Evoltra

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Evoltra 1 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs ml koncentrāta satur 1 mg klofarabīna (Clofarabinum). Katrs 20 ml flakons satur 20 mg klofarabīna.
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrs 20 ml flakons satur 180 mg nātrija hlorīda.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Caurspīdīgs, gandrīz bezkrāsains šķīdums, kura pH ir diapazonā no 4,5 līdz 7,5 un osmolaritāte no 270 līdz 310 mOsm/l.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Akūtas limfoleikozes (ALL) ārstēšana pediatriskiem pacientiem, kuriem ir recidīvs vai rezistence pēc vismaz divām iepriekšējām ārstēšanas shēmām un, ja nav pieejama cita ārstēšanas iespēja, kas varētu sniegt ilgstošu remisiju. Drošums un efektivitāte ir novērtēta pētījumos pacientiem, kuru vecums diagnozes noteikšanas brīdī bija ≤ 21 gads (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana jāuzsāk un jāuzrauga ārstam ar pieredzi akūtas leikozes pacientu ārstēšanā.
Devas
Pieaugušo populācija (ieskaitot gados vecākus pacientus) Pašreiz dati nav pietiekami, lai pierādītu klofarabīna drošumu un efektivitāti pieaugušiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Bērni un pusaudži (≥ 1 gadu veci) Ieteicamā deva monoterapijā ir 52 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko ievada intravenozas infūzijas veidā 2 stundu laikā reizi dienā 5 dienas pēc kārtas. Ķermeņa virsmas laukums jāaprēķina, izmantojot pacienta faktisko augumu un ķermeņa masu pirms katra cikla uzsākšanas. Ārstēšanas cikli jāatkārto ik
2

pēc 2 - 6 nedēļām (no iepriekšējā kursa uzsākšanas dienas) pēc normālas hemopoēzes atjaunošanās (t.i., absolūtais neitrofilo leikocītu skaits ≥ 0,75 × 109/l) un orgānu funkciju atgriešanās sākotnējā stāvoklī. Pacientiem, kuriem novēro smagas toksiskas parādības (skatīt turpmāk), var būt nepieciešama devas samazināšana par 25%. Pašreiz ir ierobežota pieredze par pacientiem, kuri saņem vairāk nekā 3 ārstēšanas ciklus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lielākā daļa pacientu, kuriem ir atbildes reakcija uz ārstēšanu ar klofarabīnu, sasniedz remisiju pēc 1 vai 2 ārstēšanas cikliem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādēļ iespējamie ieguvumi un riski, kas saistīti ar terapijas turpināšanu pacientiem, kuriem nav hematoloģiskas un/vai klīniskas uzlabošanās pēc 2 ārstēšanas cikliem, ir jāizvērtē ārstējošajam ārstam (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Bērni ar ķermeņa masu < 20 kg Jāapsver infūzijas laiks > 2 stundām, lai palīdzētu mazināt satraukuma un nervozitātes simptomus, kā arī, lai izvairītos no pārāk augstām maksimālām klofarabīna koncentrācijām (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Bērni, < 1 gadu veci Datu par klofarabīna farmakokinētiku, drošumu un efektivitāti zīdaiņiem nav. Tādēļ ieteikumi drošai un efektīvai devai šiem < 1 gadu veciem pacientiem nav vēl apstiprināti.
Devas samazināšana pacientiem, kuriem novēro hematoloģisko toksicitāti
Ja absolūtais neitrofilo leikocītu skaits neatjaunojas 6 nedēļu laikā no terapijas cikla uzsākšanas, jāveic kaulu smadzeņu aspirācija/biopsija, lai noteiktu iespējamu refraktāru slimību. Ja nav pierādījumu par leikozes aktivitāti, ir ieteicams samazināt nākamā cikla devu par 25% no iepriekšējās devas pēc absolūtā neitrofilo leikocītu skaita atjaunošanās ≥ 0,75 × 109/l. Ja pacientam ilgāk par 4 nedēļām kopš pēdējā cikla uzsākšanas novēro absolūto neitrofilo leikocītu skaitu < 0,5 × 109/l, ir ieteicams nākamā kursa devu samazināt par 25%.
Devas samazināšana pacientiem, kuriem novēro nehematoloģisko toksicitāti Infekcijas Ja pacientam attīstās klīniski nozīmīga infekcija, ārstēšanu ar klofarabīnu var pārtraukt līdz laikam, kad infekcijas gaita tiek klīniski kontrolēta. Šādā gadījumā ārstēšanu var atsākt ar pilnu devu. Otras klīniski nozīmīgas infekcijas gadījumā ārstēšana ar klofarabīnu jāpārtrauc līdz laikam, kad infekcijas gaita tiek kontrolēta, un ārstēšanu var atsākt, samazinot devu par 25%.
Cita veida toksicitāte Ja pacientam novēro vienu vai vairākas smagas toksicitātes (ASV Nacionālā vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (US National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria (CTC)) 3. pakāpes toksicitātes, izņemot sliktu dūšu un vemšanu), ārstēšana jāatliek, kamēr toksicitātes samazinās līdz sākuma stāvokļa rādītājiem vai līdz līmenim, kad tās nav smagas, un iespējamie ieguvumi no klofarabīna terapijas turpināšanas pārsniedz šādas terapijas turpināšanas riskus. Pēc tam ieteicams ievadīt klofarabīnu, samazinot devu par 25%.
Ja pacientam novēro to pašu smago toksicitāti otru reizi, ārstēšana jāatliek, kamēr toksicitāte samazinās līdz sākuma stāvokļa rādītājiem vai līdz līmenim, kad tā nav smaga, un iespējamie ieguvumi no klofarabīna terapijas turpināšanas pārsniedz šādas terapijas turpināšanas riskus. Pēc tam ieteicams ievadīt klofarabīnu, samazinot devu papildus par 25%.
Jebkuram pacientam, kuram novēro smagu toksicitāti trešo reizi, smagu toksicitāti, kas neizzūd 14 dienu laikā (izņēmumus skatīt iepriekš) vai dzīvībai bīstamu, vai invaliditāti izraisošu toksicitāti (US NCI CTC 4. pakāpes toksicitāti), ārstēšana ar klofarabīnu jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu ).
3

Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Pieejamie ierobežotie dati norāda, ka klofarabīns var uzkrāties to pacientu organismā, kuriem ir samazināts kreatinīna klīrenss (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagu nieru mazspēju klofarabīns ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu), un tas piesardzīgi jālieto pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30–60 ml/min) ir jāsamazina deva par 50% (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pieredzes par lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (bilirubīns serumā > 1,5 x NAR kopā ar AsAT un AlAT līmeni > 5 x NAR) nav, un aknas ir potenciāls toksicitātes mērķorgāns. Tādēļ pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem klofarabīns ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu), un tas ir piesardzīgi jālieto pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ievadīšanas veids
Ieteicamā deva jāievada intravenozas infūzijas veidā, lai gan pašreiz notiekošajos klīniskajos pētījumos zāles tiek ievadītas, izmantojot centrālo venozo katetru. Evoltra nedrīkst sajaukt vai vienlaicīgi ievadīt ar citām zālēm, izmantojot to pašu intravenozo sistēmu (skatīt 6.2. apakšpunktu). Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Lietošana pacientiem ar smagu nieru mazspēju vai smagiem aknu darbības traucējumiem.
Bērna barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Evoltra ir spēcīgs pretvēža līdzeklis ar iespējamām būtiskām hematoloģiskām un nehematoloģiskām blakusparādībām (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kurus ārstē ar klofarabīnu, rūpīgi jākontrolē šādi rādītāji: • pilnas asins ainas un trombocītu skaita analīze jāveic regulāri, biežāk pacientiem, kuriem attīstās
citopēnijas; • nieru un aknu darbības pārbaude pirms ārstēšanas, aktīvas ārstēšanas laikā un pēc tās. Klofarabīna
ievadīšana nekavējoties jāpārtrauc, ja novēro būtisku kreatinīna, aknu enzīmu un/vai bilirubīna paaugstināšanos; • elpošanas sistēmas stāvoklis, asinsspiediens, šķidruma līdzsvars un ķermeņa masa ārstēšanas laikā un tūlīt pēc klofarabīna 5 dienu ievadīšanas perioda.
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Sagaidāms kaulu smadzeņu nomākums. Parasti tas ir atgriezenisks un ir atkarīgs no devas. Pacientiem, kas ārstēti ar klofarabīnu, novērots smags kaulu smadzeņu nomākums, tai skaitā neitropēnija, anēmija un trombocitopēnija. Ziņots par asiņošanu, ieskaitot galvas smadzeņu, kuņģa-zarnu trakta un plaušu asiņošanu, kas var būt letāla. Lielākā daļa gadījumu bija saistīti ar trombocitopēniju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Turklāt vairumam pacientu, uzsākot ārstēšanu klīniskajos pētījumos, kā leikozes izpausme bija asinsrades sistēmas traucējumi. Tā kā šiem pacientiem pirms ārstēšanas novēro imūnās sistēmas
4

traucējumus un klofarabīna terapija var radīt ilgstošu neitropēniju, pacientiem ir paaugstināts smagu oportūnistisko infekciju, tai skaitā smaga sepses ar potenciāli letālu iznākumu, risks. Pacienti jānovēro, vai viņiem neparādās infekcijas pazīmes un simptomi un nekavējoties jāārstē.
Klofarabīna terapijas laikā ir ziņots par enterokolīta, tai skaitā neitropēniska kolīta, aklās zarnas iekaisuma (tiflīta) un C. difficile kolīta, attīstību. Biežāk to novēroja 30 ārstēšanas dienu laikā un lietojot kombinētu ķīmijterapiju. Enterokolīts var izraisīt tādas komplikācijas kā nekroze, perforācija vai sepse, un var būt saistīts ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jānovēro, vai pacientiem neparādās enterokolīta pazīmes vai simptomi.
Ādas un zemādas audu bojājumi Ir ziņots par Stīvensa-Džonsona sindromu (SJS) un toksisko epidermas nekrolīzi (TEN), ieskaitot letālus iznākumus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klofarabīna lietošana ir jāpārtrauc, ja parādās izsitumi ar ādas lobīšanos vai čulgām vai rodas aizdomas par SJS vai TEN.
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) un imūnās sistēmas traucējumi Klofarabīna ievadīšana strauji samazina leikozes šūnu skaitu perifērajās asinīs. Pacienti, kurus ārstē ar klofarabīnu, rūpīgi jāizmeklē un jānovēro, vai neveidojās audzēja sabrukšanas sindroma un citokīnu atbrīvošanās pazīmes un simptomi (piem., tahipnoja, tahikardija, hipotensija, plaušu tūska), kas var pāriet sistēmiskā iekaisuma reakcijas sindromā (SIRS), kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindromā un/vai orgānu disfunkcijā (skatīt 4.8. apakšpunktu). • Jāapsver profilaktiska allopurinola lietošana, ja sagaidāma hiperurikēmija (audzēja sabrukšana). • Klofarabīna lietošanas laikā 5 dienas pacientiem ir jāsaņem šķidrums intravenozi, lai mazinātu
audzēja sabrukšanas ietekmi un citas blakusparādības. • Profilaktiska kortikosteroīdu lietošana (piem., 100 mg/m2 hidrokortizona no 1. līdz 3. dienai) var
pasargāt no SIRS vai kapilāru pastiprinātas caurlaidības pazīmju un simptomu rašanās. Klofarabīna ievadīšana nekavējoties jāpārtrauc, ja pacientam novēro agrīnas SIRS, kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroma pazīmes vai simptomus, vai būtisku orgānu disfunkciju un jāuzsāk atbilstoša balstterapija. Turklāt klofarabīna terapija jāpārtrauc, ja pacientam jebkādu iemeslu dēļ 5 terapijas dienu laikā attīstās hipotensija. Ārstēšanas ar klofarabīnu turpināšanu, parasti mazākā devā, var apsvērt, ja pacienta stāvoklis ir stabilizējies un orgānu funkcijas ir atgriezušās sākotnējā stāvoklī.
Lielākā daļa pacientu, kuriem bija atbildes reakcija uz ārstēšanu ar klofarabīnu, sasniedza remisiju pēc 1 vai 2 ārstēšanas cikliem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādēļ iespējamie ieguvumi un riski, kas saistīti ar terapijas turpināšanu pacientiem, kuriem nebija hematoloģiskas un/vai klīniskas uzlabošanās pēc 2 ārstēšanas cikliem, ir jāizvērtē ārstējošajam ārstam.
Sirds funkcijas traucējumi Pacienti ar sirds slimību un tie, kuri lieto zāles, kas ietekmē asinsspiedienu vai sirds funkcijas, ārstēšanas laikā ar klofarabīnu rūpīgi jānovēro (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Klīnisko pētījumu pieredzes par lietošanu pediatriskajiem pacientiem ar nieru mazspēju (klīniskajos pētījumos definēta kā seruma kreatinīns ≥ 2 x virs vecuma normas augšējās robežas) nav, un klofarabīns galvenokārt tiek izdalīts caur nierēm. Farmakokinētiskie dati liecina, ka līdz ar samazinātu kreatinīna klīrensu klofarabīns var uzkrāties pacienta organismā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ, lietojot klofarabīnu pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju, jāievēro piesardzība (par devas pielāgošanu skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagu nieru mazspēju vai pacientiem, kuri saņem nieru aizstājterapiju, klofarabīna drošuma profils nav noteikts (skatīt 4.3. apakšpunktu). Jāizvairās no vienlaicīgas tādu zāļu lietošanas, kas saistītas ar nieru toksicitāti, un tādu, kas tiek izdalītas no organisma, izmantojot kanāliņu sekrēciju, piemēram, NSPL, amfotericīns B, metotreksāts, aminoglikozīdi, platīna preparāti, foskarnets, pentamidīns, ciklosporīns, takrolīms, aciklovīrs un valganciklovīrs, īpaši 5 dienu klofarabīna ievadīšanas perioda laikā; priekšroka jādod tām zālēm, kurām nav zināma nefrotoksiska ietekme (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu). Novērota nieru mazspēja un akūta nieru mazspēja kā infekcijas, sepses un audzēja sabrukšanas sindroma sekas (skatīt 4.8. apakšpuntu).
5

Jākontrolē, vai pacientiem nerodas toksiska ietekme uz nierēm, un, ja nepieciešams, jāpārtrauc klofarabīna lietošana.
Novērots, ka blakusparādību, īpaši infekcijas, mielosupresijas (neitropēnija) un hepatotoksicitātes, biežums un smagums palielinās, ja klofarabīnu lieto kombinācijā. Šajā sakarā, ja klofarabīnu lieto kombinētās shēmās, pacienti rūpīgi jākontrolē.
Pacientiem, kas saņem klofarabīnu, var attīstīties vemšana un caureja; tādēļ viņi jāinformē par atbilstošiem dehidratācijas novēršanas pasākumiem. Pacienti jāinformē, ka gadījumā, kad viņiem rodas reibonis, samaņas zuduma epizodes vai samazinās urīna izdale, viņiem jāmeklē medicīniskā palīdzība. Jāapsver profilaktiska pretvemšanas preparātu lietošana.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Pieredzes par lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (seruma bilirubīns > 1,5 x virs normas augšējās robežas un ASAT un ALAT > 5 x virs normas augšējās robežas) nav, un aknas ir potenciāls toksicitātes mērķorgāns. Tādēļ, lietojot klofarabīnu pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Ja iespējams, jāizvairās no vienlaicīgas tādu zāļu lietošanas, kas saistītas ar aknu toksicitāti (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu). Ja pacientam ir hematoloģiska toksicitāte – 4. pakāpes neitropēnija (ANC < 0,5 x 109/l), kas ilgst 4 nedēļas un ilgāk, nākamajā ciklā deva ir jāsamazina par 25%.
Jebkuram pacientam, kuram ir smaga nehematoloģiska toksicitāte (US NCI CTC 3. pakāpes toksicitāte) trešo reizi, smaga toksicitāte, kas neizzūd 14 dienu laikā (izņemot sliktu dūšu/vemšanu), vai dzīvībai bīstama vai invaliditāti izraisoša ar infekciju nesaistīta un nehematoloģiska toksicitāte (US NCI CTC 4. pakāpes toksicitāte), ārstēšana ar klofarabīnu jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem ir bijusi kaulu smadzeņu cilmes šūnu transplantācija, var būt augstāks hepatotoksicitātes risks pēc ārstēšanas ar klofarabīnu (40 mg/m2) kombinācijā ar etopozīdu (100 mg/m2) un ciklofosfamīdu (440 mg/m2), un var rasties aknu vēnu okluzīvā slimība (VOS). Pēcreģistrācijas periodā pēc ārstēšanas ar klofarabīnu nopietnas VOS hepatotoksiskas blakusparādības bērniem un pieaugušiem pacientiem ir saistītas ar letālu iznākumu. Saistībā ar ārstēšanu ar klofarabīnu ziņots par hepatīta un aknu mazspējas gadījumiem, tai skaitā ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Lielākā daļa pacientu saņēma sagatavošanas shēmas, kas ietvēra busulfānu, melfalānu, un/vai ciklofosfamīda un visa ķermeņa apstarošanas kombināciju. 1/2 fāzes pētījumā, kurā pētīja klofarabīnu kombinācijā ar citiem līdzekļiem pediatriskiem pacientiem ar akūtas leikozes recidīvu vai pret terapiju rezistentu akūtu leikozi, ir ziņots par smagiem hepatotoksicitātes gadījumiem.
Pašreiz ir ierobežoti dati par klofarabīna drošumu un efektivitāti, ja to lieto vairāk nekā 3 ārstēšanas ciklus.
Katrs Evoltra flakons satur 180 mg nātrija hlorīda. Tas atbilst 3,08 mmol (vai 70,77 mg) nātrija un jāņem vērā pacientiem, kuri saņem diētu ar ierobežotu nātrija daudzumu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi līdz šim nav veikti. Tomēr klīniski būtiska mijiedarbība ar citām zālēm vai laboratoriskiem izmeklējumiem nav zināma.
Klofarabīns netiek metabolizēts, izmantojot citohroma P450 (CYP) enzīmu sistēmu. Tādēļ ir maz ticams, ka tas mijiedarbosies ar aktīvām vielām, kas inhibē vai inducē citohroma P450 enzīmus. Turklāt ir maz ticams, ka plazmas koncentrācijās, kas tiek sasniegtas pēc intravenozas klofarabīna infūzijas 52 mg/m2/dienā, tas inhibē kādu no 5 galvenajām cilvēka CYP izoformām (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 un
6

3A4) vai inducē 2 no šīm izoformām (1A2 un 3A4). Tādēļ nav paredzams, ka tiks ietekmēts to aktīvo vielu metabolisms, kas ir pazīstamas kā šo enzīmu substrāti.
Klofarabīns no organisma galvenokārt tiek izvadīts caur nierēm. Tādēļ jāizvairās no vienlaicīgas tādu zāļu lietošanas, kas saistītas ar nieru toksicitāti, un tādu, kas tiek izvadītas no organisma, izmantojot kanāliņu sekrēciju, piemēram, NSPL un amfotericīns B, metotreksāts, aminoglikozīdi, platīna preparāti, foskarnets, pentamidīns, ciklosporīns, takrolīms, aciklovīrs un valganciklovīrs, īpaši 5 dienu klofarabīna ievadīšanas perioda laikā (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).
Aknas ir potenciāls toksicitātes mērķorgāns. Tādēļ, ja iespējams, jāizvairās no vienlaicīgas tādu zāļu lietošanas, kas saistītas ar aknu toksicitāti (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Pacienti, kuri lieto zāles, kas ietekmē asinsspiedienu vai sirds funkcijas, ārstēšanas laikā ar klofarabīnu rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Sievietēm reproduktīvā vecumā un seksuāli aktīviem vīriešiem ārstēšanas laikā jālieto efektīvas kontracepcijas metodes.
Grūtniecība
Datu par klofarabīna lietošanu grūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti, ieskaitot teratogenitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Klofarabīns, ja to lieto grūtniecības laikā, var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Tādēļ Evoltra grūtniecības laikā nedrīkst lietot, īpaši pirmā trimestra laikā, ja vien nav absolūta nepieciešamība (t.i., tikai, ja potenciālais ieguvums mātei pārsniedz risku auglim). Ja pacientei iestājas grūtniecība klofarabīna terapijas laikā, viņa jāinformē par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai klofarabīns, vai tā metabolīti izdalās ar mātes pienu. Klofarabīna ekskrēcija pienā dzīvniekiem nav pētīta. Tomēr iespējamo smago blakusparādību dēļ zīdaiņiem, bērna barošana ar krūti jāpārtrauc pirms ārstēšanas ar Evoltra, ārstēšanas laikā un pēc tās (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
No devas atkarīga toksiska ietekme uz vīriešu reproduktīvajiem orgāniem ir novērota pelēm, žurkām un suņiem, un toksiska ietekme uz sieviešu reproduktīvajiem orgāniem ir novērota pelēm (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā nav zināma klofarabīna terapijas ietekme uz cilvēka fertilitāti, ar pacientiem pienācīgi jāpārrunā ģimenes plānošana.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pētījumi, lai novērtētu klofarabīna ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti. Tomēr pacienti jābrīdina, ka viņiem ārstēšanas laikā var rasties nevēlamas blakusparādības, piemēram, reibonis, viegls apreibums, samaņas zuduma epizodes, un jānorāda, ka šādās situācijās viņi nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
7

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Gandrīz visiem pacientiem (98%) ir novērota vismaz viena blakusparādība, kuras izcelsmi pētnieks uzskatīja par saistītu ar klofarabīnu. Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija slikta dūša (61% pacientu), vemšana (59% pacientu), febrila neitropēnija (35%), galvassāpes (24%), izsitumi (21%), caureja (20%), nieze (20%), drudzis (19%), plaukstu un pēdu eritrodizestēzijas sindroms (15%), nogurums (14%), trauksme (12%), gļotādu iekaisums (11%) un pietvīkums (11%). 68 pacientiem (59%) novēroja vismaz vienu nopietnu blakusparādību, kas saistīta ar klofarabīnu. Viens pacients pārtrauca ārstēšanu 4. pakāpes hiperbilirubinēmijas dēļ, kuras izcelsmi saistīja ar klofarabīnu, pēc klofarabīna devas 52 mg/m2/dienā saņemšanas. Trīs pacientu nāvi pētnieki uzskatīja par saistītu ar klofarabīna nevēlamajām blakusparādībām: viens pacients mira respiratorā distresa, aknu šūnu bojājuma un kapilāru pastiprinātas caurlaidības dēļ, otrs pacients – VRE sepses un vairāku orgānu bojājuma dēļ, un vēl viens pacients – septiska šoka un vairāku orgānu mazspējas dēļ.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Sniegtā informācija pamatojas uz datiem, kas iegūti klīniskajos pētījumos, kuros vismaz 115 pacienti
(> 1 un ≤ 21 gadus veci) ar ALL vai akūtu mieloīdo leikozi (AML) saņēma vismaz vienu klofarabīna devu ieteicamajā devā 52 mg/m2/dienā 5 dienas.

Tālāk iekļautajā tabulā ir uzskaitītas nevēlamās blakusparādības, pamatojoties uz orgānu sistēmu klasifikāciju un biežumu ((ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 - < 1/10), retāk (≥ 1/1000 - < 1/100), reti (≥ 1/10 000 - < 1/1000) un ļoti reti (< 1/10 000)). Tabulā iekļautas arī nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pēcreģistrācijas periodā; tās minētas biežuma kategorijā „nav zināmi” (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.

Pacientiem ar vēlīnām ALL vai AML stadijām var novērot neskaidras izcelsmes medicīniskos stāvokļus, kas sarežģī blakusparādību cēloņu izvērtēšanu, jo pacientiem ir dažādi simptomi, kas saistīti ar pamatslimību, tās progresēšanu un vienlaicīgu dažādu zāļu parakstīšanu.

Nevēlamās blakusparādības, kas tiek uzskatītas par saistītām ar klofarabīnu, ziņojumu biežums

klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ≥ 1/1000 (t.i., > 1/115 pacientiem)

Infekcijas un infestācijas Bieži: septisks šoks*, sepse, bakterēmija, pneimonija, herpes zoster,

herpes simplex, mutes kandidoze

Biežums nav zināms: C. difficile kolīts

Labdabīgi un ļaundabīgi Bieži: audzēja sabrukšanas sindroms*

audzēji (ieskaitot cistas un

polipus)

Asins un limfātiskās

Ļoti bieži: febrila neitropēnija

sistēmas traucējumi

Bieži: neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi Bieži: paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures

Bieži: anoreksija, samazināta apetīte, dehidratācija

traucējumi

Biežums nav zināms: hiponatriēmija

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži: trauksme

Bieži: uzbudinājums, nemiers, mentālā stāvokļa izmaiņas

Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži: galvassāpes

Bieži: miegainība, perifēra neiropātija, parestēzijas, reibonis, trīce

Ausu un labirinta bojājumi Bieži: dzirdes traucējumi

Sirds funkcijas traucējumi Bieži: izsvīdums perikardā*, tahikardija*

8

Asinsvadu sistēmas

Ļoti bieži: piesārtums*

traucējumi

Bieži: hipotensija*, kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms,

hematoma

Elpošanas sistēmas

Bieži: respirators distress, deguna asiņošana, aizdusa, tahipnoja, klepus

traucējumi, krūšu kurvja un

videnes slimības

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži: vemšana, slikta dūša, caureja

traucējumi

Bieži: asiņošana mutes dobumā, smaganu asiņošana, asins vemšana,

sāpes vēderā, stomatīts, sāpes vēdera augšējā daļā, sāpes taisnajā zarnā,

čūlas mutē

Biežums nav zināms: pankreatīts ar amilāzes un lipāzes līmeņu

paaugstināšanos serumā, enterokolīts, neitropēnisks kolīts, aklās zarnas

iekaisums (tiflīts)

Aknu un/vai žults izvades Bieži: hiperbilirubinēmija, dzelte, vēnu okluzīvā slimība, paaugstināts

sistēmas traucējumi

alanīna (ALAT)* un aspartāta (ASAT)* aminotransferāzes daudzums,

aknu mazspēja

Retāk: hepatīts

Vispārēji traucējumi un Ļoti bieži: vājums, drudzis, gļotādu iekaisums

reakcijas ievadīšanas vietā Bieži: vairāku orgānu mazspēja, sistēmiskais iekaisuma reakcijas

sindroms*, sāpes, drebuļi, uzbudinājums, tūska, perifēra tūska, karstuma

sajūta, izmainīta pašsajūta

Ādas un zemādas audu Ļoti bieži: plaukstu un pēdu eritrodizestēzijas sindroms, nieze

bojājumi

Bieži: makulo-papulozi izsitumi, petehijas, eritēma, niezoši izsitumi, ādas

lobīšanās, ģeneralizēti izsitumi, alopēcija, ādas hiperpigmentācija,

ģeneralizēta eritēma, eritematozi izsitumi, sausa āda, pastiprināta svīšana

Biežums nav zināms: Stīvensa-Džonsona sindroms (SJS), toksiskā

epidermas nekrolīze (TEN)

Skeleta-muskuļu un

Bieži: sāpes ekstremitātēs, mialģija, sāpes kaulos, sāpes krūšu kurvī,

saistaudu sistēmas bojājumi artralģija, sāpes kaklā un mugurā

Nieru un urīnizvades

Bieži: hematūrija*

sistēmas traucējumi

Bieži: nieru mazspēja, akūta nieru mazspēja

Izmeklējumi

Bieži: samazināta ķermeņa masa

Traumas, saindēšanās un ar Bieži: sasitums

manipulācijām saistītas

komplikācijas

* = skatīt zemāk.

** Visas nevēlamās blakusparādības, ka radās vismaz divreiz (t. i., 2 vai vairākas reakcijas (1,7%)), ir

iekļautas šajā tabulā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Pacientiem, kuri tika ārstēti ar klofarabīnu, visbiežāk novērotās izmaiņas asins laboratoriskajās analīzēs bija anēmija (83,3%; 95/114), leikopēnija (87,7%; 100/114), limfopēnija (82,3%; 93/113), neitropēnija (63,7%; 72/113) un trombocitopēnija (80,7%; 92/114). Vairums šo blakusparādību atbilda ≥3. pakāpei.

Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par ilgstošām citopēnijām (trombocitopēnija, anēmija, neitropēnija un leikopēnija) un kaulu smadzeņu mazspēju. Trombocitopēnijas gadījumā ir novēroti asiņošanas gadījumi. Ziņots par asiņošanu, ieskaitot galvas smadzeņu, kuņģa-zarnu trakta un plaušu asiņošanu, kas var būt saistīta ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Asinsvadu sistēmas traucējumi Sešdesmit četriem pacientiem no 115 (55,7%) bija vismaz viena blakusparādība, kas izpaudās kā asinsvadu sistēmas traucējumi. Tika uzskatīts, ka divdesmit trim pacientiem no 115 novērotās

9

blakusparādības, kas izpaudās kā asinsvadu sistēmas traucējumi, bija saistītas ar klofarabīna lietošanu, visbiežāk tika ziņots par piesārtumu (13 gadījumi; netika definēti kā nopietni) un hipotensiju (5 gadījumi; visi tika uzskatīti par nopietniem, skatīt 4.4. apakšpunktu). Tomēr lielākā daļa hipotensijas gadījumu tika ziņoti pacientiem, kuri slimoja ar neskaidras izcelsmes smagām infekcijām.
Sirds funkcijas traucējumi Piecdesmit procentiem pacientu bija vismaz viena blakusparādība, kas izpaudās kā sirds funkcijas traucējumi. Tika uzskatīts, ka vienpadsmit gadījumi 115 pacientiem ir saistīti ar klofarabīnu, neviens no tiem nebija nopietns, un visbiežāk ziņotie sirds funkciju traucējumi bija tahikardija (35%) (skatīt 4.4. apakšpunktu). 6,1% (7/115) pacientu tahikardija tika uzskatīta par saistītu ar klofarabīna lietošanu. Lielākā daļa no blakusparādībām, kas izpaudās kā sirds funkciju traucējumi, tika ziņotas pirmajos 2 ciklos.
Par izsvīdumu perikardā un perikardītu kā blakusparādību tika ziņots 9% (10/115) pacientiem. Trīs no šiem gadījumiem vēlāk tika novērtēti kā saistīti ar klofarabīna lietošanu: izsvīdums perikardā (2 gadījumi; 1 no tiem – nopietns) un perikardīts (1 gadījums; netika definēts kā nopietns). Lielākai daļai pacientu (8/10) izsvīdums perikardā un perikardīts tika uzskatīts par asimptomātisku, un to klīniskā nozīme, izvērtējot ehokardiogrāfiski, bija neliela vai nekāda. Tomēr 2 pacientiem izsvīdums perikardā bija klīniski nozīmīgs un saistīts ar nelieliem hemodinamikas traucējumiem.
Infekcijas un infestācijas Pirms ārstēšanas ar klofarabīnu četrdesmit astoņiem procentiem pacientu bija viena vai vairākas aktīvas infekcijas. 83% pacientu pēc klofarabīna saņemšanas bija vismaz viena infekcija – sēnīšu, vīrusu un bakteriālas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Divdesmit vienu (18,3%) gadījumu uzskatīja par saistītu ar klofarabīnu, no tiem par nopietniem tika atzīta viena ar katetru saistīta infekcija (1 gadījums), sepse (2 gadījumi) un septisks šoks (2 gadījumi; 1 pacients mira (skatīt iepriekš)).
Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par bakteriālām, sēnīšu un vīrusu infekcijām, un tās var būt letālas. Šīs infekcijas var izraisīt septisko šoku, elpošanas mazspēju, nieru mazspēju un/vai vairāku orgānu mazspēju.
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Četrdesmit vienam pacientam no 115 (35,7%) bija vismaz viena nieru un urīnizvades sistēmas blakusparādība. Visbiežākā nefrotoksicitāte pediatriskajiem pacientiem bija kreatinīna līmeņa paaugstināšanās. 8% pacientu novēroja 3. vai 4. pakāpes kreatinīna līmeņa paaugstināšanos. Nefrotoksicitāti var pastiprināt citu nefrotoksisku zāļu lietošana, audzēja sabrukšanas sindroms, audzēja sabrukšana ar paaugstinātu urīnskābes līmeni (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Hematūriju novēroja kopumā 13% pacientu. Četras renālās blakusparādības 115 pacientiem uzskatīja par saistītām ar klofarabīna lietošanu, neviena no tām nebija nopietna; hematūrija (3 gadījumi) un akūta nieru mazspēja (1 gadījums) (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Aknas ir potenciāls klofarabīna toksicitātes mērķorgāns, un 25,2% pacientu bija vismaz viena aknu un/vai žults izvades sistēmas blakusparādība (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Seši gadījumi uzskatīti par saistītiem ar klofarabīna lietošanu, no kuriem akūtu holecistītu (1 gadījums), holelitiāzi (1 gadījums), aknu šūnu bojājumu (1 gadījums; pacients mira (skatīt iepriekš)) un hiperbilirubinēmiju (1 gadījums; pacients pārtrauca ārstēšanu (skatīt iepriekš)) uzskatīja par nopietnu. Divi ziņotie gadījumi (1,7%) par vēnu okluzīvo slimību (VOS) pediatriskiem pacientiem tika uzskatīti par saistītiem ar pētāmajām zālēm.
Pēcreģistrācijas periodā ziņotie VOS gadījumi pediatriskiem un pieaugušiem pacientiem bija saistīti ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
10

Turklāt 50/113 pacientiem, kuri saņēma klofarabīnu, novēroja vismaz izteikti (vismaz US NCI CTC 3. pakāpe) paaugstinātu ALAT, 36/100 – paaugstinātu ASAT un 15/114 – paaugstinātu bilirubīna koncentrāciju. Parasti paaugstinātu ALAT un ASAT koncentrāciju novēroja 10 dienu laikā pēc klofarabīna lietošanas, un tā normalizējās līdz ≤ 2. pakāpei 15 dienu laikā. Gadījumos, kad bija pieejami ilgtermiņa novērošanas rezultāti, paaugstinātais bilirubīna līmenis parasti normalizējās līdz ≤ 2. pakāpei 10 dienu laikā.
Sistēmiskais iekaisuma reakcijas sindroms (SIRS) vai kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms Par SIRS, kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindromu (citokīnu atbrīvošanās pazīmes un simptomi, piemēram, tahipnoja, tahikardija, hipotensija, plaušu tūska) kā blakusparādību ir ziņots 5% (6/115) pediatrisko pacientu (5 ALL, 1 AML) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ir ziņots par trīspadsmit audzēja sabrukšanas sindroma, kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroma vai SIRS gadījumiem. SIRS (2 gadījumi; abi tika uzskatīti par nopietniem), kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms (4 gadījumi; no tiem 3 tika uzskatīti par nopietniem un saistītiem ar klofarabīna lietošanu) un audzēja sabrukšanas sindroms (7 gadījumi; 6 no tiem tika uzskatīti par saistītiem ar klofarabīna lietošanu, 3 no tiem – nopietni).
Pēcreģistrācijas periodā ziņotie kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroma gadījumi bija saistīti ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ārstēšanas laikā ar klofarabīnu ir ziņots par enterokolīta, ieskaitot neitropēniska kolīta, aklās zarnas iekaisuma (tiflīta) un C. difficile kolīta, gadījumiem. Enterokolīts var izraisīt nekrozi, perforāciju vai sepses komplikācijas un var būt saistīts ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ādas un zemādas audu bojājumi Pacientiem, kas lietoja vai nesen bija ārstēti ar klofarabīnu, ir ziņots par Stīvensa-Džonsona sindromu (SJS) un toksisko epidermas nekrolīzi (TEN), ieskaitot gadījumus ar letālu iznākumu. Ir ziņots arī par citiem stāvokļiem ar ādas lobīšanos.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi
Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem. Tomēr iespējamie pārdozēšanas simptomi var būt slikta dūša, vemšana, caureja un smags kaulu smadzeņu nomākums. Līdz šim lielākā cilvēkam ievadītā dienas deva ir 70 mg/m2 5 dienas pēc kārtas (2 bērniem ar ALL). Šiem pacientiem novērotā toksicitāte bija vemšana, hiperbilirubinēmija, paaugstināta transamināžu koncentrācija un makulo-papulozi izsitumi.
Ārstēšana
Specifiskas antidota terapijas nav. Ieteicama tūlītēja ārstēšanas pārtraukšana, rūpīga novērošana un atbilstošas balstterapijas uzsākšana.
11

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvēža līdzekļi, antimetabolīti, ATC kods: L01BB06

Darbības mehānisms

Klofarabīns ir purīna nukleozīdu antimetabolīts. Tiek uzskatīts, ka tā pretaudzēju iedarbību nodrošina 3 mehānismi: • DNS polimerāzes α inhibīcija, kas izraisa DNS ķēdes elongācijas un/vai DNS sintēzes/labošanas
pārtraukšanu; • ribonukleotīda reduktāzes inhibīcija ar šūnu dezoksinukleotīda trifosfāta (dNTF) uzkrājumu
samazināšanu; • mitohondriju membrānas pārraušana un citohroma C un citu proapoptozes faktoru atbrīvošana, kas
izraisa programmētu šūnu nāvi pat limfocītiem, kas nedalās.

Klofarabīnam vispirms jādifundē vai tas jāaiztransportē uz mērķa šūnām, kur intracelulārās kināzes to pakāpeniski fosforilē mono- un bifosfātā un pēc tam aktīvā konjugātā – klofarabīna 5’-trifosfātā. Klofarabīnam piemīt izteikta afinitāte pret vienu no fosforilēšanas aktivēšanas enzīmiem – dezoksicitidīna kināzi – tā pārsniedz pat afinitāti pret dabisko substrātu – dezoksicitidīnu.

Turklāt klofarabīnam piemīt lielāka rezistence pret adenozīna deamināzes izraisītu sabrukšanu šūnā un samazināta jutība pret fosforolītisko šķelšanos nekā citām tās pašas grupas aktīvajām vielām, bet klofarabīna trifosfāta afinitāte pret DNS polimerāzi α un ribonukleotīdu reduktāzi ir vienāda vai lielāka nekā dezoksiadenozīna trifosfātam.

Farmakodinamiskā iedarbība

In vitro pētījumos ir pierādīts, ka klofarabīns inhibē šūnu augšanu un iedarbojas citotoksiski uz daudzām ātri proliferējošām hematoloģisko un norobežoto audzēju šūnu līnijām. Tas aktīvi iedarbojās arī uz limfocītiem un makrofāgiem, kas nedalās. Turklāt klofarabīns aizkavēja audzēju augšanu un dažos gadījumos izraisīja audzēju regresiju vairākos pelēm implantētos cilvēku un Muridae dzimtas grauzēju audzēju ksenotransplantos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskā efektivitāte: lai veicinātu sistemātisku pacientiem novēroto atbildes reakciju izvērtēšanu, atklāta Neatkarīgā atbildes reakciju analīzes padome (Independent Response Review Panel (IRRP)), pamatojoties uz Bērnu onkoloģijas grupas (Children’s Oncology Group) noteiktajām definīcijām, noteica šādas atbildes reakciju grupas:

PR = pilnīga remisija
PRt = pilnīga remisija bez kopējā trombocītu skaita atjaunošanās

Pacienti, kuri atbilda visiem turpmāk nosauktajiem kritērijiem: • nenovēro cirkulējošus blastus vai slimību ārpus kaulu
smadzenēm • M1 kaulu smadzenes (≤ 5% blastu) • perifērās asins ainas atjaunošanās (trombocīti
≥ 100 x 109/l un absolūtais neitrofilo leikocītu skaits ≥ 1,0 x 109/l)
• Pacienti, kuri atbilst visiem PR kritērijiem, izņemot trombocītu skaita atjaunošanos līdz > 100 x 109/l

12

DR = daļēja remisija Kopējais remisijas rādītājs

Pacienti, kuri atbilda visiem turpmāk nosauktajiem kritērijiem: • pilnīga cirkulējošo blastu izzušana • M2 kaulu smadzenes (blasti ≥ 5% un ≤ 25%) un
normālu cilmes šūnu parādīšanās • M1 kaulu smadzenes, kas neatbilst PR vai PRt
• (Pacientu skaits ar PR + pacientu skaits ar PRt) ÷ piemēroto pacientu skaits, kuri saņēma klofarabīnu

Klofarabīna drošums un efektivitāte tika izvērtēta I fāzes atklātā, nesalīdzinošā, devas palielināšanas
pētījumā 25 pediatriskiem pacientiem ar recidivējošu vai pret terapiju rezistentu leikozi (17 ALL;
8 AML), kuriem bija neveiksmīga standarta ārstēšana vai kuriem nebija pieejami citi ārstēšanas veidi. Sākuma deva bija 11,25 mg/m2/dienā, kas tika palielināta līdz 15, 30, 40, 52 un 70 mg/m2/dienā un
ievadīta intravenozas infūzijas veidā 5 dienas pēc kārtas reizi 2 – 6 nedēļās, atkarībā no toksicitātes un atbildes reakcijas. Deviņi no 17 ALL pacientiem tika ārstēti ar klofarabīnu 52 mg/m2/dienā. Saņemot
dažādas devas, 2 no 17 ALL pacientiem panāca pilnīgu remisiju (12%, PR) un 2 pacientiem – daļēju
remisiju (12%, DR). No devas atkarīga toksicitāte šajā pētījumā bija hiperbilirubinēmija, paaugstināta transamināžu koncentrācija un makulo-papulozi izsitumi, ko novēroja, lietojot devu 70 mg/m2/dienā
(2 ALL pacientiem, skatīt 4.9. apakšpunktu).

Lai noteiktu kopējo remisijas rādītāju iepriekš agresīvi ārstētiem pacientiem (≤ 21 gadus veci diagnozes noteikšanas laikā) ar recidivējošu vai pret ārstēšanu rezistentu ALL (definēta, izmantojot FrančuAmerikāņu-Britu klasifikāciju), vairākos centros tika veikts II fāzes, atklāts, nesalīdzinošs klofarabīna pētījums. Iepriekš aprakstītā I fāzes pētījumā noteiktā maksimālā panesamā klofarabīna deva – 52 mg/m2/dienā tika ievadīta intravenozas infūzijas veidā 5 dienas pēc kārtas reizi 2 – 6 nedēļās. Zemāk
norādītajā tabulā apkopoti šī pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti.

Pacientiem ar ALL nebija jābūt piemērotiem terapijai ar augtāku izārstēšanās potenciālu, un viņiem bija jābūt otrajai vai nākamajai remisijai un/vai rezistentiem, t.i., bez remisijas pēc vismaz divām iepriekšējas ārstēšanas shēmām. Pirms iekļaušanas pētījumā 58 no 61 pacienta (95%) bija saņēmuši 2 – 4 dažādas indukcijas terapijas shēmas, un 18/61 (30%) no šiem pacientiem bija veikta vismaz 1 iepriekšēja asins cilmes šūnu transplantācija (HSCT). Ārstēto pacientu (37 vīrieši, 24 sievietes) vecuma mediāna bija 12 gadi.

Klofarabīna ievadīšana izraisīja izteiktu un ātru perifēro leikozes šūnu samazināšanos 31 no 33 pacientiem (94%), kuriem bija nosakāms absolūtais blastu skaits sākotnējā stāvoklī. 12 pacientiem, kas sasniedza remisiju (PR + PRt), dzīvildzes laika mediāna pēc datu apkopošanas beigu datuma bija 66,6 nedēļas. Atbildes reakcijas tika novērotas dažādos ALL imūnfenotipos, ieskaitot pre-B šūnu un T-šūnu. Lai gan transplantācijas rādītājs nebija pētījuma mērķa kritērijs, 10/61 pacientu (16%) pēc ārstēšanas ar klofarabīnu tika veikta HSCT (3 pēc PR sasniegšanas, 2 pēc PRt, 3 pēc DR, 1 pacients, kurš pēc IRRP kritērijiem atbilda neveiksmīgai terapijai un 1 pacients, kurš pēc IRRP kritērijiem tika uzskatīts kā neizvērtējams pacients). Pacientiem, kuri saņēma HSCT, atbildes reakcijas ilgums ir neprecīzs.

Galvenā pētījuma efektivitātes rezultāti pacientiem (≤ 21 gadu veci diagnozes noteikšanas laikā)

ar recidivējošu vai pret ārstēšanu rezistentu ALL pēc vismaz divām iepriekšējām shēmām

Atbildes

ITT* Remisijas ilguma

Laika līdz

Kopējās dzīvildzes

reakcijas

skaits mediāna (nedēļās)

progresēšanai

mediāna (nedēļas)

kategorija

(n = 61)

(95% TI)

mediāna (nedēļas)**

(95% TI)

(95% TI)

Kopējā remisija

12

32,0

38,2

69,5

(PR+PRt)

(20%)

(9,7 līdz 47,9)

(15,4 līdz 56,1)

(58,6 līdz -)

PR

7

47,9

56,1

72,4

(12%)

(6,1 līdz -)

(13,7 līdz -)

(66,6 līdz -)

13

Galvenā pētījuma efektivitātes rezultāti pacientiem (≤ 21 gadu veci diagnozes noteikšanas laikā)

ar recidivējošu vai pret ārstēšanu rezistentu ALL pēc vismaz divām iepriekšējām shēmām

Atbildes

ITT* Remisijas ilguma

Laika līdz

Kopējās dzīvildzes

reakcijas

skaits mediāna (nedēļās)

progresēšanai

mediāna (nedēļas)

kategorija

(n = 61)

(95% TI)

mediāna (nedēļas)**

(95% TI)

(95% TI)

PRt

5

28,6

37,0

53,7

(8%)

(4,6 līdz 38,3)

(9,1 līdz 42)

(9,1 līdz -)

DR

6

11,0

14,4

33,0

(10%)

(5,0 līdz -)

(7,0 līdz -)

(18,1 līdz -)

PR+PRt+DR

18

21,5

28,7

66,6

(30%)

(7,6 līdz 47,9)

(13,7 līdz 56,1)

(42,0 līdz -)

Neveiksmīga

33

-

ārstēšana

(54%)

4,0

7,6

Neizvērtējamie

10

-

(3,4 līdz 5,1)

(6,7 līdz 12,6)

pacienti

(16%)

Visi pacienti

61

-

5,4

12,9

(100%)

(4,0 līdz 6,1)

(7,9 līdz 18,1)

*ITT = (intention to treat) „ārstēšanai paredzētie”.

**Pacienti, kuri bija dzīvi un kuriem bija remisija pēdējās apskates laikā, veicot šo analīzi, tika cenzēti.

Pacientu, kuri sasnieguši PR vai PRt, individuālais remisijas ilgums un dzīvildze

Labākā atbildes reakcija

Laiks līdz OR (nedēļās)

Remisijas ilgums (nedēļās)

Kopējā dzīvildze (nedēļās)

Pacienti, kuriem netika veikta transplantācija

PR

5,7

4,3

66,6

PR

14,3

6,1

58,6

PR

8,3

47,9

66,6

PRt

4,6

4,6

9,1

PR

3,3

58,6

72,4

PRt

3,7

11,7

53,7

Pacienti, kuriem remisijas laikā tika veikta transplantācija*

PRt

8,4

11,6+

145,1+

PR

4,1

9,0+

111,9+

PRt

3,7

5,6+

42,0

PR

7,6

3,7+

96,3+

Pacienti, kuriem transplantācija tika veikta pēc alternatīvas terapijas vai recidīva*

PRt

4,0

35,4

113,3+**

PR

4,0

9,7

89,4***

* Remisijas ilgums cenzēts transplantācijas brīdī.

** Pacientam veikta transplantācija pēc alternatīvas terapijas. *** Pacientam veikta transplantācija pēc recidīva.

Šīs zāles ir reģistrētas „izņēmuma kārtā”. Tas nozīmē, ka sakarā ar šīs slimības retumu nav bijis iespējams iegūt pilnīgu informāciju par šo zāļu lietošanas ieguvumu un risku. Eiropas Zāļu aģentūra ik gadu pārbaudīs visu jauniegūto informāciju un vajadzības gadījumā atjauninās zāļu aprakstu.

14

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

Klofarabīna farmakokinētika tika pētīta 40 pacientiem vecumā no 2 līdz 19 gadiem ar recidivējošu vai pret ārstēšanu rezistentu ALL vai AML. Pacienti tika iekļauti vienā I fāzes (n = 12) vai divos II fāzes (n = 14 / n = 14) drošuma un efektivitātes pētījumos un saņēma vairākas klofarabīna devas intravenozas infūzijas veidā (skatīt 5.1. apakšpunktu ).

Farmakokinētika pacientiem vecumā no 2 līdz 19 gadiem ar recidivējošu vai pret ārstēšanu

rezistentu ALL vai AML pēc vairāku klofarabīna devu ievadīšanas intravenozas infūzijas veidā

Parametrs

Aprēķini, kas pamatoti ar Aprēķini, kas pamatoti ar

nedalītu analīzi

cita veida analīzi

(n = 14 / n = 14)

Izkliede

Izkliedes tilpums (līdzsvara stāvoklī)

172 l/m2

Saistīšanās ar plazmas

47,1%

olbaltumvielām

Seruma albumīns

27,0%

Eliminācija

β klofarabīna eliminācijas pusperiods

5,2 stundas

Klofarabīna trifosfāta eliminācijas

> 24 stundas

pusperiods

Sistēmiskais klīrenss

28,8 l/h/m2

Renālais klīrenss

10,8 l/h/m2

Devas ekskrēcija urīnā

57%

Daudzfaktoru analīze liecināja, ka klofarabīna farmakokinētika ir atkarīga no ķermeņa masas un, lai
gan ir noteikts, ka leikocītu skaits ietekmē klofarabīna farmakokinētiku, tas nav pietiekami, lai
individualizētu pacienta devas shēmu, pamatojoties uz leikocītu skaitu. Intravenozas klofarabīna infūzijas devā 52 mg/m2 iedarbība bija līdzvērtīga plašā ķermeņa masas diapazonā. Tomēr Cmax ir
apgriezti proporcionāls pacienta ķermeņa masai un tādēļ, mazam bērnam, ievadot to pašu klofarabīna devu uz m2, infūzijas beigās var būt augstāks Cmax nekā bērnam ar ķermeņa masu 40 kg. Tādēļ bērniem,
kuru ķermeņa masa ir < 20 kg, ir jāapsver ilgāks infūzijas laiks (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Biotransformācija un eliminācija

Klofarabīns tiek eliminēts, kombinējot renālo un nerenālo ekskrēciju. Pēc 24 stundām apmēram 60% no devas tiek izvadīta neizmainītā veidā ar urīnu. Klofarabīna klīrensa ātrums ir daudz lielāks nekā glomerulārās filtrācijas ātrums, kas liecina, ka eliminācijas mehānismi caur nierēm ir filtrācija un kanāliņu sekrēcija. Tomēr, tā kā citohroma P450 (CYP) enzīmu sistēma nemetabolizē klofarabīnu nosakāmā apjomā, nerenālās eliminācijas ceļi pagaidām nav zināmi.

Acīmredzamu farmakokinētikas atšķirību pacientiem ar ALL vai AML, vai vīriešiem un sievietēm nenovēroja.

Saistība starp klofarabīna vai klofarabīna trifosfāta iedarbību un efektivitāti vai toksicitāti šajā populācijā nav konstatēta.

Īpašas pacientu grupas

Pieaugušie (> 21 un < 65 gadu veci) Pašreiz dati nav pietiekami, lai pierādītu klofarabīna drošumu un efektivitāti pieaugušiem pacientiem. Tomēr klofarabīna farmakokinētika pieaugušajiem ar recidivējošu vai pret ārstēšanu rezistentu AML

15

pēc vienreizējas 40 mg/m2 klofarabīna devas ievadīšanas 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā bija līdzīga iepriekš aprakstītajai farmakokinētikai pacientiem vecumā no 2 līdz 19 gadiem ar recidivējošu vai pret ārstēšanu rezistentu ALL vai AML pēc 52 mg/m2 klofarabīna devas ievadīšanas 2 stundas ilgas intravenozas infūzijas veidā 5 dienas pēc kārtas.
Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadus veci) Pašreiz dati nav pietiekami, lai pierādītu klofarabīna drošumu un efektivitāti pacientiem, kas ir 65 gadus veci vai vecāki.
Nieru darbības traucējumi Pašreiz dati par klofarabīna farmakokinētiku pediatriskajiem pacientiem ar samazinātu kreatinīna klīrensu ir ierobežoti. Tomēr pieejamie dati liecina, ka šādiem pacientiem klofarabīns var uzkrāties organismā (skatīt attēlu zemāk).
Populācijas farmakokinētikas dati pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem liecina, ka pacientiem ar stabiliem, vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – < 60 ml/min), kuri saņem par 50% samazinātu devu, klofarabīna iedarbība ir līdzīga kā pacientiem ar normālu nieru darbību, kuri saņem standarta devu.
Klofarabīna AUC0-24 stundas pēc aprēķinātā kreatinīna klīrensa sākotnējā stāvoklī pacientiem vecumā no 2 līdz 19 gadiem ar recidivējošu vai pret ārstēšanu rezistentu ALL vai AML (n = 11 /
n = 12) pēc vairāku devu klofarabīna intravenozas infūzijas ievadīšanas (kreatinīna klīrenss aprēķināts, izmantojot Švarca formulu)

3000

2500
Klofarabīns AUC 0-24 stundas 2000
(ng*h/ml)
1500

1000

500

0

0

50

100

150

200

250

Aprēķinātais kreatinīna klīrenss (ml/min)

Aknu darbības traucējumi Pieredzes par lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (seruma bilirubīns > 1,5 x virs normas augšējās robežas un ASAT un ALAT > 5 x virs normas augšējās robežas) nav, un aknas ir potenciālais toksicitātes mērķorgāns (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Klofarabīna toksikoloģijas pētījumi pelēm, žurkām un suņiem liecināja, ka primārie toksicitātes mērķorgāni ir audi ar ātru proliferāciju.
Kardiālas izpausmes, kas līdzīgas kardiomiopātijai, tika novērotas žurkām un veicināja sirds mazspējas pazīmju attīstību pēc atkārtotiem ārstēšanas cikliem. Šīs toksicitātes sastopamība bija atkarīga gan no

16

ievadītās klofarabīna devas, gan ārstēšanas ilguma. Par to tika ziņots, ja iedarbības līmenis (Cmax) bija aptuveni no 7 līdz 13 reizēm (pēc 3 vai vairāk cikliem) vai no 16 līdz 35 reizēm (pēc viena vai diviem cikliem) lielāks nekā klīniskās iedarbības līmenis. Minimālā ietekme, ko novēroja, lietojot mazākas devas, liecina, ka pastāv toksiskas iedarbības uz sirdi robežvērtība, un nelineārā plazmas farmakokinētika žurkām varētu būt nozīmīga novērotās ietekmes gadījumā. Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms.
Ja iedarbības līmenis no 3 līdz 5 reizēm pārsniedza klīnisko AUC, žurkām pēc 6 klofarabīna cikliem tika ziņots par glomerulopātiju. Tai bija raksturīga neliela glomerulu bazālās membrānas sabiezēšanās ar nelielu kanāliņu bojājumu, un tā nebija saistīta ar izmaiņām seruma bioķīmiskajās analīzēs.
Žurkām pēc ilgstošas klofarabīna lietošanas tika novērota ietekme uz aknām. Tā, iespējams, atspoguļoja ārstēšanas ciklu rezultātā izveidojušos deģeneratīvo un reģeneratīvo izmaiņu pārklāšanos un nebija saistīta ar izmaiņām seruma bioķīmiskajās analīzēs. Histoloģisku pierādījumu par ietekmi uz aknām novēroja suņiem pēc akūtas lielu devu ievadīšanas, bet arī šajā gadījumā netika novērotas izmaiņas seruma bioķīmiskajās analīzēs.
No devas atkarīga toksiska ietekme uz vīriešu reproduktīvajiem orgāniem tika novērota pelēm, žurkām un suņiem. Šī ietekme ietvēra bilaterālu sēklas kanāliņu epitēlija deģenerāciju ar spermatīdu saglabāšanos un intersticiālo šūnu atrofiju žurkām pēc pārmērīgi lielas devas ievadīšanas (150 mg/m2/dienā) un epididymis šūnu deģenerāciju, un sēklas kanāliņu epitēlija deģenerāciju suņiem klīniski nozīmīga iedarbības līmeņa gadījumā (klofarabīns > 7,5 mg/m2/dienā).
Vēlīna olnīcu atrofija vai deģenerācija un dzemdes gļotādas apoptoze tika novērota peļu mātītēm, lietojot tikai vienu klofarabīna devu 225 mg/m2/dienā.
Klofarabīns bija teratogēns žurkām un trušiem. Žurkām, kas saņēma devas, kas aptuveni 2 – 3 reizes pārsniedza klīniski iedarbīgās devas (54 mg/m2/dienā), un trušiem, kas saņēma klofarabīna devu 12 mg/m2/dienā, tika ziņots par paaugstinātu pēcimplantācijas bojāeju, samazinātu augļa ķermeņa masu un samazinātu metiena lielumu, kā arī palielinātu malformāciju skaitu (izteiktas ārējas, mīksto audu) un skeleta izmaiņām (ieskaitot aizkavētu osifikāciju). (Dati par ietekmi uz trušiem nav pieejami). Par toksicitātes attīstības robežvērtību žurkām uzskatīja devu 6 mg/m2/dienā un trušiem – 1,2 mg/m2/dienā. Devas līmenis, kuru lietojot nenovēroja toksisku ietekmi uz žurku mātītēm, bija 18 mg/m2/dienā un trušiem – deva, kas augstāka par 12 mg/m2/dienā. Fertilitātes pētījumi nav veikti.
Genotoksicitātes pētījumi liecināja, ka klofarabīnam nepiemīt mutagenitāte baktēriju reversās mutācijas testā, bet tas inducē klastogēnu iedarbību neaktivēto hromosomu aberācijas testā Ķīnas kāmju olnīcu šūnās un in vivo žurkas mikrokodoliņu testā.
Kancerogenitātes pētījumi nav veikti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija hlorīds Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
17

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Atšķaidīts koncentrāts ir ķīmiski un fizikāli stabils 3 dienas temperatūrā 2 līdz 8°C un istabas (līdz 25 °C) temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa tas ir jāizlieto nekavējoties. Ja zāles netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs zāļu lietotājs, un parasti laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 līdz 8°C temperatūrā, ja vien atšķaidīšana nav veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Nesasaldēt.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

I klases stikla flakons ar brombutila gumijas aizbāzni, polipropilēna vāciņu un alumīnija plombu. Flakoni satur 20 ml koncentrāta infūzijas šķīdumam un ir iesaiņoti kārbā. Katrā kārbā ir 1, 3, 4, 10 vai 20 flakoni.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Īpaši piesardzības pasākumi attiecībā uz ievadīšanu

Evoltra 1 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pirms lietošanas jāatšķaida. Tas ir jāfiltrē caur sterilu 0,2 mikrometru šļirces filtru un pēc tam jāatšķaida ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) intravenozo infūziju šķīdumu, lai panāktu kopējo tilpumu atbilstoši piemēriem, kas doti tabulā turpmāk. Tomēr galīgais atšķaidīšanas tilpums var atšķirties atkarībā no pacienta klīniskā stāvokļa un ārsta ieskatiem. (Ja nav iespējams izmantot 0,2 mikrometru šļirces filtru, koncentrāts ir jāfiltrē, izmantojot 5 mikrometru filtru, jāatšķaida un pēc tam jāievada, izmantojot intravenozā sistēmā iestrādātu 0,22 mikrometru filtru.)

Ieteicamā atšķaidīšanas shēma, pamatojoties uz ieteicamo klofarabīna devu 52 mg/m2/dienā

Ķermeņa virsmas laukums (m2)

Koncentrāts (ml)*

Kopējais atšķaidītais tilpums

≤ 1,44

≤ 74,9

100 ml

no 1,45 līdz 2,40

no 75,4 līdz 124,8

150 ml

no 2,41 līdz 2,50

no 125,3 līdz 130,0

200 ml

*Katrs ml koncentrāta satur 1 mg klofarabīna. Katrs 20 ml flakons satur 20 mg klofarabīna. Tādēļ pacientiem ar ķermeņa virsmas laukumu ≤ 0,38 m2 ieteicamās klofarabīna dienas devas

sagatavošanai būs nepieciešama tikai daļa no viena flakona satura. Tomēr pacientiem ar ķermeņa virsmas laukumu > 0,38 m2 ieteicamās klofarabīna dienas devas sagatavošanai būs nepieciešams no

1 līdz 7 flakonu saturs.

Atšķaidītam koncentrātam jābūt caurspīdīgam, bezkrāsainam šķīdumam. Pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai šķīdums nesatur piemaisījumus un nav mainījis krāsu.

18

Norādījumi par rīkošanos Jāievēro procedūras par atbilstošu rīkošanos ar pretvēža līdzekļiem. Rīkojoties ar citotoksiskām zālēm, jāievēro piesardzība. Strādājot ar Evoltra, ieteicams izmantot vienreizējās lietošanas cimdus un aizsargapģērbu. Ja zāles nonāk saskarē ar acīm, ādu vai gļotādām, nekavējoties skalojiet ar lielu ūdens daudzumu. Grūtnieces nedrīkst rīkoties ar Evoltra. Iznīcināšana Evoltra ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Genzyme Europe B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/06/334/001 3 flakoni EU/1/06/334/002 4 flakoni EU/1/06/334/003 10 flakoni EU/1/06/334/004 20 flakoni EU/1/06/334/005 1 flakons
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2006. gada 29. maijs. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 14. janvāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
19

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU E. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, LAI VEIKTU PĒCREĢISTRĀCIJAS PASĀKUMUS
ZĀLĒM, KAS REĢISTRĒTAS „IZŅĒMUMA KĀRTĀ”
20

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Pharmachemie B.V. (PCH) Swensweg 5 Haarlem Nīderlande
Genzyme Limited 37 Hollands Road Haverhill, Suffolk CB9 8PU Lielbritānija
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36, avenue Gustave Eiffel 37100 Tours Francija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS

•

Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums

Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

21

E. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, LAI VEIKTU PĒCREĢISTRĀCIJAS PASĀKUMUS ZĀLĒM, KAS REĢISTRĒTAS „IZŅĒMUMA KĀRTĀ”

Tā kā šī ir reģistrācija „izņēmuma kārtā” un saskaņā ar EK Regulas Nr. 726/2004 14. panta 8. punktu, RAĪ noteiktajā laika posmā jāveic šādi pasākumi:

Apraksts
RAĪ katru gadu jāiesniedz jebkāda jaunākā informācija par zāļu efektivitāti un drošumu pediatriskiem pacientiem ar akūtu limfoleikozi, kuriem ir recidīvs vai rezistence pēc vismaz divām iepriekšējām ārstēšanas shēmām, un ja nav pieejama cita ārstēšanas iespēja, kas varētu sniegt ilgstošu remisiju.

Izpildes termiņš Katru gadu vienlaicīgi ar periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanu.

22

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
23

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
24

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KĀRTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Evoltra 1 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Clofarabinum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katrs 20 ml flakons satur 20 mg klofarabīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija hlorīds un ūdens injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 20 mg/20 ml 1 flakons 3 flakoni 4 flakoni 10 flakoni 20 flakoni
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Intravenozai lietošanai. Pirms lietošanas atšķaidīt. Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks
25

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Nesasaldēt.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Genzyme Europe B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/06/334/001 3 flakoni EU/1/06/334/002 4 flakoni EU/1/06/334/003 10 flakoni EU/1/06/334/004 20 flakoni EU/1/06/334/005 1 flakons
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
26

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
27

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA MARĶĒJUMS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Evoltra 1 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Clofarabinum Intravenozai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 20 mg/20 ml 6. CITA Genzyme Europe B.V.
28

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
29

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Evoltra 1 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Klofarabīns (Clofarabinum)
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. • Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. • Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. • Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Evoltra un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Evoltra lietošanas 3. Kā lietot Evoltra 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Evoltra 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Evoltra un kādam nolūkam to lieto
Evoltra satur aktīvo vielu klofarabīnu. Klofarabīns pieder pie pretvēža līdzekļu grupas. Tas iedarbojas, kavējot šo balto asins šūnu patoloģisko augšanu, un pakāpeniski iznīcina tās. Vislabāk tas iedarbojas pret šūnām, kas ātri dalās – piemēram, vēža šūnām.
Evoltra lieto bērnu (≥ 1 gadu vecu), pusaudžu un jauniešu līdz 21 gada vecumam ar akūtu limfoleikozi (ALL) ārstēšanai, ja iepriekšējā ārstēšana ir bijusi neefektīva vai kļuvusi neefektīva. Akūtu limfoleikozi izraisa dažu veidu balto asins šūnu patoloģiska augšana.
2. Kas Jums jāzina pirms Evoltra lietošanas
Nelietojiet Evoltra šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret klofarabīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jūs barojat bērnu ar krūti (lūdzu, izlasiet apakšpunktu „Grūtniecība un barošana ar krūti”
zemāk); - ja Jums ir smagas nieru vai aknu slimības.
Pastāstiet savam ārstam, ja kāds no šiem nosacījumiem attiecas uz Jums. Ja esat vecāks bērnam, kurš tiek ārstēts ar Evoltra, pastāstiet ārstam, ja kāds no nosacījumiem attiecas uz Jūsu bērnu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pastāstiet savam ārstam, ja kāds no šiem nosacījumiem attiecas uz Jums. Iespējams, ka Evoltra Jums neder: - ja Jums ir bijusi smaga reakcija pēc iepriekšējās šo zāļu lietošanas; - ja Jūs slimojat vai iepriekš esat slimojis ar nieru slimību; - ja Jūs slimojat vai iepriekš esat slimojis ar aknu slimību; - ja Jūs slimojat vai iepriekš esat slimojis ar sirds slimību.
30

Nekavējoties pastāstiet ārstam vai aprūpētājam, ja Jūs novērojat kādu no turpmāk nosauktā, jo, iespējams, Jums ir nepieciešams pārtraukt ārstēšanu: - ja Jums ir drudzis vai augsta temperatūra – tā kā klofarabīns samazina kaulu smadzeņu ražoto
asins šūnu skaitu, Jums ir daudz lielāka iespējamība saslimt ar infekcijas slimībām; - ja Jums ir apgrūtināta elpošana, bieža elpošana vai elpas trūkums; - ja Jūs jūtat izmaiņas sirdsdarbības ātrumā; - ja Jums ir reibonis (viegls apreibums) vai ģībonis – tas var būt zema asinsspiediena simptoms; - ja Jums ir slikta dūša vai caureja (šķidrs vēders); - ja Jūsu urīns ir tumšāks nekā parasti – svarīgi ir dzert daudz ūdens, lai izvairītos no
dehidratācijas; - ja Jums parādās izsitumi ar čulgām vai čūlas mutes dobumā; - ja Jums zūd ēstgriba, ir slikta dūša, vemšana, caureja, tumšs urīns un gaišas krāsas izkārnījumi,
sāpes vēderā, dzelte (ādas un acu dzeltenums) vai ja Jums ir slikta pašsajūta, tie varētu būt aknu iekaisuma (hepatīts) vai aknu bojājuma (aknu mazspēja) simptomi; - ja Jums izdalās maz urīna vai tas neizdalās vispār, ja Jums ir miegainība, slikta dūša, vemšana, aizdusa, ēstgribas trūkums un/vai vājums (tās var būt akūtas nieru mazspējas/nieru mazspējas pazīmes).
Ja esat vecāks bērnam, kurš tiek ārstēts ar Evoltra, pastāstiet ārstam, ja kāds no iepriekš minētajiem nosacījumiem attiecas uz Jūsu bērnu.
Ārstēšanas ar Evoltra laikā, lai uzraudzītu Jūsu veselības stāvokli, ārsts regulāri veiks asins analīzes un citas analīzes. Šo zāļu darbības mehānisma dēļ, tās var ietekmēt Jūsu asins sastāvu un citus orgānus.
Konsultējieties ar savu ārstu par kontracepciju. Jauniem vīriešiem un sievietēm ārstēšanas laikā un pēc tās ir jālieto efektīva kontracepcija. Skatīt apakšpunktu ”Grūtniecība un barošana ar krūti” zemāk. Evoltra var bojāt gan vīriešu, gan sieviešu reproduktīvos orgānus. Jautājiet savam ārstam, kā rīkoties, lai aizsargātu sevi vai varētu nodibināt ģimeni.
Citas zāles un Evoltra Pastāstiet ārstam, ja lietojat vai nesen esat lietojis šādas zāles: - zāles sirds slimību ārstēšanai; - jebkādas zāles, kas maina asinsspiedienu; - zāles, kas ietekmē aknas vai nieres; - jebkādas citas zāles, ieskaitot zāles, kuras var iegādāties bez receptes.
Grūtniecība un barošana ar krūti Klofarabīns nav piemērots lietošanai grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad tas ir absolūti nepieciešams. Sievietēm, kurām var iestāties grūtniecība: ārstēšanas laikā ar klofarabīnu Jums jālieto efektīva kontracepcija. Ja grūtnieces lieto klofarabīnu, tas var nelabvēlīgi ietekmēt nedzimušo bērnu. Ja Jūs esat grūtniece vai Jums iestājas grūtniecība ārstēšanas laikā ar klofarabīnu, nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
Arī vīriešiem jālieto efektīva kontracepcija, kamēr viņi vai viņu partneres tiek ārstēti ar klofarabīnu.
Ja Jūs barojat bērnu ar krūti, pirms ārstēšanas uzsākšanas Jums jāpārtrauc barošana un Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti ārstēšanas laikā un trīs mēnešus pēc tās beigām.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekļus un nelietojiet ierīces un mehānismus, ja jūtat reiboni, vieglu apreibumu, vai Jums ir ģībonis.
31

Evoltra satur sāli Katrs flakons satur 180 mg sāls (nātrija hlorīds). Tas atbilst 3,08 mmol (vai 70,77 mg) nātrija. Jums jāņem tas vērā, ja ievērojat diētu ar ierobežotu nātrija daudzumu.
3. Kā lietot Evoltra
Ārstēšanu ar Evoltra Jums ir parakstījis kvalificēts ārsts ar pieredzi leikožu ārstēšanā.
Ārsts piemeklēs devu, kas ir piemērota Jums, atkarībā no Jūsu garuma, ķermeņa masas un pašsajūtas. Pirms Evoltra ievadīšanas zāles tiks atšķaidītas ar nātrija hlorīda šķīdumu (sāls un ūdens). Izstāstiet savam ārstam, ja ievērojat diētu ar samazinātu nātrija daudzumu, jo tas var ietekmēt zāļu ievadīšanas veidu.
Jūsu ārsts parakstīs Jums Evoltra vienu reizi dienā 5 dienas pēc kārtas. To Jums ievadīs infūzijas veidā, izmantojot garu, tievu caurulīti, kas pievienota vēnai (pilinātāju) vai zem ādas ievietotai ierīcei (portam), ja Jums (vai Jūsu bērnam) ir implantēta šī nelielā medicīniskā ierīce. Infūzijas ilgums būs 2 stundas. Ja Jūsu (vai Jūsu bērna) ķermeņa masa ir mazāka par 20 kg, infūzijas laiks var būt ilgāks.
Ārsts kontrolēs Jūsu veselības stāvokli, un atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz ārstēšanu viņš var mainīt devu. Lai novērstu dehidratāciju, svarīgi ir dzert lielu daudzumu ūdens.
Ja esat lietojis Evoltra vairāk nekā noteikts Ja Jūs domājat, ka Jums varētu būt ievadīts pārāk liels zāļu daudzums, nekavējoties pastāstiet to savam ārstam.
Ja esat aizmirsis lietot Evoltra Ārsts pastāstīs, kad Jums nepieciešams ievadīt zāles. Ja Jums šķiet, ka esat izlaidis devu, nekavējoties pastāstiet to savam ārstam.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - trauksme, galvassāpes, drudzis, nogurums; - slikta dūša un vemšana, caureja (šķidrs vēders); - pietvīkums, nieze un ādas iekaisums, gļotādu iekaisums, piemēram, mutē un citās vietās; - Jūs varat biežāk nekā parasti slimot ar infekcijas slimībām, jo Evoltra var samazināt noteiktu
asins šūnu skaitu Jūsu organismā; - ādas izsitumi, kas var būt niezoši, sarkani, sāpīgi, vai ādas lobīšanās, ieskaitot uz plaukstām un
pēdām, vai nelieli sarkanīgi vai purpursarkani plankumi zem ādas.
Bieži (var skart ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): - asins infekcijas, pneimonija, jostas roze, implantu infekcijas, mutes infekcijas, piemēram, piena
sēnīte un aukstumpumpas; - izmaiņas asins bioķīmiskajās analīzēs, izmaiņas baltajās asins šūnās; - alerģiskas reakcijas; - slāpju sajūta un tumšāka vai mazāka daudzuma urīna izdalīšana nekā parasti, samazināta
ēstgriba vai tās zudums, svara zudums; - uzbudinājums, aizkaitināmība vai nemiers; - nejutīguma vai vājuma sajūta rokās un kājās, ādas nejutīgums, miegainība, reibonis, trīce;
32

- dzirdes traucējumi; - šķidruma uzkrāšanās ap sirdi, ātra sirdsdarbība; - zems asinsspiediens, pietūkums zilumu veidošanās dēļ; - asins noplūde no mazajiem asinsvadiem, ātra elpošana, asiņošana no deguna, elpošanas
traucējumi, aizdusa, klepus; - asins vemšana, sāpes vēderā, sāpes sēžamvietā; - asiņošana galvā, vēdera dobumā, zarnās un plaušās, mutes dobumā vai smaganu asiņošana, čūlas
mutē, iekaisusi mutes gļotāda; - ādas un acu dzeltena nokrāsa (saukta arī par dzelti) vai citi aknu darbības traucējumi; - zilumu veidošanās, matu izkrišana, ādas krāsas izmaiņas, pastiprināta svīšana, sausa āda vai citi
ādas bojājumi; - sāpes krūšu kurvī vai kaulos, sāpes kaklā vai mugurā, sāpes ekstremitātes, muskuļos vai
locītavās; - asinis urīnā; - orgānu mazspēja, sāpes, paaugstināts muskuļu tonuss, šķidruma aizture un ķermeņa daļu, tai
skaitā roku un kāju tūska, psihiskā stāvokļa izmaiņas, karstuma vai aukstuma sajūta, vai izmainīta pašsajūta; - klofarabīns var ietekmēt noteiktu vielu koncentrācijas asinīs. Jūsu ārsts veiks regulāras asins analīzes, lai pārbaudītu, vai Jūsu organisms darbojas pareizi; - aknu bojājums (aknu mazspēja); - maz urīna vai tas neizdalās vispār, miegainība, slikta dūša, vemšana, aizdusa, ēstgribas trūkums un/vai vājums (iespējamas akūtas nieru mazspējas vai nieru mazspējas pazīmes).
Retāk (var skart ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem): - aknu iekaisums (hepatīts).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Evoltra
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz flakona etiķetes un kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Nesasaldēt. Pēc sagatavošanas un atšķaidīšanas Evoltra jāizlieto nekavējoties vai 24 stundu laikā, ja tiek uzglabāts ledusskapī (temperatūrā no 2 līdz 8oC).
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Evoltra satur − Aktīvā viela ir klofarabīns. Katrs ml satur 1 mg klofarabīna. Katrs 20 ml flakons satur 20 mg
klofarabīna. − Citas sastāvdaļas ir nātrija hlorīds un ūdens injekcijām.
33

Evoltra ārējais izskats un iepakojums Evoltra ir koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Tas ir caurspīdīgs, gandrīz bezkrāsains šķīdums, kas tiek sagatavots un atšķaidīts pirms lietošanas. Tas tiek piegādāts 20 ml stikla flakonos. Flakoni satur 20 mg klofarabīna un ir iepakoti kastītē. Kastītē var būt 1, 3, 4, 10 vai 20 flakoni, bet visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Genzyme Europe B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Nīderlande
Ražotājs Pharmachemie B.V. (PCH) Swensweg 5 Haarlem Nīderlande
Genzyme Limited 37 Hollands Road Haverhill, Suffolk CB9 8PU Lielbritānija
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36, avenue Gustave Eiffel 37100 Tours Francija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien/ Sanofi Belgium Tél/Tel: + 32 2 710 54 00

Lietuva UAB „SANOFI-AVENTIS LIETUVA“ Tel. +370 5 275 5224

България SANOFI BULGARIA EOOD
Tел: +359 (0) 2 9705300

Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: + 32 2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111

Magyarország sanofi-aventis Zrt Tel: +36 1 505 0050

Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00

Malta Sanofi Malta Ltd Tel: +356 21493022

Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel.: 0800 04 36 996 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 70 13

Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 20 245 4000

34

Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel. +372 6 273 488
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 1600
España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00
France sanofi-aventis France Tél : 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 4035 600
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Sanofi S.p.A. Tel: +39 059 349 811
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd. Τηλ: +357 22 871600
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51

Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: + 47 67 10 71 00
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: + 43 1 80 185 - 0
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal Sanofi – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 35 89 400
România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 4800
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel.: +421 2 33 100 100
Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: + 358 201 200 300
Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom Sanofi Tel: +44 (0) 845 372 7101

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Šīs zāles ir reģistrētas ”izņēmuma kārtā”. Tas nozīmē, ka sakarā ar šīs slimības retumu nav bijis iespējams iegūt pilnīgu informāciju par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra ik gadu pārbaudīs visu jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo lietošanas instrukciju.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites ar citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.

35