Erlotinib Zentiva

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Erlotinib Zentiva 25 mg apvalkotās tabletes

Erlotinib Zentiva 100 mg apvalkotās tabletes

Erlotinib Zentiva 150 mg apvalkotās tabletes

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Erlotinib Zentiva 25 mg apvalkotās tabletes: vienā apvalkotajā tabletē ir 25 mg erlotiniba (erlotinibum) (erlotiniba hidrohlorīda veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra apvalkotā tablete satur 17,7 mg laktozes monohidrāta. Katra apvalkotā tablete satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg).

Erlotinib Zentiva 100 mg apvalkotās tabletes: vienā apvalkotajā tabletē ir 100 mg erlotiniba (erlotinibum) (erlotiniba hidrohlorīda veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra apvalkotā tablete satur 70,7 mg laktozes monohidrāta. Katra apvalkotā tabletes satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg).

Erlotinib Zentiva 150 mg apvalkotās tabletes: vienā apvalkotajā tabletē ir 150 mg erlotiniba (erlotinibum) (erlotiniba hidrohlorīda veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra apvalkotā tablete satur 106 mg laktozes monohidrāta. Katra apvalkotā tabletes satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Erlotinib Zentiva 25 mg apvalkotās tabletes: baltas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes ar iespiedumu “E9OB” vienā pusē un “25” – otrā pusē. Tabletes diametrs ir aptuveni 6 mm.

Erlotinib Zentiva 100 mg apvalkotās tabletes: baltas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes ar dalījuma līniju abās pusēs un vienā pusē virs dalījuma līnijas iegravētu un zem dalījuma līnijas iespiedumu “100”. Tabletes diametrs ir aptuveni 10 mm. Tableti var sadalīt divās vienādās daļās.

Erlotinib Zentiva 150 mg apvalkotās tabletes: baltas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes ar iespiedumu “E9OB” vienā pusē un “150 mg” – otrā pusē. Tabletes diametrs ir aptuveni 10,4 mm.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

Terapeitiskās indikācijas

Nesīkšūnu plaušu vēzis (NSŠPV)

Erlotinib Zentiva indicēts kā pirmās izvēles terapija pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV) ar epidermas augšanas faktora receptoru (EGFR) aktivējošām mutācijām.

Erlotinib Zentiva indicēts arī pārejai uz uzturošo terapiju pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV ar EGFR aktivējošām mutācijām un stabilu slimību pēc pirmās izvēles ķīmijterapijas.

Erlotinib Zentiva indicēts arī pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV ārstēšanai pēc vismaz viena neveiksmīga ķīmijterapijas kursa. Erlotinib Zentiva ir indicēts pacientiem ar audzējiem bez EGFR aktivējošām mutācijām, ja nav citu piemērotu terapijas iespēju.

Ordinējot Erlotinib Zentiva, jāņem vērā faktori, kas saistīti ar pagarinātu dzīvildzi.

Pacientiem ar epidermas augšanas faktora receptoru (Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR)-IHC negatīviem audzējiem ieguvums attiecībā uz dzīvildzi vai cita klīniski nozīmīga iedarbība nav pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Aizkuņģa dziedzera vēzis

Erlotinib Zentiva kombinācijā ar gemcitabīnu indicēts pacientu ar metastātisku aizkuņģa dziedzera vēzi ārstēšanai.

Ordinējot Erlotinib Zentiva, jāņem vērā faktori, kas saistīti ar pagarinātu dzīvildzi (skatīt 4.2. un 5.1 apakšpunktu).

Pacientiem ar lokāli progresējošu slimību labāku dzīvildzi nevar pierādīt.

Devas un lietošanas veids

Erlotinib Zentiva terapija jākontrolē ārstam ar pieredzi pretvēža terapijas izmantošanā.

Pacienti ar nesīkšūnu plaušu vēzi

Atbilstoši reģistrētajām indikācijām jāveic analīzes, lai noteiktu EGFR mutācijas (skatīt 4.1. apakšpunktu).

Ieteicamā Erlotinib Zentiva dienas deva ir 150 mg, ko lieto vismaz vienu stundu pirms vai divas stundas pēc ēšanas.

Pacienti ar aizkuņģa dziedzera vēzi

Ieteicamā Erlotinib Zentiva dienas deva ir 100 mg, ko lieto vismaz vienu stundu pirms vai divas stundas pēc ēšanas kombinācijā ar gemcitabīnu (skatīt gemcitabīna zāļu aprakstu par aizkuņģa dziedzera vēža indikāciju).

Pacientiem, kuriem pirmo 4 – 8 terapijas nedēļu laikā nerodas izsitumi, jāizvērtē atkārtoti turpmākā ārstēšana ar Erlotinib Zentiva (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja nepieciešama devas pielāgošana, tā pakāpeniski jāsamazina par 50 mg (skatīt 4.4. apakšpunktu). Erlotinib Zentiva ir pieejams 25 mg, 100 mg un 150 mg tabletēs.

Vienlaicīgas CYP3A4 substrātu un modulatoru lietošanas gadījumā var būt jāpielāgo deva (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Erlotinibs tiek eliminēts aknu metabolisma ceļā un izvadīts ar žulti. Lai arī erlotiniba iedarbība pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (7 – 9 punkti pēc Child-Pugh skalas) un pacientiem ar normālu aknu darbību bija līdzīga, lietojot Erlotinib Zentiva pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība. Ja rodas smagas blakusparādības, jāapsver Erlotinib Zentiva devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana. Erlotiniba lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (AsAT un AlAT > 5 x NAR) nav pētīta. Erlotinib Zentiva nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Erlotiniba lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna koncentrācija serumā >1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) nav pētīta. Pamatojoties uz farmakokinētikas datiem, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Erlotinib Zentiva lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav ieteicama.

Pediatriskā populācija

Erlotiniba drošums un efektivitāte reģistrētajās indikācijās, lietojot pacientiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Erlotinib Zentiva lietošana pediatriskiem pacientiem nav ieteicama.

Smēķētāji

Pierādīts, ka smēķēšana samazina erlotiniba iedarbību par 50 – 60%. Maksimālā panesamā Erlotinib Zentiva deva smēķētājiem ar NSŠPV bija 300 mg. Pacientiem, kuri turpina smēķēt cigaretes, 300 mg devu lietošana otrās izvēles terapijai pēc nesekmīgas ķīmijterapijas salīdzinājumā ar ieteicamo 150 mg devu lietošanu neuzlaboja efektivitāti. Drošuma dati 300 mg un 150 mg devām bija līdzīgi; tomēr tiem pacientiem, kuri saņēma lielāko erlotiniba devu, palielinājās izsitumu, intersticiālas plaušu slimības un caurejas gadījumu sastopamības biežums. Smēķētājiem jāiesaka atmest smēķēšanu (skatīt 4.4., 4.5., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret erlotinibu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

EGFR mutāciju statusa noteikšana

Lemjot par Erlotinib Zentiva lietošanu pirmās izvēles terapijā vai uzturošā terapijā, lai ārstētu lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV, ir svarīgi noteikt pacienta EGFR mutāciju statusu.

Saskaņā ar vietējo medicīnisko praksi ir jāveic validēts, stabils, uzticams un jutīgs tests ar iepriekš definētu pozitīvu robežvērtību un ar pierādītu lietderību EGFR mutāciju statusa noteikšanai, izmantojot vai nu audzēja DNS, ko iegūst no audu parauga, vai cirkulējošo brīvo DNS (cbDNS), ko iegūst no asins (plazmas) parauga.

Ja tiek izmantots tests cbDNS noteikšanai plazmā, un aktivējošo mutāciju noteikšanas rezultāts ir negatīvs, ja iespējams, jāveic audu tests, jo plazmas testam ir iespējami viltus negatīvi rezultāti.

Smēķētāji

Smēķētājiem jāiesaka pārtraukt smēķēšanu, jo erlotiniba koncentrācija plazmā smēķētājiem ir zemāka, salīdzinot ar nesmēķētājiem. Pazemināšanās pakāpe ir klīniski nozīmīga (skatīt 4.2., 4.5., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība

Pacientiem, kuri saņēmuši erlotinibu nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV), aizkuņģa dziedzera vēža vai citu progresējošu norobežotu audzēju ārstēšanai, retāk ziņots par intersticiālai plaušu slimībai (IPS) līdzīgiem gadījumiem, tajā skaitā ar letālu iznākumu. Pivotālā NSŠPV pētījumā BR.21 intersticiālas plaušu slimības (IPS) sastopamība (0,8%) bija vienāda placebo un erlotiniba grupās. Randomizētu, kontrolētu NSŠPV klīnisko pētījumu metaanalīzē (izņemot I fāzes un vienas grupas II fāzes pētījumus, sakarā ar kontroles grupu neesamību) IPS līdzīgu gadījumu sastopamība ar erlotinibu ārstētiem pacientiem bija 0,9% salīdzinājumā ar 0,4% kontroles grupas pacientiem. Aizkuņģa dziedzera vēža pētījumā kombinācijā ar gemcitabīnu IPS līdzīgu gadījumu sastopamība bija 2,5% erlotiniba un gemcitabīna grupā salīdzinājumā ar 0,4% ar placebo un gemcitabīnu ārstēto grupā. Pacientiem, kuriem bija aizdomas par IPS līdzīgiem gadījumiem, atklātās diagnozes bija pneimonīts, apstarošanas izraisīts pneimonīts, paaugstinātas jutības pneimonīts, intersticiāla pneimonija, intersticiāla plaušu slimība, obliterējošs bronhiolīts, plaušu fibroze, akūts respiratorā distresa sindroms (ARDS), alveolīts un plaušu infiltrācija. Simptomi sākās dažas dienas vai pat vairākus mēnešus pēc erlotiniba terapijas uzsākšanas. Bieži bija jaucējfaktori vai veicinoši faktori, piemēram, vienlaicīgi vai iepriekš veikta ķīmijterapija, iepriekš veikta staru terapija, jau esoša parenhimatoza plaušu slimība, metastātiska plaušu slimība vai plaušu infekcijas. Japānā veiktos pētījumos pacientiem IPS sastopamība bija lielāka (aptuveni 5%, mirstības rādītājs – 1,5%).

Pacientiem, kuriem pēkšņi rodas jauni un/vai progresē esošie neizskaidrojami plaušu simptomi, piemēram, aizdusa, klepus un drudzis, erlotiniba terapija jāpārtrauc uz laiku, kamēr tiek noskaidrota diagnoze. Pacienti, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar erlotinibu un gemcitabīnu, rūpīgi jānovēro, jo var attīstīties IPS līdzīga toksicitāte. Ja tiek atklāta IPS, erlotiniba lietošana ir jāpārtrauc un jāuzsāk nepieciešamā atbilstošā ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Caureja, dehidratācija, elektrolītu līdzsvara traucējumi un nieru mazspēja

Caureja (tajā skaitā ļoti reti gadījumi ar letālu iznākumu) radusies aptuveni 50% pacientu, kuri lietojuši erlotinibu, un vidēji smaga vai smaga caureja jāārstē, piemēram, ar loperamīdu. Dažos gadījumos var būt jāsamazina deva. Klīniskajos pētījumos devu samazināja ik pa 50 mg. Devas samazināšana ik pa 25 mg nav pētīta. Ja rodas smaga vai nepārejoša caureja, slikta dūša, anoreksija vai vemšana, kas saistīta ar dehidratāciju, erlotiniba terapija jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana, lai novērstu dehidratāciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Retos gadījumos saņemti ziņojumi par hipokaliēmiju un nieru mazspēju (tajā skaitā ar letālu iznākumu). Daži gadījumi bija sekundāri smagai dehidratācijai caurejas, vemšanas un/vai anoreksijas dēļ, bet citus bija izraisījusi vienlaicīga ķīmijterapija. Smagākas vai ilgstošas caurejas gadījumā vai gadījumos, kad rodas dehidratācija, īpaši pacientu grupās ar pastiprinošiem riska faktoriem (īpaši – vienlaicīga ķīmijterapija un citu zāļu lietošana, simptomi vai slimības vai citi predisponējoši stāvokļi, tajā skaitā liels vecums), erlotiniba terapija jāpārtrauc un jāveic atbilstoši pasākumi, lai nodrošinātu pacienta intensīvu intravenozu rehidratāciju. Turklāt pacientiem, kuriem pastāv dehidratācijas risks, jākontrolē arī nieru darbība un elektrolītu, tajā skaitā kālija līmenis serumā.

Hepatīts, aknu mazspēja

Erlotiniba lietošanas laikā ziņots par retiem aknu mazspējas gadījumiem (tajā skaitā ar letālu iznākumu). Veicinošie faktori bija jau esoša aknu slimība vai vienlaicīga hepatotoksisku zāļu lietošana. Tāpēc šādiem pacientiem jāapsver periodisku aknu darbības pārbaužu nepieciešamība. Ja aknu darbības izmaiņas ir smagas, erlotiniba lietošana ir jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu). Erlotiniba lietošana nav ieteicama pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Kuņģa-zarnu trakta perforācija

Lietojot erlotinibu, pacientiem ir paaugstināts retāk sastopamas kuņģa-zarnu trakta perforācijas risks (tajā skaitā daži gadījumi ar letālu iznākumu). Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto antiangiogēniskus līdzekļus, kortikosteroīdus, NPL un/vai ķīmijterapiju ar taksānu vai kuriem anamnēzē ir peptiska čūla vai divertikuloze, ir paaugstināts risks. Pacientiem, kuriem rodas kuņģa-zarnu trakta perforācija, erlotiniba lietošana pilnīgi jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Bullozi un eksfoliatīvi ādas bojājumi

Ziņots par bulloziem, erozīviem un eksfoliatīviem ādas bojājumiem, tajā skaitā ļoti retiem gadījumiem ar aizdomām par Stīvensa-Džonsona sindromu/toksisku epidermas nekrolīzi, dažos gadījumos ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja rodas smagi bullozi, erozīvi vai eksfoliatīvi ādas bojājumi, ārstēšana ar erlotinibu jāpārtrauc uz laiku vai pilnīgi. Pacientiem ar bulloziem un eksfoliatīviem ādas bojājumiem jāpārbauda ādas infekcijas esamība un jānozīmē ārstēšana atbilstoši vietējām ārstēšanas vadlīnijām.

Acu bojājumi

Pacienti, kuriem ir pazīmes vai simptomi, kas liecina par keratītu – akūts acu iekaisums vai tā pastiprināšanās, asarošana, jutība pret gaismu, neskaidra redze, sāpes acī un/vai acu apsārtums – nekavējoties jāsūta pie oftalmologa. Ja tiek apstiprināta čūlainā keratīta diagnoze, ārstēšanu ar erlotinibu jāpārtrauc uz laiku vai pilnīgi. Ja keratīta diagnoze apstiprinās, rūpīgi jāapsver turpmākās ārstēšanas ieguvumi un riski. Erlotinibs piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem anamnēzē bijis keratīts, čūlainais keratīts vai smagas pakāpes acu sausums. Kontaktlēcu lietošana arī ir keratīta un čūlu rašanās riska faktors. Ziņots par ļoti retiem radzenes perforācijas vai čūlas rašanās gadījumiem erlotiniba lietošanas laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm

Spēcīgi CYP3A4 induktori var pavājināt erlotiniba efektivitāti, turpretī spēcīgi CYP3A4 inhibitori var izraisīt paaugstinātu toksicitāti. Jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar šāda veida līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Citi mijiedarbības veidi

Erlotinibam raksturīga šķīdības mazināšanās, ja pH ir augstāks par 5. Zāles, kas ietekmē kuņģa-zarnu trakta (KZT) augšējās daļas pH, piemēram, protonu sūkņa inhibitori, H2 antagonisti un antacīdi līdzekļi, var ietekmēt erlotiniba šķīdību un tādējādi tā biopieejamību. Erlotiniba devas palielināšana, lietojot to vienlaicīgi ar šiem līdzekļiem, nekompensēs iedarbības pavājināšanos. Erlotiniba un protonu sūkņa inhibitoru kombinācijas lietošana nav vēlama. Erlotiniba un H2 antagonistu vai antacīdu līdzekļu vienlaicīgas lietošanas ietekme nav zināma, tomēr ir iespējams, ka biopieejamība ir samazināta. Tādēļ šo līdzekļu vienlaicīga lietošana nav vēlama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja erlotiniba lietošanas laikā ir nepieciešama antacīdu līdzekļu lietošana, tie jālieto vismaz 4 stundas pirms vai 2 stundas pēc erlotiniba dienas devas lietošanas.

Palīgvielas

Zāles satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā apvalkotajā tabletē, - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Erlotinibs un citi CYP substrāti

Erlotinibs ir spēcīgs CYP1A1 inhibitors un vidēji spēcīgs CYP3A4 un CYP2C8 inhibitors, kā arī spēcīgs UGT1A1 pastarpinātās glikuronizācijas inhibitors in vitro.

Spēcīgas CYP1A1 inhibīcijas fizioloģiskā nozīme nav zināma, jo cilvēka audos CYP1A1 ekspresija ir ļoti ierobežota.

Lietojot erlotinibu vienlaicīgi ar ciprofloksacīnu, vidēji spēcīgu CYP1A2 inhibitoru, erlotiniba iedarbība [AUC] būtiski palielinājās par 39%, bet statistiski nozīmīgas Cmax izmaiņas netika novērotas. Līdzīgi attiecīgi par 60% un 48% palielinājās aktīvā metabolīta iedarbība attiecībā uz AUC un Cmax. Šīs palielināšanās klīniskā nozīme nav noteikta. Kombinējot erlotinibu ar ciprofloksacīnu vai spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem (piemēram, fluvoksamīnu), jāievēro piesardzība. Ja novēro ar erlotiniba lietošanu saistītas nevēlamās blakusparādības, erlotiniba devu var samazināt.

Iepriekšēja vai vienlaicīga ārstēšana ar erlotinibu nemainīja prototipisku CYP3A4 substrātu, midazolāma un eritromicīna klīrensu, bet samazināja midazolāma perorālo biopieejamību par līdz pat 24%. Citā klīniskajā pētījumā novērots, ka erlotinibs neietekmē vienlaicīgi lietota CYP3A4/2C8 substrāta paklitaksela farmakokinētiku. Tāpēc nozīmīga mijiedarbība ar citu CYP3A4 substrātu klīrensu ir maz ticama.

Glikuronizācijas inhibīcija var izraisīt mijiedarbību ar zālēm, kas ir UGT1A1 substrāti un tiek izvadītas tikai un vienīgi ar šī mehānisma starpniecību. Pacientiem, kuriem ir zems UGT1A1 ekspresijas līmenis vai ģenētiski glikuronizācijas traucējumi (piemēram, Žilbēra slimība), var paaugstināties bilirubīna koncentrācija serumā, tāpēc viņi ir jāārstē piesardzīgi.

Erlotinibu cilvēka organismā aknās metabolizē aknu citohromi, galvenokārt CYP3A4, un mazākā apjomā CYP1A2. Erlotiniba metabolisko klīrensu, iespējams, papildina arī ārpusaknu CYP3A4 mediētais metabolisms zarnās, CYP1A1 mediētais metabolisms plaušās un CYP1B1 mediētais metabolisms audzēja audos. Iespējama mijiedarbība ar aktīvām vielām, ko metabolizē šie enzīmi vai kuras ir šo enzīmu inhibitori vai induktori.

Spēcīgi CYP3A4 aktivitātes inhibitori samazina erlotiniba metabolismu un paaugstina erlotiniba koncentrāciju plazmā. Klīniskajā pētījumā erlotiniba un ketokonazola vienlaicīga lietošana (200 mg perorāli divreiz dienā 5 dienas), kas ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors, izraisīja erlotiniba iedarbības palielināšanos (par 86% AUC un par 69% Cmax). Tāpēc kombinējot erlotinibu ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, piemēram, azolu pretsēnīšu līdzekļiem (t. i., ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu), proteāzes inhibitoriem, eritromicīnu vai klaritromicīnu, jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, erlotiniba deva ir jāsamazina, īpaši ja novēro toksicitāti.

Spēcīgi CYP3A4 aktivitātes induktori pastiprina erlotiniba metabolismu un nozīmīgi pazemina erlotiniba koncentrāciju plazmā. Klīniskajā pētījumā erlotiniba un rifampicīna, kas ir spēcīgs CYP3A4 induktors, vienlaicīga lietošana (600 mg perorāli vienu reizi dienā 7 dienas), izraisīja erlotiniba AUC mediānas samazināšanos par 69%. Vienlaicīga rifampicīna lietošana kopā ar vienreizēju 450 mg erlotiniba devu izraisīja vidējo erlotiniba iedarbību (AUC), kas atbilda 57,5% tās, ko novēroja pēc vienreizējas 150 mg erlotiniba devas lietošanas, ja netika lietots rifampicīns. Tāpēc jāizvairās no erlotiniba lietošanas vienlaicīgi ar CYP3A4 induktoriem. Pacientiem, kuriem nepieciešama vienlaicīga ārstēšana ar erlotinibu un spēcīgu CYP3A4 induktoru, piemēram, rifampicīnu, jāapsver devas palielināšana līdz 300 mg, stingri kontrolējot drošumu (tajā skaitā nieru un aknu darbību un seruma elektrolītu līmeni) un, ja panesamība ir laba ilgāk nekā 2 nedēļas, var apsvērt devas palielināšanu līdz 450 mg, stingri kontrolējot drošumu. Iedarbības samazināšanās iespējama arī tad, ja vienlaicīgi lieto citus induktorus, piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu, barbiturātus vai asinszāli (Hypericum perforatum). Jāievēro piesardzība, lietojot šīs aktīvās vielas kombinācijā ar erlotinibu. Kad vien iespējams, jāapsver alternatīvas ārstēšanas iespējas ar zālēm, kurām nepiemīt spēcīga CYP3A4 induktora darbība.

Erlotinibs un kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulanti

Ziņots, ka pacientiem, kuri lieto erlotinibu, ir novērota mijiedarbība ar kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantiem, tajā skaitā varfarīnu, kā rezultātā pacientiem palielinājies Straptautiskais standartizētais koeficients (International Normalized Ratio - INR) un asiņošanas gadījumu biežums. Daži no gadījumiem bija letāli. Pacientiem, kuri lieto kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantus, regulāri jākontrolē jebkādas protrombīna laika vai INR izmaiņas.

Erlotinibs un statīni

Erlotiniba kombinācija ar statīniem var palielināt statīnu izraisītās miopātijas, kā arī reti novērotās rabdomiolīzes, rašanās iespēju.

Erlotinibs un smēķētāji

Farmakokinētiskās mijiedarbības pētījuma rezultāti liecina par nozīmīgu AUCinf, Cmax un koncentrācijas plazmā pazemināšanos pēc 24 stundām attiecīgi 2,8, 1,5 un 9 reizes pēc erlotiniba lietošanas smēķētājiem, salīdzinot ar nesmēķētājiem. Tāpēc pacienti, kuri vēl arvien smēķē, jāmudina pārtraukt smēķēšanu pēc iespējas ātrāk pirms erlotiniba lietošanas uzsākšanas, jo citādi var pazemināties erlotiniba koncentrācija plazmā. Pamatojoties uz pētījuma CURRENTS datiem, klīnisks ieguvums, lietojot lielāku 300 mg erlotiniba devu 300 mg salīdzinājumā ar ieteicamo 150 mg devu, pacientiem, kuri aktīvi smēķē, nav novērots. Drošuma dati 300 mg un 150 mg devām bija līdzīgi; tomēr tiem pacientiem, kuri saņēma lielāko erlotiniba devu, palielinājās izsitumu, intersticiālas plaušu slimības un caurejas sastopamība (skatīt 4.2., 4.4., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Erlotinibs un P-glikoproteīna inhibitori

Erlotinibs ir P-glikoproteīna aktīvās vielas transportvielas substrāts. Lietojot vienlaicīgi ar P-glikoproteīna inhibitoriem, piemēram, ciklosporīnu un verapamilu, var mainīties erlotiniba izkliede un/vai eliminācija. Šīs mijiedarbības sekas, piemēram, attiecībā uz CNS toksicitāti, nav noteiktas.

Šādās situācijās jāievēro piesardzība.

Erlotinibs un zāles, kas ietekmē pH

Erlotinibam raksturīga samazināta šķīdība, ja pH ir augstāks par 5. Zāles, kas ietekmē kuņģa un zarnu trakta (KZT) augšdaļas pH, var ietekmēt erlotiniba šķīdību un, tādējādi, tā biopieejamību. Erlotiniba vienlaicīga lietošana ar omeprazolu, kas ir protonu sūkņa inhibitors (PSI), samazināja erlotiniba iedarbību [AUC] un maksimālo koncentrāciju [Cmax] attiecīgi par 46% un 61%. Tmax vai eliminācijas pusperiods nemainījās. Vienlaicīga erlotiniba lietošana ar 300 mg H2 receptoru antagonista ranitidīna samazināja erlotiniba iedarbību [AUC] un maksimālo koncentrāciju [Cmax] attiecīgi par 33% un 54%. Erlotiniba devas palielināšana, lietojot to vienlaicīgi ar šiem līdzekļiem, nekompensēs iedarbības pavājināšanos. Tomēr, lietojot erlotinibu pārmaiņus 2 stundas pirms vai 10 stundas pēc 150 mg ranitidīna divas reizes dienā, erlotiniba iedarbība [AUC] un maksimālā koncentrācija [Cmax] samazinājās tikai par attiecīgi 15% un 17%. Antacīdu ietekme uz erlotiniba uzsūkšanos nav pētīta, taču iespējama samazināta uzsūkšanās, izraisot zemāku koncentrāciju plazmā. Vienlaicīga erlotiniba un protonu sūkņa inhibitoru lietošana nav vēlama. Ja erlotiniba lietošanas laikā ir nepieciešama antacīdu līdzekļu lietošana, tie jālieto vismaz 4 stundas pirms vai 2 stundas pēc erlotiniba dienas devas lietošanas. Ja apsver ranitidīna lietošanu, tas jālieto pārmaiņus, proti, erlotinibs jālieto vismaz 2 stundas pirms vai 10 stundas pēc ranitidīna lietošanas.

Erlotinibs un gemcitabīns

Ib fāzes pētījumā nenovēroja nozīmīgu gemcitabīna ietekmi uz erlotiniba farmakokinētiku, ne arī nozīmīgu erlotiniba ietekmi uz gemcitabīna farmakokinētiku.

Erlotinibs un karboplatīns/paklitaksels

Erlotinibs paaugstina platīna koncentrāciju. Klīniskajā pētījumā erlotiniba lietošana vienlaicīgi ar karboplatīnu un paklitakselu izraisīja kopējā platīna AUC0-48 palielināšanos par 10,6%. Lai gan statistiski nozīmīgs, šīs atšķirības apmērs netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu. Klīniskajā praksē var būt citi blakusfaktori, kas izraisa palielinātu karboplatīna iedarbību, piemēram, nieru darbības traucējumi. Nozīmīgas karboplatīna vai paklitaksela ietekmes uz erlotiniba farmakokinētiku nebija.

Erlotinibs un kapecitabīns

Kapecitabīns var paaugstināt erlotiniba koncentrāciju. Lietojot erlotinibu kombinācijā ar kapecitabīnu, novēroja statistiski nozīmīgu erlotiniba AUC palielināšanos un Cmax paaugstināšanos, kas tuva normas augšējai robežai, salīdzinot ar rādītājiem, kas novēroti citā pētījumā, kurā erlotinibu lietoja monoterapijā. Erlotinibs nozīmīgi neietekmēja kapecitabīna farmakokinētiku.

Erlotinibs un proteosomu inhibitori

Darbības mehānisma dēļ proteosomu inhibitori, tajā skaitā bortezomibs, var ietekmēt EGFR inhibitoru, tajā skaitā erlotiniba, iedarbību. Šādu ietekmi apstiprina neliels klīnisko datu un preklīnisko pētījumu datu apjoms, kas liecina par proteosomu izraisītu EGFR sabrukšanu.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par erlotiniba lietošanu grūtniecības laikā nav pietiekami. Pētījumos ar dzīvniekiem nav pierādīta teratogēna ietekme vai patoloģisku dzemdību izraisīšana. Tomēr nevar izslēgt nevēlamas ietekmes iespējamību uz grūtniecību, jo pētījumos ar žurkām un trušiem palielinājās embrija/augļa mirstība, (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

Reproduktīvā vecuma sievietes

Reproduktīvā vecuma sievietēm erlotiniba terapijas laikā jāizsargājas no grūtniecības. Ārstēšanas laikā, kā arī vismaz 2 nedēļas pēc ārstēšanas beigām jāizmanto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Grūtniecei ārstēšanu drīkst turpināt tikai tad, ja iespējamais ieguvums mātei ir lielāks nekā risks auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai erlotinibs izdalās mātes pienā. Erlotiniba ietekme uz piena sekrēciju vai tā klātbūtne krūts pienā nav pētīta. Tā kā iespējamais kaitējums ar krūti barotam zīdainim nav zināms, mātēm jāiesaka nebarot bērnu ar krūti gan erlotiniba lietošanas laikā, gan vismaz divas nedēļas pēc pēdējās devas saņemšanas.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem nav pierādīta kaitīga ietekme uz fertilitāti. Tomēr nevēlamu ietekmi uz fertilitāti nevar izslēgt, jo pētījumos ar dzīvniekiem novēroja ietekmi uz reproduktīvajiem rādītājiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Tomēr erlotiniba lietošanas laikā nav novēroti garīgo spēju traucējumi.

Nevēlamās blakusparādības

Erlotiniba drošuma novērtējums pamatojas uz datiem par vairāk nekā 1500 pacientiem, kurus ārstēja ar vismaz vienu 150 mg erlotiniba devu monoterapijā, un 300 pacientiem, kuri saņēma 100 vai 150 mg erlotiniba devas kombinācijā ar gemcitabīnu.

Informācija par zāļu izraisīto nevēlamo blakusparādību (NBP) sastopamību, par kurām ir ziņots klīniskajos pētījumos, lietojot erlotinibu monoterapijā vai kopā ar ķīmijterapijas līdzekļiem, ir apkopota, grupējot pēc Nacionālā Vēža pētījumu institūta kopējiem toksicitātes kritērijiem (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) (1. tabula). Par sarakstā minētajām NBP ir ziņots vismaz 10% (erlotiniba grupas) pacientu, un ar erlotinibu ārstētajiem pacientiem tās ir bijušas par ≥ 3% biežāk nekā ar salīdzināmajām zālēm ārstētajiem pacientiem. Pārējās NBP, tajā skaitā tās, kas novērotas citos pētījumos, ir apkopotas 2. tabulā.

Klīniskajos pētījumos novērotās nevēlamās blakusparādības (1. tabula) ir uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai. Attiecīgā katras nevēlamo blakusparādību biežuma grupa pamatojas uz šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000) un ļoti reti (< 1/10 000).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības norādītas to nopietnības samazināšanās secībā.

Nesīkšūnu plaušu vēzis (lietojot erlotinibu monoterapijā)

Pirmās izvēles terapija pacientiem ar EGFR mutācijām

Atklātā, randomizētā III fāzes pētījumā ML20650, kurā piedalījās 154 pacienti, erlotiniba drošums NSŠPV ar EGFR aktiviējošām mutācijām pirmās izvēles terapijā tika vērtēts 75 pacientiem. Jauni drošuma signāli par šiem pacientiem netika novēroti.

Visbiežākās NBP, kas tika novērotas ar erlotinibu ārstētajiem pacientiem pētījumā ML20650, bija izsitumi un caureja (jebkuras smaguma pakāpes attiecīgi 80% un 57%). Lielākā daļa bija 1. vai 2. smaguma pakāpes un kontrolējamas bez ārstēšanas. 3. smaguma pakāpes izsitumi un caureja bija attiecīgi 9% un 4% pacientu. 4. smaguma pakāpes izsitumi vai caureja netika novērota. Gan izsitumu, gan caurejas dēļ ārstēšana ar erlotinibu bija jāpārtrauc 1% pacientu. Lietošanas veida maiņa – lietošanas pārtraukšana uz laiku vai devas samazināšana – bija nepieciešama attiecīgi 11% un 7% pacientu.

Uzturošā terapija

Divos citos dubultmaskētos, randomizētos, placebo kontrolētos III fāzes pētījumos BO18192 (SATURN) un BO25460 (IUNO) erlotinibu lietojas uzturošā terapijā pēc pirmās izvēles ķīmijterapijas. Šajos pētījumos iesaistīja 1532 pacientus ar progresējošu, recidivējošu vai metastātisku NSŠPV pēc pirmās izvēles platīnu saturošas standarta ķīmijterapijas; jauni drošuma signāli netika atklāti.

Pētījumā BO18192 un BO25460 ar erlotinibu ārstētajiem pacientiem visbiežākās NBP bija izsitumi (pētījumā BO18192 jebkuras smaguma pakāpes – 49,2% pacientu, 3. pakāpes – 6,0% pacientu; pētījumā BO25460 jebkuras smaguma pakāpes – 39,4% pacientu, 3. pakāpes – 5,0% pacientu) un caureja (pētījumā BO18192 jebkuras smaguma pakāpes – 20,3% pacientu, 3. pakāpes – 1,8 % pacientu; pētījumā BO25460 jebkuras smaguma pakāpes – 24,2% pacientu, 3. pakāpes – 2,5 % pacientu). Nevienā no šiem pētījumiem netika novēroti 4. smaguma pakāpes izsitumi vai caureja. Pētījumā BO18192 izsitumu vai caurejas dēļ erlotiniba lietošana bija jāpārtrauc attiecīgi 1% un <1% pacientu, bet pētījumā BO25460 izsitumu vai caurejas dēļ šo zāļu lietošana nebija jāpārtrauc nevienam pacientam. Pētījumā BO18192 izsitumu un caurejas dēļ erlotiniba lietošanas pārtraukšana uz laiku vai devas samazināšana bija nepieciešama attiecīgi 8,3% un 3% pacientu, bet pētījumā BO25460 – attiecīgi 5,6% un 2,8% pacientu.

Otrās un nākamo izvēļu terapija

Randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (BR.21; erlotinibu lietojot kā otrās izvēles terapiju) izsitumi (75%) un caureja (54%) bija visbiežāk novērotās blakusparādības (BP). Vairums bija 1./2. smaguma pakāpes un izzuda bez ārstēšanas. 3./4. pakāpes izsitumi un caureja radās attiecīgi 9% un 6% ar erlotinibu ārstēto pacientu, 1% pacientu to dēļ pārtrauca pētījumu. Devas samazināšana izsitumu un caurejas dēļ bija nepieciešama attiecīgi 6% un 1% pacientu. BR.21 pētījumā laika mediāna līdz izsitumu parādīšanās brīdim bija 8 dienas, laika mediāna līdz caurejas rašanās brīdim bija 12 dienas.

Parasti izsitumi izpaužas vieglu vai vidēji smagu eritematozu un papulopustulozu izsitumu veidā, un var rasties vai pastiprināties saules starojumam pakļautos ādas apvidos. Pacientiem, kuri uzturas saulē, var ieteikt valkāt aizsargājošu apģērbu un/vai lietot krēmu ar saules aizsargfiltru (piemēram, minerālvielas saturošu līdzekļu).

Aizkuņģa dziedzera vēzis (erlotinibs lietojot vienlaicīgi ar gemcitabīnu)

Biežāk novērotās blakusparādības pivotālajā pētījumā PA.3 pacientiem ar aizkuņģa dziedzera vēzi, kuri saņēma 100 mg erlotiniba un gemcitabīnu, bija nogurums, izsitumi un caureja. Erlotiniba un gemcitabīna grupā par 3. un 4. pakāpes izsitumiem un caureju ziņoja 5% pacientu (par katru blakusparādību). Laika mediāna līdz izsitumu un caurejas parādīšanās brīdim bija attiecīgi 10 un 15 dienas. Izsitumu un caurejas dēļ 2% pacientu bija jāsamazina deva un līdz 1% pacientu, kuri saņēma erlotinibu un gemcitabīnu, bija jāpārtrauc dalība pētījumā.

tabula. NBP, kas novērotas ≥ 10% pacientu pētījumā BR.21 (ārstēti ar erlotinibu) un pētījumā PA.3 (ārstēti ar erlotinibu un gemcitabīnu), un NBP, kas novērotas biežāk (≥ 3% pacientu) nekā lietojot placebo pētījumā BR.21 (ārstēti ar erlotinibu) un pētījumā PA.3 (ārstēti ar erlotinibu un gemcitabīnu)

Erlotinibs (BR.21)

N = 485

Erlotinibs (PA.3)

N = 259

Lielākās sastopamības blakusparādību biežuma kategorija

NCI-CTC pakāpe

Jebkuras pakāpes

3.

4.

Jebkuras pakāpes

3.

4.

MedDRA ieteicamais termins

%

%

%

%

%

%

Infekcijas un infestācijas

Infekcija*

24

4

0

31

3

< 1

ļoti bieži

Vielmaiņas un uztures traucējumi

52

-

8

-

1

-

-

39

-

2

-

0

ļoti bieži ļoti bieži

Anoreksija

Ķermeņa masas samazināšanās

Acu bojājumi

12

0

0

-

-

-

ļoti bieži

Keratoconjunctivitis sicca

Konjunktivīts

12

<1

0

-

-

-

ļoti bieži

Psihiskie traucējumi

Depresija

-

-

-

19

2

0

ļoti bieži

Nervu sistēmas traucējumi

-

-

-

13

1

< 1

ļoti bieži

Neiropātija

Galvassāpes

-

-

-

15

< 1

0

ļoti bieži

Elpošanas sistēmas traucējumi,

41

33

17

4

11

0

- 16

- 0

- 0

ļoti bieži ļoti bieži

krūšu kurvja un videnes slimības

Aizdusa Klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

54

6

< 1

48

5

< 1

ļoti bieži

Caureja**

Slikta dūša

33

3

0

-

-

-

ļoti bieži

Vemšana

23

2

< 1

-

-

-

ļoti bieži

Stomatīts

17

< 1

0

22

< 1

0

ļoti bieži

Vēdera sāpes

11

2

< 1

-

-

-

ļoti bieži

Dispepsija

-

-

-

17

<1

0

ļoti bieži

Flatulence

-

-

-

13

0

0

ļoti bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi

75

13

12

-

8

< 1

0

-

<1

0

0

-

69

-

-

14

5

-

-

0

0

-

-

0

ļoti bieži ļoti bieži ļoti bieži ļoti bieži

Izsitumi*** Nieze

Sausa āda Alopēcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas

52

-

-

14

-

-

4

-

-

73

36

12

14

3

0

2

0

0

ļoti bieži ļoti bieži ļoti bieži

ievadīšanas vietā

Nogurums Drudzis Drebuļi

* Smagas infekcijas ar neitropēniju vai bez tās: pneimonija, sepse un celulīts.

** Var izraisīt dehidratāciju, hipokaliēmiju un nieru mazspēju.

*** Izsitumi bija aknes veida dermatīts.

– atbilst procentuālajai daļai zem robežvērtības.

tabula. NBP apkopojums pēc biežuma kategorijām

¹ Klīniskajā pētījumā PA.3.

² Tajā skaitā skropstu ieaugšana, pārmērīga skropstu augšana un biezuma palielināšanās.

³ Tajā skaitā nāves gadījumi pacientiem, kuri erlotinibu saņēmuši NSŠPV vai citu progresējošu norobežotu audzēju ārstēšanai (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielāka sastopamība novērota pacientiem Japānā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

⁴ Klīnisko pētījumu laikā daži gadījumi bija saistīti ar vienlaicīgu varfarīna lietošanu un daži – ar vienlaicīgu NPL lietošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

⁵ Tajā skaitā paaugstināta alanīnaminotransferāzes [AlAT], aspartātaminotransferāzes [AsAT] un bilirubīna koncentrācija. Šī parādība klīniskajā pētījumā PA.3 ir novērota ļoti bieži, bet klīniskajā pētījumā BR.21 – bieži. Lielākajā daļā gadījumi bija viegli vai vidēji smagi, pārejoši vai saistīti ar metastāzēm aknās.

⁶ Tajā skaitā nāves gadījumi. Veicinošie faktori bija jau iepriekš esoša aknu slimība vai vienlaicīga hepatotoksisku zāļu lietošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

⁷ Tajā skaitā nāves gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

Pārdozēšana

Simptomi

Veseliem cilvēkiem bija laba panesamība, lietojot vienreizējas iekšķīgas erlotiniba devas līdz 1000 mg un vēža pacientiem – līdz 1600 mg. Lietojot atkārtotas 200 mg devas divreiz dienā, panesamība veseliem cilvēkiem bija slikta jau tikai pēc dažu dienu lietošanas. Ņemot vērā šo pētījumu datus, lietojot par ieteicamo devu lielāku devu, iespējamas smagas nevēlamas blakusparādības, piemēram, caureja, izsitumi un varbūt arī aknu aminotransferāžu aktivitātes paaugstināšanās.

Ārstēšana

Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, erlotiniba lietošana jāpārtrauc un jāsāk simptomātiska ārstēšana.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE03

Darbības mehānisms

Erlotinibs ir epidermas augšanas faktora receptoru/cilvēka epidermas augšanas faktora 1. tipa receptoru (EGFR, pazīstams arī kā HER1) tirozīnkināzes inhibitors. Erlotinibs spēcīgi inhibē intracellulāro EGFR fosforilēšanos. EGFR ir ekspresēts uz veselu šūnu un vēža šūnu virsmas. Neklīniskajos modeļos EGFR fosfotirozīna inhibīcija izraisa šūnu stāzi un/vai bojāeju.

EGFR mutācijas var izraisīt būtisku antiapoptotisko un proliferācijas signālceļu aktivāciju. Erlotiniba izteiktā spēja bloķēt EGFR mediēto signālceļu šādos audzējos ar EGFR mutācijām ir saistīta ar erlotiniba ciešo saistīšanos pie ATF piesaistīšanās vietas mutējušajā EGFR kināzes domēnā. Tā kā tiek bloķēta lejupejošā signālu kaskāde, tiek pārtraukta šūnu proliferācija un inducēta to bojāeja, realizējoties iekšējiem apoptozes ceļiem. Audzēju regresija ir novērota modeļos ar pelēm, kurām ir forsēta šādu EGFR aktivējošu mutāciju ekspresija.

Klīniskā efektivitāte

Pirmās izvēles nesīkšūnu plaušu vēža terapija pacientiem ar EGFR aktivācijas mutācijām (lietojot erlotinibu monoterapijā)

Erlotiniba efektivitāte, lietojot to kā pirmās izvēles terapiju pacientiem ar EGFR aktivizācijas mutācijām NSŠPV gadījumā, tika pierādīta randomizētā, atklātā III fāzes pētījumā (ML20650, EURTAC). Šajā pētījumā piedalījās baltās rases pacienti ar metastātisku vai lokāli progresējošu NSŠPV (IIIB vai IV stadija), kuri iepriekš nebija saņēmuši ķīmijterapiju vai jebkāda veida sistēmisku pretaudzēju terapiju progresējošās slimības ārstēšanai un kuriem bija mutācijas EGFR tirozīnkināzes domēnā (19. eksona delēcija vai 21. eksona mutācija). Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu 150 mg erlotiniba dienā vai līdz pat 4 platīnu saturošas dupleta ķīmijterapijas ciklus.

Primārais mērķa kritērijs bija pētnieka novērtētā PFS. Efektivitātes rezultāti apkopoti 3.tabulā.

1.attēls. Pētnieka novērtētās PFS Kaplan-Meier līkne pētījumā ML20650 (EURTAC) (2012.gada aprīlis – datu apkopošanas datums)

3. tabula. Erlotiniba efektivitātes rezultāti salīdzinājumā ar ķīmijterapiju pētījumā ML20650 (EURTAC)

Erlotinibs

Ķīmijterapija

Riska attiecība (Hazard Ratio- (95% TI)

p-vērtība

Iepriekš plānotā starpposma analīze (35% OS periods) (n=153)

Rezultāti iegūti līdz: 2010.gada augustam

n=77

n=76

Primārais mērķa kritērijs:

9,4

5,2

0,42

p<0,0001

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas (Progression

Free Survival PFS, mediāna

mēnešos)*

Pētnieka vērtējums **

[0,27-0,64]

Neatkarīgs pārskats **

10,4

5,4

0,47

p=0,003

[0,27-0,78]

Labākā objektīvā atbildes reakcija (CR/PR)

54,5%

10,5%

p<0,0001

Kopējā dzīvildze (Overall Survival - OS) (months)

22,9

18,8

0,80

[0,47-1,37]

p=0,4170

Pētnieciskā analīze (40% OS periods) (n=173)

Datu apkopošanas datums: 2011. gada janvāris

n=86

n=87

PFS (mediāna mēnešos), Pētnieka vērtējums

9,7

5,2

0,37

[0,27-0,54]

p<0,0001

Labākā objektīvā atbildes reakcija (CR/PR)

58,1%

14,9%

p<0,0001

OS (mēneši)

19,3

19,5

1,04

[0,65-1,68]

p=0,8702

Atjauninātā analīze (62% OS

periods) (n=173)

Datu apkopošanas datums: 2012.gada aprīlis

n=86

n=87

PFS (mediāna mēnešos)

10,4

5,1

0,34

[0,23-0,49]

p<0,0001

OS*** (mēneši)

22,9

20,8

0,93

[0,64-1,36]

p=0,7149

CR=pilnīga atbildes reakcija (complete response); PR=daļēja atbildes reakcija (partial response).

* Novērota slimības progresēšanas vai mirstības riska samazināšanās par 58%.

** Kopējais atbilstības rādītājs starp pētnieka un neatkarīgas pārskata komitejas novērtējumu bija 70%.

*** Biežu pāreju uz citu terapiju novēroja 82% pacientu ķīmijterpijas grupā, kuri saņēma turpmāku ārstēšanu ar EGFR tirozīnkināzes inhibitoru, bet 2 no šiem pacientiem saņēma turpmāku ārstēšanu ar erlotinibu.

NSŠPV uzturošā terapija pēc pirmās izvēles ķīmijterapijas (lietojot erlotinibu monoterapijā)

Erlotiniba efektivitāte un drošums NSŠPV uzturošā terapijā pēc pirmās izvēles ķīmijterapijas tika pētīts randomizētā, dubulmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā (BO18192, SATURN). Tajā piedalījās 889 pacienti ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV, kuru slimība nebija progresējusi pēc platīnu saturošas dupleta ķīmijterapijas shēmas 4 cikliem. Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1 šādās grupās: 150 mg erlotiniba vai placebo iekšķīgi vienu reizi dienā līdz slimības progresēšanai. Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival; PFS) visiem pacientiem. Pēc demogrāfiskajiem datiem un slimības raksturojuma pētījuma sākumā abas terapijas grupas bija labi līdzsvarotas. Šajā pētījumā netika iekļauti pacienti ar ECOG PS > 1, kā arī ar vienlaicīgām nozīmīgām aknu vai nieru slimībām.

Visā šī pētījuma populācijā tika novērots ieguvums, vērtējot gan primāro mērķa kritēriju PFS (RA = 0,71; p < 0,0001), gan sekundāro mērķa kritēriju OS (RA = 0,81; p = 0,0088). Tomēr lielākais ieguvums tika novērots iepriekš ieplānotā pētnieciskā analīzē pacientiem ar EGFR aktivizējošām mutācijām (n = 49), pierādot nozīmīgu PFS ieguvumu (RA = 0,10; 95% TI, no 0,04 līdz 0,25; p < 0,0001) un kopējās dzīvildzes RA = 0,83 (95% TI, no 0,34 līdz 2,02).

67% placebo grupas pacientu no apakšgrupas ar EGFR aktivizējošu mutāciju saņēma otrās vai nākamās izvēles terapiju ar EGFR-TKI.

BO25460 (IUNO) pētījumā piedalījās 643 pacienti, kuriem bija progresējošs NSŠPV bez EGFR aktivizējošas mutācijas (19. eksona delēcijas vai L858R mutācijas 21. eksonā) un slimība nebija progresējusi pēc četriem platīna līdzekli saturošas ķīmijterapijas cikliem.

Pētījuma mērķis bija kopējo dzīvildzi pēc pirmās izvēles terapijas ar erlotinibu salīdzināt ar dzīvildzi, erlotinibu lietojot slimības progresēšanas laikā. Pētījuma primārais mērķa kritērijs netika sasniegts. Pacientiem ar audzēju bez EGFR aktivizējošas mutācijas OS pēc erlotiniba lietošanas pirmās izvēles uzturošā terapijā nebija pārāka par OS pēc erlotiniba lietošanas otrās izvēles terapijā (HR = 1,02; 95% TI, no 0,85 līdz 1,22; p = 0,82). Sekundārais mērķa kritērijs PFS erlotiniba un placebo uzturošās terapijas grupās neatšķīrās (HR = 0,94; 95% TI, no 0,80 līdz 1,11; p = 0,48).

Pamatojoties uz BO25460 (IUNO) pētījuma datiem, erlotiniba lietošana pacientiem bez EGFR aktivizējošas mutācijas pirmās izvēles uzturošajā terapijā nav ieteicama.

NSŠPV terapija pēc neveiksmīgas ārstēšanas ar vismaz vienu agrāk izmantotu ķīmijterapijas shēmu (lietojot erlotinibu monoterapijā)

Erlotiniba efektivitāte un drošums otrās/trešās izvēles terapijā tika pierādīts randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā (BR.21) 731 pacientam ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV pēc vismaz viena neveiksmīga ķīmijterapijas kursa. Pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1, lai saņemtu 150 mg erlotiniba vai placebo iekšķīgi vienu reizi dienā. Pētījuma mērķa kritēriji bija kopējā dzīvildze, dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), atbildes reakcijas rādītājs, atbildes reakcijas ilgums, laiks līdz simptomu, kas saistīti ar plaušu vēzi (klepus, aizdusa un sāpes), pastiprināšanās brīdim un drošums. Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze.

Demogrāfiskais raksturojums abās terapijas grupās bija labi līdzsvarots. Aptuveni divas trešdaļas pacientu bija vīrieši un aptuveni vienai trešdaļai sākotnējais ECOG funkcionālā stāvokļa raksturojums (PS) bija 2, un 9% sākotnējais ECOG PS bija 3. Attiecīgi 93% un 92% visu pacientu erlotiniba un placebo grupā bija iepriekš saņēmuši platīnu saturošu ārstēšanas shēmu un attiecīgi 36% un 37% visu pacientu bija iepriekš saņēmuši ārstēšanu ar taksānu.

Koriģētā nāves riska attiecība (RA) erlotiniba grupā, salīdzinot ar placebo grupu, bija 0,73 (95% TI no 0,60 līdz 0,87), (p=0,001). Izdzīvojušo pacientu procentuālā daļa pēc 12 mēnešiem bija 31,2% un 21,5% attiecīgi erlotiniba un placebo grupā. Erlotiniba grupā kopējās dzīvildzes mediāna bija 6,7 mēneši (95% TI no 5,5 līdz 7,8 mēnešiem) salīdzinājumā ar 4,7 mēnešiem placebo grupā (95% TI no 4,1 līdz 6,3 mēnešiem).

Ietekmi uz kopējo dzīvildzi pētīja dažādās pacientu apakšgrupās. Erlotiniba ietekme uz kopējo dzīvildzi bija līdzīga pacientiem ar sākotnējo funkcionālā stāvokļa novērtējumu (atbilstoši ECOG) 2-3 (RA = 0,77, 95% TI 0,6-1,0) vai 0-1 (RA = 0,73, 95% TI 0,6-0,9), vīriešiem (RA = 0,76, 95% TI 0,6-0,9) vai sievietēm (RA = 0,80, 95% TI 0,6-1,1), pacientiem vecumā līdz 65 gadiem (RA = 0,75, 95% TI 0,6-0,9) vai vecākiem pacientiem (RA = 0,79, 95% TI 0,6-1,0), pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vienu terapijas shēmu (RA = 0,76, 95% TI 0,6-1,0) vai vairāk nekā vienu terapijas shēmu (RA = 0,75, 95% TI 0,6-1,0), baltās rases pacientiem (RA = 0,79, 95% TI 0,6-1,0) vai aziātu rases pacientiem (RA = 0,61, 95% TI 0,4-1,0), pacientiem ar adenokarcinomu (RA = 0,71, 95% TI 0,6-0,9) vai plakanšūnu karcinomu RA = 0,67, 95% TI 0,5-0,9), bet ne pacientiem ar citām histoloģiskām atradēm (RA 1,04, 95% TI 0,7-1,5), pacientiem ar slimības IV stadiju diagnosticēšanas brīdī (RA = 0,92, 95% TI 0,7-1,2) vai ar slimību ≤ IV stadiju diagnosticēšanas brīdī (RA = 0,65, 95% TI 0,5-0,8). Daudz lielāks ieguvums no erlotiniba terapijas bija pacientiem, kas nekad nebija smēķējuši (dzīvildzes RA = 0,42, 95% TI 0,28-0,64), salīdzinot ar smēķētājiem vai cilvēkiem, kas smēķēšanu atmetuši (RA = 0,87, 95% TI 0,71-1,05).

45% pacientu ar zināmu EGFR ekspresijas statusu riska attiecība bija 0,68 (95% TI 0,49-0,94) pacientiem ar EGFR pozitīviem audzējiem un 0,93 (95% TI 0,63-1,36) pacientiem ar EGFR negatīviem audzējiem (definēti imūnhistoķīmiski, izmantojot EGFR pharmDx testu, EGFR-negativitāte ir mazāk nekā 10% iekrāsotu audzēja šūnu). Atlikušajiem 55% pacientu ar nezināmu EGFR ekspresijas statusu riska attiecība bija 0,77 (95% TI 0,61-0,98).

Erlotiniba grupā PFS mediāna bija 9,7 nedēļas (95% TI no 8,4 līdz 12,4 nedēļām), salīdzinot ar 8,0 nedēļām placebo grupā (95% TI no 7,9 līdz 8,1 nedēļai).

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs pēc RECIST erlotiniba grupā bija 8,9% (95% TI no 6,4 līdz 12,0). Pirmos 330 pacientus vērtēja centralizēti (atbildes reakcijas rādītājs – 6,2%); 401 pacientu vērtēja pētnieki (atbildes reakcijas rādītājs – 11,2%).

Atbildes reakcijas ilguma mediāna bija 34,3 nedēļas, robežās no 9,7 līdz 57,6 un vairāk nedēļām. Pacientu procentuālais īpatsvars, kuriem novēroja pilnīgu atbildes reakciju, daļēju atbildes reakciju vai stabilu slimību erlotiniba un placebo grupās bija attiecīgi 44,0% un 27,5% (p=0,004).

Erlotiniba pozitīvo ietekmi uz dzīvildzi novēroja arī pacientiem, kuri nesasniedza objektīvu audzēja atbildes reakciju (pēc RECIST). Par to liecināja nāves riska attiecība 0,82 (95% TI no 0,68 līdz 0,99) pacientiem, kuru labākā atbildes reakcija bija stabila slimība vai progresējoša slimība.

Erlotiniba lietošana samazināja simptomus, nozīmīgi palielinot laiku līdz klepus, aizdusas un sāpju pastiprināšanās brīdim salīdzinājumā ar placebo.

Dubultmaskētā randomizētā III fāzes pētījumā (MO22162, CURRENTS), kurā tika salīdzināta divu erlotiniba devu (300 mg, salīdzinot ar 150 mg) lietošana aktīviem smēķētājiem (vidēji pēc 38 paciņgadiem) ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV otrās izvēles terapijā pēc nesekmīgas ķīmijterapijas, ir novērots, ka salīdzinājumā ar ieteicamās devas lietošanu, 300 mg erlotiniba deva nerada lielāku ieguvumu, vērtējot pēc dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) (attiecīgi, 7,00 nedēļas, salīdzinot ar 6,86 nedēļām).

Sekundārie mērķa kritēriji bija atbilstoši primārajam mērķa kritērijam un nebija OS atšķirības starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar 300 mg erlotiniba dienā un tiem, kuri saņēma 150 mg erlotiniba dienā (RA 1,03, 95% TI no 0,80 līdz 1,32). Drošuma dati 300 mg un 150 mg devām bija līdzīgi; tomēr tiem pacientiem, kuri saņēma lielāko erlotiniba devu, palielinājās izsitumu, intersticiālas plaušu slimības un caurejas gadījumu sastopamība. Pamatojoties uz pētījuma CURRENTS datiem, nebija pierādījumu par ieguvumu pacientiem, kuri aktīvi smēķē, lietojot lielāku 300 mg devu salīdzinājumā ar ieteicamo 150 mg devu.

Šajā pētījumā pacienti netika atlasīti pēc EGFR mutāciju statusa. Skatīt 4.2., 4.4., 4.5. un

5.2. apakšpunktu.

Aizkuņģa dziedzera vēzis (lietojot erlotinibu vienlaicīgi ar gemcitabīnu PA.3 pētījumā)

Erlotiniba lietošanas efektivitāte un drošums kombinācijā ar gemcitabīnu kā pirmās izvēles terapija tika vērtēts randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar lokāli progresējošu, nerezecējamu vai metastātisku aizkuņģa dziedzera vēzi. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu erlotinibu vai placebo vienu reizi dienā nepārtrauktā shēmā un gemcitabīnu intravenozi (1000 mg/m2, 1. cikls – 1., 8., 15., 22., 29., 36. un 43. dienā 8 nedēļu ciklā; 2. un turpmākie cikli – 1., 8. un 15. dienā 4 nedēļu ciklā [apstiprināto devu un lietošanas shēmu aizkuņģa dziedzera vēža ārstēšanai skatīt gemcitabīna zāļu aprakstā]). Erlotinibs vai placebo tika lietots iekšķīgi vienu reizi dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes attīstībai. Primārais mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze.

Pacientu sākotnējie demogrāfiskie dati un slimības raksturojums 2 ārstēšanas grupās – 100 mg erlotiniba kopā ar gemcitabīnu un placebo kopā ar gemcitabīnu – bija līdzīgs, izņemot nedaudz lielāku sieviešu procentuālo īpatsvaru erlotiniba/gemcitabīna grupā salīdzinājumā ar placebo/gemcitabīna grupu.

Sākotnējais stāvoklis

Erlotinibs

Placebo

Sievietes

51%

44%

Sākotnējais ECOG funkcionālais stāvoklis (PS) = 0

31%

32%

Sākotnējais ECOG funkcionālais stāvoklis (PS) = 1

51%

51%

Sākotnējais ECOG funkcionālais stāvoklis (PS) = 2

17%

17%

Metastātiska slimība sākotnējā stāvoklī

77%

76%

Dzīvildze tika vērtēta ārstēšanai paredzētā (intent-to-treat) populācijā, pamatojoties uz novērošanas dzīvildzes datiem. Rezultāti norādīti turpmāk tabulā (metastātiska un lokāli progresējoša audzēja grupas rezultāti iegūti pētnieciskās apakšgrupas analīzē).

Iznākums

Erlotinibs (mēneši)

Placebo (mēneši)

Δ

(mēneši)

Δ TI

Riska attiecība (RA)

RA TI

P-

vērtība

Kopējā populācija

Kopējās dzīvildzes mediāna

6,4

6,0

0,41

-0,54-1,64

0,82

0,69-0,98

0,028

Vidējā kopējā dzīvildze

8,8

7,6

1,16

-0,05-2,34

Populācija ar metastāzēm

Kopējās dzīvildzes mediāna

5,9

5,1

0,87

-0,26-1,56

0,80

0,66-0,98

0,029

Vidējā kopējā dzīvildze

8,1

6,7

1,43

0,17-2,66

Populācija ar lokālu progresēšanu

Kopējās dzīvildzes mediāna

8,5

8,2

0,36

-2,43-2,96

0,93

0,65-1,35

0,713

Vidējā kopējā dzīvildze

10,7

10,5

0,19

-2,43-2,69

Post-hoc analīzēs pierādīts, ka pacientiem ar labvēlīgu klīnisko stāvokli sākotnējā līmenī (zema sāpju intensitāte, laba dzīves kvalitāte un labs PS) iespējams lielāks ieguvums no erlotiniba terapijas. Ieguvums pārsvarā rodas zema sāpju intensitātes vērtējuma punktu skaita dēļ.

Post-hoc analīzēs pacientiem, kuri lietoja erlotinibu, un kuriem radās izsitumi, bija lielāka kopējā dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kuriem neradās izsitumi (OS mediāna 7,2, salīdzinot ar 5 mēnešiem, RA:0,61). 90% pacientu, kuri lietoja erlotinibu, pirmo 44 dienu laikā radās izsitumi. Laika mediāna līdz izsitumu sākumam bija 10 dienas.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus erlotinibam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās nesīkšūnu plaušu vēža un aizkuņģa dziedzera vēža indikācijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas maksimālā erlotiniba koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni pēc 4 stundām. Pētījumā veseliem brīvprātīgajiem tika noskaidrots, ka absolūtā biopieejamība ir 59%. Iedarbību pēc iekšķīgas lietošanas var palielināt uzturs.

Izkliede

Erlotiniba vidējais šķietamais izkliedes tilpums ir 232 l, un cilvēka organismā tas izplatās audzēja audos. Pētījumā 4 pacientiem (3 ar nesīkšūnu plaušu vēzi [NSŠPV] un 1 ar balsenes vēzi), kuri iekšķīgi saņēma 150 mg erlotiniba dienas devas, terapijas 9. dienā ķirurģiski izgrieztajos audzēja paraugos atklāja, ka erlotiniba koncentrācija vidēji ir 1185 ng/g audu. Tas atbilst vidēji 63% (robežās no 5 līdz 161%) maksimālās līdzsvara koncentrācijas plazmā. Primāro aktīvo metabolītu koncentrācija audzējā bija vidēji 160 ng/g audu, kas atbilst vidēji 113% (robežās no 88 līdz 130%) maksimālās līdzsvara koncentrācijas plazmā. Ar plazmas olbaltumiem saistās aptuveni 95%. Erlotinibs saistās ar seruma albumīnu un alfa-1 skābo glikoproteīnu (AAG).

Biotransformācija

Erlotinibs cilvēka organismā metabolizējas aknās ar aknu citohromu, galvenokārt CYP3A4 starpniecību, mazākā mērā ar CYP1A2 starpniecību. Erlotiniba metabolisko klīrensu, iespējams, papildina arī ārpusaknu CYP3A4 metabolisms zarnās, CYP1A1 metabolisms plaušās un 1B1 metabolisms audzēja audos.

Atklāti trīs galvenie metabolisma ceļi: 1) vienas vai abu sānu ķēžu O-demetilācija un pēc tam oksidācija līdz karboksilskābēm; 2) acetilēna grupas oksidācija un pēc tam hidrolīze līdz arilkarboksilskābei un 3) fenilacetilēna grupas aromātiskā hidroksilācija. Primārajiem erlotiniba metabolītiem OSI-420 un OSI-413, kas veidojas vienas no abu sānu ķēžu O-demetilācijā, neklīniskajos in vitro testos un in vivo audzēju modeļos ir erlotinibam līdzīga iedarbība. Plazmā to līmenis ir <10% erlotiniba, un tiem var būt erlotinibam līdzīga farmakokinētika.

Eliminācija

Erlotinibs tiek izvadīts galvenokārt metabolītu veidā ar fēcēm (>90%), nieru eliminācijai veidojot tikai nelielu daļu (aptuveni 9%) no iekšķīgi lietotās devas. Mazāk nekā 2% iekšķīgi lietotās devas tiek izvadīti pamatvielas veidā. populācijas farmakokinētikas analīze 591 pacientam, kas saņēma tikai erlotinibu, liecināja, ka vidējais šķietamais klīrenss ir 4,47 l/h ar eliminācijas pusperioda mediānu 36,2 stundas. Tāpēc paredzams, ka laiks līdz līdzsvara koncentrācijas plazmā sasniegšanai būs aptuveni 7-8 dienas.

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, netika novērota klīniski nozīmīga sakarība starp sagaidāmo šķietamo klīrensu un pacienta vecumu, ķermeņa masu, dzimumu un etnisko piederību. Pacienta faktori, kas korelēja ar erlotiniba farmakokinētiku, bija kopējā bilirubīna un AAG koncentrācija serumā un smēķēšana pašreiz. Paaugstināta kopējā bilirubīna un AAG koncentrācija serumā bija saistīta ar samazinātu erlotiniba klīrensu. Šo atšķirību klīniskā nozīme nav skaidra. Taču smēķētājiem bija palielināts erlotiniba klīrenss. Tas tika apstiprināts farmakokinētikas pētījumā nesmēķētājiem un smēķējošiem veseliem indivīdiem, kuri saņēma vienreizēju iekšķīgu erlotiniba 150 mg devu. Cmax ģeometriskā vidējā vērtība bija 1056 ng/ml nesmēķētajiem un 689 ng/ml smēķētājiem ar vidējo attiecību smēķētājiem pret nesmēķētājiem 65,2% (95% TI: 44,3 – 95,9, p = 0,031). AUC0-inf ģeometriskā vidējā vērtība bija 18726 ng•h/ml nesmēķētajiem un 6718 ng•h/ml smēķētājiem ar vidējo attiecību 35,9% (95% TI: 23,7 – 54,3, p < 0,0001). C24h ģeometriskā vidējā vērtība bija 288 ng/ml nesmēķētajiem un 34,8 ng/ml smēķētājiem ar vidējo attiecību 12,1% (95% TI: 4,82 – 30,2, p = 0,0001).

Pivotālā NSŠPV III fāzes pētījumā smēķētājiem erlotiniba līdzsvara stāvoklis tika panākts, ja koncentrācijas plazmā bija 0,65 µg/ml (n=16), kas bija aptuveni 2 reizes mazāka nekā bijušiem smēķētājiem vai pacientiem, kuri nekad nebija smēķējuši (1,28 µg/ml, n=108). Vienlaicīgi par 24% palielinājās šķietamais erlotiniba plazmas klīrenss. I fāzes devas palielināšanas pētījumā, kurā piedalījās smēķētāji ar NSŠPV, farmakokinētikas analīze līdzsvara stāvoklī liecināja, ka erlotiniba iedarbība pastiprinājās proporcionāli devai, ja erlotiniba deva tika palielināta no 150 mg līdz maksimālajai panesamajai devai – 300 mg. Līdzsvara stāvoklī zemākā koncentrācija plazmā, lietojot 300 mg devu, smēķētājiem šajā pētījumā bija 1,22 µg/ml (n=17). Skatīt 4.2., 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu.

Pamatojoties uz farmakokinētikas pētījumu rezultātiem, smēķētājiem jāiesaka pārtraukt smēķēšanu erlotiniba lietošanas laikā, jo citādi var samazināties tā koncentrācija plazmā.

Pamatojoties uz ā populācijas farmakokinētikas analīzi, opioīda klātbūtne palielināja iedarbību par aptuveni 11%.

Tika veikta otra populācijas farmakokinētikas analīze, kas ietvēra datus par erlotinibu 204 aizkuņģa dziedzera vēža pacientiem, kuri saņēma erlotinibu kopā ar gemcitabīnu. Šī analīze parādīja, ka kovariātas, kas ietekmēja erlotiniba klīrensu pacientiem aizkuņģa dziedzera pētījumā, bija ļoti līdzīgas tām, ko novēroja iepriekšējā monoterapijas farmakokinētikas analīzē. Nekāda jauna kovariātu ietekme netika atklāta. Vienlaicīga gemcitabīna lietošana neietekmēja erlotiniba plazmas klīrensu.

Pediatriskā populācija

Īpaši pētījumi bērniem nav veikti.

Gados vecāki cilvēki

Īpaši pētījumi gados vecākiem pacientiem nav veikti.

Aknu darbības traucējumi

Erlotinibs tiek izvadīts galvenokārt caur aknām. Pacientiem ar norobežotiem audzējiem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (7 – 9 punkti pēc Child-Pugh skalas) ģeometriskais vidējais erlotiniba AUC0-t un Cmax bija attiecīgi 27000 ng•h/ml un 805 ng/ml, salīdzinot ar 29300 ng•h/ml un 1090 ng/ml pacientiem ar normālu aknu darbību, tajā skaitā pacientiem ar primāru aknu vēzi vai metastāzēm aknās. Lai gan Cmax bija statistiski nozīmīgi zemāka pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, šī atšķirība nav uzskatāma par klīniski nozīmīgu. Dati par smagu aknu darbības traucējumu ietekmi uz erlotiniba farmakokinētiku nav pieejami. Populācijas farmakokinētikas analīzē paaugstināta kopējā bilirubīna koncentrācija plazmā bija saistīta ar lēnāku erlotiniba klīrensu.

Nieru darbības traucējumi

Erlotinibs un tā metabolīti netiek nozīmīgā daudzumā izvadīti caur nierēm, jo mazāk nekā 9% vienreizējas devas tiek izvadīti ar urīnu. Populācijas farmakokinētikas analīzē netika novērota klīniski nozīmīga sakarība starp erlotiniba klīrensu un kreatinīna klīrensu, taču par pacientiem ar kreatinīna klīrensu <15 ml/min dati nav pieejami.

Preklīniskie dati par drošumu

Ilgstošas lietošanas iedarbība, kas tika novērota vismaz vienai dzīvnieku sugai vai vienā pētījumā, bija ietekme uz radzeni (atrofija, čūlas), ādu (folikulāra deģenerācija un iekaisums, apsārtums un alopēcija), olnīcām (atrofija), aknām (aknu nekroze), nierēm (nieru papillārā nekroze un kanāliņu paplašināšanās) un kuņģa-zarnu traktu (aizkavēta kuņģa iztukšošanās un caureja). Samazinājās eritrocītu rādītāji, bet leikocītu, galvenokārt neitrofilo leikocītu, rādītāji palielinājās. Novēroja ar ārstēšanu saistītu ALAT, ASAT un bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanos. Šīs pārmaiņas novēroja, lietojot devas, kas bija ievērojami mazākas nekā atbilstoši klīniskā praksē lietojamās.

Pamatojoties uz darbības mehānismu, erlotinibs varētu būt teratogēns. Žurku un trušu reproduktīvās toksikoloģijas testu dati, lietojot devas, kas gandrīz sasniedza maksimālo panesamo devu un/vai mātītei toksiskas devas, liecināja par reproduktīvu (embriotoksicitāti žurkām, embriju uzsūkšanos un fetotoksicitāti trušiem) un attīstības (pavājināta mazuļu augšana un samazināta dzīvildze žurkām) toksicitāti, bet nebija teratogēnas un negatīvi neietekmēja auglību. Šo ietekmi novēroja, lietojot devas, kas bija atbilstošas klīniskajā praksē lietojamajām devām.

Erlotiniba rezultāti standarta genotoksicitātes pētījumos bija negatīvi. Divus gadus ilgos erlotiniba kancerogenitātes pētījumos ar pelēm un žurkām, kuru laikā dzīvnieki bija pakļauti tādai vielas iedarbībai, kas pārsniedz terapeitisko iedarbību cilvēkam (līdz pat 2 reizes un 10 reizes, attiecīgi pamatojoties uz Cmax un/vai AUC), iegūtie rezultāti bija negatīvi.

Žurkām pēc UV apstarošanas novēroja vieglu fototoksisku ādas reakciju.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze un kalcija hidrogēnfosfāts

A tipa nātrija cietes glikolāts

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Nātrija laurilsulfāts

Magnija stearāts (E470b)

Tabletes apvalks

Hipromeloze (E464)

Hidroksipropilceluloze (E463)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols

Nesaderība

Nav piemērojama.

Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Iepakojuma veids un saturs

oPA/Al/PVH/Al blisteri.

Katrā kartona kastītē 30 apvalkotās tabletes.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Zentiva k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praha 10, Čehija

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

[Aizpilda nacionāli]

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2019. gada jūnijs

SASKAŅOTS ZVA 08-08-2019

Organisma sistēma

Ļoti bieži

(≥ 1/10)

Bieži

(≥ 1/100 līdz

<1/10)

Retāk (≥ 1/1000

līdz <1/100)

Reti

(≥ 1/10 000 līdz

< 1/1000)

Ļoti reti

(< 1/10 000)

Acu bojājumi

- Keratīts

- Konjunktivīts1

- Skropstu izmaiņas 2

Radzenes perforācijas

Radzenes čūlas

Uveīts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

- Asiņošana no deguna

- Intersticiāla plaušu slimība (IPS)3

Kuņģa- zarnu trakta traucējumi

- Caureja7

-Kuņģa- zarnu trakta asiņošana4,7

- Kuņģa- zarnu trakta perforācijas7

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

- Aknu funkcionālo testu novirzes 5

- Aknu mazspēja6

Ādas un zemādas audu bojājumi

- Izsitumi

Alopēcija.

Sausa āda 1

-Paronīhija

-Folikulīts

Akne/aknes veida dermatīts

Ādas fisūras

Hirsutisms

Uzacu izmaiņas

Trausli un irdeni nagi

Vieglas ādas reakcijas, piemēram, hiperpigmentācija.

- Palmāri plantāras eritrodizestēzijas sindroms

- Stīvensa- Džonsona sindroms/toksiska epidermas nekrolīze7

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

- Nieru mazspēja1

Nefrīts1

Proteinūrija1

PAGE 1