Everolimus Norameda

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Everolimus Norameda 2,5 mg tabletes

Everolimus Norameda 5 mg tabletes

Everolimus Norameda 10 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Everolimus Norameda 2,5 mg tabletes

Katra tablete satur 2,5 mg everolima (Everolimusum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 74,3 mg laktozes.

Everolimus Norameda 5 mg tabletes

Katra tablete satur 5 mg everolima (Everolimusum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 148,5 mg laktozes.

Everolimus Norameda 10 mg tabletes

Katra tablete satur 10 mg everolima (Everolimusum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 297,0 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Everolimus Norameda 2,5 mg: baltas vai gandrīz baltas, ovālas, abpusēji izliektas tabletes (aptuvenais izmērs ir 10 x 5 mm), kurām vienā pusē iespiests E9VS, bet otrā pusē iespiests 2,5.

Everolimus Norameda 5 mg: baltas vai gandrīz baltas, ovālas, abpusēji izliektas tabletes (aptuvenais izmērs ir 13 x 6 mm), kurām vienā pusē iespiests E9VS 5.

Everolimus Norameda 10 mg: baltas vai gandrīz baltas, ovālas, abpusēji izliektas tabletes (aptuvenais izmērs ir 16 x 8 mm), kurām vienā pusē iespiests E9VS 10.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Hormonu receptoru pozitīvs progresējošs krūts dziedzera vēzis

Everolimus Norameda ir indicēts hormonu receptoru pozitīva, HER2/neu negatīva progresējoša krūts dziedzera vēža ārstēšanai kombinācijā ar eksemestānu sievietēm pēcmenopauzes periodā bez simptomātiskas iekšējo orgānu slimības pēc recidīva vai progresijas, kas seko nesteroīda aromatāzes inhibitora lietošanai.

Aizkuņģa dziedzera neiroendokrīnie audzēji

Everolimus Norameda ir indicēts nerezecējamu vai metastātisku augsti vai mēreni diferencētu aizkuņģa dziedzera neiroendokrīnu audzēju ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar progresējošu slimību.

Kuņģa-zarnu trakta vai plaušu neiroendokrīnie audzēji

Everolimus Norameda ir indicēts nerezecējamu vai metastātisku augsti diferencētu (1. vai 2. pakāpes) kuņģa-zarnu trakta vai plaušu nefunkcionējošu neiroendokrīnu audzēju ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar progresējošu slimību (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Nieru šūnu karcinoma

Everolimus Norameda ir indicēts pacientiem ar progresējošu nieru šūnu karcinomu, kuriem slimība turpinājusi progresēt VEGF mērķterapijas laikā vai pēc tās.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija ar Everolimus Norameda jāuzsāk un jāuzrauga ārstam ar pretvēža zāļu lietošanas pieredzi.

Devas

Dažādām devu shēmām Everolimus Norameda ir pieejams 2,5 mg, 5 mg un 10 mg tablešu veidā.

Ieteicamā deva ir 10 mg everolima vienu reizi dienā. Terapija jāturpina, kamēr novēro klīnisku ieguvumu vai līdz rodas nepieņemama toksicitāte.

Ja pacients aizmirsis lietot devu, viņš nedrīkst lietot papildu devu, bet viņam jālieto nākamā nozīmētā deva kā parasti.

Devas pielāgošana nevēlamu blakusparādību dēļ

Smagu un/vai nepanesamu iespējamu nevēlamu blakusparādību gadījumā var būt nepieciešama devas samazināšana un/vai ārstēšanas ar Everolimus Norameda īslaicīga pārtraukšana. Parasti 1. pakāpes nevēlamo blakusparādību gadījumā devas pielāgošana nav nepieciešama. Ja nepieciešama devas samazināšana, ieteicamā deva ir 5 mg dienā, un tā nedrīkst būt mazāka par 5 mg dienā.

1. tabulā apkopoti ieteikumi devas pielāgošanai specifisku nevēlamu blakusparādību gadījumā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

1. tabula. Ieteikumi Everolimus Norameda devas pielāgošanai

Nevēlamā blakusparādība

Smaguma pakāpe¹

Everolimus Norameda devas pielāgošana

Neinfekciozs pneimonīts

2. pakāpe

Apsvērt iespēju pārtraukt ārstēšanu līdz brīdim, kad simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei.

Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā.

Pārtraukt ārstēšanu, ja 4 nedēļu laikā nenotiek atveseļošanās

3. pakāpe

Pārtraukt ārstēšanu līdz brīdim, kad simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei. Apsvērt iespēju atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā. Ja atkārtoti attīstās 3. pakāpes toksicitāte, jāapsver ārstēšanas pārtraukšana

4. pakāpe

Pārtraukt ārstēšanu.

Stomatīts

2. pakāpe

Īslaicīga ārstēšanas pārtraukšana, līdz simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei.

Atsākt ārstēšanu ar tādu pašu devu.

Ja 2. pakāpes stomatīts atkārtojas, pārtraukt ārstēšanu, līdz simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei. Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā.

3. pakāpe

Īslaicīga ārstēšanas pārtraukšana, līdz simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei. Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā

4. pakāpe

Pārtraukt ārstēšanu

Citas nehematoloģiskas toksiskas parādības (izņemot ar vielmaiņu saistītās blakusparādības)

2. pakāpe

Ja toksicitāte ir panesama, tad devas pielāgošana nav nepieciešama.

Ja toksicitāte kļūst nepanesama, īslaicīgi pārtraukt lietošanu, līdz simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei. Atsākt ārstēšanu ar tādu pašu devu. Ja atkārtojas 2. pakāpes toksicitāte, tad īslaicīgi pārtraukt ārstēšanu līdz simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei. Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā.

3. pakāpe

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei. Apsvērt iespēju atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā. Ja 3. pakāpes toksicitāte attīstās atkārtoti, jāapsver ārstēšanas pārtraukšana

4. pakāpe

Pārtraukt ārstēšanu

Ar vielmaiņu saistītas blakusparādības (piemēram, hiperglikēmija, dislipidēmija)

2. pakāpe

Devas pielāgošana nav nepieciešama

3. pakāpe

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana.

Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā

4. pakāpe

Pārtraukt ārstēšanu

Trombocitopēnija

2.pakāpe

(<75, ≥50x10⁹/l)

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei (≥75x10⁹/l). Atsākt ārstēšanu ar tādu pašu devu

3. un 4. Pakāpe

(<50x10⁹/l)

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei (≥75x10⁹/l). Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā

Neitropēnija

2.pakāpe

(≥1x10⁹/l)

Devas pielāgošana nav nepieciešama

3. pakāpe

(<1, ≥0,5x10⁹/l)

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz simptomi samazinās līdz ≤2. pakāpei (≥1x10⁹/l). Atsākt ārstēšanu ar tādu pašu devu

4.pakāpe

(<0,5x10⁹/l)

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz simptomi samazinās līdz ≤2. pakāpei (≥1x10⁹/l). Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā

Febrila neitropēnija

3. pakāpe

Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz simptomi samazinās līdz ≤ 2. pakāpei (≥1,25x10⁹/l) un nav drudža.

Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā

4. pakāpe

Pārtraukt ārstēšanu.

¹ Pakāpes noteiktas pamatojoties uz Nacionālā vēža institūta (National Cancer Institute – NCI) Vispārējiem nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) v3.0.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadus veci)

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Viegli aknu darbības traucējumi (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) – ieteicamā deva ir 7,5 mg dienā.

Vidēji smagi aknu darbības traucējumi (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) – ieteicamā deva ir 5 mg dienā.

Smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) – Everolimus Norameda ir ieteicams tikai tad, ja vēlamais ieguvums atsver risku. Šajā gadījumā nedrīkst pārsniegt devu 2,5 mg dienā.

Ja ārstēšanas laikā mainās pacienta aknu stāvoklis (pēc Child-Pugh klasifikācijas), ir jāpielāgo deva (skatīt arī 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Everolimus Norameda drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīti. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Everolimus Norameda jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā katru dienu vienā un tajā pašā laikā konsekventi kopā ar pārtiku vai bez tās (skatīt 5.2. apakšpunktu). Everolimus Norameda tabletes jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens. Tabletes nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem rapamicīna atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Neinfekciozs pneimonīts

Neinfekciozs pneimonīts ir visu rapamicīna atvasinājumu grupas, tajā skaitā everolima, blakusparādība. Pacientiem, kuri lieto Everolimus Norameda, bieži ziņoti neinfekcioza pneimonīta (tajā skaitā intersticiālas plaušu slimības) gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Daži gadījumi bijuši smagi, un retos gadījumos bijis letāls iznākums. Neinfekcioza pneimonīta diagnoze jāapsver pacientiem, kuriem ir nespecifiskas elpošanas sistēmas traucējumu pazīmes un simptomi, piemēram, hipoksija, izsvīdums pleiras dobumā, klepus vai elpas trūkums, un kuriem ar atbilstošu izmeklējumu palīdzību izslēgta infekcijas, audzēja un citu nemedicīnisku cēloņu diagnoze. Neinfekcioza pneimonīta diferenciāldiagnostikā jāizslēdz oportūnistiskas infekcijas, piemēram, Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP) (skatīt zemāk „Infekcijas”). Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par visiem elpošanas traucējumu simptomiem, kas ir radušies no jauna vai pastiprinājušies.

Pacientiem, kuriem radioloģiskos izmeklējumos radušās izmaiņas, kas liecina par neinfekciozu pneimonītu, un ir daži simptomi vai to vispār nav, Everolimus Norameda terapiju var turpināt, nepielāgojot devu. Ja simptomi ir vidēji smagi (2. pakāpes) vai smagi (3. pakāpes), var būt indicēta kortikosteroīdu lietošana, līdz klīniskie simptomi samazinās.

Pacientiem, kuriem neinfekcioza pneimonīta ārstēšanai nepieciešams lietot kortikosteroīdus, var apsvērt Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) profilaksi.

Infekcijas

Everolimam piemīt imūno sistēmu nomācošas īpašības, un tā lietošana pacientiem var radīt noslieci uz bakteriālu, sēnīšu, vīrusu vai protozoju infekciju, tajā skaitā oportūnistisku patogēnu infekciju, rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuri lieto everolimu, novērotas lokālas un sistēmiskas infekcijas, tajā skaitā pneimonija, citas baktēriju infekcijas, invazīvas sēnīšu infekcijas, piemēram, aspergiloze, kandidoze vai Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP) un vīrusu infekcijas, to vidū B hepatīta vīrusa reaktivācija. Dažos gadījumos šīs infekcijas slimības bijušas smagas (piemēram, izraisījušas sepsi, elpošanas un aknu mazspēju), un atsevišķos gadījumos letālas.

Ārstiem un pacientiem jāapzinās paaugstinātais infekciju risks, lietojot Everolimus Norameda. Pirms uzsākt terapiju ar Everolimus Norameda, iepriekš diagnosticētas infekcijas ir atbilstoši jāārstē, un infekcijām jābūt pilnībā izārstētām. Everolimus Norameda lietošanas laikā jāievēro piesardzība attiecībā uz infekcijas simptomiem un pazīmēm; ja diagnosticēta infekcija, nekavējoties jāuzsāk atbilstoša terapija un jāapsver iespēja pārtraukt vai atcelt ārstēšanu ar Everolimus Norameda.

Ja noteikta invazīvas sistēmiskas sēnīšu infekcijas diagnoze, ārstēšana ar Everolimus Norameda nekavējoties un pilnīgi jāpārtrauc un pacientiem jāuzsāk atbilstoša pretsēnīšu terapija.

Pacientiem, kuri lietojuši everolimu, ir ziņots par Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) gadījumiem, dažiem ar letālu iznākumu. PJP/PCP var būt saistīta ar vienlaicīgu kortikosteroīdu vai citu imūnsupresīvu līdzekļu lietošanu. Vienlaicīgas kortikosteroīdu vai imūnsupresīvu līdzekļu lietošanas gadījumā jāapsver PJP/PCP profilakse.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Everolima lietošanas laikā novērotas paaugstinātas jutības reakcijas, ko pavadīja simptomi, tajā skaitā, bet ne tikai, anafilakse, aizdusa, pietvīkums, sāpes krūtīs vai angioedēma (piemēram, mēles vai elpceļu tūska ar vai bez elpošanas traucējumiem) (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem

Pacientiem, kuru ārstēšanā vienlaicīgi izmanto AKE inhibitoru (piemēram, ramiprilu), var būt paaugstināts angioedēmas risks (piemēram, mēles vai elpceļu tūska ar vai bez elpošanas traucējumiem) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Stomatīts

Stomatīts, tajā skaitā čūlas mutes dobumā un mutes dobuma mukozīts, ir visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība ar everolimu ārstētiem pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pārsvarā stomatīts rodas terapijas pirmajās 8 nedēļās. Vienas grupas pētījums pacientēm pēcmenopauzes periodā ar krūts dziedzera vēzi, kuras ārstētas ar everolimu un eksemestānu, liecināja, ka spirtu nesaturošs kortikosteroīdu šķīdums iekšķīgai lietošanai, ko lietoja kā mutes skalojamo līdzekli pirmajās 8 terapijas nedēļās, var samazināt stomatīta sastopamību un smaguma pakāpi (skatīt 5.1. apakšpunktu).Tādēļ stomatīta ārstēšana var ietvert profilaktisku un/vai terapeitisku lokālu līdzekļu lietošanu, piemēram, spirtu nesaturoša iekšķīgi lietojama kortikosteroīdu šķīduma lietošana mutes skalojamā līdzekļa veidā. Tomēr ir jāizvairās no spirtu saturošu līdzekļu, ūdeņraža peroksīda, joda vai timiāna atvasinājumu lietošanas, jo tie var pasliktināt stāvokli. Ieteicama sēnīšu infekcijas kontrole un ārstēšana, īpaši pacientiem, kurus ārstē ar steroīdus saturošām zālēm. Pretsēnīšu līdzekļu lietošana nav ieteicama, ja vien nav noteikta sēnīšu infekcijas diagnoze (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nieru mazspējas gadījumi

Ziņots par nieru mazspējas (tajā skaitā akūtas nieru mazspējas) gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar everolimu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ jākontrolē nieru darbība, īpaši, ja pacientiem ir papildus riska faktori, kas var vēl vairāk pasliktināt nieru darbību.

Laboratoriskie izmeklējumi un uzraudzība

Nieru darbība

Ziņots par vieglu kreatinīna līmeņa paaugstināšanos (parasti nelielu) serumā un proteīnūriju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Everolimus Norameda terapijas uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama nieru darbības kontrole, tajā skaitā urīnvielas slāpekļa daudzuma noteikšana asinīs, olbaltumvielu noteikšana urīnā vai kreatinīna līmeņa noteikšana serumā.

Glikozes līmenis asinīs

Ziņots par hiperglikēmijas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Everolimus Norameda terapijas uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama glikozes līmeņa kontrole serumā tukšā dūšā. Lietojot Everolimus Norameda kopā ar zālēm, kas var izraisīt hiperglikēmiju, ieteicama biežāka kontrole. Ja iespējams, pirms Everolimus Norameda lietošanas uzsākšanas pacientam jāpanāk optimāla glikēmijas kontrole.

Lipīdu līmenis asinīs

Ziņots par dislipidēmiju (tajā skaitā hiperholesterinēmiju un hipertrigliceridēmiju). Pirms ārstēšanas ar Everolimus Norameda uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama holesterīna un triglicerīdu līmeņa kontrole asinīs, kā arī ārstēšana ar piemērotu medikamentozu terapiju.

Hematoloģiskie rādītāji

Ziņots par pazemināta hemoglobīna līmeņa, kā arī samazināta limfocītu, neitrofilo leikocītu un trombocītu skaita gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Everolimus Norameda terapijas uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama pilnas asinsainas kontrole.

Funkcionējoši karcinoīdie audzēji

Randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru klīniskajā pētījumā pacientiem ar funkcionējošiem karcinoīdiem audzējiem salīdzināja ārstēšanu ar everolimu kopā ar depo formas oktreotīdu un ārstēšanu ar placebo kopā ar depo formas oktreotīdu. Primārais mērķa kritērijs (dzīvildze bez slimības progresēšanas (Progression-Free-Survival – PFS)) pētījumā netika sasniegts, un kopējās dzīvildzes (Overall Survival – OS) starpposma analīzes skaitliskie rezultāti bija labāki placebo kopā ar depo formas oktreotīdu terapijas grupā. Līdz ar to everolima drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem ar funkcionējošiem karcinoīdiem audzējiem, nav pierādīti.

Prognostiskie faktori kuņģa-zarnu trakta vai plaušu neiroendokrīno audzēju gadījumā

Pirms ārstēšanas ar Everolimus Norameda uzsākšanas pacientiem ar kuņģa-zarnu trakta vai plaušu nefunkcionējošiem neiroendokrīniem audzējiem un labiem sākotnējiem prognostiskajiem faktoriem (piemēram, ileum kā audzēja sākotnējās izcelsmes vieta un normāli hromogranīna A rādītāji vai arī nav skarti kauli) individuāli jāizvērtē ieguvums un risks. Ziņots par ierobežotiem PFS ieguvuma pierādījumiem pacientu apakšgrupā, kurā audzēja sākotnējās izcelsmes vieta ir ileum (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Mijiedarbība

Jāizvairās no lietošanas vienlaicīgi ar CYP3A4 un/vai daudzzāļu izvadīšanas sūkņa P-glikoproteīna (PgP) inhibitoriem un induktoriem. Ja nav iespējams izvairīties no lietošanas vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 un/vai PgP inhibitoriem vai induktoriem, jāapsver Everolimus Norameda devas pielāgošana, pamatojoties uz sagaidāmo AUC (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem ievērojami paaugstina everolima koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šobrīd nav pietiekamu datu, lai dotu ieteikumus par devām šajā situācijā. Tādēļ Everolimus Norameda lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem inhibitoriem nav ieteicama.

Ja Everolimus Norameda tiek lietots vienlaicīgi ar iekšķīgi lietojamiem CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu, jāievēro piesardzība zāļu mijiedarbību riska dēļ. Ja Everolimus Norameda tiek lietots vienlaicīgi ar iekšķīgi lietojamiem CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu (piemēram, pimozīds, terfenadīns, astemizols, cisaprīds, hinidīns vai melnā rudzu grauda alkaloīdu atvasinājumi), pacienti jākontrolē, vai nerodas nevēlamās blakusparādības, kas ir aprakstītas iekšķīgi lietojamu CYP3A4 substrātu zāļu aprakstā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Everolima iedarbība bija spēcīgāka pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Everolimus Norameda lietošana pacientiem ar smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem ieteicama tikai tad, ja iespējamais ieguvums atsver risku (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Šobrīd nav pieejami klīniskie dati par drošumu vai efektivitāti, lai pamatotu devas pielāgošanas ieteikumus nevēlamo blakusparādību novēršanai pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Vakcinācija

Everolimus Norameda terapijas laikā jāizvairās no vakcinēšanās ar dzīvām vakcīnām (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Brūču dzīšanas komplikācijas

Brūču dzīšanas traucējumi ir rapamicīna atvasinājumu grupas, tajā skaitā everolima, blakusparādība. Lietojot Everolimus Norameda periķirurģiskajā periodā, jāievēro piesardzība.

Ar palīgvielām saistīti brīdinājumi

Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Everolims ir CYP3A4 substrāts, kā arī PgP substrāts un vidēji spēcīgs tā inhibitors. Tādēļ everolima uzsūkšanos un sekojošo elimināciju var ietekmēt zāles, kas ietekmē CYP3A4 un/vai PgP. In vitro everolims ir konkurējošs CYP3A4 inhibitors un jaukts CYP2D6 inhibitors.

Zināmā un teorētiski iespējamā mijiedarbība ar atsevišķiem CYP3A4 un PgP inhibitoriem un induktoriem uzskaitīta zemāk 2. tabulā.

CYP3A4 un PgP inhibitori, kas paaugstina everolima koncentrāciju

Vielas, kas ir CYP3A4 vai PgP inhibitori, var paaugstināt everolima koncentrāciju asinīs, samazinot everolima metabolismu vai everolima izvadīšanu no zarnu šūnām.

CYP3A4 un PgP induktori, kas pazemina everolima koncentrāciju

Vielas, kas ir CYP3A4 vai PgP induktori, var pazemināt everolima koncentrāciju asinīs, pastiprinot tā metabolismu vai veicinot everolima izvadīšanu no zarnu šūnām.

2. tabula. Citu aktīvo vielu ietekme uz everolimu

Aktīvo vielu iedalījums pēc mijiedarbības pakāpes

Mijiedarbība – everolima AUC/C_max izmaiņas

Ģeometriskais vidējais rādītājs (novērotajās robežās)

Ieteikumi saistībā ar zāļu vienlaicīgu lietošanu

Spēcīgi CYP3A4/PgP inhibitori

Ketokonazols

AUC ↑15,3 reizes

(robežas 11,2-22,5)

C_max ↑4,1 reizes

(robežas 2,6-7,0)

Everolimus Norameda lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem inhibitoriem nav ieteicama

Itrakonazols, posakonazols, vorikonazols

Pētījumi nav veikti. Sagaidāma izteikta everolima koncentrācijas paaugstināšanās

Telitromicīns, klaritromicīns

Nefazodons

Ritonavīrs, atazanavīrs, sahinavīrs, darunavīrs, indinavīrs, nelfinavīrs

Vidēji spēcīgi CYP3A4/PgP inhibitori

Eritromicīns

AUC ↑4,4 reizes

(robežas 2,0-12,6)

C_max ↑2,0 reizes

(robežas 0,9-3,5)

Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 vai PgP inhibitoriem, jāievēro piesardzība. Ja pacientiem nepieciešams lietot vienlaicīgi vidēji spēcīgu CYP3A4 vai PgP inhibitoru, jāapsver iespēja samazināt devu līdz 5 mg dienā vai 2,5 mg dienā. Tomēr nav klīnisko datu par šo devas pielāgošanu. Saistībā ar mainību pacientu vidū ieteicamā devas pielāgošana var nebūt optimāla visiem pacientiem, tāpēc ieteicama rūpīga blakusparādību kontrole. Ja pārtrauc vidēji spēcīga inhibitora lietošanu, pirms atgriešanās pie sākotnējās Everolimus Norameda devas lietošanas, ko izmantoja pirms vienlaicīgās lietošanas uzsākšanas, ieteicams ievērot zāļu izvadīšanas periodu no organisma vismaz 2-3 dienas (vidējais eliminācijas laiks visbiežāk lietotajiem vidēji spēcīgajiem inhibitoriem)

Imatinibs

AUC ↑3,7 reizes

C_max ↑2,2 reizes

Verapamils

AUC ↑3,5 reizes

(robežas 2,2-6,3)

C_max ↑2,3 reizes

(robežas 1,3-3,8)

Iekšķīgi lietots ciklosporīns

AUC ↑2,7 reizes

(robežas 1,5-4,7)

C_max ↑1,8 reizes

(robežas 1,3-2,6)

Flukonazols

Pētījumi nav veikti. Sagaidāma everolima iedarbības pastiprināšanās

Diltiazems

Dronedarons

Pētījuminav veikti. Sagaidāma everolima iedarbības pastiprināšanās

Amprenavīrs, fosamprenavīrs

Pētījumi nav veikti. Sagaidāma everolima iedarbības pastiprināšanās

Greipfrūtu sula vai citi pārtikas produkti, kas ietekmē CYP3A4/PgP

Pētījumi nav veikti. Sagaidāma everolima iedarbības pastiprināšanās (iedarbība var variēt)

Jāizvairās no šīs kombinācijas lietošanas

Spēcīgi un vidēji spēcīgi CYP3A4 induktori

Rifampicīns

AUC ↓63%

(robežas 0-80%)

C_max ↓58%

(robežas 10-70%)

Jāizvairās no lietošanas vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem. Ja pacientiem nepieciešams lietot Everolimus Norameda vienlaicīgi ar spēcīgu CYP3A4 induktoru, jāapsver iespēja palielināt devu no 10 mg/dienā līdz 20 mg/dienā, palielinot to par 5 mg vai mazāku devu 4. un 8. dienā pēc induktora lietošanas uzsākšanas. Paredzams, ka šī Everolimus Norameda deva nodrošinās AUC līmeni, kāds tiktu sasniegts bez lietošanas kopā ar induktoru. Tomēr nav pieejami klīniskie dati par šādu devas pielāgošanu. Ja ārstēšana ar induktoru tiek pārtraukta, pirms sākotnējās Everolimus Norameda devas piemērošanas, ko izmantoja pirms vienlaicīgās lietošanas uzsākšanas, ieteicams ievērot zāļu izvadīšanas periodu no organisma vismaz 3-5 dienas (pietiekams laiks, lai būtiski samazinātu enzīmu indukciju)

Deksametazons

Pētījumi nav veikti. Sagaidāma iedarbības pavājināšanās

Karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns

Pētījumi nav veikti. Sagaidāma iedarbības pavājināšanās

Efavirenzs, nevirapīns

Pētījumi nav veikti. Sagaidāma iedarbības pavājināšanās

Divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum)

Pētījumi nav veikti. Sagaidāma izteikta iedarbības pavājināšanās

Ārstēšanas laikā ar everolimu nedrīkst lietot divšķautņu asinszāles saturošus līdzekļus

Zāles, kuru koncentrāciju plazmā var ietekmēt everolims

Pamatojoties uz in vitro pētījumu rezultātiem, maz ticams, ka sistēmiskā koncentrācija, kas sasniegta pēc 10 mg dienas devas iekšķīgas lietošanas, izraisīs PgP, CYP3A4 un CYP2D6 inhibīciju. Tomēr nevar izslēgt CYP3A4 un PgP inhibīcijas iespējamību zarnu traktā. Mijiedarbības pētījuma rezultāti ar veseliem indivīdiem pierādīja, ka, vienlaicīgi lietojot iekšķīgi lietojamas midazolāma (jutīgs CYP3A substrāts) devas un everolimu, midazolāma C_max palielinājās par 25% un midazolāma AUC_0-inf palielinājās par 30%. Šī ietekme var būt saistīta ar everolima izraisītu zarnu CYP3A4 inhibīciju. Tādēļ everolims var ietekmēt vienlaicīgi iekšķīgi lietotu CYP3A4 substrātu biopieejamību. Tomēr klīniski nozīmīga ietekme uz sistēmiski lietotu CYP3A4 substrātu iedarbību nav sagaidāma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Everolima lietošana vienlaicīgi ar depo formas oktreotīdu palielināja oktreotīda C_min ģeometrisko vidējo rādītāju (everolims/placebo) par 1,47. Klīniski nozīmīga ietekme uz everolima atbildes reakcijas efektivitāti pacientiem ar progresējošiem neiroendokrīniem audzējiem nav pierādīta.

Everolima lietošana vienlaicīgi ar eksemestānu, palielināja eksemestāna C_min un C_2h attiecīgi par 45% un 64%. Tomēr atbilstošie estradiola līmeņi līdzsvara koncentrācijā (4 nedēļas) abās ārstēšanas grupās neatšķīrās. Saistībā ar eksemestāna lietošanu netika novērota blakusparādību skaita palielināšanās pacientēm ar hormonu receptoru pozitīvu progresējošu krūts dziedzera vēzi, kuras lieto kombināciju. Maz ticams, ka paaugstināts eksemestāna līmenis ietekmē drošumu un efektivitāti.

Vienlaicīga lietošana ar angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem

Pacientiem, kuru ārstēšanā vienlaicīgi lieto AKE inhibitoru (piemēram, ramiprilu), var būt paaugstināts angioedēmas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vakcinācija

Everolimus Norameda terapija var ietekmēt organisma imūno atbildes reakciju pēc vakcinācijas, tādēļ terapijas laikā vakcinācija var būt mazāk efektīva. Everolimus Norameda terapijas laikā jāizvairās no vakcinācijas ar dzīvām vakcīnām (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dzīvas vakcīnas ir, piemēram, intranazālā gripas, masalu, cūciņu, masaliņu, perorāla poliovīrusa, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), dzeltenā drudža, vējbaku un TY21a vēdertīfa vakcīna.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā everolima lietošanas laikā un 8 nedēļas pēc terapijas beigām jāizmanto augstas efektivitātes kontracepcijas metode (piemēram, perorālā, injekciju vai estrogēnus nesaturošu implantu hormonālā kontracepcijas metode, progesteronu saturoši kontracepcijas līdzekļi, histerektomija, olvadu nosiešana, pilnīga atturēšanās, barjermetodes, intrauterīna spirāle (IUS) un/vai sievietes/vīrieša sterilizācija). Vīriešu dzimuma pacientiem nevajadzētu aizliegt mēģinājumus kļūt par tēvu.

Grūtniecība

Adekvāti dati par everolima lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti, tajā skaitā embriotoksicitāti un fetotoksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

Everolima lietošana nav ieteicama grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto kontracepciju.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai everolims izdalās cilvēka pienā. Taču žurkām everolims un/vai tā metabolīti viegli izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ sievietes, kuras lieto everolimu, nedrīkst barot bērnu ar krūti terapijas laikā un 2 nedēļas pēc pēdējās devas lietošanas.

Fertilitāte

Everolima spēja izraisīt vīriešu un sieviešu neauglību nav zināma, tomēr sievietēm novērota amenoreja (sekundāra amenoreja un citi menstruālā cikla traucējumi) un ar to saistītā luteinizējošā hormona (LH)/folikulstimulējošā hormona (FSH) līdzsvara izmaiņas. Pamatojoties uz neklīniskajām atradēm, everolima terapija var negatīvi ietekmēt vīriešu un sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Everolimus Norameda var maz vai mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka, ja Everolimus Norameda terapijas laikā viņiem rodas nogurums, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus ir jāievēro piesardzība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Drošuma profils pamatojas uz apkopotajiem datiem par 2879 pacientiem, kuri tika ārstēti ar everolimu desmit klīniskajos pētījumos, kas ietver piecus randomizētus, dubultmaskētus, placebo kontrolētus III fāzes pētījumus un piecus atklātus I un II fāzes pētījumus saistībā ar apstiprinātajām indikācijām.

Saskaņā ar apkopotajiem drošuma datiem visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (sastopamība ≥1/10) (dilstošā secībā) ir stomatīts, izsitumi, nogurums, caureja, infekcijas, slikta dūša, samazināta ēstgriba, anēmija, garšas sajūtas traucējumi, pneimonīts, perifēra tūska, hiperglikēmija, astēnija, nieze, samazināta ķermeņa masa, hiperholesterinēmija, asiņošana no deguna, klepus un galvassāpes.

Biežākās 3.-4. pakāpes blakusparādības (sastopamība no ≥1/100 līdz <1/10) bija stomatīts, anēmija, hiperglikēmija, infekcijas, nogurums, caureja, pneimonīts, astēnija, trombocitopēnija, neitropēnija, aizdusa, proteīnūrija, limfopēnija, asiņošana, hipofosfatēmija, izsitumi, hipertensija, pneimonija, paaugstināts alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmenis, paaugstināts aspartāta aminotransferāzes (ASAT) līmenis un cukura diabēts. Pakāpes norādītas atbilstoši CTCAE 3.0 un 4.03 versijai.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Apvienotajā analīzē saistībā ar drošuma datu apkopojumu ziņoto nevēlamo blakusparādību sastopamības grupas norādītas 3. tabulā. Blakusparādības norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un biežuma kategorijām. Biežuma grupas definētas pamatojoties uz šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

3. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Infekcijas^a,*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Anēmija

Bieži

Trombocitopēnija, neitropēnija, leikopēnija, limfopēnija

Retāk

Pancitopēnija

Reti

Izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

Paaugstinātas jutības reakcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba, hiperglikēmija, hiperholesterinēmija

Bieži

Hipertrigliceridēmija, hipofosfatēmija, cukura diabēts, hiperlipidēmija, hipokaliēmija, dehidratācija, hipokalciēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Garšas sajūtas izmaiņas, galvassāpes

Retāk

Garšas sajūtas zudums

Acu bojājumi

Bieži

Plakstiņu tūska

Retāk

Konjunktivīts

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sastrēguma sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Asiņošana^b, hipertensija

Retāk

Pietvīkums, dziļo vēnu tromboze

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Pneimonīts^c, asiņošana no deguna, klepus

Bieži

Elpas trūkums

Retāk

Asins atkrēpošana, plaušu embolija

Reti

Akūts respiratorā distresa sindroms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Stomatīts^d, caureja, slikta dūša

Bieži

Vemšana, sausums mutē, sāpes vēderā, gļotādu iekaisums, sāpes mutes dobumā, dispepsija, disfāgija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis, paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi, nieze

Bieži

Sausa āda, nagu bojājumi, viegla alopēcija, akne, eritēma, onihoklāze, palmāri plantāras eritrodizestēzijas sindroms, ādas lobīšanās, ādas bojājums

Reti

Angioedēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Artralģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Proteīnūrija^*, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, nieru mazspēja^*

Retāk

Biežāka urinēšana dienas laikā, akūta nieru mazspēja^*

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži

Neregulāras menstruācijas^e

Retāk

Amenoreja^e

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums, astēnija, perifēra tūska

Bieži

Drudzis

Retāk

Nekardiālas sāpes krūtīs, traucēta brūču dzīšana

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Samazināta ķermeņa masa

^* Skatīt arī sadaļu „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”.

^a Ietver visas „Infekcijas un infestācijas” orgānu klases blakusparādības, tajā skaitā (bieži) pneimoniju, urīnceļu infekciju; (retāk) bronhītu, herpes zoster, sepsi, abscesu un atsevišķus oportūnistisko infekciju gadījumus (piemēram, aspergiloze, kandidoze, Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP) un B hepatīts (skatīt arī 4.4. apakšpunktu)) un (reti) vīrusu izraisītu miokardītu.

^b Ietver dažāda veida asiņošanas gadījumus dažādās vietās, kas nav izdalīti atsevišķi.

^c Ietver (bieži) pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu infiltrāciju un (reti) alveolāru plaušu asiņošanu, pulmonālu toksicitāti un alveolītu.

^d Ietver (ļoti bieži) stomatītu, (bieži) aftozu stomatītu, čūlu veidošanos mutes dobumā un uz mēles un (retāk) glosodīniju, glosītu.

^e Biežums pamatojas uz apkopotajiem datiem par sieviešu dzimuma pacienšu skaitu vecumā no 10 līdz 55 gadiem.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā saņemtajos spontānajos ziņojumos everolima lietošana saistīta ar smagu B hepatīta vīrusa reaktivāciju, tajā skaitā ar letālu iznākumu. Imūnsupresijas periodā infekcijas reaktivācija ir sagaidāma blakusparādība.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos everolima lietošana bija saistīta ar nieru mazspējas (tajā skaitā ar letālu iznākumu) un proteīnūrijas gadījumiem. Ieteicams kontrolēt nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos everolima lietošana bija saistīta ar amenorejas (sekundāra amenoreja un citi menstruālā cikla traucējumi) gadījumiem.

Klīniskajos pētījumos un spontānos pēcreģistrācijas ziņojumos everolima lietošana bija saistīta ar Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) gadījumiem, dažkārt ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos tika saņemti ziņojumi par angioedēmu, neatkarīgi no vienlaicīgas AKE inhibitoru lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Drošuma datu apkopojumā, 37% pacientu, kuri ārstēti ar everolimu, bija 65 gadus veci un vecāki. Pacientu skaits, kuriem radās nevēlamas blakusparādības, kuru dēļ bija nepieciešama ārstēšanas pārtraukšana, bija lielāks ≥65 gadus vecu pacientu grupā (20%, salīdzinot ar 13%). Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ bija nepieciešama ārstēšanas pārtraukšana, bija pneimonīts (tajā skaitā intersticiāla plaušu slimība), stomatīts, nogurums un elpas trūkums.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas iela 15, Rīga, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "https://www.zva.gov.lv/../" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Ziņotā pieredze par pārdozēšanu cilvēkiem nav pietiekama. Ir lietotas atsevišķas devas līdz 70 mg, un akūtā panesamība to gadījumā bijusi pieņemama. Visos pārdozēšanas gadījumos jāuzsāk vispārēja atbalstoša terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori.

ATĶ kods: L01XE10

Darbības mehānisms

Everolims ir selektīvs mTOR (rapamicīna mērķa receptors zīdītājiem) inhibitors. mTOR ir galvenā serīna-treonīna kināze, kuras aktivitāte vairumā cilvēka vēža gadījumu tiek regulēta. Everolims saistās ar intracelulāro olbaltumvielu FKBP-12, veidojot kompleksu, kas savukārt inhibē mTOR kompleksa-1 (mTORC1) aktivitāti. mTORC1 signālu pārvades inhibīcija kavē olbaltumvielu translāciju un sintēzi, samazinot S6 ribosomālās proteīnkināzes (S6K1) aktivitāti un eikariotiskā prolongācijas faktora 4E-saistīšanās olbaltumvielas (4EBP-1), kas regulē šūnas ciklā iesaistīto olbaltumvielu darbību, angioģenēzi un glikolīzi. Tiek uzskatīts, ka S6K1 fosforilē estrogēna receptora domēna 1 aktivācijas funkciju, kas ir atbildīga par ligandneatkarīgu receptora aktivāciju. Everolims pazemina asinsvadu endotēlija augšanas faktora (Vascular Endothelial Growth Factor – VEGF) līmeni, kas stimulē audzēja angioģenēzes procesus. Everolims ir spēcīgs audzēja šūnu, endotēlija šūnu, fibroblastu un ar asinsvadiem saistītu gludo muskuļu šūnu augšanas un proliferācijas inhibitors un pierādīts, ka in vitro un in vivo everolims samazina glikolīzi norobežotos audzējos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Hormonu receptoru pozitīvs progresējošs krūts dziedzera vēzis

BOLERO-2 (pētījums CRAD001Y2301) randomizēts, dubultakls, daudzcentru III fāzes pētījums, kurā salīdzināja everolimu + eksemestānu ar placebo + eksemestānu, tika veikts sievietēm pēcmenopauzes periodā ar estrogēnu receptoru pozitīvu, HER2/neu negatīvu progresējošu krūts dziedzera vēzi pēc recidīva vai progresēšanas pēc iepriekšējas terapijas ar letrozolu vai anastrozolu. Randomizācija tika stratificēta, pamatojoties uz dokumentētu jutību pret iepriekšējo hormonālo terapiju un iekšējo orgānu metastāžu esamību. Jutība pret iepriekšējo hormonālo terapiju tika definēta kā (1) dokumentēts klīniskais ieguvums (pilnīga atbildes reakcija (CR – complete response), daļēja atbildes reakcija (PR – partial response), stabila slimība ≥24 nedēļas) no vismaz vienas hormonālas terapijas progresēšanas laikā vai (2) vismaz 24 mēneši adjuvantas hormonālas terapijas pirms recidīva.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (Progression-Free Survival – PFS), kas novērtēta, izmantojot RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; atbildes reakcijas vērtēšanas kritēriji norobežotu audzēju gadījumā), pamatojoties uz pētnieka (vietēja radiologa) izvērtējumu. Papildu PFS analīzes pamatojās uz neatkarīgu centralizētu radioloģisku izvērtējumu.

Sekundārie mērķa kritēriji bija kopējā dzīvildze (OS), objektīvais atbildes reakcijas rādītājs, klīniskā ieguvuma rādītājs, lietošanas drošums, izmaiņas dzīves kvalitātē (Quality of Life – QoL) un laiks līdz tiek konstatēta ECOG funkcionālā stāvokļa (Eastern Cooperative Oncology Group performance status – ECOG PS) pasliktināšanās.

Kopumā 724 pacienti bija randomizēti attiecībā 2:1 vai nu kombinācijas everolims (10 mg dienā) + eksemestāns (25 mg dienā) (n=485), vai placebo + eksemestāns (25 mg dienā) (n=239) terapijas grupā. Galīgās OS analīzes brīdī ārstēšanas ar everolimu ilguma mediāna bija 24,0 nedēļas (intervāls 1,0-199,1 nedēļas). Ārstēšanas ilguma ar eksemestānu mediāna bija lielāka everolims + eksemestāns grupā: 29,5 nedēļas (1,0-199,1), salīdzinot ar 14,1 nedēļām (1,0-156,0) placebo + eksemestāns grupā.

Efektivitātes rezultāti attiecībā uz primāro mērķa kritēriju tika iegūti PFS galīgajā analīzē (skatīt 4. tabulu un 1. attēlu). Pacienti placebo + eksemestāns terapijas grupā slimības progresēšanas gadījumā nemainīja terapiju uz everolimu.

4. tabula. BOLERO-2 efektivitātes rezultāti

Analīze

Everolims_a

n=485

Placebo^a

n=239

Riska attiecība

p vērtība

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna (mēneši) (95% TI)

Pētnieka radioloģiskais izvērtējums

7,8

(no 6,9 līdz 8,5)

3,2

(no 2,8 līdz 4,1)

0,45

(no 0,38 līdz 0,54)

<0,0001

Neatkarīgs radioloģiskais izvērtējums

11,0

(no 9,7 līdz 15,0)

4,1

(no 2,9 līdz 5,6)

0,38

(no 0,31 līdz 0,48)

<0,0001

Kopējās dzīvildzes mediāna (mēneši) (95% TI)

Vidējā kopējā dzīvildze

31,0

(28,0 – 34,6)

26,6

(22,6 – 33,1)

0,89

(0,73 – 1,10)

0,1426

Labākā kopējā atbildes reakcija (%) (95% TI)

Objektīvais atbildes reakcijas rādītājs^b

12,6%

(9,8 līdz 15,9)

1,7%

(0,5 līdz 4,2)

Nav piemērojams^d

<0,0001^e

Klīniskā ieguvuma rādītājs^c

51,3%

(46,8 līdz 55,9)

26,4%

(20,9 līdz 32,4)

Nav piemērojams^d

<0,0001^e

^a Kopā ar eksemestānu.

^b Objektīvais atbildes reakcijas rādītājs = pacientu procentuālais īpatsvars ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju.

^c Klīniskā ieguvuma rādītājs = pacientu procentuālais īpatsvars ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju, vai slimības stabilizēšanos ≥24 nedēļas.

^d Nav piemērojams.

^e p vērtība tika iegūta precīzā Cochran-Mantel-Haenszel testā, izmantojot Cochran-Armitage permutācijas testa stratificēto versiju

1. attēls. BOLERO-2 Kaplāna-Meijera (Kaplan-Meier) dzīvildzes bez slimības progresēšanas līknes (pētnieka radioloģiskais izvērtējums)

Aprēķināto terapijas ietekmi uz PFS apstiprināja plānotā PFS apakšgrupu analīze pēc pētnieka izvērtējuma. Visās analizētajās apakšgrupās (vecums, jutība pret iepriekšējo hormonālo terapiju, skarto orgānu skaits, tikai kaulu bojājumu skaits sākotnējā stāvoklī un iekšējo orgānu metastāžu esamība, kā arī visās galvenajās demogrāfiskajās un prognostiskajās apakšgrupās) novēroja pozitīvu ārstēšanas ietekmi, lietojot everolimu + eksemestānu, un aprēķinātā riska attiecība (RA) bija intervālā no 0,25 līdz 0,60 salīdzinājumā ar placebo + eksemestāns.

Abās terapijas grupās netika novērota atšķirība laikā līdz QLQ-C30 globālo un funkcionālo domēnu novērtējuma punktu samazinājumam ≥5%.

Progresējoši aizkuņģa dziedzera neiroendokrīnie audzēji (ADNEA)

RADIANT-3 (pētījums CRAD001C2324) – III fāzes, daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā klīniskajā pētījumā, kurā salīdzināja ārstēšanu ar everolimu kopā ar labāko uzturošo terapiju (BSC – best supportive care) un ārstēšanu ar placebo kopā ar BSC pacientiem ar progresējošu ADNEA, pierādīja statistiski nozīmīgu everolima klīnisko ieguvumu, salīdzinot ar placebo, 2,4 reizes pagarinot dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) mediānu (11,04 mēneši salīdzinājumā ar 4,6 mēnešiem), (RA 0,35; 95% TI: 0,27; 0,45; p<0,0001) (skatīt 5. tabulu un 2. attēlu).

RADIANT-3 pētījumā tika iekļauti pacienti ar augsti vai mēreni diferencētiem progresējošiem ADNEA, kuru slimība progresēja pēdējo 12 mēnešu laikā. Kā BSC sastāvdaļa bija atļauta ārstēšana ar somatostatīna analogiem.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija PFS, kas dokumentēta, izmantojot RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; atbildes reakcijas vērtēšanas kritēriji norobežotu audzēju gadījumā). Pēc radioloģiski dokumentētas slimības progresēšanas, pētnieks drīkstēja atklāt pacientu terapiju. Pacienti, kuri tika randomizēti placebo grupā, tad varēja atklāti saņemt ārstēšanu ar everolimu.

Sekundārie mērķa kritēriji bija lietošanas drošums, objektīvais atbildes reakcijas rādītājs, atbildes reakcijas ilgums un kopējā dzīvildze (OS).

Kopumā 410 pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1 attiecīgi 10 mg everolima dienā (n=207) vai placebo (n=203) grupā. Demogrāfiskais raksturojums bija labi līdzsvarots (vecuma mediāna 58 gadi, 55% vīriešu, 78,5% eiropeīdā rase). Piecdesmit astoņi procenti pacientu abās terapijas grupās saņēma iepriekšēju sistēmisku terapiju. Maskētās pētāmās terapijas ilguma mediāna pacientiem, kuri lietoja everolimu bija 37,8 nedēļas (intervāls 1,1-129,9 nedēļas), bet pacientiem, kuri lietoja placebo, tā bija 16,1 nedēļas (intervāls 0,4-147,0 nedēļas).

Pēc slimības progresēšanas vai pēc pētījuma dubultmaskētās metodes atcelšanas 172 no 203 pacientiem (84,7%), kuri sākotnēji tika randomizēti placebo grupā, nomainīja terapiju uz atklātu ārstēšanu ar everolimu. Atklātā ārstēšanas laika mediāna visiem pacientiem bija 47,7 nedēļas; 67,1 nedēļa 53 pacientiem, kuri bija randomizēti everolima grupā un kuriem nomainīja terapiju uz atklātu ārstēšanu ar everolimu un 44,1 nedēļa 172 pacientiem, kuri bija randomizēti placebo grupā un kuriem nomainīja terapiju uz atklātu ārstēšanu ar everolimu.

5. tabula. RADIANT-3 – efektivitātes rezultāti

Pacientu grupa

Everolims

n=207

Placebo

n=203

Riska attiecība (95% TI)

p vērtība

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna (mēneši) (95% TI)

Pētnieka radioloģiskais izvērtējums

11,04

(8,41; 13,86)

4,60

(3,06; 5,39)

0,35

(0,27; 0,45)

<0,0001

Neatkarīgs radioloģiskais izvērtējums

13,67

(11,17; 18,79)

5,68

(5,39, 8,31)

0,38

(0,28; 0,51)

<0,0001

Kopējās dzīvildzes mediāna (mēneši) (95% TI)

Kopējās dzīvildzes mediāna

44,02

(35,61; 51,75)

37,68

(29,14; 45,77)

0,94

(0,73; 1,20)

0,300

2. attēls. RADIANT-3 – Kaplāna-Meijera (Kaplan-Meier) dzīvildzes bez slimības progresēšanas līknes (pētnieka radioloģiskais izvērtējums)

Progresējoši kuņģa-zarnu trakta vai plaušu neiroendokrīnie audzēji

RADIANT-4 (pētījums CRAD001T2302), randomizēts, dubultmaskēts, daudzcentru, III fāzes pētījums, kurā everolimu, lietojot kopā ar labāko uzturošo terapiju (BSC), salīdzināja ar placebo, lietojot kopā ar BSC, pacientiem ar progresējošu, augsti diferencētu (1. pakāpes vai 2. pakāpes) nefunkcionējošu kuņģa-zarnu trakta vai plaušu neiroendokrīno audzēju bez anamnēzē un pašlaik esošiem aktīviem simptomiem, kas saistīti ar karcinoīdo sindromu.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (Progression-Free Survival – PFS), kas novērtēta, izmantojot RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; atbildes reakcijas vērtēšanas kritēriji norobežotu audzēju gadījumā), pamatojoties uz neatkarīgu radioloģisku izvērtējumu. Papildus PSF analīze pamatojās uz vietējo pētnieku izvērtējumu. Sekundārie mērķa kritēriji ietvēra kopējo dzīvildzi (OS), vispārējo atbildes reakcijas rādītāju, slimības kontroles rādītāju, drošumu, dzīves kvalitātes izmaiņas (FACT-G) un laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanās atbilstoši Pasaules Veselības organizācijas funkcionālā stāvokļa (World Health Organisation Performance Status – WHO PS) kritērijiem.

Kopumā 302 pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1 attiecīgi everolima (10 mg dienā) (n=205) vai placebo (n=97) lietošanai. Demogrāfiskie un slimību raksturojošie rādītāji kopumā bija līdzīgi (vecuma mediāna 63 gadi (robežās no 22 līdz 86), 76% bija eiropeīdās rases pārstāvji, ar iepriekšēju somatostatīna analoga (SSA) lietošanu anamnēzē). Maskētās terapijas ilguma mediāna bija 40,4 nedēļas pacientiem, kuri saņēma everolimu, un 19,6 nedēļas pacientiem, kuri saņēma placebo. Pacienti placebo grupā slimības progresēšanas gadījumā nemainīja ārstēšanu uz everolimu.

Efektivitātes rādītāji pētījuma primārā mērķa sasniegšanā tika iegūti PFS galīgajā analīzē (skatīt 6. tabulu un 3. attēlu).

6. tabula. RADIANT-4 – Dzīvildzes bez slimības progresēšanas rezultāti

Pacientu grupa

Everolims

n=205

Placebo

n=97

Riska attiecība

(95% TI)

p vērtība^a

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna (mēneši) (95% TI)

Neatkarīgs radioloģisks izvērtējums

11,01

(9,2; 13,3)

3,91

(3,6; 7,4)

0,48

(0,35; 0,67)

<0,0001

Pētnieka radioloģiskais izvērtējums

13,96

(11,2; 17,7)

5,45

(3,7; 7,4)

0,39

(0,28; 0,54)

<0,0001

^a Stratificēta log-rank testa vienpusēja p vērtība

3. attēls. RADIANT-4 – Kaplāna-Meijera (Kaplan-Meier) dzīvildzes bez slimības progresēšanas līknes (neatkarīgs radioloģisks izvērtējums)

Papildu analīzē novēroja pozitīvu ārstēšanas ietekmi visās apakšgrupās, izņemot pacientu apakšgrupu ar ileum kā sākotnējo audzēja izcelsmes vietu (Ileum: RA=1,22 (95% TI: 0,56 – 2,65; Ne-ileum: RA=0,34 (95% TI: 0,22 – 0,54); Plaušas: RA=0,43 (TI: 0,24 – 0,79)) (skatīt 4. attēlu).

4. attēls. RADIANT-4 – Dzīvildzes bez slimības progresēšanas rezultāti atbilstoši iepriekš noteiktām pacientu apakšgrupām (neatkarīgs radioloģisks izvērtējums)

*Ne-ileum: vēdera dobums, resnā zarna, taisnā zarna, aklās zarnas piedēklis, aklā zarna, divpadsmitpirkstu zarna, tukšā zarna, karcinoma ar nezināmu primāro izcelsmi un izcelsme no citas kuņģa zarnu trakta vietas.

NAR: normas augšējā robeža.

CgA: hromogranīns A.

NSE: Neironu specifiskā enolāze.

Riska attiecība (95% TI) no stratificēta Cox modeļa.

Iepriekš plānotā OS starpposma analīze pēc 101 nāves gadījuma (no 191, kas nepieciešami galīgajai analīzei) un 33 mēnešu novērošanas liecināja par labu everolima grupai; tomēr nebija atzīmēta statistiski nozīmīga OS atšķirība (RA=0,73 (95% TI: 0,48 līdz 1,11; p=0,071)).

Abās grupās netika novērota atšķirība laikā līdz konkrētam WHO-PS stāvokļa samazinājumam (≥1 punkts) un līdz konkrētam dzīves kvalitātes samazinājumam (FACT-G kopējais vērtējums ≥7 punkti).

Progresējoša nieru šūnu karcinoma

RECORD-1 (pētījums CRAD001C2240), III fāzes, starptautiskā, daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā pētījumā, kurā 10 mg everolima dienā salīdzināja ar placebo, turklāt abās terapijas grupās tika nodrošināta labākā uzturošā terapija, piedalījās pacienti ar metastātisku nieru šūnu karcinomu, kuru slimība bija progresējusi terapijas ar VEGFR-TKI (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor; asinsvadu endotēlija augšanas faktora receptora tirozīnkināzes inhibitoru) (sunitinibu, sorafenibu vai abiem - sunitinibu un sorafenibu) laikā vai pēc tam. Tika atļauta arī iepriekšēja terapija ar bevacizumabu un α-interferonu. Pacienti tika stratificēti atbilstoši Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) prognostiskai skalai (zema riska, salīdzinot ar vidēja riska, salīdzinot ar augsta riska grupu) un iepriekšējai pretvēža terapijai (1, salīdzinot ar 2 iepriekš lietotiem VEGFR-TKI).

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas, kas dokumentēta, izmantojot RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; atbildes reakcijas vērtēšanas kritēriji norobežotu audzēju gadījumā) un novērtēta ar maskētu, neatkarīgu centrālu pārskatu. Sekundārie mērķa kritēriji bija lietošanas drošums, objektīvais audzēja atbildes reakcijas rādītājs, kopējā dzīvildze, ar slimību saistītie simptomi un dzīves kvalitāte. Pēc radioloģiski dokumentētas progresēšanas pētnieks varēja atklāt pacientu terapiju: pacienti, kuri tika randomizēti placebo grupā, tad varēja atklāti lietot 10 mg everolima dienā. Neatkarīga datu uzraudzības komiteja (The Independent Data Monitoring Committee) ieteica pārtraukt šo klīnisko pētījumu otrās starpposma analīzes laikā, jo bija sasniegts primārais mērķa kritērijs.

Kopumā 416 pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1, lai saņemtu everolimu (n=277) vai placebo (n=139). Demogrāfiskie rādītāji bija labi līdzsvaroti (apvienotā vecuma mediāna (61 gads; intervāls 27-85), 78% vīriešu, 88% eiropeīdā rase, iepriekš veiktu VEGFR-TKI terapiju skaits (1-74%, 2-26%)). Maskētās pētāmās terapijas ilguma mediāna pacientiem, kuri lietoja everolimu bija 141 diena (intervāls 19-451 dienas), bet pacientiem, kuri lietoja placebo – 60 dienas (intervāls 21-295 dienas).

Everolims bija pārāks par placebo pēc primārā mērķa kritērija – dzīvildzes bez slimības progresēšanas, jo statistiski nozīmīgi samazināja slimības progresēšanas vai nāves risku par 67% (skatīt 7. tabulu un 5. attēlu).

7. tabula. RECORD-1 – Dzīvildzes bez slimības progresēšanas rezultāti

Pacientu grupa

n

Everolims

n=277

Placebo

n=139

Riska attiecība

(95% TI)

p vērtība

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna (mēneši) (95% TI)

Primārā analīze

Visi pacienti (maskēts, neatkarīgs centrālais izvērtējums)

416

4,9 (4,0-5,5)

1,9 (1,8-1,9)

0,33 (0,25-0,43)

<0,0001^a

Papildu/jutības analīze

Visi pacienti (vietējā pētnieka izvērtējums)

416

5,5 (4,6-5,8)

1,9 (1,8-2,2)

0,32 (0,25-0,41)

<0,0001^a

MSKCC prognostiskā skala (maskēts, neatkarīgs centrālais izvērtējums)

Zems risks

120

5,8

(4,0-7,4)

1,9

(1,9-2,8)

0,31

(0,19-0,50)

<0,0001

Vidējs risks

235

4,5

(3,8-5,5)

1,8

(1,8-1,9)

0,32

(0,22-0,44)

<0,0001

Augsts risks

61

3,6

(1,9-4,6)

1,8

(1,8-3,6)

0,44

(0,22-0,85)

0,007

^a Stratificēts log-rank tests

5. attēls. RECORD-1 – Kaplāna-Meijera (Kaplan-Meier) dzīvildzes bez slimības progresēšanas līknes (neatkarīgs centrālais izvērtējums)

Sešu mēnešu PFS rādītājs bija 36% everolima grupā, salīdzinot ar 9% placebo grupā.

Apstiprināta objektīva audzēja atbildes reakcija tika novērota 5 pacientiem (2%) everolima terapijas grupā, bet tās nebija nevienam pacientam placebo grupā. Tādēļ dzīvildze bez slimības progresēšanas galvenokārt atspoguļo pacientus, kuru slimība stabilizējusies (tas atbilst 67% everolima terapijas grupas pacientu).

Statistiski nozīmīgu ar terapiju saistītu kopējās dzīvildze atšķirību nenovēroja (riska attiecība 0,87; ticamības intervāls: 0,65-1,17; p=0,177). Terapijas maiņa uz atklātu everolima lietošanu pēc slimības progresēšanas pacientiem, kuri bija iedalīti placebo grupā, bija jebkādas ar terapiju saistītas kopējās dzīvildzes atšķirības noteikšanas jaucējfaktors.

Citi pētījumi

Stomatīts ir visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība pacientiem, kuri ārstēti ar everolimu (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas vienas grupas pētījumā sievietēm pēcmenopauzes periodā ar progresējošu krūts dziedzera vēzi (N=92), lai samazinātu stomatīta sastopamību un smaguma pakāpi, uzsākot terapiju ar everolimu (10 mg/dienā) kopā ar eksemestānu (25 mg/dienā), lokāli lietoja spirtu nesaturošu 0,5 mg/5 ml deksametazona šķīdumu iekšķīgai lietošanai kā mutes skalojamo līdzekli (4 reizes dienā pirmo 8 terapijas nedēļu laikā). ≥2. pakāpes stomatīta sastopamība pēc 8 nedēļām bija 2,4% (n=2/85 vērtējami pacienti), kas ir zemāka, kā vēsturiski ziņotā. 1. pakāpes stomatīta sastopamība bija 18,8% (n=16/85), un nebija ziņots par 3. un 4. pakāpes stomatītu. Kopējais drošuma profils šajā pētījumā bija atbilstošs tam, kāds noteikts everolimam onkoloģisko slimību un tuberozās sklerozes kompleksa (TSK) gadījumā, izņemot nedaudz palielinātu mutes kandidozes sastopamības biežumu, par ko ziņoja 2,2% (n=2/92) pacientu.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus atsauces zālēm, kas satur everolimu, visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar aizkuņģa dziedzera neiroendokrīniem audzējiem, krūšu kurvja neiroendokrīniem audzējiem un nieru šūnu karcinomu (informāciju par lietošanu pediatriskajā populācijā skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem maksimālā everolima koncentrācija (C_max) tiek sasniegta vidēji 1 stundas laikā pēc 5 un 10 mg everolima lietošanas dienā tukšā dūšā vai kopā ar vieglu, taukus nesaturošu pārtiku. C_max ir proporcionāla devai robežās no 5 līdz 10 mg. Everolims ir PgP substrāts un vidēji spēcīgs tā inhibitors.

Pārtikas ietekme

Veseliem indivīdiem treknas maltītes samazināja10 mg everolima sistēmisko iedarbību (nosakot pēc AUC) par 22% un maksimālo koncentrāciju plazmā C_max par 54%. Maltītes ar zemu tauku saturu samazināja AUC par 32%, bet C_max – par 42%. Taču pārtikai nebija būtiskas ietekmes uz pēcabsorbcijas fāzes koncentrācijas-laika līkni.

Izkliede

Everolima asins-plazmas attiecība, kas robežās no 5 līdz 5000 ng/ml ir atkarīga no koncentrācijas, ir no 17% līdz 73%. Vēža slimniekiem, kuri lietoja 10 mg everolima dienā, aptuveni 20% everolima koncentrācijas asinīs ir saistīta ar koncentrāciju plazmā. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir aptuveni 74% gan veseliem indivīdiem, gan pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem šķietamais izkliedes tilpums (V_d) centrālajā telpā bija 191 l, bet perifērajā telpā – 517 l.

Biotransformācija

Everolims ir CYP3A4 un PgP substrāts. Pēc iekšķīgas lietošanas galvenā asinīs cirkulējošā sastāvdaļa ir everolims. Cilvēka asinīs atklāti seši galvenie everolima metabolīti, tajā skaitā trīs monohidroksilēti metabolīti, divi savienojumi ar hidrolītiski šķeltu gredzenu un everolima konjugāts ar fosfatidilholīnu. Šie metabolīti atklāti arī toksicitātes pētījumos izmantoto sugu dzīvniekiem, un bija aptuveni 100 reizes mazāk aktīvi nekā pats everolims. Tādēļ uzskata, ka everolims nodrošina lielāko daļu kopējās farmakoloģiskās aktivitātes.

Eliminācija

Vidējais everolima perorālais klīrenss (KL/F) pēc 10 mg dienas devas lietošanas pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem bija 24,5 l/st. Vidējais everolima eliminācijas pusperiods ir aptuveni 30 stundas.

Specifiski zāļu izdalīšanās pētījumi, kuros piedalītos vēža pacienti, nav veikti; taču pieejami dati no pētījumiem, kuros piedalījušies transplantāta recipienti. Pēc vienas radioaktīvi iezīmēta everolima devas lietošanas kopā ar ciklosporīnu 80% radioaktivitātes tika konstatēti fēcēs, bet 5% tika izvadīti ar urīnu. Urīnā vai fēcēs netika atklāta pamatviela.

Līdzsvara koncentrācijas farmakokinētika

Pēc everolima lietošanas pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju līdzsvara koncentrācija AUC_0-τ dienas devas robežās no 5 līdz 10 mg bija proporcionāla devai. Līdzsvara koncentrācija tika sasniegta 2 nedēļu laikā. Robežās no 5 līdz 10 mg C_max ir proporcionāla devai. t_max ir 1-2 stundas pēc devas lietošanas. Līdzsvara koncentrācijā bija nozīmīga AUC_0-τ korelācija ar zemāko koncentrāciju asinīs pirms nākamās devas lietošanas.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Everolima lietošanas drošums, panesamība un farmakokinētika izvērtēta divos vienas iekšķīgi lietotas everolima tablešu devas pētījumos, kuros piedalījās 8 un 34 indivīdi ar aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar indivīdiem ar normālu aknu darbību.

Pirmajā pētījumā 8 indivīdiem ar vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem everolima vidējais AUC bija divas reizes lielāks nekā 8 indivīdiem ar normālu aknu darbību.

Otrajā pētījumā 34 indivīdiem ar dažāda smaguma aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar indivīdiem ar normālu aknu darbību, pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem iedarbība (t.i., AUC_0-inf) palielinājās attiecīgi 1,6, 3,3 un 3,6 reizes.

Vairāku devu farmakokinētikas simulācijas apstiprina devu ieteikumus indivīdiem ar aknu darbības traucējumiem, pamatojoties uz stāvokli pēc Child-Pugh klasifikācijas.

Pamatojoties uz abu pētījumu rezultātiem, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicama devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Populācijas farmakokinētikas analīzē 170 pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju netika konstatēta nozīmīga kreatinīna klīrensa (25-178 ml/min) ietekme uz everolima KL/F. Nieru darbības traucējumi pēc transplantācijas (kreatinīna klīrensa intervāls 11-107 ml/min) neietekmēja everolima farmakokinētiku pacientiem, kuriem veikta transplantācija.

Gados vecāki cilvēki

Populācijas farmakokinētikas izvērtēšanā vēža pacientiem netika atklāta nozīmīga vecuma (27-85 gadi) ietekme uz everolima klīrensu pēc iekšķīgas lietošanas.

Etniskā piederība

Japāņu un eiropeīdās rases vēža pacientiem, kuriem ir līdzīga aknu darbība, ir līdzīgs arī klīrenss pēc iekšķīgas lietošanas (KL/F). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, melnādainiem pacientiem, kuriem veikta transplantācija, vidējais KL/F ir par 20% lielāks.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Everolima preklīniskais drošuma profils tika novērtēts pelēm, žurkām, pundurcūkām, pērtiķiem un trušiem. Galvenie mērķa orgāni vairāku sugu dzīvniekiem bija vīrišķā un sievišķā dzimumsistēma (sēklinieku kanāliņu deģenerācija, mazināts spermatozoīdu skaits sēklinieku piedēkļos un dzemdes atrofija); žurkām un pelēm – plaušas (palielināts alveolāro makrofāgu skaits), pērtiķiem un pundurcūkām – aizkuņģa dziedzeris (attiecīgi eksokrīno šūnu degranulācija un vakuolizācija, un tikai pērtiķiem – saliņu šūnu deģenerācija), bet tikai žurkām – acis (lēcas priekšējās šuves līnijas necaurspīdība). Nelielas nieru darbības izmaiņas radās žurkām (ar vecumu saistīta lipofuscīna paspilgtināšanās kanāliņu epitēlijā, hidronefrozes biežuma palielināšanās) un pelēm (fona bojājumu paspilgtināšanās). Pētījumos ar pērtiķiem vai pundurcūkām nebija norādījumu par toksisku ietekmi uz nierēm.

Everolims spontāni pastiprināja dzīvniekiem iepriekš esošās slimības (hronisku miokardītu žurkām, Koksaki vīrusa infekciju plazmā un sirdī pērtiķiem; kuņģa-zarnu trakta infestāciju ar kokcīdijām pundurcūkām, ādas bojājumus pelēm un pērtiķiem). Šīs atrades parasti novēroja, ja zāļu sistēmiskā iedarbība bija terapeitiskās iedarbības līmenī vai lielāka, izņemot atrades žurkām, kas radās, ja sistēmiskā iedarbība bija mazāka par terapeitisko iedarbību sakarā ar plašu izkliedi audos.

Tēviņu fertilitātes pētījumā žurkām ietekme uz sēklinieku morfoloģiju radās, ja deva bija 0,5 mg/kg un lielāka, bet spermatozoīdu kustīgums, spermatozoīdu galviņu skaits un testosterona koncentrācija plazmā samazinājās, ja deva bija 5 mg/kg, un tas izraisīja tēviņu fertilitātes samazināšanos. Tika iegūti pierādījumi par šīs iedarbības atgriezeniskumu.

Reproduktivitātes pētījumos ar dzīvniekiem nenovēroja ietekmi uz mātīšu auglību. Tomēr žurku mātītēm, ievadot iekšķīgi everolima devas ≥ 0,1 mg/kg (aptuveni 4 % no AUC_0-24h pacientiem, kuri saņem 10 mg dienas devu), palielinājās pirmsimplantācijas zaudējuma biežums.

Everolims šķērsoja placentu un bija toksisks auglim. Žurkām everolims izraisīja embrio/fetotoksicitāti, ja tā sistēmiskā iedarbība bija mazāka par terapeitisko līmeni. Tas izpaudās ar mirstību un samazinātu augļa masu. Skeleta izmaiņu un patoloģiju (piemēram, krūšu kaula šķeltnes) sastopamība palielinājās, ja deva bija 0,3 un 0,9 mg/kg. Trušiem embriotoksicitāte izpaudās kā biežāka vēlīna augļa resorbcija.

Genotoksicitātes pētījumos, kuros vērtēti atbilstošie genotoksicitātes mērķa kritēriji, klastogēna vai mutagēna iedarbība netika pierādīta. Everolima lietošana pelēm un žurkām līdz 2 gadus ilgi neliecināja par onkogēnu ietekmi pat lielāko devu gadījumā, kas atbilst attiecīgi 3,9 un 0,2 reizes lielākai paredzamai klīniskajai iedarbībai.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Butilhidroksitoluols (E321)

Hipromeloze (E464)

Laktoze

Laktozes monohidrāts

Krospovidons (E1202)

Magnija stearāts (E470b)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

oPA/Al/PVH/Al blisteri.

Everolimus Norameda 2,5 mg ir pieejams iepakojumos pa 30 vai 90 tabletēm.

Everolimus Norameda 5 mg un Everolimus Norameda 10 mg ir pieejams iepakojumos pa 10, 30 vai 90 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UAB Norameda, Meistrų 8A, LT-02189 Vilnius, Lietuva

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

Everolimus Norameda 2,5 mg tabletes:

Everolimus Norameda 5 mg tabletes:

Everolimus Norameda 10 mg tabletes:

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2019.gada maijs.

SASKAŅOTS ZVA 06-06-2019

EQ PAGE 1

EQ PAGE 1