Eurartesim

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Eurartesim 160 mg/20 mg apvalkotās tabletes.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur 160 mg piperahīna tetrafosfāta (tetrahidrāta veidā; PQP) (piperaquine tetraphosphate) un 20 mg artenimola (artenimol). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete). Balta, garena, abpusēji izliekta, apvalkota tablete (izmērs 11,5 x 5,5 mm/biezums 4,4 mm) ar dalījuma līniju un vienā pusē marķēta ar burtiem „S” un „T”. Tableti var sadalīt vienādās devās.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Eurartesim ir paredzēts nekomplicētas Plasmodium falciparum malārijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem, kuri sasnieguši vismaz 6 mēnešu vecumu un sver vismaz 5 kg. Jāievēro oficiālie ieteikumi par pretmalārijas zāļu pareizu lietošanu. 4.2. Devas un lietošanas veids Devas Eurartesim jālieto trīs dienas pēc kārtas katru dienu vienā un tajā pašā laikā, kopumā saņemot trīs devas. Deva jāaprēķina, ņemot vērā ķermeņa masu, kā parādīts tālāk redzamajā tabulā.
2

Ķermeņa masa (kg)

Dienas deva (mg)

PQP

Artenimols

Tabletes stiprums un tablešu skaits vienā devā

no 5 līdz <7

80

10

½ x 160 mg/20 mg tablete

no 7 līdz <13

160

20

1 x 160 mg/20 mg tablete

no 13 līdz <24

320

40

1 x 320 mg/40 mg tablete

no 24 līdz <36

640

80

2 x 320 mg/40 mg tabletes

no 36 līdz <75

960

120

3 x 320 mg/40 mg tabletes

no 75 līdz 100 1280

160

4 x 320 mg/40 mg tabletes

>100

Nav datu par ieteicamo devu pacientiem, kuri sver vairāk par 100 kg.

Ja pacientam sākas vemšana 30 minūšu laikā pēc Eurartesim lietošanas, vēlreiz jālieto pilna deva; ja vemšana sākas pēc 30–60 minūtēm, atkārtoti jālieto puse devas. Eurartesim devu atkārtoti drīkst dot tikai vienu reizi. Ja otrā deva tiek izvemta, jāsāk alternatīva pretmalārijas terapija.
Ja ir izlaista deva, zāles lieto uzreiz pēc tā konstatēšanas un turpina ieteikto režīmu, līdz pabeigts pilns ārstēšanas kurss.
Nav datu par otru ārstēšanas kursu. 12 mēnešu laikā nedrīkst dot vairāk par diviem Eurartesim kursiem (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu). Otru Eurartesim kursu nedrīkst nozīmēt divu mēnešu laikā pēc pirmā kursa piperahīna ilgā eliminācijas pusperioda dēļ (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki Klīniskajos Eurartesim pētījumos netika iekļauti pacienti 65 gadu vecumā un vecāki, tādēļ ieteikumu par devām nav. Ņemot vērā iespējamo ar vecumu saistīto aknu un nieru funkciju samazināšanos, kā arī iespējamās sirds slimības (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu), zāles gados vecākiem cilvēkiem jānozīmē piesardzīgi.
Aknu un nieru darbības traucējumi Eurartesim lietošana pacientiem ar vidēji smagu vai smagu nieru vai aknu mazspēju nav izvērtēta. Tādēļ šiem pacientiem Eurartesim ieteicams lietot piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Eurartesim drošums un efektivitāte, lietojot zīdaiņiem līdz 6 mēnešu vecumam un bērniem, kas vieglāki par 5 kg, nav pierādīta. Dati nav pieejami par šīm pediatriskajām apakšgrupām.
Lietošanas veids

Eurartesim jālieto perorāli starp ēdienreizēm, uzdzerot ūdeni. Katra deva jālieto vismaz 3 stundas pēc pēdējās ēdiena uzņemšanas. Trīs stundas pēc katras devas neko nedrīkst ēst. Pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes, piemēram, zīdaiņiem un maziem bērniem, Eurartesim var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni. Maisījums jāizdzer nekavējoties pēc sagatavošanas.
4.3. Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

3

- Smaga malārija (saskaņā ar PVO definīciju).
- Ģimenes anamnēzē bijusi pēkšņa nāve vai iedzimta QTc intervāla pagarināšanās.
- Zināma iedzimta QTc intervāla pagarināšanās vai kāds klīnisks stāvoklis, kas, kā zināms, pagarina QTc intervālu.
- Simptomātiska sirds aritmija anamnēzē vai klīniski nozīmīga bradikardija.
- Jebkurš aritmiju veicinošs kardiāls stāvoklis, piemēram, smaga hipertensija, kreisā kambara hipertrofija (ieskaitot hipertrofisko kardiomiopātiju) vai sastrēguma sirds mazspēja, ko pavada samazināta kreisā kambara izsviedes frakcija.
- Elektrolītu līdzsvara traucējumi, jo īpaši hipokaliēmija, hipokalciēmija vai hipomagnēmija.
- Tādu zāļu lietošana, kas, kā zināms, pagarina QTc intervālu. Pie šīm zālēm pieder (bet ne tikai šīs minētās):
• antiaritmiskie līdzekļi (piem., amiodarons, dizopiramīds, dofetilīds, ibutilīds, prokaīnamīds, hinidīns, hidrohinidīns, sotalols);
• neiroleptiski līdzekļi (piem., fenotiazīni, sertindols, sultoprīds, hlorpromazīns, haloperidols, mezoridazīns, pimozīds vai tioridazīns), antidepresanti;
• noteiktas pretmikrobu zāles, to skaitā zāles no šādām klasēm: - makrolīdi (piem., eritromicīns, klaritromicīns), - fluorhinoloni (piem., moksifloksacīns, sparfloksacīns), - imidazola un triazola pretsēnīšu zāles, - kā arī pentamidīns un sahinavīrs;
• noteikti nesedatīvie prethistamīna līdzekļi (piem., terfenadīns, astemizols, mizolastīns);
• cisaprīds, droperidols, domperidons, bepridils, difemanils, probukols, levometadils, metadons, mirtes (vinca) alkaloīdi, arsēna trioksīds.
- Nesena ārstēšana ar zālēm, kuras, kā zināms, pagarina QTc intervālu un kuras vēl aizvien var būt asinsritē laikā, kad sāk lietot Eurartesim (piem., meflohīns, halofantrīns, lumefantrīns, hlorohīns, hinīns un citas pretmalārijas zāles), ņemot vērā to eliminācijas pusperiodu.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Eurartesim nedrīkst lietot smagas falciparum izraisītas malārijas ārstēšanai (skatīt 4.3. apakšpunktu) un, tā kā nav pietiekamu datu, to nedrīkst izmantot Plasmodium vivax, Plasmodium malariae vai Plasmodium ovale izraisītas malārijas ārstēšanai.
Gadījumā, ja neveiksmīgas ārstēšanas vai jaunas malārijas infekcijas dēļ tiek sākta ārstēšana ar citu pretmalārijas līdzekli, jāpatur prātā garais piperahīna eliminācijas pusperiods (apmēram 22 dienas) (skatīt turpmāk tekstā un 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Piperahīns ir vājš CYP3A4 inhibitors. Piesardzību ieteicams ievērot gadījumos, kad Eurartesim lieto kopā ar zālēm, kurām ir mainīgas inhibīcijas, indukcijas vai konkurences par CYP3A4 īpašības, jo var mainīties dažu vienlaikus lietoto zāļu terapeitiskā un/vai toksiskā iedarbība.
Piperahīns ir arī CYP3A4 substrāts. Tika novērota piperahīna koncentrācijas plazmā vidēja pastiprināšanās (< 2 reizes), lietojot to kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, kā rezultātā potenciāli pastiprinājās iedarbība uz QTc intervāla pagarināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktā).
4

Vēl piperahīna ietekme var palielināties, ja to lieto līdztekus vājiem vai vidēji stipriem CYP3A4 inhibitoriem (piem., perorāli lietojamiem kontracepcijas līdzekļiem). Tāpēc jāievēro piesardzība, ja Eurartesim lieto līdztekus kādam CYP3A4 inhibitoram, un jāapsver EKG pieraksts.
Tā kā nav datu par piperahīna farmakokinētiku, lietojot vairākas devas, tad pēc Eurartesim lietošanas sākšanas (t. i., pirmās devas) ikviena spēcīga CYP3A4 inhibitora lietošana jāpārtrauc (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Eurartesim nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja ir pieejami citi piemēroti un efektīvi pretmalārijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Tā kā kancerogenitātes pētījumu datu nav, un nav arī klīniskās pieredzes par atkārtotiem ārstēšanas kursiem cilvēkiem, 12 mēnešu laikā drīkst nozīmēt ne vairāk kā divus Eurartesim kursus (skatīt 4.2. un 5.3. apakšpunktu).
Ietekme uz sirds repolarizāciju Klīniskajos Eurartesim pētījumos ārstēšanas laikā iegūts ierobežots skaits EKG. Tās pierādīja, ka QTc pagarināšanās Eurartesim terapijas gadījumā notika biežāk un plašākā mērā, nekā lietojot salīdzinājuma zāles (detalizētāku informāciju par salīdzinājuma zālēm skatīt 5.1. apakšpunktā). Nevēlamo sirds blakusparādību analīze klīniskajos pētījumos parādīja, ka par tām biežāk ziņo pacientiem, kuri ārstēti ar Eurartesim, nekā pacientiem, kuri ārstēti ar salīdzinājuma pretmalārijas zālēm (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vienā no diviem III fāzes pētījumiem ziņots, ka 3/767 pacientiem (0,4%) pirms trešās Eurartesim devas QTcF vērtība bija > 500 ms, bet salīdzinājuma grupā – nevienam.
Eurartesim spēju pagarināt QTc intervālu pētīja paralēlās veselu brīvprātīgo grupās, kurās katra deva tika uzņemta kopā ar augsta (~1000 kkal) vai zema (~400 kkal) tauku satura/enerģētiskās vērtības ēdienu vai tukšā dūšā. Salīdzinot ar placebo, maksimālais vidējais QTcF pagarinājums trešajā Eurartesim lietošanas dienā attiecīgā devas režīmā bija 45,2, 35,5 un 21,0 msek. QTcF pagarinājums, kas tika novērots tukšā dūšā, ilga 4–11 stundas pēc pēdējās devas trešajā dienā. Vidējais QTcF pagarinājums, salīdzinot ar placebo, samazinājās līdz 11,8 msek. pēc 24 stundām un līdz 7,5 msek. pēc 48 stundām. Nevienai no veselajām pētāmajām personām, kuras saņēma zāles tukšā dūšā, nenovēroja QTcF garāku par 480 msek., vai tā pagarināšanos, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju, kas pārsniegtu 60 msek. To pētāmo personu skaits, kurām QTcF pēc devas saņemšanas kopā ar zema tauku satura ēdienu pārsniedza 480 msek., bija 3 no 64, bet 10 personām no 64 QTcF vērtības šo slieksni pārsniedza pēc devas saņemšanas kopā ar augsta tauku satura ēdienu. Nevienai pētāmajai personai QTcF vērtība nevienā devas režīmā nepārsniedza 500 msek.
Ārstēšanas ar Eurartesim laikā pēc iespējas agrāk ir jāpieraksta EKG, un pacientiem, kuriem var būt augstāks ar QTc pagarināšanos saistīts aritmijas attīstības risks, jākontrolē EKG (skatīt tālāk tekstā).
Kad tas ir klīniski atbilstoši, jāapsver EKG pierakstīšana visiem pacientiem, pirms tiek saņemta pēdējā dienas deva no trim, un aptuveni 4–6 stundas pēc pēdējās devas, jo QTc intervāla pagarināšanās risks šajā laikā var būt visaugstākais (skatīt 5.2. apakšpunktu). QTc intervāli, kas pārsniedz 500 msek., ir saistīti ar izteiktu iespējami dzīvībai bīstamu ventrikulāru tahiaritmiju risku. Tādēļ turpmākās 24-48 stundas pacientiem, kuriem konstatēta šāda pagarināšanās, jākontrolē EKG. Šie pacienti nedrīkst saņemt nākamo Eurartesim devu, un viņiem jāuzsāk alternatīva pretmalārijas terapija.
Salīdzinājumā ar pieaugušiem vīriešiem, sievietēm un gados vecākiem pacientiem QTc intervāli ir garāki. Tādēļ viņi var būt jutīgāki pret QTc pagarinošu zāļu, piemēram, Eurartesim, iedarbību, tāpēc jābūt īpaši piesardzīgiem.
Aizkavēta hemolītiska anēmija Aizkavēta hemolītiska anēmija novērota līdz vienam mēnesim pēc i.v. ievadāma artesunāta lietošanas un pēc kombinētās ārstēšanas, kuras pamatā ir perorāli lietojams artemizinīns (artemisinin-based
5

combination treatment, ACT), tostarp ņemot vērā ziņojumus par Eurartesim lietošanu. Iespējamie riska faktori var būt agrīns vecums (par 5 gadiem jaunāki bērni) un iepriekšēja ārstēšana ar i.v. ievadāmu artesunātu.
Pacientiem un aprūpētājiem jāiesaka būt modriem, vai pēc ārstēšanas neparādās hemolīzes pazīmes un simptomi, piemēram, bālums, dzelte, tumšas krāsas urīns, drudzis, nogurums, elpas trūkums, reibonis un apjukums.
Pediatriskā populācija Īpašu piesardzību ieteicams ievērot gadījumos, kad vemšana ir maziem bērniem, jo tad viņiem, visticamāk, radīsies elektrolītu līdzsvara traucējumi. Šie traucējumi var pastiprināt Eurartesim izraisīto QTc pagarinošo iedarbību (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Aknu un nieru darbības traucējumi Eurartesim lietošana nav izvērtēta pacientiem ar vidēji smagu vai smagu nieru vai aknu mazspēju (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tā kā iespējama piperahīna koncentrācijas plazmā paaugstināšanās, Eurartesim lietojot pacientiem ar dzelti un/vai vidēji smagu vai smagu nieru vai aknu mazspēju, ieteicams ievērot piesardzību un kontrolēt EKG un kālija līmeni asinīs.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Eurartesim ir kontrindicēts pacientiem, kuri jau lieto citas zāles, kas, kā zināms, pagarina QTc intervālu, jo pastāv farmakodinamiskās mijiedarbības risks, kas izraisa papildu iedarbību uz QTc intervālu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Ierobežots skaits zāļu–zāļu farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumu ar Eurartesim tika veikti, piedaloties praktiski veseliem pieaugušajiem. Tātad zāļu–zāļu mijiedarbības iespējamības novērtējumu pamato gan pētījumi in vivo, gan pētījumi in vitro.
Eurartesim iedarbība uz vienlaikus lietotajām zālēm Piperahīnu metabolizē CYP3A4, un tas ir šī enzīma inhibitors. Pēc Eurartesim perorālās formas un 7,5 mg perorālā midazolāma (CYP3A4 parauga substrāta) vienlaikus lietošanas tika konstatēts niecīgs midazolāma un tā metabolītu iespaida pieaugums (≤ 2 reizes) uz praktiski veselu pieaugušo cilvēku organismu. Vienu nedēļu pēc Eurartesim pēdējās devas lietošanas šāda kavējoša iedarbība vairs netika konstatēta. Tātad īpaša uzmanība jāpievērš zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskais indekss (piemēram, zālēm pret retrovīrusu un ciklosporīnam), ja tās lieto vienlaikus ar Eurartesim.
Dati no pētījumiem in vitro liecina, ka piperahīnu zemā pakāpē metabolizē CYP2C19, un tas ir arī šī enzīma inhibitors. Iespējama citu šī enzīma substrātu, piemēram, omeprazola, metabolisma ātruma samazināšanās ar sekojošu to koncentrācijas paaugstināšanos plazmā un toksicititātes palielināšanos.
Piperahīns var palielināt CYP2E1 metabolisma ātrumu, kas samazina tādu substrātu kā paracetamola vai teofilīna un anestēzijas gāzu enflurāna, halotāna un izoflurāna koncentrāciju plazmā. Galvenās šīs mijiedarbības sekas varētu būt vienlaikus lietoto zāļu efektivitātes samazināšanās.
Artenimola lietošana var nedaudz samazināt CYP1A2 aktivitāti. Tādēļ, lietojot Eurartesim kopā ar citām zālēm, kuras metabolizē šis enzīms un kurām ir šaurs terapeitiskais indekss, piemēram, teofilīnu, ieteicams ievērot piesardzību. Visi efekti parasti izzūd 24 stundu laikā pēc pēdējās artenimola devas.
Vienlaikus lietoto zāļu iedarbība uz Eurartesim Piperahīnu in vitro metabolizē CYP3A4. Pēc klaritromicīna (spēcīga CYP3A4 inhibitora parauga) perorālās formas vienas devas un Eurartesim perorālās formas vienas devas vienlaikus lietošanas tika konstatēts niecīgs piperahīna iespaida pieaugums (≤ 2 reizes) uz praktiski veselu pieaugušo cilvēku organismu. Šīs ietekmes palielināšanās dēļ uz pretmalārijas kombināciju, iespējams, var pagarināties QTc intervāls (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ, dodot Eurartesim pacientiem, kuri lieto spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piem., daži proteāzes inhibitori [amprenavīrs, atazanavīrs, indinavīrs,
6

nelfinavīrs, ritonavīrs], nefazodons vai verapamils), jāievēro īpaša piesardzība un, tā kā iespējama piperahīna koncentrācijas plazmā paaugstināšanās, jāapsver nepieciešamība kontrolēt EKG (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Enzīmus inducējošas zāles, piemēram, rifampicīns, karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls, asinszāle (Hypericum perforatum), iespējams, samazina piperahīna koncentrāciju plazmā. Var samazināties arī artenimola koncentrācija. Vienlaicīgi ārstēt ar šādām zālēm nav ieteicams.
Pediatriskā populācija Pētījumi par zāļu–zāļu mijiedarbību veikti tikai pieaugušajiem. Mijiedarbības pakāpe pediatriskajā populācijā nav zināma. Ārstējot pediatriskās populācijas pacientus, jāņem vērā iepriekš aprakstītie mijiedarbības veidi pieaugušajiem un brīdinājumi 4.4. apakšpunktā.
Perorāli lietojamie kontracepcijas līdzekļi Kad praktiski veselas sievietes lietoja līdztekus, Eurartesim ietekme izpaudās tikai ar minimālu efektu uz terapiju ar estrogēnu/progestēnu perorāli lietojamo kontracepcijas līdzekļu kombināciju, par apmēram 28% palielinot etinilestradiola uzsūkšanās ātrumu (izteiktu ar ģeometrisko vidējo Cmax), bet nozīmīgi nemainot etinilestradiola un levonorgestrela iespaidu un neietekmējot kontracepcijas aktivitāti, par ko liecināja folikulus stimulējošā hormona (FSH), luteinizējošā hormona (LH) un progesterona līdzīgā koncentrācija plazmā, ko novēroja pēc perorāli lietojamo kontracepcijas līdzekļu terapijas līdztekus Eurartesim lietošanai vai bez tās.
Mijiedarbība ar uzturu Trekna ēdiena klātbūtnē piperahīna absorbcija palielinās (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu), kas var pastiprināt tā ietekmi uz QTc intervālu. Tādēļ Eurartesim jālieto, tikai uzdzerot ūdeni, kā aprakstīts 4.2. apakšpunktā. Eurartesim nedrīkst lietot, uzdzerot greipfrūtu sulu, jo tad, iespējams, var palielināties piperahīna koncentrācija plazmā.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav pietiekamu datu par artenimola un piperahīna lietošanu grūtniecēm. Pamatojoties uz dzīvnieku datiem, ir aizdomas, ka Eurartesim, lietojot to pirmajā grūtniecības trimestrī, izraisa smagus iedzimtus defektus (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu). Reproduktivitātes pētījumi par artemizinīna atvasinājumiem ir parādījuši to teratogēno potenciālu un paaugstinātu risku agrīnā grūtniecības periodā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piperahīns nebija teratogēns žurkām un trušiem. Perinatālos un postnatālos pētījumos ar žurkām piperahīns bija saistīts ar dzemdību sarežģījumiem. Tomēr pēc ievadīšanas in utero vai ar pienu netika novērota jaundzimušā attīstības aizkavēšanās.
Eurartesim nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja ir pieejami citi piemēroti un efektīvi pretmalārijas līdzekļi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Barošana ar krūti Dzīvnieku dati liecina, ka piperahīns izdalās mātes pienā, bet par cilvēkiem dati nav pieejami. Sievietes, kuras saņem Eurartesim, ārstēšanas laikā barot ar krūti nedrīkst.
Fertilitāte Nav īpašu datu par piperahīna ietekmi uz fertilitāti, tomēr līdz šim klīniskās lietošanas laikā nav ziņots par jebkādu nevēlamu blakusparādību. Turklāt pētījumos ar dzīvniekiem iegūtie dati liecina, ka artenimols neietekmē nedz mātīšu, nedz tēviņu fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Klīniskajos pētījumos apkopotie dati par nevēlamām blakusparādībām liecina, ka Eurartesim neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ja pacients ir izārstējies no aktīvas infekcijas.
7

4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums Eurartesim drošums ir izvērtēts divos III fāzes atklātos pētījumos, kuros piedalījās 1239 pediatriskie pacienti līdz 18 gadu vecumam un 566 pieaugušie >18 gadu vecumā, kuri tika ārstēti ar Eurartesim. Nejaušinātā pētījumā, kurā 767 pieaugušie un bērni ar nekomplicētu P. falciparum izraisītu malāriju tika pakļauti Eurartesim iedarbībai, 25% pētāmo personu tika konstatētas nevēlamas zāļu blakusparādības (NZB). Nevienas atsevišķas NZB biežums nebija ≥5%. Visbiežāk novērojamo NZB biežums bija ≥1,0%, kuru starpā: galvassāpes (3,9%), pagarināts QTc elektrokardiogrammā (3,4%), P. falciparum infekcija (3,0%), anēmija (2,8%), eozinofilija (1,7%), pazemināts hemoglobīna līmenis (1,7%), sinusa tahikardija (1,7%), astēnija (1,6%), [pazemināts] hematokrīta līmenis (1,6%), drudzis (1,5%), samazināts sarkano asins šūnu skaits (1,4%). Pētījumā kopumā 6 (0,8%) personām bija smagas NZB. Otrā nejaušinātā pētījumā Eurartesim iedarbībai tika pakļauti 1038 bērni vecumā no 6 mēnešiem līdz 5 gadiem, un 71% tika konstatētas NZB. Tālāk minētās NZB tika novērotas ar biežumu ≥5,0%: klepus (32%), drudzis (22,4%), gripa (16,0%), P. falciparum infekcija (14,1%), caureja (9,4%), vemšana (5,5%) un anoreksija (5,2%). Pētījumā kopumā 15 (1,5%) personām bija smagas NZB. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tālāk redzamajās tabulās NZB ir uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sakārtotas pēc biežuma. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to būtiskuma samazinājuma secībā, izmantojot šādus vispārpieņemtos apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Šajā apakšpunktā dotā tabula attiecas tikai uz pieaugušajiem. Atbilstoša tabula pediatriskajiem pacientiem ir dota attiecīgajā apakšpunktā.
8

NZB biežums pieaugušajiem, kuri piedalījās klīniskajā pētījumā par Eurartesim:

Orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un
infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Bieži
P. falciparum infekcija
Anēmija

Galvassāpes

Sirds funkcijas traucējumi

Pagarināts QTc Tahikardija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija Drudzis

Retāk
Elpošanas ceļu infekcija Gripa
Anoreksija
Krampji Reibonis Sirds vadīšanas traucējumi Sinusa aritmijas Bradikardija
Klepus
Vemšana Caureja Slikta dūša Sāpes vēderā Hepatīts Hepatomegālija Patoloģiski aknu funkcionālie testi
Nieze
Locītavu sāpes Muskuļu sāpes

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Minētās Eurartesim NZB galvenokārt bija vieglas un vairums nebija nopietnas. Tādas blakusparādības kā klepus, drudzis, galvassāpes, P. falciparum infekcija, anēmija, astēnija, anoreksija un novērotās asins šūnu parametru izmaiņas atbilst tām, kas sagaidāmas pacientiem ar akūtu malāriju. Ietekme uz QTc intervāla pagarināšanos radās 2. dienā un izzuda 7. dienā (nākamajā laika punktā, kad tika veikta EKG).

Pediatriskā populācija Tālāk dots NZB biežumu pārskats pediatriskajiem pacientiem tabulas veidā. Lielākā daļa pediatrisko datu ir iegūta par Āfrikas bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 5 gadiem.

NZB biežums pediatriskajiem pacientiem, kuri piedalījās klīniskajā pētījumā par Eurartesim:

Orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži
Gripa P. falciparum infekcija

Bieži
Elpošanas ceļu infekcija Ausu infekcija Trombocitopēnija Leikopēnija/neitropēnija
9

Retāk
Trombocitēmija Splenomegālija

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi Acu bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja Klepus un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Drudzis

Bieži Citur neklasificētas leikocitozes Anēmija Anoreksija
Konjunktivīts Pagarināts QT/QTc Neregulārs sirds ritms
Vemšana Caureja Sāpes vēderā
Dermatīts Izsitumi
Astēnija

Retāk Limfadenopātija Hipohromāzija
Krampji Galvassāpes
Sirds vadīšanas traucējumi Sirds trokšņi Iesnas Deguna asiņošana
Stomatīts Slikta dūša Hepatīts Hepatomegālija Patoloģiski aknu funkcionālie testi Dzelte Akantoze Nieze
Locītavu sāpes

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos deviņi pacienti saņēma dubultu kumulatīvo paredzēto Eurartesim devu. Šo pacientu drošuma profils neatšķīrās no to pacientu profila, kas saņēma ieteicamo devu, un neviens pacients neziņoja par nopietnām nevēlamām blakusparādībām.

Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, jānodrošina atbilstoša simptomātiska un atbalsta terapija, ieskaitot EKG novērošanu, jo iespējama QTc intervāla pagarināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretprotozoju līdzekļi, pretmalārijas līdzekļi, artemizinīns un tā atvasinājumi, kombinācijas, ATĶ kods: P01BF05
10

Farmakodinamiskā iedarbība Artenimols eritrocītos, kuros iemitinājušies parazīti, spēj sasniegt augstu koncentrāciju. Tā endoperoksīda saite tiek uzskatīta par būtisku pretmalārijas iedarbībai – tā rada brīvo radikāļu izraisītu parazītu membrānu sistēmas bojājumu, kas ietver: • falciparum sarkoplazmātiskā–endoplazmātiskā tīkla kalcija ATF-āzes nomākumu; • mitohondriālā elektronu transporta traucējumus; • parazītu transporta olbaltumvielu traucējumus; • parazītu mitohondriju funkcijas sagraušanu.

Precīzs piperahīna darbības mehānisms nav zināms, bet tas, iespējams, ir hlorohīna – tuva strukturāla analoga – spoguļattēls. Hlorohīns piesaistās toksiskajai hēma grupai (veidojas no pacienta hemoglobīna) malārijas parazītā, nepieļaujot tā detoksikāciju polimerizācijas ceļā.

Piperahīns ir bihinolīns, un šī klase ir uzrādījusi labu pretmalārijas aktivitāti pret hlorohīna rezistentiem Plasmodium štammiem in vitro. Bihinolīna lielizmēra struktūra var būt nozīmīga aktivitātei pret hlorohīna rezistentiem štammiem, un tās darbības pamatā var būt šādi mehānismi: • transportētājvielu, kuras izvada hlorohīnu no parazītu barības vielu vakuolām, nomākšana; • hēma sadalīšanās procesa parazītu barības vielu vakuolās nomākšana.

Ir ziņots par rezistenci pret piperahīnu (lietojot monoterapijas veidā).

Eurartesim efektivitāte un drošums ir novērtēts divos lielos nejaušinātos atklātos klīniskajos pētījumos:

pētījumā DM040010, kurā piedalījās aziātu izcelsmes pieaugušie un pediatriskie pacienti ar nekomplicētu P. falciparum malāriju. Eurartesim ārstēšanu salīdzināja ar artesunātu + meflohīnu (AS + MQ). Primārais mērķa kritērijs bija izārstēšanās rādītājs, kas koriģēts attiecībā uz PCR, 63. dienā;

pētījumā DM040011, kurā piedalījās afrikāņu izcelsmes pediatriskie pacienti ar nekomplicētu P. falciparum malāriju. Eurartesim ārstēšanu salīdzināja ar artemetru + lumefantrīnu (A + L). Primārais mērķa kritērijs bija izārstēšanās rādītājs, kas koriģēts attiecībā uz PCR, 28. dienā.

Modificētajās ārstēšanai paredzētajās (m-ITT – modified intent to treat) populācijās (definētas kā visi randomizētie pacienti, kas saņēmuši vismaz vienu pētījuma terapijas devu, izņemot pacientus, kuri nezināmu iemeslu dēļ pēc pētījumā netika novēroti) primārā mērķa kritērija rezultāti bija šādi:

Pētījums
DM040010 (n=1087) DM040011 (n=1524)

Izārstēšanās rādītājs, kas koriģēts attiecībā uz PCR (m-ITT)

Divpusējs 95% ticamības

intervāls attiecībā uz

Eurartesim AS + MQ A + L

ārstēšanas atšķirību

(Eurartesim – salīdzinājuma

zāles); p-vērtība

97,0%

95,3%

-

(-0,84, 4,19) %; p=0,161

92,7%

-

94,8%

(-4,59, 0,45) %; p=0,128

Abos gadījumos rezultāti apstiprināja, ka Eurartesim nav pārāks par salīdzinājuma zālēm. Abos pētījumos reālais neveiksmīgas ārstēšanas rādītājs bija mazāks par 5% efektivitātes robežvērtību, ko noteikusi PVO.

Zemāk redzamajā tabulā doti vecumam raksturīgie izārstēšanās rādītāji, kas koriģēti attiecībā uz PCR, m-ITT populācijās attiecīgi Āzijas un Āfrikas pētījumos:

11

Pētījums

Izārstēšanās rādītājs, kas koriģēts attiecībā uz PCR (m-ITT)

Divpusējs 95% ticamības

intervāls attiecībā uz

Eurartesim AS + MQ A + L

ārstēšanas atšķirību

(Eurartesim – salīdzinājuma

zāles); p-vērtība

DM040010 (n=1087)

≤5 gadi >5 līdz ≤12 gadi >12 līdz ≤18 gadi >18 līdz ≤64 gadi

100,0%

100,0%

-

98,2%

96,5%

-

97,3%

100,0%

-

96,6%

94,4%

-

(-3,67, 7,09) %; 0,605 (-6,40, 0,99) %; 1,000 (-0,98, 5,30) %; 0,146

DM040011 (n=1524)

≤1 gads

91,5%

-

98,5%

(-12,66, -1,32) %(1); 0,064

>1 līdz ≤2 gadi

92,6%

-

94,6%

(-6,76, 2,63) %; 0,413

>2 līdz ≤5 gadi

93,0%

-

94,0%

(-4,41, 2,47) %; 0,590

(1) Šis ticamības intervāls ir asimptotisks, jo reālo ticamības intervālu nav iespējams aprēķināt.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Artenimola un piperahīna farmakokinētiskais profils ir pētīts dzīvnieku modeļos un dažādās cilvēku populācijās (veselu brīvprātīgo, pieaugušo un pediatrisko pacientu).

Uzsūkšanās Artenimols uzsūcas ļoti ātri, Tmax tika sasniegts apmēram 1–2 stundas pēc vienas un vairākām devām. Pacientiem artenimola vidējais Cmax (CV%) un AUCINF (novērots pēc pirmās Eurartesim devas) bija attiecīgi 752 (47%) ng/ml un 2,002 (45%) ng/ml*h.

Artenimola biopieejamība, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem, šķiet, ir augstāka malārijas pacientiem, iespējams, tādēļ, ka malārija per se ietekmē artenimola dispozīciju. Tā var atspoguļot ar malāriju saistītus aknu darbības traucējumus, paaugstinot artenimola biopieejamību (pirmās iedarbības uz aknām samazināšanās), bet neietekmējot tā šķietamo eliminācijas pusperiodu, ko ierobežo uzsūkšanās ātrums. Veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgajiem tukšā dūšā artenimola vidējais Cmax un AUCINF bija attiecīgi 180–252 ng/ml un 516–684 ng/ml*h.

Artenimola sistēmiskā iedarbība pēc pēdējās Eurartesim devas bija nedaudz mazāka (par ne vairāk kā 15% mazāka nekā pēc pirmās devas). Konstatēts, ka artenimola farmakokinētiskie parametri veseliem aziātu izcelsmes un baltās rases brīvprātīgajiem ir līdzīgi. Artenimola sistēmiskā iedarbība pēdējā ārstēšanas dienā sievietēm bija izteiktāka nekā vīriešiem, un atšķirība bija līdz 30%.

Veseliem brīvprātīgajiem, lietojot artenimolu kopā ar augsta tauku satura/lielas enerģētiskās vērtības ēdienu, tā iedarbība palielinājās par 43%.

Izteikti lipofilais savienojums – piperahīns – uzsūcas lēni. Cilvēkiem piperahīna Tmax pēc vienas un pēc atkārtotas devas ir apmēram 5 stundas. Pacientiem vidējais (CV%) Cmax un AUC0-24 (novērots pēc pirmās Eurartesim devas) bija attiecīgi 179 (62%) ng/ml un 1 679 (47%) ng/ml*h. Piperahīns tā lēnās eliminācijas dēļ pēc vairākām devām uzkrājas plazmā; tā uzkrāšanās faktors ir apmēram 3. Konstatēts, ka piperahīna farmakokinētiskie parametri veseliem aziātu izcelsmes un baltās rases brīvprātīgajiem ir līdzīgi. No otras puses, pēdējā Eurartesim terapijas dienā piperahīna maksimālā koncentrācija plazmā veselām brīvprātīgajām sievietēm bija augstāka nekā vīriešiem, un atšķirība bija no 30 līdz 50%.

Veseliem brīvprātīgajiem, lietojot piperahīnu ar augsta tauku satura/lielas enerģētiskās vērtības ēdienu, tā iedarbība palielinājās trīskārtīgi. Šo farmakokinētisko iedarbību pavada pastiprināta iedarbība uz QT intervāla pagarināšanos. Tādēļ Eurartesim jālieto kopā ar ūdeni vismaz 3 stundas pēc pēdējās ēdiena uzņemšanas, un 3 stundas pēc katras devas neko nedrīkst ēst (skatīt 4.2. apakšpunktu).

12

Izkliede Gan piperahīns, gan artenimols izteikti saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām: saistīšanās ar olbaltumvielām, kas tika novērota in vitro pētījumos, bija 44–93% artenimolam un >99% piperahīnam. Turklāt, spriežot pēc in vitro un in vivo dzīvnieku pētījumu datiem, piperahīns un artenimols uzkrājas eritrocītos.
Cilvēkiem novērots mazs artenimola izkliedes tilpums (0,8 l/kg; CV 35,5%). Novērotie piperahīna farmakokinētiskie parametri cilvēkiem liecina, ka šai aktīvajai vielai ir liels izkliedes tilpums (730 l/kg; CV 37,5%).
Biotransformācija Artenimols tiek galvenokārt pārvērsts par α-artenimol-β-glikuronīdu (α-artenimol-G). Pētījumi par cilvēka aknu mikrosomām parādīja, ka UDF-glikuronoziltransferāze (UGT1A9 un UGT2B7) metabolizē artenimolu par α-artenimol-G bez citohroma P450 līdzdalības. In vitro zāļu mijiedarbības pētījumi atklāja, ka artenimols ir CYP1A2 inhibitors, tādēļ artenimols var palielināt CYP1A2 substrātu koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
In vitro metabolisma pētījumi parādīja, ka piperahīnu metabolizē cilvēka hepatocīti (pēc 2 stundu inkubēšanas 37 °C temperatūrā saglabājas apmēram 85% piperahīna). Piperahīnu galvenokārt metabolizēja CYP3A4 un mazākā mērā CYP2C9 un CYP2C19. Ir atklāts, ka piperahīns ir CYP3A4 inhibitors (arī no laika atkarīgā veidā) un mazākā mērā arī CYP2C19 inhibitors, bet CYP2E1 funkciju tas veicina.
Inkubējot piperahīnu kopā ar artenimolu, cilvēka hepatocītos netika novērota nekāda ietekme uz piperahīna metabolītu profilu. Piperahīna galvenie metabolīti bija karboksilskābes sadalīšanās produkts un mono-N-oksidētais produkts. Pētījumos ar cilvēkiem tika pierādīts, ka piperahīns ir vājš CYP3A4 enzīma inhibitors, bet spēcīgi CYP3A4 aktivitātes inhibitori izraisa niecīgu piperahīna metabolisma kavēšanu (skatīt 4.5. apakšpunktā).
Eliminācija Artenimola eliminācijas pusperiods ir apmēram 1 stunda. Vidējais perorālais klīrenss ar malāriju slimiem pieaugušajiem pacientiem bija apmēram 1,34 l/h/kg. Vidējais perorālais klīrenss pediatriskajiem pacientiem bija nedaudz lielāks, tomēr kopumā atšķirības bija nelielas (<20%). Artenimols eliminējas metabolizējoties (galvenokārt glikuronkonjugācijas ceļā). Tā klīrenss veselām brīvprātīgajām sievietēm bija nedaudz mazāks kā vīriešiem. Ir maz datu par artenimola izvadīšanu cilvēkiem. Tomēr literatūrā ir ziņojumi par to, ka neizmainītas aktīvās vielas izdalīšanās cilvēka urīnā un izkārnījumos ir nenozīmīga artemizinīna atvasinājumiem.
Piperahīna eliminācijas pusperiods ir apmēram 22 dienas pieaugušajiem un apmēram 20 dienas pediatriskajiem pacientiem. Vidējais perorālais klīrenss ar malāriju slimiem pieaugušajiem bija 2,09 l/h/kg, bet pediatriskajiem pacientiem – 2,43 l/h/kg. Sava garā eliminācijas pusperioda dēļ piperahīns pēc vairāku devu uzņemšanas uzkrājas.
Dzīvnieku pētījumi parādīja, ka radioaktīvi iezīmēts piperahīns izdalās žultī, bet izdalīšanās urīnā ir nenozīmīga.
Farmakokinētika īpašām pacientu populācijām Nav veikti īpaši farmakokinētiskie pētījumi pacientiem ar aknu vai nieru mazspēju vai gados vecākiem cilvēkiem.
Pediatriskā farmakokinētikas pētījumā, pamatojoties uz ļoti ierobežotu skaitu paraugu, starp pediatrisko un pieaugušo populāciju tika novērotas nelielas artenimola farmakokinētikas atšķirības. Vidējais klīrenss (1,45 l/h/kg) bija nedaudz ātrāks pediatriskajiem pacientiem, salīdzinot ar pieaugušajiem (1,34 l/h/kg), bet vidējais izkliedes tilpums pediatriskajiem pacientiem (0,705 l/kg) bija mazāks kā pieaugušajiem (0,801 l/kg).
13

Tajā pašā salīdzinājumā pierādījās, ka piperahīna uzsūkšanās ātruma konstante un beigu pusperiods bērniem lielākoties bija tāds pat kā pieaugušajiem pacientiem. Tomēr pediatriskajā populācijā šķietamais klīrenss bija ātrāks (1,30, salīdzinot ar 1,14 l/h/kg) un šķietamais kopējais izkliedes tilpums bija mazāks (623, salīdzinot ar 730 l/kg).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Vispārējā toksicitāte Literatūras dati par piperahīna hronisko toksicitāti suņiem un mērkaķiem liecina par hepatotoksicitāti un nelielu visu balto asinsšūnu un neitrofilo leikocītu skaita nomākumu.
Vissvarīgākā neklīniskā drošuma atrade pēc atkārtotām zāļu devām bija makrofāgu infiltrācija ar intracitoplazmātisku bazofilo granulu materiālu, radot fosfolipidozi un deģeneratīvus bojājumus daudzos orgānos un audos. Šīs blakusparādības tika novērotas pētījumos ar dzīvniekiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas devas un iedarbības ilgumu, kā arī iespējami atbilstošu lietošanas veidu. Nav zināms, vai šī toksiskā ietekme ir atgriezeniska.
Saskaņā ar in vitro un in vivo pārbaudēm artenimols un piperahīns nav genotoksiski/klastogēniski.
Nav veikti kancerogenitātes pētījumi.
Artenimols izraisa embrioletalitāti un teratogenitāti žurkām un trušiem.
Piperahīns neradīja malformācijas žurkām un trušiem. Perinatālās un postnatālās attīstības pētījumā (III segments) ar žurkām, kuras saņēma 80 mg/kg zāļu, dažiem dzīvniekiem bija novēlotas dzemdības, izraisot jaundzimušo nāvi. Mātītēm, kurām bija normālas dzemdības, izdzīvojušo pēcnācēju attīstība, uzvedība un augšana bija normāla pēc zāļu iedarbības in utero vai caur pienu.
Nav veikti reproduktīvās toksicitātes pētījumi, lietojot artenimolu kopā ar piperahīnu.
Centrālās nervu sistēmas (CNS) toksicitāte Iespējama artemizinīna atvasinājumu neirotoksiska iedarbība uz cilvēkiem un dzīvniekiem, kas ir izteikti atkarīga no devas, lietošanas veida un dažādiem artenimola priekšzāļu savienojumiem. Perorāli uzņemta artenimola iespējamo neirotoksicitāti cilvēkiem var uzskatīt par maz ticamu, ņemot vērā artenimola ātro klīrensu un īso iedarbību (3 dienu ārstēšanas kurss malārijas pacientiem). Nav pierādījumu par artenimola izraisītiem specifisku kodolu bojājumiem žurkām un suņiem, pat lietojot letālu devu.
Kardiovaskulārā toksicitāte Ietekmi uz asinsspiedienu un PR un QRS garumu novēroja pie augstām piperahīna devām. Vissvarīgākā iespējamā ietekme uz sirdi bija saistīta ar sirds vadīšanas sistēmu.
hERG testā IC50 piperahīnam bija 0,15 µmol, bet artenimolam – 7,7 µmol. Artenimola un piperahīna lietošana kombinācijā, salīdzinot ar atsevišķu savienojumu lietošanu, nepadziļina hERG nomākumu.
Fototoksicitāte Artenimolam nepiemīt fototoksicitāte, jo tas neabsorbē gaismas viļņus robežās no 290 līdz 700 nm. Piperahīns maksimāli absorbē 352 nm. Tā kā piperahīns ir atrodams ādā (apmēram 9% nepigmentēto žurku un tikai 3% pigmentēto žurku), vieglas fototoksiskas reakcijas (tūska un apsārtums) tika novērotas 24 stundas pēc perorālas preparāta lietošanas pelēm, kas pakļautas UV starojumam.
14

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols: Preželatinizēta ciete Dekstrīns Hipromeloze (E464) Kroskarmelozes nātrija sāls Magnija stearāts (E572)
Apvalks: Hipromeloze (E464) Titāna dioksīds (E171) Makrogols 400
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Eurartesim tabletes ir iepakotas PVH/PVDH/alumīnija blisteros, kas satur 3 tabletes.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Alfasigma S.p.A Via Ragazzi del ’99, n. 5 40133 Bologna Itālija
Tel.: +39 051 6489602 Fakss:+39 051 388689 E-pasts: antonietta.pazardjiklian@alfasigma.com
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/11/716/005
15

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2011. gada 27. oktobris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. Gada 09. septembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
16

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Eurartesim 320 mg/40 mg apvalkotās tabletes.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur 320 mg piperahīna tetrafosfāta (tetrahidrāta veidā; PQP) (piperaquine tetraphosphate) un 40 mg artenimola (artenimol). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete). Balta, garena, abpusēji izliekta, apvalkota tablete (izmērs 16 x 8 mm/biezums 5,5 mm) ar dalījuma līniju un vienā pusē marķēta ar diviem burtiem „σ”. Tableti var sadalīt vienādās devās.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Eurartesim ir paredzēts nekomplicētas Plasmodium falciparum malārijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem, kuri sasnieguši vismaz 6 mēnešu vecumu un sver vismaz 5 kg. Jāievēro oficiālie ieteikumi par pretmalārijas zāļu pareizu lietošanu. 4.2. Devas un lietošanas veids Devas Eurartesim jālieto trīs dienas pēc kārtas katru dienu vienā un tajā pašā laikā, kopumā saņemot trīs devas. Deva jāaprēķina, ņemot vērā ķermeņa masu, kā parādīts tālāk redzamajā tabulā.
17

Ķermeņa masa (kg)

Dienas deva (mg)

PQP

Artenimols

Tabletes stiprums un tablešu skaits vienā devā

no 5 līdz <7

80

10

½ x 160 mg/20 mg tablete

no 7 līdz <13

160

20

1 x 160 mg/20 mg tablete

no 13 līdz <24

320

40

1 x 320 mg/40 mg tablete

no 24 līdz <36

640

80

2 x 320 mg/40 mg tabletes

no 36 līdz <75

960

120

3 x 320 mg/40 mg tabletes

no 75 līdz 100 1280

160

4 x 320 mg/40 mg tabletes

>100

Nav datu par ieteicamo devu pacientiem, kuri sver vairāk par 100 kg.

Ja pacientam sākas vemšana 30 minūšu laikā pēc Eurartesim lietošanas, vēlreiz jālieto pilna deva; ja vemšana sākas pēc 30–60 minūtēm, atkārtoti jālieto puse devas. Eurartesim devu atkārtoti drīkst dot tikai vienu reizi. Ja otrā deva tiek izvemta, jāsāk alternatīva pretmalārijas terapija.
Ja ir izlaista deva, zāles lieto uzreiz pēc tā konstatēšanas un turpina ieteikto režīmu, līdz pabeigts pilns ārstēšanas kurss.
Nav datu par otru ārstēšanas kursu. 12 mēnešu laikā nedrīkst dot vairāk par diviem Eurartesim kursiem (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu). Otru Eurartesim kursu nedrīkst nozīmēt divu mēnešu laikā pēc pirmā kursa piperahīna ilgā eliminācijas pusperioda dēļ (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki Klīniskajos Eurartesim pētījumos netika iekļauti pacienti 65 gadu vecumā un vecāki, tādēļ ieteikumu par devām nav. Ņemot vērā iespējamo ar vecumu saistīto aknu un nieru funkciju samazināšanos, kā arī iespējamās sirds slimības (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu), zāles gados vecākiem cilvēkiem jānozīmē piesardzīgi.
Aknu un nieru darbības traucējumi Eurartesim lietošana pacientiem ar vidēji smagu vai smagu nieru vai aknu mazspēju nav izvērtēta. Tādēļ šiem pacientiem Eurartesim ieteicams lietot piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Eurartesim drošums un efektivitāte, lietojot zīdaiņiem līdz 6 mēnešu vecumam un bērniem, kas vieglāki par 5 kg, nav pierādīta. Dati nav pieejami par šīm pediatriskajām apakšgrupām.
Lietošanas veids

Eurartesim jālieto perorāli starp ēdienreizēm, uzdzerot ūdeni. Katra deva jālieto vismaz 3 stundas pēc pēdējās ēdiena uzņemšanas. Trīs stundas pēc katras devas neko nedrīkst ēst. Pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes, piemēram, zīdaiņiem un maziem bērniem, Eurartesim var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni. Maisījums jāizdzer nekavējoties pēc sagatavošanas.
4.3. Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

18

- Smaga malārija (saskaņā ar PVO definīciju).
- Ģimenes anamnēzē bijusi pēkšņa nāve vai iedzimta QTc intervāla pagarināšanās.
- Zināma iedzimta QTc intervāla pagarināšanās vai kāds klīnisks stāvoklis, kas, kā zināms, pagarina QTc intervālu.
- Simptomātiska sirds aritmija anamnēzē vai klīniski nozīmīga bradikardija.
- Jebkurš aritmiju veicinošs kardiāls stāvoklis, piemēram, smaga hipertensija, kreisā kambara hipertrofija (ieskaitot hipertrofisko kardiomiopātiju) vai sastrēguma sirds mazspēja, ko pavada samazināta kreisā kambara izsviedes frakcija.
- Elektrolītu līdzsvara traucējumi, jo īpaši hipokaliēmija, hipokalciēmija vai hipomagnēmija.
- Tādu zāļu lietošana, kas, kā zināms, pagarina QTc intervālu. Pie šīm zālēm pieder (bet ne tikai šīs minētās):
• antiaritmiskie līdzekļi (piem., amiodarons, dizopiramīds, dofetilīds, ibutilīds, prokaīnamīds, hinidīns, hidrohinidīns, sotalols);
• neiroleptiski līdzekļi (piem., fenotiazīni, sertindols, sultoprīds, hlorpromazīns, haloperidols, mezoridazīns, pimozīds vai tioridazīns), antidepresanti;
• noteiktas zāles, to skaitā zāles no šādām klasēm: - makrolīdi (piem., eritromicīns, klaritromicīns), - fluorhinoloni (piem., moksifloksacīns, sparfloksacīns), - imidazola un triazola pretsēnīšu zāles, - kā arī pentamidīns un sahinavīrs;
• noteikti nesedatīvie prethistamīna līdzekļi (piem., terfenadīns, astemizols, mizolastīns);
• cisaprīds, droperidols, domperidons, bepridils, difemanils, probukols, levometadils, metadons, mirtes (vinca) alkaloīdi, arsēna trioksīds.
- Nesena ārstēšana ar zālēm, kuras, kā zināms, pagarina QTc intervālu un kuras vēl aizvien var būt asinsritē laikā, kad sāk lietot Eurartesim (piem., meflohīns, halofantrīns, lumefantrīns, hlorohīns, hinīns un citas pretmalārijas zāles), ņemot vērā to eliminācijas pusperiodu.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Eurartesim nedrīkst lietot smagas falciparum izraisītas malārijas ārstēšanai (skatīt 4.3. apakšpunktu) un, tā kā nav pietiekamu datu, to nedrīkst izmantot Plasmodium vivax, Plasmodium malariae vai Plasmodium ovale izraisītas malārijas ārstēšanai.
Gadījumā, ja neveiksmīgas ārstēšanas vai jaunas malārijas infekcijas dēļ tiek sākta ārstēšana ar citu pretmalārijas līdzekli, jāpatur prātā garais piperahīna eliminācijas pusperiods (apmēram 22 dienas) (skatīt turpmāk tekstā un 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Piperahīns ir vājš CYP3A4 inhibitors. Piesardzību ieteicams ievērot gadījumos, kad Eurartesim lieto kopā ar zālēm, kurām ir mainīgas inhibīcijas, indukcijas vai konkurences par CYP3A4 īpašības, jo var mainīties dažu vienlaikus lietoto zāļu terapeitiskā un/vai toksiskā iedarbība.
Piperahīns ir arī CYP3A4 substrāts. Tika novērota piperahīna koncentrācijas plazmā vidēja pastiprināšanās (< 2 reizes), lietojot to kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, kā rezultātā potenciāli pastiprinājās iedarbība uz QTc intervāla pagarināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktā).
19

Vēl piperahīna ietekme var palielināties, ja to lieto līdztekus vājiem vai vidēji stipriem CYP3A4 inhibitoriem (piem., perorāli lietojamiem kontracepcijas līdzekļiem). Tāpēc jāievēro piesardzība, ja Eurartesim lieto līdztekus kādam CYP3A4 inhibitoram, un jāapsver EKG pieraksts.
Tā kā nav datu par piperahīna farmakokinētiku, lietojot vairākas devas, tad pēc Eurartesim lietošanas sākšanas (t. i., pirmās devas) ikviena spēcīga CYP3A4 inhibitora lietošana jāpārtrauc (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Eurartesim nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja ir pieejami citi piemēroti un efektīvi pretmalārijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Tā kā kancerogenitātes pētījumu datu nav, un nav arī klīniskās pieredzes par atkārtotiem ārstēšanas kursiem cilvēkiem, 12 mēnešu laikā drīkst nozīmēt ne vairāk kā divus Eurartesim kursus (skatīt 4.2. un 5.3. apakšpunktu).
Ietekme uz sirds repolarizāciju Klīniskajos Eurartesim pētījumos ārstēšanas laikā iegūts ierobežots skaits EKG. Tās pierādīja, ka QTc pagarināšanās Eurartesim terapijas gadījumā notika biežāk un plašākā mērā, nekā lietojot salīdzinājuma zāles (detalizētāku informāciju par salīdzinājuma zālēm skatīt 5.1. apakšpunktā). Nevēlamo sirds blakusparādību analīze klīniskajos pētījumos parādīja, ka par tām biežāk ziņo pacientiem, kuri ārstēti ar Eurartesim, nekā pacientiem, kuri ārstēti ar salīdzinājuma pretmalārijas zālēm (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vienā no diviem III fāzes pētījumiem ziņots, ka 3/767 pacientiem (0,4%) pirms trešās Eurartesim devas QTcF vērtība bija > 500 ms, bet salīdzinājuma grupā – nevienam.
Eurartesim spēju pagarināt QTc intervālu pētīja paralēlās veselu brīvprātīgo grupās, kurās katra deva tika uzņemta kopā ar augsta (~1000 kkal) vai zema (~400 kkal) tauku satura/enerģētiskās vērtības ēdienu vai tukšā dūšā. Salīdzinot ar placebo, maksimālais vidējais QTcF pagarinājums trešajā Eurartesim lietošanas dienā attiecīgā devas režīmā bija 45,2, 35,5 un 21,0 msek. QTcF pagarinājums, kas tika novērots tukšā dūšā, ilga 4–11 stundas pēc pēdējās devas trešajā dienā. Vidējais QTcF pagarinājums, salīdzinot ar placebo, samazinājās līdz 11,8 msek. pēc 24 stundām un līdz 7,5 msek. pēc 48 stundām. Nevienai no veselajām pētāmajām personām, kuras saņēma zāles tukšā dūšā, nenovēroja QTcF garāku par 480 msek., vai tā pagarināšanos, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju, kas pārsniegtu 60 msek. To pētāmo personu skaits, kurām QTcF pēc devas saņemšanas kopā ar zema tauku satura ēdienu pārsniedza 480 msek., bija 3 no 64, bet 10 personām no 64 QTcF vērtības šo slieksni pārsniedza pēc devas saņemšanas kopā ar augsta tauku satura ēdienu. Nevienai pētāmajai personai QTcF vērtība nevienā devas režīmā nepārsniedza 500 msek.
Ārstēšanas ar Eurartesim laikā pēc iespējas agrāk ir jāpieraksta EKG, un pacientiem, kuriem var būt augstāks ar QTc pagarināšanos saistīts aritmijas attīstības risks, jākontrolē EKG (skatīt tālāk tekstā).
Kad tas ir klīniski atbilstoši, jāapsver EKG pierakstīšana visiem pacientiem, pirms tiek saņemta pēdējā dienas deva no trim, un aptuveni 4–6 stundas pēc pēdējās devas, jo QTc intervāla pagarināšanās risks šajā laikā var būt visaugstākais (skatīt 5.2. apakšpunktu). QTc intervāli, kas pārsniedz 500 msek., ir saistīti ar izteiktu iespējami dzīvībai bīstamu ventrikulāru tahiaritmiju risku. Tādēļ turpmākās 24-48 stundas pacientiem, kuriem konstatēta šāda pagarināšanās, jākontrolē EKG. Šie pacienti nedrīkst saņemt nākamo Eurartesim devu, un viņiem jāuzsāk alternatīva pretmalārijas terapija.
Salīdzinājumā ar pieaugušiem vīriešiem, sievietēm un gados vecākiem pacientiem QTc intervāli ir garāki. Tādēļ viņi var būt jutīgāki pret QTc pagarinošu zāļu, piemēram, Eurartesim, iedarbību, tāpēc jābūt īpaši piesardzīgiem.
Aizkavēta hemolītiska anēmija Aizkavēta hemolītiska anēmija novērota līdz vienam mēnesim pēc i.v. ievadāma artesunāta lietošanas un pēc kombinētās ārstēšanas, kuras pamatā ir perorāli lietojams artemizinīns (artemisinin-based
20

combination treatment, ACT), tostarp ņemot vērā ziņojumus par Eurartesim lietošanu. Iespējamie riska faktori var būt agrīns vecums (par 5 gadiem jaunāki bērni) un iepriekšēja ārstēšana ar i.v. ievadāmu artesunātu.
Pacientiem un aprūpētājiem jāiesaka būt modriem, vai pēc ārstēšanas neparādās hemolīzes pazīmes un simptomi, piemēram, bālums, dzelte, tumšas krāsas urīns, drudzis, nogurums, elpas trūkums, reibonis un apjukums.
Pediatriskā populācija Īpašu piesardzību ieteicams ievērot gadījumos, kad vemšana ir maziem bērniem, jo tad viņiem, visticamāk, radīsies elektrolītu līdzsvara traucējumi. Šie traucējumi var pastiprināt Eurartesim izraisīto QTc pagarinošo iedarbību (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Aknu un nieru darbības traucējumi Eurartesim lietošana nav izvērtēta pacientiem ar vidēji smagu vai smagu nieru vai aknu mazspēju (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tā kā iespējama piperahīna koncentrācijas plazmā paaugstināšanās, Eurartesim lietojot pacientiem ar dzelti un/vai vidēji smagu vai smagu nieru vai aknu mazspēju, ieteicams ievērot piesardzību un kontrolēt EKG un kālija līmeni asinīs.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Eurartesim ir kontrindicēts pacientiem, kuri jau lieto citas zāles, kas, kā zināms, pagarina QTc intervālu, jo pastāv farmakodinamiskās mijiedarbības risks, kas izraisa papildu iedarbību uz QTc intervālu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Ierobežots skaits zāļu–zāļu farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumu ar Eurartesim tika veikti, piedaloties praktiski veseliem pieaugušajiem. Tātad zāļu–zāļu mijiedarbības iespējamības novērtējumu pamato gan pētījumi in vivo, gan pētījumi in vitro.
Eurartesim iedarbība uz vienlaikus lietotajām zālēm Piperahīnu metabolizē CYP3A4, un tas ir šī enzīma inhibitors. Pēc Eurartesim perorālās formas un 7,5 mg perorālā midazolāma (CYP3A4 parauga substrāta) vienlaikus lietošanas tika konstatēts niecīgs midazolāma un tā metabolītu iespaida pieaugums (≤ 2 reizes) uz praktiski veselu pieaugušo cilvēku organismu. Vienu nedēļu pēc Eurartesim pēdējās devas lietošanas šāda kavējoša iedarbība vairs netika konstatēta. Tātad īpaša uzmanība jāpievērš zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskais indekss (piemēram, zālēm pret retrovīrusu un ciklosporīnam), ja tās lieto vienlaikus ar Eurartesim.
Dati no pētījumiem in vitro liecina, ka piperahīnu zemā pakāpē metabolizē CYP2C19, un tas ir arī šī enzīma inhibitors. Iespējama citu šī enzīma substrātu, piemēram, omeprazola, metabolisma ātruma samazināšanās ar sekojošu to koncentrācijas paaugstināšanos plazmā un toksicititātes palielināšanos.
Piperahīns var palielināt CYP2E1 metabolisma ātrumu, kas samazina tādu substrātu kā paracetamola vai teofilīna un anestēzijas gāzu enflurāna, halotāna un izoflurāna koncentrāciju plazmā. Galvenās šīs mijiedarbības sekas varētu būt vienlaikus lietoto zāļu efektivitātes samazināšanās.
Artenimola lietošana var nedaudz samazināt CYP1A2 aktivitāti. Tādēļ, lietojot Eurartesim kopā ar citām zālēm, kuras metabolizē šis enzīms un kurām ir šaurs terapeitiskais indekss, piemēram, teofilīnu, ieteicams ievērot piesardzību. Visi efekti parasti izzūd 24 stundu laikā pēc pēdējās artenimola devas.
Vienlaikus lietoto zāļu iedarbība uz Eurartesim Piperahīnu in vitro metabolizē CYP3A4. Pēc klaritromicīna (spēcīga CYP3A4 inhibitora parauga) perorālās formas vienas devas un Eurartesim perorālās formas vienas devas vienlaikus lietošanas tika konstatēts niecīgs piperahīna iespaida pieaugums (≤ 2 reizes) uz praktiski veselu pieaugušo cilvēku organismu. Šīs ietekmes palielināšanās dēļ uz pretmalārijas kombināciju, iespējams, var pagarināties QTc intervāls (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ, dodot Eurartesim pacientiem, kuri lieto spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piem., daži proteāzes inhibitori [amprenavīrs, atazanavīrs, indinavīrs,
21

nelfinavīrs, ritonavīrs], nefazodons vai verapamils), jāievēro īpaša piesardzība un, tā kā iespējama piperahīna koncentrācijas plazmā paaugstināšanās, jāapsver nepieciešamība kontrolēt EKG (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Enzīmus inducējošas zāles, piemēram, rifampicīns, karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls, asinszāle (Hypericum perforatum), iespējams, samazina piperahīna koncentrāciju plazmā. Var samazināties arī artenimola koncentrācija. Vienlaicīgi ārstēt ar šādām zālēm nav ieteicams.
Pediatriskā populācija Pētījumi par zāļu–zāļu mijiedarbību veikti tikai pieaugušajiem. Mijiedarbības pakāpe pediatriskajā populācijā nav zināma. Ārstējot pediatriskās populācijas pacientus, jāņem vērā iepriekš aprakstītie mijiedarbības veidi pieaugušajiem un brīdinājumi 4.4. apakšpunktā.
Perorāli lietojamie kontracepcijas līdzekļi Kad praktiski veselas sievietes lietoja līdztekus, Eurartesim ietekme izpaudās tikai ar minimālu efektu uz terapiju ar estrogēnu/progestēnu perorāli lietojamo kontracepcijas līdzekļu kombināciju, par apmēram 28% palielinot etinilestradiola uzsūkšanās ātrumu (izteiktu ar ģeometrisko vidējo Cmax), bet nozīmīgi nemainot etinilestradiola un levonorgestrela iespaidu un neietekmējot kontracepcijas aktivitāti, par ko liecināja folikulus stimulējošā hormona (FSH), luteinizējošā hormona (LH) un progesterona līdzīgā koncentrācija plazmā, ko novēroja pēc perorāli lietojamo kontracepcijas līdzekļu terapijas līdztekus Eurartesim lietošanai vai bez tās.
Mijiedarbība ar uzturu Trekna ēdiena klātbūtnē piperahīna absorbcija palielinās (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu), kas var pastiprināt tā ietekmi uz QTc intervālu. Tādēļ Eurartesim jālieto, tikai uzdzerot ūdeni, kā aprakstīts 4.2. apakšpunktā. Eurartesim nedrīkst lietot, uzdzerot greipfrūtu sulu, jo tad, iespējams, var palielināties piperahīna koncentrācija plazmā.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav pietiekamu datu par artenimola un piperahīna lietošanu grūtniecēm. Pamatojoties uz dzīvnieku datiem, ir aizdomas, ka Eurartesim, lietojot to pirmajā grūtniecības trimestrī, izraisa smagus iedzimtus defektus (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu). Reproduktivitātes pētījumi par artemizinīna atvasinājumiem ir parādījuši to teratogēno potenciālu un paaugstinātu risku agrīnā grūtniecības periodā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piperahīns nebija teratogēns žurkām un trušiem. Perinatālos un postnatālos pētījumos ar žurkām piperahīns bija saistīts ar dzemdību sarežģījumiem. Tomēr pēc ievadīšanas in utero vai ar pienu netika novērota jaundzimušā attīstības aizkavēšanās.
Eurartesim nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja ir pieejami citi piemēroti un efektīvi pretmalārijas līdzekļi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Barošana ar krūti Dzīvnieku dati liecina, ka piperahīns izdalās mātes pienā, bet par cilvēkiem dati nav pieejami. Sievietes, kuras saņem Eurartesim, ārstēšanas laikā barot ar krūti nedrīkst.
Fertilitāte Nav īpašu datu par piperahīna ietekmi uz fertilitāti, tomēr līdz šim klīniskās lietošanas laikā nav ziņots par jebkādu nevēlamu blakusparādību. Turklāt pētījumos ar dzīvniekiem iegūtie dati liecina, ka artenimols neietekmē nedz mātīšu, nedz tēviņu fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Klīniskajos pētījumos apkopotie dati par nevēlamām blakusparādībām liecina, ka Eurartesim neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ja pacients ir izārstējies no aktīvas infekcijas.
22

4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums Eurartesim drošums ir izvērtēts divos III fāzes atklātos pētījumos, kuros piedalījās 1239 pediatriskie pacienti līdz 18 gadu vecumam un 566 pieaugušie >18 gadu vecumā, kuri tika ārstēti ar Eurartesim. Nejaušinātā pētījumā, kurā 767 pieaugušie un bērni ar nekomplicētu P. falciparum izraisītu malāriju tika pakļauti Eurartesim iedarbībai, 25% pētāmo personu tika konstatētas nevēlamas zāļu blakusparādības (NZB). Nevienas atsevišķas NZB biežums nebija ≥5%. Visbiežāk novērojamo NZB biežums bija ≥1,0%, kuru starpā: galvassāpes (3,9%), pagarināts QTc elektrokardiogrammā (3,4%), P. falciparum infekcija (3,0%), anēmija (2,8%), eozinofilija (1,7%), pazemināts hemoglobīna līmenis (1,7%), sinusa tahikardija (1,7%), astēnija (1,6%), [pazemināts] hematokrīta līmenis (1,6%), drudzis (1,5%), samazināts sarkano asins šūnu skaits (1,4%). Pētījumā kopumā 6 (0,8%) personām bija smagas NZB. Otrā nejaušinātā pētījumā Eurartesim iedarbībai tika pakļauti 1038 bērni vecumā no 6 mēnešiem līdz 5 gadiem, un 71% tika konstatētas NZB. Tālāk minētās NZB tika novērotas ar biežumu ≥5,0%: klepus (32%), drudzis (22,4%), gripa (16,0%), P. falciparum infekcija (14,1%), caureja (9,4%), vemšana (5,5%) un anoreksija (5,2%). Pētījumā kopumā 15 (1,5%) personām bija smagas NZB. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tālāk redzamajās tabulās NZB ir uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sakārtotas pēc biežuma. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to būtiskuma samazinājuma secībā, izmantojot šādus vispārpieņemtos apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Šajā apakšpunktā dotā tabula attiecas tikai uz pieaugušajiem. Atbilstoša tabula pediatriskajiem pacientiem ir dota attiecīgajā apakšpunktā.
23

NZB biežums pieaugušajiem, kuri piedalījās klīniskajā pētījumā par Eurartesim:

Orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un
infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Bieži
P. falciparum infekcija
Anēmija

Galvassāpes

Sirds funkcijas traucējumi

Pagarināts QTc Tahikardija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija Drudzis

Retāk
Elpošanas ceļu infekcija Gripa
Anoreksija
Krampji Reibonis Sirds vadīšanas traucējumi Sinusa aritmijas Bradikardija
Klepus
Vemšana Caureja Slikta dūša Sāpes vēderā Hepatīts Hepatomegālija Patoloģiski aknu funkcionālie testi
Nieze
Locītavu sāpes Muskuļu sāpes

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Minētās Eurartesim NZB galvenokārt bija vieglas un vairums nebija nopietnas. Tādas blakusparādības kā klepus, drudzis, galvassāpes, P. falciparum infekcija, anēmija, astēnija, anoreksija un novērotās asins šūnu parametru izmaiņas atbilst tām, kas sagaidāmas pacientiem ar akūtu malāriju. Ietekme uz QTc intervāla pagarināšanos radās 2. dienā un izzuda 7. dienā (nākamajā laika punktā, kad tika veikta EKG).

Pediatriskā populācija Tālāk dots NZB biežumu pārskats pediatriskajiem pacientiem tabulas veidā. Lielākā daļa pediatrisko datu ir iegūta par Āfrikas bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 5 gadiem.

NZB biežums pediatriskajiem pacientiem, kuri piedalījās klīniskajā pētījumā par Eurartesim:

Orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži
Gripa P. falciparum infekcija

Bieži

Retāk

Elpošanas ceļu infekcija Ausu infekcija

Trombocitopēnija

Trombocitēmija

Leikopēnija/neitropēnija Splenomegālija

24

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi Acu bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja Klepus un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Drudzis

Bieži Citur neklasificētas leikocitozes Anēmija Anoreksija
Konjunktivīts Pagarināts QT/QTc Neregulārs sirds ritms
Vemšana Caureja Sāpes vēderā
Dermatīts Izsitumi
Astēnija

Retāk Limfadenopātija Hipohromāzija
Krampji Galvassāpes
Sirds vadīšanas traucējumi Sirds trokšņi Iesnas Deguna asiņošana
Stomatīts Slikta dūša Hepatīts Hepatomegālija Patoloģiski aknu funkcionālie testi Dzelte Akantoze Nieze
Locītavu sāpes

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos deviņi pacienti saņēma dubultu kumulatīvo paredzēto Eurartesim devu. Šo pacientu drošuma profils neatšķīrās no to pacientu profila, kas saņēma ieteicamo devu, un neviens pacients neziņoja par nopietnām nevēlamām blakusparādībām.

Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, jānodrošina atbilstoša simptomātiska un atbalsta terapija, ieskaitot EKG novērošanu, jo iespējama QTc intervāla pagarināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretprotozoju līdzekļi, pretmalārijas līdzekļi, artemizinīns un tā atvasinājumi, kombinācijas, ATĶ kods: P01BF05
25

Farmakodinamiskā iedarbība Artenimols eritrocītos, kuros iemitinājušies parazīti, spēj sasniegt augstu koncentrāciju. Tā endoperoksīda saite tiek uzskatīta par būtisku pretmalārijas iedarbībai – tā rada brīvo radikāļu izraisītu parazītu membrānu sistēmas bojājumu, kas ietver: • falciparum sarkoplazmātiskā–endoplazmātiskā tīkla kalcija ATF-āzes nomākumu; • mitohondriālā elektronu transporta traucējumus; • parazītu transporta olbaltumvielu traucējumus; • parazītu mitohondriju funkcijas sagraušanu.

Precīzs piperahīna darbības mehānisms nav zināms, bet tas, iespējams, ir hlorohīna – tuva strukturāla analoga – spoguļattēls. Hlorohīns piesaistās toksiskajai hēma grupai (veidojas no pacienta hemoglobīna) malārijas parazītā, nepieļaujot tā detoksikāciju polimerizācijas ceļā.

Piperahīns ir bihinolīns, un šī klase ir uzrādījusi labu pretmalārijas aktivitāti pret hlorohīna rezistentiem Plasmodium štammiem in vitro. Bihinolīna lielizmēra struktūra var būt nozīmīga aktivitātei pret hlorohīna rezistentiem štammiem, un tās darbības pamatā var būt šādi mehānismi: • transportētājvielu, kuras izvada hlorohīnu no parazītu barības vielu vakuolām, nomākšana; • hēma sadalīšanās procesa parazītu barības vielu vakuolās nomākšana.

Ir ziņots par rezistenci pret piperahīnu (lietojot monoterapijas veidā).

Eurartesim efektivitāte un drošums ir novērtēts divos lielos nejaušinātos atklātos klīniskajos pētījumos:

pētījumā DM040010, kurā piedalījās aziātu izcelsmes pieaugušie un pediatriskie pacienti ar nekomplicētu P. falciparum malāriju. Eurartesim ārstēšanu salīdzināja ar artesunātu + meflohīnu (AS + MQ). Primārais mērķa kritērijs bija izārstēšanās rādītājs, kas koriģēts attiecībā uz PCR, 63. dienā;

pētījumā DM040011, kurā piedalījās afrikāņu izcelsmes pediatriskie pacienti ar nekomplicētu P. falciparum malāriju. Eurartesim ārstēšanu salīdzināja ar artemetru + lumefantrīnu (A + L). Primārais mērķa kritērijs bija izārstēšanās rādītājs, kas koriģēts attiecībā uz PCR, 28. dienā.

Modificētajās ārstēšanai paredzētajās (m-ITT – modified intent to treat) populācijās (definētas kā visi randomizētie pacienti, kas saņēmuši vismaz vienu pētījuma terapijas devu, izņemot pacientus, kuri nezināmu iemeslu dēļ pēc pētījumā netika novēroti) primārā mērķa kritērija rezultāti bija šādi:

Pētījums
DM040010 (n=1087) DM040011 (n=1524)

Izārstēšanās rādītājs, kas koriģēts attiecībā uz PCR (m-ITT)

Divpusējs 95% ticamības

intervāls attiecībā uz

Eurartesim AS + MQ A + L

ārstēšanas atšķirību

(Eurartesim – salīdzinājuma

zāles); p-vērtība

97,0%

95,3%

-

(-0,84, 4,19) %; p=0,161

92,7%

-

94,8%

(-4,59, 0,45) %; p=0,128

Abos gadījumos rezultāti apstiprināja, ka Eurartesim nav pārāks par salīdzinājuma zālēm. Abos pētījumos reālais neveiksmīgas ārstēšanas rādītājs bija mazāks par 5% efektivitātes robežvērtību, ko noteikusi PVO.

Zemāk redzamajā tabulā doti vecumam raksturīgie izārstēšanās rādītāji, kas koriģēti attiecībā uz PCR, m-ITT populācijās attiecīgi Āzijas un Āfrikas pētījumos:

26

Pētījums

Izārstēšanās rādītājs, kas koriģēts attiecībā uz PCR (m-ITT)

Divpusējs 95% ticamības

intervāls attiecībā uz

Eurartesim AS + MQ A + L

ārstēšanas atšķirību

(Eurartesim – salīdzinājuma

zāles); p-vērtība

DM040010 (n=1087)

≤5 gadi >5 līdz ≤12 gadi >12 līdz ≤18 gadi >18 līdz ≤64 gadi

100,0%

100,0%

-

98,2%

96,5%

-

97,3%

100,0%

-

96,6%

94,4%

-

(-3,67, 7,09) %; 0,605 (-6,40, 0,99) %; 1,000 (-0,98, 5,30) %; 0,146

DM040011 (n=1524)

≤1 gads

91,5%

-

98,5%

(-12,66, -1,32) %(1); 0,064

>1 līdz ≤2 gadi

92,6%

-

94,6%

(-6,76, 2,63) %; 0,413

>2 līdz ≤5 gadi

93,0%

-

94,0%

(-4,41, 2,47) %; 0,590

(1) Šis ticamības intervāls ir asimptotisks, jo reālo ticamības intervālu nav iespējams aprēķināt.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Artenimola un piperahīna farmakokinētiskais profils ir pētīts dzīvnieku modeļos un dažādās cilvēku populācijās (veselu brīvprātīgo, pieaugušo un pediatrisko pacientu).

Uzsūkšanās Artenimols uzsūcas ļoti ātri, Tmax tika sasniegts apmēram 1–2 stundas pēc vienas un vairākām devām. Pacientiem artenimola vidējais Cmax (CV%) un AUCINF (novērots pēc pirmās Eurartesim devas) bija attiecīgi 752 (47%) ng/ml un 2,002 (45%) ng/ml*h.

Artenimola biopieejamība, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem, šķiet, ir augstāka malārijas pacientiem, iespējams, tādēļ, ka malārija per se ietekmē artenimola dispozīciju. Tā var atspoguļot ar malāriju saistītus aknu darbības traucējumus, paaugstinot artenimola biopieejamību (pirmās iedarbības uz aknām samazināšanās), bet neietekmējot tā šķietamo eliminācijas pusperiodu, ko ierobežo uzsūkšanās ātrums. Veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgajiem tukšā dūšā artenimola vidējais Cmax un AUCINF bija attiecīgi 180–252 ng/ml un 516–684 ng/ml*h.

Artenimola sistēmiskā iedarbība pēc pēdējās Eurartesim devas bija nedaudz mazāka (par ne vairāk kā 15% mazāka nekā pēc pirmās devas). Konstatēts, ka artenimola farmakokinētiskie parametri veseliem aziātu izcelsmes un baltās rases brīvprātīgajiem ir līdzīgi. Artenimola sistēmiskā iedarbība pēdējā ārstēšanas dienā sievietēm bija izteiktāka nekā vīriešiem, un atšķirība bija līdz 30%.

Veseliem brīvprātīgajiem, lietojot artenimolu kopā ar augsta tauku satura/lielas enerģētiskās vērtības ēdienu, tā iedarbība palielinājās par 43%.

Izteikti lipofilais savienojums – piperahīns – uzsūcas lēni. Cilvēkiem piperahīna Tmax pēc vienas un pēc atkārtotas devas ir apmēram 5 stundas. Pacientiem vidējais (CV%) Cmax un AUC0-24 (novērots pēc pirmās Eurartesim devas) bija attiecīgi 179 (62%) ng/ml un 1 679 (47%) ng/ml*h. Piperahīns tā lēnās eliminācijas dēļ pēc vairākām devām uzkrājas plazmā; tā uzkrāšanās faktors ir apmēram 3. Konstatēts, ka piperahīna farmakokinētiskie parametri veseliem aziātu izcelsmes un baltās rases brīvprātīgajiem ir līdzīgi. No otras puses, pēdējā Eurartesim terapijas dienā piperahīna maksimālā koncentrācija plazmā veselām brīvprātīgajām sievietēm bija augstāka nekā vīriešiem, un atšķirība bija no 30 līdz 50%.

Veseliem brīvprātīgajiem, lietojot piperahīnu ar augsta tauku satura/lielas enerģētiskās vērtības ēdienu, tā iedarbība palielinājās trīskārtīgi. Šo farmakokinētisko iedarbību pavada pastiprināta iedarbība uz QT intervāla pagarināšanos. Tādēļ Eurartesim jālieto kopā ar ūdeni vismaz 3 stundas pēc pēdējās ēdiena uzņemšanas, un 3 stundas pēc katras devas neko nedrīkst ēst (skatīt 4.2. apakšpunktu).

27

Izkliede Gan piperahīns, gan artenimols izteikti saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām: saistīšanās ar olbaltumvielām, kas tika novērota in vitro pētījumos, bija 44–93% artenimolam un >99% piperahīnam. Turklāt, spriežot pēc in vitro un in vivo dzīvnieku pētījumu datiem, piperahīns un artenimols uzkrājas eritrocītos.
Cilvēkiem novērots mazs artenimola izkliedes tilpums (0,8 l/kg; CV 35,5%). Novērotie piperahīna farmakokinētiskie parametri cilvēkiem liecina, ka šai aktīvajai vielai ir liels izkliedes tilpums (730 l/kg; CV 37,5%).
Biotransformācija Artenimols tiek galvenokārt pārvērsts par α-artenimol-β-glikuronīdu (α-artenimol-G). Pētījumi par cilvēka aknu mikrosomām parādīja, ka UDF-glikuronoziltransferāze (UGT1A9 un UGT2B7) metabolizē artenimolu par α-artenimol-G bez citohroma P450 līdzdalības. In vitro zāļu mijiedarbības pētījumi atklāja, ka artenimols ir CYP1A2 inhibitors, tādēļ artenimols var palielināt CYP1A2 substrātu koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
In vitro metabolisma pētījumi parādīja, ka piperahīnu metabolizē cilvēka hepatocīti (pēc 2 stundu inkubēšanas 37 °C temperatūrā saglabājas apmēram 85% piperahīna). Piperahīnu galvenokārt metabolizēja CYP3A4 un mazākā mērā CYP2C9 un CYP2C19. Ir atklāts, ka piperahīns ir CYP3A4 inhibitors (arī no laika atkarīgā veidā) un mazākā mērā arī CYP2C19 inhibitors, bet CYP2E1 funkciju tas veicina.
Inkubējot piperahīnu kopā ar artenimolu, cilvēka hepatocītos netika novērota nekāda ietekme uz piperahīna metabolītu profilu. Piperahīna galvenie metabolīti bija karboksilskābes sadalīšanās produkts un mono-N-oksidētais produkts.
Pētījumos ar cilvēkiem tika pierādīts, ka piperahīns ir vājš CYP3A4 enzīma inhibitors, bet spēcīgi CYP3A4 aktivitātes inhibitori izraisa niecīgu piperahīna metabolisma kavēšanu (skatīt 4.5. apakšpunktā).
Eliminācija Artenimola eliminācijas pusperiods ir apmēram 1 stunda. Vidējais perorālais klīrenss ar malāriju slimiem pieaugušajiem pacientiem bija apmēram 1,34 l/h/kg. Vidējais perorālais klīrenss pediatriskajiem pacientiem bija nedaudz lielāks, tomēr kopumā atšķirības bija nelielas (<20%). Artenimols eliminējas metabolizējoties (galvenokārt glikuronkonjugācijas ceļā). Tā klīrenss veselām brīvprātīgajām sievietēm bija nedaudz mazāks kā vīriešiem. Ir maz datu par artenimola izvadīšanu cilvēkiem. Tomēr literatūrā ir ziņojumi par to, ka neizmainītas aktīvās vielas izdalīšanās cilvēka urīnā un izkārnījumos ir nenozīmīga artemizinīna atvasinājumiem.
Piperahīna eliminācijas pusperiods ir apmēram 22 dienas pieaugušajiem un apmēram 20 dienas pediatriskajiem pacientiem. Vidējais perorālais klīrenss ar malāriju slimiem pieaugušajiem bija 2,09 l/h/kg, bet pediatriskajiem pacientiem – 2,43 l/h/kg. Sava garā eliminācijas pusperioda dēļ piperahīns pēc vairāku devu uzņemšanas uzkrājas.
Dzīvnieku pētījumi parādīja, ka radioaktīvi iezīmēts piperahīns izdalās žultī, bet izdalīšanās urīnā ir nenozīmīga.
Farmakokinētika īpašām pacientu populācijām Nav veikti īpaši farmakokinētiskie pētījumi pacientiem ar aknu vai nieru mazspēju vai gados vecākiem cilvēkiem.
Pediatriskā farmakokinētikas pētījumā, pamatojoties uz ļoti ierobežotu skaitu paraugu, starp pediatrisko un pieaugušo populāciju tika novērotas nelielas artenimola farmakokinētikas atšķirības. Vidējais klīrenss (1,45 l/h/kg) bija nedaudz ātrāks pediatriskajiem pacientiem, salīdzinot ar pieaugušajiem (1,34 l/h/kg), bet vidējais izkliedes tilpums pediatriskajiem pacientiem (0,705 l/kg) bija mazāks kā pieaugušajiem (0,801 l/kg).
28

Tajā pašā salīdzinājumā pierādījās, ka piperahīna uzsūkšanās ātruma konstante un beigu pusperiods bērniem lielākoties bija tāds pat kā pieaugušajiem pacientiem. Tomēr pediatriskajā populācijā šķietamais klīrenss bija ātrāks (1,30, salīdzinot ar 1,14 l/h/kg) un šķietamais kopējais izkliedes tilpums bija mazāks (623, salīdzinot ar 730 l/kg).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Vispārējā toksicitāte Literatūras dati par piperahīna hronisko toksicitāti suņiem un mērkaķiem liecina par hepatotoksicitāti un nelielu visu balto asinsšūnu un neitrofilo leikocītu skaita nomākumu.
Vissvarīgākā neklīniskā drošuma atrade pēc atkārtotām zāļu devām bija makrofāgu infiltrācija ar intracitoplazmātisku bazofilo granulu materiālu, radot fosfolipidozi un deģeneratīvus bojājumus daudzos orgānos un audos. Šīs blakusparādības tika novērotas pētījumos ar dzīvniekiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas devas un iedarbības ilgumu, kā arī iespējami atbilstošu lietošanas veidu. Nav zināms, vai šī toksiskā ietekme ir atgriezeniska.
Saskaņā ar in vitro un in vivo pārbaudēm artenimols un piperahīns nav genotoksiski/klastogēniski.
Nav veikti kancerogenitātes pētījumi.
Artenimols izraisa embrioletalitāti un teratogenitāti žurkām un trušiem.
Piperahīns neradīja malformācijas žurkām un trušiem. Perinatālās un postnatālās attīstības pētījumā (III segments) ar žurkām, kuras saņēma 80 mg/kg zāļu, dažiem dzīvniekiem bija novēlotas dzemdības, izraisot jaundzimušo nāvi. Mātītēm, kurām bija normālas dzemdības, izdzīvojušo pēcnācēju attīstība, uzvedība un augšana bija normāla pēc zāļu iedarbības in utero vai caur pienu.
Nav veikti reproduktīvās toksicitātes pētījumi, lietojot artenimolu kopā ar piperahīnu.
Centrālās nervu sistēmas (CNS) toksicitāte Iespējama artemizinīna atvasinājumu neirotoksiska iedarbība uz cilvēkiem un dzīvniekiem, kas ir izteikti atkarīga no devas, lietošanas veida un dažādiem artenimola priekšzāļu savienojumiem. Perorāli uzņemta artenimola iespējamo neirotoksicitāti cilvēkiem var uzskatīt par maz ticamu, ņemot vērā artenimola ātro klīrensu un īso iedarbību (3 dienu ārstēšanas kurss malārijas pacientiem). Nav pierādījumu par artenimola izraisītiem specifisku kodolu bojājumiem žurkām un suņiem, pat lietojot letālu devu.
Kardiovaskulārā toksicitāte Ietekmi uz asinsspiedienu un PR un QRS garumu novēroja pie augstām piperahīna devām. Vissvarīgākā iespējamā ietekme uz sirdi bija saistīta ar sirds vadīšanas sistēmu.
hERG testā IC50 piperahīnam bija 0,15 µmol, bet artenimolam – 7,7 µmol. Artenimola un piperahīna lietošana kombinācijā, salīdzinot ar atsevišķu savienojumu lietošanu, nepadziļina hERG nomākumu.
Fototoksicitāte Artenimolam nepiemīt fototoksicitāte, jo tas neabsorbē gaismas viļņus robežās no 290 līdz 700 nm. Piperahīns maksimāli absorbē 352 nm. Tā kā piperahīns ir atrodams ādā (apmēram 9% nepigmentēto žurku un tikai 3% pigmentēto žurku), vieglas fototoksiskas reakcijas (tūska un apsārtums) tika novērotas 24 stundas pēc perorālas preparāta lietošanas pelēm, kas pakļautas UV starojumam.
29

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Tabletes kodols: Preželatinizēta ciete Dekstrīns Hipromeloze (E464) Kroskarmelozes nātrija sāls Magnija stearāts (E572) Apvalks: Hipromeloze (E464) Titāna dioksīds (E171) Makrogols 400 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 2 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Eurartesim tabletes ir iepakotas PVH/PVDH/alumīnija blisteros, kas satur 3, 6, 9 vai 12 tabletes. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Alfasigma S.p.A Via Ragazzi del ’99, n. 5 40133 Bologna Itālija Tel.: +39 051 6489602 Fakss:+39 051 388689 E-pasts: antonietta.pazardjiklian@alfasigma.com
30

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/11/716/001 EU/1/11/716/002 EU/1/11/716/003 EU/1/11/716/004 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2011. gada 27. oktobris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. Gada 09. septembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
31

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
32

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Alfasigma S.p.A. Via Pontina Km 30.400 IT-00071 Pomezia (RM) Itālija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: − pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; − ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija,
kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.
• Papildu riska mazināšanas pasākumi
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jānodrošina, lai visi ārsti, kuri varētu parakstīt vai lietot Eurartesim, ir saņēmuši veselības aprūpes speciālistiem paredzēto izglītojošo materiālu komplektu, kurā ir: • zāļu apraksts; • lietošanas instrukcija; • ārstam paredzētā lietošanas instrukcija, ieskaitot kontrindicēto lietošanas nosacījumu un
kontrindicēto vienlaikus lietojamo zāļu kontrolsarakstu.
Ārstam paredzētajā lietošanas instrukcijā jābūt ietvertiem šādiem galvenajiem paziņojumiem: • Eurartesim piemīt spēja pagarināt QTc intervālu, kas var izraisīt aritmijas ar iespējami letālu
iznākumu;
33

• piperahīna uzsūkšanās palielinās ēdiena klātbūtnē, tādēļ, lai samazinātu QTc intervāla pagarināšanās risku, pacientiem jāiesaka tabletes lietot kopā ar ūdeni, bez ēdiena, vismaz trīs stundas pēc pēdējās ēdiena uzņemšanas. Trīs stundas pēc katras devas neko nedrīkst ēst;
• Eurartesim ir kontrindicēts pacientiem ar smagu malāriju (saskaņā ar PVO definīciju) un pacientiem, kuriem anamnēzē bijuši tādi klīniski stāvokļi, kas var izraisīt QTc intervāla pagarināšanos, kā arī pacientiem, kuri lieto zāles, kas, kā zināms, pagarina QTc intervālu;
• ieteikumi EKG kontrolēšanai; • kontrindicēto lietošanas nosacījumu un kontrindicēto vienlaikus lietojamo zāļu kontrolsaraksts
un tā lietošanas apraksts; • iespējams ir teratogenitātes risks, tādēļ Eurartesim nedrīkst lietot situācijās, kad ir pieejami citi
piemēroti un efektīvi pretmalārijas līdzekļi; • nepieciešamība dot pacientiem padomus par svarīgiem ar Eurartesim terapiju saistītiem riskiem
un par atbilstošiem piesardzības pasākumiem, lietojot šīs zāles; • pacientiem jāiesaka sazināties ar savu ārstu, ja rodas blakusparādības, un ārstiem/farmaceitiem
jāziņo par, „iespējams”, ar Eurartesim lietošanu saistītām blakusparādībām, it īpaši par tādām, kas saistītas ar QT pagarināšanos; • grūtniecību reģistra esība un apjoms, informācija par pacienšu datu ievadīšanu tajā; • dalībvalstīs, kurās būs pieejams ES drošuma reģistrs, izglītojošajos materiālos jābūt ietvertai informācijai par šo reģistru un pacientu datu ievadīšanu tajā.

• Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts
Lai vēl vairāk pamatotu Eurartesim kardiālo drošumu pacientiem, kuriem ir nekomplicētas malārijas pazīmes un simptomi, ieskaitot Eurartesim iedarbību uz QTc intervāliem, reģistrācijas apliecības īpašniekam jāsniedz ar šo jautājumu saistīta epidemioloģiska pētījuma rezultāti, kas veikts saskaņā ar CHMP saskaņotu protokolu.

Izpildes termiņš 2018. gada 31. decembris

34

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
35

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
36

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Eurartesim 160 mg/20 mg apvalkotās tabletes piperaquine tetraphosphate/artenimol
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 160 mg piperahīna tetrafosfāta (tetrahidrāta veidā) un 20 mg artenimola.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 3 tabletes.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Perorālai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Lietot vismaz 3 stundas pirms vai pēc ēdienreizes.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
37

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Alfasigma S.p.A. Via Ragazzi del ’99, n. 5 40133 Bologna Itālija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/11/716/005 3 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Eurartesim
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.>
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} [produkta kods] SN: {numurs} [sērijas numurs] NN: {numurs} [valsts kompensācijas sistēmas vai cits valsts sistēmas numurs zāļu identifikācijai]
38

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Eurartesim 160 mg/20 mg tabletes piperaquine tetraphosphate/artenimol 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Alfasigma S.p.A 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
39

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Eurartesim 320 mg/40 mg apvalkotās tabletes piperaquine tetraphosphate/artenimol
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 320 mg piperahīna tetrafosfāta (tetrahidrāta veidā) un 40 mg artenimola.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes. 3 tabletes. Apvalkotās tabletes. 6 tabletes. Apvalkotās tabletes. 9 tabletes. Apvalkotās tabletes. 12 tabletes.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Perorālai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Lietot vismaz 3 stundas pirms vai pēc ēdienreizes.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
40

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Alfasigma S.p.A. Via Ragazzi del ’99, n. 5 40133 Bologna Itālija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/11/716/001 3 apvalkotās tabletes EU/1/11/716/002 6 apvalkotās tabletes EU/1/11/716/003 9 apvalkotās tabletes EU/1/11/716/004 12 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Eurartesim
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} [produkta kods] SN: {numurs} [sērijas numurs] NN: {numurs} [valsts kompensācijas sistēmas vai cits valsts sistēmas numurs zāļu identifikācijai]
41

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Eurartesim 320 mg/40 mg tabletes piperaquine tetraphosphate/artenimol 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Alfasigma S.p.A 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
42

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
43

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Eurartesim 160 mg/20 mg apvalkotās tabletes Piperaquine tetraphosphate/artenimol
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Eurartesim un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Eurartesim lietošanas Jums vai bērnam 3. Kā lietot Eurartesim 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Eurartesim 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Eurartesim un kādam nolūkam to lieto
Eurartesim satur aktīvās vielas piperahīna tetrafosfātu un artenimolu. To lieto nekomplicētas malārijas ārstēšanai, ja perorāli lietojamu zāļu lietošana ir piemērota.
Malāriju izraisa inficēšanās ar parazītu Plasmodium, kas izplatās pēc inficēta moskīta koduma. Ir dažādi parazīta Plasmodium veidi. Eurartesim iznīcina parazītu Plasmodium falciparum.
Zāles var lietot pieaugušie, pusaudži, bērni un zīdaiņi no 6 mēnešu vecuma, kuri sver vismaz 5 kilogramus.
2. Kas Jums jāzina pirms Eurartesim lietošanas Jums vai bērnam
Nelietojiet Eurartesim, ja: - Jums vai Jūsu bērnam ir alerģija pret aktīvajām vielām piperahīna tetrafosfātu vai artenimolu
vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - Jums vai Jūsu bērnam ir smags malārijas infekcijas veids, kas ir skāris ķermeņa daļas,
piemēram, smadzenes, plaušas vai nieres; - Jums vai Jūsu bērnam ir sirdsdarbības traucējumi, piemēram, sirds ritma vai sirdsdarbības
ātruma izmaiņas, vai sirds slimība; - Jūs zināt, ka kāds no Jūsu ģimenes locekļiem (vecākiem, vecvecākiem, brāļiem vai māsām) ir
pēkšņi nomiris sirds slimības dēļ vai piedzimis ar sirds slimību; - Jums vai Jūsu bērnam ir sāļu līmeņa izmaiņas organismā (elektrolītu līdzsvara traucējumi); - Jūs lietojat vai Jūsu bērns lieto citas zāles, kas var ietekmēt sirds ritmu, piemēram:
- hinidīns, dizopiramīds, prokaīnamīds, amiodarons, dofetilīds, ibutilīds, hidrohinidīns vai sotalols;
- zāles depresijas ārstēšanai, piemēram, amitriptilīns, fluoksetīns vai sertralīns; - zāles garīgu veselības traucējumu ārstēšanai, piemēram, fenotiazīmi, sertindols,
sultoprīds, hlorpromazīns, haloperidols, mezoridazīns, pimozīds vai tioridazīns;
44

- zāles infekciju ārstēšanai. Starp tām dažas zāles, ko lieto bakteriālu infekciju (makrolīdi [piemēram, eritromicīns vai klaritromicīns] un fluorhinoloni [piemēram, moksifloksacīns un sparfloksacīns]) vai sēnīšu infekciju (tostarp flukonazols un imidazols) ārstēšanai, kā arī pentamidīns (ko lieto īpaša veida plaušu karsoņa ārstēšanai) un sahinavīrs (HIV ārstēšanai);
- prethistamīna līdzekļi, kurus izmanto alerģiju vai iekaisuma ārstēšanai, piemēram, terfenadīns, astemizols vai mizolastīns;
- noteiktas zāles kuņģa problēmu ārstēšanai, piemēram, cisaprīds, domperidons vai droperidols;
- citas zāles, piemēram, vinca alkaloīdi un arsēna trioksīds (lieto noteiktu vēžu ārstēšanai), bepridils (lieto stenokardijas ārstēšanai), difemanils (lieto kuņģa traucējumu ārstēšanai), levometadils un metadons (lieto atkarības no narkotikām ārstēšanai) un probukols (lieto augsta holesterīna līmeņa asinīs ārstēšanai);
- Jums vai Jūsu bērnam nesen (piemēram, iepriekšējā mēneša laikā) ar konkrētām zālēm ārstēta malārija vai lietotas konkrētas zāles malārijas profilaksei. Starp šīm zālēm ir: meflohīns, halofantrīns, lumefantrīns, hlorohīns vai hinīns.
Ja Jums vai Jūsu bērnam atbilst kāds no iepriekš minētajiem punktiem vai Jums rodas šaubas, izstāstiet to ārstam vai farmaceitam pirms Eurartesim lietošanas.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: • ja Jums vai Jūsu bērnam ir aknu vai nieru problēmas; • ja Jums vai Jūsu bērnam ir malārijas infekcija, ko izraisījis nevis Plasmodium falciparum, bet
cits parazīta veids; • ja Jūs vai Jūsu bērns lieto vai ir lietojis kādas citas zāles malārijas ārstēšanai (izņemot iepriekš
minētās); • ja esat stāvoklī vai barojat bērnu ar krūti (skatiet tālāk); • ja esat sieviete, vecāka gadagājuma cilvēks (vecāks par 65 gadiem) vai ja ir vemšana; • ja lietojat vai Jūsu bērns lieto kādas citas konkrētas zāles, kas var iespējami izraisīt metabolisku
mijiedarbību. Piemēri ir minēti sadaļā „Citas zāles un Eurartesim”. Ja Jūs šaubāties par kādu no iepriekš minētajiem stāvokļiem, lūdzu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
Bērni Šīs zāles nedrīkst dot bērniem, kuri jaunāki par 6 mēnešiem vai sver mazāk par 5 kg.
Citas zāles un Eurartesim Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat (lieto Jūsu bērns), pēdējā laikā esat lietojis (ir lietojis Jūsu bērns) vai varētu lietot (varētu lietot Jūsu bērns). Dažas zāles var ietekmēt Eurartesim iedarbības veidu, un Jūsu ārsts izlems, vai Eurartesim tabletes ir piemērotas, vai ir nepieciešamas papildu pārbaudes, kamēr Jūs vai Jūsu bērns lieto zāles, kas iespējami varētu izraisīt mijiedarbību. Zāļu piemēri norādīti tālāk (taču ir vēl vairākas citas zāles): - dažas zāles, ko lieto augsta holesterīna līmeņa asinīs ārstēšanai (piemēram, atorvastatīns,
lovastatīns, simvastatīns); - zāles, ko lieto hipertensijas un sirds slimību ārstēšanai (piemēram, diltiazēms, nifedipīns,
nitrendipīns, verapamils, felodipīns, amlodipīns); - dažas zāles, ko lieto HIV ārstēšanai (zāles pret retrovīrusiem): proteāzes inhibitori (piemēram,
amprenavīrs, atazanavīrs, indinavīrs, nelfinavīrs, ritonavīrs), nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (piemēram, efavirenzs, nevirapīns); - dažas zāles, ko lieto mikrobu infekciju ārstēšanai (piemēram, telitromicīns, rifamipcīns, dapsons); - zāles, kas palīdz iemigt: benzodiazepīni (piemēram, midazolāms, triazolāms, diazepāms, alprazolāms), zaleplons, zolpidēms; - zāles, ko lieto epilepsijas lēkmju profilaksei/ārstēšanai: barbiturāti (piemēram, fenobarbitāls), karbamazepīns vai fenitoīns;
45

- zāles, ko lieto pēc orgānu transplantācijas un autoimūno slimību gadījumos (piemēram, ciklosproīns, trakrolīms);
- dzimumhormoni, ieskaitot tādus, kas ietilpst hormonālajos kontracepcijas līdzekļos (piemēram, gestodēns, progesterons, estradiols), testosterons;
- glikokortikoīdi (hidrokortizons, deksametazons); - omeprazols (lieto slimību, kas saistītas ar kuņģa skābes veidošanos, ārstēšanai); - paracetamols (lieto sāpju un drudža ārstēšanai); - teofilīns (lieto gaisa plūsmas uzlabošanai bronhos); - nefazodons (lieto depresijas ārstēšanai); - aprepitants (lieto sliktas dūšas ārstēšanai); - dažas gāzes (piemēram, enflurāns, halotāns un izoflurāns), ko lieto vispārējai anestēzijai.
Eurartesim kopā ar uzturu un dzērienu Eurartesim tabletes jālieto, uzdzerot tikai ūdeni. Eurartesim nedrīkst lietot, uzdzerot greipfrūtu sulu, jo iespējama mijiedarbība.
Grūtniecība un barošana ar krūti Izstāstiet ārstam, ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai ja Jums iestājas grūtniecība, kā arī ja barojat bērnu ar krūti.
Eurartesim nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja Jūsu ārsts var nozīmēt alternatīvas zāles. Ja Eurartesim saņemat grūtniecības laikā, lūdzu, ņemiet vērā, ka ir grūtniecību reģistrs, lai kontrolētu grūtniecību rezultātus.
Lietojot šīs zāles, Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti, jo zāles ar mātes pienu var nokļūt bērna organismā.
Ja lietojat folskābi, iespējamu nervu caurulītes iedzimtu defektu profilaksei, to var turpināt lietot kopā ar Eurartesim.
Pirms jebkuru zāļu lietošanas grūtniecības vai barošanas ar krūti laikā konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pēc Eurartesim lietošanas un atveseļošanās drīkst vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
3. Kā lietot Eurartesim
Vienmēr lietojiet Eurartesim tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Jums vai Jūsu bērnam šīs zāles jālieto tukšā dūšā. Jums vai Jūsu bērnam katra deva jālieto vismaz 3 stundas pēc pēdējās ēdiena uzņemšanas, un 3 stundas pēc katras Eurartesim devas nedrīkst neko ēst. Jūs vai Jūsu bērns ūdeni var dzert jebkurā laikā.
Ja tabletes ir grūti norīt, tās var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni; maisījumu izdzeriet nekavējoties.
Eurartesim kurss ilgst trīs dienas pēc kārtas. Katru dienu lietojiet pa vienai devai. Visas šīs trīs dienas jācenšas devu uzņemt apmēram vienā un tajā pašā laikā.
Dienas deva ir atkarīga no pacienta ķermeņa masas. Jūsu ārstam jānozīmē tāda deva, kas atbilst Jūsu ķermeņa masai vai Jūsu bērna ķermeņa masai pēc šādas shēmas:
46

Ķermeņa masa (kg)

Dienas deva (mg)

no 5 līdz mazāk nekā 7 no 7 līdz mazāk nekā 13 no 13 līdz mazāk nekā 24 no 24 līdz mazāk nekā 36 no 36 līdz mazāk nekā 75
no 75 līdz 100

Puse 160 mg/20 mg tabletes dienā Viena 160 mg/20 mg tablete dienā Viena 320 mg/40 mg tablete dienā
Divas 320 mg/40 mg tabletes dienā
Trīs 320 mg/40 mg tabletes dienā Četras 320 mg/40 mg tabletes dienā

Kopējais tablešu skaits ārstēšanai
1,5 tabletes 3 tabletes 3 tabletes
6 tabletes
9 tabletes
12 tabletes

Ja Jūsu ķermeņa masa ir lielāka par 100 kg, lietojiet devu, ko nozīmējis Jūsu ārsts.
Vemšana, lietojot šīs zāles Ja tā rodas: • 30 minūšu laikā pēc Eurartesim lietošanas, atkārtoti jālieto pilna deva; • 31–60 minūšu laikā – atkārtoti jāizdzer puse devas. Ja tiek izvemta arī otrā deva, nelietojiet vai nedodiet bērnam vēl vienu devu. Nekavējoties sazinieties ar ārstu, lai saņemtu alternatīvu pretmalārijas terapiju.
Zāļu lietošana, ja malārijas infekcija rodas atkārtoti • Ja Jums vai Jūsu bērnam sākas vēl viena malārijas lēkme, viena gada laikā var saņemt otru
Eurartesim kursu, ja ārsts uzskata, ka tā ir piemērota ārstēšana. Viena gada laikā Jūs vai Jūsu bērns nedrīkst saņemt vairāk nekā divus kursus. Ja tas noticis, konsultējieties ar ārstu. Otru Eurartesim kursu Jūs vai Jūsu bērns nedrīkst saņemt divu mēnešu laikā pēc pirmā kursa. • Ja Jūs vai Jūsu bērns inficējas vairāk kā divas reizes gadā, ārsts nozīmēs alternatīvu ārstēšanu.
Ja Jūs vai Jūsu bērns lietojis Eurartesim tabletes vairāk nekā noteikts Ja Jūs vai Jūsu bērns ir lietojis lielāku devu, nekā ieteikts, informējiet par to ārstu. Ārsts Jums vai Jūsu bērnam var ieteikt īpašu uzraudzību, jo devas, kas pārsniedz ieteiktās, var nelabvēlīgi, smagi ietekmēt sirdi (skatiet arī 4. punktu).
Ja Jūs vai Jūsu bērns aizmirsis lietot Eurartesim Ja Jūs vai Jūsu bērns aizmirsis lietot otro Eurartesim devu konkrētajā laikā, lietojiet to uzreiz, kad atceraties. Pēc tam, aptuveni 24 stundas pēc otrās devas, lietojiet trešo (pēdējo) devu. Ja Jūs vai Jūsu bērns aizmirsis lietot trešo (pēdējo) devu konkrētajā laikā, lietojiet to uzreiz, kad atceraties. Nekad nelietojiet vairāk par vienu devu vienā dienā, lai aizvietotu aizmirsto devu. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ja Jūs vai Jūsu bērns pārtrauc lietot Eurartesim Lai zāļu iedarbība būtu efektīva, tabletes Jums vai Jūsu bērnam jālieto, kā norādīts, un jāpabeidz 3 dienu ārstēšanas kurss. Ja Jūs vai Jūsu bērns to nevar izdarīt, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Vairums blakusparādību nav smagas un parasti izzūd dažu dienu vai nedēļu laikā pēc ārstēšanas.

47

Ja Jums vai Jūsu bērnam parādās izsitumi, sejas, lūpu, mēles vai rīkles tūska un ir grūti norīt vai elpot, tās var būt alerģiskas reakcijas pazīmes. Nekavējoties izstāstiet par to ārstam vai uzreiz dodieties uz tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu, paņemot līdzi šo lietošanas instrukciju.
Eurartesim lietošanas laikā un dažas dienas pēc pēdējās devas uzņemšanas var rasties sirdsdarbības traucējumi, ko sauc par QT pagarināšanos. Tā var izraisīt dzīvībai bīstamu patoloģisku sirds ritmu. Ārsts Jūsu vai Jūsu bērna terapijas laikā un pēc pēdējās devas var veikt elektrisku sirdsdarbības pierakstu (elektrokardiogramma, EKG). Ārsts Jūs informēs par to, kad šie pieraksti tiks izdarīti. Ja ievērojat, ka Jūsu vai Jūsu bērna sirds ritms ir citāds vai ir simptomi (piemēram, sirdsklauves vai neritmiska sirdsdarbība), sazinieties ar ārstu iespējami drīzāk un pirms pienācis laiks lietot nākamo devu.
Dažreiz pēc malārijas ārstēšanas kursa var rasties eritrocītu traucējumi, ko sauc par hemolītisku anēmiju. Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja Jums vai Jūsu bērnam pēc ārstēšanas ar Eurartesim attīstās viens vai vairāki no šiem simptomiem: bāla āda, vispārējs vājums, galvassāpes, elpas trūkums un ātra sirdsdarbība, īpaši fizisku aktivitāšu laikā, apjukums, reibonis vai tumšas krāsas urīns.
Blakusparādības pieaugušajiem
Bieži (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 10) Anēmija, galvassāpes, sirds ritma traucējumi (EKG izmaiņas vai ievērota neierasti ātra sirdsdarbība vai sirdsklauves), drudzis un vispārējs vājums.
Retāk (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 100) Gripa, elpceļu infekcija, pavājināta apetīte vai apetītes trūkums, reibonis, krampji (lēkmjveida), neregulāra vai lēna sirdsdarbība, klepus, vemšana, sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, aknu iekaisums vai palielināšanās, patoloģiski aknu funkcionālie testi, nieze, muskuļu un locītavu sāpes.
Blakusparādības bērniem
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 cilvēku no 10) Gripa, klepus, drudzis.
Bieži (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 10) Elpceļu infekcija, auss infekcija, anēmija, dažādu asins šūnu veidu (balto asins šūnu un trombocītu) patoloģijas, pavājināta apetīte vai apetītes trūkums, acu infekcija, sirds ritma traucējumi (izmaiņas kā pieaugušajiem, EKG izmaiņas), sāpes vēderā, vemšana, caureja, ādas iekaisums, izsitumi, vispārējs vājums.
Retāk (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 100) Sarkano asins šūnu patoloģijas, pārmēru liels trombocītu skaits, dažu orgānu palielināšanās (piemēram, aknu vai liesas), palielināti limfmezgli, krampji (lēkmjveida), galvassāpes, patoloģiski sirds toņi (saklausa ārsts ar stetoskopu), deguna asiņošana, iesnas, slikta dūša, mutes iekaisums, aknu iekaisums vai palielināšanās, dzelte, patoloģiski aknu funkcionālie asins testi, ādas nieze un iekaisums, locītavu sāpes.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
48

5. Kā uzglabāt Eurartesim
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc „Der. līdz”/„EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka blisteris ir atvērts.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Eurartesim satur Aktīvās vielas ir piperahīna tetrafosfāts un artenimols. Katra apvalkotā tablete satur 160 mg piperahīna tetrafosfāta (tetrahidrāta veidā) un 20 mg artenimola.
Citas sastāvdaļas ir: Tabletes serde: preželatinizēta ciete, dekstrīns, hipromeloze (E464), kroskarmelozes nātrija sāls, magnija stearāts (E572). Apvalks: hipromeloze, titāna dioksīds (E171), makrogols 400.
Eurartesim ārējais izskats un iepakojums Eurartesim ir baltas apvalkotas tabletes ar iespiedumu un dalījuma līniju pa vidu.
160 mg/20 mg tabletēm vienā pusē ir burti „S” un „T”, un tās ir pieejamas blisteros pa 3 tabletēm.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Alfasigma S.p.A. Via Ragazzi del ’99, n. 5 40133 Bologna Itālija
Tel.: +39 051 6489602 Fakss: +39 051 388689 E-pasts: antonietta.pazardjiklian@alfasigma.com
Ražotājs
Alfasigma S.p.A. Via Pontina km. 30,400 00071 Pomezia (Rome) Itālija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
49

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Alfasigma Belgium sprl/bvba Tel: +32 (0)2 420 93 16 eurartesim.be@alfasigma.com
Nederland Alfasigma Nederland BV Tel: +31 30 6702020 info.nl@alfasigma.com
España Alfasigma España, S.L. Tel: +34 93 415 48 22 info.es@alfasigma.com
France Alfasigma France Tél: +33 1 45 21 0269 regulatory.fr@alfasigma.com
Ελλάδα A VIPharma International A.E. Τηλ: +30 210-6194170 info@avipharma.gr
Italy Alfasigma S.p.A. Tel: +39 051 6489602 antonietta.pazardjiklian@alfasigma.com
Κύπρος ISANGEN PHARMA CYPRUS LTD Τηλ: +357 24-638833 info@isangenpharma.com.cy

Deutschland Sigma-Tau Arzneimittel GmbH Tel: +49 (0) 89 55066750 service@pharmore.de
Portugal Alfasigma Portugal, Lda Tel: +351 217 226 110 geral@alfasigma.com

България, Česká republika, Danmark, Eesti, Hrvatska, Ireland, Ísland, Latvija, Lietuva, Magyarország, Malta, Norge, Österreich, Polska, România, Slovenija, Slovenská republika, Suomi/Finland, Sverige, UK.
Alfasigma S.p.A. Италия, Olaszország, Itàlie, Italja, Italien, Italia, Itaalia, Włochy, Italija, Ítalía, taliansko, Itālija
Teл/Tel/Tlf/Sími/Puh: +39 051 6489602 alfasigmaspa@legalmail.it
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta GGGG. mēnesis
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

50

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Eurartesim 320 mg/40 mg apvalkotās tabletes Piperaquine tetraphosphate/artenimol
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Eurartesim un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Eurartesim lietošanas Jums vai bērnam 3. Kā lietot Eurartesim 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Eurartesim 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Eurartesim un kādam nolūkam to lieto
Eurartesim satur aktīvās vielas piperahīna tetrafosfātu un artenimolu. To lieto nekomplicētas malārijas ārstēšanai, ja perorāli lietojamu zāļu lietošana ir piemērota.
Malāriju izraisa inficēšanās ar parazītu Plasmodium, kas izplatās pēc inficēta moskīta koduma. Ir dažādi parazīta Plasmodium veidi. Eurartesim iznīcina parazītu Plasmodium falciparum.
Zāles var lietot pieaugušie, pusaudži, bērni un zīdaiņi no 6 mēnešu vecuma, kuri sver vismaz 5 kilogramus.
2. Kas Jums jāzina pirms Eurartesim lietošanas Jums vai bērnam
Nelietojiet Eurartesim, ja: - Jums vai Jūsu bērnam ir alerģija pret aktīvajām vielām piperahīna tetrafosfātu vai artenimolu
vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - Jums vai Jūsu bērnam ir smags malārijas infekcijas veids, kas ir skāris ķermeņa daļas,
piemēram, smadzenes, plaušas vai nieres; - Jums vai Jūsu bērnam ir sirdsdarbības traucējumi, piemēram, sirds ritma vai sirdsdarbības
ātruma izmaiņas, vai sirds slimība; - Jūs zināt, ka kāds no Jūsu ģimenes locekļiem (vecākiem, vecvecākiem, brāļiem vai māsām) ir
pēkšņi nomiris sirds slimības dēļ vai piedzimis ar sirds slimību; - Jums vai Jūsu bērnam ir sāļu līmeņa izmaiņas organismā (elektrolītu līdzsvara traucējumi); - Jūs lietojat vai Jūsu bērns lieto citas zāles, kas var ietekmēt sirds ritmu, piemēram:
- hinidīns, dizopiramīds, prokaīnamīds, amiodarons, dofetilīds, ibutilīds, hidrohinidīns vai sotalols;
- zāles depresijas ārstēšanai, piemēram, amitriptilīns, fluoksetīns vai sertralīns; - zāles garīgu veselības traucējumu ārstēšanai, piemēram, fenotiazīmi, sertindols,
sultoprīds, hlorpromazīns, haloperidols, mezoridazīns, pimozīds vai tioridazīns;
51

- zāles infekciju ārstēšanai. Starp tām dažas zāles, ko lieto bakteriālu infekciju (makrolīdi [piemēram, eritromicīns vai klaritromicīns] un fluorhinoloni [piemēram, moksifloksacīns un sparfloksacīns]) vai sēnīšu infekciju (tostarp flukonazols un imidazols) ārstēšanai, kā arī pentamidīns (ko lieto īpaša veida plaušu karsoņa ārstēšanai) un sahinavīrs (HIV ārstēšanai);
- prethistamīna līdzekļi, kurus izmanto alerģiju vai iekaisuma ārstēšanai, piemēram, terfenadīns, astemizols vai mizolastīns;
- noteiktas zāles kuņģa problēmu ārstēšanai, piemēram, cisaprīds, domperidons vai droperidols;
- citas zāles, piemēram, vinca alkaloīdi un arsēna trioksīds (lieto noteiktu vēžu ārstēšanai), bepridils (lieto stenokardijas ārstēšanai), difemanils (lieto kuņģa traucējumu ārstēšanai), levometadils un metadons (lieto atkarības no narkotikām ārstēšanai) un probukols (lieto augsta holesterīna līmeņa asinīs ārstēšanai);
- Jums vai Jūsu bērnam nesen (piemēram, iepriekšējā mēneša laikā) ar konkrētām zālēm ārstēta malārija vai lietotas konkrētas zāles malārijas profilaksei. Starp šīm zālēm ir: meflohīns, halofantrīns, lumefantrīns, hlorohīns vai hinīns.
Ja Jums vai Jūsu bērnam atbilst kāds no iepriekš minētajiem punktiem vai Jums rodas šaubas, izstāstiet to ārstam vai farmaceitam pirms Eurartesim lietošanas.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: • ja Jums vai Jūsu bērnam ir aknu vai nieru problēmas; • ja Jums vai Jūsu bērnam ir malārijas infekcija, ko izraisījis nevis Plasmodium falciparum, bet
cits parazīta veids; • ja Jūs vai Jūsu bērns lieto vai ir lietojis kādas citas zāles malārijas ārstēšanai (izņemot iepriekš
minētās); • ja esat stāvoklī vai barojat bērnu ar krūti (skatiet tālāk); • ja esat sieviete, vecāka gadagājuma cilvēks (vecāks par 65 gadiem) vai ja ir vemšana; • ja lietojat vai Jūsu bērns lieto kādas citas konkrētas zāles, kas var iespējami izraisīt metabolisku
mijiedarbību. Piemēri ir minēti sadaļā „Citas zāles un Eurartesim”. Ja Jūs šaubāties par kādu no iepriekš minētajiem stāvokļiem, lūdzu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
Bērni Šīs zāles nedrīkst dot bērniem, kuri jaunāki par 6 mēnešiem vai sver mazāk par 5 kg.
Citas zāles un Eurartesim Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat (lieto Jūsu bērns), pēdējā laikā esat lietojis (ir lietojis Jūsu bērns) vai varētu lietot (varētu lietot Jūsu bērns). Dažas zāles var ietekmēt Eurartesim iedarbības veidu, un Jūsu ārsts izlems, vai Eurartesim tabletes ir piemērotas, vai ir nepieciešamas papildu pārbaudes, kamēr Jūs vai Jūsu bērns lieto zāles, kas iespējami varētu izraisīt mijiedarbību. Zāļu piemēri norādīti tālāk (taču ir vēl vairākas citas zāles): - dažas zāles, ko lieto augsta holesterīna līmeņa asinīs ārstēšanai (piemēram, atorvastatīns,
lovastatīns, simvastatīns); - zāles, ko lieto hipertensijas un sirds slimību ārstēšanai (piemēram, diltiazēms, nifedipīns,
nitrendipīns, verapamils, felodipīns, amlodipīns); - dažas zāles, ko lieto HIV ārstēšanai (zāles pret retrovīrusiem): proteāzes inhibitori (piemēram,
amprenavīrs, atazanavīrs, indinavīrs, nelfinavīrs, ritonavīrs), nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (piemēram, efavirenzs, nevirapīns); - dažas zāles, ko lieto mikrobu infekciju ārstēšanai (piemēram, telitromicīns, rifamipcīns, dapsons); - zāles, kas palīdz iemigt: benzodiazepīni (piemēram, midazolāms, triazolāms, diazepāms, alprazolāms), zaleplons, zolpidēms; - zāles, ko lieto epilepsijas lēkmju profilaksei/ārstēšanai: barbiturāti (piemēram, fenobarbitāls), karbamazepīns vai fenitoīns;
52

- zāles, ko lieto pēc orgānu transplantācijas un autoimūno slimību gadījumos (piemēram, ciklosproīns, trakrolīms);
- dzimumhormoni, ieskaitot tādus, kas ietilpst hormonālajos kontracepcijas līdzekļos (piemēram, gestodēns, progesterons, estradiols), testosterons;
- glikokortikoīdi (hidrokortizons, deksametazons); - omeprazols (lieto slimību, kas saistītas ar kuņģa skābes veidošanos, ārstēšanai); - paracetamols (lieto sāpju un drudža ārstēšanai); - teofilīns (lieto gaisa plūsmas uzlabošanai bronhos); - nefazodons (lieto depresijas ārstēšanai); - aprepitants (lieto sliktas dūšas ārstēšanai); - dažas gāzes (piemēram, enflurāns, halotāns un izoflurāns), ko lieto vispārējai anestēzijai.
Eurartesim kopā ar uzturu un dzērienu Eurartesim tabletes jālieto, uzdzerot tikai ūdeni. Eurartesim nedrīkst lietot, uzdzerot greipfrūtu sulu, jo iespējama mijiedarbība.
Grūtniecība un barošana ar krūti Izstāstiet ārstam, ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai ja Jums iestājas grūtniecība, kā arī ja barojat bērnu ar krūti.
Eurartesim nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja Jūsu ārsts var nozīmēt alternatīvas zāles. Ja Eurartesim saņemat grūtniecības laikā, lūdzu, ņemiet vērā, ka ir grūtniecību reģistrs, lai kontrolētu grūtniecību rezultātus.
Lietojot šīs zāles, Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti, jo zāles ar mātes pienu var nokļūt bērna organismā.
Ja lietojat folskābi, iespējamu nervu caurulītes iedzimtu defektu profilaksei, to var turpināt lietot kopā ar Eurartesim.
Pirms jebkuru zāļu lietošanas grūtniecības vai barošanas ar krūti laikā konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pēc Eurartesim lietošanas un atveseļošanās drīkst vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
3. Kā lietot Eurartesim
Vienmēr lietojiet Eurartesim tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Jums vai Jūsu bērnam šīs zāles jālieto tukšā dūšā. Jums vai Jūsu bērnam katra deva jālieto vismaz 3 stundas pēc pēdējās ēdiena uzņemšanas, un 3 stundas pēc katras Eurartesim devas nedrīkst neko ēst. Jūs vai Jūsu bērns ūdeni var dzert jebkurā laikā.
Ja tabletes ir grūti norīt, tās var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni; maisījumu izdzeriet nekavējoties.
Eurartesim kurss ilgst trīs dienas pēc kārtas. Katru dienu lietojiet pa vienai devai. Visas šīs trīs dienas jācenšas devu uzņemt apmēram vienā un tajā pašā laikā.
Dienas deva ir atkarīga no pacienta ķermeņa masas. Jūsu ārstam jānozīmē tāda deva, kas atbilst Jūsu ķermeņa masai vai Jūsu bērna ķermeņa masai pēc šādas shēmas:
53

Ķermeņa masa (kg)

Dienas deva (mg)

no 5 līdz mazāk nekā 7 no 7 līdz mazāk nekā 13 no 13 līdz mazāk nekā 24 no 24 līdz mazāk nekā 36 no 36 līdz mazāk nekā 75
no 75 līdz 100

Puse 160 mg/20 mg tabletes dienā Viena 160 mg/20 mg tablete dienā Viena 320 mg/40 mg tablete dienā
Divas 320 mg/40 mg tabletes dienā
Trīs 320 mg/40 mg tabletes dienā Četras 320 mg/40 mg tabletes dienā

Kopējais tablešu skaits ārstēšanai
1,5 tabletes 3 tabletes 3 tabletes
6 tabletes
9 tabletes
12 tabletes

Ja Jūsu ķermeņa masa ir lielāka par 100 kg, lietojiet devu, ko nozīmējis Jūsu ārsts.
Vemšana, lietojot šīs zāles Ja tā rodas: • 30 minūšu laikā pēc Eurartesim lietošanas, atkārtoti jālieto pilna deva; • 31–60 minūšu laikā – atkārtoti jāizdzer puse devas. Ja tiek izvemta arī otrā deva, nelietojiet vai nedodiet bērnam vēl vienu devu. Nekavējoties sazinieties ar ārstu, lai saņemtu alternatīvu pretmalārijas terapiju.
Zāļu lietošana, ja malārijas infekcija rodas atkārtoti • Ja Jums vai Jūsu bērnam sākas vēl viena malārijas lēkme, viena gada laikā var saņemt otru
Eurartesim kursu, ja ārsts uzskata, ka tā ir piemērota ārstēšana. Viena gada laikā Jūs vai Jūsu bērns nedrīkst saņemt vairāk nekā divus kursus. Ja tas noticis, konsultējieties ar ārstu. Otru Eurartesim kursu Jūs vai Jūsu bērns nedrīkst saņemt divu mēnešu laikā pēc pirmā kursa. • Ja Jūs vai Jūsu bērns inficējas vairāk kā divas reizes gadā, ārsts nozīmēs alternatīvu ārstēšanu.
Ja Jūs vai Jūsu bērns lietojis Eurartesim tabletes vairāk nekā noteikts Ja Jūs vai Jūsu bērns ir lietojis lielāku devu, nekā ieteikts, informējiet par to ārstu. Ārsts Jums vai Jūsu bērnam var ieteikt īpašu uzraudzību, jo devas, kas pārsniedz ieteiktās, var nelabvēlīgi, smagi ietekmēt sirdi (skatiet arī 4. punktu).
Ja Jūs vai Jūsu bērns aizmirsis lietot Eurartesim Ja Jūs vai Jūsu bērns aizmirsis lietot otro Eurartesim devu konkrētajā laikā, lietojiet to uzreiz, kad atceraties. Pēc tam, aptuveni 24 stundas pēc otrās devas, lietojiet trešo (pēdējo) devu. Ja Jūs vai Jūsu bērns aizmirsis lietot trešo (pēdējo) devu konkrētajā laikā, lietojiet to uzreiz, kad atceraties. Nekad nelietojiet vairāk par vienu devu vienā dienā, lai aizvietotu aizmirsto devu. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ja Jūs vai Jūsu bērns pārtrauc lietot Eurartesim Lai zāļu iedarbība būtu efektīva, tabletes Jums vai Jūsu bērnam jālieto, kā norādīts, un jāpabeidz 3 dienu ārstēšanas kurss. Ja Jūs vai Jūsu bērns to nevar izdarīt, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Vairums blakusparādību nav smagas un parasti izzūd dažu dienu vai nedēļu laikā pēc ārstēšanas.

54

Ja Jums vai Jūsu bērnam parādās izsitumi, sejas, lūpu, mēles vai rīkles tūska un ir grūti norīt vai elpot, tās var būt alerģiskas reakcijas pazīmes. Nekavējoties izstāstiet par to ārstam vai uzreiz dodieties uz tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu, paņemot līdzi šo lietošanas instrukciju.
Eurartesim lietošanas laikā un dažas dienas pēc pēdējās devas uzņemšanas var rasties sirdsdarbības traucējumi, ko sauc par QT pagarināšanos. Tā var izraisīt dzīvībai bīstamu patoloģisku sirds ritmu. Ārsts Jūsu vai Jūsu bērna terapijas laikā un pēc pēdējās devas var veikt elektrisku sirdsdarbības pierakstu (elektrokardiogramma, EKG). Ārsts Jūs informēs par to, kad šie pieraksti tiks izdarīti. Ja ievērojat, ka Jūsu vai Jūsu bērna sirds ritms ir citāds vai ir simptomi (piemēram, sirdsklauves vai neritmiska sirdsdarbība), sazinieties ar ārstu iespējami drīzāk un pirms pienācis laiks lietot nākamo devu.
Dažreiz pēc malārijas ārstēšanas kursa var rasties eritrocītu traucējumi, ko sauc par hemolītisku anēmiju. Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja Jums vai Jūsu bērnam pēc ārstēšanas ar Eurartesim attīstās viens vai vairāki no šiem simptomiem: bāla āda, vispārējs vājums, galvassāpes, elpas trūkums un ātra sirdsdarbība, īpaši fizisku aktivitāšu laikā, apjukums, reibonis vai tumšas krāsas urīns.
Blakusparādības pieaugušajiem
Bieži (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 10) Anēmija, galvassāpes, sirds ritma traucējumi (EKG izmaiņas vai ievērota neierasti ātra sirdsdarbība vai sirdsklauves), drudzis un vispārējs vājums.
Retāk (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 100) Gripa, elpceļu infekcija, pavājināta apetīte vai apetītes trūkums, reibonis, krampji (lēkmjveida), neregulāra vai lēna sirdsdarbība, klepus, vemšana, sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, aknu iekaisums vai palielināšanās, patoloģiski aknu funkcionālie testi, nieze, muskuļu un locītavu sāpes.
Blakusparādības bērniem
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 cilvēku no 10) Gripa, klepus, drudzis.
Bieži (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 10) Elpceļu infekcija, auss infekcija, anēmija, dažādu asins šūnu veidu (balto asins šūnu un trombocītu) patoloģijas, pavājināta apetīte vai apetītes trūkums, acu infekcija, sirds ritma traucējumi (izmaiņas kā pieaugušajiem, EKG izmaiņas), sāpes vēderā, vemšana, caureja, ādas iekaisums, izsitumi, vispārējs vājums.
Retāk (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 100) Sarkano asins šūnu patoloģijas, pārmēru liels trombocītu skaits, dažu orgānu palielināšanās (piemēram, aknu vai liesas), palielināti limfmezgli, krampji (lēkmjveida), galvassāpes, patoloģiski sirds toņi (saklausa ārsts ar stetoskopu), deguna asiņošana, iesnas, slikta dūša, mutes iekaisums, aknu iekaisums vai palielināšanās, dzelte, patoloģiski aknu funkcionālie asins testi, ādas nieze un iekaisums, locītavu sāpes.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
55

5. Kā uzglabāt Eurartesim
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc „Der. līdz”/„EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka blisteris ir atvērts.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Eurartesim satur Aktīvās vielas ir piperahīna tetrafosfāts un artenimols. Katra apvalkotā tablete satur 320 mg piperahīna tetrafosfāta (tetrahidrāta veidā) un 40 mg artenimola.
Citas sastāvdaļas ir: Tabletes serde: preželatinizēta ciete, dekstrīns, hipromeloze (E464), kroskarmelozes nātrija sāls, magnija stearāts (E572). Apvalks: hipromeloze, titāna dioksīds (E171), makrogols 400.
Eurartesim ārējais izskats un iepakojums Eurartesim ir baltas apvalkotas tabletes ar iespiedumu un dalījuma līniju pa vidu.
320 mg/40 mg tabletēm vienā pusē ir divi burti „σ”, un tās ir pieejamas blisteros pa 3, 6, 9 vai 12 tabletēm.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Alfasigma S.p.A. Via Ragazzi del ’99, n. 5 40133 Bologna Itālija
Tel.: +39 051 6489602 Fakss: +39 051 388689 E-pasts: antonietta.pazardjiklian@alfasigma.com
Ražotājs
Alfasigma S.p.A. Via Pontina km. 30,400 00071 Pomezia (Rome) Itālija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
56

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Alfasigma Belgium sprl/bvba Tel: +32 (0)2 420 93 16 eurartesim.be@alfasigma.com

Nederland Alfasigma Nederland BV Tel: +31 30 6702020 info.nl@alfasigma.com
España Alfasigma España, S.L. Tel: +34 93 415 48 22 info.es@alfasigma.com

Deutschland Pharmore GmbH Tel: +49 (0) 5451 9690-0 service@pharmore.de
Portugal Alfasigma Portugal, Lda Tel: +351 217 226 110 geral@alfasigma.com

France Alfasigma France Tél: +33 1 45 21 0269 regulatory.fr@alfasigma.com

Ελλάδα A VIPharma International A.E. Τηλ: +30 210-6194170 info@avipharma.gr
Italy Alfasigma S.p.A. Tel: +39 051 6489602 antonietta.pazardjiklian@alfasigma.com
Κύπρος ISANGEN PHARMA CYPRUS LTD Τηλ: +357 24-638833 info@isangenpharma.com.cy

България, Česká republika, Danmark, Eesti, Hrvatska, Ireland, Ísland, Latvija, Lietuva, Magyarország, Malta, Norge, Österreich, Polska, România, Slovenija, Slovenská republika, Suomi/Finland, Sverige, UK.
Alfasigma S.p.A. Италия, Olaszország, Itàlie, Italja, Italien, Italia, Itaalia, Włochy, Italija, Ítalía, taliansko, Itālija
Teл/Tel/Tlf/Sími/Puh: +39 051 6489602 alfasigmaspa@legalmail.it
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta GGGG. mēnesis
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

57