Erlotinib Sandoz 150 mg apvalkotās tabletes
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Erlotinibum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
17-0123-01
17-0123
Lek Pharmaceuticals d.d., Slovenia; Remedica Ltd., Cyprus
12-JUN-17
11-JUN-22
Recepšu zāles
150 mg
Apvalkotā tablete
Ir apstiprināta
Sandoz d.d., Slovenia
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Erlotinib Sandoz 25 mg apvalkotās tabletes
Erlotinib Sandoz 100 mg apvalkotās tabletes
Erlotinib Sandoz 150 mg apvalkotās tabletes
Erlotinibum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
• Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
• Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
• Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
• Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Erlotinib Sandoz un kādam nolūkam to lieto
2. Kas Jums jāzina pirms Erlotinib Sandoz lietošanas
3. Kā lietot Erlotinib Sandoz
4. Iespējamās blakusparādības
5. Kā uzglabāt Erlotinib Sandoz
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Erlotinib Sandoz un kādam nolūkam to lieto
Erlotinib Sandoz satur aktīvo vielu erlotinibu. Erlotinib Sandoz ir zāles vēža ārstēšanai, kas kavē olbaltumvielas, ko sauc par epidermas augšanas faktora receptoru (EGFR), aktivitāti. Zināms, ka šī olbaltumviela piedalās vēža šūnu augšanā un izplatīšanās procesā.
Erlotinib Sandoz paredzēts lietošanai pieaugušajiem. Šīs zāles Jums var būt parakstītas tāpēc, ka Jums ir nesīkšūnu plaušu vēzis vēlīnā stadijā. Tās var parakstīt kā sākotnējo terapiju vai pamatterapiju, ja Jūsu slimības gaita pēc sākotnējās ķīmijterapijas nozīmīgi nemainās, ar nosacījumu, ka vēža šūnām ir noteiktas EGFR mutācijas. Tās var parakstīt arī tad, ja iepriekš veiktā ķīmijterapija nav varējusi palīdzēt apturēt Jūsu slimību.
Šīs zāles Jums var būt parakstītas arī kombinācijā ar citām zālēm, ko sauc par gemcitabīnu, ja Jums ir aizkuņģa dziedzera vēzis metastāžu stadijā.
2. Kas Jums jāzina pirms Erlotinib Sandoz lietošanas
Nelietojiet Erlotinib Sandoz šādos gadījumos:
• ja Jums ir alerģija pret erlotinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
• Ja Jūs lietojat citas zāles, kas var palielināt vai samazināt erlotiniba daudzumu Jūsu asinīs vai ietekmēt tā iedarbību (piemēram, tādas pretsēnīšu zāles kā ketokonazols, proteāzes inhibitori, eritromicīns, klaritromicīns, fenitoīns, karbamazepīns, barbiturāti, rifampicīns, ciprofloksacīns, omeprazols, ranitidīns, divšķautņu asinszāle vai proteasomu inhibitori), konsultējieties ar ārstu. Dažos gadījumos šīs zāles var pavājināt Erlotinib Sandoz iedarbību vai pastiprināt Erlotinib Sandoz izraisītās blakusparādības, un Jūsu ārstam var būt jāpielāgo ārstēšana. Erlotinib Sandoz lietošanas laikā ārsts var neārstēt Jūs ar šīm zālēm.
• Ja Jūs lietojat antikoagulantus (zāles, kas palīdz novērst trombozi vai asins recekļu rašanos, piemēram, varfarīnu), Erlotinib Sandoz var paaugstināt asiņošanas risku. Konsultējieties ar ārstu, viņam vajadzēs regulāri pārbaudīt Jūs, veicot noteiktas asins analīzes.
• Ja lietojat statīnus (zāles, kas samazina holesterīna līmeni asinīs), Erlotinib Sandoz var paaugstināt ar statīnu lietošanu saistītu muskuļu bojājumu risku, kas retos gadījumos var izraisīt nopietnu muskuļaudu sairšanu (rabdomiolīzi), izraisot nieru bojājumu – konsultējieties ar ārstu.
• Ja Jūs nēsājat kontaktlēcas un/vai Jums iepriekš ir bijušas acu problēmas, piemēram, izteikts acs sausums, acs priekšējās daļas (radzenes) iekaisums vai čūlas, tajā skaitā uz acs priekšējās daļas, pastāstiet to ārstam.
Skatīt arī tālāk “Citas zāles un Erlotinib Sandoz”.
Jums ir jāizstāsta ārstam:
• ja Jums pēkšņi ir apgrūtināta elpošana, kas ir saistīta ar klepu vai drudzi, jo ārstam varbūt vajadzēs Jūs ārstēt ar citām zālēm un pārtraukt Erlotinib Sandoz terapiju;
• ja Jums ir caureja, jo ārstam varbūt vajadzēs Jūs ārstēt ar pretcaurejas zālēm (piemēram, loperamīdu);
• nekavējoties, ja Jums ir smaga vai nepārejoša caureja, slikta dūša, ēstgribas zudums vai vemšana, jo ārstam varbūt jāpārtrauc Jūsu ārstēšana ar Erlotinib Sandoz un ārstēt Jūs slimnīcā;
• ja Jums ir stipras sāpes vēderā, smagas čūlas vai ādas lobīšanās. Ārstam var būt jāpārtrauc Jūsu ārstēšana uz laiku vai pilnīgi;
• ja Jums rodas akūts acs apsārtums vai tas pastiprinās un rodas sāpes acī, pastiprinās acs asarošana, rodas neskaidra redze un/vai jutība pret gaismu, lūdzam nekavējoties to pastāstīt savam ārstam vai medmāsai, jo Jums var būt nepieciešama neatliekama palīdzība (skatīt tālāk “Iespējamās blakusparādības”);
• ja Jūs lietojat arī statīnus, un Jums ir neizskaidrojamas muskuļu sāpes, jutīgums, vājums vai krampji. Ārstam var būt jāpārtrauc Jūsu ārstēšana uz laiku vai pilnīgi.
Skatīt arī 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”.
Aknu vai nieru slimība
Nav zināms, vai erlotiniba iedarbība mainās, ja Jūsu aknas vai nieres nedarbojas pienācīgi. Ja Jums ir smaga aknu vai nieru slimība, ārstēšana ar šīm zālēm nav ieteicama.
Glikuronizācijas traucējumi, piemēram, Žilbēra sindroms
Ja Jums ir glikuronizācijas traucējumi, piemēram, Žilbēra sindroms, ārstam Jūs jāārstē piesardzīgi.
Smēķēšana
Ja Jūs ārstē ar Erlotinib Sandoz, Jums ieteicams pārtraukt smēķēšanu, jo smēķēšana var samazināt šo zāļu daudzumu asinīs.
Bērni un pusaudži
Erlotinibs nav pētīts pacientiem līdz 18 gadu vecumam. Bērniem un pusaudžiem ārstēšana ar šīm zālēm nav ieteicama.
Citas zāles un Erlotinib Sandoz
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Erlotinib Sandoz kopā ar uzturu un dzērieniem
Nelietojiet Erlotinib Sandoz ēšanas laikā. Skatīt arī 3. punktu “Kā lietot Erlotinib Sandoz”.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ārstēšanas laikā ar Erlotinib Sandoz izsargājieties no grūtniecības. Ja Jums iespējama grūtniecība, ārstēšanas laikā, kā arī vismaz 2 nedēļas pēc pēdējās tabletes lietošanas izmantojiet piemērotu kontracepciju.
Ja ārstēšanas laikā ar Erlotinib Sandoz Jums iestājas grūtniecība, nekavējoties informējiet par to savu ārstu, kurš izlems, vai ārstēšanu drīkst turpināt.
Ārstēšanas laikā ar Erlotinib Sandoz nebarojiet bērnu ar krūti.
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Erlotinib Sandoz iespējamā ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus nav pētīta, tomēr ir maz ticams, ka Jūsu ārstēšana ietekmēs šīs spējas.
Erlotinib Sandoz satur laktozes monohidrātu
Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms Erlotinib Sandoz lietošanas konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Erlotinib Sandoz
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Tablete jālieto vismaz vienu stundu pirms vai divas stundas pēc ēšanas.
Ja Jums ir nesīkšūnu plaušu vēzis, parastā deva ir viena Erlotinib Sandoz 150 mg tablete katru dienu.
Ja Jums ir metastātisks aizkuņģa dziedzera vēzis, parastā deva ir viena Erlotinib Sandoz 100 mg tablete katru dienu. Erlotinib Sandoz lieto kombinācijā ar gemcitabīna terapiju.
Ārsts var pielāgot Jūsu lietoto devu ik pa 50 mg. Dažādām dozēšanas shēmām Erlotinib Sandoz ir pieejams pa 25 mg, 100 mg vai 150 mg.
Iekšķīgai lietošanai.
Ja esat lietojis Erlotinib Sandoz vairāk nekā noteikts
Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Jums var pastiprināties blakusparādības, un ārsts var pārtraukt Jūsu ārstēšanu.
Ja esat aizmirsis lietot Erlotinib Sandoz
Ja esat aizmirsis lietot vienu vai vairākas Erlotinib Sandoz devas, pēc iespējas ātrāk sazinieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Erlotinib Sandoz
Svarīgi ir turpināt Erlotinib Sandoz lietošanu katru dienu tik ilgi, cik ārsts to Jums ir parakstījis.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jums ir kāda no turpmāk minētajām blakusparādībām, pēc iespējas ātrāk sazinieties ar savu ārstu. Dažos gadījumos ārstam var būt jāsamazina Jūsu Erlotinib Sandoz deva vai jāpārtrauc ārstēšana:
• caureja un vemšana (ļoti bieži: var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem). Nepārejoša un smaga caureja var izraisīt pazeminātu kālija jonu koncentrāciju asinīs un nieru darbības traucējumus, īpaši tad, ja Jūs vienlaicīgi saņemat citus ķīmijterapijas līdzekļus. Ja Jums ir smagāka vai nepārejoša caureja, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, jo ārstam Jūs var būt jāārstē slimnīcā;
• konjunktivīta/keratokonjunktivīta (ļoti bieži: var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) un keratīta (bieži: var ietekmēt mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) izraisīts acu kairinājums;
• plaušu kairinājuma veids, ko sauc par intersticiālo plaušu slimību (retāk eiropiešiem (var ietekmēt mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem), biežāk japāņu izcelsmes pacientiem (var ietekmēt mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem). Šī slimība var būt saistīta arī ar Jūsu slimības dabīgo attīstību, un dažos gadījumos tā var beigties ar nāvi. Ja Jums attīstās tādi simptomi kā pēkšņi apgrūtināta elpošana kopā ar klepu vai drudzi, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, jo Jums var būt šī slimība. Ārsts var pieņemt lēmumu pilnīgi pārtraukt Jūsu ārstēšanu ar Erlotinib Sandoz;
• novērotas kuņģa–zarnu trakta perforācijas (retāk: var ietekmēt mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem). Ja Jums ir stipras sāpes vēderā, pastāstiet par to savam ārstam. Arī tad, ja Jums agrāk ir bijušas peptiskas čūlas vai divertikulīts, pastāstiet par to savam ārstam, jo tas var paaugstināt šo risku;
• retos gadījumos (reti: var ietekmēt ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem) novērota aknu mazspēja. Ja Jūsu asins analīžu rezultāti liecina par smagām aknu darbības izmaiņām, ārstam var būt jāpārtrauc Jūsu ārstēšana ar Erlotinib Sandoz.
Ļoti biežas blakusparādības (var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
• izsitumi, kas var rasties vai pastiprināties saules staru ietekmei pakļautajās ādas zonās. Ja esat pakļauts saules staru ietekmei, var būt ieteicams valkāt aizsargapģērbu un/vai izmantot aizsargkrēmu (piemēram, ar minerālvielām);
• infekcija;
• ēstgribas zudums, ķermeņa masas samazināšanās;
• depresija;
• galvassāpes, ādas jutības izmaiņas vai ekstremitāšu nejutība;
• apgrūtināta elpošana, klepus;
• slikta dūša;
• kairinājums mutes dobumā;
• sāpes vēderā, gremošanas traucējumi un gāzu uzkrāšanās;
• novirzes aknu darbību raksturojošo asins analīžu rezultātos;
• nieze, ādas sausums un matu izkrišana;
• nogurums, drudzis, drebuļi.
Biežas blakusparādības (var ietekmēt mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
• deguna asiņošana;
• kuņģa vai zarnu asiņošana;
• iekaisuma reakcijas ap nagiem;
• matu maisiņu infekcija;
• pinnes;
• ādas plaisāšana;
• pavājināta nieru darbība (lietojot neapstiprinātu indikāciju gadījumā kombinācijā ar ķīmijterapiju).
Retākas blakusparādības (var ietekmēt mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem):
• skropstu izmaiņas;
• pārmērīga ķermeņa un sejas apmatojuma augšana pēc vīrišķā tipa;
• uzacu izmaiņas;
• nagu trauslums un atdalīšanās.
Retas blakusparādības (var ietekmēt mazāk nekā 1 no 1 000 cilvēkiem):
• apsārtušas vai sāpīgas delnas vai pēdu apakšējās virsmas (palmāri plantārs eritrodizestēzijas sindroms).
Ļoti retas blakusparādības (var ietekmēt mazāk nekā 1 no 10 000 cilvēkiem):
• radzenes perforācijas vai čūlošanas gadījumi;
• ļoti izteikta pūslīšu veidošanās uz ādas vai ādas lobīšanās (liecina par iespējamu Stīvensa–Džonsona sindromu);
• acs krāsainās daļas iekaisums.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.
Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv
Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Erlotinib Sandoz
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz blistera pēc „EXP” un uz kastītes pēc “Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Erlotinib Sandoz satur
• Erlotinib Sandoz aktīvā viela ir erlotinibs.
Erlotinib Sandoz 25 mg apvalkotās tabletes
Katra apvalkotā tablete satur 25 mg erlotiniba (erlotiniba hidrohlorīda veidā).
Erlotinib Sandoz 100 mg apvalkotās tabletes
Katra apvalkotā tablete satur 100 mg erlotiniba (erlotiniba hidrohlorīda veidā).
Erlotinib Sandoz 150 mg apvalkotās tabletes
Katrā apvalkotā tablete satur 150 mg erlotiniba (erlotiniba hidrohlorīda veidā).
• Citas sastāvdaļas ir:
Tabletes kodols: laktozes monohidrāts, mikrokristāliskā celuloze (E460), A tipa nātrija cietes glikolāts, magnija stearāts (E470b).
Tabletes apvalks: polivinilspirts (E1203), titāna dioksīds (E171), makrogols 3350 (E1521), talks (E553b), A tipa metakrilskābes – etilakrilāta kopolimērs (1:1), nātrija hidrogēnkarbonāts.
Erlotinib Sandoz ārējais izskats un iepakojums:
Erlotinib Sandoz 25 mg: baltas līdz iedzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iegravētu ‘25’ vienā pusē, diametrs 6,1 mm ±5%.
Erlotinib Sandoz 100 mg: baltas līdz iedzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iegravētu ‘100’ vienā pusē, diametrs 8,9 mm ±5%.
Erlotinib Sandoz 150 mg: baltas līdz iedzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iegravētu ‘150’ vienā pusē, diametrs 10,5 mm ±5%.
Erlotinib Sandoz 25 mg, 100 mg un 150 mg pieejams OPA/alumīnija/PVH//alumīnija blisteriepakojumos pa 30 tabletēm, iepakoti kartona kastītēs.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Sandoz d.d.
Verovškova 57
SI-1000 Ljubljana
Slovēnija
Ražotājs
Remedica Ltd
Aharnon Street,
Limassol Industrial Estate,
Limassol 3056
Kipra
LEK Pharmaceuticals d.d.
Verovškova ulica 57
1526 Ljubljana
Slovēnija
Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:
Bulgārija Ерлотиниб Сандоз 25 mg, 100 mg, 150 mg филмирани таблетки
Igaunija Erlotinib Sandoz
Horvātija Erlotinib Sandoz 25 mg, 100 mg, 150 mg filmom obložene tablete
Latvija Erlotinib Sandoz 25 mg, 100 mg, 150 mg apvalkotās tabletes
Lietuva Erlotinib Sandoz 25 mg, 100 mg, 150 mg plėvele dengtos tabletės
Rumānija Erlotinib Sandoz 25mg comprimate filmate
Erlotinib Sandoz 100mg comprimate filmate
Erlotinib Sandoz 150mg comprimate filmate
Ungārija Erlotinib Sandoz 25 mg, 100 mg, 150 mg filmtabletta
Vācija Erlotinib – 1 A Pharma 25 mg, 100 mg, 150 mg Filmtabletten
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 06/2017
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Erlotinib Sandoz 25 mg apvalkotās tabletes
Erlotinib Sandoz 100 mg apvalkotās tabletes
Erlotinib Sandoz 150 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Erlotinib Sandoz 25 mg: katra apvalkotā tablete satur 25 mg erlotiniba (Erlotinibum) (erlotiniba hidrohlorīda veidā).
Erlotinib Sandoz 100 mg: katra apvalkotā tablete satur 100 mg erlotiniba (Erlotinibum) (erlotiniba hidrohlorīda veidā).
Erlotinib Sandoz 150 mg: katra apvalkotā tablete satur 150 mg erlotiniba (Erlotinibum) (erlotiniba hidrohlorīda veidā).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību:
Erlotinib Sandoz 25 mg: katra apvalkotā tablete satur 23,98 mg laktozes monohidrāta.
Erlotinib Sandoz 100 mg: katra apvalkotā tablete satur 95,93 mg laktozes monohidrāta.
Erlotinib Sandoz 150 mg: katra apvalkotā tablete satur 143,90 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Erlotinib Sandoz 25 mg: baltas līdz iedzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iegravētu ‘25’ vienā pusē, diametrs 6,1 mm ±5%.
Erlotinib Sandoz 100 mg: baltas līdz iedzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iegravētu ‘100’ vienā pusē, diametrs 8,9 mm ±5%.
Erlotinib Sandoz 150 mg: baltas līdz iedzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iegravētu ‘150’ vienā pusē, diametrs 10,5 mm ±5%.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Nesīkšūnu plaušu vēzis (NSŠPV)
Erlotinib Sandoz indicēts kā pirmās izvēles terapija pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV) ar epidermas augšanas faktora receptoru (EGFR) aktivācijas mutācijām.
Erlotinib Sandoz indicēts arī pārejai uz balstterapiju pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV ar EGFR aktivācijas mutācijām un stabilu slimību pēc pirmās izvēles ķīmijterapijas.
Erlotinib Sandoz indicēts arī pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV ārstēšanai pēc vismaz viena neveiksmīga ķīmijterapijas kursa.
Ordinējot Erlotinib Sandoz, jāņem vērā faktori, kas saistīti ar pagarinātu dzīvildzi.
Pacientiem ar epidermas augšanas faktora receptoru (Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR)-IHC negatīviem audzējiem ieguvums attiecībā uz dzīvildzi vai cita klīniski nozīmīga iedarbība nav pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Aizkuņģa dziedzera vēzis
Erlotinib Sandoz kombinācijā ar gemcitabīnu indicēts pacientu ar metastātisku aizkuņģa dziedzera vēzi ārstēšanai.
Ordinējot Erlotinib Sandoz, jāņem vērā faktori, kas saistīti ar pagarinātu dzīvildzi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Pacientiem ar lokāli progresējošu slimību labāku dzīvildzi nevar pierādīt.
4.2. Devas un lietošanas veids
Erlotinib Sandoz terapija jākontrolē ārstam ar pieredzi pretvēža terapijas izmantošanā.
Pacienti ar nesīkšūnu plaušu vēzi
Pirms Erlotinib Sandoz terapijas uzsākšanas pacientiem ar progresējošu vai metastātisku NSŠPV, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju, jānosaka EGFR mutācijas.
Ieteicamā Erlotinib Sandoz dienas deva ir 150 mg, ko lieto vismaz vienu stundu pirms vai divas stundas pēc ēšanas.
Pacienti ar aizkuņģa dziedzera vēzi
Ieteicamā Erlotinib Sandoz dienas deva ir 100 mg, ko lieto vismaz vienu stundu pirms vai divas stundas pēc ēšanas kombinācijā ar gemcitabīnu (skatīt gemcitabīna zāļu aprakstu par aizkuņģa dziedzera vēža indikāciju).
Pacientiem, kam pirmo 4 – 8 terapijas nedēļu laikā nerodas izsitumi, atkārtoti jāvērtē turpmākā ārstēšana ar Erlotinib Sandoz (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ja nepieciešama devas pielāgošana, tā pakāpeniski jāsamazina par 50 mg (skatīt 4.4. apakšpunktu). Erlotinib Sandoz ir pieejams 25 mg, 100 mg un 150 mg tabletēs.
Vienlaicīgas CYP3A4 substrātu un modulatoru lietošanas gadījumā var būt jāpielāgo deva (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: erlotinibs tiek eliminēts aknu metabolisma ceļā un izvadīts ar žulti. Lai arī erlotiniba iedarbība pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (7 – 9 punkti pēc Child-Pugh skalas) un pacientiem ar normālu aknu darbību bija līdzīga, lietojot Erlotinib Sandoz pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība. Ja rodas smagas blakusparādības, jāapsver Erlotinib Sandoz devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana. Erlotiniba lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (AsAT un AlAT > 5 x NAR) nav pētīta. Erlotinib Sandoz nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: erlotiniba lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna koncentrācija serumā >1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) nav pētīta. Ņemot vērā farmakokinētikas datus, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Erlotinib Sandoz lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav ieteicama.
Pediatriskā populācija: erlotiniba drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Erlotinib Sandoz lietošana bērniem nav ieteicama.
Smēķētāji: pierādīts, ka smēķēšana samazina erlotiniba iedarbību par 50 – 60%. Maksimālā panesamā Erlotinib Sandoz deva smēķētājiem ar NSŠPV bija 300 mg. Pacientiem, kas turpina smēķēt, nav noskaidrota devu, kas lielākas par ieteicamajām sākuma devām, efektivitāte un ilgtermiņa drošums (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu). Tādēļ cilvēkiem, kas pašlaik smēķē, jāiesaka atmest smēķēšanu, jo erlotiniba koncentrācija plazmā smēķētājiem ir zemāka nekā nesmēķētājiem.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret erlotinibu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
EGFR mutāciju statusa noteikšana
Nosakot pacientam EGFR statusu, svarīgi izvēlēties labi validētu un precīzu metodoloģiju, lai izvairītos no viltus negatīvu vai viltus pozitīvu rezultātu iegūšanas.
Smēķētāji
Smēķētājiem jāiesaka pārtraukt smēķēšanu, jo erlotiniba koncentrācija plazmā smēķētājiem ir zemāka, salīdzinot ar nesmēķētājiem. Samazināšanās pakāpe ir klīniski nozīmīga (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Intersticiāla plaušu slimība
Pacientiem, kuri saņēmuši erlotinibu nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV), aizkuņģa dziedzera vēža vai citu progresējošu norobežotu audzēju ārstēšanai, retāk ziņots par intersticiālai plaušu slimībai (IPS) līdzīgiem gadījumiem, tajā skaitā ar letālu iznākumu. Pivotālā NSŠPV pētījumā BR.21 intersticiālas plaušu slimības (IPS) sastopamība (0,8%) bija vienāda placebo un erlotiniba grupās. Aizkuņģa dziedzera vēža pētījumā kombinācijā ar gemcitabīnu IPS līdzīgu gadījumu sastopamība bija 2,5% erlotiniba un gemcitabīna grupā salīdzinājumā ar 0,4% ar placebo un gemcitabīnu ārstēto grupā. Kopējā sastopamība ar erlotinibu ārstētiem pacientiem visos pētījumos (arī nekontrolētos pētījumos un pētījumos ar vienlaicīgu ķīmijterapiju) bija aptuveni 0,6% salīdzinājumā ar 0,2% pacientiem, kuri lietoja placebo. Pacientiem, kuriem bija aizdomas par IPS līdzīgiem gadījumiem, atklātās diagnozes bija pneimonīts, apstarojuma pneimonīts, paaugstinātas jutības pneimonīts, intersticiāla pneimonija, intersticiāla plaušu slimība, obliterējošs bronhiolīts, plaušu fibroze, akūts respiratorā distresa sindroms (ARDS), alveolīts un plaušu infiltrācija. Simptomi sākās dažas dienas vai pat vairākus mēnešus pēc erlotiniba terapijas uzsākšanas. Bieži bija blakusfaktori vai veicinoši faktori, piemēram, vienlaicīgi vai iepriekš veikta ķīmijterapija, iepriekš veikta apstarošana, jau iepriekš diagnosticēta parenhimatoza plaušu slimība, metastātiska plaušu slimība vai plaušu infekcijas. Japāņu izcelsmes pacientiem IPS sastopamība bija lielāka (aptuveni 5%, mirstības rādītājs – 1,5%).
Pacientiem, kuriem pēkšņi rodas jauni un/vai progresējoši neizskaidrojami plaušu simptomi, piemēram, aizdusa, klepus un drudzis, Erlotinib Sandoz terapija jāpārtrauc uz laiku, kamēr tiek noskaidrota diagnoze. Pacientus, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar erlotinibu un gemcitabīnu, rūpīgi jānovēro, jo var attīstīties IPS līdzīga toksicitāte. Ja tiek atklāta IPS, Erlotinib Sandoz lietošana ir jāpārtrauc un jāuzsāk nepieciešamā atbilstošā ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Caureja, dehidratācija, elektrolītu līdzsvara traucējumi un nieru mazspēja
Caureja (tajā skaitā ļoti reti gadījumi ar letālu iznākumu) radusies aptuveni 50% pacientu, kuri lietojuši erlotinibu, un vidēji smaga vai smaga caureja jāārstē, piemēram, ar loperamīdu. Dažos gadījumos var būt jāsamazina deva. Klīniskajos pētījumos devu samazināja ik pa 50 mg.
Devas samazināšana ik pa 25 mg nav pētīta. Ja rodas smaga vai nepārejoša caureja, slikta dūša, anoreksija vai vemšana, kas saistīta ar dehidratāciju, erlotiniba terapija jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana, lai novērstu dehidratāciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Reti saņemti ziņojumi par hipokaliēmiju un nieru mazspēju (tajā skaitā ar letālu iznākumu). Daži gadījumi bija sekundāri smagai dehidratācijai caurejas, vemšanas un/vai anoreksijas dēļ, bet citus bija izraisījusi vienlaicīga ķīmijterapija. Smagākas vai ilgstošākas caurejas gadījumā vai gadījumos, kad rodas dehidratācija, īpaši pacientu grupās ar pastiprinošiem riska faktoriem (īpaši – vienlaicīga ķīmijterapija un citu zāļu lietošana, simptomi vai slimības vai citi predisponējoši stāvokļi, tajā skaitā liels vecums), erlotiniba terapija jāpārtrauc un jāveic atbilstoši pasākumi, lai nodrošinātu pacienta intensīvu intravenozu rehidratāciju. Turklāt pacientiem, kuriem pastāv dehidratācijas risks, jākontrolē arī nieru darbība un elektrolītu, tajā skaitā kālija, līmenis serumā.
Hepatīts, aknu mazspēja
Erlotiniba lietošanas laikā ziņots par retiem aknu mazspējas gadījumiem (tajā skaitā ar letālu iznākumu).
Veicinošie faktori bija jau pastāvoša aknu slimība vai vienlaicīga hepatotoksisku zāļu lietošana.
Tāpēc šādiem pacientiem jāapsver periodisku aknu darbības pārbaužu nepieciešamība. Ja aknu darbības izmaiņas ir smagas, erlotiniba lietošana ir jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu). Erlotinib Sandoz lietošana nav ieteicama pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.
Kuņģa-zarnu trakta perforācija
Lietojot erlotinibu, pacientiem ir paaugstināts retāk sastopamas kuņģa-zarnu trakta perforācijas risks (tajā skaitā daži gadījumi ar letālu iznākumu). Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto antiangiogēniskus līdzekļus, kortikosteroīdus, NPL un/vai ķīmijterapiju ar taksānu, vai kuriem anamnēzē ir peptiska čūla vai divertikulīta slimība, ir paaugstināts risks. Pacientiem, kuriem rodas kuņģa-zarnu trakta perforācija, Erlotinib Sandoz lietošana pilnīgi jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Bullozi un eksfoliatīvi ādas bojājumi
Ziņots par bulloziem, erozīviem un eksfoliatīviem ādas bojājumiem, tajā skaitā arī ļoti retiem gadījumiem ar aizdomām par Stīvensa-Džonsona sindromu/toksisku epidermas nekrolīzi, dažos gadījumos ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja rodas smagi bullozi, erozīvi vai eksfoliatīvi ādas bojājumi, ārstēšana ar Erlotinib Sandoz jāpārtrauc uz laiku vai pilnīgi. Pacientiem ar bulloziem un eksfoliatīviem ādas bojājumiem jāpārbauda ādas infekcijas esamība un jānozīmē ārstēšana atbilstoši vietējām ārstēšanas vadlīnijām.
Acu bojājumi
Pacientus, kuriem ir akūtas pazīmes vai simptomi, kas liecina par keratītu, piemēram, akūtu vai tā pasliktināšanos – acu iekaisums, asarošana, jutība pret gaismu, neskaidra redze, sāpes acī un/vai acu apsārtums) – nekavējoties jāsūta pie oftalmologa. Ja tiek apstiprināta čūlainā keratīta diagnoze, ārstēšanu ar Erlotinib Sandoz jāpārtrauc uz laiku vai pilnīgi. Ja keratīta diagnoze apstiprinās, rūpīgi jāapsver turpmākās ārstēšanas ieguvumi un riski. Erlotinib Sandoz piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem anamnēzē bijis keratīts, čūlainais keratīts vai smagas pakāpes acu sausums. Kontaktlēcu lietošana arī ir keratīta un čūlu rašanās riska faktors. Ziņots par ļoti retiem radzenes perforācijas vai čūlas rašanās gadījumiem erlotiniba lietošanas laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar citām zālēm
Spēcīgi CYP3A4 induktori var pavājināt erlotiniba efektivitāti, turpretim spēcīgi CYP3A4 inhibitori var izraisīt paaugstinātu toksicitāti. Jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar šāda veida līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Citi mijiedarbības veidi
Erlotinibam raksturīga samazināta šķīdība, ja pH ir augstāks par 5. Zāles, kas ietekmē kuņģa un zarnu trakta (KZT) augšējās daļas pH, piemēram, protonu sūkņa inhibitori, H2 antagonisti un antacīdi līdzekļi, var ietekmēt erlotiniba šķīdību un tādējādi tā biopieejamību. Erlotinib Sandoz devas palielināšana, lietojot to vienlaicīgi ar šiem līdzekļiem, nekompensēs iedarbības pavājināšanos. Erlotiniba un protonu sūkņa inhibitoru kombinācijas lietošana nav vēlama. Erlotiniba un H2 antagonistu vai antacīdu līdzekļu vienlaicīgas lietošanas ietekme nav zināma, tomēr ir iespējams, ka biopieejamība ir samazināta.
Tādēļ šo līdzekļu vienlaicīga lietošana nav vēlama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja Erlotinib Sandoz lietošanas laikā ir nepieciešama antacīdu līdzekļu lietošana, tie jālieto vismaz 4 stundas pirms vai 2 stundas pēc Erlotinib Sandoz dienas devas lietošanas.
Tabletes satur laktozi.
Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Erlotinibs un citi CYP substrāti
Erlotinibs ir spēcīgs CYP1A1 inhibitors un vidēji spēcīgs CYP3A4 un CYP2C8 inhibitors, kā arī spēcīgs UGT1A1 pastarpinātās glikuronizācijas inhibitors in vitro.
Spēcīgas CYP1A1 inhibīcijas fizioloģiskā nozīme nav zināma, jo cilvēka audos ir ļoti ierobežota CYP1A1 ekspresija.
Lietojot erlotinibu vienlaicīgi ar ciprofloksacīnu, vidēji spēcīgu CYP1A2 inhibitoru, erlotiniba iedarbība [AUC] būtiski palielinājās par 39%, bet statistiski nozīmīgas Cmax pārmaiņas netika novērotas. Līdzīgi, attiecīgi par 60% un 48% palielinājās aktīvā metabolīta iedarbība attiecībā uz AUC un Cmax. Šā palielinājuma klīniskā nozīme nav noteikta. Kombinējot erlotinibu ar ciprofloksacīnu vai spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem (piemēram, fluvoksamīnu), jāievēro piesardzība. Ja novēro ar erlotiniba lietošanu saistītas nevēlamās blakusparādības, erlotiniba devu var samazināt.
Iepriekšēja vai vienlaicīga ārstēšana ar erlotinibu nemainīja prototipisku CYP3A4 substrātu, midazolāma un eritromicīna klīrensu, bet samazināja midazolāma perorālo biopieejamību līdz 24%. Citā klīniskajā pētījumā novērots, ka erlotinibs neietekmē vienlaicīgi lietota CYP3A4/2C8 substrāta paklitaksela farmakokinētiku. Tāpēc nozīmīgas mijiedarbības iespējamība ar citu CYP3A4 substrātu metabolismu ir maz ticama.
Glikuronizācijas inhibīcija var izraisīt mijiedarbību ar zālēm, kas ir UGT1A1 substrāti un tiek izvadītas tikai un vienīgi ar šī mehānisma starpniecību. Pacientiem, kuriem ir zems UGT1A1 ekspresijas līmenis vai ģenētiski glikuronizācijas traucējumi (piemēram, Žilbēra slimība), var paaugstināties bilirubīna koncentrācija serumā, tāpēc viņi ir jāārstē piesardzīgi.
Erlotinibu cilvēka organismā aknās metabolizē aknu citohromi, galvenokārt CYP3A4, un mazākā apjomā CYP1A2. Erlotiniba metabolisko klīrensu, iespējams, papildina arī ārpusaknu CYP3A4 pastarpinātais metabolisms zarnās, CYP1A1 pastarpinātais metabolisms plaušās un CYP1B1 pastarpinātais metabolisms audzēja audos. Iespējama mijiedarbība ar aktīvajām vielām, ko metabolizē šie enzīmi vai kuras ir šo enzīmu inhibitori vai induktori.
Spēcīgi CYP3A4 aktivitātes inhibitori samazina erlotiniba metabolismu un paaugstina erlotiniba koncentrāciju plazmā. Klīniskajā pētījumā vienlaicīga erlotiniba un ketokonazola, kas ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors, lietošana (200 mg iekšķīgi divas reizes dienā 5 dienas) izraisīja erlotiniba kopējās iedarbības palielināšanos (par 86% AUC un par 69% Cmax). Tāpēc, kombinējot erlotinibu ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (t.i., ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu), proteāzes inhibitoriem, eritromicīnu vai klaritromicīnu, jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, erlotiniba deva ir jāsamazina, īpaši ja novēro toksicitāti.
Spēcīgi CYP3A4 aktivitātes induktori pastiprina erlotiniba metabolismu un nozīmīgi pazemina erlotiniba koncentrāciju plazmā. Klīniskajā pētījumā vienlaicīga erlotiniba un rifampicīna, kas ir spēcīgs CYP3A4 induktors, lietošana (600 mg iekšķīgi vienu reizi dienā 7 dienas) izraisīja erlotiniba AUC mediānas samazināšanos par 69%. Vienlaicīga rifampicīna lietošana kopā ar vienreizēju 450 mg erlotiniba devu izraisīja vidējo erlotiniba iedarbību (AUC) 57,5% no tās, ko novēroja pēc vienreizējas 150 mg erlotiniba devas lietošanas, ja netika lietots rifampicīns. Tāpēc jāizvairās no Erlotinib Sandoz lietošanas vienlaicīgi ar CYP3A4 induktoriem. Pacientiem, kuriem nepieciešama vienlaicīga ārstēšana ar Erlotinib Sandoz un spēcīgu CYP3A4 induktoru, piemēram, rifampicīnu, jāapsver devas palielināšana līdz 300 mg, stingri kontrolējot drošumu (tajā skaitā nieru un aknu darbību un elektrolītu līmeni serumā) un, ja panesība ir laba ilgāk nekā 2 nedēļas, var apsvērt devas palielināšanu līdz 450 mg, stingri kontrolējot drošumu. Iedarbības samazināšanās iespējama arī tad, ja vienlaicīgi lieto citus induktorus, piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu, barbiturātus vai divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum). Jāievēro piesardzība, lietojot šīs aktīvās vielas kombinācijā ar erlotinibu. Kad vien iespējams, jāapsver alternatīvas ārstēšanas iespējas ar zālēm, kurām nepiemīt spēcīga CYP3A4 induktora darbība.
Erlotinibs un kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulanti
Ziņots, ka pacientiem, kuri lieto erlotinibu, ir novērota mijiedarbība ar kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantiem, tajā skaitā varfarīnu, kā rezultātā pacientiem palielinājies Starptautiskais standartizētais koeficients (International Normalized Ratio - INR) un asiņošanas gadījumu biežums, kas dažreiz bija ar letālu iznākumu. Pacientiem, kuri lieto kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantus, regulāri jākontrolē jebkādas protrombīna laika vai INR izmaiņas.
Erlotinibs un statīni
Erlotinib Sandoz kombinācija ar statīniem var palielināt statīnu izraisītās miopātijas, kā arī reti novērotās rabdomiolīzes, rašanās iespēju.
Erlotinibs un smēķētāji
Farmakokinētiskās mijiedarbības pētījuma rezultāti liecina par nozīmīgu AUCinf, Cmax un koncentrācijas plazmā samazināšanos pēc 24 stundām attiecīgi 2,8, 1,5 un 9 reizes pēc erlotiniba lietošanas smēķētājiem, salīdzinot ar nesmēķētājiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc pacienti, kuri vēl arvien smēķē, jāmudina pārtraukt smēķēšanu pēc iespējas ātrāk pirms Erlotinib Sandoz lietošanas uzsākšanas, jo citādi pazemināsies erlotiniba koncentrācija plazmā. Pavājinātās iedarbības klīniskais efekts nav formāli novērtēts, bet tas varētu būt klīniski nozīmīgs.
Erlotinibs un P-glikoproteīna inhibitori
Erlotinibs ir P-glikoproteīna aktīvās vielas transportvielas substrāts. Lietojot vienlaicīgi ar P-glikoproteīna inhibitoriem, piemēram, ciklosporīnu un verapamilu, var mainīties erlotiniba izkliede un/vai eliminācija. Šīs mijiedarbības sekas, piemēram, attiecībā uz CNS toksicitāti, nav noteiktas. Šādās situācijās jāievēro piesardzība.
Erlotinibs un zāles, kas ietekmē pH
Erlotinibam raksturīga samazināta šķīdība, ja pH ir augstāks par 5. Zāles, kas ietekmē kuņģa un zarnu trakta (KZT) augšdaļas pH, var ietekmēt erlotiniba šķīdību un, tādējādi, tā biopieejamību. Erlotiniba vienlaicīga lietošana ar omeprazolu, protonu sūkņa inhibitoru (PSI), samazināja erlotiniba iedarbību [AUC] un maksimālo koncentrāciju [Cmax] attiecīgi par 46% un 61%. Tmax vai eliminācijas pusperiods nemainījās. Vienlaicīga erlotiniba lietošana ar 300 mg H2 receptoru antagonista ranitidīna samazināja erlotiniba iedarbību [AUC] un maksimālo koncentrāciju [Cmax] attiecīgi par 33% un 54%. Erlotinib Sandoz devas palielināšana, lietojot to vienlaicīgi ar šiem līdzekļiem, nekompensēs iedarbības pavājināšanos. Tomēr, lietojot erlotinibu pārmaiņus 2 stundas pirms vai 10 stundas pēc ranitidīna 150 mg divas reizes dienā, erlotiniba iedarbība [AUC] un maksimālā koncentrācija [Cmax] samazinājās tikai par attiecīgi 15% un 17%. Antacīdu ietekme uz erlotiniba uzsūkšanos nav pētīta, taču iespējama samazināta uzsūkšanās, radot zemāku koncentrāciju plazmā. Kopumā nav vēlama erlotiniba un protonu sūkņa inhibitoru kombinācijas lietošana. Ja Erlotinib Sandoz lietošanas laikā antacīdu līdzekļu lietošana ir nepieciešama, tie jālieto vismaz 4 stundas pirms vai 2 stundas pēc Erlotinib Sandoz dienas devas lietošanas. Ja apsver ranitidīna lietošanu, tas jālieto pārmaiņus, proti, Erlotinib Sandoz jālieto vismaz 2 stundas pirms vai 10 stundas pēc ranitidīna lietošanas.
Erlotinibs un gemcitabīns
Ib fāzes pētījumā nekonstatēja nozīmīgu gemcitabīna ietekmi uz erlotiniba farmakokinētiku, nebija arī nozīmīgas erlotiniba ietekmes uz gemcitabīna farmakokinētiku.
Erlotinibs un karboplatīns/paklitaksels
Erlotinibs paaugstina platīna koncentrāciju. Klīniskajā pētījumā erlotiniba lietošana vienlaicīgi ar karboplatīnu un paklitakselu izraisīja kopējā platīna AUC0-48 palielināšanos par 10,6%. Lai gan statistiski nozīmīgs, šīs atšķirības apmērs netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu. Klīniskajā praksē var būt citi blakusfaktori, kas izraisa palielinātu karboplatīna iedarbību, piemēram, nieru darbības traucējumi. Nozīmīgas karboplatīna vai paklitaksela ietekmes uz erlotiniba farmakokinētiku nebija.
Erlotinibs un kapecitabīns
Kapecitabīns var paaugstināt erlotiniba koncentrāciju. Lietojot erlotinibu kombinācijā ar kapecitabīnu, konstatēja statistiski nozīmīgu erlotiniba AUC palielināšanos un Cmax paaugstināšanos, kas tuva normas augšējai robežai, salīdzinot ar rādītājiem, kas novēroti citā pētījumā, kurā erlotinibu lietoja monoterapijā. Erlotinibs nozīmīgi neietekmēja kapecitabīna farmakokinētiku.
Erlotinibs un proteasomu inhibitori
Darbības mehānisma dēļ proteasomu inhibitori, tajā skaitā bortezomibs, varētu ietekmēt EGFR inhibitoru, tajā skaitā erlotiniba, iedarbību. Šādu ietekmi apstiprina neliels klīnisko datu un preklīnisko pētījumu datu apjoms, kas liecina par proteasomu izraisītu EGFR sabrukšanu.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par erlotiniba lietošanu grūtniecēm nav pietiekami. Pētījumos ar dzīvniekiem nav pierādīta teratogēna ietekme vai patoloģisku dzemdību izraisīšana. Tomēr nevar izslēgt nevēlamas ietekmes iespējamību uz grūtniecību, jo pētījumos ar žurkām un trušiem palielinājās embrija/augļa mirstība (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms.
Reproduktīvā vecuma sievietes
Reproduktīvā vecuma sievietēm Erlotinib Sandoz terapijas laikā jāizsargājas no grūtniecības. Ārstēšanas laikā, kā arī vismaz 2 nedēļas pēc ārstēšanas pabeigšanas jāizmanto piemēroti pretapaugļošanās līdzekļi. Grūtniecei ārstēšanu drīkst turpināt tikai tad, ja iespējamais ieguvums mātei ir lielāks nekā risks auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai erlotinibs izdalās mātes pienā. Iespējamā kaitējuma dēļ zīdainim Erlotinib Sandoz lietošanas laikā mātei jāiesaka nebarot bērnu ar krūti.
Fertilitāte
Pētījumos ar dzīvniekiem nav pierādīta kaitīga ietekme uz fertilitāti. Tomēr nevēlamu ietekmi uz fertilitāti nevar izslēgt, jo pētījumos ar dzīvniekiem novēroja ietekmi uz reproduktīvajiem rādītājiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti; tomēr erlotiniba lietošanas laikā nav novēroti garīgo spēju traucējumi.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Nesīkšūnu plaušu vēzis (erlotinibs monoterapijas veidā)
Randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (BR.21; erlotinibu lietojot kā otrās izvēles terapiju) izsitumi (75 %) un caureja (54 %) bija visbiežāk novērotās blakusparādības (BP). Vairums bija 1./2. smaguma pakāpes un izzuda bez ārstēšanas. 3./4. pakāpes izsitumi un caureja radās attiecīgi 9 % un 6 % ar erlotinibu ārstēto pacientu, katras blakusparādības dēļ 1 % pacientu pārtrauca pētījumu. Devas samazināšana izsitumu un caurejas dēļ bija nepieciešama attiecīgi 6 % un 1 % pacientu. BR.21 pētījumā laika mediāna līdz izsitumu parādīšanās brīdim bija 8 dienas un laika mediāna līdz caurejas rašanās brīdim bija 12 dienas.
Parasti izsitumi izpaužas vieglu vai vidēji smagu eritematozu un papulopustulāru izsitumu veidā, un var rasties vai pastiprināties saules starojumam pakļautos ādas apvidos. Pacientiem, kuri uzturas saulē, var ieteikt valkāt aizsargājošu apģērbu un/vai lietot krēmu ar saules aizsargfiltru (piemēram, minerālus saturošu līdzekļu).
Blakusparādības, kas biežāk (≥3%) nekā placebo grupās radās ar erlotinibu ārstētajiem pacientiem pivotālajā BR.21 pētījumā un vismaz 10% pacientu erlotiniba grupā, pēc Nacionālā Vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (NCI‑CTC) pakāpes apkopotas 1. tabulā.
Blakusparādību sastopamības iedalījumam izmantoti šādi termini: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), ieskaitot atsevišķus gadījumus.
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
1. tabula. BR.21 pētījumā ļoti bieži novērotās BP
| Erlotinibs N = 485 |
Placebo N = 242 |
|||||
| NCI‑CTC pakāpe | Jebkuras pakāpes | 3. | 4. | Jebkuras pakāpes | 3. | 4. |
| MedDRA ieteicamais termins | % | % | % | % | % | % |
| Kopējais pacientu skaits ar BP | 99 | 40 | 22 | 96 | 36 | 22 |
Infekcijas un infestācijas Infekcija* |
24 | 4 | 0 | 15 | 2 | 0 |
Vielmaiņas un uztures traucējumi Anoreksija |
52 | 8 | 1 | 38 | 5 | <1 |
Acu bojājumi Keratoconjunctivitis sicca Konjunktivīts |
12 12 |
0 <1 |
0 0 |
3 2 |
0 <1 |
0 0 |
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Aizdusa Klepus |
41 33 |
17 4 |
11 0 |
35 29 |
15 2 |
11 0 |
Kuņģa‑zarnu trakta traucējumi Caureja** Slikta dūša Vemšana Stomatīts Vēdera sāpes |
54 33 23 17 11 |
6 3 2 <1 2 |
<1 0 <1 0 <1 |
18 24 19 3 7 |
<1 2 2 0 1 |
0 0 0 0 <1 |
Ādas un zemādas audu bojājumi Izsitumi*** Nieze Sausa āda |
75 13 12 |
8 <1 0 |
<1 0 0 |
17 5 4 |
0 0 0 |
0 0 0 |
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Nogurums |
52 | 14 | 4 | 45 | 16 | 4 |
* Smagas infekcijas ar neitropēniju vai bez tās: pneimonija, sepse un celulīts.
** Var izraisīt dehidratāciju, hipokaliēmiju un nieru mazspēju.
*** Izsitumi bija aknes veida dermatīts.
Divos citos dubultmaskētos, randomizētos, placebo kontrolētos 3. fāzes pētījumos – BO18192 (SATURN) un BO25460 (IUNO) – erlotinibu lietoja uzturošā terapijā pēc pirmās izvēles ķīmijterapijas. Šajos pētījumos kopā piedalījās 1532 pacienti ar progresējošu, recidivējušu vai metastātisku NSŠPV pēc pirmās izvēles, platīnu saturošas standartterapijas, un šiem pacientiem jauni drošuma signāli netika atklāti.
BO18192 un BO25460 pētījumā ar erlotinibu ārstētiem pacientiem biežākās blakusparādības bija izsitumi un caureja (skatīt 2. tabulu). Nevienā no pētījumiem netika novēroti 4. pakāpes izsitumi vai caureja. BO18192 pētījumā erlotiniba lietošana izsitumu vai caurejas dēļ bija jāpārtrauc attiecīgi 1% un < 1% pacientu, bet BO25460 pētījumā izsitumu vai caurejas dēļ šo zāļu lietošana nebija jāpārtrauc nevienam pacientam. BO18192 pētījumā izsitumu vai caurejas dēļ Erlotinib Sandoz devas maiņa (lietošanas pārtraukšana uz laiku vai devas samazināšana) bija nepieciešama attiecīgi 8,3% un 3% pacientu, bet BO25460 pētījumā – attiecīgi 5,6% un 2,8% pacientu.
2. tabula. Biežākās blakusparādības BO18192 (SATURN) un BO25460 (IUNO) pētījumā
| BO18192 (SATURN)* | BO25460 (IUNO)* | |||
|---|---|---|---|---|
Erlotinibs n = 433 |
Placebo n = 445 |
Erlotinibs n = 322 |
Placebo n = 319 |
|
| % | % | % | % | |
| Izsitumi, visas smaguma pakāpes | 49,2 | 5,8 | 39,4 | 10,0 |
| 3. pakāpe | 6,0 | 0 | 5,0 | 1,6 |
| Caureja, visas smaguma pakāpes | 20,3 | 4,5 | 24,2 | 4,4 |
| 3. pakāpe | 1,8 | 0 | 2,5 | 0,3 |
*Populācija, kurā tika analizēts drošums.
Atklātā, randomizētā III fāzes pētījumā ML20650, kurā piedalījās 154 pacienti, erlotiniba kā pirmās izvēles terapijas pacientiem ar NSŠPV, kuriem ir EGFR aktivējošas mutācijas, drošums tika novērtēts 75 pacientiem, un šiem pacientiem netika novēroti nekādi jauni signāli saistībā ar drošumu.
Visbiežāk novērotās blakusparādības ar erlotinibu ārstētajiem pacientiem pētījumā ML20650 bija izsitumi un caureja (jebkādas pakāpes — attiecīgi 80% un 57% pacientu); vairumā gadījumu tās bija 1./2. smaguma pakāpes un ārstējamas bez terapeitiskas iejaukšanās. 3. pakāpes izsitumi un caureja radās attiecīgi 9% un 4% pacientu. 4. pakāpes izsitumus vai caureju nenovēroja. Gan izsitumu, gan caurejas dēļ erlotiniba lietošana bija jāpārtrauc 1% pacientu. Devas mainīšana (lietošanas pārtraukšana vai devas samazināšana) izsitumu un caurejas dēļ bija nepieciešama attiecīgi 11% un 7% pacientu.
Aizkuņģa dziedzera vēzis (lietojot erlotinibu vienlaicīgi ar gemcitabīnu)
Biežāk novērotās blakusparādības pivotālajā pētījumā PA.3 pacientiem ar aizkuņģa dziedzera vēzi, kuri saņēma 100 mg erlotiniba un gemcitabīnu, bija nogurums, izsitumi un caureja. Erlotiniba un gemcitabīna grupā par 3./4. pakāpes izsitumiem un caureju ziņoja 5% pacientu (par katru blakusparādību). Laika mediāna līdz izsitumu un caurejas parādīšanās brīdim bija attiecīgi 10 dienas un 15 dienas. Gan izsitumu, gan caurejas dēļ 2% pacientu bija jāsamazina deva un līdz 1% pacientu, kuri saņēma erlotinibu un gemcitabīnu, bija jāpārtrauc dalība pētījumā.
Blakusparādības, kas biežāk (≥3%) radās ar 100 mg erlotiniba kopā ar gemcitabīnu ārstētajiem pacientiem, salīdzinot ar placebo un gemcitabīna grupu, pivotālajā pētījumā PA.3, un vismaz 10% pacientu 100 mg erlotiniba un gemcitabīna grupā, apkopotas 3. tabulā atbilstoši Nacionālā Vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria; NCI-CTC) pakāpei.
Blakusparādību sastopamības iedalījumam izmantoti šādi termini: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), ieskaitot atsevišķus gadījumus.
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
3. tabula. Ļoti bieži sastopamas BP pētījumā PA.3 (100 mg grupa)
| Erlotinibs N = 259 |
Placebo N = 256 |
|||||
| NCI-CTC pakāpe | Jebkuras pakāpes | 3. | 4. | Jebkuras pakāpes | 3. | 4. |
| MedDRA ieteiktais termins | % | % | % | % | % | % |
| Kopējais pacientu skaits ar jebkuru BP | 99 | 48 | 22 | 97 | 48 | 16 |
Infekcijas un infestācijas Infekcija* |
31 | 3 | <1 | 24 | 6 | <1 |
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ķermeņa masas samazināšanās |
39 | 2 | 0 | 29 | <1 | 0 |
Psihiskie traucējumi Depresija |
19 | 2 | 0 | 14 | <1 | 0 |
Nervu sistēmas traucējumi Galvassāpes Neiropātija |
15 13 |
<1 1 |
0 <1 |
10 10 |
0 <1 |
0 0 |
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Klepus |
16 | 0 | 0 | 11 | 0 | 0 |
Kuņģa‑zarnu trakta traucējumi Caureja** Stomatīts Dispepsija Meteorisms |
48 22 17 13 |
5 <1 <1 0 |
<1 0 0 0 |
36 12 13 9 |
2 0 <1 <1 |
0 0 0 0 |
Ādas un zemādas audu bojājumi Izsitumi*** Matu izkrišana |
69 14 |
5 0 |
0 0 |
30 11 |
1 0 |
0 0 |
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Nogurums Pireksija Drebuļi |
73 36 12 |
14 3 0 |
2 0 0 |
70 30 9 |
13 4 0 |
2 0 0 |
*Smagas infekcijas ar neitropēniju vai bez tās bija pneimonija, sepse un celulīts.
** Var izraisīt dehidratāciju, hipokaliēmiju un nieru mazspēju.
*** Izsitumi bija aknes veida dermatīts.
Citi novērojumi
Erlotiniba lietošanas drošuma novērtējums pamatojas uz datiem par vairāk nekā 1500 pacientiem, kuri tika ārstēti vismaz ar vienu 150 mg erlotiniba devu monoterapijas veidā, kā arī vairāk nekā 300 pacientiem, kuri saņēma 100 mg vai 150 mg erlotiniba kombinācijā ar gemcitabīnu.
Pacientiem, kuri saņēma erlotiniba monoterapiju, kā arī pacientiem, kuri saņēma erlotinibu vienlaicīgi ar ķīmijterapiju, novērotas tālāk minētās blakusparādības.
Ļoti bieži novērojamās BP no BR.21 un PA.3 pētījumiem norādītas 1. un 3. tabulā, bet citas BP, tajā skaitā no citiem pētījumiem, apkopotas 4. tabulā.
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
4. tabula. BP apkopojums pēc sastopamības biežuma kategorijām
| Orgānu sistēma | Ļoti bieži (≥ 1/10) |
Bieži ((≥≥1/100 līdz <1/10) | Retāk (≥ 1/1000 līdz <1/100) | Reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000) |
Ļoti reti (< 1/10 000) |
| Acu bojājumi | - Keratīts - Konjunktivīts 1 |
- Skropstu pārmaiņas 2 | - Radzenes perforācijas - Radzenes čūlas - Uveīts |
||
| Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības | - Asiņošana no deguna - Nopietna intersticiāla plaušu slimība (IPS) 3 |
||||
| Kuņģa-zarnu trakta traucējumi | - Caureja7 | -Kuņģa-zarnu trakta asiņošana 4,7 | Kuņģa- zarnu trakta perforācijas7 | ||
| Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi | - Aknu funkcionā-lo testu novirzes 5 | - Aknu mazspēja 6 | |||
| Ādas un zemādas audu bojājumi | - Alopēcija. - Sausa āda 1 - Paronīhija -Folikulīts - Akne/aknes veida dermatīts - Ādas fisūras |
- Hirsūtisms - Uzacu pārmaiņas - Trausli un irdeni nagi. - Vieglas ādas reakcijas, piemēram, hiperpigmentāci-ja. |
- Palmāri plantāras eritrodizestēzijas sindroms | - Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas nekrolīze 7 | |
| Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi | - Nieru mazspēja1 | - Nefrīts1 - Proteinūrija1 |
1 Klīniskajā pētījumā PA.3.
2 Tajā skaitā skropstu ieaugšana, pārmērīga skropstu augšana un biezuma palielināšanās.
3 Tajā skaitā nāves gadījumi pacientiem, kuri erlotinibu saņēmuši NSŠPV vai citu progresējošu norobežotu audzēju ārstēšanai (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielāka sastopamība novērota japāņu izcelsmes pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4 Klīnisko pētījumu laikā daži gadījumi bija saistīti ar vienlaicīgu varfarīna lietošanu un daži – ar vienlaicīgu NPL lietošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
5 Tajā skaitā paaugstināta alanīnaminotransferāzes [AlAT], aspartātaminotransferāzes [AsAT] un bilirubīna koncentrācija. Šī parādība klīniskajā pētījumā PA.3 ir novērota ļoti bieži, bet klīniskajā pētījumā BR.21 – bieži. Lielākajā daļā gadījumi bija viegli vai vidēji smagi, pārejoši vai saistīti ar metastāzēm aknās.
6 Tajā skaitā nāves gadījumi. Veicinošie faktori bija jau iepriekš esoša aknu slimība vai vienlaicīga hepatotoksisku zāļu lietošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).
7 Tajā skaitā nāves gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv
4.9. Pārdozēšana
Simptomi
Veseliem cilvēkiem ir panesamas vienreizējas iekškīgi lietotas erlotiniba devas līdz 1000 mg un vēža pacientiem – līdz 1600 mg. Atkārtotām 200 mg devām divas reizes dienā veseliem cilvēkiem bija slikta panesamība jau tikai pēc dažu dienu lietošanas. Ņemot vērā šo pētījumu datus, lietojot par ieteicamo lielāku devu, iespējamas smagas nevēlamas blakusparādības, piemēram, caureja, izsitumi un varbūt arī aknu aminotransferāžu aktivitātes paaugstināšanās.
Ārstēšana
Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, Erlotinib Sandoz lietošana uz laiku jāpārtrauc un jāuzsāk simptomātiska ārstēšana.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitors, ATĶ kods: L01XE03
Darbības mehānisms
Erlotinibs ir epidermas augšanas faktora receptoru/cilvēka epidermas augšanas faktora 1. tipa receptoru (EGFR, pazīstams arī kā HER1) tirozīnkināzes inhibitors. Erlotinibs spēcīgi inhibē intracellulāro EGFR fosforilēšanos. EGFR ir ekspresēts uz veselu šūnu un vēža šūnu virsmas. Neklīniskajos modeļos EGFR fosfotirozīna inhibīcija izraisa šūnu stāzi un/vai bojāeju.
EGFR mutācijas var izraisīt būtisku antiapoptotisko un proliferācijas signālceļu aktivāciju. Erlotiniba izteiktā spēja bloķēt EGFR-mediēto signālceļu šādos audzējos ar EGFR mutācijām ir saistīta ar erlotiniba ciešo saistīšanos pie ATF piesaistīšanās vietas mutējušajā EGFR kināzes domēnā. Tā kā tiek bloķēta lejupejošā signālu kaskāde, tiek pārtraukta šūnu proliferācija un inducēta to bojāeja, realizējoties iekšējiem apoptozes ceļiem. Audzēju regresija ir novērota modeļos ar pelēm, kurām ir forsēta šādu EGFR aktivējošu mutāciju ekspresija.
Klīniskā efektivitāte
- Pirmās izvēles nesīkšūnu plaušu vēža terapija pacientiem ar EGFR aktivācijas mutācijām (lietojot erlotinibu monoterapijā)
Erlotiniba efektivitāte, lietojot to kā pirmās izvēles terapiju pacientiem ar EGFR aktivācijas mutācijām NSŠPV gadījumā, tika pierādīta randomizētā, atklātā III fāzes pētījumā (ML20650, EURTAC). Šajā pētījumā piedalījās baltās rases pacienti ar metastātisku vai lokāli progresējošu NSŠPV (IIIB un IV stadija), kuri iepriekš nebija saņēmuši ķīmijterapiju vai jebkāda veida sistēmisku pretaudzēju terapiju progresējošas slimības ārstēšanai un kuriem bija mutācijas EGFR tirozīnkināzes domēnā (19. eksona delēcija vai 21. eksona mutācija). Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu 150 mg erlotiniba dienā vai līdz pat 4 platīnu saturošas dupleta ķīmijterapijas ciklus.
Primārais mērķa kritērijs bija pētnieka novērtētā dzīvildze bez slimības progresēšanas (Progression Free Survival – PFS). Efektivitātes rezultāti apkopoti 5.tabulā.
1.attēls. Pētnieka novērtētās PFS Kaplan-Meier līkne pētījumā ML20650 (EURTAC) (2012.gada aprīlis – datu apkopošanas datums)
5. tabula. Erlotiniba efektivitātes rezultāti salīdzinājumā ar ķīmijterapiju pētījumā ML20650 (EURTAC)
| Erlotinibs | Ķīmijterapija | Riska attiecība (RA) (95% TI) |
p vērtība | ||
|---|---|---|---|---|---|
Iepriekš plānotā starpposma analīze (35% OS periods) (n=153) Datu apkopošanas datums: 2010.gada augusts |
n=77 | n=76 | |||
Primārais mērķa kritērijs: dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival - PFS, mediāna mēnešos)* Pētnieka vērtējums ** Neatkarīgs pārskats ** |
9,4 10,4 |
5,2 5,4 |
0,42 [0,27-0,64] 0,47 [0,27-0,78] |
p<0,0001 p=0,003 |
|
| Labākā objektīvā atbildes reakcija (CR/PR) | 54,5% | 10,5% | p<0,0001 | ||
| Kopējā dzīvildze (overall survival – OS; mēneši) | 22,9 | 18,8 | 0,80 [0,47-1,37] |
p=0,4170 | |
Pētnieciskā analīze (40% OS periods) (n=173) Datu apkopošanas datums: 2011.gada janvāris |
n=86 | n=87 | |||
| PFS (mediāna mēnešos), pētnieka vērtējums | 9,7 | 5,2 | 0,37 [0,27-0,54] |
p<0,0001 | |
| Labākā objektīvā atbildes reakcija (CR/PR) | 58,1% | 14,9% | p<0,0001 | ||
| OS (mēneši) | 19,3 | 19,5 | 1,04 [0,65-1,68] |
p=0,8702 | |
Atjaunotā analīze (62% OS periods) (n=173) Datu apkopošanas datums: 2012.gada aprīlis |
n=86 | n=87 | |||
| PFS (mediāna mēnešos) | 10,4 | 5,1 | 0,34 [0,23-0,49] |
p<0,0001 | |
| OS*** (mēneši) | 22,9 | 20,8 | 0,93 [0,64-1,36] |
p=0,7149 |
CR=pilnīga atbildes reakcija (complete response); PR=daļēja atbildes reakcija (partial response).
* Novērota slimības progresēšanas vai mirstības riska samazināšanās par 58%.
** Kopējais atbilstības rādītājs starp pētnieka un neatkarīgas pārskata komitejas novērtējumu bija 70%.
*** Biežu pāreju uz citu terapiju novēroja 82% pacientu ķīmijterpijas grupā, kuri saņēma turpmāku terapiju ar EGFR tirozīnkināzes inhibitoru, bet 2 no šiem pacientiem saņēma turpmāku ārstēšanu ar erlotinibu.
- NSŠPV uzturoša terapija pēc pirmās izvēles ķīmijterapijas (lietojot erlotinibu monoterapijā)
Erlotiniba efektivitāte un drošums NSŠPV uzturošā terapijā pēc pirmās izvēles ķīmijterapijas tika pētīts randomizētā, dubulmaskētā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā (BO18192, SATURN). Šajā piedalījās 889 pacienti ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV, kuru slimība nebija progresējusi pēc platīnu saturošas dupleta ķīmijterapijas shēmas 4 cikliem. Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1 šādās grupās: 150 mg erlotiniba vai placebo iekšķīgi vienu reizi dienā līdz slimības progresēšanai. Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival; PFS) visiem pacientiem. Pēc demogrāfiskajiem datiem un slimības raksturojuma pētījuma sākumā abas terapijas grupas bija labi līdzsvarotas. Šajā pētījumā netika iekļauti pacienti ar ECOG PS > 1, kā arī ar vienlaicīgām nozīmīgām aknu vai nieru slimībām.
Visā šī pētījuma populācijā tika novērots ieguvums, vērtējot gan primāro mērķa kritēriju PFS (RA = 0,71; p < 0,0001), gan sekundāro mērķa kritēriju OS (RA = 0,81; p = 0,0088). Tomēr lielākais ieguvums tika novērots iepriekš ieplānotā pētnieciskā analīzē par pacientiem ar EGFR aktivizējošām mutācijām (n = 49), pierādot nozīmīgu PFS ieguvumu (RA = 0,10; 95% TI, no 0,04 līdz 0,25; p < 0,0001), un kopējās dzīvildzes RA bija 0,83 (95% TI, no 0,34 līdz 2,02). 67 % placebo grupas pacientu no apakšgrupas ar EGFR aktivizējošu mutāciju saņēma otrās vai nākamās izvēles terapiju ar EGFR-TKI.
BO25460 (IUNO) pētījumā piedalījās 643 pacienti, kuriem bija progresējošs NSŠPV bez EGFR aktivizējošas mutācijas (19. eksona delēcija vai L858R mutācija 21. eksonā) un slimība nebija progresējusi pēc četriem platīnu saturošas ķīmijterapijas cikliem.
Pētījuma mērķis bija salīdzināt kopējo dzīvildzi pēc pirmās izvēles uzturošas terapijas ar erlotinibu un dzīvildzi, lietojot erlotinibu slimības progresēšanas laikā. Pētījuma primārais mērķa kritērijs netika sasniegts. Pacientiem ar audzēju bez EGFR aktivizējošas mutācijas OS pēc erlotiniba lietošanas pirmās rindas balstterapijā nebija pārāka par OS pēc erlotiniba lietošanas otrās izvēles terapijā (RA = 1,02; 95% TI, no 0,85 līdz 1,22; p = 0,82). Sekundārais mērķa kritērijs PFS erlotiniba un placebo uzturošas terapijas grupās neatšķīrās (RA = 0,94; 95% TI, no 0,80 līdz 1,11; p = 0,48).
Pamatojoties uz BO25460 (IUNO) pētījuma datiem, erlotiniba lietošana pacientiem bez EGFR aktivizējošas mutācijas pirmās izvēles uzturošā terapijā nav ieteicama.
- NSŠPV terapija pēc neveiksmīgas ārstēšanas ar vismaz vienu agrāk izmantotu ķīmijterapijas shēmu (lietojot erlotinibu monoterapijā)
Erlotiniba efektivitāte un drošums otrās/trešās izvēles terapijā tika pierādīts randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā (BR.21) 731 pacientam ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV pēc vismaz viena neveiksmīga ķīmijterapijas kursa. Pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1, lai saņemtu 150 mg erlotiniba vai placebo iekšķīgi vienu reizi dienā. Pētījuma mērķa kritēriji bija kopējā dzīvildze, dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), atbildes reakcijas rādītājs, atbildes reakcijas ilgums, laiks līdz simptomu, kas saistīti ar plaušu vēzi (klepus, aizdusa un sāpes), pastiprināšanās brīdim un drošums. Primārais mērķa kreitērijs bija dzīvildze.
Demogrāfiskais raksturojums abās terapijas grupās bija labi līdzsvarots. Aptuveni divas trešdaļas pacientu bija vīrieši un aptuveni vienai trešdaļai sākotnējais ECOG funkcionālā stāvokļa raksturojums (PS) bija 2, un 9% sākotnējais ECOG PS bija 3. Attiecīgi 93% un 92% visu pacientu erlotiniba un placebo grupā bija iepriekš saņēmuši platīnu saturošu ārstēšanas shēmu un attiecīgi 36% un 37% visu pacientu bija iepriekš saņēmuši ārstēšanu ar taksānu.
Koriģētā nāves riska attiecība (RA) erlotiniba grupā, salīdzinot ar placebo grupu, bija 0,73 (95 % TI, no 0,60 līdz 0,87), (p=0,001). Izdzīvojušo pacientu procentuālā daļa pēc 12 mēnešiem bija 31,2 % un 21,5 % attiecīgi erlotiniba un placebo grupā. Erlotiniba grupā kopējās dzīvildzes mediāna bija 6,7 mēneši (95% TI, 5,5‑7,8 mēneši) salīdzinājumā ar 4,7 mēnešiem placebo grupā (95% TI, 4,1‑6,3 mēneši).
Ietekmi uz kopējo dzīvildzi novēroja dažādās pacientu apakšgrupās. Erlotiniba ietekme uz kopējo dzīvildzi bija līdzīga pacientiem ar sākotnējo funkcionālā stāvokļa (ECOG) novērtējumu 2‑3 (RA = 0,77, 95% TI 0,6‑1,0) vai 0‑1 (RA = 0,73, 95% TI 0,6‑0,9), vīriešiem (RA = 0,76, 95% TI 0,6‑0,9) vai sievietēm (RA = 0,80, 95% TI 0,6‑1,1), pacientiem vecumā līdz 65 gadiem (RA = 0,75, 95% TI 0,6‑0,9) vai vecākiem pacientiem (RA = 0,79, 95% TI 0,6‑1,0), pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vienu terapijas shēmu (RA = 0,76, 95% TI 0,6‑1,0) vai vairāk nekā vienu terapijas shēmu (RA = 0,75, 95% TI 0,6‑1,0), baltās rases pacientiem (RA = 0,79, 95% TI 0,6‑1,0) vai aziātu rases pacientiem (RA = 0,61, 95% TI 0,4‑1,0), pacientiem ar adenokarcinomu (RA = 0,71, 95% TI 0,6‑0,9) vai plakanšūnu karcinomu RA = 0,67, 95% TI 0,5‑0,9), bet ne pacientiem ar citām histoloģiskām atradēm (RA 1,04, 95% TI 0,7‑1,5), pacientiem ar slimības IV stadiju diagnosticēšanas brīdī (RA = 0,92, 95% TI 0,7‑1,2) vai ar slimības stadiju < IV diagnosticēšanas brīdī (RA = 0,65, 95% TI 0,5‑0,8). Daudz lielāks ieguvums no erlotiniba terapijas bija pacientiem, kas nekad nav smēķējuši (dzīvildzes RA = 0,42, 95% TI 0,28‑0,64), salīdzinot ar smēķētājiem vai cilvēkiem, kas smēķēšanu atmetuši (RA = 0,87, 95% TI 0,71‑1,05).
45% pacientu ar zināmu EGFR ekspresijas stāvokli riska attiecība bija 0,68 (95% TI 0,49‑0,94) pacientiem ar EGFR pozitīviem audzējiem un 0,93 (95% TI 0,63‑1,36) pacientiem ar EGFR negatīviem audzējiem (definēti kā IHC, izmantojot EGFR pharmDx testu, un EGFR negativitāte ir mazāk nekā 10% iekrāsotu audzēja šūnu). Atlikušajiem 55% pacientu ar nezināmu EGFR ekspresijas stāvokli riska attiecība bija 0,77 (95% TI 0,61‑0,98).
Erlotiniba grupā PFS mediāna bija 9,7 nedēļas (95 % TI no 8,4 līdz 12,4 nedēļām), salīdzinot ar 8,0 nedēļām placebo grupā (95 % TI no 7,9 līdz 8,1 nedēļai).
Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs pēc RECIST erlotiniba grupā bija 8,9 % (95 % TI no 6,4 līdz 12,0). Pirmos 330 pacientus vērtēja centralizēti (atbildes reakcijas rādītājs – 6,2 %); 401 pacientu vērtēja pētnieki (atbildes reakcijas rādītājs – 11,2 %).
Atbildes reakcijas ilguma mediāna bija 34,3 nedēļas, robežās no 9,7 līdz 57,6 un vairāk nedēļām. Pacientu procentuālais īpatsvars, kuriem novēroja pilnīgu atbildes reakciju, daļēju atbildes reakciju vai slimības stabilizāciju erlotiniba un placebo grupās bija attiecīgi 44,0 % un 27,5 % (p=0,004).
Erlotiniba sniegtā pozitīvo ietekmi uz dzīvildzi novēroja arī pacientiem, kuri nesasniedza objektīvu audzēja atbildes reakciju (pēc RECIST). Par to liecināja nāves riska attiecība 0,82 (95 % TI no 0,68 līdz 0,99) pacientiem, kuru labākā atbildes reakcija bija stabila slimība vai progresējoša slimība.
Erlotiniba lietošana samazināja simptomus, nozīmīgi palielinot laiku līdz klepus, aizdusas un sāpju pastiprināšanās brīdim salīdzinājumā ar placebo.
- Aizkuņģa dziedzera vēzis (lietojot erlotinibu vienlaicīgi ar gemcitabīnu PA.3 pētījumā)
Erlotiniba lietošanas efektivitāte un drošums kombinācijā ar gemcitabīnu kā pirmās izvēles terapija tika vērtēts randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar lokāli progresējošu, nerezecējamu vai metastātisku aizkuņģa dziedzera vēzi. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu erlotinibu vai placebo vienu reizi dienā nepārtrauktā shēmā un gemcitabīnu intravenozi (1000 mg/m2, 1. cikls – 1., 8., 15., 22., 29., 36. un 43. dienā 8 nedēļu cikla laikā; 2. un turpmākie cikli – 1., 8. un 15. dienā 4 nedēļu cikla laikā [apstiprināto devu un lietošanas shēmu aizkuņģa dziedzera vēža ārstēšanai skatīt gemcitabīna zāļu aprakstā]). Erlotinibs vai placebo tika lietots iekšķīgi vienu reizi dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes attīstībai. Primārais mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze.
Pacientu sākotnējais demogrāfiskais un slimības raksturojums 2 ārstēšanas grupās – 100 mg erlotiniba kopā ar gemcitabīnu un placebo kopā ar gemcitabīnu – bija līdzīgs, izņemot nedaudz lielāku sieviešu procentuālo īpatsvaru erlotiniba/gemcitabīna grupā salīdzinājumā ar placebo/gemcitabīna grupu.
| Sākotnējais stāvoklis | Erlotinibs | Placebo |
| Sievietes | 51% | 44% |
| Sākotnējais ECOG funkcionālais stāvoklis (PS) = 0 | 31% | 32% |
| Sākotnējais ECOG funkcionālais stāvoklis (PS) = 1 | 51% | 51% |
| Sākotnējais ECOG funkcionālais stāvoklis (PS) = 2 | 17% | 17% |
| Metastātiska slimība sākotnējā stāvoklī | 77% | 76% |
Dzīvildze tika vērtēta ārstēšanai paredzētā (intent-to-treat) populācijā, pamatojoties uz novērošanas dzīvildzes datiem. Rezultāti norādīti turpmāk tabulā (metastātisku un lokāli progresējošu audzēju grupas rezultāti iegūti pētnieciskās apakšgrupas analīzē).
| Iznākums | Erlotinibs (mēneši) |
Placebo (mēneši) |
∆ (mēneši) |
∆ TI | Riska attiecība (RA) | RA TI | P- vērtība |
| Kopējā populācija | |||||||
| Kopējās dzīvildzes mediāna | 6,4 | 6,0 | 0,41 | -0,54-1,64 | 0,82 | 0,69-0,98 | 0,028 |
| Vidējā kopējā dzīvildze | 8,8 | 7,6 | 1,16 | -0,05-2,34 | |||
| Populācija ar metastāzēm | |||||||
| Kopējās dzīvildzes mediāna | 5,9 | 5,1 | 0,87 | -0,26-1,56 | 0,80 | 0,66-0,98 | 0,029 |
| Vidējā kopējā dzīvildze | 8,1 | 6,7 | 1,43 | 0,17-2,66 | |||
| Populācija ar lokālu progresēšanu | |||||||
| Kopējās dzīvildzes mediāna | 8,5 | 8,2 | 0,36 | -2,43-2,96 | 0,93 | 0,65-1,35 | 0,713 |
| Vidējā kopējā dzīvildze | 10,7 | 10,5 | 0,19 | -2,43-2,69 |
Post-hoc analīzēs pierādīts, ka pacientiem ar labvēlīgu klīnisko stāvokli sākotnējā līmenī (zema sāpju intensitāte, laba dzīves kvalitāte un labs PS) iespējams lielāks ieguvums no erlotiniba. Ieguvums pārsvarā rodas zema sāpju intensitātes novērtējuma punktu skaita dēļ.
Post-hoc analīzēs pacientiem, kuri lietoja erlotinibu, un kuriem radās izsitumi, bija lielāka kopējā dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kuriem neradās izsitumi (OS mediāna 7,2, salīdzinot ar 5 mēnešiem, RA:0,61).
90% pacientu, kuri lietoja erlotinibu, pirmo 44 dienu laikā radās izsitumi. Laika mediāna līdz izsitumu sākumam bija 10 dienas.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus erlotinibam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās nesīkšūnu plaušu vēža un aizkuņģa dziedzera vēža indikācijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās: pēc iekšķīgas lietošanas maksimālā erlotiniba koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni pēc 4 stundām. Pētījumā veseliem brīvprātīgajiem tika noskaidrots, ka absolūtā biopieejamība ir 59%. Iedarbību pēc iekšķīgas lietošanas var palielināt uzturs.
Izkliede: erlotiniba vidējais šķietamais izkliedes tilpums ir 232 l, un cilvēka organismā tas izplatās audzēja audos.
Pētījumā 4 pacientiem (3 ar nesīkšūnu plaušu vēzi [NSŠPV] un 1 ar balsenes vēzi), kuri iekšķīgi saņēma 150 mg erlotiniba dienas devu, 9. dienā ķirurģiski izgrieztajos audzēja paraugos atklāja, ka erlotiniba koncentrācija vidēji ir 1185 ng/g audu. Tas atbilst vidēji 63% (robežās no 5 līdz 161%) maksimālās līdzsvara koncentrācijas plazmā. Primāro aktīvo metabolītu koncentrācija audzējā bija vidēji 160 ng/g audu, kas atbilst vidēji 113% (robežās no 88 līdz 130%) maksimālās līdzsvara koncentrācijas plazmā. Ar plazmas olbaltumvielām saistās aptuveni 95%.
Erlotinibs saistās ar seruma albumīnu un alfa‑1 skābo glikoproteīnu (AAG).
Biotransformācija: erlotinibs cilvēka organismā metabolizējas aknās ar aknu citohromu, galvenokārt CYP3A4 starpniecību, mazākā mērā ar CYP1A2 starpniecību. Erlotiniba metabolisko klīrensu, iespējams, papildina arī ārpusaknu CYP3A4 metabolisms zarnās, CYP1A1 metabolisms plaušās un 1B1 metabolisms audzēja audos.
Atklāti trīs galvenie metabolisma ceļi: 1) vienas vai abu sānu ķēžu O‑demetilācija un pēc tam oksidācija līdz karboksilskābēm; 2) acetilēna grupas oksidācija un pēc tam hidrolīze līdz arilkarboksilskābei un 3) fenilacetilēna grupas aromātiskā hidroksilācija.
Primārajiem erlotiniba metabolītiem OSI‑420 un OSI‑413, kas veidojas vienas no abu sānu ķēžu O‑demetilācijas procesā, neklīniskajos in vitro testos un in vivo audzēju modeļos ir erlotinibam līdzīga spēcīga iedarbība. To līmenis plazmā ir <10% no erlotiniba, un tiem var būt erlotinibam līdzīga farmakokinētika.
Eliminācija: erlotinibs tiek izvadīts galvenokārt metabolītu veidā ar fēcēm (>90%), nieru eliminācijai veidojot tikai nelielu daļu (aptuveni 9%) no iekšķīgi lietotās devas. Mazāk nekā 2% iekšķīgi lietotās devas tiek izvadīti pamatvielas veidā. Populācijas farmakokinētikas analīze 591 pacientam, kas saņēma tikai erlotinibu, liecināja, ka vidējais šķietamais klīrenss ir 4,47 l/h ar eliminācijas pusperioda mediānu 36,2 stundas. Tāpēc paredzams, ka laiks līdz līdzsvara plazmas koncentrācijas sasniegšanai būs aptuveni 7 – 8 dienas.
Farmakokinētika īpašās pacientu grupās
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, netika novērota klīniski nozīmīga sakarība starp paredzamo šķietamo klīrensu un pacienta vecumu, ķermeņa masu, dzimumu un etnisko piederību. Pacienta faktori, kas korelēja ar erlotiniba farmakokinētiku, bija kopējā bilirubīna koncentrācija serumā, AAG koncentrācija serumā un smēķēšana pašreiz. Paaugstināta kopējā bilirubīna un AAG koncentrācija serumā bija saistīta ar samazinātu erlotiniba klīrensu. Šo atšķirību klīniskā nozīme nav skaidra. Taču smēķētājiem bija palielināts erlotiniba klīrenss. Tas tika apstiprināts farmakokinētikas pētījumā nesmēķētājiem un cigaretes smēķējošiem veseliem indivīdiem, kuri lietoja vienreizēju iekšķīgu erlotiniba 150 mg devu. Cmax ģeometriskā vidējā vērtība bija 1056 ng/ml nesmēķētajiem un 689 ng/ml smēķētājiem ar vidējo attiecību smēķētājiem pret nesmēķētājiem 65,2 % (95 % TI: 44,3 – 95,9, p = 0,031). AUC0-inf ģeometriskā vidējā vērtība bija 18726 ng•h/ml nesmēķētajiem un 6718 ng•h/ml smēķētājiem ar vidējo attiecību 35,9 % (95 % TI: 23,7 – 54,3, p < 0,0001). C24h ģeometriskā vidējā vērtība bija 288 ng/ml nesmēķētajiem un 34,8 ng/ml smēķētājiem ar vidējo attiecību 12,1 % (95 % TI: 4,82 – 30,2, p = 0,0001).
Pivotālā III fāzes NSŠPV pētījumā smēķētājiem erlotiniba līdzsvara stāvoklis tika panākts, ja koncentrācija plazmā bija 0,65 µg/ml (n=16), kas bija aptuveni 2 reizes mazāk nekā bijušiem smēķētājiem vai pacientiem, kuri nekad nebija smēķējuši (1,28 µg/ml, n=108). Vienlaicīgi par 24% palielinājās šķietamais erlotiniba plazmas klīrenss. I fāzes devas palielināšanas pētījumā, kurā piedalījās smēķētāji ar NSŠPV, farmakokinētikas analīze līdzsvara stāvoklī liecināja, ka erlotiniba iedarbība pastiprinājās proporcionāli devai, ja erlotiniba deva tika palielināta no 150 mg līdz maksimālai panesamai devai – 300 mg. Līdzsvara stāvoklī zemākā koncentrācija plazmā, lietojot 300 mg devu, smēķētājiem šajā pētījumā bija 1,22 µg/ml (n=17).
Pamatojoties uzfarmakokinētikas pētījuma rezultātiem, smēķētājiem jāiesaka pārtraukt smēķēšanu Erlotinib Sandoz lietošanas laikā, jo citādi var samazināties tā koncentrācija plazmā.
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, opioīda klātbūtne palielināja iedarbību par aptuveni 11%.
Tika veikta otra populācijas farmakokinētikas analīze, kas ietvēra erlotiniba datus 204 aizkuņģa dziedzera vēža pacientiem, kuri saņēma erlotinibu kopā ar gemcitabīnu. Šī analīze pierādīja, ka kovariātas, kas ietekmēja erlotiniba klīrensu pacientiem aizkuņģa dziedzera pētījumā, bija ļoti līdzīgas tām, ko novēroja iepriekšējā monoterapijas farmakokinētikas analīzē. Nekāda jauna kovariātu ietekmei netika atklāta. Vienlaicīga gemcitabīna lietošana neietekmēja erlotiniba plazmas klīrensu.
Pediatriskā populācija: īpaši pētījumi bērniem nav veikti.
Gados vecāki cilvēki: īpaši pētījumi gados vecākiem pacientiem nav veikti.
Aknu darbības traucējumi: erlotinibs tiek izvadīts galvenokārt caur aknām. Pacientiem ar norobežotiem audzējiem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (7 – 9 punkti pēc Child-Pugh skalas) ģeometriskais vidējais erlotiniba AUC0-t un Cmax bija attiecīgi 27000 ng•h/ml un 805 ng/ml, salīdzinot ar 29300 ng•h/ml un 1090 ng/ml pacientiem ar normālu aknu darbību, tajā skaitā pacientiem ar primāru aknu vēzi vai metastāzēm aknās. Lai gan Cmax bija statistiski nozīmīgi zemāka pacientiem ar vidēji smagiem aknu drbības traucējumiem, šī atšķirība nav uzskatāma par klīniski nozīmīgu. Dati par smagu aknu darbības traucējumu ietekmi uz erlotiniba farmakokinētiku nav pieejami. Populācijas farmakokinētikas analīzē paaugstināta kopējā bilirubīna koncentrācija serumā bija saistīta ar lēnāku erlotiniba klīrensu.
Nieru darbības traucējumi: erlotinibs un tā metabolīti netiek nozīmīgi izvadīti caur nierēm, jo mazāk nekā 9% vienreizējas devas tiek izvadīti ar urīnu. Populācijas farmakokinētikas analīzē netika novērota nekāda klīniski nozīmīga sakarība starp erlotiniba klīrensu un kreatinīna klīrensu, taču par pacientiem ar kreatinīna klīrensu <15 ml/min dati nav pieejami.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Ilgstošas lietošanas iedarbība, kas tika novērota vismaz vienai dzīvnieku sugai vai vienā pētījumā, bija ietekme uz radzeni (atrofija, čūlas), ādu (folikulāra deģenerācija un iekaisums, apsārtums un alopēcija), olnīcām (atrofija), aknām (aknu nekroze), nierēm (nieru papillārā nekroze un kanāliņu paplašināšanās) un kuņģa‑zarnu traktu (aizkavēta kuņģa iztukšošanās un caureja). Samazinājās eritrocītu rādītāji un palielinājās leikocītu, galvenokārt neitrofilo leikocītu, rādītāji. Novēroja ar ārstēšanu saistītu AlAT, AsAT un bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanos. Šīs pārmaiņas novēroja, lietojot devas, kas bija ievērojami mazākas nekā atbilstoši klīniskajā praksē lietojamās.
Pamatojoties uz darbības mehānismu, erlotinibam piemīt teratogēns potenciāls. Žurku un trušu reproduktīvās toksikoloģijas testu dati, lietojot devas, kas gandrīz sasniedza maksimālo panesamo devu un/vai mātītei toksiskas devas, liecināja par reproduktīvu (embriotoksicitāti žurkām, embriju uzsūkšanos un fetotoksicitāti trušiem) un attīstības (pavājināta mazuļu augšana un samazināta dzīvildze žurkām) toksicitāti, bet tās nebija teratogēnas un negatīvi neietekmēja auglību. Šo ietekmi novēroja, lietojot devas, kas bija atbilstošas klīnikajā praksē lietojamajām devām.
Erlotiniba rezultāti standarta genotoksicitātes pētījumos bija negatīvi. Divus gadus ilgos erlotiniba kancerogenitātes pētījumos ar pelēm un žurkām, kuru laikā dzīvnieki bija pakļauti tādai vielas iedarbībai, kas pārsniedz terapeitisko iedarbību cilvēkam (līdz pat 2 reizes un 10 reizes, attiecīgi, pamatojoties uz Cmax un/vai AUC), iegūtie rezultāti bija negatīvi.
Žurkām pēc UV apstarošanas novēroja vieglu fototoksisku ādas reakciju.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols:
Laktozes monohidrāts
Mikrokristāliskā celuloze (E460)
A tipa nātrija cietes glikolāts
Magnija stearāts (E470b)
Tabletes apvalks
Polivinilspirts (E1203)
Titāna dioksīds (E171)
Makrogols 3350 (E1521)
Talks (E553b)
Metakrilskābes – etilakrilāta kopolimērs (1:1), A tips
Nātrija hidrogēnkarbonāts
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
OPA/alumīnija/PVH//alumīnija blisteri ar 30 tabletēm, iepakoti kartona kastītēs.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Sandoz d.d.
Verovškova 57
SI-1000 Ljubljana
Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums:
Pēdējās pārreģistrācijas datums:
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
06/2017
