Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva 200 mg/245 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg emtricitabīna (Emtricitabinum) un 245 mg tenofovīra disoproksila (Tenofovirum disoproxilum) (atbilst 291,22 mg tenofovīra disoproksila fosfāta vai 136 mg tenofovīra).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

Nātrijs

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija tabletē, t.i., tās faktiski nesatur nātriju.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Zaļas līdz gaiši zaļas, ovālas apvalkotās tabletes (aptuveni 18 mm x 10 mm) ar iespiedumu “E T” vienā pusē un gludu otru pusi.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

HIV–1 infekcijas ārstēšana

Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Teva ir indicēts kombinētai pretretrovīrusu terapijai ar HIV-1 inficētu pieaugušo ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva ir indicēts arī ar HIV-1 inficētu pusaudžu vecumā no 12 līdz < 18 gadiem ārstēšanai, kuri ir rezistenti pret NRTI terapiju vai kuriem novērota toksicitāte, lietojot pirmās izvēles līdzekļus (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pirmskontakta profilakse (PKP)

Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Teva ir paredzēts lietošanai kombinācijā ar drošāka seksa praksi pirmskontakta profilaksei, lai samazinātu HIV–1 infekcijas iegūšanas risku seksuālā kontakta ceļā pieaugušajiem un pusaudžiem ar augstu risku (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Teva lietošana jāuzsāk HIV infekcijas ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Devas

HIV ārstēšana pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz

35 kg: viena tablete reizi dienā.

HIV profilakse pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 35 kg: viena tablete reizi dienā.

Ja ir jāpārtrauc zāļu lietošana vai jāpielāgo vienas no Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva sastāvdaļām deva, ir pieejami atsevišķi emtricitabīna un tenofovīra disoproksila preparāti HIV–1 infekcijas ārstēšanai. Lūdzu, skatīt šo zāļu aprakstus.

Ja Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva devas lietošana izlaista 12 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva deva jālieto, cik ātri vien iespējams, un nākamo devu lietošana jāatsāk atbilstoši parastajam plānam.

Ja Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva devas lietošana ir izlaista un ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas kopš paredzētā lietošanas laika, un gandrīz ir pienācis laiks nākamajai devai, izlaistā deva ir jāizlaiž un nākamo devu lietošana jāatsāk atbilstoši noteiktajam plānam.

Ja 1 stundas laikā pēc Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva lietošanas sākas vemšana, jālieto otra tablete. Ja vemšana sākas vēlāk nekā 1 stundu pēc Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva lietošanas, otru devu nedrīkst lietot.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Deva nav jāpielāgo. (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Emtricitabīns un tenofovīrs tiek izvadīti ekskrēcijas veidā caur nierēm, un indivīdiem ar nieru darbības traucējumiem palielinās emtricitabīna un tenofovīra iedarbība (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pieaugušie ar nieru darbības traucējumiem

Indivīdiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir <80 ml/min, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva drīkst lietot tikai tad, ja tiek uzskatīts, ka iespējamais ārstēšanas ieguvums ir lielāks par iespējamo risku. Skatīt 1. tabulu.

1. tabula. Ieteikumi par devām pieaugušajiem ar nieru darbības traucējumiem

Pediatriskā populācija ar nieru darbības traucējumiem

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva lietošana nav ieteicama ar HIV-1 inficētiem pediatriskajiem pacientiem līdz 18 gadu vecumam ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 12 gadu vecumam, nav pierādīta (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva tabletes vēlams lietot kopā ar ēdienu.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva var izšķīdināt aptuveni 100 ml ūdens, apelsīnu vai vīnogu sulas un nekavējoties iedzert.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva lietošana pirmskontakta profilaksei indivīdiem ar nezināmu vai pozitīvu HIV–1 statusu.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēja informācija

HIV pārnešana

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Pacienti, kuriem ir HIV–1 celmi ar mutācijām

Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju nedrīkst lietot ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem ir HIV–1 celmi ar K65R mutāciju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Vispārēja HIV–1 infekcijas profilakses stratēģija

Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācija ne vienmēr ir efektīva HIV–1 iegūšanas novēršanā. Laiks, kurā sākas aizsardzība pēc emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas lietošanas sākšanas, nav zināms.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva jālieto tikai pirmskontakta profilaksei kā daļa no vispārējās HIV–1 infekcijas profilakses stratēģijas, kas ietver citus HIV–1 profilakses pasākumus (piemēram, konsekventu un pareizu prezervatīvu lietošanu, zināšanas par HIV–1 statusu, regulāras citu seksuāli transmisīvo infekciju esamības pārbaudes).

Neatklātas HIV–1 infekcijas rezistences risks

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva jālieto tikai, lai samazinātu HIV–1 iegūšanas risku indivīdiem, kuriem ir apstiprināts negatīvs HIV statuss (skatīt 4.3. apakšpunktu). Indivīdiem bieži (piemēram, vismaz ik pēc 3 mēnešiem) atkārtoti jāapstiprina negatīvs HIV statuss, izmantojot kombinēto antigēna/antivielu testu, lietojot Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva pirmskontakta profilaksei.

Viens pats Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva neveido pilnīgu HIV–1 ārstēšanas shēmu, un indivīdiem ar neatklātu HIV–1 infekciju, kuri lietoja tikai emtricitabīna un tenofovīra kombināciju, ir radušās ar HIV–1 rezistenci saistītas mutācijas.

Ja tiek novēroti klīniskie simptomi, kas norāda uz akūtu vīrusa infekciju un nesenā laika posmā (<1 mēnesis) ir aizdomas par HIV–1 ietekmi, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva lietošana jāatliek uz vismaz vienu mēnesi un HIV–1 statuss atkārtoti jāapstiprina pirms Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva lietošanas pirmskontakta profilaksei sākšanas.

Terapijas norādījumu ievērošanas nozīmīgums

Ar HIV–1 neinficētiem indivīdiem jāiesaka stingri ievērot ieteikto Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva lietošanas plānu. Kā parāda izmērāmi zāļu līmeņi asinīs, emtricitabīna un tenofovīra kombinācijas efektivitāte HIV–1 iegūšanas riska samazināšanā lielā mērā korelē ar terapijas norādījumu ievērošanu.

Pacienti ar B vai C hepatīta vīrusa infekciju

Ar HIV–1 inficētiem pacientiem ar hronisku B vai C hepatīta infekciju, kas tiek ārstēti ar pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un potenciāli letālu aknu blakusparādību risks. Ārstiem jāievēro spēkā esošās HIV ārstēšanas vadlīnijas, lai ārstētu HIV infekciju pacientiem ar B hepatīta vīrusa (HBV) vai C hepatīta vīrusa (HCV) vienlaikus infekciju.

Emtricitabīna un tenofovīra kombinācijas drošums un efektivitāte PKP pacientiem ar HBV vai HCV infekciju nav noteikti.

Veicot vienlaicīgu pretvīrusu terapiju pret B vai C hepatītu, lūdzu skatīt arī atbilstošos šo zāļu aprakstus. Skatīt arī tālāk sadaļu Lietošana kopā ar ledipasvīru un sofosbuvīru vai sofosbuvīru un

velpatasvīru.

Tenofovīra disoproksils ir indicēts HBV ārstēšanai, un emtricitabīnam farmakodinamikas pētījumos ir pierādīta aktivitāte pret HBV, taču emtricitabīna un tenofovīra kombinācijas drošums un efektivitāte nav īpaši noteikta pacientiem ar hronisku HBV infekciju.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri inficēti ar HBV, var būt saistīta ar smagu, akūtu hepatīta paasinājumu. Pacientus, kuri inficēti ar HBV un kuri pārtrauc lietot Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva, stingri jāuzrauga, veicot gan klīnisku, gan laboratorisku novērošanu vismaz vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Ja nepieciešams, B hepatīta terapiju var atsākt. Pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi pārtraukt ārstēšanu nav ieteicams, jo hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas var izraisīt aknu dekompensāciju.

Aknu slimība

Emtricitabīna un tenofovīra kombinācijas drošums un efektivitāte pacientiem ar nozīmīgām aknu slimībām nav noteikta. Tenofovīra farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir pētīta, un nav nepieciešama devas pielāgošana. Emtricitabīna farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Ņemot vērā emtricitabīna minimālo aknu metabolismu un elimināciju caur nierēm, maz ticams, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem būtu jāpielāgo emtricitabīna un tenofovīra kombinācijas deva (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Ar HIV–1 inficētiem pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība.

Iedarbība uz nierēm un kauliem pieaugušajiem

Iedarbība uz nierēm

Emtricitabīns un tenofovīrs tiek izvadīti galvenokārt caur nierēm glomerulārās filtrācijas un aktīvas tubulāras sekrēcijas kombinācijā. Lietojot tenofovīra disoproksilu , ir ziņots par nieru mazspēju, nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu tubulopātiju (tostarp Fankoni sindroms) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pirms Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva terapijas HIV–1 infekcijas ārstēšanai vai lietošanai pirmskontakta profilaksē sākšanas ir ieteicama kreatinīna klīrensa noteikšana visiem indivīdiem.

Nieru funkcijas uzraudzība

Indivīdiem bez nieru slimības riska faktoriem ir ieteicama nieru funkcijas monitorēšana (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā) pēc divām līdz četrām lietošanas nedēļām, pēc trīs mēnešu lietošanas un pēc tam ik pēc trim līdz sešiem mēnešiem.

Indivīdiem ar nieru slimības risku nepieciešama biežāka nieru darbības kontrole.

Skatīt arī tālāk sadaļu “Citu zāļu vienlaicīga lietošana”.

Nieru ārstēšana ar HIV–1 inficētiem pacientiem

Ja fosfātu līmenis serumā ir <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) vai kreatinīna klīrenss ir pazeminājies līdz <50 ml/min visiem pacientiem, kas saņem emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu, proksimāla tubulopātija). Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss pazeminājies līdz <50 ml/min vai fosfātu līmenis serumā pazeminājies līdz <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), ir jāapsver terapijas ar emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju pārtraukšanas iespēja. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, arī jāapsver terapijas ar emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju pārtraukšanas iespēja.

Ar HIV–1 inficētiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <80 ml/min) emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas ietekme uz nieru darbības drošumu ir ļoti maz pētīta. Ar HIV–1 inficētiem pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 30–49 ml/min, ieteicams pielāgot devu lietošanas intervālus (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ierobežoti klīnisko pētījumu dati norāda, ka garāki devu lietošanas starplaiki nav optimāls variants un var radīt toksicitātes pieaugumu un, iespējams, neadekvātu atbildes reakciju. Turklāt nelielā klīniskajā pētījumā pacientu apakšgrupai ar kreatinīna klīrensu starp 50 un 60 ml/min, kas ik pēc 24 stundām saņēma tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar emtricitabīnu, novēroja 2–4 reizes lielāku tenofovīra iedarbību un nieru darbības pasliktināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ, lietojot emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir <60 ml/min, ir rūpīgi jāizvērtē ieguvums un risks un stingri jākontrolē šo pacientu nieru darbība. Turklāt pacientiem, kuri saņēma emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju ar garākiem devu lietošanas intervāliem, ir rūpīgi jākontrolē klīniskā atbildes reakcija uz ārstēšanu. Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) un pacientiem, kuriem nepieciešama hemodialīze, jo ar kombinētu tableti nevar veikt atbilstošu devas samazināšanu (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru ārstēšana pirmskontakta profilakses gadījumā

Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācija nav pētīta ar HIV–1 neinficētiem indivīdiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir <60 ml/min, un tāpēc to nav ieteicams lietot šajā populācijā. Ja fosfātu līmenis serumā ir <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) vai kreatinīna klīrenss ir pazeminājies līdz <60 ml/min visiem indivīdiem, kas saņem emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju pirmskontakta profilaksei, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu, proksimāla tubulopātija). Indivīdiem, kuriem kreatinīna klīrenss pazeminājies līdz <60 ml/min vai fosfātu līmenis serumā pazeminājies līdz <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), ir jāapsver emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas lietošanas pārtraukšanas iespēja. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, arī jāapsver emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas lietošanas pārtraukšanas iespēja.

Iedarbība uz kauliem

Kaulu bojājumi (reti veicinot lūzumus) var būt saistīti ar proksimālu nieru tubulopātiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja rodas aizdomas par kaulu bojājumiem, jāsaņem attiecīgā speciālista konsultācija.

HIV–1 infekcija

144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra disoproksilu ar stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, abās terapijas grupās novēroja nelielu kaulu minerālo blīvuma (KMB) samazināšanos gūžā un mugurkaulā. 144. nedēļā KMB samazināšanās mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija stipri izteiktākas tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai KMB samazināšanās gūžā bija stipri izteiktākas šajā grupā. Taču 144 nedēļu laikā nekonstatēja palielinātu lūzumu risku vai klīniski nozīmīgu kaulu bojājumu pazīmes.

Citos pētījumos (prospektīvajos un šķērsgriezuma) visizteiktāko KMB samazināšanos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksilu kā daļu no pastiprinātu proteāzes inhibitoru saturošas terapijas shēmas. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver alternatīvas terapijas shēmas.

Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācija pirmskontakta profilaksei

Klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās ar HIV–1 neinficēti indivīdi, tika novērota neliela KMB samazināšanās. Pētījumā, kurā piedalījās 498 vīrieši, novērotās vidējās izmaiņas, salīdzinot sākotnējo KMB un KMB 24. nedēļā, vīriešiem, kuri katru dienu profilaksei saņēma emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju (n = 247) salīdzinājumā ar placebo (n = 251), bija diapazonā no - 0,4% līdz - 1,0% gūžā, mugurkaulā, augšstilba kaula kakliņā un trohanterā.

Iedarbība uz nierēm un kauliem pediatriskajā populācijā

Pastāv neskaidrības attiecībā uz tenofovīra disoproksila kaulu un renālās toksicitātes

ilgtermiņa ietekmi. Turklāt nevar pilnībā izslēgt nieru toksicitātes neatgriezeniskumu. Tāpēc ieteicams

izmantot multidisciplināru pieeju, lai katrā gadījumā individuāli pareizi novērtētu ieguvuma/riska

attiecību, izlemtu par atbilstošu uzraudzību ārstēšanas laikā (tostarp pieņemtu lēmumu par ārstēšanas

pārtraukšanu), kā arī apsvērtu papildu terapijas lietošanas nepieciešamību.

Iedarbība uz nierēm

Klīniskajā pētījumā GS-US-104-0352 ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no

2 līdz < 12 gadiem ziņots par nevēlamām renālām blakusparādībām, kas atbilst proksimālai renālai tubulopātijai (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Nieru funkcijas uzraudzība

Pirms ārstēšanas sākšanas ir jāizvērtē nieru funkcija (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā), kā

arī jāuzrauga tā ārstēšanas laikā, tāpat kā ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem (skatīt iepriekš).

Nieru ārstēšana

Ja apstiprinātais fosfātu līmenis serumā ir < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) jebkuram pediatriskajam

pacientam, kurš saņem emtricitabīna un tenofovira disoproksila kombināciju, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu, proksimāla tubulopātija). Ja tiek atklāti nieru funkcijas traucējumi vai rodas aizdomas par tiem, jāsaņem nefrologa konsultācija, lai apsvērtu ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamību. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī terapijas ar emtricitabīna un tenofovira disoproksila kombināciju pārtraukšanas iespēja.

Citu zāļu vienlaicīga lietošana un renālas toksicitātes risks

Jāievēro tie paši ieteikumi, kas pieaugušajiem (skatīt arī tālāk sadaļu „Citu zāļu vienlaicīga lietošana”).

Nieru darbības traucējumi

Emtricitabīna un tenofovira disoproksila kombinācija nav ieteicama lietošanai pediatriskajiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Emtricitabīna un tenofovira disoproksila kombinācijas lietošanu nedrīkst uzsākt pediatriskajiem pacientiem ar nieru darbības

traucējumiem, un lietošana jāpārtrauc pediatriskajiem pacientiem, kuriem emtricitabīna un tenofovira disoproksila kombinācijas terapijas laikā rodas nieru darbības traucējumi.

Iedarbība uz kauliem

Tenofovīra disoproksils var izraisīt KMB samazināšanos. Šobrīd nav zināms, kāda ir ar

tenofovīra disoproksila lietošanu saistīto KMB izmaiņu ilgtermiņa ietekme uz kaulu veselību

un lūzumu risku nākotnē (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja pediatriskiem pacientiem tiek atklāti kaulu bojājumi vai rodas aizdomas par tiem, jāsaņem

endokrinologa un/vai nefrologa konsultācija.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Mitohondriju darbības traucējumi pēc iedarbības in utero

Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Oportūnistiskas infekcijas

Ar HIV–1 inficētiem pacientiem, kas saņem emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju vai kādu citu pretretrovīrusu terapiju, joprojāmvar rasties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV infekcijas komplikācijas, tādēļ viņiem jāatrodas stingrā ar HIV saistītu slimību ārstēšanā pieredzējušu ārstu klīniskā uzraudzībā.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Citu zāļu vienlaicīga lietošana

No emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja no vienlaicīgas emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas un nefrotoksisku zāļu lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība.

Sākot lietot lielas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) HIV–1 inficētiem pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, ziņots par akūtas nieru mazspējas gadījumiem. Lietojot emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju vienlaicīgi ar NPL, atbilstoši jākontrolē nieru darbība.

Par augstāku nieru darbības traucējumu risku ziņots ar HIV–1 inficētiem pacientiem, kuri saņem tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar ritonavīra vai kobicistata pastiprinātu proteāzes inhibitoru. Šiem pacientiem nepieciešama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu).

HIV–1 inficētiem pacientiem ar nieru darbības riska faktoriem, tenofovīra disoproksila lietošana vienlaicīgi ar pastiprinātu proteāzes inhibitoru rūpīgi jāizvērtē.

Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur emtricitabīnu, tenofovīra disoproksilu , tenofovīra alafenamīdu vai citus citidīna analogus, piemēram, lamivudīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.

Lietošana kopā ar ledipasvīru un sofosbuvīru, sofosbuvīru un velpatasvīru vai sofosbuvīru, velpatasvīru un voksilaprevīru

Novērots, ka tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru, velpatasvīru un voksilaprevīru var palielināt tenofovīra koncentrāciju plazmā, it īpaši, lietojot kopā ar HIV terapiju, kurā iekļauts tenofovīra disoproksils un farmakokinētiskais pastiprinātājs (ritonavīrs vai kobicistats).

Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru un farmakokinētisko pastiprinātāju, nav noteikts. Jāapsver potenciālais risks un ieguvums, it īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru mazspējas risku. Pacientiem, kuri saņem ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru vienlaicīgi ar tenofovīra disoproksilu un pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru, jākontrolē ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības.

Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tas izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40–60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi – dažreiz ar letālu iznākumu. Tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar didanozīnu 400 mg/dienā devā ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita samazināšanos, iespējams, saistībā ar intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ paaugstinās fosforilētā (t. i., aktīvā) didanozīna līmenis. Vienlaicīga samazinātas didanozīna 250 mg devas lietošana ar tenofovīra disoproksilu ir saistīta ar ziņojumiem par augstu viroloģisku neveiksmi vairākās pārbaudītās kombinācijās.

Trīskārša nukleozīdu terapija

Ir saņemti ziņojumi par agrīnu biežu viroloģiski neveiksmīgu terapiju un rezistences rašanos ar HIV–1 inficētajiem pacientiem, lietojot tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar lamivudīnu un abakavīru, kā arī kombinācijā ar lamivudīnu un didanozīnu reizi dienā. Starp lamivudīnu un emtricitabīnu pastāv liela strukturāla līdzība, un šiem diviem līdzekļiem ir līdzīga farmakokinētika un farmakodinamika. Tādēļ, ja emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācija tiek lietota kopā ar trešo nukleozīdu analogu, iespējamas tādas pašas problēmas.

Gados vecāki cilvēki

Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācija nav pētīta personām, kuras ir vecākas par 65 gadiem. Indivīdiem, kuri ir vecāki par 65 gadiem, biežāk varētu būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, lietojot emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju gados vecākiem pacientiem.

Palīgvielas

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija tabletē, t.i., tās faktiski nesatur nātriju.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Tā kā šī kombinācija satur emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu, jebkura mijiedarbība, ko novēro ar katru aktīvo vielu atsevišķi, var būt arī emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas lietošanas laikā. Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Emtricitabīna un tenofovīra farmakokinētika līdzsvara stāvoklī nemainījās, salīdzinot emtricitabīna un tenofovīra disoproksila lietošanu kopā un atsevišķi.

In vitro un klīniskās farmakokinētikas mijiedarbības pētījumi liecina, ka iesaistītā CYP450 mediētas mijiedarbības iespēja starp emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu un citām zālēm ir maza.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Kā fiksētas devas kombināciju emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur emtricitabīnu, tenofovīra disoproksilu, tenofovīra alafenamīdu vai citidīna analogus, piemēram, lamivudīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.

Didanozīns

Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un 2. tabulu).

Zāles, kas tiek izvadītas caur nierēm

Tā kā emtricitabīns un tenofovīrs tiek izvadīti galvenokārt caur nierēm, emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas samazina nieru darbību vai kavē aktīvo tubulāro sekrēciju (piemēram, cidofovīrs), var paaugstināt emtricitabīna, tenofovīra un/vai vienlaicīgi ievadīto zāļu koncentrāciju serumā.

No emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles. Uzskaitītas dažas no tām, bet ne visas: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citas mijiedarbības

Mijiedarbības starp fiksētas emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas sastāvdaļām vai tās atsevišķām sastāvdaļām un citām zālēm uzskaitītas tālāk 2. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, bez izmaiņām ar “↔︎”, divas reizes dienā ar “b.i.d.” un vienu reizi dienā ar “q.d.”). Iekavās norādīts 90% ticamības intervāls, ja piemērojams.

2. tabula. Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila fiksētas kombinācijas vai tās atsevišķo sastāvdaļu un citu zāļu mijiedarbība

NA = nav aprēķināts.

¹ Dati iegūti, vienlaicīgi dozējot ledipasvīru/sofosbuvīru. Dalīta zāļu lietošana (ar 12 stundu starpību) uzrādīja līdzīgus rezultātus.

² Sofosbuvīra galvenais cirkulējošais metabolīts.

³ Pētījums veikts ar papildu voksilaprevīru 100 mg, lai sasniegtu voksilaprevīra iedarbību, kas paredzama HCV inficētiem pacientiem.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par lielu skaitu (vairāk kā 1000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu saistītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo. Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpēc, ja nepieciešams, var apsvērt emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas lietošanu grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Ir pierādīts, ka emtricitabīns un tenofovīrs izdalās mātes pienā. Informācijas par emtricitabīna un tenofovīra ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju nav ieteicams lietot, barojot bērnu ar krūti.

Parasti ar HIV inficētām sievietēm nekādā gadījumā nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti, lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdainim.

Fertilitāte

Dati par emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas iedarbību uz cilvēkiem nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda emtricitabīna vai tenofovīra disoproksila kaitīgu ietekmi uz fertilitāti.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā gan ar emtricitabīnu, gan tenofovīra disoproksilu ziņots par reiboni.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

HIV-1 infekcija

Atklātā, randomizētā klīniskajā pētījumā pieaugušajiem (GS-01-934, skatīt 5.1. apakšpunktu) visbiežāk ziņotās blakusparādības, kas tika atzītas par iespējami vai varbūtēji saistītām ar emtricitabīna un/vai tenofovīra disoproksila terapiju, bija slikta dūša (12%) un caureja (7%). Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila drošuma profils šajā pētījumā saskanēja ar drošuma profilu šo vielu agrākiem pētījumiem, lietojot katru līdzekli ar citām pretretrovīrusu vielām.

Pirmskontakta profilakse (PKP)

Divos randomizētos, placebo kontrolētos pētījumos (iPrEx, Partners PrEP), kuros 2830 ar HIV–1 neinficēti pieaugušie vienreiz dienā saņēma emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju pirmskontakta profilaksei, netika identificētas jaunas emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas izraisītas blakusparādības. Pacienti tika apsekoti, lai saņemtu vidējos rādītājus attiecīgi 71. un 87. nedēļā. Visbiežākā iPrEx pētījuma emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas grupā ziņotā blakusparādība bija galvassāpes (1%).

Blakusparādību apkopojums tabulā

Tālāk minētās blakusparādības ar vismaz iespējamu saistību ar emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas sastāvdaļu lietošanu, kas novērotas klīniskajā pētījumā un pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kuri inficēti ar HIV-1, ir sakārtotas 3. tabulā atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un to sastopamības biežumam. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to smaguma pakāpes samazinājuma secībā. Biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100) vai reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000).

3. tabula. Ar atsevišķu emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas sastāvdaļu lietošanu saistīto blakusparādību apkopojums tabulā, pamatojoties uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas pieredzi

1. Šī blakusparādība var būt proksimālas nieru tubulopātijas sekas. Uzskata, ka tai nav cēloniskas saistības ar tenofovīra disoproksila lietošanu, ja neattīstās šī slimība.

2. Bieži novēroja anēmiju un ļoti bieži – ādas krāsas pārmaiņas (pastiprināta pigmentācija), kad emtricitabīns tika ordinēts pediatrijas pacientiem.

3. Šo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas periodā, bet nenovēroja, lietojot emtricitabīnu randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos pieaugušajiem vai HIV klīniskajos pētījumos bērniem, vai lietojot tenofovīra disoproksilu randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos vai tenofovīra disoproksila paplašinātas lietošanas programmā. Biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais pacientu skaits, kuri tika pakļauti emtricitabīna iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos (n=1563) vai tenofovīra disoproksila iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos un paplašinātas lietošanas programmā (n = 7319).

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Nieru darbības traucējumi: tā kā emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācija var izraisīt nieru bojājumus, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Proksimāla nieru tubulopātija parasti izzuda vai mazinājās pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas. Tomēr dažiem pacientiem, kuri inficēti ar HIV-1, kreatinīna klīrensa samazinājums pilnībā neuzsūcās, neraugoties uz tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku (piemēram, pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem nefrotoksiskas zāles) ir paaugstināts risks sasniegt tikai daļēju nieru darbības traucējumu uzlabošanos, neraugoties un tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar didanozīnu: tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40-60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu.

Vielmaiņas raksturlielumi: pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (piemēram, Graves slimība un autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze: ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai pakļautiem ilgstošai CART ietekmei. Tās biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ar emtricitabīna lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību novērtējums ir veikts, pamatojoties uz trīs

pediatriskajiem pētījumiem (n = 169), kuros ar emtricitabīna un citu pretretrovīrusu līdzekļu

kombināciju tika ārstēti pediatriskie ar HIV inficētie pacienti vecumā no 4 mēnešiem līdz 18 gadiem,

kuri iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu (n = 123) vai bija saņēmuši ārstēšanu (n = 46). Papildus

blakusparādībām, par kurām klīniskajos pētījumos ziņoja pieaugušajiem, pediatriskajiem pacientiem

salīdzinājumā ar pieaugušajiem biežāk ziņoja par anēmiju (9,5%) un ādas krāsas pārmaiņām (31,8%)

(skatīt 4.8. apakšpunktu Blakusparādību apkopojums tabulā).

Ar tenofovīra disoproksila lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību novērtējums ir veikts,

pamatojoties uz diviem randomizētiem pētījumiem (GS-US-104-0321 un GS-US-104-0352 pētījums),

kuros ar tenofovīra disoproksila (n = 93) vai placebo/aktīvu salīdzinājuma zāļu (n = 91) un

citu pretretrovīrusu līdzekļu kombināciju 48 nedēļas tika ārstēti 184 ar HIV-1 inficēti pediatriskie

pacienti (vecumā no 2 līdz < 18 gadiem). Pediatriskajiem pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra

disoproksilu, novēroja tās pašas blakusparādības, par kurām klīniskajos pētījumos ziņoja ar

tenofovīra disoproksilu ārstētiem pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu Blakusparādību

apkopojums tabulā un 5.1. apakšpunktu).

Pediatriskajiem pacientiem ziņots par KMB samazināšanos. Ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem (vecumā

no 12 līdz < 18 gadiem) KMB Z-skalas punktu skaits personām, kuras lietoja tenofovīra disoproksilu, bija zemāks, nekā personām, kuras lietoja placebo. Ar HIV-1 inficētiem bērniem (vecumā no

2 līdz 15 gadiem) KMB Z-skalas punktu skaits personām, kurām terapiju nomainīja ar tenofovīra

disoproksilu, bija zemāks nekā personām, kuras turpināja lietot stavudīnu vai zidovudīnu

saturošās ārstēšanas shēmas (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pētījumā GS-US-104-0352 89 ar HIV-1 inficēti pediatriskie pacienti ar vidējo vecumu 7 gadi (diapazons no 2 līdz 15 gadiem) vidēji 331 nedēļu lietoja tenofovīra disoproksilu. Astoņi no 89 pacientiem (9,0%) pārtrauca pētāmo zāļu lietošanu nevēlamu nieru blakusparādību dēļ. Pieciem

pacientiem (5,6%) laboratorijas testu rezultāti bija klīniski atbilstoši proksimālai nieru tubulopātijai, un 4 no tiem pārtrauca tenofovīra disoproksila lietošanu. Septiņiem pacientiem aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) bija

diapazonā no 70 līdz 90 ml/min/1,73 m². Trim no šiem pacientiem ārstēšanas laikā radās klīniski būtiska aprēķinātā GFĀ samazināšanās, kas uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila lietošanas pārtraukšanas.

Citas īpašas pacientu grupas

Indivīdi ar nieru darbības traucējumiem: tā kā tenofovīra disoproksils var izraisīt nieru toksicitāti, visiem pieaugušajiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri tiek ārstēti ar emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju, ir ieteicama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva lietošana nav ieteicama pediatriskajiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar vienlaicīgu HIV/HBV vai HCV infekciju: emitricitabīna un tenofovīra disoproksila blakusparādību spektrs ierobežotā skaitā ar HIV inficētiem pacientiem GS-01-934 pētījumā, kuri bija vienlaicīgi inficēti ar HBV (n = 13) vai HCV (n = 26) bija līdzīgs kā pacientiem tikai ar HIV infekciju bez citas infekcijas vienlaicīgi. Tomēr, kā paredzams šai pacientu grupai, ASAT un ALAT līmenis paaugstinājās daudz biežāk nekā vispārējā ar HIV inficēto cilvēku grupā.

Hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas pārtraukšanas: HBV inficētiem pacientiem hepatīta klīniskie un laboratoriskie rādītāji atjaunojās pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām 
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Ja notiek pārdozēšana, jānovēro, vai indivīdam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta uzturoša ārstēšana.

Līdz 30% emtricitabīna devas un aptuveni 10% tenofovīra devas var izvadīt ar hemodialīzi. Nav zināms, vai emtricitabīnu un tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

   1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojamie pretvīrusu līdzekļi; pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas. ATĶ kods: J05AR03.

Darbības mehānisms

Emtricitabīns ir citidīna nukleozīdu analogs. In vivo tenofovīra disoproksils tiek pārvērsts par tenofovīru, adenozīna monofosfāta nukleozīdu monofosfāta (nukleotīda) analogu. Gan emtricitabīnam, gan tenofovīram piemīt specifiska iedarbība pret cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV-1 un HIV-2) un B hepatīta vīrusu.

Emtricitabīnu un tenofovīru fosforilē šūnu enzīmi, veidojot attiecīgi emtricitabīna trifosfātu un tenofovīra difosfātu. In vitro pētījumi liecina, ka gan emtricitabīnu, gan tenofovīru var pilnībā fosforilēt, kombinējot tos šūnās. Emtricitabīna trifosfāts un tenofovīra difosfāts konkurējoši inhibē HIV-1 reverso transkriptāzi, pārtraucot DNS ķēdi.

Gan emtricitabīns, gan tenofovīra difosfāts ir vāji zīdītāju DNS polimerāzes inhibitori, un in vitro un in vivo nav iegūti pierādījumi toksiskai ietekmei uz mitohondrijiem.

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

In vitro emtricitabīna un tenofovīra kombinācijai novēroja sinerģisku pretvīrusu iedarbību. Aditīvi līdz sinerģiski efekti tika novēroti kombinētos pētījumos kopā ar proteāzes inhibitoriem un ar nukleozīdu un nenukleozīdu analogu HIV reversās transkriptāzes inhibitoriem.

Rezistence

In vitro: rezistence novērota in vitro un dažiem HIV-1 inficētiem pacientiem M184V/I mutācijas veidošanās dēļ, lietojot emtricitabīnu, vai K65R mutācijas veidošanās dēļ, lietojot tenofovīru. Pret emtricitabīnu rezistenti vīrusi ar M184V/I mutāciju bija krusteniski rezistenti pret lamivudīnu, bet saglabāja jutību pret didanozīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu. K65R mutāciju var izolēt arī ar abakavīru vai didanozīnu, un tas izraisa samazinātu jutību pret šiem līdzekļiem, kā arī pret lamivudīnu, emtricitabīnu un tenofovīru. Tenofovīra disoproksilu nevajadzētu lietot pacientiem, kuriem ir HIV-1 celmi ar K65R mutāciju. Turklāt tenofovīrs izolē K70E aizvietošanu HIV-1 reversajā transkriptāzē un tas izraisa nedaudz samazinātu jutību pret abakavīru, emtricitabīnu, lamivudīnu un tenofovīru.

Ja HIV-1 bija trīs vai vairāk timidīna analogu saistītas mutācijas (thymidine-analogue associated mutations, TAMs), kas bija vai nu M41L, vai L210W reversās transkriptāzes mutācija, konstatēja samazinātu jutību pret tenofovīra disoproksilu.

In vivo HIV-1 ārstēšana

Atklātā, randomizētā klīniskajā pētījumā (GS-01-934) visiem ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kam noteiktas HIV RNS >400 kopijas/ml, tika noteikts plazmas HIV-1 izolātu genotips 48., 96. vai 144. nedēļā vai, ja agrīni tika pārtraukta pētījuma zāļu lietošana. Sākot no 144. nedēļas:

• M184V/I mutācija tika novērota 2/19 (10,5%) analizētos pacientu izolātos emtricitabīna/tenofovīra disoproksila /efavirenza grupā un 10/29 (34,5%) analizētos izolātos no lamivudīna/zidovudīna/efavirenza grupas (p vērtība <0,05, Fišera precīzais tests, kas salīdzināja pacientus emitricitabīna+tenofovīra disoproksila grupā ar visiem pacientiem lamivudīna/zidovudīna grupā).

• Neviens analizētais vīruss neuzrādīja K65R vai K70E mutāciju.

• Genotipisku rezistenci pret efavirenzu, galvenokārt K103N mutāciju, vīrusā novēroja 13/19 (68%) pacientiem emtricitabīna/tenofovīra disoproksila/efavirenza grupā un 21/29 (72%) pacientiem salīdzinošajā grupā.

In vivo – pirmskontakta profilakse

Plazmas paraugi no 2 klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījās ar HIV–1 neinficētas personas, – iPrEx un Partners PrEP – tika analizēti, lai noteiktu 4 HIV–1 variantus, kuri uzrāda aminoskābju substitūcijas (t. i., K65R, K70E, M184V un M184I), kas potenciāli izraisa rezistenci pret tenofovīru vai emtricitabīnu. iPrEx klīniskajā pētījumā netika atklāti HIV–1 varianti, kas uzrādītu K65R, K70E, M184V vai M184I serokonversijas starp personām, kuras inficējās ar HIV–1 pēc iekļaušanas pētījumā, laikā. 3 no 10 personām, kurām iekļaušanas pētījumā laikā bija akūta HIV infekcija, M184I un M184V mutācijas tika atklātas 2 no 2 personu HIV emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas grupā un 1 no 8 personu HIV placebo grupā.

Partners PrEP klīniskajā pētījumā netika atklāti HIV–1 varianti, kas uzrādītu K65R, K70E, M184V vai M184I serokonversijas starp personām, kuras inficējās ar HIV–1 pētījumā, laikā. 2 no 14 personām, kurām iekļaušanas pētījumā laikā bija akūta HIV infekcija, K65R mutācija tika atklātas 1 no 5 personu HIV 245 mg tenofovīra disoproksila grupā, un M184V mutācija tika atklāta 1 no 3 personu HIV emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas grupā.

Klīniskie dati

HIV–1 infekcijas ārstēšana

Atklātā, randomizētā klīniskajā pētījumā (GS-01-934), ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstēti HIV-1 inficēti pieaugušie pacienti reizi dienā saņēma vai nu emtricitabīnu, tenofovīra disoproksilu un efavirenzu (n = 255) vai fiksētas devas lamivudīna un zidovudīna kombināciju, ko lietoja divreiz dienā un efavirenzu reizi dienā (n = 254). Pacienti emtricitabīna un tenofovīra disoproksila grupā saņēma emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju un efavirenzu no 96. līdz 144. nedēļai. Sākuma stāvoklī, pēc nejaušības principa atlasītām grupām bija līdzīgs mediānais plazmas HIV-1 RNS (5,02 un 5,00 log10 kopijas/ml) un CD4 šūnu skaits (233 un 241 šūnas/mm³). Pētījuma primārais efektivitātes mērķis bija iegūt un uzturēt pierādītu HIV-1 RNS koncentrāciju <400 kopijas/ml 48 nedēļu periodā. Sekundārās efektivitātes analīzes 144 nedēļās ietvēra pacientu proporciju ar HIV-1 RNS koncentrāciju <400 vai <50 kopijām/ml, un CD4 šūnu skaita sākotnējā līmeņa pārmaiņas.

48 nedēļu primārā mērķa rezultāti parādīja, ka emtricitabīna, tenofovīra disoproksila un efavirenza kombinācija nodrošina labāku pretvīrusu efektivitāti, salīdzinot ar fiksētas devas lamivudīna un zidovudīna kombināciju kopā ar efavirenzu, kā tas parādīts 4. tabulā. 144. nedēļas sekundārā mērķa rezultāti ir arī parādīti 4. tabulā.

4. tabula. 48 un 144 nedēļu efektivitātes dati GS-01-934 pētījumam, kurā emtricitabīnu, tenofovīra disoproksilu un efavirenzu saņēma ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstēti, ar HIV-1 inficēti pacienti

* Pacienti, kuri saņēma emtricitabīnu, tenofovīra disoproksilu un efavirenzu, no 96. līdz 144. nedēļai saņēma emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju ar efavirenzu.

** p vērtības pamatojas uz Cochran-Mantel-Haenszel testu, kas veikts stratificētā populācijā pēc CD4 šūnu skaita sākotnējā līmeņa.

TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (laiks līdz viroloģiskās atbildes zudumam).

^a: Van Elterena tests.

Randomizētā klīniskajā pētījumā (M02-418) 190 ar pretretrovīrusu terapiju neārstētus pieaugušos ārstēja reizi dienā ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar lopinavīru/ritonavīru, lietojot reizi vai divas reizes dienā. 48. nedēļā 70% un 64% pacientu konstatēja HIV-1 RNS <50 kopijas/ml, lietojot lopinavīru/ritonavīru attiecīgi reizi un divreiz dienā. Vidējās CD4 šūnu skaita pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija attiecīgi +185 šūnas/mm³ un +196 šūnas/mm³.

Ierobežota klīniskā pieredze pacientiem, kuri vienlaikus inficēti ar HIV un HBV, liecina, ka ārstēšana ar emtricitabīnu vai tenofovīra disoproksilu kombinētā pretretrovīrusu terapijā HIV infekcijas kontrolei izraisīja HBV DNS samazināšanos (samazinājums attiecīgi 3 log10 vai 4 –5 log10) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pirmskontakta profilakse

iPrEx pētījumā (CO-US-104-0288) tika novērtēts emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas vai placebo 2499 ar HIV neinficētiem vīriešiem (vai transseksuālām sievietēm), kuriem ir dzimumattiecības ar vīriešiem un kuriem, kā tika uzskatīts, ir augsts inficēšanās ar HIV risks. Personas tika novērotas 4237 persongadus. Sākumstāvokļa parametri ir apkopoti 5. tabulā.

5. tabula. Populācija pētījumā CO-US-104-0288 (iPrEx)

NRAD = neaizsargāts receptīvs anālais dzimumakts

HIV serokonversijas sastopamības gadījumi kopumā un apakšgrupā ar neaizsargātu receptīvu anālo dzimumaktu ir parādīti 6. tabulā. Efektivitāte lielā mērā korelēja ar terapijas norādījumu ievērošanu, kā novērtēts gadījumu kontroles pētījumā, atklājot zāļu līmeni plazmā vai intracelulārajā telpā (7. tabula).

6. tabula. Efektivitāte pētījumā CO-US-104-0288 (iPrEX)

^a P vērtības pēc Log rangu testa. NRAD P vērtības attiecas uz nulles hipotēzi par to, ka efektivitāte apakšgrupu slāņos atšķiras (NRAD, bez NRAD).

^b Relatīvā riska samazināšanās, kas aprēķināta mITT, balstoties uz sastopamo serokonversiju, t. i., radušos laikposmā no sākumstāvokļa līdz pirmajai vizītei pēc ārstēšanas (aptuveni 1 mēnesi pēc pēdējās pētījuma zāļu izsniegšanas)

7. tabula. Efektivitāte un terapijas norādījumu ievērošana pētījumā CO-US-104-0288 (iPrEx, atbilstoša gadījumu kontroles analīze)

^a Relatīvā riska samazināšanās aprēķināta, balstoties uz sastopamo (pēc sākumstāvokļa) serokonversiju pēc dubultakla ārstēšanas perioda un 8 nedēļu apsekošanas perioda laikā. Atklājamie TDF-DF līmeņi plazmā un intracelulārajā telpā tika novērtēti tikai paraugos, kas paņemti no emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas lietošanai randomizētajām personām.

Partners PrEP klīniskajā pētījumā (CO-US-104-0380) tika novērtēti emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācija, 245 mg tenofovīra disoproksils vai placebo 4758 ar HIV neinficētajām personām Kenijā vai Ugandā no serodiskordantiem heteroseksuāliem pāriem. Personas tika novērotas 7830 persongadus. Sākumstāvokļa parametri ir apkopoti 8. tabulā.

8. tabula. Populācija pētījumā CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

HIV serokonversijas sastopamība ir parādīta 9. tabulā. HIV-1 serokonversijas rādītājs vīriešiem bija 0,24/100 emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas iedarbības persongadi, un HIV-1 serokonversijas rādītājs sievietēm bija 0,95/100 emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas iedarbības persongadi. Efektivitāte lielā mērā korelēja ar terapijas norādījumu ievērošanu, kā novērtēts, atklājot zāļu līmeni plazmā vai intracelulārajā telpā, un bija augstāka apakšpētījuma dalībniekiem, kuri saņēma konsultāciju par aktīvu terapijas norādījumu ievērošanu (skatīt 10. tabulu).

9. tabula. Efektivitāte pētījumā CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

^a Relatīvā riska samazināšanās ir aprēķināta mITT kohortai, balstoties uz sastopamo (pēc sākumstāvokļa) serokonversiju. Aktīvajām pētījuma grupām salīdzinājums veikts ar placebo.

10. tabula. Efektivitāte un terapijas norādījumu ievērošana pētījumā CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

^a Gadījums = HIV serokonvertors; kohorta = 100 nejauši atlasītas personas no katras – 245 mg tenofovīra disoproksila un emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas – grupas. Lai atklātu tenofovīra līmeni plazmā, tika izvērtēti tikai gadījuma un kohortas paraugi, kas paņemti no personām, kuras randomizētas vai nu 245 mg tenofovīra disoproksila, vai emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas lietošanai.

^b Apakšpētījuma dalībnieki saņēma aktīvu terapijas norādījumu ievērošanas kontroli, piem., nepaziņotas mājas vizītes un tablešu skaitīšanu, kā arī konsultācijas par atbilstības ievērošanu saistībā ar pētījuma zālēm.

Pediatriskā populācija

Pediatriskajā populācijā nav veikti klīniskie pētījumi ar emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju.

Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas klīniskā efektivitāte un drošums ir pierādīti pētījumos, kuros emtricitabīns un tenofovīra disoproksils lietots monoterapijas veidā.

Pētījumi ar emtricitabīnu

Attiecībā uz zīdaiņiem un bērniem, kas vecāki par 4 mēnešiem, vairums pacientu, kas lietoja

emtricitabīnu, sasniedza vai saglabāja pilnīgu HIV-1 RNS supresiju plazmā 48 nedēļu laikā (89%

sasniedza rādītāju ≤ 400 kopijas/ml, bet 77% sasniedza rādītāju ≤ 50 kopijas/ml).

Pētījumi ar tenofovīra disoproksilu

Pētījumā GS-US-104-0321 87 ar HIV-1 inficēti pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuri iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu, 48 nedēļas tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu (n = 45) vai placebo (n = 42) kombinācijā ar optimizētu pamatshēmu (OPS). Pētījuma ierobežojumu dēļ netika pierādīts tenofovīra disoproksila terapijas ieguvums salīdzinājumā ar placebo, pamatojoties uz HIV-1 RNS koncentrāciju plazmā 24. nedēļā. Tomēr, pamatojoties uz pētījumu ar pieaugušajiem

ekstrapolētajiem datiem un salīdzinošās farmakokinētikas datiem, pusaudžiem ir paredzams ārstēšanas ieguvums (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri saņēma ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu vai placebo, vidējais KMB

Z-skalas rādītājs mugurkaula jostas daļas skriemeļos sākuma stāvoklī bija attiecīgi -1,004 un -0,809 un vidējais visa ķermeņa KMB Z-skalas rādītājs sākuma stāvoklī bija attiecīgi -0,866 un -0,584. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (dubultaklās fāzes beigas) bija -0,215 un -0,165 mugurkaula jostas daļas skriemeļu KMB Z-skalā un -0,254 un -0,179 visa ķermeņa KMB Z-skalā attiecīgi tenofovīra disoproksila grupā salīdzinājumā ar placebo grupu. Vidējais KMB pieauguma ātrums bija mazāks tenofovīra disoproksila grupā salīdzinājumā ar placebo grupu. 48. nedēļā sešiem pusaudžiem tenofovīra disoproksila grupā un vienam pusaudzim placebo grupā konstatēja būtisku KMB samazinājumu mugurkaula jostas daļas skriemeļos (definēts kā samazinājums > 4%). 28 pacientiem, kuri 96 nedēļas tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, KMB Z-skalas rādītājs samazinājās par -0,341 mugurkaula jostas daļas skriemeļos un par -0,458 visā ķermenī.

Pētījumā GS-US-104-0352 97 pacienti vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kuri iepriekš bija saņēmuši

ārstēšanu un kuriem bija panākta stabila vīrusu supresija, lietojot stavudīnu vai zidovudīnu saturošas shēmas, tika randomizēti vai nu grupā, kurā stavudīnu vai zidovudīnu nomainīja ar tenofovīra disoproksilu (n = 48), vai grupā, kurā turpināja lietot sākotnējo shēmu (n = 49); abas grupas ārstēšanu saņēma 48 nedēļas. 48. nedēļā 83% pacientu tenofovīra disoproksila terapijas grupā un 92% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml. Atšķirību to pacientu proporcijā, kuri 48. nedēļā saglabāja rādītāju < 400 kopijas ml,

galvenokārt ietekmēja lielāks ārstēšanu pārtraukušo pacientu skaits tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Izslēdzot no analīzes trūkstošos datus, tika konstatēts, ka 91% pacientu tenofovīra disoproksila terapijas grupā un 94% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā 48. nedēļā saglabāja HIV-1 RNS koncentrāciju < 400 kopijas/ml.

Pediatriskajiem pacientiem ziņots par KMB samazināšanos. Pacientiem, kuri saņēma ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu vai arī stavudīnu vai zidovudīnu, vidējais KMB Z-skalas rādītājs mugurkaula jostas daļas skriemeļos sākuma stāvoklī bija attiecīgi -1,034 un -0,498 un vidējais visa

ķermeņa KMB Z-skalas rādītājs sākuma stāvoklī bija attiecīgi -0,471 un -0,386. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (randomizētās fāzes beigas) bija 0,032 un 0,087 mugurkaula jostas daļas skriemeļu KMB

Z-skalā un -0,184 un -0,027 visa ķermeņa KMB Z-skalā attiecīgi tenofovīra disoproksila grupā salīdzinājumā ar stavudīna vai zidovudīna grupu. Vidējais kaulu masas pieauguma ātrums mugurkaula jostas daļas skriemeļos 48. nedēļā bija līdzīgs tenofovīra disoproksila terapijas grupā un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. Visa ķermeņa kaulu masas pieaugums bija mazāks tenofovīra disoproksila terapijas grupā salīdzinājumā ar stavudīna vai zidovudīna terapijas grupu. 48. nedēļā vienam pacientam tenofovīra disoproksila grupā konstatēja būtisku (> 4%) KMB samazinājumu mugurkaula jostas daļas skriemeļos, taču šādu samazinājumu nekonstatēja nevienam pacientam stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. 64 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu, KMB Z-skalas rādītājs samazinājās par -0,012 mugurkaula jostas daļas skriemeļos un par -0,338 visā ķermenī. KMB Z-skalas rādītājs netika koriģēt attiecībā pret augumu un svaru.

Pētījumā GS-US-104-0352 8 no 89 pediatriskajiem pacientiem (9,0%), kuri lietoja tenofovīra disoproksilu, pārtrauca pētāmo zāļu lietošanu nevēlamu nieru blakusparādību dēļ. Pieciem pacientiem (5,6%) laboratorijas testu rezultāti bija klīniski atbilstoši proksimālai nieru tubulopātijai, un 4 no tiem pārtrauca tenofovīra disoproksila lietošanu (vidējais tenofovīra disoproksila lietošanas laiks bija 331 nedēļa).

Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 12 gadu vecumam HIV-1 infekcijas ārstēšanai, nav pierādīta. Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus references zālēm, kas satur emtricitabīnu un tenofovīra dosoproksilu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās par HIV–1 infekcijas ārstēšanu un pirmskontakta profilaksi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Vienas emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas apvalkotās tabletes bioekvivalence ar vienu emtricitabīna 200 mg cieto kapsulu un vienu tenofovīra disoproksila 245 mg apvalkoto tableti tika noteikta pēc vienreizējas devas lietošanas veseliem cilvēkiem tukšā dūšā. Pēc perorālas emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas lietošanas veseliem cilvēkiem emtricitabīns un tenofovīra disoproksils ātri uzsūcas, un tenofovīra disoproksils tiek pārvērsts par tenofovīru. Maksimālā emtricitabīna un tenofovīra koncentrācija serumā vērojama 0,5 – 3,0 h pēc lietošanas tukšā dūšā. Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas lietošana kopā ar uzturu aizkavēja maksimālās tenofovīra koncentrācijas sasniegšanu par aptuveni 3 stundas ceturtdaļām un palielināja tenofovīra AUC un C_max attiecīgi par aptuveni 35% un 15%, lietojot kopā ar ļoti treknu vai vieglu maltīti, salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā. Lai optimizētu tenofovīra uzsūkšanos, emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju ieteicams lietot kopā ar pārtiku.

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas noteikts, ka emtricitabīna un tenofovīra izkliedes tilpums ir attiecīgi aptuveni 1,4 l/kg un 800 ml/kg. Pēc emtricitabīna vai tenofovīra disoproksila perorālas lietošanas emtricitabīns un tenofovīrs plaši izplatās organismā. In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumiem saistījās < 4% emtricitabīna un neatkarīgi no koncentrācijas 0,02 – 200 µg/ml robežās. In vitro tenofovīra saistīšanās ar plazmas vai seruma olbaltumiem bija attiecīgi mazāka nekā 0,7 un 7,2%, ja tenofovīra koncentrācija bija 0,01 – 25 µg/ml robežās.

Biotransformācija

Emtricitabīna metabolisms ir ierobežots. Emtricitabīna biotransformācija ietver tiola daļas oksidēšanu, veidojot 3′-sulfoksīda diastereomērus (aptuveni 9% devas), un konjugāciju ar glikuronskābi, veidojot 2′-O-glikuronīdu (aptuveni 4% devas). In vitro pētījumos noskaidrots, ka ne tenofovīra disoproksils, ne tenofovīrs nav CYP450 enzīmu substrāti. Ne emtricitabīns, ne tenofovīrs nenomāca in vitro zāļu metabolismu, kurā iesaistītas šādas svarīgas cilvēka CYP450 izoformas, kas piedalās zāļu biotransformācijā. Emtricitabīns nenomāca arī uridīna-5′-difosfoglikuroniltransferāzi, glikuronidēšanu nodrošinošo enzīmu.

Eliminācija

Emtricitabīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, visa deva tiek konstatēta urīnā (aptuveni 86%) un izkārnījumos (aptuveni 14%). Trīspadsmit procenti emtricitabīna devas konstatēja urīnā trīs metabolītu veidā. Emtricitabīna sistēmiskais klīrenss vidēji bija 307 ml/min. Pēc perorālas lietošanas

emtricitabīna eliminācijas pusperiods ir aptuveni 10 stundas.

Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm gan ar filtrācijas, gan aktīvas tubulāras transportsistēmas palīdzību, aptuveni 70 – 80% devas pēc intravenozas ievadīšanas izdalījās nemainītā veidā urīnā. Tenofovīra šķietamais klīrenss bija vidēji aptuveni 307 ml/min. Noteikts, ka renālais klīrenss ir aptuveni 210 ml/min, kas pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu. Tas liecina, ka aktīvā tubulārā sekrēcija ir svarīga tenofovīra eliminācijas daļa. Pēc perorālas lietošanas tenofovīra eliminācijas pusperiods ir aptuveni 12 – 18 stundas.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem (>65 gadus veciem) emtricitabīna vai tenofovīra farmakokinētikas pētījumi nav veikti.

Dzimums

Emtricitabīna un tenofovīra farmakokinētika vīriešiem un sievietēm ir līdzīga.

Etniskā piederība

Nav konstatētas klīniski nozīmīgas emtricitabīna farmakokinētikas atšķirības dažādas etniskās piederības pārstāvjiem. Tenofovīra farmakokinētika dažādām etniskām grupām nav speciāli pētīta.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas pētījumi bērniem un pusaudžiem (līdz 18 gadus veciem) ar emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju nav veikti. Tenofovīra farmakokinētika līdzsvara stāvoklī tika izvērtēta 8 ar HIV–1 inficētiem pusaudžu vecuma pacientiem (vecumā no 12 līdz <18 gadiem) ar ķermeņa masu ≥35 kg un 23 ar HIV–1 inficētiem bērniem vecumā no 2 līdz <12 gadiem. Šiem pediatriskajiem pacientiem, kas katru dienu saņēma perorālas 245 mg tenofovīra disoproksila devas jeb 6,5 mg tenofovīra disoproksila uz ķermeņa masas kg līdz maksimālajai 245 mg devai, panāktā tenofovīra iedarbība bija līdzīga iedarbībai, kas tika sasniegta pieaugušajiem, kuri vienreiz dienā saņēma 245 mg tenofovīra disoproksila devu. Farmakokinētiskie pētījumi ar tenofovīra disoproksilu nav veikti bērniem līdz 2 gadu vecumam. Vispārēji emtricitabīna farmakokinētika zīdaiņiem, bērniem un pusaudžiem (4 mēnešu – 18 gadu vecumā) parasti ir līdzīga kā pieaugušajiem.

Nieru darbības traucējumi

Pieejami ierobežoti farmakokinētikas dati par emtricitabīna un tenofovīra atsevišķu preparātu vienlaikus lietošanu vai emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas lietošanu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Farmakokinētikas parametrus galvenokārt noteica pēc vienreizēju 200 mg emtricitabīna vai 245 mg tenofovīra disoproksila devu lietošanas ar HIV neinficētiem pacientiem, ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem. Nieru darbības traucējumu pakāpe bija izteikta atbilstoši sākotnējam kreatinīna klīrensam (CLkr) (normāla nieru darbība, ja CLkr >80 ml/min; viegli nieru darbības traucējumi: CLkr = 50 – 79 ml/min; vidēji smagi nieru darbības traucējumi: CLkr = 30 – 49 ml/min un smagi nieru darbības traucējumi: CLkr = 10 – 29 ml/min).

Emtricitabīna vidējā (%VK) iedarbība palielinājās no 12 (25%) µg•h/ml personām ar normālu nieru darbību līdz 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml un 34 (6%) µg•h/ml attiecīgi pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem.

Tenofovīra vidējā (%VK) iedarbība palielinājās no 2 185 (12%) ng•h/ml pacientiem ar normālu nieru darbību līdz attiecīgi 3 064 (30%) ng•h/ml, 6 009 (42%) ng•h/ml un 15 985 (45%) ng•h/ml pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem.

HIV-1 pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem gaidāms, ka palielināts emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas devu lietošanas starplaiks radīs augstāku maksimālo koncentrāciju plazmā un zemāku C_min līmeni nekā pacientiem ar normālu nieru darbību.

Indivīdiem ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kuriem nepieciešama hemodialīze, zāļu iedarbība starp dialīzes seansiem stipri palielinājās, 72 stundu laikā sasniedzot 53 (19%) µg•h/ml emtricitabīnam, un 48 stundu laikā sasniedzot 42 857 (29%) ng•h/ml tenofovīram.

Tika veikts neliels klīniskais pētījums, lai novērtētu tenofovīra disoproksila drošumu, pretvīrusu aktivitāti un farmakokinētiku kombinācijā ar emtricitabīnu HIV inficētiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Pacientu apakšgrupai ar sākotnēju kreatinīna klīrensu starp 50 un 60 ml/min, kas saņēma devu reizi dienā, novēroja 2-4 reizes lielāku tenofovīra iedarbību un nieru darbības pasliktināšanos.

Emtricitabīna un tenofovīra farmakokinētika pediatriskajiem pacientiem ar nieru darbības

traucējumiem nav pētīta. Dati nav pieejami, lai sniegtu ieteikumus par devām (skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācijas farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta.

Emtricitabīna farmakokinētika nav pētīta ar HBV neinficētām personām ar dažādas pakāpes aknu mazspēju. Vispārēji emtricitabīna farmakokinētika ar HBV inficētām personām parasti bija līdzīga kā veselām un ar HIV inficētām personām.

Ar HIV neinficētiem pacientiem, kuriem bija dažādas pakāpes aknu darbības traucējumi izteikti atbilstoši Child-Pugh-Turcotte (CPT) klasifikācijai, ordinēja vienreizēju 245 mg tenofovīra disoproksila devu. Cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem tenofovīra farmakokinētika būtiski nemainījās, kas liecina, ka šiem cilvēkiem deva nav jāmaina. Vidējie (%VK) tenofovīra Cmax un AUC_0-∞ raksturlielumi veseliem cilvēkiem bija attiecīgi 223 (34,8%) ng/ml un 2 050 (50,8%) ng•h/ml

salīdzinājumā ar 289 (46,0%) ng/ml un 2 310 (43,5%) ng•h/ml cilvēkiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un 305 (24,8%) ng/ml un 2 740 (44,0%) ng•h/ml cilvēkiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Emtricitabīns: neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par emtricitabīna farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Tenofovīra disoproksils: neklīniskajos farmakoloģiskā drošuma pētījumos iegūtie dati par tenofovīra disoproksilu neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un pērtiķiem, izmantojot klīniski līdzvērtīgas vai lielākas devas un iedarbības ilgumu, iespējams klīniski nozīmīgas toksiskas izmaiņas tika novērotas nierēs, kaulos, kā arī novēroja fosfātu koncentrācijas pazemināšanos serumā. Toksiskā ietekme uz kauliem tika diagnosticēta kā osteomalācija (pērtiķiem) un samazināts kaulu minerālvielu blīvums (KMB) (žurkām un suņiem). Toksisku ietekmi uz kauliem pieaugušām žurkām un suņiem novēroja pie iedarbības, kas ≥5 reizes pārsniedza iedarbību pediatriskās populācijas vai pieaugušiem pacientiem; toksisku ietekmi uz kauliem juvenīliem inficētiem pērtiķiem novēroja pie ļoti spēcīgas iedarbības pēc subkutānas devas ievadīšanas (≥40 reizes spēcīgāka iedarbība nekā pacientiem). Pētījumu rezultāti ar žurkām un pērtiķiem liecināja, ka pastāv ar vielu saistīta fosfāta uzsūkšanās samazināšanās zarnās ar iespējamu sekundāru KMB samazināšanos.

Genotoksicitātes pētījumi in vitro uzrādīja pozitīvus rezultātus peļu limfomas testā, nepārliecinošus rezultātus vienā no celmiem, kuri tika lietoti Eimsa testā, un vāji pozitīvus rezultātus UDS testā ar primāriem žurku hepatocītiem. Taču rezultāti bija negatīvi in vivo peles kaulu smadzeņu kodoliņu testā.

Perorālas lietošanas kancerogenitātes pētījumi ar žurkām un pelēm tikai atklāja nelielu divpadsmitpirkstu zarnas audzēju sastopamību pie ļoti augstām devām pelēm. Maz ticams, ka šie audzēji būtu attiecināmi uz cilvēkiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumos tenofovīra disoproksils mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas.

Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācija: vienu mēnesi vai īsākos genotoksicitātes pētījumos vai atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, lietojot šo divu sastāvdaļu kombināciju, nekonstatēja toksikoloģiskās ietekmes pastiprināšanos, salīdzinot ar atsevišķu sastāvdaļu lietošanu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mannīts

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Mazaizvietota hidroksipropilceluloze (E463)

Hipromeloze (E464)

Nātrija stearilfumarāts

Apvalks

Daļēji hidrolizēts polivinilspirts (E1203)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350 (E1521)

Talks (E553b)

Indigokarmīna alumīnija krāsviela (E132)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Blisteris: 2 gadi.

ABPE pudelīte: 2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Blisteri

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā blisterī, lai pasargātu no mitruma.

Pudelelītes

Uzglabāt oriģinālā pudelītē, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelītē.

5. Iepakojuma veids un saturs

Blisteri

OPA/Al/PVH – alumīnija blisteri

OPA/Al/PE + desikants – Al/PE blisteri

Iepakojumi ar 30, 30 (30x1) vai 90 apvalkotām tabletēm.

ABPE pudelītes ar bērniem neatveramiem vāciņiem

100 ml baltas, necaurspīdīgas ABPE pudelītes ar biezām sieniņām, ar 38 mm polipropilēna (PP) vāciņu un 3 g desikanta paciņu.

100 ml baltas, necaurspīdīgas ABPE pudelītes ar biezām sieniņām, ar 38 mm polipropilēna (PP) vāciņu un 4 g molekulāro sietu.

Iepakojumi ar 30 vai 90 (3x30) apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

16-0131

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. gada 14. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

04/2019