Eliquis

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Eliquis 2,5 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur 2,5 mg apiksabāna (apixaban). Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra 2,5 mg apvalkotā tablete satur 51,43 mg laktozes (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete). Dzeltenas, apaļas tabletes ar iespiestu skaitli 893 vienā pusē un 2½ – otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Venozu trombemboliju (VTE) profilaksei pieaugušiem pacientiem, kuriem veikta plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija. Insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pieaugušiem pacientiem ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu (NVPM) un vienu vai vairākiem riska faktoriem, tādiem, kā tranzitora išēmiska lēkme (TIL), vecums 75 gadi, hipertensija, cukura diabēts, simptomātiska sirds mazspēja ( II klase pēc NYHA klasifikācijas). Dziļo vēnu trombozes (DVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana, kā arī recidivējošas DVT un PE profilakse pieaugušajiem (informāciju par hemodinamiski nestabiliem PE slimniekiem skatīt 4.4. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Devas VTE profilakse (VTEp): gūžas vai ceļa locītavas plānveida endoprotezēšanas operācija Ieteicamā apiksabāna deva ir 2,5 mg, ko lieto iekšķīgi divas reizes dienā. Pirmā deva jālieto 12 līdz 24 stundas pēc operācijas. Ārsts var apsvērt iespējamo agrīnākas antikoagulācijas sniegto guvumu VTE profilaksei, kā arī pēcoperācijas asiņošanas risku, lemjot par ievadīšanas laiku norādītajā intervālā. Pacientiem, kuriem tiek veikta gūžas locītavas endoprotezēšanas operācija Ieteicamais ārstēšanas ilgums ir 32 līdz 38 dienas. Pacientiem, kuriem tiek veikta ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija Ieteicamais ārstēšanas ilgums ir 10 līdz 14 dienas.
2

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pieaugušiem pacientiem ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu (NVPM) Apiksabāna ieteicamā deva ir 5 mg, ko lieto iekšķīgi divas reizes dienā.

Devas samazināšana Apiksabāna ieteicamo devu 2,5 mg lietošanai divas reizes dienā nozīmē pacientiem ar NVPM, kuriem ir vismaz divas no sekojošām pazīmēm: vecums  80 gadi, ķermeņa masa  60 kg vai kreatinīns serumā  1,5 mg/dl (133 mikromoli/l).

Terapija jāturpina ilgstoši.

DVT un PE terapija, DVT un PE recidīvu profilakse (VTEt) Akūtas DVT, kā arī PE ārstēšanai ieteicamā apiksabāna deva ir 10 mg perorāli divas reizes dienā pirmās 7 dienas un vēlāk 5 mg perorāli divas reizes dienā. Saskaņā ar pieejamajām ārstēšanas vadlīnijām īslaicīgu (vismaz 3 mēnešus ilgu) terapiju jāpamato ar pārejošiem riska faktoriem (piemēram, nesen bijusi operācija, trauma vai imobilizācija).

DVT un PE recidīvu profilaksei ieteicamā apiksabāna deva ir 2,5 mg perorāli divas reizes dienā. Ja indikācija ir DVT un PE recidīvu profilakse, tad zāļu lietošana pa 2,5 mg divas reizes dienā jāsāk pēc tam, kad ir pabeigta 6 mēnešus ilga ārstēšana ar apiksabānu, lietojot pa 5 mg divas reizes dienā, vai citu antikoagulantu saskaņā ar 1. tabulā sniegtajiem norādījumiem (skatīt arī 5.1. apakšpunktu).

1. tabula

Devu shēma

Maksimālā dienas deva

DVT vai PE ārstēšana

Pirmās 7 dienas pa 10 mg divas reizes 20 mg

dienā

Vēlāk pa 5 mg divas reizes dienā

10 mg

DVT un/vai PE recidīvu profilakse 2,5 mg divas reizes dienā pēc tam, kad pabeigta 6 mēnešus ilga DVT vai PE ārstēšana

5 mg

Visas terapijas ilgums jānosaka individuāli, kad rūpīgi izvērtēta terapijas sniegtā ieguvuma un asiņošanas riska attiecība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izlaista deva Ja deva tiek izlaista, pacientam Eliquis jālieto nekavējoties, un pēc tam lietošana jāturpina divas reizes dienā, kā iepriekš.

Terapijas maiņa No parenterālas antikoagulantu ievadīšanas var pāriet uz Eliquis (un otrādi) nākamās plānotās devas laikā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Nav atļauta vienlaicīga šo zāļu lietošana.

Pāreja no K vitamīna antagonista (KVA) uz Eliquis Mainot pacienta terapiju no K vitamīna antagonista (KVA) uz Eliquis, jāpārtrauc varfarīna vai cita KVA lietošana un Eliquis jāsāk lietot tad, kad Starptautiskais standartizētais koeficients (INR international normalised ratio) ir < 2.

Pāreja no Eliquis uz KVA terapiju Mainot pacienta terapiju no Eliquis uz KVA, Eliquis jāturpina lietot vēl vismaz 2 dienas pēc KVA terapijas sākuma. Pēc 2 dienu ilgas Eliquis un KVA līdztekus terapijas pirms kārtējās Eliquis devas jānosaka INR. Vienlaicīga terapija ar Eliquis un KVA jāturpina, kamēr INR kļūst  2.

3

Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai mēreni izteiktiem nieru darbības traucējumiem jāpiemēro šādi ieteikumi:

- VTE profilaksei pēc plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācijas (VTEp), DVT vai PE ārstēšanai un DVT vai PE recidīvu profilaksei (VTEt) devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu);

- insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar NVPM un gados vecākiem pacientiem (≥ 80 gadus veciem pacientiem) vai pacientiem ar mazu ķermeņa masu (≤ 60 kg), kuriem kreatinīna līmenis serumā ir ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromoli/l), devas pielāgošana ir nepieciešama un ir aprakstīta iepriekš. Ja nav spēkā citi devas samazināšanas kritēriji (vecums, ķermeņa masa), devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrensu 15–29 ml/min) jāpiemēro šādi ieteikumi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu):

- VTE profilaksei pēc plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācijas (VTEp), DVT vai PE ārstēšanai un DVT vai PE recidīvu profilaksei (VTEt) apiksabāns jālieto piesardzīgi;

-

insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar NVPM ir jāsaņem mazāka

apiksabāna deva – pa 2,5 mg divas reizes dienā.

Par pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 15 ml/min vai pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, klīniskās pieredzes nav, tādēļ apiksabāns nav ieteicams (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi Eliquis ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimībām, kas saistītas ar koagulopātiju un klīniski būtisku asiņošanas risku (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Zāles nav ieteicamas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Zāles jālieto piesardzīgi pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (A vai B grupa pēc Child Pugh klasifikācijas). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar palielinātu aknu enzīmu alanīna aminotransferāzes (AlAT)/aspartāta aminotransferāzes (AsAT) > 2 x NAR vai kopējā bilirubīna ≥ 1,5 x NAR koncentrāciju tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Tādēļ Eliquis šai pacientu grupai jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Jāpārbauda aknu funkcionālie testi pirms tiek sākta terapija ar Eliquis.

Ķermeņa masa VTEp un VTEt – devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

NVPM – devas pielāgošana nav nepieciešama, ja vien nav kritēriju devas samazināšanai (skatīt „Devas samazināšana” 4.2. apakšpunkta sākumā).

Dzimums Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti VTEp un VTEt – devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

NVPM – devas pielāgošana nav nepieciešama, ja vien nav kritēriju devas samazināšanai (skatīt „Devas samazināšana” 4.2. apakšpunkta sākumā).

4

Pacienti, kuriem paredzēta katetra ablācija (NVPM) Pacienti, saņemot katetra ablāciju, var turpināt lietot apiksabānu (skatīt 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Pacienti, kuriem paredzēta kardioversija Apiksabāna lietošanu var sākt vai turpināt nevalvulāras ātriju fibrilācijas (NVPM) pacienti, kuriem var būt nepieciešama kardioversija.
Pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši antikoagulantu terapiju, pirms kardioversijas ir jāapsver kreisā priekškambara tromba iespējamības izslēgšana, izmantojot attēldiagnostikas metodes (piemēram, transezofageālo ehokardiogrāfiju (TEE) vai skenēšanu ar datortomogrāfu (DT)) saskaņā ar medicīniskajām vadlīnijām.
Pacientiem, kuriem uzsāk ārstēšanu ar apiksabānu, pirms kardioversijas ir jāsaņem 5 mg divas reizes dienā vismaz 2,5 dienas (5 vienreizējas devas), lai nodrošinātu pietiekamu antikoagulāciju (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja pacients atbilst devas samazināšanas kritērijiem, devu režīms ir jāsamazina līdz 2,5 mg apiksabāna divas reizes dienā vismaz 2,5 dienas (5 vienreizējas devas) (skatīt iepriekš sadaļās Devas samazināšana un Nieru darbības traucējumi).
Ja kardioversija ir nepieciešama pirms 5 apiksabāna devu lietošanas, pacientam jāsaņem 10 mg piesātinošā deva un pēc tam pa 5 mg divas reizes dienā. Ja pacients atbilst devas samazināšanas kritērijiem (skatīt iepriekš Devas samazināšana un Nieru darbības traucējumi), devu lietošanas shēma jāsamazina līdz 5 mg piesātinošajai devai un turpmākai 2,5 mg devai divas reizes dienā. Piesātinošā deva ir jālieto vismaz 2 stundas pirms kardioversijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Visiem pacientiem, kuriem paredzēta kardioversija, pirms kardioversijas jāpārliecinās, vai pacients ir lietojis apiksabānu, kā tika nozīmēts. Lēmums par ārstēšanas sākšanu vai turpināšanu jāpieņem, ievērojot pieejamās ārstēšanas vadlīnijas saistībā ar antikoagulantu terapiju pacientiem, kuriem paredzēta kardioversija.
Pediatriskā populācija Eliquis drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai Eliquis jānorij, uzdzerot ūdeni; zāles var lietot kopā ar ēdienu vai starp ēdienreizēm.
Pacientiem, kas nevar norīt veselas tabletes, Eliquis tabletes var sasmalcināt un izšķīdināt ūdenī vai 5% dekstrozes šķīduma ūdenī (D5Ū), vai ābolu sulā vai sajaukt ar ābolu biezeni, un nekavējoties lietot iekšķīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu). Cita alternatīva, Eliquis tabletes var sasmalcināt un izšķīdināt 60 ml ūdens vai D5Ū un nekavējoties ievadīt caur nazogastrālo zondi (skatīt 5.2. apakšpunktu). Sasmalcinātas Eliquis tabletes ūdenī, D5Ū, ābolu sulā un ābolu biezenī ir stabilas līdz 4 stundām.
4.3. Kontrindikācijas
 Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.  Akūta klīniski būtiska asiņošana.  Aknu slimība, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski būtisku asiņošanas risku (skatīt
5.2. apakšpunktu).  Bojājums vai stāvoklis, ja tas tiek uzskatīts par masīvas asiņošanas riska faktoru. Tas var būt
pašreizēja vai nesena gastrointestināla ulcerācija, malignas neoplazmas ar augstu asiņošanas risku, nesena cerebrāla vai spināla trauma, nesen veikta galvas smadzeņu, muguras smadzeņu vai acu operācija, nesen pārciesta intrakraniāla hemorāģija, diagnosticēta vai iespējama barības vada vēnu varikoze, arteriovenozas malformācijas, asinsvadu aneirismas vai izteiktas intraspinālas vai intracerebrālas asinsvadu patoloģijas.
5

 Vienlaicīga terapija ar jebkādu citu antikoagulantu, piemēram, nefrakcionētu heparīnu (UFH unfractionated heparin), mazmolekulāriem heparīniem (enoksaparīnu, dalteparīnu u.c.), heparīna atvasinājumiem (fondaparinuksu u.c.), perorāliem antikoagulantiem (varfarīnu, rivaroksabānu, dabigatrānu u.c.), izņemot īpašu situāciju, kad tiek mainīta terapija uz vai no antikoagulantiem (skatīt 4.2. apakšpunktu), kad UFH tiek ievadīts devās, kādas nepieciešamas centrāla venoza vai arteriāla katetra caurlaidības saglabāšanai, vai kad UFH tiek ievadīts ātriju fibrilācijas novēršanai paredzētās katetra ablācijas laikā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Asiņošanas risks Tāpat kā citu antikoagulantu lietošanas gadījumā, pacienti, kas lieto Eliquis, rūpīgi jānovēro, vai viņiem neparādās asiņošanas pazīmes. Zāles ieteicams lietot piesardzīgi situācijās, kad ir palielināts asiņošanas risks. Eliquis lietošana jāpārtrauc, ja sākas smaga asiņošana (skatīt 4.8. un 4.9. apakšpunktu).
Lai gan netiek prasīts apiksabāna terapijas laikā kontrolēt iedarbību, tomēr kalibrēts kvantitatīvs antiXa faktora tests var būt noderīgs īpašās situācijās, kad zināšanas par apiksabāna iedarbību var līdzēt pieņemt klīnisko lēmumu, piemēram, pārdozēšanas un neatliekamas operācijas gadījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar citiem hemostāzi ietekmējošiem medikamentiem Asiņošanas riska paaugstināšanās dēļ kontrindicēta vienlaicīga terapija ar jebkādiem citiem antikoagulantiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Eliquis lietošana kopā ar antiagregantiem paaugstina asiņošanas risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Jāievēro piesardzība, ja pacienti vienlaicīgi tiek ārstēti ar selektīviem serotonīna atpakaļsaistīšanas inhibitoriem (SSRI) vai serotonīna–norepinefrīna atpakaļsaistīšanas inhibitoriem (SNRI), vai nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPIL), tostarp acetilsalicilskābi.
Pēc operācijas nav ieteicams līdztekus Eliquis lietot citus trombocītu agregāciju kavējošus līdzekļus (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pacientiem ar priekškambaru mirgošanu un stāvokļiem, kuru dēļ nepieciešama mono vai duāla antitrombocitāra terapija, rūpīgi jāizvērtē potenciālais ieguvums un potenciālais risks, iekams šo terapiju kombinēt ar Eliquis.
Klīniskā pētījumā pacientiem ar priekškambaru mirgošanu ASS līdztekus lietošana palielināja apiksabāna izraisītas masīvas asiņošanas risku no 1,8% gadā līdz 3,4% gadā un varfarīna izraisītas asiņošanas risku – no 2,7% gadā līdz 4,6% gadā. Šajā klīniskajā pētījumā bija ierobežots (2,1%) duālas antitrombocitāras terapijas lietotāju skaits.
Klīniskā pētījumā ar augsta riska pacientiem pēc akūta koronārā sindroma, ko raksturoja multiplas kardiālas un nekardiālas blakusslimības un kuri lietoja ASS vai ASS kombinācijā ar klopidogrēlu, ziņots par ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis – Starptautiskā Trombozes un hemostāzes biedrība) masīvas asiņošanas riska nozīmīgu pieaugumu apiksabāna ietekmē (5,13% gadā) salīdzinājumā ar placebo (2,04% gadā).
Trombolītiskie līdzekļi akūta išēmiska insulta terapijā Par trombolītisko līdzekļu lietošanu akūta išēmiska insulta pacientiem, kas saņēmuši apiksabānu, ir ļoti maz datu.
Pacienti ar sirds vārstuļu protēzēm Eliquis drošums un efektivitāte pacientiem ar sirds vārstuļu protēzēm ar vai bez priekškambaru mirgošanas nav pētīta. Tāpēc šiem pacientiem Eliquis lietošana nav ieteicama.
6

Pacienti ar antifosfolipīdu sindromu Tiešas darbības perorālie antikoagulanti (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), ieskaitot apiksabānu, nav ieteicami pacientiem, kuriem anamnēzē ir tromboze un kuriem ir diagnosticēts antifosfolipīdu sindroms. Īpaši pacientiem, kuri ir trīskārši pozitīvi (gan uz lupus antikoagulantiem, gan antikardiolipīna antivielām, gan arī uz anti-bēta-2-glikoproteīna I antivielām), ārstēšana ar DOAC var būt saistīta ar paaugstinātu recidivējošu trombozes gadījumu skaitu salīdzinājumā ar K vitamīna antagonistu terapiju.
Operācijas un invazīvas procedūras Eliquis lietošana jāpārtrauc vismaz 48 stundas pirms plānotas operācijas vai invazīvas procedūras, ja tā saistīta ar mērenu vai augstu asiņošanas risku. Tas attiecas uz operācijām un procedūrām, kuras saistās ar klīniski nozīmīgas asiņošanas varbūtību vai kuru gadījumos asiņošanas risks nav pieļaujams.
Eliquis lietošana jāpārtrauc vismaz 24 stundas pirms plānotās operācijas vai invazīvās procedūras, ja tā saistīta ar nelielu asiņošanas risku. Tas attiecas uz operācijām un procedūrām, kuru gadījumā sagaidāms, ka ikviena asiņošana, kas rastos, būs minimāla, tās lokalizācija nebūs kritiska un asiņošana būs viegli kontrolējama.
Ja operāciju vai invazīvo procedūru nav iespējams atlikt, jāveic atbilstoši piesardzības pasākumi, ņemot vērā paaugstināto asiņošanas risku. Asiņošanas risks jāsamēro ar iejaukšanās steidzamību.
Pēc invazīvās procedūras vai ķirurģiskās iejaukšanās cik vien drīz iespējams jāatsāk Eliquislietošana ar nosacījumu, ka to atļauj klīniskā situācija un ir nodrošināta adekvāta hemostāze (informāciju par kardioversiju skatīt 4.2. apakšpunktā).
Pacientiem, kuriem paredzēta katetra ablācija ātriju fibrilācijas novēršanai, Eliquis lietošana nav jāpārtrauc (skatīt 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Terapijas īslaicīga pārtraukšana Antikoagulantu, arī Eliquis terapijas pārtraukšana sakarā ar akūtu asiņošanu, plānotu operāciju vai invazīvu procedūru pacientiem paaugstina trombozes risku. No terapijas pārtraukumiem ir jāizvairās, un, ja kāda iemesla dēļ pretrecēšanas terapija ar Eliquis uz laiku jāpārtrauc, tā ir jāatsāk, cik drīz vien iespējams.
Spinālā/ epidurālā anestēzija vai punkcija Ja tiek veikta neiroaksiāla anestēzija (spinālā/epidurālā anestēzija) vai spinālā/epidurālā punkcija, pacienti, kuri trombembolisku komplikāciju novēršanai ārstējas ar trombolītiskiem līdzekļiem, ir pakļauti epidurālas vai spinālas hematomas riskam, kuru rezultātā var rasties ilglaicīga vai nepārejoša paralīze. Šo atgadījumu risku palielina epidurāla ilgkatetra izmantošana pēc operācijas vai hemostāzi ietekmējošu zāļu vienlaicīga lietošana. Epidurāls vai intratekāls ilgkatetrs jāizņem ne vēlāk kā 5 stundas pirms Eliquis pirmās devas. Risku palielina arī traumatiskas vai atkārtotas epidurālas vai spinālas punkcijas. Bieži jāpārbauda, vai pacientam nerodas neiroloģiska bojājuma pazīmes un simptomi (piemēram, kāju nejutīgums vai nespēks, zarnu vai urīnpūšļa disfunkcija). Ja tiek konstatēti neiroloģiski traucējumi, steidzami jānosaka diagnoze un jāsāk ārstēšana. Pirms neiroaksiālās procedūras ārstam potenciālais ieguvums jāsamēro ar risku pacientam, kurš saņem antikoagulantus vai saņems antikoagulantus trombožu profilaksei.
Nav klīniskas pieredzes apiksabāna lietošanā pacientiem ar intratekālu vai epidurālu ilgkatetru. Ja rastos šāda vajadzība, tad, ņemot vērā apiksabāna FK īpašības, starp apiksabāna pēdējo devu un katetra izņemšanu jābūt vismaz 2030 stundu intervālam (t.i., 2 x eliminācijas pusperiods) un pirms katetra izvilkšanas jāizlaiž vismaz viena deva. Nākamo apiksabāna devu drīkst lietot ne agrāk kā 5 stundas pēc katetra izņemšanas. Tāpat kā ar citiem jauniem antikoagulantiem, pieredze ar neiroaksiālu blokādi ir ierobežota, un tādēļ jābūt ārkārtīgi piesardzīgiem, lietojot apiksabānu saistībā ar neiroaksiālu blokādi.
7

Hemodinamiski nestabili PE pacienti vai pacienti, kuriem nepieciešama trombolīze vai pulmonāla embolektomija Eliquis kā nefrakcionēta heparīna alternatīva nav ieteicams hemodinamiski nestabiliem pacientiem ar plaušu emboliju, vai kuri var saņemt trombolīzi vai pulmonālu embolektomiju, jo šādās situācijās apiksabāna drošums un efektivitāte nav noteikta.
Pacienti ar aktīvu vēzi Apiksabāna efektivitāte un drošums, lietojot DVT vai PE ārstēšanai vai DVT un PE recidīvu profilaksei (VTEt) pacientiem ar aktīvu vēzi, nav noteikts.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Ierobežoti klīniski dati liecina, ka pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15–29 ml/min) plazmā palielinās apiksabāna koncentrācija, kas var palielināt asiņošanas risku. VTE profilaksei pēc plānveida gūžas vai ceļgala locītavas endoprotezēšanas operācijas (VTEp), DVT vai PE ārstēšanai un DVT vai PE recidīvu profilaksei (VTEt) pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15–29 ml/min) apiksabāns jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar NVPM, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15–29 ml/min), kā arī gados vecākiem pacientiem (≥ 80 gadus veciem pacientiem) vai pacientiem mazu ķermeņa masu (≤ 60 kg), kam kreatinīna līmenis serumā ir ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromoli/l), ir jāsaņem mazāka apiksabāna deva – pa 2,5 mg divas reizes dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Par pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 15 ml/min vai pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, pieredzes nav, tādēļ apiksabāns nav ieteicams (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Lielāks vecums var būt saistīts ar asiņošanas riska palielināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Eliquis kopā ar ASS gados vecākiem pacientiem arī jālieto piesardzīgi potenciāli palielinātā asiņošanas riska dēļ.
Ķermeņa masa Maza ķermeņa masa (< 60 kg), var palielināties asiņošanas risks (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Eliquis ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimībām, kuras saistītas ar koagulopātiju un klīniski būtisku asiņošanas risku (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Zāles nav ieteicamas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Zāles jālieto piesardzīgi pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (A vai B grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Pacienti ar paaugstinātu aknu enzīmu AlAT/AsAT līmeni > 2 x NAR vai kopējo bilirubīnu ≥ 1,5 x NAR tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Tāpēc Eliquis uzmanīgi lietojams šai pacientu grupai (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pirms Eliquis terapijas jāpārbauda aknu funkcionālie testi.
Mijiedarbība ar citohroma P450 3A4 (CYP3A4) un P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoriem Eliquis nav ieteicams lietot pacientiem, kas vienlaicīgi saņem ārstēšanu ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp inhibitoriem, piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (piem., ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu un posakonazolu) un HIV proteāžu inhibitoriem (piem., ritonavīru). Šīs zāles var palielināt apiksabāna iedarbību 2 reizes (skatīt 4.5. apakšpunktu) vai vairāk, ja ir papildu faktori, kas palielina apiksabāna iedarbību (piemēram, smagi nieru darbības traucējumi).
8

Mijiedarbība ar CYP3A4 un P-gp induktoriem Eliquis vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp induktoriem (piem., rifampicīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu vai asinszāli) var samazināt apiksabāna iedarbību par ~50%. Klīniskajā pētījumā pacientiem ar priekškambaru mirgošanu apiksabānu, lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp induktoriem, tika novērota samazināta efektivitāte un lielāks asiņošanas risks nekā lietojot apiksabānu vienu pašu.
Uz pacientiem, kuri vienlaikus tiek sistēmiski ārstēti ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp induktoriem, attiecas šādi ieteikumi (skatīt 4.5. apakšpunktu):
- VTE profilaksei pēc plānveida gūžas vai ceļgala locītavas endoprotezēšanas operācijas, insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar NVPM un DVT un PE recidīvu profilaksei apiksabāns jālieto piesardzīgi.
- apiksabāna lietošana DVT un PE ārstēšanai nav atļauta, jo var tikt ietekmēta efektivitāte.
Gūžas kaula kakliņa lūzuma operatīva ārstēšana Pacientiem, kuriem tiek veikta operatīva gūžas kaula kakliņa lūzuma ārstēšana, apiksabāna lietošanas efektivitāte un drošums klīniskajos pētījumos nav izvērtēti. Tādēļ tā lietošana šiem pacientiem nav ieteicama.
Laboratoriskie rādītāji Izmaiņas asinsreces testos [piem., protrombīna laiks (PT), INR un aktivētā parciālā tromboplastīna laiks (aPTT)] notiek atbilstoši apiksabāna darbības mehānismam. Lietojot plānoto terapeitisko devu, izmaiņas šajos asinsreces testos ir nelielas un tām raksturīga izteikta dažādība (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Informācija par palīgvielām Eliquis satur laktozi. Šīs zāles nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
CYP3A4 un P-gp inhibitori Vienlaicīga apiksabāna un ketokonazola (400 mg vienu reizi dienā) – spēcīga CYP3A4 un P-gp inhibitora  lietošana 2 reizes palielina vidējo apiksabāna AUC un 1,6 reizes palielina vidējo apiksabāna Cmax.
Eliquis lietošana nav ieteicama pacientiem, kas vienlaicīgi saņem sistēmisku terapiju ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp inhibitoriem, piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu un posakonazolu) un HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Paredzams, ka aktīvās vielas, kas nav ne CYP3A4, ne P-gp spēcīgi inhibitori (piemēram, diltiazēms, naproksēns, klaritromicīns, amiodarons, verapamils, hinidīns) apiksabāna koncentrāciju plazmā palielinās mazāk. Apiksabāna devas pielāgošana nav nepieciešama, ja tas tiek lietots vienlaicīgi ar līdzekļiem, kuri nav spēcīgi CYP3A4 un P-gp inhibitori. Piemēram, diltiazēms (360 mg vienu reizi dienā), tiek uzskatīts par vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru un vāju P-gp inhibitoru, un tas palielina vidējo apiksabāna AUC 1,4 reizes un Cmax 1,3 reizes. Naproksēns (vienreizēja 500 mg deva), kas ir P-gp inhibitors, bet nav CYP3A4 inhibitors, 1,5 reizes un 1,6 reizes palielina attiecīgi apiksabāna vidējo AUC un Cmax. Klaritromicīns (500 mg divas reizes dienā), kas ir P-gp inhibitors un spēcīgs CYP3A4 inhibitors, 1,6 reizes un 1,3 reizes palielina attiecīgi apiksabāna vidējo AUC un Cmax.
CYP3A4 un P-gp induktori Vienlaicīga apiksabāna un rifampicīna – spēcīga CYP3A4 un P-gp induktora – lietošana par aptuveni 54% un 42% samazināja attiecīgi vidējo apiksabāna AUC un Cmax. Apiksabāna vienlaicīga lietošana ar citiem spēcīgiem CYP3A4 un P-gp induktoriem (piem., fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu vai
9

asinszāli) arī var samazināt apiksabāna koncentrāciju plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaicīgi, devas pielāgošana nav nepieciešama, tomēr pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp induktoriem, apiksabāns VTE profilaksei pēc plānveida gūžas vai ceļgala locītavas endoprotezēšanas operācijas, insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar NVPM un DVT un PE recidīvu profilaksei jālieto piesardzīgi.
Pacientiem, kuri vienlaikus tiek sistēmiski ārstēti ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp induktoriem, DVT un PE ārstēšanai apiksabāns nav ieteicams, jo var tikt ietekmēta efektivitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Antikoagulanti, trombocītu agregācijas inhibitori, SSRI/SNRI un NSPIL Paaugstinātā asiņošanas riska dēļ jebkādu citu antikoagulantu vienlaikus lietošana ir kontrindicēta, izņemot specifiskos apstākļos, kad tiek nomainīta antikoagulanta terapija, kad UFH tiek ievadīts devās, kādas nepieciešamas centrāla venoza vai arteriāla katetra caurlaidības saglabāšanai, vai kad UFH tiek ievadīts ātriju fibrilācijas novēršanai paredzētās katetra ablācijas laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pēc enoksaparīna (vienreizēja 40 mg deva) un apiksabāna (vienreizēja 5 mg deva) kombinētas lietošanas novēroja aditīvu ietekmi uz anti-Xa faktora aktivitāti.
Vienlaicīgi lietojot apiksabānu un 325 mg ASS vienu reizi dienā, nenovēroja farmakokinētisku vai farmakodinamisku mijiedarbību.
I fāzes pētījumos, vienlaicīgi lietojot apiksabānu un klopidogrelu (75 mg vienu reizi dienā), apiksabānu kombinācijā ar 75 mg klopidogrela un 162 mg ASS vienu reizi dienā vai prasugrelu (pa 60 mg un vēlāk pa 10 mg vienu reizi dienā), netika konstatēts būtisks standarta asins tecēšanas laika pieaugums vai trombocītu agregācijas inhibīcijas pastiprināšanās salīdzinājumā ar antiagregantu lietošanu bez apiksabāna. Asinsreces testu (PT, INR un aPTT) pieaugums atbilda efektam, kādu rada apiksabāns, lietots viens pats.
Naproksēns (500 mg), kurš ir P-gp inhibitors, 1,5 reizes un 1,6 reizes palielināja attiecīgi apiksabāna vidējo AUC un Cmax. Atbilstošu asinsreces testu pieaugumu novēroja apiksabānam. Pēc vienlaicīgas apiksabāna un naproksēna lietošanas netika konstatētas ne izmaiņas arahidonskābes ierosinātajā trombocītu agregācijā, ko ietekmē naproksēns, ne arī klīniski būtisks asins tecēšanas laika pieaugums.
Neskatoties uz šo atradi, var būt indivīdi ar izteiktāku farmakodinamisko atbildes reakciju, ja vienlaicīgi ar apiksabānu tiek lietoti antiagreganti. Eliquis jālieto piesardzīgi, ja vienlaicīgi tiek lietoti SSRI/SNRI vai NSPIL (to skaitā acetilsalicilskābe), jo šīs zāles parasti palielina asiņošanas risku. Tika ziņots par nozīmīgi palielinātu asiņošanas risku, kad klīniskā pētījumā pacientiem ar akūtu koronāro sindromu tika lietota trīskārša kombinācija – apiksabāns, ASS un klopidogrels (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vienlaicīgi ar Eliquis neiesaka lietot zāles, kas var izraisīt nopietnu asiņošanu, piemēram, trombolītiskos līdzekļus, GPIIb/IIIa receptoru antagonistus, tienopiridīnus (piem., klopidogrelu), dipiridamolu, dekstrānu un sulfīnpirazonu.
Citas vienlaicīgi lietotas zāles Lietojot apiksabānu kopā ar atenololu vai famotidīnu, netika novērota klīniski būtiska farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība. Vienlaicīgi lietojot 10 mg apiksabāna un 100 mg atenolola, netika novērota klīniski būtiska ietekme uz apiksabāna farmakokinētiku. Pēc abu zāļu vienlaicīgas lietošanas apiksabāna vidējais AUC un Cmax bija par 15% un 18% zemāks nekā monoterapijas gadījumā. Lietojot 10 mg apiksabāna kopā ar 40 mg famotidīna, nenovēroja ietekmi uz apiksabāna AUC vai Cmax.
Apiksabāna ietekme uz citām zālēm In vitro pētījumos ar apiksabānu pie koncentrācijām, kas bija būtiski augstākas nekā maksimālās koncentrācijas plazmā pacientiem, netika novērota inhibējoša ietekme uz CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 vai CYP3A4 (IC50 > 45 M) un tika novērota neliela
10

inhibējoša ietekme uz CYP2C19 (IC50 > 20 M). Līdz koncentrācijai 20 M apiksabāns neinducēja CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4/5. Tādēļ nav paredzams, ka apiksabāns ietekmēs to vienlaicīgi lietoto zāļu klīrensu, kuras metabolizē šie enzīmi. Apiksabāns nav nozīmīgs P-gp inhibitors.
Veselām personām veiktajos pētījumos, kā aprakstīts turpmāk, apiksabāns būtiski neietekmēja digoksīna, naproksēna vai atenolola farmakokinētiku.
Digoksīns Vienlaicīga apiksabāna (20 mg vienu reizi dienā) un digoksīna (0,25 mg vienu reizi dienā) – P-gp substrāta  lietošana neietekmēja digoksīna AUC un Cmax. Tādējādi apiksabāns neinhibē P-gp substrātu transportu.
Naproksēns Vienlaicīgi lietojot vienreizēju apiksabāna (10 mg) un naproksēna (500 mg), bieži izmantota NSPIL, devu, naproksēna AUC vai Cmax nemainījās.
Atenolols Vienlaicīgi lietojot vienreizēju apiksabāna (10 mg) un atenolola (100 mg), bieži izmantota beta blokatora, devu, atenolola farmakokinētika nemainījās.
Aktivētā ogle Aktivētās ogles lietošana samazina apiksabāna iedarbību (skatīt 4.9. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Dati par apiksabāna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti. Apiksabānu grūtniecības laikā lietot nav ieteicams.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai apiksabāns vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie dati dzīvniekiem liecina, ka apiksabāns izdalās pienā. Analizējot žurku pienu, tika konstatēta augsta zāļu koncentrācijas attiecība pienā un mātes plazmā (Cmax aptuveni 8, AUC aptuveni 30), iespējams, dēļ aktīvā zāļu transporta pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem un zīdaiņiem.
Jāpieņem lēmums, vai nu pārtraukt zīdīšanu, vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar apiksabānu.
Fertilitāte Pētījumos ar dzīvniekiem, kuros lietots apiksabāns, netika konstatēta ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Eliquis neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Apiksabāna lietošanas drošums ir vērtēts 7 III fāzes klīniskajos pētījumos, iesaistot vairāk nekā 21 000 pacientu – vairāk nekā 5000 pacientu VTEp pētījumos, vairāk nekā 11 000 pacientu NVPM pētījumos un vairāk nekā 4000 pacientu VTE ārstēšanas (VTEt) pētījumos. Šajos pētījumos vidējais kopējais zāļu lietošanas ilgums bija attiecīgi 20 dienas, 1,7 gadi un 221 diena (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Biežas blakusparādības bija hemorāģijas, sasitumi, deguna asiņošana un hematomu rašanās (informāciju par nevēlamajām blakusparādībām pa indikācijām skatīt 2. tabulā).
11

VTEp pētījumos nevēlamas blakusparādības novēroja 11% pacientiem, kuri divas reizes dienā lietoja 2,5 mg lielas apiksabāna devas. Pētījumos, kuru laikā apiksabāns tika salīdzināts ar enoksaparīnu, ar asiņošanu saistīto apiksabāna izraisīto nevēlamo blakusparādību kopējā sastopamība bija 10%.

NVPM pētījumos, kuru laikā apiksabāns tika salīdzināts ar varfarīnu vai acetilsalicilskābi, ar asiņošanu saistīto apiksabāna izraisīto nevēlamo blakusparādību kopējā sastopamība bija attiecīgi 24,3% un 9,6%. Pētījumā, kura laikā apiksabāns tika salīdzināts ar varfarīnu, pēc apiksabāna lietošanas novērotas masīvas (saskaņā ar STHB klasifikāciju) kuņģa-zarnu trakta (arī KZT augšdaļas un lejasdaļas, taisnās zarnas) asiņošanas sastopamība bija 0,76% gadā. Masīvas intraokulāras asiņošanas (saskaņā ar STHB klasifikāciju) sastopamība pēc apiksabāna lietošanas bija 0,18% gadā.

VTEt pētījumos, kuru laikā apiksabāns tika salīdzināts ar enoksaparīnu/varfarīnu vai placebo, ar asiņošanu saistīto apiksabāna izraisīto nevēlamo blakusparādību kopējā sastopamība bija attiecīgi 15,6% un 13,3% (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā 2. tabulā apkopotas novērotās blakusparādības atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam šādās gradācijās: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz <1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem) attiecīgi VTEp, NVPM un VTEt gadījumos.

2. tabula Orgānu sistēmu klase
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Anēmija Trombocitopēnija Imūnās sistēmas traucējumi Hipersensitivitāte, alerģiska tūska un anafilakse Nieze Nervu sistēmas traucējumi
†
Cerebrāla hemorāģija Acu bojājumi Hemorāģija acī (tajā skaitā konjunktīvas hemorāģijas) Asinsvadu sistēmas traucējumi Hemorāģija, hematoma Hipotensija (tajā skaitā procedurāla hipotensija) Intraabdomināla hemorāģija

VTE profilakse pieaugušajiem,
kam veikta plānveida gūžas
vai ceļgala locītavas endoprotezēšana (VTEp)

Insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pieaugušiem pacientiem ar NVPM un vienu vai vairākiem
riska faktoriem (NVPM)

DVT un PE terapija,
DVT un PE recidīvu profilakse
(VTEt)

Bieži Retāk

Bieži Retāk

Bieži Bieži

Reti

Retāk

Retāk

Retāk

Retāk

Retāk*

Nav zināms

Retāk

Reti

Reti

Bieži

Retāk

Bieži Retāk
Nav zināms

Bieži Bieži
Retāk

Bieži Retāk
Nav zināms

12

Orgānu sistēmu klase

VTE profilakse pieaugušajiem,
kam veikta plānveida gūžas
vai ceļgala locītavas endoprotezēšana (VTEp)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Deguna asiņošana

Retāk

Asiņu spļaušana

Reti

Elpceļu hemorāģija

Nav zināms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša

Bieži

Gastrointestināla hemorāģija

Retāk

Hemoroidāla hemorāģija

Nav zināms

Mutes hemorāģija

Nav zināms

Asiņaini izkārnījumi

Retāk

Rektāla hemorāģija, smaganu asiņošana

Reti

Retroperitoneāla hemorāģija

Nav zināms

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Aknu funkciju testu novirze no normas,

Retāk

aspartātaminotransferāzes koncentrācijas

palielināšanās, sārmainās fosfatāzes

koncentrācijas palielināšanās asinīs, bilirubīna

koncentrācijas palielināšanās asinīs

Gamma glutamiltransferāzes koncentrācijas

Retāk

palielināšanās

Alanīnaminotransferāzes koncentrācijas

Retāk

palielināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ādas izsitumi

Nav zināms

Alopēcija

Reti

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Hemorāģija muskuļos

Reti

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Hematūrija

Retāk

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Patoloģiska vagināla hemorāģija, uroģenitāla

Retāk

hemorāģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ievadīšanas vietas asiņošana

Nav zināms

Izmeklējumi

Pozitīvs tests uz slēptām asinīm

Nav zināms

Insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pieaugušiem pacientiem ar NVPM un vienu vai vairākiem
riska faktoriem (NVPM)
Bieži Retāk Reti
Bieži Bieži Retāk Retāk Retāk Bieži Reti
Retāk
Bieži
Retāk
Retāk Retāk
Reti
Bieži
Retāk
Retāk
Retāk

DVT un PE terapija,
DVT un PE recidīvu profilakse
(VTEt)
Bieži Retāk Reti Bieži Bieži Retāk Bieži Retāk Bieži Nav zināms Retāk
Bieži Bieži
Bieži Retāk Retāk Bieži Bieži
Retāk Retāk

13

Orgānu sistēmu klase

VTE profilakse Insulta un

DVT un

pieaugušajiem, sistēmiskas PE terapija,

kam veikta

embolijas

DVT un

plānveida gūžas profilaksei PE recidīvu

vai ceļgala

pieaugušiem profilakse

locītavas

pacientiem ar

(VTEt)

endoprotezēšana NVPM un

(VTEp)

vienu vai

vairākiem

riska

faktoriem

(NVPM)

Traumas, saindēšanā un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Sasitums

Bieži

Bieži

Bieži

Asiņošana pēc procedūras (tajā skaitā

Retāk

Retāk

Retāk

hematomas veidošanās pēc procedūras, brūces

asiņošana, hematoma asinsvada punkcijas

vietā un asiņošana katetra ievadīšanas vietā),

izdalījumi no brūces, asiņošana incīzijas vietā

(tajā skaitā hematoma incīzijas vietā),

asiņošana operācijas laikā

Traumatiska hemorāģija

Nav zināms

Retāk

Retāk

*CV185057 pētījumā (ilgtermiņa VTE profilakse) netika ziņots par ģeneralizētas niezes gadījumiem
† Termins “Cerebrāla hemorāģija” attiecas uz visa veida intrakraniālajām vai intraspinālajām hemorāģijām (piemēram,

hemorāģisko insultu vai putamen, smadzenīšu, intraventrikulāro vai subdurālo hemorāģiju).

Tāpat kā lietojot jebkuru antikoagulantu, Eliquis lietošana var būt saistīta ar palielinātu slēptas vai atklātas asiņošanas risku no jebkuriem audiem vai orgāniem, kas var radīt posthemorāģisku anēmiju. Pazīmes, simptomi un smagums atšķirsies atkarībā no asiņošanas vietas un intensitātes vai apjoma (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Eliquis nav antidota. Apiksabāna pārdozēšana var palielināt asiņošanas risku. Hemorāģisku komplikāciju gadījumā ārstēšana jāpārtrauc un jāizmeklē asiņošanas iemesls. Jāapsver atbilstošas ārstēšanas uzsākšana, piem., ķirurģiska hemostāze vai svaigi saldētas plazmas transfūzija.

Kontrolētos klīniskajos pētījumos veselām personām 3 līdz 7 dienas iekšķīgi lietojot apiksabānu devās līdz 50 mg dienā (25 mg divas reizes dienā (bid) 7 dienas vai 50 mg vienu reizi dienā (od) 3 dienas), netika novērotas klīniski būtiskas blakusparādības.

Veseliem subjektiem aktivētās ogles lietošana 2 un 6 stundas pēc 20 mg lielas apiksabāna devas samazināja vidējo apiksabāna AUC attiecīgi par 50% un 27%, bet neietekmēja Cmax. Vidējais apiksabāna eliminācijas pusperiods samazinājās no 13,4 stundām, lietojot apiksabānu vienu pašu, līdz 5,3 un 4,9 stundām, 2 un 6 stundas pēc apiksabāna ieņemot aktivēto ogli. Tādējādi apiksabāna pārdozēšanas vai nejaušas ieņemšanas gadījumos var būt noderīga aktivētās ogles lietošana.

Ja, izmantojot iepriekš minētos paņēmienus, nav iespējams novērst dzīvībai bīstamu asiņošanu, var apsvērt protrombīna kompleksa koncentrātu (PKK) vai rekombinantā VIIa faktora ievadīšanu. Eliquis

14

farmakodinamiskās iedarbības pārtraukšana, par ko liecināja izmaiņas trombīna veidošanās testā, parādijās infūzijas beigās un sasniedza sākuma vērtību 4 stundās pēc 4-faktoru PKK 30 minūšu infūzijas sākšanas veseliem subjektiem. Tomēr nav klīniskas pieredzes par 4-faktoru PKK līdzekļu lietošanu, lai apturētu asiņošanu indivīdiem, kas ir saņēmuši Eliquis. Šobrīd nav pieredzes par rekombinantā VIIa faktora lietošanu personām, kas saņem apiksabānu. Atkarībā no asiņošanas samazināšanās var apsvērt atkārtotu rekombinantā VIIa faktora ievadīšanu un devas titrēšanu.
Atkarībā no eksperta pieejamības lokāli, masīvas asiņošanas gadījumā nepieciešama koagulācijas eksperta konsultācija.
Nozīmējot iekšķīgi vienreizēju 5 mg apiksabāna devu pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, hemodialīze samazināja apiksabāna AUC par 14 %. Tāpēc maz ticams, ka hemodialīze var kļūt par efektīvu apiksabāna pārdozēšanas ārstēšanas līdzekli.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiski līdzekļi, tiešie Xa faktora inhibitori, ATĶ kods: B01AF02
Darbības mehānisms Apiksabāns ir spēcīgs, iekšķīgi lietojams, atgriezenisks, tiešs un izteikti selektīvs Xa faktora inhibitors. Asins recēšanas mazināšanai tam nav nepieciešams antitrombīns III. Apiksabāns inhibē brīvo un pie tromba piesaistīto Xa faktoru un protrombināzi. Apiksabāns tieši neietekmē trombocītu agregāciju, bet tā tiek ietekmēta netieši, kavējot trombīna veidošanos. Inhibējot Xa faktoru, apiksabāns kavē trombīna veidošanos un trombu attīstību. Apiksabāna preklīniskajos pētījumos, dzīvnieku modeļiem lietojot devas, pie kurām saglabājās hemostāze, tika konstatēta asins reci mazinoša iedarbība, novēršot arteriālu un venozu trombozi.
Farmakodinamiskā iedarbība Apiksabāna farmakodinamiskā iedarbība atbilst tā darbības mehānismam (FXa inhibīcijai). Apiksabāna izraisītās FXa inhibīcijas dēļ pieaug asinsreces testu rezultāti, piemēram, protrombīna laiks (PT), INR un aktivētā parciālā tromboplastīna laiks (aPTT). Lietojot plānoto terapeitisko devu, izmaiņas šajos asinsreces testos ir nelielas un tām raksturīga izteikta variabilitāte. Šos testus nav ieteicams izmantot apiksabāna farmakodinamiskās iedarbības novērtēšanai. Trombīna veidošanās testā apiksabāns samazināja endogēno trombīna potenciālu – trombīna veidošanās rādītāju cilvēka plazmā.
Apiksabānam konstatēta arī anti-FXa aktivitāte, par ko liecina Xa faktora enzīma aktivitātes samazināšanās, daudzos komerciālos anti-FXa komplektos, tomēr rezultāti komplektiem atšķiras. Klīnisko pētījumu dati pieejami tikai Rotachrom® heparīna hromogēnai analīzei. Anti-FXa aktivitātei piemīt ļoti tieša saistība ar apiksabāna koncentrāciju plazmā – tai novēro maksimumu laikā, kad apiksabāns sasniedz maksimālo koncentrāciju plazmā. Saistība starp apiksabāna koncentrāciju plazmā un anti-FXa aktivitāti ir apmēram lineāra plašam apiksabāna devas diapazonam.
3. tabulā redzama sagaidāmā iedarbība uz stāvokļa stabilitāti un anti-Xa faktora aktivitāte katrā indikācijā. Pacientiem, kas apiksabānu lietoja VTE profilaksei pēc gūžas vai ceļa endoprotezēšanas operācijas, rezultātu svārstības no augstākā līdz zemākajam līmenim bija mazāk kā 1,6 reizes. Pacientiem ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu, kuri apiksabānu lietoja insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei, rezultāti norāda, ka svārstības no augstākā līdz zemākajam līmenim bija mazāk kā 1,7 reizes. Pacientiem, kuri apiksabānu lietoja DVT un PE ārstēšanai vai recidivējoša DVT un PE profilaksei, rezultāti norāda, ka svārstības no augstākā līdz zemākajam līmenim bija mazāk kā 2,2 reizes.
15

3. tabula. Sagaidāmā apiksabāna iedarbība uz stāvokļa stabilitāti un anti-Xa aktivitāte

Apix. Cmax (ng/ml)

Apix. Cmin (ng/ml)

Apix. anti-Xa aktivitāte maks.
(SV/ml)

Apix. anti-Xa aktivitāte min.
(SV/ml)

Mediāna [5.; 95. procentīle]

VTE profilakse: gūžas vai ceļa plānveida endoprotezēšanas operācija

2,5 mg divas reizes dienā

77 [41; 146]

51 [23; 109]

1,3 [0,67; 2,4]

0,84 [0,37; 1,8]

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse: NVPM

2,5 mg divas reizes 123 [69; 221] dienā*

79 [34; 162]

1,8 [1,0; 3,3]

1,2 [0,51; 2,4]

5 mg divas reizes dienā

171 [91; 321]

103 [41; 230]

2,6 [1,4; 4,8]

1,5 [0,61; 3,4]

DVT un PE terapija, DVT un PE recidīvu profilakse (VTEt)

2,5 mg divas reizes dienā

67 [30; 153]

32 [11; 90]

1,0 [0,46; 2,5]

0,49 [0,17; 1,4]

5 mg divas reizes dienā

132 [59; 302]

63 [22; 177]

2,1 [0,91; 5,2]

1,0 [0,33; 2,9]

10 mg divas reizes 251 [111; 572] dienā

120 [41; 335]

4,2 [1,8; 10,8]

1,9 [0,64; 5,8]

* Populācija ar pielāgotu devu pēc 2 no 3 devu samazināšanas kritērijiem ARISTOTLE pētījumā.

Lai gan apiksabāna terapijas laikā nav nepieciešama regulāra zāļu iedarbības kontrole, kalibrēta kvantitatīva anti-Xa faktora analīze var būt noderīga atsevišķos gadījumos, kad informācija par apiksabāna iedarbību var palīdzēt lēmumu pieņemšanā, piem., pārdozēšanas un ārkārtas situācijās.

Klīniskā efektivitāte un drošums

VTE profilakse (VTEp): gūžas vai ceļa locītavas plānveida endoprotezēšanas operācija Apiksabāna klīniskā programma tika veidota, lai pierādītu apiksabāna efektivitāti un drošumu VTE profilaksē plašam pieaugušu pacientu lokam, kam tiek veikta plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšana. Divos pivotālos, dubultmaskētos daudznacionālos pētījumos kopumā tika randomizēti 8 464 pacienti, un tika salīdzināta iekšķīga 2,5 mg apiksabāna lietošana divas reizes dienā (4 236 pacienti) ar 40 mg enoksaparīna lietošanu vienu reizi dienā (4 228 pacienti). No visiem pacientiem 1 262 pacienti (618 apiksabāna grupā) bija 75 gadus veci vai vecāki, 1 004 pacienti (499 apiksabāna grupā) bija ar mazu ķermeņa masu (≤ 60 kg), 1 495 pacienti (743 apiksabāna grupā) ar ĶMI ≥ 33 kg/m2 un 415 pacienti (203 apiksabāna grupā) ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem.

ADVANCE-3 pētījumā tika iekļauti 5 407 pacienti, kam tika veikta plānveida gūžas locītavas endoprotezēšanas operācija un ADVANCE-2 pētījumā tika iekļauti 3 057 pacienti, kam tika veikta plānveida ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija. Personas saņēma vai nu 2,5 mg apiksabāna iekšķīgi divas reizes dienā (po bid), vai arī 40 mg enoksaparīna subkutāni vienu reizi dienā (sc od). Pirmā apiksabāna deva tika lietota 12 līdz 24 stundas pēc operācijas, bet enoksaparīna terapija tika uzsākta 9 līdz 15 stundas pirms operācijas. Gan apiksabānu, gan enoksaparīnu lietoja 32-38 dienas ADVANCE-3 pētījumā un 10-14 dienas ADVANCE-2 pētījumā.

Pamatojoties uz pacientu slimību vēsturi, ADVANCE-3 un ADVANCE-2 pacientu populācijā (8 464 pacienti) 46% slimoja ar hipertensiju, 10% ar hiperlipidēmiju, 9% ar diabētu un 8% ar koronāro artēriju slimību.

16

Apiksabāns salīdzinājumā ar enoksaparīnu uzrādīja statistiski pārākus rezultātus, samazinot primārā mērķa kritērija – visu VTE izraisītu/jebkādas etioloģijas nāves gadījumu saliktā kritērija, sastopamības biežumu, kā arī lielā VTE mērķa kritērija – proksimālas DVT, neletālas PE un VTE izraisītu nāves gadījumu saliktā kritērija, sastopamības biežumu gan plānveida gūžas locītavas endoprotezēšanas grupā, gan plānveida ceļa locītavas endoprotezēšanas grupā (skatīt 4. tabulu).

4. tabula. Efektivitātes rezultāti pivotālajos III fāzes pētījumos

Pētījums

ADVANCE-3 (gūža)

ADVANCE-2 (celis)

Pētījuma zāles

Apiksabāns Enoksaparīns p vērtīb Apiksabāns Enoksaparīns p vērtīb

Deva

2,5 mg po

40 mg sc

a

2,5 mg po

40 mg sc

a

Ārstēšanas ilgums

divas reizes vienu reizi

divas reizes vienu reizi

dienā

dienā

dienā

dienā

35 ± 3 dienas 35 ± 3 dienas

12 ± 2 dienas 12 ± 2 dienas

Kopējais VTE izraisītu/jebkādas etioloģijas nāves gadījumu skaits

Notikumu/personu 27/1949

74/1917

147/976

243/997

skaits Notikumu attiecība Relatīvais risks

1,39% 0,36

3,86%

< 0,00 01

15,06% 0,62

24,37%

<0,000 1

95% TI

(0,22, 0,54)

(0,51, 0,74)

Plaša VTE

Notikumu/personu 10/2199

25/2195

13/1195

26/1199

skaits

Notikumu attiecība

0,45%

1,14% 0,0107 1,09%

2,17% 0,0373

Relatīvais risks

0,40

0,50

95% TI

(0,15, 0,80)

(0,26, 0,97)

Pacientiem, kas ārstēšanā saņēma 2,5 mg apiksabāna, novēroja līdzīgu drošuma mērķa kritēriju – masīvas asiņošanas, masīvas un klīniski nozīmīga nemasīvas asiņošanas (KNNMA) saliktā kritērija un visa veida asiņošanas, sastopamības biežumu kā pacientiem, kas ārstēšanā saņēma 40 mg enoksaparīna (skatīt 5. tabulu). Visi asiņošanas kritēriji ietvēra ķirurģiskās vietas asiņošanu.

5. tabula. Asiņošanas rezultāti pivotālos III fāzes pētījumos*

ADVANCE-3

ADVANCE-2

Apiksabāns Enoksaparīns Apiksabāns Enoksaparīns

2,5 mg po

40 mg sc

2,5 mg po

40 mg sc

divas reizes vienu reizi divas reizes vienu reizi

dienā

dienā

dienā

dienā

35 ± 3 dienas 35 ± 3 dienas 12 ± 2 dienas 12 ± 2 dienas

Visi ārstētie

n = 2673

Ārstēšanas periods 1

n = 2659

n = 1501

n = 1508

Masīva

22 (0,8%) 18 (0,7%)

9 (0,6%)

14 (0,9%)

Letāla

0

0

0

0

Masīva +

129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%)

72 (4,8%)

KNNMA

Visi

313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%)

Pēcoperācijas ārstēšanas periods 2

126 (8,4%)

Masīva

9 (0,3%)

11 (0,4%)

4 (0,3%)

9 (0,6%)

Letāla

0

0

0

0

Masīva +

96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%)

56 (3,7%)

KNNMA

Visi

261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%)

103 (6,8%)

* Visi asiņošanas kritēriji ietvēra ķirurģiskās vietas asiņošanu 1 Ietver notikumus, kas novēroti pēc pirmās enoksaparīna devas (pirms operācijas) 2 Ietver notikumus, kas novēroti pēc pirmās apiksabāna devas (pēc operācijas)

17

II un III fāzes pētījumos plānveida gūžas un ceļa protezēšanas operāciju gadījumā blakusparādību – asiņošanas, anēmijas un transamināžu noviržu (piemēram, AlAT līmeņa) – kopējā sastopamība pacientiem, kuri lietoja apiksabānu, skaitliski bija mazāka nekā enoksaparīna lietošanas gadījumā.

Ceļa locītavas endoprotezēšanas pētījumā ārstēšanas perioda laikā apiksabāna grupā diagnosticēja 4 PE gadījumus salīdzinājumā ar 0 gadījumiem enoksaparīna grupā. Šo lielāko PE skaitu nevar izskaidrot.

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pieaugušiem pacientiem ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu (NVPM) Klīniskajā programmā (ARISTOTLE: apiksabāns vs varfarīns, AVERROES: apiksabāns vs ASS) pavisam randomizēti 23 799 pacienti, no tiem 11 927 tika randomizēti apiksabāna saņemšanai. Programma tika veidota, lai pierādītu apiksabāna efektivitāti un drošumu insulta un sistēmiskas embolijas profilaksē pacientiem ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu (NVPM) un vienu vai vairākiem papildu riska faktoriem, proti:  iepriekš pārciests insults vai tranzitora išēmiska lēkme (TIL),  vecums  75 gadi,  hipertensija,  cukura diabēts,  simptomātiska sirds mazspēja ( II klase pēc NYHA klasifikācijas).

ARISTOTLE PĒTĪJUMS ARISTOTLE pētījumā pavisam randomizēts 18 201 pacients dubultmaskētai terapijai ar apiksabānu 5 mg divas reizes dienā (vai 2,5 mg divas reizes dienā atsevišķai pacientu grupai [4,7%]; skatīt 4.2. apakšpunktu) vai varfarīnu (INR mērķlielums robežās 2,0-3,0); pacienti pētījuma medikamentu saņēma vismaz 20 mēnešus. Vidējais vecums bija 69,1 gads, vidējais CHADS2 skalas rādītājs bija 2,1, un 18,9% pacientu bija pārcietuši insultu vai TIL.

Šai pētījumā apiksabāns, vērtējot pēc primārā mērķa kritērija, proti, insulta (hemorāģiska vai išēmiska) un sistēmiskas embolijas novēršanas (skatīt 6. tabulā), bija statistiski nozīmīgi pārāks pār varfarīnu.

6. tabula. Efektivitātes rādītāji pacientiem ar priekškambaru mirgošanu ARISTOTLE pētījumā

Apiksabāns Varfarīns Riska attiecība

N=9120 N=9081

(95% TI) p vērtība

n (%/gadi) n (%/gadi)

Insults vai sistēmiska embolija 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114

Insults

išēmisks vai nenorādīts 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)

hemorāģisks

40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)

Sistēmiska embolija

15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

Pacientiem, kas bija randomizēti varfarīna grupā, procentuālais laiks terapeitiskajās robežās (TTR-time in therapeutic range) (INR 2-3) vidēji bija 66%.

Apiksabāna ietekmē insulta un sistēmiskas embolijas gadījumu skaita samazinājums bija lielāks, salīdzinot ar varfarīnu, visos TTR centra līmeņos; attiecībā pret centrālo lielumu augstākajā TTR kvartilē apiksabāna vs varfarīna riska attiecība bija 0,73 (95% TI; 0,38, 1,40).

Galvenie sekundārie mērķa kritēriji – masīva asiņošana un visu iemeslu izraisītas nāves – pārbaudīti, izmantojot iepriekš noteiktu hierarhisku testēšanas stratēģiju, lai pētījumā kontrolētu kopējo I tipa kļūdu. Statistiski nozīmīgs pārākums konstatēts arī attiecībā uz galvenajiem sekundārajiem mērķa kritērijiem – masīvas asiņošanas un visu iemeslu izraisītas nāves gadījumiem (skatīt 7. tabulā), Uzlabojot INR monitorēšanu, apiksabāna pārākums pār varfarīnu visu iemeslu izraisītu nāves gadījumu ziņā samazinājās.

18

7. tabula. Sekundārie mērķa kritēriji pacientiem ar priekškambaru mirgošanu ARISTOTLE pētījumā

Apiksabāns

Varfarīns

Riska attiecība p vērtība

N = 9088

N = 9052

(95% TI)

n (%/gadi)

n (%/gadi)

Asiņošana

Masīva*

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,6; 0,80) < 0,0001

letāla intrakraniāla Masīva + KNNMA Kopā

10 (0,06) 52 (0,33) 613 (4,07)
2356 (18,1)

37 (0,24) 122 (0,80) 877 (6,01)
3060 (25,8)

0,68 (0,61; 0,75) 0,71 (0,68; 0,75)

< 0,0001 < 0,0001

Pārējie mērķa kritēriji

Visu iemeslu nāves

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80; 1,00) 0,0465

Miokarda infarkts

90 (0,53)

102 (0,61)

0,88 (0,66; 1,17)

*Masīva asiņošana definēta pēc Starptautiskās Trombozes un hemostāzes biedrības (ISTH –

International Society on Thrombosis and Haemostasis) kritērijiem.

Blakusparādību dēļ no ARISTOTLE pētījuma izstājās 1,8% apiksabāna grupas pacientu un 2,6% varfarīna grupas pacientu.

Efektivitātes rezultāti iepriekš noteiktās apakšgrupās, kas izvēlētas pēc CHADS2 rādītāja, vecuma, ķermeņa masas, dzimuma, nieru funkcijas, insulta vai TIL anamnēzē un diabēta, atbilda primārajiem efektivitātes rezultātiem pētījuma kopējā populācijā.

Pēc ISTH kritērijiem masīvas gastrointestinālas asiņošanas (ieskaitot kuņģa-zarnu trakta augšējās daļas, apakšējās daļas un taisnās zarnas asiņošanu) incidence apiksabāna grupā bija 0,76%/gadā un varfarīna grupā – 0,86%/gadā.

Masīvas asiņošanas rezultāti iepriekš noteiktās apakšgrupās, kas izvēlētas pēc CHADS2 rādītāja, vecuma, ķermeņa masas, dzimuma, nieru funkcijas, insulta vai TIL anamnēzē un diabēta, atbilda rezultātiem pētījuma kopējā populācijā.

AVERROES PĒTĪJUMS AVERROES pētījumā randomizēti 5598, pēc pētnieka uzskata, KVA terapijai nepiemēroti pacienti, lai saņemtu vai nu 5 mg apiksabāna divas reizes dienā (vai 2,5 mg divas reizes dienā noteiktiem pacientiem [6,4%]; skatīt 4.2. apakšpunktu), vai ASS. ASS tika lietota pētnieka parakstītā devā pa 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) vai 324 mg (6,6%) vienu reizi dienā. Pacienti saņēma pētījuma zāles vidēji 14 mēnešus. Pacientu vidējais vecums bija 69,9 gadi, vidējais CHADS2 rādītājs bija 2,0, un 13,6% pacientu bija iepriekš pārcietuši insultu vai TIL.

Biežākie iemesli nepiemērotībai KVA terapijai AVERROES pētījumā bija šādi: nav/maz ticama iespēja iegūt INR paraugu vajadzīgajos laika intervālos (42,6%), pacienta atteikšanās ārstēties ar KVA (37,4%), CHADS2 rādītājs = 1 un ārsts neiesaka KVA (21,3%), nevar paļauties, ka pacients ievēros KVA zāļu lietošanas instrukciju (15,0%), un grūtības/sagaidāmas grūtības kontaktēties ar pacientu, ja būtu nepieciešama steidzama devas maiņa (11,7%).

Pēc neatkarīgās Datu monitorēšanas komitejas ieteikuma, AVERROES pētījums slēgts priekšlaikus, jo bija skaidri pierādīta insulta un sistēmiskas embolijas gadījumu skaita samazināšanās ar pieņemamu drošuma profilu.

No AVERROES pētījuma blakusparādību dēļ izstājās 1,5% apiksabāna grupas pacientu un 1,3% ASS grupas pacientu.

19

Pētījumā apiksabāns salīdzinājumā ar ASS bija statistiski nozīmīgi pārāks primārā mērķa kritērija – insulta (hemorāģiska, išēmiska vai nenorādīta) vai sistēmiskas embolijas – novēršanā (skatīt 8. tabulā).

8. tabula. Galvenie efektivitātes galarezultāti pacientiem ar priekškambaru mirgošanu AVERROES pētījumā

Apksabāns

ASS

Riska attiecība

N = 2807

N = 2791

(95% TI)

p vērtība

n (%/gadi) n (%/gadi)

Insults vai sistēmiska embolija* Insults išēmisks vai nenorādīts hemorāģisks Sistēmiska embolija
Insults, sistēmiska embolija, MI vai vaskulāra nāve*†
Miokarda infarkts Vaskulāra nāve Visu iemeslu nāve†

51 (1,62)
43 (1,37) 6 (0,19) 2 (0,06) 132 (4,21)
24 (0,76) 84 (2,65) 111 (3,51)

113 (3,63)
97 (3,11) 9 (0,28) 13 (0,41) 197 (6,35)
28 (0,89) 96 (3,03) 140 (4,42)

0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001

0,44 (0,31; 0,63) 0,67 (0,24; 1,88) 0,15 (0,03; 0,68) 0,66 (0,53; 0,83)

0,003

0,86 (0,50; 1,48) 0,87 (0,65; 1,17) 0,79 (0,62; 1,02)

0,068

* Novērtēts ar secīgas testēšanas stratēģiju, lai kontrolētu kopējo I tipa kļūdu pētījumā. † Sekundārais mērķa kritērijs

Masīvas asiņošanas sastopamības ziņā nebija statistiski nozīmīgas atšķirības starp apiksabānu un ASS (skatīt 9. tabulā).

9. tabula. Asiņošanas gadījumi pacientiem ar priekškambaru mirgošanu AVERROES pētījumā

Apiksabāns

ASS

Riska attiecība p vērtība

N = 2798

N = 2780

(95% TI)

n(%/gadi)

n (%/gadi)

Masīva asiņošana*

45 (1,41)

29 (0,92)

1,54 (0,96; 2,45) 0,0716

Letāla, n

5 (0,16)

5 (0,16)

Intrakraniāla, n

11 (0,34)

11 (0,35)

Masīva + KNNMA†

140 (4,46)

101 (3,24)

1,38 (1,07; 1,78) 0,0144

Kopā

325 (10,85)

250 (8,32)

1,30 (1,10; 1,53) 0,0017

*Masīva asiņošana definēta pēc Starptautiskās Trombozes un hemostāzes biedrības (ISTH) kritērijiem. † Klīniski nozīmīga nemasīva asiņošana

Pacienti, kuriem paredzēta kardioversija Atklātā daudzcentru pētījumā EMANATE tika iekļauti 1500 pacienti, kuri iepriekš nebija saņēmuši perorālu antikoagulantu terapiju vai to saņēma mazāk nekā pirms 48 stundām un kuriem bija ieplānota kardioversija NVPM ārstēšanai. Pacienti ar attiecību 1:1 tika randomizēti apiksabāna vai heparīna un/vai VKA saņemšanai, lai novērstu kardiovaskulārus notikumus. Pacientiem, kuriem kardioversiju bija nepieciešams veikt ātrāk, elektriska un/vai farmakoloģiska kardioversija tika veikta pēc vismaz 5 divas reizes dienā lietotām apiksabāna 5 mg devām (vai noteiktiem pacientiem – 2,5 mg divas reizes dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu)) vai vismaz 2 stundas pēc 10 mg piesātinošās devas (vai noteiktiem pacientiem –5 mg divas reizes dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu)). 342 apiksabāna grupas pacienti saņēma piesātinošo devu (331 pacients saņēma 10 mg devu, un 11 pacienti saņēma 5 mg devu).

Apiksabāna grupā (n = 753) nekonstatēja nevienu insulta notikumu (0%), savukārt heparīna un/vai VKA grupā (n = 747; RR 0,00; 95% TI 0,00; 0,64) tika konstatēti 6 (0,80%) insulta notikumi. Apiksabāna grupā jebkura iemesla izraisīta nāve tika konstatēta 2 pacientiem (0,27%), savukārt heparīna un/vai VKA grupā – 1 pacientam (0,13%). Netika ziņots par sistēmiskas embolijas notikumiem.

20

Masīvas asiņošanas un KNNMA notikumi apiksabāna grupā tika konstatēti attiecīgi 3 (0,41%) un 11 (1,50%) pacientiem, salīdzinot ar 6 (0,83%) un 13 (1,80%) pacientiem heparīna un/vai VKA grupā.

Šī ievirzes pētījuma rezultāti apliecina līdzvērtīgu iedarbību un drošumu apiksabāna un heparīna un/vai VKA terapijas grupās attiecībā uz kardioversiju.

DVT un PE terapija, DVT un PE recidīvu profilakse (VTEt) Klīniskā programma (pētījums AMPLIFY – apiksabāna salīdzināšanai ar enoksaparīnu/varfarīnu un AMPLIFY-EXT – apiksabāna salīdzināšanai ar placebo) bija izveidota tā, lai pierādītu apiksabāna efektivitāti un drošumu, ārstējot DVT un/vai PE (pētījumā AMPLIFY), kā arī lietojot ilgākai profilaktiskai DVT un/vai PE recidīvu terapijai pēc tam, kad pabeigta 6–12 mēnešus ilga DVT un/vai PE ārstēšana ar antikoagulantiem (pētījumā AMPLIFY-EXT). Abi pētījumi bija randomizēti, ar paralēlām grupām, dubultmaskēti un starptautiski. Tajos bija iekļauti pacienti ar simptomātisku proksimālu DVT vai simptomātisku PE. Par visiem galvenajiem drošuma un efektivitātes mērķa kritērijiem tika saņemts neatkarīgas, pētījuma organizētājiem nepazīstamas komitejas viedoklis.

PĒTĪJUMS AMPLIFY Pētījumā AMPLIFY 5395 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar apiksabānu (perorāli pa 10 mg apiksabāna divas reizes dienā 7 dienas un vēlāk pa 5 mg apiksabāna divas reizes dienā 6 mēnešus) vai enoksaparīnu pa 1 mg/kg divas reizes dienā subkutāni vismaz 5 dienu garumā (līdz sasniedz INR ≥ 2) un varfarīnu (līdz sasniedz mērķa INR 2,0–3,0) perorāli 6 mēnešu garumā.

Dalībnieku vidējais vecums bija 56,9 gadi, un 89,8% randomizēto pacientu bija neprovocēti VTE gadījumi.

Varfarīna lietošanai randomizētiem pacientiem vidējais laiks, kurā tie atradās terapeitiskajā diapazonā (INR 2,0–3,0), procentuāli bija 60,9%. Apiksabāns samazināja simptomātisku VTE recidīvu gadījumu sastopamību un ar šādiem gadījumiem saistītu mirstību dažādos centrālā TTR diapazona līmeņos, un visaugstākajā TTR kvartilē attiecībā pret centru relatīvais risks salīdzinājumā ar enoksaparīnu/varfarīnu bija 0,79 (95% TI, 0,39–1,61).

Pētījuma laikā saskaņā ar vērtēšanas kritēriju (apstiprinātas recidivējošas simptomātiskas VTE – neletālas DVT vai neletālas PE, vai ar VTE saistītu nāves gadījumu sastopamības) analīzes apvienotajiem mērķa kritērijiem tika novērots, ka apiksabāns nav mazāk iedarbīgs par enoksaparīnu/varfarīnu (skatīt 10. tabulu).

10. tabula. Pētījumā AMPLIFY iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti Apiksabāns Enoksaparīns/varfarīns

N=2609

N=2635

n (%)

n (%)

VTE vai tās izraisīta nāve

59 (2,3)

71 (2,7)

DVT

20 (0,7)

33 (1,2)

PE

27 (1,0)

23 (0,9)

Ar VTE saistīta nāve 12 (0,4)

15 (0,6)

VTE vai jebkura iemesla izraisīta nāve

84 (3,2)

104 (4,0)

Ar VTE vai SAS saistīta nāve

61 (2,3)

77 (2,9)

VTE, ar VTE saistīta nāve vai masīva asiņošana

73 (2,8)

118 (4,5)

* Nebija mazāk iedarbīgs par enoksaparīnu/varfarīnu (p vērtība < 0,0001)

Relatīvais risks (95% TI)
0,84 (0,60; 1,18)*
0,82 (0,61; 1,08) 0,80 (0,57; 1,11) 0,62 (0,47; 0,83)

21

Apiksabāna VTE sākumterapijas efektivitāte visiem pacientiem, kuriem tika ārstēta PE (relatīvais risks 0,9; 95% TI, 0,5–1,6) vai DVT (relatīvais risks 0,8; 95% TI, 0,5–1,3), bija vienāda. Efektivitāte apakšgrupās, tostarp tajās, kas bija definētas pēc vecuma, dzimuma, ķermeņa masas indeksa (ĶMI), nieru darbības, PE indeksa, DVT radīto trombu lokalizācijas un heparīna lietošanas anamnēzē, kopumā bija vienāda.

Primārais drošumu raksturojošais vērtēšanas mērķa kritērijs bija masīvas asiņošanas sastopamība. Šajā pētījumā primārajā, ar drošumu saistītajā mērķa kritērijā apiksabāns bija statistiski pārāks par enoksaparīnu/varfarīnu (relatīvais risks 0,31; 95% TI, 0,17–0,55, p-vērtība < 0,0001) (skatīt 11. tabulu).

11. tabula. Pētījumā AMPLIFY iegūtie asiņošanas sastopamību raksturojošie rezultāti

Apiksabāns

Enoksaparīns/

Relatīvais risks

N=2676

varfarīns

(95% TI)

n (%)

N=2689

n (%)

Masīva asiņošana

15 (0,6)

49 (1,8)

0,31 (0,17; 0,55)

Masīva asiņošana + KNNMA

115 (4,3)

261 (9,7)

0,44 (0,36; 0,55)

Sīka asiņošana

313 (11,7)

505 (18,8)

0,62 (0,54; 0,70)

Visas formas

402 (15,0)

676 (25,1)

0,59 (0,53; 0,66)

Apiksabāna grupā apstiprināta masīva asiņošana un KNNMA formas asiņošana jebkurā organisma daļā parasti tika novērota retāk nekā enoksaparīna/varfarīna grupā. Masīva kuņģa-zarnu trakta asiņošana (saskaņā ar STHB klasifikāciju) tika novērota 6 (0,2%) ar apiksabānu ārstētiem pacientiem un 17 (0,6%) ar enoksaparīnu/varfarīnu ārstētiem pacientiem.
PĒTĪJUMS AMPLIFY-EXT Pētījumā AMPLIFY-EXT kopā piedalījās 2482 pacienti, kuriem bija pabeigta 6–12 mēnešus ilga sākumterapija ar antikoagulantiem. Šiem pacientiem tika randomizēti nozīmēta 12 mēnešus ilga ārstēšana ar 2,5 mg lielām apiksabāna devām divas reizes dienā, 5 mg lielām apiksabāna devām divas reizes dienā vai placebo lietošana. No šiem pacientiem 836 pacienti (33,7%) pirms iekļaušanas pētījumā AMPLIFY-EXT bija piedalījušies pētījumā AMPLIFY.

Dalībnieku vidējais vecums bija 56,7 gadi, un 91,7% randomizēto pacientu bija neprovocēti VTE gadījumi.

Šajā pētījumā abas apiksabāna devas bija statistiski pārākas par placebo primārajā mērķa kritērijā, kas bija definēts kā simptomātisku recidivējošu VTE – neletālu DVT vai neletālu PE, vai jebkura iemesla izraisītu nāves gadījumu skaits (skatīt 12. tabulu).

12. tabula. Pētījumā AMPLIFY-EXT iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti Apiksabāns Apiksabāns Placebo Relatīvais risks (95% TI)

2,5 mg

5,0 mg

Apix 2,5 mg Apix 5,0 mg

(N=840)

(N=813) (N=829) pret placebo pret placebo

n (%)

Recidivējoša VTE vai jebkura iemesla izraisīta nāve

19 (2,3)

14 (1,7)

77 (9,3)

0,24 (0,15; 0,40)¥

0,19 (0,11; 0,33)¥

DVT*

6 (0,7)

7 (0,9)

53 (6,4)

22

Apiksabāns Apiksabāns Placebo Relatīvais risks (95% TI)

2,5 mg

5,0 mg

Apix 2,5 mg Apix 5,0 mg

(N=840)

(N=813) (N=829) pret placebo pret placebo

n (%)

PE*

7 (0,8)

4 (0,5)

13 (1,6)

Jebkura iemesla izraisīta nāve

6 (0,7)

3 (0,4)

11 (1,3)

Recidivējoša VTE vai tās izraisīta nāve

14 (1,7)

14 (1,7)

73 (8,8)

0,19 (0,11; 0,33)

0,20 (0,11; 0,34)

Recidivējoša VTE vai ar SAS saistīta nāve
Neletāla DVT†

14 (1,7) 6 (0,7)

14 (1,7) 8 (1,0)

76 (9,2) 53 (6,4)

0,18 (0,10; 0,32)
0,11

0,19 (0,11; 0,33)
0,15

Neletāla PE†

8 (1,0)

4 (0,5)

15 (1,8)

(0,05; 0,26) 0,51

(0,07; 0,32) 0,27

(0,22; 1,21) (0,09; 0,80)

Ar VTE saistīta nāve

2 (0,2)

3 (0,4)

7 (0,8)

0,28

0,45

(0,06; 1,37) (0,12; 1,71)
¥ p-vērtība < 0,0001 * Par pacientiem, kuriem ir bijis vairāk nekā viens ar jebkuru vērtēšanas mērķa kritēriju saistīts gadījums, tika ziņots tikai par pirmo gadījumu (piemēram, ja dalībniekam ir bijusi gan DVT, gan PE, ir ziņots tikai par DVT) † Atsevišķiem dalībniekiem var būt bijis vairāk nekā viens gadījums, kas attiecas uz abiem klasifikācijas veidiem.

Apiksabāna efektivitāte saistībā ar VTE recidīvu profilaksi saglabājās visās apakšgrupās, arī tajās, kas definētas pēc vecuma, dzimuma, ĶMI un nieru darbības.

Primārais drošumu raksturojošais vērtēšanas mērķa kritērijs bija masīvas asiņošanas sastopamība ārstēšanas periodā. Pētījuma laikā masīvas asiņošanas sastopamība pēc abu apiksabāna devu lietošanas nebija statistiski nozīmīgi atšķirīga no tās, kas novērota pēc placebo lietošanas. Grupās, kurās divas reizes dienā tika lietotas 2,5 mg lielas apiksabāna devas vai placebo, netika novērota statistiski nozīmīga masīvas asiņošanas + KNNMA formas asiņošanas, sīkas vai jebkuras formas asiņošanas sastopamības atšķirība (skatīt 13. tabulu).

13. tabula. Pētījumā AMPLIFY-EXT iegūtie asiņošanas sastopamību raksturojošie rezultāti

Apiksabāns Apiksabāns Placebo

Relatīvais risks (95% TI)

2,5 mg

5,0 mg

Apix 2,5 mg

Apix 5,0 mg

(N=840)

(N=811)

(N=826)

pret placebo

pret placebo

n (%)

Masīva asiņošana

2 (0,2)

1 (0,1)

4 (0,5)

0,49 (0,09; 2,64)

0,25 (0,03; 2,24)

Masīva asiņošana + KNNMA

27 (3,2)

35 (4,3)

22 (2,7)

1,20 (0,69; 2,10)

1,62 (0,96; 2,73)

Sīka asiņošana

75 (8,9)

98 (12,1)

58 (7,0)

1,26 (0,91; 1,75)

1,70 (1,25; 2,31)

23

Visas formas

Apiksabāns Apiksabāns

2,5 mg

5,0 mg

(N=840)

(N=811)

n (%)

94 (11,2) 121 (14,9)

Placebo (N=826) 74 (9,0)

Relatīvais risks (95% TI)

Apix 2,5 mg

Apix 5,0 mg

pret placebo

pret placebo

1,24 (0,93; 1,65)

1,65 (1,26; 2,16)

Masīva kuņģa-zarnu trakta asiņošana (saskaņā ar STHB klasifikāciju) tika novērota 1 (0,1%) ar 5 mg divas reizes dienā lietotām apiksabāna devām ārstētam pacientam, nevienam ar 2,5 mg divas reizes dienā lietotām apiksabāna devām ārstētam pacientam un 1 (0,1%) placebo saņēmušam pacientam.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ELIQUIS vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar venozu un arteriālu emboliju un trombozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Absolūtā apiksabāna biopieejamība devām līdz 10 mg ir aptuveni 50%. Apiksabāns strauji uzsūcas un sasniedz maksimālo koncentrāciju (Cmax) 3 līdz 4 stundas pēc tabletes lietošanas. Lietojot devas līdz 10 mg kopā ar uzturu, netiek ietekmēta apiksabāna AUC vai Cmax. Apiksabānu var lietot neatkarīgi no ēdienreizes.
Lietojot iekšķīgi līdz 10 mg apiksabāna, novēro lineāru farmakokinētiku, kad devas palielināšana izraisa proporcionālu iedarbības pieaugumu. Lietojot devas, kas  25 mg, apiksabāna absorbciju samazina noārdīšanās un tam samazinās biopieejamība. Apiksabāna iedarbības rādītājiem piemīt neliela līdz vidēji izteikta variabilitāte gan vienas personas ietvaros, gan starp dažādām personām attiecīgi ~20% CV un ~30% CV.
Pēc 10 mg apiksabāna lietošanas iekšķīgi 2 sasmalcinātu 5 mg tablešu veidā un izšķīdinot tās 30 ml ūdens, iedarbība bija salīdzināma ar iedarbību pēc 2 veselu 5 mg tablešu iekšķīgas lietošanas. Pēc 10 mg apiksabāna lietošanas iekšķīgi 2 sasmalcinātu 5 mg tablešu veidā ar 30 g ābolu biezeņa Cmax un AUC bija attiecīgi par 21% un 16% zemāki, salīdzinot ar 2 veselu 5 mg tablešu lietošanu. Iedarbības samazinājums nav uzskatāms par klīniski nozīmīgu.
Pēc sasmalcinātas un 60 ml D5Ū izšķīdinātas 5 mg apiksabāna tabletes lietošanas caur nazogastrālo zondi iedarbība bija līdzīga iedarbībai, kas novērota citos klīniskajos pētījumos ar veseliem subjektiem, kuri iekšķīgi saņēma vienu 5 mg apiksabāna tabletes devu.
Ņemot vērā paredzamo devai proporcionālo apiksabāna farmakokinētisko profilu, veiktajos pētījumos gūtie biopieejamības rezultāti ir piemērojami mazākām apiksabāna devām.
Izkliede Cilvēkam ar plazmas olbaltumvielām saistās aptuveni 87% zāļu. Izkliedes tilpums (Vss) ir aptuveni 21 litrs.
Biotransformācija un eliminācija Apiksabāns tiek eliminēts, izmantojot vairākus ceļus. Pēc apiksabāna devas ievadīšanas cilvēkiem aptuveni 25% no devas izdalījās metabolītu veidā un tos pārsvarā konstatēja fēcēs. Renālā ekskrēcija veido aptuveni 27% no kopējā apiksabāna klīrensa. Klīniskajos un neklīniskajos pētījumos tika novērota arī attiecīgi izdalīšanās ar žulti un tieša ekskrēcija zarnu traktā.
Apiksabāna totālais klīrenss ir aptuveni 3,3 l/h un eliminācijas pusperiods – aptuveni 12 stundas.

24

O-demetilācija un hidroksilācija 3-oksipiperidinila daļā ir galvenās biotransformācijas vietas. Apiksabāna metabolismā piedalās galvenokārt CYP3A4/5 un nedaudz arī CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 un 2J2. Cilvēka plazmā galvenais ar zāļvielu saistītais komponents ir neizmainīts apiksabāns, cirkulācijā nav sastopami aktīvi metabolīti. Apiksabāns ir transportolbaltumvielu, P-gp un krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein – BCRP) substrāts.
Nieru darbības traucējumi Apiksabāna maksimālās koncentrācijas laikā nenovēroja ietekmi uz nieru funkciju. Novērtējot noteikto kreatinīna klīrensu, tika konstatēta samazinātas nieru funkcijas saistība ar palielinātu apiksabāna iedarbību. Personām ar viegliem (kreatinīna klīrenss 51-80 ml/min), vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss 30-50 ml/min) un smagiem (kreatinīna klīrenss 15-29 ml/min) nieru darbības traucējumiem apiksabāna plazmas koncentrācija (AUC) pieauga par attiecīgi 16%, 29% un 44% salīdzinājumā ar personām ar normālu kreatinīna klīrensu. Nieru darbības traucējumiem nav būtiskas ietekmes uz apiksabāna plazmas koncentrāciju un anti-FXa aktivitāti.
Pacientiem ar terminālu nieru slimību (TNS), lietojot vienreizēju apiksabāna 5 mg devu tūlīt pēc hemodialīzes, apiksabāna AUC palielinājās par 36 % salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru funkciju. Hemodialīze, kas uzsākta divas stundas pēc vienreizējas apiksabāna 5 mg devas lietošanas pacientiem ar terminālu nieru slimību (TNS), samazināja apiksabāna AUC par 14%, kas atbilda apiksabāna dialīzes klīrensam 18 ml/min. Tāpēc maz ticams, ka hemodialīze var kļūt par efektīvu apiksabāna pārdozēšanas ārstēšanas līdzekli.
Aknu darbības traucējumi Pētījumā, kurā tika salīdzinātas 8 personas ar viegliem aknu darbības traucējumiem – A grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas, punktu skaits 5 (n = 6) un punktu skaits 6 (n = 2) un 8 personas ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, B grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas, punktu skaits 7 (n = 6) un punktu skaits 8 (n = 2) ar 16 veselām kontroles personām, personām ar aknu darbības traucējumiem netika konstatētas vienreizējas 5 mg apiksabāna devas farmakokinētikas un farmakodinamikas izmaiņas. Izmaiņas anti-Xa faktora aktivitātē un INR bija līdzīgas veselām personām un personām ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem.
Gados vecāki pacienti Gados vecākiem pacientiem (vecākiem par 65 gadiem) novēro augstākas plazmas koncentrācijas nekā jaunākiem pacientiem – vidējās AUC vērtības ir aptuveni par 32% augstākas, bet Cmax neatšķiras.
Dzimums Apiksabāna iedarbība sievietēm bija apmēram par 18% lielāka nekā vīriešiem.
Etniskā piederība un rase Analizējot I fāzes pētījumu rezultātus, netika konstatētas būtiskas atšķirības apiksabāna farmakokinētikā baltās/kaukāziešu rases, aziātu un melnās/afroamerikāņu rases personām. Farmakokinētikas analīžu rezultāti pacientiem, kuri saņēma apiksabānu visumā atbilda šiem I fāzes pētījumu rezultātiem.
Ķermeņa masa Salīdzinot ar personām, kuru ķermeņa masa ir no 65 līdz 85 kg, personām ar ķermeņa masu > 120 kg novēro par aptuveni 30% mazāku apiksabāna iedarbību un personām ar ķermeņa masu < 50 kg – par aptuveni 30% lielāku iedarbību.
Farmakokinētikā/farmakodinamikā attiecība Pēc plaša apiksabāna devu diapazona (0,5 – 50 mg) lietošanas tika pētīta farmakokinētikas/farmakodinamikas (FK/FD) saistība starp apiksabāna plazmas koncentrāciju un vairākiem FD mērķa kritērijiem (anti-FXa aktivitāte, INR, PT, aPTT). Saistību starp apiksabāna plazmas koncentrāciju un anti-Xa faktora aktivitāti vislabāk raksturo lineārais modelis. Pacientiem novērotā FK/FD saistība atbilda veselām personām novērotajai saistībai.
25

5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Preklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti, fertilitāti un embrija-augļa attīstību, un juvenilo toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Nozīmīgākā iedarbība, kas tika novērota atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, bija saistīta ar apiksabāna farmakodinamisko iedarbību uz asins koagulācijas raksturlielumiem. Toksicitātes pētījumos tika atklāta neliela vai nekāda asiņošanas noslieces palielināšanās. Tomēr, tā kā to varētu izraisīt vājāka neklīnisko sugu jutība, salīdzinot ar cilvēkiem, šis rezultāts jāinterpretē uzmanīgi, ekstrapolējot to uz cilvēkiem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols: Bezūdens laktoze Mikrokristāliskā celuloze (E460) Nātrija kroskarmeloze Nātrija laurilsulfāts Magnija stearāts (E470b)
Apvalks: Laktozes monohidrāts Hipromeloze (E464) Titāna dioksīds (E171) Triacetīns (E1518) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija-PVH/PVdH blisteri. Kastītes ar 10, 20, 60, 168 un 200 apvalkotām tabletēm.
Alumīnija-PVH/PVdH perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā ar 60 x 1 apvalkotu tableti un 100 x 1 apvalkotu tableti.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
26

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/11/691/001 EU/1/11/691/002 EU/1/11/691/003 EU/1/11/691/004 EU/1/11/691/005 EU/1/11/691/013 EU/1/11/691/015 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2011. gada 18. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 14. janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
27

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Eliquis 5 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 5 mg apiksabāna (apixaban).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra 5 mg apvalkotā tablete satur 102,86 mg laktozes (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete). Rozā, ovālas tabletes ar iespiestu skaitli 894 vienā pusē un 5 – otrā pusē.
4. Klīniskā informācija
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pieaugušiem pacientiem ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu (NVPM) un vienu vai vairākiem riska faktoriem, tādiem, kā tranzitora išēmiska lēkme (TIL), vecums 75 gadi, hipertensija, cukura diabēts, simptomātiska sirds mazspēja ( II klase pēc NYHA klasifikācijas).
Dziļo vēnu trombozes (DVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana, kā arī recidivējošas DVT un PE profilakse pieaugušajiem (informāciju par hemodinamiski nestabiliem PE slimniekiem skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pacientiem ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu (NVPM) Apiksabāna ieteicamā deva ir 5 mg, ko lieto iekšķīgi divas reizes dienā.
Devas samazināšana Apiksabāna ieteicamo devu 2,5 mg lietošanai divas reizes dienā nozīmē pacientiem ar NVPM, kuriem ir vismaz divas no sekojošām pazīmēm: vecums  80 gadi, ķermeņa masa  60 kg vai kreatinīns serumā  1,5 mg/dl (133 mikromoli/l).
Terapija jāturpina ilgstoši.
DVT un PE terapija, DVT un PE recidīvu profilakse (VTEt) Akūtas DVT, kā arī PE ārstēšanai ieteicamā apiksabāna deva ir 10 mg perorāli divas reizes dienā pirmās 7 dienas un vēlāk 5 mg perorāli divas reizes dienā. Saskaņā ar pieejamajām ārstēšanas vadlīnijām īslaicīgu (vismaz 3 mēnešus ilgu) terapiju jāpamato ar pārejošiem riska faktoriem (piemēram, nesen bijusi operācija, trauma vai imobilizācija).
28

DVT un PE recidīvu profilaksei ieteicamā apiksabāna deva ir 2,5 mg perorāli divas reizes dienā. Ja indikācija ir DVT un PE recidīvu profilakse, tad zāļu lietošana pa 2,5 mg divas reizes dienā jāsāk pēc tam, kad ir pabeigta 6 mēnešus ilga ārstēšana ar apiksabānu (lietojot pa 5 mg divas reizes dienā) vai citu antikoagulantu (saskaņā ar 1. tabulā sniegtajiem norādījumiem; skatīt arī 5.1. apakšpunktu).

1. tabula DVT vai PE ārstēšana

Devu shēma

Maksimālā dienas deva

Pirmās 7 dienas pa 10 mg divas reizes 20 mg dienā

Vēlāk pa 5 mg divas reizes dienā

10 mg

DVT un/vai PE recidīvu profilakse 2,5 mg divas reizes dienā pēc tam, kad pabeigta 6 mēnešus ilga DVT vai PE ārstēšana

5 mg

Visas terapijas ilgums jānosaka individuāli, kad rūpīgi izvērtēta terapijas sniegtā ieguvuma un asiņošanas riska attiecība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izlaista deva Ja deva tiek izlaista, pacientam Eliquis jālieto nekavējoties, un pēc tam lietošana jāturpina divas reizes dienā, kā iepriekš.

Terapijas maiņa No parenterālas antikoagulantu ievadīšanas uz Eliquis (un otrādi) var pāriet nākamās plānotās devas laikā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Nav atļauta vienlaicīga šo zāļu lietošana.

Pāreja no K vitamīna antagonista (KVA) uz Eliquis Mainot pacienta terapiju no K vitamīna antagonista (KVA) uz Eliquis, jāpārtrauc varfarīna vai cita KVA lietošana un Eliquis jāsāk lietot tad, kad Starptautiskais standartizētais koeficients (INR international normalised ratio) ir < 2.

Pāreja no Eliquis uz KVA terapiju Mainot pacienta terapiju no Eliquis uz KVA, Eliquis jāturpina lietot vēl vismaz 2 dienas pēc KVA terapijas sākuma. Pēc 2 dienu ilgas Eliquis un KVA līdztekus terapijas pirms kārtējās Eliquis devas jānosaka INR. Vienlaicīga terapija ar Eliquis un KVA jāturpina, kamēr INR ir  2.

Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem jāpiemēro šādi ieteikumi:

- DVT vai PE ārstēšanai un DVT vai PE recidīvu profilaksei (VTEt) devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

- insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar NVPM un gados vecākiem pacientiem (≥ 80 gadus veciem pacientiem) vai pacientiem ar mazu ķermeņa masu (≤ 60 kg), kuriem kreatinīna līmenis serumā ir ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromoli/l), devas pielāgošana ir nepieciešama un ir aprakstīta iepriekš. Ja nav spēkā citi devas samazināšanas kritēriji (vecums, ķermeņa masa), devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrensu 15–29 ml/min) jāpiemēro šādi ieteikumi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu):

- DVT un PE ārstēšanai, kā arī DVT un PE (VTEt) recidīvu profilaksei apiksabāns jālieto piesardzīgi,

- insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar NVPM ir jāsaņem mazāka apiksabāna deva – pa 2,5 mg divas reizes dienā.

29

Par pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 15 ml/min vai pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, klīniskās pieredzes nav, tādēļ apiksabāns nav ieteicams (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Eliquis ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimībām, kas saistītas ar koagulopātiju un klīniski būtisku asiņošanas risku (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Zāles nav ieteicamas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Zāles jālieto piesardzīgi pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (A vai B grupa pēc Child Pugh klasifikācijas). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pacienti ar palielinātu aknu enzīmu alanīna aminotransferāzes (AlAT)/aspartāta aminotransferāzes (AsAT) > 2 x NAR vai kopējā bilirubīna ≥ 1,5 x NAR koncentrāciju tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Tādēļ Eliquis šai pacientu grupai jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Jāpārbauda aknu funkcionālie testi pirms tiek sākta terapija ar Eliquis.
Ķermeņa masa VTEt – deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). NVPM – devas pielāgošana nav nepieciešama, ja vien nav kritēriju devas samazināšanai (skatīt „Devas samazināšana” 4.2. apakšpunkta sākumā).
Dzimums Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti VTEt – deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). NVPM – devas pielāgošana nav nepieciešama, ja vien nav kritēriju devas samazināšanai (skatīt „Devas samazināšana” 4.2. apakšpunkta sākumā).
Pacienti, kuriem paredzēta katetra ablācija (NVPM) Pacienti, saņemot katetra ablāciju, var turpināt lietot apiksabānu (skatīt 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Pacienti, kuriem paredzēta kardioversija Apiksabāna lietošanu var sākt vai turpināt nevalvulāras ātriju fibrilācijas (NVPM) pacientiem, kuriem var būt nepieciešama kardioversija.
Pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši antikoagulantu terapiju, pirms kardioversijas ir jāapsver kreisā priekškambara tromba iespējamības izslēgšana, izmantojot attēldiagnostikas metodes (piemēram, transezofagālo ehokardiogrāfiju (TEE) vai skenēšanu ar datortomogrāfu (DT)) saskaņā ar medicīniskajām vadlīnijām.
Pacientiem, kuriem uzsāk ārstēšanu ar apiksabānu, pirms kardioversijas ir jāsaņem 5 mg divas reizes dienā vismaz 2,5 dienas (5 vienreizējas devas), lai nodrošinātu pietiekamu antikoagulāciju (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja pacients atbilst devas samazināšanas kritērijiem, devu režīms ir jāsamazina līdz 2,5 mg apiksabāna divas reizes dienā vismaz 2,5 dienas (5 vienreizējas devas) (skatīt iepriekš sadaļās Devas samazināšana un Nieru darbības traucējumi).
Ja kardioversija ir nepieciešama pirms 5 apiksabāna devu lietošanas, pacientam jāsaņem 10 mg piesātinošā deva un pēc tam pa 5 mg divas reizes dienā. Ja pacients atbilst devas samazināšanas kritērijiem (skatīt iepriekš Devas samazināšana un Nieru darbības traucējumi), devu lietošanas shēma jāsamazina līdz 5 mg piesātinošajai devai un turpmākai 2,5 mg devai divas reizes dienā. Piesātinošā deva ir jālieto vismaz 2 stundas pirms kardioversijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
30

Visiem pacientiem, kuriem paredzēta kardioversija, pirms kardioversijas jāpārliecinās, vai pacients ir lietojis apiksabānu, kā tika nozīmēts. Lēmums par ārstēšanas sākšanu vai turpināšanu jāpieņem, ievērojot pieejamās ārstēšanas vadlīnijas saistībā ar antikoagulantu terapiju pacientiem, kuriem paredzēta kardioversija.
Pediatriskā populācija Eliquis drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīti. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai Eliquis jānorij, uzdzerot ūdeni; zāles var lietot kopā ar ēdienu vai starp ēdienreizēm.
Pacientiem, kas nevar norīt veselas tabletes, Eliquis tabletes var sasmalcināt un izšķīdināt ūdenī vai 5% dekstrozes šķīduma ūdenī (D5Ū), vai ābolu sulā vai sajaukt ar ābolu biezeni, un nekavējoties lietot iekšķīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu). Cita alternatīva, Eliquis tabletes var sasmalcināt un izšķīdināt 60 ml ūdens vai D5Ū un nekavējoties ievadīt caur nazogastrālo zondi (skatīt 5.2. apakšpunktu). Sasmalcinātas Eliquis tabletes ūdenī, D5Ū, ābolu sulā un ābolu biezenī ir stabilas līdz 4 stundām.
4.3. Kontrindikācijas
 Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.  Akūta klīniski būtiska asiņošana.  Aknu slimība, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski būtisku asiņošanas risku (skatīt
5.2. apakšpunktu).  Bojājums vai stāvoklis, ja tas tiek uzskatīts par ar masīvas asiņošanas riska faktoru. Tas var būt
pašreizēja vai nesena gastrointestināla ulcerācija, malignas neoplazmas ar augstu asiņošanas risku, nesena cerebrāla vai spināla trauma, nesen veikta galvas smadzeņu, muguras smadzeņu vai acu operācija, nesen pārciesta intrakraniāla hemorāģija, diagnosticēta vai iespējama barības vada vēnu varikoze, arteriovenozas malformācijas, asinsvadu aneirismas vai izteiktas intraspinālas vai intracerebrālas asinsvadu patoloģijas.  Vienlaicīga terapija ar jebkādu citu antikoagulantu, piemēram, nefrakcionētu heparīnu (UFH unfractionated heparin), mazmolekulāriem heparīniem (enoksaparīnu, dalteparīnu u.c.), heparīna atvasinājumiem (fondaparinuksu u.c.), perorāliem antikoagulantiem (varfarīnu, rivaroksabānu, dabigatrānu u.c.), izņemot specifisku situāciju, kad tiek mainīta terapija uz vai no antikoagulanta (skatīt 4.2. apakšpunktu), kad UFH tiek ievadīts devās, kādas nepieciešamas centrāla venoza vai arteriāla katetra caurlaidības saglabāšanai, vai kad UFH tiek ievadīts ātriju fibrilācijas novēršanai paredzētās katetra ablācijas laikā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Asiņošanas risks Tāpat kā citu antikoagulantu lietošanas gadījumā, pacienti, kas lieto Eliquis, rūpīgi jānovēro, vai viņiem neparādās asiņošanas pazīmes. Zāles ieteicams lietot piesardzīgi situācijās, kad ir palielināts asiņošanas risks. Eliquis lietošana jāpārtrauc, ja sākas smaga asiņošana (skatīt 4.8. un 4.9. apakšpunktu).
Lai gan netiek prasīts apiksabāna terapijas laikā kontrolēt iedarbību, tomēr kalibrēts kvantitatīvs antiXa faktora tests var būt noderīgs īpašās situācijās, kad zināšanas par apiksabāna iedarbību var līdzēt pieņemt klīnisko lēmumu, piemēram, pārdozēšanas un neatliekamas operācijas gadījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar citiem hemostāzi ietekmējošiem medikamentiem Asiņošanas riska paaugstināšanās dēļ kontrindicēta vienlaicīga terapija ar jebkādiem citiem antikoagulantiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).
31

Eliquis lietošana kopā ar antiagregantiem paaugstina asiņošanas risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Jāievēro piesardzība, ja pacienti vienlaicīgi tiek ārstēti ar selektīviem serotonīna atpakaļsaistīšanas inhibitoriem (SSRI) vai serotonīna–norepinefrīna atpakaļsaistīšanas inhibitoriem (SNRI), vai nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPIL), tostarp acetilsalicilskābi.
Pēc operācijas nav ieteicams līdztekus Eliquis lietot citus trombocītu agregāciju kavējošus līdzekļus (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pacientiem ar priekškambaru mirgošanu un stāvokļiem, kuru dēļ nepieciešama mono vai duāla antitrombocitāra terapija, rūpīgi jāizvērtē potenciālais ieguvums un potenciālais risks, iekams šo terapiju kombinēt ar Eliquis.
Klīniskā pētījumā pacientiem ar priekškambaru mirgošanu ASS līdztekus lietošana palielināja apiksabāna izraisītas masīvas asiņošanas risku no 1,8% gadā līdz 3,4% gadā un varfarīna izraisītas asiņošanas risku – no 2,7% gadā līdz 4,6% gadā. Šajā klīniskajā pētījumā bija ierobežots (2,1%) duālas antitrombocitāras terapijas lietotāju skaits.
Klīniskā pētījumā ar augsta riska pacientiem pēc akūta koronārā sindroma, ko raksturoja multiplas kardiālas un nekardiālas blakusslimības, un kuri lietoja ASS vai ASS kombinācijā ar klopidogrēlu, ziņots par ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis – Starptautiskā Trombozes un hemostāzes biedrība) masīvas asiņošanas riska nozīmīgu pieaugumu apiksabāna ietekmē (5,13% gadā) salīdzinājumā ar placebo (2,04% gadā).
Trombolītiskie līdzekļi akūta išēmiska insulta terapijā Par trombolītisko līdzekļu lietošanu akūta išēmiska insulta pacientiem, kas saņēmuši apiksabānu, ir ļoti maz datu.
Pacienti ar sirds vārstuļu protēzēm Eliquis drošums un efektivitāte pacientiem ar sirds vārstuļu protēzēm ar vai bez priekškambaru mirgošanas nav pētīta. Tāpēc šiem pacientiem Eliquis lietošana nav ieteicama.
Pacienti ar antifosfolipīdu sindromu Tiešas darbības perorālie antikoagulanti (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), ieskaitot apiksabānu, nav ieteicami pacientiem, kuriem anamnēzē ir tromboze un kuriem ir diagnosticēts antifosfolipīdu sindroms. Īpaši pacientiem, kuri ir trīskārši pozitīvi (gan uz lupus antikoagulantiem, gan antikardiolipīna antivielām, gan arī uz anti-bēta-2-glikoproteīna I antivielām), ārstēšana ar DOAC var būt saistīta ar paaugstinātu recidivējošu trombozes gadījumu skaitu salīdzinājumā ar K vitamīna antagonistu terapiju.
Operācijas un invazīvas procedūras Eliquis lietošana jāpārtrauc vismaz 48 stundas pirms plānotas operācijas vai invazīvas procedūras, ja tā saistīta ar mērenu vai augstu asiņošanas risku. Tas attiecas uz operācijām un procedūrām, kuras saistās ar klīniski nozīmīgas asiņošanas varbūtību vai kuru gadījumos asiņošanas risks nav pieļaujams.
Eliquis lietošana jāpārtrauc vismaz 24 stundas pirms plānotās operācijas vai invazīvās procedūras, ja tā saistīta ar nelielu asiņošanas risku. Tas attiecas uz operācijām un procedūrām, kuru gadījumā sagaidāms, ka ikviena asiņošana, kas rastos, būs minimāla, tās lokalizācija nebūs kritiska un asiņošana būs viegli kontrolējama.
Ja operāciju vai invazīvo procedūru nav iespējams atlikt, jāveic atbilstoši piesardzības pasākumi, ņemot vērā paaugstināto asiņošanas risku. Asiņošanas risks jāsamēro ar iejaukšanās steidzamību.
32

Pēc invazīvās procedūras vai ķirurģiskās iejaukšanās cik vien drīz iespējams jāatsāk Eliquislietošana ar nosacījumu, ka to atļauj klīniskā situācija un ir nodrošināta adekvāta hemostāze (informāciju par kardioversiju skatīt 4.2. apakšpunktā).
Pacientiem, kuriem paredzēta katetra ablācija ātriju fibrilācijas novēršanai, Eliquis lietošana nav jāpārtrauc (skatīt 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Terapijas īslaicīga pārtraukšana Antikoagulantu, arī Eliquis terapijas pārtraukšana sakarā ar akūtu asiņošanu, plānotu operāciju vai invazīvu procedūru pacientiem paaugstina trombozes risku. No terapijas pārtraukumiem ir jāizvairās, un, ja kāda iemesla dēļ pretrecēšanas terapija ar Eliquis uz laiku jāpārtrauc, tā ir jāatsāk, cik drīz vien iespējams.
Hemodinamiski nestabili PE pacienti vai pacienti, kuriem nepieciešama trombolīze vai pulmonāla embolektomija Eliquis kā nefrakcionēta heparīna alternatīva nav ieteicams hemodinamiski nestabiliem pacientiem ar plaušu emboliju, vai kuri var saņemt trombolīzi vai pulmonālu embolektomiju, jo šādās situācijās apiksabāna drošums un efektivitāte nav noteikta.
Pacienti ar aktīvu vēzi Apiksabāna efektivitāte un drošums, lietojot DVT vai PE ārstēšanai vai DVT un PE recidīvu profilaksei (VTEt) pacientiem ar aktīvu vēzi, nav noteikts.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Ierobežoti klīniski dati liecina, ka pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15–29 ml/min) plazmā palielinās apiksabāna koncentrācija, kas var palielināt asiņošanas risku. DVT un PE ārstēšanai, kā arī DVT un PE recidīvu profilaksei (VTEt) pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem apiksabāns jālieto piesardzīgi (kreatinīna klīrenss 15–29 ml/min) (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar NVPM, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15–29 ml/min), kā arī gados vecākiem pacientiem (≥ 80 gadus veciem pacientiem) vai pacientiem mazu ķermeņa masu (≤ 60 kg), kam kreatinīna līmenis serumā ir ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromoli/l), ir jāsaņem mazāka apiksabāna deva – pa 2,5 mg divas reizes dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Par pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 15 ml/min vai pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, klīniskās pieredzes nav, tādēļ apiksabāns nav ieteicams (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Lielāks vecums var būt saistīts ar asiņošanas riska palielināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Eliquis kopā ar ASS gados vecākiem pacientiem arī jālieto piesardzīgi potenciāli palielinātā asiņošanas riska dēļ.
Ķermeņa masa Maza ķermeņa masa (< 60 kg), var palielināties asiņošanas risks (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Eliquis ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimībām, kas saistītas ar koagulopātiju un klīniski būtisku asiņošanas risku (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Zāles nav ieteicamas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Zāles jālieto piesardzīgi pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (A vai B grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
33

Pacienti ar paaugstinātu aknu enzīmu AlAT/AsAT līmeni > 2 x NAR vai kopējo bilirubīnu ≥ 1,5 x NAR tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Tāpēc Eliquis uzmanīgi lietojams šai pacientu grupai (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pirms Eliquis terapijas jāpārbauda aknu funkcionālie testi.
Mijiedarbība ar citohroma P450 3A4 (CYP3A4) un P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoriem Eliquis nav ieteicams lietot pacientiem, kas vienlaicīgi saņem ārstēšanu ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp inhibitoriem, piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (piem., ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu un posakonazolu) un HIV proteāžu inhibitoriem (piem., ritonavīru). Šīs zāles var palielināt apiksabāna iedarbību 2 reizes (skatīt 4.5. apakšpunktu) vai vairāk, ja ir papildu faktori, kas palielina apiksabāna iedarbību (piemēram, smagi nieru darbības traucējumi).
Mijiedarbība ar CYP3A4 un P-gp induktoriem Eliquis vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp induktoriem (piem., rifampicīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu vai asinszāli) var samazināt apiksabāna iedarbību par ~50%. Klīniskajā pētījumā pacientiem ar priekškambaru mirgošanu apiksabānu lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp induktoriem tika novērota samazināta efektivitāte un lielāks asiņošanas risks nekā lietojot apiksabānu vienu pašu.
Uz pacientiem, kuri vienlaikus tiek sistēmiski ārstēti ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp induktoriem, attiecas šādi ieteikumi (skatīt 4.5. apakšpunktu):
- insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar NVPM, kā arī DVT un PE recidīvu profilaksei apiksabāns jālieto piesardzīgi;
- apiksabāna lietošana DVT un PE ārstēšanai nav atļauta, jo var tikt ietekmēta efektivitāte.
Laboratoriskie rādītāji Izmaiņas asinsreces testos [piem., protrombīna laiks (PT), INR un aktivētā parciālā tromboplastīna laiks (aPTT)] notiek atbilstoši apiksabāna darbības mehānismam. Lietojot plānoto terapeitisko devu, izmaiņas šajos asinsreces testos ir nelielas un tām raksturīga izteikta dažādība (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Informācija par palīgvielām Eliquis satur laktozi. Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
CYP3A4 un P-gp inhibitori Vienlaicīga apiksabāna un ketokonazola (400 mg vienu reizi dienā) – spēcīga CYP3A4 un P-gp inhibitora  lietošana 2 reizes palielina vidējo apiksabāna AUC un 1,6 reizes palielina vidējo apiksabāna Cmax.
Eliquis lietošana nav ieteicama pacientiem, kas vienlaicīgi saņem sistēmisku terapiju ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp inhibitoriem, piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu un posakonazolu) un HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Paredzams, ka aktīvās vielas, kas nav ne CYP3A4, ne P-gp spēcīgi inhibitori (piemēram, diltiazēms, naproksēns, klaritromicīns, amiodarons, verapamils, hinidīns), apiksabāna koncentrāciju plazmā palielinās mazāk. Apiksabāna devas pielāgošana nav nepieciešama, ja tas tiek lietots vienlaicīgi ar līdzekļiem, kuri nav spēcīgi CYP3A4 un P-gp inhibitori. Piemēram, diltiazēms (360 mg vienu reizi dienā), tiek uzskatīts par vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru un vāju P-gp inhibitoru, un tas palielina vidējo apiksabāna AUC 1,4 reizes un Cmax 1,3 reizes. Naproksēns (vienreizēja 500 mg deva), kas ir P-gp inhibitors, bet nav CYP3A4 inhibitors, 1,5 reizes un 1,6 reizes palielina attiecīgi apiksabāna vidējo AUC un Cmax. Klaritromicīns (500 mg divas reizes dienā), kas ir P-gp inhibitors un spēcīgs CYP3A4 inhibitors, 1,6 reizes un 1,3 reizes palielina attiecīgi apiksabāna vidējo AUC un Cmax.
34

CYP3A4 un P-gp induktori Vienlaicīga apiksabāna un rifampicīna – spēcīga CYP3A4 un P-gp induktora, lietošana par aptuveni 54% un 42% samazināja attiecīgi vidējo apiksabāna AUC un Cmax. Apiksabāna vienlaicīga lietošana ar citiem spēcīgiem CYP3A4 un P-gp induktoriem (piem., fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu vai asinszāli) arī var samazināt apiksabāna koncentrāciju plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaicīgi, devas pielāgošana nav nepieciešama, tomēr apiksabāns jālieto piesardzīgi pacientiem, kuri vienlaikus tiek sistēmiski ārstēti ar spēcīgiem gan CYP3A4, gan P-gp inhibitoriem, kā arī insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar NVPM, kā arī DVT un PE recidīvu profilaksei. Pacientiem, kuri vienlaikus tiek sistēmiski ārstēti ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp induktoriem, DVT un PE ārstēšanai apiksabāns nav ieteicams, jo var tikt ietekmēta efektivitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Antikoagulanti, trombocītu agregācijas inhibitori, SSRI/SNRI un NSPIL Paaugstinātā asiņošanas riska dēļ jebkādu citu antikoagulantu vienlaikus lietošana ir kontrindicēta, izņemot specifiskos apstākļos, kad tiek nomainīta antikoagulanta terapija, kad UFH tiek ievadīts devās, kādas nepieciešamas centrāla venoza vai arteriāla katetra caurlaidības saglabāšanai, vai kad UFH tiek ievadīts ātriju fibrilācijas novēršanai paredzētās katetra ablācijas laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pēc enoksaparīna (vienreizēja 40 mg deva) un apiksabāna (vienreizēja 5 mg deva) kombinētas lietošanas novēroja aditīvu ietekmi uz anti-Xa faktora aktivitāti.
Vienlaicīgi lietojot apiksabānu un 325 mg ASS vienu reizi dienā, nenovēroja farmakokinētisku vai farmakodinamisku mijiedarbību.
I fāzes pētījumos, vienlaicīgi lietojot apiksabānu un klopidogrelu (75 mg vienu reizi dienā), apiksabānu kombinācijā ar 75 mg klopidogrela un 162 mg ASS vienu reizi dienā vai prasugrelu (pa 60 mg un vēlāk pa 10 mg vienu reizi dienā), netika konstatēts būtisks standarta asins tecēšanas laika pieaugums vai trombocītu agregācijas inhibīcijas pastiprināšanās salīdzinājumā ar antiagregantu lietošanu bez apiksabāna. Asinsreces testu (PT, INR un aPTT) pieaugums atbilda efektam, kādu rada apiksabāns, lietots viens pats.
Naproksēns (500 mg), kurš ir P-gp inhibitors, 1,5 reizes un 1,6 reizes palielināja attiecīgi apiksabāna vidējo AUC un Cmax. Atbilstošu asinsreces testu pieaugumu novēroja apiksabānam. Pēc vienlaicīgas apiksabāna un naproksēna lietošanas netika konstatētas ne izmaiņas arahidonskābes ierosinātajā trombocītu agregācijā, ko ietekmē naproksēns, ne arī klīniski būtisks asins tecēšanas laika pieaugums.
Neskatoties uz šo atradi, var būt indivīdi ar izteiktāku farmakodinamisko atbildes reakciju, ja vienlaicīgi ar apiksabānu tiek lietoti antiagreganti. Eliquis jālieto piesardzīgi, ja vienlaicīgi tiek lietoti SSRI/SNRI vai NSPIL (to skaitā acetilsalicilskābe), jo šīs zāles parasti palielina asiņošanas risku. Tika ziņots par nozīmīgi palielinātu asiņošanas risku, kad klīniskā pētījumā pacientiem ar akūtu koronāro sindromu tika lietota trīskārša kombinācija – apiksabāns, ASS un klopidogrels (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vienlaicīgi ar Eliquis neiesaka lietot zāles, kas var izraisīt nopietnu asiņošanu, piemēram, trombolītiskos līdzekļus, GPIIb/IIIa receptoru antagonistus, tienopiridīnus (piem., klopidogrelu), dipiridamolu, dekstrānu un sulfīnpirazonu.
Citas vienlaicīgi lietotas zāles Lietojot apiksabānu kopā ar atenololu vai famotidīnu, netika novērota klīniski būtiska farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība. Vienlaicīgi lietojot 10 mg apiksabāna un 100 mg atenolola, netika novērota klīniski būtiska ietekme uz apiksabāna farmakokinētiku. Pēc abu zāļu vienlaicīgas lietošanas apiksabāna vidējais AUC un Cmax bija par 15% un 18% zemāks, nekā monoterapijas gadījumā. Lietojot 10 mg apiksabāna kopā ar 40 mg famotidīna, nenovēroja ietekmi uz apiksabāna AUC vai Cmax.
35

Apiksabāna ietekme uz citām zālēm In vitro pētījumos ar apiksabānu pie koncentrācijām, kas bija būtiski augstākas nekā maksimālās koncentrācijas plazmā, pacientiem netika novērota inhibējoša ietekme uz CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 vai CYP3A4 (IC50 > 45 M) un tika novērota neliela inhibējoša ietekme uz CYP2C19 (IC50 > 20 M). Līdz koncentrācijai 20 M apiksabāns neinducēja CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4/5. Tādēļ nav paredzams, ka apiksabāns ietekmēs to vienlaicīgi lietoto zāļu klīrensu, kuras metabolizē šie enzīmi. Apiksabāns nav nozīmīgs P-gp inhibitors.
Veselām personām veiktajos pētījumos, kā aprakstīts turpmāk, apiksabāns būtiski neietekmēja digoksīna, naproksēna vai atenolola farmakokinētiku.
Digoksīns Vienlaicīga apiksabāna (20 mg vienu reizi dienā) un digoksīna (0,25 mg vienu reizi dienā), P-gp substrāta, lietošana neietekmēja digoksīna AUC un Cmax. Tādējādi apiksabāns neinhibē P-gp substrātu transportu.
Naproksēns Vienlaicīgi lietojot vienreizēju apiksabāna (10 mg) un naproksēna (500 mg), bieži izmantota NSPIL, devu, naproksēna AUC vai Cmax nemainījās.
Atenolols Vienlaicīgi lietojot vienreizēju apiksabāna (10 mg) un atenolola (100 mg), bieži izmantota beta blokatora, devu, atenolola farmakokinētika nemainījās.
Aktivētā ogle Aktivētās ogles lietošana samazina apiksabāna iedarbību (skatīt 4.9. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Dati par apiksabāna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti. Apiksabānu grūtniecības laikā lietot nav ieteicams.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai apiksabāns vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie dati dzīvniekiem liecina, ka apiksabāns izdalās pienā. Analizējot žurku pienu, tika konstatēta augsta zāļu koncentrācijas attiecība pienā un mātes plazmā (Cmax aptuveni 8, AUC aptuveni 30), iespējams, dēļ aktīvā zāļu transporta pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem un zīdaiņiem.
Jāpieņem lēmums, vai nu pārtraukt zīdīšanu, vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar apiksabānu.
Fertilitāte Pētījumos ar dzīvniekiem, kuros lietots apiksabāns, netika konstatēta ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Eliquis neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Apiksabāna lietošanas drošums ir vērtēts 4 III fāzes klīniskajos pētījumos, iesaistot vairāk nekā 15 000 pacientu – vairāk nekā 11 000 pacientu NVPM pētījumos un vairāk nekā 4000 pacientu
36

VTE ārstēšanas (VTEt) pētījumos. Šajos pētījumos vidējais kopējais zāļu lietošanas ilgums bija attiecīgi 1,7 gadi un 221 diena (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Biežas blakusparādības bija hemorāģijas, sasitumi, deguna asiņošana un hematomu rašanās (informāciju par nevēlamajām blakusparādībām pa indikācijām skatīt 2. tabulā).

NVPM pētījumos, kuru laikā apiksabāns tika salīdzināts ar varfarīnu vai acetilsalicilskābi, ar asiņošanu saistīto apiksabāna izraisīto nevēlamo blakusparādību kopējā sastopamība bija attiecīgi 24,3% un 9,6%. Pētījumā, kura laikā apiksabāns tika salīdzināts ar varfarīnu, pēc apiksabāna lietošanas novērotas plašas (saskaņā ar STHB klasifikāciju) kuņģa-zarnu trakta (arī KZT augšdaļas, un lejasdaļas, kā arī taisnās zarnas) asiņošanas sastopamība bija 0,76% gadā. Plašas intraokulāras asiņošanas (saskaņā ar STHB klasifikāciju) sastopamība pēc apiksabāna lietošanas bija 0,18% gadā.

VTEt pētījumos, kuru laikā apiksabāns tika salīdzināts ar enoksaparīnu/varfarīnu vai placebo, ar asiņošanu saistīto apiksabāna izraisīto nevēlamo blakusparādību kopējā sastopamība bija attiecīgi 15,6 un 13,3% (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā 2. tabulā apkopotas blakusparādības atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam šādās gradācijās: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem) NVPM un VTEt gadījumā.

2. tabula Orgānu sistēmu klase
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Anēmija Trombocitopēnija Imūnās sistēmas traucējumi

Insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pieaugušiem
pacientiem ar NVPM un vienu vai vairākiem riska faktoriem
(NVPM)
Bieži Retāk

Hipersensitivitāte, alerģiska tūska un anafilakse Nieze Nervu sistēmas traucējumi
†
Cerebrāla hemorāģija Acu bojājumi

Retāk Retāk Retāk

Hemorāģija acī (tajā skaitā konjunktīvas hemorāģijas) Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hemorāģija, hematoma

Bieži

Hipotensija (tajā skaitā procedurāla

Bieži

hipotensija)

Intraabdomināla hemorāģija

Retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Deguna asiņošana Asiņu spļaušana Elpceļu hemorāģija

Bieži Retāk Reti

DVT un PE terapija, DVT
un PE recidīvu profilakse (VTEt)
Bieži Bieži
Retāk Retāk*
Reti
Retāk
Bieži Retāk Nav zināms
Bieži Retāk Reti

37

Orgānu sistēmu klase Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pieaugušiem
pacientiem ar NVPM un vienu vai vairākiem riska faktoriem
(NVPM)

Slikta dūša Gastrointestināla hemorāģija Hemoroidāla hemorāģija Mutes hemorāģija Asiņaini izkārnījumi Taisnās zarnas hemorāģija, smaganu asiņošana Retroperitoneāla hemorāģija Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Aknu funkciju testu novirze no normas, aspartātaminotransferāzes koncentrācijas palielināšanās, sārmainās fosfatāzes koncentrācijas palielināšanās asinīs, bilirubīna koncentrācijas palielināšanās asinīs Gamma glutamiltransferāzes koncentrācijas palielināšanās Alanīnaminotransferāzes koncentrācijas palielināšanās Ādas un zemādas audu bojājumi Ādas izsitumi Alopēcija Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži Bieži Retāk Retāk Retāk Bieži Reti Retāk
Bieži Retāk
Retāk Retāk

Hemorāģija muskuļos

Reti

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Hematūrija Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži

Patoloģiska vagināla hemorāģija, uroģenitāla hemorāģija Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk

Ievadīšanas vietas asiņošana Izmeklējumi

Retāk

Pozitīvs tests uz slēptām asinīm

Retāk

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Sasitums

Bieži

Asiņošana pēc procedūras (tajā skaitā hematomas veidošanās pēc procedūras, brūces asiņošana, hematoma asinsvada punkcijas vietā un asiņošana katetra ievadīšanas vietā), izdalījumi no brūces, asiņošana incīzijas vietā (tajā skaitā hematoma incīzijas vietā), asiņošana operācijas laikā Traumatiska hemorāģija

Retāk Retāk

DVT un PE terapija, DVT
un PE recidīvu profilakse (VTEt)
Bieži Bieži Retāk Bieži Retāk Bieži Nav zināms Retāk
Bieži Bieži
Bieži Retāk Retāk Bieži Bieži
Retāk Retāk Bieži Retāk
Retāk

38

* CV185057 pētījumā (ilgtermiņa VTE profilakse) netika ziņots par ģeneralizētas niezes gadījumiem †
Termins “Cerebrāla hemorāģija” attiecas uz visa veida intrakraniālajām vai intraspinālajām hemorāģijām (piemēram, hemorāģisko insultu vai putamen, smadzenīšu, intraventrikulāro vai subdurālo hemorāģiju).
Tāpat kā lietojot jebkuru antikoagulantu, Eliquis lietošana var būt saistīta ar palielinātu slēptas vai atklātas asiņošanas risku no jebkuriem audiem vai orgāniem, kas var radīt posthemorāģisku anēmiju. Pazīmes, simptomi un smagums atšķirsies atkarībā no asiņošanas vietas un intensitātes vai apjoma (skatīt 4.4 un 5.1. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju
4.9. Pārdozēšana
Eliquis nav antidota. Apiksabāna pārdozēšana var palielināt asiņošanas risku. Hemorāģisku komplikāciju gadījumā ārstēšana jāpārtrauc un jāizmeklē asiņošanas iemesls. Jāapsver atbilstošas ārstēšanas uzsākšana, piem., ķirurģiska hemostāze vai svaigi saldētas plazmas transfūzija.
Kontrolētos klīniskajos pētījumos veselām personām 3 līdz 7 dienas iekšķīgi lietojot apiksabānu devās līdz 50 mg dienā (25 mg divas reizes dienā (bid) 7 dienas vai 50 mg vienu reizi dienā (od) 3 dienas) netika novērotas klīniski būtiskas blakusparādības.
Veseliem subjektiem aktivētās ogles lietošana 2 un 6 stundas pēc 20 mg lielas apiksabāna devas samazināja vidējo apiksabāna AUC attiecīgi par 50% un 27%, bet neietekmēja Cmax. Vidējais apiksabāna eliminācijas pusperiods samazinājās no 13,4 stundām, ieņemot apiksabānu vienu pašu, līdz 5,3 un 4,9 stundām, 2 un 6 stundas pēc apiksabāna lietojot aktivēto ogli. Tādējādi apiksabāna pārdozēšanas vai nejaušas ieņemšanas gadījumos var būt noderīga aktivētās ogles lietošana.
Ja, izmantojot iepriekš minētos paņēmienus, nav iespējams novērst dzīvībai bīstamu asiņošanu, var apsvērt protrombīna kompleksa koncentrātu (PKK) vai rekombinantā VIIa faktora ievadīšanu. Eliquis farmakodinamiskās iedarbības pārtraukšana, par ko liecināja izmaiņas trombīna veidošanās testā, parādījās infūzijas beigās un sasniedza sākuma vērtību 4 stundās pēc 4-faktoru PKK 30 minūšu infūzijas sākšanas veseliem subjektiem. Tomēr nav klīniskas pieredzes par 4-faktoru PKK līdzekļu lietošanu, lai apturētu asiņošanu indivīdiem, kas ir saņēmuši Eliquis. Šobrīd nav pieredzes par rekombinantā VIIa faktora lietošanu personām, kas saņem apiksabānu. Atkarībā no asiņošanas samazināšanās var apsvērt atkārtotu rekombinantā VIIa faktora ievadīšanu un devas titrēšanu.
Atkarībā no eksperta pieejamības lokāli, masīvas asiņošanas gadījumā nepieciešama koagulācijas eksperta konsultācija.
Nozīmējot iekšķīgi vienreizēju 5 mg apiksabāna devu pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, hemodialīze samazināja apiksabāna AUC par 14 %. Tāpēc maz ticams, ka hemodialīze var kļūt par efektīvu apiksabāna pārdozēšanas ārstēšanas līdzekli.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiski līdzekļi, tiešie Xa faktora inhibitori, ATĶ kods: B01AF02
39

Darbības mehānisms Apiksabāns ir spēcīgs, iekšķīgi lietojams, atgriezenisks, tiešs un izteikti selektīvs Xa faktora inhibitors. Asins recēšanas mazināšanai tam nav nepieciešams antitrombīns III. Apiksabāns inhibē brīvo un pie tromba piesaistīto Xa faktoru un protrombināzi. Apiksabāns tieši neietekmē trombocītu agregāciju, bet tā tiek ietekmēta netieši, kavējot trombīna veidošanos. Inhibējot Xa faktoru, apiksabāns kavē trombīna veidošanos un trombu attīstību. Apiksabāna preklīniskajos pētījumos, dzīvnieku modeļiem lietojot devas, pie kurām saglabājās hemostāze, tika konstatēta asins reci mazinoša iedarbība, novēršot arteriālu un venozu trombozi.
Farmakodinamiskā iedarbība Apiksabāna farmakodinamiskā iedarbība atbilst tā darbības mehānismam (FXa inhibīcijai). Apiksabāna izraisītās FXa inhibīcijas dēļ pieaug asinsreces testu rezultāti, piemēram, protrombīna laiks (PT), INR un aktivētā parciālā tromboplastīna laiks (aPTT). Lietojot plānoto terapeitisko devu, izmaiņas šajos asinsreces testos ir nelielas un tām raksturīga izteikta variabilitāte. Šos testus nav ieteicams izmantot apiksabāna farmakodinamiskās iedarbības novērtēšanai. Trombīna veidošanās testā apiksabāns samazināja endogēno trombīna potenciālu – trombīna veidošanās rādītāju cilvēka plazmā.
Apiksabānam konstatēta arī anti-FXa aktivitāte, par ko liecina Xa faktora enzīma aktivitātes samazināšanās, daudzos komerciālos anti-FXa komplektos, tomēr rezultāti komplektiem atšķiras. Klīnisko pētījumu dati pieejami tikai Rotachrom® heparīna hromogēnai analīzei. Anti-FXa aktivitātei piemīt ļoti tieša saistība ar apiksabāna koncentrāciju plazmā – tai novēro maksimumu laikā, kad apiksabāns sasniedz maksimālo koncentrāciju plazmā. Saistība starp apiksabāna koncentrāciju plazmā un anti-FXa aktivitāti ir apmēram lineāra plašam apiksabāna devas diapazonam.
3. tabulā redzama sagaidāmā stabilā stāvokļa iedarbība un anti-Xa faktora aktivitāte. Pacientiem ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu, kuri apiksabānu lietoja insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei, rezultāti norāda, ka svārstības no augstākā līdz zemākajam līmenim bija mazāk kā 1,7 reizes. Pacientiem, kuri apiksabānu lietoja DVT un PE ārstēšanai vai recidivējoša DVT un PE profilaksei, rezultāti norāda, ka svārstības no augstākā līdz zemākajam līmenim bija mazāk kā 2,2 reizes.

3. tabula. Sagaidāmā apiksabāna līdzsvara stāvokļa iedarbība un anti-Xa aktivitāte

Apix. Cmax (ng/ml)

Apix. Cmin (ng/ml)

Apix. anti-Xa aktivitāte maks.
(SV/ml)

Apix. anti-Xa aktivitāte min.
(SV/ml)

Mediāna [5.; 95. procentīle]

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse: NVPM

2,5 mg divas reizes dienā*

123 [69; 221]

79 [34; 162]

1,8 [1,0; 3,3]

1,2 [0,51; 2,4]

5 mg divas reizes dienā 171 [91; 321] 103 [41; 230]

2,6 [1,4; 4,8]

1,5 [0,61; 3,4]

DVT un PE terapija, DVT un PE recidīvu profilakse (VTEt)

2,5 mg divas reizes dienā

67 [30; 153]

32 [11; 90]

1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4]

5 mg divas reizes dienā 132 [59; 302]

63 [22; 177]

2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9]

10 mg divas reizes dienā

251 [111; 572] 120 [41; 335]

4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8]

* Populācija ar pielāgotu devu pēc 2 no 3 devu samazināšanas kritērijiem ARISTOTLE pētījumā.

Lai gan apiksabāna terapijas laikā nav nepieciešama regulāra zāļu iedarbības kontrole, kalibrēta kvantitatīva anti-Xa faktora analīze var būt noderīga atsevišķos gadījumos, kad informācija par apiksabāna iedarbību var palīdzēt lēmumu pieņemšanā, piem., pārdozēšanas un ārkārtas situācijās.

40

Klīniskā efektivitāte un drošums

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pacientiem ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu (NVPM) Klīniskajā programmā (ARISTOTLE: apiksabāns vs varfarīns, AVERROES: apiksabāns vs ASS) pavisam randomizēti 23 799 pacienti, no tiem 11 927 tika randomizēti apiksabāna saņemšanai. Programma tika veidota, lai pierādītu apiksabāna efektivitāti un drošumu insulta un sistēmiskas embolijas profilaksē pacientiem ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu (NVPM) un vienu vai vairākiem papildu riska faktoriem, proti:  iepriekš pārciests insults vai tranzitora išēmiska lēkme (TIL),  vecums  75 gadi,  hipertensija,  cukura diabēts,  simptomātiska sirds mazspēja ( II klase pēc NYHA klasifikācijas).

ARISTOTLE PĒTĪJUMS ARISTOTLE pētījumā pavisam randomizēts 18 201 pacients dubultmaskētai terapijai ar apiksabānu 5 mg divas reizes dienā (vai 2,5 mg divas reizes dienā atsevišķai pacientu grupai [4,7%]; skatīt 4.2. apakšpunktu) vai varfarīnu (INR mērķlielums robežās 2,0-3,0); pacienti pētījuma medikamentu saņēma vismaz 20 mēnešus. Vidējais vecums bija 69,1 gads, vidējais CHADS2 skalas rādītājs bija 2,1, un 18,9% pacientu bija pārcietuši insultu vai TIL.

Šai pētījumā apiksabāns, vērtējot pēc primārā mērķa kritērija, proti, insulta (hemorāģiska vai išēmiska) un sistēmiskas embolijas novēršanas (skatīt 4. tabulā), bija statistiski nozīmīgi pārāks pār varfarīnu.

4. tabula. Efektivitātes rādītāji pacientiem ar priekškambaru mirgošanu ARISTOTLE pētījumā

Apiksabāns Varfarīns Riska attiecība

N=9120 N=9081

(95% TI) p vērtība

n (%/gadi) n (%/gadi)

Insults vai sistēmiska embolija 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114

Insults

išēmisks vai nenorādīts 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)

hemorāģisks

40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)

Sistēmiska embolija

15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

Pacientiem, kas bija randomizēti varfarīna grupā, procentuālais laiks terapeitiskajās robežās (TTR-time in therapeutic range) (INR 2-3) vidēji bija 66%.

Apiksabāna ietekmē insulta un sistēmiskas embolijas gadījumu skaita samazinājums bija lielāks, salīdzinot ar varfarīnu, visos TTR centra līmeņos; attiecībā pret centrālo lielumu augstākajā TTR kvartilē apiksabāna vs varfarīna riska attiecība bija 0,73 (95% TI; 0,38, 1,40).

Galvenie sekundārie mērķa kritēriji – masīva asiņošana un visu iemeslu izraisītas nāves – pārbaudīti, izmantojot iepriekš noteiktu hierarhisku testēšanas stratēģiju, lai pētījumā kontrolētu kopējo I tipa kļūdu. Statistiski nozīmīgs pārākums konstatēts arī attiecībā uz galvenajiem sekundārajiem mērķa kritērijiem – masīvas asiņošanas un visu iemeslu izraisītas nāves gadījumiem (skatīt 5. tabulā), Uzlabojot INR monitorēšanu, apiksabāna pārākums pār varfarīnu visu iemeslu izraisītu nāves gadījumu ziņā samazinājās.

41

5. tabula. Sekundārie mērķa kritēriji pacientiem ar priekškambaru mirgošanu ARISTOTLE pētījumā

Apiksabāns

Varfarīns

Riska attiecība p vērtība

N = 9088

N = 9052

(95% TI)

n (%/gadi)

n (%/gadi)

Asiņošana

Masīva*

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,6; 0,80) < 0,0001

letāla intrakraniāla Masīva + KNNMA† Kopā

10 (0,06) 52 (0,33) 613 (4,07)
2356 (18,1)

37 (0,24) 122 (0,80) 877 (6,01)
3060 (25,8)

0,68 (0,61; 0,75) 0,71 (0,68; 0,75)

< 0,0001 < 0,0001

Pārējie mērķa kritēriji

Visu iemeslu nāves

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80; 1,00) 0,0465

Miokarda infarkts

90 (0,53)

102 (0,61)

0,88 (0,66; 1,17)

* Masīva asiņošana definēta pēc Starptautiskās Trombozes un hemostāzes biedrības (ISTH –

International Society on Thrombosis and Haemostasis) kritērijiem.

† Klīniski nozīmīga nemasīva asiņošana

Blakusparādību dēļ no ARISTOTLE pētījuma izstājās 1,8% apiksabāna grupas pacientu un 2,6% varfarīna grupas pacientu.

Efektivitātes rezultāti iepriekš noteiktās apakšgrupās, kas izvēlētas pēc CHADS2 rādītāja, vecuma, ķermeņa masas, dzimuma, nieru funkcijas, insulta vai TIL anamnēzē un diabēta, atbilda primārajiem efektivitātes rezultātiem pētījuma kopējā populācijā.

Pēc ISTH kritērijiem masīvas gastrointestinālas asiņošanas (ieskaitot kuņģa-zarnu trakta augšējās daļas, apakšējās daļas un taisnās zarnas asiņošanu) incidence apiksabāna grupā bija 0,76%/gadā un varfarīna grupā – 0,86%/gadā.

Masīvas asiņošanas rezultāti iepriekš noteiktās apakšgrupās, kas izvēlētas pēc CHADS2 rādītāja, vecuma, ķermeņa masas, dzimuma, nieru funkcijas, insulta vai TIL anamnēzē un diabēta, atbilda rezultātiem pētījuma kopējā populācijā.

AVERROES PĒTĪJUMS AVERROES pētījumā randomizēti 5598, pēc pētnieka uzskata, KVA terapijai nepiemēroti pacienti, lai saņemtu vai nu 5 mg apiksabāna divas reizes dienā (vai 2,5 mg divas reizes dienā noteiktiem pacientiem [6,4%]; skatīt 4.2. apakšpunktu), vai ASS. ASS tika lietota pētnieka parakstītā devā pa 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) vai 324 mg (6,6%) vienu reizi dienā. Pacienti saņēma pētījuma zāles vidēji 14 mēnešus. Pacientu vidējais vecums bija 69,9 gadi, vidējais CHADS2 rādītājs bija 2,0, un 13,6% pacientu bija iepriekš pārcietuši insultu vai TIL.

Biežākie iemesli nepiemērotībai KVA terapijai AVERROES pētījumā bija šādi: nav/maz ticama iespēja iegūt INR paraugu vajadzīgajos laika intervālos (42,6%), pacienta atteikšanās ārstēties ar KVA (37,4%), CHADS2 rādītājs = 1 un ārsts neiesaka KVA (21,3%), nevar paļauties, ka pacients ievēros KVA zāļu lietošanas instrukciju (15,0%), un grūtības/sagaidāmas grūtības kontaktēties ar pacientu, ja būtu nepieciešama steidzama devas maiņa (11,7%).

Pēc neatkarīgās Datu monitorēšanas komitejas ieteikuma, AVERROES pētījums slēgts priekšlaikus, jo bija skaidri pierādīta insulta un sistēmiskas embolijas gadījumu skaita samazināšanās ar pieņemamu drošuma profilu.

No AVERROES pētījuma blakusparādību dēļ izstājās 1,5% apiksabāna grupas pacientu un 1,3% ASS grupas pacientu.

42

Pētījumā apiksabāns salīdzinājumā ar ASS bija statistiski nozīmīgi pārāks primārā mērķa kritērija – insulta (hemorāģiska, išēmiska vai nenorādīta) vai sistēmiskas embolijas – novēršanā (skatīt 6. tabulā).

6. tabula. Galvenie efektivitātes galarezultāti pacientiem ar priekškambaru mirgošanu AVERROES pētījumā

Apiksabāns

ASS

Riska attiecība

N = 2807

N = 2791

(95% TI)

p vērtība

n (%/gadi) n (%/gadi)

Insults vai sistēmiska embolija* Insults išēmisks vai nenorādīts hemorāģisks Sistēmiska embolija
Insults, sistēmiska embolija, MI vai vaskulāra nāve*†
Miokarda infarkts Vaskulāra nāve Visu iemeslu nāve†

51 (1,62)
43 (1,37) 6 (0,19) 2 (0,06) 132 (4,21)
24 (0,76) 84 (2,65) 111 (3,51)

113 (3,63)
97 (3,11) 9 (0,28) 13 (0,41) 197 (6,35)
28 (0,89) 96 (3,03) 140 (4,42)

0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001

0,44 (0,31; 0,63) 0,67 (0,24; 1,88) 0,15 (0,03; 0,68) 0,66 (0,53; 0,83)

0,003

0,86 (0,50; 1,48) 0,87 (0,65; 1,17) 0,79 (0,62; 1,02)

0,068

* Novērtēts ar secīgas testēšanas stratēģiju, lai kontrolētu kopējo I tipa kļūdu pētījumā. † Sekundārais mērķa kritērijs

Masīvas asiņošanas sastopamības ziņā nebija statistiski nozīmīgas atšķirības starp apiksabānu un ASS (skatīt 7. tabulā).

7. tabula. Asiņošanas gadījumi pacientiem ar priekškambaru mirgošanu AVERROES pētījumā

Apiksabāns

ASS

Riska attiecība p vērtība

N = 2798 n(%/gadi)

N = 2780 n (%/gadi)

(95% TI)

Masīva asiņošana*

45 (1,41)

29 (0,92)

1,54 (0,96; 2,45) 0,0716

Letāla, n

5 (0,16)

5 (0,16)

Intrakraniāla, n

11 (0,34)

11 (0,35)

Masīva + KNNMA†

140 (4,46)

101 (3,24)

1,38 (1,07; 1,78) 0,0144

Kopā

325 (10,85)

250 (8,32)

1,30 (1,10; 1,53) 0,0017

*Masīva asiņošana definēta pēc Starptautiskās Trombozes un hemostāzes biedrības (ISTH) kritērijiem. † Klīniski nozīmīga nemasīva asiņošana

Pacienti, kuriem paredzēta kardioversija Atklātā, daudzcentru pētījumā EMANATE tika iekļauti 1500 pacienti, kuri iepriekš nebija saņēmuši perorālu antikoagulantu terapiju vai to saņēma mazāk nekā pirms 48 stundām un kuriem bija ieplānota kardioversija NVPM ārstēšanai. Pacienti ar attiecību 1:1 tika randomizēti apiksabāna vai heparīna un/vai VKA saņemšanai, lai novērstu kardiovaskulārus notikumus. Pacientiem, kuriem kardioversiju bija nepieciešams veikt ātrāk, elektriska un/vai farmakoloģiska kardioversija tika veikta pēc vismaz 5 divas reizes dienā lietotām apiksabāna 5 mg devām (vai noteiktiem pacientiem – 2,5 mg divas reizes dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu)) vai vismaz 2 stundas pēc 10 mg piesātinošās devas (vai noteiktiem pacientiem – 5 mg divas reizes dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu)). 342 apiksabāna grupas pacienti saņēma piesātinošo devu (331 pacients saņēma 10 mg devu un 11 pacients saņēma 5 mg devu).

Apiksabāna grupā (n = 753) nekonstatēja nevienu insulta notikumu (0%), savukārt heparīna un/vai VKA grupā (n = 747; RR 0,00; 95% TI 0,00; 0,64) tika konstatēti 6 (0,80%) insulta notikumi. Apiksabāna grupā jebkura iemesla izraisīta nāve tika konstatēta 2 pacientiem (0,27%), savukārt heparīna un/vai VKA grupā – 1 pacientam (0,13%). Netika ziņots par sistēmiskas embolijas notikumiem.

43

Masīvas asiņošanas un KNNMA notikumi apiksabāna grupā tika konstatēti attiecīgi 3 (0,41%) un 11 (1,50%) pacientiem, salīdzinot ar 6 (0,83%) un 13 (1,80%) pacientiem heparīna un/vai VKA grupā.

Šī ievirzes pētījuma rezultāti apliecina līdzvērtīgu iedarbību un drošumu apiksabāna un heparīna un/vai VKA terapijas grupās attiecībā uz kardioversiju.

DVT un PE terapija, DVT un PE recidīvu profilakse (VTEt) Klīniskā programma (pētījums AMPLIFY – apiksabāna salīdzināšanai ar enoksaparīnu/varfarīnu un AMPLIFY-EXT – apiksabāna salīdzināšanai ar placebo) bija izveidota tā, lai pierādītu apiksabāna efektivitāti un drošumu, ārstējot DVT un/vai PE (pētījumā AMPLIFY), kā arī preparātu lietojot ilgākai profilaktiskai DVT un/vai PE recidīvu terapijai pēc tam, kad pabeigta 6–12 mēnešus ilga DVT un/vai PE ārstēšana ar antikoagulantiem (pētījumā AMPLIFY-EXT). Abi pētījumi bija randomizēti, ar paralēlām grupām, dubultmaskēti un starptautiski. Tajos bija iekļauti pacienti ar simptomātisku proksimālu DVT vai simptomātisku PE. Par visiem galvenajiem ar drošumu un efektivitāti mērķa kritērijiem tika saņemts neatkarīgas, pētījuma organizētājiem nepazīstamas komitejas viedoklis.

PĒTĪJUMS AMPLIFY Pētījumā AMPLIFY 5395 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar apiksabānu (perorāli pa 10 mg apiksabāna divas reizes dienā 7 dienas un vēlāk pa 5 mg apiksabāna divas reizes dienā 6 mēnešus) vai enoksaparīnu pa 1 mg/kg divas reizes dienā subkutāni vismaz 5 dienu garumā (līdz tiek sasniegta INR ≥ 2) un varfarīnu (līdz sasniedz mērķa INR 2,0–3,0) perorāli 6 mēnešu garumā.

Dalībnieku vidējais vecums bija 56,9 gadi, un 89,8% randomizēto pacientu bija neprovocēti VTE gadījumi. Varfarīna lietošanai randomizētiem pacientiem vidējais laiks, kurā tie atradās terapeitiskajā diapazonā (INR 2,0–3,0), procentuāli bija 60,9%. Apiksabāns samazināja simptomātisku VTE recidīvu gadījumu sastopamību un ar šādiem gadījumiem saistītu mirstību dažādos centrālā TTR diapazona līmeņos, un visaugstākajā TTR kvartilē attiecībā pret centru relatīvais risks salīdzinājumā ar enoksaparīnu/varfarīnu bija 0,79 (95% TI, 0,39–1,61).

Pētījuma laikā saskaņā ar vērtēšanas kritēriju (apstiprinātas recidivējošas simptomātiskas VTE – neletālas DVT vai neletālas PE, vai ar VTE saistītu nāves gadījumu sastopamības) analīzes apvienotajiem rezultātiem tika novērots, ka apiksabāns nav mazāk iedarbīgs par enoksaparīnu/varfarīnu (skatīt 8. tabulu).

8. tabula. Pētījumā AMPLIFY iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti Apiksabāns Enoksaparīns/varfarīns

N=2609

N=2635

n (%)

n (%)

VTE vai tās izraisīta nāve

59 (2,3)

71 (2,7)

DVT

20 (0,7)

33 (1,2)

PE

27 (1,0)

23 (0,9)

Ar VTE saistīta nāve

12 (0,4)

15 (0,6)

VTE vai jebkura iemesla izraisīta nāve

84 (3,2)

104 (4,0)

Ar VTE vai SAS saistīta nāve

61 (2,3)

77 (2,9)

VTE, ar VTE saistīta nāve vai plaša asiņošana

73 (2,8)

118 (4,5)

* Nebija mazāk iedarbīgs par enoksaparīnu/varfarīnu (p-vērtība < 0,0001)

44

Relatīvais risks (95% TI)
0,84 (0,60; 1,18)*
0,82 (0,61; 1,08) 0,80 (0,57; 1,11) 0,62 (0,47; 0,83)

Apiksabāna VTE sākumterapijas efektivitāte visiem pacientiem, kuriem tika ārstēta PE (relatīvais risks 0,9; 95% TI, 0,5–1,6) vai DVT (relatīvais risks 0,8; 95% TI, 0,5–1,3), bija vienāda. Efektivitāte apakšgrupās, tostarp tajās, kas bija definētas pēc vecuma, dzimuma, ķermeņa masas indeksa (ĶMI), nieru darbības, PE indeksa, DVT radīto trombu lokalizācijas un heparīna lietošanas anamnēzē, kopumā bija vienāda.

Primārais drošumu raksturojošais vērtēšanas mērķa kritērijs bija masīvas asiņošanas sastopamība. Šajā pētījumā primārajā, ar drošumu saistītajā mērķa kritērijā apiksabāns bija statistiski pārāks par enoksaparīnu/varfarīnu (relatīvais risks 0,31; 95% TI 0,17–0,55, p-vērtība < 0,0001) (skatīt 9. tabulu).

9. tabula. Pētījumā AMPLIFY iegūtie asiņošanas sastopamību raksturojošie rezultāti

Apiksabāns N=2676 n (%)

Enoksaparīns/varfa rīns
N=2689 n (%)

Relatīvais risks (95% TI)

Masīva asiņošana

15 (0,6)

49 (1,8)

0,31 (0,17; 0,55)

Masīva asiņošana + KNNMA

115 (4,3)

261 (9,7)

0,44 (0,36; 0,55)

Sīka asiņošana

313 (11,7)

505 (18,8)

0,62 (0,54; 0,70)

Visas formas

402 (15,0)

676 (25,1)

0,59 (0,53; 0,66)

Apiksabāna grupā apstiprināta plaša asiņošana un KNNMA formas asiņošana jebkurā organisma daļā parasti tika novērota retāk nekā enoksaparīna/varfarīna grupā. Plaša kuņģa-zarnu trakta asiņošana (saskaņā ar STHB klasifikāciju) tika novērota 6 (0,2%) ar apiksabānu ārstētiem pacientiem un 17 (0,6%) ar enoksaparīnu/varfarīnu ārstētiem pacientiem.
PĒTĪJUMS AMPLIFY-EXT Pētījumā AMPLIFY-EXT kopā piedalījās 2482 pacienti, kuriem bija pabeigta 6–12 mēnešus ilga sākumterapija ar antikoagulantiem. Šiem pacientiem tika randomizēti nozīmēta 12 mēnešus ilga ārstēšana ar 2,5 mg lielām apiksabāna devām divas reizes dienā, 5 mg lielām apiksabāna devām divas reizes dienā vai placebo lietošana. No šiem pacientiem 836 pacienti (33,7%) pirms iekļaušanas pētījumā AMPLIFY-EXT bija piedalījušies pētījumā AMPLIFY. Dalībnieku vidējais vecums bija 56,7 gadi, un 91,7% randomizēto pacientu bija neprovocēti VTE gadījumi.

Šajā pētījumā abas apiksabāna devas bija statistiski pārākas par placebo primārajā mērķa kritērijā, kas bija definēts kā simptomātisku recidivējošu VTE – neletālu DVT vai neletālu PE, vai jebkura iemesla izraisītu nāves gadījumu skaits (skatīt 10. tabulu).

10. tabula. Pētījumā AMPLIFY-EXT iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

Apiksabāns Apiksabāns Placebo

Relatīvais risks (95% TI)

2,5 mg

5,0 mg

Apix 2.5 mg Apix 5.0 mg

(N=840)

(N=813) (N=829) pret placebo pret placebo

n (%)

Recidivējoša VTE vai jebkura iemesla izraisīta nāve

19 (2,3)

14 (1,7)

77 (9,3)

0,24 (0,15; 0,40)¥

0,19 (0,11; 0,33)¥

DVT*

6 (0,7)

7 (0,9)

53 (6,4)

PE*

7 (0,8)

4 (0,5)

13 (1,6)

45

Apiksabāns Apiksabāns Placebo

Relatīvais risks (95% TI)

2,5 mg

5,0 mg

Apix 2.5 mg Apix 5.0 mg

(N=840)

(N=813) (N=829) pret placebo pret placebo

n (%)

Jebkura iemesla izraisīta nāve

6 (0,7)

3 (0,4)

11 (1,3)

Recidivējoša VTE vai tās izraisīta nāve

14 (1,7)

14 (1,7)

73 (8,8)

0,19 (0,11; 0,33)

0,20 (0,11; 0,34)

Recidivējoša VTE vai ar SAS saistīta nāve
Neletāla DVT†

14 (1,7) 6 (0,7)

14 (1,7) 8 (1,0)

76 (9,2) 53 (6,4)

0,18 (0,10; 0,32)
0,11

0,19 (0,11; 0,33)
0,15

Neletāla PE†

8 (1,0)

4 (0,5)

15 (1,8)

(0,05; 0,26) 0,51

(0,07; 0,32) 0,27

(0,22; 1,21)

(0,09; 0,80)

Ar VTE saistīta

2 (0,2)

3 (0,4)

7 (0,8)

0,28

0,45

nāve

(0,06; 1,37)

(0,12; 1,71)

¥ p-vērtība < 0,0001

* Par pacientiem, kuriem ir bijis vairāk nekā viens ar jebkuru vērtēšanas mērķa kritēriju saistīts gadījums, tika

ziņots tikai par pirmo gadījumu (piemēram, ja dalībniekam ir bijusi gan DVT, gan PE, ir ziņots tikai par DVT)

† Atsevišķiem dalībniekiem var būt bijis vairāk nekā viens gadījums, kas attiecas uz abiem klasifikācijas

veidiem.

Apiksabāna efektivitāte saistībā ar VTE recidīvu profilaksi saglabājās visās apakšgrupās, arī tajās, kas definētas pēc vecuma, dzimuma, ĶMI un nieru darbības.

Primārais drošumu raksturojošais vērtēšanas mērķa kritērijs bija plašas asiņošanas sastopamība ārstēšanas periodā. Pētījuma laikā plašas asiņošanas sastopamība pēc abu apiksabāna devu lietošanas nebija statistiski nozīmīgi atšķirīga no tās, kas novērota pēc placebo lietošanas. Grupās, kurās divas reizes dienā tika lietotas 2,5 mg lielas apiksabāna devas vai placebo, netika novērota statistiski nozīmīga masīvas asiņošanas + KNNMA formas asiņošanas, sīkas vai jebkuras formas asiņošanas sastopamības atšķirība (skatīt 11. tabulu).

11. tabula. Pētījumā AMPLIFY-EXT iegūtie asiņošanas sastopamību raksturojošie rezultāti

Apiksabāns Apiksabāns Placebo

Relatīvais risks (95% TI)

2,5 mg

5,.0 mg

Apix 2,.5 mg

Apix 5,.0 mg

(N=840)

(N=811)

(N=826)

pret placebo

pret placebo

n (%)

Masīva asiņošana

2 (0,2)

1 (0,1)

4 (0,5)

0,49 (0,09; 2,64)

0,25 (0,03; 2,24)

Masīva asiņošana + KNNMA

27 (3,2)

35 (4,3)

22 (2,7)

1,20 (0,69; 2,10)

1,62 (0,96; 2,73)

Sīka asiņošana

75 (8,9)

98 (12,1)

58 (7,0)

1,26 (0,91; 1,75)

1,70 (1,25; 2,31)

46

Visas formas

Apiksabāns Apiksabāns

2,5 mg (N=840)

5,.0 mg (N=811)

n (%)

94 (11,2) 121 (14,9)

Placebo (N=826) 74 (9,0)

Relatīvais risks (95% TI)

Apix 2,.5 mg pret placebo

Apix 5,.0 mg pret placebo

1,24 (0,93; 1,65)

1,65 (1,26; 2,16)

Masīva kuņģa-zarnu trakta asiņošana (saskaņā ar STHB klasifikāciju) tika novērota 1 (0,1%) ar 5 mg divas reizes dienā lietotām apiksabāna devām ārstētam pacientam, nevienam ar 2,5 mg divas reizes dienā lietotām apiksabāna devām ārstētam pacientam un 1 (0,1%) placebo saņēmušam pacientam.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Eliquis vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar venozu un arteriālu emboliju un trombozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Absolūtā apiksabāna biopieejamība devām līdz 10 mg ir aptuveni 50%. Apiksabāns strauji uzsūcas un sasniedz maksimālo koncentrāciju (Cmax) 3 līdz 4 stundas pēc tabletes lietošanas. Lietojot devas līdz 10 mg kopā ar uzturu, netiek ietekmēta apiksabāna AUC vai Cmax. Apiksabānu var lietot neatkarīgi no ēdienreizes.
Lietojot iekšķīgi līdz 10 mg apiksabāna, novēro lineāru farmakokinētiku, kad devas palielināšana izraisa proporcionālu iedarbības pieaugumu. Lietojot devas, kas  25 mg, apiksabāna absorbciju samazina noārdīšanās un tam samazinās biopieejamība. Apiksabāna iedarbības rādītājiem piemīt neliela līdz vidēji izteikta variabilitāte gan vienas personas ietvaros, gan starp dažādām personām attiecīgi ~20% CV un ~30% CV.
Pēc 10 mg apiksabāna lietošanas iekšķīgi 2 sasmalcinātu 5 mg tablešu veidā un izšķīdinot tās 30 ml ūdens, iedarbība bija salīdzināma ar iedarbību pēc 2 veselu 5 mg tablešu iekšķīgas lietošanas. Pēc 10 mg apiksabāna lietošanas iekšķīgi 2 sasmalcinātu 5 mg tablešu veidā ar 30 g ābolu biezeņa Cmax un AUC bija attiecīgi par 21% un 16% zemāki, salīdzinot ar 2 veselu 5 mg tablešu lietošanu. Iedarbības samazinājums nav uzskatāms par klīniski nozīmīgu.
Pēc sasmalcinātas un 60 ml D5Ū izšķīdinātas 5 mg apiksabāna tabletes lietošanas caur nazogastrālo zondi iedarbība bija līdzīga iedarbībai, kas novērota citos klīniskajos pētījumos ar veseliem subjektiem, kuri iekšķīgi saņēma vienu 5 mg apiksabāna tabletes devu.
Ņemot vērā paredzamo devai proporcionālo apiksabāna farmakokinētisko profilu, veiktajos pētījumos gūtie biopieejamības rezultāti ir piemērojami mazākām apiksabāna devām.
Izkliede Cilvēkam ar plazmas olbaltumvielām saistās aptuveni 87% zāļu. Izkliedes tilpums (Vss) ir aptuveni 21 litrs.
Biotransformācija un eliminācija Apiksabāns tiek eliminēts, izmantojot vairākus ceļus. Pēc apiksabāna devas ievadīšanas cilvēkiem aptuveni 25% no devas izdalījās metabolītu veidā un tos pārsvarā konstatēja fēcēs. Renālā ekskrēcija veido aptuveni 27% no kopējā apiksabāna klīrensa. Klīniskajos un neklīniskajos pētījumos tika novērota arī attiecīgi izdalīšanās ar žulti un tieša ekskrēcija zarnu traktā.
Apiksabāna totālais klīrenss ir aptuveni 3,3 l/h un eliminācijas pusperiods – aptuveni 12 stundas.
47

O-demetilācija un hidroksilācija 3-oksipiperidinila daļā ir galvenās biotransformācijas vietas. Apiksabāna metabolismā piedalās galvenokārt CYP3A4/5 un nedaudz arī CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 un 2J2. Cilvēka plazmā galvenais ar zāļvielu saistītais komponents ir neizmainīts apiksabāns, cirkulācijā nav sastopami aktīvi metabolīti. Apiksabāns ir transportolbaltumvielu, P-gp un krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein – BCRP) substrāts.
Nieru darbības traucējumi Apiksabāna maksimālās koncentrācijas laikā nenovēroja ietekmi uz nieru funkciju. Novērtējot noteikto kreatinīna klīrensu, tika konstatēta samazinātas nieru funkcijas saistība ar palielinātu apiksabāna iedarbību. Personām ar viegliem (kreatinīna klīrenss 51-80 ml/min), vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss 30-50 ml/min) un smagiem (kreatinīna klīrenss 15-29 ml/min) nieru darbības traucējumiem apiksabāna plazmas koncentrācija (AUC) pieauga par attiecīgi 16%, 29% un 44% salīdzinājumā ar personām ar normālu kreatinīna klīrensu. Nieru darbības traucējumiem nav būtiskas ietekmes uz apiksabāna plazmas koncentrāciju un anti-FXa aktivitāti.
Pacientiem ar terminālu nieru slimību (TNS), lietojot vienreizēju apiksabāna 5 mg devu tūlīt pēc hemodialīzes, apiksabāna AUC palielinājās par 36% salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem ir normāla nieru funkcija. Hemodialīze, kas uzsākta divas stundas pēc vienreizējas apiksabāna 5 mg devas lietošanas pacientiem ar terminālu nieru slimību (TNS), samazināja apiksabāna AUC par 14%, kas atbilda apiksabāna dialīzes klīrensam 18 ml/min. Tāpēc maz ticams, ka hemodialīze var kļūt par efektīvu apiksabāna pārdozēšanas ārstēšanas līdzekli.
Aknu darbības traucējumi Pētījumā, kurā tika salīdzinātas 8 personas ar viegliem aknu darbības traucējumiem – A grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas, punktu skaits 5 (n = 6) un punktu skaits 6 (n = 2) un 8 personas ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, B grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas, punktu skaits 7 (n = 6) un punktu skaits 8 (n = 2) ar 16 veselām kontroles personām, personām ar aknu darbības traucējumiem netika konstatētas vienreizējas 5 mg apiksabāna devas farmakokinētikas un farmakodinamikas izmaiņas. Izmaiņas anti-Xa faktora aktivitātē un INR bija līdzīgas veselām personām un personām ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem.
Gados vecāki pacienti Gados vecākiem pacientiem (vecākiem par 65 gadiem) novēro anugstākas plazmas koncentrācijas nekā jaunākiem pacientiem – vidējās AUC vērtības ir aptuveni par 32% augstākas, bet Cmax neatšķiras.
Dzimums Apiksabāna iedarbība sievietēm bija apmēram par 18% lielāka nekā vīriešiem.
Etniskā piederība un rase Analizējot I fāzes pētījumu rezultātus, netika konstatētas būtiskas atšķirības apiksabāna farmakokinētikā baltās/kaukāziešu rases, aziātu un melnās/afroamerikāņu rases personām. Farmakokinētikas analīžu rezultāti pacientiem, kuri saņēma apiksabānu visumā atbilda šiem I fāzes pētījumu rezultātiem.
Ķermeņa masa Salīdzinot ar personām, kuru ķermeņa masa ir no 65 līdz 85 kg, personām ar ķermeņa masu > 120 kg novēro par aptuveni 30% mazāku apiksabāna iedarbību un personām ar ķermeņa masu < 50 kg – par aptuveni 30% lielāku iedarbību.
Farmakokinētikā/farmakodinamikā attiecība Pēc plaša apiksabāna devu diapazona (0,5 – 50 mg) lietošanas tika pētīta farmakokinētikas/farmakodinamikas (FK/FD) saistība starp apiksabāna plazmas koncentrāciju un vairākiem FD mērķa kritērijiem (anti-FXa aktivitāte, INR, PT, aPTT). Saistību starp apiksabāna plazmas koncentrāciju un anti-Xa faktora aktivitāti vislabāk raksturo lineārais modelis. Pacientiem, kas lietoja apiksabānu, novērotā FK/FD saistība atbilda veselām personām novērotajai saistībai.
48

5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Preklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti, fertilitāti un embrija-augļa attīstību, un juvenilo toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Nozīmīgākā iedarbība, kas tika novērota atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, bija saistīta ar apiksabāna farmakodinamisko iedarbību uz asins koagulācijas raksturlielumiem. Toksicitātes pētījumos tika atklāta neliela vai nekāda asiņošanas noslieces palielināšanās. Tomēr, tā kā to varētu izraisīt vājāka neklīnisko sugu jutība, salīdzinot ar cilvēkiem, šis rezultāts jāinterpretē uzmanīgi, ekstrapolējot to uz cilvēkiem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols: Bezūdens laktoze Mikrokristāliskā celuloze (E460) Nātrija kroskarmeloze Nātrija laurilsulfāts Magnija stearāts (E470b)
Apvalks: Laktozes monohidrāts Hipromeloze (E464) Titāna dioksīds (E171) Triacetīns (E1518) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija-PVH/PVdH blisteri. Kastītes ar 14, 20, 28, 56, 60, 168 un 200 apvalkotām tabletēm. Alumīnija-PVH/PVdH perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā. Kastītes ar 100x1 apvalkotām tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
49

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/11/691/006 EU/1/11/691/007 EU/1/11/691/008 EU/1/11/691/009 EU/1/11/691/010 EU/1/11/691/011 EU/1/11/691/012 EU/1/11/691/014 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2011. gada 18. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 14. janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
50

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU
UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
51

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Bristol-Myers Squibb S.r.l. Loc. Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Itālija
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstätte Freiburg Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Vācija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ EFEKTĪVU UN DROŠU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Papildināts RPP jāiesniedz:
 pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
 Riska mazināšanas papildu pasākumi
Reģistrācijas apliecības īpašniekam pirms zāļu ieviešanas jānodrošina ar mācību materiāliem visi tie ārsti, kuri varētu nozīmēt Eliquis. Mācību materiālam ir jāsatur pamata drošuma informācija par visām indikācijām.
52

Mācību materiālu mērķis ir veicināt zināšanas par iespējamo asiņošanas risku terapijas ar Eliquis laikā, kā arī ieteikumus šī riska vadīšanai. Pirms mācību materiāla izplatīšanas attiecīgajā valstī RAĪ jāsaskaņo ar katras dalībvalsts kompetento iestādi mācību materiāla saturs, formāts un komunikācijas plāns. Ārstu apmācības materiālam ir jāsatur:  Zāļu apraksts  Parakstītāja rokasgrāmata  Pacienta brīdinājuma karte Parakstītāja rokasgrāmatai jāsatur sekojoša pamata drošuma informācija:  Apraksts par pacientu populāciju ar potenciāli augstāku asiņošanas risku  Ieteicamās devas un lietošana pie dažādām indikācijām  Ieteikumi devas pielāgošanai riska populācijai, ieskaitot pacientus ar nieru vai aknu darbības
traucējumiem  Ieteikumus saistībā ar pāreju uz vai no terapijas ar Eliquis  Ieteikumus saistībā ar operāciju vai invazīvu procedūru, kā arī īslaicīgu terapijas pārtraukšanu  Ieteikumus rīcībai pārdozēšanas un hemorāģijas gadījumos  Koagulācijas testu lietošana un to interpretācija  Visiem pacientiem ir jāsaņem Pacienta brīdinājuma karte un tie jākonsultē par
asiņošanas pazīmēm un simptomiem un gadījumiem, kad jāmeklē veselības aprūpes speciālistu palīdzība  Terapijas norādījumu ievērošanas nozīmīgumu  Nepieciešamību vienmēr līdzi nēsāt Pacienta brīdinājuma karti  Nepieciešamību informēt veselības aprūpes speciālistus par nozīmēto Eliquis terapiju pirms operācijas vai invazīvas procedūras. Pacienta brīdinājuma kartei jāsatur sekojoša pamata drošuma informācija:  Asiņošanas pazīmes un simptomi un gadījumi, kad jāmeklē veselības aprūpes speciālistu palīdzība  Terapijas norādījumu ievērošanas nozīmīgums  Nepieciešamība vienmēr līdzi nēsāt Pacienta brīdinājuma karti  Nepieciešamība informēt veselības aprūpes speciālistus par nozīmēto Eliquis terapiju pirms operācijas vai invazīvas procedūras.
53

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
54

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
55

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE 2,5 mg
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Eliquis 2,5 mg apvalkotās tabletes Apixaban
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 2,5 mg apiksabāna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 apvalkotās tabletes 20 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 60 x 1 apvalkotās tabletes 100 x 1 apvalkotās tabletes 168 apvalkotās tabletes 200 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
56

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM (JA PIEMĒROJAMS)
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/11/691/001 EU/1/11/691/002 EU/1/11/691/003 EU/1/11/691/004 EU/1/11/691/005 EU/1/11/691/013 EU/1/11/691/015
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Eliquis 2.5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
57

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
58

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 2,5 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Eliquis 2,5 mg tabletes Apixaban 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
59

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 2,5 mg (Simbols) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Eliquis 2,5 mg tabletes Apixaban 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Saule kā simbols Mēness kā simbols
60

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE 5 mg
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Eliquis 5 mg apvalkotās tabletes Apixaban
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 5 mg apiksabāna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes 20 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 100x1 apvalkotās tabletes 168 apvalkotās tabletes 200 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
61

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM (JA PIEMĒROJAMS)
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/11/691/006 EU/1/11/691/007 EU/1/11/691/008 EU/1/11/691/009 EU/1/11/691/010 EU/1/11/691/011 EU/1/11/691/012 EU/1/11/691/014
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Eliquis 5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
62

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
63

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 5 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Eliquis 5 mg tabletes Apixaban 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
64

PACIENTA BRĪDINĀJUMA KARTE
Eliquis (apixaban)
Pacienta brīdinājuma karte
Pastāvīgi nēsājiet šo karti līdzi.
Parādiet šo karti savam farmaceitam, zobārstam un jebkuram citam veselības aprūpes speciālistam, kurš Jūs ārstē.
Man parakstīts antikoagulants Eliquis (apixaban), lai novērstu trombu veidošanos.
Aizpildiet šo sadaļu vai palūdziet to izdarīt savam ārstam
Vārds, uzvārds: Dzimšanas datums: Indikācija: Deva: ...... mg divas reizes dienā Ārsta vārds, uzvārds: Ārsta telefons:
Informācija pacientam
 Neaizmirstiet regulāri ieņemt Eliquis. Ja aizmirsies ieņemt kārtējo devu, dariet to, tiklīdz atceraties, un turpiniet lietot Eliquis, kā Jums noteikts.
 Nepārtrauciet lietot Eliquis, nekonsultējoties ar ārstu, jo Jums ir risks piedzīvot insultu vai kādu citu komplikāciju.
 Eliquis palīdz šķidrināt asinis. Taču tādēļ Jums var paaugstināties asiņošanas risks.  Asiņošanas pazīmes ir zilumi vai zemādas asins izplūdumi, darvas krāsas izkārnījumi, asinis
urīnā, deguna asiņošana, reibonis, nogurums, bālums vai vājums, pēkšņas stipras galvassāpes, asiņu atklepošana vai atvemšana.  Ja asiņošana pati neapstājas, meklējiet medicīnisku palīdzību nekavējoties.  Ja Jums nepieciešama operācija, pasakiet ārstējošam ārstam, ka lietojat Eliquis. Informācija veselības aprūpes speciālistam  Eliquis (apixaban) ir iekšķīgi lietojams antikoagulants – tiešs, selektīvs Xa faktora inhibitors.  Eliquis var paaugstināt asiņošanas risku. Spēcīgas asiņošanas gadījumā nekavējoties jāpārtrauc Eliquis lietošana.  Netiek prasīts Eliquis terapijas laikā regulāri veikt iedarbības kontroli. Kalibrēts kvantitatīvs anti-Xa faktora tests var būt noderīgs īpašās situācijās, piemēram, pie pārdozēšanas vai neatliekamas operācijas (protrombīna laika (PT), starptautiskā standartizētā koeficienta (INR) un aktivētā parciālā tromboplastīna laika (aPTT) testi nav piemēroti) – skatīt Zāļu aprakstu.
65

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
66

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Eliquis 2,5 mg apvalkotās tabletes Apixaban
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Eliquis un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Eliquis lietošanas 3. Kā lietot Eliquis 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Eliquis 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Eliquis un kādam nolūkam to lieto
Eliquis satur aktīvo vielu apiksabānu, kas pieder pie antikoagulantu zāļu grupas. Šīs zāles aizkavē asins trombu veidošanos, bloķējot Xa faktoru, kas ir svarīga asins sarecēšanas sastāvdaļa.
Eliquis lieto pieaugušajiem:  lai novērstu asins recekļu veidošanos (dziļo vēnu trombozi [DVT]) pēc gūžas vai ceļa locītavas
endoprotezēšanas operācijas. Pēc gūžas vai ceļa operācijas Jums var palielināties asins trombu veidošanās risks kāju vēnās. Tas var radīt kāju pietūkumu ar sāpēm vai bez tām. Ja asins trombs pārvietojas no kājas uz plaušām, tas var nobloķēt asins plūsmu plaušās, izraisot elpas trūkumu ar vienlaicīgām sāpēm krūtīs vai bez tām. Šī situācija (plaušu embolija) var apdraudēt dzīvību, un tā ir neatliekami jāārstē.
 lai novērstu asins recekļa veidošanos sirdī pacientiem ar neritmisku sirds darbību (priekškambaru mirgošanu) un vismaz vienu papildu riska faktoru. Asins trombs var atrauties un pārvietoties uz galvas smadzenēm, izraisot insultu, vai uz citiem orgāniem, kavējot asiņu normālu pieplūdi skartajam orgānam (to sauc arī par sistēmisku emboliju). Insults var būt bīstams dzīvībai, tādēļ nepieciešama neatliekama medicīniskā palīdzība.
 lai ārstētu asiņu trombus kāju vēnās (dziļo vēnu trombozi) un plaušu asinsvados (plaušu emboliju), kā arī lai nepieļautu asiņu trombu atkārtotu rašanos kāju un/vai plaušu asinsvados.
2. Kas Jums jāzina pirms Eliquis lietošanas
Nelietojiet Eliquis šādos gadījumos
 ja Jums ir alerģija pret apiksabānu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;  ja Jums ir smaga asiņošana;  ja Jums ir kāda orgāna slimība, kura palielina nopietnas asiņošanas risku (tāda kā aktīva vai
nesen pārslimota kuņģa vai zarnu čūla, nesena asiņošana galvas smadzenēs);  ja Jums ir aknu slimība, kas palielina asiņošanas risku (hepātiska koagulopātija);
67

 ja Jūs lietojat zāles, lai novērstu asins recēšanu (piemēram, varfarīnu, rivaroksabānu, dabigatrānu vai heparīnu), izņemot gadījumu, kad jums tiek mainīta ārstēšana ar antikoagulantu, Jums vēnā vai artērijā ievietots katetrs un caur to tiek ievadīts heparīns, lai tas saglabātos brīvs, vai arī ja Jūsu asinsvadā ir ievietota caurulīte (katetra ablācija), lai novērstu neregulāru sirdsdarbību (aritmiju).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Eliquis lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, ja Jums ir kāds no turpmāk minētajiem traucējumiem:
- palielināts asiņošanas risks, piemēram: • asinsreces traucējumi, arī traucējumi, kas izraisa samazinātu trombocītu aktivitāti; • ļoti augsts asinsspiediens, kas netiek normalizēts ar zālēm; • Jums ir vairāk nekā 75 gadi; • Jūsu svars nepārsniedz 60 kg; -smaga nieru slimība vai ja saņemat dialīzes terapiju; -aknu darbības traucējumi tagad vai agrāk. Eliquis pacientiem ar traucētas aknu darbības pazīmēm lietos uzmanīgi. -Jums ir ievadīta caurulīte (katetrs) vai injicētas zāles mugurkaulā (anestēzijas jeb sāpju mazināšanas nolūkā), tad ārsts Jums liks lietot Eliquis 5 stundas vai vairāk pēc katetra izņemšanas; -ja Jums ir sirds vārstuļu protēze; -ja ārsts ir atklājis, ka Jums ir nestabils asinsspiediens vai ja asiņu tromba izvadīšanai no plaušām ir plānota cita veida ārstēšana vai ķirurģiska operācija.
Īpaša piesardzība, lietojot Eliquis, nepieciešama šādos gadījumos: -Ja Jūs zināt, ka Jums ir slimība, ko sauc par antifosfolipīdu sindromu (imūnsistēmas
traucējumi, kas izraisa paaugstinātu asins recekļu rašanās risku), izstāstiet to savam ārstam, kurš izlems, vai varētu būt nepieciešams mainīt ārstēšanu.
Ja Jums nepieciešama operācija vai procedūra, kas var izraisīt asiņošanu, ārsts var lūgt Jūs uz neilgu laiku pārtraukt lietot šīs zāles. Ja Jums nav skaidrs, vai kāda procedūra var izraisīt asiņošanu, jautājiet savam ārstam.
Bērni un pusaudži
Eliquis nav ieteicams bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Eliquis
Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Dažas zāles var pastiprināt Eliquis iedarbību, un dažas zāles šo iedarbību var pavājināt. Jūsu ārsts izlems, vai Jūs drīkstat lietot Eliquis, ja lietojat šīs zāles, un cik rūpīgi Jūs jāuzrauga.
Turpmāk minētās zāles var pastiprināt Eliquis iedarbību un palielināt nevēlamas asiņošanas iespēju:  dažas zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai (piem., ketokonazols u.c.);  dažas pretvīrusu zāles HIV/AIDS ārstēšanai (piem., ritonavīrs);  citas zāles, ko lieto asins recēšanas mazināšanai (piem., enoksaparīns u.c.);  pretiekaisuma vai pretsāpju zāles (piem., acetilsalicilskābe vai naproksēns). Īpaši, ja esat
vecāks par 75 gadiem un lietojiet acetilsalicilskābi, Jums var būt palielināts asiņošanas risks;  zāles augsta asinsspiediena vai sirds slimību ārstēšanai (piem., diltiazems);  antidepresanti, ko dēvē par selektīviem serotonīna atpakaļsaistīšanas inhibitoriem vai
serotonīna–norepinefrīna atpakaļsaistīšanas inhibitoriem.
68

Turpmāk minētās zāles var samazināt Eliquis spēju novērst asins trombu veidošanos:  zāles epilepsijas vai krampju lēkmju profilaksei (piem., fenitoīns u.c);  asinszāle (augu valsts līdzeklis depresijas ārstēšanai);  zāles tuberkulozes vai citu infekciju ārstēšanai (piem., rifampicīns).
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Nav zināma Eliquis ietekme uz grūtniecību un nedzimušu bērnu. Jūs nedrīkstat lietot Eliquis, ja esat grūtniece. Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja Eliquis lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība.
Nav zināms, vai Eliquis izdalās cilvēka pienā. Pirms jebkuru zāļu lietošanas zīdīšanas laikā konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Viņi ieteiks, vai pārtraukt barot bērnu ar krūti, vai arī pārtraukt/neuzsākt Eliquis lietošanu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Eliquis neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
Eliquis satur laktozi (cukura veidu)
Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Eliquis
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Deva
Norijiet tableti, uzdzerot kādu dzērienu vai ūdeni. Eliquis var lietot ēšanas laikā vai starp maltītēm. Centieties lietot tabletes katru dienu vienā un tajā pašā laikā, lai ārstēšana būtu pēc iespējas iedarbīgāka.
Ja Jums ir grūtības norīt veselu tableti, apspriediet ar savu ārstu citus veidus, kā lietot Eliquis. Tableti tieši pirms lietošanas var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni vai 5% dekstrozes šķīdumu ūdenī, vai ābolu sulu, vai ābolu biezeni.
Instrukcijas sasmalcināšanai  Sasmalciniet tabletes ar piestu un miezeri.  Visu pulveri uzmanīgi pārvietojiet piemērotā traukā, tad sajauciet pulveri ar nelielu daudzumu,
piem., 30 ml (2 ēdamkarotes), ūdens vai kādu citu šķidrumu, kas minēts augstāk, lai izveidotu maisījumu.  Norijiet maisījumu.  Izskalojiet piestu un miezeri, ko izmantojāt tabletes sasmalcināšanai, un trauku ar nelielu daudzumu (piem., 30 ml) ūdens vai kādu no minētajiem šķidrumiem un norijiet iegūto maisījumu.
Ja nepieciešams, Jūsu ārsts var arī ievadīt Jums sasmalcinātu Eliquis tableti, kas sajaukta ar 60 ml ūdens vai 5% dekstrozes šķīdumu ūdenī, caur nazogastrālo zondi.
69

Lietojiet Eliquis kā ieteikts sekojošos nolūkos:
Lai novērstu trombu veidošanos pēc gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācijas. Ieteicamā deva ir viena Eliquis 2,5 mg tablete divas reizes dienā, piemēram, vienu no rīta un otru vakarā. Pirmā tablete jālieto 12 līdz 24 stundas pēc operācijas.
Ja Jums ir veikta plaša gūžas locītavas operācija, tabletes parasti jālieto 32 līdz 38 dienas. Ja Jums ir veikta plaša ceļa locītavas operācija, tabletes parasti jālieto 10 līdz 14 dienas.
Lai novērstu asins recekļa veidošanos sirdī pacientiem ar neritmisku sirds darbību un vismaz vienu papildu riska faktoru.
Ieteicamā deva ir viena Eliquis 5 mg tablete divas reizes dienā.
Ieteicamā deva ir viena Eliquis 2,5 mg tablete divas reizes dienā tad, ja:  Jums ir stipri pavājināta nieru funkcija,  uz Jums attiecas divi vai vairāk no tālāk minētiem faktiem:
• Jūsu asins analīzes liecina par nieru sliktu funkcionēšanu (kreatinīna līmenis serumā ir 1,5 mg/dl (133 mikromoli/l) vai augstāks),
• Jūsu vecums ir 80 gadi vai vairāk, • Jūsu ķermeņa masa ir 60 kg vai mazāk.
Ieteicamā deva ir pa vienai tabletei divas reizes dienā, piemēram, viena no rīta un viena vakarā. Jūsu ārsts nolems, cik ilgi Jums jāturpina ārstēties.
Lai ārstētu asiņu trombus kāju vēnās un plaušu asinsvados
Pirmās 7 dienas ieteicamā deva ir divas Eliquis 5 mg tabletes divas reizes dienā, piemēram, divas no rīta un divas vakarā. Pēc 7 dienām ieteicamā deva ir viena Eliquis 5 mg tablete divas reizes dienā, piemēram, viena no rīta un viena vakarā.
Lai nepieļautu asiņu trombu atjaunošanos pēc pabeigtas 6 mēnešus ilgas ārstēšanas
Ieteicamā deva ir viena Eliquis 2,5 mg tablete divas reizes dienā, piemēram, viena no rīta un viena vakarā. Jūsu ārsts nolems, cik ilgi Jums jāturpina ārstēties.
Jūsu ārsts var sekojoši mainīt Jūsu ārstēšanos ar antikoagulantiem:
 pārejot no Eliquis uz antikoagulantiem Pārtrauciet lietot Eliquis. Sāciet ārstēšanos ar antikoagulantiem (piemēram, ar heparīnu) laikā, kad Jums būtu jālieto nākamā tablete.
 pārejot no antikoagulantiem uz Eliquis Pārtrauciet lietot antikoagulantus. Sāciet ārstēšanos ar Eliquis laikā, kad Jums būtu jāievada antikoagulanta nākamā deva, pēc tam turpiniet kā parasti.
 pārejot no ārstēšanās ar K vitamīna antagonistu saturošu antikoagulantu (piem., varfarīna) uz Eliquis Pārtrauciet lietot zāles, kas satur K vitamīna antagonistu. Jūsu ārstam jāveic Jums asins analīzes un jāpasaka, kad sākt lietot Eliquis.
 pārejot no Eliquis uz ārstēšanos ar K vitamīna antagonistu saturošu antikoagulantu (piem., varfarīnu)
70

Ja ārsts saka, ka Jums jāsāk lietot K vitamīna antagonistu saturošas zāles, turpiniet lietot Eliquis vēl vismaz 2 dienas pēc K vitamīna antagonista pirmās devas lietošanas. Jūsu ārstam jāveic Jums asins analīzes un jāpasaka, kad pārtraukt lietot Eliquis.
Pacienti, kuriem paredzēta kardioversija
Ja Jums ir neregulārs sirds ritms un tas ir jānormalizē, veicot kardioversijas procedūru, lietojiet Eliquis tā, kā ārsts Jums to ir teicis, lai novērstu asins trombu veidošanos asinsvados smadzenēs un citur organismā.
Ja esat lietojis Eliquis vairāk nekā noteikts
Ja esat lietojis lielāku Eliquis devu nekā ieteikts, nekavējoties izstāstiet to ārstam. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu, pat ja tajā vairs nav tablešu.
Ja esat lietojis Eliquis vairāk nekā ieteikts, Jums var palielināties asiņošanas risks. Ja sāksies asiņošana, var būt nepieciešama operācija vai asins pārliešanas.
Ja esat aizmirsis lietot Eliquis
 Lietojiet devu, tiklīdz atceraties un: • lietojiet nākamo Eliquis devu parastajā laikā, • pēc tam turpiniet lietošanu kā parasti.
Ja neesat pārliecināts, kā rīkoties, vai arī esat izlaidis vairāk nekā vienu devu, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Ja Jūs pārtraucat lietot Eliquis
Nepārtrauciet Eliquis lietošanu, vispirms nekonsultējoties ar ārstu, jo var pastāvēt lielāks asins trombu veidošanās risks, ja pārāk ātri pārtraucat ārstēšanu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Eliquis var nozīmēt trīs dažādu medicīnisku stāvokļu gadījumos. Zināmās blakusparādības un to biežums šo stāvokļu gadījumos var atšķirties un tās ir tālāk aprakstītas atsevišķi. Šādu stāvokļu gadījumos visbiežākā iespējamā Eliquis blakusparādība ir asiņošana, kas var būt potenciāli dzīvībai bīstama, tādēļ nepieciešama tūlītēja medicīniska palīdzība.
Ja Jūs lietojat Eliquis, lai novērstu asins trombu veidošanos pēc gūžas vai ceļa endoprotezēšanas operācijas, iespējamas tālāk minētās blakusparādības.
Biežas blakusparādības (var skart 1 no 10 cilvēkiem)
 anēmija, kas var radīt nogurumu vai bālumu;  asiņošana, tajā skaitā:
• zilumu veidošanās un pietūkums;  slikta dūša (nelabums).
71

Retākas blakusparādības (var skart 1 no 100 cilvēkiem)
 trombocītu skaita samazināšanās asinīs (kas var ietekmēt asins recēšanu);  asiņošana:
• pēc operācijas, tajā skaitā skaitā zilumu veidošanās un pietūkums, asins vai šķidruma izdalīšanās no ķirurģiskās brūces/incīzijas (sekrēcija no brūces) vai injekcijas vietā;
• kuņģī, zarnās vai spilgti sarkanu asiņu piejaukums izkārnījumiem; • asinis urīnā; • no deguna; • no maksts.  zems asinsspiediens, kas var radīt ģīboņa sajūtu vai paātrinātu sirdsdarbību;  asins analīzēs var būt šādas izmaiņas: • aknu funkcijas novirzes no normas; • dažu aknu enzīmu koncentrācijas palielināšanās; • bilirubīna – sarkano asinsķermenīšu noārdīšanās produkta, koncentrācijas palielināšanās,
kas var izraisīt ādas un acu baltumu dzelti;  nieze.
Retas blakusparādības (var skart 1 no 1 000 cilvēkiem)
 alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība), kas var izraisīt: sejas, lūpu, mutes, mēles un/vai rīkles pietūkumu un apgrūtinātu elpošanu. Ja Jums parādās kāds no turpmāk minētajiem simptomiem, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
 asiņošana: • muskuļos; • acīs; • no smaganām un asins piejaukums atklepotajām krēpām; • no taisnās zarnas.
 matu izkrišana.
Nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem)
 asiņošana: • galvas smadzenēs vai mugurkaulā; • plaušās vai rīklē; • mutē; • vēdera dobumā vai aiz vēderplēves; • no hemoroīda; • analīžu uzrādīta asiņu klātbūtne izkārnījumos vai urīnā.
 ādas izsitumi.
Ja Jūs lietojat Eliquis, lai novērstu asins trombu veidošanos sirdī neritmiskas sirds darbības dēļ un Jums ir vismaz viens papildu riska faktors, iespējamas tālāk minētās blakusparādības.
Biežas blakusparādības (var skart 1 no 10 cilvēkiem)
asiņošana, tajā skaitā: • asiņošana acīs; • kuņģa vai zarnu asiņošana; • no taisnās zarnas; • asinis urīnā; • asiņošana no deguna; • smaganu asiņošana; • zilumu veidošanās un pietūkums.
 anēmija, kas var radīt nogurumu vai bālumu;  zems asinsspiediens, kas var radīt ģīboņa sajūtu vai paātrinātu sirdsdarbību;
72

 slikta dūša (nelabums);  asins analīzēs var būt šādas izmaiņas:
• gamma glutamiltransferāzes (GGT) koncentrācijas palielināšanās.
Retākas blakusparādības (var skart 1 no 100 cilvēkiem)
asiņošana: • asinsizplūdums galvas smadzenēs vai mugurkaulā; • asiņošana mutes dobumā vai asinis krēpās; • asiņošana vēdera dobumā vai no maksts; • spilgti sarkanas asinis izkārnījumos; • asiņošana pēc operācijas, tajā skaitā zilumu veidošanās un pietūkums, asins vai šķidruma izdalīšanās no ķirurģiskās brūces/incīzijas (sekrēcija no brūces) vai injekcijas vietas; • no hemoroīda; • analīžu uzrādīta asiņu klātbūtne izkārnījumos vai urīnā;
 trombocītu skaita samazināšanās asinīs (kas var ietekmēt asins recēšanu);  asins analīzēs var būt šādas izmaiņas:
• aknu funkcijas novirzes no normas; • dažu aknu enzīmu koncentrācijas palielināšanās; • bilirubīna - sarkano asinsķermenīšu noārdīšanās produkta - koncentrācijas palielināšanās,
kas var izraisīt ādas un acu baltumu dzelti;  ādas izsitumi;  nieze;  matu izkrišana;  alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība), kas var izraisīt: sejas, lūpu, mutes, mēles un/vai rīkles
pietūkumu un apgrūtinātu elpošanu. Ja Jums parādās kāds no minētajiem simptomiem, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Retas blakusparādības (var skart 1 no 1 000 cilvēkiem) Asiņošana:  plaušās vai rīklē;  vēdera dobumā aiz vēderplēves;  muskuļos.
Ja Eliquis lietojat, lai ārstētu asiņu trombus kāju vēnās un plaušu asinsvados vai nepieļautu šādu trombu atjaunošanos, ir iespējamas tālāk aprakstītās blakusparādības.
Biežas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā 1 no katriem 10 pacientiem)
 asiņošana, tajā skaitā: • deguna asiņošana; • smaganu asiņošana; • asiņu klātbūtne urīnā; • zilumu rašanās un tūska; • asiņošana kuņģī, kā arī tievajās zarnās vai no resnās zarnas; • mutē; • no maksts.
 anēmija, kas var radīt nogurumu vai bālumu;  trombocītu skaita samazināšanās asinīs (kas var ietekmēt asins recēšanu);  slikta dūša (nelabums);  ādas izsitumi;  asins analīzēs var būt šādas izmaiņas:
• gamma glutamiltransferāzes (GGT) vai alanīnaminotransferāzes (ALAT) koncentrācijas palielināšanās.
73

Retākas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā 1 no katriem 100 pacientiem)
 zems asinsspiediens, kas var radīt ģīboņa sajūtu vai paātrinātu sirdsdarbību;  asiņošana:
• asiņošana acīs ; • mutes asiņošana vai asiņu atklepošana; • spilgti sarkanas asinis izkārnījumos; • analīžu uzrādīta asiņu klātbūtne izkārnījumos vai urīnā; • asiņošana pēc operācijas, tajā skaitā zilumu veidošanās un pietūkums, asins vai šķidruma
izdalīšanās no ķirurģiskās brūces/incīzijas (sekrēcija no brūces) vai injekcijas vietas; • no hemoroīda; • muskuļos.  nieze;  matu izkrišana;  alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība), kas var izraisīt: sejas, lūpu, mutes, mēles un/vai rīkles pietūkumu un apgrūtinātu elpošanu. Ja Jums parādās kāds no minētajiem simptomiem, nekavējoties sazinieties ar ārstu;  asins analīzēs var būt šādas izmaiņas: • aknu funkcijas novirzes no normas; • dažu aknu enzīmu koncentrācijas palielināšanās; • bilirubīna – sarkano asinsķermenīšu noārdīšanās produkta - koncentrācijas palielināšanās,
kas var izraisīt ādas un acu baltumu dzelti.
Retas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā 1 no katriem 1 000 pacientiem)
Asiņošana: • galvas smadzenēs vai mugurkaulā; • plaušās.
Nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem)
Asiņošana: • vēdera dobumā vai aiz vēderplēves.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Eliquis
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
74

6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Eliquis satur
 Aktīvā viela ir apiksabāns. Katra tablete satur 2,5 mg apiksabāna (apixaban).  Citas sastāvdaļas ir:
• Tabletes kodols: bezūdens laktoze (skatīt 2. punktu), mikrokristāliskā celuloze, nātrija kroskarmeloze, nātrija laurilsulfāts, magnija stearāts (E470b).
• Apvalks: laktozes monohidrāts (skatīt 2. punktu), hipromeloze (E464), titāna dioksīds (E171), triacetīns, dzeltenais dzelzs oksīds (E172).
Eliquis ārējais izskats un iepakojums
Apvalkotās tabletes ir dzeltenas, apaļas, ar marķējumu „893” vienā pusē un „2½” otrā pusē.
 Tās tiek piegādātas kastītēs ievietotos blisteros; kastītē pa 10, 20, 60, 168 un 200 apvalkotām tabletēm.
 Slimnīcām pieejami arī kastītēs ievietoti vienas devas blisteri pa 60 x1 un 100 x1 apvalkotām tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Pacienta brīdinājuma karte – informācija par izmantošanu
Eliquis iepakojumā kopā ar lietošanas instrukciju ir “Pacienta brīdinājuma karte” vai ārsts Jums var iedot līdzīgu karti.
“Pacienta brīdinājuma kartē” ir noderīga informācija, kas palīdzēs brīdināt citus ārstus, ka lietojat Eliquis. Karte vienmēr jānēsā līdzi.
1. Paņemiet karti.
2. Atdaliet savā valodā rakstīto daļu (palīdzēs perforētās malas).
3. Aizpildiet šo sadaļu vai palūdziet to izdarīt savam ārstam:
- Vārds, uzvārds: - Dzimšanas datums: - Indikācija: - Deva –........mg divas reizes dienā - Ārsta vārds, uzvārds: - Ārsta tālruņa numurs:
4. Salokiet karti un vienmēr nēsājiet to līdzi
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija
75

Ražotājs

Bristol-Myers Squibb S.r.l. Loc. Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Itālija

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstätte Freiburg Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Česká republika Pfizer PFE, spol. s r.o. Tel: +420-283-004-111

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: + 36 1 488 37 00

Danmark Bristol-Myers Squibb Tlf: + 45 45 93 05 06

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel : + 356 21 22 01 74

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: + 49 89 121 42-0

Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Norge Bristol-Myers Squibb Norway Ltd Tlf: + 47 67 55 53 50

Ελλάδα PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Τηλ: +30 210 67 85 800

Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30

España Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00

Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

France Bristol-Myers Squibb SARL Tél: +33 (0)1 58 83 84 96

Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00

Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777

România Pfizer România S.R.L. Tel: +40 21 207 28 00

76

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: + 353 (0)1 483 3625
Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000
Italia Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61
Κύπρος PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH) Τηλ: +357 22 817690
Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0) 1 52 11 400
Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421-2-3355 5500
Suomi/Finland Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
Sverige Bristol-Myers Squibb AB Tel: + 46 8 704 71 00
United Kingdom Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: + 44 (0800) 731 1736

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

77

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Eliquis 5 mg apvalkotās tabletes Apixaban
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultājieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Eliquis un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Eliquis lietošanas 3. Kā lietot Eliquis 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Eliquis 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Eliquis un kādam nolūkam to lieto
Eliquis satur aktīvo vielu apiksabānu, kas pieder pie antikoagulantu zāļu grupas. Šīs zāles aizkavē asins trombu veidošanos, bloķējot Xa faktoru, kas ir svarīga asins sarecēšanas sastāvdaļa.
Eliquis lieto pieaugušajiem: - lai novērstu asins recekļa veidošanos sirdī pacientiem ar neritmisku sirds darbību
(priekškambaru mirgošanu) un vismaz vienu papildu riska faktoru. Asins trombs var atrauties un pārvietoties uz galvas smadzenēm, izraisot insultu, vai uz citiem orgāniem, kavējot asiņu normālu pieplūdi skartajam orgānam (to sauc arī par sistēmisku emboliju). Insults var būt bīstams dzīvībai, tādēļ nepieciešama neatliekama medicīniskā palīdzība; - lai ārstētu asiņu trombus kāju vēnās (dziļo vēnu trombozi) un plaušu asinsvados (plaušu emboliju), kā arī lai nepieļautu asiņu trombu atkārtotu rašanos kāju un/vai plaušu asinsvados.
2. Kas jāzina pirms Eliquis lietošanas
Nelietojiet Eliquis šādos gadījumos  ja Jums ir alerģija pret apiksabānu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;  ja Jums ir smaga asiņošana;  ja Jums ir kāda orgāna slimība, kura palielina nopietnas asiņošanas risku (tāda kā aktīva vai
nesen pārslimota kuņģa vai zarnu čūla, nesena asiņošana galvas smadzenēs);  ja Jums ir aknu slimība, kas palielina asiņošanas risku (hepātiska koagulopātija);  ja Jūs lietojat zāles, lai novērstu asins recēšanu (piemēram, varfarīnu, rivaroksabānu,
dabigatrānu vai heparīnu), izņemot gadījumu, kad Jums tiek mainīta ārstēšana ar antikoagulantu, Jums vēnā vai artērijā ievietots katetrs un caur to tiek ievadīts heparīns, lai tas saglabātos brīvs, vai arī ja Jūsu asinsvadā ir ievietota caurulīte (katetra ablācija), lai novērstu neregulāru sirdsdarbību (aritmiju).
78

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Eliquis lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, ja Jums ir kāds no turpmāk minētajiem traucējumiem:
-palielināts asiņošanas risks, piemēram: • asinsreces traucējumi, arī traucējumi, kas izraisa samazinātu trombocītu aktivitāti; • ļoti augsts asinsspiediens, kas netiek normalizēts ar zālēm; • Jums ir vairāk nekā 75 gadi; • Jūsu svars nepārsniedz 60 kg; -smaga nieru slimība vai ja saņemat dialīzes terapiju; -aknu darbības traucējumi tagad vai agrāk; Eliquis pacientiem ar traucētas aknu darbības pazīmēm lietos uzmanīgi. -ja Jums ir sirds vārstuļu protēze; -ja ārsts ir atklājis, ka Jums ir nestabils asinsspiediens vai ja asiņu tromba izvadīšanai no plaušām -ir plānota cita veida ārstēšana vai ķirurģiska operācija.
Īpaša piesardzība, lietojot Eliquis, nepieciešama šādos gadījumos: -Ja Jūs zināt, ka Jums ir slimība, ko sauc par antifosfolipīdu sindromu (imūnsistēmas
traucējumi, kas izraisa paaugstinātu asins recekļu rašanās risku), izstāstiet to savam ārstam, kurš izlems, vai varētu būt nepieciešams mainīt ārstēšanu.
Ja Jums nepieciešama operācija vai procedūra, kas var izraisīt asiņošanu, ārsts var lūgt Jūs uz neilgu laiku pārtraukt lietot šīs zāles. Ja Jums nav skaidrs, vai kāda procedūra var izraisīt asiņošanu, jautājiet savam ārstam.
Bērni un pusaudži
Eliquis nav ieteicams bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Eliquis
Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Dažas zāles var pastiprināt Eliquis iedarbību un dažas zāles šo iedarbību var pavājināt. Jūsu ārsts izlems, vai Jūs drīkstat lietot Eliquis, ja lietojat šīs zāles, un cik rūpīgi Jūs jāuzrauga.
Turpmāk minētās zāles var pastiprināt Eliquis iedarbību un palielināt nevēlamas asiņošanas iespēju:  dažas zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai (piem., ketokonazols u.c.);  dažas pretvīrusu zāles HIV/AIDS ārstēšanai (piem., ritonavīrs);  citas zāles, ko lieto asins recēšanas mazināšanai (piem., enoksaparīns u.c.);  pretiekaisuma vai pretsāpju zāles (piem., acetilsalicilskābe vai naproksēns). Īpaši, ja esat
vecāks par 75 gadiem un lietojiet acetilsalicilskābi, Jums var būt palielināts asiņošanas risks;  zāles augsta asinsspiediena vai sirds slimību ārstēšanai (piem., diltiazems);  antidepresanti, ko dēvē par selektīviem serotonīna atpakaļsaistīšanas inhibitoriem vai
serotonīna–norepinefrīna atpakaļsaistīšanas inhibitoriem.
Turpmāk minētās zāles var samazināt Eliquis spēju novērst asins trombu veidošanos:  zāles epilepsijas vai krampju lēkmju profilaksei (piem., fenitoīns u.c);  asinszāle (augu valsts līdzeklis depresijas ārstēšanai);  zāles tuberkulozes vai citu infekciju ārstēšanai (piem., rifampicīns).
79

Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Nav zināma Eliquis ietekme uz grūtniecību un nedzimušu bērnu. Jūs nedrīkstat lietot Eliquis, ja esat grūtniece. Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja Eliquis lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība.
Nav zināms, vai Eliquis izdalās cilvēka pienā. Pirms jebkuru zāļu lietošanas zīdīšanas laikā konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Viņi ieteiks, vai pārtraukt barot bērnu ar krūti, vai pārtraukt/neuzsākt šo zāļu lietošanu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Eliquis neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
Eliquis satur laktozi (cukura veidu)
Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Eliquis
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Deva
Norijiet tableti, uzdzerot kādu dzērienu vai ūdeni. Eliquis var lietot ēšanas laikā vai starp maltītēm. Centieties lietot tabletes katru dienu vienā un tajā pašā laikā, lai ārstēšana būtu pēc iespējas iedarbīgāka.
Ja Jums ir grūtības norīt veselu tableti, apspriediet ar savu ārstu citus veidus, kā lietot Eliquis. Tableti tieši pirms lietošanas var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni vai 5% dekstrozes šķīdumu ūdenī, vai ābolu sulu, vai ābolu biezeni.
Instrukcijas sasmalcināšanai  Sasmalciniet tabletes ar piestu un miezeri.  Visu pulveri uzmanīgi pārvietojiet piemērotā traukā, tad sajauciet pulveri ar nelielu daudzumu,
piem., 30 ml (2 ēdamkarotes), ūdens vai kādu citu šķidrumu, kas minēts augstāk, lai izveidotu maisījumu.  Norijiet maisījumu.  Izskalojiet piestu un miezeri, ko izmantojāt tabletes sasmalcināšanai, un trauku ar nelielu daudzumu (piem., 30 ml) ūdens vai kādu no minētajiem šķidrumiem un norijiet iegūto maisījumu.
Ja nepieciešams, Jūsu ārsts var arī ievadīt Jums sasmalcinātu Eliquis tableti, kas sajaukta ar 60 ml ūdens vai 5% dekstrozes šķīdumu ūdenī, caur nazogastrālo zondi.
Lietojiet Eliquis kā ieteikts sekojošos nolūkos:
Lai pacientiem, kam ir neregulāra sirdsdarbība un vismaz vēl viens riska faktors, nepieļautu asiņu trombu veidošanos sirdī.
Ieteicamā deva ir viena Eliquis 5 mg tablete divas reizes dienā.
80

Ieteicamā deva ir viena Eliquis 2,5 mg tablete divas reizes dienā tad, ja:
 Jums ir stipri pavājināta nieru funkcija,  uz Jums attiecas divi vai vairāk no tālāk minētiem faktiem:
• Jūsu asins analīzes liecina par nieru sliktu funkcionēšanu (kreatinīna līmenis serumā ir 1,5 mg/dl (133 mikromoli/l) vai augstāks),
• Jūsu vecums ir 80 gadi vai vairāk, • Jūsu ķermeņa masa ir 60 kg vai mazāk.
Ieteicamā deva ir pa vienai tabletei divas reizes dienā, piemēram, viena no rīta un viena vakarā. Jūsu ārsts nolems, cik ilgi Jums jāturpina ārstēties.
Lai ārstētu asiņu trombus kāju vēnās un plaušu asinsvados
Pirmās 7 dienas ieteicamā deva ir divas Eliquis 5 mg tabletes divas reizes dienā, piemēram, divas no rīta un divas vakarā. Pēc 7 dienām ieteicamā deva ir viena Eliquis 5 mg tablete divas reizes dienā, piemēram, viena no rīta un viena vakarā.
Lai nepieļautu asiņu trombu atjaunošanos pēc pabeigtas 6 mēnešus ilgas ārstēšanas
Ieteicamā deva ir viena Eliquis 2,5 mg tablete divas reizes dienā, piemēram, viena no rīta un viena vakarā. Jūsu ārsts nolems, cik ilgi Jums jāturpina ārstēties.
Jūsu ārsts var sekojoši mainīt Jūsu ārstēšanos ar antikoagulantiem:
 pārejot no Eliquis uz antikoagulantiem Pārtrauciet lietot Eliquis. Sāciet ārstēšanos ar antikoagulantiem (piemēram, ar heparīnu) laikā, kad Jums būtu jāieņem nākamā tablete.
 pārejot no antikoagulantiem uz Eliquis Pārtrauciet lietot antikoagulantus. Sāciet ārstēšanos ar Eliquis laikā, kad Jums būtu jāievada antikoagulanta nākamā deva, pēc tam turpiniet kā parasti.
 pārejot no ārstēšanās ar K vitamīna antagonistu saturošu antikoagulantu (piem., varfarīna) uz Eliquis Pārtrauciet ieņemt zāles, kas satur K vitamīna antagonistu. Jūsu ārstam jāveic Jums asins analīzes un jāpasaka, kad sākt lietot Eliquis.
 pārejot no Eliquis uz ārstēšanos ar K vitamīna antagonistu saturošu antikoagulantu (piem., varfarīnu) Ja ārsts saka, ka Jums jāsāk lietot K vitamīna antagonistu saturošas zāles, turpiniet lietot Eliquis vēl vismaz 2 dienas pēc K vitamīna antagonista pirmās devas ieņemšanas. Jūsu ārstam jāveic Jums asins analīzes un jāpasaka, kad pārtraukt lietot Eliquis.
Pacienti, kuriem paredzēta kardioversija
Ja Jums ir neregulārs sirds ritms un tas ir jānormalizē, veicot kardioversijas procedūru, lietojiet Eliquis tā, kā ārsts Jums to ir teicis, lai novērstu asins trombu veidošanos asinsvados smadzenēs un citur organismā.
Ja esat lietojis Eliquis vairāk nekā noteikts
Ja esat lietojis lielāku Eliquis devu nekā ieteikts, nekavējoties izstāstiet to ārstam. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu, pat ja tajā vairs nav tablešu.
81

Ja esat lietojis Eliquis vairāk nekā ieteikts, Jums var palielināties asiņošanas risks. Ja sāksies asiņošana, var būt nepieciešama operācija vai asins pārliešanas.
Ja esat aizmirsis lietot Eliquis
 Lietojiet devu, tiklīdz atceraties un: • lietojiet nākamo Eliquis devu parastajā laikā, • pēc tam turpiniet lietošanu kā parasti.
Ja neesat pārliecināts, kā rīkoties, vai arī esat izlaidis vairāk nekā vienu devu, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Ja Jūs pārtraucat lietot Eliquis
Nepārtrauciet Eliquis lietošanu, vispirms nekonsultējoties ar ārstu, jo var pastāvēt lielāks asins trombu veidošanās risks, ja pārāk ātri pārtraucat ārstēšanu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Visbiežākā iespējamā Eliquis blakusparādība ir asiņošana, kas var būt potenciāli dzīvībai bīstama, tādēļ nepieciešama tūlītēja medicīniska palīdzība..
Ja Eliquis tiek lietots, lai pacientiem, kam ir neregulāra sirdsdarbība un vismaz vēl viens riska faktors, nepieļautu asiņu trombu veidošanos sirdī, ir iespējamas tālāk aprakstītās blakusparādības.
Biežas blakusparādības (var skart 1 no 10 cilvēkiem)
- asiņošana, tajā skaitā: • asiņošana acīs; • kuņģa vai zarnu asiņošana; • no taisnās zarnas; • asinis urīnā; • asiņošana no deguna; • smaganu asiņošana; • zilumu veidošanās un pietūkums;
- anēmija, kas var radīt nogurumu vai bālumu; - zems asinsspiediens, kas var radīt ģīboņa sajūtu vai paātrinātu sirdsdarbību; - slikta dūša (nelabums); - asins analīzēs var būt šādas izmaiņas:
• gamma glutamiltransferāzes (GGT) koncentrācijas palielināšanās.
Retākas blakusparādības (var skart 1 no 100 cilvēkiem)
- asiņošana: • asinsizplūdums galvas smadzenēs vai mugurkaulā; • asiņošana mutes dobumā vai asinis krēpās; • asiņošana vēdera dobumā vai no maksts; • spilgti sarkanas asinis izkārnījumos; • asiņošana pēc operācijas, tajā skaitā zilumu veidošanās un pietūkums, asins vai šķidruma izdalīšanās no ķirurģiskās brūces/incīzijas (sekrēcija no brūces) vai injekcijas vietas; • no hemoroīda;
82

• analīžu uzrādīta asiņu klātbūtne izkārnījumos vai urīnā; - trombocītu skaita samazināšanās asinīs (kas var ietekmēt asins recēšanu); - asins analīzēs var būt šādas izmaiņas:
• aknu funkcijas novirzes no normas; • dažu aknu enzīmu koncentrācijas palielināšanās; • bilirubīna – sarkano asinsķermenīšu noārdīšanās produkta - koncentrācijas palielināšanās, kas
var izraisīt ādas un acu baltumu dzelti; - ādas izsitumi; - nieze; - matu izkrišana; - alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība), kas var izraisīt: sejas, lūpu, mutes, mēles un/vai rīkles
pietūkumu un apgrūtinātu elpošanu. Ja Jums parādās kāds no minētajiem simptomiem, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Retas blakusparādības (var skart 1 no 1 000 cilvēkiem)
- asiņošana: • plaušās vai rīklē; • vēdera dobumā aiz vēderplēves; • muskuļos.
Ja Eliquis lietojat, lai ārstētu asiņu trombus kāju vēnās un plaušu asinsvados vai nepieļautu šādu trombu atjaunošanos, ir iespējamas tālāk aprakstītās blakusparādības.
Biežas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā 1 no katriem 10 pacientiem)
- asiņošana, tajā skaitā: • deguna asiņošana; • smaganu asiņošana; • asiņu klātbūtne urīnā; • zilumu rašanās un tūska; • asiņošana kuņģī, kā arī tievajās zarnās vai no resnās zarnas; • mutē; • no maksts;
- anēmija, kas var radīt nogurumu vai bālumu; - trombocītu skaita samazināšanās asinīs (kas var ietekmēt asins recēšanu); - slikta dūša (nelabums); - ādas izsitumi; - asins analīzēs var būt šādas izmaiņas:
• gamma glutamiltransferāzes (GGT) vai alanīnaminotransferāzes (ALAT) koncentrācijas palielināšanās.
Retākas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā 1 no katriem 100 pacientiem)
- zems asinsspiediens, kas var radīt ģīboņa sajūtu vai paātrinātu sirdsdarbību; - asiņošana:
• asiņošana acīs; • mutes asiņošana vai asiņu atklepošana; • spilgti sarkanas asinis izkārnījumos; • analīžu uzrādīta asiņu klātbūtne izkārnījumos vai urīnā; • asiņošana pēc jebkādas operācijas, tajā skaitā zilumu veidošanās un pietūkums, asins vai
šķidruma izdalīšanās no ķirurģiskās brūces/incīzijas (sekrēcija no brūces) vai injekcijas vietas; • no hemoroīda; • muskuļos. - nieze; - matu izkrišana;
83

- alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība), kas var izraisīt: sejas, lūpu, mutes, mēles un/vai rīkles pietūkumu un apgrūtinātu elpošanu. Ja Jums parādās kāds no minētajiem simptomiem, nekavējoties sazinieties ar ārstu; - asins analīzēs var būt šādas izmaiņas:
• aknu funkcijas novirzes no normas; • dažu aknu enzīmu koncentrācijas palielināšanās; • bilirubīna – sarkano asinsķermenīšu noārdīšanās produkta, koncentrācijas palielināšanās, kas
var izraisīt ādas un acu baltumu dzelti.
Retas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā 1 no katriem 1 000 pacientiem)
Asiņošana: • galvas smadzenēs vai mugurkaulā; • plaušās.
Nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem)
Asiņošana: • vēdera dobumā vai aiz vēderplēves.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Eliquis
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Eliquis satur
 Aktīvā viela ir apiksabāns. Katra tablete satur 5 mg apiksabāna (apixaban).  Citas sastāvdaļas ir:
• Tabletes kodols: bezūdens laktoze (skatīt 2. punktu), mikrokristāliskā celuloze, nātrija kroskarmeloze, nātrija laurilsulfāts, magnija stearāts (E470b).
• Apvalks: laktozes monohidrāts (skatīt 2. punktu), hipromeloze (E464), titāna dioksīds (E171), triacetīns, sarkanais dzelzs oksīds (E172).
Eliquis ārējais izskats un iepakojums
Apvalkotās tabletes ir rozā, ovālas, ar marķējumu „894” vienā pusē un „5” otrā pusē.
84

 Tās tiek piegādātas kastītēs ievietotos blisteros; kastītē pa 14, 20, 28, 56, 60, 168 un 200 apvalkotām tabletēm.
 Slimnīcām pieejami arī kastītēs ievietoti vienas devas blisteri pa 100x1 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Pacienta brīdinājuma karte – informācija par izmantošanu

Eliquis iepakojumā kopā ar lietošanas instrukciju ir “Pacienta brīdinājuma karte” vai ārsts Jums var iedot līdzīgu karti. “Pacienta brīdinājuma kartē” ir noderīga informācija, kas palīdzēs brīdināt citus ārstus, ka lietojat Eliquis. Karte vienmēr jānēsā līdzi.

1. Paņemiet kartīti.

2. Atdaliet savā valodā rakstīto daļu (palīdzēs perforētās malas).

3. Aizpildiet šo sadaļu vai palūdziet to izdarīt savam ārstam:

- Vārds, uzvārds: - Dzimšanas datums: - Indikācija: - Deva –........mg divas reizes dienā - Ārsta vārds, uzvārds: - Ārsta tālruņa numurs:

4. Salokiet karti un vienmēr nēsājiet to līdzi.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija

Ražotājs

Bristol-Myers Squibb S.r.l. Loc. Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Itālija

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstätte Freiburg Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000

85

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333
Česká republika Pfizer PFE, spol. s r.o. Tel: +420-283-004-111
Danmark Bristol-Myers Squibb Tlf: + 45 45 93 05 06
Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: + 49 89 121 42-0
Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500
Ελλάδα PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Τηλ: +30 210 67 85 800
España Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00
France Bristol-Myers Squibb SARL Tél: +33 (0)1 58 83 84 96
Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777
Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: + 353 (0)1 483 3625
Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000
Italia Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61
Κύπρος PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH) Τηλ: +357 22 817690

Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11
Magyarország Pfizer Kft. Tel.: + 36 1 488 37 00
Malta V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel : + 356 21 22 01 74
Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222
Norge Bristol-Myers Squibb Norway Ltd Tlf: + 47 67 55 53 50
Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30
Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00
România Pfizer România S.R.L. Tel: +40 21 207 28 00
Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0) 1 52 11 400
Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421-2-3355 5500
Suomi/Finland Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
Sverige Bristol-Myers Squibb AB Tel: + 46 8 704 71 00

86

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

United Kingdom Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: + 44 (0800) 731 1736

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

87