Everolimus Sandoz 10 mg tabletes
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
Everolimusum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
19-0020-03
19-0020
Salutas Pharma GmbH, Germany; Novartis Pharma GmbH, Germany
11-FEB-19
10-FEB-24
Recepšu zāles
10 mg
Tablete
Ir apstiprināta
Sandoz d.d., Slovenia
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Everolimus Sandoz 2,5 mg tabletes
Everolimus Sandoz 5 mg tabletes
Everolimus Sandoz 10 mg tabletes
everolimusum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
Kas ir Everolimus Sandoz un kādam nolūkam to lieto
Kas Jums jāzina pirms Everolimus Sandoz lietošanas
Kā lietot Everolimus Sandoz
Iespējamās blakusparādības
5 Kā uzglabāt Everolimus Sandoz
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Kas ir Everolimus Sandoz un kādam nolūkam to lieto
Everolimus Sandoz ir pretvēža zāles, kas satur aktīvo vielu everolimu. Everolims samazina asins piegādi audzējam un palēnina audzēja šūnu augšanu un izplatīšanos.
Everolimus Sandoz lieto, lai ārstētu pieaugušos ar:
progresējošiem audzējiem, kurus sauc par neiroendokrīnajiem audzējiem un kuru izcelsmes vieta ir aizkuņģa dziedzeris. To lieto, ja audzēji ir neoperējami un nerada specifisku hormonu vai citu dabīgas izcelsmes vielu pārprodukciju.
Kas Jums jāzina pirms Everolimus Sandoz lietošanas
Everolimus Sandoz Jums var parakstīt tikai ārsts ar pieredzi vēža ārstēšanā. Rūpīgi ievērojiet visus ārsta norādījumus. Tie var atšķirties no vispārīgās informācijas šajā lietošanas instrukcijā. Ja Jums ir kādi jautājumi par Everolimus Sandoz vai to, kāpēc šīs zāles Jums parakstītas, jautājiet ārstam.
Nelietojiet Everolimus Sandoz šādos gadījumos:
ja Jums ir alerģija pret everolimu, tam radniecīgiem savienojumiem, piemēram, sirolimu vai temsirolimu, vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Ja domājat, ka Jums ir nosliece uz alerģiju, konsultējieties ar ārstu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Everolimus Sandoz lietošanas konsultējieties ar ārstu:
ja Jums ir aknu darbības traucējumi vai kādreiz bijusi slimība, kas var būt ietekmējusi aknas. Šādā gadījumā ārstam, iespējams, vajadzēs Jums parakstīt citu Everolimus Sandoz devu;
ja Jums ir cukura diabēts (augsts cukura līmenis asinīs). Everolimus Sandoz var paaugstināt cukura līmeni asinīs un izraisīt cukura diabēta paasinājumu. Tas var izraisīt nepieciešamību ievadīt insulīnu un/vai lietot perorālos pretdiabēta līdzekļus. Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas izteiktas slāpes vai bieža urinēšana;
ja Jums Everolimus Sandoz lietošanas laikā jāveic vakcinācija;
ja Jums ir augsts holesterīna līmenis asinīs. Everolimus Sandoz var paaugstināt holesterīna un/vai citu lipīdu līmeni asinīs;
ja Jums nesen veiktas nozīmīgas ķirurģiskas manipulācijas, vai ja Jums pēc operācijas palikušas vēl nesadzijušas brūces. Everolimus Sandoz var paaugstināt brūču dzīšanas traucējumu risku;
ja Jums ir infekcija. Šajā gadījumā pirms Everolimus Sandoz lietošanas uzsākšanas var būt būs nepieciešams izārstēt šo infekciju;
ja Jums ir bijis B hepatīts, jo ārstēšanas laikā ar Everolimus Sandoz šī slimība var aktivizēties no jauna (skatīt 4. punktu ‘Iespējamās blakusparādības’).
Everolimus Sandoz var arī:
novājināt Jūsu imūno sistēmu. Tāpēc ārstēšanas laikā ar Everolimus Sandoz Jums pastāv infekciju risks;
ietekmēt Jūsu nieru darbību. Tādēļ Everolimus Sandoz lietošanas laikā ārsts regulāri pārbaudīs Jūsu nieru darbību;
izraisīt elpas trūkumu, klepu un drudzi.
Ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem, pastāstiet par to ārstam.
Ārstēšanas laikā Jums regulāri tiks veiktas asins analīzes. Tajās pārbaudīs asins šūnu (leikocītu, eritrocītu un trombocītu) skaits organismā, lai vērtētu, vai Everolimus Sandoz nav nevēlamas ietekmes uz šīm šūnām. Asins analīzes veiks arī, lai pārbaudītu Jūsu nieru darbību (kreatinīna līmeni) un aknu darbību (transamināžu līmeni), kā arī cukura un holesterīna līmeni asinīs. Šīs analīzes vajadzīgas, jo Everolimus Sandoz var ietekmēt arī šos rādītājus.
Bērni un pusaudži
Everolimus Sandoz nedrīkst lietot bērni vai pusaudži (līdz 18 gadu vecumam).
Citas zāles un Everolimus Sandoz
Everolimus Sandoz var ietekmēt dažu citu zāļu darbību. Ja vienlaicīgi ar Everolimus Sandoz lietojat citas zāles, Jūsu ārstam, iespējams, būs jāmaina Everolimus Sandoz vai citu zāļu deva.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Everolimus Sandoz blakusparādību risku var paaugstināt šādas zāles:
ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols vai flukonazols un citi pretsēnīšu līdzekļi, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai;
klaritromicīns, telitromicīns vai eritromicīns – antibiotiskie līdzekļi bakteriālu infekciju ārstēšanai;
ritonavīrs un citas zāles HIV infekcijas/AIDS ārstēšanai;
verapamils vai diltiazēms, ko lieto sirds slimību vai paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai;
dronedarons, ko lieto sirds ritma regulēšanai;
ciklosporīns, zāles, ko lieto, lai novērstu transplantēto orgānu atgrūšanu;
imatinibs, ko lieto patoloģisku šūnu augšanas kavēšanai;
angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori (piemēram, ramiprils), ko lieto paaugstināta asinsspiediena vai sirds un asinsvadu sistēmas traucējumu ārstēšanai.
Everolimus Sandoz efektivitāti var samazināt šādas zāles:
rifampicīns, ko lieto tuberkulozes (TB) ārstēšanai;
efavirenzs vai nevirapīns, ko lieto HIV infekcijas/AIDS ārstēšanai;
divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum) – augu valsts līdzeklis, ko lieto depresijas un citu stāvokļu ārstēšanai;
deksametazons, kortikosteroīds, ko lieto dažāda veida stāvokļu, tajā skaitā iekaisuma vai imūnās sistēmas traucējumu ārstēšanai;
fenitoīns, karbamazepīns vai fenobarbitāls un citi līdzekļi pret epilepsiju, ko lieto krampju vai lēkmju pārtraukšanai.
Everolimus Sandoz terapijas laikā jāizvairās no šo zāļu lietošanas. Ja lietojat kādas no tām, ārsts var tās aizstāt ar citām zālēm vai izmainīt Everolimus Sandoz devu.
Everolimus Sandoz kopā ar uzturu un dzērienu
Jums jālieto Everolimus Sandoz vienā laikā katru dienu, konsekventi kopā ar pārtiku vai bez tās. Everolimus Sandoz lietošanas laikā nelietojiet greipfrūtus un greipfrūtu sulu.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Grūtniecība
Everolimus Sandoz var kaitēt nedzimušajam bērnam un tā lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama. Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs esat grūtniece vai domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība. Ārsts ar Jums pārrunās, vai grūtniecības laikā Jums jālieto šīs zāles.
Sievietēm, kurām var iestāties grūtniecība, terapijas laikā jālieto ļoti efektīvs pretapaugļošanās līdzeklis. Ja, neskatoties uz šiem piesardzības pasākumiem, Jūs domājat, ka Jums var būt iestājusies grūtniecība, pirms Everolimus Sandoz lietošanas turpināšanas konsultējieties ar ārstu.
Barošana ar krūti
Everolimus Sandoz var kaitēt bērnam, kurš tiek barots ar krūti. Terapijas laikā un 2 nedēļas pēc pēdējās Everolimus Sandoz devas lietošanas Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Pastāstiet ārstam, ja barojat bērnu ar krūti.
Sieviešu fertilitāte
Dažām pacientēm, kuras lietoja Everolimus Sandoz, novēroja mēnešreižu iztrūkumu (amenoreju).
Everolimus Sandoz var ietekmēt sieviešu auglību. Konsultējieties ar ārstu, ja vēlaties bērnus.
Vīriešu auglība
Everolimus Sandoz var ietekmēt vīriešu auglību. Konsultējieties ar ārstu, ja vēlaties radīt bērnu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Ja jūtaties neparasti noguris (nogurums ir bieži sastopama blakusparādība), ievērojiet īpašu piesardzību, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus.
Everolimus Sandoz satur laktozi
Everolimus Sandoz satur laktozi (piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
Kā lietot Everolimus Sandoz
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā deva ir 10 mg vienu reizi dienā. Ārsts pastāstīs, cik Everolimus Sandoz tablešu Jums jālieto.
Ja Jums ir aknu darbības traucējumi, ārsts var Jums parakstīt mazāku Everolimus Sandoz devu (2,5, 5 vai 7,5 mg dienā).
Ja Everolimus Sandoz lietošanas laikā Jums attīstās noteiktas blakusparādības (skatīt 4. punktu), ārsts var samazināt Jūsu zāļu devu vai pārtraukt ārstēšanu uz laiku vai pilnīgi.
Lietojiet Everolimus Sandoz vienu reizi dienā aptuveni vienā un tajā pašā laikā katru dienu, konsekventi kopā ar pārtiku vai bez tās.
Norijiet tableti(-es) veselu(-as), uzdzerot glāzi ūdens. Nesakošļājiet un nesmalciniet tabletes.
Ja esat lietojis Everolimus Sandoz vairāk nekā noteikts
Ja esat lietojis pārāk daudz Everolimus Sandoz vai kāds cits nejauši ir lietojis Jūsu tabletes, nekavējoties apmeklējiet ārstu vai dodieties uz slimnīcu. Var būt nepieciešama neatliekama palīdzība.
Paņemiet līdzi tablešu iepakojumu un šo lietošanas instrukciju, lai ārsts zina, kas ir lietots.
Ja esat aizmirsis lietot Everolimus Sandoz
Ja esat aizmirsis lietot devu, lietojiet nākamo devu, kā paredzēts. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirstās tabletes.
Ja pārtraucat lietot Everolimus Sandoz
Nepārtrauciet Everolimus Sandoz lietošanu, ja vien to nav norādījis Jūsu ārsts.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
PĀRTRAUCIET Everolimus Sandoz lietošanu un nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja Jums rodas kāda no šādām alerģiskas reakcijas pazīmēm:
apgrūtināta elpošana vai rīšana;
sejas, lūpu, mēles vai rīkles tūska;
stipra ādas nieze ar sarkaniem izsitumiem vai pacēlumiem.
Nopietnas blakusparādības pēc Everolimus Sandoz lietošanas var būt šādas.
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
paaugstināta temperatūra, drebuļi (infekcijas pazīmes);
drudzis, klepus, apgrūtināta elpošana, sēkšana (plaušu iekaisuma, ko sauc arī par pneimonītu, pazīmes).
Bieži (var rasties mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
izteiktas slāpes, pastiprināta urīna izdalīšanās, palielināta ēstgriba ar ķermeņa masas samazināšanos, nogurums (cukura diabēta pazīmes);
asiņošana, piemēram, zarnu sieniņās;
ievērojami samazināta urīna izdalīšanās (nieru mazspējas pazīme).
Retāk (var rasties mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem):
drudzis, izsitumi uz ādas, sāpes locītavās un to iekaisums, kā arī nogurums, ēstgribas zudums, slikta dūša, dzelte (dzeltena āda), sāpes vēdera labajā augšdaļā, gaišas fēces, tumšs urīns (B hepatīta reaktivācijas pazīmes);
aizdusa, apgrūtināta elpošana guļus stāvoklī, pēdu vai kāju pietūkums (sirds mazspējas pazīmes);
pietūkums un/vai sāpes vienā no kājām, parasti kāju ikros, apsārtums vai silta āda skartajā rajonā (kāju asinsvadu (vēnu) nosprostojuma, ko izraisa asinsvadā izveidojies receklis, pazīmes);
pēkšņs elpas trūkums, sāpes krūtīs vai asiņu atklepošana (iespējamas plaušu embolijas [stāvoklis, kad ir nosprostota viena vai vairākas plaušu artērijas] pazīmes);
ievērojami samazināta urīna izdalīšanās, pietūkums kājās, apjukums, sāpes mugurā (akūtas nieru mazspējas pazīmes);
izsitumi, nieze, nātrene, apgrūtināta elpošana vai rīšana, reibonis (smagas alerģiskas reakcijas [paaugstinātas jutības] pazīmes).
Reti (var rasties mazāk nekā 1 no 1000 cilvēkiem):
elpas trūkums vai paātrināta elpošana (akūta respiratorā distresa sindroma pazīmes).
Ja Jums rodas kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties pastāstiet par to ārstam, jo tām var būt dzīvībai bīstamas sekas.
Citas iespējamās blakusparādības pēc Everolimus Sandoz lietošanas var būt šādas.
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
augsts cukura līmenis asinīs (hiperglikēmija);
ēstgribas zudums;
garšas sajūtas traucējumi (disgeizija);
galvassāpes;
deguna asiņošana (epistakse);
klepus;
čūlas mutes dobumā;
kuņģa darbības traucējumi, tai skaitā slikta dūša vai caureja;
izsitumi uz ādas;
nieze;
vājums vai nogurums;
nogurums, elpas trūkums, reibonis, bāla ādas krāsa – samazināta sarkano asins šūnu skaita (anēmijas) pazīmes.
roku, plaukstu, pēdu, potīšu vai citu ķermeņa daļu pietūkums (tūskas pazīmes);
ķermeņa masas samazināšanās;
augsts lipīdu (tauku) līmenis asinīs (hiperholesterinēmija).
Bieži (var rasties mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
spontāna asiņošana vai zilumu veidošanās (samazināta asinsrecei nozīmīgu šūnu skaita asinīs [trombocitopēnijas] pazīmes);
elpas trūkums (aizdusa);
slāpes, samazināts urīna daudzums, tumšs urīns, sausa apsārtusi āda, aizkaitināmība (dehidratācijas pazīmes);
miega traucējumi (bezmiegs);
galvassāpes, reibonis (paaugstināta asinsspiediena [hipertensijas] pazīmes);
drudzis, iekaisusi rīkle vai infekciju izraisītas čūlas mutes dobumā (samazināta balto asins šūnu skaita [leikopēnijas, limfopēnijas un/vai neitropēnijas] pazīmes);
drudzis;
mutes dobuma, kuņģa, zarnu iekšējā slāņa iekaisums;
sausa mute;
grēmas (dispepsija);
vemšana;
apgrūtināta rīšana (disfāgija);
sāpes vēderā;
pinnes;
izsitumi un sāpes delnās vai pēdu apakšējās virsmās (plaukstu-pēdu sindroms);
ādas apsārtums (eritēma);
sāpes locītavās;
sāpes mutē;
menstruālā cikla traucējumi, piemēram, neregulāras mēnešreizes;
augsts asinīs esošo lipīdu (tauku) līmenis (hiperlipidēmija, paaugstināts triglicerīdu līmenis);
zems kālija līmenis asinīs (hipokaliēmija);
zems fosfātu līmenis asinīs (hipofosfatēmija);
zems kalcija līmenis asinīs (hipokalcēmija);
sausa āda, ādas lobīšanās, ādas bojājumi;
nagu bojājumi, nagu lūšana;
neliela matu izkrišana;
patoloģiski aknu darbības asins analīžu rezultāti (paaugstināts alanīna un aspartāta aminotransferāzes līmenis asinīs);
patoloģiski nieru darbības asins analīžu rezultāti (paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs);
izdalījumi no acīm, ko pavada nieze, apsārtums un pietūkums;
olbaltumvielas urīnā;
Retāk (var rasties mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem):
vājums, spontāna asiņošana vai zilumu veidošanās un biežākas infekcijas ar tādām pazīmēm kā drudzis, drebuļi, iekaisis kakls vai čūlas mutes dobumā (samazināta asins šūnu skaita [pancitopēnija] pazīmes);
garšas sajūtas zudums;
asiņu atklepošana;
menstruālā cikla traucējumi, piemēram, menstruāciju neesamība (amenoreja);
biežāka urinēšana dienas laikā;
sāpes krūtīs;
traucēta brūču dzīšana;
karstuma viļņi;
viegli apsārtusi vai sarkana acs (konjunktivīts).
Reti (var rasties mazāk nekā 1 no 1000 cilvēkiem):
nogurums, elpas trūkums, reibonis, bāla ādas krāsa (samazināta sarkano asins šūnu skaita pazīmes, kuru iespējamais cēlonis ir anēmijas veids, ko sauc par izolētu sarkanās rindas šūnu aplāziju);
sejas pietūkums, pietūkums ap acīm, mutes pietūkums un pietūkums mutes dobumā un/vai rīklē, kā arī mēles pietūkums un apgrūtināta elpošana vai rīšana (ko sauc arī par angioedēmu) var būt alerģiskas reakcijas pazīmes.
Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, lūdzam par to izstāstīt ārstam un/vai farmaceitam. Lielākā daļa no blakusparādībām ir vieglas vai vidēji smagas un izzūd, ja ārstēšanu pārtrauc uz dažām dienām.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā.
Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīga, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
Kā uzglabāt Everolimus Sandoz
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera folijas pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
Attaisiet blisteri tieši pirms tablešu lietošanas.
Nelietojiet šīs zāles, ja jebkurš no iepakojumiem ir bojāts vai bijis atvērts.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Everolimus Sandoz satur
Aktīvā viela ir everolims.
Everolimus Sandoz 2,5 mg tabletes
Katra tablete satur 2,5 mg everolima.
Everolimus Sandoz 5 mg tabletes
Katra tablete satur 5 mg everolima.
Everolimus Sandoz 10 mg tabletes
Katra tablete satur 10 mg everolima.
Citas sastāvdaļas ir butilhidroksitoluols (E321), magnija stearāts, laktoze, hipromeloze, A tipa krospovidons. Skatīt 2. punktu ‘’Everolimus Sandoz satur laktozi’’.
Everolimus Sandoz ārējais izskats un iepakojums
Everolimus Sandoz 2,5 mg tabletes
Everolimus Sandoz 2,5 mg tabletes ir baltas vai viegli iedzeltenas, iegarenas tabletes, aptuvenais lielums: 10,1 x 4,1 mm. Vienā to pusē ir gravējums "LCL", bet otrā – "NVR".
Everolimus Sandoz 5 mg tabletes
Everolimus Sandoz ir baltas vai viegli iedzeltenas, iegarenas tabletes, aptuvenais lielums ir 12,1 x 4,9 mm. Vienā to pusē ir gravējums “UHE”, bet otrā – “NVR”
Everolimus Sandoz 10 mg tabletes
Everolimus Sandoz ir baltas vai viegli iedzeltenas, iegarenas tabletes, aptuvenais lielums ir 15,1 x 6,0 mm. Vienā to pusē ir gravējums “UHE”, bet otrā – “NVR”
Everolimus Sandoz 2,5 mg, 5 mg un 10 mg pieejams blisteriepakojumos pa 10, 30 vai 90 tabletēm.
Everolimus Sandoz 2,5 mg, 5 mg un 10 mg pieejams blisteriepakojumos pa 10x1, 30x1 vai 90x1 tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi un stiprumi Jūsu valstī var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Sandoz d.d.
Verovškova 57
SI-1000 Ljubljana
Slovēnija
Ražotājs
Salutas Pharma GmbH,
Otto-von-Guericke Allee 1, Barleben,
Vācija
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
Nürnberg, Bayern 90429
Vācija
Šīs zāles ir reģistrētas Eiropas ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ar šādiem nosaukumiem:
| Nīderlande | Everolimus Sandoz 2,5 mg, tabletten Everolimus Sandoz 5 mg, tabletten Everolimus Sandoz 10 mg, tabletten |
|---|---|
| Austrija | Everolimus Sandoz 2,5 mg - Tabletten Everolimus Sandoz 5 mg - Tabletten Everolimus Sandoz 10 mg – Tabletten |
| Beļģija | Everolimus Sandoz 5 mg tabletten Everolimus Sandoz 10 mg tabletten |
| Bulgārija | Everolimus Sandoz 5 mg tablets Еверолимус Сандоз 5 таблетки Everolimus Sandoz 10 mg tablets Еверолимус Сандоз 10 таблетки |
| Čehija | Everolimus Sandoz |
| Vācija | Everolimus HEXAL 2,5 mg Tabletten Everolimus HEXAL 5 mg Tabletten Everolimus HEXAL 10 mg Tabletten |
| Dānija | Everolimus Sandoz |
| Igaunija | Everolimus Sandoz |
| Grieķija | Everolimus/Sandoz 5 mg δισκία Everolimus/Sandoz 10 mg δισκία |
| Spānija | Everolimus Sandoz 5 mg comprimidos EFG Everolimus Sandoz 10 mg comprimidos EFG |
| Somija | Everolimus Sandoz 2,5 mg tabletti Everolimus Sandoz 5 mg tabletti Everolimus Sandoz 10 mg tabletti |
| Francija | EVEROLIMUS SANDOZ 2,5 mg, comprimé EVEROLIMUS SANDOZ 5 mg, comprimé EVEROLIMUS SANDOZ 10 mg, comprimé |
| Ungārija | Everolimus Sandoz 2,5 mg tabletta Everolimus Sandoz 5 mg tabletta Everolimus Sandoz 10 mg tabletta |
| Īrija | Everolimus Rowex 2.5mg Tablets Everolimus Rowex 5mg Tablets Everolimus Rowex 10mg Tablets |
| Lietuva | Everolimus Sandoz 2,5mg tabletės Everolimus Sandoz 5 mg tabletės Everolimus Sandoz 10 mg tabletės |
| Latvija | Everolimus Sandoz 2,5 mg tabletes Everolimus Sandoz 5 mg tabletes Everolimus Sandoz 10 mg tabletes |
| Norvēģija | Everolimus Sandoz |
| Polija | Everolimus Sandoz |
| Zviedrija | Everolimus Sandoz 2,5 mg tabletter Everolimus Sandoz 5 mg tabletter Everolimus Sandoz 10 mg tabletter |
| Slovēnija | Everolimus Sandoz 2,5 mg tablete Everolimus Sandoz 5 mg tablete Everolimus Sandoz 10 mg tablete |
| Slovākija | Everolimus Sandoz 2,5 mg Everolimus Sandoz 5 mg Everolimus Sandoz 10 mg |
| Lielbritānija | Everolimus Sandoz 2.5mg Tablets Everolimus Sandoz 5mg Tablets Everolimus Sandoz 10mg Tablets |
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 01/2019
ZĀĻU APRAKSTS
ZĀĻU NOSAUKUMS
Everolimus Sandoz 2,5 mg tabletes
Everolimus Sandoz 5 mg tabletes
Everolimus Sandoz 10 mg tabletes
KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Everolimus Sandoz 2,5 mg tabletes
Katra tablete satur 2,5 mg everolima (everolimusum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību
Katra tablete satur 74 mg laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
Everolimus Sandoz 5 mg tabletes
Katra tablete satur 5 mg everolima (everolimusum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību
Katra tablete satur 149 mg laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
Everolimus Sandoz 10 mg tabletes
Katra tablete satur 10 mg everolima (everolimusum).
Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību
Katra tablete satur 297 mg laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
ZĀĻU FORMA
Tablete.
Everolimus Sandoz 2,5 mg tabletes
Baltas vai viegli iedzeltenas, iegarenas tabletes, aptuvenais lielums: 10,1 x 4,1 mm, ar slīpu malu un bez dalījuma līnijas. Tabletēm vienā pusē ir gravējums "LCL", bet otrā – "NVR".
Everolimus Sandoz 5 mg tabletes
Baltas vai viegli iedzeltenas, iegarenas tabletes, aptuvenais lielums: 12,1 x 4,9 mm, ar slīpu malu un bez dalījuma līnijas. Tabletēm vienā pusē ir gravējums "5", bet otrā – "NVR".
Everolimus Sandoz 10 mg tabletes
Baltas vai viegli iedzeltenas, iegarenas tabletes, aptuvenais lielums: 15,1 x 6,0 mm, ar slīpu malu un bez dalījuma līnijas. Tabletēm vienā pusē ir gravējums "UHE", bet otrā – "NVR".
KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
Terapeitiskās indikācijas
Aizkuņģa dziedzera neiroendokrīnie audzēji
Everolimus Sandoz ir indicēts nerezecējamu vai metastātisku augsti vai mēreni diferencētu aizkuņģa dziedzera neiroendokrīnu audzēju ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar progresējošu slimību.
Devas un lietošanas veids
Terapija ar Everolimus Sandoz jāuzsāk un jāuzrauga ārstam ar pretvēža zāļu lietošanas pieredzi.
Devas
Dažādām devu shēmām Everolimus Sandoz ir pieejams 2,5 mg, 5 mg un 10 mg tablešu veidā.
Ieteicamā deva ir 10 mg everolima vienu reizi dienā. Terapija jāturpina, kamēr novēro klīnisku ieguvumu vai līdz rodas nepieņemama toksicitāte.
Ja pacients aizmirsis lietot devu, viņš nedrīkst lietot papildu devu, bet viņam jālieto nākamā ordinētā deva kā parasti.
Devas pielāgošana nevēlamu blakusparādību dēļ
Smagu un/vai nepanesamu iespējamu nevēlamu blakusparādību gadījumā var būt nepieciešama devas samazināšana un/vai ārstēšanas ar Everolimus Sandoz īslaicīga pārtraukšana. Parasti 1. pakāpes nevēlamo blakusparādību gadījumā devas pielāgošana nav nepieciešama. Ja nepieciešama devas samazināšana, ieteicamā deva ir 5 mg dienā, un tā nedrīkst būt mazāka par 5 mg dienā.
1. tabulā apkopoti ieteikumi devas pielāgošanai specifisku nevēlamu blakusparādību gadījumā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
1. tabula. Ieteikumi Everolimus Sandoz devas pielāgošanai
| Nevēlamā blakusparādība | Smaguma pakāpe1 | Everolimus Sandoz devas pielāgošana |
|---|---|---|
| Neinfekciozs pneimonīts | 2. pakāpe | Apsvērt iespēju pārtraukt ārstēšanu līdz brīdim, kad simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei. Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā. Pārtraukt ārstēšanu, ja 4 nedēļu laikā nenotiek atveseļošanās |
| 3. pakāpe | Pārtraukt ārstēšanu līdz brīdim, kad simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei. Apsvērt iespēju atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā. Ja atkārtoti attīstās 3. pakāpes toksicitāte, apsvērt ārstēšanas pārtraukšanu |
|
| 4. pakāpe | Pārtraukt ārstēšanu | |
| Stomatīts | 2. pakāpe | Īslaicīga ārstēšanas pārtraukšana, līdz simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei. Atsākt ārstēšanu ar tādu pašu devu. Ja 2. pakāpes stomatīts atkārtojas, pārtraukt ārstēšanu, līdz simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei. Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā |
| 3. pakāpe | Īslaicīga ārstēšanas pārtraukšana, līdz simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei. Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā |
|
| 4. pakāpe | Pārtraukt ārstēšanu | |
| Citas nehematoloģiskas toksiskas parādības (izņemot ar vielmaiņu saistītās blakusparādības) | 2. pakāpe | Ja toksicitāte ir panesama, tad devas pielāgošana nav nepieciešama. Ja toksicitāte kļūst nepanesama, īslaicīgi pārtraukt lietošanu, līdz simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei. Atsākt ārstēšanu ar tādu pašu devu. Ja atkārtojas 2. pakāpes toksicitāte, tad īslaicīgi pārtraukt ārstēšanu līdz simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei. Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā |
| 3. pakāpe | Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei. Apsvērt iespēju atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā. Ja 3. pakāpes toksicitāte attīstās atkārtoti, apsvērt ārstēšanas pārtraukšanu |
|
| 4. pakāpe | Pārtraukt ārstēšanu | |
| Ar vielmaiņu saistītas blakusparādības (piemēram, hiperglikēmija, dislipidēmija) | 2. pakāpe | Devas pielāgošana nav nepieciešama |
| 3. pakāpe | Īslaicīga lietošanas pārtraukšana. Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā | |
| 4. pakāpe | Pārtraukt ārstēšanu | |
| Trombocitopēnija | 2.pakāpe (<75, ≥50x109/l) | Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei (≥75x109/l). Atsākt ārstēšanu ar tādu pašu devu |
| 3. un 4. pakāpe (<50x109/l) | Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei (≥75x109/l). Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā | |
| Neitropēnija | 2.pakāpe (≥1x109/l) | Devas pielāgošana nav nepieciešama |
| 3. pakāpe (<1, ≥0,5x109/l) | Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz simptomi samazinās līdz ≤2. pakāpei (≥1x109/l). Atsākt ārstēšanu ar tādu pašu devu | |
| 4.pakāpe (<0,5x109/l) | Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz simptomi samazinās līdz ≤2. pakāpei (≥1x109/l). Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā. | |
| Febrila neitropēnija | 3. pakāpe | Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz simptomi samazinās līdz ≤2. pakāpei (≥1,25x109/l) un nav drudža. Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā |
| 4. pakāpe | Pārtraukt ārstēšanu | |
| 1 Pakāpes noteiktas pamatojoties uz Nacionālā vēža institūta (National Cancer Institute – NCI) Vispārējiem nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) v3.0 |
Īpašas pacientu gru pas
Gados vecāki cilvēki (≥65 gadus veci)
Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Viegli aknu darbības traucējumi (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) – ieteicamā deva ir 7,5 mg dienā.
Vidēji smagi aknu darbības traucējumi (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) – ieteicamā deva ir 5 mg dienā.
Smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) – Everolimus Sandoz ir ieteicams tikai tad, ja vēlamais ieguvums atsver risku. Šajā gadījumā nedrīkst pārsniegt devu 2,5 mg dienā.
Ja ārstēšanas laikā mainās pacienta aknu stāvoklis (pēc Child-Pugh klasifikācijas), deva ir jāpielāgo (skatīt arī 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Everolimus Sandoz drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Everolimus Sandoz jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā noteiktā laikā katru dienu konsekventi kopā ar pārtiku vai bez tās (skatīt 5.2. apakšpunktu). Everolimus Sandoz tabletes jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens. Tabletes nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt.
Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem rapamicīna atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Neinfekciozs pneimonīts
Neinfekciozs pneimonīts ir visu rapamicīna atvasinājumu, tai skaitā everolima, blakusparādība. Pacientiem, kuri lieto Everolimus Sandoz, bieži ziņoti neinfekcioza pneimonīta (tai skaitā intersticiālas plaušu slimības) gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Daži gadījumi bijuši smagi, un retos gadījumos bijis letāls iznākums. Neinfekcioza pneimonīta diagnoze jāapsver pacientiem, kuriem ir nespecifiskas elpošanas sistēmas traucējumu pazīmes un simptomi, piemēram, hipoksija, izsvīdums pleiras dobumā, klepus vai elpas trūkums, un ar atbilstošu izmeklējumu palīdzību izslēgta infekcijas, audzēja un citu nemedicīnisku cēloņu diagnoze. Neinfekcioza pneimonīta diferenciāldiagnostikā jāizslēdz oportūnistiskas infekcijas, piemēram, Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP) (skatīt zemāk „Infekcijas”). Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par visiem elpošanas traucējumu simptomiem, kas ir radušies no jauna vai pastiprinājušies.
Pacientiem, kuriem radušās izmaiņas radioloģiskos izmeklējumos, kas liecina par neinfekciozu pneimonītu, un ir daži simptomi vai to vispār nav, Everolimus Sandoz terapiju var turpināt, nepielāgojot devu. Ja simptomi ir vidēji smagi (2. pakāpes) vai smagi (3. pakāpes), var būt indicēta kortikosteroīdu lietošana, līdz klīniskie simptomi samazinās.
Pacientiem, kuriem neinfekcioza pneimonīta ārstēšanai nepieciešams lietot kortikosteroīdus, var apsvērt Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) profilaksi.
Infekcijas
Everolimam piemīt imūno sistēmu nomācošas īpašības, un tā lietošana pacientiem var radīt noslieci uz bakteriālu, sēnīšu, vīrusu vai protozoju infekciju, tai skaitā oportūnistisku patogēnu infekciju, rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuri lieto Everolimus Sandoz, novērotas vietējas un vispārējas infekcijas, tai skaitā pneimonija, citas baktēriju infekcijas, invazīvas sēnīšu infekcijas, piemēram, aspergiloze, kandidoze vai Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP) un vīrusu infekcijas, to vidū B hepatīta vīrusa reaktivācija. Dažos gadījumos šīs infekcijas slimības bijušas smagas (piemēram, izraisījušas sepsi, elpošanas un aknu mazspēju), un atsevišķos gadījumos letālas.
Ārstiem un pacientiem jāapzinās paaugstinātais infekciju risks, lietojot Everolimus Sandoz. Pirms uzsākt terapiju ar Everolimus Sandoz, iepriekš diagnosticētas infekcijas ir atbilstoši jāārstē, un infekcijām jābūt pilnībā izārstētām. Everolimus Sandoz lietošanas laikā jāievēro piesardzība attiecībā uz infekcijas simptomiem un pazīmēm; ja diagnosticēta infekcija, nekavējoties jāuzsāk atbilstoša terapija un jāapsver iespēja pārtraukt vai atcelt ārstēšanu ar Everolimus Sandoz.
Ja noteikta invazīvas sistēmiskas sēnīšu infekcijas diagnoze, ārstēšana ar Everolimus Sandoz nekavējoties un pilnīgi jāpārtrauc un pacientiem jāsāk atbilstoša pretsēnīšu terapija.
Pacientiem, kuri lietojuši everolimu, ir ziņots par Pneimocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) gadījumiem, dažiem ar letālu iznākumu. PJP/PCP var būt saistīta ar vienlaicīgu kortikosteroīdu vai citu imūnsupresīvu līdzekļu lietošanu. Kortikosteroīdu vai imūnsupresīvu līdzekļu lietošanas gadījumā jāapsver PJP/PCP profilakse.
Paaugstinātas jutības reakcijas
Everolima lietošanas laikā novērotas paaugstinātas jutības reakcijas, ko pavadīja simptomi, tai skaitā, bet ne tikai anafilakse, aizdusa, pietvīkums, sāpes krūtīs vai angioedēma (piemēram, mēles vai elpceļu tūska ar vai bez elpošanas traucējumiem) (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ar angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem
Pacientiem, kuru ārstēšanā vienlaicīgi izmanto AKE inhibitoru (piemēram, ramiprilu), var būt paaugstināts angioedēmas risks (piemēram, mēles vai elpceļu tūska ar vai bez elpošanas traucējumiem) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Stomatīts
Stomatīts, tai skaitā čūlas mutes dobumā un mutes dobuma mukozīts, ir visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība ar Everolimus Sandoz ārstētiem pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pārsvarā stomatīts rodas terapijas pirmajās 8 nedēļās. Vienas grupas pētījums cita vēža pacientiem, kuri ārstēti ar everolimu un citu vielu, liecināja, ka spirtu nesaturošs kortikosteroīdu šķīdums iekšķīgai lietošanai, ko lietoja kā mutes skalojamo līdzekli pirmajās 8 terapijas nedēļās, var samazināt stomatīta sastopamību un smaguma pakāpi (skatīt 5.1. apakšpunktu).Tādēļ stomatīta ārstēšana var ietvert profilaktisku un/vai terapeitisku lokālu līdzekļu lietošanu, piemēram, spirtu nesaturoša perorāla kortikosteroīdu šķīduma lietošana mutes skalojamā līdzekļa veidā. Tomēr ir jāizvairās no spirtu saturošu līdzekļu, ūdeņraža peroksīda, joda vai timiāna atvasinājumu lietošanas, jo tie var pastiprināt šīs blakusparādības. Ieteicama sēnīšu infekcijas kontrole un ārstēšana, īpaši pacientiem, kurus ārstē ar steroīdus saturošām zālēm. Pretsēnīšu līdzekļu lietošana nav ieteicama, ja vien nav noteikta sēnīšu infekcijas diagnoze (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nieru mazspējas gadījumi
Ziņots par nieru mazspējas (tai skaitā akūtas nieru mazspējas) gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar Everolimus Sandoz (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ jākontrolē nieru darbība, īpaši, ja pacientiem ir papildus riska faktori, kas var vēl vairāk pasliktināt nieru darbību.
Laboratoriskie izmeklējumi un uzraudzība
Nieru darbība
Ziņots par parasti vieglu kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā un proteīnūriju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Everolimus Sandoz terapijas uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama nieru darbības kontrole, tai skaitā atlieku slāpekļa daudzuma noteikšana asinīs, olbaltumvielu noteikšana urīnā vai kreatinīna līmeņa noteikšana serumā.
Glikozes līmenis asinīs
Ziņots par hiperglikēmijas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Everolimus Sandoz terapijas uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama glikozes līmeņa kontrole serumā tukšā dūšā. Lietojot Everolimus Sandoz kopā ar zālēm, kas var izraisīt hiperglikēmiju, ieteicama biežāka kontrole. Ja iespējams, pirms Everolimus Sandoz lietošanas uzsākšanas pacientam jāpanāk optimāla glikēmijas kontrole.
Lipīdu līmenis asinīs
Ziņots par dislipidēmiju (tai skaitā hiperholesterinēmiju un hipertrigliceridēmiju). Pirms ārstēšanas ar Everolimus Sandoz uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama arī holesterīna un triglicerīdu līmeņa kontrole asinīs, kā arī ārstēšana ar piemērotu medikamentozu terapiju.
Hematoloģiskie rādītāji
Ziņots par pazemināta hemoglobīna līmeņa, kā arī samazināta limfocītu, neitrofilo leikocītu un trombocītu skaita gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Everolimus Sandoz terapijas uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama pilnas asinsainas kontrole.
Funkcionējoši karcinoīdie audzēji
Randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru klīniskajā pētījumā pacientiem ar funkcionējošiem karcinoīdiem audzējiem salīdzināja ārstēšanu ar everolimu kopā ar depo formas oktreotīdu un ārstēšanu ar placebo kopā ar depo formas oktreotīdu. Primārais mērķa kritērijs (dzīvildze bez slimības progresēšanas [progression-free-survival – PFS]) pētījumā netika sasniegts, un kopējās dzīvildzes (overall survival – OS) starpposma analīzes skaitliskie rezultāti bija labāki placebo kopā ar depo formas oktreotīdu terapijas grupā. Līdz ar to everolima drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem ar funkcionējošiem karcinoīdiem audzējiem, nav pierādīta.
Mijiedarbība
Jāizvairās no lietošanas kopā ar CYP3A4 un/vai daudzzāļu izvadīšanas sūkņa P-glikoproteīna (PgP) inhibitoriem un induktoriem. Ja nav iespējams izvairīties no lietošanas kopā ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 un/vai PgP inhibitoriem vai induktoriem, jāapsver Everolimus Sandoz devas pielāgošana, pamatojoties uz sagaidāmo AUC (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem ievērojami paaugstina everolima koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šobrīd nav pietiekamu datu, lai dotu ieteikumus par devām šajā situācijā. Tādēļ Everolimus Sandoz lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem inhibitoriem nav ieteicama.
Ja Everolimus Sandoz tiek lietots kopā ar perorāli lietotiem CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitiskās darbības platumu, jāievēro piesardzība zāļu mijiedarbību riska dēļ. Ja Everolimus Sandoz tiek lietots kopā ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitiskās darbības platumu (piemēram, pimozīds, terfenadīns, astemizols, cisaprīds, hinidīns vai melnā rudzu grauda alkaloīdu atvasinājumi), pacientiem jākontrolē, vai nerodas nevēlamās blakusparādības, kas ir aprakstītas perorāli lietojamu CYP3A4 substrātu zāļu aprakstā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Everolima iedarbība bija lielāka pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Everolimus Sandoz pacientiem ar smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem ieteicams tikai tad, ja iespējamais ieguvums atsver risku (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Šobrīd nav pieejami dati par drošumu vai efektivitāti, lai pamatotu devas pielāgošanas ieteikumus nevēlamo blakusparādību novēršanai pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.
Vakcinācija
Everolimus Sandoz terapijas laikā jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Laktoze
Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Brūču dzīšanas komplikācijas
Brūču dzīšanas traucējumi ir rapamicīna atvasinājumu grupas, tai skaitā everolima, blakusparādība. Lietojot Everolimus Sandoz periķirurģiskajā periodā, jāievēro piesardzība.
Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Everolims ir CYP3A4 substrāts, kā arī PgP substrāts un vidēji spēcīgs inhibitors. Tādēļ everolima uzsūkšanos un sekojošo elimināciju var ietekmēt zāles, kas ietekmē CYP3A4 un/vai PgP. In vitro everolims ir konkurējošs CYP3A4 inhibitors un jaukts CYP2D6 inhibitors.
Zināmā un teorētiski iespējamā mijiedarbība ar atsevišķiem CYP3A4 un PgP inhibitoriem un induktoriem uzskaitīta zemāk 2. tabulā.
CYP3A4 un PgP inhibitori, kas paaugstina everolima koncentrāciju
Vielas, kas ir CYP3A4 vai PgP inhibitori, var paaugstināt everolima koncentrāciju asinīs, samazinot everolima metabolismu vai everolima izvadīšanu no zarnu šūnām.
CYP3A4 un PgP induktori, kas pazemina everolima koncentrāciju
Vielas, kas ir CYP3A4 vai PgP induktori, var pazemināt everolima koncentrāciju asinīs, pastiprinot tā metabolismu vai veicinot everolima izvadīšanu no zarnu šūnām.
2. tabula. Citu aktīvo vielu ietekme uz everolimu
|
|
|
|---|---|---|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
||
|
||
|
||
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
| Greipfrūtu sula vai citi pārtikas produkti, kas ietekmē CYP3A4/PgP |
|
|
|
||
| Rifampicīns |
|
|
| Deksametazons |
|
|
| Karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns |
|
|
| Efavirenzs, nevirapīns |
|
|
| Divšķautņu asinszāles preparāti (Hypericum perforatum) |
|
|
Zāles, kuru koncentrāciju plazmā var ietekmēt everolims
Pamatojoties uz in vitro pētījumu rezultātiem, maz ticams, ka sistēmiskā koncentrācija, kas sasniegta pēc 10 mg dienas devas iekšķīgas lietošanas, izraisīs PgP, CYP3A4 un CYP2D6 inhibīciju. Tomēr nevar izslēgt CYP3A4 un PgP inhibīcijas iespējamību zarnu traktā. Mijiedarbības pētījuma rezultāti ar veseliem indivīdiem parādīja, ka, vienlaicīgi lietojot perorālas midazolāma (jutīgs CYP3A substrāts) devas un everolimu, midazolāma Cmax palielinājās par 25% un midazolāma AUC(0-inf).par 30%. Šī ietekme var būt saistīta ar everolima izraisītu zarnu CYP3A4 inhibīciju. Tādēļ everolims var ietekmēt vienlaicīgi perorāli lietotu CYP3A4 substrātu biopieejamību. Tomēr klīniski nozīmīga ietekme uz sistēmiski lietotu CYP3A4 substrātu iedarbību nav sagaidāma (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Everolima lietošana kopā ar depo formas oktreotīdu palielināja oktreotīda Cmin ģeometrisko vidējo rādītāju (everolims/placebo) par 1,47. Klīniski nozīmīga ietekme uz everolima atbildes reakcijas efektivitāti pacientiem ar progresējošiem neiroendokrīniem audzējiem nav pierādīta.
Vienlaicīga lietošana ar angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem
Pacientiem, kuru ārstēšanā vienlaicīgi lieto AKE inhibitoru (piemēram, ramiprilu) var būt paaugstināts angioedēmas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vakcinācija
Everolimus Sandoz terapija var ietekmēt organisma imūno atbildes reakciju pēc vakcinācijas, tādēļ terapijas laikā vakcinācija var būt mazāk efektīva. Everolimus Sandoz terapijas laikā jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dzīvas vakcīnas ir, piemēram, intranazālā gripas, masalu, cūciņu, masaliņu, perorāla poliovīrusa, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), dzeltenā drudža, vējbaku un TY21a vēdertīfa vakcīna.
Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Sievietēm reproduktīvā vecumā everolima lietošanas laikā un 8 nedēļas pēc terapijas beigām jāizmanto augstas efektivitātes kontracepcijas metode (piemēram, perorālā, injekciju vai estrogēnus nesaturošu implantu hormonālā kontracepcijas metode, progesteronu saturoši kontracepcijas līdzekļi, histerektomija, olvadu nosiešana, pilnīga atturēšanās, barjermetodes, intrauterīna spirāle [IUS] un/vai sievietes/vīrieša sterilizācija). Vīriešu dzimuma pacientiem nevajadzētu aizliegt mēģinājumus radīt bērnus.
Grūtniecība
Dati par everolima lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti, tai skaitā embriotoksicitāti un fetotoksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.
Everolima lietošana nav ieteicama grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto kontracepciju.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai everolims izdalās cilvēka pienā. Taču žurkām everolims un/vai tā metabolīti viegli izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ sievietes, kuras lieto everolimu, nedrīkst barot bērnu ar krūti terapijas laikā un 2 nedēļas pēc pēdējās devas lietošanas.
Fertilitāte
Everolima spēja izraisīt vīriešu un sieviešu neauglību nav zināma, tomēr sievietēm novērota amenoreja (sekundāra amenoreja un citi menstruālā cikla traucējumi) un luteinizējošā hormona (LH)/folikulstimulējošā hormona (FSH) līdzsvara izmaiņas. Pamatojoties uz neklīniskām atradēm, everolima terapija var negatīvi ietekmēt vīriešu un sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Everolimus Sandoz var maz vai mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka, ja Everolimus Sandoz terapijas laikā viņiem rodas nogurums, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus ir jāievēro piesardzība.
Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Drošuma profils pamatojas uz apkopotajiem datiem par 2879 pacientiem, kuri tika ārstēti ar everolimu vienpadsmit klīniskajos pētījumos, kas ietver piecus randomizētus, dubultmaskētus, placebo kontrolētus III fāzes pētījumus un sešus atklātus I un II fāzes pētījumus saistībā ar apstiprinātajām indikācijām.
Saskaņā ar apkopotajiem drošuma datiem visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (sastopamība ≥1/10) (dilstošā secībā) ir stomatīts, izsitumi, nogurums, caureja, infekcijas, slikta dūša, samazināta ēstgriba, anēmija, garšas sajūtas traucējumi, pneimonīts, perifēra tūska, hiperglikēmija, astēnija, nieze, samazināta ķermeņa masa, hiperholesterinēmija, deguna asiņošana, klepus un galvassāpes.
Biežākās 3.-4. pakāpes blakusparādības (sastopamība no ≥1/100 līdz <1/10) bija stomatīts, anēmija, hiperglikēmija, infekcijas, nogurums, caureja, pneimonīts, astēnija, trombocitopēnija, neitropēnija, aizdusa, proteīnūrija, limfopēnija, asiņošana, hipofosfatēmija, izsitumi, hipertensija, pneimonija, paaugstināts alanīna aminotransferāzes (ALT) līmenis, paaugstināts aspartāta aminotransferāzes (AST) līmenis un cukura diabēts. Pakāpes norādītas atbilstoši CTCAE 3.0 un 4.03 versijai.
Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā
Apvienotajā analīzē saistībā ar drošuma datu apkopojumu ziņoto nevēlamo blakusparādību sastopamības grupas norādītas 3. tabulā. Blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma kategorijām. Biežuma grupas definētas pamatojoties uz šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
3. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos
| Infekcijas un infestācijas | |
|---|---|
| Ļoti bieži | Infekcijas a, * |
| Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi | |
| Ļoti bieži | Anēmija |
| Bieži | Trombocitopēnija, neitropēnija, leikopēnija, limfopēnija |
| Retāk | Pancitopēnija |
| Reti | Izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija |
| Imūnās sistēmas traucējumi | |
| Retāk | Paaugstinātas jutības reakcijas |
| Vielmaiņas un uztures traucējumi | |
| Ļoti bieži | Samazināta ēstgriba, hiperglikēmija, hiperholesterinēmija |
| Bieži | Hipertrigliceridēmija, hipofosfatēmija, cukura diabēts, hiperlipidēmija, hipokaliēmija, dehidratācija, hipokalciēmija |
| Psihiskie traucējumi | |
| Bieži | Bezmiegs |
| Nervu sistēmas traucējumi | |
| Ļoti bieži | Garšas sajūtas izmaiņas, galvassāpes |
| Retāk | Garšas sajūtas zudums |
| Acu bojājumi | |
| Bieži | Plakstiņu tūska |
| Retāk | Konjunktivīts |
| Sirds funkcijas traucējumi | |
| Retāk | Sastrēguma sirds mazspēja |
| Asinsvadu sistēmas traucējumi | |
| Bieži | Asiņošana b, hipertensija |
| Retāk | Pietvīkums, dziļo vēnu tromboze |
| Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības | |
| Ļoti bieži | Pneimonīts c, deguna asiņošana, klepus |
| Bieži | Aizdusa |
| Retāk | Asins atkrēpošana, plaušu embolija |
| Reti | Akūts respiratorā distresa sindroms |
| Kuņģa-zarnu trakta traucējumi | |
| Ļoti bieži | Stomatīts d, caureja, slikta dūša |
| Bieži | Vemšana, sausa mute, sāpes vēderā, gļotādas iekaisums, sāpes mutes dobumā, dispepsija, disfāgija |
| Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi | |
| Bieži | Paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis, paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis |
| Ādas un zemādas audu bojājumi | |
| Ļoti bieži | Izsitumi, nieze |
| Bieži | Sausa āda, nagu bojājumi, viegla alopēcija, akne, eritēma, onihoklāze, palmāri plantāras eritrodizestēzijas sindroms, ādas lobīšanās, ādas bojājums |
| Reti | Angioedēma |
| Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi | |
| Bieži | Artralģija |
| Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi | |
| Bieži | Proteīnūrija*, paaugstināts kreatinīna līmenis, nieru mazspēja* |
| Retāk | Biežāka urinēšana dienas laikā, akūta nieru mazspēja* |
| Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības | |
| Bieži | Neregulāras menstruācijas* |
| Retāk | Amenoreja* |
| Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā | |
| Ļoti bieži | Nogurums, astēnija, perifēra tūska |
| Bieži | Pireksija |
| Retāk | Nekardiālas sāpes krūtīs, traucēta brūču dzīšana |
| Izmeklējumi | |
| Ļoti bieži | Samazināta ķermeņa masa |
* Skatīt arī apakšpunktu „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”. a Ietver visas „Infekcijas un infestācijas” orgānu klases blakusparādības, tai skaitā (bieži) pneimoniju, urīnceļu infekciju; (retāk) bronhītu, herpes zoster, sepsi, abscesu un atsevišķus oportūnistisko infekciju gadījumus [piemēram, aspergiloze, kandidoze, Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP) un B hepatīts (skatīt arī 4.4. apakšpunktu)] un (reti) vīrusu izraisītu miokardītu. b Ietver dažāda veida asiņošanas gadījumus dažādās vietās, kas nav izdalīti atsevišķi. c Ietver (ļoti bieži) pneimonītu, (bieži) intersticiālu plaušu slimību, plaušu infiltrāciju un (reti) alveolāru plaušu asiņošanu, pulmonālu toksicitāti un alveolītu. d Ietver (ļoti bieži) stomatītu, (bieži) aftozu stomatītu, čūlu veidošanos mutes dobumā un uz mēles un (retāk) glosodīniju, glosītu. e Biežums pamatojas uz sieviešu vecumā no 10 līdz 55 gadiem skaitu apkopotajos datos |
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā saņemtajos spontānajos ziņojumos everolima lietošana saistīta ar smagu B hepatīta vīrusa reaktivāciju, tai skaitā ar letālu iznākumu. Imūnsupresijas periodā infekcijas reaktivācija ir sagaidāma blakusparādība.
Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos everolima lietošana bija saistīta ar nieru mazspējas (tai skaitā ar letālu iznākumu) un proteīnūrijas gadījumiem. Ieteicams kontrolēt nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos everolima lietošana bija saistīta ar amenorejas (sekundāra amenoreja un citi menstruālā cikla traucējumi) gadījumiem.
Klīniskajos pētījumos un spontānos pēcreģistrācijas ziņojumos everolima lietošana bija saistīta ar Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) gadījumiem, daži ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos tika saņemti ziņojumi par angioedēmu, neatkarīgi no vienlaicīgas AKE inhibitoru lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti
Drošuma datu apkopojumā, 37% pacientu, kuri ārstēti ar Everolimus Sandoz, bija 65 gadus veci un vecāki. Pacientu skaits, kuriem radās nevēlamas blakusparādības, kas izraisīja ārstēšanas pārtraukšanu, bija lielāks ≥65 gadus vecu pacientu grupā (20%, salīdzinot ar 13%). Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, kas izraisīja ārstēšanas pārtraukšanu, bija pneimonīts (tai skaitā intersticiāla plaušu slimība), stomatīts, nogurums un aizdusa.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv
Pārdozēšana
Ziņotā pārdozēšanas pieredze cilvēkiem nav pietiekama. Ievadītas atsevišķas devas līdz 70 mg, akūtā panesamība to gadījumā bijusi pieņemama. Visos pārdozēšanas gadījumos jāuzsāk vispārēja uzturoša terapija.
FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori,
ATĶ kods: L01XE10
Darbības mehānisms
Everolims ir selektīvs mTOR (rapamicīna mērķa receptors zīdītājiem) inhibitors. mTOR ir galvenā serīna-treonīna kināze, kuras aktivitāte vairumā cilvēka vēža gadījumu tiek regulēta. Everolims saistās ar intracelulāro proteīnu FKBP-12, veidojot kompleksu, kas savukārt inhibē mTOR kompleksa-1 (mTORC1) aktivitāti. mTORC1 signālu pārvades inhibīcija kavē proteīnu translāciju un sintēzi, samazinot S6 ribosomālās proteīnkināzes (S6K1) aktivitāti un eikariotiskā prolongācijas faktora 4E-saistīšanās proteīna (4EBP-1), kas regulē šūnas ciklā iesaistīto proteīnu darbību, angioģenēzi un glikolīzi. Tiek uzskatīts, ka S6K1 fosforilē estrogēna receptora domēna 1 aktivācijas funkciju, kas ir atbildīga par ligandneatkarīgu receptora aktivāciju. Everolims pazemina asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGF– vascular endothelial growth factor) līmeni, kas stimulē audzēja angioģenēzes procesus. Everolims ir spēcīgs audzēja šūnu, endotēlija šūnu, fibroblastu un ar asinsvadiem saistītu gludo muskuļu šūnu augšanas un proliferācijas inhibitors un pierādīts, ka in vitro un in vivo everolims samazina glikolīzi norobežotos audzējos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Progresējoši aizkuņģa dziedzera neiroendokrīnie audzēji (ADNEA)
RADIANT-3 (pētījums CRAD001C2324) - III fāzes, daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā klīniskajā pētījumā, kurā salīdzināja ārstēšanu ar Everolimus Sandoz kopā ar labāko uzturošo terapiju (BSC) un ārstēšanu ar placebo kopā ar BSC pacientiem ar progresējošo ADNEA, pierādīja Everolimus Sandoz statistiski nozīmīgāku klīnisko ieguvumu, salīdzinot ar placebo, 2,4 reizes pagarinot dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) mediānu (11,04 mēneši salīdzinājumā ar 4,6 mēnešiem), (riska attiecība [RA] 0,35; 95% TI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (skatīt 4. tabulu un 1. attēlu).
RADIANT-3 pētījumā tika iekļauti pacienti ar augsti vai mēreni diferencētiem progresējošiem ADNEA, kuru slimība progresēja pēdējo 12 mēnešu laikā. Kā BSC sastāvdaļa bija atļauta ārstēšana ar somatostatīna analogiem.
Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija PFS, kas dokumentēta, izmantojot RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; atbildes reakcijas vērtēšanas kritēriji norobežotu audzēju gadījumā). Pēc radioloģiski dokumentētas slimības progresēšanas, pētnieks drīkstēja atklāt pacientu terapiju. Pacienti, kuri tika randomizēti placebo grupā, tad varēja atklāti saņemt ārstēšanu ar everolimu.
Sekundārie mērķa kritēriji bija lietošanas drošums, objektīvais atbildes reakcijas rādītājs, atbildes reakcijas ilgums un kopējā dzīvildze (OS).
Kopumā 410 pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1 attiecīgi everolima 10 mg/dienā (n=207) vai placebo (n=203) grupā. Demogrāfiskais raksturojums bija labi līdzsvarots (vecuma mediāna 58 gadi, 55% vīriešu, 78,5% baltā rase). Piecdesmit astoņi procenti pacientu abās terapijas grupās saņēma iepriekšēju sistēmisku terapiju. Maskētās pētāmās terapijas ilguma mediāna pacientiem, kuri lietoja everolimu, bija 37,8 nedēļas (intervāls 1,1-129,9 nedēļas), bet pacientiem, kuri lietoja placebo, 16,1 nedēļa (intervāls 0,4-147,0 nedēļas).
Pēc slimības progresēšanas vai pēc pētījuma dubultaklās metodes atcelšanas 172 no 203 pacientiem (84,7%), kuri tika randomizēti placebo grupā, nomainīja terapiju uz atklātu ārstēšanu ar everolimu. Atklātā ārstēšanas laika mediāna visiem pacientiem bija 47,7 nedēļas; 67,1 nedēļa 53 pacientiem, kuri bija randomizēti everolima grupā un kuriem nomainīja terapiju uz atklātu ārstēšanu ar everolimu, un 44,1 nedēļa 172 pacientiem, kuri bija randomizēti placebo grupā un kuriem nomainīja terapiju uz atklātu ārstēšanu ar everolimu.
4. tabula. RADIANT-3 – efektivitātes rezultāti
| Pacientu grupa |
|
|
|
|
|---|---|---|---|---|
|
||||
| Pētnieka radioloģiskais pārskats |
|
|
|
|
| Neatkarīgs radioloģiskais pārskats |
|
|
|
|
|
||||
| Kopējās dzīvildzes mediāna |
|
|
|
|
1. attēls. RADIANT-3 – Kaplana-Meijera (Kaplan-Meier) dzīvildzes bez slimības progresēšanas līknes (pētnieka radioloģiskais pārskats)
| Riska grupas pacientu skaits | ||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
|
|
|
|
|
80 | 49 |
|
|
|
|
6 | 2 |
|
0 |
|
|
|
|
|
59 | 52 | 24 | 16 |
|
4 |
|
2 | 1 | 1 |
|
1 |
|
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Everolimus Sandoz visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar aizkuņģa dziedzera neiroendokrīniem audzējiem, (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem maksimālā everolima koncentrācija (Cmax) tiek sasniegta vidēji 1 stundas laikā pēc 5 un 10 mg everolima lietošanas dienā tukšā dūšā vai kopā ar vieglu, taukus nesaturošu pārtiku. Cmax ir proporcionāla devai intervālā no 5 līdz 10 mg. Everolims ir PgP substrāts un vidēji spēcīgs tā inhibitors.
Pārtikas ietekme
Veseliem cilvēkiem treknas maltītes samazināja everolima 10 mg sistēmisko iedarbību (nosakot pēc AUC) par 22% un maksimālo koncentrāciju plazmā Cmax par 54%. Maltītes ar zemu tauku saturu samazināja AUC par 32%, bet Cmax – par 42%. Taču pārtikai nebija būtiskas ietekmes uz pēcabsorbcijas fāzes koncentrācijas-laika līkni.
Izkliede
Everolima asins-plazmas attiecība, kas intervālā no 5 līdz 5000 ng/ml ir atkarīga no koncentrācijas, ir no 17% līdz 73%. Vēža slimniekiem, kuri lietoja 10 mg everolima dienā, aptuveni 20% everolima koncentrācijas asinīs ir saistīta ar koncentrāciju plazmā. Saistīšanās ar plazmas proteīniem ir aptuveni 74% gan veseliem cilvēkiem, gan pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem šķietamais izkliedes tilpums centrālas telpas gadījumā Vd bija 191 l, bet perifēras telpas gadījumā – 517 l.
Biotransformācija
Everolims ir CYP3A4 un PgP substrāts. Pēc iekšķīgas lietošanas galvenā asinīs cirkulējošā sastāvdaļa ir everolims. Cilvēka asinīs atklāti seši galvenie everolima metabolīti, tai skaitā trīs monohidroksilēti metabolīti, divi savienojumi ar hidrolītiski šķeltu gredzenu un everolima konjugāts ar fosfatidilholīnu. Šie metabolīti atklāti arī toksicitātes pētījumos izmantoto sugu dzīvniekiem, un bija aptuveni 100 reižu mazāk aktīvi nekā pats everolims. Tādēļ uzskata, ka everolims nodrošina lielāko daļu kopējās farmakoloģiskās aktivitātes.
Eliminācija
Vidējais everolima perorālais klīrenss (KL/F) pēc 10 mg dienas devas pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem bija 24,5 l/h. Vidējais everolima eliminācijas pusperiods ir aptuveni 30 stundas.
Specifiski zāļu izdalīšanās pētījumi, kuros piedalītos vēža pacienti, nav veikti; taču pieejami dati no pētījumiem, kuros piedalījušies transplantāta recipienti. Pēc vienas radioaktīvi iezīmēta everolima devas lietošanas kopā ar ciklosporīnu 80% radioaktivitātes tika konstatēti fēcēs, bet 5% tika izvadīti ar urīnu. Urīnā vai fēcēs netika atklāta aktīvā viela.
Līdzsvara koncentrācijas farmakokinētika
Pēc everolima lietošanas pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju līdzsvara koncentrācija AUC0-τ dienas devas intervālā no 5 līdz 10 mg bija proporcionāla devai. Līdzsvara koncentrācija tika sasniegta 2 nedēļu laikā. Intervālā no 5 līdz 10 mg Cmax ir proporcionāla devai. tmax ir 1-2 stundas pēc devas lietošanas. Līdzsvara koncentrācijā bija nozīmīga AUC0-τ korelācija ar zemāko koncentrāciju asinīs pirms nākamās devas lietošanas.
Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi
Everolima lietošanas drošums, panesamība un farmakokinētika izvērtēta divos vienas iekšķīgi lietotas everolima tablešu devas pētījumos, kuros piedalījās 8 un 34 indivīdi ar aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību.
Pirmajā pētījumā, 8 pacientiem ar vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem everolima vidējais AUC bija divas reizes lielāks nekā 8 pacientiem ar normālu aknu darbību.
Otrajā pētījumā 34 pacientiem ar dažāda smaguma aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību, pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem iedarbība (t.i., AUC0-inf) palielinājās attiecīgi 1,6, 3,3 un 3,6 reizes.
Vairāku devu farmakokinētikas simulācijas apstiprina devu ieteikumus pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, pamatojoties uz stāvokli pēc Child-Pugh klasifikācijas.
Pamatojoties uz abu pētījumu rezultātiem, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicama devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Populācijas farmakokinētikas analīzē 170 pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju netika konstatēta nozīmīga kreatinīna klīrensa (25-178 ml/min) ietekme uz everolima KL/F. Nieru darbības traucējumi pēc transplantācijas (kreatinīna klīrensa intervāls 11-107 ml/min) neietekmēja everolima farmakokinētiku pacientiem, kuriem veikta transplantācija.
Gados vecāki cilvēki
Populācijas farmakokinētikas vērtēšanā vēža pacientiem netika atklāta nozīmīga vecuma (27-85 gadi) ietekme uz everolima klīrensu pēc iekšķīgas lietošanas.
Etniskā piederība
Japāņu un eiropeīdās rases vēža pacientiem, kuriem ir līdzīga aknu darbība, ir līdzīgs arī klīrenss pēc iekšķīgas lietošanas (KL/F). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, melnādainiem pacientiem, kuriem veikta transplantācija, vidējais KL/F ir par 20% lielāks.
Preklīniskie dati par drošumu
Everolima preklīniskais drošuma profils tika novērtēts pelēm, žurkām, pundurcūkām, pērtiķiem un trušiem. Galvenie mērķa orgāni vairāku sugu dzīvniekiem bija vīrišķā un sievišķā dzimumsistēma (sēklinieku kanāliņu deģenerācija, mazināts spermatozoīdu skaits sēklinieku piedēkļos un dzemdes atrofija); žurkām un pelēm – plaušas (palielināts alveolāro makrofāgu skaits), pērtiķiem un pundurcūkām – aizkuņģa dziedzeris (attiecīgi eksokrīno šūnu degranulācija un vakuolizācija, un tikai pērtiķiem – saliņu šūnu deģenerācija), bet tikai žurkām – acis (lēcas priekšējās šuves līnijas necaurspīdība). Nelielas nieru darbības izmaiņas radās žurkām (ar vecumu saistīta lipofuscīna paspilgtināšanās kanāliņu epitēlijā, hidronefrozes biežuma palielināšanās) un pelēm (fona bojājumu paspilgtināšanās). Pētījumos ar pērtiķiem vai pundurcūkām nebija norādījumu par toksisku ietekmi uz nierēm.
Everolims spontāni pastiprināja dzīvniekiem iepriekš esošas slimības (hronisku miokardītu žurkām, Koksaki vīrusa infekciju plazmā un sirdī pērtiķiem; kuņģa-zarnu trakta infestāciju ar kokcīdijām pundurcūkām, ādas bojājumus pelēm un pērtiķiem). Šīs atrades parasti novēroja, ja zāļu sistēmiskā iedarbība bija terapeitiskās iedarbības līmenī vai lielāka, izņemot atrades žurkām, kas radās, ja sistēmiskā iedarbība bija mazāka par terapeitisko iedarbību sakarā ar plašu izkliedi audos.
Tēviņu fertilitātes pētījumā žurkām ietekme uz sēklinieku morfoloģiju radās, ja deva bija 0,5 mg/kg un lielāka, bet spermatozoīdu kustīgums, spermatozoīdu galviņu skaits un testosterona koncentrācija plazmā mazinājās, ja deva bija 5 mg/kg, un tas izraisīja tēviņu fertilitātes samazināšanos. Tika iegūti pierādījumi par šīs iedarbības atgriezeniskumu.
Reproduktivitātes pētījumos ar dzīvniekiem nekonstatēja ietekmi uz mātīšu auglību. Tomēr žurku mātītēm, ievadot iekšķīgi everolima devas ≥0,1 mg/kg (aptuveni 4% no AUC0-24h pacientiem, kuri saņem 10 mg dienas devu), palielinājās pirmsimplantācijas zaudējuma biežums.
Everolims šķērsoja placentu un bija toksisks auglim. Žurkām everolims izraisīja embrio/fetotoksicitāti, ja tā sistēmiskā iedarbība bija mazāka par terapeitisko līmeni. Tas izpaudās ar mirstību un samazinātu augļa masu. Skeleta mainības un malformāciju (piemēram, krūšu kaula šķeltnes) sastopamība palielinājās, ja deva bija 0,3 un 0,9 mg/kg. Trušiem embriotoksicitāte izpaudās kā biežāka vēlīna augļa resorbcija.
Genotoksicitātes pētījumos, kuros vērtēti atbilstošie genotoksicitātes mērķa kritēriji, klastogēna vai mutagēna iedarbība netika pierādīta. Everolima lietošana pelēm un žurkām līdz 2 gadus ilgi neliecināja par onkogēnu ietekmi pat lielāko devu gadījumā, kas atbilst 3,9 un 0,2 reizes lielākai paredzamai klīniskajai iedarbībai.
FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
Palīgvielu saraksts
Butilhidroksitoluols (E321)
Magnija stearāts
Laktoze
Hipromeloze
Krospovidons
Nesaderība
Nav piemērojama.
Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija/poliamīda/alumīnija/PVH blisteris
Blisteriepakojumi, kas satur 10, 30 vai 90 mg tabletes
Dozējamu vienību blisteru iepakojumi, kas satur 10x1, 30x1 vai 90x1 tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Sandoz d.d.
Verovškova 57
SI-1000 Ljubljana
Slovēnija
REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums:
TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
01/2019
