Everolimus Krka 10 mg tabletes
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.
Everolimusum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
18-0118-03
18-0118
Synthon BV, Netherlands; KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia; Synthon Hispania S.L., Spain
24-JUL-18
23-JUL-23
Recepšu zāles
10 mg
Tablete
Ir apstiprināta
KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Everolimus Krka 2,5 mg tabletes
Everolimus Krka 5 mg tabletes
Everolimus Krka 10 mg tabletes
Everolimusum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Everolimus Krka un kādam nolūkam to lieto
2. Kas Jums jāzina pirms Everolimus Krka lietošanas
3. Kā lietot Everolimus Krka
4. Iespējamās blakusparādības
5. Kā uzglabāt Everolimus Krka
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Everolimus Krka un kādam nolūkam to lieto
Everolimus Krka ir pretvēža zāles, kas satur aktīvo vielu everolimu. Everolims samazina asins piegādi audzējam un palēnina audzēja šūnu augšanu un izplatīšanos.
Everolimus Krka lieto, lai ārstētu pieaugušos ar:
progresējošiem audzējiem, ko sauc par neiroendokrīnajiem audzējiem, kuru izcelsme ir aizkuņģa dziedzeris. To lieto, ja audzēji ir neoperējami un nerada specifisku hormonu vai citu dabīgas izcelsmes vielu pārprodukciju.
2. Kas Jums jāzina pirms Everolimus Krka lietošanas
Everolimus Krka Jums var parakstīt tikai ārsts ar pieredzi vēža ārstēšanā. Rūpīgi ievērojiet visus ārsta norādījumus. Tie var atšķirties no vispārīgās informācijas šajā lietošanas instrukcijā. Ja Jums ir kādi jautājumi par Everolimus Krka vai to, kāpēc šīs zāles Jums parakstītas, jautājiet ārstam.
Nelietojiet Everolimus Krka šādos gadījumos:
ja Jums ir alerģija pret everolimu, tam radniecīgiem savienojumiem, piemēram, sirolimu vai temsirolimu, vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Ja domājat, ka Jums ir nosliece uz alerģiju, konsultējieties ar ārstu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Everolimus Krka lietošanas konsultējieties ar ārstu:
ja Jums ir aknu darbības traucējumi vai kādreiz bijusi slimība, kas var būt ietekmējusi aknas. Šādā gadījumā ārstam, iespējams, vajadzēs Jums parakstīt citu Everolimus Krka devu;
ja Jums ir cukura diabēts (augsts cukura līmenis asinīs). Everolimus Krka var paaugstināt cukura līmeni asinīs un izraisīt cukura diabēta paasinājumu. Tas var izraisīt nepieciešamību ievadīt insulīnu un/vai lietot perorālos pretdiabēta līdzekļus. Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas izteiktas slāpes vai bieža urinēšana;
ja Jums Everolimus Krka lietošanas laikā jāveic vakcinācija;
ja Jums ir augsts holesterīna līmenis asinīs. Tas var paaugstināt holesterīna un/vai citu lipīdu līmeni asinīs;
ja Jums nesen veiktas nozīmīgas ķirurģiskas manipulācijas, vai ja Jums pēc operācijas palikušas vēl nesadzijušas brūces. Everolimus Krka var paaugstināt brūču dzīšanas traucējumu risku;
ja Jums ir infekcija. Iespējams, ka pirms Everolimus Krka lietošanas uzsākšanas būs nepieciešams izārstēt šo infekciju;
ja Jums ir bijis B hepatīts, jo ārstēšanas laikā ar Everolimus Krka šī slimība var aktivizēties no jauna (skatīt 4. punktu ‘Iespējamās blakusparādības’).
Everolimus Krka var arī:
novājināt Jūsu imūno sistēmu. Tāpēc ārstēšanas laikā ar Everolimus Krka Jums pastāv infekciju risks;
ietekmēt Jūsu nieru darbību. Tādēļ Everolimus Krka lietošanas laikā ārsts regulāri pārbaudīs Jūsu nieru darbību;
izraisīt elpas trūkumu, klepu un drudzi.
Ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem, pastāstiet par to ārstam.
Ārstēšanas laikā Jums regulāri tiks veiktas asins analīzes. Tajās pārbaudīs asins šūnu (leikocītu, eritrocītu un trombocītu) skaitu organismā, lai vērtētu, vai Everolimus Krka nav nevēlamas ietekmes uz šīm šūnām. Asins analīzes veiks arī, lai pārbaudītu Jūsu nieru darbību (kreatinīna līmeni) un aknu darbību (transamināžu līmeni), kā arī cukura un holesterīna līmeni asinīs. Šīs analīzes vajadzīgas, jo Everolimus Krka var ietekmēt arī šos rādītājus.
Bērni un pusaudži
Everolimus Krka nedrīkst lietot bērniem vai pusaudžiem (līdz 18 gadu vecumam).
Citas zāles un Everolimus Krka
Everolimus Krka var ietekmēt dažu citu zāļu darbību. Ja vienlaicīgi ar Everolimus Krka lietojat citas zāles, Jūsu ārstam, iespējams, būs jāmaina Everolimus Krka vai citu zāļu deva.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Everolimus Krka blakusparādību risku var paaugstināt šādas zāles:
ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols vai flukonazols un citi pretsēnīšu līdzekļi, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai;
klaritromicīns, telitromicīns vai eritromicīns – antibiotiskie līdzekļi bakteriālu infekciju ārstēšanai;
ritonavīrs un citas zāles HIV infekcijas/AIDS ārstēšanai;
verapamils vai diltiazēms, ko lieto sirds slimību vai paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai;
dronedarons, ko lieto sirds ritma regulēšanai;
ciklosporīns, zāles, ko lieto, lai novērstu transplantēto orgānu atgrūšanu;
imatinibs, ko lieto patoloģisku šūnu augšanas kavēšanai;
angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori (piemēram, ramiprils), ko lieto paaugstināta asinsspiediena vai sirds un asinsvadu sistēmas traucējumu ārstēšanai.
Everolimus Krka efektivitāti var samazināt šādas zāles:
rifampicīns, ko lieto tuberkulozes (TB) ārstēšanai;
efavirenzs vai nevirapīns, ko lieto HIV infekcijas/AIDS ārstēšanai;
divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum) – augu valsts līdzeklis, ko lieto depresijas un citu stāvokļu ārstēšanai;
deksametazons, kortikosteroīds, ko lieto dažāda veida stāvokļu, tajā skaitā iekaisuma vai imūnās sistēmas traucējumu ārstēšanai;
fenitoīns, karbamazepīns vai fenobarbitāls un citi līdzekļi pret epilepsiju, ko lieto krampju vai lēkmju pārtraukšanai.
Everolimus Krka terapijas laikā jāizvairās no šo zāļu lietošanas. Ja lietojat kādas no tām, ārsts var tās aizstāt ar citām zālēm, vai izmainīt Everolimus Krka devu.
Everolimus Krka kopā ar uzturu un dzērienu
Jums jālieto Everolimus Krka vienā laikā katru dienu, konsekventi kopā ar pārtiku vai bez tās. Everolimus Krka lietošanas laikā nelietojiet greipfrūtus un greipfrūtu sulu.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Grūtniecība
Everolimus Krka var kaitēt nedzimušajam bērnam, un tā lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama. Pastāstiet ārstam, ja Jums iestājusies grūtniecība vai domājat, ka tā varētu būt iestājusies. Ārsts ar Jums pārrunās, vai grūtniecības laikā Jums jālieto šīs zāles.
Sievietēm, kurām var iestāties grūtniecība, terapijas laikā jālieto ļoti efektīvs pretapaugļošanās līdzeklis. Ja, neskatoties uz šiem piesardzības pasākumiem, Jūs domājat, ka Jums var būt iestājusies grūtniecība, pirms Everolimus Krka lietošanas turpināšanas konsultējieties ar ārstu.
Barošana ar krūti
Everolimus Krka var kaitēt bērnam, kurš tiek barots ar krūti. Terapijas laikā un 2 nedēļas pēc pēdējās everolima devas lietošanas Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Pastāstiet ārstam, ja barojat bērnu ar krūti.
Sieviešu fertilitāte
Dažām pacientēm, kuras lietoja Everolimus Krka, novēroja mēnešreižu iztrūkumu (amenoreju).
Everolimus Krka var ietekmēt sieviešu auglību. Konsultējieties ar ārstu, ja vēlaties bērnus.
Vīriešu auglība
Everolimus Krka var ietekmēt vīriešu auglību. Konsultējieties ar ārstu, ja Jūs vēlaties kļūt par tēvu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Ja jūtaties neparasti noguris (nogurums ir bieži sastopama blakusparādība), ievērojiet īpašu piesardzību, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus.
Everolimus Krka satur laktozi
Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Everolimus Krka
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā deva ir 10 mg vienu reizi dienā. Ārsts pastāstīs, cik Everolimus Krka tablešu Jums jālieto.
Ja Jums ir aknu darbības traucējumi, ārsts var Jums parakstīt mazāku Everolimus Krka devu (2,5, 5 vai 7,5 mg dienā).
Ja Everolimus Krka lietošanas laikā Jums rodas noteiktas blakusparādības (skatīt 4. punktu), ārsts var uz laiku vai pilnīgi samazināt Jūsu zāļu devu vai pārtraukt ārstēšanu.
Lietojiet Everolimus Krka vienu reizi dienā aptuveni vienā un tajā pašā laikā katru dienu, konsekventi kopā ar pārtiku vai bez tās.
Norijiet tableti(-es) veselu(-as), uzdzerot glāzi ūdens. Nesakošļājiet un nesmalciniet tabletes.
Ja esat lietojis Everolimus Krka vairāk nekā noteikts
Ja esat lietojis pārāk daudz Everolimus Krka vai kāds cits nejauši ir lietojis Jūsu tabletes, apmeklējiet ārstu vai nekavējoties dodieties uz slimnīcu. Var būt nepieciešama neatliekama palīdzība.
Paņemiet līdzi tablešu iepakojumu un šo lietošanas instrukciju, lai ārsts zina, kas ir lietots.
Ja esat aizmirsis lietot Everolimus Krka
Ja esat aizmirsis lietot devu, lietojiet nākamo devu, kā paredzēts. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirstās tabletes.
Ja pārtraucat lietot Everolimus Krka
Nepārtrauciet Everolimus Krka lietošanu, ja vien to nav norādījis Jūsu ārsts.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
PĀRTRAUCIET Everolimus Krka lietošanu un nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību, ja Jums rodas kāda no šādām alerģiskas reakcijas pazīmēm:
apgrūtināta elpošana vai rīšana;
sejas, lūpu, mēles vai rīkles tūska;
stipra ādas nieze ar sarkaniem izsitumiem vai pacēlumiem.
Nopietnas blakusparādības pēc Everolimus Krka lietošanas var būt šādas:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
paaugstināta temperatūra, drebuļi (infekcijas pazīmes); drudzis, klepus, apgrūtināta elpošana, sēkšana (plaušu iekaisuma, ko sauc arī par pneimoniju, pazīmes).
Bieži (var rasties mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
izteiktas slāpes, pastiprināta urīna izdalīšanās, palielināta ēstgriba ar ķermeņa masas samazināšanos, nogurums (cukura diabēta pazīmes); asiņošana, piemēram, zarnu sieniņās; ievērojami samazināta urīna izdalīšanās (nieru mazspējas pazīmes).
Retāk (var rasties mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem):
drudzis, izsitumi uz ādas, sāpes locītavās un to iekaisums, kā arī nogurums, ēstgribas zudums, slikta dūša, dzelte (dzeltenīga āda), sāpes vēdera labajā augšdaļā, gaišas fēces, tumšs urīns (B hepatīta reaktivācijas pazīmes); aizdusa, apgrūtināta elpošana guļus stāvoklī, pēdu vai kāju pietūkums (sirds mazspējas pazīmes); pietūkums un/vai sāpes vienā no kājām, parasti kāju ikros, apsārtums vai silta āda skartajā rajonā (kāju asinsvadu (vēnu) nosprostojuma, ko izraisa asinsvadā izveidojies receklis, pazīmes); pēkšņs elpas trūkums, sāpes krūtīs vai asinis krēpās (iespējamas plaušu embolijas (stāvoklis, kad ir nosprostota viena vai vairākas plaušu artērijas) pazīmes); ievērojami samazināta urīna izdalīšanās, pietūkums kājās, apjukums, sāpes mugurā (akūtas nieru mazspējas pazīmes); izsitumi, nieze, nātrene, apgrūtināta elpošana vai rīšana, reibonis (smagas alerģiskas reakcijas (paaugstinātas jutības) pazīmes).
Reti (var rasties mazāk nekā 1 no 1 000 cilvēkiem):
elpas trūkums vai paātrināta elpošana (akūta respiratorā distresa sindroma pazīmes).
Ja Jums rodas kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties pastāstiet par to ārstam, jo tām var būt dzīvībai bīstamas sekas.
Citas iespējamās blakusparādības pēc Everolimus Krka lietošanas var būt šādas:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
nogurums, elpas trūkums, reibonis, bāla ādas krāsa (samazināta sarkano asins šūnu skaita (anēmijas) pazīmes); augsts cukura līmenis asinīs (hiperglikēmija); ēstgribas zudums, augsts lipīdu (tauku) līmenis asinīs (hiperholesterinēmija), garšas sajūtas traucējumi (disgeizija), galvassāpes; deguna asiņošana (epistakse); klepus; čūlas mutes dobumā; kuņģa darbības traucējumi, tajā skaitā slikta dūša vai caureja; izsitumi uz ādas; nieze; vājums vai nogurums, roku, plaukstu, pēdu, potīšu vai citu ķermeņa daļu pietūkums (tūskas pazīmes); ķermeņa masas samazināšanās.
Bieži (var rasties mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
spontāna asiņošana vai zilumu veidošanās (samazināta asinsrecei nozīmīgu šūnu skaita asinīs (trombocitopēnijas) pazīmes), drudzis, iekaisis kakls, infekciju izraisītas čūlas mutes dobumā (samazināta balto asins šūnu skaita (leikopēnijas, limfopēnijas un/vai neitropēnijas) pazīmes); elpas trūkums (aizdusa); slāpes, samazināts urīna daudzums, tumšs urīns, sausa apsārtusi āda, aizkaitināmība (dehidratācijas pazīmes); miega traucējumi (bezmiegs); galvassāpes, reibonis (paaugstināta asinsspiediena (hipertensijas) pazīmes); mutes dobuma, kuņģa, zarnu iekšējās kārtas iekaisums; sausums mutē; grēmas (dispepsija); vemšana; apgrūtināta rīšana (disfāgija); sāpes vēderā; pinnes; izsitumi un sāpes delnās vai pēdu apakšējās virsmās (plaukstu-pēdu sindroms); ādas apsārtums (eritēma); sāpes locītavās; sāpes mutē; menstruālā cikla traucējumi, piemēram, neregulāras mēnešreizes; augsts asinīs esošo lipīdu (tauku) līmenis (hiperlipidēmija, paaugstināts triglicerīdu līmenis); zems kālija līmenis asinīs (hipokaliēmija); zems fosfātu līmenis asinīs (hipofosfatēmija); zems kalcija līmenis asinīs (hipokalcēmija); sausa āda, ādas lobīšanās, ādas bojājumi; nagu bojājumi, nagu lūšana; neliela matu izkrišana; patoloģiski aknu darbības asins analīžu rezultāti (paaugstināts alanīna un aspartāta aminotransferāzes līmenis asinīs); patoloģiski nieru darbības asins analīžu rezultāti (paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs); izdalījumi no acīm, ko pavada nieze, apsarkums un pietūkums; olbaltumvielas urīnā.
Retāk (var rasties mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem):
vājums, spontāna asiņošana vai zilumu veidošanās un biežākas infekcijas ar tādām pazīmēm kā drudzis, drebuļi, iekaisis kakls vai čūlas mutes dobumā (samazināta asins šūnu skaita (pancitopēnija) pazīmes); garšas sajūtas zudums (ageizija); asiņu atklepošana; menstruālā cikla traucējumi, piemēram, menstruāciju neesamība (amenoreja); biežāka urinēšana dienas laikā; sāpes krūtīs; traucēta brūču dzīšana; karstuma viļņi; apsārtusi vai sarkana acs (konjunktivīts).
Reti (var rasties mazāk nekā 1 no 1 000 cilvēkiem):
nogurums, elpas trūkums, reibonis, bāla ādas krāsa (samazināta sarkano asins šūnu skaita pazīmes, iespējams dēļ anēmijas veida, ko sauc par izolētu sarkanās rindas šūnu aplāziju); sejas pietūkums, pietūkums ap acīm, mutes pietūkums un pietūkums mutes dobumā un/vai rīklē, kā arī mēles pietūkums un apgrūtināta elpošana vai rīšana (ko sauc arī par angioedēmu) var būt alerģiskas reakcijas pazīmes.
Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, lūdzam par to izstāstīt ārstam un/vai farmaceitam. Lielākā daļa no blakusparādībām ir vieglas vai vidēji smagas un izzūd, ja ārstēšanu pārtrauc uz dažām dienām.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Everolimus Krka
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera folijas. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Everolimus Krka satur:
Aktīvā viela ir everolims. Katra tablete satur 2,5 mg, 5 mg, 10 mg everolima.
Citas sastāvdaļas ir: butilhidroksitoluols (E321), hipromeloze (E464), laktoze, laktozes monohidrāts, krospovidons (E1202) un magnija stearāts (E470b).
Everolimus Krka ārējais izskats un iepakojums
Everolima tabletes ir pieejamas trīs stiprumos:
Everolimus Krka 2,5 mg ir baltas līdz gandrīz baltas, ovālas, abpusēji izliektas tabletes (aptuveni 10 x 5 mm), vienā pusē iegravēts E9VS un otrā – 2.5.
Everolimus Krka 5 mg ir baltas līdz gandrīz baltas, ovālas un abpusēji izliektas tabletes (aptuveni 13 x 6 mm), vienā pusē iegravēts E9VS 5.
Everolimus Krka 10 mg ir baltas līdz gandrīz baltas, ovālas un abpusēji izliektas tabletes (aptuveni 16 x 8 mm), vienā pusē iegravēts E9VS 10.
Everolimus Krka 2,5 mg ir pieejams iepakojumos, kas satur 30 vai 90 tabletes.
Everolimus Krka 5 mg un Everolimus Krka 10 mg ir pieejami iepakojumos, kas satur 10, 30 vai 90 tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
Ražotājs
Synthon Hispania, S.L., C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat, 08830 Barcelona, Spānija
Synthon BV, Microweg 22, 6545 CM Nijmegen, Nīderlande
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:
Dalībvalsts
Zāļu nosaukums
Nīderlande, Austrija, Francija, Itālija, Lielbritānija
Everolimus HCS
Beļģija, Horvātija, Čehija, Dānija, Igaunija, Somija, Ungārija, Latvija, Norvēģija, Polija, Rumānija, Slovākija, Slovēnija, Zviedrija,
Everolimus Krka
Bulgārija
Еверолимус Крка
Īrija, Spānija
Everolimus TAD
Portugāle
Everolímus TAD
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 09/2018
SASKAŅOTS ZVA 06-12-2018
SASKAŅOTS ZVA 06-12-2018
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Everolimus Krka 2,5 mg tabletes
Everolimus Krka 5 mg tabletes
Everolimus Krka 10 mg tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Everolimus Krka 2,5 mg tabletes
Katra tablete satur 2,5 mg everolima (Everolimusum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību
Katra tablete satur 74,3 mg laktozes.
Everolimus Krka 5 mg tabletes
Katra tablete satur 5 mg everolima (Everolimusum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību
Katra tablete satur 148,5 mg laktozes.
Everolimus Krka 10 mg tabletes
Katra tablete satur 10 mg everolima (Everolimusum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību
Katra tablete satur 297,0 mg laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Tablete.
2,5 mg tabletes: baltas līdz gandrīz baltas, ovālas, abpusēji izliektas tabletes (aptuveni 10 x 5 mm), vienā pusē iegravēts E9VS un otrā – 2.5.
5 mg tabletes: baltas līdz gandrīz baltas, ovālas un abpusēji izliektas tabletes (aptuveni 13 x 6 mm), vienā pusē iegravēts E9VS 5.
10 mg tabletes: baltas līdz gandrīz baltas, ovālas un abpusēji izliektas tabletes (aptuveni 16 x 8 mm), vienā pusē iegravēts E9VS 10.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Aizkuņģa dziedzera neiroendokrīnie audzēji
Everolimus Krka ir indicēts nerezecējamu vai metastātisku augsti vai mēreni diferencētu aizkuņģa dziedzera neiroendokrīnu audzēju ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar progresējošu slimību.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija ar Everolimus Krka jāuzsāk un jāuzrauga ārstam ar pieredzi pretvēža zāļu lietošanā.
Devas
Dažādām devu shēmām Everolimus Krka ir pieejams kā 2,5 mg, 5 mg un 10 mg tabletes.
Ieteicamā deva ir 10 mg everolima vienu reizi dienā. Terapija jāturpina, kamēr novēro klīnisku ieguvumu vai līdz rodas nepieņemama toksicitāte.
Ja pacients aizmirsis lietot devu, viņš nedrīkst lietot papildu devu, bet viņam jālieto nākamā ordinētā deva kā parasti.
Devas pielāgošana nevēlamu blakusparādību dēļ
Smagu un/vai nepanesamu iespējamu nevēlamu blakusparādību gadījumā var būt nepieciešama devas samazināšana un/vai ārstēšanas ar Everolimus Krka īslaicīga pārtraukšana. Parasti 1. pakāpes nevēlamo blakusparādību gadījumā devas pielāgošana nav nepieciešama. Ja nepieciešama devas samazināšana, ieteicamā deva ir 5 mg dienā, un tā nedrīkst būt mazāka par 5 mg dienā.
1. tabulā apkopoti ieteikumi devas pielāgošanai specifisku nevēlamu blakusparādību gadījumā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
1. tabula. Ieteikumi Everolimus Krka devas pielāgošanai
Nevēlamā blakusparādība
Smaguma pakāpe1
Everolimus Krka devas pielāgošana
Neinfekciozs pneimonīts
2. pakāpe
Apsvērt iespēju pārtraukt ārstēšanu līdz brīdim, kad simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei.
Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā.
Pārtraukt ārstēšanu, ja 4 nedēļu laikā nenotiek atveseļošanās
3. pakāpe
Pārtraukt ārstēšanu līdz brīdim, kad simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei. Apsvērt iespēju atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā. Ja atkārtoti attīstās 3. pakāpes toksicitāte, apsvērt ārstēšanas pārtraukšanu
4. pakāpe
Pārtraukt ārstēšanu
Stomatīts
2. pakāpe
Īslaicīga ārstēšanas pārtraukšana, līdz simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei.
Atsākt ārstēšanu ar tādu pašu devu.
Ja 2. pakāpes stomatīts atkārtojas, pārtraukt ārstēšanu, līdz simptomi mazinās līdz ≤1. pakāpei. Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā
3. pakāpe
Īslaicīga ārstēšanas pārtraukšana, līdz simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei. Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā
4. pakāpe
Pārtraukt ārstēšanu
Citas
nehematoloģiskas toksiskas parādības
(izņemot ar vielmaiņu saistītās blakusparādības)
2. pakāpe
Ja toksicitāte ir panesama, tad devas pielāgošana nav nepieciešama.
Ja toksicitāte kļūst nepanesama, īslaicīgi pārtraukt lietošanu, līdz simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei. Atsākt ārstēšanu ar tādu pašu devu.
Ja 2. pakāpes toksicitāte atkārtojas, tad īslaicīgi pārtraukt ārstēšanu, līdz simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei. Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā
3. pakāpe
Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei. Apsvērt iespēju atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā. Ja 3. pakāpes toksicitāte attīstās atkārtoti, apsvērt ārstēšanas pārtraukšanu
4. pakāpe
Pārtraukt ārstēšanu
Ar vielmaiņu saistītas blakusparādības (piemēram, hiperglikēmija, dislipidēmija)
2. pakāpe
Devas pielāgošana nav nepieciešama
3. pakāpe
Īslaicīga lietošanas pārtraukšana.
Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā
4. pakāpe
Pārtraukt ārstēšanu
Trombocitopēnija
2. pakāpe
(<75, ≥50x109/l)
Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei (≥75x109/l). Atsākt ārstēšanu ar tādu pašu devu
3. un 4. pakāpe (<50x109/l)
Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz simptomi samazinās līdz ≤1. pakāpei (≥75x109/l). Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā
Neitropēnija
2. pakāpe (≥1x109/l)
Devas pielāgošana nav nepieciešama
3. pakāpe
(<1, ≥0,5x109/l)
Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz simptomi samazinās līdz ≤2. pakāpei (≥1x109/l). Atsākt ārstēšanu ar tādu pašu devu
4. pakāpe (<0,5x109/l)
Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz simptomi samazinās līdz ≤2. pakāpei (≥1x109/l).
Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā
Febrila neitropēnija
3. pakāpe
Īslaicīga lietošanas pārtraukšana, līdz simptomi samazinās līdz ≤2. pakāpei (≥1,25x109/l) un nav drudža.
Atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā
4. pakāpe
Pārtraukt ārstēšanu
1 Pakāpes noteiktas pamatojoties uz Nacionālā vēža institūta (National Cancer Institute – NCI) Vispārējiem nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) v3.0
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki (≥65 gadus veci)
Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Viegli aknu darbības traucējumi (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) – ieteicamā deva ir 7,5 mg dienā.
Vidēji smagi aknu darbības traucējumi (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) – ieteicamā deva ir 5 mg dienā.
Smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) – Everolimus Krka ir ieteicams tikai tad, ja vēlamais ieguvums atsver risku. Šajā gadījumā nedrīkst pārsniegt devu 2,5 mg dienā.
Ja ārstēšanas laikā mainās pacienta aknu stāvoklis (pēc Child-Pugh klasifikācijas), deva ir jāpielāgo (skatīt arī 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Everolimus Krka drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Everolimus Krka jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā noteiktā laikā katru dienu, konsekventi kopā ar pārtiku vai bez tās (skatīt 5.2. apakšpunktu). Everolimus Krka tabletes jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens. Tabletes nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem rapamicīna atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Neinfekciozs pneimonīts
Neinfekciozs pneimonīts ir visu rapamicīna atvasinājumu, tai skaitā everolima, blakusparādība. Pacientiem, kuri lieto Everolimus Krka, bieži ziņoti neinfekcioza pneimonīta (tai skaitā intersticiālas plaušu slimības) gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Daži gadījumi bijuši smagi, un retos gadījumos bijis letāls iznākums. Neinfekcioza pneimonīta diagnoze jāapsver pacientiem, kuriem ir nespecifiskas elpošanas sistēmas traucējumu pazīmes un simptomi, piemēram, hipoksija, izsvīdums pleiras dobumā, klepus vai elpas trūkums, un ar atbilstošu izmeklējumu palīdzību izslēgta infekcijas, audzēja un citu nemedicīnisku cēloņu diagnoze. Neinfekcioza pneimonīta diferenciāldiagnostikā jāizslēdz oportūnistiskas infekcijas, piemēram, Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP) (skatīt tālāk „Infekcijas”). Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par visiem elpošanas traucējumu simptomiem, kas ir radušies no jauna vai pasliktinājušies.
Pacientiem, kuriem radušās izmaiņas radioloģiskos izmeklējumos, kas liecina par neinfekciozu pneimonītu, un ir daži simptomi vai to vispār nav, Everolimus Krka terapiju var turpināt, nepielāgojot devu. Ja simptomi ir vidēji smagi (2. pakāpes) vai smagi (3. pakāpes), var būt indicēta kortikosteroīdu lietošana, līdz klīniskie simptomi uzlabojas.
Pacientiem, kuriem neinfekcioza pneimonīta ārstēšanai nepieciešams lietot kortikosteroīdus, var apsvērt Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) profilaksi.
Infekcijas
Everolimam piemīt imūno sistēmu nomācošas īpašības, un tā lietošana pacientiem var radīt noslieci uz bakteriālu, sēnīšu, vīrusu vai protozoju infekciju, tai skaitā oportūnistisku patogēnu infekciju, rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuri lieto everolimu, novērotas vietējas un vispārējas infekcijas, tai skaitā pneimonija, citas baktēriju infekcijas, invazīvas sēnīšu infekcijas, piemēram, aspergiloze, kandidoze vai Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP) un vīrusu infekcijas, tai skaitā B hepatīta vīrusa reaktivācija. Dažos gadījumos šīs infekcijas slimības bijušas smagas (piemēram, izraisījušas sepsi, elpošanas un aknu mazspēju), un atsevišķos gadījumos letālas.
Lietojot Everolimus Krka, ārstiem un pacientiem jāapzinās paaugstinātais infekciju risks. Pirms uzsākt terapiju ar Everolimus Krka, iepriekš diagnosticētas infekcijas atbilstoši jāārstē un infekcijām jābūt pilnībā izārstētām. Everolimus Krka lietošanas laikā jāievēro piesardzība attiecībā uz infekcijas simptomiem un pazīmēm; ja diagnosticēta infekcija, nekavējoties jāuzsāk atbilstoša terapija un jāapsver iespēja pārtraukt vai atcelt ārstēšanu ar Everolimus Krka.
Ja noteikta invazīvas sistēmiskas sēnīšu infekcijas diagnoze, ārstēšana ar Everolimus Krka nekavējoties un pilnīgi jāpārtrauc un pacientiem jāuzsāk atbilstoša pretsēnīšu terapija.
Pacientiem, kuri lietojuši everolimu, ir ziņots par Pneimocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) gadījumiem, dažiem ar letālu iznākumu. PJP/PCP var būt saistīta ar vienlaicīgu kortikosteroīdu vai citu imūnsupresīvu līdzekļu lietošanu. Kortikosteroīdu vai imūnsupresīvu līdzekļu lietošanas gadījumā jāapsver PJP/PCP profilakse.
Paaugstinātas jutības reakcijas
Everolima lietošanas laikā novērotas paaugstinātas jutības reakcijas, ko pavadīja simptomi, tai skaitā, bet ne tikai, anafilakse, aizdusa, pietvīkums, sāpes krūtīs vai angioedēma (piemēram, mēles vai elpceļu tūska ar vai bez elpošanas traucējumiem) (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ar angiotenzīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem
Pacientiem, kuru ārstēšanā vienlaicīgi izmanto AKE inhibitoru (piemēram, ramiprilu) terapiju var būt paaugstināts angioedēmas risks (piemēram, elpceļu vai mēles tūska ar vai bez elpošanas traucējumiem) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Stomatīts
Stomatīts, tai skaitā čūlas mutes dobumā un mutes dobuma mukozīts, ir visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība ar everolimu ārstētiem pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pārsvarā stomatīts rodas terapijas pirmajās 8 nedēļās. Vienas grupas pētījums cita vēža pacientiem, kuri ārstēti ar everolimu un citu vielu, liecināja, ka spirtu nesaturošs kortikosteroīdu šķīdums iekšķīgai lietošanai, ko lietoja kā mutes skalojamo līdzekli pirmajās 8 terapijas nedēļās, var samazināt stomatīta sastopamību un smaguma pakāpi (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādēļ stomatīta ārstēšana var ietvert profilaktisku un/vai terapeitisku lokālu līdzekļu, piemēram, spirtu nesaturoša kortikosteroīdu šķīduma iekšķīgai lietošanai izmantošanu mutes skalojamā līdzekļa veidā. Tomēr ir jāizvairās no spirtu saturošu līdzekļu, ūdeņraža peroksīda, joda un timiāna atvasinājumu lietošanas, jo tie var pastiprināt šīs blakusparādības. Ieteicama sēnīšu infekcijas kontrole un tās ārstēšana, īpaši pacientiem, kurus ārstē steroīdus saturošām zālēm. Pretsēnīšu līdzekļu lietošana nav ieteicama, ja vien nav noteikta sēnīšu infekcijas diagnoze (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nieru mazspējas gadījumi
Ziņots par nieru mazspējas (tai skaitā akūtas nieru mazspējas) gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar everolimu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ jākontrolē nieru darbība, it īpaši, ja pacientiem ir papildus riska faktori, kas var veicināt nieru darbības traucējumus.
Laboratoriskie izmeklējumi un uzraudzība
Nieru darbība
Ziņots par parasti vieglu kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā un proteīnūriju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Everolimus Krka terapijas uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama nieru darbības kontrole, tai skaitā atlieku slāpekļa daudzuma noteikšana asinīs, olbaltumvielu noteikšana urīnā vai kreatinīna līmeņa noteikšana serumā.
Glikozes līmenis asinīs
Ziņots par hiperglikēmijas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Everolimus Krka terapijas uzsākšanas, un turpmāk periodiski ieteicama glikozes līmeņa kontrole serumā tukšā dūšā. Lietojot Everolimus Krka kopā ar zālēm, kas var izraisīt hiperglikēmiju, ieteicama biežāka kontrole. Ja iespējams, pirms Everolimus Krka lietošanas uzsākšanas pacientam jāpanāk optimāla glikēmijas kontrole.
Lipīdu līmenis asinīs
Ziņots par dislipidēmiju (tai skaitā hiperholesterinēmiju un hipertrigliceridēmiju). Pirms ārstēšanas ar Everolimus Krka uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama arī holesterīna un triglicerīdu līmeņa kontrole asinīs, kā arī ārstēšana ar piemērotu medikamentozu terapiju.
Hematoloģiskie rādītāji
Ziņots par pazemināta hemoglobīna līmeņa, kā arī samazināta limfocītu, neitrofilo leikocītu un trombocītu skaita gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Everolimus Krka terapijas uzsākšanas un turpmāk periodiski ieteicama pilnas asinsainas kontrole.
Funkcionējoši karcinoīdie audzēji
Randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru klīniskajā pētījumā pacientiem ar funkcionējošiem karcinoīdajiem audzējiem salīdzināja ārstēšanu ar everolimu kopā ar depo formas oktreotīdu un ārstēšanu ar placebo kopā ar depo formas oktreotīdu. Primārais mērķa kritērijs (dzīvildze bez slimības progresēšanas [progression-free-survival – PFS]) pētījumā netika sasniegts, un kopējās dzīvildzes (overall survival – OS) starpposma analīzes skaitliskie rezultāti bija labāki placebo kopā ar depo formas oktreotīdu terapijas grupā. Līdz ar to everolima drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem ar funkcionējošiem karcinoīdajiem audzējiem, nav pierādīta.
Mijiedarbība
Jāizvairās no lietošanas kopā ar CYP3A4 un/vai daudzzāļu izvadīšanas sūkņa P-glikoproteīna (PgP) inhibitoriem un induktoriem. Ja nav iespējams izvairīties no lietošanas kopā ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 un/vai PgP inhibitoriem vai induktoriem, jāapsver Everolimus Krka devas pielāgošana, pamatojoties uz sagaidāmo AUC (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem ievērojami paaugstina everolima koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šobrīd nav pietiekamu datu, lai dotu ieteikumus par devām šajā situācijā. Tādēļ Everolimus Krka lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem inhibitoriem nav ieteicama.
Ja Everolimus Krka tiek lietots kopā ar perorāli lietotiem CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitiskās darbības platumu, jāievēro piesardzība zāļu mijiedarbību riska dēļ. Ja Everolimus Krka tiek lietots kopā ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitiskās darbības platumu (piemēram, pimozīds, terfenadīns, astemizols, cisaprīds, hinidīns vai melnā rudzu grauda alkaloīdu atvasinājumi), pacienti jākontrolē, vai nerodas nevēlamās blakusparādības, kas ir aprakstītas perorāli lietojamu CYP3A4 substrātu zāļu aprakstā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Everolima iedarbība bija lielāka pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Everolimus Krka pacientiem ar smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem ieteicams tikai tad, ja iespējamais ieguvums atsver risku (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Šobrīd nav pieejami dati par drošumu vai efektivitāti, lai pamatotu devas pielāgošanas ieteikumus nevēlamo blakusparādību novēršanai pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.
Vakcinācija
Everolimus Krka terapijas laikā jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Brūču dzīšanas komplikācijas
Brūču dzīšanas traucējumi ir rapamicīna atvasinājumu grupas, tai skaitā everolima, blakusparādība. Lietojot Everolimus Krka periķirurģiskajā periodā, jāievēro piesardzība.
Ar palīgvielu saistīti brīdinājumi
Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Everolims ir CYP3A4 substrāts, kā arī PgP substrāts un vidēji spēcīgs inhibitors. Tādēļ everolima uzsūkšanos un sekojošo elimināciju var ietekmēt zāles, kas ietekmē CYP3A4 un/vai PgP. In vitro everolims ir konkurējošs CYP3A4 inhibitors un jaukts CYP2D6 inhibitors.
Zināmā un teorētiski iespējamā mijiedarbība ar atsevišķiem CYP3A4 un PgP inhibitoriem un induktoriem uzskaitīta zemāk 2. tabulā.
CYP3A4 un PgP inhibitori, kas paaugstina everolima koncentrāciju
Vielas, kas ir CYP3A4 vai PgP inhibitori, var paaugstināt everolima koncentrāciju asinīs, samazinot everolima metabolismu vai everolima izvadīšanu no zarnu šūnām.
CYP3A4 un PgP induktori, kas pazemina everolima koncentrāciju
Vielas, kas ir CYP3A4 vai PgP induktori, var pazemināt everolima koncentrāciju asinīs, pastiprinot tā metabolismu vai veicinot everolima izvadīšanu no zarnu šūnām.
2. tabula. Citu aktīvo vielu ietekme uz everolimu
Aktīvo vielu iedalījums pēc mijiedarbības pakāpes
Mijiedarbība – everolima AUC/Cmax izmaiņas
Ģeometriskais vidējais rādītājs (novērotajās robežās)
Ieteikumi par zāļu vienlaicīgu lietošanu
Spēcīgi CYP3A4/PgP inhibitori
Ketokonazols
AUC ↑15,3 reizes
(robežas 11,2-22,5)
Cmax ↑4,1 reizes
(robežas 2,6-7,0)
Everolima lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem inhibitoriem nav ieteicama
Itrakonazols, posakonazols, vorikonazols
Pētījumi nav veikti. Sagaidāma izteikta everolima koncentrācijas paaugstināšanās
Telitromicīns, klaritromicīns
Nefazodons
Ritonavīrs, atazanavīrs, sahinavīrs, darunavīrs, indinavīrs, nelfinavīrs
Vidēji spēcīgi CYP3A4/PgP inhibitori
Eritromicīns
AUC ↑4,4 reizes
(robežas 2,0-12,6)
Cmax ↑2,0 reizes
(robežas 0,9-3,5)
Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 vai PgP inhibitoriem, jāievēro piesardzība. Ja pacientiem nepieciešams lietot everolimu vienlaicīgi ar vidēji spēcīgu CYP3A4 vai PgP inhibitoru, jāapsver iespēja samazināt devu līdz 5 mg dienā vai 2,5 mg dienā. Tomēr nav klīnisko datu par šo devas pielāgošanu. Saistībā ar mainību pacientu vidū ieteicamā devas pielāgošana var nebūt optimāla visiem pacientiem, tāpēc nepieciešams rūpīgi kontrolēt blakusparādības. Ja pārtrauc vidēji spēcīga inhibitora lietošanu, pirms atgriešanās pie Everolimus Krka sākotnējās devas lietošanas, ko izmantoja pirms vienlaicīgās lietošanas uzsākšanas, ieteicams ievērot zāļu izvadīšanas periodu no organisma 2-3 dienas (vidējais eliminācijas laiks visbiežāk lietotajiem vidēji spēcīgajiem inhibitoriem)
Imatinibs
AUC ↑ 3,7 reizes
Cmax ↑ 2,2- reizes
Verapamils
AUC ↑3,5 reizes
(robežas 2,2-6,3)
Cmax ↑2,3 reizes
(robežas 1,3-3,8)
Ciklosporīns iekšķīgai lietošanai
AUC ↑2,7 reizes
(robežas 1,5-4,7)
Cmax ↑1,8 reizes
(robežas 1,3-2,6)
Flukonazols
Pētījumi nav veikti. Sagaidāma everolima iedarbības pastiprināšanās
Diltiazems
Dronedarons
Pētījumi nav veikti. Sagaidāma everolima iedarbības pastiprināšanās
Amprenavīrs, fosamprenavīrs
Pētījumi nav veikti. Sagaidāma everolima iedarbības pastiprināšanās
Greipfrūtu sula vai citi pārtikas produkti, kas ietekmē CYP3A4/PgP
Pētījumi nav veikti. Sagaidāma everolima iedarbības pastiprināšanās (iedarbība var variēt)
Jāizvairās no šīs kombinācijas lietošanas
Spēcīgi un vidēji spēcīgi CYP3A4 induktori
Rifampicīns
AUC ↓63%
(robežas 0-80%)
Cmax ↓58%
(robežas 10-70%)
Jāizvairās no lietošanas vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem. Ja pacientiem nepieciešams lietot Everolimus Krka vienlaicīgi ar spēcīgu CYP3A4 induktoru, jāapsver iespēja palielināt everolima devu no 10 mg/dienā līdz 20 mg/dienā ar 5 mg vai mazāku intervālu 4. un 8. dienā pēc induktora lietošanas uzsākšanas. Paredzams, ka šī Everolimus Krka deva nodrošinās AUC līmeni, kāds tiktu sasniegts bez lietošanas kopā ar induktoru. Tomēr nav pieejami klīniskie dati par šādu devas korekciju. Ja ārstēšana ar spēcīgo induktoru tiek pārtraukta, pirms sākotnējās Everolimus Krka devas piemērošanas, ko izmantoja pirms vienlaicīgas lietošanas uzsākšanas, ieteicams ievērot zāļu izvadīšanas periodu no organisma vismaz 3-5 dienas (pietiekams laiks, lai būtiski samazinātu enzīmu indukciju)
Deksametazons
Pētījumi nav veikti. Sagaidāma iedarbības pavājināšanās
Karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns
Pētījumi nav veikti. Sagaidāma iedarbības pavājināšanās
Efavirenzs, nevirapīns
Pētījumi nav veikti. Sagaidāma iedarbības pavājināšanās
Divšķautņu asinszāles preparāti
(Hypericum perforatum)
Pētījumi nav veikti. Sagaidāma izteikta iedarbības pavājināšanās
Ārstēšanas laikā ar everolimu
nedrīkst lietot divšķautņu asinszāles preparātus
Zāles, kuru koncentrāciju plazmā var ietekmēt everolims
Pamatojoties uz in vitro pētījumu rezultātiem, maz ticams, ka sistēmiskā koncentrācija, kas sasniegta pēc 10 mg dienas devas iekšķīgas lietošanas, izraisīs PgP, CYP3A4 un CYP2D6 inhibīciju. Tomēr nevar izslēgt CYP3A4 un PgP inhibīcijas iespējamību zarnu traktā. Mijiedarbības pētījuma rezultāti veseliem indivīdiem parādīja, ka vienlaicīgi lietojot perorālas midazolāma (jūtīgs CYP3A substrāts) devas un everolimu, midazolāma Cmax palielinājās par 25% un midazolāma AUC(0-inf) par 30%. Šī ietekme var būt saistīta ar everolima izraisītu zarnu CYP3A4 inhibīciju. Tādēļ everolims var ietekmēt vienlaicīgi iekšķīgi lietoto CYP3A4 substrātu biopieejamību. Tomēr klīniski nozīmīga ietekme uz sistēmiski lietotu CYP3A4 substrātu iedarbību nav sagaidāma (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Everolima lietošana vienlaicīgi ar depo formas oktreotīdu palielināja oktreotīda Cmin ar ģeometriski vidējo rādītāju (everolims/placebo) par 1,47. Klīniski nozīmīga ietekme uz everolima atbildes reakcijas efektivitāti pacientiem ar progresējošiem neiroendokrīniem audzējiem nav pierādīta.
Vienlaicīga lietošana ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem
Pacientiem, kuru ārstēšanā vienlaicīgi izmanto AKE inhibitoru (piemēram, ramiprilu) var būt paaugstināts angioedēmas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vakcinācija
Everolimus Krka terapija var ietekmēt organisma imūno atbildes reakciju pēc vakcinācijas, tādēļ terapijas laikā vakcinācija var būt mazāk efektīva. Everolimus Krka terapijas laikā jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dzīvas vakcīnas ir, piemēram, intranazālā gripas, masalu, cūciņu, masaliņu, perorāla poliomielīta, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), dzeltenā drudža, vējbaku un TY21a vēdertīfa vakcīnas.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Sievietēm reproduktīvā vecumā everolima lietošanas laikā un 8 nedēļas pēc terapijas beigām jāizmanto augstas efektivitātes kontracepcijas metode (piemēram, perorālā, injekciju vai estrogēnus nesaturošu implantu hormonālā kontracepcijas metode, progesteronu saturoši kontracepcijas līdzekļi, histerektomija, olvadu nosiešana, pilnīga atturēšanās, barjeras metodes, intrauterīna spirāle [IUS] un/vai sievietes/vīrieša sterilizācija). Vīriešu dzimuma pacientiem nevajadzētu aizliegt mēģinājumus radīt bērnus.
Grūtniecība
Dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti, tai skaitā embriotoksicitāti un fetotoksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.
Everolima lietošana nav ieteicama grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras neizmanto kontracepciju.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai everolims izdalās mātes pienā. Taču žurkām everolims un/vai tā metabolīti viegli izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ sievietēm, kuras lieto everolimu, nevajadzētu barot bērnu ar krūti terapijas laikā un 2 nedēļas pēc pēdējās devas lietošanas.
Fertilitāte
Everolima spēja izraisīt vīriešu un sieviešu neauglību nav zināma, tomēr sievietēm novērota amenoreja (sekundāra amenoreja un citi menstruāciju traucējumi) un luteinizējošā hormona (LH)/folikulstimulējošā hormona (FSH) līdzsvara izmaiņas. Pamatojoties uz neklīniskām atradēm, everolima terapija var negatīvi ietekmēt vīriešu un sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Everolimus Krka var maz vai mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, ja Everolimus Krka terapijas laikā viņiem rodas nogurums.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Drošuma profils pamatojas uz apkopotajiem datiem par 2 672 pacientiem, kuri tika ārstēti ar everolimu desmit klīniskajos pētījumos, kas ietver piecus randomizētus, dubultmaskētus, placebo kontrolētus III fāzes pētījumus un piecus atklātus I un II fāzes pētījumus saistībā ar apstiprināto indikāciju.
Apkopotajos drošuma datos visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (sastopamība ≥1/10) (dilstošā secībā) ir stomatīts, izsitumi, nogurums, caureja, infekcijas, slikta dūša, samazināta ēstgriba, anēmija, garšas sajūtas traucējumi, pneimonīts, perifēra tūska, hiperglikēmija, astēnija, nieze, samazināta ķermeņa masa, hiperholesterinēmija, deguna asiņošana, klepus un galvassāpes.
Biežākās 3.-4. pakāpes blakusparādības (sastopamība no ≥1/100 līdz <1/10) bija stomatīts, anēmija, hiperglikēmija, infekcijas, nogurums, caureja, pneimonīts, astēnija, trombocitopēnija, neitropēnija, aizdusa, proteīnūrija, limfopēnija, asiņošana, hipofosfatēmija, izsitumi, hipertensija, pneimonija, paaugstināts alanīnaminotransferāzes (ALT) līmenis, paaugstināts aspartātaminotransferāzes (AST) līmenis un cukura diabēts. Pakāpes norādītas atbilstoši CTCAE 3.0 un 4.03 versijai.
Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā
Apvienotajā analīzē saistībā ar drošuma datu apkopojumu ziņoto nevēlamo blakusparādību sastopamības grupas norādītas 3. tabulā. Blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma kategorijām. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
3. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos
Infekcijas un infestācijas
Ļoti bieži
Infekcijas a, *
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Ļoti bieži
Anēmija
Bieži
Trombocitopēnija, neitropēnija, leikopēnija, limfopēnija
Retāk
Pancitopēnija
Reti
Izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija
Imūnās sistēmas traucējumi
Retāk
Paaugstinātas jutības reakcijas
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Ļoti bieži
Samazināta ēstgriba, hiperglikēmija, hiperholesterinēmija
Bieži
Hipertrigliceridēmija, hipofosfatēmija, cukura diabēts, hiperlipidēmija, hipokaliēmija, dehidratācija, hipokalciēmija
Psihiskie traucējumi
Bieži
Bezmiegs
Nervu sistēmas traucējumi
Ļoti bieži
Garšas sajūtas izmaiņas, galvassāpes
Retāk
Garšas sajūtas zudums
Acu bojājumi
Bieži
Acs plakstiņu tūska
Retāk
Konjunktivīts
Sirds funkcijas traucējumi
Retāk
Sastrēguma sirds mazspēja
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Bieži
Asiņošana b, hipertensija
Retāk
Pietvīkums, dziļo vēnu tromboze
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Ļoti bieži
Pneimonīts c, deguna asiņošana, klepus
Bieži
Aizdusa
Retāk
Asins atkrēpošana, plaušu embolija
Reti
Akūts respiratorā distresa sindroms
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ļoti bieži
Stomatīts d, caureja, slikta dūša
Bieži
Vemšana, sausa mute, sāpes vēderā, gļotādas iekaisums, sāpes mutes dobumā, dispepsija, disfāgija
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Bieži
Paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis, paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis
Ādas un zemādas audu bojājumi
Ļoti bieži
Izsitumi, nieze
Bieži
Sausa āda, nagu bojājumi, viegla alopēcija, akne, eritēma, onihoklāze, palmāri plantārās eritrodizestēzijas sindroms, ādas lobīšanās, ādas bojājums
Reti
Angioedēma
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Bieži
Artralģija
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Bieži
Proteīnūrija*, paaugstināts kreatinīna līmenis, nieru mazspēja*
Retāk
Biežāka urinēšana dienas laikā, akūta nieru mazspēja *
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Bieži
Neregulāras menstruācijas e
Retāk
Amenoreja e
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Ļoti bieži
Nogurums, astēnija, perifēra tūska
Bieži
Pireksija
Retāk
Nekardiālas sāpes krūtīs, traucēta brūču dzīšana
Izmeklējumi
Ļoti bieži
Samazināta ķermeņa masa
* Skatīt arī apakšpunktu „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”
a Ietver visas „infekcijas un infestācijas” orgānu klases blakusparādības, tai skaitā (bieži) pneimoniju, urīnceļu infekciju; (retāk) bronhītu, herpes zoster, sepsi, abscesu un atsevišķus oportūnistisko infekciju gadījumus [piemēram, aspergiloze, kandidoze, Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP) un B hepatīts (skatīt arī 4.4. apakšpunktu)] un (reti) vīrusu izraisītu miokardītu.
b Ietver dažāda veida asiņošanas gadījumus dažādās vietās, kas nav izdalīti atsevišķi.
c Ietver (bieži) pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu infiltrāciju un (reti) alveolāru plaušu asiņošanu, pulmonālu toksicitāti un alveolītu.
d Ietver (ļoti bieži) stomatītu, (bieži) aftozu stomatītu, čūlu veidošanos mutes dobumā un uz mēles un (retāk) glosodīniju, glosītu.
e Biežums pamatojas uz sieviešu vecumā no 10 līdz 55 gadiem skaitu apkopotajos datos
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā saņemtajos spontānajos ziņojumos everolima lietošana saistīta ar smagu B hepatīta vīrusa reaktivāciju, tai skaitā ar letālu iznākumu. Imūnsupresijas periodā infekcijas reaktivācija ir paredzama blakusparādība.
Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā saņemtajos spontānajos ziņojumos everolima lietošana bija saistīta ar nieru mazspējas (tai skaitā ar letālu iznākumu) un proteīnūrijas gadījumiem. Ieteicams kontrolēt nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā saņemtajos spontānajos ziņojumos everolima lietošana bija saistīta ar amenorejas (sekundāra amenoreja un citi menstruāciju traucējumi) gadījumiem.
Klīniskajos pētījumos un spontānos pēcreģistrācijas periodā saņemtajos ziņojumos everolima lietošana bija saistīta ar Pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) gadījumiem, daži ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā tika saņemti ziņojumi par angioedēmu, neatkarīgi no vienlaicīgas AKE inhibitoru lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti
Drošuma datu apkopojumā 37% pacientu, kuri ārstēti ar everolimu, bija vecāki par ≥65 gadiem. Pacientu skaits, kuriem radās nevēlamas blakusparādības, kas izraisīja ārstēšanas pārtraukšanu, bija lielāks pacientu grupā vecākiem par 65 gadiem (20%, salīdzinot ar 13%). Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, kas izraisīja ārstēšanas pārtraukšanu, bija pneimonīts (tai skaitā intersticiāla plaušu slimība), stomatīts, nogurums un aizdusa.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv
4.9. Pārdozēšana
Ziņotā pārdozēšanas pieredze cilvēkiem nav pietiekama. Ievadītas atsevišķas devas līdz 70 mg, un akūtā panesamība to gadījumā bijusi pieņemama. Visos pārdozēšanas gadījumos jāuzsāk vispārēja uzturoša terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE10
Darbības mehānisms
Everolims ir selektīvs mTOR (rapamicīna mērķa receptors zīdītājiem) inhibitors. mTOR ir galvenā serīna-treonīna kināze, kuras aktivitāte vairumā cilvēka vēža gadījumu tiek regulēta. Everolims saistās ar intracelulāro proteīnu FKBP-12, veidojot kompleksu, kas savukārt inhibē mTOR kompleksa-1 (mTORC1) aktivitāti. mTORC1 signālu pārvades inhibīcija kavē proteīnu translāciju un sintēzi, samazinot S6 ribosomālās proteīnkināzes (S6K1) aktivitāti un eikariotiskā prolongācijas faktora 4E-saistīšanās proteīna (4EBP-1), kas regulē šūnas ciklā iesaistīto proteīnu darbību, angioģenēzi un glikolīzi. Tiek uzskatīts, ka S6K1 fosforilē estrogēna receptora domēna 1 aktivācijas funkciju, kas ir atbildīga par ligandneatkarīgu receptora aktivāciju. Everolims pazemina asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGF– vascular endothelial growth factor) līmeni, kas stimulē audzēja angioģenēzes procesus. Everolims ir spēcīgs audzēja šūnu, endotēlija šūnu, fibroblastu un ar asinsvadiem saistītu gludo muskuļu šūnu augšanas un dalīšanās inhibitors un pierādīts, ka in vitro un in vivo everolims inhibē glikolīzi norobežotos audzējos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Progresējoši aizkuņģa dziedzera neiroendokrīnie audzēji (ADNEA)
RADIANT-3 (pētījums CRAD001C2324)-III fāzes, daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā klīniskajā pētījumā, kurā salīdzināja ārstēšanu ar everolimu kopā ar labāko uzturošo terapiju (LUT) un ārstēšanu ar placebo kopā ar LUT pacientiem ar progresējošo ADNEA, pierādīja everolima statistiski nozīmīgāku klīnisko ieguvumu, salīdzinot ar placebo, 2,4 reizes pagarinot dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) mediānu (11,04 mēneši salīdzinājumā ar 4,6 mēnešiem), (riska attiecība (RA) 0,35; 95% TI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (skatīt 4. tabulu un 1. attēlu).
RADIANT-3 pētījumā tika iekļauti pacienti ar augsti vai mēreni diferencētiem progresējošiem ADNEA, kuru slimība progresēja pēdējo 12 mēnešu laikā. Kā LUT sastāvdaļa bija atļauta ārstēšana ar somatostatīna analogiem.
Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija PFS, kas dokumentēta, izmantojot RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; atbildes reakcijas vērtēšanas kritēriji norobežotu audzēju gadījumā). Pēc radioloģiski dokumentētas slimības progresēšanas, pētnieks drīkstēja atklāt pacientu terapiju. Pacienti, kuri tika randomizēti placebo grupā, tad varēja atklāti saņemt ārstēšanu ar everolimu.
Sekundārie mērķa kritēriji bija lietošanas drošums, objektīvais atbildes reakcijas rādītājs, atbildes reakcijas ilgums un kopējā dzīvildze (OS).
Kopumā 410 pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1 attiecīgi everolima 10 mg/dienā (n=207) vai placebo (n=203) grupā. Demogrāfiskais raksturojums bija labi līdzsvarots (vecuma mediāna 58 gadi, 55% vīriešu, 78,5% baltā rase). Piecdesmit astoņi procenti pacientu abās terapijas grupās saņēma iepriekšēju sistēmisku terapiju. Maskētās pētāmās terapijas ilguma mediāna pacientiem, kuri lietoja everolimu bija 37,8 nedēļas (intervāls 1,1-129,9 nedēļas), bet pacientiem, kuri lietoja placebo 16,1 nedēļas (intervāls 0,4-147,0 nedēļas).
Pēc slimības progresēšanas vai pēc pētījuma dubultmaskētās metodes atcelšanas 172 no 203 pacientiem (84,7%), kuri tika randomizēti placebo grupā, nomainīja terapiju uz atklātu ārstēšanu ar everolimu. Atklātā tipa ārstēšanas laika mediāna visiem pacientiem bija 47,7 nedēļas; 67,1 nedēļa 53 pacientiem, kuri bija randomizēti everolima grupā un kuriem nomainīja terapiju uz atklātu ārstēšanu ar everolimu un 44,1 nedēļa 172 pacientiem, kuri bija randomizēti placebo grupā un kuriem nomainīja terapiju uz atklātu ārstēšanu ar everolimu.
4. tabula. RADIANT-3 – efektivitātes rezultāti
Pacientu grupa
Everolims n=207
Placebo
n=203
Riska attiecība (95% TI)
p vērtība
Dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna (mēneši) (95% TI)
Pētnieka radioloģiskais izvērtējums
11,04
(8,41, 13,86)
4,60
(3,06, 5,39)
0,35
(0,27, 0,45)
<0,0001
Neatkarīgs radioloģiskais izvērtējums
13,67
(11,17, 18,79)
5,68
(5,39, 8,31)
0,38
(0,28, 0,51)
<0,0001
Kopējās dzīvildzes mediāna (mēneši) (95% TI)
Kopējās dzīvildzes mediāna
44,02
(35,61, 51,75)
37,68
(29,14, 45,77)
0,94
(0,73, 1,20)
0,300
1. attēls RADIANT-3 – Kaplana-Meijera (Kaplan-Meier) dzīvildzes bez slimības progresēšanas līknes (pētnieka radioloģiskais pārskats)
Riska grupas pacientu skaits
Everolims20718915312611480493628211062000Placebo2031179859522416743211110
Citi pētījumi
Stomatīts ir visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība pacientiem, kuri ārstēti ar everolimu (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas vienas grupas pētījumā cita vēža pacientiem (N=92), lai mazinātu stomatīta sastopamību un smaguma pakāpi, uzsākot terapiju ar everolimu (10 mg/dienā) kopā ar citu vielu, pacientiem lokāli lietoja spirtu nesaturošu deksametazona 0,5 mg/5 ml šķīdumu iekšķīgai lietošanai kā mutes skalojamo līdzekli (4 reizes dienā pirmo 8 terapijas nedēļu laikā). ≥2. pakāpes stomatīta sastopamība pēc 8 nedēļām bija 2,4% (n=2/85 vērtējami pacienti), kas ir zemāka kā vēsturiski ziņotā. 1. pakāpes stomatīta sastopamība bija 18,8% (n=16/85) un nebija ziņots par 3. un 4. pakāpes stomatītu. Kopējais drošuma profils šajā pētījumā bija atbilstošs tam, kāds noteikts everolimam onkoloģiskajā un tuberozās sklerozes kompleksa (TSK) grupā, izņemot nedaudz palielinātu mutes kandidozes biežumu, par ko ziņoja 2,2% (n=2/92) pacientu.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus atsauces zālēm, kas satur everolimu, visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar aizkuņģa dziedzera neiroendokrīniem audzējiem (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem maksimālā everolima koncentrācija (Cmax) tiek sasniegta vidēji 1 stundas laikā pēc 5 un 10 mg everolima lietošanas dienā tukšā dūšā vai kopā ar vieglu, taukus nesaturošu pārtiku. Cmax ir proporcionāla devai intervālā no 5 līdz 10 mg. Everolims ir PgP substrāts un vidēji spēcīgs tā inhibitors.
Pārtikas ietekme
Veseliem cilvēkiem treknas maltītes samazināja everolima 10 mg sistēmisko iedarbību (nosakot pēc AUC) par 22% un maksimālo koncentrāciju plazmā Cmax par 54%. Maltītes ar zemu tauku saturu samazināja AUC par 32%, bet Cmax – par 42%. Taču pārtikai nebija būtiskas ietekmes uz pēcabsorbcijas fāzes koncentrācijas-laika līkni.
Izkliede
Everolima asins-plazmas attiecība, kas intervālā no 5 līdz 5 000 ng/ml ir atkarīga no koncentrācijas, ir no 17% līdz 73%. Vēža pacientiem, kuri lietoja everolimu 10 mg/dienā aptuveni 20% no everolima koncentrācijas asinīs ir saistīta ar koncentrāciju plazmā. Saistīšanās ar plazmas proteīniem ir aptuveni 74% gan veseliem cilvēkiem, gan pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem šķietamais izkliedes tilpums centrālas telpas gadījumā Vd bija 191 l, bet perifēras telpas gadījumā – 517 l.
Biotransformācija
Everolims ir CYP3A4 un PgP substrāts. Pēc iekšķīgas lietošanas galvenā asinīs cirkulējošā sastāvdaļa ir everolims. Cilvēka asinīs atklāti seši galvenie everolima metabolīti, tai skaitā trīs monohidroksilēti metabolīti, divi savienojumi ar hidrolītiski šķeltu gredzenu un everolima konjugāts ar fosfatidilholīnu. Šie metabolīti atklāti arī toksicitātes pētījumos izmantoto sugu dzīvniekiem, un bija aptuveni 100 reižu mazāk aktīvi nekā pats everolims. Tādēļ uzskata, ka everolims nodrošina lielāko daļu kopējās farmakoloģiskās aktivitātes.
Eliminācija
Vidējais everolima perorālais klīrenss (KL/F) pēc 10 mg dienas devas pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem bija 24,5 l/h. Vidējais everolima eliminācijas pusperiods ir aptuveni 30 stundas.
Specifiski zāļu izdalīšanās pētījumi, kuros piedalītos vēža pacienti, nav veikti; taču pieejami dati no pētījumiem, kuros piedalījušies transplantāta recipienti. Pēc vienas radioaktīvi iezīmēta everolima devas lietošanas kopā ar ciklosporīnu 80% radioaktivitātes tika konstatēti fēcēs, bet 5% tika izvadīti ar urīnu. Urīnā vai fēcēs netika atklāta aktīvā viela.
Līdzsvara koncentrācijas farmakokinētika
Pēc everolima lietošanas pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju līdzsvara koncentrācija AUC0-τ dienas devas intervālā no 5 līdz 10 mg bija proporcionāla devai. Līdzsvara koncentrācija tika sasniegta divu nedēļu laikā. Intervālā no 5 līdz 10 mg Cmax ir proporcionāla devai. tmax ir 1-2 stundas pēc devas lietošanas. Līdzsvara koncentrācijā bija nozīmīga AUC0-τ korelācija ar zemāko koncentrāciju asinīs pirms nākamās devas lietošanas.
Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi
Everolima lietošanas drošums, panesamība un farmakokinētika izvērtēta divos vienas iekšķīgi lietotas everolima tablešu devas pētījumos, kuros piedalījās 8 un 34 indivīdi ar aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību.
Pirmajā pētījumā 8 pacientiem ar vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem everolima vidējais AUC bija divas reizes lielāks nekā 8 pacientiem ar normālu aknu darbību.
Otrajā pētījumā 34 pacientiem ar dažāda smaguma aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību, pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem iedarbība (t.i., AUC0-inf) palielinājās attiecīgi 1,6, 3,3 un 3,6 reizes.
Vairāku devu farmakokinētikas simulācijas apstiprina devu ieteikumus pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, pamatojoties uz stāvokli pēc Child-Pugh klasifikācijas.
Pamatojoties uz abu pētījumu rezultātiem, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicama devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Populācijas farmakokinētikas analīzē 170 pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju netika konstatēta nozīmīga kreatinīna klīrensa (25-178 ml/min) ietekme uz everolima KL/F. Nieru darbības traucējumi pēc transplantācijas (kreatinīna klīrensa intervāls 11-107 ml/min) neietekmēja everolima farmakokinētiku pacientiem, kuriem veikta transplantācija.
Gados vecāki cilvēki
Populācijas farmakokinētikas vērtēšanā vēža pacientiem netika atklāta nozīmīga vecuma (27‑85 gadi) ietekme uz everolima klīrensu pēc iekšķīgas lietošanas.
Etniskā piederība
Japāņu un eiropeīdās rases vēža pacientiem, kuriem ir līdzīga aknu darbība, ir līdzīgs arī klīrenss pēc iekšķīgas lietošanas (KL/F). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, melnādainiem pacientiem, kuriem veikta transplantācija, vidējais KL/F ir par 20% lielāks.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Everolima preklīniskais drošuma profils tika novērtēts pelēm, žurkām, pundurcūkām, pērtiķiem un trušiem. Galvenie mērķa orgāni vairāku sugu dzīvniekiem bija vīrišķā un sievišķā dzimumsistēma (sēklinieku kanāliņu deģenerācija, samazināts spermatozoīdu skaits sēklinieka piedēklī un dzemdes atrofija); žurkām un pelēm – plaušas (palielināts alveolāro makrofāgu skaits), pērtiķiem un pundurcūkām – aizkuņģa dziedzeris (attiecīgi eksokrīno šūnu degranulācija un vakuolizācija, un tikai pērtiķiem – „saliņu” šūnu deģenerācija), bet tikai žurkām – acis (lēcas priekšējās šuves līnijas necaurspīdība). Nelielas nieru darbības izmaiņas radās žurkām (ar vecumu saistīta lipofuscīna paspilgtināšanās kanāliņu epitēlijā, hidronefrozes biežuma palielināšanās) un pelēm (fona bojājumu paspilgtināšanās). Pētījumos ar pērtiķiem vai pundurcūkām nebija norādījumu par toksisku ietekmi uz nierēm.
Everolims spontāni pastiprināja dzīvniekiem iepriekš esošas slimības (hronisku miokardītu žurkām, Koksaki vīrusa infekciju plazmā un sirdī pērtiķiem; kuņģa-zarnu trakta infestāciju ar kokcīdijām pundurcūkām, ādas bojājumus pelēm un pērtiķiem). Šīs atrades parasti novēroja, ja zāļu sistēmiskā iedarbība bija terapeitiskās iedarbības līmenī vai lielāka, izņemot atrades žurkām, kas radās, ja sistēmiskā iedarbība bija mazāka par terapeitisko iedarbību sakarā ar plašu izkliedi audos.
Tēviņu fertilitātes pētījumā žurkām ietekme uz sēklinieku morfoloģiju radās, ja deva bija 0,5 mg/kg un lielāka, bet spermatozoīdu kustīgums, spermatozoīdu galviņu skaits un testosterona koncentrācija plazmā mazinājās, ja deva bija 5 mg/kg, un tas izraisīja tēviņu fertilitātes samazināšanos. Tika iegūti pierādījumi par šīs iedarbības atgriezeniskumu.
Reproduktivitātes pētījumos ar dzīvniekiem nekonstatēja ietekmi uz mātīšu auglību. Tomēr žurku mātītēm, ievadot iekšķīgi everolima devas ≥0,1 mg/kg (aptuveni 4% no AUC0-24h pacientiem, kuri saņem 10 mg dienas devu), palielinājās pirmsimplantācijas zaudējuma biežums.
Everolims šķērsoja placentu un bija toksisks auglim. Žurkām everolims izraisīja embrio-/fetotoksicitāti, ja tā sistēmiskā iedarbība bija mazāka par terapeitisko līmeni. Tas izpaudās ar mirstību un samazinātu augļa masu. Skeleta mainības un malformāciju (piemēram, krūšu kaula šķeltnes) sastopamība palielinājās, ja deva bija 0,3 un 0,9 mg/kg. Trušiem embriotoksicitāte izpaudās kā biežāka vēlīna augļa resorbcija.
Genotoksicitātes pētījumos, kuros vērtēti atbilstošie genotoksicitātes mērķa kritēriji, klastogēna vai mutagēna iedarbība netika pierādīta. Everolima lietošana pelēm un žurkām līdz 2 gadus ilgi neliecināja par onkogēnu ietekmi pat lielāku devu gadījumā, kas atbilst 3,9 un 0,2 kāršai paredzamai klīniskajai iedarbībai.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Butilhidroksitoluols (E321)
Hipromeloze (E464)
Laktoze
Laktozes monohidrāts
Krospovidons (E1202)
Magnija stearāts (E470b)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
OPA/Al/PVH//Al blisteris
Everolimus Krka 2,5 mg ir pieejams iepakojumos, kas satur 30 vai 90 tabletes.
Everolimus Krka 5 mg un Everolimus Krka 10 mg ir pieejami iepakojumos, kas satur 10, 30 vai 90 tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums:
Pēdējās pārreģistrācijas datums:
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
06/2018
SASKAŅOTS ZVA 19-07-2018
Varbūtība (%)
Laiks (mēneši)
Datu izslēgšanas laiki
Everolims (n=207)
Placebo (n=203)
Riska attiecība = 0,35
95% TI [0,27, 0,45]
Log-rank p vērtība = <0,001
Kaplana-Meijera mediānas rādītājs
Everolims: 11,04 mēneši
Placebo: 4,60 mēneši
