Exviera

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Exviera 250 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur 250 mg dasabuvīra (Dasabuvirum) ( nātrija sāls monohidrāta veidā). Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra apvalkotā tablete satur 44,94 mg laktozes (monohidrāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete). Smilškrāsas, ovālas apvalkotās tabletes, izmērs 14,0 x 8,0 mm ar iegravētu uzrakstu ‘AV2’ vienā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Exaviera ir indicēts lietošanai kombinācijā ar citām zālēm hroniska C hepatīta (HCH) ārstēšanai pieaugušajiem (skatīt 4.2., 4.4., un 5.1. apakšpunktu). Informāciju par iedarbību uz C hepatīta vīrusa (CHV) katru specifisko genotipu, skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā. 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana ar Exviera jāuzsāk un jākontrolē ārstam, kuram ir pieredze hroniska C hepatīta ārstēšanā. Devas Ieteicamā dasabuvīra deva ir 250 mg (viena tablete) divas reizes dienā (no rīta un vakarā). Exviera nedrīkst lietot monoterapijas veidā. Exviera jālieto kombinācijā ar citām zālēm CHV ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Skatīt zāļu aprakstus par zālēm, kuras tiek lietotas kombinācijā ar Exviera. Ieteicamās vienlaicīgi lietojamās zāles un Exviera lietošanas ilgums ir norādīts 1. tabulā.
2

1. tabula. Vienlaicīgai lietošanai ieteicamās zāles un Exviera terapijas ilgums atkarībā no pacientu populācijas

Pacientu populācija

Terapija*

Terapijas ilgums

1.b genotips, ar kompensētu aknu cirozi vai bez tās

Exviera + ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

12 nedēļas Iepriekš neārstētiem pacientiem ar 1.b genotipa infekciju un minimālu vai vidēji
izteiktu fibrozi var apsvērt 8 nedēļu terapiju** (skatīt 5.1. apakšpunktu,
GARNET pētījums)

1.a genotips, bez aknu cirozes

Exviera + ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs +
ribavirīns*

12 nedēļas

1.a genotips, ar kompensētu aknu cirozi

Exviera + ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs +
ribavirīns*

24 nedēļas (skatīt 5.1. apakšpunktu)

* Piebilde: ja pacientam ir nezināma 1. apakšgenotipa vīrusu infekcija vai jaukta 1. genotipa vīrusu infekcija, jāizmanto

1.a genotipa vīrusu infekcijas ārstēšanai ieteicamā shēma.

** Novērtējot aknu slimības smaguma pakāpi ar neinvazīvām metodēm, asins biomarķieru kombinācija vai aknu

cietības mērījumu un asins analīzes kombinācija palielina precizitāti, un šīs pārbaudes veicamas pirms 8 nedēļu

terapijas visiem pacientiem ar vidēji izteiktu fibrozi.

Izlaistas devas Ja Exviera deva ir izlaista, nozīmēto devu var ieņemt sešu stundu laikā. Ja pēc ierastā Exviera lietošanas laika ir pagājušas vairāk nekā sešas stundas, aizmirstā deva NAV jālieto un pacientam nākamā deva jāieņem ierastajā laikā. Pacienti jāinstruē nelietot dubultu devu.
Īpašas pacientu grupas
HIV blakusinfekcija

Jāizmanto 1. tabulā norādītā shēma. Ieteicamās HIV pretvīrusu zāļu devas skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā. Sīkāku informāciju skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktā.
Aknu transplantu recipienti

Aknu transplantu recipientiem ir ieteicama 24 nedēļas ilga Exviera, ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra un ribavirīna kombinācijas lietošana. Terapijas sākumā var būt piemērota mazāka ribavirīna deva. Pētījumā ar aknu transplantu recipientiem ribavirīna deva tika noteikta individuāli, un vairums pētījuma dalībnieku saņēma 600 – 800 mg lielas dienas devas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ieteicamās kalcineirīna inhibitoru devas skatīt 4.5. apakšpunktā.
Gados vecāki pacienti
Exviera devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar vieglu, vidēji smagu vai smagu nieru mazspēju vai dializējamiem pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā Exviera devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja pacientam jālieto ribavirīns, informāciju par tā lietošanu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem skatīt ribavirīna zāļu aprakstā.

3

Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh) Exviera devas pielāgošana nav nepieciešama. Exviera nedrīkst lietot pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (B vai C klase pēc Child-Pugh) (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Dasabuvīra drošums un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Apvalkotā tablete ir paredzēta iekšķīgai lietošanai. Pacienti jāinformē, ka tablete jānorij vesela (piemēram, pacienti nedrīkst tableti košļāt, sasmalcināt vai izšķīdināt). Lai palielinātu uzsūkšanos, Exviera tablete jālieto kopā ar uzturu, neņemot vērā tauku un kaloriju saturu (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Etinilestradiolu saturošu zāļu, piemēram, vairumā kombinēto perorālo kontracepcijas līdzekļu un maksts gredzenu, lietošana (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Lietojot Exviera vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem enzīmu induktoriem, ir paredzama pazemināta dasabuvīra koncentrācija plazmā un terapeitiskās iedarbības vājināšanās (skatīt 4.5. apakšpunktu). Kontrindicēto induktoru piemēri ir minēti tālāk.
Enzīmu induktori:
• karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls; • efavirenzs, nevirapīns, etravirīns; • enzalutamīds; • mitotāns; • rifampicīns; • divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum).
Zāles, kas ir spēcīgi CYP2C8 inhibitori, var palielināt dasabuvīra koncentrāciju plazmā, un tos nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Exviera (skatīt 4.5. apakšpunktu). Kontrindicēto CYP2C8 inhibitoru piemēri ir minēti turpmāk.
CYP2C8 inhibitors:
• gemfibrozils
Exviera lieto kopā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru. Kontrindikācijas skatīt ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra zāļu aprakstā.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārīgi
Exviera nav ieteicams lietošanai monoterapijā, un tas jālieto kombinācijā ar citām zālēm C hepatīta infekcijas ārstēšanai (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
4

Aknu dekompensācijas un aknu mazspējas risks pacientiem ar aknu cirozi
Pēc tirdzniecības uzsākšanas ir ziņots par aknu dekompensāciju un aknu mazspēju, tostarp arī aknu transplantāciju vai letālu iznākumu, pacientiem, kuri ārstēti ar Exviera ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru ar un bez ribavirīna. Lielākajai daļai šo pacientu ar smagu iznākumu jau pirms ārstēšanas uzsākšanas bija progresējošas vai dekompensētas cirozes pazīmes. Lai arī progresējošas aknu slimības dēļ ir grūti noteikt cēloņsakarību, iespējamo risku nevar pilnībā izslēgt.
Exviera ir kontrindicēts pacientiem ar vidēju smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (B vai C klase pēc Child-Pugh) (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu cirozes pacientiem: • Uzraudzīt aknu dekompensācijas klīniskās pazīmes un simptomus (piemēram, ascīts, aknu encefalopātija, varikozu vēnu asiņošana). • Uzsākot ārstēšanu, pirmo 4 nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas un, ņemot vērā klīniskos rādītājus, arī vēlāk, ir nepieciešami aknu laboratoriskie izmeklējumi. • Ja pacientam novēro aknu dekompensācijas pazīmes, ārstēšana jāpārtrauc.
ALAT līmeņa paaugstināšanās
Klīniskajos pētījumos par dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanu kopā ar ribavirīnu vai bez tā aptuveni 1% dalībnieku (35 no 3039) radās pārejoša AlAT līmeņa paaugstināšanās līdz līmenim, kas > 5 reizes pārsniedza normas augstāko robežu. AlAT līmeņa paaugstināšanās bija asimptomātiska un parasti tika novērota terapijas pirmajās četrās nedēļās, turklāt netika novērota vienlaicīga bilirubīna līmeņa paaugstināšanās. Turpinot lietot dasabuvīru un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kopā ar ribavirīnu vai bez tā, AlAT līmenis aptuveni divu nedēļu laikā pēc paaugstināšanās pakāpeniski pazeminājās.
Šī AlAT līmeņa paaugstināšanās bija ievērojami biežāka pētījumu dalībnieku apakšgrupās, kas lietoja etinilestradiolu saturošas zāles, piemēram, kombinētos perorālos kontracepcijas līdzekļus vai kontraceptīvos vaginālos gredzenus (6 no 25 dalībniecēm); (skatīt 4.3. apakšpunktu). Turpretim AlAT paaugstināšanās gadījumu sastopamība pētījuma dalībniecēm, kuras lietoja cita veida estrogēnus, kas parasti tiek lietoti hormonu aizstājterapijā (piemēram, perorāli un lokāli lietojamās estradiola un konjugēto estrogēnu formas), bija līdzīga sastopamības biežumam, kas novērots pētījuma dalībniecēm, kuras nelietoja estrogēnus saturošas zāles (aptuveni 1% katrā grupā).
Pacientēm, kuras lieto etinilestradiolu saturošas zāles (piemēram, vairumu kombinēto perorālo kontracepcijas līdzekļu vai kontraceptīvos vaginālos gredzenus), pirms Exviera ar ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra terapijas sākšanas to lietošana jāpārtrauc vai to vietā jāsāk lietot alternatīvi kontracepcijas līdzekļi (piemēram, tikai progestīnu saturoši līdzekļi vai nehormonālie kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Lai gan ar dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanu saistītā AlAT līmeņa paaugstināšanās ir asimptomātiska, pacienti jāinstruē uzmanīties no agrīniem aknu iekaisuma brīdinājuma simptomiem, piemēram, nespēka, vājuma, ēstgribas zuduma, sliktas dūšas un vemšanas, kā arī vēlīnajām pazīmēm, piemēram, dzeltes un izkārnījumu krāsas pārmaiņām, un šādu simptomu gadījumā nekavējoties konsultēties ar ārstu. Regulāra aknu enzīmu līmeņa kontrole nav nepieciešama pacientiem, kam nav aknu ciroze (par cirozes gadījumiem, skatīt iepriekš). Zāļu lietošanas agrīnas pārtraukšanas dēļ ir iespējama rezistences attīstība, tomēr ietekme uz turpmāko terapiju nav zināma.
Grūtniecība un vienlaicīga lietošana ar ribavirīnu
Skatīt arī 4.6. apakšpunktu.
Lietojot Exviera kombinācijā ar ribavirīnu, jāievēro īpaša piesardzība, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās pacientēm un pacientu partnerēm, skatīt 4.6. apakšpunktu un sīkāku informāciju skatīt ribavirīna zāļu aprakstā.
5

Lietošana kopā ar takrolimu, sirolimu un everolimu
Lietojot Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru vienlaicīgi ar sistēmiski lietojamo takrolimu, sirolimu vai everolimu, palielinās imūnsupresantu koncentrācija, jo ritonavīrs inhibē CYP3A (skatīt 4.5. apakšpunktu). Lietojot Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru vienlaicīgi ar sistēmiski lietojamu takrolimu, novēroti nopietni un/vai dzīvībai bīstami notikumi, un līdzīgs risks var būt sagaidāms ar sirolimu un everolimu.
Jāizvairās lietot takrolimu vai sirolimu vienlaicīgi ar Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, ja vien ieguvums nepārsniedz risku. Ja takrolims vai sirolims tiek lietots vienlaicīgi ar Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, jāievēro piesardzība. Ieteicamās devas un uzraudzības stratēģiju skatīt 4.5 apakšpunktā. Everolimu nevar lietot, jo trūkst atbilstošas devas stipruma devas pielāgošanai.
Sākot lietot Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, kā arī visā šo zāļu lietošanas laikā, jāuzrauga takrolima vai sirolimu koncentrācija asinīs un pēc vajadzības jāpielāgo zāļu deva un/vai lietošanas biežums. Bieži jāpārbauda, vai pacientiem nav kādu izmaiņu nieru darbībā vai takrolimu vai sirolimu saistītu nevēlamo blakusparādību. Papildu norādījumus par takrolima vai sirolima lietošanu un uzraudzību skatīt tā zāļu aprakstā.
Depresija vai psihiska slimība
Ziņots par depresijas un retāk pašnāvniecisku domu gadījumiem, lietojot Exviera ar vai bez ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra terapijas, lielākajā daļā gadījumu kombinācijā ar ribavirīnu. Lai gan dažos gadījumos pacienta anamnēzē bija depresija, psihiska slimība un/vai vielu ļaunprātīga lietošana, cēloņsakarību ar Exviera kopā ar ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīru terapiju vai bez tās izslēgt nav iespējams. Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus ar depresiju vai psihisku slimību anamnēzē. Pacienti un kopēji ir jāinstruē informēt zāļu parakstītāju par jebkādām izmaiņām uzvedībā un garastāvoklī un jebkādām pašnāvnieciskām domām.
Genotipa specifiska aktivitāte
Terapijas shēmas atkarībā no CHV genotipa skatīt 4.2. apakšpunktā. Informāciju par genotipa specifisko viroloģisko un klīnisko aktivitāti skatīt 5.1. apakšpunktā.
Dasabuvīra efektivitāte ir noteikta tikai ar pacientiem, kam ir 1. genotipa CHV infekcija; Exviera nav atļauts lietot citu genotipu vīrusu infekciju ārstēšanai, izņemot 1. genotipa.
Vienlaicīga lietošana ar citām tiešās darbības pretvīrusu zālēm pret CHV
Exviera efektivitāte un drošums ir pierādīts kombinācijā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru ar vai bez ribavirīna. Exviera vienlaicīga lietošana ar citām pretvīrusu zālēm nav pētīta, un tādēļ nav rekomendējama.
Atkārtota terapija
Dasabuvīra efektivitāte pacientiem, kuri iepriekš ir saņēmuši dasabuvīru vai zāles, pret kurām ir paredzama krustota rezistence, nav novērota.
Lietošana vienlaicīgi ar statīniem
Rosuvastatīns Sagaidāms, ka dasabuvīrs kopā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru pastiprinās iedarbību uz rosuvastatīnu vairāk kā 3 reizes. Ja ārstēšanas laikā ir nepieciešama rosuvastatīna terapija, maksimālajai rosuvastatīna dienas devai ir jābūt 5 mg (skatīt 4.5. apakšpunktu, 2. tabula).
6

Pitavastatīns un fluvastatīns Mijiedarbība ar pitavastatīnu un fluvastatīnu nav pētīta. Teorētiski ir sagaidāms, ka dasabuvīrs kopā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru pastiprinās iedarbību uz pitavastatīnu un fluvastatīnu. Ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra terapijas laikā ieteicams īslaicīgi pārtraukt pitavastatīna/fluvastatīna lietošanu. Ja ārstēšanas laikā ir nepieciešama statīnu terapija, iespējama pāreja uz pravastatīna/rosuvastatīna terapiju samazinātās devās (skatīt 4.5. apakšpunktu, 2. tabulu).
Pacientu ar HIV blakusinfekciju ārstēšana
Exviera ieteicams lietot kopā ar paritaprevīru/ombitasvīru/ritonavīru, ritanovīrs var tikt izvēlēts rezistences dēļ pret proteāzes inhibitoriem (PI) vienlaicīgi ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem netiek veikta antiretrovīrusu terapija. Pacientus ar vienlaicīgu HIV infekciju bez supresīvas antiretrovirālās terapijas, nedrīkst ārstēt ar dasabuvīru. Attiecībā uz vienlaicīgu HIV infekciju rūpīgi jāapsver mijiedarbība ar citām zālēm (sīkāku informāciju skatīt 4.5. apakšpunktā, 2. tabulā).
Atazanavīru var lietot kombinācijā ar dasabuvīru un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, ja tiek lietots vienlaicīgi. Jāatzīmē, ka atazanavīru nedrīkst lietot kopā ar ritonavīru, jo ritonavīra 100 mg deva vienu reizi dienā ir iekļauta ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra fiksētajā kombinācijā. Kombinācija rada paaugstinātu hiperbilirubinēmijas attīstības risku (ieskaitot acu dzelti), īpaši ja ribavirīns ir C hepatīta terapijas shēmas sastāvā.
Darunavīru devā 800 mg vienu reizi dienā, ja tiek lietots vienlaicīgi ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, var lietot, ja nepastāv plaša PI rezistence (darunavīra iedarbība samazinās). Jāatzīmē, ka darunavīru nedrīkst lietot kopā ar ritonavīru, jo ritonavīrs devā 100 mg vienu reizi dienā ir iekļauts ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra fiksētās kombinācijas sastāvā.
Lietojot tos HIV proteāzes inhibitorus, izņemot atazanavīru un darunavīru, skatīt ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra zāļu aprakstu.
Raltegravīra iedarbība ir būtiski palielināta (2 reizes). Kombinācija nebija saistīta ar jebkādiem konkrētiem drošuma apsvērumiem ierobežotā pacientu grupā, kas tika ārstēta 12-24 nedēļas.
Rilpivirīna iedarbība būtiski palielinājās (3 reizes), lietojot rilpivirīnu kombinācijā ar dasabuvīru un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, radot QT intervāla pagarināšanās iespējamību. Pievienojot HIV proteāzes inhibitoru (atazanavīru, darunavīru), rilpivirīna iedarbība var palielināties vēl vairāk, un tādēļ to vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Rilpivirīnu jālieto piesardzīgi, atkārtoti kontrolējot EKG.
NNRTI, izņemot rilpivirīnu, (efavirenzs, etravirīns un nevirapīns) lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā).
B vīrusa hepatīta reaktivācija
Saņemti ziņojumi par B hepatīta vīrusa (BHV) reaktivācijas gadījumiem tiešas darbības pretvīrusu līdzekļu lietošanas laikā vai pēc tam. Dažkārt šie gadījumi beigušies letāli. Pirms ārstēšanas sākšanas visiem pacientiem jāveic BHV skrīnings. Ar BHV/CHV inficētiem pacientiem ir BHV reaktivācijas risks, tāpēc tie jānovēro un jāārstē atbilstoši spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām.
Lietošana cukura diabēta pacientiem
Uzsākot C hepatīta vīrusa (CHV) infekcijas ārstēšanu ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekli, cukura diabēta pacientiem var uzlaboties glikozes kontrole, kas potenciāli var izraisīt simptomātisku hipoglikēmiju. Cukura diabēta pacientiem, kuriem uzsākta ārstēšana ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekli, ir rūpīgi jākontrolē cukura līmenis, jo īpaši ārstēšanas pirmo 3 mēnešu laikā, un nepieciešamības gadījumā jāmaina diabēta medikamentozā terapija. Par diabēta ārstēšanu atbildīgais pacienta ārsts ir jāinformē par ārstēšanas uzsākšanu ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekli.
7

Pediatriskā populācija
Dasabuvīra drošums un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Laktoze
Exviera satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozesgalaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Dasabuvīrs vienmēr jālieto kopā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru. Vienlaicīgas lietošanas laikā šīs aktīvās vielas mijiedarbojas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ šo vielu mijiedarbība ir uzskatāma par kombinētu.
Farmakodinamiskā mijiedarbība
Lietošana vienlaicīgi ar enzīmu induktoriem var izraisīt nevēlamo blakusparādību attīstības un AlAT līmeņa paaugstināšanās risku (skatīt 2. tabulu). Lietošana vienlaicīgi ar etinilestradiolu var palielināt AlAT līmeņa paaugstināšanās risku (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Kontrindicētie enzīmu induktori ir norādīti 4.3. apakšpunktā.
Farmakokinētiskā mijiedarbība
Exviera iespējamā ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku
In vivo veiktos zāļu mijiedarbības pētījumos ir vērtēta kombinētas terapijas (arī ritonavīra) kopējā efektivitāte. Turpmākajos apakšpunktos ir aprakstītas specifiskās transportvielas un metabolizējošie enzīmi, kurus ietekmē dasabuvīrs, lietojot to kopā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritanovīru. Pilnīgus norādījumus par iespējamo zāļu mijiedarbību un ieteicamās Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas devām skatīt 2. tabulā.
Zāles, kuru vielmaiņu ietekmē CYP3A4 Sīkāku informāciju skatīt ombitasvīra/paritaprevīra/ritanovīra kombinācijas zāļu aprakstā (skatīt 2. tabulu).
Zāles, kuru transportēšanu nodrošina OATP Sīkāku informāciju par OATP1B1, OATP1B3 un OATP2B1 substrātiem skatīt ombitasvīra/ paritaprevīra/ ritonavīra zāļu aprakstā (skatīt 2. tabulu).
Zāles, kuru transportēšanu nodrošina KVRP (krūts vēža rezistentais proteīns) Dasabuvīrs ir KVRP inhibitors in vivo. Dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas vienlaicīga lietošana kopā ar zālēm, kas ir KVRP substrāti, var paaugstināt šo substrātu transportsitēmu koncentrāciju plazmā, kādēļ var būt nepieciešama devas pielāgošana/pacienta klīniska novērošana. Šādas zāles ir sulfasalazīns, imatinibs un daži statīni (skatīt 2. tabulu). Konkrētas norādes par rosuvastatīnu, kas tika vērtēts zāļu mijiedarbības pētījumā, skatīt arī 2. tabulā.
Zāles, kuras transportē P-glikoproteīns zarnās Lai gan dasabuvīrs in vitro inhibē P-gp, pēc vienlaicīgas Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas lietošanas, nozīmīgas P-gp substrāta digoksīna iedarbības intensitātes pārmaiņas nav novērotas. Tomēr, nevar izslēgt, ka dasabuvīrs pastiprina dabigatrāna eteksilāta sistēmisko iedarbību, inhibējot P-gp zarnās.
Zāles, kuru vielmaiņu nosaka glikuronizācija Dasabuvīrs ir UGT1A1 inhibitors in vivo. Vienlaicīga dasabuvīra lietošana ar zālēm, ko galvenokārt metabolizē UGT1A1, palielina to koncentrāciju plazmā, tādēļ gadījumos, kad tiek lietotas zāles ar šauru terapeitisko indeksu (piemēram, levotiroksīns), ieteicams nodrošināt ikdienas klīnisko novērošanu. Konkrētas norādes par raltegravīru un buprenorfīnu, kas tika vērtēti zāļu mijiedarbības pētījumos, skatīt
8

2. tabulā. Dasabuvīrs inhibē UGT1A4, 1A6 un inhibē UGT2B7 zarnās in vitro un in vivo atbilstošās koncentrācijās.
Zāles, kuru vielmaiņu nosaka CYP2C19 Vienlaicīga dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas lietošana var vājināt CYP2C19 metabolizēto zāļu (piemēram, lansoprazola, esomeprazola un s-mefenitoīna) iedarbības intensitāti, tādēļ ir jāpielāgo devas un/vai jānodrošina klīniska uzraudzība. Šajos mijiedarbības pētījumos ir vērtēti tādi CYP2C19 substrāti kā omeprazols un escitaloprāms (skatīt 2. tabulu).
Zāles, kuru vielmaiņu nosaka CYP2C9 Dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas lietošana neietekmēja CYP2C9 substrāta varfarīna iedarbības intensitāti. Nav paredzams, ka būtu jāpielāgo citu CYP2C9 substrātu (NPL, piemēram, ibuprofēna), pretdiabēta līdzekļu (piemēram, glimepirīda, glipizīda) devas.
Zāles, kuru vielmaiņu nosaka CYP2D6 vai CYP1A2 Dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas lietošana neietekmēja CYP2D6/CYP1A2 substrāta duloksetīna iedarbības intensitāti. Samazinājās CYP1A2 substrāta ciklobenzaprīna iedarbības intensitāte. Ja tiek lietoti citi CYP1A2 substrāti (piemēram, ciprofloksacīns, ciklobenzaprīns, teofilīns vai kofeīns), var būt nepieciešama klīniska uzraudzība un devas pielāgošana. Nav paredzams, ka būtu jāpielāgo CYP2D6 substrātu (piemēram, desipramīna, metoprolola vai dekstrometorfāna) devas.
Zāles, kas izdalās caur nierēm ar transporta proteīnu starpniecību Kā liecina mijiedarbības trūkums ar tenofovīru (OAT1 substrātu), dasabuvīrs nenomāc organisko anjonu transportvielu (OAT1 substrāts) in vivo. In vitro pētījumi liecina, ka dasabuvīrs nav organisko katjonu transportvielu (OKT2), organisko anjonu transportvielu (OAT3) vai vairāku zāļu un toksīnu olbaltumvielu (MATE1 un MATE2K) ekstrūziju inhibitors klīniski nozīmīgās koncentrācijās.
Tāpēc nav paredzams, ka dasabuvīrs ietekmēs zāles, kuru ekskrēcija galvenokārt notiek caur nierēm caur šīm transportvielām (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Citu zāļu iespējamā ietekme uz dasabuvīra farmakokinētiku
Zāles, kas inhibē CYP2C8 Dasabuvīra lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas inhibē CYP2C8 (piemēram, teriflunomīdu, deferasiroksu) var palielināt dasabuvīra koncentrāciju plazmā. Spēcīgu CYP2C8 inhibitoru lietošana kopā ar dasabuvīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu un 2. tabulu).
Enzīmu induktori Ir paredzams, ka dasabuvīra lietošana vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem vai spēcīgiem enzīmu induktoriem pazeminās dasabuvīra koncentrāciju plazmā un vājinās terapeitisko iedarbību. Kontrindicētie enzīmu induktori ir norādīti 4.3. apakšpunktā un 2. tabulā.
Dasabuvīrs ir P-gp un KVRP substrāts, un tā galvenais metabolīts M1 ir OKT1 substrāts in vitro. Nav paredzams, ka P-gp un KVRP inhibīcija izraisīs klīniski nozīmīgu dasabuvīra iedarbības intensitātes pastiprināšanos (skatīt 2. tabulu).
Visos zāļu mijiedarbības pētījumos ir kvantitatīvi noteikts dasabuvīra metabolīta M1 daudzums. Šī metabolīta iedarbības intensitātes pārmaiņas kopumā atbilda novērotajām dasabuvīra iedarbības intensitātes pārmaiņām, izņemot pētījumus ar CYP2C8 inhibitoru gemfibrozilu, kura laikā metabolīta iedarbības intensitāte samazinājās līdz pat 95%, un CYP3A induktoru karbamazepīnu, kura laikā metabolīta iedarbības intensitāte samazinājās tikai par 39%.
9

Pacienti, kuri lieto K vitamīna antagonistus

Tā kā, lietojot Exviera kopā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, var mainīties aknu darbība, ieteicams rūpīgi uzraudzīt Starptautiskā Standartizētā Koeficienta (International Normalised Ratio, (INR)) vērtības.

Zāļu mijiedarbības pētījumi

Ieteikumi par Exviera ar ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanu kopā ar citiem medikamentiem ir norādīti 2. tabulā.

Ja pacients zāles jau lieto vai uzsāk zāļu lietošanu Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanas laikā, kur iespējamā mijiedarbība ir paredzama, jāapsver vienlaicīgi lietoto zāļu devas pielāgošana vai atbilstošas klīniskās kontroles nodrošināšana (2. tabula).

Ja vienlaicīgi lietoto zāļu devu pielāgošanu veic saistībā ar Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra terapiju, devas atkārtoti jāpielāgo, kad Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošana ir pabeigta.

2. tabulā atspoguļota vidējo rādītāju attiecība pēc mazāko kvadrātu metodes (Least Squares Means Ratio) (90% ticamības intervāls) ietekme uz dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra koncentrāciju un
vienlaicīgi lietoto zāļu koncentrāciju. Bultiņu virziens norāda iedarbības izmaiņu virzienu (Cmax un AUC) paritaprevīram, ombitasvīram, dasabuvīram un vienlaicīgi lietotām zālēm (↑ = pieaugums vairāk nekā par 20%, ↓ = samazināšanās vairāk nekā par 20%, ↔ = nav izmaiņu vai izmaiņas nepārsniedz 20%).

Šis saraksts nav pilnīgs. Exviera lieto kopā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru. Mijiedarbības skatīt ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra zāļu aprakstā.

2. tabula Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas mijiedarbība ar citām zālēm

Zāles/

LIETOTS

Iespējamais VIENLAICĪGI

mijiedarbības

AR

mehānisms

AMINOSALICILĀTS

Sulfasalazīns Exviera +

ombitasvīrs/

Mehānisms: paritaprevīrs/

paritaprevīrs, ritonavīrs

ritonavīrs un

dasabuvīrs

inhibē KVRP.

IEDARBĪBA

Cmax

Nav pētīts. Paredzams: ↑ sulfasalazīns

AUC

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

Digoksīns

Exviera +

ombitasvīrs/

Viena 0,5 mg paritaprevīrs/

deva

ritonavīrs

Mehānisms: dasabuvīrs, paritaprevīrs un ritonavīrs inhibē P-gp.

↔ digoksīns
↔ dasabuvīrs
↔ ombitasvīrs
↔ paritaprevīrs

1,15 (1,04-1,27)
0,99 (0,92-1,07)
1,03 (0,97-1,10)
0,92 (0,80-1,06)

1,16 (1,09-1,23)
0,97 (0,91-1,02)
1,00 (0,98-1,03)
0,94 (0,81-1,08)

ANTIBIOTISKIE LĪDZEKĻI SISTĒMISKAI LIETOŠANAI

Sulfometoksaz Exviera +

↑

1,21

1,17

ols/

ombitasvīrs/

Sulfametoksaz (1,15-1,28)

(1,14-1,20)

Ctrough Klīniskie komentāri

Exviera +
ombitasvīru/paritapre vīru/ritanovīru vienlaicīgi lietojot ar sulfasalazīnu, jāievēro piesardzība.

1,01 (0,97-1,0
5) 0,99 (0,92-1,0 7) 0,99 (0,96-1,0 2) 0,92 (0,82-1,0 2)

Kaut arī digoksīna devas pielāgošana nav nepieciešama, ieteicama atbilstoša digoksīna līmeņa kontrole serumā.

1,15 Exviera + (1,10- ombitasvīra/

10

Zāles/ Iespējamais mijiedarbības mehānisms trimetoprims
800/160 mg divreiz dienā

LIETOTS VIENLAICĪGI
AR
paritaprevīrs/ ritonavīrs

Mehānisms:

dasabuvīra

iedarbības

pastiprināšanā

s, iespējams,

tādēļ, ka

trimetoprims

inhibē

CYP2C8

PRETVĒŽA LĪDZEKĻI

Enzalutamīds Exviera +

ombitasvīrs/

Mitotāns

paritaprevīrs/

ritonavīrs

Mehānisms:

enzalutamīds

vai mitotāns

inducē

CYP3A4.

Imatinibs

Exviera +

ombitasvīrs/

Mehānisms: paritaprevīrs/

paritaprevīrs, ritonavīrs

ritonavīrs un

dasabuvīrs

inhibē KVRP.

IEDARBĪBA

Cmax

ols ↑ trimetoprims
↑ dasabuvīrs ↔ ombitasvīrs ↓ paritaprevīrs

1,17 (1,12-1,22)
1,15 (1,02-1,31)
0,88 (0,83-0,94)
0,78 (0,61-1,01)

Nav pētīts. Paredzams: ↓ dasabuvīrs ↓ ombitasvīrs ↓ paritaprevīrs
Nav pētīts. Paredzams: ↑ imatinibs

ANTIKOAGULANTI

Varfarīns

Exviera +

ombitasvīrs/

viena 5 mg

paritaprevīrs/

deva un citi K ritonavīrs

vitamīna

antagonisti

↔ R-varfarīns
↔ S-varfarīns
↔ dasabuvīrs

1,05 (0,95-1,17)
0,96 (0,85-1,08)
0,97 (0,89-1,06)

↔ ombitasvīrs

0,94 (0,89-1,00)

↔ paritaprevīrs

0,98 (0,82-1,18)

Dabigatrāna eteksilāts
Mehānisms: paritaprevīrs un ritonavīrs inhibē intestinālo Pgp.

Exviera +
ombitasvīrs/ paritaprevīrs/ ritonavīrs

Nav pētīts. Paredzams: ↑ dabigatrāna eteksilāts

AUC

Ctrough Klīniskie komentāri

1,22 (1,18-1,26)
1,33 (1,23-1,44)
0,85 (0,80-0,90)
0,87 (0,72-1,06)

1,20) 1,25 (1,191,31) NP

paritaprevīra/ ritonavīra devas pielāgošana nav nepieciešama.

NP NP

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ir ieteicama pacientu klīniska novērošana un imatiniba devas samazināšana.

0,88 (0,81-0,95)
0,88 (0,81-0,96)
0,98 (0,91-1,06)
0,96 (0,93-1,00)
1,07 (0,89-1,27)

0,94 (0,84-1,0
5) 0,95 (0,88-1,0 2) 1,03 (0,94-1,1 3) 0,98 (0,95-1,0 2) 0,96 (0,85-1,0 9)

Kaut arī nav paredzamas izmaiņas varfarīna farmakokinētikā, jebkura K vitamīna antagonista lietošanas
gadījumā ieteicams rūpīgi kontrolēt INR. Tā jārīkojas, jo ārstēšanas laikā ar Exviera kopā ar ombitasvīru/ paritaprevīru/ ritonavīru vai bez tā mainās aknu darbība.

Exviera +
ombitasvīrs/ paritaprevīrs/ ritanovīrs var paaugstināt dabigatrāna eteksilāta koncentrāciju plazmā. Ieteicams ievērot piesardzību

11

Zāles/

LIETOTS

IEDARBĪBA

Cmax

Iespējamais VIENLAICĪGI

mijiedarbības

AR

mehānisms

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

Karbamazepīn Exviera +

s

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

200 mg vienu ritonavīrs

reizi dienā,

pēc tam

200 mg divas

reizes dienā

Mehānisms: karbamazepīn s inducē CYP3A4.

Fenobarbitāls
Mehānisms: fenobarbitāls inducē CYP3A4.

Exviera +
ombitasvīrs/ paritaprevīrs/ ritonavīrs

↔

1,10

karbamazepīn (1,07-1,14)

s

↓

0,84

karbamazepīn (0,82-0,87)

a

10,11-epoksīd

s

↓

0,45

dasabuvīrs

(0,41-0,50)

↓

0,69

ombitasvīrs (0,61-0,78)

↓

0,34

paritaprevīrs (0,25-0,48)

Nav pētīts. Paredzams:

↓ dasabuvīrs ↓ paritaprevīrs ↓ ombitasvīrs

Fenitoīns
Mehānisms: fenitoīns inducē CYP3A4.

Exviera +
ombitasvīrs/ paritaprevīrs/ ritonavīrs

Nav pētīts. Paredzams:
↓ dasabuvīrs ↓ paritaprevīrs ↓ ombitasvīrs

S-mefenitoīns
Mehānisms: ritonavīrs inducē CYP2C19.

Exviera +
ombitasvīrs/ paritaprevīrs/ ritonavīrs

Nav pētīts. Paredzams: ↓ s-mefenitoīns

ANTIDEPRESANTI

Escitaloprāms Exviera +

ombitasvīrs/parit

Viena 10 mg aprevīrs/ritonavīr

deva

s

↔ escitaloprāms
↑ S-desmetilcitaloprāms
↔ dasabuvīrs

1,00 (0,96-1,05)
1,15 (1,10-1,21)
1,10 (0,95-1,27)

↔ ombitasvīrs

1,09 (1,01-1,18)

↑ paritaprevīrs

1,12 (0,88-1,43)

Duloksetīns
Viena 60 mg deva

Exviera +
ombitasvīrs/ paritaprevīrs/ ritonavīrs

↓ dulkosetīns
↔ dasabuvīrs

0,79 (0,67-0,94)
0,94 (0,81-1,09)

AUC

Ctrough Klīniskie komentāri

1,17 (1,13-1,22)
0,75 (0,73-0,77)

1,35 (1,27-1,4
5) 0,57 (0,54-0,6 1)

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

0,30 (0,27-0,33)
0,69 (0,64-0,74)
0,30 (0,23-0,38)

N/A
N/A
N/A
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Klīniska novērošana un s-mefenitoīna devas pielāgošana var būt nepieciešama.

0,87 (0,80-0,9
5) 1,36 (1,03-1,8 0) 1,01 (0,93-1,1 0) 1,02 (1,00-1,0 5) 0,98 (0,85-1,1 4) 0,75 (0,67-0,8 3) 0,92 (0,81-1,0

N/A
N/A
0,89 (0,79-1,00)
0,97 (0,92-1,02)
0,71 (0,56-0,89)
N/A
0,88 (0,76-1,01)

Escitaloprāma devas

pielāgošana

nav

nepieciešama.

Duloksetīna devas

pielāgošana

nav

nepieciešama

Exviera +

12

Zāles/

LIETOTS

IEDARBĪBA

Cmax

Iespējamais VIENLAICĪGI

AUC

Ctrough

mijiedarbības

AR

mehānisms

4)

↔

0,98

1,00

1,01

ombitasvīrs (0,88-1,08) (0,95-1,06) (0,96-1,0

6)

↓

0,79

0,83

0,77

paritaprevīrs (0,53-1,16) (0,62-1,10) (0,65-0,9

1)

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

Ketokonazols Exviera +

↑

1,15

2,17

N/A

ombitasvīrs/

ketokonazols (1,09-1,21)

(2,05-2,29)

400 mg vienu paritaprevīrs/

↑

1,16

1,42

N/A

reizi dienā

ritonavīrs

dasabuvīrs

(1,03-1,32)

(1,26-1,59)

Mehānisms: ketokonazols,
dasabuvīrs, paritaprevīrs/

↔

0,98

1,17

N/A

ombitasvīrs (0,90-1,06)

(1,11-1,24)

↑

1,37

1,98

N/A

paritaprevīrs (1,11-1,69)

(1,63-2,42)

ritonavīrs/

ombitasvīrs

inhibē

CYP3A4/P-gp

.

ANTIHIPERLIPIDĒMISKIE LĪDZEKĻI

Gemfibrozils Exviera +

↑

2,01

11,25

N/A

paritaprevīrs/

dasabuvīrs

(1,71-2,38) (9,05-13,99

600 mg divas ritonavīrs

)

reizes dienā

↑

1,21

1,38

N/A

Mehānisms:

paritaprevīrs

(0,94-1,57) (1,18-1,61)

dasabuvīra

iedarbības

intensitātes

palielināšanās

CYP2C8

inhibīcijas dēļ

un

paritaprevīra

iedarbības

intensitātes

palielināšanās,

iespējams,

gemfibrozila

izraisītas

OATP1B1

inhibīcijas dēļ.

PRETMIKOBAKTĒRIJU LĪDZEKĻI

Rifampicīns Exviera +

Nav pētīts. Paredzams:

ombitasvīrs/

Mehānisms: paritaprevīrs/

↓ dasasvīrs

rifampicīns ritonavīrs

↓ ombitasvīrs

inducē

↓ paritaprevīrs

CYP3A4/

CYP2C8.

BIGUANĪDU GRUPAS PRETHIPERGLIKĒMIJAS LĪDZEKĻI IEKŠĶĪGAI LIETOŠANAI

Metformīns Exviera +

↓ metformīns

0,77

0,90

NA

ombitasvīrs/

(0,71-0,83)

(0,84-

Viena 500 mg paritaprevīrs/

0,97)

deva

ritonavīrs

↔ dasabuvīrs

0,83

0,86

0,95

Klīniskie komentāri

ombitasvīra/ paritaprevīra/ ritanovīra pielāgošana nepieciešama.

devas nav

Vienlaicīga lietošana

ir kontrindicēta (skatīt

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra

zāļu

aprakstu).

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Lietojot Exviera + ombitasvīru/ paritaprevīru/ ritonavīru, vienlaicīgi

13

Zāles/ Iespējamais mijiedarbības mehānisms

LIETOTS
VIENLAICĪGI AR

IEDARBĪBA

↔ ombitasvīrs

↓ paritaprevīrs

KALCIJA KANĀLU BLOKATORI

Amlodipīns Exviera +

↑

ombitasvīrs/

amlodipīns

Viena 5 mg deva

paritaprevīrs/ ritonavīrs

↔ dasabuvīrs

Mehānisms: ritonavīrs inhibē CYP3A4.

↔ ombitasvīrs
↓ paritaprevīrs

KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Etinilestradiol Exviera +

↔

s/

ombitasvīrs/

etinilestradiols

norgestimāts paritaprevīrs/

ritonavīrs

0,035/0,25 mg vienu reizi

↑ norgestrels

dienā

Mehānisms: iespējams, paritaprevīrs, ombitasvīrs un dasabuvīrs var

↑ norelgestromī
ns
↓ dasabuvīrs

inhibēt UGT.

↔

ombitasvīrs

↓ paritaprevīrs

Noretindrons (tikai progestīnu saturošas zāles)

Exviera +
ombitasvīrs/ paritaprevīrs/ ritonavīrs

↔ noretindrons
↔ dasabuvīrs

0,35 mg vienu reizi dienā

↔ ombitasvīrs

↑ paritaprevīrs

DIURĒTISKIE LĪDZEKĻI

Furosemīds Exviera +

ombitasvīrs/

Viena 20 mg paritaprevīrs/

deva

ritonavīrs

↑ furosemīds
↔ dasabuvīrs

Mehānisms: iespējams,

↔ ombitasvīrs

Cmax

AUC

Ctrough

(0,74-0,93)
0,92 (0,87-0,98)
0,63 (0,44-0,91)

(0,78-0,94)
1,01 (0,97-1,05)
0,80 (0,61-1,03)

(0,841,07) 1,01 (0,981,04) 1,22 (1,131,31)

1,26 (1,11-1,44)
1,05 (0,97-1,14)
1,00 (0,95-1,06)
0,77 (0,64-0,94)

2,57 (2,31-2,86)
1,01 (0,96-1,06)
1,00 (0,97-1,04)
0,78 (0,68-0,88)

N/A
0,95 (0,89-1,01)
1,00 (0,97-1,04)
0,88 (0,80-0,95)

1,16 (0,90-1,50)

1,06 (0,96-1,17)

Norgestimāta metabolīti:

2,26

2,54

(1,91-2,67) (2,09-3,09)

2,01 (1,77-2,29)

2,60 (2,30-2,95)

0,51 (0,22-1,18)

0,48 (0,23-1,02)

1,05 (0,81-1,35)

0,97 (0,81-1,15)

0,70 (0,40-1,21)

0,66 (0,42-1,04)

0,83 (0,69-1,01)

0,91 (0,76-1,09)

1,01 (0,90-1,14)

0,96 (0,85-1,09)

1,00 (0,93-1,08)

0,99 (0,94-1,04)

1,24 (0,95-1,62)

1,23 (0,96-1,57)

1,42 (1,17-1,72)
1,12 (0,96-1,31)
1,14 (1,03-1,26)

1,08 (1,00-1,17)
1,09 (0,96-1,23)
1,07 (1,01-1,12)

1,12 (0,94-1,
33)
2,93 (2,39-3,
57) 3,11 (2,51-3, 85) 0,53 (0,30-0, 95) 1,00 (0,88-1, 12) 0,87 (0,67-1, 14) 0,85 (0,64-1, 13) 0,95 (0,80-1, 13) 0,97 (0,90-1, 03) 1,43 (1,13-1, 80)
N/A
1,06 (0,98-1,
14) 1,12 (1,08-1,

Klīniskie komentāri
lietota metformīna devas pielāgošana nav nepieciešama.
Amlodipīna devu jāsamazina par 50% un jāveic pacienta novērošanu attiecībā uz klīnisko iedarbību.
Etinilestradiolu saturoši perorālie kontracepcijas līdzekļi ir kontrindicēti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ne noretindrona, ne

Exviera +

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra

devas

pielāgošana

nav

nepieciešama.

Nepieciešama
pacientu novērošanu attiecībā uz klīnisko iedarbību; var būt nepieciešama
furosemīda devas samazināšana

14

Zāles/ Iespējamais mijiedarbības mehānisms paritaprevīrs, ombitasvīrs un dasabuvīrs var izraisīt UGT1A1
inhibīciju.

LIETOTS
VIENLAICĪGI AR

IEDARBĪBA
↔ paritaprevīrs

Cmax
0,93 (0,63-1,36)

CHV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI

Sofosbuvīrs Exviera +

↑ sofosbuvīrs

ombitasvīrs/

400 mg

paritaprevīrs/

vienreiz dienā ritonavīrs

↑ GS-331007

Mehānisms: paritaprevīrs, ritonavīrs un dasabuvīrs inhibē BCRP un P-gp

↔ dasabuvīrs ↔ ombitasvīrs

1,61 (1,38-1,88)
1,02 (0,90-1,16)
1,09 (0,98-1,22)
0,93 (0,84-1,03)

↔ paritaprevīrs

0,81 (0,65-1,01)

ĀRSTNIECĪBAS AUGU PREPARĀTI

Divšķautņu Exviera +

Nav pētīts. Paredzams:

asinszāle

ombitasvīrs/

(Hypericum paritaprevīrs/

↓ dasasvīrs

perforatum) ritonavīrs

↓ ombitasvīrs

↓ paritaprevīrs

Mehānisms:

divšķautņu

asinszāle

inducē

CYP3A4.

AUC

Ctrough Klīniskie komentāri

0,92 (0,70-1,21)

16) 1,26 (1,16-1, 38)

par 50%.
Exviera + ombitasvīra/ paritaprevīra/ ritanovīra pielāgošana nepieciešama.

devas nav

2,12 (1,912,37) 1,27 (1,141,42) 1,02 (0,951,10) 0,93 (0,870,99) 0,85 (0,711,01)

NA
NA
0,85 (0,76-0,95)
0,92 (0,88-0,96)
0,82 (0,67-1,01)

Lietojot Exviera +
ombitasvīru/ paritaprevīru/ ritonavīru, vienlaicīgi lietota sofosbuvīra devas pielāgošana nav nepieciešama.

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: PROTEĀZES INHIBITORI

Vispārējo informāciju par ārstēšanu pacientiem ar HIV blakusinfekciju, tai skaitā informācija par iespējamām pretvīrusa

shēmām, kuras var lietot skatīt 4.4. apakšpunktā (Pacientu ārstēšana ar HIV blakusinfekciju) un

ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra zāļu aprakstā.

Atazanavīrs Exviera +

↔

0,91

1,01

0,90 Ieteicamā atazanavīra

ombitasvīrs/

atazanavīrs (0,84-0,99) (0,93-1,10) (0,81-1,01 deva, lietojot ar

300 mg vienu paritaprevīrs/

)

Exviera

un

reizi dienā

ritonavīrs

↔

0,83

0,82

0,79 ombitasvīru/

(lietots tajā

dasabuvīrs

(0,71-0,94) (0,71-0,94) (0,66-0,94 paritaprevīru/

pašā laikā)

)

ritonavīru

bez

↓

0,77

0,83

0,89 ritonavīra, ir 300 mg.

ombitasvīrs (0,70-0,85) (0,74-0,94) (0,78-1,02 Atazanavīrs jālieto

Mehānisms:

)

vienlaicīgi ar Exviera

atazanavīra izraisīta OATP inhibīci

↑ paritaprevīrs

1,46 (1,06-1,99)

1,94 (1,34-2,81)

3,26 un

(2,06-5,16 ombitasvīru/paritapre

)

vīru/ritonavīru.

ja par

Ritanovīra deva

palielināt

ombitasvīra/

paritaprevīra

paritaprevīra/

iedarbības

ritonavīra

intensitāti.

kombinācijā izraisīs

Atazanavīrs/ Exviera +

↔

1,02

1,19

1,68 atazanovīra

15

Zāles/ Iespējamais mijiedarbības mehānisms ritonavīrs
300/100 mg vienu reizi dienā (lietojot vakarā)

LIETOTS VIENLAICĪGI
AR
ombitasvīrs/ paritaprevīrs/ ritonavīrs

IEDARBĪBA
atazanavīrs ↔
dasabuvīrs ↔
ombitasvīrs

Mehānisms: paritaprevīra iedarbības intensitāti var palielināt atazanavīra izraisīta OATP1B1/B3 inhibīcija un ritonavīra papilddevas izraisīta CYP3A inhibīcija. Darunavīrs
800 mg vienu reizi dienā (lietots tajā pašā laikā)

Exviera +
ombitasvīrs/ paritaprevīrs/ ritonavīrs

Mehānisms nav zināms

↑ paritaprevīrs
↓ darunavīrs
↔ dasabuvīrs
↔ ombitasvīrs
↑ paritaprevīrs

Darunavīrs/ ritonavīrs
600/100 mg divas reizes dienā
Mehānisms nav zināms

Exviera +
ombitasvīrs/ paritaprevīrs/ ritonavīrs

↔ darunavīrs
↓ dasabuvīrs
↓ ombitasvīrs
↓ paritaprevīrs

Darunavīrs/ ritonavīrs
800/100 mg vienu reizi dienā (lietojot vakarā)

Exviera +
ombitasvīrs/ paritaprevīrs/ ritonavīrs

↑ darunavīrs
↓ dasabuvīrs
↔ ombitasvīrs

Mehānisms nav zināms

↓ paritaprevīrs

Cmax
(0,92-1,13) 0,81
(0,73-0,91) 0,83
(0,72-0,96) 2,19
(1,61-2,98)
0,92 (0,87-0,98)
1,10 (0,88-1,37
0,86 (0,77-0,95)
1,54 (1,14-2,09)
0,87 (0,79-0,96)
0,84 (0,67-1,05)
0,76 (0,65-0,88)
0,70 (0,43-1,12)
0,79 (0,70-0,90)
0,75 (0,64-0,88)
0,87 (0,82-0,93)
0,70 (0,50-0,99)
16

AUC

Ctrough Klīniskie komentāri

(1,11-1,28) 0,81
(0,71-0,92) 0,90
(0,78-1,02) 3,16
(2,40-4,17)
0,76 (0,71-0,82)
0,94 (0,78-1,14)
0,86 (0,79-0,94)
1,29 (1,04-1,61)
0,80 (0,74-0,86)
0,73 (0,62-0,86)
0,73 (0,66-0,80)
0,59 (0,44-0,79)
1,34 (1,25-1,43)
0,72 (0,64-0,82)
0,87 (0,81-0,93)
0,81 (0,60-1,09)

(1,44-1,95 )
0,80 (0,65-0,98
) 1,00 (0,89-1,13
) 11,95 (8,94-15,9
8)
0,52 (0,47-0,58
) 0,90 (0,76-1,06
) 0,87 (0,82-0,92
) 1,30 (1,09-1,54
) 0,57 (0,48-0,67
) 0,54 (0,49-0,61
) 0,73 (0,64-0,83
) 0,83 (0,69-1,01
) 0,54 (0,48-0,62
) 0,65 (0,58-0,72
) 0,87 (0,80-0,95
) 1,59 (1,23-2,05
)

farmakokinētikas paātrināšanos.

Exviera +
ombitasvīra/ paritaprevīra/ ritanovīra pielāgošana nepieciešama.

devas nav

Atazanavīrs kopā ar

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra

kombināciju izraisa

bilirubīna līmeņa

paaugstināšanos,

sevišķi, ja ribavirīns

ietilpst C hepatīta

terapijas shēmā (skatīt

4.4. un

4.8. apakšpunktu).

Ieteicamā darunavīra

deva, lietojot ar

ombitasvīru/

paritaprevīru/

ritonavīru

un

dasabuvīru

bez

ritonavīra, ir 800 mg

(ritanovīra deva

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritonavīra

kombinācijā izraisīs

darunavīra

farmakokinētikas

paātrināšanos. Šādu

shēmu var lietot pie

nosacījuma,

ka

nepastāv

plaša

rezistence pret PI

(piemēram, nepastāv

ar

darunavīra

rezistenci saistītās

mutācijas (RAM)

(skatīt

arī

4.4. apakšpunktu).

Nav

ieteicama

darunavīra lietošana

kopā ar ombitasvīru/

paritaprevīru/

ritonavīru pacientiem

ar plašu rezistenci

pret PI.

Exviera + ombitasvīra/ paritaprevīra/

Zāles/

LIETOTS

IEDARBĪBA

Cmax

Iespējamais VIENLAICĪGI

AUC

Ctrough Klīniskie komentāri

mijiedarbības

AR

mehānisms

ritanovīra

devas

pielāgošana

nav

nepieciešama.

Lopinavīrs/ Exviera +

↔

0,87

0,94

1,15 Lopinavīra/

ritonavīrs

ombitasvīrs/

lopinavīrs

(0,76-0,99) (0,81-1,10) (0,93-1,42 ritonavīra lietošana

paritaprevīrs/

)

devās 400/100 mg

400/100 mg ritonavīrs

↔

0,99

0,93

0,68 divas reizes dienā vai

divas reizes dienā1

dasabuvīrs

(0,75-1,31)

(0,75-1,15) (0,57-0,80 800/200 mg vienu

)

reizi dienā ir

↔

1,14

1,17

1,24 kontrindicēta

ar

Mehānisms:

ombitasvīrs (1,01-1,28) (1,07-1,28) (1,14-1,34 dasabuvīru

un

lopinavīra un

)

ombitasvīru/

lielāku ritonavīra devu izraisīta

↑ paritaprevīrs

2,04 (1,30-3,20)

2,17 (1,63-2,89)

2,36 paritaprevīru/

(1,00-5,55 ritonavīru

)

paritaprevira

CYP3A/efluks

iedarbības

a

palielināšanās dēļ

transportvielu

(skatīt ombitasvīra/

inhibīcija var

paritaprevīra/

palielināt

ritonavīra

zāļu

paritaprevīra

aprakstu).

iedarbības

intensitāti.

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: NENUKLEOZĪDU REVERSĀS TRANSKRIPTĀZES INHIBITORI

Rilpivirīns2

Exviera +

↑

2,55

3,25

3,62 Vienlaicīga Exviera

ombitasvīrs/

rilpivirins

(2,08-3,12) (2,80-3,77) (3,12-4,21 un ombitasvīra/

25 mg vienu paritaprevīrs/

)

paritaprevīra/

reizi dienā,

ritonavīrs

↔

1,18

1,17

1,10 ritonavīra lietošana

lietojot no rīta

dasabuvīrs

(1,02-1,37) (0,99-1,38) (0,89-1,37 kopā ar rilpivirīnu

kopā ar ēdienu2

↔ ombitasvīrs

1,11 (1,02-1,20)

1,09 (1,04-1,14)

)

vienu reizi dienā var

1,05 tikt apsvērta tikai

(1,01-1,08 pacientiem

bez

Mehānisms:

)

QT intervāla

ritonavīrs inhibē CYP3A.

↑ paritaprevīrs

1,30 (0,94-1,81)

1,23 (0,93-1,64)

0,95 pagarināšanās, ja

(0,84-1,07 vienlaicīgi netiek

)

lietotas zāles, kas

izraisa QT intervāla

pagarināšanos. Ja šāda

kombinācija

tiek

lietota, nepieciešama

atkārtota

EKG kontrole (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Exviera +
ombitasvīra/ paritaprevīra/ ritanovīra pielāgošana nepieciešama.

devas nav

17

Zāles/ Iespējamais mijiedarbības mehānisms Efavirenzs/
emtricitabīns/ tenofovīra diso-
proksilfumarāt s 600/300/200 mg vienu reizi
dienā

LIETOTS VIENLAICĪGI
AR
Exviera + ombitasvīrs/ paritaprevīrs/ ritonavīrs

IEDARBĪBA

Cmax

AUC

Ctrough Klīniskie komentāri

Efavirenza (enzīma induktora) vienlaicīgas lietošanas shēmas ar paritaprevīru/ritonavīru + dasabuvīru izraisīja
ALAT līmeņa paaugstināšanos, un tādēļ pētījums tika pārtraukts priekšlaicīgi.

Vienlaicīga lietošana ar efavireza saturošu
shēmu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Mehānisms: Iespējams, efavirenzs var
inducēt enzīmus. Nevirapīns Etravirīns

Exviera +
ombitasvīrs/ paritaprevīrs/ ritonavīrs

Nav pētīts. Paredzams:
↓ dasabuvīrs ↓ ombitasvīrs ↓ paritaprevīrs

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: INTEGRĀZES ĶĒDES PĀRVIETOŠANAS INHIBITORI

Dolutegravīrs Exviera +

↑ dolutegravīrs

1,22

1,38

1,36

ombitasvīrs/parita

(1,15-1,29) (1,30-1,47) (1,19-1,55)

50 mg vienu reizi dienā

prevīrs/ritonavīrs ↔ dasabuvīrs

1,01 (0,92-1,11)

0,98

0,92

(0,92-1,05) (0,85-0,99)

Mehānisms: iespējams,

↔ ombitasvīrs

0,96 (0,89-1,03)

0,95

0,92

(0,90-1,00) (0,87-0,98)

tāpēc, ka paritaprevīrs, dasabuvīrs un

↔ paritaprevīrs

0,89 (0,69-1,14)

0,84

0,66

(0,67-1,04) (0,59-0,75)

ombitasvīrs

inhibē

UGT1A1, bet

ritonavīrs

inhibē

CYP3A4

Raltegravīrs
400 mg divas reizes dienā

Exviera +
ombitasvīrs/ paritaprevīrs/ ritonavīrs

↑

2,33

2,34

2,00

raltegravīrs

(1,66-3,27) (1,70-3,24) (1,17-3,42

)

Vienlaicīgas lietošanas laikā netika novērotas klīniski būtiskas

Mehānisms: paritaprevīrs,

dasabuvīra, paritaprevīra un ombitasvīra iedarbības izmaiņas (pamatojoties uz vēsturisko datu salīdzinājumu).

ombitasvīrs un desabuvīrs inhibē UGT1A1.

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: NUKLEOZĪDU INHIBITORI

Abakavīrs/

Exviera +

↔ abakavīrs

0,87

0,94

NP

lamivudīns

ombitasvīrs/

(0,78-0,98) (0,90-0,99)

paritaprevīrs/ ↓ lamivudīns

0,78

0,88

1,29

ritonavīrs

(0,72-0,84) (0,82-0,93) (1,05-1,58)

Lietojot kopā ar Exviera + ombitasvīru/paritapre vīru/ritonavīru, dolutegravīra deva nav jāpielāgo.

Raltegravīra Exviera +
ombitasvīra/ paritaprevīra/ ritanovīra pielāgošana nepieciešama.

vai
devas nav

Lietojot kopā ar Exviera + ombitasvīru/paritapre vīru/ritonavīru,

18

Zāles/ Iespējamais mijiedarbības mehānisms 600/300 mg
vienu reizi
dienā

LIETOTS
VIENLAICĪGI AR

IEDARBĪBA

↔ dasabuvīrs

↔ ombitasvīrs

↔

paritaprevīrs

Emtricitabīns/ Exviera +

↔

tenofovīrs

ombitasvīrs/

emtricitabīns

200 mg vienu paritaprevīrs/

↔

reizi dienā/ ritonavīrs

tenofovīrs

300 mg vienu

↔

reizi dienā

dasabuvīrs

↔

ombitasvīrs

↓

paritaprevīrs

HMG CoA REDUKTĀZES INHIBITORI

Rosuvastatīns Exviera +

↑

5 mg vienu ombitasvīrs/

rosuvastatīns

reizi dienā

paritaprevīrs/

↔

ritonavīrs

dasabuvīrs

Mehānisms:

↔

paritaprevīrs

ombitasvīrs

inhibē OATP1B un
dasabuvīrs,

↑ paritaprevīrs

paritaprevīrs

un ritonavīrs

inhibē KVRP.

Pravastatīns
10 mg vienu reizi dienā
Mehānisms: paritaprevīrs inhibē OATP1B1.

Exviera +
ombitasvīrs/ paritaprevīrs/ ritonavīrs

↑ pravastatīns
↔ dasabuvīrs
↔ ombitasvīrs
↔ paritaprevīrs

Cmax
0,94 (0,86-1,03)
0,82 (0,76-0,89)
0,84 (0,69-1,02)
1,05 (1,00-1,12)
1,07 (0,93-1,24)
0,85 (0,74-0,98)
0,89 (0,81-0,97)
0,68 (0,42-1,11)
7,13 (5,11-9,96)
1,07 (0,92-1,24)
0,92 (0,82-1,04)
1,59 (1,13-2,23)
1,37 (1,11-1,69)
1,00 (0,87-1,14)
0,95 (0,89-1,02)
0,96 (0,69-1,32)

AUC
0,91 (0,86-0,96)
0,91 (0,87-0,95)
0,82 (0,70-0,97)
1,07 (1,00-1,14)
1,13 (1,07-1,20)
0,85 (0,75-0,96)
0,99 (0,93-1,05)
0,84 (0,59-1,17)
2,59 (2,09-3,21)
1,08 (0,92-1,26)
0,89 (0,83-0,95)
1,52 (1,23-1,90)
1,82 (1,60-2,08)
0,96 (0,85-1,09)
0,94 (0,89-0,99)
1,13 (0,92-1,38)

Ctrough Klīniskie komentāri

0,95 (0,88-1,02)
0,92 (0,88-0,96)
0,73 (0,63-0,85)
1,09 (1,01-1,17)
1,24 (1,13-1,36)
0,85 (0,73-0,98)
0,97 (0,90-1,04)
1,06 (0,83-1,35)

abakavīra vai lamivudīna deva nav jāpielāgo.

Ne emtricitabīna/

tenofovīra,

ne

Exviera +

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra

devas

pielāgošana

nav

nepieciešama.

0,59 (0,51-0,69)
1,15 (1,05-1,25)
0,88 (0,83-0,94)
1,43 (1,22-1,68)
N/A
1,03 (0,91-1,15)
0,94 (0,89-0,99)
1,39 (1,21-1,59)

Maksimālai rosuvastatīna diennakts devai
vajadzētu būt 5 mg (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Exviera +

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra

devas

pielāgošana

nav

nepieciešama.

Pravastatīna deva

jāsamazina par 50 %.

Exviera +
ombitasvīra/ paritaprevīra/ ritanovīra pielāgošana nepieciešama.

devas nav

19

Zāles/ Iespējamais mijiedarbības mehānisms Fluvastatīns
Mehānisms: paritaprevīrs inhibē OATP1B/ KVRP

LIETOTS VIENLAICĪGI
AR
Exviera + ombitasvīrs/ paritaprevīrs/ ritonavīrs

IEDARBĪBA

Cmax

Nav pētīts. Paredzams:
↑ fluvastatīns ↑ pitavastatīns ↔ dasabuvīrs ↔ ombitasvīrs ↔ paritaprevīrs

Pitavastatīns

Mehānisms: paritaprevīrs inhibē OATP1B.

IMŪNSUPRESANTI

Ciklosporīns Exviera +

ombitasvīrs/

30 mg vienu reizi dienā3

paritaprevīrs/ ritonavīrs

Mehānisms: ciklosporīnu ietekmē ritonavīra izraisīta CYP3A4
inhibīcija, un paritaprevīra iedarbības intensitāte var palielināties ciklosporīna izraisītas OATP/KVRP/
P-gp inhibīcija s dēļ.

↑ ciklosporīns
↓ dasabuvīrs
↔ ombitasvīrs
↑ paritaprevīrs

1,01 (0,85-1,20)
0,66 (0,58-0,75)
0,99 (0,92-1,07)
1,44 (1,16-1,78)

Everolims
Viena 0,75 mg deva

Exviera +
ombitasvīrs/ paritaprevīrs/ ritonavīrs

↑ everolims
↔ dasabuvīrs

4,74 (4,29-, 5,25)
1,03 (0,90 - 1,18)

AUC
5,82 (4,73-7,14)
0,70 (0,65-0,76)
1,08 (1,05-1,11)
1,72 (1,49-1,99)
27,12 (24,5,- 30,1)
1,08 (0,98 - 1,20)

Ctrough Klīniskie komentāri

Nav ieteicams lietot
vienlaicīgi ar fluvastatīnu un pitavastatīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Terapijas laikā ieteicams pārtraukt fluvastatīna un pitavastatīna lietošanu. Ja terapijas
laikā ir nepieciešama statīnu terapija, iespējama pravastatīna vai rosuvastatīna devas samazināšana.

Exviera +
ombitasvīra/ paritaprevīra/ ritanovīra devas pielāgošana nav nepieciešama.

15,8 (13,81-1
8,09) 0,76 (0,71-0,8 2) 1,15 (1,08-1,2 3) 1,85 (1,58-2,1 8)

Uzsākot lietošanu

vienlaicīgi ar Exviera

un ombitasvīru/

paritaprevīru/

ritonavīru, jālieto

viena piektā daļa no

kopējās ciklosporīna

dienas devas vienu

reizi dienā kopā ar

ombitasvīru/

paritaprevīru/

ritonavīru.

Nepieciešams veikt

ciklosporīna līmeņa

kontroli un pēc

nepieciešamības

pielāgot devu un/vai

intervālus

starp

devām.

16,1 (14,5 17,9)4
1,14 (1,05 1,23)

Exviera +

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra

devas

pielāgošana

nav

nepieciešama.

Everolimu nav

ieteicams lietot kopā

ar Exviera un

ombitasvīru/

paritaprevīru/

ritonavīru būtiskas

20

Zāles/ Iespējamais mijiedarbības mehānisms Mehānisms: Everolima
darbību ietekmē ritonavīra izraisīta CYP3A4
inhibīcija

LIETOTS
VIENLAICĪGI AR

IEDARBĪBA
↔ ombitasvīrs
↔ paritaprevīrs

Cmax
0,99 (0,95 - 1,03)
1,22 (1,03 - 1,43)

AUC
1,02 (0,99 - 1,05)
1,26 (1,07 - 1,49)

Ctrough Klīniskie komentāri

1,02 (0,99 1,06) 1,06 (0,97 1,16)

everolimus iedarbības palstiprināšanās dēļ, jo nevar atbilstoši
pielāgot devas ar pieejamiem devas
stiprumiem.

Sirolims
Viena 0,5 mg deva5

Exviera +
ombitasvīrs/ paritaprevīrs/ ritonavīrs

Mehānisms: Sirolima
darbību ietekmē ritonavīra izraisīta CYP3A4
inhibīcija

Takrolims

Exviera + ombitasvīrs/

↑ Sirolims ↔
dasabuvīrs ↔
ombitasvīrs ↔
paritaprevīrs
↑ takrolims

6,40 (5,34 - 7,68)
1,04 (0,89-1,22)
1,03 (0,93-1,15)
1,18 (0,91-1,54)
3,99 (3,21-4,97)

38,0 (31,5 – 45,8)
1,07 (0,95-1,22)
1,02 (0,96-1,09)
1,19 (0,97-1,46)

19,6 (16,7 – 22,9)6
1,13 (1,011,25) 1,05 (0,981,12)
1,16 (1,001,34)

Sirolimu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar Exviera un ombitasvīru/ paritaprevīru/ ritonavīru, ja vien ieguvums nepārsniedz risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ja sirolimu lieto kopā ar Exviera un
ombitasvīru/ paritaprevīru/ ritonavīru, sirolimu 0,2 mg lietot divas
reizes nedēļā (katru 3. vai 4. dienu, ik nedēļu vienās un tajās pašās divās nedēļas dienās). Sirolimus
koncentrācija asinīs ir jāpārbauda reizi 4 līdz 7 dienās līdz 3 secīgās analīzes ir uzrādījušas stabilu sirolima minimālo koncentrāciju.

57,1 (45,5-71,7)

16,6 (13,0-21,

5 dienas pēc Exviera un ombitasvīra/ paritaprevīru/ ritonavīru terapijas pabeigšanas, jāatsāk tādas pašas sirolima devas un dozēšanas biežumu kādas tās bija pirms Exviera un
ombitasvīru/ paritaprevīru/ ritonavīru terapijas, līdztekus ar ierasto sirolima
koncentrāciju asinīs uzraudzību. Takrolimu nav
ieteicams lietot

21

Zāles/ Iespējamais mijiedarbības mehānisms
Viena 2 mg deva7

LIETOTS VIENLAICĪGI
AR
paritaprevīrs/ ritonavīrs

Mehānisms: takrolima
darbību ietekmē ritonavīra izraisīta CYP3A4
inhibīcija.

IEDARBĪBA
↔ dasabuvīrs
↔ ombitasvīrs
↓ paritaprevīrs

Cmax
0,85 (0,73-0,98)
0,93 (0,88-0,99)
0,57 (0,42-0,78)

DZELZS HELĀTI

Deferaziroks Exviera +

Nav pētīts. Paredzams:

ombitasvīrs/

↑dasabuvīrs

paritaprevīrs/

ritonavīrs

ZĀLES MULTIPLĀS SKLEROZES ĀRSTĒŠANAI

22

AUC

Ctrough Klīniskie komentāri

0,90 (0,80-1,02)
0,94 (0,89-0,98)
0,66 (0,54-0,81)

2) 1,01 (0,91-1,1 1) 0,94 (0,91-0,9 6) 0,73 (0,66-0,8 0)

vienlaicīgi ar Exviera un
ombitasvīru/paritapre vīru/ritonavīru, ja vien ieguvums
nepārsniedz risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ja takrolimu lieto
vienlaicīgi ar Exviera un ombitasvīru/ paritaprevīru/ ritonavīru, takrolimu nedrīkst lietot dienā, kad tiek sākta Exviera un
ombitasvīra/paritapre vīra/ritonavīra lietošana. Sākot no nākamās dienas pēc tam, kad sākta Exviera un
ombitasvīra/paritapre vīra/ritonavīra lietošana, takrolimu
atsāk lietot samazinātā devā, pamatojoties uz
takrolima
koncentrāciju asinīs. Takrolima ieteicamā deva ir 0,5 mg ik pēc 7 dienām.

Sākot lietot Exviera un ombitasvīru/ paritaprevīru/ ritonavīru, jāuzrauga takrolima
koncentrācija asinīs un pēc vajadzības jāpielāgo šo zāļu deva un/vai lietošanas biežums. Pabeidzot lietot Exviera un
ombitasvīru/ paritaprevīru/ ritonavīru, atbilstošu takrolima devu un lietošanas biežumu nosaka, pamatojoties uz takrolima
koncentrāciju asinīs

Deferaziroks

var

paaugstināt dasabuvīra

iedarbību un tas ir

jālieto ar piesardzību.

Zāles/ Iespējamais mijiedarbības mehānisms Teriflunomīds

LIETOTS VIENLAICĪGI
AR
Exviera + ombitasvīrs/ paritaprevīrs/ ritonavīrs

IEDARBĪBA

Cmax

Nav pētīts. Paredzams: ↑dasabuvīrs

AUC

Ctrough

OPIOĪDI

Metadons

Exviera +

↔

1,04

1,05

0,94

ombitasvīrs/

R-metadons (0,98-1,11) (0,98-1,11) (0,87-1,01)

20–120 mg paritaprevīrs/

↔

0,99

0,99

0,86

vienu reizi dienā5

ritonavīrs

S-metadons (0,91-1,08) (0,89-1,09) ↔

(0,76-0,96)

ombitasvīrs/paritaprevīrs un dasabuvīrs (pamatojoties uz

krustenisko pētījumu salīdzinājumu)

Buprenorfīns/ Exviera +

↑

2,18

2,07

3,12

naloksons

ombitasvīrs/

buprenorfīns (1,78-2,68) (1,78-2,40) (2,29-4,27)

paritaprevīrs/

↑

2,07

1,84

2,10

4-24 mg/

ritonavīrs

norbuprenorfī (1,42-3,01) (1,30-2,60) (1,49-2,97)

1-6 mg vienu reizi dienā5

ns

↑

1,18

1,28

N/A

naloksons

(0,81-1,73) (0,92-1,79)

Mehānisms: ritonavīrs inhibē CYP3A4, un

↔ ombitasvīrs/paritaprevīrs un dasabuvīrs (pamatojoties uz
krustenisko pētījumu salīdzinājumu)

paritaprevīrs,

ombitasvīrs un

dasabuvīrs

inhibē UGT

MIORELAKSANTI

Karisoprodols Exviera +

↓

0,54

0,62

NP

viena 250 mg ombitasvīrs/

Karisoprodols

(0,47-0,63)

(0,55-

deva

paritaprevīrs/

0,70)

ritonavīrs

↔ dasabuvīrs

0,96

1,02

1,00

Mehānisms:

(0,91-1,01)

(0,97- (0,92-1,10)

ritonavīrs

1,07)

inducē CYP2C19

↔ ombitasvīrs

0,98 (0,92-1,04)

0,95 (0,92-

0,96 (0,92-0,99)

0,97)

↔

0,88

0,96

1,14

paritaprevīrs

(0,75-1,03)

(0,85- (1,02-1,27)

1,08)

Ciklobenzaprī Exviera +

↓

0,68

0,60

NP

ns

ombitasvīrs/

ciklobenzaprīn (0,61-0,75)

(0,53-

paritaprevīrs/ s

0,68)

Viena 5 mg deva

ritonavīrs

↔ dasabuvīrs

0,98 (0,90-1,07)

1,01 (0,96-

1,13 (1,07-1,18)

Mehānisms: vājāka iedarbība, iespējams, tādēļ, ka ritonavīrs inducē

↔ ombitasvīrs
↔ paritaprevīrs

0,98 (0,92-1,04)
1,14 (0,99-1,32)

1,06) 1,00 (0,971,03) 1,13 (1,001,28)

1,01 (0,98-1,04)
1,13 (1,01-1,25)

CYP1A2

NARKOTISKIE ANALGĒTISKIE LĪDZEKĻI

Paracetamols Exviera +

↔

1,02

1,17

NP

(lietojot

ombitasvīrs/

paracetamols

(0,89-1,18)

(1,09-

Klīniskie komentāri

Teriflunomīds var paaugstināt dasabuvīra iedarbību un tas ir jālieto ar piesardzību.

Ne metadona, ne

Exviera +

ombitasvīra/ paritaprevīra/

ritanovīra

devas

pielāgošana

nav

nepieciešama.

Ne buprenorfīna/

naloksona,

ne

Exviera +

ombitasvīra/ paritaprevīra/ ritanovīra pielāgošana nepieciešama.

devas nav

Karisoprodola devas nav pielāgošana nav nepieciešama, deva jāpalielina atbilstoši klīniskajām indikācijām.
Ciklobenzaprīna devas nav pielāgošana nav nepieciešama, deva jāpalielina atbilstoši klīniskajām indikācijām.

Lietojot Exviera + ombitasvīru/

23

Zāles/ Iespējamais mijiedarbības mehānisms fiksētu hidrokodona un paracetamola devu)
Viena 300 mg deva
Hidrokodons (lietojot fiksētu hidrokodona un paracetamola devu)
Viena 5 mg deva

LIETOTS VIENLAICĪGI
AR paritaprevīrs/ ritonavīrs
Exviera + ombitasvīrs/ paritaprevīrs/ ritonavīrs

IEDARBĪBA

Cmax

AUC

Ctrough

1,26)

↔ dasabuvīrs

1,13

1,12

1,16

(1,01-1,26)

(1,05- (1,08-1,25)

1,19)

↔ ombitasvīrs

0,97

1,01

(0,93-

0,93

(0,93-1,10)

1,02) (0,90-0,97)

↔

1,01

1,03

1,10

paritaprevīrs

(0,80-1,27)

(0,89- (0,97-1,26)

1,18)

↑ hidrokodons

1,27

1,90

NA

(1,14-1,40)

(1,72-

2,10)

Dasabuvīra, ombitasvīra un paritaprevīra iedarbības pārmaiņas

atbilst tām, kas jau aprakstītas saistībā ar paracetamolu.

Klīniskie komentāri
paritaprevīru/ ritonavīru, vienlaicīgi lietota paracetamola devas pielāgošana nav nepieciešama.
Lietojot Exviera + ombitasvīru/ paritaprevīru/ ritonavīru, jāapsver hidrokodona devas samazināšana par 50% un/vai klīniska uzraudzība.

Mehānisms:

ritonavīrs

inhibē

CYP3A4.

PROTONU SŪKŅA INHIBITORI

Omeprazols Exviera +

ombitasvīrs/

40 mg vienu paritaprevīrs/

reizi dienā

ritonavīrs

↓ omeprazols
↔ dasabuvīrs

0,62 (0,48-0,80)
1,13 (1,03-1,25)

Mehānisms: ritonavīrs inducē CYP2C19.

↔ ombitasvīrs
↔ paritaprevīrs

1,02 (0,95-1,09)
1,19 (1,04-1,36)

Esomeprazols
Lansoprazols
Mehānisms: ritonavīrs inducē CYP2C19.

Exviera +
ombitasvīrs/ paritaprevīrs/ ritonavīrs

Nav pētīts. Paredzams: ↓ esomeprazols, lansoprazols

0,62 (0,51-0,75)
1,08 (0,98-1,20)
1,05 (0,98-1,12)
1,18 (1,03-1,37)

N/A
1,05 (0,93-1,1
9) 1,04 (0,98-1,1 1) 0,92 (0,76-1,1 2)

Ja

klīniski

nepieciešams, jālieto

lielākas omeprazola

devas.

Exviera +

ombitasvīra/ paritaprevīra/ ritanovīra pielāgošana nepieciešama.

devas nav

Ja klīniski nepieciešams, jālieto lielākas esomeprazola/
lansoprazola devas.

SEDATĪVIE/HIPNOTISKIE LĪDZEKĻI

Zolpidēms

Exviera +

↔

ombitasvīrs/

zolpidēms

Viena 5 mg paritaprevīrs/

↔

deva

ritonavīrs

dasabuvīrs

↔ ombitasvīrs

↓ paritaprevīrs

0,94 (0,76-1,16)
0,93 (0,84-1,03)
1,07 (1,00-1,15)
0,63 (0,46-0,86)

0,95 (0,74-1,23)
0,95 (0,84-1,08)
1,03 (1,00-1,07)
0,68 (0,55-0,85)

N/A
0,92 (0,83-1,0
1) 1,04 (1,00-1,0 8) 1,23 (1,10-1,3 8)

Zolpidēma pielāgošana nepieciešama.
Exviera + ombitasvīra/ paritaprevīra/ ritanovīra pielāgošana nepieciešama.

devas nav
devas nav

24

Zāles/

LIETOTS

IEDARBĪBA

Cmax

Iespējamais VIENLAICĪGI

AUC

Ctrough Klīniskie komentāri

mijiedarbības

AR

mehānisms

Diazepāms
Viena 2 mg deva
Mehānisms: ritonavīrs inducē CYP2C19

Exviera +
ombitasvīrs/ paritaprevīrs/ ritonavīrs

↓diazepāms
↓ nordiazepāms ↔ dasabuvīrs
↔ ombitasvīrs

1,18 (1,07-1,30)
1,10 (1,03-1,19)
1,05 (0,98-1,13)
1,00

0,78 (0,73-0,82)
0,56 (0,45-0,70)
1,01 (0,94-1,08)
0,98

NP
NP
1,05 (0,981,12) 0,93 (0,88-

Diazepāma devas pielāgošana nav nepieciešama, deva
jāpalielina atbilstoši klīniskajām indikācijām.

(0,93-1,08)

(0,93-1,03)

0,98)

↔

0,95

0,91

0,92

paritaprevīrs (0,77-1,18) (0,78-1,07) (0,82-

1,03)

Alprazolāms Exviera +

↑

1,09

1,34

N/A Ir ieteicama pacientu

ombitasvīrs/

alprazolāms (1,03-1,15) (1,15-1,55)

klīniska novērošana.

Viena 0,5 mg paritaprevīrs/

↔

0,93

0,98

1,00 Pamatojoties

ar

deva

ritonavīrs

dasabuvīrs

(0,83-1,04)

(0,87-1,11) (0,87-1,1 klīnisko

atbildes

5) reakciju, var apsvērt

Mehānisms: ritonavīrs inhibē

↔ ombitasvīrs

0,98 (0,93-1,04)

1,00 (0,96-1,04)

0,98 alprazolāma devas (0,93-1,0 samazināšanu.
4)

CYP3A4.

↔ paritaprevīrs

0,91 (0,64-1,31)

0,96 (0,73-1,27)

1,12 Exviera +

(1,02-1,2 ombitasvīra/

3)

paritaprevīra/

ritanovīra

devas

pielāgošana

nav

nepieciešama.

VAIROGDZIEDZERA HORMONI

Levotiroksīns Exviera +

Nav pētīts. Paredzams:

Var būt nepieciešama

ombitasvīrs/

klīniskā novērošana

Mehānisms: paritaprevīrs/ ↑ levotiroksīns

un levotiroksīna

paritaprevīrs, ritonavīrs

devas pielāgošana.

ombitasvīrs un

dasabuvīrs

inhibē

UGT1A1.

1. Lopinavīrs/ritonavīrs 800/200 mg vienu reizi dienā (vakarā) ir lietots arī kopā ar dasabuvīru un

ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru. Ietekme uz tiešās iedarbības pretvīrusu līdzekļu un lopinavīra Cmax un AUC bija līdzīga tai, kas novērota, lietojot lopinavīru/ritonavīru 400/100 mg divas reizes dienā kopā ar dasabuvīru un

ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru gadījumā.

2. Pētījumā rilpivirīns tika lietots arī kopā ar Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru vakarā kopā ar ēdienu un

četras stundas pēc vakariņām. Ietekme uz rilpivirīna iedarbības intensitāti bija līdzīga tai, kas novērota pēc

rilpivirīna lietošanas no rīta kopā ar ēdienu un Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru.

3. Ciklosporīnu lietojot pa 100 mg monoterapijas veidā un pa 30 mg kopā ar Exviera un

ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, nepieciešama ciklosporīna devu attiecības normalizēšana ciklosporīna

mijiedarbības dēļ ar Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru. 4. C12= koncentrācija pēc 12 stundām pēc vienas everolima devas.

5. Sirolima 2 mg tika lietots monoterapijā, 0,5 mg lietots kopā ar Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru.

Nepieciešama sirolima devu attiecības normalizēšana tā mijiedarbības dēļ ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru un

Exviera. 6. C24= koncentrācija pēc 24 stundām pēc vienas ciklosporīna, takrolima vai sirolima devas.

7. Takrolimu lietojot pa 2 mg monoterapijas veidā un pa 2 mg kopā ar Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru,

nepieciešama takrolima devu attiecības normalizēšana tā mijiedarbības dēļ ar Exviera un

ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru.

8. Ziņots par devu normalizēšanas rādītājiem attiecībā uz metadonu, buprenorfīnu un naloksonu.

Piebilde. Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra devas bija sekojošas: ombitasvīrs 25 mg, paritaprevīrs 150 mg, ritonavīrs 100 mg vienu reizi dienā, un dasabuvīrs 400 mg vai 250 mg divas reizes dienā. Dasabuvīra iedarbība ir līdzīga 400

25

Zāles/

LIETOTS

IEDARBĪBA

Cmax

AUC

Ctrough Klīniskie komentāri

Iespējamais VIENLAICĪGI

mijiedarbības

AR

mehānisms

mg formulējumam un 250 mg tabletei. Visos zāļu mijiedarbības pētījumos, izņemot zāļu mijiedarbības pētījumus ar

karbamazepīnu, gemfibrozilu, ketokonazolu un sulfometoksazolu/trimetoprimu, tika lietotas vairākkārtīgas Exviera un

ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra devas.

Pediatriskā populācija

Zāļu mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai pieaugušiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/ kontracepcija sievietēm un vīriešiem

Lietojot Exviera kopā ar ribavirīnu, jāievēro ārkārtīga piesardzība, lai izvairītos no nevēlamas grūtniecības pacientēm sievietēm un pacientu vīriešu partnerēm. Visām dzīvnieku sugām, kas tika pakļautas ribavirīna iedarbībai, ir pierādīta būtiska teratogēna un/vai embriotoksiska iedarbība, tādēļ ribavirīns ir kontrindicēts grūtniecēm un pacientiem vīriešiem, kuri ir grūtnieču partneri. Sīkāku informāciju skatīt ribavirīna zāļu aprakstā.

Pacientes: sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst lietot ribavirīnu, ja vien viņas ribavirīna terapijas laikā un 4 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas nelieto efektīvu kontracepcijas metodi.

Pacienti vīrieši un viņu sieviešu partneres: pacientiem vai viņu reproduktīvā vecuma partnerēm ribavirīna terapijas laikā un 7 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Etinilestradiols ir kontrindicēts lietošanai kopā ar Exviera (skatīt 4.3. apakšpunktu). Papildus informāciju par specifisku hormonālo kontracepciju skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktā.

Grūtniecība

Dati par Exviera lietošanu grūtniecēm ir ļoti ierobežoti. Pētījumi dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistībā ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no Exviera lietošanas grūtniecības laikā.

Ja ribavirīns tiek lietots vienlaicīgi ar Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, jāņem vērā kontrindikācijas attiecībā uz ribavirīna lietošanu grūtniecības laikā (skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai dasabuvīrs un tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakokinētikas dati dzīvniekiem liecina par dasabuvīra un tā metabolītu izdalīšanos pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā ar krūti barotiem zīdaiņiem ir iespējama zāļu blakusparādību attīstība, jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt Exviera terapiju, ņemot vērā terapijas nozīmīgumu mātei. Pacientiem, kuri saņem ribavirīnu, jāskatās arī ribavirīna zāļu aprakstu.

Fertilitāte

Nav pieejami dati par dasabuvīra ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti jāinformē, ka terapijas laikā ar Exviera kombinācijā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru un ribavirīnu ir saņemti ziņojumi par nogurumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

26

4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums Drošuma kopsavilkums ir pamatots ar 2. un 3. fāzes klīnisko pētījumu kopējiem datiem par vairāk nekā 2600 cilvēkiem, kuri saņēma Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru ar vai bez ribavirīna. Pacientiem, kuri saņem Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kopā ar ribavirīnu, visbiežāk ziņotās blakusparādības (vairāk nekā 20% pacientu) bija nogurums un slikta dūša. Procentuālais pacientu skaits, kuri pilnībā pārtrauca ārstēšanos blakusparādību dēļ, bija 0,2% (5/2044) un 4,8% (99/2044) pacientu tika samazināta ribavirīna deva blakusparādību dēļ. Pacientiem, kuri saņem Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru bez ribavirīna, blakusparādības, kas parasti tiek saistītas ar ribavirīnu (piemēram, slikta dūša, bezmiegs, anēmija) tika novērotas retāk un neviens pētījuma dalībnieks (0/588) pilnībā nepārtrauca ārstēšanu nevēlamu blakusparādību dēļ. Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijasdrošuma profils bija līdzīgs pacientiem bez aknu cirozes, un ar kompensētu aknu cirozi, izņemot pārejošas hiperbilirubinēmijas palielinātu sastopamības biežumu, kad ribavirīns bija daļa no ārstēšanas shēmas. Blakusparādību saraksts tabulas veidā 3. tabulā ir uzskaitītas blakusparādības, kuru cēloņasakarība ar dasabuvīra un ombitasvīra/ paritaprevīra/ ritonavīra kombinācijas lietošanu ar ribavirīnu vai bez tā ir vismaz pamatoti iespējama. Vairums 3. tabulā minēto blakusparādību pēc Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra shēmu lietošanas bija 1. smaguma pakāpes. Blakusparādības norādītas saskaņā ar orgānu sistēmu klasifikāciju un sastopamības biežumu. Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000) vai ļoti reti (<1/10 000).
27

3. tabula. Ar Exviera novērotās blakusparādības kombinācijā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru vai ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru un ribavirīnu

Sastopamības biežums

Exviera un
ombitasvīrs/paritaprevīrs/ ritonavīrs un ribavirīns*
N = 2,044

Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs
N = 588

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Anēmija

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

Bezmiegs

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja

Bieži

Vemšana

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Nieze

Bieži

Reti

Angioedēma

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk

Dehidratācija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Astēnija Nogurums

Nieze Angioedēma

*Dati satur informāciju par visiem pacientiem, kas piedalījās 2. un 3. fāzes klīniskos pētījumos un bija inficēti ar 1. tipa genotipu, tai skaitā pacientiem ar cirozi. Piebilde. Laboratorisko rādītāju novirzes skatīt 4. tabulā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Laboratorisko rādītāju novirzes

Noteiktu laboratorisko rādītāju izmaiņas ir atspoguļotas 4. tabulā. Lai vienkāršotu izklāstu, ir sniegta salīdzinošā tabula; tiešu salīdzinājumu starp pētījumiem izdarīt nav iespējams, jo to dizains ir atšķirīgs.

28

4. tabula. Noteiktas ārstēšanas rezultātā radušās laboratorisko rādītāju novirzes

SAPPHIRE I un II

Laboratoriskie rādītāji

Exviera un
ombitasvīrs/paritaprev īrs/ritonavīrs + ribavirīns

ALAT >5-20 x NAR* (3. pakāpe)

12 nedēļas N = 770 n (%)
6/765 (0,8%)

PEARL II, III un IV
Exviera un ombitasvīrs/paritapre
vīrs/ritonavīrs
12 nedēļas N = 509 n (%)
1/509 (0,2%)

TURQUOISE II (pacienti ar cirozi)
Exviera un ombitasvīrs/paritaprev
īrs/ritonavīrs + ribavirīns
12 vai 24 nedēļas N = 380 n (%)
4/380 (1,1%)

>20 x NAR (4. pakāpe)
Hemoglobīns <100-80 g/l (2. pakāpe) <80-65 g/l (3. pakāpe) <65 g/l (4. pakāpe) Kopējais bilirubīns >3-10 × NAR (3. pakāpe)

3/765 (0,4%)
41/765 (5,4%) 1/765 (0,1%)
0
19/765 (2,5%)

>10 × NAR (4. pakāpe) *NAR: Normas augšējā robeža

1/765 (0,1%)

ALAT līmeņa paaugstināšanās serumā

0
0 0 0
2/509 (0,4%) 0

2/380 (0,5%)
30/380 (7,9%) 3/380 (0,8%) 1/380 (0,3%)
37/380 (9,7%) 0

Saskaņā ar apvienotajiem klīnisko pētījumu rezultātiem par Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanu kopa ar ribavirīnu vai bez tā 1% pētījumu dalībnieku pēc terapijas sākšanas AlAT līmenis serumā paaugstinājās vairāk kā 5 reizes virs normas augšējās robežas (NAR). Tā kā šādas paaugstināšanās sastopamības biežums starp sievietēm, kas vienlaicīgi lietoja etinilestradiolu saturošas zāles, bija 26%, šo zāļu lietošana vienlaicīgi ar Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru ir kontrindicēta. AlAT līmeņa paaugstināšanās netika novērota, lietojot cita veida sistēmiskos estrogēnus (piemēram, estradiolu un konjugētos estrogēnus), kas parasti tiek lietoti hormonu aizstājterapijai. AlAT līmeņa paaugstināšanās parasti bija asimptomātiska un attīstījās terapijas pirmo četru nedēļu laikā (vidēji pēc 20 dienām, ar amplitūdu 8– 57 dienas), un vairumā gadījumu izzuda, turpinot terapiju. Divi pacienti, no kuriem viena paciente lietoja etinilestradiolu, pilnībā pārtrauca Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanu AlAT līmeņa paaugstināšanās dēļ. Trīs pacienti, no kuriem viena paciente lietoja etinilestradiolu, īslaicīgi pārtrauca Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanu uz 1-7 dienām. Vairums šo AlAT līmeņa paaugstināšanās gadījumu bija pārejoši un novērtēti kā saistīti ar Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanu. AlAT līmeņa paaugstināšanās parasti nebija saistīta ar bilirubīna līmeņa paaugstināšanos. Aknu ciroze nebija AlAT līmeņa paaugstināšanās riska faktors (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās serumā

Pārejoša bilirubīna (galvenokārt netiešā) līmeņa paaugstināšanās serumā tika novērota pacientiem, kuri saņēma Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kopā ar ribavirīnu, kas saistīta ar paritaprevīra izraisītu bilirubīna transportvielu OATP1B1/1B3 inhibīciju un ribavirīna inducētu hemolīzi. Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās attīstījās pēc terapijas uzsākšanas, sasniedzot maksimumu 1. pētījuma nedēļā, un parasti izzuda, terapiju turpinot. Bilirubīna līmeņa palielināšanās nebija saistīta ar aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos. Netiešā bilirubīna līmeņa palielināšanās biežums bija mazāks pacientiem, kuri nesaņēma ribavirīnu.

29

Aknu transplantu recipienti
Kopējais drošuma profils ar CHV inficētiem transplanta recipientiem, kuri lietoja Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombināciju kopā ar ribavirīnu (papildus imūnsupresantiem) bija līdzīgs tam, kāds tika novērots 3. fāzes klīnisko pētījumu dalībniekiem, kurus ārstēja ar Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru un ribavirīnu, lai gan dažu blakusparādību sastopamības biežums bija lielāks. 10 pacientiem (29,4%) vismaz vienu reizi pēc pētījuma sākuma novēroja hemoglobīna līmeņa pazemināšanos zem 10 g/dl. Hemoglobīna līmeņa pazemināšanās dēļ 10 no 34 pacientiem (29,4%) tika mainīta ribavirīna deva un 2,9% (1/34) ribavirīna terapija tika pārtraukta. Ribavirīnu devas pielāgošana neietekmēja standarta mainīgos rādītājus (SMR). Pieciem pacientiem, kuriem tika uzsākta ribavirīna terapija ar sākuma devām 1000-1200 mg dienā, bija nepieciešami eritropoetīni. Pacientiem netika veikta asins pārliešana.
Vienlaicīgi ar HIV/CHV inficēti pacienti
Kopējais drošuma profils vienlaicīgi ar CHV/HIV-1 inficētiem pacientiem bija līdzīgs tam, kādu novēroja ar CHV inficētiem pacientiem. Pārejoša kopējā bilirubīna (galvenokārt netiešā) līmeņa paaugstināšanās >3 x NAR attīstījās 17 (27,0%) pacientiem; no kuriem 15 saņēma atazanavīru. Nevienam pacientam ar hiperbilirubinēmiju vienlaicīgi nenovēroja aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos.
Ar GT1 inficēti pacienti ar cirozi vai bez tās, kuriem ir nopietni nieru darbības traucējumi vai nieru slimība terminālā stadijā (NSTS)
Exviera ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru un ar vai bez ribavirīna vērtēja 68 pētījuma dalībniekiem ar 1. genotipa infekciju ar cirozi vai bez tās, kuriem bija smagi nieru darbības traucējumi vai NSTS (skatīt 5.1. apakšpunktu). Kopējais drošuma profils pētījuma dalībniekiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem bija līdzīgs tam, kas iepriekš veiktajos 3. fāzes pētījumos bija novērots pacientiem bez smagiem nieru darbības traucējumiem, izņemot to, ka lielākai daļai pētījumu dalībnieku bija nepieciešama iejaukšanās ar ribavirīnu saistītas hemoglobīna līmeņa serumā pazemināšanās dēļ. Vidējais pirmsterapijas hemoglobīna līmenis bija 12,1 g/dl un vidējais hemoglobīna līmeņa samazinājums terapijas beigās pētījuma dalībniekiem, kuri lietoja RBV, bija 1,2 g/dl. Trīsdesmit deviņiem no šiem 50 pētījuma dalībniekiem, kuri lietoja ribavīrīnu, bija jāpārtrauc ribavirīna lietošana, un 11 no šiem pētījuma dalībniekiem tika ārstēti ar eritropoetīnu. Četriem pētījuma dalībniekiem hemoglobīna līmenis bija < 8 g/dl. Diviem pētījuma dalībniekiem tika veikta asins pārliešana. Anēmija kā nevēlama blakusparādība netika novērota 18 ar GT1b inficētiem pētījuma dalībniekiem, kuri nesaņēma ribavirīnu. Ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs ar vai bez Exviera tika vērtēts18 ar GT1a un ar GT4 inficētiem pacientiem, kas nelietoja arī ribavirīnu; šiem pētījuma dalībniekiem anēmija kā nevēlama blakusparādība netika novērota.
Blakusparādības, par kurām ziņots pēc tirdzniecības uzsākšanas
Pēc zāļu tirdzniecības uzsākšanas novērotas sekojošas blakusparādības Exviera ar ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra ar vai bez ribavirīna ārstēšanas laikā. Šo blakusparādību biežums nav zināms. Nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas saskaņā ar orgānu sistēmu klasifikāciju.
Imūnās sistēmas traucējumi: Anafilaktiskas reakcijas.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi: Aknu dekompensācija un aknu mazspēja (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Exviera lietošanas drošums bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav noteikts. Dati nav pieejami.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par
30

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Vislielākā dokumentētā dasabuvīra reizes deva, ko lietoja veseli brīvprātīgie, bija 2 g. Ar pētāmajām zālēm saistītas blakusparādības vai klīniski nozīmīgas laboratorisko rādītāju novirzes netika novērotas. Pārdozēšanas gadījumā ieteicams veikt pacienta novērošanu attiecībā uz jebkādu blakusparādību vai iedarbības pazīmēm vai simptomiem, lai varētu nekavējoties uzsākt atbilstošu simptomātisku ārstēšanu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi. ATĶ kods: J05AP09
Darbības mehānisms
Dasabuvīrs ir CHV NS5B gēna, kas ir būtisks vīrusa genoma replikācijai, kodētās, no RNS atkarīgās RNS polimerāzes nenukleozīdu inhibitors.
Dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas vienlaicīga lietošana apvieno trīs tiešas iedarbības pretvīrusu līdzekļus ar atšķirīgu darbības mehānismu un nedublējošiem rezistences profiliem, lai iedarbotos uz CHV vīrusu dažādās tā dzīves stadijās. Farmakoloģiskās īpašības skatīt ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas zāļu aprakstā.
Aktivitāte šūnu kultūrā un bioķīmiskos pētījumos
Dasabuvīra EC50 pret 1.a-H77 un 1.b-Con1 genotipa celmiem CHV replikona šūnu kultūras testos bija attiecīgi 7,7 un 1,8 nM. Dasabuvīra aktivitāte pret replikonu pavājinājās 12-13 reizes 40% cilvēka plazmas klātbūtnē. CHV replikona šūnu kultūras testā dasabuvīra vidējā EC50 pret replikoniem, kas satur NS5B no terapijai nepakļautu 1.a un 1.b genotipa izolātus, bija attiecīgi 0,77 nM (intervāls no 0,4 līdz 2,1 nM; n=11) un 0,46 nM (intervāls no 0,2 līdz 2 nM; n = 10). Bioķīmiskā testā dasabuvīrs inhibēja 1.a un 1.b genotipa polimerāžu izlasi ar vidējo IC50 4,2 nM (intervāls no 2,2 līdz 10,7 nM; n = 7).
Dasabuvīra metabolīta M1 EC50 vērtības pret 1a-H77 un 1b-Con1 celmiem CHV replikona šūnu kultūrās bija attiecīgi 39 un 8 nM, un metabolīta M1 aktivitāte samazinājās 3-4 reizes 40% cilvēka plazmas klātbūtnē. Bioķīmiskajos testos dasabuvīrs bija mazāk aktīvs pret 2a, 2b, 3a un 4a genotipa CHV NS5B polimerāzēm (EK50 vērtības bija no 900 nM līdz > 20 µM).
Rezistence
Šūnu kultūra
Šūnu kultūrā atlasītā vai 2.b un 3. fāzes klīniskajos pētījumos atklātā rezistence pret dasabuvīru, ko nosaka NS5B varianti, fenotipiski tika raksturota attiecīgajos 1.a vai 1.b genotipa replikonos.
1.a genotipa CHV NS5B jutību pret dasabuvīru samazināja C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R un Y561H substitūcijas. 1.a genotipa replikonā dasabuvīra aktivitāti 21 līdz 32 reizes samazināja M414T, S556G vai Y561H substitūcijas, 152 līdz 261 reizi - A553T, G554S vai S556R substitūcijas, bet 1472 un 975 reizes - C316Y un Y448H substitūcijas. G558R un D559G/N tika novērotas kā terapijas izraisītās substitūcijas, taču dasabuvīra aktivitāti pret šiem variantiem nebija iespējams noteikt sliktās replikācijas spējas dēļ. 1.b genotipa CHV NS5B jutību pret dasabuvīru samazināja C316N, C316Y, M414T, Y448H un S556G substitūcijas. 1.b genotipa replikonā dasabuvīra aktivitāti 5 un 11 reizes attiecīgi samazināja C316N
31

un S556G substitūcijas; 46 reizes - M414T vai Y448H, 1569 reizes - C316. Dasabuvīra aktivitāte pilnīgi saglabājās pret replikoniem, kam nukleozīdu saistīšanas centrā bija substitūcija S282T, apakšējā thumb domēnā - substitūcija M423T, bet augšējā thumb domēnā – substitūcijas P495A/S, P496S vai V499A. Pirmsterapijas CHV substitūcijas/polimorfisma ietekme uz atbildes reakciju Lai noskaidrotu pirmsterapijas NS3/4A, NS5A vai NS5B substitūciju/polimorfisma saistību ar ieteiktās terapijas shēmas iznākumu, tika veikta apvienotā 2.b un 3. fāzes klīnisko pētījumu datu analīze dalībniekiem ar 1. genotipa CHV infekciju, kuri lietoja dasabuvīru, ombitasvīru un paritaprevīru kopā ar ribavirīnu vai bez tā. Šajā analīzē, kas tika veikta vairāk nekā 500 1.a genotipa paraugiem pirms terapijas uzsākšanas, visbiežāk atklātie ar rezistenci saistītie varianti bija M28V (7,4%) NS5A gadījumā un S556G (2,9%) NS5B gadījumā. Q80K variants, lai arī tas ir ļoti bieži sastopams NS3 polimorfisms (41,2% paraugu), atbilst minimālai rezistencei pret paritaprevīru. Ar rezistenci saistītās aminoskābju pozīcijas R155 un D168 NS3 gadījumā pirms terapijas bija sastopamas reti (mazāk nekā 1%). Šajā analīzē, kas tika veikta par vairāk nekā 200 1.b genotipa paraugiem pirms terapijas uzsākšanas, visbiežāk novērotie ar rezistenci saistītie varianti bija Y93H (7,5%) NS5A gadījumā, kā arī C316N (17,0%) un S556G (15%) NS5B gadījumā Tā kā, lietojot ieteicamās terapijas shēmas, neveiksmīgas pretvīrusu terapijas biežums ar 1.a un 1.b genotipa CHV inficētiem pacientiem bija mazs, pirms terapijas sastopamiem vīrusa variantiem ir maza ietekme uz noturīgas virusoloģiskās atbildes reakcijas (sustained virological response - SVR) sasniegšanas iespēju. Klīniskie pētījumi No 2510 1. genotipa CHV inficētiem 2.b un 3. fāzes klīnisko pētījumu dalībniekiem, kuri lietoja dasabuvīru, ombitasvīru un paritaprevīru kopā ar ribavirīnu vai bez tā (8, 12 vai 24 nedēļas), neveiksmīga pretvīrusu terapija (galvenokārt slimības recidīvs pēc terapijas beigām) bija 74 pētījuma dalībniekiem (3%). Ar terapiju saistītie varianti un to izplatība populācijā ar neveiksmīgu pretvīrusu terapiju raksturoti 5. tabulā. 67 ar 1.a genotipa vīrusu inficētiem pētījuma dalībniekiem NS3 varianti tika atklāti 50 gadījumos, NS5A varianti 46 gadījumos, NS5B varianti - 37 gadījumos, bet ar terapiju saistītie varianti visos trīs terapijas mērķproteīnos tika atklāti 30 gadījumos. Ar 1.b genotipa vīrusu inficētiem 7 pētījuma dalībniekiem ar terapiju saistīti NS3 varianti tika atklāti 4 pētījuma dalībniekiem, NS5A varianti - 2 pētījuma dalībniekiem, bet gan NS3, gan NS5A varianti - 1 pētījuma dalībniekam. Nevienam ar 1.b genotipa vīrusu inficētam pētījuma dalībniekam netika atklāti ar terapiju saistīti vīrusa varianti visos 3 terapijas mērķproteīnos.
32

5. tabula. Ar terapiju saistītās aminoskābju substitūcijas apvienoto Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas datu analīzē RBV saturošas un RBV nesaturošas terapijas shēmas grupās 2.b un 3. fāzes klīniskajos pētījumos (N = 2 510)

Mērķproteīns NS3

Saistītās aminoskābju substitūcijasa V55Ic Y56Hc I132Vc

1.a genotips N = 67b % (n)
6 (4) 9 (6) 6 (4)

1.b genotips N=7 % (n) -
42,9 (3)d
-

R155K

13,4 (9)

-

D168A D168V

6 (4) 50,7 (34)

42,9 (3)d

D168Y

7,5 (5)

-

V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc

< 5%

-

NS5A

M28T M28Ve Q30Re

20,9 (14)

-

9 (6)

-

40,3 (27)

-

Y93H

-

28,6 (2)

H58D, H58P, Y93N

< 5%

-

NS5B A553T

6,1 (4)

-

S556G

33,3 (22)

-

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R,

< 5%

-

D559G, D559N, Y561H

a Novērotas vismaz 2 pētījuma dalībniekiem ar viena apakštipa vīrusu.

b N = 66 NS5B mērķproteīnam.

c Substitūcijas tika novērotas kombinācijā ar citām terapijas izraisītām substitūcijām NS3 pozīcijā R155 vai D168.

d Novērota kombinācijā ar 1.b genotipa vīrusu inficētiem pētījuma dalībniekiem.

e Novērota kombinācijā 6% (4/67) pētījuma dalībnieku.

Piezīme: Sekojošie varianti tika atlasīti šūnu kultūrā, bet nebija saistīti ar terapiju: NS3 varianti -

A156T 1.a genotipa vīrusam un R155Q un D168H 1.b genotipa vīrusam; NS5A varianti - Y93C/H 1.a genotipa

vīrusam un L31F/V vai Y93H kombinācijā ar L28M, L31F/V vai P58S 1.b genotipa vīrusam; un NS5B varianti -

Y448H 1.a genotipa vīrusam un M414T un Y448H 1.b genotipa vīrusam.

Ar rezistenci saistīto substitūciju persistence

Ar rezistenci pret dasabuvīru, ombitasvīru un paritaprevīru saistīto aminoskābju substitūciju variantu NS5B, NS5A un NS3 persistence ar 1.a genotipa vīrusu inficētiem pētījumu dalībniekiem tika pētīta 2.b fāzes klīniskajos pētījumos. 34 pētījuma dalībniekiem tika atklāti ar dasabuvīra terapiju saistīti NS5B varianti M414T, G554S, S556G, G558R vai D559G/N. 32 pētījuma dalībniekiem tika atklāti ar ombitasvīra terapiju saistīti NS5A varianti M28T, M28V vai Q30R. Ar paritaprevīra terapiju saistītie NS3 varianti V36A/M, R155K vai D168V tika atklāti 47 pētījumu dalībniekiem.

NS3 varianti V36A/M un R155K, kā arī NS5B varianti M414T un S556G bija atrodami vēl 48. nedēļā pēc terapijas beigām, savukārt NS3 variants D168V un visi pārējie NS5B varianti 48. nedēļā pēc terapijas beigām vairs nebija konstatējami. Visi ar zāļu lietošanu saistītie NS5A varianti vēl arvien bija atrodami 48. nedēļā pēc terapijas beigām. Tā kā ar 1.b genotipa vīrusu inficēto pacientu grupā bija liels SVR rādītājs, ar terapiju saistīto vīrusa variantu persistences tendences šī genotipa vīrusu inficēto pacientu grupā nebija iespējams noskaidrot.

Fakts, ka nav atklāts vīruss, kam ir ar rezistenci saistīta aminoskābju substitūcija, neliecina, ka tas vairs nav sastopams klīniski nozīmīgā līmenī. Ar rezistenci pret Exviera un ombitasvīru/ paritaprevīru/ritonavīru saistīto substitūciju saturoša vīrusa rašanās vai persistences klīniskā ietekme ilgstošā laika posmā vai ietekme uz turpmāko terapiju nav zināma.

Krusteniskā rezistence

Sagaidāma krusteniskā rezistence starp NS5A inhibitoriem, NS3/4A proteāzes inhibitoriem un nenukleozīdu NS5B inhibitoriem farmakoterapeitiskās grupas ietvaros. Dasabuvīra, ombitasvīra vai paritaprevīra
33

iepriekšējas lietošanas ietekme uz citu NS5A inhibitoru, NS3/4A proteāzes inhibitoru vai NS5B inhibitoru efektivitāti nav pētīta.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Exviera efektivitāte un drošums kombinācijā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru un kopā ar ribavirīnu vai bez tā tika vērtēts astoņos 3. fāzes klīniskajos pētījumos, tai skaitā divos pētījumos, kuros piedalījās tikai pacienti ar kompensētu aknu cirozi (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), kopumā šajos pētījumos piedalījās vairāk nekā 2360 pacientu ar 1. genotipa C hepatīta vīrusa hronisku infekciju, kā redzams 6. tabulā.

6. tabula. 3. fāzes globāli, daudzcentru pētījumi ar Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas lietošanu kopā ar ribavirīnu (RBV) vai bez tā

Pētījums

Ārstēto pacientu skaits

CHV genotips (G
T)

Kopsavilkums par pētījuma dizainu

Iepriekš neārstēti pacienti bez aknu cirozes

A grupa: Exviera un

SAPPHIRE I

631

GT1

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs + RBV

B grupa: placebo

A grupa: Exviera un

PEARL III

419

GT1b

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs + RBV

B grupa: Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

A grupa: Exviera un

PEARL IV

305

GT1a

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs + RBV

B grupa: Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

GARNET

(nemaskēts)

166

GT1b Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs (8 nedēļas)

Ar peginterferonu + ribavirīnu iepriekš ārstēti pacienti bez aknu cirozes A grupa: Exviera un

SAPPHIRE II

394

GT1

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs + RBV

B grupa: placebo

PEARL II

A grupa: Exviera un

(nemaskēts

179

GT1b

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs + RBV

pētījums)

B grupa: Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

Iepriekš neārstēti un ar peginterferonu + ribavirīnu iepriekš ārstēti pacienti ar kompensētu cirozi

A grupa: Exviera un

TURQUOISE II

(nemaskēts

380

pētījums)

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs + RBV

GT1

(12 nedēļas) B grupa: Exviera un

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs + RBV

(24 nedēļas)

TURQUOISE III

(nemaskēts

60

pētījums)

GT1b

Exviera un ombitasvīrs/paritepravīrs/ritonavīrs (12 nedēļas)

Visos astoņos pētījumos Exviera deva bija 250 mg divas reizes dienā un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas deva bija 25/150/100 mg vienu reizi dienā. Pētījuma dalībniekiem, kuri lietoja ribavirīnu, tā deva bija 1000 mg dienā, ja ķermeņa masa bija mazāka par 75 kg, vai 1200 mg dienā, ja ķermeņa masa bija vismaz 75 kg.

Primārais mērķa kritērijs, lai noteiktu CHV izārstēšanas rādītāju 3. fāzes pētījumos, bija noturīga virusoloģiskā atbildes reakcija (SVR), kas tika definēta kā nekvantitējams vai nenosakāms CHV RNS līmenis 12 nedēļas pēc terapijas beigām (SVR12). Terapijas ilgums visos klīniskajos pētījumos bija noteikts, un tas nebija atkarīgs no pētījuma dalībnieka CHV RNS līmeņa (netika ievērots no reakcijas atkarīgs algoritms). CHV RNS līmenis plazmā klīniskajos pētījumos tika noteikts, izmantojot COBAS TaqMan CHV testu (2.0 versija), kas paredzēts lietošanai ar High Pure sistēmu (izņemot GARNET, kur izmantoja COBAS

34

AmpliPrep/COBAS TaqMan CHV testu (2.0 versija). High Pure sistēmas testam bija zemāka nosakāmā robeža (lower limit of quantification (LLOQ)) – 25 SV/ml, un AmpliPrep testam LLOQ bija 15 SV/ml.

Klīniskie pētījumi iepriekš neārstētiem pieaugušajiem

SAPPHIRE I - 1. genotipa vīruss, iepriekš neārstēti pacienti bez aknu cirozes

Dizains:

nejaušināts, globāls, daudzcentru, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums

Zāles:

Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs kopā ar ribavirīna devām, kas atkarīgas no

ķermeņa masas, 12 nedēļas

Terapiju saņēmušo pētījuma dalībnieku (N = 631) vidējais vecums bija 52 gadi (intervāls: no 18 līdz 70 gadu vecumam); 54,5% dalībnieku bija vīrieši; 5,4% dalībnieku bija melnādaini; 15,2% pacientu anamnēzē bija depresija vai bipolāri traucējumi; 79,1% dalībnieku CHV RNS līmenis pirms terapijas uzsākšanas bija vismaz 800 000 SV/ml; 15,4% dalībnieku bija portālā fibroze (F2), bet 8,7% dalībnieku bija tiltveida fibroze (F3); 67,7% pētījuma dalībnieku bija 1.a genotipa CHV infekcija; 32,3% dalībnieku bija 1.b genotipa CHV infekcija.

7. tabula. SVR12 dati ar 1. genotipa vīrusu inficētiem, iepriekš neārstētiem pacientiem SAPPHIRE I pētījumā

Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs kopā ar RBV

Terapijas iznākums

12 nedēļas

n/N

%

95% TI

SVR12 visā pētījumā

456/473

96,4

94,7; 98,1

CHV 1.a genotips

308/322

95,7

93,4; 97,9

CHV 1.b genotips

148/151

98,0

95,8; 100,0

Iznākums pētījuma dalībniekiem, kuri nesasniedza SVR12

NPVT terapijas laikāa 1/473

0,2

Recidīvs

7/463

1,5

Citsb

9/473

1,9

a. Pierādīts CHV RNS līmenis ≥ 25 SV/ml pēc tam, kad terapijas laikā panāktais CHV RNS līmenis bija < 25 SV/ml, tika pierādīts CHV RNS līmeņa paaugstinājums par 1 log10 SV/ml, salīdzinot ar zemāko līmeni, vai CHV RNS līmenis pastāvīgi bija ≥ 25 SV/ml vismaz 6 terapijas nedēļas.
b. Cits ietver agrīnu zāļu lietošanas pārtraukšanu, kas nav saistīta ar neveiksmīgu pretvīrusu terapiju un trūkstošas CHV RNS līmeņa vērtības SVR12 perioda laikā.

Nevienam pētījuma dalībniekam ar 1.b genotipa CHV infekciju nebija neveiksmīga pretvīrusu terapija ārstēšanas laikā, un vienam pētījuma dalībniekam ar 1.b genotipa CHV infekciju attīstījās slimības recidīvs.

PEARL III - 1.b genotipa vīruss, iepriekš neārstēti pacienti bez aknu cirozes

Dizains:

nejaušināts, globāls, daudzcentru, dubultmaskēts, ar terapijas shēmu kontrolēts pētījums

Zāles:

Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs bez ribavirīna vai kopā ar ribavirīna devām,

kas atkarīgas no ķermeņa masas, 12 nedēļas

Terapiju saņēmušo pētījuma dalībnieku (N = 419) vidējais vecums bija 50 gadi (intervāls: no 19 līdz 70 gadu vecumam); 45,8% dalībnieku bija vīrieši; 4,8% dalībnieku bija melnādaini; 9,3% pacientu anamnēzē bija depresija vai bipolāri traucējumi; 73,3% dalībnieku CHV RNS līmenis pirms terapijas uzsākšanas bija vismaz 800 000 SV/ml; 20,3% dalībnieku bija portālā fibroze (F2), bet 10,0% dalībnieku bija tiltveida fibroze (F3).

35

8. tabula. SVR12 dati ar 1.b genotipa vīrusu inficētiem, iepriekš neārstētiem pacientiem PEARL III pētījumā

Terapijas iznākums

Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs 12 nedēļas

Kopā ar RBV

Bez RBV

n/N

% 95% TI

n/N

%

95% TI

SVR12 visā pētījumā

209/210 99,5 98,6; 100,0 209/209 100 98,2; 100,0

Iznākums pētījuma dalībniekiem, kuri

nesasniedza SVR12

NPVT terapijas laikā

1/210

0,5

Recidīvs

0/210

0

Cits

0/210

0

0/209

0

0/209

0

0/209

0

PEARL IV - 1.a genotipa vīruss, iepriekš neārstēti pacienti bez aknu cirozes

Dizains:

nejaušināts, globāls, daudzcentru, dubultmaskēts, ar terapijas shēmu kontrolēts pētījums

Zāles:

Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs bez ribavirīna vai kopā ar ribavirīna devām,

kas atkarīgas no ķermeņa masas, 12 nedēļas

Terapiju saņēmušo pētījuma dalībnieku (N = 305) vidējais vecums bija 54 gadi (intervāls: no 19 līdz 70 gadu vecumam); 65,2% dalībnieku bija vīrieši; 11,8% dalībnieku bija melnādaini; 20,7% pacientu anamnēzē bija depresija vai bipolāri traucējumi; 86,6% dalībnieku CHV RNS līmenis pirms terapijas sākšanas bija vismaz 800 000 SV/ml; 18,4% dalībnieku bija portālā fibroze (F2), bet 17,7% dalībnieku bija tiltveida fibroze (F3).

9. tabula. SVR12 dati ar 1.a genotipa vīrusu inficētiem iepriekš neārstētiem pacientiem PEARL IV pētījumā

Terapijas iznākums

Exviera un ombitasvīrs, paritaprevīrs un ritonavīrs

12 nedēļas

Kopā ar RBV

Bez RBV

n/N % 95% TI

n/N

%

95% TI

SVR12 visā pētījumā

97/100 97,0 93,7; 100,0 185/205 90,2 86,2; 94,3

Iznākums pētījuma dalībniekiem, kuri

nesasniedza SVR12

NPVT terapijas laikā

1/100 1,0

6/205

2,9

Recidīvs

1/98 1,0

10/194 5,2

Cits

1/100 1,0

4/205

2,0

GARNET – 1.b genotips, iepriekš neārstēti, bez cirozes.

Dizains:

nemaskēts, vienas grupas, daudzcentru, visā pasaulē

Zāles: Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs 8 nedēļas

Ārstētām pētāmām personām (N=166) vecuma mediāna bija 53 gadi (robežās no 22 līdz 82); 56,6% bija sievietes; 3,0% bija mongoloīdās rases pārstāvji; 0,6% bija melnādainie; 7,2% sākotnēji CHV RNS līmenis bija vismaz 6 000 000 SV/ml; 9% bija progresējusi fibroze (F3) un 98,2% bija CHV 1.b genotipa infekcija (pa vienai pētāmai personai bija 1.a, 1.d un 6. genotipa infekcija).

36

10. tabula. SVR12 iepriekš neārstētām pētāmām personām ar 1.b genotipa infekciju un bez cirozes

SVR12 95% TIa F0-F1 F2 F3

Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs 8 nedēļas n/N (%)
160/163 (98,2)
96,1, 100,0 138/139 (99,3)b
9/9 (100) 13/15 (86,7)c

a. Aprēķināts, izmantojot normālo tuvināšanu binomiālai izkliedei b. 1 pacients izstājās līdzestības trūkuma dēļ c. Recidīvs 2/15 pacientiem (apstiprināts CHV RNS ≥ 15 SV/ml pēc ārstēšanas pirms SVR12 starplaika vai tā laikā pētāmām personām ar CHV RNS < 15 SV/ml pēdējā pārbaudē, ja ārstēšana ilgusi vismaz 51 dienu).

Klīniskie pētījumi, kuros piedalījās ar peginterferonu un ribavirīnu iepriekš ārstēti pieaugušie

SAPPHIRE II - 1. genotipa vīruss, ar peginterferonu un ribavirīnu iepriekš ārstēti pacienti bez aknu cirozes

Dizains:

nejaušināts, globāls, dubultmaskēts, placebo kontrolēts daudzcentru pētījums

Zāles:

Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs ar ribavirīna devām, kas atkarīgas no

ķermeņa masas, 12 nedēļas

Terapiju saņēmušo pētījuma dalībnieku (N = 394) vidējais vecums bija 54 gadi (intervāls: no 19 līdz 71 gada vecumam); 49,0% pacientu nebija atbildes reakcijas uz iepriekšēju terapiju ar pegIFN/RBV, 21,8% pacientu bija daļēja atbildes reakcija uz iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV un 29,2% pacientu attīstījās recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV; 57,6% dalībnieku bija vīrieši; 8,1% dalībnieku bija melnādaini; 20,6% pacientu anamnēzē bija depresija vai bipolāri traucējumi; 87,1% dalībnieku CHV RNS līmenis pirms terapijas uzsākšanas bija vismaz 800 000 SV/ml; 17,8% dalībnieku bija portālā fibroze (F2), bet 14,5% dalībnieku bija tiltveida fibroze (F3); 58,4% dalībnieku bija 1.a genotipa CHV infekcija; 41,4% dalībnieku bija 1.b genotipa CHV infekcija.

37

11. tabula. SVR12 dati ar 1. genotipa vīrusu inficētiem, ar peginterferonu + ribavirīnu iepriekš ārstētiem pacientiem SAPPHIRE II pētījumā

Terapijas iznākums SVR12 visā pētījumā
CHV 1.a genotips
Nulles atbildes reakcija pret iepriekšēju terapiju ar pegIFN/RBV
Daļēja atbildes reakcija pret iepriekšēju terapiju ar pegIFN/RBV
Recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV
CHV 1.b genotips
Nulles atbildes reakcija pret iepriekšēju terapiju ar pegIFN/RBV
Daļēja atbildes reakcija pret iepriekšēju terapiju ar pegIFN/RBV
Recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV Iznākums pētījuma dalībniekiem, kuri nesasniedza SVR12
NPVT terapijas laikā Recidīvs Cits

Exviera un

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs kopā

ar RBV

12 nedēļas

n/N

%

95% TI

286/297

96,3

94,1; 98,4

166/173

96,0

93,0: 98,9

83/87

95,4

91,0; 99,8

36/36

100

100,0; 100,0

47/50

94,0

119/123

96,7

87,4; 100,0 93,6; 99,9

56/59

94,9

89,3; 100,0

28/28 35/36

100

100,0; 100,0

97,2

91,9; 100,0

0/297

0

7/293

2,4

4/297

1,3

Nevienam pētījuma dalībniekam ar 1.b genotipa CHV infekciju nebija neveiksmīga pretvīrusu terapijas ārstēšanas laikā, un 2 pētījuma dalībniekiem ar 1.b genotipa CHV infekciju radās recidīvs.

PEARL II - 1.b genotipa vīruss, ar peginterferonu + ribavirīnu iepriekš ārstēti pacienti bez aknu cirozes

Dizains:

nejaušināts, globāls, atklāts daudzcentru pētījums

Zāles:

Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs bez ribavirīna vai kopā ar ribavirīna devām,

kas atkarīgas no ķermeņa masas, 12 nedēļas

Terapiju saņēmušo pētījuma dalībnieku (N = 179) vidējais vecums bija 57 gadi (intervāls: no 26 līdz 70 gadu vecumam); 35,2% pacientu nebija atbildes reakcijas pret iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV, 28,5% pacientu bija daļēja atbildes reakcija pret iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV un 36,3% pacientu attīstījās recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV; 54,2% dalībnieku bija vīrieši; 3,9% dalībnieku bija melnādaini; 12,8% pacientu anamnēzē bija depresija vai bipolāri traucējumi; 87,7% dalībnieku CHV RNS līmenis pirms terapijas uzsākšanas bija vismaz 800 000 SV/ml; 17,9% dalībnieku bija portālā fibroze (F2), bet 14,0% dalībnieku bija tiltveida fibroze (F3).

38

12. tabula. SVR12 dati ar 1.b genotipa vīrusu inficētiem, iepriekš ārstētiem pacientiem PEARL II pētījumā

Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

Terapijas iznākums

12 nedēļas Kopā ar RBV

Bez RBV

n/N %

95% TI

n/N %

95% TI

SVR12 visā pētījumā

86/88 97,7 94,6; 100,0 91/91 100 95,9; 100,0

Nulles atbildes reakcija pret

30/31 96,8 90,6; 100,0 32/32 100 89,3; 100,0

iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV

Daļēja atbildes reakcija pret

24/25 96,0 88,3; 100,0 26/26 100 87,1; 100,0

iepriekšējo terapiju

ar pegIFN/RBV

Recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV

32/32 100 89,3; 100,0 33/33 100 89,6; 100,0

Iznākums pētījuma dalībniekiem, kuri nesasniedza SVR12

NPVT terapijas laikā

0/88 0

0/91 0

Recidīvs

0/88 0

0/91 0

Cits

2/88 2,3

0/91 0

Klīniskais pētījums, kurā piedalījās pacienti ar kompensētu aknu cirozi

TURQUOISE II - iepriekš neārstēti vai iepriekš ar peginterferonu + ribavirīnu ārstēti pacienti ar kompensētu cirozi

Dizains:

nejaušināts globāls, atklāts daudzcentru pētījums

Zāles:

Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs kopā ar ribavirīna devām, kas atkarīgas no

ķermeņa masas, 12 vai 24 nedēļas

Terapiju saņēmušo pētījuma dalībnieku (N = 380) vidējais vecums bija 58 gadi (intervāls: no 21 līdz 71 gada vecumam); 42,1% pētījuma dalībnieku bija iepriekš neārstēti, 36,1% pacientu nebija atbildes reakcijas pret iepriekšēju terapiju ar pegIFN/RBV, 8,2% pacientu bija daļēja atbildes reakcija pret iepriekšēju terapiju ar pegIFN/RBV, 13,7% pacientu attīstījās recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV; 70,3% dalībnieku bija vīrieši; 3,2% dalībnieki bija melnādaini; 14,7% dalībnieku trombocītu skaits bija mazāks par 90 x 109/l; 49,7% dalībnieku albumīna līmenis bija zemāks par 40 g/l; 86,1% dalībnieku CHV RNS līmenis pirms terapijas uzsākšanas bija vismaz 800 000 SV/ml; 24,7% pacientu anamnēzē bija depresija vai bipolāri traucējumi; 68,7% dalībnieku bija 1.a genotipa CHV infekcija; 31,3% dalībnieku bija 1.b genotipa CHV infekcija.

39

13. tabula. SVR12 dati ar 1. genotipa vīrusu inficētiem pacientiem ar kompensētu aknu cirozi, kuri iepriekš nebija ārstēti vai bija ārstēti ar pegIFN/RBV

Terapijas iznākums
SVR12 visā pētījumā
1.a genotipa CHV Iepriekš neārstēti Nulles atbildes reakcija pret iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV Daļēja atbildes reakcija pret iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV Recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV
1.b genotipa CHV Iepriekš neārstēti Nulles atbildes reakcija pret iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV Daļēja atbildes reakcija pret iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV Recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV Iznākums pētījuma dalībniekiem, kuri nesasniedza SVR12
NPVT terapijas laikā Recidīvs Cits

Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs kopā ar RBV

12 nedēļas

24 nedēļas

n/N

%

TIa

n/N

%

TIa

191/208 91,8 87,6; 96,1 166/172 96,5 93,4; 99,6

124/140 88,6 83,3; 93,8 115/121 95,0 91,2; 98,9

59/64 92,2

53/56 94,6

40/50 80,0

39/42 92,9

11/11 100

10/10

100

14/15
67/68 22/22 25/25

93,3
98,5 95,7; 100 100 100

13/13
51/51 18/18 20/20

100
100 93,0; 100 100 100

6/7

85,7

3/3

100

14/14 100

10/10

100

1/208

0,5

12/203 5,9

4/208

1,9

3/172

1,7

1/164

0,6

2/172 1,21

a. Primārās efektivitātes mērķa kritērijiem (kopējais SVR12 rādītājs) ir izmantoti 97,5% ticamības intervāli; efektivitātes papildu mērķa kritērijiem (SVR12 rādītājs ar 1.a genotipa un 1.b genotipa CHV inficētiem pētījuma dalībniekiem) izmantoti 95% ticamības intervāli.

Recidīvu biežums pēc sākotnējiem laboratoriskajiem rādītājiem 1.a genotipa pacientiem ar cirozi atspoguļoti 14. tabulā.

14. tabula. TURQUOISE II: recidīvu biežums pēc sākotnējiem laboratoriskajiem rādītājiem pacientiem ar 1.a genotipa vīrusa infekciju un kompensētu cirozi pēc 12 un 24 nedēļu ilgas ārstēšanas

Exviera un

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

ar RBV

12 nedēļu grupa

Pacientu skaits, kuriem sasniegta

135

atbildes reakcija terapijas beigās AFP* <20 ng/ml, trombocīti ≥90 x 109/l UN albumīni ≥35 g/l pirms terapijas

Jā (visiem trim uzskaitītajiem

1/87 (1%)

rādītājiem)

Nē (jebkuram no uzskaitītajiem

10/48 (21%)

rādītājiem)

*AFP = alfa-fetoproteīns serumā

Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs
ar RBV 24 nedēļu grupa
113
0/68 (0%)
1/45 (2%)

40

Pacientiem ar visu trīs sākotnējo laboratorisko rādītāju labvēlīgām vērtībām (AFP <20 ng/ml, trombocīti ≥90 x 109/l un albumīnis ≥35 g/l), recidīvu biežums bija līdzīgs pacientiem, kuri tika ārstēti 12 vai 24 nedēļas.

TURQUOISE-III: iepriekš neārstēti vai ar pegIFN un RBV ārstēti pacienti ar kompensētu aknu cirozi

Dizains: Zāles:

globāls, atklāts daudzcentru pētījums Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs bez ribavirīna 12 nedēļas

60 pacienti tika nejaušināti atlasīti un ārstēti, un 60 no 60 (100%) sasniedza SVR12. Galvenie raksturlielumi ir parādīti zemāk.

15. tabula. Pētījuma TURQUOISE-III galvenie demogrāfiskie dati

Raksturlielumi Vecums, mediānais (vecums) gados Vīriešu dzimuma pārstāvji, n (%) Iepriekšēja CHV terapija:
neārstēti, n (%) ar pegIFN/RBV ārstētie, n (%) Albumīna līmenis, mediānais g/l < 35, n (%)
≥ 35, n (%) Trombocītu skaits, mediānais (× 109/l)
< 90, n (%) ≥ 90, n (%)

N = 60 60,5 (26-78) 37 (61)
27 (45) 33 (55) 40.0 10 (17) 50 (83) 132,0 13 (22) 47 (78)

Klīnisko pētījumu datu apvienotā analīze

Atbildes reakcijas noturība

Kopējie CHV RNS līmeņa noteikšanas rezultāti gan SVR12, gan SVR24 laika punktos 2. un 3. fāzes klīniskajos pētījumos tika iegūti par 660 pētījumu dalībniekiem. Šiem pacientiem SVR12 pozitīvā prognostiskā vērtība, paredzot SVR24, bija 99,8%.

Apvienotā efektivitātes analīze

3. fāzes klīniskajos pētījumos 1075 pētījumu dalībnieki (tai skaitā 181 pacients ar kompensētu aknu cirozi) saņēma rekomendēto terapijas shēmu (skatīt 4.2. apakšpunktu). 16. tabulā redzams SVR dati šiem pētījumu dalībniekiem.

No pētījumu dalībniekiem, kuri saņēma rekomendēto terapijas shēmu, kopā 97% pacientu sasniedza SVR (no 181 pētījumu dalībnieka ar kompensētu aknu cirozi 97% pacientu sasniedza SVR), savukārt 0,5% pacientu bija viroloģisks uzliesmojums un 1,2% pacientu attīstījās recidīvs pēc terapijas beigām.

41

16. tabula. SVR12 dati pēc rekomendētās terapijas shēmas dažādās pacientu grupās

CHV 1.b genotips

Exviera un ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

Bez aknu

Ar kompensētu

cirozes

aknu cirozi

CHV 1.a genotips
Exviera un ombitasvīrs/ paritaprevīrs/
ritonavīrs ar RBV

Bez aknu cirozes

Ar kompensētu aknu cirozi

Ārstēšanas ilgums

12 nedēļas

12 nedēļas

12 nedēļas

24 nedēļas

Iepriekš neārstēti

100% (210/210) 100% (27/27) 96% (403/420)

95% (53/56)

Iepriekš ārstēti

100% (91/91)

100% (33/33) 96% (166/173)

95% (62/65)

ar pegIFN + RBV

Recidīvs pēc

100% (33/33)

100% 3/3

94% (47/50)

100% (13/13)

iepriekšējās terapijas

Daļēja atbildes

100% (26/26)

100% (5/5)

100% (36/36)

100% (10/10)

reakcija pret

iepriekšējo terapiju

Nulles atbildes

100% (32/32)

100% (7/7)

95% (83/87)

93% (39/42)

reakcija pret

iepriekšējo terapiju

Citi pegIFN/RBV

0

100% (18/18)+

0

0

terapijas neveiksmīgi

iznākumi

KOPĀ

100% (301/301) 100% (60/60)

96% (569/593)

95% (115/121)

+Cita veida pegIFN/RBV terapijas neveiksmīgi iznākumi ietver sliktāk dokumentētus atbildes reakcijas neesamības

gadījumus, recidīvus/uzliesmojumus terapijas laikā vai cita veida pegIFN terapijas neveiksmīgus iznākumus.

Ribavirīna devas pielāgošanas ietekme uz SVR iespēju

3. fāzes klīniskajos pētījumos 91,5% pētījumu dalībnieku ribavirīna devas pielāgošana terapijas laikā nebija nepieciešama. 8,5% pētījumu dalībnieku, kuriem terapijas laikā tika pielāgota ribavirīna deva, SVR (98,5%) bija salīdzināms ar to pētījumu dalībnieku SVR, kuriem visā terapijas laikā sākotnējā ribavirīna deva saglabājās nemainīga.

TURQUOISE-I: iepriekš neārstēti vai ar pegIFN un RBV ārstēti pacienti ar vienlaicīgu HCV GT1 vai GT4/HIV-1 infekciju, bet bez aknu cirozes vai ar kompensētu aknu cirozi

Dizains:

nejaušināts, globāls, atklāts daudzcentru pētījums

Zāles:

12 vai 24 nedēļas ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs kopā ar Exviera vai bez tā, vienlaikus

lietojot vai nelietojot no ķermeņa masas atkarīgas ribavirīna devas

Ieteicamās devas pacientiem ar vienlaicīgu CHV un HIV-1 infekciju skatīt 4.2. apakšpunktā. Pacienti, kas saņēma stabilu HIV-1 infekcijas ārstēšanai paredzētu pretretrovīrusu terapijas (ART) shēmu, kurai tika izmantots ar ritonavīru pastiprināts atazanavīrs, raltegravīrs, dolutegravīrs (tikai 2. daļā) vai darunavīrs (tikai 1.b daļā un 2. daļā pacientiem ar GT4 infekciju). Šī shēma tika izmantota vienlaikus ar pamatterapiju, kam tika izmantota tenofovīra kombinācija ar emtricitabīnu vai lamivudīnu. Pētījuma 1. daļa bija 2. fāzes pilotpētījums par divām pacientu grupām. 1.a daļā bija 63 pacienti, un 1.b daļā bija 22 pacienti. 2. daļa bija 3. fāzes pētījums par grupu, kurā bija 233 pacienti.

Visi 1.a daļas pacienti 12 vai 24 nedēļas saņēma Exviera, ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru un ribavirīnu. Ārstēto dalībnieku (n = 63) vidējais vecums bija 51 gads (31–69). 24% bija melnādaini, 19% bija kompensēta aknu ciroze, 67% CHV infekcija vēl nebija ārstēta, 33% iepriekš bija nesekmīgi ārstēti ar pegIFN/RBV, 89% bija 1.a genotipa CHV infekcija.

1.b daļā visi pacienti 12 nedēļas saņēma Exviera, ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru un ribavirīnu. Ārstēto pacientu (n = 22) vecuma mediāna bija 54 gadi ( 34–68). 41% pacientu bija melnādaini, 14% bija

42

kompensēta ciroze, 86% CHV infekcija vēl nebija ārstēta, 14% iepriekš bija nesekmīgi ārstēti ar pegIFN/RBV un 68% bija 1.a genotipa CHV infekcija.

2. daļā pacienti, kam bija CHV GT1 infekcija, 12 vai 24 nedēļas saņēma Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kopā ar ribavirīnu vai bez tā. Pacienti, kam bija CHV GT4 infekcija, 12 vai 24 nedēļas saņēma ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru un ribavirīnu. Ārstēto pacientu (n = 233) vecuma mediāna bija 49 gadi (26–69). 10% pacientu bija melnādaini, 12% bija kompensēta ciroze, 66% CHV infekcija vēl nebija ārstēta, 32% iepriekš bija nesekmīgi ārstēti ar pegIFN/RBV un 2% iepriekš bija nesekmīgi ārstēti ar sofosbuvīru.
17. tabulā ir parādīti ar SVR12 saistītie primārās efektivitātes analīzes rezultāti, kas iegūti par pacientiem ar vienlaicīgu CHV GT1 un HIV-1 infekciju, kuri pētījuma TURQUOISE-I 2. daļā saņēma ieteicamo terapijas shēmu.
17. tabula. Primārais SVR12 novērtējums par pacientiem ar vienlaicīgu CHV GT1 un HIV1 infekciju, kuri piedalījās pētījuma TURQUOISE-1 2. daļā

Mērķa kritērijs SVR12, n/N (%) (95% TI) Iznākums SVR12 nesasniegušajiem pacientiem
Viroloģiska neveiksme ārstēšanas laikā Recidīvs pēc ārstēšanas Citsb

Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs ar
ribavirīnu vai bez tā 12 vai 24 nedēļas N = 200a
194/200 (97,0) (93,6-98,6)
1 1 4

a. Iekļauti visi 2. daļā piedalījušies pacienti ar CHV GT1 infekciju, izņemot G grupas pacientus, kas nesaņēma ieteicamo shēmu.
b. Iekļauti pacienti, kam zāļu lietošana tika pārtraukta nevēlamu blakusparādību dēļ, kuri tika zaudēti novērošanai vai pacientu atteikšanās dēļ, kā arī pacienti, kam bija atkārtota infekcija.

Citās pētījuma daļās veiktās efektivitātes analīzes liecināja par līdzīgu SVR12 sastopamību. 1.a daļā SVR12 sasniedza 29/31 (93,5%) pacienti 12 nedēļu grupā (95% TI: 79,3%, 98,2%) un 29/32 (90,6%) pacienti 24 nedēļu grupā (95% TI: 75,8% – 96,8%). 12 nedēļu grupā bija viens recidīva gadījums un 1 viroloģiska neveiksme ārstēšanas laikā 24 nedēļu grupā. 1.b daļā SVR12 sasniedza 22/22 (100%) pacienti (95% TI: 85,1%, 100%). 2. daļā SVR12 sasniedza 27/28 (96,4%) pacienti ar HCV GT4/HIV-1 vienlaicīgu infekciju (95% TI: 82,3%, 99,4%) bez viroloģiskas neveiksmes.

Tas nozīmē, ka SVR12 sastopamība dalībniekiem ar vienlaicīgu CHV/HIV-1 infekciju atbilda SVR12 datiem 3. fāzes pētījumos, kuru dalībniekiem bija tikai CHV infekcija.

CORAL-I: neārstēti vai ar pegIFN un RBV ārstēti pacienti vismaz 3 mēnešus pēc aknu vai 12 mēnešus pēc nieru transplantācijas

Dizains:

nejaušināts, globāls, atklāts daudzcentru pētījums

Zāles:

Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs 12 vai 24 nedēļas kopā ar pētnieka izvēlētām

ribavirīna devām vai bez tām, ja ir GT1 un GT4 infekcija.

Pacientiem, kam bija transplantētas aknas, bet nebija cirozes un GT1 infekcijas, Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs kopā ar RBV vai bez tā tika lietots 12–24 nedēļas. Pacientiem, kam bija transplantētas aknas un bija ciroze, Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs tika lietots kopā ar RBV (pacientiem ar GT1a infekciju 24 nedēļas [n = 4], pacientiem ar GT1b infekciju 12 nedēļas [n = 2]). Pacientiem, kam bija transplantētas nieres, bet nebija cirozes, zāles tika lietotas 12 nedēļas (pacientiem ar

43

GT1a infekciju kopā ar RBV [n = 9], pacientiem ar GT1b infekciju bez RBV [n = 3]). Pacientiem, kam bija transplantētas aknas un bija GT4 infekcija, ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs tika lietots kopā ar RBV (pacientiem bez cirozes 12 nedēļas [n = 2], pacientam ar cirozi 24 nedēļas [n = 1]). Ribavirīna deva tika noteikta individuāli un pēc pētnieka ieskatiem. Lielākā daļa pacientu saņēma 600–800 mg sākumdevu, un vairums pacientu šādu devu saņēma arī pētījuma beigās.

Pavisam tika ārstēti 129 pacienti. 84 pacientiem bija GT1a infekcija, 41 pacientam bija GT1b infekcija, 1 pacientam bija cita tipa GT1 infekcija, un 3 pacientiem bija GT4 infekcija. Kopumā 61% pacientu bija F0– F1 stadijas fibroze, 26% pacientu bija F2 stadijas fibroze, 9% pacientu bija F3 stadijas fibroze, un 4%
pacientu bija F4 stadijas fibroze. 61% pacientu pirms transplantācijas bija ārstēta CHV infekcija. Lielākā daļa (81%) dalībnieku, kuri lietoja imūnsistēmu nomācošās zāles, bija takrolima lietotāji, bet pārējie dalībnieki lietoja ciklosporīnu.

No visiem dalībniekiem, kam pēc aknu transplantācijas bija GT1 infekcija, 111/114 (97,4%) dalībnieku sasniedza SVR12; 2 dalībniekiem pēc ārstēšanas bija slimības recidīvs, un 1 dalībniekam ārstēšanas laikā bija slimības saasinājums. Starp dalībniekiem, kam pēc nieru transplantācijas bija GT1 infekcija, 9/12 (75%) pacientu sasniedza SVR12, tomēr viroloģiskas neveiksmes netika novērotas. Visi 3 (100%) dalībnieki, kam pēc aknu transplantācijas bija GT4 infekcija, sasniedza SVR12.

Klīniskais pētījums ar pacientiem, kas ilgstoši saņem aizstājterapiju ar opioīdiem

2. fāzes daudzcentru nemaskētā vienas grupas pētījumā 38 vēl neārstēti vai ar pegIFN/RBV ārstēti dalībnieki bez aknu cirozes, kuriem bija 1. genotipa infekcija un kuri lietoja stabilas metadona devas (n = 19) vai
buprenorfīnu kopā ar naloksonu vai bez tā (n = 19), 12 nedēļu garumā saņēma Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombināciju kopā un ribavirīnu. Ārstēto dalībnieku vidējais vecums bija 51 gads (intervāls: no 26 līdz 64 gadu vecumam); 65,8% bija vīrieši un 5,3% bija melnādaini. Vairumam (86,8%) sākotnējais CHV RNS līmenis bija vismaz 800 000 SV/ml un vairumam (84,2%) bija 1.a genotipa infekcija; 15,8% bija portāla fibroze (F2) un 5,3% bija tiltveida fibroze (F3), un 94,7% CHV infekcija vēl nebija ārstēta.

Kopumā SVR12 sasniedza 37 (97,4%) no 38 dalībniekiem. Neviens dalībnieks nepiedzīvoja viroloģisku neveiksmi ārstēšanas laikā vai recidīvu.

RUBY-I; iepriekš neārstēti vai ar pegIFN + RBV ārstēti pacienti ar cirozi vai bez tās, kuriem ir smagi nieru darbības traucējumi vai nieru slimība terminālā stadijā (NSTS)

Dizains: Zāles:

daudzcentru, atklāts pētījums Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs ar vai bez RBV 12 vai 24 nedēļas

Smagi nieru darbības traucējumi vai NSTS ietver HNS 4. stadijā, ko raksturo eGFĀ <30-15 ml/min/1,73 m2, vai HNS 5. stadijā, ko raksturo <15 ml/min/1,73 m2 vai kuras gadījumā nepieciešama hemodialīze. Ārstēto pētījuma dalībnieku (N=68) vecuma mediāna bija 58 gadi (diapazons: 32-77 gadi); 83,8% bija vīrieši; 58,8% bija melnādaini; 73,5% pētījuma dalībnieku bija inficēti ar HCV GT1a; 75,0% bija 5. stadijas HNS un 69,1% tika veikta hemodialīze.

Sešdesmit četri pētījuma dalībnieki no 68 (94,1%) sasniedza SVR12. Vienam dalībniekam 4. nedēļā pēc terapijas iestājās recidīvs, 2 dalībnieki priekšlaicīgi pārtrauca lietot pētījuma zāles un 1 dalībniekam trūka SVR12 datu.

RUBY-I drošuma informācijas iztirzājumu skatīt arī 4.8. apakšpunktā.

Vēl vienā atklātā 3.b fāzes pētījumā, kurā tika vērtēta 12 nedēļu ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošana ar vai bez Exviera un bez RBV iepriekš neārstētiem ar GT1a un GT4 inficētiem pacientiem bez cirozes ar HNS 4. vai 5. Stadijā (Ruby II), SVR12 īpatsvars bija 94,4% (17/18), viroloģiskās neveiksmes vai recidīva terapijas laikā nebija nevienam dalībniekam.

44

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atlikusi Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas pētījumu rezultātu iesniegšanu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās hroniska C hepatīta ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas farmakokinētiskās īpašības tika izvērtētas veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem un pētījumu dalībniekiem ar hronisku C hepatītu. 18. tabulā redzamas vidējās Cmax un AUC vērtības pēc vairākkārtīgas Exviera lietošanas pa 250 mg divas reizes dienā un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra 25 mg/150 mg/100 mg lietošanas vienu reizi dienā kopā ar pārtiku klīniski veseliem brīvprātīgajiem.

18. tabula. Ģeometriski vidējās Cmax, AUC vērtības pēc atkārtotas Exviera lietošanas devā 250 mg divas reizes dienā un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra 25 mg/150 mg/100 mg lietošanas vienu reizi dienā kopā ar pārtiku veseliem brīvprātīgajiem

Dasabuvīrs

Cmax (ng/ml) (CV %) 1030 (31)

AUC (ng*h/ml) (CV %) 6840 (32)

Uzsūkšanās

Dasabuvīrs uzsūcas pēc iekšķīgas lietošanas ar vidējo Tmax aptuveni 4 līdz 5 stundām. Dasabuvīra iedarbība palielinājās proporcionāli devai, un uzkrāšanās bija minimāla. Dasabuvīra farmakokinētiskais līdzsvars, lietojot vienlaicīgi kombinācijā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, tika sasniegts aptuveni pēc 12 dienām.

Pārtikas ietekme

Dasabuvīrs jālieto kopā ar pārtiku. Visos veiktajos klīniskajos pētījumos dasabuvīrs tika lietots kopā ar pārtiku.

Salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā, pārtika dasabuvīra iedarbību (AUC) palielināja attiecīgi par 30%. Iedarbības palielinājums bija līdzīgs neatkarīgi no maltītes veida (piemēram, ļoti trekna maltīte, salīdzinot ar vidēji treknu maltīti) vai kaloriju daudzuma (aptuveni 600 kcal, salīdzinot ar aptuveni 1000 kcal). Lai panāktu maksimālu uzsūkšanos, Exviera jālieto kopā ar pārtiku neatkarīgi no tauku vai kaloriju satura tajā.

Izplatīšanās organismā

Dasabuvīrs spēcīgi saistās pie plazmas proteīniem. Saistīšanās pie plazmas proteīniem pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem nav būtiski atšķirīga. Koncentrāciju attiecība asinīs un plazmā cilvēkam bija robežās no 0,5 līdz 0,7, kas liecina, ka dasabuvīrs galvenokārt izplatās ar asins plazmu. Koncentrācijā no 0,05 līdz 5 μg/ml dasabuvīra saistīšanās pie cilvēka plazmas proteīniem pārsniedza 99,5% un tā galvenā metabolīta M1 saistīšanās bija 94,5%. Līdzsvara stāvoklī M1 ekspozīcijas attiecība pret dasabuvīru ir aptuveni 0,6. Ņemot vērā M1 saistīšanos ar olbaltumvielām un in vitro aktivitāti pret 1. genotipa CHV, ir paredzams, ka tā efektivitāte ir līdzīga kā dasabuvīram. Turklāt M1 ir OATP rindas un OKT1 aknu produktu transportvielas substrāts un tāpēc hepatocītu koncentrācija un tādējādi devums effektivitātei var būt lielāks nekā dasabuvīram.

Biotransformācija
Dasabuvīru galvenokārt metabolizē CYP2C8 un mazākā pakāpē arī CYP3A. Pēc 400 mg 14C-dasabuvīra devas lietošanas cilvēkam galvenais radioaktīvais komponents (aptuveni 60%) plazmā bija nemainīts dasabuvīrs. Plazmā tika atklāti 7 metabolīti. Vislielākajā daudzumā plazmā tika atrasts metabolīts M1, kas atbilda 21% radioaktīvā komponenta asinsritē (AUC) pēc vienas sekojošas devas cirkulācijas; tas veidojas oksidatīvā metabolisma ceļā, pārsvarā ar CYP2C8 starpniecību.
45

Eliminācija
Pēc dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanas dasabuvīra vidējais plazmas eliminācijas pusperiods bija aptuveni 6 stundas. Pēc 400 mg 14C-dasabuvīra devas lietošanas aptuveni 94% radioaktivitā komponenta tika izvadīti fēcēs, bet neliela radioaktīvā deva (aptuveni 2%) tika konstatēta urīnā. Fēcēs neizmainīts dasabuvīrs veidoja 26,2% un M1 - 31,5% no kopējās devas. M1 galvenokārt tiek izvadīts ar žulti un ar fēcēm UGT-pastarpinātas glikuronidācijas un nelielā mērā oksidatīvās vielmaiņas rezultātā.
Dasabuvīrs in vivo neinhibē organisko anjonu transportvielu (OAT1), un nav paredzams, ka tas klīniski nozīmīgā koncentrācijā inhibēs organisko katjonu transportvielu (OKT2), organisko anjonu transportvielu (OAT3) un toksīnus izvadošos proteīnus (MATE1 un MATE2K), tādēļ Exviera neietekmē zāļu transportu ar šo proteīnu starpniecību.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas datu analīzi 3. fāzes klīniskajos pētījumos, 10 gadu palielinājums vai samazinājums no 54 gadu vecuma (vidējais vecums 3. fāzes pētījumos) varētu izraisīt dasabuvīra iedarbības izmaiņas par <10%. Nav farmakokinētikas informācija pacientiem pēc 75 gadu vecuma.
Dzimums vai ķermeņa masa
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas datu analīzi 3. fāzes klīniskajos pētījumos, dasabuvīra iedarbība sievietēm varētu būt aptuveni par 14 līdz 30% izteiktāka nekā vīriešiem. Ķermeņa masas izmaiņas par 10 kg, sākot no 76 kg (vidējais svars 3. fāzes pētījumos) varētu izraisīt dasabuvīra iedarbības izmaiņas par <10%.
Rase vai etniskā grupa
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas datu analīzi 3. fāzes klīniskajos pētījumos, mongoloīdās rases pārstāvjiem dasabuvīra iedarbība bija par 29-39% izteiktāka nekā pārējiem.
Nieru darbības traucējumi
25 mg ombitasvīra, 150 mg paritaprevīra un 100 mg ritonavīra kombinācijas ar 400 mg dasabuvīra farmakokinētika tika pētīta pacientiem ar viegliem (KKl 60 līdz 89 ml/min), vidēji smagiem (KKl 30 līdz 59 ml/min) un smagiem (KKl 15 līdz 29 ml/min) nieru darbības traucējumiem attiecībā pret pacientiem ar normālu nieru funkciju.
Indivīdiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, dasabuvīra vidējās AUC vērtības attiecīgi bija par 21%, 37% un 50% augstākas. Dasabuvīra M1 AUC vērtības attiecīgi bija par 6%, 10% un 13% zemākas.
Dasabuvīra iedarbības izmaiņas pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Exviera nav pētīts pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze. Ierobežotie dati par pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā liecina, ka arī šajā pacientu grupā nenotiek klīniski nozīmīgas iedarbības intensitātes pārmaiņas. Pacientiem ar vieglu, vidēji smagu vai smagu nieru mazspēju vai dializējamiem pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā Exviera deva nav jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
400 mg dasabuvīra un 25 mg ombitasvīra, 200 mg paritaprevīra un 100 mg ritonavīra kombinācijas farmakokinētika tika pētīta pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem
46

(B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācija) aknu darbības traucējumiem attiecībā pret pacientiem ar normālu aknu darbību.
Indivīdiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem, dasabuvīra AUC vērtība bija attiecīgi par 17% augstāka, par 16% zemāka un par 325% augstāka. Dasabuvīra metabolīta M1 AUC vērtība attiecīgi bija neizmainīta, par 57% zemāka un par 77% augstāka. Dasabuvīra un tā metabolīta M1 saistīšanās pie plazmas olbaltumvielām nebija būtiski atšķirīga pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar parastiem kontroles pacientiem (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra farmakokinētika bērniem nav pētīta (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Standarta in vitro un in vivo testu grupā, tai skaitā baktēriju mutagenitātes testā, cilvēka perifēro asiņu limfocītu hromosomu aberācijas testā un in vivo žurku mikrokodolu testā, dasabuvīrs nebija genotoksisks.
Dasabuvīrs nebija kancerogēns 6 mēnešus ilgā transgēno peļu pētījumā, lietojot to līdz lielākajai pārbaudītajai devai (2 g/kg/dienā), kuras panāktā dasabuvīra AUC kopējā iedarbība aptuveni 19 reizes pārsniedza kopējo iedarbību cilvēkam pēc ieteicamās dasabuvīra devas 500 mg lietošanas (pa 250 mg divas reizes dienā).
Līdzīgi dasabuvīrs nebija kancerogēns 2 gadu ilgā žurku pētījumā, lietojot to līdz lielākajai pārbaudītajai devai (800 mg/kg/dienā), kuras panāktā dasabuvīra iedarbība aptuveni 19 reizes pārsniedza kopējo iedarbību cilvēkam pēc 500 mg devas lietošanas.
Dasabuvīram nebija ietekmes uz embriju un augļu dzīvotspēju vai uz fertilitāti grauzējiem, un divām dzīvnieku sugām tas nebija teratogēns. Par nevēlamu ietekmi uz uzvedību, reproduktīvām funkcijām vai mazuļu attīstību netika ziņots. Lielākā pārbaudītā dasabuvīra deva panāk kopējo iedarbību, kas 16 līdz 24 reizes (žurkām) vai 6 reizes (trušiem) pārsniedz kopējo iedarbību cilvēkam, to lietojot maksimālā ieteicamā klīniskā devā.
Dasabuvīrs bija galvenais savienojums žurku pienā laktācijas periodā, taču neietekmēja mazuļus. Eliminācijas pusperiods žurku pienā bija nedaudz īsāks nekā plazmā, AUC bija aptuveni 2 reizes lielāks nekā plazmā. Tā kā dasabuvīrs ir BCRP substrāts, tā izdalīšanās ar pienu var mainīties, ja šo transportvielu inhibē vai inducē citas vienlaicīgi lietotas zāles. Dasabuvīra metabolīti grūsnām žurkām cauri placentai tika pārnesti minimālā daudzumā.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Mikrokristāliskā celuloze (E460(i)) Laktozes monohidrāts Kopovidons Kroskarmelozes nātrija sāls Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds (E551) Magnija stearāts (E470b)
Tabletes apvalks Polivinilspirts (E1203) Titāna dioksīds (E171) Polietilēnglikols 3350 Talks (E553b)
47

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Melnais dzelzs oksīds (E172) 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Exviera apvalkotās tabletes ir iepakotas PVH/PE/PHTFE alumīnija folijas blisteriepakojumos. 56 apvalkotās tabletes (multipakas iepakojums, kas satur 4 iekšējos iepakojumus pa 14 tabletēm katrā). 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/983/001
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2015. gada 15. janvāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
48

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
49

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas. Turpmāk reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.

Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.

• Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts

Izpildes termiņš

Lai vērtētu ar Exviera saistītas hepatocelulāras karcinomas recidīvu rašanos, reģistrācijas 2021. gada

apliecības īpašniekam, pamatojoties uz apstiprināto protokolu un izmantojot labi definētas 2. ceturksnis

pacientu grupas kohortas datus, jāveic prospektīvs drošuma pētījums un jāiesniedz tā

rezultāti. Pētījuma gala ziņojums jāiesniedz līdz:

50

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
51

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
52

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējais multipakas kartona iepakojums 56 (4 iepakojumi pa 14) apvalkotām tabletēm – ar blue box
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Exviera 250 mg apvalkotās tabletes dasabuvirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 250 mg dasabuvīra (nātrija sāls monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Multipaka: 56 (4 iepakojumi pa 14) apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai Lietot vienu tableti no rīta. Lietot vienu tableti vakarā.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
53

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/983/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ exviera 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN
54

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Multipakas iekšējais kartona iepakojums ar 14 apvalkotām tabletēm – bez blue box
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Exviera 250 mg apvalkotās tabletes dasabuvirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 250 mg dasabuvīra (nātrija sāls monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozi.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes. Multipakas sastāvdaļa, nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Lietot vienu tableti no rīta. Lietot vienu tableti vakarā.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
55

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/983/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ exviera
56

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Exviera 250 mg tabletes dasabuvirum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AbbVie (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
57

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
58

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Exviera 250 mg apvalkotās tabletes Dasabuvirum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Exviera un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Exviera lietošanas 3. Kā lietot Exviera 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Exviera 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Exviera un kādam nolūkam tās lieto
Exviera ir pretvīrusu zāles, ko lieto, lai ārstētu pieaugušos ar hronisku (ilgstošu) C hepatītu (infekcijas slimību, kas skar aknas, un ko izraisa C hepatīta vīruss). Tās satur aktīvo vielu dasabuvīru.
Exviera iedarbība aptur C hepatīta vīrusa vairošanos un spēju inficēt jaunas šūnas, attīrot Jūsu asinis no C hepatīta vīrusa ilgākā laika periodā.
Exviera tabletes neiedarbojas vienas pašas. Tās vienmēr tiek lietotas kopā ar citām pretvīrusu zālēm, kas satur ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru. Daži pacienti lieto arī pretvīrusu zāles, ko sauc par ribavirīnu. Ārsts Jums pateiks, kuras no šīm zālēm Jums jālieto kopā ar Exviera.
Jums ir ļoti svarīgi izlasīt arī citu pretvīrusu zāļu lietošanas instrukcijas, ko Jūs lietosiet kopā ar Exviera. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, lūdzu, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
2. Kas Jums jāzina pirms Exviera lietošanas
Nelietojiet Exviera šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret dasabuvīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. • ja Jums ir vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi, kas nav saistīti ar C hepatītu. • ja Jūs lietojat jebkuras zāles, kas norādītas nākamajā tabulā. Tas ir tādēļ, ka lietojot Exviera un
ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kopā ar šīm zālēm, var rasties nopietnas, dzīvībai bīstamas blakusparādības. Šīs zāles var ietekmēt veidu, kādā darbojas Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs, un Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs var ietekmēt veidu, kādā darbojas šīs citas zāles.
59

Zāles, ko nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Exviera

Zāles vai aktīvās vielas

Zāļu lietošanas mērķis

Karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls

Epilepsijas ārstēšanai.

Efavirenzs, etravirīns, nevirapīns

HIV infekcijas ārstēšanai.

Enzalutamīds

Prostatas vēža ārstēšanai.

Etinilestradiolu saturošas zāles, piemēram, tās, Kontracepcijai.

kas ir lielākās daļas kontracepcijas tablešu un

vaginālo kontracepcijas gredzenu sastāvā

Gemfibrozils

Lai samazinātu holesterīna un citu tauku līmeni

asinīs.

Mitotāns

Lieto ļaundabīga virsnieru audzēja simptomiem.

Rifampicīns

Bakteriālu infekciju ārstēšanai.

Divšķautņu asinszāle (hypericum perforatum)

Augu izcelsmes zāles, ko lieto trauksmes un

vieglas depresijas ārstēšanai. Šīs zāles ir

pieejamas bez receptes.

Nelietojiet Exviera, ja jebkas no iepriekš minētā attiecas uz Jums. Ja neesat pārliecināts, pirms Exviera lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu pirms Exviera lietošanas, ja Jums: - ir kāda aknu slimība, izņemot C hepatītu; - pašlaik ir vai kādreiz ir bijusi B hepatīta vīrusinfekcija, jo šajā gadījumā ārsts, iespējams, Jūs vēlēsies novērot stingrāk; - ir cukura diabēts. Uzsākot ārstēšanu ar Exviera, var būt nepieciešams rūpīgāk uzraudzīt glikozes līmeni asinīs un/vai pielāgot pretdiabēta zāļu lietošanu. Dažiem cukura diabēta pacientiem, uzsākot ārstēšanu ar tādām zālēm kā Exviera, tika novērots pazemināts cukura līmenis asinīs (hipoglikēmija).

Lietojot Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir šādi simptomi, jo tie var būt aknu darbības traucējumu pasliktināšanās pazīmes:
− slikta dūša, vemšana vai ēstgribas zudums; − pamanāt ādas vai acu dzelti; − Jūsu urīns ir tumšāks nekā parasti; − apjukums;
− pamanāt pietūkumu Jūsu vēdera zonā.

Ja jebkas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai Jūs neesat par to pārliecināts), pirms Exviera lietošanas, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Izstāstiet savam ārstam, ja Jūsu slimības vēsturē ir depresija vai psihiska slimība. Depresija, arī pašnāvnieciskas domas un uzvedība, ir aprakstīta dažiem pacientiem, kas lietoja šīs zāles, īpaši pacientiem, kas bija slimojuši ar depresiju vai psihisku slimību, un pacientiem, kas kopā ar šīm zālēm lietoja ribavirīnu. Jums un Jūsu kopējam ir arī nekavējoties jāinformē Jūsu ārsts par jebkādām uzvedības vai garastāvokļa izmaiņām un jebkādām pašnāvnieciskām domām, ja tādas Jums rodas.

Asins analīzes Pirms terapijas uzsākšanas ar Exviera, terapijas laikā un pēc tās, ārsts Jums veiks asins analīzes. Tas ir tādēļ, lai ārsts varētu: • Izlemt kādas citas zāles Jums jālieto kopā ar Exviera un cik ilgi. • Apstiprināt, vai ārstēšana ir efektīva un, vai Jums vairs nav C hepatīta vīrusa. • Pārbaudīt, vai Jums nav ar Exviera vai citām pretvīrusu zālēm, ko ārsts Jums izrakstījis lietošanai kopā
ar Exviera (piemēram, „ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs” un „ribavirīns”), saistītas blakusparādības.

60

Bērni un pusaudži Nedodiet Exviera bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem. Exviera lietošana bērniem un pusaudžiem līdz šim nav pētīta.

Citas zāles un Exviera Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.

Ir dažas zāles, ko Jūs nedrīkstat lietot kopā ar Exviera, skatīt iepriekš minēto tabulu „Zāles, ko nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Exviera”.

Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu pirms Exviera lietošanas, ja Jūs lietojat jebkādas zāles, kas minētas tālāk pievienotajā tabulā. Ārstam var būt nepieciešams mainīt šo zāļu devas. Pirms Jūs lietojat Exviera, pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja Jūs lietojat arī hormonālās kontracepcijas līdzekļus. Skatīt sadaļu par kontracepciju tālāk.

Zāles, par kuru lietošanu Jums jāpastāsta ārstam, pirms Exviera lietošanas uzsākšanas

Zāles vai aktīvās vielas

Zāļu lietošanas mērķis

Alprazolāms, diazepāms

Trauksmes, panikas lēkmju un miega traucējumu

ārstēšanai.

Ciklosporīns, everolims, sirolims, takrolims

Imūnsistēmas nomākšanai.

Ciklobenzaprīns, karisoprodols

Pret muskuļu spazmām.

Dabigatrāns

Izmanto asins šķidrināšanai.

Deferasirokss

Dzelzs līmeņa pazemināšanai asinīs.

Digoksīns, amlodipīns

Sirds slimību vai augsta asinsspiediena ārstēšanai.

Furosemīds

Liekā šķidruma izvadīšanai no organisma.

Hidrokodons

Pret sāpēm.

Imatinibs

Dažu asins vēžu ārstēšanai.

Levotiroksīns

Vairogdziedzera problēmu ārstēšanai.

Darunavīrs/ritonavīrs, atazanavīrs/ ritonavīrs,

HIV infekcijas ārstēšanai.

rilpivirīns

Omeprazols, lansoprazols, esomeprazols

Kuņģa čūlas un citu kuņģa saslimšanu ārstēšanai.

Rosuvastatīns, pravastatīns, fluvastatīns,

Lai samazinātu holesterīna līmeni asinīs.

pitavastatīns

S-mefenitoīns

Lieto epilepsijai.

Teriflunomīds

Multiplās sklerozes ārstēšanai.

Sulfasalazīns

Iekaisīgu zarnu slimību un reimatoīdā artrīta

ārstēšanai.

Varfarīns un citas līdzīgas zāles, ko sauc par

Asins šķidrināšanai.

K vitamīna antagonistiem*

*Jūsu ārsts var lūgt Jums biežāk veikt asins analīzes, lai pārbaudītu asins recēšanas spēju.

Ja jebkas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai, ja neesat pārliecināts), pirms Exviera lietošanas, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Grūtniecība un kontracepcija

Exviera ietekme uz grūtniecību nav zināma. Exviera nedrīkst lietot grūtniecības laikā un sievietes reproduktīvā vecumā, nelietojot efektīvas kontracepcijas metodes.

• Jums vai Jūsu partnerim ārstēšanas laikā ir jālieto efektīva kontracepcijas metode. Etinilestradiolu saturošus kontracepcijas līdzekļus nedrīkst lietot vienlaikus ar Exviera. Vaicājiet ārstam, kādas kontracepcijas metodes Jums ir vispiemērotākās.

Papildus piesardzība ir nepieciešama, ja Exviera tiek lietota kopā ar ribavirīnu. Ribavirīns var izraisīt iedzimtus defektus. Ribavirīns paliek organismā vēl ilgu laiku pēc tā lietošanas pārtraukšanas, tāpēc jālieto efektīva kontracepcijas metode gan ārstēšanas laikā, gan pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

61

• Ja sievietei, lietojot ribavirīnu, iestājas grūtniecība, pastāv iedzimtu defektu risks bērniem.
• Arī tām sievietēm, kurām iestājas grūtniecība no partnera, kurš lieto ribavirīnu, pastāv iedzimtu defektu risks bērniem.
• Izlasiet ribavirīna lietošanas instrukcijā punktu „Kontracepcija”. Ir svarīgi, ka gan vīrieši, gan sievietes izlasa šo informāciju.
• Ja Jums vai Jūsu partnerei iestājas grūtniecība ārstēšanas laikā ar Exviera un ribavirīnu, vai nākamos mēnešos pēc ārstēšanas pārtraukšanas, Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu.
Barošana ar krūti Exviera lietošanas laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Nav zināms, vai Exviera aktīvā viela (dasabuvīrs) izdalās cilvēka pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Daži pacienti pēc Exviera un citu C hepatīta ārstēšanai paredzēto zāļu vienlaicīgas lietošanas ir sūdzējušies par stipru noguruma sajūtu. Ja jūtaties noguris, nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet nekādus mehānismus.
Exviera satur laktozi Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir dažu cukuru nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Exviera
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Exviera tabletes neiedarbojas vienas pašas. Tās vienmēr tiek lietotas kopā ar citām pretvīrusu zālēm, piemēram, ombitasvīru/paritaprevīru/ritanovīru. Ārsts var Jums nozīmēt arī citas pretvīrusu zāles, ko sauc par ribavirīnu.
Cik daudz tablešu Jums jālieto Ieteicamā deva ir viena tablete divas reizes dienā. Lietojiet vienu tableti no rīta un vienu tableti vakarā.
Kā lietot • Lietojiet tableti kopā ar uzturu. Uztura veids nav svarīgs. • Tabletes jānorij veselas. • Nekošļājiet, nesasmalciniet vai nesadaliet tabletes, jo tās var būt rūgtas.
Cik ilgi jālieto Exviera Jums būs jālieto Exviera 8, 12 vai 24 nedēļas. Ārsts Jums pateiks, cik ilga būs Jūsu ārstēšana. Nepārtrauciet Exviera lietošanu, ja vien ārsts nav Jums to teicis. Ir ļoti svarīgi, lai Jūs pabeigtu pilnu ārstēšanas kursu. Tas dos lielāku iespēju zālēm izārstēt C hepatīta vīrusa infekciju.
Ja esat lietojis Exviera vairāk nekā noteikts Ja Jūs nejauši lietojāt vairāk nekā ieteicamo devu, Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu vai jādodas uz tuvāko slimnīcu. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu, lai varētu paskaidrot, kādas zāles esat lietojis.
Ja esat aizmirsis lietot Exviera Ir svarīgi neaizmirst lietot šo zāļu devu. Ja Jūs aizmirsāt lietot devu un tas ir: • Vairāk nekā 6 stundas līdz Jūsu nākamajai devai – lietojiet aizmirsto devu kopā ar uzturu, cik ātri vien
iespējams.
62

• Mazāk nekā 6 stundas līdz Jūsu nākamajai devai – nelietojiet aizmirsto devu, bet parastā laikā lietojiet nākamo devu kopā ar uzturu.
Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pārtrauciet lietot Exviera un nekavējoties pastāstiet ārstam vai dodieties pēc medicīniskās palīdzības, ja rodas sekojošas blakusparādības:
Blakusparādības, kas rodas lietojot Exviera ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru ar vai bez ribavirīna: Biežums nav zināms: nevar noteikt pēc pieejamiem datiem • Nopietnas alerģiskas reakcijas, pazīmes var būt:
o grūtības elpot vai norīt, o reibonis vai miegainība, kas var būt pazemināta asinsspiediena dēļ, o sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums, o ādas izsitumi un nieze.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja Jums rodas sekojošas blakusparādības:
Blakusparādības, kas rodas lietojot Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru: Bieži: var ietekmēt līdz pat 1 cilvēku no 10 • Nieze. Reti: var ietekmēt līdz pat 1 cilvēku no 1000 • Ādas slāņu pietūkums, kas var rasties jebkurā ķermeņa daļā, tai skaitā sejā, mēlē un rīklē un var
apgrūtināt rīšanu vai elpošanu (angioedēma).
Blakusparādības, kas rodas lietojot Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kopā ar ribavirīnu: Ļoti bieži: var ietekmēt vairāk nekā 1 cilvēku no 10 • Izteikta noguruma sajūta (vājums). • Slikta dūša. • Nieze. • Miega traucējumi (bezmiegs). • Vājuma sajūta vai enerģijas trūkums (astēnija). • Caureja. Bieži: var ietekmēt līdz pat 1 cilvēku no 10 • Anēmija (zems sarkano asins ķermenīšu daudzums). • Vemšana Retāk: var ietekmēt līdz pat 1 cilvēku no 100 • Dehidratācija Reti: var ietekmēt līdz pat 1 cilvēku no 1000 • ādas slāņu pietūkums, kas var rasties jebkurā ķermeņa daļā, tai skaitā sejā, mēlē un rīklē un var
apgrūtināt rīšanu vai elpošanu (angioedēma).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
63

5. Kā uzglabāt Exviera
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Exviera satur
• Katra apvalkotā tablete satur 250 mg dasabuvīra (nātrija sāls monohidrāta veidā). • Citas sastāvdaļas ir:
- Tabletes kodols: mikrokristāliskā celuloze (E460(i)), laktozes monohidrāts, kopovidons, kroskarmelozes nātrija sāls, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds (E551), magnija stearāts (E470b).
- Tabletes apvalks: polivinilspirts (E1203), titāna dioksīds (E171), polietilēnglikols 3350, talks (E553b), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172) un melnais dzelzs oksīds (E172).

Exviera ārējais izskats un iepakojums Exviera tabletes ir smilškrāsas, ovālas formas apvalkotās tabletes, izmērs 14,0 mm x 8,0 mm, ar iegravējumu „AV2” vienā pusē. Exviera tabletes ir iepakotas folijas blisteros pa 2 tabletēm. Katrs kartona iepakojums satur 56 tabletes (multipakas iepakojums, kas satur 4 iekšējos iepakojumus pa 14 tabletēm katrā).

Reģistrācijas apliecības īpašnieks: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija

Ražotājs: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien AbbVie SA Tél/Tel: +32 10 477811 България АбВи ЕООД Тел.: +359 2 90 30 430
Česká republika AbbVie s.r.o. Tel: +420 233 098 111

Lietuva AbbVie UAB Tel: +370 5 205 3023 Luxembourg/Luxemburg AbbVie SA Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 10 477811 Magyarország AbbVie Kft. Tel.: +36 1 455 8600

64

Danmark AbbVie A/S Tlf: +45 72 30-20-28
Deutschland AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel: +49 (0) 611 / 1720-0 Eesti AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal Tel: +372 623 1011 Ελλάδα AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: +30 214 4165 555 España AbbVie Spain, S.L.U. Tel: +34 91 384 09 10 France AbbVie Tél: +33 (0)1 45 60 13 00 Hrvatska AbbVie d.o.o. Tel: +385 (0)1 5625 501 Ireland AbbVie Limited Tel: +353 (0)1 4287900

Malta V.J.Salomone Pharma Limited Tel: +356 22983201
Nederland AbbVie B.V. Tel: +31 (0)88 322 2843
Norge AbbVie AS Tlf: +47 67 81 80 00 Österreich AbbVie GmbH Tel: +43 1 20589-0 Polska AbbVie Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 372 78 00 Portugal AbbVie, Lda. Tel: +351 (0)21 1908400 România AbbVie S.R.L. Tel: +40 21 529 30 35 Slovenija AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (1)32 08 060

Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000 Italia AbbVie S.r.l. Tel: +39 06 928921 Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: +357 22 34 74 40 Latvija AbbVie SIA Tel: +371 67605000

Slovenská republika AbbVie s.r.o. Tel: +421 2 5050 0777 Suomi/Finland AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200
Sverige AbbVie AB Tel: +46 (0)8 684 44 600 United Kingdom AbbVie Ltd Tel: +44 (0)1628 561090

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

65