Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz 200 mg/245 mg apvalkotās tabletes

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg emtricitabīna (emtricitabinum) un 245 mg tenofovīra disoproksila (tenofovirum disoproxilum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 216 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Zilas, kapsulas formas apvalkotās tabletes, kuru lielums ir aptuveni 19 mm x 9 mm, ar iespiestu 'H' vienā pusē un 'E29' otrā pusē.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

Terapeitiskās indikācijas

HIV-1 infekcijas ārstēšana

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz ir indicēts kombinētai pretretrovīrusu terapijai ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz ir indicēts arī ar HIV-1 inficētu pusaudžu vecumā no 12 līdz < 18 gadiem ārstēšanai, kuri ir rezistenti pret NRTI terapiju vai kuriem novērota toksicitāte, lietojot pirmās izvēles līdzekļus (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pirmskontakta profilakse (PKP)

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz paredzēts lietošanai kombinācijā ar drošāka seksa praksi pirmskontakta profilaksei, lai samazinātu HIV-1 infekcijas iegūšanas risku seksuālā kontakta ceļā pieaugušajiem ar augstu risku (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija ar Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz jāuzsāk HIV infekcijas ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Devas

HIV ārstēšana pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz

35 kg: viena tablete reizi dienā.

HIV profilakse pieaugušajiem: viena tablete vienreiz dienā.

Ja rodas nepieciešamība pārtraukt lietot kādu no Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz sastāvdaļām vai mainīt tās devu, HIV-1 infekcijas ārstēšanai ir pieejami emtricitabīna un tenofovīra disoproksila monopreparāti. Lūdzu, skatīt šo zāļu aprakstus.

Ja Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz deva ir izlaista ne ilgāk kā 12 stundas pēc parastā lietošanas laika, tā jāieņem pēc iespējas drīzāk, un zāļu lietošana jāatsāk saskaņā ar parasto shēmu. Ja Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz deva ir izlaista ilgāk nekā 12 stundas pēc parastā lietošanas laika un gandrīz ir pienācis laiks ieņemt nākamo devu, izlaisto devu nav atļauts lietot, un zāļu lietošana jāatsāk saskaņā ar parasto shēmu.

Ja vienas stundas laikā pēc Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz lietošanas ir bijusi vemšana, jālieto vēl viena tablete. Ja vemšana ir bijusi vēlāk par vienu stundu pēc Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz lietošanas, otra deva nav jālieto.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti: deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi: emtricitabīns un tenofovīrs tiek izvadīti caur nierēm, un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem pastiprinās emtricitabīna un tenofovīra iedarbība (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pieaugušie ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem, kam kreatinīna klīrenss (KrKl) ir < 80 ml/min, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz lietošana ir atļauta tikai tad, ja tiek uzskatīts, ka potenciālais ieguvums ir lielāks par iespējamo risku, skatīt 1. tabulu.

1. tabula. Ieteicamās devas pieaugušajiem ar nieru darbības traucējumiem

HIV-1 infekcijas ārstēšana

Pirmskontakta profilakse

Viegli nieru darbības traucējumi

(KrKl 50–80 ml/min)

Ierobežots klīniskajos pētījumos iegūto datu apjoms pamato emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanu vienu reizi dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ierobežoti klīnisko pētījumu dati pamato emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanu vienreiz dienā ar HIV-1 neinficētiem indivīdiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 60–80 ml/min. Emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu nav ieteicams lietot ar HIV-1 neinficētiem indivīdiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min, jo tas šajā populācijā nav pētīts (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu)

Vidēji smagi nieru darbības traucējumi (KrKl 30–49 ml/min).

Pamatojoties uz rezultātiem, kas iegūti, modelējot farmakokinētikas datus par vienreizēju emtricitabīna un tenofovīra disoproksila devu lietošanu ar HIV neinficētām personām, kam ir dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz ieteicams lietot ik pēc 48 stundām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Emtricitabine/tenofovir disoproxil Sandoz nav ieteicams lietot šajā populācijā.

Smagi nieru darbības traucējumi (KrKl < 30 ml/min) un pacienti, kam veic hemodialīzi

Emtricitabine/tenofovir disoproxil Sandoz lietošana nav ieteicama, jo, lietojot kombinētās tabletes, nav iespējams atbilstoši samazināt devu.

Emtricitabine/tenofovir disoproxil Sandoz nav ieteicams lietot šajā populācijā.

Pediatriskā populācija ar nieru darbības traucējumiem

Emtricitabine/tenofovir disoproxil Sandoz lietošana nav ieteicama ar HIV-1 inficētiem pediatriskajiem pacientiem līdz 18 gadu vecumam ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija: emtricitabīna/tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 12 gadu vecumam, nav pierādīta (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai. Emtricitabine/tenofovir disoproxil Sandoz vēlams lietot kopā ar ēdienu.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz tabletes var iemaisīt aptuveni 100 ml ūdens, apelsīnu vai vīnogu sulas un to nekavējoties iedzert.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Emtricitabine/tenofovir disoproxil Sandoz lietošana pirmskontakta profilaksei indivīdiem ar nezināmu vai pozitīvu HIV-1 statusu.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēja informācija

HIV pārnešana: lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Pacienti, kuriem ir HIV-1 celmi ar mutācijām

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz nedrīkst lietot ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem ir HIV-1 celmi ar K65R mutāciju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Vispārēja HIV-1 infekcijas profilakses stratēģija

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz ne vienmēr ir efektīvs HIV-1 iegūšanas novēršanā. Laiks, kurā sākas aizsardzība pēc Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz lietošanas sākšanas, nav zināms.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz jālieto tikai pirmskontakta profilaksei kā daļa no vispārējās HIV-1 infekcijas profilakses stratēģijas, kas ietver citus HIV-1 profilakses pasākumus (piemēram, konsekventu un pareizu prezervatīvu lietošanu, zināšanas par HIV-1 statusu, regulāras citu seksuāli transmisīvo infekciju esamības pārbaudes).

Neatklātas HIV–1 infekcijas rezistences risks:

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz jālieto tikai, lai samazinātu HIV-1 iegūšanas risku indivīdiem, kuriem ir apstiprināts negatīvs HIV statuss (skatīt 4.3. apakšpunktu). Indivīdiem bieži (piemēram, vismaz ik pēc 3 mēnešiem) atkārtoti jāapstiprina negatīvs HIV statuss, izmantojot kombinēto antigēna/antivielu testu, lietojot Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz pirmskontakta profilaksei.

Viens pats Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz neveido pilnīgu HIV-1 ārstēšanas shēmu, un indivīdiem ar neatklātu HIV-1 infekciju, kuri lietoja tikai Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz, ir radušās ar HIV-1 rezistenci saistītas mutācijas.

Ja tiek novēroti klīniskie simptomi, kas norāda uz akūtu vīrusa infekciju un nesenā laika posmā (< 1 mēnesis) ir aizdomas par HIV-1 ietekmi, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz lietošana jāatliek uz vismaz vienu mēnesi un HIV-1 statuss atkārtoti jāapstiprina pirms Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz lietošanas sākšanas pirmskontakta profilaksei.

Terapijas norādījumu ievērošanas nozīmīgums:

Ar HIV-1 neinficētiem indivīdiem jāiesaka stingri ievērot ieteikto Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz lietošanas plānu. Kā liecina konstatējama aktīvās vielas koncentrācija asinīs, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz efektivitāte HIV-1 iegūšanas riska samazināšanā lielā mērā korelē ar terapijas norādījumu ievērošanu.

Pacienti ar HIV un B vai C hepatīta vīrusa infekciju

Ar HIV-1 inficētiem pacientiem, kam ir hroniska B vai C hepatīta infekcija, un kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu līdzekļiem, ir palielināts smagu un, iespējams, letālu aknu blakusparādību risks. Ārstiem jāievēro jaunākās HIV ārstēšanas vadlīnijas par HIV infekcijas ārstēšanu pacientiem ar vienlaicīgu B hepatīta vīrusa (HBV) vai C hepatīta (HCV) vīrusa infekciju.

Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila PKP drošums un efektivitāte pacientiem ar HBV vai HCV infekciju nav noteikta.

Vienlaicīgas B vai C hepatīta pretvīrusu terapijas gadījumā skatīt arī attiecīgos zāļu aprakstus. Skatīt arī tālāk – “Lietošana kopā ar ledipasvīru un sofosbuvīru vai sofosbuvīru un velpatasvīru”.

Tenofovīrs (disoproksils) ir indicēts HBV infekcijas ārstēšanai, un farmakodinamikas pētījumos ir novērota emtricitabīna aktivitāte pret HBV, tomēr emtricitabīna un tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte nav specifiski noteikta pacientiem ar hronisku HBV infekciju.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri inficēti ar HBV, var būt saistīta ar smagu akūta hepatīta saasinājumu. Pacienti, kuri inficēti ar HBV un pārtrauc Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz lietošanu, stingri jāuzrauga, veicot gan klīnisku, gan laboratorisku novērošanu vismaz vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Ja nepieciešams, B hepatīta terapiju var atsākt. Pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi pārtraukt ārstēšanu nav ieteicams, jo hepatīta saasināšanās pēc ārstēšanas var izraisīt aknu dekompensāciju.

Aknu slimība

Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte pacientiem ar nozīmīgām aknu slimībām nav noteikta. Tenofovīra farmakokinētika ir pētīta pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, un šiem pacientiem deva nav jāpielāgo. Emtricitabīna farmakokinētika nav pētīta tādu pacientu organismā, kuriem ir aknu darbības traucējumi. Ņemot vērā emtricitabīna minimālo aknu metabolismu un elimināciju caur nierēm, ir maz ticams, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem būtu nepieciešama Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

HIV-1 inficētiem pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība.

Iedarbība uz nierēm un kauliem pieaugušajiem

Iedarbība uz nierēm

Emtricitabīns un tenofovīrs tiek izvadīti galvenokārt caur nierēm glomerulārās filtrācijas un aktīvas tubulāras sekrēcijas kombinācijā. Lietojot tenofovīra disoproksilu, ir ziņots par nieru mazspēju, nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu tubulopātiju (arī Fankoni sindromu) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nieru funkcijas uzraudzība

Pirms Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz terapijas HIV-1 infekcijas ārstēšanai vai lietošanai pirmskontakta profilaksē sākšanas ir ieteicama kreatinīna klīrensa noteikšana visiem indivīdiem.

Indivīdiem bez nieru slimības riska faktoriem ir ieteicama nieru funkcijas monitorēšana (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā) pēc divām līdz četrām lietošanas nedēļām, pēc trīs mēnešu lietošanas un pēc tam ik pēc trim līdz sešiem mēnešiem.

Indivīdiem ar nieru slimības risku nepieciešama biežāka nieru darbības kontrole.

Skatīt arī tālāk sadaļu Citu zāļu vienlaicīga lietošana.

Nieru ārstēšana ar HIV-1 inficētiem pacientiem

Ja fosfātu līmenis serumā ir < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) vai kreatinīna klīrenss ir pazeminājies līdz < 50 ml/min visiem pacientiem, kas saņem emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, kā arī jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu, proksimāla tubulopātija). Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss pazeminājies līdz < 50 ml/min vai fosfātu līmenis serumā pazeminājies līdz < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), ir jāapsver Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz terapijas pārtraukšana. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresējoša pasliktināšanās un tam nav noskaidrots cits cēlonis, arī jāapsver Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz terapijas pārtraukšana.

Ar HIV-1 inficētiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 80 ml/min) emtricitabīna/tenofovīra disoproksila ietekmes drošums uz nieru darbību ir ļoti maz pētīts. Ar HIV-1 inficētiem pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 30–49 ml/min, ieteicams pielāgot devu lietošanas intervālus (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ierobežoti klīnisko pētījumu dati norāda, ka garāki devu lietošanas starplaiki nav optimāla izvēle un var radīt toksicitātes pieaugumu un, iespējams, neadekvātu atbildes reakciju. Turklāt nelielā klīniskā pētījumā pacientu apakšgrupai ar kreatinīna klīrensu starp 50 un 60 ml/min, kas ik pēc 24 stundām saņēma tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar emtricitabīnu, novēroja 2–4 reizes lielāku tenofovīra iedarbību un nieru darbības pasliktināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ, lietojot emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min, ir rūpīgi jāizvērtē ieguvuma un riska attiecība un stingri jākontrolē šo pacientu nieru darbība. Turklāt pacientiem, kuri saņem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz ar garākiem devu lietošanas intervāliem, ir rūpīgi jākontrolē klīniskā atbildes reakcija uz ārstēšanu. Emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) un pacientiem, kuriem nepieciešama hemodialīze, jo, lietojot kombinētas tabletes, nevar atbilstoši samazināt devu (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru ārstēšana PKP gadījumā

Emtricitabīns un tenofovīra disoproksils nav pētīti ar HIV-1 neinficētiem indivīdiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min, un tāpēc tos nav ieteicams lietot šajā populācijā. Ja fosfātu līmenis serumā ir < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) vai kreatinīna klīrenss ir pazeminājies līdz < 60 ml/min visiem indivīdiem, kas saņem emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu pirmskontakta profilaksei, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, kā arī jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu, proksimāla tubulopātija). Indivīdiem, kuriem kreatinīna klīrenss pazeminājies līdz < 60 ml/min vai fosfātu līmenis serumā pazeminājies līdz < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), ir jāapsver emtricitabīna un tenofovīra disoproksila lietošanas pārtraukšana. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresējoša pasliktināšanās un nav noskaidrots cits cēlonis, arī jāapsver Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz lietošanas pārtraukšana.

Iedarbība uz kauliem

Ar proksimālu nieru tubulopātiju var būt saistītas kaulu anomālijas, kuru dēļ dažkārt rodas lūzumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja ir aizdomas par kaulu patoloģijām, nepieciešamas atbilstoša speciālista konsultācijas.

HIV-1 infekcija

144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra disoproksilu ar stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, abās terapijas grupās novēroja nelielu kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazināšanos gūžā un mugurkaulā. 144. nedēļā KMB samazināšanās mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija stipri izteiktākas tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai KMB samazināšanās gūžā bija stipri izteiktākas šajā grupā. Taču pēc 144 nedēļām nekonstatēja palielinātu lūzumu risku vai klīniski nozīmīgu kaulu bojājumu pazīmes.

Citos pētījumos (prospektīvajos un šķērsgriezuma) visizteiktāko KMB samazināšanos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksilu kā daļu no terapijas shēmas proteāzes inhibitora darbības pastiprināšanai. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver alternatīvas terapijas shēmas.

Emtricitabīns/tenofovīra disoproksils PKP

Klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās ar HIV-1 neinficēti indivīdi, tika novērota neliela KMB samazināšanās. Pētījumā, kurā piedalījās 498 vīrieši, novērotās vidējās izmaiņas, salīdzinot sākotnējo KMB un KMB 24. nedēļā, vīriešiem, kuri katru dienu profilaksei saņēma emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu (n = 247) salīdzinājumā ar placebo (n = 251), bija diapazonā no - 0,4% līdz - 1,0% gūžā, mugurkaulā, augšstilba kaula kakliņā un trohanterā.

Iedarbība uz nierēm un kauliem pediatriskajā populācijā

Pastāv neskaidrības attiecībā uz tenofovīra disoproksila kaulu un renālās toksicitātes

ilgtermiņa ietekmi. Turklāt nevar pilnībā izslēgt nieru toksicitātes neatgriezeniskumu. Tāpēc ieteicams

izmantot multidisciplināru pieeju, lai katrā gadījumā individuāli pareizi novērtētu ieguvuma/riska

attiecību, izlemtu par atbilstošu uzraudzību ārstēšanas laikā (tostarp pieņemtu lēmumu par ārstēšanas

pārtraukšanu), kā arī apsvērtu papildu terapijas lietošanas nepieciešamību.

Iedarbība uz nierēm

Klīniskajā pētījumā GS-US-104-0352 ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no

2 līdz < 12 gadiem ziņots par nevēlamām renālām blakusparādībām, kas atbilst proksimālai renālai

tubulopātijai (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Nieru funkcijas uzraudzība

Pirms ārstēšanas sākšanas ir jāizvērtē nieru funkcija (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā), kā

arī jāuzrauga tā ārstēšanas laikā, tāpat kā ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem (skatīt iepriekš).

Nieru ārstēšana

Ja apstiprinātais fosfātu līmenis serumā ir < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) jebkuram pediatriskajam

pacientam, kas saņem emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu, proksimāla tubulopātija). Ja tiek atklāti nieru funkcijas traucējumi vai rodas

aizdomas par tiem, jāsaņem nefrologa konsultācija, lai apsvērtu ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamību. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī emtricitabīna/tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas iespēja.

Citu zāļu vienlaicīga lietošana un renālas toksicitātes risks

Jāievēro tie paši ieteikumi, kas pieaugušajiem (skatīt arī tālāk sadaļu „Citu zāļu vienlaicīga lietošana”).

Nieru darbības traucējumi

Emtricitabīns/tenofovīra disoproksils nav ieteicams lietošanai pediatriskajiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanu nedrīkst uzsākt pediatriskajiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un lietošana jāpārtrauc pediatriskajiem pacientiem, kuriem emtricitabīna/tenofovīra disoproksila terapijas laikā rodas nieru darbības traucējumi.

Iedarbība uz kauliem

Tenofovīra disoproksila var izraisīt KMB samazināšanos. Šobrīd nav zināms, kāda ir ar

tenofovīra disoproksila lietošanu saistīto KMB izmaiņu ilgtermiņa ietekme uz kaulu veselību

un lūzumu risku nākotnē (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja pediatriskiem pacientiem tiek atklāti kaulu bojājumi vai rodas aizdomas par tiem, jāsaņem

endokrinologa un/vai nefrologa konsultācija.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Mitohondriju darbības traucējumi pēc iedarbības in utero

Nukleozīdu un nukleotīdu analogi atšķirīgā pakāpē var ietekmēt mitohondriju funkciju, un šāda ietekme visvairāk ir raksturīga stavudīnam, didanozīnam un zidovudīnam. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai. Minētais galvenokārt attiecas uz shēmām, kuru sastāvā ir zidovudīns. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Retos gadījumos ziņots par dažiem vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, uzvedības anomālijām). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šie dati jāņem vērā attiecībā uz visiem bērniem, kas in utero bijuši pakļauti nukleozīdu un nukleotīdu analogu iedarbībai, un kam ir smagas klīniskas patoloģijas ar nezināmu etioloģiju, īpaši neiroloģiskas patoloģijas. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

Ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem, sākot CART, ir smags imūndeficīts, var rasties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pastiprināt simptomus. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART sākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija.

Visas iekaisuma pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas sākšanas.

Oportūnistiskas infekcijas

HIV-1 inficētiem pacientiem, kas saņem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz vai kādu citu pretretrovīrusu terapiju, vēl aizvien var rasties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV infekcijas komplikācijas, tādēļ viņiem jāatrodas stingrā ar HIV saistītu slimību ārstēšanā pieredzējušu ārstu klīniskā uzraudzībā.

Osteonekroze

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss).

Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Citu zāļu vienlaicīga lietošana

No Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz lietošanas ir jāizvairās, ja vienlaikus jālieto vai nesen ir lietotas nefrotoksiskas zāles (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja no vienlaicīgas Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz un nefrotoksisko zāļu lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jākontrolē nieru darbība.

Sākot lietot lielas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), HIV-1 inficētiem pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, ziņots par akūtas nieru mazspējas gadījumiem. Lietojot Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz vienlaikus ar NPL, atbilstoši jāpārbauda nieru darbība.

Ziņots, ka ar HIV-1 inficētiem pacientiem, kuri saņem tenofovīra disoproksila un ar ritonavīru vai kobicistatu papildināta proteāzes inhibitora kombināciju, ir lielāks nieru darbības traucējumu risks. Šiem pacientiem nepieciešama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu). HIV-1 inficētiem pacientiem ar nieru darbības riska faktoriem, tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar papildinātu proteāzes inhibitoru rūpīgi jāizvērtē.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz nedrīkst lietot vienlaikus ar citām zālēm, kas satur emtricitabīnu, tenofovīra disoproksilu, tenofovīra alafenamīdu vai citus citidīna analogus, piemēram, lamivudīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz nedrīkst lietot vienlaikus ar adefovīra dipivoksilu.

Lietošana kopā ar ledipasvīru un sofosbuvīru vai sofosbuvīru un velpatasvīru

Novērots, ka tenofovīra disoproksila lietošana vienlaikus ar ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru un velpatasvīru palielina tenofovīra koncentrāciju plazmā, īpaši, ja vienlaikus tiek izmantota HIV ārstēšanas shēma ar tenofovīra disoproksilu un farmakokinētikas pastiprinātāju (ritonavīru vai kobicistatu).

Tenofovīra disoproksila drošums, vienlaikus lietojot ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru un velpatasvīru un farmakokinētikas pastiprinātāju, nav noskaidrots. Jāņem vērā iespējamais risks un ieguvums, kas saistīts ar vienlaicīgu lietošanu, īpaši attiecībā uz pacientiem, kam ir palielināts nieru darbības traucējumu risks. Pacienti, kas vienlaikus saņem ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru un velpatasvīru ar tenofovīra disoproksilu un pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru, jāuzrauga attiecībā uz tenofovīra disoproksila izraisītām nevēlamām blakusparādībām.

Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40–60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu.

Tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar didanozīnu 400 mg/dienā devā ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita samazināšanos, iespējamas sakarā ar intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ paaugstinās fosforilētā (t.i., aktīvā) didanozīna līmenis. Vienlaicīga samazinātas didanozīna 250 mg devas lietošana ar tenofovīra disoproksilu ir saistīta ar ziņojumiem par augstu viroloģiski neveiksmīgas terapijas rādītāju vairākās pārbaudītās kombinācijās.

Trīskārša nukleozīdu terapija

Ir saņemti ziņojumi par agrīnu biežu virusoloģiski neveiksmīgu terapiju un rezistences rašanos, HIV-1 inficētiem pacientiem lietojot tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar lamivudīnu un abakavīru, kā arī kombinācijā ar lamivudīnu un didanozīnu reizi dienā. Starp lamivudīnu un emtricitabīnu pastāv liela strukturāla līdzība, un šiem diviem līdzekļiem ir līdzīga farmakokinētika un farmakodinamika. Tādēļ, ja Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz tiek lietots kopā ar trešo nukleozīdu analogu, iespējamas tādas pašas problēmas.

Gados vecāki pacienti

Emtricitabīns/tenofovīra disoproksils nav pētīts pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Pacientiem pēc 65 gadu vecuma biežāk var būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, ordinējot Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz gados vecākiem pacientiem.

Palīgvielas

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Tā kā Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz satur emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu, jebkura mijiedarbība, ko novēro ar katru aktīvo vielu atsevišķi, var rasties arī Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz lietošanas laikā. Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Emtricitabīna un tenofovīra farmakokinētika līdzsvara stāvoklī nemainījās, salīdzinot emtricitabīna un tenofovīra disoproksila lietošanu kopā un atsevišķi.

In vitro un klīniskās farmakokinētikas mijiedarbības pētījumi liecina, ka ir maza emtricitabīna un tenofovīra disoproksila mijiedarbības iespēja ar citām zālēm ar CYP450 starpniecību.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz nedrīkst lietot vienlaikus ar citām emtricitabīnu, tenofovīra disoproksilu, tenofovīra alafenamīdu saturošām zālēm vai citiem citidīna analogiem, piemēram, lamivudīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz nedrīkst lietot vienlaikus ar adefovīra dipivoksilu.

Didanozīns: Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un 2. tabulu).

Zāles, kas tiek izvadītas caur nierēm: tā kā emtricitabīns un tenofovīrs tiek izvadīti galvenokārt caur nierēm, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas vājina nieru darbību vai kavē aktīvo tubulāro sekrēciju (piemēram, cidofovīrs), var paaugstināt emtricitabīna, tenofovīra un/vai vienlaicīgi ievadīto zāļu koncentrāciju serumā.

No Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz lietošanas jāizvairās, ja vienlaikus vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles. Uzskaitītas dažas no tām, bet ne visas: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Cita mijiedarbība

Mijiedarbība starp Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz vai tā atsevišķajām sastāvdaļām un citām zālēm ir norādīta turpmāk 2. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar „↑”, samazināšanās ar „↓”, bez izmaiņām ar „↔︎”, divas reizes dienā ar „b.i.d.” un vienu reizi dienā ar „q.d.”). Iekavās norādīts 90% ticamības intervāls, ja piemērojams.

2. tabula. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz vai tā atsevišķo sastāvdaļu un citu zāļu mijiedarbība

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90% ticamības intervālu, ja piemērojams

(mehānisms)

Ieteikumi lietošanai kopā ar

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz (emtricitabīns 200 mg, tenofovīra disoproksils 245 mg)

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

Pretretrovīrusu līdzekļi

Proteāzes inhibitori

Atazanavīrs/ritonavīrs/

Tenofovīra disoproksils

(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)

Atazanavīrs:

AUC: ↓ 25% (↓ 42 - ↓ 3)

C_max: ↓ 28% (↓ 50 - ↑ 5)

C_min: ↓ 26% (↓ 46 - ↑ 10)

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 37%

C_max: ↑ 34%

C_min: ↑ 29%

Devu pielāgošana nav ieteicama.

Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atazanavīrs/ritonavīrs/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Darunavīrs/ritonavīrs/

tenofovīra disoproksils

(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)

Darunavīrs:

AUC: ↔︎

C_min: ↔︎

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 22%

C_min: ↑ 37%

Devu pielāgošana nav ieteicama.

Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Darunavīrs/ritonavīrs/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Lopinavīrs/ritonavīrs/

tenofovīra disoproksils

(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.)

Lopinavīrs/Ritonavīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 32% (↑ 25 - ↑ 38) C_max: ↔︎

C_min: ↑ 51% (↑ 37 - ↑ 66)

Devu pielāgošana nav ieteicama. Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lopinavīrs/ritonavīrs/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

NRTI

Didanozīns/tenofovīra disoproksils

Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40 - 60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto blakusparādību risku. Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu. Tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar didanozīnu 400 mg/dienā devā ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita samazināšanos, iespējamas sakarā ar intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ paaugstinās fosforilētais (t.i., aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga samazinātas didanozīna 250 mg devas lietošana ar tenofovīra disoproksilu ir saistīta ar ziņojumiem par augstu viroloģiski neveiksmīgas terapijas rādītāju vairākās pārbaudītās kombinācijās, ko izmanto HIV-1 infekcijas ārstēšanai.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Didanozīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Lamivudīns/tenofovīra disoproksils

Lamivudīns:

AUC: ↓ 3% (↓ 8% – ↑ 15)

C_max: ↓ 24% (↓ 44 –↓ 12)

C_min: NA

Tenofovīrs:

AUC: ↓ 4% (↓ 15 – ↑ 8)

C_max: ↑ 102% (↓ 96 – ↑ 108)

C_min: NA

Lamivudīna un Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz vienlaicīga lietošana nav atļauta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Efavirenzs/tenofovīra disoproksils

Efavirenzs:

AUC: ↓ 4% (↓ 7 – ↓ 1)

C_max: ↓ 4% (↓ 9 – ↑ 2)

C_min: NA

Tenofovīrs:

AUC: ↓ 1% (↓ 8 – ↑ 6)

C_max: ↑ 7% (↓ 6 – ↑ 22)

C_min: NA

Efavirenza deva nav jāpielāgo.

LĪDZEKĻI PRET INFEKCIJĀM

Pretvīrusu līdzekļi B hepatīta (HBV infekcijas) ārstēšanai

Adefovīra dipivoksils/tenofovīra disoproksils

Adefovīra dipivoksils:

AUC: ↓ 11% (↓ 14 – ↓ 7)

C_max: ↓ 7% (↓ 13 – ↓ 0)

C_min: NA

Tenofovīrs:

AUC: ↓ 2% (↓ 5 – ↑ 0)

C_max: ↓ 1% (↓ 7 – ↑ 6)

C_min: NA

Adefovīra dipivoksila un Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz vienlaicīga lietošana nav atļauta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pretvīrusu līdzekļi C hepatīta (HCV infekcijas) ārstēšanai

Ledipasvīrs/sofosbuvīrs

(90 mg/400 mg q. d.) kombinācijā ar atazanavīru/ritonavīru

(300 mg q. d./100 mg q. d.) kombinācijā ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu

(200 mg/245 mg q. d.)¹

Ledipasvīrs:

AUC: ↑96% (↑74–↑121)

C_max: ↑68% (↑54–↑84)

C_min: ↑118% (↑91–↑150)

Sofosbuvīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

GS-331007²:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↑42% (↑34–↑49)

Atazanavīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↑63% (↑45–↑84)

Ritonavīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↑45% (↑27–↑64)

Emtricitabīns:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Tenofovīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↑47% (↑37–↑58)

C_min: ↑47% (↑38–↑57)

Palielināta tenofovīra koncentrācija plazmā, ko izraisa vienlaikus lietots tenofovīra disoproksils, ledipasvīrs/sofosbuvīrs un atazanavīrs/ritonavīrs – var pastiprināties tenofovīra disoproksila izraisītās nevēlamās blakusparādības, arī nieru darbības traucējumi. Tenofovīra disoproksila drošums, kad vienlaikus tiek lietots ledipasvīrs/sofosbuvīrs un farmakokinētikas pastiprinātājs (piemēram, ritonavīrs vai kobicistats), nav noskaidrots.

Ja nav pieejamas citas alternatīvas, kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ledipasvīrs/sofosbuvīrs

(90 mg/400 mg q. d.) kombinācijā ar

darunavīru/ritonavīru

(800 mg q. d./100 mg q. d.) kombinācijā ar

emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu

(200 mg/245 mg q. d.)¹

Ledipasvīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Sofosbuvīrs:

AUC: ↓ 27% (↓ 35–↓ 18)

C_max: ↓ 37% (↓ 48–↓ 25)

GS-331007²:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Darunavīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Ritonavīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↑48% (↑34–↑63)

Emtricitabīns:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Tenofovīrs:

AUC: ↑50% (↑42–↑59)

C_max: ↑64% (↑54–↑74)

C_min: ↑59% (↑49–↑70)

Palielināta tenofovīra koncentrācija plazmā, ko izraisa vienlaikus lietots tenofovīra disoproksils, ledipasvīrs/sofosbuvīrs un darunavīrs/ritonavīrs – var pastiprināties tenofovīra disoproksila izraisītās nevēlamās blakusparādības, arī nieru darbības traucējumi. Tenofovīra disoproksila drošums, kad vienlaikus tiek lietots ledipasvīrs/sofosbuvīrs un farmakokinētikas pastiprinātājs (piemēram, ritonavīrs vai kobicistats), nav noskaidrots.

Ja nav pieejamas citas alternatīvas, kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ledipasvīrs/sofosbuvīrs

(90 mg/400 mg q. d.) kombinācijā ar

efavirenzu/emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu

(600 mg/200 mg/245 mg q. d.)

Ledipasvīrs:

AUC: ↓ 34% (↓ 41–↓ 25)

C_max: ↓ 34% (↓ 41–↓ 25)

C_min: ↓ 34% (↓ 43–↓ 24)

Sofosbuvīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

GS-331007²:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Efavirenzs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Emtricitabīns:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Tenofovīrs:

AUC: ↑98% (↑77–↑123)

C_max: ↑79% (↑56–↑104)

C_min: ↑163% (↑137–↑197)

Devas pielāgošana netiek ieteikta. Tenofovīra iedarbības intensitātes pastiprināšanās var pastiprināt tenofovīra disoproksila izraisītās nevēlamās blakusparādības, arī nieru darbības traucējumus. Rūpīgi jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ledipasvīrs/sofosbuvīrs

(90 mg/400 mg q. d.) kombinācijā ar

emtricitabīnu/rilpivirīnu/tenofovīra disoproksilu

(200 mg/25 mg/245 mg q. d.)

Ledipasvīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Sofosbuvīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

GS-331007²:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Emtricitabīns:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Rilpivirīns:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Tenofovīrs:

AUC: ↑40% (↑31–↑50)

C_max: ↔︎

C_min: ↑91% (↑74–↑110)

Devas pielāgošana netiek ieteikta. Tenofovīra iedarbības intensitātes pastiprināšanās var pastiprināt tenofovīra disoproksila izraisītās nevēlamās blakusparādības, arī nieru darbības traucējumus. Rūpīgi jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

(90 mg/400 mg q.d.) kombinācijā ar dolutegravīru

(50 mg q.d.) kombinācijā ar

emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

GS-331007²

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Ledipasvīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Dolutegravīrs

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Emtricitabīns:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 65% (↑ 59 – ↑ 71)

C_max: ↑ 61% (↑ 51 –↑ 72)

C_min: ↑ 115% (↑ 105 –↑ 126)

Devu pielāgošana nav ieteicama.

Tenofovīra iedarbības

pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri

jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

(400 mg/100 mg q.d.) kombinācijā ar

atazanavīru/ritonavīru

(300 mg q.d./100 mg q.d.) kombinācijā ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu

(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

GS-331007²:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↑ 42% (↑ 37 –↑ 49)

Velpatasvīrs:

AUC: ↑ 142% (↑ 123 –↑ 164)

C_max: ↑ 55% (↑ 41 –↑ 71)

C_min: ↑ 301% (↑ 257 –↑ 350)

Atazanavīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↑ 39% (↑ 20 –↑ 61)

Ritonavīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↑ 29% (↑ 15 –↑ 44)

Emtricitabīns:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Tenofovīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↑ 55% (↑ 43 –↑ 68)

C_min: ↑ 39% (↑ 31 –↑ 48)

Tenofovīra palielināta

koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila,

sofosbuvīra/velpatasvīra un

atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu

saistītas nevēlamas

blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot kopā ar sofosbuvīra/velpatasvīra un

farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu),

nav noteikts.

Šī kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

(400 mg/100 mg q.d.) kombinācijā ar

darunavīru/ritonavīru

(800 mg q.d./100 mg q.d.) kombinācijā ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu

(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvīrs:

AUC: ↓ 28% (↓ 34 –↓ 20)

C_max: ↓ 38% (↓ 46 –↓ 29)

GS-331007²:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Velpatasvīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↓ 24% (↓ 35 –↓ 11)

C_min: ↔︎

Darunavīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Ritonavīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Emtricitabīns:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 39% (↑ 33 –↑ 44)

C_max: ↑ 55% (↑ 45 – ↑ 66)

C_min: ↑ 52% (↑ 45 –↑ 59)

Tenofovīra palielināta

koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila,

sofosbuvīra/velpatasvīra un

darunavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu

saistītas nevēlamas

blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums,

lietojot kopā ar

sofosbuvīra/velpatasvīra un

farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu),

nav noteikts.

Šī kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

(400 mg/100 mg q.d.) kombinācijā ar

lopinavīru/ritonavīru

(800 mg/200 mg q.d.) kombinācijā ar

emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu

(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvīrs:

AUC: ↓ 29% (↓ 36 –↓ 22)

C_max: ↓ 41% (↓ 51 –↓ 29)

GS-331007²:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Velpatasvīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↓ 30% (↓ 41 –↓ 17)

C_min: ↑ 63% (↑ 43 –↑ 85)

Lopinavīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Ritonavīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Emtricitabīns:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Tenofovīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↑ 42 (↑ 27 –↑ 57)

C_min: ↔︎

Tenofovīra palielināta

koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila,

sofosbuvīra/velpatasvīra un

lopinavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu

saistītas nevēlamas

blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums,

lietojot kopā ar

sofosbuvīra/velpatasvīra un

farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu),

nav noteikts.

Šī kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

(400 mg/100 mg q.d.) kombinācijā ar

raltegravīru

(400 mg b.i.d) kombinācijā ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu

(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

GS-331007²:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Velpatasvīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Raltegravīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↓ 21% (↓ 58 –↑ 48)

Emtricitabīns:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 40% (↑ 34 –↑ 45)

C_max: ↑ 46% (↑ 39 –↑ 54)

C_min: ↑ 70% (↑ 61 –↑ 79)

Devu pielāgošana nav ieteicama. Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus.

Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

(400 mg/100 mg q.d.) kombinācijā ar efavirenzu/emtricitabīnu/tenofovīra

disoproksilu

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↑ 38% (↑ 14 –↑ 67)

GS-331007²:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Velpatasvīrs:

AUC: ↓ 53% (↓ 61 – ↓ 43)

C_max: ↓ 47% (↓ 57 –↓ 36)

C_min: ↓ 57% (↓ 64 – ↓ 48)

Efavirenzs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Emtricitabīns:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 81% (↑ 68 –↑ 94)

C_max: ↑ 77% (↑ 53 –↑ 104)

C_min: ↑ 121% (↑ 100 –↑ 143)

Sagaidāms, ka

sofosbuvīra/velpatasvīra un

efavirenza vienlaicīga lietošana samazinās veltaspavīra koncentrāciju plazmā. Nav ieteicams vienlaicīgi lietot

sofosbuvīru/velpatasvīru kopā ar efavirenzu saturošu shēmu.

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

(400 mg/100 mg q.d.) kombinācijā ar

emtricitabīnu/rilpivirīnu/tenofovīra

disoproksilu

(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

GS-331007²:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Velpatasvīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Emtricitabīns:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Rilpivirīns:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 40% (↑ 34 –↑ 46)

C_max: ↑ 44% (↑ 33 –↑ 55)

C_min: ↑ 84% (↑ 76 –↑ 92)

Devu pielāgošana nav ieteicama. Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus.

Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sofosbuvīrs

(400 mg q.d.) kombinācijā ar

efavirenzu/emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu

(600 mg/200 mg/245 mg q. d.)

Sofosbuvīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↓ 19% (↓ 40–↓ 10)

GS-331007²:

AUC: ↔︎

C_max: ↓ 23% (↓ 30–↑ 16)

Efavirenzs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Emtricitabīns:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C_min: ↔︎

Tenofovīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↑25% (↑8–↑45)

C_min: ↔︎

Deva nav jāpielāgo.

Ribavirīns/tenofovīra disoproksils

Ribavirīns:

AUC: ↑ 26% (↑ 20 – ↑ 32)

C_max: ↓ 5% (↓ 11 – ↑ 1)

C_min: NA

Ribavirīna deva nav jāpielāgo.

Pretvīrusu līdzekļi herpes vīrusa infekcijas ārstēšanai

Famciklovīrs/emtricitabīns

Famciklovīrs:

AUC: ↓ 9% (↓ 16 – ↓ 1)

C_max: ↓ 7% (↓ 22 –↑ 11)

C_min: NA

Emtricitabīns:

AUC: ↓ 7% (↓ 13 – ↓ 1)

C_max: ↓ 11% (↓ 20 – ↑ 1)

C_min: NA

Famciklovīra deva nav jāpielāgo.

Līdzekļi pret mikobaktērijām

Rifampicīns/tenofovīra disoproksils

Tenofovīrs:

AUC: ↓ 12% (↓ 16 – ↓ 8)

C_max: ↓ 16% (↓ 22 – ↓ 10)

C_min: ↓ 15% (↓ 12 – ↓ 9)

Deva nav jāpielāgo.

PERORĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Norgestimāts/etinilestradiols/tenofovīra disoproksils

Norgestimāts:

AUC: ↓ 4% (↓ 32 – ↑ 34)

C_max: ↓ 5% (↓ 27 – ↑ 24)

C_min: NA

Etinilestradiols:

AUC: ↓ 4% (↓ 9 – ↑ 0)

C_max: ↓ 6% (↓ 13 – ↑ 0)

C_min: ↓ 2% (↓ 9 – ↑ 6)

Norgestimāta un etinilestradiola deva nav jāpielāgo.

IMŪNSUPRESANTI

Takrolims/tenofovīra disoproksils/emtricitabīns

Takrolims:

AUC: ↑ 4% (↓ 3 – ↑ 11)

C_max: ↑ 3% (↓ 3 – ↑ 9)

C_min: NA

Emtricitabīns:

AUC: ↓ 5% (↓ 9 – ↓ 1)

C_max: ↓ 11% (↓ 17 – ↓ 5)

C_min: NA

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 6% (↓ 1 – ↑ 13)

C_max: ↑13% (↑ 1 – ↑ 27)

C_min: NA

Takrolima deva nav jāpielāgo.

NARKOTISKIE ANALGĒTISKIE LĪDZEKĻI

Metadons/tenofovīra disoproksils

Metadons:

AUC: ↑ 5% (↓ 2 – ↑ 13)

C_max: ↑ 5% (↓ 3 – ↑ 14)

C_min: NA

Metadona deva nav jāpielāgo.

NA – nav aprēķināts.

¹ Dati iegūti, vienlaikus lietojot ledipasvīru/sofosbuvīru. Pēc lietošanas ar 12 stundu starplaiku tika iegūti līdzīgi rezultāti.

² Galvenais cirkulējošais sofosbuvīra metabolīts.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par vidēji lietu skaitu (no 300-1 000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neliecina par ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu saistītām patoloģijām vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo. Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpēc, ja nepieciešams, var apsvērt Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz lietošanu grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Pierādīts, ka emtricitabīns un tenofovīrs izdalās cilvēka pienā. Informācijas par emtricitabīna un tenofovīra ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz nav ieteicams lietot barošanas laikā ar krūti.

Parasti ar HIV inficētām sievietēm nekādā gadījumā nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti, lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdainim.

Fertilitāte

Nav pieejami dati par emtricitabīna/tenofovīra disoproksila iedarbību uz cilvēkiem. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par kaitīgu emtricitabīna vai tenofovīra disoproksila ietekmi uz fertilitāti.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā gan ar emtricitabīnu, gan tenofovīra disoproksilu ziņots par reiboni.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

HIV-1 infekcija: atklātā, randomizētā klīniskajā pētījumā pieaugušajiem (GS-01-934, skatīt 5.1. apakšpunktu) visbiežāk ziņotās blakusparādības, kas tika atzītas par iespējami vai varbūtēji saistītām ar emtricitabīna un/vai tenofovīra disoproksila terapiju, bija slikta dūša (12%) un caureja (7%). Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila drošuma profils šajā pētījumā saskanēja ar drošuma profilu šo vielu agrākiem pētījumiem, lietojot katru līdzekli ar citām pretretrovīrusu vielām.

Pirmskontakta profilakse (PKP): divos randomizētos, placebo kontrolētos pētījumos (iPrEx, Partners PrEP), kuros 2830 ar HIV-1 neinficēti pieaugušie vienreiz dienā saņēma emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu pirmskontakta profilaksei, netika identificētas jaunas emtricitabīna un tenofovīra disoproksila izraisītas blakusparādības. Pacientu novērošanas ilguma mediāna bija attiecīgi 71 un 87 nedēļas. Visbiežākā iPrEx pētījuma emtricitabīna un tenofovīra disoproksila grupā ziņotā blakusparādība bija galvassāpes (1%).

Blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Tālāk minētās blakusparādības ar vismaz iespējamu saistību ar emtricitabīna/tenofovīra disoproksila sastāvdaļu lietošanu, kas HIV-1 inficētiem pacientiem novērotas klīniskā pētījumā un pēcreģistrācijas pieredzē, ir sakārtotas turpmāk 3. tabulā pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un pēc sastopamības biežuma. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100) vai reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000).

3. tabula. Ar atsevišķu emtricitabīna/tenofovīra disoproksila sastāvdaļu lietošanu saistīto blakusparādību apkopojums tabulas veidā, pamatojoties uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas pieredzi

Sastopamības biežums

Emtricitabīns

Tenofovīra disoproksils

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

neitropēnija

Retāk

anēmija²

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

alerģiska reakcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

hipofosfatēmija¹

Bieži

hiperglikēmija,

hipertrigliceridēmija

Retāk

hipokaliēmija¹

Reti

laktātacidoze

Psihiskie traucējumi

Bieži

bezmiegs, neparasti sapņi

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

galvassāpes

reibonis

Bieži

reibonis

galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

caureja, slikta dūša

caureja, vemšana, slikta dūša

Bieži

paaugstināts amilāzes, arī aizkuņģa dziedzera amilāzes līmenis, paaugstināts lipāzes līmenis serumā, vemšana, sāpes vēderā, dispepsija

sāpes vēderā, vēdera palielināšanās, flatulence

Retāk

pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

paaugstināts aspartāta aminotransferāzes (ASAT) un/vai paaugstināts alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmenis serumā, hiperbilirubinēmija

paaugstināts transamināžu līmenis

Reti

aknu steatoze, hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

izsitumi

Bieži

vezikulobullozi izsitumi, pustulozi izsitumi, makulopapulāri izsitumi, izsitumi, nieze, nātrene, ādas krāsas pārmaiņas (pastiprināta pigmentācija)²

Retāk

angioedēma³

Reti

angioedēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

paaugstināts kreatīnkināzes līmenis

Retāk

rabdomiolīze¹, muskuļu vājums¹

Reti

osteomalācija (izpaužas kā kaulu sāpes, reti izraisot lūzumus)^1,3, miopātija¹

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

paaugstināts kreatinīna līmenis, proteinūrija, proksimāla nieru tubulopātija, arī Fankoni sindroms

Reti

nieru mazspēja (akūta un hroniska), akūta tubulāra nekroze, nefrīts (ieskaitot akūtu intersticiālu nefrītu)³, nefrogēniskais bezcukura diabēts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

astēnija

Bieži

sāpes, astēnija

Šī blakusparādība var būt proksimālas nieru tubulopātijas sekas. Uzskata, ka tai nav cēloniskas saistības ar tenofovīra disoproksila lietošanu, ja neattīstās šī slimība.

Bieži novēroja anēmiju un ļoti bieži - ādas krāsas pārmaiņas (pastiprināta pigmentācija), kad emtricitabīns tika ordinēts pediatriskiem pacientiem.

Šo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, bet nenovēroja, lietojot emtricitabīnu randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos pieaugušajiem vai HIV klīniskajos pētījumos bērniem, vai lietojot tenofovīra disoproksilu randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos vai tenofovīra disoproksila paplašinātas lietošanas programmā (expanded access program). Sastopamības biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais pacientu skaits, kuri tika pakļauti emtricitabīna iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos (n=1563) vai tenofovīra disoproksila iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskos pētījumos un paplašinātas lietošanas programmā (n = 7319).

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Nieru darbības traucējumi: tā kā emtricitabīns/tenofovīra disoproksils var izraisīt nieru bojājumus, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu). Proksimāla nieru tubulopātija parasti izzūd vai stāvoklis uzlabojas pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas. Tomēr dažiem HIV-1 inficētiem pacientiem kreatinīna klīrensa samazinājums pilnībā neizzūd, neraugoties uz tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku (piemēram, pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem nefrotoksiskas zāles) ir paaugstināts risks sasniegt tikai daļēju nieru darbības traucējumu uzlabošanos, neraugoties un tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar didanozīnu: tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40-60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu.

Vielmaiņas raksturlielumi: pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem, sākot CART, ir smags imūndeficīts, var rasties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskām vai esošām oportūniskām infekcijām. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas sākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze: ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai pacientiem, kas pakļauti ilgstošai CART ietekmei. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ar emtricitabīna lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību novērtējums ir veikts, pamatojoties uz trīs

pediatriskajiem pētījumiem (n = 169), kuros ar emtricitabīna un citu pretretrovīrusu līdzekļu

kombināciju tika ārstēti pediatriskie ar HIV inficētie pacienti vecumā no 4 mēnešiem līdz 18 gadiem,

kuri iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu (n = 123) vai bija saņēmuši ārstēšanu (n = 46). Papildus

blakusparādībām, par kurām klīniskajos pētījumos ziņoja pieaugušajiem, pediatriskajiem pacientiem

salīdzinājumā ar pieaugušajiem biežāk ziņoja par anēmiju (9,5%) un ādas krāsas pārmaiņām (31,8%)

(skatīt 4.8. apakšpunktu Blakusparādību apkopojums tabulas veidā).

Ar tenofovīra disoproksila lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību novērtējums ir veikts,

pamatojoties uz diviem randomizētiem pētījumiem (GS-US-104-0321 un GS-US-104-0352 pētījums),

kuros ar tenofovīra disoproksila (n = 93) vai placebo/aktīvu salīdzinājuma zāļu (n = 91) un

citu pretretrovīrusu līdzekļu kombināciju 48 nedēļas tika ārstēti 184 ar HIV-1 inficēti pediatriskie

pacienti (vecumā no 2 līdz < 18 gadiem). Pediatriskajiem pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra

disoproksilu, novēroja tās pašas blakusparādības, par kurām klīniskajos pētījumos ziņoja ar

tenofovīra disoproksilu ārstētiem pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu Blakusparādību

apkopojums tabulas veidā un 5.1. apakšpunktu).

Pediatriskajiem pacientiem ziņots par KMB samazināšanos. Ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem (vecumā

no 12 līdz < 18 gadiem) KMB Z-skalas punktu skaits personām, kuras lietoja tenofovīra disoproksilu, bija zemāks, nekā personām, kuras lietoja placebo. Ar HIV-1 inficētiem bērniem (vecumā

no 2 līdz 15 gadiem) KMB Z-skalas punktu skaits personām, kurām terapiju nomainīja ar tenofovīra

disoproksilu, bija zemāks nekā personām, kuras turpināja lietot stavudīnu vai zidovudīnu

saturošās ārstēšanas shēmas (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pētījumā GS-US-104-0352 89 pediatriskie pacienti ar vidējo vecumu 7 gadi (diapazons no 2 līdz

15 gadiem) vidēji 313 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu. Četri no 89 pacientiem

pārtrauca zāļu lietošanu nevēlamo blakusparādību dēļ, kas atbilda proksimālai renālai tubulopātijai.

Septiņiem pacientiem aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) bija diapazonā no 70 līdz

90 ml/min/1,73 m². Diviem no šiem pacientiem ārstēšanas laikā radās klīniski būtiska aprēķinātā GFĀ

samazināšanās, kas uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila lietošanas pārtraukšanas.

Citas īpašas pacientu grupas

Personas ar nieru darbības traucējumiem: tā kā tenofovīra disoproksils var izraisīt nieru toksicitāti, visiem pieaugušajiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri ārstēšanā saņem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz, ir ieteicama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.2, 4.4 un 5.2. apakšpunktu).

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz lietošana nav ieteicama pediatriskajiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar vienlaicīgu HIV/HBV vai HCV infekciju: pētījumā GS-01-934 emtricitabīna un tenofovīra disoproksila izraisīto nevēlamu reakciju īpašības ierobežotam skaitam pacientu ar vienlaicīgu HIV un HBV infekciju (n=13) vai vienlaicīgu HIV un HCV infekciju (n=26) bija līdzīgas tām, kas novērotas pacientiem, kas inficēti tikai ar HIV. Tomēr, kā paredzams šai pacientu grupai, ASAT un ALAT līmenis paaugstinājās daudz biežāk nekā vispārējā ar HIV inficēto cilvēku grupā.

Hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas pārtraukšanas: ar HBV inficētiem pacientiem hepatīta klīniskie un laboratoriskie rādītāji atjaunojās pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Ja notiek pārdozēšana, jānovēro, vai personai nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta uzturoša ārstēšana.

Līdz 30% emtricitabīna devas un aptuveni 10% tenofovīra devas var izvadīt ar hemodialīzi. Nav zināms, vai emtricitabīnu un tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas. ATĶ kods: J05AR03.

Darbības mehānisms

Emtricitabīns ir citidīna nukleozīdu analogs. In vivo tenofovīra disoproksils tiek pārvērsts par tenofovīru, adenozīna monofosfāta nukleozīdu monofosfāta (nukleotīda) analogu. Gan emtricitabīnam, gan tenofovīram piemīt specifiska iedarbība pret cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV-1 un HIV-2) un B hepatīta vīrusu.

Emtricitabīnu un tenofovīru fosforilē šūnu enzīmi, veidojot attiecīgi emtricitabīna trifosfātu un tenofovīra difosfātu. In vitro pētījumi liecina, ka gan emtricitabīnu, gan tenofovīru var pilnībā fosforilēt, kombinējot tos šūnās. Emtricitabīna trifosfāts un tenofovīra difosfāts konkurējoši inhibē HIV-1 reverso transkriptāzi, pārtraucot DNS ķēdi.

Gan emtricitabīns, gan tenofovīra difosfāts ir vāji zīdītāju DNS polimerāzes inhibitori, un in vitro un in vivo nav iegūti pierādījumi toksiskai ietekmei uz mitohondrijiem.

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

In vitro emtricitabīna un tenofovīra kombinācijai novēroja sinerģistisku pretvīrusu iedarbību. Aditīvi līdz sinerģistiski efekti tika novēroti kombinētos pētījumos kopā ar proteāzes inhibitoriem un ar nukleozīdu un nenukleozīdu analogu HIV reversās transkriptāzes inhibitoriem.

Rezistence

In vitro: rezistence novērota in vitro un dažiem ar HIV-1 inficētiem pacientiem M184V/I mutācijas veidošanās dēļ, lietojot emtricitabīnu, vai K65R mutācijas veidošanās dēļ, lietojot tenofovīru. Pret emtricitabīnu rezistenti vīrusi ar M184V/I mutāciju bija krusteniski rezistenti pret lamivudīnu, bet saglabāja jutību pret didanozīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu. K65R mutāciju var izolēt arī ar abakavīru vai didanozīnu, un tas izraisa samazinātu jutību pret šiem līdzekļiem, kā arī pret lamivudīnu, emtricitabīnu un tenofovīru. No tenofovīra disoproksila lietošanas jāizvairās pacientiem, kuriem ir HIV-1 celmi ar K65R mutāciju. Turklāt tenofovīrs izolē K70E aizvietošanu HIV-1 reversajā transkriptāzē un tas izraisa nedaudz samazinātu jutību pret abakavīru, emtricitabīnu, lamivudīnu un tenofovīru. Pacientiem, kuriem HIV-1 bija trīs vai vairāk timidīna analogu saistītas mutācijas (thymidine-analogue associated mutations, TAMs), kas bija vai nu M41L, vai L210W reversās transkriptāzes mutācija, konstatēja samazinātu jutību pret tenofovīra disoproksilu.

In vivo HIV-1 ārstēšana: atklātā, randomizētā klīniskā pētījumā (GS-01-934) visiem ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kam noteiktas HIV RNS > 400 kopijas/ml, tika noteikts plazmas HIV-1 izolātu genotips 48., 96. vai 144. nedēļā vai, ja agrīni tika pārtraukta pētījuma zāļu lietošana. Sākot no 144. nedēļas:

M184V/I mutācija tika novērota 2/19 (10,5%) analizētos pacientu izolātos emtricitabīna/tenofovīra disoproksila/efivarenza grupā un 10/29 (34,5%) analizētos izolātos no lamivudīna/zidovudīna/efavirenza grupas (p vērtība < 0,05, Fišera precīzais tests, kas salīdzināja pacientus emitricitabīna/tenofovīra disoproksila grupā ar visiem pacientiem lamivudīna/zidovudīna grupā).

Nevienam analizētajam vīrusam nebija K65R vai K70E mutācijas.

Genotipisku rezistenci pret efavirenzu, galvenokārt K103N mutāciju, vīrusā novēroja 13/19 (68%) pacientiem emtricitabīna/tenofovīra disoproksila/efavirenza grupā un 21/29 (72%) pacientiem salīdzinošajā grupā.

In vivo – pirmskontakta profilakse: plazmas paraugi no 2 klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījās ar HIV-1 neinficētas personas (iPrEx un Partners PrEP), tika analizēti, lai noteiktu 4 HIV-1 variantus, kuros ir aizvietotas aminoskābes (t. i., K65R, K70E, M184V un M184I), kas potenciāli izraisa rezistenci pret tenofovīru vai emtricitabīnu. iPrEx klīniskajā pētījumā netika atklāti HIV-1 varianti ar K65R, K70E, M184V vai M184I serokonversiju starp personām, kuras inficējās ar HIV-1 pēc iekļaušanas pētījumā. 3 no 10 personām, kurām iekļaušanas pētījumā laikā bija akūta HIV infekcija, M184I un M184V mutācijas tika atklātas 2 no 2 personu HIV emtricitabīna un tenofovīra disoproksila grupā un 1 no 8 personu HIV placebo grupā.

Partners PrEP klīniskajā pētījumā netika atklāti HIV-1 varianti ar K65R, K70E, M184V vai M184I serokonversiju starp personām, kuras inficējās ar HIV-1 pētījuma laikā. 2 no 14 personām, kurām iekļaušanas pētījumā laikā bija akūta HIV infekcija, K65R mutācija tika atklātas 1 no 5 personu HIV 245 mg tenofovīra disoproksila grupā, un M184V mutācija (saistīta ar rezistenci pret emtricitabīnu) tika atklāta 1 no 3 personu HIV emtricitabīna un tenofovīra disoproksila grupā.

Klīniskie dati

HIV–1 infekcijas ārstēšana: atklātā, randomizētā klīniskā pētījumā (GS-01-934), ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstēti ar HIV-1 inficēti pieaugušie pacienti reizi dienā saņēma vai nu emtricitabīnu, tenofovīra disoproksilu un efavirenzu (n = 255), vai fiksētas devas lamivudīna un zidovudīna kombināciju, ko lietoja divreiz dienā un efavirenzu reizi dienā (n = 254). Pacienti emtricitabīna un tenofovīra disoproksila grupā saņēma emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu un efavirenzu no 96. līdz 144. nedēļai. Sākumā pēc nejaušības principa atlasītām grupām bija līdzīgs mediānais plazmas HIV-1 RNS (5,02 un 5,00 log₁₀ kopijas/ml) un CD4 šūnu skaits (233 un 241 šūnas/mm³). Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija iegūt un uzturēt pierādītu HIV-1 RNS koncentrāciju < 400 kopijas/ml 48 nedēļu periodā. Sekundārās efektivitātes analīzes 144 nedēļās ietvēra pacientu proporciju ar HIV-1 RNS koncentrāciju < 400 vai < 50 kopijām/ml, un CD4 šūnu skaita sākotnējā līmeņa pārmaiņas.

48 nedēļu primārā mērķa kritērija rezultāti parādīja, ka emtricitabīna, tenofovīra disoproksila un efavirenza kombinācija nodrošina labāku pretvīrusu efektivitāti, salīdzinot ar fiksētas devas lamivudīna un zidovudīna kombināciju kopā ar efavirenzu, kā tas parādīts 4. tabulā. 144. nedēļas sekundārā mērķa kritērija rezultāti ir arī parādīti 4. tabulā.

4. tabula. 48 un 144 nedēļu efektivitātes dati GS-01-934 pētījumam, kurā emtricitabīnu, tenofovīra disoproksilu un efavirenzu saņēma ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstēti, ar HIV-1 inficēti pacienti

GS-01-934

48 nedēļu ārstēšana

GS-01-934

144 nedēļu ārstēšana

Emtricitabīns/

tenofovīra disoproksils/efavirenzs

Lamivudīns/

zidovudīns/efavirenzs

Emtricitabīns/

tenofovīra disoproksils/efavirenzs*

Lamivudīns/

zidovudīns/efavirenzs

HIV-1 RNS

< 400 kopijas/ml (TLOVR)

84% (206/244)

73% (177/243)

71% (161/227)

58% (133/229)

p vērtība

0,002**

0,004**

% atšķirība

(95% TI)

11% (4 līdz 19%)

13% (4 līdz 22%)

HIV-1 RNS

< 50 kopijas/ml (TLOVR)

80% (194/244)

70% (171/243)

64% (146/227)

56% (130/231)

p vērtība

0,021**

0,082**

Atšķirība

(95% TI)

9% (2 līdz 17%)

8% (-1 līdz 17%)

CD4 šūnu skaita sākotnējā līmeņa vidējās pārmaiņas (šūnas/mm3)

+190

+158

+312

+271

p vērtība

0,002a

0,089a

Atšķirība (95% TI)

32 (9 līdz 55)

41 (4 līdz 79)

* Pacienti, kuri saņēma emtricitabīnu, tenofovīra disoproksilu un efavirenzu, no 96. līdz 144. nedēļai saņēma emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu ar efavirenzu.

** p vērtības pamatojas uz Cochran-Mantel-Haenszel testu, kas veikts stratificētā populācijā pēc CD4 šūnu skaita sākotnējā līmeņa. TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (laiks līdz viroloģiskās atbildes zudumam).

a Van Elterena tests.

Randomizētā klīniskā pētījumā (M02-418) 190 ar pretretrovīrusu terapiju neārstētus pieaugušos ārstēja reizi dienā ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar lopinavīru/ritonavīru, lietojot reizi vai divreiz dienā. 48. nedēļā 70% un 64% pacientu konstatēja HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml, lietojot lopinavīru/ritonavīru attiecīgi reizi un divreiz dienā. Vidējās CD4 šūnu skaita pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija attiecīgi +185 šūnas/mm³ un +196 šūnas/mm³.

Ierobežota klīniskā pieredze par pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar HIV un HBV, liecina, ka ārstēšana ar emtricitabīnu vai tenofovīra disoproksilu kombinētā pretretrovīrusu terapijā HIV infekcijas kontrolei izraisīja HBV DNS samazināšanos (samazinājums attiecīgi 3 log₁₀ vai 4 – 5 log₁₀) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pirmskontakta profilakse: iPrEx pētījumā (CO-US-104-0288) tika novērtēts emtricitabīns/tenofovīra disoproksils vai placebo 2499 ar HIV neinficētiem vīriešiem (vai transseksuālām sievietēm), kam ir dzimumattiecības ar vīriešiem un kam, kā tika uzskatīts, ir augsts inficēšanās ar HIV risks. Personas tika novērotas 4237 persongadus. Sākumstāvokļa parametri ir apkopoti 5. tabulā.

5. tabula. Populācija pētījumā CO-US-104-0288 (iPrEx)

Placebo (n = 1248)

Emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (n = 1251)

Vecums (gadi), vidējais (SN)

27 (8,5)

27 (8,6)

Rase, N (%)

Melnādainie/afroamerikāņi

97 (8)

117 (9)

Baltie

208 (17)

223 (18)

Jaukti/citi

878 (70)

849 (68)

Aziāti

65 (5)

62 (5)

Spāņi/latīņamerikāņi, N (%)

906 (73)

900 (72)

Seksuālā riska faktori atlases vizītē

Partneru skaits iepriekšējo 12 nedēļu laikā, vidējais (SN)

18 (43)

18 (35)

NRAD iepriekšējo 12 nedēļu laikā, N (%)

753 (60)

732 (59)

NRAD ar HIV pozitīvu (vai ar nezināmu statusu) partneri iepr. 6 mēnešu laikā, N (%)

1009 (81)

992 (79)

Iesaistīti komercseksā pēdējo 6 mēnešu laikā, N (%)

510 (41)

517 (41)

Zināms HIV pozitīvs partneris pēdējo 6 mēnešu laikā, N (%)

32 (3)

23 (2)

Sifilisa seroreaktivitāte, N (%)

162/1239 (13)

164/1240 (13)

2. tipa herpes simplex vīrusa infekcija, serums, N (%)

430/ 1243 (35)

458/1241 (37)

Urīna leikocītu esterāze pozitīva, N (%)

22 (2)

23 (2)

NRAD = neaizsargāts receptīvs anālais dzimumakts

HIV serokonversijas sastopamības gadījumi kopumā un apakšgrupā ar neaizsargātu receptīvu anālo dzimumaktu ir parādīti 6. tabulā. Efektivitāte lielā mērā korelēja ar terapijas norādījumu ievērošanu, kā novērtēts gadījumu kontroles pētījumā, atklājot zāļu līmeni plazmā vai intracelulārajā telpā (7. tabula).

6. tabula. Efektivitāte pētījumā CO-US-104-0288 (iPrEX)

Placebo

Emtricitabīns/tenofovīra disoproksils

P vērtība^{a, b}

mITT analīze

Serokonversijas/N

83/1217

48/1224

0,002

Relatīvā riska samazināšanās (95% TI)^b

42% (18%, 60%)

NRAD 12 nedēļu laikā pirms atlases vizītes, mITT analīze

Serokonversijas/N

72/753

34/732

0,0349

Relatīvā riska samazināšanās (95% TI)^b

52% (28%, 68%)

^a P vērtības pēc Log rank testa. NRAD p vērtības attiecas uz nulles hipotēzi par to, ka efektivitāte apakšgrupu slāņos atšķiras (NRAD, bez NRAD).

^b Relatīvā riska samazināšanās, kas aprēķināta mITT, balstoties uz sastopamo serokonversiju, t. i., radušos laikposmā no sākumstāvokļa līdz pirmajai vizītei pēc ārstēšanas (aptuveni 1 mēnesi pēc pēdējās pētījuma zāļu izsniegšanas).

7. tabula. Efektivitāte un terapijas norādījumu ievērošana pētījumā CO-US-104-0288 (iPrEx, atbilstoša gadījumu kontroles analīze)

Kohorta

Zāles atklātas

Zāles neatklātas

Relatīvā riska samazināšanās (divpusēja 95% TI)^a

HIV pozitīvas personas

4 (8%)

44 (92%)

94% (78%, 99%)

Atbilstoši HIV negatīvas kontroles personas

63 (44%)

81 (56%)

------

^a Relatīvā riska samazināšanās aprēķināta, balstoties uz sastopamo (pēc sākumstāvokļa) serokonversiju pēc dubultakla ārstēšanas perioda un 8 nedēļu apsekošanas perioda laikā. Atklājamie TDF-DF līmeņi plazmā un intracelulārajā telpā tika novērtēti tikai paraugos, kas paņemti no emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanai randomizētajām personām.

Partners PrEP klīniskajā pētījumā (CO-US-104-0380) tika novērtēts emtricitabīns/tenofovīra disoproksils, 245 mg tenofovīra disoproksils vai placebo 4758 ar HIV neinficētajām personām Kenijā vai Ugandā no serodiskordantiem heteroseksuāliem pāriem. Personas tika novērotas 7830 persongadus. Sākumstāvokļa parametri ir apkopoti 8. tabulā.

8. tabula. Populācija pētījumā CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Placebo (n = 1584)

245 mg tenofovīra disoproksila

(n = 1584)

emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (n = 1579)

Vecums (gadi), vidējais (Q1, Q3)

34 (28, 40)

33 (28, 39)

33 (28, 40)

Dzimums, N (%)

Vīriešu

963 (61)

986 (62)

1013 (64)

Sieviešu

621 (39)

598 (38)

566 (36)

Galvenie pāru parametri, N (%) vai vidējais (Q1, Q3)

Precēti ar partneri, kurš piedalās pētījumā

1552 (98)

1543 (97)

1540 (98)

Gadi, kas nodzīvoti ar partneri, kurš piedalās pētījumā

7,1 (3,0, 14,0)

7,0 (3,0, 13,5)

7,1 (3,0, 14,0)

Gadi, cik ir zināms par diskordantu statusu

0,4 (0,1, 2,0)

0,5 (0,1, 2,0)

0,4 (0,1, 2,0)

HIV serokonversijas sastopamība ir parādīta 9. tabulā. HIV-1 serokonversijas rādītājs vīriešiem bija 0,24/100 emtricitabīna/tenofovīra disoproksila iedarbības persongadiem, un HIV-1 serokonversijas rādītājs sievietēm bija 0,95/100 emtricitabīna/tenofovīra disoproksila iedarbības persongadiem. Efektivitāte lielā mērā korelēja ar terapijas norādījumu ievērošanu, kā novērtēts, atklājot zāļu līmeni plazmā vai intracelulārajā telpā, un bija augstāka apakšpētījuma dalībniekiem, kuri saņēma konsultāciju par aktīvu terapijas norādījumu ievērošanu (skatīt 10. tabulu).

9. tabula. Efektivitāte pētījumā CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Placebo

245 mg tenofovīra disoproksila

Emtricitabīns/tenofovīra disoproksils

Serokonversijas/N^a

52/1578

17/1579

13/1576

Sastopamība uz 100 persongadiem (95% TI)

1,99 (1,49, 2,62)

0,65 (0,38, 1,05)

0,50 (0,27, 0,85)

Relatīvā riska samazināšanās (95% TI)

-------

67% (44%, 81%)

75% (55%, 87%)

^a Relatīvā riska samazināšanās ir aprēķināta mITT kohortai, balstoties uz sastopamo (pēc sākumstāvokļa) serokonversiju. Aktīvajām pētījuma grupām salīdzinājums veikts ar placebo.

10. tabula. Efektivitāte un terapijas norādījumu ievērošana pētījumā CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Pētījuma zāļu kvantitatīvā noteikšana

Ar tenofovīru atklāto/kopējo paraugu skaits (%)

Riska prognoze aizsardzībai pret HIV–1: tenofovīra atklāšana salīdzinājumā ar neatklāšanu

Gadījuma

Kohorta

Relatīvā riska samazināšanās (95% TI)

p vērtība

FTC/TDF grupa^a

3 /12 (25%)

375 / 465 (81%)

90% (56%, 98%)

0,002

TDF grupa^a

6 / 17 (35%)

363 / 437 (83%)

86% (67%, 95%)

<0,001

Apakšpētījuma par terapijas norādījumu ievērošanu dalībnieki ^b

Apakšpētījums par terapijas norādījumu ievērošanu

Placebo

245 mg tenofovīra disoproksila ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu

Relatīvā riska samazināšanās (95% TI)

p vērtība

Serokonversijas / N^b

14 / 404 (3,5%)

0 / 745 (0%)

100% (87%, 100%)

<0,001

^a ‘gadījums = HIV serokonvertors; kohorta = 100 nejauši atlasītas personas no katras – 245 mg tenofovīra disoproksila un emtricitabīna/tenofovīra disoproksila – grupas. Lai atklātu tenofovīra līmeni plazmā, tika izvērtēti tikai gadījuma un kohortas paraugi, kas paņemti no personām, kuras randomizētas vai nu 245 mg tenofovīra disoproksila vai emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanai.

^b Apakšpētījuma dalībnieki saņēma aktīvu terapijas norādījumu ievērošanas kontroli, piemēram, nepaziņotas mājas vizītes un tablešu skaitīšanu, kā arī konsultācijas par atbilstības ievērošanu saistībā ar pētījuma zālēm.

Pediatriskā populācija

Pediatriskajā populācijā nav veikti klīniskie pētījumi ar emtrictabīnu/tenofovīra disoproksilu.

Emtrictabīna/tenofovīra disoproksila klīniskā efektivitāte un drošums ir pierādīti pētījumos, kuros emtricitabīns un tenofovīra disoproksils lietots monoterapijas veidā.

Pētījumi ar emtricitabīnu

Attiecībā uz zīdaiņiem un bērniem, kas vecāki par 4 mēnešiem, vairums pacientu, kas lietoja

emtricitabīnu, sasniedza vai saglabāja pilnīgu HIV-1 RNS supresiju plazmā 48 nedēļu laikā (89%

sasniedza rādītāju ≤ 400 kopijas/ml, bet 77% sasniedza rādītāju ≤ 50 kopijas/ml).

Pētījumi ar tenofovīra disoproksilu

Pētījumā GS-US-104-0321 87 ar HIV-1 inficēti pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuri iepriekš

bija saņēmuši ārstēšanu, 48 nedēļas tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu (n = 45) vai

placebo (n = 42) kombinācijā ar optimizētu pamatshēmu (OPS). Pētījuma ierobežojumu dēļ netika

pierādīts tenofovīra disoproksila terapijas ieguvums salīdzinājumā ar placebo, pamatojoties uz

HIV-1 RNS koncentrāciju plazmā 24. nedēļā. Tomēr, pamatojoties uz pētījumu ar pieaugušajiem

ekstrapolētajiem datiem un salīdzinošās farmakokinētikas datiem, pusaudžiem ir paredzams ārstēšanas

ieguvums (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri saņēma ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu vai placebo, vidējais KMB

Z-skalas rādītājs mugurkaula jostas daļas skriemeļos sākuma stāvoklī bija attiecīgi -1,004 un -0,809 un

vidējais visa ķermeņa KMB Z-skalas rādītājs sākuma stāvoklī bija attiecīgi -0,866 un -0,584. Vidējās

izmaiņas 48. nedēļā (dubultaklās fāzes beigas) bija -0,215 un -0,165 mugurkaula jostas daļas

skriemeļu KMB Z-skalā un -0,254 un -0,179 visa ķermeņa KMB Z-skalā attiecīgi tenofovīra

disoproksila grupā salīdzinājumā ar placebo grupu. Vidējais KMB pieauguma ātrums bija

mazāks tenofovīra disoproksila grupā salīdzinājumā ar placebo grupu. 48. nedēļā sešiem

pusaudžiem tenofovīra disoproksila grupā un vienam pusaudzim placebo grupā konstatēja

būtisku KMB samazinājumu mugurkaula jostas daļas skriemeļos (definēts kā samazinājums > 4%).

28 pacientiem, kuri 96 nedēļas tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, KMB Z-skalas rādītājs

samazinājās par -0,341 mugurkaula jostas daļas skriemeļos un par -0,458 visā ķermenī.

Pētījumā GS-US-104-0352 97 pacienti vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kuri iepriekš bija saņēmuši

ārstēšanu un kuriem bija panākta stabila vīrusu supresija, lietojot stavudīnu vai zidovudīnu saturošas

shēmas, tika randomizēti vai nu grupā, kurā stavudīnu vai zidovudīnu nomainīja ar tenofovīra

disoproksilu (n = 48), vai grupā, kurā turpināja lietot sākotnējo shēmu (n = 49); abas grupas

ārstēšanu saņēma 48 nedēļas. 48. nedēļā 83% pacientu tenofovīra disoproksila terapijas

grupā un 92% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija

< 400 kopijas/ml. Atšķirību to pacientu proporcijā, kuri 48. nedēļā saglabāja rādītāju < 400 kopijas ml,

galvenokārt ietekmēja lielāks ārstēšanu pārtraukušo pacientu skaits tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Izslēdzot no analīzes trūkstošos datus, tika konstatēts, ka 91% pacientu tenofovīra

disoproksila terapijas grupā un 94% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā 48. nedēļā

saglabāja HIV-1 RNS koncentrāciju < 400 kopijas/ml.

Pediatriskajiem pacientiem ziņots par KMB samazināšanos. Pacientiem, kuri saņēma ārstēšanu ar

tenofovīra disoproksilu vai arī stavudīnu vai zidovudīnu, vidējais KMB Z-skalas rādītājs

mugurkaula jostas daļas skriemeļos sākuma stāvoklī bija attiecīgi -1,034 un -0,498 un vidējais visa

ķermeņa KMB Z-skalas rādītājs sākuma stāvoklī bija attiecīgi -0,471 un -0,386. Vidējās izmaiņas

48. nedēļā (randomizētās fāzes beigas) bija 0,032 un 0,087 mugurkaula jostas daļas skriemeļu KMB

Z-skalā un -0,184 un -0,027 visa ķermeņa KMB Z-skalā attiecīgi tenofovīra disoproksila grupā salīdzinājumā ar stavudīna vai zidovudīna grupu. Vidējais kaulu masas pieauguma ātrums

mugurkaula jostas daļas skriemeļos 48. nedēļā bija līdzīgs tenofovīra disoproksila terapijas

grupā un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. Visa ķermeņa kaulu masas pieaugums bija mazāks

tenofovīra disoproksila terapijas grupā salīdzinājumā ar stavudīna vai zidovudīna terapijas

grupu. 48. nedēļā vienam pacientam tenofovīra disoproksila grupā konstatēja būtisku (> 4%)

KMB samazinājumu mugurkaula jostas daļas skriemeļos, taču šādu samazinājumu nekonstatēja

nevienam pacientam stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. 64 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja

ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu, KMB Z-skalas rādītājs samazinājās par -0,012

mugurkaula jostas daļas skriemeļos un par -0,338 visā ķermenī. KMB Z-skalas rādītājs netika koriģēts

attiecībā pret augumu un svaru.

Pētījumā GS-US-104-0352 4 no 89 pediatriskajiem pacientiem, kuri lietoja tenofovīra disoproksilu, pārtrauca ārstēšanu nevēlamo blakusparādību dēļ, kas atbilda proksimālai renālai

tubulopātijai (vidējais tenofovīra disoproksila lietošanas laiks bija 104 nedēļas).

Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 12 gadu vecumam HIV-1 infekcijas ārstēšanai, nav pierādīta. Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par emtricitabīna un tenofovīra disoproksila lietošanu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās HIV-1 infekcijas ārstēšanas un pirmskontakta profilakses gadījumos (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Vienas emtricitabīna/tenofovīra disoproksila apvalkotās tabletes bioekvivalence ar vienu emtricitabīna 200 mg cieto kapsulu un vienu tenofovīra disoproksila 245 mg apvalkoto tableti tika noteikta pēc vienreizējas devas lietošanas veseliem cilvēkiem tukšā dūšā. Pēc perorālas emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas veseliem cilvēkiem, emtricitabīns un tenofovīra disoproksils ātri uzsūcas, un tenofovīra disoproksils tiek pārvērsts par tenofovīru. Maksimālā emtricitabīna un tenofovīra koncentrācija serumā vērojama 0,5–3,0 stundas pēc lietošanas tukšā dūšā. Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošana kopā ar uzturu aizkavēja maksimālās tenofovīra koncentrācijas sasniegšanu par aptuveni 45 min un palielināja tenofovīra AUC un Cmax attiecīgi par aptuveni 35% un 15%, lietojot kopā ar ļoti treknu vai vieglu maltīti, salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā. Lai padarītu optimālāku tenofovīra uzsūkšanos, emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu ieteicams lietot kopā ar ēdienu.

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas noteikts, ka emtricitabīna un tenofovīra izkliedes tilpums ir attiecīgi aptuveni 1,4 l/kg un 800 ml/kg. Pēc emtricitabīna vai tenofovīra disoproksila perorālas lietošanas emtricitabīns un tenofovīrs plaši izplatās organismā. In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumiem saistījās <4% emtricitabīna un neatkarīgi no koncentrācijas 0,02–200 µg/ml robežās. In vitro tenofovīra saistīšanās ar plazmas vai seruma olbaltumiem bija attiecīgi mazāka nekā 0,7 un 7,2%, ja tenofovīra koncentrācija bija 0,01–25 µg/ml robežās.

Biotransformācija

Emtricitabīna metabolisms ir ierobežots. Emtricitabīna biotransformācija ietver tiola daļas oksidēšanu, veidojot 3′-sulfoksīda diastereomērus (aptuveni 9% devas), un konjugāciju ar glikuronskābi, veidojot 2′-O-glikuronīdu (aptuveni 4% devas). In vitro pētījumos noskaidrots, ka ne tenofovīra disoproksils, ne tenofovīrs nav CYP450 enzīmu substrāti. Ne emtricitabīns, ne tenofovīrs nenomāca in vitro zāļu metabolismu, kurā iesaistītas šādas svarīgas cilvēka CYP450 izoformas, kas piedalās zāļu biotransformācijā. Emtricitabīns nenomāc arī uridīna-5′-difosfoglikuroniltransferāzi, glikuronidāciju nodrošinošo enzīmu.

Eliminācija

Emtricitabīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, visa deva tiek konstatēta urīnā (aptuveni 86%) un izkārnījumos (aptuveni 14%). 13% emtricitabīna devas konstatēja urīnā trīs metabolītu veidā. Emtricitabīna sistēmiskais klīrenss vidēji bija 307 ml/min. Pēc perorālas lietošanas emtricitabīna eliminācijas pusperiods ir aptuveni 10 stundas.

Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm gan ar filtrācijas, gan aktīvas tubulāras transportsistēmas palīdzību, aptuveni 70–80% devas pēc intravenozas ievadīšanas izdalījās nemainītā veidā urīnā. Tenofovīra šķietamais klīrenss bija vidēji aptuveni 307 ml/min. Noteikts, ka renālais klīrenss ir aptuveni 210 ml/min, kas pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu. Tas liecina, ka aktīvā tubulārā sekrēcija ir svarīga tenofovīra eliminācijas daļa. Pēc perorālas lietošanas tenofovīra eliminācijas pusperiods ir aptuveni 12–18 stundas.

Gados vecāki pacienti

Vecāka gadagājuma cilvēkiem (> 65 gadus veciem) emtricitabīna vai tenofovīra farmakokinētikas pētījumi nav veikti.

Dzimums

Emtricitabīna un tenofovīra farmakokinētika vīriešiem un sievietēm ir līdzīga.

Etniskā piederība

Nav konstatētas klīniski nozīmīgas emtricitabīna farmakokinētikas atšķirības dažādas etniskās piederības pārstāvjiem. Tenofovīra farmakokinētika dažādām etniskām grupām nav speciāli pētīta.

Pediatriskā populācija

Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila farmakokinētikas pētījumi ar 18 gadu vecumu nesasniegušiem bērniem un pusaudžiem nav veikti. Tenofovīra farmakokinētika līdzsvara apstākļos ir vērtēta astoņiem ar HIV-1 inficētiem 12 līdz < 18 gadus veciem pusaudžiem, kuru ķermeņa masa bija ≥ 35 kg, un 23 ar HIV-1 inficētiem divus līdz < 12 gadus veciem bērniem. Tenofovīra iedarbības intensitāte, kas tika sasniegta to bērnu organismā, kuri saņēma 245 mg jeb 6,5 mg/kg lielas tenofovīra disoproksila dienas devas (maksimālā dienas deva bija 245 mg), bija līdzīga iedarbības intensitātei, kas tika sasniegta to pieaugušo organismā, kuri vienu reizi dienā saņēma 245 mg lielas tenofovīra disoproksila devas. Tenofovīra disoproksila farmakokinētikas pētījumi ar divu gadu vecumu nesasniegušiem bērniem nav veikti. Emtricitabīna farmakokinētika zīdaiņiem, bērniem un pusaudžiem (4 mēnešu – 18 gadu vecumā) parasti ir līdzīga kā pieaugušajiem.

Nieru darbības traucējumi

Pieejami ierobežoti farmakokinētikas dati par emtricitabīna un tenofovīra atsevišķu preparātu vienlaicīgu lietošanu vai emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Farmakokinētikas parametrus galvenokārt noteica pēc vienreizēju 200 mg emtricitabīna vai 245 mg tenofovīra disoproksila devu lietošanas ar HIV neinficētiem pacientiem, ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem. Nieru darbības traucējumu pakāpe bija izteikta atbilstoši sākotnējam kreatinīna klīrensam (KrKl) (normāla nieru darbība, ja KrKl > 80 ml/min; viegli nieru darbības traucējumi: KrKl = 50–79 ml/min; vidēji smagi nieru darbības traucējumi: KrKl = 30–49 ml/min un smagi nieru darbības traucējumi: KrKl = 10–29 ml/min).

Emtricitabīna vidējā (%VK) iedarbība palielinājās no 12 (25%) µg•h/ml personām ar normālu nieru darbību līdz 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml un 34 (6%) µg•h/ml attiecīgi pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem. Tenofovīra vidējā (%VK) iedarbība palielinājās no 2185 (12%) ng•h/ml pacientiem ar normālu nieru darbību līdz attiecīgi 3064 (30%) ng•h/ml, 6009 (42%) ng•h/ml un 15 985 (45%) ng•h/ml pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem.

Ar HIV-1 inficētiem pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, gaidāms, ka palielināts emtricitabīna/tenofovīra disoproksila devu lietošanas starplaiks radīs augstāku maksimālo koncentrāciju plazmā un zemāku Cmin līmeni nekā pacientiem ar normālu nieru darbību.

Pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kuriem nepieciešama hemodialīze, zāļu iedarbība starp dialīzes seansiem stipri palielinājās, 72 stundu laikā sasniedzot 53 (19%) µg•h/ml emtricitabīnam, un 48 stundu laikā sasniedzot 42 857 (29%) ng•h/ml tenofovīram.

Tika veikts neliels klīniskais pētījums, lai novērtētu tenofovīra disoproksila drošumu, pretvīrusu aktivitāti un farmakokinētiku kombinācijā ar emtricitabīnu HIV inficētiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Pacientu apakšgrupai ar sākotnēju kreatinīna klīrensu starp 50 un 60 ml/min, kas saņēma devu reizi dienā, novēroja 2-4 reizes lielāku tenofovīra iedarbību un nieru darbības pasliktināšanos.

Emtricitabīna un tenofovīra farmakokinētika pediatriskajiem pacientiem ar nieru darbības

traucējumiem nav pētīta. Dati nav pieejami, lai sniegtu ieteikumus par devām (skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta.

Emtricitabīna farmakokinētika nav pētīta ar HBV neinficētām personām ar dažādas pakāpes aknu mazspēju. Emtricitabīna farmakokinētika ar HBV inficētām personām parasti bija līdzīga kā veselām un ar HIV inficētām personām.

Ar HIV neinficētiem pacientiem, kuriem bija dažādas pakāpes aknu darbības traucējumi izteikti atbilstoši Child-Pugh-Turcotte (CPT) klasifikācijai, ordinēja vienreizēju 245 mg tenofovīra disoproksila devu. Cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem tenofovīra farmakokinētika būtiski nemainījās, kas liecina, ka šiem cilvēkiem deva nav jāmaina. Vidējie (%VK) tenofovīra Cmax un AUC0-∞ raksturlielumi veseliem cilvēkiem bija attiecīgi 223 (34,8%) ng/ml un 2050 (50,8%) ng•h/ml salīdzinājumā ar 289 (46,0%) ng/ml un 2310 (43,5%) ng•h/ml cilvēkiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un 305 (24,8%) ng/ml un 2740 (44,0%) ng•h/ml cilvēkiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Preklīniskie dati par drošumu

Emtricitabīns: neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par emtricitabīna farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Tenofovīra disoproksils: neklīniskajos farmakoloģiskā drošuma pētījumos iegūtie dati par tenofovīra disoproksilu neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un pērtiķiem, izmantojot klīniski līdzvērtīgas vai lielākas devas un iedarbības ilgumu ar iespējamu klīniski nozīmīgu ietekmi, toksiskas izmaiņas tika novērotas nierēs, kaulos, kā arī novēroja fosfātu koncentrācijas pazemināšanos serumā. Toksiskā ietekme uz kauliem tika diagnosticēta kā osteomalācija (pērtiķiem) un samazināts KMB (žurkām un suņiem). Toksisku ietekmi uz kauliem pieaugušām žurkām un suņiem novēroja pie iedarbības, kas ≥ 5 reizes pārsniedza iedarbību pediatriskā populācijā vai pieaugušiem pacientiem; toksisku ietekmi uz kauliem juvenīliem inficētiem pērtiķiem novēroja pie ļoti spēcīgas iedarbības pēc subkutānas devas ievadīšanas (≥ 40 reizes spēcīgāka iedarbība nekā pacientiem). Pētījumu rezultāti ar žurkām un pērtiķiem liecināja, ka pastāv ar vielu saistīta fosfāta uzsūkšanās samazināšanās zarnās ar iespējamu sekundāru KMB samazināšanos.

Genotoksicitātes pētījumi in vitro deva pozitīvus rezultātus peļu limfomas testā, nepārliecinošus rezultātus vienā no celmiem, kuri tika lietoti Eimsa testā, un vāji pozitīvus rezultātus UDS testā ar primāriem žurku hepatocītiem. Taču rezultāti bija negatīvi in vivo peles kaulu smadzeņu kodoliņu testā.

Perorālas lietošanas kancerogenitātes pētījumi ar žurkām un pelēm atklāja tikai nelielu divpadsmitpirkstu zarnas audzēju sastopamību, lietojot ļoti lielas devas pelēm. Maz ticams, ka šie audzēji būtu attiecināmi uz cilvēkiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neliecināja par ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumā tenofovīra disoproksils mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas.

Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācija: vienu mēnesi vai īsākos genotoksicitātes pētījumos vai atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, lietojot šo divu sastāvdaļu kombināciju, nekonstatēja toksikoloģiskās ietekmes pastiprināšanos, salīdzinot ar atsevišķu sastāvdaļu lietošanu.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliska celuloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Preželatinizēta ciete (kukurūzas)

Laktozes monohidrāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Laktozes monohidrāts

Titāna dioksīds (E171)

Triacetīns

Indigokarmīna alumīnija laka (E 132)

Nesaderība

Nav piemērojama.

Uzglabāšanas laiks

2 gadi

Pēc pudeles pirmās atvēršanas: izlietot 30 dienu laikā.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pudele:

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt pudeli cieši aizvākotu.

Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.

Blisteris:

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

Iepakojuma veids un saturs

OPA-Al-PVH/Al blisteris

Iepakojuma lielums: 10, 30, 60 un 90 apvalkotās tabletes.

Balta, necaurspīdīga ABPE pudele kopā ar silikagela sausinātāju, ar baltu, necaurspīdīgu polipropilēna, bērniem neatveramu vāciņu.

Iepakojuma lielums: 30, 60 (2x30) un 90 (3x30) apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

17-0082

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2017. gada 26. aprīlis

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

03/2019

SASKAŅOTS ZVA 04-04-2019

PAGE \* MERGEFORMAT 1