Exjade

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
EXJADE 125 mg disperģējamās tabletes EXJADE 250 mg disperģējamās tabletes EXJADE 500 mg disperģējamās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
EXJADE 125 mg disperģējamās tabletes Katra disperģējamā tablete satur 125 mg deferaziroksa (Deferasiroxum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra disperģējamā tablete satur 136 mg laktozes.
EXJADE 250 mg disperģējamās tabletes Katra disperģējamā tablete satur 250 mg deferaziroksa (Deferasiroxum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra disperģējamā tablete satur 272 mg laktozes.
EXJADE 500 mg disperģējamās tabletes Katra disperģējamā tablete satur 500 mg deferaziroksa (Deferasiroxum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra disperģējamā tablete satur 544 mg laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Disperģējamā tablete
EXJADE 125 mg disperģējamās tabletes Baltas līdz iedzeltenas, apaļas, plakanas tabletes ar slīpi nošķeltām malām un uzdruku (NVR vienā pusē un J 125 otrā pusē). Aptuvenais tabletes izmērs ir 12 mm x 3,6 mm.
EXJADE 250 mg disperģējamās tabletes Baltas līdz iedzeltenas, apaļas, plakanas tabletes ar slīpi nošķeltām malām un uzdruku (NVR vienā pusē un J 250 otrā pusē). Aptuvenais tabletes izmērs ir 15 mm x 4,7 mm.
EXJADE 500 mg disperģējamās tabletes Baltas līdz iedzeltenas, apaļas, plakanas tabletes ar slīpi nošķeltām malām un uzdruku (NVR vienā pusē un J 500 otrā pusē). Aptuvenais tabletes izmērs ir 20 mm x 5,6 mm.
2

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas EXJADE ir indicēts biežas asins pārliešanas izraisītas hroniskas dzelzs pārslodzes (7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī) ārstēšanai pacientiem ar bēta talasēmiju vecākiem par 6 gadiem. EXJADE ir indicēts arī asins pārliešanas izraisītas hroniskas dzelzs pārslodzes ārstēšanai gadījumos, kad deferoksamīna terapija ir kontrindicēta vai nepiemērota sekojošām pacientu grupām: - pediatriskiem pacientiem ar bēta talasēmiju un pārsvarā ar biežas asins pārliešanas izraisītu
dzelzs pārslodzi (7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī) vecumā no 2 līdz 5 gadiem, - pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar bēta talasēmiju un pārsvarā ar neregulāru asins
pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi (<7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī) vecākiem par 2 gadiem, - pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar cita veida anēmiju vecākiem par 2 gadiem. EXJADE ir indicēts arī hroniskas dzelzs pārslodzes ārstēšanai gadījumos, kad helātus veidojoša terapija ar deferoksamīnu ir kontrindicēta vai nepiemērota par 10 gadiem vecākiem pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem. 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana ar EXJADE jāsāk un jāturpina ārstam, kuram ir pieredze hroniskas dzelzs pārslodzes ārstēšanā. Devas Asins pārliešanas izraisīta dzelzs pārslodze Ārstēšanu ieteicams sākt pēc aptuveni 20 vienību (aptuveni 100 ml/kg) eritrocītu masas (PRBC – packed red blood cells) pārliešanas vai tad, kad klīniskās uzraudzības laikā parādās hroniskas dzelzs pārslodzes pazīmes (piemēram, seruma feritīns >1 000 µg/l). Deva (mg/kg) jāaprēķina un jānoapaļo līdz tuvākajai veselas tabletes devai. Dzelzs helātus veidojošas terapijas mērķis ir izvadīt ar pārliešanu ievadīto dzelzs daudzumu un atbilstoši nepieciešamībai samazināt esošo dzelzs pārslodzi. Lai mazinātu pārmērīgu helātu veidošanās risku, visiem pacientiem helātus veidojošas terapijas laikā jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu). Gadījumā, ja vēlas pāriet no apvalkoto tablešu/granulu lietošanas uz disperģējamo tablešu lietošanu, disperģējamo tablešu devai ir jābūt par 40% lielākai nekā apvalkoto tablešu/granulu devai. Disperģējamo tablešu deva jānoapaļo līdz tuvākajai veselas tabletes devai.
3

Atbilstošās atšķirīgo zāļu formu devas ir parādītas zemāk esošajā tabulā.

1. tabula. Ieteicamās devas asins pārliešanas izraisītas dzelzs pārslodzei.

Apvalkotās

Disperģējamās

tabletes/granulas tabletes

Sākuma deva 14 mg/kg/dienā 20 mg/kg/dienā

Alternatīvās 21 mg/kg/dienā sākuma devas

30 mg/kg/dienā

7 mg/kg/dienā

10 mg/kg/dienā

Pacientiem, kuri veiksmīgi ārstēti ar deferoksamīnu Uzraudzība Mērķa diapazons

Viena trešdaļa no deferoksamīna devas

Puse no deferoksamīna devas

Pārliešanas

Feritīna

līmenis

serumā

Pēc 20 PRBS

vai >1 000 µg/l

vienībām

(apmēram

100 ml/kg)

>14 ml/kg/mēnesī

PRBC (apmēram

>4 PRBC

vienības/mēnesī

pieaugušajam)

<7 ml/kg/mēnesī

PRBC (apmēram

<2 vienības/mēne

sī pieaugušajam)

Reizi mēnesī 500-1 000 µg/l

Devas pielāgošanas solis (ik pēc 3-6 mēnešiem)
Maksimālā deva Jāapsver pārtraukšana

Palielināšana

3,5 - 7 mg/kg/dienā 5-10 mg/kg/dienā

Līdz

Līdz

28 mg/kg/dienā

40 mg/kg/dienā

Samazināšana

3,5 - 7 mg/kg/dienā 5-10 mg/kg/dienā

Pacientiem, kuri Pacientiem, kuri

ārstēti ar

ārstēti ar

>21 mg/kg/dienā >30 mg/kg/dienā

devām

- Kad mērķis ir sasniegts

28 mg/kg/dienā 40 mg/kg/dienā

>2 500 µg/l <2 500 µg/l 500-1 000 µg/l <500 µg/l

Sākuma deva Ieteicamā EXJADE disperģējamo tablešu dienas sākuma deva ir 20 mg/kg ķermeņa masas.

Pacientiem, kuriem mērķis ir dzelzs pārslodzes samazināšana, un tiem, kuri saņem vairāk nekā 14 ml/kg eritrocītu masas mēnesī (aptuveni >4 vienības/mēnesī pieaugušajam), var apsvērt sākuma devas 30 mg/kg dienā lietošanu.

Pacientiem, kuriem mērķis nav saglabāt dzelzs līmeni organismā un kuri saņem mazāk nekā 7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī (aptuveni <2 vienības/mēnesī pieaugušajam), var apsvērt sākuma devas 10 mg/kg dienā lietošanu. Jānovēro pacienta atbildes reakcija un, ja netiek sasniegta pietiekama efektivitāte, devu nepieciešams paaugstināt (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4

Pacientiem, kuriem ārstēšana ar deferoksamīnu jau bijusi veiksmīga, var apsvērt EXJADE disperģējamo tablešu sākuma devu, kas skaitliski ir puse no deferoksamīna devas (piemēram, pacientam, kurš saņem 40 mg/kg deferoksamīna dienā 5 dienas nedēļā (vai ekvivalentu) var sākt lietot EXJADE disperģējamo tablešu dienas sākuma devu 20 mg/kg). Kad sasniegtā dienas deva kļūst zemāka par 20 mg/kg ķermeņa masas, jāveic pacienta atbildes reakcijas uzraudzība un, ja netiek sasniegta pietiekama efektivitāte, devu nepieciešams paaugstināt (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Devas pielāgošana Seruma feritīnu ieteicams kontrolēt katru mēnesi un pielāgot EXJADE devu, ja nepieciešams, ik pēc 3-6 mēnešiem, ņemot vērā seruma feritīna pārmaiņas. Devas pielāgošanu var veikt pakāpeniski pa 5-10 mg/kg atbilstoši katra pacienta atbildes reakcijai un ārstēšanas mērķiem (uzturēšana vai dzelzs slodzes samazināšana). Pacientiem, kuru stāvoklis netiek pietiekami labi kontrolēts ar devu 30 mg/kg (piemēram, seruma feritīna līmenis pastāvīgi pārsniedz 2 500 µg/l un laika gaitā nav novērojamas tā pazemināšanās pazīmes), var apsvērt iespēju veikt devas palielināšanu līdz 40 mg/kg. Pieejamie dati par EXJADE disperģējamo tablešu 30 mg/kg devas ilgstošas lietošanas efektivitāti un drošumu patreiz ir ierobežoti (pēc devas palielināšanas 264 pacienti ārstēšanu turpināja aptuveni 1 gadu). Ja lietojot devu 30 mg/kg hemosiderozes kontrole ir ļoti vāja, turpmāka devas palielināšana (līdz maksimālajai devai 40 mg/kg) var nedot pietiekamu stāvokļa kontroli, un jāapsver alternatīvas ārstēšanas iespējas. Ja lietojot devas lielākas par 30 mg/kg netiek sasniegta apmierinoša stāvokļa kontrole, ārstēšana ar šīm devām jāpārtrauc un, ja iespējams, jāapsver alternatīvas ārstēšanas iespējas. Par 40 mg/kg lielākas devas nav ieteicamas, jo ir maz pieredzes par tādu devu lietošanu, kas pārsniedz šo līmeni.
Pacientiem, kuri lieto devas lielākas par 30 mg/kg, jāapsver iespēja veikt pakāpenisku devas samazināšanu no 5 līdz 10 mg/kg, kad panākta līmeņa kontrole (piemēram, seruma feritīna līmenis pastāvīgi nepārsniedz 2 500 µg/l un laika gaitā novērojamas tā pazemināšanās pazīmes). Pacientiem, kuriem sasniegts seruma feritīna mērķa līmenis (parasti no 500 līdz 1 000 µg/l), jāapsver iespēja veikt pakāpenisku devas samazināšanu no 5 līdz 10 mg/kg, lai nodrošinātu seruma feritīna līmeni mērķkoncentrācijas robežās un mazinātu pārmērīgu helātu veidošanās risku. Ja seruma feritīns pastāvīgi pazeminās zem 500 µg/l, jāapsver ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ar asins pārliešanu nesaistīti talasēmijas sindromi
Helātus veidojošu terapiju vajadzētu uzsākt vienīgi tad, kad ir pierādījumi par dzelzs pārslodzi (dzelzs koncentrācija aknās [LIC] ≥5 mg Fe/g biopsijas sausās masas [dw] vai seruma feritīns stabili >800 µg/l). LIC ir ieteicamā metode dzelzs pārslodzes noteikšanai, un tā jāizmanto visos gadījumos, kad tas ir iespējams. Lai mazinātu pārmērīgu helātu veidošanās risku, visiem pacientiem helātus veidojošas terapijas laikā jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Gadījumā, ja vēlas pāriet no apvalkoto tablešu/granulu lietošanas uz disperģējamo tablešu lietošanu, disperģējamo tablešu devai ir jābūt par 40% lielākai nekā apvalkoto tablešu/granulu devai. Disperģējamo tablešu deva jānoapaļo līdz tuvākajai veselas tabletes devai.
5

Atbilstošās atšķirīgo zāļu formu devas ir parādītas zemāk esošajā tabulā.

2. tabula. Ieteicamās devas ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem.

Apvalkotās

Disperģējamās

tabletes/granulas tabletes

Sākuma deva Uzraudzība Devas pielāgošanas solis (ik pēc 3-6 mēnešiem) Maksimālā deva

7 mg/kg/dienā

10 mg/kg/dienā

Palielināšana 3,5 - 7 mg/kg/dienā 5-10 mg/kg/dienā
Samazināšana 3,5 - 7 mg/kg/dienā 5-10 mg/kg/dienā

14 mg/kg/dienā 20 mg/kg/dienā

7 mg/kg/dienā

10 mg/kg/dienā

Pieaugušajiem Pediatriskiem pacientiem Ārstēšanas pārtraukšana Ārstēšanas atsākšana *LIC ir ieteicamā metode dzelzs pārslodzes noteikšanai

Dzelzs

Feritīna

koncentrācija

līmenis

aknās (LIC)*

serumā

≥5 mg Fe/g dw** vai >800 µg/l

Reizi mēnesī

≥7 mg Fe/g dw vai >2 000 µg/l

<7 mg Fe/g dw vai ≤2 000 µg/l

Nav vērtēta

un ≤2 000 µg/l

<3 mg Fe/g dw vai <300 µg/l

Nav ieteicama

**Sausās masas (Dw - Dry Weight)

Sākuma deva Pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem ieteicamā EXJADE disperģējamo tablešu dienas sākuma deva ir 10 mg/kg ķermeņa masas.

Devas pielāgošana Seruma feritīnu ieteicams kontrolēt katru mēnesi, lai izvērtētu pacienta atbildes reakciju uz terapiju un mazinātu pārmērīgu helātu veidošanās risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ik pēc 3 līdz 6 ārstēšanas mēnešiem pacientiem, kuriem LIC ir ≥7 mg Fe/g dw vai seruma feritīna līmenis pastāvīgi >2 000 µg/l un laika gaitā nav novērojamas tā pazemināšanās pazīmes, kā arī ir laba zāļu panesamība, jāapsver iespēja pakāpeniski veikt devas pielāgošanu pa 5 līdz 10 mg/kg. Par 20 mg/kg lielākas devas nav ieteicamas, jo ir maz pieredzes par tādu devu lietošanu pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem.

Pacientiem, kuriem LIC nav noteikts, un seruma feritīna līmenis ≤2 000 µg/l, devai nevajadzētu pārsniegt 10 mg/kg.

Pacientiem, kuriem deva tika palielināta līdz >10 mg/kg, ja LIC ir <7 mg Fe/g dw vai seruma feritīna līmenis ir ≤2 000 µg/l, devu ieteicams samazināt līdz 10 mg/kg vai mazāk.

Ārstēšanas atcelšana Sasniedzot apmierinošu dzelzs koncentrāciju organismā (LIC <3 mg Fe/g dw vai seruma feritīna līmenis <300 µg/l), ārstēšanu vajadzētu apturēt. Nav pieejami dati par atkārtotu ārstēšanu pacientiem ar atkārtotu dzelzs pārslodzi pēc apmierinošas dzelzs koncentrācijas organismā sasniegšanas, un tādēļ atkārtota ārstēšana nav ieteicama.

6

Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti (≥65 gadus veci) Ieteikumi par devām gados vecākiem pacientiem ir tādi paši, kā aprakstīts iepriekš. Klīnisko pētījumu laikā gados vecākiem pacientiem nevēlamās blakusparādības (it īpaši caureja) attīstījās biežāk nekā gados jauniem pacientiem, tāpēc šīs grupas pacienti rūpīgi jākontrolē, lai konstatētu blakusparādības, kuru gadījumā nepieciešams veikt devas korekciju.
Pediatriskā populācija Asins pārliešanas izraisīta dzelzs pārslodze: Ieteikumi par devām bērniem (2-17 gadus veciem) ar asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi ir tādi paši, kā pieaugušajiem pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Seruma feritīnu ieteicams kontrolēt katru mēnesi, lai izvērtētu pacienta atbildes reakciju uz terapiju un mazinātu pārmērīgu helātu veidošanās risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Aprēķinot devu, jāņem vērā bērnu ķermeņa masas pārmaiņa laika gaitā.
Bērniem ar asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi vecumā no 2 līdz 5 gadiem iedarbība ir vājāka nekā pieaugušajiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ šai vecuma grupai nepieciešams lietot augstākas devas nekā pieaugušajiem. Tomēr sākuma devai jābūt tādai pašai kā pieaugušajiem, ko vēlāk turpina ar individuālu titrēšanu.
Ar asins pārliešanu nesaistīti talasēmijas sindromi: Pediatrijas pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem devai nevajadzētu pārsniegt 10 mg/kg. Šiem pacientiem, lai mazinātu pārmērīgu helātu veidošanās risku, rūpīgi jākontrolē LIC un seruma feritīna līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja seruma feritīna līmenis ir ≤800 µg/l, papildus seruma feritīna līmeņa ikmēneša kontrolei ik pēc trim mēnešiem jānosaka LIC.
Bērni no dzimšanas līdz 23 mēnešu vecumam: EXJADE drošums un efektivitāte, lietojot bērniem no dzimšanas līdz 23 mēnešu vecumam, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem EXJADE nav pētīts pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un tāpēc tas ir kontrindicēts pacientiem, kuriem seruma kreatinīna līmenis ir zemāks par <60 ml/min (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem EXJADE nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc ChildPugh). Pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem (B klase pēc Child Pugh) deva ir krietni jāsamazina pēc tam progresējoši paaugstinot līdz pat 50% (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu), un tāpēc šādiem pacientiem EXJADE jālieto uzmanīgi. Visiem pacientiem pirms terapijas uzsākšanas, katru 2. nedēļu pirmā mēneša laikā un vēlāk katru mēnesi jāpārbauda aknu darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai. EXJADE disperģējamās tabletes jālieto reizi dienā tukšā dūšā vismaz 30 minūtes pirms ēšanas, vēlams katru dienu vienā un tai pašā laikā (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Disperģējamās tabletes disperģē, maisot ūdens vai apelsīnu, vai ābolu sulas glāzē (100-200 ml), līdz tiek iegūta smalka suspensija. Pēc suspensijas norīšanas atlikušās nogulsnes vēlreiz jāiejauc nelielā ūdens vai sulas daudzumā un jānorij. Tabletes nedrīkst košļāt vai norīt nesasmalcinātā veidā (skatīt arī 6.2. apakšpunktu).
7

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Lietošana kombinācijā ar citiem dzelzs helātus veidojošiem terapijas līdzekļiem, jo šādas kombinācijas drošums nav noskaidrots (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem aprēķinātais kreatinīna klīrenss ir mazāks par <60 ml/min.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nieru funkcijas
Deferazirokss ir pētīts tikai pacientiem, kuriem izejas stāvoklī seruma kreatinīns ir vecumam atbilstošās normas robežās.
Klīnisko pētījumu laikā 36% pacientu konstatēja seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos vairāk kā par 33% ≥2 secīgās vizītēs, reizēm pārsniedzot normas augšējo robežu. Šajos gadījumos tika novērota devas korelācija. Aptuveni divām trešdaļām pacientu seruma kreatinīna līmenis pazeminājās zem vairāk kā par 33% paaugstināta līmeņa bez devas korekcijas. Atlikušajai trešdaļai pacientu ar seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos ne vienmēr novēroja atbildes reakciju, veicot devas korekciju vai atcelšanu. Dažos gadījumos pēc devas samazināšanas novēroja tikai seruma kreatinīna līmeņa nostabilizēšanos. Pēc-reģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par akūtiem nieru mazspējas gadījumiem pēc deferaziroksa lietošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā dažos gadījumos nieru funkciju pasliktināšanās izraisīja nieru mazspēju, kuras ārstēšanai bija nepieciešama pagaidu vai pastāvīga dialīze.
Seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanās iemesli vēl nav izskaidroti. Tādēļ īpaša uzmanība jāpievērš seruma kreatinīna līmeņa kontrolei pacientiem, kuri vienlaikus lieto zāles, kas nomāc nieru funkciju, un pacientiem, kuri saņem lielas deferaziroksa devas un/vai nelielus transfūzijas daudzumus (<7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī vai <2 vienības/mēnesī pieaugušajiem). Lai gan klīniskajos pētījumos lietojot EXJADE disperģējamo tablešu devas lielākas par 30 mg/kg, nenovēroja ar nierēm saistīto nevēlamo blakusparādību skaita pieaugumu, tomēr, lietojot EXJADE disperģējamo tablešu devas, kas pārsniedz 30 mg/kg, nevar izslēgt ar nierēm saistīto blakusparādību skaita pieauguma iespējamību.
Ieteicams pirms ārstēšanas sākšanas seruma kreatinīnu pārbaudīt divas reizes. Seruma kreatinīna līmenis, kreatinīna klīrenss (pieaugušajiem aprēķinot pēc Cockcroft-Gault vai MDRD formulas un bērniem aprēķinot pēc Schwartz formulas) un/vai cistatīna C līmenis plazmā jākontrolē pirms ārstēšanas uzsākšanas, katru nedēļu pirmā mēneša laikā pēc EXJADE terapijas uzsākšanas vai terapijas izmaiņām (tostarp zāļu formas maiņas) un pēc tam katru mēnesi. Lielāks komplikāciju risks iespējams pacientiem ar diagnosticētiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem, kuri lieto zāles, kas nomāc nieru funkcijas. Pacientiem, kuriem attīstās caureja vai vemšana, jānodrošina atbilstoša hidratācija.
Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par metabolās acidozes gadījumiem ārstēšanas ar deferaziroksu laikā. Vairumam šo pacientu tika novēroti nieru darbības traucējumi, nieru tubulopātija (Fanconi sindroms) vai caureja, vai stāvokļi, kad kā zināma komplikācija attīstās skābju-sārmu līdzsvara traucējumi. Šajās populācijās, ja klīniski indicēts, jākontrolē skābju-sārmu līdzsvars. Pacientiem, kuriem attīstās metabolā acidoze, jāapsver EXJADE terapijas pārtraukšana.
Pacientiem, kurus ārstēja ar deferaziroksu, galvenokārt bērniem, pēcreģistrācijas periodā ziņoja par smagiem nieru tubulopātijas (kā Fankoni sindroms) un nieru mazspējas gadījumiem, kas saistīti ar izmainītu apziņas līmeni hiperamonēmiskas encefalopātijas dēļ. Pacientiem, kuriem Exjade terapijas laikā attīstās neizskaidrojamas psihiskā stāvokļa izmaiņas, ieteicams apsvērt hiperamonēmiskas encefalopātijas iespēju un jānosaka amonija līmenis.
8

3. tabula. Devas pielāgošana un ārstēšanas pārtraukšana nieru funkcijas uzraudzībai

Kreatinīna līmenis

Kreatinīna klīrenss

serumā

Pirms ārstēšanas uzsākšanas Divas reizes (2x)

un

Vienu reizi (1x)

Kontrindicēts

<60 ml/min

Uzraudzība

- Pirmajā mēnesī pēc

Reizi nedēļā

un

Reizi nedēļā

ārstēšanas uzsākšanas vai

devas pielāgošanas (tostarp

zāļu formas maiņas)

- Turpmāk

Reizi mēnesī

un

Reizi mēnesī

Dienas devas samazināšana par 10 mg/kg/dienā (disperģējamo tablešu formai),

ja sekojošie nieru funkcijas rādītāji novēroti divās secīgās vizītēs un tos nevar saistīt ar citiem

iemesliem.

Pieaugušie pacienti

>33% virs vidējā

un

Samazinās <ZNR*

pirms-ārstēšanas

(<90 ml/min)

līmeņa

Pediatriskie pacienti

> vecumam atbilstošo un/vai

Samazinās <ZNR*

ANR**

(<90 ml/min)

Pēc devas pielāgošanas ārstēšana jāpārtrauc, ja

Pieaugušajiem un pediatriskiem Saglabājas >33% virs un/vai

Samazinās <ZNR*

pacientiem

vidējā pirms-

(<90 ml/min)

ārstēšanas līmeņa

*ZNR: zemākā normas robeža **ANR: augšējā normas robeža

Ārstēšanu var atsākt balstoties uz individuāliem klīniskiem apsvērumiem.

Devas samazināšanu vai pārtraukšanu var apsvērt arī, ja rodas novirzes nieru kanāliņu funkcijas marķieru līmeņos un/vai klīnisku indikāciju gadījumā: • proteīnūrija (tests jāveic pirms terapijas uzsākšanas un turpmāk reizi mēnesī; • glikozūrija pacientiem, kuriem nav diabēts un pazemināts kālija, fosfāta, magnija vai urātu līmenis, fosfatūrija, aminoacidoūrija (nepieciešama uzraudzība). Par nieru tubulopātiju galvenokārt ziņots bērniem un pusaudžiem ar beta-talasēmiju, kuri ārstēti ar EXJADE.

Pacienti jānosūta pie nieru speciālista, un var apsvērt turpmāku specializētu izmeklēšanu (piemēram, nieru biopsiju), ja, neraugoties uz devas samazināšanu vai pārtraukšanu, rodas sekojošais: • kreatinīna līmenis serumā paliek nozīmīgi paaugstināts un • ir pastāvīgas novirzes citos nieru funcijas marķieru rādītājos (piem., proteīnūrija, Fankoni
sindroms).

Aknu funkcijas

Pacientiem, kuri lietoja deferaziroksu, veicot aknu funkciju pārbaudes, novēroja rādītāju palielināšanos. Pēcreģistrācijas periodā ziņoja par aknu mazspējas gadījumiem, daži no tiem bija ar letālu iznākumu. Pacientiem, kurus ārstē ar deferaziroksu, galvenokārt bērniem, var attīstīties smagas aknu mazspējas formas, kas saistītas ar izmainītu apziņas līmeni hiperamonēmiskas encefalopātijas dēļ. Pacientiem, kuriem Exjade terapijas laikā attīstās neizskaidrojamas psihiskā stāvokļa izmaiņas, ieteicams apsvērt hiperamonēmiskas encefalopātijas iespēju un jānosaka amonija līmenis. Jāuzrauga, lai pacientiem, kuriem ir šķidruma zudums (kā caureja vai vemšana), galvenokārt bērniem ar akūtu slimību, tiktu nodrošināta pietiekoša šķidruma uzņemšana. Lielākajai daļai pacientu, kuriem attīstījās aknu mazspēja, tika konstatētas vairākas smagas blakusslimības, tai skaitā aknu ciroze. Tomēr nevar izslēgt deferaziroksu kā slimību veicinoša vai pasliktinoša faktora lomu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
9

Seruma transamināžu, bilirubīna un sārmainās fosfatāzes pārbaudes ieteicams veikt pirms ārstēšanas uzsākšanas, katru 2. nedēļu pirmā mēneša laikā pēc terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi mēnesī. Ja novēro persistējošu un progresējošu seruma transamināžu līmeņa paaugstināšanos, ko nevar attiecināt uz citiem cēloņiem, EXJADE lietošana ir jāpārtrauc. Kad noskaidrots aknu funkcionālo testu noviržu cēlonis vai, kad šo rādītāju līmenis ir normalizējies, uzmanīgi var apsvērt ārstēšanas atsākšanu ar mazāku devu, ko pēc tam devu var pakāpeniski palielināt.

EXJADE nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc ChildPugh) (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4. tabula Kopsavilkums par ieteikumiem drošuma kontrolei

Pārbaude Kreatinīna līmenis serumā
Kreatinīna klīrenss un/vai cistatīna C līmenis plazmā
Proteīnūrija
Citi nieru tubulārās funkcijas marķieri (piemēram, glikozūrija pacientiem, kuriem nav cukura diabēta, un zems kālija, fosfātu, magnija vai urātu līmenis serumā, fosfatūrija, aminoacidūrija) Seruma transamināžu, bilirubīna un sārmainās fosfatāzes līmenis
Dzirdes un redzes pārbaude
Ķermeņa masa, augums un seksuālā attīstība

Biežums Pirms ārstēšanas sākšanas divas reizes. Katru nedēļu pirmā mēneša laikā pēc terapijas uzsākšanas vai pēc devas izmaiņām (tostarp zāļu formas maiņas). Pēc tam katru mēnesi. Pirms ārstēšanas uzsākšanas. Katru nedēļu pirmā mēneša laikā pēc terapijas uzsākšanas vai pēc devas izmaiņām (tostarp zāļu formas maiņas). Pēc tam katru mēnesi. Pirms ārstēšanas uzsākšanas. Turpmāk katru mēnesi. Nepieciešamības gadījumā.
Pirms ārstēšanas sākšanas. Katru 2. nedēļu pirmā mēneša laikā. Pēc tam katru mēnesi. Pirms ārstēšanas sākšanas. Pēc tam katru gadu. Pirms ārstēšanas uzsākšanas. Katru gadu pediatriskajiem pacientiem.

Pacientiem ar īsu sagaidāmo dzīvildzi (piemēram, ar paaugstinātu mielodisplastiskā sindroma risku), un it īpaši ar blakusslimībām, kas palielina nevēlamo blakusparādību risku, ieguvums no EXJADE lietošanas var būt ierobežots un var nepārsniegt iespējamo risku. Tādēļ šiem pacientiem ārstēšana ar EXJADE nav ieteicama.
Piesardzība jāievēro gados vecākiem pacientiem saistībā ar palielinātu nevēlamo blakusparādību (it īpaši caurejas) attīstības risku.
Dati par bērniem ar asins pārliešanu nesaistītu talasēmiju ir ļoti ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādēļ pediatrijas pacienti ārstēšanas laikā ar EXJADE rūpīgi jākontrolē, vai neattīstās nevēlamās blakusparādības un jākontrolē dzelzs slodze. Turklāt, pirms ārstēšanas ar EXJADE uzsākšanas bērniem ar izteiktu dzelzs pārslodzi un asins pārliešanu nesaistītu talasēmiju, ārstam jābūt informētam, ka ilgstošas ārstēšanas ietekme šiem pacientiem šobrīd nav zināma.

10

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Saņemti ziņojumi par čūlu veidošanos un asiņošanu kuņģa-zarnu trakta augšējā daļā pacientiem, tai skaitā bērniem un pusaudžiem, kuri tika ārstēti ar deferaziroksu. Dažiem pacientiem tika konstatētas vairākas čūlas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir saņemti ziņojumi par kuņģa čūlas komplikācijām ar perforāciju kuņģa-zarnu traktā. Ziņots arī par nāves gadījumiem, ko izraisījusi asiņošana kuņģa-zarnu traktā, it īpaši gados vecākiem pacientiem ar hematoloģiskiem ļaundabīgiem audzējiem un/vai zemu trombocītu skaitu asinīs. Ārstēšanas laikā ar EXJADE ārstiem un pacientiem jāseko līdzi, vai neattīstās pazīmes un simptomi, kas liecinātu par čūlu veidošanos un asiņošanu kuņģa-zarnu traktā, un gadījumā, ja attīstās smagas kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, nekavējoties jāveic izmeklēšana un jāuzsāk papildus ārstēšana. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuri lieto EXJADE kopā ar vielām, kam ir zināma čūlu izraisoša iedarbība, piemēram NPL (nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem), kortikosteroīdiem vai perorālajiem bisfosfonātiem, pacientiem, kuri lieto EXJADE kopā ar antikoagulantiem un pacientiem, kuriem trombocītu skaits ir mazāks par 50 000/mm3 (50 x 109/l) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ādas bojājumi Ārstēšanas laikā ar EXJADE var parādīties ādas izsitumi. Vairumā gadījumu izsitumi izzūd spontāni. Gadījumos, kad var būt nepieciešama ārstēšanas pārtraukšana, ārstēšanu var atsākt pēc izsitumu izzušanas ar mazāku devu, pēc tam to pakāpeniski palielinot. Smagos gadījumos terapiju drīkst atsākt kombinācijā ar īslaicīgu perorālo steroīdu lietošanu. Ziņots par smagām nevēlamām ādas reakcijām (SCARs – severe cutaneous adverse reactions), tostarp Stīvensa-Džonsona sindromu (StevensJohnson syndrome -SJS), toksisku epidermas nekrolīzi (toxic epidermal necrolysis - TEN) un zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS - drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), kas var būt dzīvību apdraudoša vai letāla. Ja ir aizdomas par SCAR, EXJADE lietošana nekavējoties jāpārtrauc un to nedrīkst atsākt. Izrakstot zāles, pacienti jāinformē par smagu ādas reakciju pazīmēm un simptomiem, un rūpīgi jāuzrauga.
Paaugstinātas jutības reakcijas Saņemti ziņojumi par smagām paaugstinātas jutības reakcijām (piemēram, anafilaksi un angioedēmu) pacientiem, kuri lietoja deferaziroksu. Vairumā gadījumu reakcijas attīstījās pirmā mēneša laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja attīstās šādas reakcijas, EXJADE lietošana jāpārtrauc un jāveic atbilstoša medicīniska iejaukšanās. Pacienti, kuriem ir bijusi paaugstinātas jutības reakcija, deferaziroksu nedrīkst atsākt lietot anafilaktiskā šoka riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Redzes un dzirdes traucējumi Ziņots par dzirdes (dzirdes pavājināšanās) un redzes (lēcas apduļķošanās) traucējumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms ārstēšanas sākšanas un pēc tam ar regulāriem starplaikiem (ik pēc 12 mēnešiem) ieteicams veikt dzirdes un redzes pārbaudi (tostarp fundoskopiju). Ja terapijas laikā tiek atklāti traucējumi, var apsvērt devas samazināšanu vai zāļu lietošanas pārtraukšanu.
Izmaiņas asinsainā Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par leikopēnijas, trombocitopēnijas vai pancitopēnijas gadījumiem (vai šo citopēniju paasinājuma gadījumiem) un anēmijas paasinājuma gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar deferaziroksu. Lielākajai daļai šo pacientu bija iepriekš diagnosticētas hematoloģiskas slimības, kas bieži tika saistītas ar kaulu smadzeņu mazspēju. Tomēr nevar izslēgt zāļu ietekmi kā pacienta stāvokli pasliktinošu vai slimību veicinošu faktoru. Pacientiem, kuriem attīstās neizskaidrojama citopēnija, jāapsver iespēja pārtraukt zāļu lietošanu.
Citi ieteikumi Seruma feritīnu ieteicams pārbaudīt katru mēnesi, lai novērtētu pacienta atbildes reakciju uz terapiju un izvairītos no pārmērīgas helātu veidošanās (skatīt 4.2. apakšpunktu). Terapijas laikā, kad pacients saņem lielas deferaziroksa devas un kad seruma feritīna līmenis ir tuvu mērķa robežai, ieteicama devas samazināšana vai nieru un aknu funkcijas un seruma feritīna līmeņa ciešāka uzraudzība. Ja seruma feritīna līmenis pastāvīgi ir zemāks nekā 500 µg/l (ar asins pārliešanu saistīta dzelzs pārslodze) vai zemāks nekā 300 µg/l (ar asins pārliešanu nesaistīti talasēmijas sindromi), jāapsver ārstēšanas pārtraukšana.
11

Jāreģistrē katras seruma kreatinīna, seruma feritīna un seruma transamināžu pārbaudes rezultāti un regulāri jāveic izmaiņu analīze.
Divos klīniskajos pētījumos, kuros bērni tika ārstēti ar deferaziroksu laika periodā līdz 5 gadiem, augšanas un seksuālās attīstības traucējumi netika novēroti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tomēr vispārējas piesardzības nolūkos bērniem ar asins pārliešanas izraisītu hronisku dzelzs pārslodzi pirms ārstēšanas uzsākšanas un ar regulāriem starplaikiem (ik pēc 12 mēnešiem) jāpārbauda ķermeņa masa, augums un seksuālā attīstība.
Smagas dzelzs pārslodzes izraisīta komplikācija ir sirdsdarbības traucējumi. Pacientiem ar smagu dzelzs pārslodzi, kuri ilgstoši tiek ārstēti ar EXJADE, nepieciešams veikt sirds funkciju kontroli.
Satur laktozi Disperģējamās tabletes satur laktozi.
Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Deferaziroksa lietošanas drošums kombinācijā ar citiem dzelzs helātiem nav noskaidrota. Tādēļ to nedrīkst kombinēt ar citiem dzelzs helātus veidojošiem līdzekļiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar uzturu Deferaziroksa bioloģiskā pieejamība, lietojot to kopā ar uzturu, palielinās dažādi. Tāpēc EXJADE disperģējamās tabletes jālieto tukšā dūšā vismaz 30 minūtes pirms ēšanas, vēlams katru dienu vienā un tajā pašā laikā (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Vielas, kas var samazināt EXJADE sistēmisko iedarbību Deferaziroksa metabolismā piedalās uridīndifosfātglikuroniltransferāzes (UGT) enzīmi. Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, deferaziroksu (viena deva pa 30 mg/kg disperģējamās tabletes formā) lietošana kopā ar spēcīgu UGT inducētāju rifampicīnu (atkārtotas devas pa 600 mg/dienā) samazināja deferaziroksa iedarbību par 44% (90% TI: 37% - 51%). Tādēļ EXJADE lietošana kopā ar spēcīgiem UGT inducētājiem (piemēram, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, ritonaviru) var samazināt EXJADE efektivitāti. Pirms un pēc kombinācijas lietošanas pacientam nepieciešams veikt seruma feritīna līmeņa kontroli, un nepieciešamības gadījumā jāpielāgo EXJADE devas.
Mehāniskā pētījumā, kurā tika noteikta enterohepatiskās reciklēšanās pakāpe, holestiramīns ievērojami samazināja deferaziroksa iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar midazolāmu un citām vielām, ko metabolizē CYP3A4 Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, deferaziroksa disperģējamo tablešu lietošana kopā ar midazolāmu (CYP3A4 substrātu) samazināja midazolāma iedarbību par 17% (90% TI: 8% - 26%). Klīniskajā praksē šī mijiedarbība varētu būt izteiktāka. Tādēļ, saistībā ar iespējamo iedarbības pavājināšanos, lietojot deferoksamīnu kopā ar vielām, ko metabolizē CYP3A4 (piemēram, ciklosporīnu, simvastatīnu, hormonu kontracepcijas līdzekļiem, bepridilu, ergotamīnu) jāievēro piesardzība.
Mijiedarbība ar repaglinīdu un citām vielām, ko metabolizē CYP2C8 Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot deferaziroksu, kas ir vidēji spēcīgs CYP2C8 inhibitors, (30 mg/kg/dienā disperģējamās tabletes formā) kopā ar CYP2C8 substrātu repaglinīdu (vienā devā pa 0,5 mg), repaglinīda AUC palielinājās 2,3 reizes (90% TI [2,03-2,63]) un Cmax palielinājās attiecīgi 1,6 reizes (90% TI [1,42-1,84]). Tā kā nav veikti mijiedarbības pētījumi ar repaglinīda devām augstākām par 0,5 mg, jāizvairās no deferaziroksa lietošanas kopā ar repaglinīdu. Ja šīs zāles jālieto
12

kopā, nepieciešams veikt rūpīgu glikozes līmeņa kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).Nevar izslēgt mijiedarbību starp deferaziroksu un citiem CYP2C8 substrātiem, kā paklitaksels.
Mijiedarbība ar teofilīnu un citām vielām, ko metabolizē CYP1A2 Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot deferaziroksu kā CYP1A2 inhibitoru (atkārtotas devas pa 30 mg/kg/dienā disperģējamās tabletes formā) kopā ar CYP1A2 substrātu teofilīnu (viena deva pa 120 mg), teofilīna AUC palielinājās par 84% (90% TI: 73% līdz 95%). Vienas devas Cmax netika ietekmēta, tomēr devas lietojot ilgstoši, sagaidāma teofilīna Cmax palielināšanās. Tādēļ deferaziroksa lietošana kopā ar teofilīnu nav ieteicama. Ja deferazirokss tiek lietots kopā ar teofilīnu, jāapsver iespēja kontrolēt teofilīna koncentrāciju asinīs un samazināt teofilīna devu. Nevar izslēgt mijiedarbību starp deferaziroksu un citiem CYP1A2 substrātiem. Lietojot vielas, kuras galvenokārt metabolizē CYP1A2 un kurām ir šaurs terapeitiskās darbības platums (piemēram, klozapīnu, tizanidīnu), jāpiemēro tādi paši nosacījumi kā lietojot teofilīnu.
Cita informācija Deferaziroksa lietošana vienlaicīgi ar alumīniju saturošiem antacīdiem līdzekļiem nav formāli pētīta. Lai gan deferaziroksa afinitāte pret alumīniju ir zemāka nekā pret dzelzi, deferaziroksa tabletes nav ieteicams lietot kopā ar alumīniju saturošiem antacīdiem līdzekļiem.
Lietojot deferaziroksu kopā ar vielām, kam ir zināma čūlu izraisoša iedarbība, piemēram NPL (tai skaitā acetilsalicilskābi lielās devās), kortikosteroīdiem vai perorālajiem bisfosfonātiem, palielinās kuņģa-zarnu trakta toksicitātes risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Deferaziroksa lietošana kopā ar antikoagulantiem palielina arī kuņģa-zarnu trakta asiņošanas risku. Lietojot deferaziroksu kombinācijā ar šīm vielām, nepieciešams veikt rūpīgu klīnisku novērošanu.
Vienlaicīga deferaziroksa un busulfāna lietošana izraisīja busulfāna iedarbības palielināšanos (AUC), bet mijiedarbības mehānisms joprojām nav skaidrs. Ja iespējams, pirms devas pielāgošanas jāveic farmakokinētikas (AUC, klīrensa) izvērtēšana ar busulfāna testa devu.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Klīniskie dati par deferaziroksa lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda daļēju reproduktīvo toksicitāti mātei toksiskās devās (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.
Piesardzības dēļ ieteicams nelietot EXJADE grūtniecības laikā, ja vien tas nav noteikti nepieciešams.
EXJADE var samazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu). Sievietēm reproduktīvā vecumā EXJADE lietošanas laikā ieteicams izmantot papildus vai alternatīvu nehormonālu kontracepcijas metodi.
Barošana ar krūti Pētījumos ar dzīvniekiem atklāts, ka deferazirokss ātri un ekstensīvi izdalās mātes pienā. Ietekme uz pēcnācējiem netika novērota. Nav zināms, vai deferazirokss izdalās mātes pienā cilvēkam. EXJADE lietošanas laikā bērna barošana ar krūti nav ieteicama.
Fertilitāte Auglības dati cilvēkam nav pieejami. Dzīvniekiem netika novērota nelabvēlīga ietekme uz tēviņu un mātīšu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
EXJADE maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem, kuri izjūt retāk sastopamo blakusparādību reiboni, jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).
13

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums Ilgstošas ārstēšanas ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm laikā pieaugušajiem un bērniem biežāk novērotās blakusparādības ir kuņģa-zarnu trakta traucējumi (pārsvarā slikta dūša, vemšana, caureja un sāpes vēderā) un ādas izsitumi. Ziņojumi par caureju biežāk saņemti no bērniem vecumā no 2 līdz 5 gadiem un no gados vecākiem cilvēkiem. Šīs reakcijas ir atkarīgas no devas, parasti ir vieglas vai vidēji smagas, pārejošas un vairumā gadījumu izzūd, pat ja ārstēšana tiek turpināta.

Klīnisko pētījumu laikā 36% pacientu konstatēja no devas atkarīgu seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos,kas vairumā gadījumu palika normas robežās. Pirmā ārstēšanās gada laikā gan pediatriskiem, gan pieaugušiem pacientiem ar bēta-talasēmiju un dzelzs pārslodzi novēroja vidējā kreatinīna klīrensa samazināšanos, bet ir pierādījumi, ka sekojošajos ārstēšanās gados tas vairāk nesamazinās. Ir ziņots par aknu transamināžu līmeņa palielināšanos. Ieteicams drošuma uzraudzības plāns nieru un aknu rādītājiem. Dzirdes (pavājināta dzirde) un redzes (lēcas apduļķošanās) traucējumi ir retāk sastopami, un ir ieteicamas ikgadējas pārbaudes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par smagām nevēlamām ādas reakcijām (SCARs), tostarp Stīvensa-Džonsona sindromu (SJS), toksisku epidermas nekrolīzi (TEN) un zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS) saistībā ar Exjade lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tālāk blakusparādības sakārtotas, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

5. tabula

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Pancitopēnija1, trombocitopēnija1, anēmijas paasinājums1, neitropēnija1

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Paaugstinātas jutības reakcijas (tai skaitā anafilaktiskas reakcijas un

angioedēma)1

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Nav zināmi:

Metabolā acidoze1

Psihiskie traucējumi

Retāk:

Trauksme, miega traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

Galvassāpes

Retāk:

Reibonis

Acu bojājumi

Retāk:

Katarakta, makulopātija

Reti:

Redzes nerva iekaisums

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk:

Kurlums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

Laringeālas sāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

14

Bieži:

Caureja, aizcietējums, vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā, vēdera

pūšanās, dispepsija

Retāk:

Asiņošana kuņģa-zarnu traktā, kuņģa čūla (tai skaitā vairākas čūlas),

divpadsmitpirkstu zarnas čūla, gastrīts

Reti:

Ezofagīts

Nav zināmi:

Kuņģa-zarnu trakta perforācija1, akūts pankreatīts1

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Paaugstināts transamināžu līmenis

Retāk:

Hepatīts, holelitiāze

Nav zināmi:

Aknu mazspēja1, 2

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Izsitumi, nieze

Retāk:

Pigmentācijas traucējumi

Reti:

Zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem

(DRESS)

Nav zināmi:

Stīvensa-Džonsona sindroms1, hipersensitivitātes vaskulīts1,

nātrene1, erythema multiforme1, alopēcija1, toksiska epidermas

nekrolīze (TEN)1

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Bieži:

Proteīnūrija

Retāk:

Nieru kanāliņu darbības traucējumi2 (iegūts Fanconi sindroms),

glikozūrija

Nav zināmi:

Akūta nieru mazspēja1, 2, tubulointersticiāls nefrīts1, nefrolitiāze1,

nieru kanāliņu nekroze1

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk:

Pireksija, tūska, nogurums

1 Ziņojumi par blakusparādībām saņemti pēc-reģistrācijas periodā. Šie ziņojumi ir balstīti uz

spontānajiem ziņojumiem, kuriem ne vienmēr ir iespējams precīzi noteikt blakusparādību

biežumu vai cēloņsakarību saistībā ar lietotajām zālēm.

2 Ziņots par smagiem gadījumiem, kas saistīti ar izmainītu apziņas līmeni hiperamonēmiskas

encefalopātijas dēļ.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Aptuveni 2% pacientu novēroja žultsakmeņu veidošanos un ar tiem saistītus aknu darbības traucējumus. Aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanos kā zāļu blakusparādību novēroja aptuveni 2% pacientu. Transamināžu līmeņa paaugstināšanās vairāk nekā 10 reižu virs normas augšējās robežas, kas liecināja par hepatītu, tika novērota retāk (0,3%). Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par aknu mazspējas gadījumiem, dažos gadījumos ar letālu iznākumu, saistībā ar deferaziroksa disperģējamo tablešu lietošanu, it īpaši pacientiem ar iepriekš diagnosticētu aknu cirozi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par metabolās acidozes gadījumiem. Vairumam šo pacientu tika novēroti nieru darbības traucējumi, nieru tubulopātija (Fanconi sindroms) vai caureja, vai stāvokļi, kad kā zināma komplikācija attīstās skābju-sārmu līdzsvara traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Bija novēroti smaga, akūta pankreatīta gadījumi bez dokumentētiem žultsceļu darbības traucējumiem. Tāpat kā lietojot citus dzelzs helātus veidojošus līdzekļus, ar deferaziroksu ārstētiem pacientiem retāk novērota dzirdes pavājināšanās un lēcas apduļķošanās (agrīna katarakta) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kreatinīna klīrenss asins pārliešanas izraisītas dzelzs pārslodzes gadījumā Retrospektīvā metaanalīzē par 2 102 pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar bēta-talasēmiju un asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi, kurus ārstēja ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm divos randomizētos un četros atvērta tipa pētījumos līdz pieciem gadiem ilgi, pirmā ārstēšanās gada laikā novēroja vidējā kreatinīna klīrensa samazināšanos par 13,2% pieaugušiem pacientiem (95% TI:-14,4% līdz -12,1%; n=935) un 9,9% (95% TI: -11,1% līdz -8,6%; n=1 142) pediatriskiem pacientiem. 250 pacientiem, kurus novēroja līdz piecus gadus ilgi, nekonstatēja turpmāku vidējā kreatinīna klīrensa līmeņa samazināšanos.

15

Klīniskais pētījums pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītu talasēmijas sindromu gadījumā 1 gada pētījumā pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem un dzelzs pārslodzi (deferaziroksa disperģējamās tabletes 10 mg/kg/dienā), visbiežāk novērotās, ar pētāmo zāļu lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības bija caureja (9,1%), izsitumi (9,1%) un slikta dūša (7,3%). Attiecīgi 5,5% un 1,8% pacientu ziņots par izmaiņām seruma kreatinīna un kreatinīna klīrensa vērtībās. 1,8% pacientu ziņots par aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanos vairāk nekā 2 reizes, salīdzinot ar sākumstāvokli, un 5 reizes pārsniedzot augšējo normas robežu.
Pediatriskā populācija Divos klīniskajos pētījumos, kuros bērni tika ārstēti ar deferaziroksu laika periodā līdz 5 gadiem, augšanas un seksuālās attīstības traucējumi netika novēroti (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Bērniem vecumā no 2 līdz 5 gadiem biežāk nekā gados vecākiem pacientiem ziņots par caureju.
Par nieru tubulopātiju galvenokārt ziņots bērniem un pusaudžiem ar bēta talasēmiju, kurus ārstēja ar deferaziroksu. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par metabolās acidozes rašanos proporcionāli lielā skaitā gadījumu bērniem saistībā ar Fanconi sindromu.
Ziņots par akūtu pankreatītu, galvenokārt bērniem un pusaudžiem.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Akūtas pārdozēšanas agrīnas pazīmes ir gremošanas sistēmas darbības traucējumi, piemēram, sāpes vēderā, caureja, slikta dūša un vemšana. Ziņots par aknu un nieru darbības traucējumiem, tajā skaitā paaugstinātu aknu enzīmu līmeni un paaugstinātu kreatinīna līmeni, kas bija atgriezeniski pēc terapijas pārtraukšanas. Kļūdaini lietota vienreizēja 90 mg/kg deva izraisīja Fankoni sindromu, kas pēc terapijas beigām tika izārstēts.
Deferaziroksam nav specifiska antidota. Var lietot gan standarta pārdozēšanas ārstēšanas procedūras, gan simptomātisku ārstēšanu, atbilstoši medicīniskajām vajadzībām.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: dzelzs helātus veidojošas zāļu vielas, ATĶ kods: V03AC03.
Darbības mehānisms Deferazirokss ir perorāli lietojams aktīvs dzelzs helātus veidojošs līdzeklis, kam piemīt izteikta selektivitāte pret dzelzi (III). Tas ir trīsvērtīgs ligands ar lielu afinitāti pret dzelzi, ar ko saistās attiecībā 2:1. Deferazirokss veicina dzelzs izvadīšanu, galvenokārt ar izkārnījumiem. Deferaziroksam ir zema afinitāte pret cinku un varu, un tas neizraisa pastāvīgi zemu šo metālu līmeni serumā.
Farmakodinamiskā iedarbība Dzelzs līdzsvara metabolisma pētījumā pieaugušajiem talasēmijas slimniekiem ar pārmērīgu dzelzs daudzumu deferaziroksa 10, 20 un 40 mg/kg dienas devas (disperģējamo tablešu formā) izraisīja ekskrēciju vidēji tīrā veidā attiecīgi 0,119, 0,329 un 0,445 mg Fe/kg ķermeņa masas dienā.
16

Klīniskā efektivitāte un drošums Klīniskie efektivitātes pētījumi ir veikti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm.
Deferazirokss pētīts 411 pieaugušajiem (vecumā 16 g.) un 292 bērniem (vecumā no 2 līdz <16 g.) ar hronisku dzelzs pārslodzi asins pārliešanas dēļ. No bērniem 52 bija vecumā no 2 līdz 5 gadiem. Pamatslimības, kuru dēļ bija nepieciešama pārliešana, bija bēta talasēmija, sirpjveida šūnu anēmija un citas iedzimtas un iegūtas anēmijas (mielodisplastiski sindromi, Diamond-Blackfan sindroms, aplastiskā anēmija un citas ļoti reti sastopamas anēmijas).
Ikdienas ārstēšana ar 20 un 30 mg/kg deferaziroksa disperģējamo tablešu devām vienu gadu pieaugušajiem un bērniem ar bēta talasēmiju, kuriem bieži tika veikta asins pārliešana, izraisīja kopīgā organisma dzelzs indikatoru līmeņa pazemināšanos; dzelzs koncentrācija aknās samazinājās attiecīgi vidēji par aptuveni -0,4 un -8,9 mg Fe/g aknu (biopsijas sausā masa (dw)), un seruma feritīns samazinājās vidēji attiecīgi par aptuveni -36 un -926 µg/l. Lietojot tādas pašas devas dzelzs izvadīšanas attiecība pret dzelzs uzņemšanu bija attiecīgi 1,02 (norāda tīro dzelzs līdzsvaru) un 1,67 (norāda tīro dzelzs izvadīšanu). Deferazirokss izraisīja līdzīgu atbildes reakciju pacientiem ar palielinātu dzelzs daudzumu un citām anēmijām. 10 mg/kg dienas deva (disperģējamo tablešu formā) vienu gadu varēja uzturēt dzelzs līmeni aknās un seruma feritīna līmeni un izraisīt tīrā dzelzs līdzsvaru pacientiem, kuri saņēma biežas asins pārliešanas vai apmaiņas transfūzijas. Seruma feritīns, kas tika novērtēts ikmēneša pārbaudēs, parādīja aknu dzelzs koncentrācijas pārmaiņas, liecinot, ka seruma feritīna pārmaiņu virzienu var izmantot, lai kontrolētu atbildes reakciju uz ārstēšanu. Neliels klīnisko datu apjoms (29 pacienti ar sākotnēji normālu sirds funkciju), kas iegūts ar kodolmagnētisko rezonansi (KMR), liecina, ka ārstēšana ar deferaziroksu pa 10-30 mg/kg/dienā (disperģējamo tablešu formā) 1 gadu var samazināt arī dzelzs līmeni sirdī (vidēji KMR T2* palielinājās no 18,3 līdz 23,0 milisekundēm).
Pivotālā salīdzinošā pētījumā, kurā piedalījās 586 pacienti ar bēta talasēmiju un asins transfūziju izraisītu dzelzs pārslodzi, kopējās pacientu grupas analīze neapstiprināja aizdomas, ka deferaziroksa disperģējamās tabletes būtu mazāk efektīvas nekā deferoksamīns. Veicot šī pētījuma post-hoc analīzi tika noskaidrots, ka pacientu apakšgrupā ar dzelzs jonu koncentrāciju aknās ≥7 mg Fe/g sausā svara, kuri tika ārstēti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm (20 un 30 mg/kg) vai deferoksamīnu (35 līdz ≥50 mg/kg), tika sasniegta pietiekama efektivitāte. Tomēr pacientu apakšgrupā ar dzelzs jonu koncentrāciju aknās <7 mg Fe/g sausā svara, kuri tika ārstēti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm (5 un 10 mg/kg) vai deferoksamīnu (20 līdz 35 mg/kg), pietiekama efektivitāte netika sasniegta sakarā ar divu helātu dozēšanas disbalansu. Šis disbalanss radās, jo pacientiem, kuri tika ārstēti ar deferoksamīnu tika atļauts turpināt lietot to devu, ko viņi lietoja pirms klīniskā pētījuma, pat ja tā pārsniedza protokolā atzīmēto devu. No 56 pacientiem, jaunākiem par 6 gadiem, kuri piedalījās pivotālajā pētījumā, 28 pacienti saņēma deferaziroksa disperģējamās tabletes.
Preklīniskajos un klīniskajos pētījumos tika pierādīts, ka deferaziroksa disperģējamās tabletes ir tikpat aktīvas kā deferoksamīns, lietojot devu attiecībā 2:1 (piemēram, deferaziroksa disperģējamo tablešu devu, kas skaitliski atbilst pusei deferoksamīna devas). Tomēr šis dozēšanas ieteikums klīniskajos pētījumos netika perspektīvi novērtēts.
Bez tam, pacientiem ar dzelzs jonu koncentrāciju aknās ≥7 mg Fe/g sausā svara un vairākām reti sastopamām anēmijām vai sirpjveida anēmiju, deferaziroksa disperģējamās tabletes devās līdz pat 20 un 30 mg/kg izraisīja dzelzs koncentrācijas aknās un seruma feritīna līmeņa pazemināšanos, kas bija salīdzināms ar rezultātiem bēta talasēmijas pacientiem.
17

Pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <6 gadiem, salīdzinot ar kopējo pieaugušo un vecāku pediatrisko populāciju, 5 gadus ilgā novērošanas pētījumā, kurā 267 bērni ar asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi vecumā no 2 līdz <6 gadiem (iekļaušanas brīdī) saņēma deferaziroksu, nebija klīniski nozīmīgas atšķirības Exjade drošuma un panesamības profilā, ieskaitot kreatinīna līmeņa serumā paaugstināšanos par >33% un virs normas augšējās robežas ≥2 secīgās vizītēs (3,1%), kā arī alanīnaminotransferāzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanos vairāk kā 5 reizes virs augšējās normas robežas (4,3%). No 145 pacientiem, kuri pabeidza pētījumu, par atsevišķiem ALAT un aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās gadījumiem ziņoja attiecīgi 20,0% un 8,3%.
Lai izvērtētu deferaziroksa apvalkoto tablešu un disperģējamo tablešu drošumu, 173 pieaugušos un pediatriskos pacientus ar asins pārliešanu izraisītu dzelzs pārslodzi vai mielodisplastisko sindromu pētījumā ārstēja 24 nedēļas. Apvalkotajām tabletēm un disperģējamajām tabletēm novēroja salīdzināmu drošuma profilu.
Pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem un dzelzs pārslodzi ārstēšana ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm tika izvērtēta 1 gadu ilgā, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā. Pētījumā tika salīdzināta divu grupu (sākumdevas 5 un 10 mg/kg/dienā, 55 pacienti katrā grupā) ārstēšanas ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm efektivitāte, salīdzinot ar placebo (56 pacienti). Pētījumā tika iekļauti 145 pieaugušie un 21 pediatrijas pacienti. Primārais efektivitātes parametrs bija dzelzs koncentrācijas aknās (LIC) izmaiņas salīdzinot ar sākumstāvokli pēc 12 mēnešu ārstēšanas. Viens no sekundārajiem efektivitātes parametriem bija seruma feritīna līmeņa izmaiņas laika posmā no sākumstāvokļa līdz ceturtajam ceturksnim. Ar sākumdevu 10 mg/kg/dienā deferaziroksa disperģējamās tabletes izraisīja kopējā dzelzs daudzuma organismā indikatoru samazināšanos. Vidēji dzelzs koncentrācija aknās samazinājās par 3,80 mg Fe/g dw pacientiem, kuri tika ārstēti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm (sākumdeva 10 mg/kg/dienā), un palielinājās par 0,38 mg Fe/g dw pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (p<0,001). Vidēji seruma feritīna līmenis pazeminājās par 222,0 µg/l pacientiem, kuri tika ārstēti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm (sākumdeva 10 mg/kg/dienā), un paaugstinājās par 115 µg/l pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (p<0,001).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Deferazirokss (disperģējamo tablešu formā) pēc iekšķīgas lietošanas maksimālo koncentrāciju plazmā (cmax) sasniedz aptuveni 1,5-4 stundu laikā(tmax) (laika mediāna). Absolūtais zemlīknes virsmas laukums, kas raksturo deferaziroksa (disperģējamo tablešu formā) bioloģisko pieejamību (AUC) ir aptuveni 70%, salīdzinot ar intravenozo devu. Zemlīknes virsmas laukums (AUC) bija aptuveni divreiz lielāks, lietojot kopā ar treknām brokastīm (tauku saturs >50% kaloriju), un par aptuveni 50% lielāks, lietojot kopā ar standarta brokastīm. Deferaziroksa zemlīknes virsmas laukums (AUC) bija mēreni palielināts (aptuveni par 13-25%), lietojot 30 minūtes pirms ēdienreizes ar normālu vai lielu tauku saturu.
Izkliede Deferazirokss labi (99%) saistās ar plazmas olbaltumiem, gandrīz tikai ar seruma albumīniem, un tam ir neliels izkliedes tilpums – aptuveni 14 litri pieaugušajiem.
Biotransformācija Glikuronizācija ir galvenais deferaziroksa metabolisma ceļš, pēc tam notiek izdalīšanās ar žulti. Domājams, ka notiek glikuronīdu dekonjugācija zarnās ar sekojošu reabsorbciju (enterohepatiska reciklēšanās): pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, holestiramīna ievadīšana pēc vienas deferaziroksa devas lietošanas izraisīja deferaziroksa iedarbības (AUC) samazināšanos par 45%.
Deferaziroksu glikuronizē galvenokārt UGT1A1, mazākā mērā UGT1A3. Deferaziroksa CYP450katalizētais (oksidatīvais) metabolisms cilvēkam ir nenozīmīgs (aptuveni 8%). In vitro netika novērota deferaziroksa metabolisma inhibīcija ar hidroksiurīnvielu.
18

Eliminācija Deferazirokss un tā metabolīti galvenokārt tiek izvadīti ar izkārnījumiem (84% no devas). Deferaziroksa un tā metabolītu izvadīšana caur nierēm ir minimāla (8% no devas). Vidējais eliminācijas pusperiods (t1/2) ir no 8 līdz 16 stundām. Deferaziroksa izvadi ar žulti nodrošina MRP2 un MXR (BCRP).
Linearitāte/nelinearitāte Deferaziroksa Cmax un AUC0-24h pastāvīgas koncentrācijas apstākļos palielinās aptuveni lineāri līdz ar devu. Lietojot vairākkārtējas devas, kopējā iedarbība palielinās ar kumulācijas faktoru 1,3-2,3.
Raksturojums atsevišķām pacientu grupām Bērni Pēc atsevišķu un daudzkārtēju devu lietošanas kopējā deferaziroksa iedarbība pusaudžiem (12 ≤17 g.v.) un bērniem (2 - <12 g.v.) bija mazāka nekā pieaugušiem pacientiem. Par 6 gadiem jaunākiem bērniem kopējā iedarbība bija aptuveni par 50% mazāka nekā pieaugušajiem. Devas tiek individuāli pielāgotas atbilstoši atbildes reakcijai, tāpēc nav paredzamas klīniskas sekas.
Dzimums Sievietēm ir nedaudz mazāks deferaziroksa šķietamais klīrenss (par 17,5%) nekā vīriešiem. Devas tiek individuāli pielāgotas atbilstoši atbildes reakcijai, tāpēc nav paredzamas klīniskas sekas.
Gados vecāki pacienti Deferaziroksa farmakokinētika gados vecākiem pacientiem (65 gadus veciem vai vecākiem) nav pētīta.
Nieru vai aknu darbības traucējumi Deferaziroksa farmakokinētika pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pētīta. Deferaziroksa farmakokinētiku neietekmēja aknu transamināžu līmenis, kas līdz 5 reizēm pārsniedza normas augšējo robežu.
Klīniskajos pētījumos, lietojot vienreizējas deferaziroksa disperģējamo tablešu 20 mg/kg devas, pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh) un vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh) aknu darbības traucējumiem zāļu vidējā iedarbība palielinājās attiecīgi par 16% un 76%, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu funkciju. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deferaziroksa vidējais Cmax palielinājās par 22%. Vienam pacientam ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh) iedarbība palielinājās 2,8 reizes (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti vai iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkiem. Galvenās atrades bija toksiska ietekme uz nierēm un lēcas apduļķošanās (katarakta). Līdzīgas atrades tika novērotas jaundzimušajiem un jauniem dzīvniekiem. Toksisko ietekmi uz nierēm uzskata galvenokārt par dzelzs trūkuma sekām dzīvniekiem, kuriem iepriekš nebija dzelzs pārslodzes.
Genotoksicitātes testi in vitro bija negatīvi (Ames tests, hromosomu aberācijas tests), bet deferazirokss letālās devās ar dzelzi nepiesātinātām žurkām izraisīja kodoliņu veidošanos in vivo kaulu smadzenēs, bet ne aknās. Šādu iedarbību nenovēroja iepriekš ar dzelzi piesātinātām žurkām. Deferazirokss nebija kancerogēns, lietojot to žurkām 2 gadu pētījumā, un transgēniskām p53+/- heterozigotām pelēm 6 mēnešu pētījumā.
Toksiskās ietekmes potenciālu uz vairošanos vērtēja žurkām un trušiem. Deferazirokss nebija teratogēns, bet izraisīja skeleta variāciju un nedzīvi dzimušu mazuļu sastopamības palielināšanos žurkām, lietojot lielas devas, kas bija stipri toksiskas ar dzelzi nepārsātinātai mātei. Deferazirokss neizraisīja citu ietekmi uz auglību vai vairošanos.
19

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Laktozes monohidrāts A tipa krospovidons Celuloze, mikrokristāliska Povidons Nātrija laurilsulfāts Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts
6.2. Nesaderība
Nav ieteicams iemaisīt sārmainos dzērienos vai pienā, jo notiek attiecīgi putošanās un lēna disperģēšanās.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
PVH/PE/PVDH/Alumīnija blisteri.
EXJADE 125 mg disperģējamās tabletes Iepakojumā 28, 84 vai 252 disperģējamās tabletes.
EXJADE 250 mg disperģējamās tabletes Iepakojumā 28, 84 vai 252 disperģējamās tabletes.
EXJADE 500 mg disperģējamās tabletes Vienas kastītes iepakojumā 28, 84 vai 252 disperģējamās tabletes un vairāku kastīšu iepakojumā 294 (3 kastītes ar 98) disperģējamās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
20

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EXJADE 125 mg disperģējamās tabletes EU/1/06/356/001 EU/1/06/356/002 EU/1/06/356/007 EXJADE 250 mg disperģējamās tabletes EU/1/06/356/003 EU/1/06/356/004 EU/1/06/356/008 EXJADE 500 mg disperģējamās tabletes EU/1/06/356/005 EU/1/06/356/006 EU/1/06/356/009 EU/1/06/356/010 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2006. gada 28. augusts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 18. aprīlis 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
21

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām. 1. ZĀĻU NOSAUKUMS EXJADE 90 mg apvalkotās tabletes EXJADE 180 mg apvalkotās tabletes EXJADE 360 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS EXJADE 90 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 90 mg deferaziroksa (Deferasiroxum). EXJADE 180 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 180 mg deferaziroksa (Deferasiroxum). EXJADE 360 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 360 mg deferaziroksa (Deferasiroxum). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete EXJADE 90 mg apvalkotās tabletes Gaiši zilas, ovālas formas, abpusēji izliektas tabletes ar nošķeltām malām un uzdrukām (NVR vienā pusē un 90 otrā pusē). Aptuvenais tabletes izmērs ir 10,7 mm x 4,2 mm. EXJADE 180 mg apvalkotās tabletes Vidēji zilas, ovālas formas, abpusēji izliektas tabletes ar nošķeltām malām un uzdrukām (NVR vienā pusē un 180 otrā pusē). Aptuvenais tabletes izmērs ir 14 mm x 5,5 mm. EXJADE 360 mg apvalkotās tabletes Tumši zilas, ovālas formas, abpusēji izliektas tabletes ar nošķeltām malām un uzdrukām (NVR vienā pusē un 360 otrā pusē). Aptuvenais tabletes izmērs ir 17 mm x 6,7 mm.
22

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas EXJADE ir indicēts biežas asins pārliešanas izraisītas hroniskas dzelzs pārslodzes (7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī) ārstēšanai pacientiem ar bēta talasēmiju vecākiem par 6 gadiem. EXJADE ir indicēts arī asins pārliešanas izraisītas hroniskas dzelzs pārslodzes ārstēšanai gadījumos, kad deferoksamīna terapija ir kontrindicēta vai nepiemērota sekojošām pacientu grupām: - pediatriskiem pacientiem ar bēta talasēmiju un pārsvarā ar biežas asins pārliešanas izraisītu
dzelzs pārslodzi (7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī) vecumā no 2 līdz 5 gadiem, - pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar bēta talasēmiju un pārsvarā ar neregulāru asins
pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi (<7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī) vecākiem par 2 gadiem, - pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar cita veida anēmiju vecākiem par 2 gadiem. EXJADE ir indicēts arī hroniskas dzelzs pārslodzes ārstēšanai gadījumos, kad helātus veidojoša terapija ar deferoksamīnu ir kontrindicēta vai nepiemērota par 10 gadiem vecākiem pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem. 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana ar EXJADE jāsāk un jāturpina ārstam, kuram ir pieredze hroniskas dzelzs pārslodzes ārstēšanā. Devas Asins pārliešanas izraisīta dzelzs pārslodze Ārstēšanu ieteicams sākt pēc aptuveni 20 vienību (aptuveni 100 ml/kg) eritrocītu masas (PRBC – packed red blood cells) pārliešanas vai tad, kad klīniskās uzraudzības laikā parādās hroniskas dzelzs pārslodzes pazīmes (piemēram, seruma feritīns >1 000 µg/l). Deva (mg/kg) jāaprēķina un jānoapaļo līdz tuvākajai veselas tabletes devai. Dzelzs helātus veidojošas terapijas mērķis ir izvadīt ar pārliešanu ievadīto dzelzs daudzumu un atbilstoši nepieciešamībai samazināt esošo dzelzs pārslodzi. Lai mazinātu pārmērīgu helātu veidošanās risku, visiem pacientiem helātus veidojošas terapijas laikā jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu). EXJADE apvalkotās tabletes uzrāda lielāku biopieejamību, salīdzinot ar EXJADE disperģējamo zāļu formu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Gadījumā, ja vēlas pāriet no disperģējamo tablešu lietošanas uz apvalkoto tablešu lietošanu, apvalkoto tablešu devai ir jābūt par 30% mazākai nekā disperģējamo tablešu devai. Apvalkoto tablešu deva jānoapaļo līdz tuvākajai veselas apvalkotās tabletes devai.
23

Atbilstošās atšķirīgo zāļu formu devas ir parādītas zemāk esošajā tabulā.

1. tabula. Ieteicamās devas asins pārliešanas izraisītas dzelzs pārslodzei.

Apvalkotās

Disperģējamās

tabletes/granulas tabletes

Sākuma deva 14 mg/kg/dienā 20 mg/kg/dienā

Alternatīvās 21 mg/kg/dienā sākuma devas

30 mg/kg/dienā

7 mg/kg/dienā

10 mg/kg/dienā

Pacientiem, kuri veiksmīgi ārstēti ar deferoksamīnu Uzraudzība Mērķa diapazons

Viena trešdaļa no deferoksamīna devas

Puse no deferoksamīna devas

Pārliešanas

Feritīna

līmenis

serumā

Pēc 20 PRBS

vai >1 000 µg/l

vienībām

(apmēram

100 ml/kg)

>14 ml/kg/mēnesī

PRBC (apmēram

>4 PRBC

vienības/mēnesī

pieaugušajam)

<7 ml/kg/mēnesī

PRBC (apmēram

<2 vienības/mēne

sī pieaugušajam)

Reizi mēnesī 500-1 000 µg/l

Devas pielāgošanas solis (ik pēc 3-6 mēnešiem)
Maksimālā deva Jāapsver pārtraukšana

Palielināšana

3,5 - 7 mg/kg/dienā 5-10 mg/kg/dienā

Līdz

Līdz

28 mg/kg/dienā

40 mg/kg/dienā

Samazināšana

3,5 - 7 mg/kg/dienā 5-10 mg/kg/dienā

Pacientiem, kuri Pacientiem, kuri

ārstēti ar

ārstēti ar

>21 mg/kg/dienā >30 mg/kg/dienā

devām

- Kad mērķis ir sasniegts

28 mg/kg/dienā 40 mg/kg/dienā

>2 500 µg/l <2 500 µg/l 500-1 000 µg/l <500 µg/l

Sākuma deva Ieteicamā dienas EXJADE apvalkoto tablešu sākuma deva ir 14 mg/kg ķermeņa masas.

Pacientiem, kuriem mērķis ir dzelzs pārslodzes samazināšana, un tiem, kuri saņem vairāk nekā 14 ml/kg eritrocītu masas mēnesī (aptuveni >4 vienības/mēnesī pieaugušajam), var apsvērt sākuma devas 21 mg/kg dienā lietošanu.

Pacientiem, kuriem mērķis nav saglabāt dzelzs līmeni organismā un kuri saņem mazāk nekā 7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī (aptuveni <2 vienības/mēnesī pieaugušajam), var apsvērt sākuma devas 7 mg/kg dienā lietošanu. Jānovēro pacienta atbildes reakcija un, ja netiek sasniegta pietiekama efektivitāte, devu nepieciešams paaugstināt (skatīt 5.1. apakšpunktu).

24

Pacientiem, kuriem ārstēšana ar deferoksamīnu jau bijusi veiksmīga, var apsvērt EXJADE apvalkoto tablešu sākuma devu, kas skaitliski ir viena trešā daļa no deferoksamīna devas (piemēram, pacientam, kurš saņem 40 mg/kg deferoksamīna dienā 5 dienas nedēļā (vai ekvivalentu) var sākt lietot dienas sākuma devu 14 mg/kg EXJADE apvalkotās tabletes). Kad sasniegtā dienas deva kļūst zemāka par 14 mg/kg ķermeņa masas, jāveic pacienta atbildes reakcijas uzraudzība un, ja netiek sasniegta pietiekama efektivitāte, devu nepieciešams paaugstināt (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Devas pielāgošana Seruma feritīnu ieteicams kontrolēt katru mēnesi un pielāgot EXJADE devu, ja nepieciešams, ik pēc 3-6 mēnešiem, ņemot vērā seruma feritīna pārmaiņas. Devas pielāgošanu var veikt pakāpeniski pa 3,5-7 mg/kg atbilstoši katra pacienta atbildes reakcijai un ārstēšanas mērķiem (uzturēšana vai dzelzs slodzes samazināšana). Pacientiem, kuru stāvoklis netiek pietiekami labi kontrolēts ar devu 21 mg/kg (piemēram, seruma feritīna līmenis pastāvīgi pārsniedz 2 500 µg/l un laika gaitā nav novērojamas tā pazemināšanās pazīmes), var apsvērt iespēju veikt devas palielināšanu līdz 28 mg/kg. Pieejamie dati no klīniskajiem pētījumiem par EXJADE disperģējamo tablešu 30 mg/kg devas ilgstošas lietošanas efektivitāti un drošumu patreiz ir ierobežoti (pēc devas palielināšanas 264 pacienti ārstēšanu turpināja aptuveni 1 gadu). Ja lietojot devu 21 mg/kg hemosiderozes kontrole ir ļoti vāja, turpmāka devas palielināšana (līdz maksimālajai devai 28 mg/kg) var nedot pietiekamu stāvokļa kontroli, un jāapsver alternatīvas ārstēšanas iespējas. Ja lietojot devas lielākas par 21 mg/kg netiek sasniegta apmierinoša stāvokļa kontrole, ārstēšana ar šīm devām jāpārtrauc un, ja iespējams, jāapsver alternatīvas ārstēšanas iespējas. Par 28 mg/kg lielākas devas nav ieteicamas, jo ir maz pieredzes par tādu devu lietošanu, kas pārsniedz šo līmeni (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri lieto devas lielākas par 21 mg/kg, jāapsver iespēja veikt pakāpenisku devas samazināšanu no 3,5 līdz 7 mg/kg, kad panākta līmeņa kontrole (piemēram, seruma feritīna līmenis pastāvīgi nepārsniedz 2 500 µg/l un laika gaitā novērojamas tā pazemināšanās pazīmes). Pacientiem, kuriem sasniegts seruma feritīna mērķa līmenis (parasti no 500 līdz 1 000 µg/l), jāapsver iespēja veikt pakāpenisku devas samazināšanu no 3,5 līdz 7 mg/kg, lai nodrošinātu seruma feritīna līmeni mērķkoncentrācijas robežās un mazinātu pārmērīgu helātu veidošanās risku. Ja seruma feritīns pastāvīgi pazeminās zem 500 µg/l, jāapsver ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ar asins pārliešanu nesaistīti talasēmijas sindromi
Helātus veidojošu terapiju vajadzētu uzsākt vienīgi tad, kad ir pierādījumi par dzelzs pārslodzi (dzelzs koncentrācija aknās [LIC] ≥5 mg Fe/g biopsijas sausās masas [dw] vai seruma feritīns stabili >800 µg/l). LIC ir ieteicamā metode dzelzs pārslodzes noteikšanai, un tā jāizmanto visos gadījumos, kad tas ir iespējams. Lai mazinātu pārmērīgu helātu veidošanās risku, visiem pacientiem helātus veidojošas terapijas laikā jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
EXJADE apvalkotās tabletes uzrāda lielāku biopieejamību, salīdzinot ar EXJADE disperģējamo zāļu formu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Gadījumā, ja vēlas pāriet no disperģējamo tablešu lietošanas uz apvalkoto tablešu lietošanu, apvalkoto tablešu devai ir jābūt par 30% mazākai nekā disperģējamo tablešu devai. Apvalkoto tablešu deva jānoapaļo līdz tuvākajai veselas apvalkotās tabletes devai.
25

Atbilstošās atšķirīgo zāļu formu devas ir parādītas zemāk esošajā tabulā.

2. tabula. Ieteicamās devas ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem.

Apvalkotās

Disperģējamās

tabletes/granulas tabletes

Sākuma deva Uzraudzība Devas pielāgošanas solis (ik pēc 3-6 mēnešiem) Maksimālā deva

7 mg/kg/dienā

10 mg/kg/dienā

Palielināšana 3,5 - 7 mg/kg/dienā 5-10 mg/kg/dienā
Samazināšana 3,5 - 7 mg/kg/dienā 5-10 mg/kg/dienā

14 mg/kg/dienā 20 mg/kg/dienā

7 mg/kg/dienā

10 mg/kg/dienā

Pieaugušajiem Pediatriskiem pacientiem Ārstēšanas pārtraukšana Ārstēšanas atsākšana *LIC ir ieteicamā metode dzelzs pārslodzes noteikšanai.

Dzelzs

Feritīna

koncentrācija

līmenis

aknās (LIC)*

serumā

≥5 mg Fe/g dw** vai >800 µg/l

Reizi mēnesī

≥7 mg Fe/g dw vai >2 000 µg/l

<7 mg Fe/g dw vai ≤2 000 µg/l

Nav vērtēta

un ≤2 000 µg/l

<3 mg Fe/g dw vai <300 µg/l

Nav ieteicama

**Sausās masas (Dw - Dry Weight)

Sākuma deva Pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem ieteicamā dienas EXJADE apvalkoto tablešu sākuma deva ir 7 mg/kg ķermeņa masas.

Devas pielāgošana Seruma feritīnu ieteicams kontrolēt katru mēnesi, lai izvērtētu pacienta atbildes reakciju uz terapiju un mazinātu pārmērīgu helātu veidošanās risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ik pēc 3 līdz 6 ārstēšanas mēnešiem pacientiem, kuriem LIC ir ≥7 mg Fe/g dw vai seruma feritīna līmenis pastāvīgi >2 000 µg/l un laika gaitā nav novērojamas tā pazemināšanās pazīmes, kā arī ir laba zāļu panesamība, jāapsver iespēja pakāpeniski veikt devas pielāgošanu pa 3,5 līdz 7 mg/kg. Par 14 mg/kg lielākas devas nav ieteicamas, jo ir maz pieredzes par tādu devu lietošanu pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem.

Pacientiem, kuriem LIC nav noteikts, un seruma feritīna līmenis ≤2 000 µg/l, devai nevajadzētu pārsniegt 7 mg/kg.

Pacientiem, kuriem deva tika palielināta līdz >7 mg/kg, ja LIC ir <7 mg Fe/g dw vai seruma feritīna līmenis ir ≤2 000 µg/l, devu ieteicams samazināt līdz 7 mg/kg vai mazāk.

Ārstēšanas atcelšana Sasniedzot apmierinošu dzelzs koncentrāciju organismā (LIC <3 mg Fe/g dw vai seruma feritīna līmenis <300 µg/l), ārstēšanu vajadzētu apturēt. Nav pieejami dati par atkārtotu ārstēšanu pacientiem ar atkārtotu dzelzs pārslodzi pēc apmierinošas dzelzs koncentrācijas organismā sasniegšanas, un tādēļ atkārtota ārstēšana nav ieteicama.

26

Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti (≥65 gadus veci) Ieteikumi par devām gados vecākiem pacientiem ir tādi paši, kā aprakstīts iepriekš. Klīnisko pētījumu laikā gados vecākiem pacientiem nevēlamās blakusparādības (it īpaši caureja) attīstījās biežāk nekā gados jauniem pacientiem, tāpēc šīs grupas pacienti rūpīgi jākontrolē, lai konstatētu blakusparādības, kuru gadījumā nepieciešams veikt devas korekciju.
Pediatriskā populācija Asins pārliešanas izraisīta dzelzs pārslodze: Ieteikumi par devām bērniem (2-17 gadus veciem) ar asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi ir tādi paši, kā pieaugušajiem pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Seruma feritīnu ieteicams kontrolēt katru mēnesi, lai izvērtētu pacienta atbildes reakciju uz terapiju un mazinātu pārmērīgu helātu veidošanās risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Aprēķinot devu, jāņem vērā bērnu ķermeņa masas pārmaiņa laika gaitā.
Bērniem ar asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi vecumā no 2 līdz 5 gadiem iedarbība ir vājāka nekā pieaugušajiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ šai vecuma grupai nepieciešams lietot augstākas devas nekā pieaugušajiem. Tomēr sākuma devai jābūt tādai pašai kā pieaugušajiem, ko vēlāk turpina ar individuālu titrēšanu.
Ar asins pārliešanu nesaistīti talasēmijas sindromi: Pediatrijas pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem devai nevajadzētu pārsniegt 7 mg/kg. Šiem pacientiem, lai mazinātu pārmērīgu helātu veidošanās risku, rūpīgi jākontrolē LIC un seruma feritīna līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja seruma feritīna līmenis ir ≤800 µg/l, papildus seruma feritīna līmeņa ikmēneša kontrolei ik pēc trim mēnešiem jānosaka LIC.
Bērni no dzimšanas līdz 23 mēnešu vecumam: EXJADE drošums un efektivitāte, lietojot bērniem no dzimšanas līdz 23 mēnešu vecumam, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem EXJADE nav pētīts pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un tāpēc tas ir kontrindicēts pacientiem, kuriem seruma kreatinīna līmenis ir zemāks par <60 ml/min (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem EXJADE nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc ChildPugh). Pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem (B klase pēc Child Pugh) deva ir krietni jāsamazina pēc tam progresējoši paaugstinot līdz pat 50% (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu), un tāpēc šādiem pacientiem EXJADE jālieto uzmanīgi. Visiem pacientiem pirms terapijas uzsākšanas, katru 2. nedēļu pirmā mēneša laikā un vēlāk katru mēnesi jāpārbauda aknu darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai.
Apvalkotās tabletes jānorij veselas kopā ar nelielu daudzumu ūdens. Pacienti, kuri nevar norīt veselu tableti, apvalkoto tableti var sasmalcināt un uzbērt visu devu uz mīksta ēdiena, piemēram, jogurta vai ābolu biezeņa (sasmalcināta ābola). Deva jālieto nekavējoties un pilnībā, to nedrīkst uzglabāt, lietošanai vēlāk.
Apvalkotās tabletes jālieto vienu reizi dienā, vēlams katru dienu vienā un tai pašā laikā, tās var lietot tukšā dūšā vai kopā ar nelielu maltīti (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
27

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Lietošana kombinācijā ar citiem dzelzs helātus veidojošiem terapijas līdzekļiem, jo šādas kombinācijas drošums nav noskaidrots (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem aprēķinātais kreatinīna klīrenss ir mazāks par <60 ml/min.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nieru funkcijas
Deferazirokss ir pētīts tikai pacientiem, kuriem izejas stāvoklī seruma kreatinīns ir vecumam atbilstošās normas robežās.
Klīnisko pētījumu laikā 36% pacientu konstatēja seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos vairāk kā par 33% ≥2 secīgās vizītēs, reizēm pārsniedzot normas augšējo robežu. Šajos gadījumos tika novērota devas korelācija. Aptuveni divām trešdaļām pacientu seruma kreatinīna līmenis pazeminājās zem vairāk kā par 33% paaugstināta līmeņa bez devas korekcijas. Atlikušajai trešdaļai pacientu ar seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos ne vienmēr novēroja atbildes reakciju, veicot devas korekciju vai atcelšanu. Dažos gadījumos pēc devas samazināšanas novēroja tikai seruma kreatinīna līmeņa nostabilizēšanos. Pēc-reģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par akūtiem nieru mazspējas gadījumiem pēc deferaziroksa lietošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā dažos gadījumos nieru funkciju pasliktināšanās izraisīja nieru mazspēju, kuras ārstēšanai bija nepieciešama pagaidu vai pastāvīga dialīze.
Seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanās iemesli vēl nav izskaidroti. Tādēļ īpaša uzmanība jāpievērš seruma kreatinīna līmeņa kontrolei pacientiem, kuri vienlaikus lieto zāles, kas nomāc nieru funkciju, un pacientiem, kuri saņem lielas deferaziroksa devas un/vai nelielus transfūzijas daudzumus (<7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī vai <2 vienības/mēnesī pieaugušajiem). Lai gan klīniskajos pētījumos lietojot deferaziroksa disperģējamo tablešu devas lielākas par 30 mg/kg, nenovēroja ar nierēm saistīto nevēlamo blakusparādību skaita pieaugumu, tomēr, lietojot apvalkoto tablešu devas, kas pārsniedz 21 mg/kg, nevar izslēgt ar nierēm saistīto blakusparādību skaita pieauguma iespējamību.
Ieteicams pirms ārstēšanas sākšanas seruma kreatinīnu pārbaudīt divas reizes. Seruma kreatinīna līmenis, kreatinīna klīrenss (pieaugušajiem aprēķinot pēc Cockcroft-Gault vai MDRD formulas un bērniem aprēķinot pēc Schwartz formulas) un/vai cistatīna C līmenis plazmā jākontrolē pirms ārstēšanas uzsākšanas, katru nedēļu pirmā mēneša laikā pēc EXJADE terapijas uzsākšanas vai terapijas izmaiņām (tostarp zāļu formas maiņas) un pēc tam katru mēnesi. Lielāks komplikāciju risks iespējams pacientiem ar diagnosticētiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem, kuri lieto zāles, kas nomāc nieru funkcijas. Pacientiem, kuriem attīstās caureja vai vemšana, jānodrošina atbilstoša hidratācija.
Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par metabolās acidozes gadījumiem ārstēšanas ar deferaziroksu laikā. Vairumam šo pacientu tika novēroti nieru darbības traucējumi, nieru tubulopātija (Fanconi sindroms) vai caureja, vai stāvokļi, kad kā zināma komplikācija attīstās skābju-sārmu līdzsvara traucējumi. Šajās populācijās, ja klīniski indicēts, jākontrolē skābju-sārmu līdzsvars. Pacientiem, kuriem attīstās metabolā acidoze, jāapsver EXJADE terapijas pārtraukšana.
Pacientiem, kurus ārstēja ar deferaziroksu, galvenokārt bērniem, pēcreģistrācijas periodā ziņoja par smagiem nieru tubulopātijas (kā Fankoni sindroms) un nieru mazspējas gadījumiem, kas saistīti ar izmainītu apziņas līmeni hiperamonēmiskas encefalopātijas dēļ. Pacientiem, kuriem Exjade terapijas laikā attīstās neizskaidrojamas psihiskā stāvokļa izmaiņas, ieteicams apsvērt hiperamonēmiskas encefalopātijas iespēju un jānosaka amonija līmenis.
28

3. tabula. Devas pielāgošana un ārstēšanas pārtraukšana nieru funkcijas uzraudzībai

Kreatinīna līmenis

Kreatinīna klīrenss

serumā

Pirms ārstēšanas

Divas reizes (2x)

un

Vienu reizi (1x)

uzsākšanas

Kontrindicēts

<60 ml/min

Uzraudzība

- Pirmajā mēnesī pēc Reizi nedēļā ārstēšanas

un

Reizi nedēļā

uzsākšanas vai devas pielāgošanas

(tostarp zāļu formas maiņas)

- Turpmāk

Reizi mēnesī

un

Reizi mēnesī

Dienas devas samazināšana par 7 mg/kg/dienā (apvalkoto tablešu formai),

ja sekojošie nieru funkcijas rādītāji novēroti divās secīgās vizītēs un tos nevar saistīt ar citiem iemesliem.

Pieaugušie pacienti

>33% virs vidējā pirms- un

Samazinās <ZNR*

Pediatriskie pacienti

ārstēšanas līmeņa > vecumam atbilstošo

un/vai

(<90 ml/min) Samazinās <ZNR*

ANR**

(<90 ml/min)

Pēc devas pielāgošanas ārstēšana jāpārtrauc, ja

Pieaugušajiem un

Saglabājas >33% virs

un/vai Samazinās <ZNR*

pediatriskiem

vidējā pirms-ārstēšanas

(<90 ml/min)

pacientiem

līmeņa

*ZNR: zemākā normas robeža

**ANR: augšējā normas robeža

Ārstēšanu var atsākt balstoties uz individuāliem klīniskiem apsvērumiem.
Devas samazināšanu vai pārtraukšanu var apsvērt arī, ja rodas novirzes nieru kanāliņu funkcijas marķieru līmeņos un/vai klīnisku indikāciju gadījumā: • proteīnūrija (tests jāveic pirms terapijas uzsākšanas un turpmāk reizi mēnesī; • glikozūrija pacientiem, kuriem nav diabēts un pazemināts kālija, fosfāta, magnija vai urātu līmenis, fosfatūrija, aminoacidoūrija (nepieciešama uzraudzība). Par nieru tubulopātiju galvenokārt ziņots bērniem un pusaudžiem ar beta-talasēmiju, kuri ārstēti ar EXJADE.
Pacienti jānosūta pie nieru speciālista, un var apsvērt turpmāku specializētu izmeklēšanu (piemēram, nieru biopsiju), ja, neraugoties uz devas samazināšanu vai pārtraukšanu, rodas sekojošais: • kreatinīna līmenis serumā paliek nozīmīgi paaugstināts un • ir pastāvīgas novirzes citos nieru funcijas marķieru rādītājos (piem., proteīnūrija, Fankoni
sindroms).

29

Aknu funkcijas

Pacientiem, kuri lietoja deferaziroksu, veicot aknu funkciju pārbaudes, novēroja rādītāju palielināšanos. Pēcreģistrācijas periodā ziņoja par aknu mazspējas gadījumiem, daži no tiem bija ar letālu iznākumu. Pacientiem, kurus ārstē ar deferaziroksu, galvenokārt bērniem, var attīstīties smagas aknu mazspējas formas, kas saistītas ar izmainītu apziņas līmeni hiperamonēmiskas encefalopātijas dēļ. Pacientiem, kuriem Exjade terapijas laikā attīstās neizskaidrojamas psihiskā stāvokļa izmaiņas, ieteicams apsvērt hiperamonēmiskas encefalopātijas iespēju un jānosaka amonija līmenis. Jāuzrauga, lai pacientiem, kuriem ir šķidruma zudums (kā caureja vai vemšana), galvenokārt bērniem ar akūtu slimību, tiktu nodrošināta pietiekoša šķidruma uzņemšana. Lielākajai daļai pacientu, kuriem attīstījās aknu mazspēja, tika konstatētas vairākas smagas blakusslimības, tai skaitā aknu ciroze. Tomēr nevar izslēgt deferaziroksu kā slimību veicinoša vai pasliktinoša faktora lomu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Seruma transamināžu, bilirubīna un sārmainās fosfatāzes pārbaudes ieteicams veikt pirms ārstēšanas uzsākšanas, katru 2. nedēļu pirmā mēneša laikā pēc terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi mēnesī. Ja novēro persistējošu un progresējošu seruma transamināžu līmeņa paaugstināšanos, ko nevar attiecināt uz citiem cēloņiem, EXJADE lietošana ir jāpārtrauc. Kad noskaidrots aknu funkcionālo testu noviržu cēlonis vai, kad šo rādītāju līmenis ir normalizējies, uzmanīgi var apsvērt ārstēšanas atsākšanu ar mazāku devu, ko pēc tam devu var pakāpeniski palielināt.

EXJADE nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc ChildPugh) (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4. tabula Kopsavilkums par ieteikumiem drošuma kontrolei

Pārbaude Kreatinīna līmenis serumā
Kreatinīna klīrenss un/vai cistatīna C līmenis plazmā
Proteīnūrija
Citi nieru tubulārās funkcijas marķieri (piemēram, glikozūrija pacientiem, kuriem nav cukura diabēta, un zems kālija, fosfātu, magnija vai urātu līmenis serumā, fosfatūrija, aminoacidūrija) Seruma transamināžu, bilirubīna un sārmainās fosfatāzes līmenis
Dzirdes un redzes pārbaude
Ķermeņa masa, augums un seksuālā attīstība

Biežums Pirms ārstēšanas sākšanas divas reizes. Katru nedēļu pirmā mēneša laikā pēc terapijas uzsākšanas vai pēc devas izmaiņām (tostarp zāļu formas maiņas). Pēc tam katru mēnesi. Pirms ārstēšanas uzsākšanas. Katru nedēļu pirmā mēneša laikā pēc terapijas uzsākšanas vai pēc devas izmaiņām (tostarp zāļu formas maiņas). Pēc tam katru mēnesi. Pirms ārstēšanas uzsākšanas. Turpmāk katru mēnesi. Nepieciešamības gadījumā.
Pirms ārstēšanas sākšanas. Katru 2. nedēļu pirmā mēneša laikā. Pēc tam katru mēnesi. Pirms ārstēšanas sākšanas. Pēc tam katru gadu. Pirms ārstēšanas uzsākšanas. Katru gadu pediatriskajiem pacientiem.

30

Pacientiem ar īsu sagaidāmo dzīvildzi (piemēram, ar paaugstinātu mielodisplastiskā sindroma risku), un it īpaši ar blakusslimībām, kas palielina nevēlamo blakusparādību risku, ieguvums no EXJADE lietošanas var būt ierobežots un var nepārsniegt iespējamo risku. Tādēļ šiem pacientiem ārstēšana ar EXJADE nav ieteicama.
Piesardzība jāievēro gados vecākiem pacientiem saistībā ar palielinātu nevēlamo blakusparādību (it īpaši caurejas) attīstības risku.
Dati par bērniem ar asins pārliešanu nesaistītu talasēmiju ir ļoti ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādēļ pediatrijas pacienti ārstēšanas laikā ar EXJADE rūpīgi jākontrolē, vai neattīstās nevēlamās blakusparādības un jākontrolē dzelzs slodze. Turklāt, pirms ārstēšanas ar EXJADE uzsākšanas bērniem ar izteiktu dzelzs pārslodzi un asins pārliešanu nesaistītu talasēmiju, ārstam jābūt informētam, ka ilgstošas ārstēšanas ietekme šiem pacientiem šobrīd nav zināma.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Saņemti ziņojumi par čūlu veidošanos un asiņošanu kuņģa-zarnu trakta augšējā daļā pacientiem, tai skaitā bērniem un pusaudžiem, kuri tika ārstēti ar deferaziroksu. Dažiem pacientiem tika konstatētas vairākas čūlas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir saņemti ziņojumi par kuņģa čūlas komplikācijām ar perforāciju kuņģa-zarnu traktā. Ziņots arī par nāves gadījumiem, ko izraisījusi asiņošana kuņģa-zarnu traktā, it īpaši gados vecākiem pacientiem ar hematoloģiskiem ļaundabīgiem audzējiem un/vai zemu trombocītu skaitu asinīs. Ārstēšanas laikā ar EXJADE ārstiem un pacientiem jāseko līdzi, vai neattīstās pazīmes un simptomi, kas liecinātu par čūlu veidošanos un asiņošanu kuņģa-zarnu traktā, un gadījumā, ja attīstās smagas kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, nekavējoties jāveic izmeklēšana un jāuzsāk papildus ārstēšana. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuri lieto EXJADE kopā ar vielām, kam ir zināma čūlu izraisoša iedarbība, piemēram NPL (nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem), kortikosteroīdiem vai perorālajiem bisfosfonātiem, pacientiem, kuri lieto EXJADE kopā ar antikoagulantiem un pacientiem, kuriem trombocītu skaits ir mazāks par 50 000/mm3 (50 x 109/l) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ādas bojājumi Ārstēšanas laikā ar EXJADE var parādīties ādas izsitumi. Vairumā gadījumu izsitumi izzūd spontāni. Gadījumos, kad var būt nepieciešama ārstēšanas pārtraukšana, ārstēšanu var atsākt pēc izsitumu izzušanas ar mazāku devu, pēc tam to pakāpeniski palielinot. Smagos gadījumos terapiju drīkst atsākt kombinācijā ar īslaicīgu perorālo steroīdu lietošanu. Ziņots par smagām nevēlamām ādas reakcijām (SCARs – severe cutaneous adverse reactions), tostarp Stīvensa-Džonsona sindromu (StevensJohnson syndrome -SJS), toksisku epidermas nekrolīzi (toxic epidermal necrolysis - TEN) un zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS - drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), kas var būt dzīvību apdraudoša vai letāla. Ja ir aizdomas par SCAR, EXJADE lietošana nekavējoties jāpārtrauc un to nedrīkst atsākt. Izrakstot zāles, pacienti jāinformē par smagu ādas reakciju pazīmēm un simptomiem, un rūpīgi jāuzrauga.
Paaugstinātas jutības reakcijas Saņemti ziņojumi par smagām paaugstinātas jutības reakcijām (piemēram, anafilaksi un angioedēmu) pacientiem, kuri lietoja deferaziroksu. Vairumā gadījumu reakcijas attīstījās pirmā mēneša laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja attīstās šādas reakcijas, EXJADE lietošana jāpārtrauc un jāveic atbilstoša medicīniska iejaukšanās. Pacienti, kuriem ir bijusi paaugstinātas jutības reakcija, deferaziroksu nedrīkst atsākt lietot anafilaktiskā šoka riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Redzes un dzirdes traucējumi Ziņots par dzirdes (dzirdes pavājināšanās) un redzes (lēcas apduļķošanās) traucējumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms ārstēšanas sākšanas un pēc tam ar regulāriem starplaikiem (ik pēc 12 mēnešiem) ieteicams veikt dzirdes un redzes pārbaudi (tostarp fundoskopiju). Ja terapijas laikā tiek atklāti traucējumi, var apsvērt devas samazināšanu vai zāļu lietošanas pārtraukšanu.
31

Izmaiņas asinsainā Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par leikopēnijas, trombocitopēnijas vai pancitopēnijas gadījumiem (vai šo citopēniju paasinājuma gadījumiem) un anēmijas paasinājuma gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar deferaziroksu. Lielākajai daļai šo pacientu bija iepriekš diagnosticētas hematoloģiskas slimības, kas bieži tika saistītas ar kaulu smadzeņu mazspēju. Tomēr nevar izslēgt zāļu ietekmi kā pacienta stāvokli pasliktinošu vai slimību veicinošu faktoru. Pacientiem, kuriem attīstās neizskaidrojama citopēnija, jāapsver iespēja pārtraukt zāļu lietošanu.
Citi ieteikumi Seruma feritīnu ieteicams pārbaudīt katru mēnesi, lai novērtētu pacienta atbildes reakciju uz terapiju un izvairītos no pārmērīgas helātu veidošanās (skatīt 4.2. apakšpunktu). Terapijas laikā, kad pacients saņem lielas deferaziroksa devas un kad seruma feritīna līmenis ir tuvu mērķa robežai, ieteicama devas samazināšana vai nieru un aknu funkcijas un seruma feritīna līmeņa ciešāka uzraudzība. Ja seruma feritīna līmenis pastāvīgi ir zemāks nekā 500 µg/l (ar asins pārliešanu saistīta dzelzs pārslodze) vai zemāks nekā 300 µg/l (ar asins pārliešanu nesaistīti talasēmijas sindromi), jāapsver ārstēšanas pārtraukšana.
Jāreģistrē katras seruma kreatinīna, seruma feritīna un seruma transamināžu pārbaudes rezultāti un regulāri jāveic izmaiņu analīze.
Divos klīniskajos pētījumos, kuros bērni tika ārstēti ar deferaziroksu laika periodā līdz 5 gadiem, augšanas un seksuālās attīstības traucējumi netika novēroti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tomēr vispārējas piesardzības nolūkos bērniem ar asins pārliešanas izraisītu hronisku dzelzs pārslodzi pirms ārstēšanas uzsākšanas un ar regulāriem starplaikiem (ik pēc 12 mēnešiem) jāpārbauda ķermeņa masa, augums un seksuālā attīstība.
Smagas dzelzs pārslodzes izraisīta komplikācija ir sirdsdarbības traucējumi. Pacientiem ar smagu dzelzs pārslodzi, kuri ilgstoši tiek ārstēti ar EXJADE, nepieciešams veikt sirds funkciju kontroli.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Deferaziroksa lietošanas drošums kombinācijā ar citiem dzelzs helātiem nav noskaidrota. Tādēļ to nedrīkst kombinēt ar citiem dzelzs helātus veidojošiem līdzekļiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar uzturu Deferaziroksa apvalkoto tablešu Cmax, lietojot to kopā ar taukvielām bagātu maltīti, palielinās (par 29%). EXJADE apvalkotās tabletes jālieto vai nu tukšā dūšā vai kopā ar vieglu maltīti, vēlams katru dienu vienā un tajā pašā laikā (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Vielas, kas var samazināt EXJADE sistēmisko iedarbību Deferaziroksa metabolismā piedalās uridīndifosfātglikuroniltransferāzes (UGT) enzīmi. Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, deferaziroksa (viena deva pa 30 mg/kg, disperģējamo tablešu formā) lietošana kopā ar spēcīgu UGT inducētāju rifampicīnu (atkārtotas devas pa 600 mg/dienā) samazināja deferaziroksa iedarbību par 44% (90% TI: 37% - 51%). Tādēļ EXJADE lietošana kopā ar spēcīgiem UGT inducētājiem (piemēram, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, ritonaviru) var samazināt EXJADE efektivitāti. Pirms un pēc kombinācijas lietošanas pacientam nepieciešams veikt seruma feritīna līmeņa kontroli, un nepieciešamības gadījumā jāpielāgo EXJADE devas.
Mehāniskā pētījumā, kurā tika noteikta enterohepatiskās reciklēšanās pakāpe, holestiramīns ievērojami samazināja deferaziroksa iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu).
32

Mijiedarbība ar midazolāmu un citām vielām, ko metabolizē CYP3A4 Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, deferaziroksa disperģējamo tablešu lietošana kopā ar midazolāmu (CYP3A4 substrātu) samazināja midazolāma iedarbību par 17% (90% TI: 8% - 26%). Klīniskajā praksē šī mijiedarbība varētu būt izteiktāka. Tādēļ, saistībā ar iespējamo iedarbības pavājināšanos, lietojot deferoksamīnu kopā ar vielām, ko metabolizē CYP3A4 (piemēram, ciklosporīnu, simvastatīnu, hormonu kontracepcijas līdzekļiem, bepridilu, ergotamīnu) jāievēro piesardzība.
Mijiedarbība ar repaglinīdu un citām vielām, ko metabolizē CYP2C8 Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot deferaziroksu, kas ir vidēji spēcīgs CYP2C8 inhibitors, (30 mg/kg/dienā, disperģējamo tablešu formā) kopā ar CYP2C8 substrātu repaglinīdu (vienā devā pa 0,5 mg), repaglinīda AUC palielinājās 2,3 reizes (90% TI [2,03-2,63]) un Cmax palielinājās attiecīgi 1,6 reizes (90% TI [1,42-1,84]). Tā kā nav veikti mijiedarbības pētījumi ar repaglinīda devām augstākām par 0,5 mg, jāizvairās no deferaziroksa lietošanas kopā ar repaglinīdu. Ja šīs zāles jālieto kopā, nepieciešams veikt rūpīgu glikozes līmeņa kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).Nevar izslēgt mijiedarbību starp deferaziroksu un citiem CYP2C8 substrātiem, kā paklitaksels.
Mijiedarbība ar teofilīnu un citām vielām, ko metabolizē CYP1A2 Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot deferaziroksu kā CYP1A2 inhibitoru (atkārtotas devas pa 30 mg/kg/dienā, disperģējamo tablešu formā) kopā ar CYP1A2 substrātu teofilīnu (viena deva pa 120 mg), teofilīna AUC palielinājās par 84% (90% TI: 73% līdz 95%). Vienas devas Cmax netika ietekmēta, tomēr devas lietojot ilgstoši, sagaidāma teofilīna Cmax palielināšanās. Tādēļ deferaziroksa lietošana kopā ar teofilīnu nav ieteicama. Ja deferazirokss tiek lietots kopā ar teofilīnu, jāapsver iespēja kontrolēt teofilīna koncentrāciju asinīs un samazināt teofilīna devu. Nevar izslēgt mijiedarbību starp deferaziroksu un citiem CYP1A2 substrātiem. Lietojot vielas, kuras galvenokārt metabolizē CYP1A2 un kurām ir šaurs terapeitiskās darbības platums (piemēram, klozapīnu, tizanidīnu), jāpiemēro tādi paši nosacījumi kā lietojot teofilīnu.
Cita informācija Deferaziroksa lietošana vienlaicīgi ar alumīniju saturošiem antacīdiem līdzekļiem nav formāli pētīta. Lai gan deferaziroksa afinitāte pret alumīniju ir zemāka nekā pret dzelzi, deferaziroksa tabletes nav ieteicams lietot kopā ar alumīniju saturošiem antacīdiem līdzekļiem.
Lietojot deferaziroksu kopā ar vielām, kam ir zināma čūlu izraisoša iedarbība, piemēram NPL (tai skaitā acetilsalicilskābi lielās devās), kortikosteroīdiem vai perorālajiem bisfosfonātiem, palielinās kuņģa-zarnu trakta toksicitātes risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Deferaziroksa lietošana kopā ar antikoagulantiem palielina arī kuņģa-zarnu trakta asiņošanas risku. Lietojot deferaziroksu kombinācijā ar šīm vielām, nepieciešams veikt rūpīgu klīnisku novērošanu.
Vienlaicīga deferaziroksa un busulfāna lietošana izraisīja busulfāna iedarbības palielināšanos (AUC), bet mijiedarbības mehānisms joprojām nav skaidrs. Ja iespējams, pirms devas pielāgošanas jāveic farmakokinētikas (AUC, klīrensa) izvērtēšana ar busulfāna testa devu.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Klīniskie dati par deferaziroksa lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda daļēju reproduktīvo toksicitāti mātei toksiskās devās (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.
Piesardzības dēļ ieteicams nelietot EXJADE grūtniecības laikā, ja vien tas nav noteikti nepieciešams.
EXJADE var samazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu). Sievietēm reproduktīvā vecumā EXJADE lietošanas laikā ieteicams izmantot papildus vai alternatīvu nehormonālu kontracepcijas metodi.
33

Barošana ar krūti Pētījumos ar dzīvniekiem atklāts, ka deferazirokss ātri un ekstensīvi izdalās mātes pienā. Ietekme uz pēcnācējiem netika novērota. Nav zināms, vai deferazirokss izdalās mātes pienā cilvēkam. EXJADE lietošanas laikā bērna barošana ar krūti nav ieteicama.

Fertilitāte Auglības dati cilvēkam nav pieejami. Dzīvniekiem netika novērota nelabvēlīga ietekme uz tēviņu un mātīšu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

EXJADE maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem, kuri izjūt retāk sastopamo blakusparādību reiboni, jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums Klīniskajos pētījumos ilgstošas ārstēšanas ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm laikā pieaugušajiem un bērniem biežāk novērotās blakusparādības ir kuņģa-zarnu trakta traucējumi (pārsvarā slikta dūša, vemšana, caureja un sāpes vēderā) un ādas izsitumi. Ziņojumi par caureju biežāk saņemti no bērniem vecumā no 2 līdz 5 gadiem un no gados vecākiem cilvēkiem. Šīs reakcijas ir atkarīgas no devas, parasti ir vieglas vai vidēji smagas, pārejošas un vairumā gadījumu izzūd, pat ja ārstēšana tiek turpināta.

Klīnisko pētījumu laikā 36% pacientu konstatēja no devas atkarīgu seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos,kas vairumā gadījumu palika normas robežās. Pirmā ārstēšanās gada laikā gan pediatriskiem, gan pieaugušiem pacientiem ar bēta-talasēmiju un dzelzs pārslodzi novēroja vidējā kreatinīna klīrensa samazināšanos, bet ir pierādījumi, ka sekojošajos ārstēšanās gados tas vairāk nesamazinās. Ir ziņots par aknu transamināžu līmeņa palielināšanos. Ieteicams drošuma uzraudzības plāns nieru un aknu rādītājiem. Dzirdes (pavājināta dzirde) un redzes (lēcas apduļķošanās) traucējumi ir retāk sastopami, un ir ieteicamas ikgadējas pārbaudes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par smagām nevēlamām ādas reakcijām (SCARs), tostarp Stīvensa-Džonsona sindromu (SJS), toksisku epidermas nekrolīzi (TEN) un zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS) saistībā ar Exjade lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tālāk blakusparādības sakārtotas, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

5. tabula

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Pancitopēnija1, trombocitopēnija1, anēmijas paasinājums1, neitropēnija1

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Paaugstinātas jutības reakcijas (tai skaitā anafilaktiskas reakcijas un

angioedēma)1

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Nav zināmi:

Metabolā acidoze1

Psihiskie traucējumi

Retāk:

Trauksme, miega traucējumi

34

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

Galvassāpes

Retāk:

Reibonis

Acu bojājumi

Retāk:

Katarakta, makulopātija

Reti:

Redzes nerva iekaisums

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk:

Kurlums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

Laringeālas sāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

Caureja, aizcietējums, vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā, vēdera

pūšanās, dispepsija

Retāk:

Asiņošana kuņģa-zarnu traktā, kuņģa čūla (tai skaitā vairākas čūlas),

divpadsmitpirkstu zarnas čūla, gastrīts

Reti:

Ezofagīts

Nav zināmi:

Kuņģa-zarnu trakta perforācija1, akūts pankreatīts1

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Paaugstināts transamināžu līmenis

Retāk:

Hepatīts, holelitiāze

Nav zināmi:

Aknu mazspēja1, 2

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Izsitumi, nieze

Retāk:

Pigmentācijas traucējumi

Reti:

Zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem

(DRESS)

Nav zināmi:

Stīvensa-Džonsona sindroms1, hipersensitivitātes vaskulīts1,

nātrene1, erythema multiforme1, alopēcija1, toksiska epidermas

nekrolīze (TEN)1

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Bieži:

Proteīnūrija

Retāk:

Nieru kanāliņu darbības traucējumi2 (iegūts Fanconi sindroms),

glikozūrija

Nav zināmi:

Akūta nieru mazspēja1, 2, tubulointersticiāls nefrīts1, nefrolitiāze1,

nieru kanāliņu nekroze1

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk:

Pireksija, tūska, nogurums

1 Ziņojumi par blakusparādībām saņemti pēc-reģistrācijas periodā. Šie ziņojumi ir balstīti uz

spontānajiem ziņojumiem, kuriem ne vienmēr ir iespējams precīzi noteikt blakusparādību

biežumu vai cēloņsakarību saistībā ar lietotajām zālēm.

2 Ziņots par smagiem gadījumiem, kas saistīti ar izmainītu apziņas līmeni hiperamonēmiskas

encefalopātijas dēļ.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Aptuveni 2% pacientu novēroja žultsakmeņu veidošanos un ar tiem saistītus aknu darbības traucējumus. Aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanos kā zāļu blakusparādību novēroja aptuveni 2% pacientu. Transamināžu līmeņa paaugstināšanās vairāk nekā 10 reižu virs normas augšējās robežas, kas liecināja par hepatītu, tika novērota retāk (0,3%). Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par aknu mazspējas gadījumiem, dažos gadījumos ar letālu iznākumu, saistībā ar deferaziroksa disperģējamo tablešu formu lietošanu, it īpaši pacientiem ar iepriekš diagnosticētu aknu cirozi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par metabolās acidozes gadījumiem. Vairumam šo pacientu tika novēroti nieru darbības traucējumi, nieru tubulopātija (Fanconi sindroms) vai caureja, vai stāvokļi, kad kā zināma komplikācija attīstās skābju-sārmu līdzsvara traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Bija novēroti smaga, akūta pankreatīta gadījumi bez dokumentētiem žultsceļu darbības traucējumiem. Tāpat kā lietojot citus dzelzs helātus veidojošus

35

līdzekļus, ar deferaziroksu ārstētiem pacientiem retāk novērota dzirdes pavājināšanās un lēcas apduļķošanās (agrīna katarakta) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kreatinīna klīrenss asins pārliešanas izraisītas dzelzs pārslodzes gadījumā Retrospektīvā metaanalīzē par 2 102 pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar bēta-talasēmiju un asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi, kurus ārstēja ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm divos randomizētos un četros atvērta tipa pētījumos līdz pieciem gadiem ilgi, pirmā ārstēšanās gada laikā novēroja vidējā kreatinīna klīrensa samazināšanos par 13,2% pieaugušiem pacientiem (95% TI:-14,4% līdz -12,1%; n=935) un 9,9% (95% TI: -11,1% līdz -8,6%; n=1 142) pediatriskiem pacientiem. 250 pacientiem, kurus novēroja līdz piecus gadus ilgi, nekonstatēja turpmāku vidējā kreatinīna klīrensa līmeņa samazināšanos.
Klīniskais pētījums pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītu talasēmijas sindromu gadījumā 1 gada pētījumā pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem un dzelzs pārslodzi (deferaziroksa disperģējamās tabletes 10 mg/kg/dienā), visbiežāk novērotās, ar pētāmo zāļu lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības bija caureja (9,1%), izsitumi (9,1%) un slikta dūša (7,3%). Attiecīgi 5,5% un 1,8% pacientu ziņots par izmaiņām seruma kreatinīna un kreatinīna klīrensa vērtībās. 1,8% pacientu ziņots par aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanos vairāk nekā 2 reizes, salīdzinot ar sākumstāvokli, un 5 reizes pārsniedzot augšējo normas robežu.
Pediatriskā populācija Divos klīniskajos pētījumos, kuros bērni tika ārstēti ar deferaziroksu laika periodā līdz 5 gadiem, augšanas un seksuālās attīstības traucējumi netika novēroti (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Bērniem vecumā no 2 līdz 5 gadiem biežāk nekā gados vecākiem pacientiem ziņots par caureju.
Par nieru tubulopātiju galvenokārt ziņots bērniem un pusaudžiem ar bēta talasēmiju, kurus ārstēja ar deferaziroksu. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par metabolās acidozes rašanos proporcionāli lielā skaitā gadījumu bērniem saistībā ar Fanconi sindromu.
Ziņots par akūtu pankreatītu, galvenokārt bērniem un pusaudžiem.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Akūtas pārdozēšanas agrīnas pazīmes ir gremošanas sistēmas darbības traucējumi, piemēram, sāpes vēderā, caureja, slikta dūša un vemšana. Ziņots par aknu un nieru darbības traucējumiem, tajā skaitā paaugstinātu aknu enzīmu līmeni un paaugstinātu kreatinīna līmeni, kas bija atgriezeniski pēc terapijas pārtraukšanas. Kļūdaini lietota vienreizēja 90 mg/kg deva izraisīja Fankoni sindromu, kas pēc terapijas beigām tika izārstēts.
Deferaziroksam nav specifiska antidota. Var lietot gan standarta pārdozēšanas ārstēšanas procedūras, gan simptomātisku ārstēšanu, atbilstoši medicīniskajām vajadzībām.
36

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: dzelzs helātus veidojošas zāļu vielas, ATĶ kods: V03AC03.
Darbības mehānisms Deferazirokss ir perorāli lietojams aktīvs dzelzs helātus veidojošs līdzeklis, kam piemīt izteikta selektivitāte pret dzelzi (III). Tas ir trīsvērtīgs ligands ar lielu afinitāti pret dzelzi, ar ko saistās attiecībā 2:1. Deferazirokss veicina dzelzs izvadīšanu, galvenokārt ar izkārnījumiem. Deferaziroksam ir zema afinitāte pret cinku un varu, un tas neizraisa pastāvīgi zemu šo metālu līmeni serumā.
Farmakodinamiskā iedarbība Dzelzs līdzsvara metabolisma pētījumā pieaugušajiem talasēmijas slimniekiem ar pārmērīgu dzelzs daudzumu deferaziroksa 10, 20 un 40 mg/kg dienas devas (disperģējamo tablešu formā) izraisīja ekskrēciju vidēji tīrā veidā attiecīgi 0,119, 0,329 un 0,445 mg Fe/kg ķermeņa masas dienā.
Klīniskā efektivitāte un drošums Klīniskie efektivitātes pētījumi ir veikti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm.
Deferazirokss pētīts 411 pieaugušajiem (vecumā 16 g.) un 292 bērniem (vecumā no 2 līdz <16 g.) ar hronisku dzelzs pārslodzi asins pārliešanas dēļ. No bērniem 52 bija vecumā no 2 līdz 5 gadiem. Pamatslimības, kuru dēļ bija nepieciešama pārliešana, bija bēta talasēmija, sirpjveida šūnu anēmija un citas iedzimtas un iegūtas anēmijas (mielodisplastiski sindromi, Diamond-Blackfan sindroms, aplastiskā anēmija un citas ļoti reti sastopamas anēmijas).
Ikdienas ārstēšana ar 20 un 30 mg/kg deferaziroksa disperģējamo tablešu devām vienu gadu pieaugušajiem un bērniem ar bēta talasēmiju, kuriem bieži tika veikta asins pārliešana, izraisīja kopīgā organisma dzelzs indikatoru līmeņa pazemināšanos; dzelzs koncentrācija aknās samazinājās attiecīgi vidēji par aptuveni -0,4 un -8,9 mg Fe/g aknu (biopsijas sausā masa (dw)), un seruma feritīns samazinājās vidēji attiecīgi par aptuveni -36 un -926 µg/l. Lietojot tādas pašas devas dzelzs izvadīšanas attiecība pret dzelzs uzņemšanu bija attiecīgi 1,02 (norāda tīro dzelzs līdzsvaru) un 1,67 (norāda tīro dzelzs izvadīšanu). Deferazirokss izraisīja līdzīgu atbildes reakciju pacientiem ar palielinātu dzelzs daudzumu un citām anēmijām. 10 mg/kg dienas deva (disperģējamo tablešu formā) vienu gadu varēja uzturēt dzelzs līmeni aknās un seruma feritīna līmeni un izraisīt tīrā dzelzs līdzsvaru pacientiem, kuri saņēma biežas asins pārliešanas vai apmaiņas transfūzijas. Seruma feritīns, kas tika novērtēts ikmēneša pārbaudēs, parādīja aknu dzelzs koncentrācijas pārmaiņas, liecinot, ka seruma feritīna pārmaiņu virzienu var izmantot, lai kontrolētu atbildes reakciju uz ārstēšanu. Neliels klīnisko datu apjoms (29 pacienti ar sākotnēji normālu sirds funkciju), kas iegūts ar kodolmagnētisko rezonansi (KMR), liecina, ka ārstēšana ar deferaziroksu pa 10-30 mg/kg/dienā (disperģējamo tablešu formā) 1 gadu var samazināt arī dzelzs līmeni sirdī (vidēji KMR T2* palielinājās no 18,3 līdz 23,0 milisekundēm).
Pivotālā salīdzinošā pētījumā, kurā piedalījās 586 pacienti ar bēta talasēmiju un asins transfūziju izraisītu dzelzs pārslodzi, kopējās pacientu grupas analīze neapstiprināja aizdomas, ka deferaziroksa disperģējamās tablete būtu mazāk efektīvas nekā deferoksamīns. Veicot šī pētījuma post-hoc analīzi tika noskaidrots, ka pacientu apakšgrupā ar dzelzs jonu koncentrāciju aknās ≥7 mg Fe/g sausā svara, kuri tika ārstēti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm (20 un 30 mg/kg) vai deferoksamīnu (35 līdz ≥50 mg/kg), tika sasniegta pietiekama efektivitāte. Tomēr pacientu apakšgrupā ar dzelzs jonu koncentrāciju aknās <7 mg Fe/g sausā svara, kuri tika ārstēti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm (5 un 10 mg/kg) vai deferoksamīnu (20 līdz 35 mg/kg), pietiekama efektivitāte netika sasniegta sakarā ar divu helātu dozēšanas disbalansu. Šis disbalanss radās, jo pacientiem, kuri tika ārstēti ar deferoksamīnu tika atļauts turpināt lietot to devu, ko viņi lietoja pirms klīniskā pētījuma, pat ja tā pārsniedza protokolā atzīmēto devu. No 56 pacientiem, jaunākiem par 6 gadiem, kuri piedalījās pivotālajā pētījumā, 28 pacienti saņēma deferaziroksa disperģējamās tabletes.
37

Preklīniskajos un klīniskajos pētījumos tika pierādīts, ka deferaziroksa disperģējamās tabletes ir tikpat aktīvas kā deferoksamīns, lietojot devu attiecībā 2:1 (piemēram, deferaziroksa disperģējamo tablešu devu, kas skaitliski atbilst pusei deferoksamīna devas). Deferaziroksa apvalkotajām tabletēm var apsvērt devu attiecību 3:1 (piemēram, deferaziroksa apvalkojamo tablešu devu, kas skaitliski atbilst vienai trešajai daļai deferoksamīna devas). Tomēr šis dozēšanas ieteikums klīniskajos pētījumos netika perspektīvi novērtēts.
Bez tam, pacientiem ar dzelzs jonu koncentrāciju aknās ≥7 mg Fe/g sausā svara un vairākām reti sastopamām anēmijām vai sirpjveida anēmiju, deferaziroksa disperģējamās tabletes devās līdz pat 20 un 30 mg/kg izraisīja dzelzs koncentrācijas aknās un seruma feritīna līmeņa pazemināšanos, kas bija salīdzināms ar rezultātiem bēta talasēmijas pacientiem.
Pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <6 gadiem, salīdzinot ar kopējo pieaugušo un vecāku pediatrisko populāciju, 5 gadus ilgā novērošanas pētījumā, kurā 267 bērni ar asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi vecumā no 2 līdz <6 gadiem (iekļaušanas brīdī) saņēma deferaziroksu, nebija klīniski nozīmīgas atšķirības Exjade drošuma un panesamības profilā, ieskaitot kreatinīna līmeņa serumā paaugstināšanos par >33% un virs normas augšējās robežas ≥2 secīgās vizītēs (3,1%), kā arī alanīnaminotransferāzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanos vairāk kā 5 reizes virs augšējās normas robežas (4,3%). No 145 pacientiem, kuri pabeidza pētījumu, par atsevišķiem ALAT un aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās gadījumiem ziņoja attiecīgi 20,0% un 8,3%.
Lai izvērtētu deferaziroksa apvalkoto tablešu un disperģējamo tablešu drošumu, 173 pieaugušos un pediatriskos pacientus ar asins pārliešanu izraisītu dzelzs pārslodzi vai mielodisplastisko sindromu pētījumā ārstēja 24 nedēļas. Apvalkotajām tabletēm un disperģējamajām tabletēm novēroja salīdzināmu drošuma profilu.
Pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem un dzelzs pārslodzi ārstēšana ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm tika izvērtēta 1 gadu ilgā, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā. Pētījumā tika salīdzināta divu grupu (sākumdevas 5 un 10 mg/kg/dienā, 55 pacienti katrā grupā) ārstēšanas ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm efektivitāte, salīdzinot ar placebo (56 pacienti). Pētījumā tika iekļauti 145 pieaugušie un 21 pediatrijas pacienti. Primārais efektivitātes parametrs bija dzelzs koncentrācijas aknās (LIC) izmaiņas salīdzinot ar sākumstāvokli pēc 12 mēnešu ārstēšanas. Viens no sekundārajiem efektivitātes parametriem bija seruma feritīna līmeņa izmaiņas laika posmā no sākumstāvokļa līdz ceturtajam ceturksnim. Ar sākumdevu 10 mg/kg/dienā deferaziroksa disperģējamās tabletes izraisīja kopējā dzelzs daudzuma organismā indikatoru samazināšanos. Vidēji dzelzs koncentrācija aknās samazinājās par 3,80 mg Fe/g dw pacientiem, kuri tika ārstēti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm (sākumdeva 10 mg/kg/dienā), un palielinājās par 0,38 mg Fe/g dw pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (p<0,001). Vidēji seruma feritīna līmenis pazeminājās par 222,0 µg/l pacientiem, kuri tika ārstēti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm (sākumdeva 10 mg/kg/dienā), un paaugstinājās par 115 µg/l pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (p<0,001).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
EXJADE apvalkotās tabletes uzrāda lielāku biopieejamību, salīdzinot ar EXJADE disperģējamo zāļu formu. Pēc zāļu stipruma pielāgošanas tukšā dūšā apvalkoto tablešu zāļu formas (360 mg) vidējais plazmas koncentrācijas zemlīknes laukums (AUC) bija ekvivalents EXJADE disperģējamajām tabletēm (500 mg).Cmax palielinājās par 30% (90% TI: 20,3% - 40,0%), tomēr klīniskās iedarbības/atbildes reakcijas analīze neuzrādīja šī palielinājuma klīniski nozīmīgus efektus.
Uzsūkšanās Deferazirokss (disperģējamo tablešu formā) pēc iekšķīgas lietošanas maksimālo koncentrāciju plazmā (cmax) sasniedz aptuveni 1,5-4 stundu laikā(tmax) (laika mediāna). Absolūtais zemlīknes virsmas laukums, kas raksturo deferaziroksa (disperģējamo tablešu formā) bioloģisko pieejamību (AUC) ir aptuveni 70%, salīdzinot ar intravenozo devu. Apvalkoto tablešu absolūtā biopieejamība nav noteikta. Deferaziroksa apvalkoto tablešu biopieejamība bija par 36% lielāka nekā disperģējamajām tabletēm.
38

Rezultāti no pētījuma par uztura ietekmi, veseliem indivīdiem lietojot apvalkotās tabletes tukšā dūšā un ar taukvielām trūcīgu (tauku saturs <10% no kalorijām) vai taukvielām bagātu (tauku saturs >50% no kalorijām) maltīti, liecināja, ka AUC un Cmax bija nedaudz pazemināts pēc taukvielām trūcīgas maltītes (attiecīgi 11% un 16%). Pēc taukvielām bagātīgas maltītes AUC un Cmax bija palielināti (attiecīgi 18% un 29%). Cmax palielināšanās zāļu formas maiņas dēļ un taukvielām bagātīgas maltītes dēļ var kombinēties, tādēļ ieteicams apvalkotās tabletes lietot tukšā dūšā vai ar vieglu maltīti.
Izkliede Deferazirokss labi (99%) saistās ar plazmas olbaltumiem, gandrīz tikai ar seruma albumīniem, un tam ir neliels izkliedes tilpums – aptuveni 14 litri pieaugušajiem.
Biotransformācija Glikuronizācija ir galvenais deferaziroksa metabolisma ceļš, pēc tam notiek izdalīšanās ar žulti. Domājams, ka notiek glikuronīdu dekonjugācija zarnās ar sekojošu reabsorbciju (enterohepatiska reciklēšanās): pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, holestiramīna ievadīšana pēc vienas deferaziroksa devas lietošanas izraisīja deferaziroksa iedarbības (AUC) samazināšanos par 45%.
Deferaziroksu glikuronizē galvenokārt UGT1A1, mazākā mērā UGT1A3. Deferaziroksa CYP450katalizētais (oksidatīvais) metabolisms cilvēkam ir nenozīmīgs (aptuveni 8%). In vitro netika novērota deferaziroksa metabolisma inhibīcija ar hidroksiurīnvielu.
Eliminācija Deferazirokss un tā metabolīti galvenokārt tiek izvadīti ar izkārnījumiem (84% no devas). Deferaziroksa un tā metabolītu izvadīšana caur nierēm ir minimāla (8% no devas). Vidējais eliminācijas pusperiods (t1/2) ir no 8 līdz 16 stundām. Deferaziroksa izvadi ar žulti nodrošina MRP2 un MXR (BCRP).
Linearitāte/nelinearitāte Deferaziroksa Cmax un AUC0-24h pastāvīgas koncentrācijas apstākļos palielinās aptuveni lineāri līdz ar devu. Lietojot vairākkārtējas devas, kopējā iedarbība palielinās ar kumulācijas faktoru 1,3-2,3.
Raksturojums atsevišķām pacientu grupām Bērni Pēc atsevišķu un daudzkārtēju devu lietošanas kopējā deferaziroksa iedarbība pusaudžiem (12 ≤17 g.v.) un bērniem (2 - <12 g.v.) bija mazāka nekā pieaugušiem pacientiem. Par 6 gadiem jaunākiem bērniem kopējā iedarbība bija aptuveni par 50% mazāka nekā pieaugušajiem. Devas tiek individuāli pielāgotas atbilstoši atbildes reakcijai, tāpēc nav paredzamas klīniskas sekas.
Dzimums Sievietēm ir nedaudz mazāks deferaziroksa šķietamais klīrenss (par 17,5%) nekā vīriešiem. Devas tiek individuāli pielāgotas atbilstoši atbildes reakcijai, tāpēc nav paredzamas klīniskas sekas.
Gados vecāki pacienti Deferaziroksa farmakokinētika gados vecākiem pacientiem (65 gadus veciem vai vecākiem) nav pētīta.
Nieru vai aknu darbības traucējumi Deferaziroksa farmakokinētika pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pētīta. Deferaziroksa farmakokinētiku neietekmēja aknu transamināžu līmenis, kas līdz 5 reizēm pārsniedza normas augšējo robežu.
Klīniskajos pētījumos, lietojot vienreizējas deferaziroksa disperģējamo tablešu 20 mg/kg devas, pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh) un vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh) aknu darbības traucējumiem zāļu vidējā iedarbība palielinājās attiecīgi par 16% un 76%, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu funkciju. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības
39

traucējumiem deferaziroksa vidējais Cmax palielinājās par 22%. Vienam pacientam ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh) iedarbība palielinājās 2,8 reizes (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti vai iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkiem. Galvenās atrades bija toksiska ietekme uz nierēm un lēcas apduļķošanās (katarakta). Līdzīgas atrades tika novērotas jaundzimušajiem un jauniem dzīvniekiem. Toksisko ietekmi uz nierēm uzskata galvenokārt par dzelzs trūkuma sekām dzīvniekiem, kuriem iepriekš nebija dzelzs pārslodzes.
Genotoksicitātes testi in vitro bija negatīvi (Ames tests, hromosomu aberācijas tests), bet deferazirokss letālās devās ar dzelzi nepiesātinātām žurkām izraisīja kodoliņu veidošanos in vivo kaulu smadzenēs, bet ne aknās. Šādu iedarbību nenovēroja iepriekš ar dzelzi piesātinātām žurkām. Deferazirokss nebija kancerogēns, lietojot to žurkām 2 gadu pētījumā, un transgēniskām p53+/- heterozigotām pelēm 6 mēnešu pētījumā.
Toksiskās ietekmes potenciālu uz vairošanos vērtēja žurkām un trušiem. Deferazirokss nebija teratogēns, bet izraisīja skeleta variāciju un nedzīvi dzimušu mazuļu sastopamības palielināšanos žurkām, lietojot lielas devas, kas bija stipri toksiskas ar dzelzi nepārsātinātai mātei. Deferazirokss neizraisīja citu ietekmi uz auglību vai vairošanos.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols: Celuloze, mikrokristāliska Krospovidons Povidons Magnija stearāts Silīcija dioksīds, koloidālais, bezūdens Poloksamērs
Apvalka materiāls: Hipromeloze Titāna dioksīds (E171) Makrogols (4000) Talks Indigo karmīna alumīnija krāsviela (E132)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
40

6.5. Iepakojuma veids un saturs PVH/PVDH/Alumīnija blisteri. Vienas kastītes iepakojumā 30 vai 90 apvalkotās tabletes vai vairāku kastīšu iepakojumā 300 (10 kastītes ar 30) apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EXJADE 90 mg apvalkotās tabletes EU/1/06/356/011 EU/1/06/356/012 EU/1/06/356/013 EXJADE 180 mg apvalkotās tabletes EU/1/06/356/014 EU/1/06/356/015 EU/1/06/356/016 EXJADE 360 mg apvalkotās tabletes EU/1/06/356/017 EU/1/06/356/018 EU/1/06/356/019
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2006. gada 28. augusts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 18. aprīlis
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
41

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
EXJADE 90 mg granulas paciņā EXJADE 180 mg granulas paciņā EXJADE 360 mg granulas paciņā
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
EXJADE 90 mg granulas Katra paciņa satur 90 mg deferaziroksa (Deferasiroxum).
EXJADE 180 mg granulas Katra paciņa satur 180 mg deferaziroksa (Deferasiroxum).
EXJADE 360 mg granulas Katra paciņa satur 360 mg deferaziroksa (Deferasiroxum).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Granulas paciņā (granulas)
Baltas vai gandrīz baltas granulas
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
EXJADE ir indicēts biežas asins pārliešanas izraisītas hroniskas dzelzs pārslodzes (7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī) ārstēšanai pacientiem ar bēta talasēmiju vecākiem par 6 gadiem.
EXJADE ir indicēts arī asins pārliešanas izraisītas hroniskas dzelzs pārslodzes ārstēšanai gadījumos, kad deferoksamīna terapija ir kontrindicēta vai nepiemērota sekojošām pacientu grupām: - pediatriskiem pacientiem ar bēta talasēmiju un pārsvarā ar biežas asins pārliešanas izraisītu
dzelzs pārslodzi (7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī) vecumā no 2 līdz 5 gadiem, - pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar bēta talasēmiju un pārsvarā ar neregulāru asins
pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi (<7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī) vecākiem par 2 gadiem, - pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar cita veida anēmiju vecākiem par 2 gadiem.
EXJADE ir indicēts arī hroniskas dzelzs pārslodzes ārstēšanai gadījumos, kad helātus veidojoša terapija ar deferoksamīnu ir kontrindicēta vai nepiemērota par 10 gadiem vecākiem pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem.
42

4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana ar EXJADE jāsāk un jāturpina ārstam, kuram ir pieredze hroniskas dzelzs pārslodzes ārstēšanā. Devas Asins pārliešanas izraisīta dzelzs pārslodze Ārstēšanu ieteicams sākt pēc aptuveni 20 vienību (aptuveni 100 ml/kg) eritrocītu masas (PRBC – packed red blood cells) pārliešanas vai tad, kad klīniskās uzraudzības laikā parādās hroniskas dzelzs pārslodzes pazīmes (piemēram, seruma feritīns >1 000 µg/l). Deva (mg/kg) jāaprēķina un jānoapaļo līdz tuvākajai veselas paciņas devai. Dzelzs helātus veidojošas terapijas mērķis ir izvadīt ar pārliešanu ievadīto dzelzs daudzumu un atbilstoši nepieciešamībai samazināt esošo dzelzs pārslodzi. Lai mazinātu pārmērīgu helātu veidošanās risku, visiem pacientiem helātus veidojošas terapijas laikā jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu). EXJADE granulas uzrāda lielāku biopieejamību, salīdzinot ar EXJADE disperģējamo zāļu formu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Gadījumā, ja vēlas pāriet no disperģējamo tablešu lietošanas uz granulu lietošanu, granulu devai ir jābūt par 30% mazākai nekā disperģējamo tablešu devai. Apvalkoto tablešu deva jānoapaļo līdz tuvākajai veselas paciņas devai.
43

Atbilstošās atšķirīgo zāļu formu devas ir parādītas zemāk esošajā tabulā.

1. tabula. Ieteicamās devas asins pārliešanas izraisītas dzelzs pārslodzei.

Apvalkotās

Disperģējamās

tabletes/granulas tabletes

Sākuma deva 14 mg/kg/dienā 20 mg/kg/dienā

Alternatīvās 21 mg/kg/dienā sākuma devas

30 mg/kg/dienā

7 mg/kg/dienā

10 mg/kg/dienā

Pacientiem, kuri veiksmīgi ārstēti ar deferoksamīnu Uzraudzība Mērķa diapazons

Viena trešdaļa no deferoksamīna devas

Puse no deferoksamīna devas

Pārliešanas

Feritīna

līmenis

serumā

Pēc 20 PRBS

vai >1 000 µg/l

vienībām

(apmēram

100 ml/kg)

>14 ml/kg/mēnesī

PRBC (apmēram

>4 PRBC

vienības/mēnesī

pieaugušajam)

<7 ml/kg/mēnesī

PRBC (apmēram

<2 vienības/mēne

sī pieaugušajam)

Reizi mēnesī 500-1 000 µg/l

Devas pielāgošanas solis (ik pēc 3-6 mēnešiem)
Maksimālā deva Jāapsver pārtraukšana

Palielināšana

3,5 - 7 mg/kg/dienā 5-10 mg/kg/dienā

Līdz

Līdz

28 mg/kg/dienā

40 mg/kg/dienā

Samazināšana

3,5 - 7 mg/kg/dienā 5-10 mg/kg/dienā

Pacientiem, kuri Pacientiem, kuri

ārstēti ar

ārstēti ar

>21 mg/kg/dienā >30 mg/kg/dienā

devām

- Kad mērķis ir sasniegts

28 mg/kg/dienā 40 mg/kg/dienā

>2 500 µg/l <2 500 µg/l 500-1 000 µg/l <500 µg/l

Sākuma deva Ieteicamā dienas EXJADE granulu sākuma deva ir 14 mg/kg ķermeņa masas.

Pacientiem, kuriem mērķis ir dzelzs pārslodzes samazināšana, un tiem, kuri saņem vairāk nekā 14 ml/kg eritrocītu masas mēnesī (aptuveni >4 vienības/mēnesī pieaugušajam), var apsvērt sākuma devas 21 mg/kg dienā lietošanu.

Pacientiem, kuriem mērķis nav saglabāt dzelzs līmeni organismā un kuri saņem mazāk nekā 7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī (aptuveni <2 vienības/mēnesī pieaugušajam), var apsvērt sākuma devas 7 mg/kg dienā lietošanu. Jānovēro pacienta atbildes reakcija un, ja netiek sasniegta pietiekama efektivitāte, devu nepieciešams paaugstināt (skatīt 5.1. apakšpunktu).

44

Pacientiem, kuriem ārstēšana ar deferoksamīnu jau bijusi veiksmīga, var apsvērt EXJADE granulu sākuma devu, kas skaitliski ir viena trešā daļa no deferoksamīna devas (piemēram, pacientam, kurš saņem 40 mg/kg deferoksamīna dienā 5 dienas nedēļā (vai ekvivalentu) var sākt lietot dienas sākuma devu 14 mg/kg EXJADE granulas). Kad sasniegtā dienas deva kļūst zemāka par 14 mg/kg ķermeņa masas, jāveic pacienta atbildes reakcijas uzraudzība un, ja netiek sasniegta pietiekama efektivitāte, devu nepieciešams paaugstināt (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Devas pielāgošana Seruma feritīnu ieteicams kontrolēt katru mēnesi un pielāgot EXJADE devu, ja nepieciešams, ik pēc 3-6 mēnešiem, ņemot vērā seruma feritīna pārmaiņas. Devas pielāgošanu var veikt pakāpeniski pa 3,5-7 mg/kg atbilstoši katra pacienta atbildes reakcijai un ārstēšanas mērķiem (uzturēšana vai dzelzs slodzes samazināšana). Pacientiem, kuru stāvoklis netiek pietiekami labi kontrolēts ar devu 21 mg/kg (piemēram, seruma feritīna līmenis pastāvīgi pārsniedz 2 500 µg/l un laika gaitā nav novērojamas tā pazemināšanās pazīmes), var apsvērt iespēju veikt devas palielināšanu līdz 28 mg/kg. Pieejamie dati no klīniskajiem pētījumiem par EXJADE disperģējamo tablešu 30 mg/kg devas ilgstošas lietošanas efektivitāti un drošumu patreiz ir ierobežoti (pēc devas palielināšanas 264 pacienti ārstēšanu turpināja aptuveni 1 gadu). Ja lietojot devu 21 mg/kg hemosiderozes kontrole ir ļoti vāja, turpmāka devas palielināšana (līdz maksimālajai devai 28 mg/kg) var nedot pietiekamu stāvokļa kontroli, un jāapsver alternatīvas ārstēšanas iespējas. Ja lietojot devas lielākas par 21 mg/kg netiek sasniegta apmierinoša stāvokļa kontrole, ārstēšana ar šīm devām jāpārtrauc un, ja iespējams, jāapsver alternatīvas ārstēšanas iespējas. Par 28 mg/kg lielākas devas nav ieteicamas, jo ir maz pieredzes par tādu devu lietošanu, kas pārsniedz šo līmeni (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri lieto devas lielākas par 21 mg/kg, jāapsver iespēja veikt pakāpenisku devas samazināšanu pa 3,5 līdz 7 mg/kg, kad panākta līmeņa kontrole (piemēram, seruma feritīna līmenis pastāvīgi nepārsniedz 2 500 µg/l un laika gaitā novērojamas tā pazemināšanās pazīmes). Pacientiem, kuriem sasniegts seruma feritīna mērķa līmenis (parasti no 500 līdz 1 000 µg/l), jāapsver iespēja veikt pakāpenisku devas samazināšanu pa 3,5 līdz 7 mg/kg, lai nodrošinātu seruma feritīna līmeni mērķkoncentrācijas robežās un mazinātu pārmērīgu helātu veidošanās risku. Ja seruma feritīns pastāvīgi pazeminās zem 500 µg/l, jāapsver ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ar asins pārliešanu nesaistīti talasēmijas sindromi
Helātus veidojošu terapiju vajadzētu uzsākt vienīgi tad, kad ir pierādījumi par dzelzs pārslodzi (dzelzs koncentrācija aknās [LIC] ≥5 mg Fe/g biopsijas sausās masas [dw] vai seruma feritīns stabili >800 µg/l). LIC ir ieteicamā metode dzelzs pārslodzes noteikšanai, un tā jāizmanto visos gadījumos, kad tas ir iespējams. Lai mazinātu pārmērīgu helātu veidošanās risku, visiem pacientiem helātus veidojošas terapijas laikā jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
EXJADE granulas uzrāda lielāku biopieejamību, salīdzinot ar EXJADE disperģējamo zāļu formu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Gadījumā, ja vēlas pāriet no disperģējamo tablešu lietošanas uz granulu lietošanu, granulu devai ir jābūt par 30% mazākai nekā disperģējamo tablešu devai, noapaļojot līdz tuvākajai veselas paciņas devai.
45

Atbilstošās atšķirīgo zāļu formu devas ir parādītas zemāk esošajā tabulā.

2. tabula. Ieteicamās devas ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem.

Apvalkotās

Disperģējamās

tabletes/granulas tabletes

Sākuma deva Uzraudzība Devas pielāgošanas solis (ik pēc 3-6 mēnešiem) Maksimālā deva

7 mg/kg/dienā

10 mg/kg/dienā

Palielināšana 3,5 - 7 mg/kg/dienā 5-10 mg/kg/dienā
Samazināšana 3,5 - 7 mg/kg/dienā 5-10 mg/kg/dienā

14 mg/kg/dienā 20 mg/kg/dienā

7 mg/kg/dienā

10 mg/kg/dienā

Pieaugušajiem Pediatriskiem pacientiem Ārstēšanas pārtraukšana Ārstēšanas atsākšana *LIC ir ieteicamā metode dzelzs pārslodzes noteikšanai.

Dzelzs

Feritīna

koncentrācija

līmenis

aknās (LIC)*

serumā

≥5 mg Fe/g dw** vai >800 µg/l

Reizi mēnesī

≥7 mg Fe/g dw vai >2 000 µg/l

<7 mg Fe/g dw vai ≤2 000 µg/l

Nav vērtēta

un ≤2 000 µg/l

<3 mg Fe/g dw vai <300 µg/l

Nav ieteicama

**Sausās masas (Dw - Dry Weight)

Sākuma deva Pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem ieteicamā dienas EXJADE granulu sākuma deva ir 7 mg/kg ķermeņa masas.

Devas pielāgošana Seruma feritīnu ieteicams kontrolēt katru mēnesi, lai izvērtētu pacienta atbildes reakciju uz terapiju un mazinātu pārmērīgu helātu veidošanās risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ik pēc 3 līdz 6 ārstēšanas mēnešiem pacientiem, kuriem LIC ir ≥7 mg Fe/g dw vai seruma feritīna līmenis pastāvīgi >2 000 µg/l un laika gaitā nav novērojamas tā pazemināšanās pazīmes, kā arī ir laba zāļu panesamība, jāapsver iespēja pakāpeniski veikt devas pielāgošanu pa 3,5 līdz 7 mg/kg. Par 14 mg/kg lielākas devas nav ieteicamas, jo ir maz pieredzes par tādu devu lietošanu pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem.

Pacientiem, kuriem LIC nav noteikts, un seruma feritīna līmenis ≤2 000 µg/l, devai nevajadzētu pārsniegt 7 mg/kg.

Pacientiem, kuriem deva tika palielināta līdz >7 mg/kg, ja LIC ir <7 mg Fe/g dw vai seruma feritīna līmenis ir ≤2 000 µg/l, devu ieteicams samazināt līdz 7 mg/kg vai mazāk.

Ārstēšanas atcelšana Sasniedzot apmierinošu dzelzs koncentrāciju organismā (LIC <3 mg Fe/g dw vai seruma feritīna līmenis <300 µg/l), ārstēšanu vajadzētu apturēt. Nav pieejami dati par atkārtotu ārstēšanu pacientiem ar atkārtotu dzelzs pārslodzi pēc apmierinošas dzelzs koncentrācijas organismā sasniegšanas, un tādēļ atkārtota ārstēšana nav ieteicama.

46

Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti (≥65 gadus veci) Ieteikumi par devām gados vecākiem pacientiem ir tādi paši, kā aprakstīts iepriekš. Klīnisko pētījumu laikā gados vecākiem pacientiem nevēlamās blakusparādības (it īpaši caureja) attīstījās biežāk nekā gados jauniem pacientiem, tāpēc šīs grupas pacienti rūpīgi jākontrolē, lai konstatētu blakusparādības, kuru gadījumā nepieciešams veikt devas korekciju.
Pediatriskā populācija Asins pārliešanas izraisīta dzelzs pārslodze: Ieteikumi par devām bērniem (2-17 gadus veciem) ar asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi ir tādi paši, kā pieaugušajiem pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Seruma feritīnu ieteicams kontrolēt katru mēnesi, lai izvērtētu pacienta atbildes reakciju uz terapiju un mazinātu pārmērīgu helātu veidošanās risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Aprēķinot devu, jāņem vērā bērnu ķermeņa masas pārmaiņa laika gaitā.
Bērniem ar asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi vecumā no 2 līdz 5 gadiem iedarbība ir vājāka nekā pieaugušajiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ šai vecuma grupai nepieciešams lietot augstākas devas nekā pieaugušajiem. Tomēr sākuma devai jābūt tādai pašai kā pieaugušajiem, ko vēlāk turpina ar individuālu titrēšanu.
Ar asins pārliešanu nesaistīti talasēmijas sindromi: Pediatrijas pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem devai nevajadzētu pārsniegt 7 mg/kg. Šiem pacientiem, lai mazinātu pārmērīgu helātu veidošanās risku, rūpīgi jākontrolē LIC un seruma feritīna līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja seruma feritīna līmenis ir ≤800 µg/l, papildus seruma feritīna līmeņa ikmēneša kontrolei ik pēc trim mēnešiem jānosaka LIC.
Bērni no dzimšanas līdz 23 mēnešu vecumam: EXJADE drošums un efektivitāte, lietojot bērniem no dzimšanas līdz 23 mēnešu vecumam, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem EXJADE nav pētīts pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un tāpēc tas ir kontrindicēts pacientiem, kuriem seruma kreatinīna līmenis ir zemāks par <60 ml/min (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem EXJADE nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc ChildPugh). Pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem (B klase pēc Child Pugh) deva ir krietni jāsamazina pēc tam progresējoši paaugstinot līdz pat 50% (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu), un tāpēc šādiem pacientiem EXJADE jālieto uzmanīgi. Visiem pacientiem pirms terapijas uzsākšanas, katru 2. nedēļu pirmā mēneša laikā un vēlāk katru mēnesi jāpārbauda aknu darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai.
Granulas jālieto uzberot visu devu uz mīksta ēdiena, piemēram, jogurta vai ābolu biezeņa (sasmalcināta ābola). Deva jālieto nekavējoties un pilnībā, to nedrīkst uzglabāt, lietošanai vēlāk.
Granulas saturošs mīksts ēdiens jālieto kopā ar nelielu maltīt vai bez tās, vienu reizi dienā, vēlams katru dienu vienā un tai pašā laikā (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
47

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Lietošana kombinācijā ar citiem dzelzs helātus veidojošiem terapijas līdzekļiem, jo šādas kombinācijas drošums nav noskaidrots (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem aprēķinātais kreatinīna klīrenss ir mazāks par <60 ml/min.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nieru funkcijas
Deferazirokss ir pētīts tikai pacientiem, kuriem izejas stāvoklī seruma kreatinīns ir vecumam atbilstošās normas robežās.
Klīnisko pētījumu laikā 36% pacientu konstatēja seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos vairāk kā par 33% ≥2 secīgās vizītēs, reizēm pārsniedzot normas augšējo robežu. Šajos gadījumos tika novērota devas korelācija. Aptuveni divām trešdaļām pacientu seruma kreatinīna līmenis pazeminājās zem vairāk kā par 33% paaugstināta līmeņa bez devas korekcijas. Atlikušajai trešdaļai pacientu ar seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos ne vienmēr novēroja atbildes reakciju, veicot devas korekciju vai atcelšanu. Dažos gadījumos pēc devas samazināšanas novēroja tikai seruma kreatinīna līmeņa nostabilizēšanos. Pēc-reģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par akūtiem nieru mazspējas gadījumiem pēc deferaziroksa lietošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā dažos gadījumos nieru funkciju pasliktināšanās izraisīja nieru mazspēju, kuras ārstēšanai bija nepieciešama pagaidu vai pastāvīga dialīze.
Seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanās iemesli vēl nav izskaidroti. Tādēļ īpaša uzmanība jāpievērš seruma kreatinīna līmeņa kontrolei pacientiem, kuri vienlaikus lieto zāles, kas nomāc nieru funkciju, un pacientiem, kuri saņem lielas deferaziroksa devas un/vai nelielus transfūzijas daudzumus (<7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī vai <2 vienības/mēnesī pieaugušajiem). Lai gan klīniskajos pētījumos lietojot deferaziroksa disperģējamo tablešu devas lielākas par 30 mg/kg, nenovēroja ar nierēm saistīto nevēlamo blakusparādību skaita pieaugumu, tomēr, lietojot granulu devas, kas pārsniedz 21 mg/kg, nevar izslēgt ar nierēm saistīto blakusparādību skaita pieauguma iespējamību.
Ieteicams pirms ārstēšanas sākšanas seruma kreatinīnu pārbaudīt divas reizes. Seruma kreatinīna līmenis, kreatinīna klīrenss (pieaugušajiem aprēķinot pēc Cockcroft-Gault vai MDRD formulas un bērniem aprēķinot pēc Schwartz formulas) un/vai cistatīna C līmenis plazmā jākontrolē pirms ārstēšanas uzsākšanas, katru nedēļu pirmā mēneša laikā pēc EXJADE terapijas uzsākšanas vai terapijas izmaiņām (tostarp zāļu formas maiņas) un pēc tam katru mēnesi. Lielāks komplikāciju risks iespējams pacientiem ar diagnosticētiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem, kuri lieto zāles, kas nomāc nieru funkcijas. Pacientiem, kuriem attīstās caureja vai vemšana, jānodrošina atbilstoša hidratācija.
Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par metabolās acidozes gadījumiem ārstēšanas ar deferaziroksu laikā. Vairumam šo pacientu tika novēroti nieru darbības traucējumi, nieru tubulopātija (Fanconi sindroms) vai caureja, vai stāvokļi, kad kā zināma komplikācija attīstās skābju-sārmu līdzsvara traucējumi. Šajās populācijās, ja klīniski indicēts, jākontrolē skābju-sārmu līdzsvars. Pacientiem, kuriem attīstās metabolā acidoze, jāapsver EXJADE terapijas pārtraukšana.
Pacientiem, kurus ārstēja ar deferaziroksu, galvenokārt bērniem, pēcreģistrācijas periodā ziņoja par smagiem nieru tubulopātijas (kā Fankoni sindroms) un nieru mazspējas gadījumiem, kas saistīti ar izmainītu apziņas līmeni hiperamonēmiskas encefalopātijas dēļ. Pacientiem, kuriem Exjade terapijas laikā attīstās neizskaidrojamas psihiskā stāvokļa izmaiņas, ieteicams apsvērt hiperamonēmiskas encefalopātijas iespēju un jānosaka amonija līmenis.
48

3. tabula. Devas pielāgošana un ārstēšanas pārtraukšana nieru funkcijas uzraudzībai

Kreatinīna līmenis

Kreatinīna klīrenss

serumā

Pirms ārstēšanas

Divas reizes (2x)

un

Vienu reizi (1x)

uzsākšanas

Kontrindicēts

<60 ml/min

Uzraudzība

- Pirmajā mēnesī pēc Reizi nedēļā ārstēšanas

un

Reizi nedēļā

uzsākšanas vai devas pielāgošanas

(tostarp zāļu formas maiņas)

- Turpmāk

Reizi mēnesī

un

Reizi mēnesī

Dienas devas samazināšana par 7 mg/kg/dienā (apvalkoto tablešu formai),

ja sekojošie nieru funkcijas rādītāji novēroti divās secīgās vizītēs un tos nevar saistīt ar citiem iemesliem.

Pieaugušie pacienti

>33% virs vidējā pirms- un

Samazinās <ZNR*

Pediatriskie pacienti

ārstēšanas līmeņa > vecumam atbilstošo

un/vai

(<90 ml/min) Samazinās <ZNR*

ANR**

(<90 ml/min)

Pēc devas pielāgošanas ārstēšana jāpārtrauc, ja

Pieaugušajiem un

Saglabājas >33% virs

un/vai Samazinās <ZNR*

pediatriskiem

vidējā pirms-ārstēšanas

(<90 ml/min)

pacientiem

līmeņa

*ZNR: zemākā normas robeža

**ANR: augšējā normas robeža

Ārstēšanu var atsākt balstoties uz individuāliem klīniskiem apsvērumiem.
Devas samazināšanu vai pārtraukšanu var apsvērt arī, ja rodas novirzes nieru kanāliņu funkcijas marķieru līmeņos un/vai klīnisku indikāciju gadījumā: • proteīnūrija (tests jāveic pirms terapijas uzsākšanas un turpmāk reizi mēnesī; • glikozūrija pacientiem, kuriem nav diabēts un pazemināts kālija, fosfāta, magnija vai urātu līmenis, fosfatūrija, aminoacidoūrija (nepieciešama uzraudzība). Par nieru tubulopātiju galvenokārt ziņots bērniem un pusaudžiem ar beta-talasēmiju, kuri ārstēti ar EXJADE.
Pacienti jānosūta pie nieru speciālista, un var apsvērt turpmāku specializētu izmeklēšanu (piemēram, nieru biopsiju), ja, neraugoties uz devas samazināšanu vai pārtraukšanu, rodas sekojošais: • kreatinīna līmenis serumā paliek nozīmīgi paaugstināts un • ir pastāvīgas novirzes citos nieru funcijas marķieru rādītājos (piem., proteīnūrija, Fankoni
sindroms).

49

Aknu funkcijas

Pacientiem, kuri lietoja deferaziroksu, veicot aknu funkciju pārbaudes, novēroja rādītāju palielināšanos. Pēcreģistrācijas periodā ziņoja par aknu mazspējas gadījumiem, daži no tiem bija ar letālu iznākumu. Pacientiem, kurus ārstē ar deferaziroksu, galvenokārt bērniem, var attīstīties smagas aknu mazspējas formas, kas saistītas ar izmainītu apziņas līmeni hiperamonēmiskas encefalopātijas dēļ. Pacientiem, kuriem Exjade terapijas laikā attīstās neizskaidrojamas psihiskā stāvokļa izmaiņas, ieteicams apsvērt hiperamonēmiskas encefalopātijas iespēju un jānosaka amonija līmenis. Jāuzrauga, lai pacientiem, kuriem ir šķidruma zudums (kā caureja vai vemšana), galvenokārt bērniem ar akūtu slimību, tiktu nodrošināta pietiekoša šķidruma uzņemšana. Lielākajai daļai pacientu, kuriem attīstījās aknu mazspēja, tika konstatētas vairākas smagas blakusslimības, tai skaitā aknu ciroze. Tomēr nevar izslēgt deferaziroksu kā slimību veicinoša vai pasliktinoša faktora lomu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Seruma transamināžu, bilirubīna un sārmainās fosfatāzes pārbaudes ieteicams veikt pirms ārstēšanas uzsākšanas, katru 2. nedēļu pirmā mēneša laikā pēc terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi mēnesī. Ja novēro persistējošu un progresējošu seruma transamināžu līmeņa paaugstināšanos, ko nevar attiecināt uz citiem cēloņiem, EXJADE lietošana ir jāpārtrauc. Kad noskaidrots aknu funkcionālo testu noviržu cēlonis vai, kad šo rādītāju līmenis ir normalizējies, uzmanīgi var apsvērt ārstēšanas atsākšanu ar mazāku devu, ko pēc tam devu var pakāpeniski palielināt.

EXJADE nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc ChildPugh) (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4. tabula Kopsavilkums par ieteikumiem drošuma kontrolei

Pārbaude Kreatinīna līmenis serumā
Kreatinīna klīrenss un/vai cistatīna C līmenis plazmā
Proteīnūrija
Citi nieru tubulārās funkcijas marķieri (piemēram, glikozūrija pacientiem, kuriem nav cukura diabēta, un zems kālija, fosfātu, magnija vai urātu līmenis serumā, fosfatūrija, aminoacidūrija) Seruma transamināžu, bilirubīna un sārmainās fosfatāzes līmenis
Dzirdes un redzes pārbaude
Ķermeņa masa, augums un seksuālā attīstība

Biežums Pirms ārstēšanas sākšanas divas reizes. Katru nedēļu pirmā mēneša laikā pēc terapijas uzsākšanas vai pēc devas izmaiņām (tostarp zāļu formas maiņas). Pēc tam katru mēnesi. Pirms ārstēšanas uzsākšanas. Katru nedēļu pirmā mēneša laikā pēc terapijas uzsākšanas vai pēc devas izmaiņām (tostarp zāļu formas maiņas). Pēc tam katru mēnesi. Pirms ārstēšanas uzsākšanas. Turpmāk katru mēnesi. Nepieciešamības gadījumā.
Pirms ārstēšanas sākšanas. Katru 2. nedēļu pirmā mēneša laikā. Pēc tam katru mēnesi. Pirms ārstēšanas sākšanas. Pēc tam katru gadu. Pirms ārstēšanas uzsākšanas. Katru gadu pediatriskajiem pacientiem.

50

Pacientiem ar īsu sagaidāmo dzīvildzi (piemēram, ar paaugstinātu mielodisplastiskā sindroma risku), un it īpaši blakusslimībām, kas palielina nevēlamo blakusparādību risku, ieguvums no EXJADE lietošanas var būt ierobežots un var nepārsniegt iespējamo risku. Tādēļ šiem pacientiem ārstēšana ar EXJADE nav ieteicama.
Piesardzība jāievēro gados vecākiem pacientiem saistībā ar palielinātu nevēlamo blakusparādību (it īpaši caurejas) attīstības risku.
Dati par bērniem ar asins pārliešanu nesaistītu talasēmiju ir ļoti ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādēļ pediatrijas pacienti ārstēšanas laikā ar EXJADE rūpīgi jākontrolē, vai neattīstās nevēlamās blakusparādības un jākontrolē dzelzs slodze. Turklāt, pirms ārstēšanas ar EXJADE uzsākšanas bērniem ar izteiktu dzelzs pārslodzi un asins pārliešanu nesaistītu talasēmiju, ārstam jābūt informētam, ka ilgstošas ārstēšanas ietekme šiem pacientiem šobrīd nav zināma.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Saņemti ziņojumi par čūlu veidošanos un asiņošanu kuņģa-zarnu trakta augšējā daļā pacientiem, tai skaitā bērniem un pusaudžiem, kuri tika ārstēti ar deferaziroksu. Dažiem pacientiem tika konstatētas vairākas čūlas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir saņemti ziņojumi par kuņģa čūlas komplikācijām ar perforāciju kuņģa-zarnu traktā. Ziņots arī par nāves gadījumiem, ko izraisījusi asiņošana kuņģa-zarnu traktā, it īpaši gados vecākiem pacientiem ar hematoloģiskiem ļaundabīgiem audzējiem un/vai zemu trombocītu skaitu asinīs. Ārstēšanas laikā ar EXJADE ārstiem un pacientiem jāseko līdzi, vai neattīstās pazīmes un simptomi, kas liecinātu par čūlu veidošanos un asiņošanu kuņģa-zarnu traktā, un gadījumā, ja attīstās smagas kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, nekavējoties jāveic izmeklēšana un jāuzsāk papildus ārstēšana. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuri lieto EXJADE kopā ar vielām, kam ir zināma čūlu izraisoša iedarbība, piemēram NPL (nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem), kortikosteroīdiem vai perorālajiem bisfosfonātiem, pacientiem, kuri lieto EXJADE kopā ar antikoagulantiem un pacientiem, kuriem trombocītu skaits ir mazāks par 50 000/mm3 (50 x 109/l) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ādas bojājumi Ārstēšanas laikā ar EXJADE var parādīties ādas izsitumi. Vairumā gadījumu izsitumi izzūd spontāni. Gadījumos, kad var būt nepieciešama ārstēšanas pārtraukšana, ārstēšanu var atsākt pēc izsitumu izzušanas ar mazāku devu, pēc tam to pakāpeniski palielinot. Smagos gadījumos terapiju drīkst atsākt kombinācijā ar īslaicīgu perorālo steroīdu lietošanu. Ziņots par smagām nevēlamām ādas reakcijām (SCARs – severe cutaneous adverse reactions), tostarp Stīvensa-Džonsona sindromu (StevensJohnson syndrome -SJS), toksisku epidermas nekrolīzi (toxic epidermal necrolysis - TEN) un zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS - drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), kas var būt dzīvību apdraudoša vai letāla. Ja ir aizdomas par SCAR, EXJADE lietošana nekavējoties jāpārtrauc un to nedrīkst atsākt. Izrakstot zāles, pacienti jāinformē par smagu ādas reakciju pazīmēm un simptomiem, un rūpīgi jāuzrauga.
Paaugstinātas jutības reakcijas Saņemti ziņojumi par smagām paaugstinātas jutības reakcijām (piemēram, anafilaksi un angioedēmu) pacientiem, kuri lietoja deferaziroksu. Vairumā gadījumu reakcijas attīstījās pirmā mēneša laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja attīstās šādas reakcijas, EXJADE lietošana jāpārtrauc un jāveic atbilstoša medicīniska iejaukšanās. Pacienti, kuriem ir bijusi paaugstinātas jutības reakcija, deferaziroksu nedrīkst atsākt lietot anafilaktiskā šoka riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Redzes un dzirdes traucējumi Ziņots par dzirdes (dzirdes pavājināšanās) un redzes (lēcas apduļķošanās) traucējumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms ārstēšanas sākšanas un pēc tam ar regulāriem starplaikiem (ik pēc 12 mēnešiem) ieteicams veikt dzirdes un redzes pārbaudi (tostarp fundoskopiju). Ja terapijas laikā tiek atklāti traucējumi, var apsvērt devas samazināšanu vai zāļu lietošanas pārtraukšanu.
51

Izmaiņas asinsainā Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par leikopēnijas, trombocitopēnijas vai pancitopēnijas gadījumiem (vai šo citopēniju paasinājuma gadījumiem) un anēmijas paasinājuma gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar deferaziroksu. Lielākajai daļai šo pacientu bija iepriekš diagnosticētas hematoloģiskas slimības, kas bieži tika saistītas ar kaulu smadzeņu mazspēju. Tomēr nevar izslēgt zāļu ietekmi kā pacienta stāvokli pasliktinošu vai slimību veicinošu faktoru. Pacientiem, kuriem attīstās neizskaidrojama citopēnija, jāapsver iespēja pārtraukt zāļu lietošanu.
Citi ieteikumi Seruma feritīnu ieteicams pārbaudīt katru mēnesi, lai novērtētu pacienta atbildes reakciju uz terapiju un izvairītos no pārmērīgas helātu veidošanās (skatīt 4.2. apakšpunktu). Terapijas laikā, kad pacients saņem lielas deferaziroksa devas un kad seruma feritīna līmenis ir tuvu mērķa robežai, ieteicama devas samazināšana vai nieru un aknu funkcijas un seruma feritīna līmeņa ciešāka uzraudzība. Ja seruma feritīna līmenis pastāvīgi ir zemāks nekā 500 µg/l (ar asins pārliešanu saistīta dzelzs pārslodze) vai zemāks nekā 300 µg/l (ar asins pārliešanu nesaistīti talasēmijas sindromi), jāapsver ārstēšanas pārtraukšana.
Jāreģistrē katras seruma kreatinīna, seruma feritīna un seruma transamināžu pārbaudes rezultāti un regulāri jāveic izmaiņu analīze.
Divos klīniskajos pētījumos, kuros bērni tika ārstēti ar deferaziroksu laika periodā līdz 5 gadiem, augšanas un seksuālās attīstības traucējumi netika novēroti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tomēr vispārējas piesardzības nolūkos bērniem ar asins pārliešanas izraisītu hronisku dzelzs pārslodzi pirms ārstēšanas uzsākšanas un ar regulāriem starplaikiem (ik pēc 12 mēnešiem) jāpārbauda ķermeņa masa, augums un seksuālā attīstība.
Smagas dzelzs pārslodzes izraisīta komplikācija ir sirdsdarbības traucējumi. Pacientiem ar smagu dzelzs pārslodzi, kuri ilgstoši tiek ārstēti ar EXJADE, nepieciešams veikt sirds funkciju kontroli.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Deferaziroksa lietošanas drošums kombinācijā ar citiem dzelzs helātiem nav noskaidrota. Tādēļ to nedrīkst kombinēt ar citiem dzelzs helātus veidojošiem līdzekļiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar uzturu Lietojot EXJADE granulas kopā ar ēdienu, klīniski nozīmīgas izmaiņas deferaziroksa farmakokinētikā nebija. Kaut arī ēdienam ar augstu tauku saturu nebija nozīmīga ietekme (uzsūkšanās apjoma AUC palielinājās par 18-19%, Cmax nebija izmaiņu) uz deferaziroksa farmakokinētiku, ieteicams deferaziroksa granulas lietot kopā ar vieglu maltīt vai bez tās (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Vielas, kas var samazināt EXJADE sistēmisko iedarbību Deferaziroksa metabolismā piedalās uridīndifosfātglikuroniltransferāzes (UGT) enzīmi. Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, deferaziroksa (viena deva pa 30 mg/kg, disperģējamo tablešu formā) lietošana kopā ar spēcīgu UGT inducētāju rifampicīnu (atkārtotas devas pa 600 mg/dienā) samazināja deferaziroksa iedarbību par 44% (90% TI: 37% - 51%). Tādēļ EXJADE lietošana kopā ar spēcīgiem UGT inducētājiem (piemēram, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, ritonaviru) var samazināt EXJADE efektivitāti. Pirms un pēc kombinācijas lietošanas pacientam nepieciešams veikt seruma feritīna līmeņa kontroli, un nepieciešamības gadījumā jāpielāgo EXJADE devas.
Mehāniskā pētījumā, kurā tika noteikta enterohepatiskās reciklēšanās pakāpe, holestiramīns ievērojami samazināja deferaziroksa iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu).
52

Mijiedarbība ar midazolāmu un citām vielām, ko metabolizē CYP3A4 Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, deferaziroksa disperģējamo tablešu lietošana kopā ar midazolāmu (CYP3A4 substrātu) samazināja midazolāma iedarbību par 17% (90% TI: 8% - 26%). Klīniskajā praksē šī mijiedarbība varētu būt izteiktāka. Tādēļ, saistībā ar iespējamo iedarbības pavājināšanos, lietojot deferoksamīnu kopā ar vielām, ko metabolizē CYP3A4 (piemēram, ciklosporīnu, simvastatīnu, hormonu kontracepcijas līdzekļiem, bepridilu, ergotamīnu) jāievēro piesardzība.
Mijiedarbība ar repaglinīdu un citām vielām, ko metabolizē CYP2C8 Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot deferaziroksu, kas ir vidēji spēcīgs CYP2C8 inhibitors, (30 mg/kg/dienā, disperģējamo tablešu formā) kopā ar CYP2C8 substrātu repaglinīdu (vienā devā pa 0,5 mg), repaglinīda AUC palielinājās 2,3 reizes (90% TI [2,03-2,63]) un Cmax palielinājās attiecīgi 1,6 reizes (90% TI [1,42-1,84]). Tā kā nav veikti mijiedarbības pētījumi ar repaglinīda devām augstākām par 0,5 mg, jāizvairās no deferaziroksa lietošanas kopā ar repaglinīdu. Ja šīs zāles jālieto kopā, nepieciešams veikt rūpīgu glikozes līmeņa kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).Nevar izslēgt mijiedarbību starp deferaziroksu un citiem CYP2C8 substrātiem, kā paklitaksels.
Mijiedarbība ar teofilīnu un citām vielām, ko metabolizē CYP1A2 Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot deferaziroksu kā CYP1A2 inhibitoru (atkārtotas devas pa 30 mg/kg/dienā, disperģējamo tablešu formā) kopā ar CYP1A2 substrātu teofilīnu (viena deva pa 120 mg), teofilīna AUC palielinājās par 84% (90% TI: 73% līdz 95%). Vienas devas Cmax netika ietekmēta, tomēr devas lietojot ilgstoši, sagaidāma teofilīna Cmax palielināšanās. Tādēļ deferaziroksa lietošana kopā ar teofilīnu nav ieteicama. Ja deferazirokss tiek lietots kopā ar teofilīnu, jāapsver iespēja kontrolēt teofilīna koncentrāciju asinīs un samazināt teofilīna devu. Nevar izslēgt mijiedarbību starp deferaziroksu un citiem CYP1A2 substrātiem. Lietojot vielas, kuras galvenokārt metabolizē CYP1A2 un kurām ir šaurs terapeitiskās darbības platums (piemēram, klozapīnu, tizanidīnu), jāpiemēro tādi paši nosacījumi kā lietojot teofilīnu.
Cita informācija Deferaziroksa lietošana vienlaicīgi ar alumīniju saturošiem antacīdiem līdzekļiem nav formāli pētīta. Lai gan deferaziroksa afinitāte pret alumīniju ir zemāka nekā pret dzelzi, deferaziroksa granulas nav ieteicams lietot kopā ar alumīniju saturošiem antacīdiem līdzekļiem.
Lietojot deferaziroksu kopā ar vielām, kam ir zināma čūlu izraisoša iedarbība, piemēram NPL (tai skaitā acetilsalicilskābi lielās devās), kortikosteroīdiem vai perorālajiem bisfosfonātiem, palielinās kuņģa-zarnu trakta toksicitātes risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Deferaziroksa lietošana kopā ar antikoagulantiem palielina arī kuņģa-zarnu trakta asiņošanas risku. Lietojot deferaziroksu kombinācijā ar šīm vielām, nepieciešams veikt rūpīgu klīnisku novērošanu.
Vienlaicīga deferaziroksa un busulfāna lietošana izraisīja busulfāna iedarbības palielināšanos (AUC), bet mijiedarbības mehānisms joprojām nav skaidrs. Ja iespējams, pirms devas pielāgošanas jāveic farmakokinētikas (AUC, klīrensa) izvērtēšana ar busulfāna testa devu.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Klīniskie dati par deferaziroksa lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda daļēju reproduktīvo toksicitāti mātei toksiskās devās (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.
Piesardzības dēļ ieteicams nelietot EXJADE grūtniecības laikā, ja vien tas nav noteikti nepieciešams.
EXJADE var samazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu). Sievietēm reproduktīvā vecumā EXJADE lietošanas laikā ieteicams izmantot papildus vai alternatīvu nehormonālu kontracepcijas metodi.
53

Barošana ar krūti Pētījumos ar dzīvniekiem atklāts, ka deferazirokss ātri un ekstensīvi izdalās mātes pienā. Ietekme uz pēcnācējiem netika novērota. Nav zināms, vai deferazirokss izdalās mātes pienā cilvēkam. EXJADE lietošanas laikā bērna barošana ar krūti nav ieteicama.

Fertilitāte Auglības dati cilvēkam nav pieejami. Dzīvniekiem netika novērota nelabvēlīga ietekme uz tēviņu un mātīšu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

EXJADE maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem, kuri izjūt retāk sastopamo blakusparādību reiboni, jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums Klīniskajos pētījumos ilgstošas ārstēšanas ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm laikā pieaugušajiem un bērniem biežāk novērotās blakusparādības ir kuņģa-zarnu trakta traucējumi (pārsvarā slikta dūša, vemšana, caureja un sāpes vēderā) un ādas izsitumi. Ziņojumi par caureju biežāk saņemti no bērniem vecumā no 2 līdz 5 gadiem un no gados vecākiem cilvēkiem. Šīs reakcijas ir atkarīgas no devas, parasti ir vieglas vai vidēji smagas, pārejošas un vairumā gadījumu izzūd, pat ja ārstēšana tiek turpināta.

Klīnisko pētījumu laikā 36% pacientu konstatēja no devas atkarīgu seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos ,kas vairumā gadījumu palika normas robežās. Pirmā ārstēšanās gada laikā gan pediatriskiem, gan pieaugušiem pacientiem ar bēta-talasēmiju un dzelzs pārslodzi novēroja vidējā kreatinīna klīrensa samazināšanos, bet ir pierādījumi, ka sekojošajos ārstēšanās gados tas vairāk nesamazinās. Ir ziņots par aknu transamināžu līmeņa palielināšanos. Ieteicams drošuma uzraudzības plāns nieru un aknu rādītājiem. Dzirdes (pavājināta dzirde) un redzes (lēcas apduļķošanās) traucējumi ir retāk sastopami, un ir ieteicamas ikgadējas pārbaudes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par smagām nevēlamām ādas reakcijām (SCARs), tostarp Stīvensa-Džonsona sindromu (SJS), toksisku epidermas nekrolīzi (TEN) un zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS) saistībā ar Exjade lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tālāk blakusparādības sakārtotas, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

5. tabula

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Pancitopēnija1, trombocitopēnija1, anēmijas paasinājums1, neitropēnija1

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Paaugstinātas jutības reakcijas (tai skaitā anafilaktiskas reakcijas un

angioedēma)1

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Nav zināmi:

Metabolā acidoze1

Psihiskie traucējumi

Retāk:

Trauksme, miega traucējumi

54

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

Galvassāpes

Retāk:

Reibonis

Acu bojājumi

Retāk:

Katarakta, makulopātija

Reti:

Redzes nerva iekaisums

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk:

Kurlums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

Laringeālas sāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

Caureja, aizcietējums, vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā, vēdera

pūšanās, dispepsija

Retāk:

Asiņošana kuņģa-zarnu traktā, kuņģa čūla (tai skaitā vairākas čūlas),

divpadsmitpirkstu zarnas čūla, gastrīts

Reti:

Ezofagīts

Nav zināmi:

Kuņģa-zarnu trakta perforācija1, akūts pankreatīts1

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Paaugstināts transamināžu līmenis

Retāk:

Hepatīts, holelitiāze

Nav zināmi:

Aknu mazspēja1, 2

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Izsitumi, nieze

Retāk:

Pigmentācijas traucējumi

Reti:

Zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem

(DRESS)

Nav zināmi:

Stīvensa-Džonsona sindroms1, hipersensitivitātes vaskulīts1,

nātrene1, erythema multiforme1, alopēcija1, toksiska epidermas

nekrolīze (TEN)1

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Bieži:

Proteīnūrija

Retāk:

Nieru kanāliņu darbības traucējumi2 (iegūts Fanconi sindroms),

glikozūrija

Nav zināmi:

Akūta nieru mazspēja1, 2, tubulointersticiāls nefrīts1, nefrolitiāze1,

nieru kanāliņu nekroze1

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk:

Pireksija, tūska, nogurums

1 Ziņojumi par blakusparādībām saņemti pēc-reģistrācijas periodā. Šie ziņojumi ir balstīti uz

spontānajiem ziņojumiem, kuriem ne vienmēr ir iespējams precīzi noteikt blakusparādību

biežumu vai cēloņsakarību saistībā ar lietotajām zālēm.

2 Ziņots par smagiem gadījumiem, kas saistīti ar izmainītu apziņas līmeni hiperamonēmiskas

encefalopātijas dēļ.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Aptuveni 2% pacientu novēroja žultsakmeņu veidošanos un ar tiem saistītus aknu darbības traucējumus. Aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanos kā zāļu blakusparādību novēroja aptuveni 2% pacientu. Transamināžu līmeņa paaugstināšanās vairāk nekā 10 reižu virs normas augšējās robežas, kas liecināja par hepatītu, tika novērota retāk (0,3%). Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par aknu mazspējas gadījumiem, dažos gadījumos ar letālu iznākumu, saistībā ar deferaziroksa disperģējamo tablešu formu lietošanu, it īpaši pacientiem ar iepriekš diagnosticētu aknu cirozi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par metabolās acidozes gadījumiem. Vairumam šo pacientu tika novēroti nieru darbības traucējumi, nieru tubulopātija (Fanconi sindroms) vai caureja, vai stāvokļi, kad kā zināma komplikācija attīstās skābju-sārmu līdzsvara traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Bija novēroti smaga, akūta pankreatīta gadījumi bez dokumentētiem žultsceļu darbības traucējumiem. Tāpat kā lietojot citus dzelzs helātus veidojošus

55

līdzekļus, ar deferaziroksu ārstētiem pacientiem retāk novērota dzirdes pavājināšanās un lēcas apduļķošanās (agrīna katarakta) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kreatinīna klīrenss asins pārliešanas izraisītas dzelzs pārslodzes gadījumā Retrospektīvā metaanalīzē par 2 102 pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar bēta-talasēmiju un asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi, kurus ārstēja ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm divos randomizētos un četros atvērta tipa pētījumos līdz pieciem gadiem ilgi, pirmā ārstēšanās gada laikā novēroja vidējā kreatinīna klīrensa samazināšanos par 13,2% pieaugušiem pacientiem (95% TI:-14,4% līdz -12,1%; n=935) un 9,9% (95% TI: -11,1% līdz -8,6%; n=1 142) pediatriskiem pacientiem. 250 pacientiem, kurus novēroja līdz piecus gadus ilgi, nekonstatēja turpmāku vidējā kreatinīna klīrensa līmeņa samazināšanos.
Klīniskais pētījums pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītu talasēmijas sindromu gadījumā 1 gada pētījumā pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem un dzelzs pārslodzi (deferaziroksa disperģējamās tabletes 10 mg/kg/dienā), visbiežāk novērotās, ar pētāmo zāļu lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības bija caureja (9,1%), izsitumi (9,1%) un slikta dūša (7,3%). Attiecīgi 5,5% un 1,8% pacientu ziņots par izmaiņām seruma kreatinīna un kreatinīna klīrensa vērtībās. 1,8% pacientu ziņots par aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanos vairāk nekā 2 reizes, salīdzinot ar sākumstāvokli, un 5 reizes pārsniedzot augšējo normas robežu.
Pediatriskā populācija Divos klīniskajos pētījumos, kuros bērni tika ārstēti ar deferaziroksu laika periodā līdz 5 gadiem, augšanas un seksuālās attīstības traucējumi netika novēroti (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Bērniem vecumā no 2 līdz 5 gadiem biežāk nekā gados vecākiem pacientiem ziņots par caureju.
Par nieru tubulopātiju galvenokārt ziņots bērniem un pusaudžiem ar bēta talasēmiju, kurus ārstēja ar deferaziroksu. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par metabolās acidozes rašanos proporcionāli lielā skaitā gadījumu bērniem saistībā ar Fanconi sindromu.
Ziņots par akūtu pankreatītu, galvenokārt bērniem un pusaudžiem.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Akūtas pārdozēšanas agrīnas pazīmes ir gremošanas sistēmas darbības traucējumi, piemēram, sāpes vēderā, caureja, slikta dūša un vemšana. Ziņots par aknu un nieru darbības traucējumiem, tajā skaitā paaugstinātu aknu enzīmu līmeni un paaugstinātu kreatinīna līmeni, kas bija atgriezeniski pēc terapijas pārtraukšanas. Kļūdaini lietota vienreizēja 90 mg/kg deva izraisīja Fankoni sindromu, kas pēc terapijas beigām tika izārstēts.
Deferaziroksam nav specifiska antidota. Var lietot gan standarta pārdozēšanas ārstēšanas procedūras, gan simptomātisku ārstēšanu, atbilstoši medicīniskajām vajadzībām.
56

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: dzelzs helātus veidojošas zāļu vielas, ATĶ kods: V03AC03.
Darbības mehānisms Deferazirokss ir perorāli lietojams aktīvs dzelzs helātus veidojošs līdzeklis, kam piemīt izteikta selektivitāte pret dzelzi (III). Tas ir trīsvērtīgs ligands ar lielu afinitāti pret dzelzi, ar ko saistās attiecībā 2:1. Deferazirokss veicina dzelzs izvadīšanu, galvenokārt ar izkārnījumiem. Deferaziroksam ir zema afinitāte pret cinku un varu, un tas neizraisa pastāvīgi zemu šo metālu līmeni serumā.
Farmakodinamiskā iedarbība Dzelzs līdzsvara metabolisma pētījumā pieaugušajiem talasēmijas slimniekiem ar pārmērīgu dzelzs daudzumu deferaziroksa 10, 20 un 40 mg/kg dienas devas (disperģējamo tablešu formā) izraisīja ekskrēciju vidēji tīrā veidā attiecīgi 0,119, 0,329 un 0,445 mg Fe/kg ķermeņa masas dienā.
Klīniskā efektivitāte un drošums Klīniskie efektivitātes pētījumi ir veikti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm.
Deferazirokss pētīts 411 pieaugušajiem (vecumā 16 g.) un 292 bērniem (vecumā no 2 līdz <16 g.) ar hronisku dzelzs pārslodzi asins pārliešanas dēļ. No bērniem 52 bija vecumā no 2 līdz 5 gadiem. Pamatslimības, kuru dēļ bija nepieciešama pārliešana, bija bēta talasēmija, sirpjveida šūnu anēmija un citas iedzimtas un iegūtas anēmijas (mielodisplastiski sindromi, Diamond-Blackfan sindroms, aplastiskā anēmija un citas ļoti reti sastopamas anēmijas).
Ikdienas ārstēšana ar 20 un 30 mg/kg deferaziroksa disperģējamo tablešu devām vienu gadu pieaugušajiem un bērniem ar bēta talasēmiju, kuriem bieži tika veikta asins pārliešana, izraisīja kopīgā organisma dzelzs indikatoru līmeņa pazemināšanos; dzelzs koncentrācija aknās samazinājās attiecīgi vidēji par aptuveni -0,4 un -8,9 mg Fe/g aknu (biopsijas sausā masa (dw)), un seruma feritīns samazinājās vidēji attiecīgi par aptuveni -36 un -926 µg/l. Lietojot tādas pašas devas dzelzs izvadīšanas attiecība pret dzelzs uzņemšanu bija attiecīgi 1,02 (norāda tīro dzelzs līdzsvaru) un 1,67 (norāda tīro dzelzs izvadīšanu). Deferazirokss izraisīja līdzīgu atbildes reakciju pacientiem ar palielinātu dzelzs daudzumu un citām anēmijām. 10 mg/kg dienas deva (disperģējamo tablešu formā) vienu gadu varēja uzturēt dzelzs līmeni aknās un seruma feritīna līmeni un izraisīt tīrā dzelzs līdzsvaru pacientiem, kuri saņēma biežas asins pārliešanas vai apmaiņas transfūzijas. Seruma feritīns, kas tika novērtēts ikmēneša pārbaudēs, parādīja aknu dzelzs koncentrācijas pārmaiņas, liecinot, ka seruma feritīna pārmaiņu virzienu var izmantot, lai kontrolētu atbildes reakciju uz ārstēšanu. Neliels klīnisko datu apjoms (29 pacienti ar sākotnēji normālu sirds funkciju), kas iegūts ar kodolmagnētisko rezonansi (KMR), liecina, ka ārstēšana ar deferaziroksu pa 10-30 mg/kg/dienā (disperģējamo tablešu formā) 1 gadu var samazināt arī dzelzs līmeni sirdī (KMR vidēji T2* palielinājās no 18,3 līdz 23,0 milisekundēm).
Pivotālā salīdzinošā pētījumā, kurā piedalījās 586 pacienti ar bēta talasēmiju un asins transfūziju izraisītu dzelzs pārslodzi, kopējās pacientu grupas analīze neapstiprināja aizdomas, ka deferaziroksa disperģējamās tablete būtu mazāk efektīvas nekā deferoksamīns. Veicot šī pētījuma post-hoc analīzi tika noskaidrots, ka pacientu apakšgrupā ar dzelzs jonu koncentrāciju aknās ≥7 mg Fe/g sausā svara, kuri tika ārstēti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm (20 un 30 mg/kg) vai deferoksamīnu (35 līdz ≥50 mg/kg), tika sasniegta pietiekama efektivitāte. Tomēr pacientu apakšgrupā ar dzelzs jonu koncentrāciju aknās <7 mg Fe/g sausā svara, kuri tika ārstēti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm (5 un 10 mg/kg) vai deferoksamīnu (20 līdz 35 mg/kg), pietiekama efektivitāte netika sasniegta sakarā ar divu helātu dozēšanas disbalansu. Šis disbalanss radās, jo pacientiem, kuri tika ārstēti ar deferoksamīnu tika atļauts turpināt lietot to devu, ko viņi lietoja pirms klīniskā pētījuma, pat ja tā pārsniedza protokolā atzīmēto devu. No 56 pacientiem, jaunākiem par 6 gadiem, kuri piedalījās pivotālajā pētījumā, 28 pacienti saņēma deferaziroksa disperģējamās tabletes.
57

Preklīniskajos un klīniskajos pētījumos tika pierādīts, ka deferaziroksa disperģējamās tabletes ir tikpat aktīvas kā deferoksamīns, lietojot devu attiecībā 2:1 (piemēram, deferaziroksa disperģējamo tablešu devu, kas skaitliski atbilst pusei deferoksamīna devas). Deferaziroksa granulām var apsvērt devu attiecību 3:1 (piemēram, deferaziroksa granulu devu, kas skaitliski atbilst vienai trešajai daļai deferoksamīna devas). Tomēr šis dozēšanas ieteikums klīniskajos pētījumos netika perspektīvi novērtēts.
Bez tam, pacientiem ar dzelzs jonu koncentrāciju aknās ≥7 mg Fe/g sausā svara un vairākām reti sastopamām anēmijām vai sirpjveida anēmiju, deferaziroksa disperģējamās tabletes devās līdz pat 20 un 30 mg/kg izraisīja dzelzs koncentrācijas aknās un seruma feritīna līmeņa pazemināšanos, kas bija salīdzināms ar rezultātiem bēta talasēmijas pacientiem.
Pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <6 gadiem, salīdzinot ar kopējo pieaugušo un vecāku pediatrisko populāciju, 5 gadus ilgā novērošanas pētījumā, kurā 267 bērni ar asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi vecumā no 2 līdz <6 gadiem (iekļaušanas brīdī) saņēma deferaziroksu, nebija klīniski nozīmīgas atšķirības Exjade drošuma un panesamības profilā, ieskaitot kreatinīna līmeņa serumā paaugstināšanos par >33% un virs normas augšējās robežas ≥2 secīgās vizītēs (3,1%), kā arī alanīnaminotransferāzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanos vairāk kā 5 reizes virs augšējās normas robežas (4,3%). No 145 pacientiem, kuri pabeidza pētījumu, par atsevišķiem ALAT un aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās gadījumiem ziņoja attiecīgi 20,0% un 8,3%.
Lai izvērtētu deferaziroksa apvalkoto tablešu un disperģējamo tablešu drošumu, 173 pieaugušos un pediatriskos pacientus ar asins pārliešanu izraisītu dzelzs pārslodzi vai mielodisplastisko sindromu pētījumā ārstēja 24 nedēļas. Apvalkotajām tabletēm un disperģējamajām tabletēm novēroja salīdzināmu drošuma profilu.
Pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem un dzelzs pārslodzi ārstēšana ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm tika izvērtēta 1 gadu ilgā, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā. Pētījumā tika salīdzināta divu grupu (sākumdevas 5 un 10 mg/kg/dienā, 55 pacienti katrā grupā) ārstēšanas ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm efektivitāte, salīdzinot ar placebo (56 pacienti). Pētījumā tika iekļauti 145 pieaugušie un 21 pediatrijas pacienti. Primārais efektivitātes parametrs bija dzelzs koncentrācijas aknās (LIC) izmaiņas salīdzinot ar sākumstāvokli pēc 12 mēnešu ārstēšanas. Viens no sekundārajiem efektivitātes parametriem bija seruma feritīna līmeņa izmaiņas laika posmā no sākumstāvokļa līdz ceturtajam ceturksnim. Ar sākumdevu 10 mg/kg/dienā deferaziroksa disperģējamās tabletes izraisīja kopējā dzelzs daudzuma organismā indikatoru samazināšanos. Vidēji dzelzs koncentrācija aknās samazinājās par 3,80 mg Fe/g dw pacientiem, kuri tika ārstēti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm (sākumdeva 10 mg/kg/dienā), un palielinājās par 0,38 mg Fe/g dw pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (p<0,001). Vidēji seruma feritīna līmenis pazeminājās par 222,0 µg/l pacientiem, kuri tika ārstēti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm (sākumdeva 10 mg/kg/dienā), un paaugstinājās par 115 µg/l pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (p<0,001).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
EXJADE granulas uzrāda lielāku biopieejamību, salīdzinot ar EXJADE disperģējamo zāļu formu. Pēc zāļu stipruma pielāgošanas tukšā dūšā granulu zāļu formas (4 x 90 mg) vidējais plazmas koncentrācijas zemlīknes laukums (AUC) bija ekvivalents EXJADE disperģējamajām tabletēm (500 mg). Cmax palielinājās par 34% (90% TI: 27,9% - 40,3%), tomēr klīniskās iedarbības/atbildes reakcijas analīze neuzrādīja šī palielinājuma klīniski nozīmīgus efektus.
Uzsūkšanās Deferazirokss (disperģējamo tablešu formā) pēc iekšķīgas lietošanas maksimālo koncentrāciju plazmā (cmax) sasniedz aptuveni 1,5-4 stundu laikā(tmax) (laika mediāna). Absolūtais zemlīknes virsmas laukums, kas raksturo deferaziroksa (disperģējamo tablešu formā) bioloģisko pieejamību (AUC) ir aptuveni 70%, salīdzinot ar intravenozo devu. Granulu absolūtā biopieejamība nav noteikta. Deferaziroksa granulu biopieejamība bija par 52% lielāka nekā disperģējamajām tabletēm.
58

Rezultāti no pētījuma par uztura ietekmi, veseliem indivīdiem lietojot granulas tukšā dūšā un ar taukvielām trūcīgu (tauku saturs = aptuveni 30% no kalorijām) vai taukvielām bagātu (tauku saturs >50% no kalorijām) maltīti, liecināja, ka AUC un Cmax bija nedaudz pazemināts pēc taukvielām trūcīgas maltītes (attiecīgi 10% un 11%). Pēc taukvielām bagātīgas maltītes tikai AUC bija nedaudz palielināts (18%). Lietojot granulas kopā ar ābolu sulu vai jogurtu, ēdiena ietekmi nenovēroja.
Izkliede Deferazirokss labi (99%) saistās ar plazmas olbaltumiem, gandrīz tikai ar seruma albumīniem, un tam ir neliels izkliedes tilpums – aptuveni 14 litri pieaugušajiem.
Biotransformācija Glikuronizācija ir galvenais deferaziroksa metabolisma ceļš, pēc tam notiek izdalīšanās ar žulti. Domājams, ka notiek glikuronīdu dekonjugācija zarnās ar sekojošu reabsorbciju (enterohepatiska reciklēšanās): pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, holestiramīna ievadīšana pēc vienas deferaziroksa devas lietošanas izraisīja deferaziroksa iedarbības (AUC) samazināšanos par 45%.
Deferaziroksu glikuronizē galvenokārt UGT1A1, mazākā mērā UGT1A3. Deferaziroksa CYP450katalizētais (oksidatīvais) metabolisms cilvēkam ir nenozīmīgs (aptuveni 8%). In vitro netika novērota deferaziroksa metabolisma inhibīcija ar hidroksiurīnvielu.
Eliminācija Deferazirokss un tā metabolīti galvenokārt tiek izvadīti ar izkārnījumiem (84% no devas). Deferaziroksa un tā metabolītu izvadīšana caur nierēm ir minimāla (8% no devas). Vidējais eliminācijas pusperiods (t1/2) ir no 8 līdz 16 stundām. Deferaziroksa izvadi ar žulti nodrošina MRP2 un MXR (BCRP).
Linearitāte/nelinearitāte Deferaziroksa Cmax un AUC0-24h pastāvīgas koncentrācijas apstākļos palielinās aptuveni lineāri līdz ar devu. Lietojot vairākkārtējas devas, kopējā iedarbība palielinās ar kumulācijas faktoru 1,3-2,3.
Raksturojums atsevišķām pacientu grupām Bērni Pēc atsevišķu un daudzkārtēju devu lietošanas kopējā deferaziroksa iedarbība pusaudžiem (12 ≤17 g.v.) un bērniem (2 - <12 g.v.) bija mazāka nekā pieaugušiem pacientiem. Par 6 gadiem jaunākiem bērniem kopējā iedarbība bija aptuveni par 50% mazāka nekā pieaugušajiem. Devas tiek individuāli pielāgotas atbilstoši atbildes reakcijai, tāpēc nav paredzamas klīniskas sekas.
Dzimums Sievietēm ir nedaudz mazāks deferaziroksa šķietamais klīrenss (par 17,5%) nekā vīriešiem. Devas tiek individuāli pielāgotas atbilstoši atbildes reakcijai, tāpēc nav paredzamas klīniskas sekas.
Gados vecāki pacienti Deferaziroksa farmakokinētika gados vecākiem pacientiem (65 gadus veciem vai vecākiem) nav pētīta.
Nieru vai aknu darbības traucējumi Deferaziroksa farmakokinētika pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pētīta. Deferaziroksa farmakokinētiku neietekmēja aknu transamināžu līmenis, kas līdz 5 reizēm pārsniedza normas augšējo robežu.
59

Klīniskajos pētījumos, lietojot vienreizējas deferaziroksa disperģējamo tablešu 20 mg/kg devas, pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh) un vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh) aknu darbības traucējumiem zāļu vidējā iedarbība palielinājās attiecīgi par 16% un 76%, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu funkciju. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deferaziroksa vidējais Cmax palielinājās par 22%. Vienam pacientam ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh) iedarbība palielinājās 2,8 reizes (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti vai iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkiem. Galvenās atrades bija toksiska ietekme uz nierēm un lēcas apduļķošanās (katarakta). Līdzīgas atrades tika novērotas jaundzimušajiem un jauniem dzīvniekiem. Toksisko ietekmi uz nierēm uzskata galvenokārt par dzelzs trūkuma sekām dzīvniekiem, kuriem iepriekš nebija dzelzs pārslodzes.
Genotoksicitātes testi in vitro bija negatīvi (Ames tests, hromosomu aberācijas tests), bet deferazirokss letālās devās ar dzelzi nepiesātinātām žurkām izraisīja kodoliņu veidošanos in vivo kaulu smadzenēs, bet ne aknās. Šādu iedarbību nenovēroja iepriekš ar dzelzi piesātinātām žurkām. Deferazirokss nebija kancerogēns, lietojot to žurkām 2 gadu pētījumā, un transgēniskām p53+/- heterozigotām pelēm 6 mēnešu pētījumā.
Toksiskās ietekmes potenciālu uz vairošanos vērtēja žurkām un trušiem. Deferazirokss nebija teratogēns, bet izraisīja skeleta variāciju un nedzīvi dzimušu mazuļu sastopamības palielināšanos žurkām, lietojot lielas devas, kas bija stipri toksiskas ar dzelzi nepārsātinātai mātei. Deferazirokss neizraisīja citu ietekmi uz auglību vai vairošanos.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Celuloze, mikrokristāliska Krospovidons Povidons Magnija stearāts Silīcija dioksīds, koloidālais, bezūdens Poloksamērs
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Polietilēna tereftalāta (PET)/Alumīnija/polietilēna (PE) folijas paciņas.
Vienas kastītes iepakojumā 30 paciņas.
60

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EXJADE 90 mg granulas EU/1/06/356/020 EXJADE 180 mg granulas EU/1/06/356/021 EXJADE 360 mg granulas EU/1/06/356/022 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2006. gada 28. augusts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 18. aprīlis 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
61

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
62

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
 Papildu riska mazināšanas pasākumi Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāinformē Eiropas Zāļu aģentūra un CHMP par novērošanas programmas rezultātiem katrā dalībvalstī.
Tāpat kā par likumdošanas prasībām, arī informāciju par sekojošām nopietnām blakusparādībām ir jāziņo atbildīgajām institūcijām, kā arī jāapkopo iepriekš minēto ziņojumu veidā:
o Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās >10xULN o Ievērojama kreatinīna līmeņa paaugstināšanās o Nieru biopsijas rezultāti, ja pieejami o Katarakta o Dzirdes zudums o Žultsakmeņi
Katrā dalībvalstī pirms EXJADE laišanas tirgū RAĪ ar nacionālo kompetento iestādi jāsaskaņo izglītojošās programmas gala saturs, formāts un izplatīšanas veids, taja skaitā komunikācijas plāns, izplatīšanas veids un jebkādi citi programmas aspekti.
63

Izglītojošās programmas mērķis ir informēt veselības aprūpes speciālistus un pacientus par sekojošu risku mazināšanu:
 Neatbilstošu lietošanu un bioloģisku uzraudzību  Ārstēšanas kļūdām, kas saistītas ar zāļu formu maiņu (disperģējamās tabletes un apvalkotās
tabletes/granulas).
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jānodrošina, ka tirgū laišanas brīdī katrā dalībvalstī, kur EXJADE tirgo, visiem ārstiem un pacientiem, kuriem plāno izrakstīt, izplatīt un lietot EXJADE, ir izsniegta sekojoša izglītojošā materiāla pakete visām pieejamajām zāļu formām (t.i., disperģējamām tabletēm, apvalkotajām tabletēm un granulām) un visām indikācijām:
 Izglītojošais materiāls ārstam  Informācijas pakete pacientam.
Pēc zāļu laišanas tirgū jāveic papildus periodiska materiālu izplatīšana, īpaši pēc būtiskiem drošuma informācijas grozījumiem produkta informācijā, kas pamato izglītojošo materiālu atjaunināšanu.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam visām zāļu formām (disperģējamajām tabletēm un apvalkotajām tabletēm/granulām) jālieto atšķirīgs ārējais iepakojums, blisteri un tabletes.
Izglītojošam materiālam ārstam jāsatur:  Zāļu apraksts  Vadlīnijas veselības aprūpes speciālistam.
Vadlīnijām veselības aprūpes speciālistam jāsatur sekojoši pamatelementi:  pieejamo deferaziroksa formu (t.i., disperģējamo tablešu, apvalkoto tablešu un granulu) apraksts: o Atšķirīgās dozēšanas shēmas o Atšķirīgie lietošanas veidi o Devu pārveidošanas tabula, pārejot no vienas zāļu formas lietošanas uz citu  Ieteicamās devas un nosacījumi, uzsākot ārstēšanu.  Nepieciešamība katru mēnesi kontrolēt feritīna līmeni serumā.
 Tā kā dažiem pacientiem deferazirokss izraisa seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos: o Nepieciešams kontrolēt seruma kreatinīna līmeni:  Divas reizes atkārtoti pirms terapijas uzsākšanas  Ik nedēļu pirmā mēneša laikā pēc terapijas uzsākšanas vai terapijas izmaiņām  Pēc tam katru mēnesi.
o Nepieciešams samazināt devu par 10 mg/kg, ja:  Pieaugušajiem seruma kreatinīna līmenis paaugstinās vairāk kā par 33% virs vidējā līmeņa pirms terapijas un kreatinīna klīrenss pazeminās zem normālā raksturlieluma zemākās robežas (LLN) (90 ml/min).  Bērniem: vai nu seruma kreatinīna līmenis paaugstinās virs vecumam atbilstošās normas augšējās robežas (ULN), vai kreatinīna klīrenss pazeminās zem normālā raksturlieluma zemākās robežas (LLN) divu sekojošu vizīšu laikā.
o Nepieciešams pārtraukt terapiju pēc devas samazināšanas, ja paaugstinās seruma kreatinīna līmenis:  Pieaugušajiem un bērniem: seruma kreatinīna līmenis saglabājas vairāk kā par 33% virs vidējā līmeņa pirms terapijas vai kreatinīna klīrenss pazeminās zem normālā raksturlieluma zemākās robežas (LLN) (90 ml/min).
64

o Nepieciešams apsvērt iespēju veikt nieru biopsiju:  Seruma kreatinīna līmenis ir paaugstināts un tiek novērotas arī citas anomālijas (piemēram, proteīnūrija, Fanconi sindroma simptomi).

 Kreatinīna klīrensa noteikšanas nozīme.  Īss pārskats par kreatinīna klīrensa noteikšanas metodēm.  Tā kā pacientiem EXJADE terapijas laikā var novērot seruma transamināžu līmeņa
paaugstināšanos: o Nepieciešams veikt aknu funkciju pārbaudi pirms zāļu izrakstīšanas, vēlāk turpinot kontroli ar mēneša intervālu vai biežāk atkarībā no klīniskajām indikācijām. o Zāles nedrīkst izrakstīt pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. o Nepieciešams pārtraukt terapiju, ja novēro persistējošu vai progresējošu aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos.
 Nepieciešamība veikt ikgadēju dzirdes un oftalmoloģisko izmeklēšanu.

 Nepieciešams izveidot uzskaites tabulu, kurā tiktu atzīmēti seruma kreatinīna, kreatinīna klīrensa, proteīnūrijas, aknu enzīmu un feritīna līmeņa rādījumi pirms terapijas uzsākšanas, piemēram:

Pirms terapijas uzsākšanas

Seruma kreatinīna līmenis Diena - X

1. vērtība

Seruma kreatinīna līmenis Diena - Y

2. vērtība

X un Y ir dienas (nav noteiktas) kad tiek veiktas pārbaudes pirms terapijas uzsākšanas.

 Brīdinājums par pārmērīgu helātu veidošanās risku un nepieciešamību rūpīgi kontrolēt seruma feritīna līmeni un nieru un aknu darbības funkciju.

 Nosacījumi ārstēšanas devu pielāgošanai un pārtraukšanai, sasniedzot mērķa feritīna līmeni serumā +/- dzelzs koncentrāciju aknās.

 Ārstēšanas ieteikumi ar asins pārliešanu nesaistītas talasēmijas sindromam (Non-transfusiondependent thalassaemia – NTDT): o Informācija, ka pacientiem ar NTDT ir paredzēts tikai viens ārstēšanas kurss o Brīdinajums par nepieciešamību pediatrijas pacientiem rūpīgi kontrolēt dzelzs koncentrāciju aknās un feritīna līmeni serumā o Brīdinājums, ka ilgstošas ārstēšanas ietekme pediatrijas pacientiem šobrīd nav zināma

Pirms deferaziroksa apvalkoto tablešu laišanas tirgū veselības aprūpes speciālisti saņems sekojošas ievada paziņojuma vēstules:
 Farmaceiti – detalizētu vēstuli, kurā izskaidrota pāreja no vienas zāļu formas lietošanas uz otru;
 Ārsti – vēstuli, kura satur sekojošu informāciju: o Vadlīnijas ārstam ar informāciju par pāreju no vienas zāļu formas lietošanas uz otru zāļu formu, lai pievērstu uzmanību iespējamam nopietnam riskam, kas saistīts ar deferaziroksa kļūdainu nozīmēšanu; o Vadlīnijas pacientam ar informāciju par iespējamu dažādu zāļu formu vienlaicīgu atrašanos ES tirgū, kā arī par atšķirībām saistībā ar to lietošanu, lai pievērstu uzmanību iespējamam nopietnam riskam, kas saistīts ar deferaziroksa kļūdainu lietošanu.
Papildus ar īpašu vēstuli ārstus un farmaceitus informēs par grafiku, saskaņā ar kuru EXJADE disperģējamās tabletes izņems no ES tirgus.

65

Informācijas paketei pacientam jāsatur:  Lietošanas instrukcija  Vadlīnijas pacientam.

Vadlīnijām pacientam jāsatur sekojoši pamatelementi: o Informācija par regulāras seruma kreatinīna, kreatinīna klīrensa, proteīnūrijas, aknu enzīmu un feritīna līmeņa pārbaudes nepieciešamību. o Informācija, ka gadījumā, ja tiek novēroti nopietni nieru darbības traucējumi, var tikt apsvērta iespēja veikt nieru biopsiju. o Dažādu iekšķīgi lietojamu zāļu formu (t.i., disperģējamo tablešu, apvalkoto tablešu un granulu) pieejamība un šo formu galvenās atšķirības (piem., atšķirīgas dozēšanas shēmas, atšķirīgi lietošanas nosacījumi, īpaši saistībā ar ēdienu)

 Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi:

Apraksts
Beziejaukšanās pēcreģistrācijas drošuma pētījums (PASS – non-interventional post-authorisation safety study): RAĪ, lai izvērtētu deferaziroksa disperģējamo un apvalkoto tablešu ilgstošas lietošanas ietekmi un drošumu, atbilstoši CHMP apstiprinātam protokolam,jāveic novērojuma kohortas pētījums pediatrijas pacientiem vecumā no 10 gadiem ar talasēmiju, kas nav saistīta ar asins pārliešanu, un kuriem deferoksamīna lietošana ir kontrindicēta vai nepiemērota, Klīniskā pētījuma ziņojums jāiesniedz līdz Iejaukšanās pēcreģistrācijas drošuma pētījums PASS – non-interventional postauthorisation safety study): Lai izvērtētu deferaziroksa apvalkoto tablešu drošumu pediatriskā populācijā (īpaši, kad tabletes tiek salauztas), RAĪ atbilstoši CHMP apstiprinātam protokolam jāveic pētījums un jāiesniedz drošuma pētījuma rezultāti līdz

Izpildes termiņš 2021. gada jūnijs
2021. gada jūnijs

66

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
67

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
68

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS EXJADE 125 mg disperģējamās tabletes Deferasiroxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra disperģējamā tablete satur 125 mg deferaziroksa.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Sastāvā ir laktoze. Vairāk informācijas lasiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Disperģējamās tabletes 28 disperģējamās tabletes 84 disperģējamās tabletes 252 disperģējamās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Šīs zāles lietojiet tukšā dūšā. Pirms norīšanas iemaisiet tabletes ūdenī vai augļu sulā. Nerijiet veselas un nekošļājiet. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
69

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/06/356/001 EU/1/06/356/002 EU/1/06/356/007

28 disperģējamās tabletes 84 disperģējamās tabletes 252 disperģējamās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ EXJADE 125 mg

70

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
71

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS EXJADE 125 mg disperģējamās tabletes Deferasiroxum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
72

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS EXJADE 250 mg disperģējamās tabletes Deferasiroxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra disperģējamā tablete satur 250 mg deferaziroksa.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Sastāvā ir laktoze. Vairāk informācijas lasiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Disperģējamās tabletes 28 disperģējamās tabletes 84 disperģējamās tabletes 252 disperģējamās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Šīs zāles lietojiet tukšā dūšā. Pirms norīšanas iemaisiet tabletes ūdenī vai augļu sulā. Nerijiet veselas un nekošļājiet. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
73

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/06/356/003 EU/1/06/356/004 EU/1/06/356/008

28 disperģējamās tabletes 84 disperģējamās tabletes 252 disperģējamās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ EXJADE 250 mg

74

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
75

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS EXJADE 250 mg disperģējamās tabletes Deferasiroxum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
76

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE VIENAM IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS EXJADE 500 mg disperģējamās tabletes Deferasiroxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra disperģējamā tablete satur 500 mg deferaziroksa.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Sastāvā ir laktoze. Vairāk informācijas lasiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Disperģējamās tabletes 28 disperģējamās tabletes 84 disperģējamās tabletes 252 disperģējamās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Šīs zāles lietojiet tukšā dūšā. Pirms norīšanas iemaisiet tabletes ūdenī vai augļu sulā. Nerijiet veselas un nekošļājiet. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
77

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/06/356/005 EU/1/06/356/006 EU/1/06/356/009

28 disperģējamās tabletes 84 disperģējamās tabletes 252 disperģējamās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ EXJADE 500 mg

78

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
79

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM (AR BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS EXJADE 500 mg disperģējamās tabletes Deferasiroxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra disperģējamā tablete satur 500 mg deferaziroksa.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Sastāvā ir laktoze. Vairāk informācijas lasiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Disperģējamās tabletes Vairāku kastīšu iepakojums: 294 (3 kastītes ar 98) disperģējamās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Šīs zāles lietojiet tukšā dūšā. Pirms norīšanas iemaisiet tabletes ūdenī vai augļu sulā. Nerijiet veselas un nekošļājiet. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
80

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/06/356/010

294 (3 kastītes ar 98) disperģējamās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ EXJADE 500 mg

81

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
82

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA STARPIEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM (BEZ BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS EXJADE 500 mg disperģējamās tabletes Deferasiroxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra disperģējamā tablete satur 500 mg deferaziroksa.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Sastāvā ir laktoze. Vairāk informācijas lasiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Disperģējamās tabletes 98 disperģējamās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa. Nav paredzēts pārdošanai atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Šīs zāles lietojiet tukšā dūšā. Pirms norīšanas iemaisiet tabletes ūdenī vai augļu sulā. Nerijiet veselas un nekošļājiet. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
83

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/06/356/010

294 (3 kastītes ar 98) disperģējamās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ EXJADE 500 mg

84

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS EXJADE 500 mg disperģējamās tabletes Deferasiroxum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
85

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE VIENAM IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Exjade 90 mg apvalkotās tabletes Deferasiroxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 90 mg deferaziroksa.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
86

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/06/356/011 EU/1/06/356/012

30 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Exjade 90 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

87

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM (IESKAITOT BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Exjade 90 mg apvalkotās tabletes Deferasiroxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 90 mg deferaziroksa. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojums: 300 (10 kastītes ar 30) apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
88

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/06/356/013

300 (10 kastītes ar 30) apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Exjade 90 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

89

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA STARPIEPAKOJUMS VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM (BEZ BLUE BOX) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Exjade 90 mg apvalkotās tabletes Deferasiroxum 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 90 mg deferaziroksa. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa. Nedrīkst pārdot atsevišķi. 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
90

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMS

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/06/356/013

300 (10 kastītes ar 30) apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Exjade 90 mg

91

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Exjade 90 mg apvalkotās tabletes Deferasiroxum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
92

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE VIENAM IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Exjade 180 mg apvalkotās tabletes Deferasiroxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 180 mg deferaziroksa. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
93

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/06/356/014 EU/1/06/356/015

30 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Exjade 180 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

94

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM (IESKAITOT BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Exjade 180 mg apvalkotās tabletes Deferasiroxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 180 mg deferaziroksa. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojums: 300 (10 kastītes ar 30) apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
95

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/06/356/016

300 (10 kastītes ar 30) apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Exjade 180 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

96

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA STARPIEPAKOJUMS VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM (BEZ BLUE BOX) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Exjade 180 mg apvalkotās tabletes Deferasiroxum 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 180 mg deferaziroksa. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa. Nedrīkst pārdot atsevišķi. 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
97

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMS

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/06/356/016

300 (10 kastītes ar 30) apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Exjade 180 mg

98

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Exjade 180 mg apvalkotās tabletes Deferasiroxum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
99

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE VIENAM IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Exjade 360 mg apvalkotās tabletes Deferasiroxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 360 mg deferaziroksa. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
100

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/06/356/017 EU/1/06/356/018

30 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Exjade 360 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

101

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM (IESKAITOT BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Exjade 360 mg apvalkotās tabletes Deferasiroxum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 360 mg deferaziroksa. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojums: 300 (10 kastītes ar 30) apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
102

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/06/356/019

300 (10 kastītes ar 30) apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Exjade 360 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

103

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA STARPIEPAKOJUMS VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM (BEZ BLUE BOX) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Exjade 360 mg apvalkotās tabletes Deferasiroxum 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 360 mg deferaziroksa. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa. Nedrīkst pārdot atsevišķi. 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
104

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMS

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/06/356/019

300 (10 kastītes ar 30) apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Exjade 360 mg

105

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Exjade 360 mg apvalkotās tabletes Deferasiroxum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
106

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE VIENAM IEPAKOJUMAM 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Exjade 90 mg granulas paciņā Deferasiroxum 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra paciņa satur 90 mg deferaziroksa. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Granulas paciņā 30 paciņas 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
107

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/06/356/020

30 paciņas

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Exjade 90 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

108

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Exjade 90 mg granulas Deferasiroxum Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 162 mg 6. CITA
109

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE VIENAM IEPAKOJUMAM 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Exjade 180 mg granulas paciņā Deferasiroxum 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra paciņa satur 180 mg deferaziroksa. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Granulas paciņā 30 paciņas 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
110

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/06/356/021

30 paciņas

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Exjade 180 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

111

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Exjade 180 mg granulas Deferasiroxum Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 324 mg 6. CITA
112

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE VIENAM IEPAKOJUMAM 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Exjade 360 mg granulas paciņā Deferasiroxum 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra paciņa satur 360 mg deferaziroksa. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Granulas paciņā 30 paciņas 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
113

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/06/356/022

30 paciņas

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Exjade 360 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

114

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Exjade 360 mg granulas Deferasiroxum Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 648 mg 6. CITA
115

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
116

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
EXJADE 125 mg disperģējamās tabletes EXJADE 250 mg disperģējamās tabletes EXJADE 500 mg disperģējamās tabletes
Deferasiroxum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums vai Jūsu bērnam. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt
ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir EXJADE un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms EXJADE lietošanas 3. Kā lietot EXJADE 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt EXJADE 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir EXJADE un kādam nolūkam tās lieto
Kas ir EXJADE EXJADE sastāvā ir aktīvā viela, ko sauc par deferaziroksu. Tas ir dzelzs helātus veidojošs līdzeklis – zāles, ko lieto pārmērīga dzelzs daudzuma izvadīšanai no organisma (ko sauc arī par dzelzs pārslodzi). Tas saista un izvada lieko dzelzi, kas tad tiek izvadīts pārsvarā ar izkārnījumiem.
Kādam nolūkam lieto EXJADE Pacientiem, kuri slimo ar dažāda veida anēmijām (piemēram, talasēmiju, sirpjveida šūnu anēmiju vai mielodisplastiskiem sindromiem (MDS)), var būt nepieciešamas atkārtotas asins pārliešanas. Taču atkārtota asins pārliešana var izraisīt pārmērīga dzelzs daudzuma uzkrāšanos. Tas notiek tāpēc, ka asins sastāvā ir dzelzs un Jūsu organisms dabiskā veidā neizvada lieko dzelzi, ko esat saņēmuši ar pārlietajām asinīm. Pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem, galvenokārt pastiprinātas dzelzs uzsūkšanās no pārtikas dēļ, kas ir atbildes reakcija samazinātajam asins šūnu skaitam, ar laiku var rasties dzelzs pārslodze. Ar laiku liekais dzelzs daudzums var bojāt dzīvībai svarīgus orgānus, piemēram, aknas un sirdi. Lai izvadītu lieko dzelzi un mazinātu orgānu bojājuma risku, lieto zāles, ko sauc par dzelzs helātus veidojošiem līdzekļiem.
EXJADE lieto, lai ārstētu biežas asins pārliešanas izraisītu hronisku dzelzs pārslodzi pacientiem, vecākiem par 6 gadiem, ar bēta talasēmiju.
EXJADE lieto arī asins pārliešanas izraisītas hroniskas dzelzs pārslodzes ārstēšanai gadījumos, kad deferoksamīna terapija ir kontrindicēta vai nav piemērota pacientiem ar bēta talasēmiju un pārsvarā ar neregulāru asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi, pacientiem ar cita veida anēmijām un bērniem vecumā no 2 līdz 5 gadiem.
117

EXJADE lieto arī hroniskas dzelzs pārslodzes, kas saistīta ar talasēmijas sindromiem, bet nav saistīta ar asins pārliešanu, kad helātus veidojoša terapija ar deferoksamīnu ir kontrindicēta vai nepiemērota pacientiem vecumā no 10 gadiem.
2. Kas Jums jāzina pirms EXJADE lietošanas
Nelietojiet EXJADE šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret deferaziroksu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja tas
attiecas uz Jums, pasakiet to savam ārstam pirms EXJADE lietošanas. Ja domājat, ka Jums varētu būt alerģija, lūdziet padomu ārstam. - ja Jums ir vidēji smaga vai smaga nieru slimība. - ja Jūs šobrīd lietojat jebkādas citas dzelzs helātus saturošas zāles.
EXJADE nav ieteicams lietot - ja Jums ir progresējošs mielodisplastiskais sindroms (MDS; samazināta asins šūnu veidošanās
kaulu smadzenēs) vai progresējošs ļaundabīgs audzējs.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms EXJADE lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: - ja Jums ir nieru vai aknu darbības traucējumi. - ja Jums ir sirdsdarbības traucējumi, kas saistīti ar dzelzs pārslodzi. - ja Jūs pamanāt būtisku izdalītā urīna daudzuma samazināšanos (nieru darbības traucējumu
pazīme). - ja Jums attīstās smagi izsitumi vai apgrūtināta elpošana un reibonis, vai sejas vai rīkles tūska
(smagu alerģisku reakciju pazīmes, skatīt arī apakšpunktu 4. „Iespējamās blakusparādības”). - ja Jums ir jebkuru sekojošo simptomu kombinācija: izsitumi, ādas apsārtums, čūlas uz lūpām,
acīm vai mutē, ādas lobīšanās, smags drudzis, gripai līdzīgi simptomi, palielināti limfmezgli (smagu ādas reakciju pazīmes, skatīt arī 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”). - ja Jums vienlaicīgi attīstās miegainība, sāpes vēdera augšējā daļā, attīstās vai pastiprinās ādas vai acu dzelte un tumšas krāsas urīns (aknu darbības traucējumu pazīmes). - ja Jums ir apgrūtināta domāšana, informācijas atcerēšanās vai sarežģījumu risināšana, esat mazāk uzmanīgs vai Jums ir samazinājusiessaprašanas spēja, vai jūtaties ļoti miegains un bez enerģijas (augsta amonija līmeņa asinīs pazīme, kas var būt saistīta ar aknu vai nieru darbības traucējumiem; skatīt arī 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”). - ja Jums ir asins vemšana un/vai melni izkārnījumi. - ja Jums bieži ir sāpes vēderā, īpaši pēc ēšanas vai pēc EXJADE lietošanas. - ja Jums bieži ir grēmas. - ja asins analīzēs Jums konstatēts zems trombocītu vai balto asins šūnu skaits. - ja Jums ir redzes miglošanās. - ja Jums ir caureja vai vemšana. Ja kaut kas no iepriekšminētā attiecas uz Jums, nekavējoties pastāstiet to savam ārstam.
EXJADE terapijas uzraudzība Ārstēšanas laikā Jums regulāri tiks veiktas asins un urīna analīzes. Tajās tiks pārbaudīts dzelzs daudzums Jūsu organismā (feritīna līmenis asinīs), lai redzētu, cik labi EXJADE iedarbojas. Ar analīzēm tiks pārbaudīta arī Jūsu nieru darbība (kreatinīna līmenis asinīs, proteīnu klātbūtne urīnā) un aknu darbība (transamināžu līmenis asinīs). Jūsu ārsts var Jums ieteikt veikt nieru biopsiju, ja viņam/viņai radīsies aizdomas par nopietniem nieru bojājumiem. Jums var arī veikt MRI (magnētiskās rezonanses izmeklējumus), lai noteiktu dzelzs daudzumu Jūsu aknās. Jūsu ārsts ņems vērā šo analīžu rezultātus, kad lems par Jums piemērotāko EXJADE devu un izmantos šo analīžu rezultātus, lai pieņemtu lēmumu, kad Jums būtu jāpārtrauc EXJADE lietošana.
Katru gadu ārstēšanas laikā piesardzības dēļ Jums tiks pārbaudīta redze un dzirde.
118

Citas zāles un EXJADE Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Īpaši pievērsiet uzmanību sekojošām zālēm: - citi dzelzs helāti, ko nedrīkst lietot vienlaicīgi ar EXJADE, - antacīdi (zāles grēmu/dedzināšanas ārstēšanai), kuru sastāvā ir alumīnijs, ko nedrīkst lietot tajā
pašā dienas laikā kad EXJADE, - ciklosporīns (lieto, lai novērstu pārstādītā orgāna atgrūšanu vai citu slimību gadījumā,
piemēram, reimatoīdais artrīts vai atopiskais dermatīts), - simvastatīns (lieto, lai pazeminātu holesterīna līmeni asinīs), - daži pretsāpju un pretiekaisuma līdzekļi (piemēram, aspirīns, ibuprofēns, kortikosteroīdi), - perorālie bisfosfonāti (lieto, lai ārstētu osteoporozi), - antikoagulanti (lieto, lai novērstu vai ārstētu asins trombu veidošanos), - hormonālie kontracepcijas līdzekļi (pretapaugļošanās līdzekļi), - bepridils, ergotamīns (lieto sirds problēmām un migrēnai), - repaglinīds (lieto, lai ārstētu diabētu), - rifampicīns (lieto, lai ārstētu tuberkulozi), - fenitoīns, fenobarbitāls, karbamazepīns (lieto, lai ārstētu epilepsiju), - ritonavīrs (lieto, lai ārstētu HIV infekciju), - paklitaksels (lieto, lai ārstētu vēzi), - teofilīns (lieto, lai ārstētu elpošanas slimības, piemēram, astmu), - klozapīns (lieto, lai ārstētu psihiskos traucējumus, piemēram, šizofrēniju), - tizanidīns (lieto, lai atslābinātu muskuļus), - holestiramīns (lieto, lai pazeminātu holesterīna līmeni asinīs), - busulfāns (lieto pirms transplantācijas, lai sagrautu kaulu smadzenes pirms transplantāta).
Var būt nepieciešams veikt papildus izmeklējumus, lai kontrolētu dažu zāļu koncentrāciju asinīs.
Gados vecāki cilvēki (65 gadus veci un vecāki) 65 gadus veci un vecāki cilvēki EXJADE drīkst lietot tādā pašā devā kā citi pieaugušie. Gados vecākiem pacientiem blakusparādības (it īpaši caureja) var attīstīties biežāk nekā gados jauniem pacientiem. Ārstam šie pacienti rūpīgi jākontrolē, lai konstatētu blakusparādības, kuru gadījumā var būt nepieciešams veikt devas korekciju.
Bērni un pusaudži Bērni un pusaudži no 2 gadu vecuma, kuriem tiek regulāri veikta asins pārliešana, un bērni un pusaudži vecāki par 10 gadiem, kuriem netiek veikta regulāra asins pārliešana, drīkst lietot EXJADE. Pacientam augot, ārsts pielāgos devu.
EXJADE nav ieteicams lietot bērniem, kuri ir jaunāki par 2 gadiem.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
EXJADE nav ieteicams grūtniecības laikā, ja vien nav noteikti nepieciešams.
Ja Jūs šobrīd izmantojat iekšķīgi lietojamu kontracepcijas līdzekli vai izmantojat kontracepcijas plāksteri, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās, Jums vajadzētu lietot papildus vai cita veida kontracepcijas līdzekli (piem., prezervatīvu), jo EXJADE var samazināt iekšķīgi lietojamo vai plākstera veida kontracepcijas līdzekļu efektivitāti.
Ārstēšanas laikā ar EXJADE bērna barošana ar krūti nav ieteicama.
119

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ja pēc EXJADE lietošanas jūtat reiboni, nevadiet transportlīdzekli un nedarbiniet nekādas iekārtas vai mehānismus, līdz nejūtaties atkal labi. EXJADE satur laktozi Ja ārsts Jums teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar savu ārstu.
3. Kā lietot EXJADE Ārstēšanu ar EXJADE kontrolēs ārsts, kuram ir pieredze asins pārliešanas izraisītas dzelzs pārslodzes ārstēšanā. Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Cik daudz EXJADE lietot EXJADE deva visiem pacientiem ir atkarīga no ķermeņa masas. Ārsts aprēķinās Jums nepieciešamo devu un pateiks, cik daudz tablešu katru dienu lietot.  Pacientiem, kuriem veic regulāru asins pārliešanu, parastā EXJADE disperģējamo tablešu
dienas deva ārstēšanas sākumā ir 20 mg uz kilogramu ķermeņa masas. Ņemot vērā Jūsu individuālās ārstēšanas vajadzības, ārsts var ieteikt lielāku vai mazāku sākuma devu.  Pacientiem, kuriem neveic regulāru asins pārliešanu, parastā EXJADE disperģējamo tablešu dienas deva ārstēšanas sākumā ir 10 mg uz kilogramu ķermeņa masas.  Atkarībā no tā, kāda ir Jūsu atbildes reakcija pret ārstēšanu, Jūsu ārsts vēlāk var pielāgot ārstēšanu, palielinot vai samazinot devu.  Maksimālā ieteicamā EXJADE disperģējamo tablešu dienas deva ir 40 mg uz kilogramu ķermeņa masas pacientiem, kuriem veic regulāru asins pārliešanu, 20 mg uz kilogramu ķermeņa masas pieaugušiem pacientiem, kuriem neveic regulāru asins pārliešanu, un 10 mg uz kilogramu ķermeņa masas bērniem un pusaudžiem, kuriem neveic regulāru asins pārliešanu. Deferazirokss ir pieejams arī kā „apvalkotās tabletes” un granulas. Ja Jūs pārejat no apvalkoto tablešu vai granulu lietošanas uz disperģējamajām tabletēm, Jums būs nepieciešama devas pielāgošana. Kad lietot EXJADE  Lietojiet EXJADE reizi dienā, katru dienu aptuveni vienā un tai pašā laikā.  Lietojiet EXJADE disperģējamās tabletes tukšā dūšā.  Tad pagaidiet vismaz 30 minūtes, pirms kaut ko ēdat. EXJADE lietošana katru dienu vienā un tai pašā laikā arī palīdzēs atcerēties, ka jālieto tabletes.
120

Kā lietot EXJADE:  Iemetiet tableti(es) glāzē ūdens vai ābolu vai apelsīnu sulas (100
līdz 200 ml).  Maisiet, līdz tablete(s) pilnīgi izšķīdusi(šas). Šķīdums glāzē
izskatīsies duļķains.  Izdzeriet visu glāzes saturu. Tad atlikumam glāzē pievienojiet
nedaudz ūdens vai sulas, samaisiet šķīdumu un izdzeriet arī to. Nešķīdiniet tabletes putojošos dzērienos un pienā. Nekošļājiet, nelauziet un nesasmalciniet tabletes. Nerijiet tabletes nesasmalcinātā veidā.
Cik ilgi jālieto EXJADE Turpiniet EXJADE lietošanu katru dienu tik ilgi, cik ārsts Jums teicis. Šī ir ilgstoša ārstēšana, kas var ilgt mēnešiem vai gadiem. Ārsts regulāri pārbaudīs Jūsu veselības stāvokli, lai pārliecinātos, vai ārstēšanai ir vēlamais rezultāts (skatīt arī apakšpunktu 2.: “EXJADE terapijas uzraudzība”). Ja Jums ir jautājumi par to, cik ilgi lietot EXJADE, vaicājiet savam ārstam. Ja esat lietojis EXJADE vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis pārāk daudz EXJADE vai kāds cits nejauši lietojis Jūsu tabletes, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai slimnīcu un lūdziet padomu. Parādiet ārstam tablešu iepakojumu. Var būt nepieciešama neatliekama medicīniska ārstēšana. Jums var būt tādas pazīmes kā sāpes vēderā, caureja, slikta dūša un vemšana, un nieru vai aknu problēmas, kas var būt nopietnas. Ja esat aizmirsis lietot EXJADE Ja esat aizmirsis devu, lietojiet to, līdzko atceraties, tai pašā dienā. Nākamo devu lietojiet atbilstoši plānam. Nelietojiet dubultu devu nākamajā dienā, lai aizvietotu aizmirsto tableti(es). Ja pārtraucat lietot EXJADE Nepārtrauciet EXJADE lietošanu, ja vien ārsts Jums to neiesaka. Ja pārtrauksiet lietošanu, liekais dzelzs vairs netiks izvadīts no Jūsu organisma (skatīt arī apakšpunktu “Cik ilgi jālieto EXJADE”).
121

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Vairums blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagi izteiktas un parasti izzūd pēc dažu dienu vai nedēļu ārstēšanas.
Dažas blakusparādības var būt nopietnas, var būt nepieciešama neatliekama medicīniska palīdzība. Šīs blakusparādības rodas retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 100 cilvēkiem) vai reti (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 1 000 cilvēkiem).  Ja Jums rodas smagi izsitumi, vai ir apgrūtināta elpošana un reibonis vai tūska, galvenokārt
sejas vai rīkles (smagu alerģisku reakciju pazīmes),  Ja Jums ir jebkuru sekojošo simptomu kombinācija: izsitumi, ādas apsārtums, čūlas uz lūpām,
acīm vai mutē, ādas lobīšanās, smags drudzis, gripai līdzīgi simptomi, palielināti limfmezgli (smagu ādas reakciju pazīmes),  Ja Jūs pamanāt būtisku izdalītā urīna daudzuma samazināšanos (nieru darbības traucējumu pazīme),  Ja Jums vienlaicīgi attīstās miegainība, sāpes vēdera augšējā daļā, attīstās vai pastiprinās ādas vai acu dzelte un tumšas krāsas urīns (aknu darbības traucējumu pazīmes),  Ja Jums ir apgrūtināta domāšana, informācijas atcerēšanās vai sarežģījumu risināšana, esat mazāk uzmanīgs vai Jums ir samazinājusies saprašanas spēja, vai jūtaties ļoti miegains un bez enerģijas (augsta amonija līmeņa asinīs pazīme, kas var būt saistīta ar aknu vai nieru darbības traucējumiem un var izraisīt smadzeņu darbības traucējumus),  Ja Jums ir asins vemšana un/vai melni izkārnījumi,  Ja Jums bieži ir sāpes vēderā, īpaši pēc ēšanas vai pēc EXJADE lietošanas,  Ja Jums bieži ir grēmas,  Ja Jums ir daļējs redzes zudums,  Ja Jums ir stipras sāpes vēdera augšdaļā (pankreatīts), pārtrauciet šo zāļu lietošanu un uzreiz pasakiet to ārstam.
Dažas blakusparādības var kļūt nopietnas. Šīs blakusparādības rodas retāk.  Ja Jums kļūst miglaina redze,  ja Jums pavājinās dzirde, pēc iespējas ātrāk pasakiet to savam ārstam.
Citas blakusparādības Ļoti bieži (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem)  Izmainīti nieru funkciju rādītāji.
Bieži (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem)  Kuņģa-zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā, vēdera
pūšanās, aizcietējums, gremošanas traucējumi  Izsitumi  Galvassāpes  Izmainīti aknu funkciju rādītāji  Nieze  Izmaiņas urīna analīzēs (olbaltums urīnā) Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, pasakiet to savam ārstam.
122

Retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 100 cilvēkiem)  Reibonis  Drudzis  Kakla iekaisums  Roku vai kāju pietūkums  Ādas krāsas izmaiņas  Trauksme  Miega traucējumi  Nogurums Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, pasakiet to savam ārstam.
Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).  Samazināts asins šūnu, kas saistītas ar asins recēšanu, skaits (trombocitopēnija), samazināts
sarkano asins šūnu skaits (anēmijas pastiprināšanās), samazināts balto asins šūnu skaits (neitropēnija) vai samazināts visu veidu asins šūnu skaits (pancitopēnija)  Matu izkrišana  Nierakmeņi  Samazināts urīna daudzums  Kuņģa vai zarnas sienas plīsums, kas var būt sāpīgs un izraisīt sliktu dūšu  Stipras sāpes vēdera augšdaļā (pankreatīts)  Skābju līmeņa izmaiņas asinīs
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt EXJADE
 Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.  Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz blistera un kastītes pēc “EXP”.
Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.  Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.  Nelietojiet tādu iepakojumu, kas ir bojāts, vai ir redzams, ka tas bijis atvērts.  Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,
kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko EXJADE satur Aktīvā viela ir deferazirokss. Katra disperģējamā tablete satur 125 mg deferaziroksa. Katra disperģējamā tablete satur 250 mg deferaziroksa. Katra disperģējamā tablete satur 500 mg deferaziroksa. Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, A tipa krospovidons, povidons, nātrija laurilsulfāts, mikrokristāliska celuloze, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds un magnija stearāts.
123

EXJADE ārējais izskats un iepakojums EXJADE ir disperģējamu tablešu veidā. Tabletes ir baltas līdz iedzeltenas, apaļas un plakanas. • Uz katras EXJADE 125 mg tabletes vienā pusē ir marķējums „J 125”, bet otrā – „NVR”. • Uz katras EXJADE 250 mg tabletes vienā pusē ir marķējums „J 250”, bet otrā – „NVR”. • Uz katras EXJADE 500 mg tabletes vienā pusē ir marķējums „J 500”, bet otrā – „NVR”.

EXJADE 125 mg, 250 mg un 500 mg disperģējamās tabletes ir pieejamas vienas kastītes iepakojumos ar 28, 84 vai 252 disperģējamajām tabletēm. EXJADE 500 mg disperģējamās tabletes ir pieejamas arī vairāku kastīšu iepakojumos ar 294 (3 kastītes ar 98) disperģējamajām tabletēm. Jūsu valstī var nebūt pieejami visi iepakojuma lielumi vai stiprumi.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

Ražotājs Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555

Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

124

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00
France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600
România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01
Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

125

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
EXJADE 90 mg apvalkotās tabletes EXJADE 180 mg apvalkotās tabletes EXJADE 360 mg apvalkotās tabletes
Deferasiroxum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums vai Jūsu bērnam. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt
ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir EXJADE un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms EXJADE lietošanas 3. Kā lietot EXJADE 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt EXJADE 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir EXJADE un kādam nolūkam tās lieto
Kas ir EXJADE EXJADE sastāvā ir aktīvā viela, ko sauc par deferaziroksu. Tas ir dzelzs helātus veidojošs līdzeklis – zāles, ko lieto pārmērīga dzelzs daudzuma izvadīšanai no organisma (ko sauc arī par dzelzs pārslodzi). Tas saista un izvada lieko dzelzi, kas tad tiek izvadīts pārsvarā ar izkārnījumiem.
Kādam nolūkam lieto EXJADE Pacientiem, kuri slimo ar dažāda veida anēmijām (piemēram, talasēmiju, sirpjveida šūnu anēmiju vai mielodisplastiskiem sindromiem (MDS)), var būt nepieciešamas atkārtotas asins pārliešanas. Taču atkārtota asins pārliešana var izraisīt pārmērīga dzelzs daudzuma uzkrāšanos. Tas notiek tāpēc, ka asins sastāvā ir dzelzs un Jūsu organisms dabiskā veidā neizvada lieko dzelzi, ko esat saņēmuši ar pārlietajām asinīm. Pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem, galvenokārt pastiprinātas dzelzs uzsūkšanās no pārtikas dēļ, kas ir atbildes reakcija samazinātajam asins šūnu skaitam, ar laiku var rasties dzelzs pārslodze. Ar laiku liekais dzelzs daudzums var bojāt dzīvībai svarīgus orgānus, piemēram, aknas un sirdi. Lai izvadītu lieko dzelzi un mazinātu orgānu bojājuma risku, lieto zāles, ko sauc par dzelzs helātus veidojošiem līdzekļiem.
EXJADE lieto, lai ārstētu biežas asins pārliešanas izraisītu hronisku dzelzs pārslodzi pacientiem, vecākiem par 6 gadiem, ar bēta talasēmiju.
EXJADE lieto arī asins pārliešanas izraisītas hroniskas dzelzs pārslodzes ārstēšanai gadījumos, kad deferoksamīna terapija ir kontrindicēta vai nav piemērota pacientiem ar bēta talasēmiju un pārsvarā ar neregulāru asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi, pacientiem ar cita veida anēmijām un bērniem vecumā no 2 līdz 5 gadiem.
126

EXJADE lieto arī hroniskas dzelzs pārslodzes, kas saistīta ar talasēmijas sindromiem, bet nav saistīta ar asins pārliešanu, kad helātus veidojoša terapija ar deferoksamīnu ir kontrindicēta vai nepiemērota pacientiem vecumā no 10 gadiem.
2. Kas Jums jāzina pirms EXJADE lietošanas
Nelietojiet EXJADE šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret deferaziroksu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja tas
attiecas uz Jums, pasakiet to savam ārstam pirms EXJADE lietošanas. Ja domājat, ka Jums varētu būt alerģija, lūdziet padomu ārstam. - ja Jums ir vidēji smaga vai smaga nieru slimība. - ja Jūs šobrīd lietojat jebkādas citas dzelzs helātus saturošas zāles.
EXJADE nav ieteicams lietot - ja Jums ir progresējošs mielodisplastiskais sindroms (MDS; samazināta asins šūnu veidošanās
kaulu smadzenēs) vai progresējošs ļaundabīgs audzējs.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms EXJADE lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: - ja Jums ir nieru vai aknu darbības traucējumi. - ja Jums ir sirdsdarbības traucējumi, kas saistīti ar dzelzs pārslodzi. - ja Jūs pamanāt būtisku izdalītā urīna daudzuma samazināšanos (nieru darbības traucējumu
pazīme). - ja Jums attīstās smagi izsitumi vai apgrūtināta elpošana un reibonis, vai sejas vai rīkles tūska
(smagu alerģisku reakciju pazīmes, skatīt arī apakšpunktu 4. „Iespējamās blakusparādības”). - ja Jums ir jebkuru sekojošo simptomu kombinācija: izsitumi, ādas apsārtums, čūlas uz lūpām,
acīm vai mutē, ādas lobīšanās, smags drudzis, gripai līdzīgi simptomi, palielināti limfmezgli (smagu ādas reakciju pazīmes, skatīt arī 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”). - ja Jums vienlaicīgi attīstās miegainība, sāpes vēdera augšējā daļā, attīstās vai pastiprinās ādas vai acu dzelte un tumšas krāsas urīns (aknu darbības traucējumu pazīmes). - ja Jums ir apgrūtināta domāšana, informācijas atcerēšanās vai sarežģījumu risināšana, esat mazāk uzmanīgs vai Jums ir samazinājusiessaprašanas spēja, vai jūtaties ļoti miegains un bez enerģijas (augsta amonija līmeņa asinīs pazīme, kas var būt saistīta ar aknu vai nieru darbības traucējumiem; skatīt arī 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”). - ja Jums ir asins vemšana un/vai melni izkārnījumi. - ja Jums bieži ir sāpes vēderā, īpaši pēc ēšanas vai pēc EXJADE lietošanas. - ja Jums bieži ir grēmas. - ja asins analīzēs Jums konstatēts zems trombocītu vai balto asins šūnu skaits. - ja Jums ir redzes miglošanās. - ja Jums ir caureja vai vemšana. Ja kaut kas no iepriekšminētā attiecas uz Jums, nekavējoties pastāstiet to savam ārstam.
EXJADE terapijas uzraudzība Ārstēšanas laikā Jums regulāri tiks veiktas asins un urīna analīzes. Tajās tiks pārbaudīts dzelzs daudzums Jūsu organismā (feritīna līmenis asinīs), lai redzētu, cik labi EXJADE iedarbojas. Ar analīzēm tiks pārbaudīta arī Jūsu nieru darbība (kreatinīna līmenis asinīs, proteīnu klātbūtne urīnā) un aknu darbība (transamināžu līmenis asinīs). Jūsu ārsts var Jums ieteikt veikt nieru biopsiju, ja viņam/viņai radīsies aizdomas par nopietniem nieru bojājumiem. Jums var arī veikt MRI (magnētiskās rezonanses izmeklējumus), lai noteiktu dzelzs daudzumu Jūsu aknās. Jūsu ārsts ņems vērā šo analīžu rezultātus, kad lems par Jums piemērotāko EXJADE devu un izmantos šo analīžu rezultātus, lai pieņemtu lēmumu, kad Jums būtu jāpārtrauc EXJADE lietošana.
Katru gadu ārstēšanas laikā piesardzības dēļ Jums tiks pārbaudīta redze un dzirde.
127

Citas zāles un EXJADE Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Īpaši pievērsiet uzmanību sekojošām zālēm: - citi dzelzs helāti, ko nedrīkst lietot vienlaicīgi ar EXJADE, - antacīdi (zāles grēmu/dedzināšanas ārstēšanai), kuru sastāvā ir alumīnijs, ko nedrīkst lietot tajā
pašā dienas laikā kad EXJADE, - ciklosporīns (lieto, lai novērstu pārstādītā orgāna atgrūšanu vai citu slimību gadījumā,
piemēram, reimatoīdais artrīts vai atopiskais dermatīts), - simvastatīns (lieto, lai pazeminātu holesterīna līmeni asinīs), - daži pretsāpju un pretiekaisuma līdzekļi (piemēram, aspirīns, ibuprofēns, kortikosteroīdi), - perorālie bisfosfonāti (lieto, lai ārstētu osteoporozi), - antikoagulanti (lieto, lai novērstu vai ārstētu asins trombu veidošanos), - hormonālie kontracepcijas līdzekļi (pretapaugļošanās līdzekļi), - bepridils, ergotamīns (lieto sirds problēmām un migrēnai), - repaglinīds (lieto, lai ārstētu diabētu), - rifampicīns (lieto, lai ārstētu tuberkulozi), - fenitoīns, fenobarbitāls, karbamazepīns (lieto, lai ārstētu epilepsiju), - ritonavīrs (lieto, lai ārstētu HIV infekciju), - paklitaksels (lieto, lai ārstētu vēzi), - teofilīns (lieto, lai ārstētu elpošanas slimības, piemēram, astmu), - klozapīns (lieto, lai ārstētu psihiskos traucējumus, piemēram, šizofrēniju), - tizanidīns (lieto, lai atslābinātu muskuļus), - holestiramīns (lieto, lai pazeminātu holesterīna līmeni asinīs), - busulfāns (lieto pirms transplantācijas, lai sagrautu kaulu smadzenes pirms transplantāta).
Var būt nepieciešams veikt papildus izmeklējumus, lai kontrolētu dažu zāļu koncentrāciju asinīs.
Gados vecāki cilvēki (65 gadus veci un vecāki) 65 gadus veci un vecāki cilvēki EXJADE drīkst lietot tādā pašā devā kā citi pieaugušie. Gados vecākiem pacientiem blakusparādības (it īpaši caureja) var attīstīties biežāk nekā gados jauniem pacientiem. Ārstam šie pacienti rūpīgi jākontrolē, lai konstatētu blakusparādības, kuru gadījumā var būt nepieciešams veikt devas korekciju.
Bērni un pusaudži Bērni un pusaudži no 2 gadu vecuma, kuriem tiek regulāri veikta asins pārliešana, un bērni un pusaudži vecāki par 10 gadiem, kuriem netiek veikta regulāra asins pārliešana, drīkst lietot EXJADE. Pacientam augot, ārsts pielāgos devu.
EXJADE nav ieteicams lietot bērniem, kuri ir jaunāki par 2 gadiem.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
EXJADE nav ieteicams grūtniecības laikā, ja vien nav noteikti nepieciešams.
Ja Jūs šobrīd izmantojat iekšķīgi lietojamu kontracepcijas līdzekli vai izmantojat kontracepcijas plāksteri, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās, Jums vajadzētu lietot papildus vai cita veida kontracepcijas līdzekli (piem., prezervatīvu), jo EXJADE var samazināt iekšķīgi lietojamo vai plākstera veida kontracepcijas līdzekļu efektivitāti.
Ārstēšanas laikā ar EXJADE bērna barošana ar krūti nav ieteicama.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ja pēc EXJADE lietošanas jūtat reiboni, nevadiet transportlīdzekli un nedarbiniet nekādas iekārtas vai mehānismus, līdz nejūtaties atkal labi.
128

3. Kā lietot EXJADE
Ārstēšanu ar EXJADE kontrolēs ārsts, kuram ir pieredze asins pārliešanas izraisītas dzelzs pārslodzes ārstēšanā.
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz EXJADE lietot EXJADE deva visiem pacientiem ir atkarīga no ķermeņa masas. Ārsts aprēķinās Jums nepieciešamo devu un pateiks, cik daudz tablešu katru dienu lietot.  Pacientiem, kuriem veic regulāru asins pārliešanu, parastā EXJADE apvalkoto tablešu dienas
deva ārstēšanas sākumā ir 14 mg uz kilogramu ķermeņa masas. Ņemot vērā Jūsu individuālās ārstēšanas vajadzības, ārsts var ieteikt lielāku vai mazāku sākuma devu.  Pacientiem, kuriem neveic regulāru asins pārliešanu, parastā EXJADE apvalkoto tablešu dienas deva ārstēšanas sākumā ir 7 mg uz kilogramu ķermeņa masas.  Atkarībā no tā, kāda ir Jūsu atbildes reakcija pret ārstēšanu, Jūsu ārsts vēlāk var pielāgot ārstēšanu, palielinot vai samazinot devu.  Maksimālā ieteicamā EXJADE apvalkoto tablešu dienas deva ir:  28 mg uz kilogramu ķermeņa masas pacientiem, kuriem veic regulāru asins pārliešanu,  14 mg uz kilogramu ķermeņa masas pieaugušiem pacientiem, kuriem neveic regulāru
asins pārliešanu,  7 mg uz kilogramu ķermeņa masas bērniem un pusaudžiem, kuriem neveic regulāru asins
pārliešanu.
Deferazirokss ir pieejams arī kā „disperģējamās tabletes”. Ja Jūs pārejat no disperģējamo tablešu lietošanas uz apvalkotām tabletēm, Jums būs nepieciešama devas pielāgošana.
Kad lietot EXJADE  Lietojiet EXJADE ar nelielu daudzumu ūdens vienu reizi dienā, katru dienu aptuveni vienā un
tai pašā laikā.  Lietojiet EXJADE apvalkotās tabletes vai nu tukšā dūšā vai kopā ar vieglu maltīti. EXJADE lietošana katru dienu vienā un tai pašā laikā arī palīdzēs atcerēties, ka jālieto tabletes.
Pacienti, kuri nevar norīt veselu tableti, EXJADE apvalkoto tableti var sasmalcināt un uzbērt visu devu uz mīksta ēdiena, piemēram, jogurta vai ābolu biezeņa (sasmalcināta ābola). Deva jālieto nekavējoties un pilnībā. To nedrīkst uzglabāt, lietošanai vēlāk.
Cik ilgi jālieto EXJADE Turpiniet EXJADE lietošanu katru dienu tik ilgi, cik ārsts Jums teicis. Šī ir ilgstoša ārstēšana, kas var ilgt mēnešiem vai gadiem. Ārsts regulāri pārbaudīs Jūsu veselības stāvokli, lai pārliecinātos, vai ārstēšanai ir vēlamais rezultāts (skatīt arī apakšpunktu 2.: “EXJADE terapijas uzraudzība”).
Ja Jums ir jautājumi par to, cik ilgi lietot EXJADE, vaicājiet savam ārstam.
Ja esat lietojis EXJADE vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis pārāk daudz EXJADE vai kāds cits nejauši lietojis Jūsu tabletes, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai slimnīcu un lūdziet padomu. Parādiet ārstam tablešu iepakojumu. Var būt nepieciešama neatliekama medicīniska ārstēšana. Jums var būt tādas pazīmes kā sāpes vēderā, caureja, slikta dūša un vemšana, un nieru vai aknu problēmas, kas var būt nopietnas.
129

Ja esat aizmirsis lietot EXJADE Ja esat aizmirsis devu, lietojiet to, līdzko atceraties, tai pašā dienā. Nākamo devu lietojiet atbilstoši plānam. Nelietojiet dubultu devu nākamajā dienā, lai aizvietotu aizmirsto tableti(es).
Ja pārtraucat lietot EXJADE Nepārtrauciet EXJADE lietošanu, ja vien ārsts Jums to neiesaka. Ja pārtrauksiet lietošanu, liekais dzelzs vairs netiks izvadīts no Jūsu organisma (skatīt arī apakšpunktu “Cik ilgi jālieto EXJADE”).
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Vairums blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagi izteiktas un parasti izzūd pēc dažu dienu vai nedēļu ārstēšanas.
Dažas blakusparādības var būt nopietnas, var būt nepieciešama neatliekama medicīniska palīdzība. Šīs blakusparādības rodas retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 100 cilvēkiem) vai reti (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 1 000 cilvēkiem).  Ja Jums rodas smagi izsitumi, vai ir apgrūtināta elpošana un reibonis vai tūska, galvenokārt
sejas vai rīkles (smagu alerģisku reakciju pazīmes),  Ja Jums ir jebkuru sekojošo simptomu kombinācija:izsitumi, ādas apsārtums, čūlas uz lūpām,
acīm vai mutē, ādas lobīšanās, smags drudzis, gripai līdzīgi simptomi, palielināti limfmezgli (smagu ādas reakciju pazīmes),  Ja Jūs pamanāt būtisku izdalītā urīna daudzuma samazināšanos (nieru darbības traucējumu pazīme),  Ja Jums vienlaicīgi attīstās miegainība, sāpes vēdera augšējā daļā, attīstās vai pastiprinās ādas vai acu dzelte un tumšas krāsas urīns (aknu darbības traucējumu pazīmes),  Ja Jums ir apgrūtināta domāšana, informācijas atcerēšanās vai sarežģījumu risināšana, esat mazāk uzmanīgs vai Jums ir samazinājusies saprašanas spēja, vai jūtaties ļoti miegains un bez enerģijas (augsta amonija līmeņa asinīs pazīme, kas var būt saistīta ar aknu vai nieru darbības traucējumiem un var izraisīt smadzeņu darbības traucējumus),  Ja Jums ir asins vemšana un/vai melni izkārnījumi,  Ja Jums bieži ir sāpes vēderā, īpaši pēc ēšanas vai pēc EXJADE lietošanas,  Ja Jums bieži ir grēmas,  Ja Jums ir daļējs redzes zudums,  Ja Jums ir stipras sāpes vēdera augšdaļā (pankreatīts), pārtrauciet šo zāļu lietošanu un uzreiz pasakiet to ārstam.
Dažas blakusparādības var kļūt nopietnas. Šīs blakusparādības rodas retāk.  Ja Jums kļūst miglaina redze,  ja Jums pavājinās dzirde, pēc iespējas ātrāk pasakiet to savam ārstam.
130

Citas blakusparādības Ļoti bieži (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem).  Izmainīti nieru funkciju rādītāji.
Bieži (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem).  Kuņģa-zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā, vēdera
pūšanās, aizcietējums, gremošanas traucējumi  Izsitumi  Galvassāpes  Izmainīti aknu funkciju rādītāji  Nieze  Izmaiņas urīna analīzēs (olbaltums urīnā) Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, pasakiet to savam ārstam.
Retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 100 cilvēkiem).  Reibonis  Drudzis  Kakla iekaisums  Roku vai kāju pietūkums  Ādas krāsas izmaiņas  Trauksme  Miega traucējumi  Nogurums Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, pasakiet to savam ārstam.
Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).  Samazināts asins šūnu, kas saistītas ar asins recēšanu, skaits (trombocitopēnija), samazināts
sarkano asins šūnu skaits (anēmijas pastiprināšanās), samazināts balto asins šūnu skaits (neitropēnija) vai samazināts visu veidu asins šūnu skaits (pancitopēnija)  Matu izkrišana  Nierakmeņi  Samazināts urīna daudzums  Kuņģa vai zarnas sienas plīsums, kas var būt sāpīgs un izraisīt sliktu dūšu  Stipras sāpes vēdera augšdaļā (pankreatīts)  Skābju līmeņa izmaiņas asinīs
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
131

5. Kā uzglabāt EXJADE
 Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.  Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz blistera un kastītes pēc “EXP”.
Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.  Nelietojiet tādu iepakojumu, kas ir bojāts, vai ir redzams, ka tas bijis atvērts.  Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,
kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko EXJADE satur Aktīvā viela ir deferazirokss. Katra EXJADE 90 mg apvalkotā tablete satur 90 mg deferaziroksa. Katra EXJADE 180 mg apvalkotā tablete satur 180 mg deferaziroksa. Katra EXJADE 360 mg apvalkotā tablete satur 360 mg deferaziroksa. Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliska celuloze, krospovidons, povidons, magnija stearāts, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds un poloksamērs. Tabletes apvalks satur hipromelozi, titāna dioksīdu (E171), makrogolu (4000), talku, indigo karmīna alumīnija krāsvielu (E132).
EXJADE ārējais izskats un iepakojums EXJADE ir apvalkoto tablešu veidā. Tabletes ir ovālas un abpusēji izliektas. • EXJADE 90 mg apvalkotās tabletes ir gaiši zilas un tām vienā pusē ir uzdruka „90”, bet otrā –
„NVR”. • EXJADE 180 mg apvalkotās tabletes ir vidēji zilas un tām vienā pusē ir uzdruka „180”, bet otrā
– „NVR”. • EXJADE 360 mg apvalkotās tabletes ir tumši zilas un tām vienā pusē ir marķējums „360”, bet
otrā – „NVR”.
Katrs blistera iepakojums satur 30 vai 90 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojums satur 300 (10 kastītes ar 30) apvalkotās tabletes.
Jūsu valstī var nebūt pieejami visi iepakojuma lielumi vai stiprumi.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
Ražotājs Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Vācija
132

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555

Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

133

Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

134

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
EXJADE 90 mg granulas paciņā EXJADE 180 mg granulas paciņā EXJADE 360 mg granulas paciņā
Deferasiroxum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums vai Jūsu bērnam. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt
ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir EXJADE un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms EXJADE lietošanas 3. Kā lietot EXJADE 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt EXJADE 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir EXJADE un kādam nolūkam tās lieto
Kas ir EXJADE EXJADE sastāvā ir aktīvā viela, ko sauc par deferaziroksu. Tas ir dzelzs helātus veidojošs līdzeklis – zāles, ko lieto pārmērīga dzelzs daudzuma izvadīšanai no organisma (ko sauc arī par dzelzs pārslodzi). Tas saista un izvada lieko dzelzi, kas tad tiek izvadīts pārsvarā ar izkārnījumiem.
Kādam nolūkam lieto EXJADE Pacientiem, kuri slimo ar dažāda veida anēmijām (piemēram, talasēmiju, sirpjveida šūnu anēmiju vai mielodisplastiskiem sindromiem (MDS)), var būt nepieciešamas atkārtotas asins pārliešanas. Taču atkārtota asins pārliešana var izraisīt pārmērīga dzelzs daudzuma uzkrāšanos. Tas notiek tāpēc, ka asins sastāvā ir dzelzs un Jūsu organisms dabiskā veidā neizvada lieko dzelzi, ko esat saņēmuši ar pārlietajām asinīm. Pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem, galvenokārt pastiprinātas dzelzs uzsūkšanās no pārtikas dēļ, kas ir atbildes reakcija samazinātajam asins šūnu skaitam, ar laiku var rasties dzelzs pārslodze. Ar laiku liekais dzelzs daudzums var bojāt dzīvībai svarīgus orgānus, piemēram, aknas un sirdi. Lai izvadītu lieko dzelzi un mazinātu orgānu bojājuma risku, lieto zāles, ko sauc par dzelzs helātus veidojošiem līdzekļiem.
EXJADE lieto, lai ārstētu biežas asins pārliešanas izraisītu hronisku dzelzs pārslodzi pacientiem, vecākiem par 6 gadiem, ar bēta talasēmiju.
EXJADE lieto arī asins pārliešanas izraisītas hroniskas dzelzs pārslodzes ārstēšanai gadījumos, kad deferoksamīna terapija ir kontrindicēta vai nav piemērota pacientiem ar bēta talasēmiju un pārsvarā ar neregulāru asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi, pacientiem ar cita veida anēmijām un bērniem vecumā no 2 līdz 5 gadiem.
135

EXJADE lieto arī hroniskas dzelzs pārslodzes, kas saistīta ar talasēmijas sindromiem, bet nav saistīta ar asins pārliešanu, kad helātus veidojoša terapija ar deferoksamīnu ir kontrindicēta vai nepiemērota pacientiem vecumā no 10 gadiem.
2. Kas Jums jāzina pirms EXJADE lietošanas
Nelietojiet EXJADE šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret deferaziroksu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja tas
attiecas uz Jums, pasakiet to savam ārstam pirms EXJADE lietošanas. Ja domājat, ka Jums varētu būt alerģija, lūdziet padomu ārstam. - ja Jums ir vidēji smaga vai smaga nieru slimība. - ja Jūs šobrīd lietojat jebkādas citas dzelzs helātus saturošas zāles.
EXJADE nav ieteicams lietot - ja Jums ir progresējošs mielodisplastiskais sindroms (MDS; samazināta asins šūnu veidošanās
kaulu smadzenēs) vai progresējošs ļaundabīgs audzējs.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms EXJADE lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: - ja Jums ir nieru vai aknu darbības traucējumi. - ja Jums ir sirdsdarbības traucējumi, kas saistīti ar dzelzs pārslodzi. - ja Jūs pamanāt būtisku izdalītā urīna daudzuma samazināšanos (nieru darbības traucējumu
pazīme). - ja Jums attīstās smagi izsitumi vai apgrūtināta elpošana un reibonis, vai sejas vai rīkles tūska
(smagu alerģisku reakciju pazīmes, skatīt arī apakšpunktu 4. „Iespējamās blakusparādības”). - ja Jums ir jebkuru sekojošo simptomu kombinācija: izsitumi, ādas apsārtums, čūlas uz lūpām,
acīm vai mutē, ādas lobīšanās, smags drudzis, gripai līdzīgi simptomi, palielināti limfmezgli (smagu ādas reakciju pazīmes, skatīt arī 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”). - ja Jums vienlaicīgi attīstās miegainība, sāpes vēdera augšējā daļā, attīstās vai pastiprinās ādas vai acu dzelte un tumšas krāsas urīns (aknu darbības traucējumu pazīmes). - ja Jums ir apgrūtināta domāšana, informācijas atcerēšanās vai sarežģījumu risināšana, esat mazāk uzmanīgs vai Jums ir samazinājusiessaprašanas spēja, vai jūtaties ļoti miegains un bez enerģijas (augsta amonija līmeņa asinīs pazīme, kas var būt saistīta ar aknu vai nieru darbības traucējumiem; skatīt arī 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”). - ja Jums ir asins vemšana un/vai melni izkārnījumi. - ja Jums bieži ir sāpes vēderā, īpaši pēc ēšanas vai pēc EXJADE lietošanas. - ja Jums bieži ir grēmas. - ja asins analīzēs Jums konstatēts zems trombocītu vai balto asins šūnu skaits. - ja Jums ir redzes miglošanās. - ja Jums ir caureja vai vemšana. Ja kaut kas no iepriekšminētā attiecas uz Jums, nekavējoties pastāstiet to savam ārstam.
EXJADE terapijas uzraudzība Ārstēšanas laikā Jums regulāri tiks veiktas asins un urīna analīzes. Tajās tiks pārbaudīts dzelzs daudzums Jūsu organismā (feritīna līmenis asinīs), lai redzētu, cik labi EXJADE iedarbojas. Ar analīzēm tiks pārbaudīta arī Jūsu nieru darbība (kreatinīna līmenis asinīs, proteīnu klātbūtne urīnā) un aknu darbība (transamināžu līmenis asinīs). Jūsu ārsts var Jums ieteikt veikt nieru biopsiju, ja viņam/viņai radīsies aizdomas par nopietniem nieru bojājumiem. Jums var arī veikt MRI (magnētiskās rezonanses izmeklējumus), lai noteiktu dzelzs daudzumu Jūsu aknās. Jūsu ārsts ņems vērā šo analīžu rezultātus, kad lems par Jums piemērotāko EXJADE devu un izmantos šo analīžu rezultātus, lai pieņemtu lēmumu, kad Jums būtu jāpārtrauc EXJADE lietošana.
Katru gadu ārstēšanas laikā piesardzības dēļ Jums tiks pārbaudīta redze un dzirde.
136

Citas zāles un EXJADE Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Īpaši pievērsiet uzmanību sekojošām zālēm: - citi dzelzs helāti, ko nedrīkst lietot vienlaicīgi ar EXJADE, - antacīdi (zāles grēmu/dedzināšanas ārstēšanai), kuru sastāvā ir alumīnijs, ko nedrīkst lietot tajā
pašā dienas laikā kad EXJADE, - ciklosporīns (lieto, lai novērstu pārstādītā orgāna atgrūšanu vai citu slimību gadījumā,
piemēram, reimatoīdais artrīts vai atopiskais dermatīts), - simvastatīns (lieto, lai pazeminātu holesterīna līmeni asinīs), - daži pretsāpju un pretiekaisuma līdzekļi (piemēram, aspirīns, ibuprofēns, kortikosteroīdi), - perorālie bisfosfonāti (lieto, lai ārstētu osteoporozi), - antikoagulanti (lieto, lai novērstu vai ārstētu asins trombu veidošanos), - hormonālie kontracepcijas līdzekļi (pretapaugļošanās līdzekļi), - bepridils, ergotamīns (lieto sirds problēmām un migrēnai), - repaglinīds (lieto, lai ārstētu diabētu), - rifampicīns (lieto, lai ārstētu tuberkulozi), - fenitoīns, fenobarbitāls, karbamazepīns (lieto, lai ārstētu epilepsiju), - ritonavīrs (lieto, lai ārstētu HIV infekciju), - paklitaksels (lieto, lai ārstētu vēzi), - teofilīns (lieto, lai ārstētu elpošanas slimības, piemēram, astmu), - klozapīns (lieto, lai ārstētu psihiskos traucējumus, piemēram, šizofrēniju), - tizanidīns (lieto, lai atslābinātu muskuļus), - holestiramīns (lieto, lai pazeminātu holesterīna līmeni asinīs), - busulfāns (lieto pirms transplantācijas, lai sagrautu kaulu smadzenes pirms transplantāta).
Var būt nepieciešams veikt papildus izmeklējumus, lai kontrolētu dažu zāļu koncentrāciju asinīs.
Gados vecāki cilvēki (65 gadus veci un vecāki) 65 gadus veci un vecāki cilvēki EXJADE drīkst lietot tādā pašā devā kā citi pieaugušie. Gados vecākiem pacientiem blakusparādības (it īpaši caureja) var attīstīties biežāk nekā gados jauniem pacientiem. Ārstam šie pacienti rūpīgi jākontrolē, lai konstatētu blakusparādības, kuru gadījumā var būt nepieciešams veikt devas korekciju.
Bērni un pusaudži Bērni un pusaudži no 2 gadu vecuma, kuriem tiek regulāri veikta asins pārliešana, un bērni un pusaudži vecāki par 10 gadiem, kuriem netiek veikta regulāra asins pārliešana, drīkst lietot EXJADE. Pacientam augot, ārsts pielāgos devu.
EXJADE nav ieteicams lietot bērniem, kuri ir jaunāki par 2 gadiem.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
EXJADE nav ieteicams grūtniecības laikā, ja vien nav noteikti nepieciešams.
Ja Jūs šobrīd izmantojat iekšķīgi lietojamu kontracepcijas līdzekli vai izmantojat kontracepcijas plāksteri, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās, Jums vajadzētu lietot papildus vai cita veida kontracepcijas līdzekli (piem., prezervatīvu), jo EXJADE var samazināt iekšķīgi lietojamo vai plākstera veida kontracepcijas līdzekļu efektivitāti.
Ārstēšanas laikā ar EXJADE bērna barošana ar krūti nav ieteicama.
137

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ja pēc EXJADE lietošanas jūtat reiboni, nevadiet transportlīdzekli un nedarbiniet nekādas iekārtas vai mehānismus, līdz nejūtaties atkal labi.
3. Kā lietot EXJADE
Ārstēšanu ar EXJADE kontrolēs ārsts, kuram ir pieredze asins pārliešanas izraisītas dzelzs pārslodzes ārstēšanā.
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz EXJADE lietot EXJADE deva visiem pacientiem ir atkarīga no ķermeņa masas. Ārsts aprēķinās Jums nepieciešamo devu un pateiks, cik daudz paciņu katru dienu lietot.  Pacientiem, kuriem veic regulāru asins pārliešanu, parastā EXJADE granulu dienas deva
ārstēšanas sākumā ir 14 mg uz kilogramu ķermeņa masas. Ņemot vērā Jūsu individuālās ārstēšanas vajadzības, ārsts var ieteikt lielāku vai mazāku sākuma devu.  Pacientiem, kuriem neveic regulāru asins pārliešanu, parastā EXJADE granulu dienas deva ārstēšanas sākumā ir 7 mg uz kilogramu ķermeņa masas.  Atkarībā no tā, kāda ir Jūsu atbildes reakcija pret ārstēšanu, Jūsu ārsts vēlāk var pielāgot ārstēšanu, palielinot vai samazinot devu.  Maksimālā ieteicamā EXJADE granulu dienas deva ir:  28 mg uz kilogramu ķermeņa masas pacientiem, kuriem veic regulāru asins pārliešanu,  14 mg uz kilogramu ķermeņa masas pieaugušiem pacientiem, kuriem neveic regulāru
asins pārliešanu,  7 mg uz kilogramu ķermeņa masas bērniem un pusaudžiem, kuriem neveic regulāru asins
pārliešanu.
Deferazirokss ir pieejams arī kā „disperģējamās tabletes”. Ja Jūs pārejat no disperģējamo tablešu lietošanas uz granulām, Jums būs nepieciešama devas pielāgošana.
Kad lietot EXJADE  Lietojiet EXJADE vienu reizi dienā, katru dienu aptuveni vienā un tai pašā laikā.  Lietojiet EXJADE granulaskopā ar vieglu maltīti vai bez tās. EXJADE lietošana katru dienu vienā un tai pašā laikā arī palīdzēs atcerēties, ka jālieto zāles.
EXJADE granulas jālieto,uzberot visu devu uz mīksta ēdiena, piemēram, jogurta vai ābolu biezeņa (sasmalcināta ābola). Deva jālieto nekavējoties un pilnībā. To nedrīkst uzglabāt, lietošanai vēlāk.
Cik ilgi jālieto EXJADE Turpiniet EXJADE lietošanu katru dienu tik ilgi, cik ārsts Jums teicis. Šī ir ilgstoša ārstēšana, kas var ilgt mēnešiem vai gadiem. Ārsts regulāri pārbaudīs Jūsu veselības stāvokli, lai pārliecinātos, vai ārstēšanai ir vēlamais rezultāts (skatīt arī apakšpunktu 2.: “EXJADE terapijas uzraudzība”).
Ja Jums ir jautājumi par to, cik ilgi lietot EXJADE, vaicājiet savam ārstam.
Ja esat lietojis EXJADE vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis pārāk daudz EXJADE vai kāds cits nejauši lietojis Jūsu granulas, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai slimnīcu un lūdziet padomu. Parādiet ārstam granulu iepakojumu. Var būt nepieciešama neatliekama medicīniska ārstēšana. Jums var būt tādas pazīmes kā sāpes vēderā, caureja, slikta dūša un vemšana, un nieru vai aknu problēmas, kas var būt nopietnas.
138

Ja esat aizmirsis lietot EXJADE Ja esat aizmirsis devu, lietojiet to, līdzko atceraties, tai pašā dienā. Nākamo devu lietojiet atbilstoši plānam. Nelietojiet dubultu devu nākamajā dienā, lai aizvietotu aizmirstās granulas.
Ja pārtraucat lietot EXJADE Nepārtrauciet EXJADE lietošanu, ja vien ārsts Jums to neiesaka. Ja pārtrauksiet lietošanu, liekais dzelzs vairs netiks izvadīts no Jūsu organisma (skatīt arī apakšpunktu “Cik ilgi jālieto EXJADE”).
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Vairums blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagi izteiktas un parasti izzūd pēc dažu dienu vai nedēļu ārstēšanas.
Dažas blakusparādības var būt nopietnas, var būt nepieciešama neatliekama medicīniska palīdzība. Šīs blakusparādības rodas retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 100 cilvēkiem) vai reti (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 1 000 cilvēkiem).  Ja Jums rodas smagi izsitumi, vai ir apgrūtināta elpošana un reibonis vai tūska, galvenokārt
sejas vai rīkles (smagu alerģisku reakciju pazīmes),  Ja Jums ir jebkuru sekojošo simptomu kombinācija:izsitumi, ādas apsārtums, čūlas uz lūpām,
acīm vai mutē, ādas lobīšanās, smags drudzis, gripai līdzīgi simptomi, palielināti limfmezgli (smagu ādas reakciju pazīmes),  Ja Jūs pamanāt būtisku izdalītā urīna daudzuma samazināšanos (nieru darbības traucējumu pazīme),  Ja Jums vienlaicīgi attīstās miegainība, sāpes vēdera augšējā daļā, attīstās vai pastiprinās ādas vai acu dzelte un tumšas krāsas urīns (aknu darbības traucējumu pazīmes),  Ja Jums ir apgrūtināta domāšana, informācijas atcerēšanās vai sarežģījumu risināšana, esat mazāk uzmanīgs vai Jums ir samazinājusies saprašanas spēja, vai jūtaties ļoti miegains un bez enerģijas (augsta amonija līmeņa asinīs pazīme, kas var būt saistīta ar aknu vai nieru darbības traucējumiem un var izraisīt smadzeņu darbības traucējumus),  Ja Jums ir asins vemšana un/vai melni izkārnījumi,  Ja Jums bieži ir sāpes vēderā, īpaši pēc ēšanas vai pēc EXJADE lietošanas,  Ja Jums bieži ir grēmas,  Ja Jums ir daļējs redzes zudums,  Ja Jums ir stipras sāpes vēdera augšdaļā (pankreatīts), pārtrauciet šo zāļu lietošanu un uzreiz pasakiet to ārstam.
Dažas blakusparādības var kļūt nopietnas. Šīs blakusparādības rodas retāk.  Ja Jums kļūst miglaina redze,  ja Jums pavājinās dzirde, pēc iespējas ātrāk pasakiet to savam ārstam.
139

Citas blakusparādības Ļoti bieži (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem).  Izmainīti nieru funkciju rādītāji.
Bieži (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem).  Kuņģa-zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā, vēdera
pūšanās, aizcietējums, gremošanas traucējumi  Izsitumi  Galvassāpes  Izmainīti aknu funkciju rādītāji  Nieze  Izmaiņas urīna analīzēs (olbaltums urīnā) Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, pasakiet to savam ārstam.
Retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 100 cilvēkiem).  Reibonis  Drudzis  Kakla iekaisums  Roku vai kāju pietūkums  Ādas krāsas izmaiņas  Trauksme  Miega traucējumi  Nogurums Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, pasakiet to savam ārstam.
Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).  Samazināts asins šūnu, kas saistītas ar asins recēšanu, skaits (trombocitopēnija), samazināts
sarkano asins šūnu skaits (anēmijas pastiprināšanās), samazināts balto asins šūnu skaits (neitropēnija) vai samazināts visu veidu asins šūnu skaits (pancitopēnija)  Matu izkrišana  Nierakmeņi  Samazināts urīna daudzums  Kuņģa vai zarnas sienas plīsums, kas var būt sāpīgs un izraisīt sliktu dūšu  Stipras sāpes vēdera augšdaļā (pankreatīts)  Skābju līmeņa izmaiņas asinīs
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt EXJADE
 Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.  Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz paciņas un kastītes pēc “EXP”.
Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.  Nelietojiet tādu iepakojumu, kas ir bojāts, vai ir redzams, ka tas bijis atvērts.  Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,
kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
140

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko EXJADE satur Aktīvā viela ir deferazirokss. Katra EXJADE 90 mg granulu paciņa satur 90 mg deferaziroksa. Katra EXJADE 180 mg granulu paciņa satur 180 mg deferaziroksa. Katra EXJADE 360 mg granulu paciņa satur 360 mg deferaziroksa. Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliska celuloze, krospovidons, povidons, magnija stearāts, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds un poloksamērs.

EXJADE ārējais izskats un iepakojums EXJADE granulas ir baltas vai gandrīz baltas granulas paciņās.

Katrs iepakojums satur 30 paciņas.

Jūsu valstī var nebūt pieejami visi stiprumi.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

Ražotājs Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555

141

Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12
España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00
France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “ Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600
România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01
Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

142

IV PIELIKUMS ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI UN REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMU IZMAIŅU
PAMATOJUMS
143

Zinātniskie secinājumi Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) novērtējuma ziņojumu par deferaziroksa PADZ, Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi: Pamatojoties uz apkopojošu pārskatu par pārdozēšanas gadījumiem, šķiet, ka deferaziroksa pārdozēšanas agrīnās pazīmes ir saistītas ar gremošanu, ietverot tādas blakusparādības kā sāpes vēderā, slikta dūša un vemšana. Turklāt tika ziņots par aknu darbības traucējumiem, kas izpaužas kā aknu enzīma līmeņa pieaugums, dzelte ar paaugstinātu kopējā un tiešā bilirubīna līmeni, aknu mazspēja un vienā gadījumā kā aknu bojājums ar paaugstinātu aknu enzīma līmeni, kas saistīts ar Fankoni sindromu (90 mg/kg vienu reizi). Tika iegūta informācija par nieru darbības traucējumu gadījumiem, kas izzuda pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. Pārdozēšanas kontekstā tika ziņots arī par izsitumu gadījumiem, un arī zāļu apraksta 4.4. apakšpunktā esošajā izsitumiem veltītajā punktā norādīta atkarība no devas. Visbeidzot tiek atzīts par nepieciešamu atjaunināt zāļu apraksta 4.9. apakšpunktu, lai atbilstoši atspoguļotu datus par deferaziroksa pārdozēšanu. Intervālā saņemtie dati papildus apstiprina lietotās devas un pārmērīgas helātu veidošanās veicinošo ietekmi uz dažu toksicitātes veidu rašanos (piem., “hiperamonēmija”, kas attīstās nieru/aknu darbības traucējumu, nieru un aknu mazspējas un metaboliskās acidozes klīniskajā kontekstā), tajā skaitā pediatriskajā populācijā (nieru un aknu toksicitāte, ieskaitot akūtu tubulāru bojājumu, metaboliskās acidozes, hiperamonēmijas un dzirdes un redzes toksicitātes gadījumus). Tādēļ jāatjaunina zāļu informācijā sniegtās rekomendācijas saistībā ar pārmērīgu helātu veidošanos. Tādēļ, ņemot vērā pārskatītā PADZ pieejamos datus, PRAC uzskatīja, ka ir nepieciešamas izmaiņas deferaziroksa produkta informācijā. CHMP piekrīt PRAC sagatavotajiem zinātniskajiem secinājumiem. Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par deferaziroksu, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur deferaziroku, ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā. CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.
144