa asinsizplūdums no mazajiem asinsvadiem acs ārējā slānī; - sāpes acī.
Bieži sastopamās blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): - vienas no acs mugurējās daļas kārtas atslāņošanās vai plīsums, tā rezultātā gaismas zibšņi ar
apduļķojumu, kas progresējot var radīt redzes zudumu (tīklenes pigmentepitēlija plīsums*/atslāņošanās, tīklenes atslāņošanās/plīsums); - tīklenes deģenerācija (rada redzes traucējumus); - asiņošana acī (asinsizplūdums stiklveida ķermenī); - noteiktas lēcas apduļķošanās formas (katarakta); - acs spiediena palielināšanās; - kustīgi plankumi redzes laukā (apduļķojumi); - acs ābola priekšējā slāņa bojājums (radzene); - gelam līdzīgas vielas atslāņošanās no tīklenes acs iekšpusē (stiklveida ķermeņa atslāņošanās, tā rezultātā gaismas zibšņi ar apduļķojumu); - sajūta, ka kaut kas ir acī (svešķermeņa sajūta acī); - pastiprināta asarošana; - acs plakstiņa pietūkums; - asiņošana injekcijas vietā; - acs apsārtums. *) Stāvokļi, kuru rašanos saista tikai ar mitro SMD. Novēroti tikai mitrās SMD pacientiem.
Retāk sastopamas blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): - alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība) **; - smags iekaisums vai infekcija acs iekšpusē (endoftalmīts); - acs varavīksnenes vai citu daļu iekaisums (irīts, uveīts, iridociklīts, priekšējās kameras
iekaisums); - neparasta sajūta acī; - plakstiņa kairinājums; - acs ābola priekšējā slāņa pietūkums (radzene). ** Ziņots par alerģiskām reakcijām, piemēram, izsitumiem, niezi, nātreni un dažiem smagas alerģijas (anafilakstiskām/anafilaktoīdām) reakciju gadījumiem
80

Reti sastopamas blakusparādības (var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem): - aklums; - lēcas apduļķošanās, ko izraisījis ievainojums (traumatiska katarakta); - gelam līdzīgas vielas iekaisums acs iekšpusē; - strutas acī.
Klīniskajos pētījumos novēroja palielinātu asiņošanas biežumu no mazajiem asinsvadiem acs ārējā slānī ( konjunktīvas asiņošana) pacientiem ar eksudatīvo SMD, kuri lietoja asinis šķidrinošas zāles. Šis palielinātais biežums bija salīdzināms pacientiem, kuri lietoja ranibizumabu un Eylea.
Sistēmiska VEGF inhibitoru, kas satur Eylea līdzīgas vielas, lietošana ir saistīta ar paaugstinātu asinsvadu nosprostojuma ar asins recekli (arteriālās trombembolijas) risku, kas var izsaukt sirdslēkmi vai insultu. Pastāv teorētisks šādu blakusparādību risks pēc Eylea injekcijas acī.
Tāpat kā visu terapeitisko olbaltumvielu gadījumā, Eylea lietošanas laikā pastāv imūnas reakcijas (antivielu veidošanās) iespēja.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Eylea
• Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. • Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un marķējuma pēc
EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. • Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. • Pirms lietošanas neatvērtu pilnšļirci var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) līdz
24 stundām. • Pilnšļirci uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. • Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,
kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Eylea satur - Aktīvā viela ir aflibercepts. Viena pilnšļirce satur 90 mikrolitrus, kas atbilst 3,6 mg aflibercepta.
Vienā pilnšļircē ir 2 mg aflibercepta deva 50 mikrolitros. - Citas sastāvdaļas ir: polisorbāts 20, nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts (pH korekcijai), nātrija
hidrogēnfosfāta heptahidrāts (pH korekcijai), nātrija hlorīds, saharoze, ūdens injekcijām.
Eylea ārējais izskats un iepakojums Eylea ir šķīdums injekcijām (injekcija) pilnšļircē (3,6 mg/90 mikrolitros). Šķīdums ir bezkrāsains līdz iedzeltens. Iepakojumā ir 1 pilnšļirce.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
81

Ražotājs GP Grenzach Produktions GmbH Emil-Barell-Straße 7 D-79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
82

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België / Belgique / Belgien Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 България Байер България ЕООД Тел: +359-(0)2-424 72 80 Česká republika Bayer s.r.o. Tel: +420-266 101 111 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 235 000 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 48 Eesti Bayer OÜ Tel: +372-655 85 65 Ελλάδα Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Τηλ: +30-210-618 75 00 España Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00
France Bayer HealthCare Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Hrvatska Bayer d.o.o. Tel: + 385-(0)1-6599 900 Ireland Bayer Limited Tel: +353-(0)1-2999 313 Ísland Icepharma hf. Sími: +354-540 80 00 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-3978 1 Κύπρος NOVAGEM Limited Τηλ: +357-22-48 38 58 Latvija SIA Bayer Tel: +371-67 84 55 63

Lietuva UAB Bayer Tel: +370-5-233 68 68 Luxembourg / Luxemburg Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Magyarország Bayer Hungária KFT Tel: +36-1-487 4100 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Nederland Bayer B.V. Tel: +31–(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf: +47-23 13 05 00 Österreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 460 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel: +48-22-572 35 00 Portugal Bayer Portugal, Lda Tel: +351-21-416 42 00
România SC Bayer SRL Tel: +40-(0)21-528 59 00
Slovenija Bayer d. o. o. Tel: +386-(0)1-58 14 400 Slovenská republika Bayer, spol. s r.o. Tel: +421-(0)2-59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy Puh/Tel: +358-(0)20-78521 Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8-580 223 00 United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0)118 206 3000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. <--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

83

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:

Katra pilnšļirce ir paredzēta ievadīšanai tikai vienā acī. Neatveriet sterilo pilnšļirces blisteri ārpus tīras zāļu ievadīšanas telpas.

Pirms ievadīšanas vizuāli pārbaudiet šķīdumu injekcijām. Nelietojiet pilnšļirci, ja redzamas daļiņas, duļķainums vai krāsas izmaiņas.

Pirms lietošanas neatvērtu Eylea blistera iepakojumu var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) līdz 24 stundām. Pēc blistera atvēršanas turpiniet darbu aseptiskos apstākļos. Intravitreālai injekcijai jāizmanto 30 G x ½ collas injekciju adata.

Norādījumi pilnšļirces lietošanai:

1. Tiklīdz esat gatavs Eylea ievadīšanai, atveriet kastīti un izņemiet sterilo blistera iepakojumu. Noplēšot, uzmanīgi atveriet blistera iepakojumu, nodrošinot, ka tiek saglabāta satura sterilitāte. Atstājiet šļirci sterilajā paplātē, līdz esat gatavs salikšanai.

2. Izmantojot aseptisku tehniku, izņemiet šļirci no sterilā blistera iepakojuma.

3. Lai noņemtu šļirces vāciņu, turiet šļirci vienā rokā

un vienlaicīgi ar otras rokas īkšķi un rādītājpirkstu

satveriet šļirces vāciņu. Lūdzu ievērojiet: Jums ir

NOLAUZT!

jānolauž (negrieziet vai neskrūvējiet) šļirces vāciņš.

4. Lai neietekmētu zāļu sterilitāti, neatvelciet virzuli. 5. Izmantojot aseptisku tehniku, stingri uzskrūvējiet
injekcijas adatu uz šļirces Luer-lock gala.

84

6. Turot šļirci ar adatu uz augšu, pārbaudiet, vai šļircē nav gaisa burbuļu. Ja tajā ir gaisa burbuļi, viegli piesitiet šļircei ar pirkstu, līdz burbuļi paceļas uz augšu.

7. Lai atbrīvotos no visiem gaisa burbuļiem un lai izspiestu liekās zāles, lēnām nospiediet virzuli, līdz izliektā gala cilindriskā pamatne atrodas uz vienas līnijas ar melno dozēšanas līniju uz šļirces (atbilst 50 mikrolitriem).

Gaisa burbulis Šķīdums

Dozēšanas līnija
Virzuļa izliekuma mala

Virzuļa izliekums
Virzuļa izliekuma mala

Šķīdums pēc gaisa burbuļu un lieko zāļu izspiešanas
Dozēšanas līnija

8. Pilnšļirce ir paredzēta tikai vienreizējai lietošanai. Vairāku devu lietošana no vienas pilnšļirces var palielināt iespējamu infekcijas pārnešanas risku un tam sekojošu infekciju.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

85

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Eylea 40 mg/ml šķīdums injekcijām flakonā Afliberceptum
Pirms zāļu ievadīšanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir Eylea un kādam nolūkam tās/to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Eylea ievadīšanas 3. Kā ievadīs Eylea 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Eylea 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Eylea un kādam nolūkam tās/to lieto
Eylea ir šķīdums, ko injicē acī, lai pieaugušajiem ārstētu acs slimības, kuras sauc par
- neovaskulāru (mitro jeb eksudatīvo) senīlu (vecuma) makulas deģenerāciju, ko bieži sauc par (mitro SMD);
- redzes traucējumiem sakarā ar makulas tūsku pēc tīklenes vēnas oklūzijas (tīklenes vēnas zara oklūzijas (TVZO) vai centrālās vēnas oklūzijas (TCVO));
- redzes traucējumiem sakarā ar diabētisko makulas tūsku (DMT); - redzes traucējumi sakarā ar miopiju saistītu dzīslenes neovaskularizāciju (miopisko DNV).
Aflibercepts – Eylea aktīvā viela, bloķē aktivitāti grupai faktoru, ko sauc par VEGF-A (vaskulārais endoteliālais augšanas faktors A) un PlGF (placentas augšanas faktors).
Pacientiem ar mitro SMD un miopisko DNV, ja šie faktori ir pārāk daudz, tie ierosina patoloģisku jaunu asinsvadu veidošanos acī. Caur šiem jaunajiem asinsvadiem acī var izsūkties asins sastāvdaļas un bojāt acs audus, kas nodrošina redzi.
TCVO gadījumā tiek aizsprostots galvenais asinsvads, kas nes asinis no tīklenes. Tā rezultātā paaugstinās VEGF līmenis, izraisot šķidruma izplūšanu tīklenē un līdz ar to makulas (tīklenes daļa, kas nodrošina labu redzi) pietūkumu, ko sauc par makulas tūsku. Kad makulā ieplūst šķidrums, centrālā redze kļūst neskaidra.
Pacientiem ar TVZO viens vai vairāki galvenā asinsvada zari, kas transportē asinis no tīklenes, ir bloķēti. VEGF līmenis paaugstinās kā atbildes reakcija šķidruma noplūdei tīklenē, kas tādejādi izraisa makulas tūsku.
Diabētiskā makulas tūska ir tīklenes tūska diabēta slimniekiem, ko izraisa šķidruma izplūšana no makulas asinsvadiem. Makula ir tīklenes daļa, kas nodrošina labu redzes asumu. Šķidruma uzkrāšanās makulā izraisa centrālās redzes pasliktināšanos.
Ir pierādīts, ka Eylea aptur jaunu patoloģisku asinsvadu augšanu acī, no kuriem bieži izplūst šķidrums vai asinis. Eylea var palīdzēt stabilizēt, un daudzos gadījumos – uzlabot, redzes pasliktināšanos, kas saistīta ar mitro SMD, TCVO, TVZO, DMT un ar miopiju saistītu DNV.
86

2. Kas Jums jāzina pirms Eylea ievadīšanas
Jums neievadīs Eylea: - ja Jums ir alerģija pret afliberceptu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jums ir aktīva acs vai apkārtējo audu infekcija vai aizdomas par šādu infekciju (okulāra vai
periokulāra infekcija); - ja Jums ir nopietns acs iekaisums (par kuru liecina sāpes vai apsārtums).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Eylea lietošanas konsultējieties ar savu ārstu:
- ja Jums ir glaukoma; - ja kādreiz esat redzējis gaismas uzliesmojumus vai peldošas „mušiņas” un ja pēkšņi palielinājies
„mušiņu” izmērs vai to parādīšanās biežums; - ja Jums veikta acs operācija četru nedēļu laikā vai paredzēts veikt operāciju nākamajās četrās
nedēļās; - ja Jums ir smaga TCVO vai TVZO (išēmiska TCVO vai TVZO), ārstēšana ar Eylea nav
ieteicama.
Turklāt ir svarīgi, lai jūs zinātu, ka
- Eylea drošums un efektivitāte, ievadot to vienlaicīgi abās acīs, nav pētīta un šāda ievadīšana var palielināt blakusparādību risku;
- Eylea injekcija dažiem pacientiem var izraisīt acs spiediena (intraokulārā spiediena) paaugstināšanos 60 minūšu laikā pēc injekcijas. Ārsts to uzraudzīs pēc katras injekcijas;
- ja Jums attīstās infekcija vai iekaisums acs iekšpusē (endoftalmīts) vai citas komplikācijas, Jums var rasties sāpes acīs vai pieaugošs diskomforts, pieaugošs acs apsārtums, neskaidra redze vai redzes pasliktināšanās, paaugstināta jutība pret gaismu. Ļoti svarīgi ir pēc iespējas ātrāk diagnosticēt un ārstēt jebkādus simptomus;
- ārsts pārbaudīs, vai Jums nav citi riska faktori, kas var paaugstināt plīsuma vai atslāņošanās iespēju kādā no acs aizmugurējiem slāņiem, kuru gadījumā Eylea ievadīs, ievērojot piesardzību;
- Eylea nav ieteicams lietot grūtniecības laikā, ja vien iespējamais ieguvums neatsver iespējamo risku nedzimušajam bērnam;
- sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un vismaz trīs mēnešus pēc pēdējās Eylea injekcijas jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Sistēmiska VEGF inhibitoru, kas satur Eylea līdzīgas vielas, lietošana ir saistīta ar paaugstinātu asinsvadu nosprostojuma ar asins recekli (arteriālās trombembolijas) risku, kas var izsaukt sirdslēkmi vai insultu. Pastāv teorētisks šādu notikumu risks pēc Eyela injekcijas acī. Dati par drošumu pacientiem ar TCVO, TVZO, DMT un ar miopiju saistītu DNV, kuriem pēdējo 6 mēnešu laikā ir bijis insults, mini insults (pārejoša išēmiska lēkme) vai sirdslēkme, ir ierobežoti. Ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums, Eylea tiks lietots ar piesardzību.
Pieejama ierobežota pieredze par ārstēšanu šādās pacientu grupās: - pacienti ar 1. tipa diabēta izraisītu DMT; - diabēta slimnieki ar ļoti augstu vidējo cukura līmeni asinīs (HbA1c virs 12%); - diabēta slimnieki ar diabēta izraisītu acu slimību, ko sauc par proliferatīvo diabētisko
retinopātiju.
Nav pieejama pieredze par ārstēšanu šādās pacientu grupās: - pacienti ar akūtām infekcijām; - pacienti ar citām acu slimībām, piemēram, tīklenes atslāņošanās vai makulas caurums; - cukura diabēta pacienti ar nekontrolētu augstu asinsspiedienu. - neaziātu pacienti, kuriem ir ar miopiju saistīta DNV; - pacienti, kuriem iepriekš veikta ar miopiju saistītas DNV ārstēšana;
87

- pacienti ar bojājumiem, kas neatrodas makulas centrālajā daļā (ekstrafoveāliem bojājumiem) ar miopiju saistītai DNV.
Ja jebkas no iepriekš minētā attiecas uz Jums, ārsts ņems vērā šo informācijas trūkumu, ārstējot Jūs ar Eylea.
Bērni un pusaudži Eylea lietošana bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav pētīta, jo mitrā SMD, TCVO, TVZO, DMT un ar miopiju saistītai DNV rodas galvenokārt pieaugušajiem. Tādēļ uz šo vecuma grupu Eylea lietošanas norādījumi neattiecas.
Citas zāles un Eylea Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība un barošana ar krūti - Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un vismaz trīs mēnešus pēc pēdējās Eylea
injekcijas jālieto efektīva kontracepcijas metode.
- Nav pieredzes par Eylea lietošanu grūtniecības laikā. Eylea grūtniecības laikā lietot nav ieteicams, ja vien iespējamais ieguvums nepārsniedz iespējamo risku vēl nedzimušajam bērnam. Ja Jūs esat grūtniece vai plānojat grūtniecību, pirms Eylea terapijas lietošanas pārrunājiet to ar ārstu.
- Eylea barošanas laikā ar krūti lietot nav ieteicams, jo nav zināms, vai Eylea izdalās cilvēka pienā. Pirms Eylea terapijas uzsākšanas konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pēc Eylea injekcijas Jums var rasties pārejoši redzes traucējumi. Šo traucējumu laikā nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
Svarīga informācija par kādu no Eylea sastāvdaļām Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija katrā devā, kas nozīmē, ka būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.
3. Kā ievadīs Eylea
Eylea Jums acī ievadīs ārsts, kuram ir pieredze acs injekciju veikšanā, aseptiskos (tīros un sterilos) apstākļos.
Ieteicamā deva ir 2 mg aflibercepta (50 mikrolitri). Eylea Jūs saņemsiet kā injekciju acī (intravitreāla injekcija).
Pirms injekcijas ārsts izmantos dezinficējošu acs šķīdumu, lai rūpīgi notīrītu aci un pasargātu no infekcijas attīstības. Ārsts Jums nozīmēs arī vietējas iedarbības pretsāpju līdzekli, lai novērstu sāpes, kas var rasties injekcijas laikā.
Mitrā SMD
Pacienti ar mitro SMD saņems vienu injekciju vienu reizi mēnesī pirmos trīs mēnešus pēc kārtas un pēc tam vēl vienu injekciju pēc turpmākajiem diviem mēnešiem.
Jūsu ārsts izlems, vai intervāls starp zāļu ievadīšanas injekcijām tiks saglabāts ik pēc diviem mēnešiem, vai tas tiks pakāpeniski palielināts ar 2 vai 4 nedēļu intervālu, ja Jūsu rādītāji būs stabili. Ja Jūsu rādītāji pasliktinās, intervāli starp injekcijām var tikt samazināti, bet tie nebūs īsāki kā ik pēc diviem mēnešiem pirmā ārstēšanas gada laikā.
88

Ja vien Jūs nenovērojat kādas problēmas vai to nav ieteicis ārsts, ārsta apmeklējumi starp injekciju izdarīšanas reizēm nav nepieciešami.
Makulas tūska pēc tīklenes centrālās vēnas oklūzijas (TCVO)
Jūsu ārsts noteikts vispiemērotāko ārstēšanas grafiku Jums. Jūs uzsāksiet ārstēšanu ar Eylea injekciju, kas tiks veikta vienu reizi mēnesī.
Intervāls starp divu devu ievadīšanu nedrīkst būt mazāks par vienu mēnesi.
Ja Jūsu stāvoklis neuzlabojas no nepārtrauktas terapijas, Jūsu ārsts var pieņemt lēmumu pārtraukt ārstēšanu ar Eylea.
Jūsu ārstēšanu turpinās ar ikmēneša injekcijām, kamēr Jūsu stāvoklis būs stabils. Var būt nepieciešamas trīs vai vairākas ikmēneša injekcijas.
Jūsu ārsts uzraudzīs Jūsu reakciju pret ārstēšanu un, lai uzturētu stabilu stāvokli, turpmākajā ārstēšanā var pakāpeniski pagarināt intervālu starp injekcijām. Ja pēc garākiem terapijas intervāliem Jūsu stāvoklis sāks pasliktināties, Jūsu ārsts attiecīgi intervālus saīsinās.
Atbilstoši Jūsu reakcijai pret ārstēšanu Jūsu ārsts pieņems lēmumu par turpmāko grafiku, lai veiktu pārbaudes un ārstēšanu.
Diabētiskā makulas tūska (DMT)
Pacienti ar DMT saņems vienu injekciju vienu reizi mēnesī pirmos piecus mēnešus pēc kārtas un pēc tam vienu injekciju reizi 2 mēnešos.
Ja vien Jūs nenovērojat kādas problēmas vai to nav ieteicis ārsts, ārsta apmeklējumi starp injekciju izdarīšanas reizēm nav nepieciešami.
Pēc Eylea terapijas pirmajiem 12 mēnešiem intervālu starp zāļu ievadīšanu var palielināt, pamatojoties uz ārsta izmeklējumiem. Ārsts sagatavos Jūsu turpmāko izmeklējumu grafiku.
Jūsu ārsts var pieņemt lēmumu pārtraukt terapiju ar Eylea, ja tiks noteikts, ka Jums nav uzlabojumu no ilgstošas terapijas.
Ar miopiju saistīta DNV
Pacienti, kuriem ir ar miopiju saistīta DNV, tiks ārstēti ar vienu injekciju. Jūs saņemsiet papildu injekcijas tikai tad, ja ārsts izmeklējumos nosaka, ka Jūsu stāvoklis nav uzlabojies.
Intervāls starp divu devu ievadīšanu nedrīkst būt mazāks par vienu mēnesi.
Ja Jūs izārstējaties, bet pēc tam atkal saslimstat, ārsts var atkārtoti uzsākt ārstēšanu.
Ārsts sagatavos Jūsu turpmāko izmeklējumu grafiku.
Ja tiek izlaista Eylea deva Pierakstieties uz jaunu vizīti, lai veiktu izmeklēšanu un injekciju.
Eylea terapijas pārtraukšana Pirms terapijas pārtraukšanas konsultējieties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam.
89

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Varētu attīstīties alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība). Tās var būt nopietnas, tāpēc jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu.
Ievadot Eylea, iespējamas dažas blakusparādības, kas skar acis un ir saistītas ar injekcijas procedūru. Dažas no tām var būt nopietnas un iekļaut aklumu, smagu infekciju vai iekaisumu acī (endoftalmītu), gaismas jutīgas acs mugurējās daļas atslāņošanos, plīsumu vai asiņošanu (tīklenes atslāņošanos vai plīsumu), lēcas apduļķošanos (kataraktu), asiņošanu acī (asinsizplūdumu stiklveida ķermenī), gēlam līdzīgas vielas atslāņošanos no tīklenes acs iekšienē (stiklveida ķermeņa atslāņošanos) un acs iekšējā spiediena paaugstināšanos, skatīt 2. punktu. Klīniskajos pētījumos šīs nopietnās blakusparādības, kas skar acis, novēroja retāk kā 1 gadījumā no 1 900 injekcijām.
Ja pēc injekcijas Jums pēkšņi pasliktinās redze vai pastiprinās sāpes vai apsārtums acī, nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
Ziņoto blakusparādību saraksts Zemāk norādītas ziņotās blakusparādības, kas varētu būt saistītas ar injekcijas procedūru vai zāļu iedarbību. Lūdzu, neuztraucieties, jo iespējams, ka neviena no tām neradīsies. Vienmēr konsultējieties ar ārstu, ja parādās aizdomas par blakusparādībām.
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - redzes pasliktināšanās; - asinīm pieplūdusi acs, ko izraisa asinsizplūdums no mazajiem asinsvadiem acs ārējā slānī; - sāpes acī.
Bieži sastopamās blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): - vienas no acs mugurējās daļas kārtas atslāņošanās vai plīsums, tā rezultātā gaismas zibšņi ar
apduļķojumu, kas progresējot var radīt redzes zudumu (tīklenes pigmentepitēlija plīsums*/atslāņošanās, tīklenes atslāņošanās/plīsums); - tīklenes deģenerācija (rada redzes traucējumus); - asiņošana acī (asinsizplūdums stiklveida ķermenī); - noteiktas lēcas apduļķošanās formas (katarakta); - acs ābola priekšējā slāņa bojājums (radzene); - acs spiediena palielināšanās; - kustīgi plankumi redzes laukā (apduļķojumi); - gelam līdzīgas vielas atslāņošanās no tīklenes acs iekšpusē (stiklveida ķermeņa atslāņošanās, tā rezultātā gaismas zibšņi ar apduļķojumu); - sajūta, ka kaut kas ir acī (svešķermeņa sajūta acī); - pastiprināta asarošana; - acs plakstiņa pietūkums; - asiņošana injekcijas vietā; - acs apsārtums. *) Stāvokļi, kuru rašanos saista tikai ar mitro SMD. Novēroti tikai mitrās SMD pacientiem.
Retāk sastopamas blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): - alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība) **; - smags iekaisums vai infekcija acs iekšpusē (endoftalmīts); - acs varavīksnenes vai citu daļu iekaisums (irīts, uveīts, iridociklīts, priekšējās kameras
iekaisums); - neparasta sajūta acī; - plakstiņa kairinājums; - acs ābola priekšējā slāņa pietūkums (radzene).
90

** Ziņots par alerģiskām reakcijām, piemēram, izsitumiem, niezi, nātreni un dažiem smagas alerģijas (anafilakstiskām/anafilaktoīdām) reakciju gadījumiem
Reti sastopamas blakusparādības (var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem): - aklums; - lēcas apduļķošanās, ko izraisījis ievainojums (traumatiska katarakta); - gelam līdzīgas vielas iekaisums acs iekšpusē; - strutas acī.
Klīniskajos pētījumos novēroja palielinātu asiņošanas biežumu no mazajiem asinsvadiem acs ārējā slānī ( konjunktīvas asiņošana) pacientiem ar eksudatīvo SMD, kuri lietoja asinis šķidrinošas zāles. Šis palielinātais biežums bija salīdzināms pacientiem, kuri lietoja ranibizumabu un Eylea.
Sistēmiska VEGF inhibitoru, kas satur Eylea līdzīgas vielas, lietošana ir saistīta ar paaugstinātu asinsvadu nosprostojuma ar asins recekli (arteriālās trombembolijas risku), kas var izsaukt sirdslēkmi vai insultu. Pastāv teorētisks šādu blakusparādību risks pēc Eylea injekcijas acī.
Tāpat kā visu terapeitisko olbaltumvielu gadījumā, Eylea lietošanas laikā pastāv imūnas reakcijas (antivielu veidošanās) iespēja.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Eylea
• Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. • Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un marķējuma pēc
EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. • Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. • Pirms lietošanas neatvērtu flakonu var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) līdz
24 stundām. • Flakonu uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. • Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,
kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Eylea satur - Aktīvā viela ir aflibercepts. Viens flakons satur 100 mikrolitrus, kas atbilst 4 mg aflibercepta.
Vienā flakonā ir 2 mg aflibercepta deva 50 mikrolitros. - Citas sastāvdaļas ir: polisorbāts 20, nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts (pH korekcijai), nātrija
hidrogēnfosfāta heptahidrāts (pH korekcijai), nātrija hlorīds, saharoze, ūdens injekcijām.
Eylea ārējais izskats un iepakojums Eylea ir šķīdums injekcijām (injekcija) flakonā (4 mg/100 mikrolitros). Šķīdums ir bezkrāsains līdz iedzeltens. Iepakojumā ir 1 flakons.
91

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija Ražotājs Bayer AG Müllerstraße 178 13353 Berlin Vācija
92

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België / Belgique / Belgien Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 България Байер България ЕООД Тел: +359-(0)2-424 72 80 Česká republika Bayer s.r.o. Tel: +420-266 101 111 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 235 000 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 48 Eesti Bayer OÜ Tel: +372-655 85 65 Ελλάδα Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Τηλ: +30-210-618 75 00 España Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00
France Bayer HealthCare Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Hrvatska Bayer d.o.o. Tel: + 385-(0)1-6599 900 Ireland Bayer Limited Tel: +353-(0)1-2999 313 Ísland Icepharma hf. Sími: +354-540 80 00 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39-02-3978 1 Κύπρος NOVAGEM Limited Τηλ: +357-22-48 38 58 Latvija SIA Bayer Tel: +371-67 84 55 63

Lietuva UAB Bayer Tel: +370-5-233 68 68 Luxembourg / Luxemburg Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Magyarország Bayer Hungária KFT Tel: +36-1-487 4100 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Nederland Bayer B.V. Tel: +31–(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf: +47-23 13 05 00 Österreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 460 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel: +48-22-572 35 00 Portugal Bayer Portugal, Lda Tel: +351-21-416 42 00
România SC Bayer SRL Tel: +40-(0)21-528 59 00
Slovenija Bayer d. o. o. Tel: +386-(0)1-58 14 400 Slovenská republika Bayer, spol. s r.o. Tel: +421-(0)2-59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy Puh/Tel: +358-(0)20-78521 Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8-580 223 00 United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0)118 206 3000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. <--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

93

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem: Katrs flakons ir paredzēts injicēšanai tikai vienā acī. Pirms ievadīšanas vizuāli pārbaudiet šķīdumu injekcijām. Nelietojiet flakonu, ja redzamas daļiņas, duļķainums vai krāsas izmaiņas. Pirms lietošanas neatvērtu Eylea flakonu var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) līdz 24 stundām. Pēc flakona atvēršanas turpiniet darbu aseptiskos apstākļos. Intravitreālai injekcijai jāizmanto 30 G x ½ collas injekciju adata. Norādījumi flakona lietošanai: 1. Noņemiet plastmasas vāciņu un dezinficējiet
flakona gumijas aizbāžņa ārējo daļu.
2. Pievienojiet sterilajai 1 ml Luer-lock šļircei iepakojumam pievienoto 18 G adatu ar 5 mikronu filtru.
3. Ieduriet adatu ar filtru flakona aizbāžņa centrā, līdz adata ir pilnībā ievadīta flakonā un tās gals pieskaras flakona dibenam vai dibena plaknei.
94

4. Izmantojot aseptisku tehniku, ievelciet visu Eylea flakona saturu šļircē, turot flakonu vertikālā pozīcijā un nedaudz noliektu, lai atvieglotu pilnīgu satura ievilkšanu. Lai izvairītos no gaisa ievilkšanas, pārliecinieties, ka filtra adatas slīpais gals ir iegremdēts šķīdumā. Satura ievilkšanas laikā sagāziet flakonu, lai filtra adatas slīpais gals turpinātu atrasties šķīdumā.
Adatas slīpnim jābūt vērstam uz leju šķīdums
5. Nodrošiniet, lai flakona iztukšošanas laikā virzulis tiktu pietiekami atvilkts atpakaļ, lai pilnībā iztukšotu adatu ar filtru.
6. Noņemiet adatu ar filtru un piemērotā veidā izmetiet to. Piezīme: adatu ar filtru nedrīkst izmantot intravitreālai injekcijai.
7. Izmantojot aseptisku tehniku, stingri uzskrūvējiet 30 G x ½ collas injekciju adatu Luer-lock šļirces galam.
8. Turot šļirci ar adatu uz augšu, pārbaudiet, vai šļircē nav gaisa burbuļu. Ja tajā ir gaisa burbuļi, viegli piesitiet šļircei ar pirkstu, līdz burbuļi paceļas uz augšu.
95

9. Lai atbrīvotos no visiem gaisa burbuļiem un lai izspiestu liekās zāles, lēnām nospiediet virzuli, līdz virzuļa gals atrodas uz vienas līnijas ar līniju uz šļirces, kas apzīmē 0,05 ml.

Dozēšanas līnija 0,05 ml

Šķīdums pēc gaisa burbuļu un lieko zāļu izspiešanas
Virzuļa plakanais gals

10. Flakons ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Vairāku devu lietošana no viena flakona var palielināt iespējamu infekcijas pārnešanas risku un tam sekojošu infekciju.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

96