Enstilar

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Enstilar 50 mikrogrami/0,5 mg/g uz ādas lietojamās putas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens grams putu satur 50 mikrogramus kalcipotriola (Calcipotriolum) (monohidrāta veidā) un 0,5 mg betametazona (Betamethasonum) (dipropionāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Butilhidroksitoluols (E321) 50 mikrogrami/g uz ādas lietojamo putu.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Uz ādas lietojamās putas.

Pēc izsmidzināšanas veido baltas vai gandrīz baltas putas.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Lokālai Psoriasis vulgaris ārstēšanai pieaugušajiem.

4.2 . Devas un lietošanas veids

Devas

Enstilar putas jāuzklāj slimības skartajam ādas apvidum vienu reizi dienā. Ieteicamais ārstēšanas ilgums ir 4 nedēļas.

Enstilar maksimālā dienas deva nedrīkst pārsniegt 15 g, t.i., ar 60 g balonu jāpietiek vismaz 4 dienām. 15 g atbilst daudzumam, kuru varētu izsmidzināt, ja aktivators tiek pilnībā nospiests aptuveni 1 minūti. Devas divu sekunžu ilgas aplikācijas laikā no aplikatora izdalīsies aptuveni 0,5 g. Piemēram, ar 0,5 g putu vajadzētu pietikt, lai noklātu ādas laukumu, kas atbilst pieauguša cilvēka rokas virsmai.

Lietojot citas zāles, kuru sastāvā ietilpst kalcipotriols, papildus Enstilar, maksimālā visu kalcipotriola saturošo zāļu dienas deva nedrīkst pārsniegt 15 g.

Ar zālēm ārstētais ķermeņa virsmas laukums nedrīkst būt lielāks par 30%.

Īpašas pacientu grupas

Nieru un aknu darbības traucējumi

Enstilar putu drošums un efektivitāte pacientiem ar smagu nieru mazspēju vai smagiem aknu darbības traucējumiem nav novērtēta.

Pediatriskā populācija

Enstilar putu drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Lietošanai uz ādas.

Balons pirms lietošanas dažas sekundes jāsakrata. Izsmidzināšanas laikā Enstilar balons jātur vismaz 3 cm no ādas. Putas var izsmidzināt turot balonu jebkurā stāvoklī, izņemot horizontālo.

Enstilar jāuzsmidzina tieši uz katru bojāto ādas apvidu un maigi jāiemasē. Pēc Enstilar lietošanas jānomazgā rokas (izņemot gadījumus, kad Enstilar tiek lietots roku ārstēšanai), lai izvairītos no Enstilar nokļūšanas uz citām ķermeņa daļām. Jāizvairās no uzklāšanas zem spiedošiem pārsējiem, jo tas pastiprina kortikosteroīdu sistēmisko uzsūkšanos.

Tūlīt pēc Enstilar uzklāšanas nav ieteicams mazgāties dušā vai vannā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Enstilar ir kontrindicēts eritrodermiskās un pustulozās psoriāzes gadījumā.

Sastāvā ietilpstošā kalcipotriola dēļ, Enstilar ir kontrindicēts pacientiem ar zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sastāvā ietilpstošā kortikosteroīda dēļ, Enstilar ir kontrindicēts šādos gadījumos: ārstējamajā apvidū vīrusu (piemēram, herpes vai vējbaku) izraisīti ādas bojājumi, sēnīšu vai baktēriju izraisītas ādas infekcijas, parazītiskas infekcijas, ar tuberkulozi saistīti ādas simptomi, periorāls dermatīts, ādas atrofija, striae atrophicae, trauslas ādas vēnas, ihtioze, acne vulgaris, acne rosacea, rozācija, čūlas un brūces (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ietekme uz endokrīno sistēmu

Saistībā ar sistēmisko kortikosteroīdu terapiju tika novērotas tādas blakusparādības kā virsnieru garozas darbības nomākums vai traucēta cukura līmeņa kontrole diabēta slimniekiem, kas, sistēmiskās uzsūkšanās dēļ, var rasties arī lietojot vietējas darbības kortikosteroīdus.

Jāizvairās no zāļu uzklāšanas zem nosedzošiem pārsējiem, jo tādējādi tiek palielināta kortikosteroīdu sistēmiskā uzsūkšanās. Jāizvairās ziest zāles uz lieliem bojātas ādas apvidiem, uz gļotādām vai ādas krokās, jo tas palielina kortikosteroīdu sistēmisku uzsūkšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Redzes traucējumi

Saistībā ar sistēmisku un lokālu kortikosteroīdu lietošanu var tikt ziņots par redzes traucējumiem. Ja pacientam ir tādi simptomi kā neskaidra redze vai citi redzes traucējumi, jāapsver pacienta norīkošana pie oftalmologa, lai novērtētu to iespējamos cēloņus, kas var būt, piemēram, katarakta, glaukoma vai tādas retas slimības kā centrāla seroza horioretinopātija (CSHR), par ko ir ziņots pēc kortikosteroīdu sistēmiskas un lokālas lietošanas.

Ietekme uz kalcija metabolismu

Enstilar sastāvā ietilpstošā kalcipotriola dēļ, var rasties hiperkalciēmija. Pārtraucot ārstēšanu, kalcija līmenis serumā atgriežas normas robežās. Hiperkalciēmijas risks ir minimāls, ja netiek pārsniegta Enstilar maksimālā dienas deva (15 g) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vietējas nevēlamās blakusparādības

Enstilar satur spēcīgas iedarbības III grupas steroīdu; jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar citiem steroīdiem uz tā paša slimības skartā ādas laukuma.

Sejas un dzimumorgānu āda ir ļoti jutīga pret kortikosteroīdiem. Uz minētajām ķermeņa daļām šīs zāles nedrīkst lietot.

Pacientiem jāsniedz norādījumi par zāļu pareizu lietošanu, lai novērstu to uzklāšanu vai nejaušu nokļūšanu uz sejas, mutē vai acīs. Pēc katras zāļu lietošanas reizes jāmazgā rokas, lai novērstu nejaušu to nokļūšanu uz minētajām ķermeņa daļām.

Vienlaicīgas ādas infekcijas

Sekundāras infekcijas gadījumā ādas bojājumi ārstējami izmantojot pretmikrobu terapiju. Tomēr infekcijas paasinājuma gadījumā ārstēšana ar kortikosteroīdiem jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ārstēšanas pārtraukšana

Ja psoriāzi ārstē ar vietēji lietojamiem kortikosteroīdiem, terapijas pārtraukšanas gadījumā var būt "rikošeta" (rebound) efekta risks. Tādēļ medicīniska uzraudzība jāturpina arī pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Ilgstoša lietošana

Ilgstošas lietošanas gadījumā pastāv palielināts vietēju un sistēmisku kortikosteroīdiem raksturīgo nevēlamo reakciju risks. Ja rodas ar kortikosteroīdu ilgstošu lietošanu saistītas nevēlamās reakcijas, ārstēšana jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Neizvērtēta lietošana

Nav pieredzes, lietojot Enstilar pilienveida psoriāzes (psoriasis guttata) gadījumā.

UV starojuma iedarbība

Ieteicams, lai ārsti pacientiem Enstilar terapijas laikā ieteiktu ierobežot vai izvairīties no pārmērīgas dabiskā vai mākslīgā saules starojuma ietekmes. Kalcipotriola vietēja lietošana kombinācijā ar UV starojumu pieļaujama vienīgi tad, ja ārsts un pacients uzskata, ka potenciālais ieguvums pārsniedz iespējamo risku (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Nevēlamas reakcijas pret palīgvielām

Enstilar putas satur palīgvielu butilhidroksitoluolu (E321), kas var izraisīt vietējas ādas reakcijas (piemēram, kontaktdermatītu) vai acu un gļotādu kairinājumu.

4.5 . Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi ar Enstilar nav veikti.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par Enstilar lietošanu grūtniecēm. Kad pētījumos ar dzīvniekiem kalcipotriols tika ievadīts iekšķīgi, neuzrādīja teratogēnu iedarbību, bet uzrādīja reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Glikokortikosteroīdu pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu), taču vairākos epidemioloģiskajos pētījumos (mazāk kā 300 grūtniecību rezultātā) zīdaiņiem, kas dzimuši sievietēm, kuras grūtniecības laikā ārstētas ar kortikosteroīdiem, iedzimtas patoloģijas nav konstatētas. Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Tādēļ grūtniecības laikā Enstilar drīkst lietot tikai tad, ja potenciālais ieguvums atsver iespējamo risku.

Barošana ar krūti

Betametazons nonāk mātes pienā, taču, lietojot terapeitiskās devās, nevēlamu reakciju risks zīdainim ir maz ticams. Nav datu par kalcipotriola izdalīšanos mātes pienā. Parakstot Enstilar sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, jāievēro piesardzība. Paciente jāinformē, ka barošanas ar krūti laikā Enstilar nedrīkst uzklāt uz krūtīm.

Fertilitāte

Pētījumos ar žurkām, tām perorāli lietojot kalcipotriolu vai betametazona dipropionātu, ietekme uz tēviņu un mātīšu fertilitāti nav konstatēta (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Enstilar neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8 . Nevēlamās blakusparādības

Blakusparādību biežums balstās uz klīniskajos pētījumos iegūto datu kopsavilkuma analīzi.

Ārstēšanas laikā visbiežāk ziņots par reakcijām zāļu uzklāšanas vietās.

Blakusparādības ir uzskaitītas pēc MedRA orgānu sistēmu klasēm, atsevišķas blakusparādības ir uzskaitītas sākot no visbiežāk ziņotajām. Katrā biežuma grupā blakusparādības uzskaitītas to nopietnības samazinājuma secībā.

Ļoti bieži (≥1/10)

Bieži (≥1/100 līdz <1/10)

Retāk (≥1/1000 līdz <1/100)

Reti (≥1/10 000 līdz <1/1000)

Ļoti reti (<1/10 000)

Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Infekcijas un infestācijas

Retāk (≥1/1000 līdz <1/100)

Folikulīts

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti (≥1/10 000 līdz <1/000)

Hipersensitivitāte

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk (≥1/1000 līdz <1/100)

Hiperkalciēmija*

Redzes traucējumi

Nav zināmi

Neskaidra redze***

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk (≥1/1000 līdz <1/100)

Ādas hipopigmentācija

Nav zināmi

Izmaiņas matu krāsā**

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk (≥1/1000 līdz <1/100)

“Rikošeta” efekts

Nieze aplikācijas vietā

Kairinājums aplikācijas vietā

*Tika novērota viegla hiperkalciēmija.

** Pārejošas matu krāsas izmaiņas uzklāšanas vietā galvas matainajā daļā. Lietojot kalcipotriola un betametazona kombinācijas zāles, ir ziņots par sirmu (baltu) vai pelēku matu krāsas maiņu uz dzeltenīgu.

***Skatīt 4.4. apakšpunktu.

Tālāk minētās nevēlamās reakcijas uzskata par saistītām ar kalcipotriola un betametazona farmakoloģiskajām klasēm, attiecīgi:

Kalcipotriols

Nevēlamās reakcijas ir: reakcijas uzklāšanas vietā, nieze, ādas kairinājums, dedzināšanas un dzelošu sāpju sajūta, sausa āda, eritēma, izsitumi, dermatīts, psoriāzes saasinājums, fotosensitivitātes un paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp ļoti reti angioneirotiskās tūskas un sejas tūskas gadījumi.

Ļoti reti pēc vietējas lietošanas iespējama sistēmiska iedarbība, izraisot hiperkalciēmiju vai hiperkalciūriju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Betametazons (dipropionāta veidā)

Pēc vietējas lietošanas, jo īpaši, ja zāles lieto ilgstoši, var rasties lokālas reakcijas, tostarp ādas atrofija, teleangiektāzija, strijas, folikulīts, hipertrihoze, periorāls dermatīts, alerģisks kontaktdermatīts, depigmentācija un acne vulgaris tipa elementi ar saistaudu pārmaiņām (colloid milia).

Ārstējot psoriāzi ar vietēji lietojamiem kortikosteroīdiem, var būt ģeneralizētas pustulozas psoriāzes risks.

Pieaugušajiem kortikosteroīdu vietēja lietošana sistēmiskas reakcijas izraisa reti, taču tās var būt smagas. Var rasties virsnieru garozas darbības nomākums, katarakta, infekcijas, ietekme uz cukura diabēta metabolisko kontroli un intraokulārā spiediena paaugstināšanās, jo īpaši pēc ilgstošas ārstēšanas. Sistēmiskas reakcijas rodas biežāk, ja zāles uzklāj zem nosedzošas virsmas (plastikāts, ādas krokas) vai uz lieliem ādas laukumiem, vai, ja ārstēšana ir ilgstoša (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV-1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

4.9 . Pārdozēšana

Ieteiktās devas pārsniegšana var izraisīt paaugstinātu kalcija līmeni serumā, kas pazeminās, pārtraucot ārstēšanu. Hiperkalciēmijas simptomi iekļauj poliūriju, aizcietējumus, muskuļu vājumu, apjukumu un komu.

Ilgstoša un pārmērīga vietējo kortikosteroīdu lietošana var nomākt virsnieru garozas funkcijas, kas parasti ir atgriezeniski. Šādos gadījumos indicēta simptomātiska ārstēšana.

Hroniskas toksicitātes gadījumā pakāpeniski jāpārtrauc kortikosteroīdu terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretpsoriāzes līdzekļi. Citi vietēji lietojami pretpsoriāzes līdzekļi,

kalcipotriols, kombinācijas. ATĶ kods: D05AX52.

Drabības mehānisms:

Enstilar putas apvieno kalcipotriola, kā sintētiskā D3 vitamīna analoga, un betametazona dipropionāta, kā sintētiskā kortikosteroīda, farmakoloģisko iedarbību.

Psoriāzes gadījumā D vitamīns un tā analogi galvenokārt iedarbojas nomācot keratinocītu proliferāciju un inducējot keratinocītu diferenciāciju.

D vitamīna antiproliferatīvā mehānisma pamatā ir keratinocītu spēja inducēt augšanas kavējošo faktoru transformāciju par augšanas faktoru-beta un ciklīnatkarīgās kināzes inhibitoriem, ar tālāku augšanas apturēšanu šūnas cikla G1 fāzē un divu proliferācijas faktoru - agrīnās augšanas reakcijas atbildi -1 un polo - kināzes-2 samazināšanu (down-regulation).

Turklāt D viatmīnam piemīt imūnomodulējoša iedarbība, kas nomāc Th17/Th1 šūnu aktivāciju un diferenciāciju, vienlaicīgi veicinot Th2/Treg atbildi.

Psoriāzes gadījumā kortikosteroīdi nomāc imūnsistēmu, īpaši proinflamatoros citokīnus un hemokīnus, tādā veidā inhibējot T šūnu aktivāciju. Molekulārā līmenī kortikosteroīdi iedarbojas uz intracelulārajiem glikokortikosteroīdu receptoriem un pretiekaisuma darbība rodas tādu proinflamatoro transkripcijas faktoru kā nukleārais faktors kB, aktivatora proteīns-1 un interferona regulējošais faktors-3, transrepresijas dēļ.

Kalcipotriola monohidrāta un betametazona dipropionāta kombinācija rada spēcīgāku pretiekaisuma un antiproliferatīvo efektu, nekā katrs komponents atsevišķi.

Farmakodinamiskā iedarbība:

Maksimālās devas lietošanas apstākļos pacienti ar plašu ķermeņa un galvas matainās daļas psoriāzi tika ārstēti 4 nedēļas, mērot kortizola koncentrāciju serumā tika noteikta virsnieru atbildreakcija uz AKTH. 30 vai 60 minūtes pēc kairinājuma ar AKTH nevienam no 35 pacientiem netika nenovērota pavājināta kortizola atbildreakcija.

Tādējādi var secināt, ka 4 nedēļas lietojot Enstilar plašas psoriāzes ārstēšanai, virsnieru supresijas risks ir zems. Līdzīgi, nebija pazīmes, kas liecinātu par izmainītu kalcija metabolismu, 4 nedēļas lietojot Enstilar plašas psoriāzes ārstēšanai.

Klīniskā efektivitāte:

Enstilar lietošanas vienu reizi dienā efektivitāte tika pētīta trīs nejaušinātos, dubultmaskētos vai pētniekam maskētos 4 nedēļu klīniskos pētījumos, iekļaujot vairāk nekā 1100 pacientus ar ķermeņa psoriāzi (2. pētījumā arī galvas matainās daļas), kura bijusi, kā minimums, viegli izteikta saskaņā ar izpētes veicēja ārsta vispārējo slimības smaguma novērtējuma skalu (Physician’s Global Assessment of disease severity (PGA)), ar skartiem vismaz 2% ķermeņa virsmas laukuma (Body Surface Area (BSA)), un ar modificēto psoriāzes laukuma indeksu (Psoriasis Area Severity Index (m-PASI)) vismaz 2. Ārsta vispārējais vērtējums sastāv no 5 punktu skalām (tīra, gandrīz tīra, viegli, vidēji un smagi skarta) pamatojoties uz parasto psoriātisko bojājumu. m-PASI ir salikts rādītājs, kas novērtē smaguma (eritēma, zvīņošanās, infiltrācija) pakāpi un bojātās vietas (izņemot seju un ādas krokas).

Pētījuma dalībnieku skaits katrā no 3 pētījumiem un nejaušināto dalībnieku skaits katrā ārstēšanas grupā skatāms tabulās zemāk tekstā.

Primārais mērķa kritērijs bija pētījuma dalībnieki ar “ārstēšanas panākumiem”(‘tīra’ vai ‘gandrīz tīra’ dalībniekiem ar vismaz vieglu slimības smaguma pakāpi pētījuma sākumā, ‘tīra’ pētījuma dalībniekiem ar vieglu slimības pakāpi pētījuma sākumā) pēc PGA 4. nedēļā.

Ar slimību saistītie sākuma rādītāji

pētījums

(N=426)

pētījums

(N=302)

pētījums

(N=376)

Slimības sākuma rādītāju smagums (PGA):

Viegli

65 (15.3%)

41 (13.6%)

63 (16.8%)

Vidēji smagi

319 (74.9%)

230 (76.2%)

292 (77.7%)

Smagi

42 (9.9%)

31 (10.3%)

21 (5.6%)

Vidēji BSA (diapazons)

7.5% (2-30%)

7.1% (2-28%)

7.5% (2-30%)

Vidējais m-PASI (diapazons)

7.5 (2.0-47.0)

7.6 (2.0-28.0)

6.8 (2.0-22.6)

Pētījuma dalībnieku ar ‘ārstēšanas panākumiem’ procentuālais skaits - PGA 4. nedēļā

Enstilar

Putas saturoša ierīce

BDP ar putas saturošu ierīci

Kalcipotriols ar putas saturošu ierīci

Daivobet

ziede

Ziedes nesējviela

pētījums

(N=323)

53.3%

(N=103)

4.8%

–

–

–

–

pētījums

(N=100)

45.0%

–

(N=101)

30.7%

(N=101)

14.9%

–

–

pētījums

(N=141)

54.6%

(N=49)

6.1%

–

–

(N=135)

43.0%

(N=51)

7.8%

Primārā mērķa kritērija ‘ārstēšanas panākumi’ (PGA) rezultāti 4. nedēļā uzrādīja Enstilar kā statistiski nozīmīgi efektīvāku par pārējiem iekļautajiem salīdzinošajiem preparātiem un atbildreakcijas tika novērotas visos slimības smaguma sākuma rādītājos.

2. pētījumā Enstilar efektivitāte galvas matainās daļas psoriāzes gadījumā tika izvērtēta kā procentuālais pētījuma dalībnieku daudzums ar “ārstēšanas panākumiem’ pēc PGA galvas matainajā daļā 4. nedēļā.

Pacientu ar galvas matainās daļas psoriāzi ar ‘ārstēšanas panākumiem’ procentuālais skaits - PGA 4. nedēļā

Enstilar

BDP ar putas saturošu ierīci

Kalcipotriols ar putas saturošu ierīci

2. pētījums

(N=100)

53.0 %

(N=101)

47.5 %

(N=101)

35.6 %

Enstilar bija būtiski efektīvāks salīdzinot ar kalcipotriolu un arī saistībā ar augstākiem veiksmīgas ārstēšanas rādītājiem kā BDP, bet šī starpība nesasniedza statistiski nozīmīgu starpību.

Enstilar iedarbība uz niezi un ar niezi saistītu miega zudumu tika novērtēta 1. pētījumā ar vizuālo analogu skalu (VAS) sākot no 0 mm (vispār nav niezes/nav miega traucējumu) līdz 100 mm (smagākā nieze kādu vien var iedomāties/iespējamie smagākie miega traucējumi). Statistiski nozīmīgi lielāks skaits pētījuma dalībnieku Enstilar grupā, salīdzinot ar nesējvielu grupām, sasniedza 70% niezes un ar niezi saistītu miega traucējumu samazināšanos, sākot no 3. dienas un visu ārstēšanas periodu.

Pētījuma dalībnieku, kas saniedza vismaz 70% niezes samazināšanos salīdzinājumā ar sākuma datiem 1. pētījumā (pētījuma dalībniekiem, kuri par niezi ziņoja uzsākot pētījumu), procentuālais skaits

Enstilar efektivitāte attiecībā uz dzīves kvalitāti tika pētīta 1. pētījumā, izmantojot vispārējo EQ-5D-5L aptauju un dermatoloģiski specifisko DLQI aptauju. Statistiski būtiski ievērojamāka dzīves kvalitātes uzlabošanās par labu Enstilar tika demonstrēta DLQI no 1. nedēļas un visu ārstēšanas periodu un EQ-5D-5L 4. nedēļā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc sistēmiskas lietošanas abas aktīvās vielas - kalcipotriols un betametazona dipropionāts - tiek ātri un apjomīgi metabolizētas.

Kalcipotriols izdalās galvenokārt ar fēcēm (žurkām un pundurcūciņām), bet betametazona dipropionāts - ar urīnu (žurkām un pelēm). Ar žurkām veiktos pētījumos par radioaktīvi iezīmēta kalcipotriola un betametazona dipropionāta izkliedi audos visaugstākais radioaktivitātes līmenis konstatēts nierēs un aknās.

Divu aktīvo vielu uzsūkšanās apjoms pēc Enstilar lokālas lietošanas tika noteikts HPA ass pētījumā pacientiem ar smagu psoriasis vulgaris (skatīt 5.1. apakšpunktu). Kalcipotriols un betametazona dipropionāts bija zem apakšējās nosakāmās robežas vairākumā paraugu no 35 pacientiem ar smagu psoriāzi, kas skāra ķermeni un galvas mataino daļu un tika ārstēti 1 reizi dienā 4 nedēļas. Kalcipotriols bija kvantitatīvi idetificējams kādā laika punktā 1 pacientam, betametazona dipropionāts – 5, un kalcipotriola un betametazona dipropionāta metabolīti bija nosakāmi attiecīgi 3 un 27 pacientiem.

5.3 . Preklīniskie dati par drošumu

Kortikosteroīdu pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīta reproduktīvā toksicitāte (aukslēju šķeltne, skeleta anomālijas). Reproduktīvās toksicitātes pētījumos, ilgstoši perorāli lietojot kortikosteroīdus, žurkām konstatēta ieilgusi grūsnība un ieilgušas un sarežģītas dzemdības. Turklāt novērots, ka samazinās izdzīvojušo pēcnācēju skaits, pēcnācēju ķermeņa masa un ķermeņa masas pieaugums. Auglības pasliktināšanās netika konstatēta. Šo datu nozīmīgums attiecībā uz cilvēkiem nav zināms.

Kalcipotriols uzrādīja mātes un augļa toksicitāti žurkām un trušiem, kad tika ievadīts perorāli attiecīgi devās no 54 µg/kg/dienā un 12 µg/kg/dienā. Augļa anomālijas tika novērotas vienlaicīgi ar mātes toksicitāti, ieskaitot pazīmes, kas liecina par skeleta nenobriešanu (kaunuma kaulu un augšējo ekstremitāšu falangu nepilnīga pārkaulošanās, un paplašināti avotiņi) un palielināts satopamības biežums ar papildu ribu skaitu.

Paredzamā sistēmiskā iedarbība, pacientiem ar psoriāzi Enstilar lietojot lokāli, ir neliela, salīdzinot ar kalcipotriola koncentrācijām, kuras tika konstatētas in vivo pētījumos, to lietojot perorāli, un nav novērtējams reproduktivitātes risks cilvēkiem, kuri ārstējas ar Enstilar.

Preklīniskie dati neliecina par īpašu bīstamību cilvēkiem pamatojoties uz konvencionāliem farmakoloģiskiem datiem par drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti.

Kalcipotriola dermālās kancerogenitātes pētījumā ar pelēm un perorālās kancerogenitātes pētījumā ar žurkām īpašs risks cilvēkiem nav atklāts.

Foto(ko)kancerogenitātes pētījumi ar pelēm ļauj domāt, ka kalciprotriols varētu pastiprināt UV starojuma ādas audzēju veidošanos inducējošo iedarbību.

Ādas kancerogenitātes pētījumā ar pelēm un perorālās kancerogenitātes pētījumā ar žurkām neatklāja īpašu betametazona dipropionāta iedarbības risku cilvēkiem.

Vietējās panesamības pētījumos ar pundurcūciņām Enstilar izraisīja viegli izteiktu līdz mērenu ādas kairinājumu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Šķidrais parafīns

Polioksipropilēna stearilēteris

Racēmiskais alfa tokoferols Baltais vazelīns

Butilhidroksitoluols (E321)

Butāns

Dimetilēteris

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pēc pirmreizējās atvēršanas: 6 mēneši.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Piesardzība:

Viegli uzliesmojošs aerosols.

Balonā ir paaugstināts spiediens. Karsējot tas var uzsprāgt.

Sargāt no tiešiem saules stariem.

Neuzglabāt temperatūrā virs 50°C.

Pēc izlietošanas nesadalīt vai nededzināt.

Neizsmidzināt atklātas liesmas vai cita aizdegšanās avota tuvumā.

Netuvināt dzirkstelēm, atklātai liesmai un citiem aizdegšanās avotiem.

Nesmēķēt balona tuvumā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija balons ar poliamīda-imīda iekšējo pārklājumu, aprīkots ar vārstu un izpildmehānismu nepārtrauktas darbības nodrošināšanai.

Balons satur 60 g putu, neskaitot propelentu daudzumu.

Iepakojuma lielumi: 60 g un 2x 60 g.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 . Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Dānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

16-0088

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 17.05.2016.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

01/2018

SASKAŅOTS ZVA 30-08-2018

PAGE 1