Endoxan

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. Zāļu nosaukums

ENDOXAN 200 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

ENDOXAN 500 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

ENDOXAN 1 g pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

ENDOXAN 50 mg apvalkotās tabletes

2. Kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs

Endoxan 200 mg/500  mg/1 g

1 Endoxan flakons injekcijām satur:

Produkts	Aktīvā viela Ciklofosfamīda monohidrāts (atbilst bezūdens ciklofosfamīdam (Cyclophosphamidum))
Endoxan 200 mg	213,8 mg (200 mg)
Endoxan 500 mg	534,5 mg (500 mg)
Endoxan 1 g	1069,9 mg (1000 mg)

Endoxan 50 mg

1 Endoxan apvalkotā tablete satur aktīvo vielu:

53,5 mg Ciklofosfamīda monohidrāta, kas atbilst 50 mg bezūdens ciklofosfamīda (Cyclophosphamidum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: katra apvalkotā tablete satur 24,60 mg laktozes un 51,11 mg saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu apvalkoto tablešu sastāvam skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. Zāļu forma

Endoxan 200 mg/500 mg/1 g:

Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

Endoxan 50 mg:

Apvalkotā tablete

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Ciklofosfamīdu lieto kombinētas ķīmijterapijas shēmās vai monoterapijā šādu stāvokļu gadījumā.

Leikozes

Akūta vai hroniska limfoleikoze un mieloleikoze.

Ļaundabīgas limfomas

Hodžkina slimība, nehodžkina limfoma, plazmacitoma.

Ļaundabīgi norobežoti audzēji ar vai bez metastāzēm

• olnīcu vēzis,

• sēklinieku vēzis,

• krūts vēzis,

• sīkšūnu plaušu vēzis,

• neiroblastoma,

• Jūinga sarkoma,

• rabdomiosarkoma bērniem,

• osteosarkoma.

Progresējošas "autoimūnas slimības":

piem., reimatoīdais artrīts, psoriātiskais artrīts, sistēmas sarkanā vilkēde, sklerodermija, sistēmisks vaskulīts (piem., ar nefrotisko sindromu), dažas glomerulonefrīta formas (piem., ar nefrotisko sindromu), myasthenia gravis, autoimūnā hemolītiskā anēmija, aukstuma aglutinīnu slimības, Vegenera granulomatoze

Imūnsupresīva terapija orgānu transplantācijas laikā.

Dažādu stāvokļu korekcija pirms alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas:

• smagas pakāpes aplastiskā anēmija,

• akūta mieloleikoze un akūta limfoblastiskā leikoze,

• hroniska mieloleikoze.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

ENDOXAN drīkst lietot tikai ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze ārstēšanā ar šīm zālēm.

Turpmāk norādītās zāļu devas izmantojamas galvenokārt ciklofosfamīda monoterapijas gadījumos. Kombinācijā ar citiem līdzīgas toksicitātes citostatiskiem līdzekļiem var būt nepieciešams samazināt devu vai palielināt intervālu starp ārstēšanas kursiem.

Deva jāpielāgo katram pacientam individuāli. Ja nav ordinēts citādi, ieteicamas šādas devas.

ENDOXAN 200 mg/500 mg/1 g:

• ilgstošai ārstēšanai pieaugušiem un bērniem: 3-6 mg/kg ķermeņa svara dienā (atbilst 120-240 mg/m² ķermeņa virsmas);

• intermitējošai ārstēšanai pieaugušajiem un bērniem: 10-15 mg/kg ķermeņa svara dienā (atbilst 400-600 mg/m² ķermeņa virsmas) ar 2-5 dienu intervāliem;

• intermitējošai ārstēšanai ar lielām devām pieaugušajiem un bērniem, piem., 20-40 mg/kg ķermeņa svara dienā (atbilst 800-1600 mg/m² ķermeņa virsmas) un lielākas devas (piem., pirms kaulu smadzeņu transplantācijas) ar 21-28 dienu intervāliem.

Šķīduma pagatavošana

Lai pagatavotu šķīdumu injekcijai, pulverim (sausajai substancei) flakonā jāpievieno fizioloģiskais šķīdums:

ENDOXAN flakons	200 mg	500 mg	1 g
Šķīdinātājs	10 ml	25 ml	50 ml

Pulveris ātri izšķīst, ja pēc fizioloģiskā šķīduma pievienošanas flakonu spēcīgi sakrata. Ja pulveris uzreiz un pilnīgi neizšķīst, ieteicams ļaut flakonam dažas minūtes pastāvēt.

ENDOXAN injekcijas paredzētas intravenozai lietošanai, ENDOXAN apvalkotās tabletes – perorālai lietošanai.

ENDOXAN drīkst lietot tikai ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze audzēju ķīmijterapijā.

ENDOXAN drīkst ievadīt tikai tādās iestādēs, kur ir iespējams pārbaudīt klīniskos, bioķīmiskos un hematoloģiskos rādītājus pirms zāļu lietošanas, ievadīšanas laikā un pēc zāļu ievadīšanas ārsta-onkologa uzraudzībā.

Devas

Deva jāpielāgo katram pacientam individuāli.

Devas, ārstēšanas ilgums un/vai intervāli atkarīgi no terapeitiskām indikācijām, kombinētās terapijas shēmas, pacienta vispārējā veselības stāvokļa un orgānu funkcijām, ka arī no laboratorisko izmeklējumu rezultātiem (īpaši asins šūnu skaita).

Kombinācijā ar citiem līdzīgas toksicitātes citostatiskiem līdzekļiem, var būt nepieciešams samazināt devu vai palielināt intervālu starp ārstēšanas kursiem.

Lai mazinātu mielosupresīvo komplikāciju risku un/vai palīdzētu nodrošināt nepieciešamo devu, var apsvērt asinsradi stimulējošo līdzekļu lietošanu (šūnu augšanas faktorus vai eritropoēzi veicinošus līdzekļus).

Zāļu ievadīšanas laikā vai uzreiz pēc ievadīšanas jāuzņem vai jāievada adekvāts šķidruma daudzums diurēzes stimulēšanai, lai mazinātu urīnceļu toksicitātes risku. Tāpēc ENDOXAN jāievada no rīta. Skatīt 4.4. apakšpunktu.

Ciklofosfamīda aktivēšanu ietekmē aknu metabolisms, tāpēc priekšroka tiek dota intravenozai vai perorālai lietošanai.

Lietošanas veids

Ciklofosfamīds ir neaktīvā stāvoklī līdz brīdim, kad to aktivē aknu fermenti. Tomēr, tāpat kā lietojot citus citostatiskos līdzekļus, ieteicams, lai zāļu šķīdināšanu veiktu apmācīts personāls atbilstošā telpā.

Tiem, kas strādā ar šīm zālēm jālieto aizsargcimdi. Jāuzmanās, lai šķīdums nenokļūtu acīs. Grūtnieces un sievietes, kas baro bērnu ar krūti nedrīkst rīkoties ar šīm zālēm.

Parenterāla lietošana

Turpmāk norādītās zāļu devas izmantojamas galvenokārt tajos gadījumos, kad ciklofosfamīds tiek lietots, nekombinējot ar citām zālēm. Kombinācijā ar citiem līdzīgas toksicitātes citostatiskiem līdzekļiem var būt nepieciešams samazināt devu vai palielināt intervālu starp ārstēšanas kursiem.

Ja nav ordinēts citādi, ieteicamas šādas devas:

ENDOXAN pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai:

• ilgstošai ārstēšanai pieaugušiem un bērniem: 3-6 mg/kg ķermeņa svara dienā (atbilst 120-240 mg/m² ķermeņa virsmas);

• ārstēšanai kursu veidā (ar pārtraukumiem) pieaugušajiem un bērniem: 10-15 mg/kg ķermeņa svara dienā (atbilst 400-600 mg/m² ķermeņa virsmas) ar 2-5 dienu intervāliem;

• ārstēšanai ar lielām devām pieaugušajiem un bērniem, piemēram, 20-40 mg/kg ķermeņa svara dienā (atbilst 800-1600 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma) un lielākas devas (piemēram, pirms kaulu smadzeņu transplantācijas) ar 21-28 dienu intervāliem.

Terapijas ilgums

Ārstēšanas kursus var atkārtot ik pēc 3 – 4 nedēļām. Ārstēšanas ilgums un/vai intervāli starp lietošanas reizēm atkarīgi no indikācijām, kombinētās ārstēšanas shēmas, pacienta vispārējā veselības stāvokļa, laboratorisko izmeklējumu rādītājiem, kā arī asinsķermenīšu skaita atjaunošanās.

Pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai parenterāli ievadāmajā šķīdumā nav parādījušās nogulsnes vai notikusi krāsas maiņa, ja vien tas iespējams zāļu vai iepakojuma specifikas dēļ.

Ieteicams ievadīt zāles intravenozi infūzijas veidā.

Lai mazinātu iespējamās, no zāļu ievadīšanas ātruma atkarīgās blakusparādības (piem., sejas tūska, galvassāpes, aizlikts deguns, karstuma sajūta galvā), ENDOXAN jāievada ļoti lēnas injekcijas vai infūzijas veidā.

Infūzijas laiks jākoriģē atbilstoši infūzijai izmantotā šķidruma tilpumam un īpašībām.

Ievadot injekcijas veidā, parenterāli ievadāmās zāles ENDOXAN jāšķīdina ar fizioloģisko šķīdumu (0,9% nātrija hlorīds).

Ūdenī šķīdināts ciklofosfamīds ir hipotonisks un to nedrīkst ievadīt injekcijas veidā. Infūzijas gadījumā ENDOXAN jāšķīdina sterilā injekciju ūdenī un jāievada kopā ar ieteicamo infūzijas šķīdumu.

Pirms ievadīšanas flakona saturs jāizšķīdina 25 ml fizioloģiskā šķīduma (0,9% nātrija hlorīds), ievadot to flakonā un spēcīgi sakratot, līdz pulveris pilnīgi izšķīdis. Šķīdināšanas rezultātā veidojas dzidrs šķīdums, kura pH ir robežās no 4 līdz 6.

ENDOXAN šķīdums injekcijām ir saderīgs ar šādiem infūzijas šķīdumiem – nātrija hlorīda šķīdumu, glikozes šķīdumu, nātrija hlorīda un glikozes šķīdumu, nātrija hlorīda un kālija hlorīda šķīdumu un kālija hlorīda un glikozes šķīdumu.

Pirms parenterālas ievadīšanas pulverim ir jābūt pilnīgi izšķīdušam.

Ieteikumi devu samazināšanai pacientiem ar nomāktu kaulu smadzeņu darbību

Leikocītu skaits [μl]	Trombocītu skaits [μl]	Deva
>4000	>100 000	100% no plānotās devas
4000 – 2500	100 000 – 50 000	50% no plānotās devas
<2500	<50 000	Atcelt līdz normalizējas rādītāji vai tiek pieņemti citi lēmumi

Kombinējot ar citām zālēm, kas nomāc kaulu smadzeņu darbību, var būt nepieciešams pielāgot devu. Īpaši ieteicams izvēlēties zemākās efektīvās citostatisko līdzekļu devas. Lietojot vienlaicīgi dažādus citostatiskos līdzekļus, lūdzam skatīt tabulu par devu piemērošanu atbilstoši asins šūnu skaitam ārstēšanas cikla sākumā.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Smagas pakāpes aknu darbības traucējumi var kavēt ciklofosfamīda aktivēšanu. Tas var ietekmēt ENDOXAN ārstēšanas efektivitāti, un tas ir jāņem vērā, izvēloties devu un prognozējot atbildes reakciju uz zālēm.

Ieteikumi devu koriģēšanai pacientiem ar aknu mazspēju

Smagas aknu mazspējas gadījumā deva jāsamazina. Devu ieteicams mazināt par 25%, ja bilirubīna koncentrācija serumā ir 3,1 – 5 mg/100 ml.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Nieru darbības traucējumi, īpaši pacientiem ar smagas pakāpes traucējumiem, pazeminātā nieru izvadfunkcija var izraisīt ciklofosfamīda un tā metabolītu līmeņa paaugstināšanos plazmā. Tā rezultātā var pastiprināties toksicitāte, tāpēc tas ir jāņem vērā, nosakot devu šādiem pacientiem.

Ieteikumi devu koriģēšanai pacientiem ar nieru mazspēju

Ieteicams samazināt devu par 50%, ja glomerulārās filtrācijas ātrums ir mazāks par 10 ml/min. Ciklofosfamīds izdalās dialīzes laikā.

Ciklofosfamīds un tā metabolīti ir dializējami, tomēr klīrensa ātrums var atšķirties atkarībā no izmantotās dialīzes sistēmas. Pacientiem, kuriem nepieciešama dialīze, jāapsver un jānosaka konsekvents intervāls starp dialīzes cikliem un ENDOXAN ievadīšanu. Skatīt 4.4. apakšpunktu.

Gados vecāki pacienti

Izvēloties devu gados vecākiem cilvēkiem, jārēķinās ar paaugstinātu toksicitāti un nepieciešamību koriģēt devas saistībā ar biežāk sastopamiem aknu, nieru vai sirds darbības traucējumiem un vienlaicīgu citu saslimšanu iespējamību, kā arī citu zāļu lietošanu šajā vecuma grupā.

Bērni

Saskaņā ar vispāratzītām terapijas shēmām, pieaugušajiem ieteicamās devas ir piemērotas arī bērniem un pusaudžiem. Specifiskas drošuma informācijas nav. Bērni ir saņēmuši ENDOXAN. Nav ziņots par šai vecuma grupai specifiskām blakusparādībām.

4.3. Kontrindikācijas

ENDOXAN nedrīkst nozīmēt pacientiem šādos gadījumos:

• paaugstināta jutība pret ciklofosfamīdu, tā metabolītiem vai jebkādu no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

• akūtas infekcijas;

• kaulu smadzeņu aplāzija;

• urīnceļu infekcija;

• akūta uroteliāla toksicitāte pēc citotoksiskas ķīmijterapijas vai apstarošanas;

• urīna izvadceļu nosprostojums.

ENDOXAN nedrīkst lietot neļaundabīgu slimību ārstēšanai, izņemot imūnsupresiju dzīvību bīstamu situāciju gadījumos.

ENDOXAN nedrīkst lietot grūtniecības laikā un, barojot bērnu ar krūti.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Šajā un citos apakšpunktos aprakstītie toksicitātes riska faktori un to sekas saistībā ar ENDOXAN lietošanu var ietvert kontrindikācijas, ja ENDOXAN netiek lietots dzīvībai bīstamu stāvokļu gadījumā. Tādos gadījumos ir nepieciešams veikt individuālu riska-ieguvuma izvērtējumu.

Mielosupresija, imūnsupresija, infekcijas

• Ārstēšana ar ENDOXAN var izraisīt mielosupresiju un izteiktu imūnās atbildes rekcijas nomākumu.

• Ar ENDOXAN lietošanu saistītā mielosupresija var izraisīt leikopēniju, neitropēniju, trombocitopēniju (kas saistās ar paaugstinātu asiņošanas risku) un anēmiju.

• Smagas pakāpes imūnsupresijas rezultātā ir attīstījušās nopietnas, dažreiz letālas infekcijas. Ir ziņots arī par sepsi un septisko šoku. Saistībā ar ENDOXAN lietošanu ir ziņots par tādām infekcijām kā pneimonija, kā arī dažādām baktēriju, sēnīšu, vīrusu, protozoju un parazītu izraisītām infekcijām.

• Var aktivizēties latentas infekcijas. Ir ziņots par dažādu baktēriju, sēnīšu, vīrusu, protozoju un parazītu izraisītu infekciju paasināšanos.

• Infekcijas atbilstoši jāārstē.

• Atsevišķos neitropēnijas gadījumos var būt indicēta profilaktiska pretmikrobu terapija, un lēmumu par to pieņem ārstējošais ārsts.

• Neitropēniska drudža gadījumā jānozīmē antibiotikas un/vai pretsēnīšu līdzekļi.

• Piesardzība jāievēro, izvērtējot vienlaicīgas ENDOXAN lietošanas lietderību, pacientiem ar smagiem kaulu smadzeņu funkciju traucējumiem un smagas pakāpes imūnsupresiju.

• Ja vien tas nav absolūti nepieciešams, ENDOXAN nedrīkst nozīmēt pacientiem, kuriem leikocītu skaits ir zem 2500 šūnas/mikrolitrā (šūnas/mm³) un/vai trombocītu skaits zem 50 000 šūnas/mikrolitrā (šūnas/mm³).

• ENDOXAN ārstēšana var nebūt ieteicama, var būt jāpārtrauc vai jāmazina deva pacientiem, kuriem attīstās smaga infekcija.

• Perifēro asins šūnu un trombocītu skaita samazināšanās intensitāte un laiks, kas nepieciešams to atjaunošanai, var pagarināties līdz ar ENDOXAN devas palielināšanu.

• Visizteiktākais leikocītu un trombocītu skaita samazinājums (nadir) tiek sasniegts ārstēšanas 1. un 2. nedēļā. Kaulu smadzenes atjaunojas relatīvi ātri un perifēro asins šūnu skaits parasti normalizējas aptuveni pēc 20 dienām.

• Ir paredzama smaga mielosupresija, īpaši tiem pacientiem, kuri iepriekš ārstēti un/vai vienlaicīgi saņem ķīmijterapiju un/vai apstarošanu.

• Ārstēšanas laikā visiem pacientiem nepieciešama rūpīga hematoloģiska uzraudzība:

• leikocītu skaits jānosaka pirms katras zāļu lietošanas reizes un ārstēšanās kursa laikā regulāri (ar 5-7 dienu intervāliem terapijas sākumā un ik pēc 2 dienām, ja leikocītu skaits nokrīt zem 3000 šūnas/mikrolitrā (šūnas/mm³));

• trombocītu skaits un hemoglobīna rādītājs jānosaka pirms katras zāļu lietošanas reizes un pēc noteiktiem intervāliem ārstēšanas kursa laikā.

Urīnceļu un nieru toksicitāte

• Saistībā ar ENDOXAN lietošanu ir ziņots par hemorāģisku cistītu, pielītu, uretrītu un hematūriju. Var attīstīties urīnpūšļa čūlas/nekroze, fibroze/kontraktūras un sekundāri audzēji.

• Urotoksicitātes dēļ terapija var būt jāpārtrauc.

• Fibrozes, asiņošanas vai sekundāru audzēju dēļ var būt nepieciešama cistektomija.

• Ir ziņots par urotoksicitātes gadījumiem ar letālām beigām.

• Urotoksicitāte var attīstīties gan pēc īslaicīgas, gan ilgstošas ENDOXAN lietošanas. Ir ziņots par hemorāģisku cistītu pēc vienreizējas ENDOXAN lietošanas.

• Iepriekšēja vai vienlaicīga staru terapija vai busulfāna lietošana var paaugstināt ENDOXAN izraisīta hemorāģiska cistīta attīstības risku.

• Galvenokārt sākotnēji cistīts ir abakteriāls. Pēc tam var notikt sekundāra baktēriju kolonizācija.

• Pirms terapijas uzsākšanas jāizslēdz vai jānovērš jebkādu urīnceļu obstrukciju.

• Urīna sedimentā regulāri jāpārbauda eritrocītu klātbūtne vai jebkādas citas uro/nefrotoksicitātes pazīmes.

• Piesardzība jāievēro, izvērtējot vienlaicīgas ENDOXAN lietošanas lietderību, pacientiem ar aktīvām urīnceļu infekcijām.

• Atbilstoša terapija ar mesnu un/vai masīva hidratācija ar forsētu diurēzi var ievērojami mazināt urīnpūšļa toksicitātes biežumu un smaguma pakāpi. Svarīgi pārliecināties, ka pacients regulāri iztukšo urīnpūsli.

• Hematūrija parasti pāriet dažas dienas pēc ENDOXAN terapijas pārtraukšanas, bet tā var arī turpināties.

• Parasti smaga hemorāģiska cistīta gadījumā nepieciešams pārtraukt ENDOXAN terapiju.

• ENDOXAN terapija tiek saistīta arī ar nefrotoksicitāti, tai skaitā tubulāro nekrozi.

• Saistībā ar ENDOXAN lietošanu ir ziņots par hiponatriēmiju ar palielinātu organisma kopējā ūdens tilpumu, akūtu ūdens intoksikāciju un antidiurētiskā hormona neatbilstošas sekrēcijas sindromu (SIADH). Ir ziņots par letālu iznākumu.

Kardiotoksicitāte, lietošana pacientiem ar sirds slimībām

• Saistībā ar ENDOXAN terapiju ir ziņots par miokardītu un mioperikardītu ar perikarda efūziju un sirds tamponādi, kas izraisījusi smagu, reizēm letālu, sastrēguma sirds mazspēju.

• Histopatoloģiskās pārbaudes primāri liecinājušas par hemorāģisko miokardītu. Hemoperikards attīstījies sekundāri kā sekas pēc hemorāģiska miokardīta un miokarda nekrozes.

• Ir ziņots par akūtu kardiotoksicitāti pēc vienreizējas mazāk nekā 2 mg/kg ENDOXAN devas lietošanas.

• Pēc ārstēšanas kursa ar dažādām zālēm pēc shēmas, kas ietvēra arī ENDOXAN, ir ziņots par supraventrikulārām aritmijām (tai skaitā ātriju fibrilāciju un plandīšanos), kā arī ventrikulārām aritmijām (tai skaitā izteiktu QT intervāla pagarināšanos saistībā ar ventrikulāru tahiaritmiju) pacientiem ar un bez citām kardiotoksicitātes pazīmēm.

• ENDOXAN kardiotoksicitātes risks var paaugstināties, piemēram, pēc lielu devu lietošanas gados vecākiem pacientiem vai pacientiem, kas saņēmuši staru terapiju sirds apvidū vai vienlaicīgu ārstēšanu ar citām kardiotoksiskām zālēm. Skatīt 4.5. apakšpunktu.

• Īpaša piesardzība jāievēro pacientiem ar kardiotoksicitātes risku un pacientiem ar jau esošām sirds slimībām.

Pulmonālā toksicitāte

• Pēc ENDOXAN terapijas ir ziņots par pneimonītu un pulmonālu fibrozi. Ir ziņots arī par plaušu vēnu okluzīvu slimību un citiem pulmonālās toksicitātes stāvokļiem. Ir ziņots par pulmonālu toksicitāti, kas izraisījusi elpošanas mazspēju

• Lai gan ENDOXAN izraisītā pulmonālā toksicitāte ir salīdzinoši reti, prognoze ietekmētajiem pacientiem ir nelabvēlīga.

• Īpaši augsta mirstība konstatēta vēlīna pneimonīta gadījumos (vēlāk nekā 6 mēnešus pēc ENDOXAN lietošanas uzsākšanas). Pneimonīts var attīstīties pat vairākus gadus pēc Endoxan terapijas.

• Ir ziņots par akūtu pulmonālu toksicitāti pēc vienreizējas ENDOXAN devas lietošanas.

Sekundāras malignitātes

• Tāpat kā ārstēšana ar citiem citotoksiskiem līdzekļiem, ENDOXAN terapija ir saistīta ar sekundāru audzēju un to pirmsstāvokļu rašanās risku.

• Pastāv paaugstināts urīnceļu vēža attīstības risks, kā arī mielodisplastisku izmaiņu izraisītas akūtas leikozes attīstības risks. Citas malignitātes, par kurām ziņots pēc ENDOXAN vai ENDOXAN saturošas terapijas, ietver limfomu, vairogdziedzera vēzi un sarkomas.

• Dažos gadījumos sekundāras malignitātes attīstījās vairākus gadus pēc ENDOXAN terapijas pārtraukšanas. Ir ziņots arī par malignitātēm pēc intrauterīnas iedarbības.

Aknu vēnu oklūzija (AVO)

• Ir ziņotas par aknu vēnu oklūziju pacientiem, kuri lietojuši ENDOXAN.

• Ir konstatēts (skatīt 4.5. apakšpunktu), ka visbūtiskākais riska faktors aknu vēnu oklūzijas slimību gadījumā ir citoreduktīvā terapija, ko izmanto, gatavojoties kaulu smadzeņu transplantācijai, un kas ietver ENDOXAN kombinēšanu ar visa ķermeņa apstarošanu un busulfanu vai citiem līdzekļiem. Pēc citoreduktīvās terapijas klīniskais sindroms attīstās 1- 2 nedēļu laikā pēc transplantācijas, un to raksturo pēkšņa svara palielināšanās, sāpīga hepatomegālija, ascīts un hiperbilirubinēmija/dzelte.

• Tomēr ir ziņots par pakāpenisku AVO attīstību arī tiem pacientiem, kuri ilgstoši saņem nelielu devu imūnsupresīvu terapiju ar ENDOXAN.

• Kā AVO komplikācija var attīstīties hepatorenālais sindroms un vairāku orgānu mazspēja. Ir ziņots par letālu iznākumu saistībā ar ENDOXAN izraisītu AVO.

• Predisponējošie riska faktori AVO attīstībai pacientiem pēc lielu devu citoreduktīvās terapijas ir:

• aknu darbības traucējumi anamnēzē;

• vēdera dobuma apstarošana anamnēzē;

• novājināts organisms.

Genotoksicitāte

• Zālēm ENDOXAN ir genotoksiska un mutagēna iedarbība gan uz somātiskajām, gan vīrišķajām un sievišķajām dzimumšūnām. Tāpēc ENDOXAN terapijas laikā sievietēm nedrīkst iestāties grūtniecība un vīrieši nedrīkst radīt bērnu.

• Vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešus pēc terapijas beigām.

• Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda, ka iedarbība uz olšūnām folikulārās attīstības fāzē var kavēt olšūnas implantēšanos un ietekmēt dzīvotspējīgu grūtniecību, kā arī paaugstināt malformāciju risku. Šī ietekme jāņem vērā, plānojot apaugļošanu vai grūtniecību pēc ENDOXAN terapijas pārtraukšanas. Folikulāras attīstības ilgums cilvēkiem nav zināms, bet tas var būt ilgāks par 12 mēnešiem.

• Seksuāli aktīvām sievietēm un vīriešiem šajā laikā jālieto efektīvas kontracepcijas metodes.

Ietekme uz auglību

• ENDOXAN ietekmē ovoģenēzi un spermatoģenēzi. Tas var izraisīt abu dzimumu neauglību.

• Neauglības rašanās atkarīga no ENDOXAN devas, terapijas ilguma un dzimumdziedzeru darbības (stāvokļa) terapijas laikā.

• ENDOXAN izraisīta neauglība dažiem pacientiem var būt neatgriezeniska.

Sieviešu dzimuma pacientes

• Lielākai daļai sieviešu, kas ārstētas ar ENDOXAN, attīstās pārejoša vai pastāvīga amenoreja saistībā ar pazeminātu estrogēna un paaugstinātu gonadotropīna sekrēciju.

• Gados vecākām sievietēm amenoreja var būt neatgriezeniska.

• Saistība ar ENDOXAN terapiju ir ziņots arī par oligomenoreju.

• Meitenēm, kuras ārstētas ar ENDOXAN pirmspubertātes periodā, parasti sekundārās dzimumpazīmes attīstās normāli un menstruācijas ir regulāras.

• Meitenēm, kuras ārstētas ar ENDOXAN pirmspubertātes periodā, vēlāk sekmīgi iestājusies grūtniecība.

• Meitenēm, kuras ārstētas ar ENDOXAN un kurām pēc terapijas saglabājusies olnīcu funkcija, ir paaugstināts agrīnas menopauzes risks (menstruāciju izbeigšanās pirms 40 gadu vecuma).

Vīriešu dzimuma pacienti

• Vīriešiem pēc Endoxan terapijas var attīstīties oligospermija vai azoospermija saistībā ar paaugstinātu gonadotropīna sekrēciju, bet normālu testosterona sekrēciju.

• Parasti šiem pacientiem seksuāla potence un libido nav traucēti.

• Zēniem, kuri ārstēti ar ENDOXAN pirmspubertātes periodā, parasti sekundārās dzimumpazīmes attīstās normāli, bet var veidoties oligospermija vai azoospermija.

• Dažkārt var attīstīties dažādu pakāpju sēklinieku atrofija.

• Dažiem pacientiem ENDOXAN izraisīta azoospermija ir atgriezeniska, bet funkcijas atjaunošanās var nenotikt vairākus gadus pēc terapijas pārtraukšanas.

• Vīrieši, kuri ciklofosfamīda ietekmē uz laiku bija kļuvuši sterili, vēlāk tomēr ir radījuši bērnus.

Anafilaktiskas reakcijas, mijiedarbība ar citiem alkilējošiem līdzekļiem.

• Saistībā ar ENDOXAN ir ziņots par anafilaktiskām reakcijām, tai skaitā ar letālu iznākumu.

• Ir ziņots par iespējamu mijiedarbību ar citiem alkilējošiem līdzekļiem.

Brūču dzīšanas traucējumi.

• ENDOXAN var ietekmēt normālu brūču dzīšanas procesu.

PIESARDZĪBA

Alopēcija

• Ir ziņots par alopēciju, un tās sastopamības biežums pieaug līdz ar devas palielināšanu.

• Alopēcija var progresēt līdz plikgalvībai.

• Var sagaidīt, ka pēc ārstēšanas vai pat turpmākā ārstēšanas kursa laikā mati ataugs, bet, iespējams, tiem būs cita tekstūra vai krāsa.

Slikta dūša un vemšana

• ENDOXAN lietošana var izraisīt sliktu dūšu un vemšanu.

• Noteikti jāizvērtē pašreizējās vadlīnijas par pretvemšanas līdzekļu lietošanu sliktas dūšas un vemšanas novēršanai un atvieglošanai.

• Alkohola lietošana var pastiprināt ENDOXAN izraisītu sliktu dūšu un vemšanu.

Stomatīts

• ENDOXAN lietošana var izraisīt stomatītu (mutes gļotādas iekaisumu).

• Noteikti jāizvērtē pašreizējās vadlīnijas par pasākumiem stomatīta novēršanai un atvieglošanai.

Paravazāla ievadīšana

• Ciklofosfamīda citostatiskā iedarbība sākas tikai pēc tā aktivēšanas, kas notiek galvenokārt aknās. Tāpēc audu bojājuma risks pēc nejaušas paravazālas ievadīšanas ir zems.

• Nejaušas ENDOXAN paravazālas ievadīšanas gadījumā infūzija nekavējoties jāpārtrauc, ekstravazālais ciklofosfamīda šķīdums jāatsūc lokāli ar kanili un jāveic citi atbilstoši pasākumi.

Lietošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, īpaši ar smagas pakāpes traucējumiem, pazeminātā nieru izvadfunkcija var izraisīt ciklofosfamīda un tā metabolītu līmeņa paaugstināšanos plazmā. Tā rezultātā var palielināties toksicitāte, tāpēc tas ir jāņem vērā, nosakot devu šādiem pacientiem. Skatīt 4.2. apakšpunktu.

Lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Smagas pakāpes aknu darbības traucējumi var kavēt ciklofosfamīda aktivēšanu. Tas var ietekmēt ENDOXAN ārstēšanas efektivitāti, un tas jāņem vērā, izvēloties devu un prognozējot atbildes reakciju uz zālēm.

Lietošana pacientiem pēc adrenalektomijas

Pacientiem ar virsnieru mazspēju var būt nepieciešama papildu kortikoīdu deva saistībā ar toksicitātes stresu organismā pēc citostatisku līdzekļu, tai skaitā ENDOXAN, terapijas.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Gadījumos, kad plānota vienlaicīga vai secīga citu zāļu lietošana vai ārstēšana, kas, iespējams, varētu palielināt toksiskās iedarbības smaguma pakāpi (farmakodinamiskās vai farmakokinētiskās mijiedarbības dēļ), nepieciešama rūpīga un individuāla riska un ieguvuma izvērtēšana. Pacienti, kuri saņem šādas zāļu kombinācijas, rūpīgi jānovēro, lai jebkādu toksicitātes simptomu gadījumā varētu savlaicīgi iejaukties. Rūpīgi jāvēro, vai pacientiem, kuri tiek vienlaicīgi ārstēti ar ENDOXAN un zālēm, kas samazina tā aktivitāti, nemazinās zāļu terapeitiskā iedarbība, un nepieciešamības gadījumā jāpielāgo deva.

Mijiedarbība, kas ietekmē ciklofosfamīda un tā metabolītu farmakokinētiku

• Samazināta ciklofosfamīda aktivēšanās var ietekmēt ENDOXAN ārstēšanas efektivitāti. Vielas, kas kavē ciklofosfamīda aktivēšanos, ietver:

• aprepitants,

• bupropions,

• busulfāns: ir ziņots par ciklofosfamīda klīrensa samazināšanos un eliminācijas pusperioda pagarināšanos pacientiem, kuri saņēmuši lielas devas ENDOXAN ātrāk par 24 stundām pēc lielu devu busulfāna ievadīšanas;

• ciprofloksacīns: ir ziņots par pamatslimības recidīvu pēc ciprofloksacīna lietošanas gadījumos, kad šīs zāles lietotas pirms ciklofosfamīda ievadīšanas (situācijas koriģēšanai pirms kaulu smadzeņu pārstādīšanas);

• hloramfenikols,

• flukonazols,

• itrakonazols,

• prasugrels,

• sulfanilamīdi,

• tiotepa: ir ziņots par izteiktu ciklofosfamīda bioaktivēšanas nomākumu ķīmijterapijas ar lielu tiotepa devu gadījumos, kad tiotepa lietoja 1 stundu pirms ENDOXAN.

• Citotoksisko metabolītu koncentrācijas paaugstināšanās novērota, lietojot šādas vielas:

• allopurinols,

• hloralhidrāts,

• cimetidīns,

• disulfirāms,

• gliceraldehīds,

• cilvēka hepatisko un ekstrahepatisko mikrosomālo fermentu stimulatori (piem., citohroma P450 fermenti): ja ir lietotas vai tiek plānota vienlaicīga tādu zāļu lietošana, kas veicina hepatisko un extrahepatisko mikrosomālo fermentu aktivitāti, piemēram, rifampicīns, fenobarbitāls, karbamazepīns, fenitoīns, asinszāle, kortikosteroīdi, ir jānovērtē iespējamās aktivitātes pieauguma potenciāls;

• proteāzes inhibitori: vienlaicīga proteāzes inhibitoru lietošana var paaugstināt citotoksisko metabolītu koncentrāciju. Ir konstatēts, ka, lietojot ārstēšanas shēmas, kas satur proteāzes inhibitorus, biežāk tika novērotas infekcijas un neitropēnija pacientiem, kuri saņēma ENDOXAN, doksorubicīnu un etopozīdu (CDE), nekā lietojot ārstēšanas shēmas, kas satur NNRTI.

• Ondasterons

Ir ziņots par pazeminātu ciklofosfamīda AUC, ko izraisījusi lielu devu ENDOXAN un

ondasetrona farmakokinētiskā mijiedarbība.

Farmakokinētiskā mijiedarbība un nezināma mehānisma mijiedarbība, kas ietekmē ENDOXAN lietošanu

Vienlaicīga vai secīga ENDOXAN un līdzīgas toksicitātes zāļu lietošana var radīt kombinētu (paaugstinātu) toksisku iedarbību.

• Paaugstināta hemotoksicitāte un/vai imūnsupresija var rasties kā kombinētas iedarbības sekas, lietojot ENDOXAN un, piemēram,

• ACE inhibitorus: ACE inhibitori var izraisīt leikopeniju;

• natalizumabu;

• paklitakselu: lietojot ENDOXAN pēc paklitaksela infūzijas, ir ziņots par paaugstinātu hemotoksicitāti;

• tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus;

• zidovudīnu.

• Paaugstināta kardiotokscitāte var rasties kā kombinētas iedarbības sekas, lietojot ENDOXAN un, piemēram,

• antraciklīnus;

• citarabīnu;

• pentostatīnu;

• sirds apvidus apstarošanu;

• trastuzumabu.

• Paaugstināta pulmonāla toksicitāte var rasties kā kombinētas iedarbības sekas lietojot ENDOXAN un, piemēram,

• amiodaronu;

• G-CSF, GM-CSF (granulocītu koloniju stimulējošais faktors, granulocītu makrofāgu koloniju stimulējošais faktors): atsevišķos ziņojumos minēts paaugstināts pulmonālās toksicitātes risks pacientiem, kuri saņēmuši ķīmijterapiju ar citotoksiskiem līdzekļiem, tai skaitā ENDOXAN un G-CSF vai GM-CSF.

• Paaugstināta nefrotoksicitāte var rasties kā kombinētas iedarbības sekas, lietojot ENDOXAN un, piemēram,

• amfotericīnu B;

• indometacīnu: ir ziņots par akūtu ūdens intoksikāciju pēc vienlaicīgas indometacīna lietošanas.

• Citu toksicitāšu paaugstināšanās

• azatioprīns: paaugstināts hepatotoksicitātes risks (aknu nekroze);

• busulfans: ir ziņots par biežāk sastopamu aknu vēnu oklūzijas slimību un mukozītu;

• proteāzes inhibitori: biežāk sastopams mukozīts.

Cita mijiedarbība

• Alkohols

Dzīvniekiem ar ļaundabīgiem jaunveidojumiem, ievadot mazas ENDOXAN devas vienlaicīgi ar etilspirtu (alkoholu), novēroja pazeminātu pretvēža aktivitāti.

Dažiem pacientiem alkohols var pastiprināt ENDOXAN izraisītu vemšanu un sliktu dūšu.

• Etanercepts

Pacientiem ar Vegnera granulomatozi etanercepta iekļaušana standarta ārstēšanas shēmā, kas ietver ENDOXAN, novēroja biežāk sastopamas ne-ādas cietas konsistences malignitātes.

• Metronidazols

Ir ziņots par akūtu encefalopātiju pacientam, kurš vienlaicīgi lietojis ENDOXAN un metronidazolu. Cēloniskā saistība nav skaidra.

Pētījumos ar dzīvniekiemENDOXAN kombinācija ar metronidazolu tika saistīta ar paaugstinātu ciklofosfamīda toksicitāti.

• Tamoksifēns

Vienlaicīga ķīmijterapijas un tamoksifēna lietošana var paaugstināt trombembolisku komplikāciju risku.

Mijiedarbība, kas ietekmē citu zāļu farmakokinētiku un/vai iedarbību

• Bupropions

CYP3B6 iedarbība uz ciklofosfamīda metabolismu var nomākt bupropiona metabolismu.

• Kumarīns

Ir ziņots gan par pazeminātu, gan paaugstinātu varfarīna efektu pacientiem, kas vienlaicīgi lieto ENDOXAN un varfarīnu.

• Ciklosporīns

Pacientiem, kuri saņēmuši ENDOXAN kopā ar ciklosporīnu, novērots zemāks ciklosporīna

līmenis asins serumā nekā tiem pacientiem, kuri ārstēti tikai ar ciklosporīnu. Mijiedarbība var

veicināt transplantatāta atgrūšanas slimības attīstību.

• Depolarizējošie miorelaksanti

ENDOXAN terapija izraisa ievērojamu un pastāvīgu holīnesterāzes aktivitātes nomākumu.

Vienlaicīgi lietojot depolarizējošus miorelaksantus (piem., sukcinilholīnu), var rasties ilgstoša apnoja. Ja pacients 10 dienas pirms vispārējas narkozes lietojis ENDOXAN, anesteziologs par to ir jābrīdina.

• Digoksīns, β-acetildigoksīns. Ir ziņots par to, ka citotoksiska ārstēšana kavē digoksīna un β-acetildigoksīna uzsūkšanos zarnās.

• Vakcīnas

Tā kā ENDOXAN piemīt imūnsupresīva iedarbība, ir sagaidāma pavājināta atbildes reakcija uz vakcīnām; ievadot dzīvu vīrusu vakcīnas, iespējama vakcīnas inducēta infekcija.

• Verapamils

Ir ziņots, ka citotoksiska ārstēšana kavē verapamila uzsūkšanos zarnās.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

ENDOXAN šķērso placentāro barjeru. ENDOXAN terapijai ir genotoksiska iedarbība, un grūtniecei tā var izraisīt augļa bojājumu.

• Ir ziņots pat malformācijām, kas novērotas bērniem, kuru mātes grūtniecības pirmajā trimestrī lietojušas ENDOXAN. Tomēr ir arī ziņojumi par bērniem bez malformācijām, neskatoties uz to, ka mātes bija lietojušas zāles pirmajā grūtniecības trimestrī.

• ENDOXAN intrauterīna iedarbība var izraisīt spontāno abortu, augļa attīstības aizturi, fetotoksisku iedarbību, kas izpaužas jaundzimušajam kā leikopēnija, anēmija, pancitopēnija, smagas pakāpes kaula smadzeņu hipoplāzija un gastroenerīts.

• Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka paaugstināts ENDOXAN terapijas pārtraukšanas, grūtniecības pārtraukšanās un malformāciju risks var pastāvēt tik ilgi, kamēr vien eksistē olšūnas un folikuli, kas bija pakļauti zāļu iedarbībai jebkurā to nobriešanas fāzē. Skatīt 4.4. apakšpunktā Genotoksicitāte.

• Ja ENDOXAN lieto grūtniecības laikā vai sievietei iestājas grūtniecība ENDOXAN terpijas laikā vai pēc tās (skatīt 4.4. apakšpunktā Genotoksicitāte), paciente ir jāinformē par iespējamo kaitējumu auglim.

  Barošana ar krūti

• Ciklofosfamīds nonāk krūts pienā. Bērniem, kuru mātes ārstētas ar ciklofosfamīdu, bet turpinājušas bērna barošanu ar krūti, novēroja neitropēniju, trombocitopēniju, zemu hemoglobīna līmeni un caureju. Ciklofosfamīda ārstēšanas kursa laikā sieviete nedrīkst barot bērnu ar krūti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

ENDOXAN terapijas laikā pacientam var attīstīties nevēlamas blakusparādības (tai skaitā reibonis, neskaidra redze, redzes traucējumi), kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Ārstam katrā individuālā gadījumā jāizlemj, vai pacients drīkst vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Šajā dokumentā nevēlamo blakusparādību uzskaitījums pamatojas uz pēcreģistrācijas datiem (skatīt zemāk).

Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā

Nevēlamo blakusparādību biežuma iedalījums pamatojas uz šādiem kritērijiem: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Nevēlamās blakusparādības
Orgānu sistēmu klasifikācija	MedDRA terminoloģija	Sastopamības biežums
Infekcijas un infestācijas	Infekcijas Pneimonija Sepse Septisks šoks	Bieži Retāk Retāk Ļoti reti
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)	Akūta mieloleikoze, Akūta promielocitāra leikoze Mielodisplastiskais sindroms Sekundāri audzēji Urīnpūšļa vēzis Uretera vēzis Audzēja līzes sindroms Progresējoša primārā malignitāte Nehodžkina limfoma Sarkoma Nieru šūnu karcinoma Nieru bļodiņu vēzis Vairogdziedzera vēzis Kancerogēnas iedarbības sekas	Reti Reti Reti Reti Reti Reti Ļoti reti Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi	Mielosupresija Leikopēnija Neitropēnija Febrīlā neitropēnija Trombocitopēnija Anēmija Diseminēta intravaskulārā koagulācija Hemolītiski-urēmiskais sindroms Pancitopēnija Agranulocitoze Granulocitopēnija Limfopēnija Pazemināts hemoglobīna līmenis	Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Retāk Retāk Ļoti reti Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi
Imūnās sistēmas traucējumi	Imūnsupresija Anafilaktiska/anafilaktoīda reakcija Paaugstinātas jutības reakcija Anafilaktiskais šoks	Ļoti bieži Retāk Retāk Ļoti reti
Endokrīnās sistēmas traucējumi	Ovulācijas traucējumi Pazemināts sieviešu dzimumhormonu līmenis Neatgriezeniski ovulācijas traucējumi SIADH (antidiurētiskā hormona neatbilstošas sekrēcijas sindroms) Ūdens intoksikācija	Retāk Retāk Reti Reti Nav zināmi
Vielmaiņas un uztures traucējumi	Anoreksija Hiponatriēmija Šķidruma aizture Dehidratācija Paaugstināts glikozes līmenis asinīs	Retāk Ļoti reti Ļoti reti Reti Nav zināmi
Psihiskie traucējumi	Apjukums	Ļoti reti
Nervu sistēmas traucējumi	Perifēra neiropātija, Polineiropātija Neiralģija Krampji Disgēzija Hipogēzija Reibonis Hepātiska encefalopātija Parestēzija Atgriezenisks mugurējas leikoencefalopātijas sindroms Mielopātija Dizestēzija Hipoestēzija Trīce Parosmija (ožas traucējumi) Encefalopātija	Retāk Retāk Retāk Reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi
Acu bojājumi	Neskaidra redze Redzes traucējumi Konjunktivīts *Acu pietūkums Pastiprināta asarošana	Reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi
Ausu un labirinta bojājumi	Kurlums Dzirdes traucējumi Tinnitus	Retāk Nav zināmi Nav zināmi
Sirds funkcijas traucējumi	Sirds apstāšanās Ventrikulāra aritmija Aritmija Ventrikulāra fibrilācija Stenokardija Ventrikulāra tahikardija Kardiogēnais šoks Perikarda efūzija Miokarda asiņošana Miokarda infarkts **Sirds mazspēja Kreisā kambara mazspēja Kardiomiopātija Miokardīts Perikardīts Ātriju mirdzēšana Supraventrikulāra aritmija Bradikardija Tahikardija Palpitācija Pagarināts QT segments elektrokardiogrammā Samazināta izsviedes frakcija	Ļoti reti Reti Reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Ļoti reti Retāk Nav zināmi Retāk Retāk Ļoti reti Ļoti reti Reti Nav zināmi Retāk Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi
Asinsvadu sistēmas traucējumi	Asiņošana Trombembolija Plaušu embolija Vēnu tromboze Vaskulīts Perifēra išēmija Hipertensija Hipotensija Pietvīkums	Reti Ļoti reti Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības	Plaušu vēnu oklūzijas slimība Akūta respiratora distresa sindroms (ARDS) Hroniska intersticiāla plaušu fibroze Obliterējošs bronhiolīts Pneimonija Alerģisks alveolīts Pneimonīts Plaušu tūska Izsvīdums pleirā Bronhospazmas Aizdusa Hipoksija Klepus Nespecifiski plaušu traucējumi Aizlikts deguns Diskomforta sajūta degunā Orofaringeālas sāpes Iesnas Šķaudīšana	Nav zināmi Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi	Hemorāģisks enterokolīts Kuņģa-zarnu trakta asiņošana Akūts pankreatīts Kolīts Enterīts Aklās zarnas iekaisums (tiflīts) Ascīts Gļotādu čūlošanās Stomatīts Caureja Vemšana Aizcietējums Slikta dūša Sāpes vēderā Diskomforta sajūta vēderā Pieaus siekalu dziedzera iekaisums	Ļoti reti Nav zināmi Ļoti reti Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi	Aknu darbības traucējumi Hepatīts Aknu vēnu oklūzijas slimība Vīrusa hepatīta aktivēšanās Hepatomegālija Dzelte Holestatisks hepatīts Citolītisks hepatīts Holestāze Hepatotoksicitāte ar aknu mazspēju Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs Paaugstināti aknu fermentu rādītāji (paaugstināta aspartātaminotransferāze, paaugstināta alanīnaminotransferāze, paaugstināta sārmainā fosfatāze, paaugstināta gamma-glutamiltransferāze)	Reti Reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi
Ādas un zemādas audu bojājumi	Alopēcija Plikgalvība Izsitumi Dermatīts Stīvensa-Džonsona sindroms Toksiski epidermas nekrolīze Smagas pakāpes ādas reakcija Plaukstu, nagu un pēdu ādas krāsas izmaiņas Eritēma apstarošanas apvidū Toksiski ādas izsitumi Nieze (ieskaitot iekaisīga rakstura nieze) Erythema multiforme Palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms Nātrene Čūlas Eritēma Sejas tūska Hiperhidroze	Ļoti bieži Retāk Reti Reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi	Rabdomiolīze Krampji Sklerodermija Muskuļu spazmas Mialģija Artralģija	Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi	Cistīts Mikrohematūrija Hemorāģisks cistīts Makrohematūrija Suburetrāla asiņošana Urīnpūšļa sieniņas tūska Intersticiāls iekaisums, fibroze un urīnpūšļa skleroze Nieru mazspēja Nieru darbības traucējumi Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs Nieru tubulārā nekroze Nieru tubulāri traucējumi Toksiskā nefropātija Hemorāģisks uretrīts Čūlains cistīts Urīnpūšļa kontraktūra Nefrogēns bezcukura diabēts Atipiskas urīnpūšļa epitēlija šūnas Paaugstināts urīnvielas slāpeklis asinīs	Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi
Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā	Priekšlaicīgas dzemdības	Nav zināmi
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības	Spermatoģenēzes traucējumi Ovulācijas traucējumi *** Amenoreja ***Azoospermija ***Oligospermija Neauglība Olšūnu mazspēja Oligomenoreja Testikulāra atrofija Paaugstināts estrogēna līmenis asinīs Paaugstināts gonadotropīna līmenis asinīs	Bieži Retāk Reti Reti Reti Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi
Iedzimtas, pārmantotas un ģenētiskas izcelsmes traucējumi	Intrauterīna nāve Augļa malformācija Augļa augšanas aizture Augļa toksicitāte	Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā	Drudzis Drebuļi Astēnija Nogurums Savārgums Gļotādu iekaisums Sāpes krūtīs Galvassāpes Sāpes Dažādu orgānu bojājumi Reakcija injekcijas/infūzijas ievadīšanas vietā (tromboze, nekroze, flebīts, iekaisums, sāpes, pietūkums, eritēma) Pireksija Tūska Gripai līdzīga slimība	Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi
Izmeklējumi	Paaugstināta laktāta dehidrogenāze asinīs Paaugstināts C-reaktīvais olbaltums Izmaiņas EKG Samazināta kreisā kambara izsviedes frakcija (LVEF) Ķermeņa masas palielināšanās	Retāk Retāk Retāk Retāk Ļoti reti

* novērots saistībā ar paaugstinātu jutību.

** tai skaitā letāli gadījumi.

*** pastāvīgi.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

• Pārdozēšanas nopietnas sekas ietver no tādas devas atkarīgas izpausmes kā mielosupresija, urotoksicitāte, kardiotoksicitāte (tai skaitā sirds mazspēju), aknu vēnu oklūzijas slimību un stomatītu. Skatīt 4.4. apakšpunktu.

• Pārdozēšanas gadījumā rūpīgi jānovēro, vai pacientiem neattīstās toksicitātes, īpaši hemotoksicitātes, simptomi.

• ENDOXAN specifisks antidots nav zināms.

• Ciklofosfamīds un tā metabolīti ir dializējami. Tādēļ, ārstējot pārdozēšanu pašnāvības nolūkā, netīšu pārdozēšanu vai intoksikāciju, ir indicēta ātra hemodialīzes veikšana.

• Pārdozēšanas gadījumā jāveic visi nepieciešamie pasākumi, tai skaitā atbilstoša, lege artis pavadošo infekciju, mielosupresijas vai cita veida intoksikācijas ārstēšana.

Lai novērstu vai ierobežotu ENDOXAN pārdozēšanas urotoksisko iedarbību, noderīga var būt cistīta profilakse ar mesnu.

5. Farmakoloģiskās īpašības

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: onkoloģisks līdzeklis; ATĶ kods: L01AA01

Ir pierādīts, ka zālēm ENDOXAN ir citostatiska iedarbība uz daudziem audzēju veidiem.

ENDOXAN ir oksazafosforīnu grupas citostatisks līdzeklis, kas ir ķīmiski līdzīgs slāpekļa iprītam. In vitro ciklofosfamīds ir neaktīvs, bet mikrosomālo enzīmu ietekmē aknās tas aktivējas par 4-hidroksiciklofosfamīdu, kas ir vienādā daudzumā ar tā tautomēru aldofosfamīdu. Ciklofosfamīda aktīvie metabolīti ir alkilējošas vielas, kas pārvada alkilējošās grupas uz DNS šūnu dalīšanās laikā, tādējādi nepieļaujot normālu DNS sintēzi. Šīs alkilēšanas rezultātā pārtrūkst un savienojas DNS pavedieni un DNS proteīnu krustotie savienojumi. Šūnas ciklā ir aizkavēta G2 fāzes norise. Citotoksiskā darbība nav specifiska šūnas cikla fāzei, bet ir specifiska šūnas ciklam.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Ciklofosfamīds gandrīz pilnībā uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta. Gan pēc perorālas, gan parenterālas ievadīšanas ciklofosfamīda uzsūkšanās vidējais pusperiods ir 4-8 stundas. Ciklofosfamīds ir neaktīva viela, kuras alkilējošie metabolīti veidojas aknās, sasniedzot maksimālo līmeni 4-6 stundas pēc i.v. ievadīšanas. Var tikt veicināta aknu enzīmu aktivitāte. ‘Mātes’ sastāvdaļa vāji saistās ar plazmas olbaltumvielām, bet aktīvie metabolīti ļoti labi saistās ar olbaltumvielām. Zāles izdalās, šķērsojot hematoencefālo barjeru, placentāro barjeru, un tās var konstatēt ascīta šķidrumā. Ciklofosfamīda metabolīti tiek izvadīti caur nierēm.

Ciklofosfamīda vidējais eliminācijas pusperiods serumā pieaugušiem ir 7 stundas, bet bērniem – 4 stundas.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Citu preklīnisko drošības datu, kas būtu jāzina zāļu izrakstītājam papildus Zāļu apraksta apakšpunktos ietvertajai informācijai, nav.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

ENDOXAN 200 mg/500 mg/1 g pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

Nav piemērojams

ENDOXAN 50 mg apvalkotās tabletes:

Kalcija karbonāts, kalcija monohidrogēnfosfāts, nātrija karmeloze, želatīns, glicerīns, laktoze, kukurūzas ciete, magnija stearāts, makrogols, montānglikolvasks, polisorbāts, polividons, saharoze, silīcija dioksīds, talks, titāna dioksīds.

6.2. Nesaderība

Attiecas tikai uz parenterāli ievadāmiem preparātiem: benzilspirtu saturoši šķīdumi var samazināt ciklofosfamīda stabilitāti.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Neatvērts iepakojums

ENDOXAN 200 mg/500 mg/1 g pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai/50 mg apvalkotās tabletes:

3 gadi.

Pēc sagatavošanas intravenozai ievadīšanai

Pierādītā ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā (injekciju ūdenī, nātrija hlorīda un glikozes šķīdumā) ir 48 stundas temperatūrā 2-8 ºC.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja produkts netiek lietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem atbildīgs ir lietotājs, un tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2-8 ºC, ja šķīdināšana ir notikusi kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

Nelietot, ja beidzies uz iepakojuma norādītais derīguma termiņš.

Uzglabāt zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Pēc šķīdināšanas (intravenozai vai perorālai lietošanai) uzglabāt temperatūrā 2-8 ºC. Sargāt no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

ENDOXAN 200 mg/500 mg/1 g pulveris flakonos injekciju šķīduma pagatavošanai

Injekciju flakoni, atbilstoši DIN, ir, pūšot no bezkrāsaina stikla, izveidoti flakoni (200 mg, 500 mg, 1 g), izgatavoti no III tipa stikla/alternatīvā variantā no I tipa stikla ar dažādu tilpumu (20  ml, 50 ml, 75 ml, 100 ml).

Aizbāžņi ir izgatavoti no bromilgumijas, piem., tips FM 157/1 pelēks, Helvoet Pharma.

Noņemamie vāciņi sastāv no alumīnija vāciņa un PP diska, kas nav tiešā saskarē ar preparātu.

ENDOXAN apvalkotās tabletes

Alumīnija folija, 20 μm, vienpusēja, spīdīga, cieta, gluda, ar termiski piekausētu PVH un PVdH pārklājuma PVH aizsargkārtu (9 g pārklājuma uz m²).

PVH/PVdH iedobta aizsargkārta, caurspīdīga, 200 μm, PVH pārklāta ar PVdH 40 g uz m².

Iepakojuma lielumi

ENDOXAN 200 mg 1 un 10 flakoni

ENDOXAN 500 mg 1 flakons

ENDOXAN 1 g 1 flakons

ENDOXAN 50 mg apvalkotās tabletes 50 apvalkotās tabletes

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vispārīgi norādījumi

Ja flakoni tiek uzglabāti virs ieteicamās temperatūras, aktīvā viela ciklofosfamīds var izkust, par ko liecina flakona satura izskats - dzeltenīgs viskozs šķidrums. Nedrīkst lietot flakonus, kuru saturs ir izkusis.

ENDOXAN ir citostatisks līdzeklis. Tāpēc, pagatavojot un lietojot ENDOXAN, vienmēr jāievēro drošības pasākumi darbam ar citotoksiskiem līdzekļiem.

Grūtnieces vai ar krūti barojošas mātes nedrīkst darboties ar šīm zālēm.

Tukšie flakoni vai materiāli (šļirces, adatas u.c.), kas izmantoti šķīdināšanai un ievadīšanai, jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Attiecas tikai uz tabletēm

Tablešu apvalks novērš tiešu saskari ar aktīvo vielu personām, kuras darbojas ar tām. Lai nepieļautu trešo personu pakļaušanu aktīvās vielas iedarbībai, tabletes nedrīkst sadalīt vai saberzt.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Baxter Oncology GmbH

Kantstr. 2

D-33790 Halle

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Endoxan 200 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai 96-0498

Endoxan 500 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai 96-0499

Endoxan 1 g pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai 96-0500

Endoxan 50 mg apvalkotās tabletes 96-0501

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1996. gada 20. novembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 21. septembris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

02/2019