Entecavir Sandoz

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Entecavir Sandoz 0,5 mg apvalkotās tabletes

Entecavir Sandoz 1 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Entecavir Sandoz 0,5 mg apvalkotās tabletes

Katra tablete satur 0,5 mg entekavīra (monohidrāta veidā) (entecavirum).

Entecavir Sandoz 1 mg apvalkotās tabletes

Katra tablete satur 1 mg entekavīra (monohidrāta veidā) (entecavirum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra 0,5 mg apvalkotā tablete satur 120,5 mg laktozes monohidrāta.

Katra 1 mg apvalkotā tablete satur 241 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

(tablete)

Entecavir Sandoz 0,5 mg apvalkotās tabletes

Balta, apaļa apvalkotā tablete aptuveni 8,0 mm diametrā ar iespiedumu abās pusēs: “SZ” vienā pusē un “108” otrā pusē.

Entecavir Sandoz 1 mg apvalkotās tabletes

Sārta, apaļa apvalkotā tablete aptuveni 10,0 mm diametrā ar iespiedumu abās pusēs: “SZ” vienā pusē un “109” otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Entecavir Sandoz indicēts hroniska B hepatīta vīrusa (BHV) infekcijas ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu) pieaugušajiem ar:

kompensētu aknu slimību un pierādītu vīrusu aktīvu replikāciju, nemitīgi paaugstinātu seruma alanīna aminotransferāzi (ALAT) un aktīva iekaisuma un/vai fibrozes histoloģiskām pazīmēm,

dekompensētu aknu slimību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kompensētas un dekompensētas aknu slimības indikācijas pamatotas ar klīnisko pētījumu datiem par iepriekš nukleozīdus nelietojušiem slimniekiem ar HBeAg pozitīvu un HBeAg negatīvu BHV infekciju. Par slimniekiem ar lamivudīna-refraktāru hepatītu B skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktā.

Pediatriskā populācija

Hroniskas BHV infekcijas ārstēšanai nukleozīdus iepriekš nelietojušiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem, kuriem ir kompensēta aknu slimība ar pierādījumiem par aktīvu vīrusa replikāciju un pastāvīgi paaugstinātu ALAT līmeni serumā vai ar histoloģiskiem pierādījumiem par vidēji smagu līdz smagu iekaisumu un/vai fibrozi. Par lēmumu sākt terapiju pediatriskiem pacientiem skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze hroniska B hepatīta  ārstēšanā.

Devas

Kompensēta aknu slimība

Slimniekiem, kuri agrāk nav ārstēti ar nukleozīdiem: ieteicamā deva pieaugušajiem ir 0,5 mg vienreiz dienā kopā ar uzturu vai bez tā.

Pret lamivudīnu refraktāriem slimniekiem (proti, terapijas ar lamivudīnu laikā ir pierādīta virēmija vai ir lamivudīna rezistences mutācijas [LVDr]) (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu): rekomendētā deva pieaugušajiem ir 1 mg vienreiz dienā, ko jālieto tukšā dūšā (vairāk nekā 2 stundas pirms un vairāk nekā 2 stundas pēc ēšanas) (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja pacientam ir LVDr mutācijas, jāapsver iespēja entekavīra monoterapijas vietā izmantot entekavīra un vēl viena pretvīrusu līdzekļa (tāda, kas nav saistīts ar krustotu rezistenci pret lamivudīnu vai entekavīru) kombināciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dekompensēta aknu slimība

Ieteicamā deva pieaugušiem pacientiem ar dekompensētu aknu slimību ir 1 mg vienreiz dienā, kas jālieto tukšā dūšā (vairāk nekā 2 stundas pirms ēdienreizes un vairāk nekā 2 stundas pēc tās) (skatīt 5.2. apakšpunktu). Informāciju par pacientiem, kuri slimo ar lamivudīna rezistentu B hepatītu, skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā.

Terapijas ilgums

Optimālais terapijas ilgums nav zināms. Apsvērumi terapijas pārtraukšanai var būt šādi:

 HBeAg pozitīviem pieaugušiem pacientiem terapija jāturpina vismaz 12 mēnešus pēc HBe serokonversijas sasniegšanas (HBeAg zudums un BHV DNS zudums ar anti-HBe konstatāciju divos secīgos seruma paraugos vismaz pēc 3 ‑ 6 mēnešiem) vai līdz HBs serokonversijai, vai ja ir zudusi efektivitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 HBeAg negatīviem pieaugušiem pacientiem terapija jāturpina vismaz līdz HBs serokonversijai vai kamēr pierādās neefektivitāte. Ja terapija ilgst vairāk nekā 2 gadus, ieteicams regulāri veikt novērtēšanu, lai pārliecinātos, ka izvēlētā terapija joprojām ir pacientam atbilstoša.

Pacientiem ar dekompensētu aknu slimību vai cirozi ārstēšanas pārtraukšana nav ieteicama.

Pediatriskā populācija

Atbilstošai dozēšanai pediatriskā populācijā pieejamas Entecavir Sandoz 0,5 mg apvalkotās tabletes, bet par 0,5 mg mazāku devu nepieciešamības gadījumā - šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Lēmumam sākt terapiju pediatriskiem pacientiem ir jābalstās uz rūpīgiem apsvērumiem par katra pacienta vajadzībām un aktuālajām terapijas vadlīnijām bērniem, tai skaitā histoloģiskās informācijas vērtību pirms terapijas sākšanas. Ilgstošas vīrusa nomākšanas sniegtais ieguvums, turpinot terapiju, jāsamēro ar ilgstošas terapijas radīto risku, tai skaitā rezistenta B hepatīta vīrusa rašanos.

ALAT līmenim serumā ir jābūt pastāvīgi paaugstinātam vismaz 6 mēnešus pirms terapijas sākšanas pediatriskiem pacientiem ar HBeAg pozitīva hroniska B hepatīta izraisītu kompensētu aknu slimību un vismaz 12 mēnešus pirms terapijas sākšanas pacientiem ar HBeAg negatīvu slimību.

Pediatriskiem pacientiem ar ķermeņa masu, kas ir vismaz 32,6 kg, lietojamā dienas deva ir pa vienai 0,5 mg tabletei kopā ar uzturu vai bez tā. Pacientiem ar ķermeņa masu, kas ir mazāka nekā 32,6 kg, ir pieejams šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Terapijas ilgums pediatriskiem pacientiem

Optimālais terapijas ilgums nav zināms. Atbilstoši aktuālajām pediatriskās prakses vadlīnijām terapijas pārtraukšanu var apsvērt šādos gadījumos:

HBeAg pozitīviem pediatriskiem pacientiem zāles jālieto vismaz 12 mēnešus pēc brīža, kad sasniegts nenosakāms BHV DNS līmenis un HBeAg serokonversija (HBeAg izzušana un anti‑HBe atklāšana divos secīgos seruma paraugos, kas iegūti ar vismaz 3‑6 mēnešu starplaiku) vai līdz HBs serokonversijai, vai terapijas efektivitātes zuduma gadījumā. Pēc terapijas pārtraukšanas regulāri jākontrolē ALAT un BHV DNS līmenis serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu);

HBeAg negatīviem pediatriskiem pacientiem zāles jālieto līdz HBs serokonversijai vai brīdim, kad iegūti pierādījumi par efektivitātes zudumu.

Farmakokinētika pediatriskiem pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem nav pētīta.

Vecāka gadagājuma pacientiem: devas pielāgošana, ņemot vērā vecumu, nav nepieciešama. Deva jāpiemēro atbilstoši pacienta nieru funkcijai (skatīt devu pielāgošanu nieru darbības traucējumu gadījumā un 5.2. apakšpunktu).

Dzimums un rase: devas pielāgošana atkarībā no dzimuma un rases nav nepieciešama.

Nieru darbības traucējumi: entekavīra klīrenss samazinās līdz ar kreatinīna klīrensa samazināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Devas pielāgošana ir ieteicama pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min, tai skaitā pacientiem, kuriem veic hemodialīzi vai ilgstošu ambulatoru peritoneālo dialīzi (CAPD; continuous ambulatory peritoneal dialysis). Ieteicama entekavīra šķīduma iekšķīgai lietošanai dienas devas samazināšana, kā norādīts tabulā. Ja šķīdums iekšķīgai lietošanai nav pieejams, kā alternatīvu variantu var izmantot devas pielāgošanu, palielinot intervālu starp devām, kas arī norādīts tabulā. Ieteiktās devu modifikācijas balstās uz ierobežotu datu ekstrapolāciju un to drošums un efektivitāte nav klīniski izvērtēta, tāpēc viroloģiskā atbildes reakcija rūpīgi jākontrolē.

Entekavīra devas*

Kreatinīna klīrenss (ml/min)

Slimnieki, kuri agrāk nav ārstēti ar nukleozīdiem

Refraktaritāte pret lamivudīnu vai dekompensēta aknu slimība

≥ 50

0,5 mg vienreiz dienā

1 mg vienreiz dienā

30 ‑ 49

0,25 mg vienreiz dienā*

VAI

0,5 mg ik pēc 48 stundām

0,5 mg vienreiz dienā

10 ‑ 29

0,15 mg vienreiz dienā*

VAI

0,5 mg ik pēc 72 stundām

0,3 mg vienreiz dienā*

VAI

0,5 mg ik pēc 48 stundām

< 10

Hemodialīze vai CAPD**

0,05 mg vienreiz dienā*

VAI

0,5 mg ik pēc 5‑7 dienām

0,1 mg vienreiz dienā*

VAI

0,5 mg ik pēc 72 stundām

* devām < 0,5 mg ir ieteicams entekavīra šķīdums iekšķīgai lietošanai.

** hemodialīzes dienās; entekavīru lieto pēc hemodialīzes.

Aknu darbības traucējumi: devas pielāgošana slimniekiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama.

Lietošanas veids

Entecavir Sandoz jālieto iekšķīgi.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nieru darbības traucējumi: ieteicams pielāgot devas slimniekiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ieteiktās devu modifikācijas balstās uz ierobežotu datu ekstrapolāciju un to drošums un efektivitāte nav klīniski izvērtēta, tāpēc viroloģiskā atbildes reakcija rūpīgi jākontrolē.

Hepatīta paasinājums: hroniska B hepatīta spontāni paasinājumi ir relatīvi bieži, un tiem raksturīga ir pārejoša seruma ALAT paaugstināšanās. Pēc pretvīrusu terapijas uzsākšanas dažiem pacientiem var paaugstināties seruma ALAT līmenis līdz ar seruma BHV DNS līmeņa samazināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar entekavīru, paasinājumu rašanās laika mediāna ir 4 ‑ 5 nedēļas. Pacientiem ar kompensētu aknu slimību šādu seruma ALAT paaugstināšanos parasti nepavada seruma bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanās vai aknu dekompensācija. Pacientiem ar progresējošu aknu slimību vai cirozi var būt augstāks aknu dekompensācijas risks pēc hepatīta paasināšanās, tāpēc terapijas laikā viņi rūpīgi jānovēro.

Pacientiem, kuri pārtrauca B hepatīta terapiju, arī ziņots par hepatīta akūtiem paasinājumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pēcterapijas paasinājumus parasti pavada BHV DNS līmeņa paaugstināšanās, un lielākā daļa ir pašlimitējoši. Tomēr ir ziņots arī par smagiem paasinājumiem, tai skaitā letāliem.

Ar entekavīru ārstētiem pacientiem, kuri agrāk nebija ārstēti ar nukleozīdiem, pēcterapijas paasinājumu sākšanās laika mediāna bija 23 ‑ 24 nedēļas, un lielākā daļa bija HBeAg negatīviem pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu darbība jākontrolē atkārtoti, izmeklējot gan klīniski, gan laboratoriski vismaz 6 mēnešus pēc B hepatīta terapijas pārtraukšanas. Ja nepieciešams, var būt pamatota B hepatīta terapijas atsākšana.

Pacienti ar dekompensētu aknu slimību: lielāks nopietnu aknu blakusparādību risks (neraugoties uz iemeslu) novērots pacientiem ar dekompensētu aknu slimību, īpaši pacientiem, kuri slimo ar C grupas slimību atbilstoši Child‑Turcotte‑Pugh (CTP) klasifikācijai, salīdzinot ar tiem pacientiem, kuriem aknu darbība ir kompensēta. Tāpat, pacientiem ar dekompensētu aknu slimību var būt paaugstināts laktacidozes un specifisku renālu blakusparādību, piemēram, hepatorenālā sindroma, risks. Tādēļ šai pacientu grupai rūpīgi jāuzrauga klīniskie un laboratoriskie rādītāji (skatīt arī 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Laktacidoze un smaga hepatomegālija ar steatozi: saistībā ar nukleozīdu analogu lietošanu ziņots par laktacidozi (bez hipoksēmijas), dažreiz letālu, kas parasti bija saistīta ar smagu hepatomegāliju un aknu steatozi. Tā kā entekavīrs ir nukleozīdu analogs, šādu risku nevar izslēgt. Ārstēšana ar nukleozīdu analogiem jāpārtrauc, ja strauji paaugstinās aminotransferāžu līmenis, progresē hepatomegālija vai rodas metabola/ laktacidoze, kuras etioloģija nav zināma. Labdabīgi gremošanas traucējumu simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā var liecināt par laktacidozes attīstību. Smagi gadījumi, kas dažreiz bija letāli, bija saistīti ar pankreatītu, aknu mazspēju/aknu steatozi, nieru mazspēju un paaugstinātu laktāta līmeni serumā.

Jāievēro piesardzība, ja ordinē nukleozīdu analogus jebkuram pacientam (īpaši sievietēm ar aptaukošanos) ar hepatomegāliju, hepatītu vai, ja ir citi aknu slimības riska faktori. Šie pacienti rūpīgi jānovēro.

Lai diferencētu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos kā atbildes reakciju uz ārstēšanu no paaugstināšanās sakarā ar iespējamu laktacidozi, ārstam jāpārliecinās, ka ALAT pārmaiņas pavada hroniskā B hepatīta citu laboratorisko marķieru uzlabošanās.

Rezistence un specifiska piesardzība pret lamivudīnu refraktāriem pacientiem: BHV polimerāzes mutācijas, kas kodē lamivudīna rezistences substitūcijas, var novest pie turpmāku sekundāru substitūciju rašanās, tostarp tādu, kas saistītas ar entekavīra rezistenci (ETVr). Nelielai pret lamivudīnu refraktāru pacientu daļai ETVr substitūcijas rtT184, rtS202 vai rtM250 atlieku daudzumā bija jau sākotnēji. Pacientiem ar lamivudīna-rezistentu BHV ir lielāks turpmākas entekavīra rezistences veidošanās risks nekā pacientiem bez lamivudīna rezistences. Kumulatīvā genotipiskas entekavīra rezistences rašanās varbūtība pēc 1, 2, 3, 4 un 5 ārstēšanas gadiem lamivudīna refraktaritātes pētījumos bija attiecīgi 6%, 15%, 36%, 47% un 51%. Pret lamivudīnu refraktārajā populācijā bieži jāpārbauda viroloģiskā atbildes reakcija, kā arī jāveic atbilstošas rezistences pārbaudes. Pacientiem ar suboptimālu viroloģisko atbildes reakciju pēc 24 ārstēšanas nedēļām ar entekavīru jāapsver terapijas maiņas nepieciešamība (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Sākot ārstēt pacientus, kuriem anamnēzē ir dokumentēta pret lamivudīnu rezistenta BHV infekcija, jāapsver iespēja entekavīra monoterapijas vietā izmantot entekavīra un vēl viena pretvīrusu līdzekļa (tāda, kas nav saistīts ar krustotu rezistenci pret lamivudīnu vai entekavīru) kombināciju.

Ja pacients ir inficējies ar lamivudīna rezistentu BHV, nākotnē pastāv palielināts entekavīra rezistences risks, neraugoties uz aknu slimības smagumu; pacientiem ar dekompensētu aknu slimību viroloģisks uzliesmojums var būt saistīts ar nopietnām aknu pamatslimības klīniskajām komplikācijām. Tādēļ pacientiem ar dekompensētu aknu slimību un lamivudīna rezistentu BHV jāapsver entekavīra un otra pretvīrusu līdzekļa (kuram nepastāv krusteniskā rezistence ar lamivudīnu vai entekavīru) kombinācijas lietošana entekavīra monoterapijas vietā.

Pediatriskā populācija: pediatriskiem pacientiem, kuriem pirms terapijas sākšanas BHV DNS ≥ 8,0 log₁₀ SV/ml, tika novērots mazāks viroloģiskās atbildes reakcijas (BHV DNS < 50 SV/ml) rādītājs (skatīt 5.1. apakšpunktu). Entekavīrs šādiem pacientiem jālieto tikai tad, ja iespējamais ieguvums bērnam atsver iespējamo risku (piemēram, rezistenci). Tā kā dažiem pediatriskiem pacientiem var būt nepieciešama ilgstoša hroniska aktīva B hepatīta terapija vai pat terapija visu mūžu, jāapsver entekavīra ietekme uz turpmākām terapijas izvēles iespējām.

Aknu transplantāta recipienti: rūpīgi jāizvērtē nieru darbība pirms terapijas ar entekavīru un tās laikā aknu transplantāta recipientiem, kuri saņem ciklosporīnu vai takrolimu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Vienlaicīgs C vai D hepatīts: datu par entekavīra efektivitāti pacientiem, kuri līdztekus inficēti arī ar C vai D hepatīta vīrusu, nav.

Ar cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV)BHV vienlaicīgi inficēti pacienti, kuri vienlaicīgi nesaņem antiretrovirālo terapiju: entekavīra darbība nav izvērtēta pacientiem, kuri vienlaicīgi ir inficēti ar HIV un BHV un nesaņem efektīvu HIV infekcijas ārstēšanu. HIV rezistences rašanās tika novērota, kad entekavīru lietoja hroniskas hepatīta B infekcijas ārstēšanai HIV inficētiem pacientiem, kuri nesaņēma ļoti aktīvo antiretrovirālo terapiju (HAART; highly active antiretroviral therapy) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādēļ tādu pacientu ārstēšanā, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV vai BHV un nesaņem HAART, terapija ar entekavīru nav jāizmanto. Entekavīrs nav pētīts HIV infekcijas ārstēšanā un to neiesaka izmantot šādam mērķim.

HIV/BHV inficēti pacienti, kuri vienlaicīgi saņem antiretrovirālo terapiju: entekavīra darbība ir pētīta 68 pieaugušajiem, kuri vienlaicīgi bija inficēti ar HIV un BHV un HAART ietvaros saņēma lamivudīnu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Dati par entekavīra efektivitāti HBeAg negatīviem pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti arī ar HIV, nav pieejami. Dati ir ierobežoti par vienlaicīgi arī ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem ir maz CD4 šūnu (< 200 šūnas/mm³).

Vispārēji: pacientiem jāpaskaidro, ka nav pierādīts, ka terapija ar entekavīru pazeminātu BHV pārnešanas risku un tāpēc joprojām jāievēro atbilstoša piesardzība.

Laktoze: šīs zāles satur 120,5 mg laktozes katrā 0,5 mg dienas devā vai 241 mg laktozes katrā 1 mg dienas devā.

Pacienti ar retu pārmantotu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes nepietiekamību vai glikozes–galaktozes absorbcijas traucējumiem šīs zāles nedrīkst lietot.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā entekavīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm (skatīt 5.2. apakšpunktu), tā vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas pavājina nieru darbību vai konkurē par aktīvo sekrēciju kanāliņos, var paaugstināt kādas no šo zāļu koncentrāciju serumā. Izņemot lamivudīnu, adefovīra dipivoksilu un tenofovīra dizoproksilfumarātu, entekavīra vienlaicīga lietošana ar citām zālēm, kas tiek izvadītas renāli vai ietekmē nieru darbību, nav izvērtēta. Ja entekavīru lieto vienlaicīgi ar šādām zālēm, pacients rūpīgi jānovēro, vai nav blakusparādību.

Farmakokinētiska mijiedarbība starp entekavīru un lamivudīnu, adefovīru vai tenofovīru nav novērota.

Entekavīrs nav citohroma P450 (CYP450) enzīmu substrāts, induktors vai inhibitors (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc nav paredzams, ka varētu būt iespējamas CYP450 mediētas zāļu mijiedarbības ar entekavīru.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā: ņemot vērā, ka nav zināms potenciālais risks auglim, sievietēm reproduktīvā vecumā vajadzētu lietot efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība: nav pietiekamu datu par entekavīra lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti pēc lielām devām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Entecavir Sandoz grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība. Datu par entekavīra ietekmi uz BHV pārnešanu no mātes jaundzimušajam nav. Tāpēc atbilstoši jārīkojas, lai jaundzimušais neiegūst BHV.

Barošana ar krūti: nav zināms, vai entekavīrs nonāk mātes pienā. Pieejamie toksikoloģiskie dati dzīvniekiem parādīja, ka entekavīrs tiek ekskretēts pienā (sīkāku informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā). Nevar izslēgt risku zīdaiņiem. Terapijas laikā ar Entecavir Sandoz barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte: toksikoloģijas pētījumos ar dzīvniekiem entekavīra ievadīšana neizraisīja fertilitātes traucējumus (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti. Reibonis, nogurums un miegainība ir biežas blakusparādības, kas var kavēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskajos pētījumos pacientiem ar kompensētu aknu slimību visbiežākās blakusparādības jebkurā smaguma pakāpē, ko vismaz varbūtēji varēja saistīt ar entekavīru, bija galvassāpes (9%), nogurums (6%), reibonis (4%) un slikta dūša (3%). Entekavīra terapijas laikā un pēc tās pārtraukšanas ziņots arī par hepatīta paasinājumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu un c. Atsevišķu blakusparādību apraksts).

b. Blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Blakusparādību novērtējumam par pamatu izmantota pēcreģistrācijas uzraudzības un četru klīnisko pētījumu laikā iegūtā pieredze; pētījumos 1 720 pacienti ar hronisku B hepatīta infekciju un kompensētu aknu slimību līdz 107 nedēļām ilgi saņēma dubultmaskētu ārstēšanu ar entekavīru (n = 862) vai lamivudīnu (n = 858) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šajos pētījumos novēroja līdzīgu drošuma profilu, tai skaitā izmaiņas laboratorijas analīzēs, entekavīra 0,5 mg dienā grupā (679 HBeAg pozitīvi vai negatīvi pacienti, kuri iepriekš nebija saņēmuši nukleozīdu terapiju, tika ārstēti vidēji 53 nedēļas), entekavīra 1 mg dienā grupā (183 pret lamivudīnu rezistenti pacienti tika ārstēti vidēji 69 nedēļas) un lamivudīna grupā.

Blakusparādības, ko vismaz varbūtēji varēja saistīt ar entekavīra lietošanu, tiek uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmām. Biežumu apzīmē sekojoši: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Imūnās sistēmas traucējumi:

reti: anafilaktoīda reakcija

Psihiskie traucējumi:

bieži: bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi:

bieži: galvassāpes, reibonis, miegainība

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

bieži: vemšana, caureja, slikta dūša, dispepsija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:

bieži: paaugstināta transamināžu koncentrācija

Ādas un zemādas audu bojājumi:

retāk: izsitumi, alopēcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:

bieži: nogurums

Ziņots par laktacidozes gadījumiem, bieži saistībā ar aknu dekompensāciju, citiem nopietniem medicīniskiem stāvokļiem vai pakļaušanu zāļu iedarbībai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ārstēšana ilgāk par 48 nedēļām: terapijas ar entekavīru turpināšana vidēji 96 nedēļas ilgi neatklāja nekādus jaunus signālus no drošuma viedokļa.

c. Atsevišķu blakusparādību apraksts

Laboratorisko analīžu rezultātu novirzes: klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās pacienti, kas iepriekš nebija saņēmuši nukleozīdu terapiju, 5% pacientu bija ALAT paaugstināšanās > 3 reizes no sākotnējā līmeņa un < 1% bija ALAT paaugstināšanās > 2 reizes no sākotnējā līmeņa kopā ar kopējā bilirubīna paaugstināšanos > 2 reizes virs normas augšējās robežas (ULN – upper limit of normal) un > 2 reizes no sākotnējā līmeņa. Albumīna līmeni < 2,5 g/dl novēroja < 1% pacientu, amilāzes līmeņa paaugstināšanos > 3 reizes no sākotnējā līmeņa 2% pacientu, lipāzes līmeņa paaugstināšanos > 3 reizes no sākotnējā līmeņa 11% pacientu un trombocītus < 50 000/mm³ < 1% pacientu.

Klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās pret lamivudīnu rezistenti pacienti, 4% bija ALAT paaugstināšanās > 3 reizes no sākotnējā līmeņa, un < 1% bija ALAT paaugstināšanās > 2 reizes no sākotnējā līmeņa vienlaicīgi ar kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanos > 2 reizes virs ULN un > 2 reizes no sākotnējā līmeņa. Amilāzes līmeņa paaugstināšanās > 3 reizes no sākotnējā līmeņa bija 2% pacientu, lipāzes līmeņa paaugstināšanās > 3 reizes no sākotnējā līmeņa 18% un trombocīti < 50 000/mm³ < 1% pacientu.

Paasinājumi terapijas laikā: pētījumos ar pacientiem, kuri agrāk nebija saņēmuši nukleozīdus, terapijas laikā ALAT paaugstināšanās > 10 reizes virs ULN un > 2 reizes no sākotnējā līmeņa bija 2% ar entekavīru ārstēto pacientu, salīdzinot ar 4% ar lamivudīnu ārstēto pacientu. Pētījumos ar pacientiem, kuri refraktāri pret lamivudīnu, terapijas laikā ALAT paaugstināšanās > 10 reizes virs ULN un > 2 reizes no sākotnējā līmeņa bija 2% ar entekavīru ārstēto pacientu, salīdzinot ar 11% ar lamivudīnu ārstēto pacientu. Ar entekavīru ārstētiem pacientiem laika mediāna līdz ALAT paaugstināšanās sākumam, veicot terapiju, bija 4 ‑ 5 nedēļās, parasti tas atrisinājās, turpinot terapiju, un vairumā gadījumu tas bija saistīts ar virālās slodzes samazināšanos par ≥ 2 log₁₀/ml, kas bija pirms vai sakrita ar ALAT paaugstināšanos. Terapijas laikā ieteicams periodiski monitorēt aknu darbību.

Paasinājumi pēc terapijas pārtraukšanas: ziņots par hepatīta akūtiem paasinājumiem pacientiem, kuri pārtrauca B hepatīta pretvīrusu terapiju, tai skaitā terapiju ar entekavīru (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pētījumos ar pacientiem, kuri agrāk nebija saņēmuši nukleozīdus, 6% ar entekavīru ārstēto pacientu un 10% ar lamivudīnu ārstēto pacientu bija ALAT paaugstināšanās (> 10 reizes virs ULN un > 2 reizes no atsauces lieluma [minimums no sākotnējā līmeņa vai pēdējais mērījums dozēšanas beigās]) pēcterapijas novērošanas laikā. Ar entekavīru ārstētiem pacientiem, kuri agrāk nukleozīdu analogus nebija saņēmuši, laika mediāna līdz ALAT paaugstināšanās sākumam bija 23 ‑ 24 nedēļās, un 86% (24/28) no ALAT paaugstināšanās gadījumiem bija HBeAg negatīviem pacientiem. Pētījumos ar pacientiem, kuri bija refraktāri pret lamivudīnu, un kur pacientu skaits, kuru apsekošana tiek turpināta, ir ierobežots, 11% ar entekavīru ārstēto pacientu bija ALAT paaugstināšanās, apsekojot pēcterapijas periodā, bet to nenovēroja nevienam ar lamivudīnu ārstētam pacientam.

Klīniskajos pētījumos ārstēšana ar entekavīru tika pārtraukta, ja pacients sasniedza iepriekš noteikto atbildes reakciju. Ja terapija tiek pārtraukta, reakciju uz terapiju neņemot vērā, ALAT pēcterapijas paaugstināšanās uzliesmojuma pakāpe var būt lielāka.

d. Pediatriskā populācija

Entekavīra drošuma profils pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem ir balstīts uz diviem vēl arvien notiekošiem klīniskiem pētījumiem, kuros piedalās pacienti ar hronisku BHV infekciju – vienu 2. fāzes farmakokinētisko pētījumu (pētījums 028) un vienu 3. fāzes pētījumu (pētījums 189). Šajos pētījumos iegūta pieredze par 195 HBeAg pozitīviem, iepriekš ar nukleozīdiem neārstētiem pētījuma dalībniekiem, kuriem entekavīra terapijas ilguma mediāna bija 99 nedēļas. Ar entekavīru ārstētiem pediatriskiem pētījuma dalībniekiem novērotās nevēlamās blakusparādības bija atbilstošas nevēlamajām blakusparādībām, kādas novēroja entekavīra klīniskajos pētījumos pieaugušajiem (skatīt a. Drošuma profila kopsavilkums un 5.1. apakšpunktu).

e. Citas specifiskas populācijas

Pieredze pacientiem ar dekompensētu aknu slimību: entekavīra drošuma profilu pacientiem ar dekompensētu aknu slimību novērtēja randomizētā, atklātā salīdzinošā pētījumā, kurā pacienti saņēma ārstēšanu ar entekavīru 1 mg dienā (n = 102) vai adefovīra dipivoksilu 10 mg dienā (n = 89) (pētījums 048). Salīdzinājumā ar apakšpunktā b. Blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā minētajām blakusparādībām entekavīra grupas pacientiem 48 nedēļu laikā novēroja vēl vienu blakusparādību [bikorbanāta koncentrācijas pazemināšanās asinīs (2%)]. Kopējais nāves gadījumu skaits pētījuma laikā bija 23% (23/102), un nāves iemesls pārsvarā bija saistīts ar aknu patoloģiju, kā tas bija paredzams šai pacientu grupai. Kopējais hepatocelulārās karcinomas (HCK) gadījumu skaits pētījuma laikā bija 12% (12/102). Nopietnas blakusparādības kopumā bija saistītas ar aknu patoloģiju – to kopējais biežums pētījuma laikā bija 69%. Pacientiem, kuriem sākotnējā stāvoklī bija augsts CTP punktu skaits, pastāvēja lielāks nopietnu blakusparādību risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Laboratorisko analīžu rezultātu novirzes: 48 nedēļu laikā nevienam no entekavīra grupas pacientiem ar dekompensētu aknu slimību nenovēroja ALAT koncentrācijas paaugstināšanos, kas > 10 reizes pārsniegtu ULN un > 2 reizes pārsniegtu sākotnējo līmeni, 1% pacientu ALAT koncentrācija paaugstinājās > 2 reizes no sākotnējā līmeņa kopā ar kopējā bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanos > 2  reizes no ULN un > 2 reizes no sākotnējā līmeņa. Albumīna līmeni < 2,5 g/dl novēroja 30% pacientu, lipāzes līmeņa paaugstināšanos > 3 reizes virs sākotnējā līmeņa 10% pacientu un trombocītu skaitu < 50 000/mm³ 20% pacientu.

Pieredze pacientiem, kuriem vienlaicīgi ir arī HIV infekcija: entekavīra drošuma raksturojums ierobežotam skaitam pacientu, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV/BHV un kuri saņēma lamivudīnu saturošu HAART terapijas shēmu, bija līdzīgs tam, kāds tas bija pacientiem ar BHV monoinfekciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dzimums/vecums: entekavīra drošuma raksturojums atkarībā no dzimuma (≈ 25% sieviešu klīniskos pētījumos) vai vecuma (≈ 5% pacientu > 65 g.v.) acīm redzami neatšķīrās.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Pieredze par entekavīra pārdozēšanu pacientiem ir ierobežota. Veseliem indivīdiem, kuri saņēma līdz pat 20 mg dienā līdz 14 dienām ilgi, un atsevišķas devas līdz 40 mg, nenovēroja neparedzētas nevēlamas reakcijas. Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro, vai nav toksiskuma pazīmju un jānodrošina ar nepieciešamo standarta atbalstošo terapiju.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, nukleozīdu un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori

ATĶ kods: J05AF10

Darbības mehānisms: entekavīrs ir guanozīna nukleozīdu analogs, kas darbojas pret BHV polimerāzi. Tas efektīvi tiek fosforilēts par aktīvu trifosfāta (TF) formu, kura intracelulārais eliminācijas pusperiods ir 15 stundas. Konkurējot ar dabisko substrātu dezoksiguanozīna TF, entekavīra TF funkcionāli kavē vīrusa polimerāzes 3 darbības: (1) BHV polimerāzes sagatavošanu, (2) DNS negatīvās virknes reverso transkripciju no pregenomās matrices RNS un (3) BHV DNS pozitīvās virknes sintēzi. Entekavīra TF K_i priekš BHV DNS polimerāzes ir 0,0012 μM. Entekavīra TF ir celulārās α, β un δ DNS polimerāzes vājš inhibitors ar K_i vērtībām no 18 līdz40 µM. Bez tam lielas entekavīra kopējās iedarbības gadījumā nav izteiktas nevēlamas ietekmes uz mitohondriju DNS γ polimerāzes sintēzi HepG2 šūnās (K_i > 160 µM).

Pretvīrusu aktivitāte: entekavīrs 0,004 µM koncentrācijā kavē BHV DNS sintēzi (50% samazināšanās, EC₅₀) cilvēka HepG2 šūnās, kas transficētas ar dabisko BHV tipu. Entekavīra EC₅₀ mediāna pret LVDr BHV (rtL180M un rtM204V) bija 0,026 µM (robežās no 0,010 līdz 0,059 µM). Rekombinantie vīrusi, kas kodē adefovīra rezistentas substitūcijas rtN236T vai rtA181V, pilnībā saglabā jutību pret entekavīru. Analizējot entekavīra inhibējošo aktivitāti vairākos laboratoriskos un klīniskos HIV-1 izolātos, izmantojot dažādas šūnas un analīzes metodes, tika iegūtas EC₅₀ vērtības diapazonā no 0,026 līdz > 10 µM; mazākas EC₅₀ vērtības tika iegūtas, kad analīzē tika izmantota zemāka vīrusu koncentrācija. Šūnu kultūrā entekavīrs, kas tika izvēlēts M184I substitūcijai, kuras koncentrācija bija mērāma mikromolos, apstiprināja inhibējošo aktivitāti pie augstām entekavīra koncentrācijām. HIV varianti, kas saturēja M184V substitūciju, nebija jutīgi pret entekavīru (skatīt 4.4. apakšpunktu).

BHV kombinētās šūnu kultūru analīzēs abakavīrs, didanozīns, lamivudīns, stavudīns, tenofovīrs vai zidovudīns nebija antagonistiski pret entekavīra anti-BHV aktivitāti plašā koncentrāciju diapazonā. HIV pretvīrusu analīzēs entekavīrs nebija antagonistisks šūnu kultūrā šo sešu NRTI vai emtricitabīna anti-HIV aktivitātei koncentrācijā, kas bija mērāma mikromolos.

Rezistence šūnu kultūrā: salīdzinot ar BHV dabisko tipu, LVDr vīrusiem, kas satur rtM204V un rtL180M substitūcijas reversajā transkriptāzē, ir 8 reizes mazāka jutība pret entekavīru. Šūnu kultūrā ievietojot papildu ETVr aminoskābju izmaiņas rtT184, rtS202 vai rtM250, samazinājās jutība pret entekavīru. Substitūcijas, ko konstatēja klīniskajos izolātos (rtT184A, C, F, G, I, L, M vai S; rtS202 C, G vai I un/vai rtM250I, L vai V), samazināja dabiskā vīrusa jutību pret entekavīru no 16 līdz 741 reizei. ETVr substitūcijas, kas atradās tikai atliekās rtT184, rtS202 un rtM250, tikai nedaudz ietekmēja jutību pret entekavīru un tās netika konstatētas, pārbaudot vairāk nekā 1 000 pacientu paraugus, kuriem neeksistēja LVDr substitūcijas. Rezistence veidojas, samazinoties inhibitora saistīšanās spējai ar izmainīto BHV reverso transkriptāzi, un rezistentais BHV šūnu kultūrā uzrāda samazinātu replikācijas spēju.

Klīniskā pieredze: noderīgums parādīts aktīvi kontrolētos klīniskos pētījumos ar 1633 pieaugušajiem ar hronisku B hepatīta infekciju, pierādītu vīrusu replikāciju un kompensētu aknu slimību, pamatojoties uz histoloģisko, viroloģisko, bioķīmisko un seroloģisko atbildes reakciju pēc 48 nedēļu terapijas. Entekavīra drošumu un efektivitāti izvērtēja arī ar aktīvu līdzekli kontrolētā pētījumā 191 ar BHV inficētam pacientam ar dekompensētu aknu slimību un klīniskajā pētījumā 68 pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar BHV un HIV.

Pētījumos pacientiem ar kompensētu aknu slimību histoloģiska uzlabošanās tika definēta kā ≥ 2‑punktu mazināšanās no sākotnējā stāvokļa pēc Knodela nekro-iekaisuma punktu vērtējuma, bez Knodela fibrozes punktu vērtējuma pasliktināšanās. Atbildes reakcijas pacientiem ar Knodela fibrozes punktu vērtējumu 4 (ciroze) sākotnēji bija salīdzināmas ar vispārēju atbildes reakciju visos efektivitātes gala rādītājos (visiem pacientiem bija kompensēta aknu slimība). Augsts Knodela nekro-iekaisuma punktu vērtējums sākotnēji (> 10) bija saistīts ar labāku histoloģisko uzlabošanos ar nukleozīdiem agrāk neārstētiem pacientiem. ALAT sākotnējs līmenis ≥ 2 reizes ULN un sākotnēji BHV DNS ≤ 9,0 log₁₀ kopijas/ml bija saistīts ar biežāku viroloģisku atbildes reakciju (48. nedēļā BHV DNS < 400 kopijas/ml) HBeAg pozitīviem ar nukleozīdiem iepriekš neārstētiem pacientiem. Neatkarīgi no sākotnējā raksturojuma lielākai daļai pacientu bija histoloģiska un viroloģiska atbildes reakcija uz ārstēšanu.

Pieredze pacientiem, kuriem aknu slimība ir kompensēta un kuri iepriekš nukleozīdus nebija saņēmuši

48 nedēļu ilgu randomizētu, dubultmaskētu pētījumu rezultāti, kur salīdzināts entekavīrs (ETV) un lamivudīns (LVD) HBeAg pozitīviem (022) un HBeAg negatīviem (027) pacientiem, redzami tabulā.

Nukleozīdus iepriekš nesaņēmušie

HBeAg pozitīvie pacienti (pētījums 022)

HBeAg negatīvie pacienti (pētījums 027)

ETV 0,5 mg vienreiz dienā

LVD 100 mg vienreiz dienā

ETV 0,5 mg vienreiz dienā

LVD 100 mg vienreiz dienā

n

314^a

314^a

296^a

287^a

Histoloģiska uzlabošanās^b

72%*

62%

70%*

61%

Ishak fibrozes punktu skaita uzlabošanās

39%

35%

36%

38%

Ishak fibrozes punktu skaita pasliktināšanās

8%

10%

12%

15%

n

354

355

325

313

Vīrusu slodzes samazināšanās (log₁₀ kopijas/ml)^c

-6,86*

-5,39

-5,04*

-4,53

BHV DNS nav nosakāma (< 300 kopijas/ml ar PĶR)^c

67%*

36%

90%*

72%

ALAT normalizācija (≤ 1 reizes ULN)

68%*

60%

78%*

71%

HBeAg serokonversija

21%

18%

*p vērtība salīdzinājumā ar lamivudīnu < 0,05

^a pacienti ar novērtējamu histoloģisko ainu sākotnēji (Knodela nekro-iekaisuma punktu skaits sākotnēji ≥ 2)

^b primārais mērķa kritērijs

^c Roche Cobas Amplicor PĶR raudze (LLOQ = 300 kopiju/ml)

Pieredze pacientiem ar kompensētu aknu slimību, kuri refraktāri pret lamivudīnu

Randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (026) ar HBeAg pozitīviem pret lamivudīnu refraktāriem pacientiem, no kuriem 85% sākotnēji bija LVDr mutācijas, pacientiem, kuri saņēma lamivudīnu pētījumā iesaistīšanas brīdī, terapiju nomainīja uz entekavīru 1 mg vienreiz dienā, bez pārtraukuma un bez pārklāšanās perioda (n = 141), vai turpināja lamivudīna lietošanu pa 100 mg vienreiz dienā (n = 145). Rezultāti 48. nedēļā redzami tabulā.

Refraktāri pret lamivudīnu

HBeAg pozitīvi pacienti (pētījums 026)

ETV 1,0 mg

vienreiz dienā

LVD 100 mg

vienreiz dienā

n

124^a

116^a

Histoloģiska uzlabošanās^b

55%*

28%

Ishak fibrozes punktu skaita uzlabošanās

34%*

16%

Ishak fibrozes punktu skaita pasliktināšanās

11%

26%

n

141

145

Vīrusu slodzes samazināšanās (log₁₀ kopijas/ml)^c

-5,11*

-0,48

BHV DNS nav nosakāma (< 300 kopijas/ml ar PĶR)^c

19%*

1%

ALAT normalizācija (≤ 1 reizes ULN)

61%*

15%

HBeAg serokonversija

8%

3%

*p vērtība salīdzinājumā ar lamivudīnu < 0,05

^a pacienti ar novērtējamu histoloģisko ainu sākotnēji (Knodela nekro-iekaisuma punktu skaits sākotnēji ≥ 2)

^b primārais mērķa kritērijs

^c Roche Cobas Amplicor PĶR raudze (LLOQ = 300 kopijas/ml)

Rezultāti pēc 48 nedēļu ārstēšanas

Ārstēšana tika pārtraukta, kad tika sasniegti iepriekš definētie atbildes reakcijas kritēriji 48. nedēļā vai terapijas otrajā gadā. Atbildes reakcijas kritērijs bija BHV viroloģiska supresija (BHV DNS < 0,7 MEq/ml priekš bDNS) un HBeAg (HBeAg pozitīviem pacientiem) zudums vai ALAT līmeņa paaugstināšanās < 1,25 reizes ULN (HBeAg negatīviem pacientiem). Pacientus, kuriem bija atbildes reakcija, novēroja vēl papildus 24 nedēļu periodā pēc terapijas. Pacienti, kuri sasniedza viroloģiskos, bet ne seroloģiskos vai bioķīmiskos atbildes reakcijas kritērijus, turpināja terapiju pēc maskētās metodes. Pacientiem, kuriem nebija viroloģiskas atbildes reakcijas, ordinēja alternatīvu terapiju.

Pacienti, kuri nukleozīdus iepriekš nebija saņēmuši

HBeAg pozitīvie pacienti (pētījums 022): ārstēšana ar entekavīru līdz 96 nedēļām (n = 354) deva kumulatīvo atbildes reakciju 80% attiecībā uz BHV DNS < 300 kopijas/ml ar PĶR, 87% attiecībā uz ALAT normalizāciju, 31% attiecībā uz HBeAg serokonversiju un 2% attiecībā uz HBsAg serokonversiju (5% attiecībā uz HBsAg izzušanu). Lamivudīnam (n = 355) kumulatīvās atbildes reakcijas rādītājs bija 39% attiecībā uz BHV DNS < 300 kopijas/ml ar PĶR, 79% attiecībā uz ALAT normalizāciju, 26% attiecībā uz HBeAg serokonversiju un 2% attiecībā uz HBsAg serokonversiju (3% attiecībā uz HBsAg izzušanu). Dozēšanas beigās starp pacientiem, kuri turpināja terapiju pēc 52 nedēļām (mediāna 96 nedēļas), 81% no 243 ar entekavīru ārstētiem un 39% no 164 ar lamivudīnu ārstētiem pacientiem BHV DNS bija < 300 kopijas/ml ar PĶR, bet ALAT normalizācija (≤ 1 reizi virs ULN) bija 79% ar entekavīru ārstēto un 68% ar lamivudīnu ārstēto pacientu.

HBeAg negatīvie pacienti (pētījums 027): ārstēšana ar entekavīru līdz 96 nedēļām (n = 325) deva kumulatīvu atbildes reakciju 94% priekš BHV DNS < 300 kopijas/ml ar PĶR un 89% priekš ALAT normalizācijas, salīdzinot ar 77% priekš BHV DNS < 300 kopijas/ml ar PĶR un 84% priekš ALAT normalizācijas ar lamivudīnu ārstētiem pacientiem (n = 313).

26 ar entekavīru ārstētiem un 28 ar lamivudīnu ārstētiem pacientiem, kuri turpināja terapiju pēc 52 nedēļām (mediāna 96 nedēļas), 96% ar entekavīru ārstēto un 64% ar lamivudīnu ārstēto pacientu bija BHV DNS < 300 kopijas/ml ar PĶR dozēšanas beigās. ALAT normalizācija (≤ 1 reizi virs ULN) bija 27% ar entekavīru ārstēto un 21% ar lamivudīnu ārstēto pacientu dozēšanas beigās.

No pacientiem, kuri atbilda protokolā definētiem atbildes reakcijas kritērijiem, atbildes reakcija saglabājās 24 nedēļas pēcterapijas novērošanas periodā 75% (83/111) uz entekavīru reaģējušo pacientu salīdzinājumā ar 73% (68/93) uz lamivudīnu reaģējušo pacientu pētījumā 022, un 46% (131/286) uz entekavīru reaģējušo pacientu salīdzinājumā ar 31% (79/253) uz lamivudīnu reaģējušo pacientu pētījumā 027. Pēcterapijas novērošanas perioda 48. nedēļā nozīmīgai daļai HBeAg-negatīvu pacientu bija zudusi atbildes reakcija.

Aknu biopsijas rezultāti: 57 pacienti no centrālajiem pētījumiem nukleozīdus iepriekš nelietojušiem pacientiem 022 (HBeAg pozitīvi pacienti) un 027 (HBeAg negatīvi pacienti), tika iekļauti ilglaicīgā pārejas pētījumā, lai ilgtermiņā novērtētu aknu histoloģiju. Entekavīra deva bija 0,5 mg dienā centrālajos pētījumos (vidējā ekspozīcija 85 nedēļas) un 1 mg dienā pārejas pētījumā (vidējā ekspozīcija 177 nedēļas), un 51 pacients pārejas pētījumā sākotnēji saņēma arī lamivudīnu (ilguma mediāna 29 nedēļas). 55 no 57 pacientiem (96%) bija histoloģiska uzlabošanās kā iepriekš minēts, un 50 no 57 pacientiem (88%) bija ≥ 1 punkta samazinājums pēc Ishak fibrozes skalas. 25 no 43 pacientiem (58%), kuriem sākotnējais novērtējums pēc Ishak fibrozes skalas bija ≥ 2, tas samazinājās par ≥ 2 punktiem. Visiem (10/10) pacientiem, kuriem sākotnēji bija progresējoša fibroze vai ciroze (4, 5 vai 6 pēc Ishak fibrozes skalas), novēroja ≥ 1 punkta samazinājumu (samazinājuma mediāna, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju, bija 1,5 punkti). Atkārtoti veicot biopsijas, visiem pacientiem bija BHV DNS < 300 kopijas/ml un 49 no 57 pacientiem (86%) ALAT serumā bija ≤ 1 reizi virs ULN. Visiem 57 pacientiem HBsAg palika pozitīvs.

Pret lamivudīnu refraktārie pacienti

HBeAg pozitīvie pacienti (pētījums 026): ārstēšana ar entekavīru līdz 96 nedēļām (n = 141) deva kumulatīvo atbildes reakciju 30% attiecībā uz BHV DNS < 300 kopijas/ml ar PĶR un 85% attiecībā uz ALAT normalizāciju, kā arī 17% attiecībā HBeAg serokonversiju.

No 77 pacientiem, kuri turpināja entekavīra terapiju pēc 52 nedēļām (ilguma mediāna 96 nedēļas), 40% pacientu bija BHV DNS < 300 kopijas/ml ar PĶR un 81% bija ALAT normalizācija (≤ 1 reizes virs ULN) dozēšanas beigās.

Vecums/dzimums

Nebija redzamas entekavīra efektivitātes atšķirības atkarībā no dzimuma (≈ 25% sieviešu klīniskos pētījumos) vai vecuma (≈ 5% pacientu > 65 g.v.).

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar dekompensētu aknu slimību: pētījumā 048 191 pacients ar HBeAg pozitīvu vai negatīvu hronisku BHV infekciju un pierādītu aknu dekompensāciju, kas tika definēta kā CTP punktu skaits 7 vai lielāks, saņēma entekavīru 1 mg vienreiz dienā vai adefovīra dipivoksilu 10 mg vienreiz dienā. Pētījumā piedalījās pacienti, kuri iepriekš nebija saņēmuši BHV terapiju, un pacienti, kuri bija saņēmuši iepriekšēju terapiju (izņēmums bija iepriekšēja terapija ar entekavīru, adefovīra dipivoksilu vai tenofovīra dizoproksila fumarātu). Sākotnējais vidējais CTP punktu skaits bija 8,59, un 26% pacientu slimība atbilda C grupai pēc CTP klasifikācijas. Sākotnējais vidējais Terminālas aknu slimības modelēšanas punktu skaits (MELD – Model for End Stage Liver Disease) bija 16,23. Vidējā BHV DNS koncentrācija serumā, nosakot to ar PĶR, bija 7,83 log₁₀ kopijas/ml, un vidējā ALAT koncentrācija serumā bija 100 V/l; 54% pacientu bija HBeAg pozitīvi, un 35% pacientu sākotnējā stāvoklī tika konstatētas LVDr substitūcijas. Izvērtējot primāro efektivitātes mērķa kritēriju – vidējās BHV DNS seruma koncentrācijas, kas noteikta ar PĶR, izmaiņas 24. nedēļā salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, entekavīrs uzrādīja pārākus rezultātus nekā adefovīra dipivoksils. Atsevišķi pētījuma mērķa kritēriju rezultāti 24. un 48. nedēļā ir attēloti tabulā.

24. nedēļa

48. nedēļa

ETV
1 mg
vienreiz dienā

Adefovīra dipivoksils
10 mg
vienreiz dienā

ETV
1 mg
vienreiz dienā

Adefovīra dipivoksils
10 mg
vienreiz dienā

n

100

91

100

91

BHV DNS^a

Proporcija, kurai rādītājs nav nosakāms (<300 kopijas/ml)^b

49%*

16%

57%*

20%

Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli (log₁₀ kopijas/ml)^c

-4,48*

-3,40

-4,66

-3,90

Stabils CTP punktu skaits vai uzlabošanās^b,d

66%

71%

61%

67%

MELD punktu skaits

Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli^c,e

-2,0

-0,9

-2,6

-1,7

HBsAg izzušana^b

1%

0

5%

0

Normalizācija:^f

ALAT (≤1 x ULN)^b

46/78 (59%)*

28/71 (39%)

49/78 (63%)*

33/71 (46%)

Albumīns (≥1 x LLN)^b

20/82 (24%)

14/69 (20%)

32/82 (39%)

20/69 (29%)

Bilirubīns (≤1 x ULN)^b

12/75 (16%)

10/65 (15%)

15/75 (20%)

18/65 (28%)

Protrombīna laiks (≤1 x ULN)^b

9/95 (9%)

6/82 (7%)

8/95 (8%)

7/82 (9%)

^a Roche COBAS Amplicor PĶR raudze (LLOQ = 300 kopijas/ml).

^b NC=F (izstājies=neveiksme – noncompleter=failure) nozīmē, ka terapijas pārtraukšana pirms analīzes nedēļas, ietverot tādus iemeslus kā nāve, efektivitātes trūkums, nevēlama blakusparādība, nelīdzestība/novērošanas neturpināšana, tiek klasificēta kā neveiksme (piem., BHV DNS ≥ 300 kopijas/ml)

^c NC=M (izstājies=nav iespējams sazināties– noncompleters=missing)

^dDefinēts kā neizmainīts CTP punktu skaits vai tā samazināšanās, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju.

^e Sākotnējais vidējais MELD punktu skaits ETV bija 17,1 un adefovīra dipivoksilam – 15,3.

^f Rādītājs pacientiem, kuriem sākotnējā stāvoklī konstatētas izmainītas vērtības.

*p<0,05

ULN=normas augšējā robeža, LLN=normas apakšējā robeža.

Laiks līdz HCK vai nāvei (atkarībā no tā, kurš iestājas pirmais) bija līdzīgs abās terapijas grupās; kopējais nāves gadījumu rādītājs pētījuma laikā bija 23% (23/102) un 33% (29/89) attiecīgi pacientiem entekavīra grupā un adefovīra dipivoksila grupā, un kopējais HCK rādītājs pētījuma laikā bija 12% (12/102) un 20% (18/89) attiecīgi entekavīra un adefovīra dipivoksila grupā.

No pacientiem, kuriem sākotnēji konstatētas LVDr substitūcijas, 24. nedēļā BHV DNS <300 kopijas/ml konstatēja 44% pacientu entekavīra grupā un 20% pacientu adefovīra grupā un 48. nedēļā – 50% pacientu entekavīra grupā un 17% pacientu adefovīra grupā.

Ar HIV/BHV vienlaicīgi inficēti pacienti, kuri līdztekus saņem HAART: pētījumā 038 bija 67 HBeAg pozitīvi pacienti un 1 HBeAg negatīvs pacients, vienlaicīgi inficēti arī ar HIV. Pacientiem bija stabila kontrolēta HIV infekcija (HIV RNS < 400 kopijas/ml) ar BHV virēmijas recidīvu, saņemot lamivudīnu saturošu HAART shēmu. HAART shēmas neietvēra emtricitabīnu vai tenofovīra dizoproksila fumarātu. Sākotnēji ar entekavīru ārstētiem pacientiem bija vidēji 4,8 gadi ilga iepriekšēja lamivudīna terapija un vidējais CD4 šūnu skaits 494 šūnas/mm³ (tikai 5 indivīdiem CD4 skaits bija < 200 šūnas/mm³). Pacienti turpināja lamivudīnu saturošas shēmas lietošanu un viņiem tika ordinēts papildus entekavīrs pa 1 mg vienreiz dienā (n = 51) vai placebo (n = 17) uz 24 nedēļām, ar sekojošām papildus 24 nedēļām, kad visi saņēma entekavīru. Lietojot entekavīru, 24. nedēļā BHV virālās slodzes samazināšanās bija ievērojami lielāka (‑3,65 salīdzinājumā ar paaugstināšanos par 0,11 log₁₀ kopijām/ml). Pacientiem, kuriem jau sākotnēji tika ordinēta entekavīra terapija, BHV DNS samazināšanās 48. nedēļā bija ‑4,20 log₁₀ kopijas/ml, ALAT normalizācija tika novērota 37% pacientu ar sākotnēji patoloģisku ALAT līmeni un neviens nesasniedza HBeAg serokonversiju.

Ar HIV/BHV vienlaicīgi inficēti pacienti, kuri līdztekus nesaņem HAART: entekavīra darbība nav izvērtēta pacientiem, kuri vienlaicīgi ir inficēti ar HIV/BHV un nesaņem efektīvu HIV infekcijas ārstēšanu. Ziņoja par HIV RNS samazināšanos pacientiem, kuri vienlaicīgi bija inficēti ar HIV/BHV un saņēma enetakavīra monoterapiju bez HAART. Dažos gadījumos novēroja HIV varianta M184V rašanos, kas ietekmē pacientam turpmāk izmantojamo HAART shēmu izvēli. Iespējamās HIV rezistences veidošanās dēļ, entekavīru nevajadzētu lietot šādos apstākļos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu transplantāta recipienti: entekavīra lietošanas (pa 1 mg vienreiz dienā) drošumu un efektivitāti vērtēja vienas grupas pētījumā ar 65 pacientiem, kuriem aknas bija transplantētas hroniskas BHV infekcijas izraisītu komplikāciju dēļ un kuriem transplantācijas laikā BHV DNS koncentrācija bija < 172 SV/ml (aptuveni 1000 kopiju/ml). Pētījuma populācijā bija 82% vīriešu, 39% baltās rases pārstāvju un 37% aziātu, un pacientu vidējais vecums bija 49 gadi. Transplantācijas laikā 89% pacientu bija HBeAg negatīva saslimšana. No 61 pacienta, kas bija piemērots efektivitātes vērtēšanai (vismaz vienu mēnesi bija saņēmis entekavīru), 60 pacientu pēctransplantācijas profilakses shēmas ietvaros saņēma arī B hepatīta imunoglobulīnu (HBIg). 49 no šiem 60 pacientiem ar HBIg tika ārstēti ilgāk nekā sešus mēnešus. 72. nedēļā pēc transplantācijas nevienā no 55 novērotajiem gadījumiem nebija BHV viroloģiska recidīva [definēts kā BHV DNS koncentrācija ≥ 50 SV/ml (aptuveni 300 kopiju/ml)], un netika ziņots par viroloģisku recidīvu vērtēšanas brīdī pārējiem sešiem pacientiem. Visiem pacientiem (n = 61) pēc transplantācijas izzuda HBsAg, un divi no šiem pacientiem vēlāk kļuva HBsAg pozitīvi, lai gan BHV DNS saglabājās nenosakāmā līmenī (< 6 SV/ml). Šī pētījuma laikā nevēlamo blakusparādību biežums un veids atbilda tam, kāds paredzams pacientiem, kuriem veikta aknu transplantācija, kā arī zināmajām entekavīra drošuma īpašībām.

Pediatriskā populācija:

pētījums 189 ir vēl arvien notiekošs entekavīra efektivitātes un drošuma pētījums, kurā piedalās 180 ar nukleozīdiem iepriekš neārstēti bērni un pusaudži vecumā no 2 līdz 18 gadiem ar HBeAg pozitīvu, hronisku B hepatītu, kompensētu aknu slimību un paaugstinātu ALAT līmeni. Pētījuma dalībnieki tika nejaušināti iedalīti grupās (2:1) maskētai terapijai ar entekavīru pa 0,015 mg/kg līdz 0,5 mg/dienā (N = 120) vai placebo (N = 60). Nejaušinātā iedalīšana grupās tika stratificēta pēc vecuma grupas (no 2 līdz 6 gadu, no > 6 līdz 12 un no > 12 līdz < 18 gadu vecumam). Pacientu demogrāfiskais un BHV slimības raksturojums pētījuma sākumā abās terapijas grupās un visās vecuma kohortās bija salīdzināms. Pētījuma sākumā pētāmā populācijā vidējais BHV DNS līmenis bija 8,1 log₁₀ SV/ml un vidējais ALAT līmenis bija 103 V/l. Primāro efektivitātes mērķa kritēriju rezultāti 48. un 96. nedēļā norādīti turpmāk tabulā.

Entekavīrs

Placebo*

48. nedēļa

96. nedēļa

48. nedēļa

n

120

120

60

BHV DNS < 50 SV/ml un

HBeAg serokonversija^a

24,2%

35,8%

3,3%

BHV DNS < 50 SV/ml^a

49,2%

64,2%

3,3.%

HBeAg serokonversija^a

24,2%

36,7%

10,0%

ALAT līmeņa normalizēšanās^a

67,5%

81,7%

23,3%

BHV DNS < 50 SV/ml^a

BHV pētījuma sākumā

DNS < 8 log₁₀ SV/ml

82,6% (38/46)

82,6% (38/46)

6,5% (2/31)

BHV DNS pētījuma sākumā

≥ 8 log₁₀ SV/ml

28,4% (21/74)

52,7% (39/74)

0% (0/29)

^aNC=F (noncompleter=failure; dalība nav pabeigta=neveiksme)

* Pacientiem, kuri tika nejaušināti placebo saņemšanai un kuriem nebija HBe- serokonversijas līdz 48. nedēļai, otrajā pētījuma gadā atklāti saņēma entekavīru; tādējādi nejaušināti salīdzināmi dati pieejami tikai par laiku līdz 48. nedēļai.

Pediatriskās rezistences vērtējums balstās uz datiem par bērniem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar nukleozīdiem un kuriem bija HbeAg pozitīva hroniska BHV infekcija divos notiekošos klīniskos pētījumos (028 un 189). Divi pētījumi sniedz datus par rezistenci 183 pacientiem, kuri ārstēti un uzraudzīti pirmajā gadā, un 180 pacientiem, kuri ārstēti un uzraudzīti otrajā gadā. Genotipa izvērtēšanu veica visiem pacientiem ar pieejamiem paraugiem, kuriem novēroja viroloģisku uzliesmojumu līdz 96. nedēļai vai kuriem BHV DNS līmenis 48. vai 96. nedēļā bija ≥ 50 SV/ml otrajā gadā, genotipiska rezistence pret ETV tika atklāta 2 pacientiem (1,1% kumulatīva rezistences iespējamība otrajā gadā).

Klīniskā rezistence pieaugušajiem: pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos sākotnēji saņēma 0,5 mg entekavīra (pacienti, kuri iepriekš nebija saņēmuši nukleozīdus) vai 1,0 mg entekavīra (pret lamivudīnu rezistenti pacienti) un kuriem 24. ārstēšanas nedēļā vai vēlāk tika veikta BHV DNS analīze, izmantojot PĶR, tika monitorēta rezistence. Līdz 240. nedēļai pētījumos ar nukleozīdus iepriekš nelietojušiem pacientiem, kas tika ārstēti ar entekavīru, genotipa analīzēs ETVr substitūcijas rtT184, rtS202 vai rtM250 tika atklātas 3 pacientiem, no kuriem 2 bija viroloģisks uzliesmojums (skatīt tabulu). Šīs substitūcijas tika atklātas tikai gadījumos, kad eksistēja arī LVDr substitūcijas (rtM204V un rtL180M).

Genotipiskās rezistences pret entekavīru veidošanās 5 gadu laikā; pētījumi pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši nukleozīdus

1. gads2. gads3. gads^a4. gads^a5. gads^a

Pacienti, kuri saņēmuši ārstēšanu un kuriem monitorēta rezistence^b

663

278

149

121

108

Pacienti konkrētajā gadā ar:

- genotipisku ETVr veidošanos^c

1

1

1

0

0

- genotipisku ETVr^c ar viroloģisku uzliesmojumu^d

1

0

1

0

0

Kumulatīvā iespējamība:

- genotipiskās ETVr veidošanās^c

0,2%

0,5%

1,2%

1,2%

1,2%

- genotipiska ETVr^c ar viroloģisku uzliesmojumu^d

0,2%

0,2%

0,8%

0,8%

0,8%

^a Rezultāti atspoguļo 1 mg lielas entekavīra devas lietošanu 147 no 149 pacientiem 3. gadā un visiem pacientiem 4. un 5. gadā, un entekavīra un lamivudīna kombinācijas terapiju (kurai sekoja ilgstoša entekavīra terapija), kuras ilguma mediāna bija 20 nedēļas 130 no 149 pacientiem 3. gadā un 1 nedēļa 1 no 121 pacienta 4. gadā, kas piedalījās pagarinošā (rollover) pētījumā.

^b Iekļauti pacienti, kuriem terapijas laikā veikta vismaz viena BHV DNS analīze, izmantojot PĶR, un tā veikta 24. nedēļā vai vēlāk līdz 58. nedēļai (1. gads), pēc 58. nedēļas līdz 102. nedēļai (2. gads), pēc 102. nedēļas līdz 156. nedēļai (3. gads), pēc 156. nedēļas līdz 204. nedēļai (4. gads) vai pēc 204. nedēļas līdz 252. nedēļai (5. gads).

^c Pacientiem konstatētas arī LVDr substitūcijas.

^d Vīrusu skaita pieaugums par ≥ 1 log₁₀ attiecībā pret zemāko skaita rādītāju, kas noteikts BHV DNS analīzē, izmantojot PĶR; to apstiprinājušas veiksmīgas analīzes vai apstiprinājums veikts noteikta laika posma beigās.

Pētījuma sākumā ETVr substitūcijas (papildus LVDr substitūcijai rtM204V/I ± rtL180M) tika konstatētas 10/187 (5%) pacientu izolātos, kas bija rezistenti pret lamivudīnu un ārstēšanā saņēma entekavīru un kuriem tika monitorēta rezistence; tas liecināja, ka iepriekšēja ārstēšana ar lamivudīnu var veidot šīs rezistences substitūcijas un ka tās nelielā skaitā var būt sastopamas pirms ārstēšanas ar entekavīru. 240 nedēļu laikā 3 no 10 pacientiem novēroja vīrusu skaita pieaugumu (pieaugums par ≥ 1 log₁₀ attiecībā pret zemāko skaita rādītāju). Tabulā apkopoti dati par rezistences pret entekavīru veidošanos 240 nedēļu laikā pētījumos, kas veikti pret lamivudīnu rezistentiem pacientiem.

Genotipiskā rezistence pret entekavīru 5 gadu laikā; pētījumi pret lamivudīnu rezistentiem pacientiem

1. gads

2. gads

3. gads^a

4. gads^a

5. gads^a

Pacienti, kuri saņēmuši ārstēšanu un kuriem monitorēta rezistence^b

187

146

80

52

33

Pacienti konkrētajā gadā ar:

- genotipiskās ETVr veidošanos^c

11

12

16

6

2

- genotipisku ETVr^c ar viroloģisku uzliesmojumu^d2^e14^e13^e9^e1^e

Kumulatīvā iespējamība:

- genotipiskā ETVr veidošanās^c

6,2%

15%

36,3%

46,6%

51,45%

- genotipiska ETVr^c ar viroloģisku uzliesmojumu^d1,1%^e10,7% ^e27% ^e41,3% ^e43,6% ^e

^a rezultāti atspoguļo entekavīra un lamivudīna kombinācijas terapijas lietošanu, ilguma mediāna 13 nedēļas (kurai sekoja ilgstoša entekavīra terapija) 48 no 80 pacientiem 3. gadā, vidēji 38 nedēļas 10 no 52 pacientiem 4. gadā un 16 nedēļas 1 no 33 pacientiem 5. gadā, kas piedalījās pagarinošā (rollover) pētījumā.

^b Iekļauti pacienti, kuriem terapijas laikā veikta vismaz viena BHV DNS analīze, izmantojot PĶR, un tā veikta 24. nedēļā vai vēlāk līdz 58 nedēļai (1. gads), pēc 58. nedēļas līdz 102. nedēļai (2. gads), pēc 102. nedēļas līdz 156. nedēļai (3. gads), pēc 156. nedēļas līdz 204. nedēļai (4. gads) vai pēc 204. nedēļas līdz 252. nedēļai (5. gads).

^c Pacientiem konstatētas arī LVDr substitūcijas.

^d Vīrusu skaita pieaugums par ≥ 1 log₁₀ attiecībā pret zemāko skaita rādītāju, kas noteikts BHV DNS analīzē, izmantojot PĶR; to apstiprinājušas veiksmīgas analīzes vai apstiprinājums veikts noteikta laika posma beigās.

^e ETVr radās jebkurā gadā; viroloģisks uzliesmojums norādītajā gadā.

Pret lamivudīnu refraktāri pacienti ar sākotnējo BHV DNS <10⁷ log₁₀ kopijas/ml 64% gadījumu (9/14) sasniedza BHV DNS <300 kopijas/ml 48. nedēļā. Šiem 14 pacientiem bija vājāk izteikta genotipiskā rezistence pret entekavīru (kumulatīvā iespējamība 18,8% 5 gadu novērošanas periodā) nekā kopējā pētījuma populācijā (skatīt tabulu). Arī pret lamivudīnu refraktāriem pacientiem, kuri bija sasnieguši BHV DNS <10⁴ log₁₀ kopijas/ml ar PĶR 24. nedēļā, bija mazāk izteikta rezistence nekā tiem, kuri nesasniedza (5 gadu kumulatīvā iespējamība attiecīgi 17,6% [n=50] salīdzinājumā ar 60,5% [n=135]).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās: entekavīrs ātri tiek absorbēts, maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 0,5 ‑ 1,5 stundās. Absolūtā biopieejamība nav noteikta. Spriežot pēc nepārmainītu zāļu ekskrēcijas urīnā, biopiejamība tiek vērtēta vismaz 70%. Pastāv devai proporcionāla C_max un AUC palielināšanās pēc atkārtotām devām devu robežās no 0,1 līdz 1 mg. Koncentrācijas stabilizāciju novēro 6 ‑ 10 dienās, dozējot vienreiz dienā, ar aptuveni 2 kārtēju kumulāciju. C_max un C_min līdzsvara stāvoklī 0,5 mg devai ir atbilstoši 4,2 un 0,3 ng/ml, un 1 mg devai tie atbilstoši ir 8,2 un 0,5 ng/ml. Tabletes un šķīdums iekšķīgai lietošanai bija bioekvivalenti veseliem indivīdiem, tāpēc abas zāļu formas var lietojot mainīt vienu ar otru.

0,5 mg entekavīra kopā ar standarta ēdienu ar augstu tauku saturu (945 kcal, 54,6 g tauku) vai vieglu ēdienu (379 kcal, 8,2 g tauku) izraisīja minimālu absorbcijas aizkavēšanos (1 ‑ 1,5 stundas paēdušajiem salīdzinājumā ar 0,75 stundām tiem, kas tukšā dūšā), C_max pazemināšanos par 44 ‑ 46%, un AUC samazināšanos par 18 ‑ 20%. Zemāka C_max un mazāks AUC, lietojot pēc ēšanas, netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu pacientiem, kuri agrāk nav saņēmuši nukleozīdus, bet varētu ietekmēt efektivitāti pret lamivudīnu rezistentiem slimniekiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede: entekavīra teorētiskais izkliedes tilpums ir lielāks par ķermeņa ūdens kopējo daudzumu. Saistība ar cilvēka seruma proteīniem in vitro ir ≈ 13%.

Biotransformācija: entekavīrs nav CYP450 enzīmu sistēmas substrāts, ne arī inhibitors vai induktors. Pēc ¹⁴C-entekavīra ievadīšanas nenovēroja ne oksidatīvos, ne acetilētos metabolītus, konstatēja nelielu daudzumu II fāzes metabolītu – glikuronīdu un sulfātu konjugātus.

Eliminācija: entekavīrs tiek izdalīts galvenokārt caur nierēm, līdzsvara stāvoklī apmēram 75% devas tiek atgriezts urīnā kā nepārmainīts entekavīrs. Renālais klīrenss nav atkarīgs no devas un ir robežās no 360 līdz 471 ml/min, kas norāda, ka entekavīrs kamoliņos tiek filtrēts un kanāliņos sekretēts. Pēc tam, kad sasniegta maksimālā koncentrācija, entekavīra koncentrācija plazmā pazeminās bieksponenciāli ar terminālo eliminācijas pusperiodu ≈ 128 ‑ 149 stundas. Ja zāles lieto vienreiz dienā, novērotais zāļu kumulācijas indekss ir ≈ 2 reizes, kas liecina, ka efektīvais kumulācijas pusperiods ir aptuveni 24 stundas.

Aknu darbības traucējumi: farmakokinētikas parametri slimniekiem ar mēreniem vai smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgi kā pacientiem ar normālu aknu darbību.

Nieru darbības traucējumi: entekavīra klīrenss samazinās līdz ar kreatinīna klīrensu. 4 stundu hemodialīzes seansā tika izvadīti ≈ 13% devas, un 0,3% tika izvadīti ar CAPD. Entekavīra farmakokinētika pēc atsevišķas 1 mg devas pacientiem (bez hroniska B hepatīta) redzama tabulā:

Sākotnējais kreatinīna klīrenss (ml/min)

Normāla nieru darbība

> 80

Viegli traucējumi

> 50; ≤ 80

Vidēji smagi traucējumi

30‑50

Smagi traucējumi

20-< 30

Smagi traucējumi

Nepieciešama hemodialīze

Smagi traucējumi Nepieciešama CAPD

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 4)

C_max (ng/ml)

(VK%)

8,1

(30,7)

10,4

(37,2)

10,5

(22,7)

15,3

(33,8)

15,4

(56,4)

16,6

(29,7)

AUC_(0-T)

(ng·h /ml)

(VK)

27,9

(25,6)

51,5

(22,8)

69,5

(22,7)

145,7

(31,5)

233,9

(28,4)

221,8

(11,6)

CLR (ml/min)

(SN)

383,2

(101,8)

197,9

(78,1)

135,6

(31,6)

40,3

(10,1)

NA

NA

CLT/F (ml/min)

(SN)

588,1

(153,7)

309,2

(62,6)

226,3

(60,1)

100,6

(29,1)

50,6

(16,5)

35,7

(19,6)

Pēc aknu transplantācijas: ekspozīcija ar entekavīru BHV inficētiem aknu transplantāta recipientiem, kuri saņēma stabilu ciklosporīna A vai takrolima devu (n = 9), bija ≈ 2 reizes lielāka nekā veseliem indivīdiem ar normālu nieru darbību. Entekavīra kopējās iedarbības palielināšanās šiem pacientiem bija saistīta ar pārmainītu nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dzimums: sievietēm AUC bija par 14% lielāks nekā vīriešiem, kas bija saistīts ar nieru darbības un ķermeņa masas atšķirībām. Ja veica regulēšanu atbilstoši kreatinīna klīrensa un ķermeņa masas atšķirībām, kopējā iedarbība vīriešiem un sievietēm neatšķīrās.

Gados vecāki cilvēki: vecuma ietekmi uz entekavīra farmakokinētiku novērtēja, salīdzinot vecāka gadagājuma pacientus vecuma robežās no 65 līdz 83 gadiem (vidējais vecums sievietēm 69 gadi, vīriešiem 74 gadi) ar jauniem indivīdiem vecuma robežās no 20 līdz 40 gadiem (vidējais vecums sievietēm 29 gadi, vīriešiem 25 gadi). Gados vecākiem cilvēkiem AUC bija par 29% lielāks nekā jauniem, galvenokārt sakarā ar nieru darbības un ķermeņa masas atšķirībām. Ja veica pielāgošanu atbilstoši kreatinīna klīrensa un ķermeņa masas atšķirībām, AUC veciem cilvēkiem bija par 12,5% lielāks nekā jauniem. Populācijas farmakokinētikas analīze pacientiem vecumā no 16 līdz 75 gadiem neatklāja, ka vecums būtiski ietekmētu entekavīra farmakokinētiku.

Rase: populācijas farmakokinētikas analīze neatklāja, ka rase būtiski ietekmētu entekavīra farmakokinētiku. Tomēr secinājums attiecas tikai uz balto un aziātu rasi, jo citās grupās bija pārāk maz indivīdu.

Pediatriskā populācija: entekavīra farmakokinētiku līdzsvara koncentrācijā vērtēja (pētījums 028) 24 ar nukleozīdiem iepriekš neārstētiem un 19 ar lamivudīnu iepriekš ārstētiem HBeAg pozitīviem pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem ar kompensētu aknu slimību. Entekavīra kopējā iedarbība ar nukleozīdiem iepriekš neārstētiem pētījuma dalībniekiem, kuri saņēma entekavīru pa 0,015 mg/kg vienreiz dienā līdz maksimālai devai 0,5 mg, bija līdzīga tā kopējai iedarbībai pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma entekavīru pa 0,5 mg vienreiz dienā. Cmax, AUC(0‑24) un Cmin šiem pētījuma dalībniekiem bija attiecīgi 6,31 ng/ml, 18,33 ng.h/ml un 0,28 ng/ml. Entekavīra kopējā iedarbība ar lamivudīnu iepriekš ārstētiem pētījuma dalībniekiem, kuri entekavīru lietoja pa 0,030 mg/kg vienreiz dienā līdz maksimālajai devai 1,0 mg, bija līdzīga tā kopējai iedarbībai pieaugušajiem, kuri entekavīru lietoja pa 1,0 mg vienreiz dienā. Cmax, AUC(0‑24) un Cmin šiem pētījuma dalībniekiem bija attiecīgi 14,48 ng/ml, 38,58 ng.h/ml un 0,47 ng/ml.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksikoloģiskos pētījumos ar suņiem novēroja perivaskulāru iekaisumu centrālā nervu sistēmā, un devu līmenis, kas šo efektu neizraisa, 19 un 10 reizes pārsniedza kopējo iedarbību cilvēkam (lietojot attiecīgi 0,5 mg un 1 mg). Šie dati nebija konstatēti atkārtotu devu pētījumos citās sugās, tai skaitā pērtiķiem, kuriem entekavīru lietoja 1 gadu, radot ar to ekspozīciju, kas ≥ 100 reizes pārsniedza cilvēkam ieteikto.

Reprodukcijas toksikoloģiskos pētījumos, kur dzīvnieki saņēma entekavīru līdz 4 nedēļām, nenovēroja kavējošu ietekmi uz vairošanos žurku tēviņiem un mātītēm pēc lielām devām. Testikulāras pārmaiņas (sēklas kanāliņu deģenerācija) bija atkārtotu devu toksikoloģiskos pētījumos ar grauzējiem un suņiem devās, kas ≥ 26 reizes pārsniedza cilvēkam paredzētās. Testikulāras pārmaiņas nenovēroja viena gada pētījumā ar pērtiķiem.

Grūsnām žurkām un trušiem entekavīra devas, kas neizraisa embriotoksicitāti un nav toksiskas mātītei, bija 21 reizi un vairāk reizes lielākas par cilvēkam paredzētām. Žurkām pie augstām devām novēroja toksiskumu mātītei, toksiskumu embrijam un auglim (resorbcijas), mazāku augļa svaru, astes un skriemeļu malformācijas, mazinātu pārkaulošanos (skriemeļi, krūškauls, falangas), un bija ekstralumbāli skriemeļi un ribas. Trušiem pie augstām devām novēroja embriofetālu toksiskumu (resorbcijas), mazinātu pārkaulošanos (hioīds), un biežāk bija 13. riba. Peri- un postnatālā pētījumā ar žurkām nevēlamus efektus pēcnācējiem nenovēroja. Atsevišķā pētījumā, kura ietvaros entekavīru 10 mg/kg ievadīja grūsnām laktējošām žurkām, novēroja augļa ekspozīciju ar entekavīru un tā sekrēciju pienā. Žurku mazuļiem, kuriem no 4. līdz 80. dienai pēc dzimšanas ievadīja entekavīru, atlabšanas periodā (110. līdz 114. diena pēc dzimšanas), bet ne dozēšanas periodā novēroja mērenu akustiskās izbiedēšanas reakcijas samazinājumu, ja entekavīra AUC vērtības ≥ 92 reizes pārsniedza AUC vērtību cilvēkam pēc tā lietošanas 0,5 mg devā vai pediatriskā ekvivalentā devā. Ņemot vērā ekspozīcijas robežu, šo atradi uzskata par klīniski maznozīmīgu.

Nenovēroja genotoksiskumu Eimsa mikrobiālā mutagēniskuma raudzē, zīdītāju šūnu gēnu mutācijas raudzē un transformācijas raudzē ar Sīrijas kāmju embriju šūnām. Kodoliņu pētījumā un DNS labošanas pētījumā žurkām rezultāts arī bija negatīvs. Entekavīrs bija klastogēns cilvēka limfocītu kultūrās koncentrācijās, kas ievērojami augstākas par tām, ko novēro klīniski.

Divu gadu kanceroģenēzes pētījumi: peļu tēviņiem novēroja plaušu audzēju sastopamības palielināšanos pie kopējās iedarbības, kas ≥ 4 un ≥ 2 reizes pārsniedz to, kāda konstatējama cilvēkam pēc attiecīgi 0,5 mg un 1 mg lietošanas. Pirms audzēja attīstības plaušās bija pneimocītu proliferācija, ko nenovēroja žurkām, suņiem un pērtiķiem, un tas norāda, ka galvenais faktors plaušu audzēju attīstībā pelēm, jādomā, bija sugas specifisks. Citi audzēji, tai skaitā galvas smadzeņu gliomas žurku tēviņiem un mātītēm, aknu karcinomas peļu tēviņiem, labdabīgi vaskulāri audzēji peļu mātītēm, aknu adenomas un karcinomas žurku mātītēm biežāk bija tikai tad, ja augstas ekspozīcijas bija visas dzīves ilgumā. Tomēr līmeni, kas neizraisa efektu, precīzi nevar definēt. Augstāk minētās atrades paredzējums cilvēkam nav zināms.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Krospovidons (A tips)

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze 2910

Makrogols 6000

Titāna dioksīds (E171)

Talks

Entecavir Sandoz 1 mg apvalkotās tabletēs papildus ir:

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

OPA/alumīnija/PVH-alumīnija blisteris:

3 gadi

ABPE pudele:

2 gadi

Pēc pirmās atvēršanas: 6 mēneši

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Entecavir Sandoz apvalkotās tabletes iepakotas

OPA/alumīnija/PVH-alumīnija blisteros

Iepakojuma lielums: 10, 30 un 90 apvalkotās tabletes

Balta ABPE pudele ar polipropilēna bērniem neatveramu skrūvējamu vāku.

Iepakojuma lielums: 30 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

04/2017

SASKAŅOTS ZVA 11-05-2017