Elernap

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Elernap 20 mg/10 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 20 mg enalaprila maleāta (enalaprili maleas) (atbilst 15,29 mg enalaprila) un 10 mg lerkanidipīna hidrohlorīda (lercanidipini hydrochloridum) (atbilst 9,44 mg lerkanidipīna).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: laktozes monohidrāts.

Katra apvalkotā tablete satur 307 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Apvalkotās tabletes ir dzeltenas, apaļas, nedaudz abpusēji izliektas, ar slīpām malām, tabletes diametrs ir 10 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Primārās arteriālās hipertensijas ārstēšana pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt, izmantojot vienīgi enalaprilu 20 mg.

Elernap 20 mg/10 mg fiksēto kombināciju nedrīkst lietot sākotnējai hipertensijas ārstēšanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt, izmantojot vienīgi enalaprilu 20 mg, nepieciešams vai nu pakāpeniski palielināt enalaprila monoterapijas devu, vai arī pāriet uz Elernap 20 mg/10 mg.

Ieteicama individuāla devas pielāgošana, izmantojot atsevišķus komponentus. Ja tas ir klīniski pieļaujams, apsverama tieša monoterapijas pāreja uz fiksēto kombināciju.

Ieteicamā deva ir viena tablete vienu reizi dienā vismaz 15 minūtes pirms ēšanas.

Gados vecāki pacienti

Deva ir atkarīga no pacienta nieru darbības (skatīt „Lietošana nieru darbības traucējumu gadījumos”).

Pediatriskā populācija

Elernap nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā hipertensijas indikācijas gadījumā.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Elernap kontrindicēts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) vai hemodialīzes pacientiem (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Nepieciešama īpaša piesardzība, uzsākot ārstēšanu pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Elernap lietošana ir kontrindicēta smagu aknu darbības traucējumu gadījumos. Nepieciešama īpaša piesardzība, uzsākot ārstēšanu pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss 30-60 ml/min) aknu darbības traucējumiem.

Lietošanas veids

Piesardzības pasākumi pirms rīkošanās ar zālēm vai pirms to lietošanas:

lietošana ir ieteicama no rīta vismaz 15 minūtes pirms brokastīm.

šīs zāles nedrīkst lietot kopā ar greipfrūtu sulu (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskatītajām palīgvielām.

Elernap nedrīkst lietot šādos gadījumos:

paaugstināta jutība pret AKE inhibitoru vai dihidropiridīna kalcija kanāla blokatoru, vai jebkuru citu šo zāļu sastāvdaļu;

ar AKE inhibitoru terapiju saistīta angioedēma anamnēzē;

iedzimta vai idiopātiska angioedēma;

grūtniecības otrais un trešais trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu);

sirds kreisā kambara izplūdes obstrukcija, t.sk. aortas atveres stenoze;

neārstēta sastrēguma sirds mazspēja;

nestabila stenokardija;

viena mēneša laikā pēc miokarda infarkta;

smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min), t.sk. hemodialīzes pacienti;

smagi aknu darbības traucējumi;

vienlaicīga lietošana ar:

spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu);

ciklosporīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu);

greipfrūtu sulu (skatīt 4.5. apakšpunktu);

pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m²) Elernap lietošana kopā ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu);

lietošana vienlaicīgi ar sakubitrilu/valsartānu. Elernap lietošanu drīkst sākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc sakubitrila/valsartāna pēdējās devas lietošanas (skatīt arī 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Simptomātiska hipotensija

Pacientiem ar nekomplicētu hipertensiju simptomātiska hipotensija attīstās reti. Simptomātiska hipotensija biežāk attīstās hipertensijas pacientiem, kuriem ir hipovolēmija diurētisko līdzekļu lietošanas, samazināta sāls patēriņa, dialīzes, caurejas vai vemšanas dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu). Simptomātiskā hipotensija ir tikusi novērota sirds mazspējas pacientiem, ar vai bez asociētas nieru mazspējas. Tā ir iespējamāka pacientiem ar smagākas pakāpes sirds mazspēju, par ko liecina lielas cilpas diurētiku devas, hiponatriēmija vai funkcionāli nieru darbības traucējumi. Šiem pacientiem ārstēšana jāuzsāk ārsta uzraudzībā, un nepieciešams rūpīgi sekot šiem pacientiem, kamēr tiek pielāgota enalaprila un/vai diurētisko līdzekļu deva. Līdzīgi apsvērumi izmantojami pacientiem ar išēmisku sirds vai cerebrovaskulāru slimību, kuriem pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.

Parādoties hipotensijai, pacientu nepieciešams novietot guļus stāvoklī uz muguras un, ja nepieciešams, ievadīt fizioloģisko šķīdumu intravenozas infūzijas veidā. Pārejoša hipotensīva reakcija uz ārstēšanu nav uzskatāma par turpmāku medikamenta devu ordinēšanas kontrindikāciju; medikamentu var lietot bez grūtībām, tiklīdz ir paaugstinājies asinsspiediens pēc cirkulējošā šķidruma tilpuma palielināšanās.

Dažiem pacientiem ar sirds mazspēju, kuriem ir normāls vai zems asinsspiediens, enalaprila lietošanas laikā var rasties papildus sistēmiskā asinsspiediena pazemināšanās. Šāda iedarbība ir prognozējama un parasti nav ārstēšanas pārtraukšanas iemesls. Ja hipotensija kļūst simptomātiska, var būt nepieciešama devas samazināšana un/vai diurētisko līdzekļu un/vai enalaprila devas samazināšana, un/vai lietošanas pārtraukšana.

Renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotensīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru darbības (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru darbība, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Primārais aldosteronisms

Pacientiem ar primāro aldosteronismu parasti nav efektīvi antihipertensīvie līdzekļi, kas darbojas, nomācot renīna-angiotensīna sistēmu. Tādēļ šo zāļu lietošana nav ieteicama.

Sinusa mezgla vājuma sindroms

Ieteicama īpaša piesardzība, lietojot lerkanidipīnu pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu (kuriem neizmanto kardiostimulatoru).

Kreisā kambara disfunkcija un sirds išēmiskā slimība

Lai gan kontrolēti hemodinamikas pētījumi neatklāja ietekmi uz sirds kambaru funkciju, jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus ar sirds kreisā kambara disfunkciju, izmantojot kalcija kanāla blokatorus. Pieļaujams, ka sirds išēmiskās slimības pacientiem ir palielināts sirds-asinsvadu notikumu risks, ārstējot ar dažiem īslaicīgas darbības dihidropiridīniem. Lai gan lerkanidipīns darbojas ilgstoši, arī ārstējot šos pacientus ieteicama piesardzība.

Retos gadījumos, daži dihidropiridīni var izraisīt sāpes sirds apvidū vai stenokardiju. Ļoti reti, pacientiem ar iepriekšpastāvošu stenokardiju var būt paaugstināts lēkmju biežums, ilgums vai smagums. Atsevišķos gadījumos var tikt novērots miokarda infarkts (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lietošana nieru darbības traucējum gadījumā

Īpaša piesardzība nepieciešama, uzsākot ārstēšanu ar enalaprilu pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Kālija un kreatinīna līmeņa regulāra noteikšana ir daļa no parastās medicīnas prakses attiecībā uz šiem pacientiem.

Ziņots par nieru mazspēju, lietojot enalaprilu, īpaši pacientiem ar smagas pakāpes sirds mazspēju vai pacientiem, kuriem nieru slimība ir pamatslimība, tajā skaitā nieru artērijas stenoze. Ar enalaprila lietošanu saistīta nieru mazspēja parasti ir atgriezeniska, ja tā tiek ātri konstatēta un atbilstoši ārstēta.

Dažiem hipertensijas pacientiem bez iepriekš diagnosticētas nieru slimības, enalaprila un diurētisko līdzekļu vienlaicīga lietošana var izraisīt urīnvielas un kreatinīna koncentrācijas palielināšanos asinīs. Var būt nepieciešama enealaprila devas samazināšana un/vai ārstēšanas ar diurētiskajiem līdzekļiem pārtraukšana. Šādos gadījumos var rasties nieru artēriju stenozes kā pamatslimības iespēja (skatīt 4.4. apakšpunktu Renovaskulāra hipertensija).

Renovaskulāra hipertensija

Ārstējot pacientus ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai ar vienīgās nieres artērijas stenozi ar AKE inhibitoriem, ir palielināts hipotensijas un nieru mazspējas risks. Nieru darbības pasliktināšanās var izpausties tikai ar nelielām kreatinīna līmeņa pārmaiņām serumā. Šiem pacientiem ārstēšana jāsāk stingrā medicīniskā uzraudzībā ar mazām devām, piesardzīgu devu pielāgošanu un nieru darbības kontrolēšanu.

Nieru transplantācija

Nav pieredzes par lerkanidipīna vai enalaprila lietošanu pacientiem pēc nesenas nieru transplantācijas. Tādējādi nav ieteicama šo pacientu ārstēšana ar Elernap.

Aknu mazspēja

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem lerkanidipīna antihipertensīvā iedarbība var tikt potencēta.

Retos gadījumos AKE inhibitoru lietošana var izraisīt sindromu, kas sākas ar holestātisku dzelti vai hepatītu un progresē līdz straujas gaitas aknu nekrozei, (dažreiz) nāvei. Šī sindroma attīstības mehānisms ir neskaidrs. Pacientiem, ārstētiem ar AKE-inhibitoriem, kuriem attīstās dzelte vai izteikti palielinās aknu enzīmu koncentrācija, jāpārtrauc ārstēšana ar AKE-inhibitoriem un jāsaņem atbilstoša medicīniska uzraudzība.

Neitropēnija/agranulocitoze

Ir ziņots par neitropēniju/agranulocitozi, trombocitopēniju un anēmiju pacientiem, ārstētiem ar AKE inhibitoriem. Pacientiem ar normālu nieru funkciju un bez citām komplikācijām neitropēnija rodas reti. Enalaprilu vajadzētu lietot ārkārtīgi piesardzīgi pacientiem ar asinsvadu kolagenozi, imūnsistēmas darbību nomācošu zāļu terapiju, lietojot alopurinolu vai prokaīnamīdu, vai šo komplicējošo faktoru kombināciju, īpaši ar iepriekšpastāvošiem nieru darbības traucējumiem. Dažiem no šiem pacientiem attīstījās smagas infekcijas, kas atsevišķos gadījumos nereaģēja uz intensīvu ārstēšanu ar antibiotikām. Ja šādiem pacientiem tiek lietots enalaprils, ieteicama regulāra leikocītu kontrole un pacienti jābrīdina ziņot par jebkādām infekcijas slimību pazīmēm.

Paaugstinātas jutības reakcijas/angioedēma

Pacientiem, ārstētiem ar angiotensīnu - konvertējošā enzīma inhibitoriem, t.sk. enalaprilu, ziņots par angioedēmu, kas skar seju, ekstremitātes, lūpas, mēli, balss spraugu un/vai balseni. Tas var notikt jebkurā brīdī ārstēšanas laikā. Šādos gadījumos nekavējoties jāpārtrauc ārstēšana ar enalaprilu un jāuzsāk atbilstoša uzraudzība, lai pārliecinātos, ka simptomi ir pilnīgi izzuduši, pirms pacienta izrakstīšanas no slimnīcas. Pat tajos gadījumos, kad ir tikai mēles pietūkums, bez elpošanas traucējumiem, pacientiem var būt nepieciešama ilgstoša novērošana, jo ārstēšana ar antihistamīna līdzekļiem un kortikosteroīdiem var nebūt pietiekama.

Ļoti reti ir ziņots par nāves gadījumiem saistībā ar angioedēmu, kas izraisījusi balsenes tūsku vai mēles tūsku. Pacientiem ar mēles, rīkles vai balsenes tūsku, iespējams, var rasties elpceļu nosprostojums, īpaši pacientiem ar elpceļu operāciju anamnēzē. Ja ir skarta mēle, rīkle vai balsene, kas var izraisīt elpceļu nosprostojumu, nepieciešams nekavējoties uzsākt atbilstošu ārstēšanu (piemēram, adrenalīna ievadīšanu zemādā, atšķaidījumā 1:1000 (0,3 ml līdz 0,5 ml)) un/vai pasākumus pacienta elpceļu caurlaidības nodrošināšanai.

Ziņots par biežākiem angioedēmas gadījumiem, lietojot AKE inhibitorus, pacientiem ar tumšu ādas krāsu, salīdzinot ar citu rasu pārstāvjiem.

Pacientiem ar angioedēmu anamnēzē, kuru nav izraisījusi AKE inhibitoru lietošana, ir paaugstināts angioedēmas attīstības risks, kamēr viņi tiek ārstēti ar AKE inhibitoriem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar sakubitrilu/valsartānu ir kontrindicēta palielināta angioedēmas riska dēļ. Ārstēšanu ar sakubitrilu/valsartānu drīkst sākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc Elernap pēdējās devas lietošanas. Ārstēšanu ar Elernap drīkst sākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc sakubitrila/valsartāna pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar racekadotrilu, mTOR inhibitoriem (piemēram, sirolimu, everolimu, temsirolimu) un vildagliptīnu var palielināt angioedēmas (piemēram, elpceļu vai mēles pietūkuma ar elpošanas traucējumiem vai bez tiem) risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Racekadotrila, mTOR inhibitoru (piemēram, sirolima, everolima, temsirolima) un vildagliptīna lietošana pacientam, kurš jau lieto AKE inhibitoru, jāsāk uzmanīgi.

Anafilaktoīdās reakcijas desensibilizācijas laikā pret kukaiņu kodumiem

Retos gadījumos pacientiem, kas saņem AKE inhibitorus desensibilizācijas laikā ar plēvspārņu indi, ir bijušas dzīvībai bīstamas anafilaktoīdās reakcijas. No šīm reakcijām izvairījās, uz laiku pārtraucot AKE inhibitoru lietošanu pirms katras desensibilizācijas.

Anafilaktoīdās reakcijas LDL – aferēzes gaitā

Retos gadījumos pacientiem, kas saņem AKE inhibitorus zema blīvuma lipoproteīnu (LDL)- aferēzes laikā, izmantojot dekstrāna sulfātu, notiek dzīvībai bīstamas anafilaktoīdās reakcijas. No šīm reakcijām izvairījās, uz laiku pārtraucot AKE inhibitoru lietošanu pirms katras aferēzes.

Hipoglikēmija

Diabēta pacientiem, kas tiek ārstēti ar iekšķīgi lietojamiem pretdiabēta līdzekļiem vai insulīnu, sākot lietot AKE inhibitoru, nepieciešams rūpīgi kontrolēt hipoglikēmiju, īpaši kombinētas terapijas pirmā mēneša laikā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Klepus

Ziņots par klepu AKE inhibitoru lietošanas laikā. Raksturīgi, ka klepus ir ne-produktīvs, persistējošs un izzūd pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Kā daļu no klepus diferenciāldiagnostikas nepieciešams uzskatīt arī AKE inhibitoru izraisītu klepu.

Operācijas/anestēzija

Pacientiem, kuriem veic operācijas vai anestēziju, izmantojot hipotensiju izraisošus līdzekļus, enalaprils bloķē angiotensīna II veidošanos sekundāri kompensatorai renīna atbrīvošanai. Ja rodas hipotensija un var uzskatīt, ka dēļ šī mehānisma, to var koriģēt, palielinot asinsvadu cirkulējošā šķidruma tilpumu.

Hiperkaliēmija

AKE inhibitori var izraisīt hiperkaliēmiju, jo tie nomāc aldosterona izdalīšanos. Ietekme pacientiem ar normālu nieru darbību parasti nav nozīmīga. Pie hiperkaliēmijas attīstības riska faktoriem pieder nieru mazspēja, nieru darbības pasliktināšanās, vecums (>70 gadiem), cukura diabēts, interkurenti notikumi, it īpaši dehidratācija, akūta sirds dekompensācija, metaboliskā acidoze un vienlaicīga kāliju saudzējošo diurētisko līdzekļu lietošana (piemēram, spironolaktons, eplerenons, triamterēns vai amilorīds), kālija piedevas vai kāliju saturoši sāls aizvietotāji, kā arī tie pacienti, kas vienlaicīgi lieto citas zāles, kas var paaugstināt seruma kālija līmeni (piemēram, heparīns, trimetoprims vai kotrimoksazols arī zināms kā trimetoprims/ sulfametoksazols), un īpaši aldosterona antagonisti vai angiotensīna receptoru blokatori. Kālija piedevu, kāliju saudzējošo diurētisko līdzekļu vai kāliju saturošo sāls aizvietotāju lietošana, īpaši pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, var novest pie ievērojami paaugstināta kālija līmeņa serumā. Hiperkaliēmija var izraisīt nopietnas, dažreiz letālas aritmijas. Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi un angiotensīna receptoru blokatori pacientiem, kuri saņem AKE inhibitorus, jālieto piesardzīgi un jākontrolē arī kālija līmenis serumā un nieru darbība. Ja vienlaicīga enalaprila un kāda no iepriekš minētajiem līdzekļiem lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, tos jālieto piesardzīgi un, bieži kontrolējot kālija līmeni serumā. Ja kāda iepriekš minētā līdzekļa un enalaprila vienlaikus lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, tie jālieto piesardzīgi, un regulāri jākontrolē kālija līmenis serumā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Litijs

Litija un enalaprila kombinācija parasti nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

CYP3A4 induktori

CYP3A4 induktori, tādi kā pretkrampju līdzekļi (piem., fenitoīns, karbamazepīns) un rifampicīns var pazemināt lerkanidipīna līmeni serumā, tādējādi šīs zāles var būt mazāk efektīvas nekā paredzēts (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Etniskās atšķirības

Tāpat kā citi AKE inhibitori, enalaprils ir acīmredzami mazāk efektīvs asinsspiediena pazemināšanas līdzeklis tumšādainiem cilvēkiem, salīdzinot ar citu rasu pārstāvjiem, iespējams, tāpēc, ka tumšādaino hipertensijas pacientu populācijā biežāk ir izplatītas zemas renīna koncentrācijas.

Grūtniecība

Nav ieteicama Elernap lietošana grūtniecības laikā.

Nedrīkst uzsākt ārstēšanu ar AKE inhibitoriem, piemēram, enalaprilu, grūtniecības laikā. Izņemot gadījumus, kad pastāvīga ārstēšana ar AKE inhibitoriem ir būtiski svarīga, pacientēm, kas plāno grūtniecību nepieciešama pāreja uz alternatīvu antihipertensīvu ārstēšanu, kurai pierādīts nekaitīgums grūtniecības periodā. Diagnosticējot grūtniecību, nepieciešams nekavējoties pārtraukt ārstēšanu ar AKE inhibitoriem un nepieciešamības gadījumā uzsākt alternatīvu ārstēšanu (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Lerkanidipīna lietošana nav ieteicama grūtniecības laikā un sievietēm, kuras plāno grūtniecību (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav ieteicama Elernap lietošana barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Šīs kombinācijas drošums un efektivitāte nav pierādīta bērniem.

Alkohols

Jāizvairās no alkohola lietošanas, jo tas var potencēt antihipertensīvo līdzekļu asinsvadu paplašinošo iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Laktoze

Elernap satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Nātrijs

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, būtībā tās ir "nātriju nesaturošas".

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Elernap antihipertensīvo iedarbību var potencēt citas zāles ar asinsspiedienu pazeminošu ietekmi, piemēram, diurētiskie līdzekļi, bēta blokatori, alfa blokatori un citas vielas.

Bez tam, novērotas šādas šo kombinēto zāļu sastāvdaļu mijiedarbības.

Enalaprila maleāts

Renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) divkārša blokāde

Klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru darbība (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, kāliju saturoši uztura bagātinātāji vai kāliju saturoši sāls aizvietotāji

AKE inhibitori samazina kālija zudumu, ko izraisījuši diurētiskie līdzekļi. Lai gan kālija līmenis serumā parasti saglabājas normas robežās, dažiem ar enalaprilu ārstētiem pacientiem var rasties hiperkaliēmija. Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi (piemēram, spironolaktons, eplerenons, triamterēns vai amilorīds), kāliju saturoši uztura bagātinātāji vai kāliju saturoši sāls aizvietotāji var būtiski paaugstināt kālija līmeni serumā. Piesardzība jāievēro arī tad, ja Elernap lieto vienlaicīgi ar citiem līdzekļiem, kas paaugstina kālija līmeni serumā, piemēram, trimetoprimu un kotrimoksazolu (trimetoprimu/sulfametoksazolu), jo zināms, ka trimetoprims darbojas līdzīgi kā kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, piemēram, amilorīds. Tādēļ Elernap kombinēšana ar iepriekš minētajām zālēm nav ieteicama. Ja diagnosticētas hipokalēmijas dēļ nepieciešama šo zāļu vienlaicīga lietošana, šie līdzekļi jālieto uzmanīgi, bieži kontrolējot kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Litijs

Lietojot litiju vienlaicīgi ar AKE inhibitoriem, ziņots par atgriezenisku litija seruma koncentrāciju pieaugumu un toksicitāti. Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu un AKE inhibitoru vienlaicīga lietošana var vēl vairāk paaugstināt litija līmeni un palielināt tā toksicitāti. Enalaprila lietošana vienlaicīgi ar litiju nav ieteicama, bet ja šāda kombinācija nepieciešama, jāveic rūpīga litija seruma koncentrācijas kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pretdiabēta līdzekļi

Epidemioloģiskie pētījumi liecina, ka vienlaicīga AKE inhibitoru un pretdiabēta līdzekļu lietošana (insulīnu, perorālo hipoglikēmizējošo līdzekļu) var izraisīt pastiprinātu asins glikozes koncentrācijas pazeminošu efektu ar hipoglikēmijas risku. Šī parādība izrādījās biežāk sastopama kombinētās ārstēšanas pirmo nedēļu laikā un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Diurētiskie līdzekļi (tiazīdi un „cilpas” diurētiskie līdzekļi)

Iepriekšēja ārstēšana ar lielām diurētisko līdzekļu devām var izraisīt asinsvadu cirkulējošā šķidruma tilpuma samazināšanos un hipotensijas risku, uzsākot ārstēšanu ar enalaprilu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hipotensīvo iedarbību var samazināt, pārtraucot diurētiskā līdzekļa lietošanu, palielinot tilpumu vai sāls uzņemšanu vai uzsākot ārstēšanu ar mazu enalaprila devu.

Citi antihipertensīvie līdzekļi

Vienlaicīga šo līdzekļu lietošana var pastiprināt enalaprila hipotensīvo iedarbību. Vienlaicīga lietošana ar nitroglicerīnu vai citiem nitrātiem, vai citiem vazodilatatoriem var papildus pazemināt asinsspiedienu.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), tai skaitā selektīvie ciklooksigenāzes-2 (COX-2) inhibitori

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), kā arī selektīvie ciklooksigenāzes-2 (COX-2) inhibitori var samazināt diurētisko līdzekļu un citu asinsspiedienu pazeminošo zāļu iedarbību. Tādēļ NPL, tai skaitā selektīvie COX-2 inhibitori var samazināt angiotensīna II receptoru antagonistu vai AKE inhibitoru asinsspiedienu pazeminošo iedarbību.

Vienlaicīgi lietotiem

NPL (tajā skaitā COX-2 inhibitoriem) un angiotensīna II receptoru antagonistiem vai AKE inhibitoriem raksturīga savstarpēji papildinoša ietekme uz kālija līmeņa paaugstināšanos serumā, kas var izraisīt nieru darbības pasliktināšanos. Šī ietekme parasti ir atgriezeniska. Retos gadījumos var attīstīties akūta nieru mazspēja, īpaši pacientiem ar pasliktinātu nieru darbību, piemēram, gados vecākiem vai dehidratētiem pacientiem, tostarp tiem, kas lieto diurētiskos līdzekļus. Tādēļ pacientiem ar nieru darbības traucējumiem kombinācija jālieto piesardzīgi. Pacientiem jānodrošina adekvāta hidratācija un jāapsver nepieciešamība kontrolēt nieru darbību pēc vienlaicīgas terapijas uzsākšanas un periodiski pēc tam.

Alkohols

Alkohols pastiprina AKE inhibitoru hipotensīvo iedarbību.

Tricikliskie antidepresanti/neiroleptiskie līdzekļi/anestēzijas līdzekļi/narkotiskie līdzekļi

AKE inhibitoru vienlaicīga lietošana kopā ar noteiktiem anestēzijas līdzekļiem, tricikliskiem antidepresantiem un neiroleptiskiem līdzekļiem var izraisīt papildus asinsspiediena pazemināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Simpatomimētiskie līdzekļi

Simpatomimētiskie līdzekļi var samazināt AKE inhibitoru antihipertensīvo iedarbību.

Acetilsalicilskābe, trombolītiskie līdzekļi un bēta blokatori

Enalaprilu var lietot bez problēmām vienlaicīgi ar acetilsalicilskābi (devās, kas ir piemērotas kardiovaskulāru slimību profilaksei), trombolītiskiem līdzekļiem un bēta blokatoriem.

Sakubitrils/valsartāns

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar sakubitrilu/valsartānu ir kontrindicēta, jo tā palielina angioedēmas risku (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

mTOR inhibitori (piem, sirolims, everolims, temsirolims)

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar mTOR inhibitoriem (piemēram, sirolimu, everolimu, temsirolimu) var palielināt angioedēmas risku (skatīt 4.4.apakšpunktu).

Vildagliptīns

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar vildagliptīnu var palielināt angioedēmas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Racekadotrils

Ir zināms, ka AKE inhibitori (piem., perindoprils) var izraisīt angioedēmu. AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar racekadotrilu (zāles, kas tiek lietotas pret akūtu caureju) var palielināt angioedēmas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ciklosporīns

Lietojot AKE inhibitorus vienlaicīgi ar ciklosporīnu, var rasties hiperkaliēmija. Ieteicams kontrolēt kālija līmeni serumā.

Heparīns

Lietojot AKE inhibitorus vienlaicīgi ar heparīnu, var rasties hiperkaliēmija. Ieteicams kontrolēt kālija līmeni serumā.

Kotrimoksazols (trimetoprims/sulfametoksazols)

Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto kotrimoksazolu (trimetoprimu/sulfametoksazolu), var būt paaugstināts hiperkaliēmijas risks (skatīt 4.4.apakšpunktu).

Zeltu saturoši līdzekļi

Ziņots par retām nitritoīda reakcijām (simptomi ietver sejas pietvīkumu, sliktu dūšu, vemšanu un hipotensiju) pacientiem, ārstētiem ar injicējamo zelta preparātu (nātrija aurotiomalātu) vienlaicīgi ar AKE inhibitoriem, t.sk. enalaprilu.

Lerkanidipīns

CYP3A4 inhibitori

Tā kā lerkanidipīnu metabolizē enzīms CYP3A4, tad vienlaicīgi lietojot CYP3A4 inhibitorus un induktorus, var ietekmēt lerkanidipīna metabolismu un ekskrēciju.

Lerkanidipīna kombinācija ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, ritonavīru, ertromicīnu, troleandomicīnu) ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Mijiedarbības pētījumā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu konstatēta ievērojama lerkanidipīna līmeņa palielināšanās plazmā (15 reizes palielinās AUC (laukums zem zāļu koncentrācijas-laika līknes) un 8 reizes palielinās enantomēra S-lerkanidipīna Cmax).

Ciklosporīns

Nedrīkst lietot lerkanidipīnu vienlaicīgi ar ciklosporīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā novērots paaugstināts abu zāļu līmenis plazmā. Pētījumā ar veseliem, jauniem brīvprātīgajiem netika konstatētas lerkanidīna plazmas koncentrācijas izmaiņas, lietojot ciklosporīnu 3 stundas pēc lerkanidīpīna iekšķīgas lietošanas, bet ciklosporīna AUC palielinājās par 27%.

Greipfrūtu sula

Lerkanidipīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar greipfrūtu sulu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Tāpat kā citu dihidropiridīnu, arī lerkanidipīna metabolismu var inhibēt iekšķīgi lietota greipfrūtu sula, izraisot palielinātu lerkanidipīna sistēmisko pieejamību un pastiprinātu hipotensīvo iedarbību.

Alkohols

Jāizvairās no alkohola lietošanas, jo tas var potencēt antihipertensīvo līdzekļu asinsvadu paplašinošo iedarbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CYP3A4 substrāti

Jāievēro piesardzība, vienlaicīgi ordinējot lerkanidipīnu ar citiem CYP3A4 substrātiem, piemēram, terfenadīnu, astemizolu, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, piemēram, amiodaronu, hinidīnu.

CYP3A4 induktori

Lietojot lerkanidipīnu vienlaicīgi ar CYP3A4 induktoriem - pretkrampju līdzekļiem (piem., fenitoīnu, karbamazepīnu) un rifampicīnu, jāievēro piesardzība, jo var samazināties lerkanidipīna antihipertensīvā iedarbība. Tādējādi, asinsspiediens jākontrolē biežāk nekā parasti.

Digoksīns

Vienlaicīgi lietojot 20 mg lerkanidipīnu pacientiem, ilgstoši ārstētiem ar bēta-metildigoksīnu, netika konstatēta farmakokinētiskā mijiedarbība. Veseliem brīvprātīgajiem, kuri tiek ārstēti ar digoksīnu, pēc 20 mg lerkanidipīna lietošanas tukšā dūšā, digoksīna Cmax palielinājās vidēji par 33%, bet AUC un nieru klīrenss būtiski mainījās. Pacienti, kuri vienlaicīgi lieto arī digoksīnu, klīniski rūpīgi jānovēro attiecībā uz digoksīna toksicitātes simptomiem.

Midazolams

Gados vecākiem brīvprātīgajiem, vienlaicīgi iekšķīgi lietojot 20 mg midazolamu, lerkanidipīna uzsūkšanās palielinājās (apmēram par 40%) un uzsūkšanās ātrums samazinājās (tmax kavējās par 1,75-3 stundām). Midazolama koncentrācijas nemainījās.

Metoprolols

Lietojot lerkanidipīnu vienlaicīgi ar metropololu - bēta-blokatoru, kas izdalās galvenokārt caur aknām, metoprolola biopieejamība nemainījās, bet lerkanidipīna biopieejamība samazinājās par 50%. Šāds efekts var rasties tādēļ, ka bēta blokatori palēnina aknu asinsriti, un to var izraisīt arī citas šīs grupas zāles. Tātad lerkanidipīnu var droši lietot vienlaicīgi ar bēta adrenoreceptorus bloķējošām zālēm.

Cimetidīns

Lietojot vienlaicīgi ar 800 mg cimetidīna dienā, netika konstatētas nozīmīgas lerkanidipīna plazmas koncentrācijas pārmaiņas, bet, lietojot lielāku devu, jāuzmanās, jo var palielināties lerkanidipīna biopieejamība un tādējādi var pastiprināties tā hipotensīvā iedarbība.

Fluoksetīns

Veseliem brīvprātīgajiem, vecumā 65 ± 7 gadi (vidējais aritmētiskais ± standartnovirze) veiktajā mijiedarbības pētījumā ar fluoksetīnu (CYP2D6 un CYP3A4 inhibitoru), netika konstatētas klīniski nozīmīgas lerkanidipīna farmakokinētikas pārmaiņas.

Simvastatīns

Atkārtoti lietojot 20 mg lerkanidipīna devu kopā ar 40 mg simvastatīna, lerkanidipīna AUC būtiski nemainījās, kamēr simvastatīna AUC palielinājās par 56% un tā nozīmīgā aktīvā metabolīta, bēta-hidroksiskābes, AUC par 28%. Maz ticams, ka šādas izmaiņas ir klīniski nozīmīgas. Mijiedarbība nav sagaidāma, ja lerkanidipīnu lieto no rīta un simvastatīnu vakarā, kā noteikts šo zāļu lietošanā.

Varfarīns

Vienlaicīga 20 mg lerkanidipīna lietošana veseliem brīvprātīgajiem tukšā dūšā neietekmēja varfarīna farmakokinētiku.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Enalaprils

Nav ieteicama AKE inhibitoru (enalaprila) lietošana grūtniecības pirmā trimestra laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu). AKE inhibitoru (enalaprila) lietošana grūtniecības otrā un trešā trimestra laikā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Epidemioloģiskie pierādījumi saistībā ar teratogenitātes risku pēc AKE inhibitoru lietošanas grūtniecības pirmā trimestra laikā nav pārliecinoši; tomēr nevar tikt izslēgta neliela riska palielināšanās. Izņemot gadījumus, kad pastāvīga ārstēšana ar AKE inhibitoriem ir būtiski svarīga, pacientēm, kas plāno grūtniecību, nepieciešama pāreja uz alternatīvu asinsspiedienu pazeminošu ārstēšanu, kam pierādīts nekaitīgums grūtniecības periodā. Diagnosticējot grūtniecību, nepieciešams nekavējoties pārtraukt ārstēšanu ar AKE inhibitoriem un nepieciešamības gadījumā uzsākt alternatīvu ārstēšanu.

Ārstēšana ar AKE inhibitoriem grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī, zināms, ka izraisa fetotoksicitāti (pavājinātu nieru darbību, amnijā šķidruma daudzuma samazināšanos, galvaskausa kaulu osifikācijas palēnināšanos) un jaundzimušo toksicitāti (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ir bijuši grūtnieces oligohidramnija gadījumi, kas, iespējams, atspoguļo pavājinātu augļa nieru darbību un var izraisīt ekstremitāšu kontraktūras, kraniofaciālas deformācijas un hipoplastisku plaušu attīstību.

Ja, sākot no grūtniecības otrā trimestra tiek lietoti AKE inhibitori, ieteicama nieru un galvaskausa ultrasonogrāfija.

Nepieciešama bērnu, kuru mātes ir lietojušas AKE inhibitorus, rūpīga novērošana hipotensijas konstatēšanai (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Lerkanidipīns

Pētījumi ar dzīvniekiem, izmantojot lerkanidipīnu, neuzrāda teratogēnu iedarbību, taču tā novērota, izmantojot citus dihidropiridīna savienojumus.

Nav pieejami dati par lerkanidipīna lietošanu grūtniecēm, tādēļ tā lietošana nav ieteicama ne grūtniecības laikā, nedz arī sievietēm reproduktīvajā vecumā, ja netiek lietoti efektīvi kontracepcijas līdzekļi.

Enalaprils un lerkanidipīns

Dati par enalaprila maleāta/lerkanidipīna hidrohlorīda lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami, lai noteiktu reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Elernap nedrīkst lietot grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī. Tas nav ieteicams grūtniecības pirmajā trimestrī un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto kontracepciju.

Barošana ar krūti

Enalaprils

Nedaudzie farmakokinētiskie dati liecina par ļoti zemām koncentrācijām mātes pienā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Lai gan šādas koncentrācijas nešķiet klīniski nozīmīgas, Elernap nav ieteicams lietot, barojot ar krūti priekšlaicīgi dzimušus bērnus un visus bērnus dažu pirmo nedēļu laikā pēc dzemdībām, jo pastāv hipotētisks risks, ka zāles var ietekmēt sirds un asinsvadu sistēmu un nieru darbību, kā arī tāpēc, ka nav pietiekamas pieredzes par zāļu lietošanu klīniskajā praksē. Barojot ar krūti vecākus bērnus, Elernap lietošana var tika apsvērta, ja šāds terapijas veids ir nepieciešams mātei un ja bērnu rūpīgi novēro, sekojot, vai nerodas nevēlamas blakusparādības.

Lerkanidipīns

Nav zināms par lerkanidipīna izdalīšanos mātes pienā.

Enalaprils un lerkanidipīns

Tādējādi, Elernap lietošana nav ieteicama barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Dažiem pacientiem, ārstētiem ar kanālu blokatoriem, tika ziņots par atgriezeniskām bioķīmiskām izmaiņām spermatozoīda galviņā, kas var traucēt apaugļošanos. Gadījumos, kad tiek ziņots par nesekmīgu ārpusķermeņa apaugļošanos un kad citu izskaidrojumu nevar konstatēt, jāapsver iespējamais kalcija kanālu blokatoru izraisītais cēlonis.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Elernap maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, ieteicama piesardzība, jo iespējams reibonis, nespēks, nogurums un retos gadījumos miegainība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Lerkanidipīna drošums ir vērtēts piecos dubultmaskētos, kontrolētos klīniskos pētījumos un divās ilgstošās, atklātās pētījumu pagarinājuma fāzēs. Kopumā 1141 pacients saņēma enalaprilu un lerkanidipīnu. Kombinētas terapijas laikā novērotās blakusparādības bija līdzīgas tām, kas jau ir novērotas, vienu vai otru kombinācijas sastāvdaļu lietojot monoterapijas veidā. Lerkanidipīna terapijas laikā visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības bija klepus (4,03 %), reibonis (1,67 %) un galvassāpes (1,67 %).

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Enalaprila un lerkanidipīna klīniskajos pētījumos ziņotās nevēlamās blakusparādības un tās nevēlamās blakusparādības, kurām pastāv pieņemama cēloņsakarība, ir uzskaitītas turpmākajā tabulā pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma: ļoti biežas (≥ 1/10), biežas (≥1/100 līdz <1/10), retākas (≥1/1 000 līdz <1/100), retas (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti retas (<1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Biežums

Orgānu sistēmas klase

Bieži

(≥ 1/100 līdz <1/10)

Retāk

(≥ 1/1 000 līdz <1/100)

Reti

(≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija

Pazemināts hemoglobīna līmenis

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hiperkaliēmija

Psihiskie traucējumi

Nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis, galvassāpes

Posturāls reibonis

Ausu un labirinta bojājumi

Vertigo

Troksnis ausīs

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Pietvīkums, hipotensija

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves, tahikardija

Asinsrites kolapss

 

Elpošanas sistēmas traucējumi un krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus

Rīkles sausums, orofaringeālas sāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēderā,

aizcietējums,

slikta dūša

Dispepsija, lūpu tūska, mēles bojājumi, caureja, sausa mute, gingivīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts AlAT līmenis, paaugstināts AsAT līmenis

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Eritēma

Angioedēma, sejas pietūkums, dermatīts, izsitumi, nātrene

Skeleta - muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Artralģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Pollakiūrija

Niktūrija, poliūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Erektīlā disfunkcija

Vispārēji traucējumi un reakcija ievadīšanas vietā

Nogurums, astēnija, karstuma sajūta, perifēra tūska

Par nevēlamajām blakusparādībām, kas radās tikai vienam pacientam, ziņots biežuma grupā – reti.

Papildu informācija par atsevišķām sastāvdaļām.

Vienīgi enalaprilam

Starp citām ziņotajām zāļu lietošanas blakusparādībām enalaprils var izraisīt:

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk: anēmija (t.sk. aplastiskās un hemolītiskās formas)

Reti: neitropēnija, hemoglobīna līmeņa pazeminājums, hematokrīta samazināšanās, trombocitopēnija, agranulocitoze, kaulu smadzeņu funkciju nomākums, pancitopēnija, limfadenopātija, autoimūnas slimības

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Nav zināms: neatbilstošas antidiurētiskā hormona sekrēcijas sindroms (NADHSS)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk: hipoglikēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Bieži: paaugstināts kālija līmenis asinīs, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Retāk: paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs, samazināts nātrija līmenis asinīs

Psihiskie traucējumi

Bieži: depresija

Retāk: apjukums, miegainība, bezmiegs, nervozitāte, vertigo

Reti: patoloģiski sapņi, miega traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: reibonis

Bieži: galvassāpes

Retāk: parestēzija

Acu bojājumi

Ļoti bieži: neskaidra redze

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži: aritmija, stenokardija, tahikardija, sāpes krūškurvī

Retāk: sirdsklauves, miokarda infarkts, sekundāri iespējama pārmērīga hipotensija augsta riska grupas pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži: hipotensija (t. sk. ortostatiskā hipotensija), sinkope, insults*, iespējama sekundāra līdz pārmērīga hipotensija augsta riska grupas pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Retāk: pietvīkums, ortostatiskā hipotensija

Reti: Reino sindroms

* Sastopamības rādītāji bija salīdzināmi ar rādītājiem klīnisko pētījumu placebo un aktīvas kontroles grupās.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži: klepus

Bieži: aizdusa

Retāk: rinoreja, kakla iekaisums un aizsmakums, bronhu spazmas/astma

Reti: plaušu infiltrācija, rinīts, alerģisks alveolīts/eozinofīla pneimonija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: slikta dūša

Bieži: diareja, sāpes vēderā, garšas sajūtas traucējumi

Retāk: ileuss, pankreatīts, vemšana, dispepsija, aizcietējums, anoreksija, kuņģa kairinājums, sausums mutē, peptiskā čūla

Reti: stomatīts, aftozais stomatīts, mēles iekaisums

Ļoti reti: zarnu angioedēma

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Reti: aknu mazspēja, vai nu aknu šūnu holestātiskais hepatīts, hepatīts ar aknu nekrozi, holestāze (t.sk. dzelte)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: izsitumi, paaugstināta jutība/angioedēma: ziņots par sejas, ekstremitāšu, lūpu, mēles, rīkles un/vai balsenes angioedēmu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Retāk: hiperhidroze, nieze, nātrene, alopēcija

Reti: erythema multiforme, Stīvensa-Džonsona sindroms, eksfoliatīvs dermatīts, toksiska epidermas nekrolīze, pemfigus, eritrodermija

Ziņots par simptomu kompleksu, kas var ietvert kādu vai visus turpmāk minētos simptomus: drudzis, serozīts, vaskulīts, mialģija/miozīts, artralģija/artrīts, pozitīvas antinukleārās antivielas (ANA), paātrināta eritrocītu grimšanas reakcija (EGR), eozinofīlija un leikocitoze. Var novērot izsitumus, jutību pret gaismu vai citas dermatoloģiska rakstura manifestācijas.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk: nieru darbības traucējumi, nieru mazspēja, proteīnūrija

Reti: oligūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk: erektīlā disfunkcija

Reti: ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcija ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: nespēks

Bieži: nogurums

Retāk: muskuļu krampji, pietvīkums, troksnis ausīs, savārgums, drudzis

Izmeklējumi

Bieži: hiperkaliēmija, paaugstināts kreatinīna līmenis serumā.

Retāk: paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs, hiponatriēmija.

Reti: aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa paaugstināšanās.

Vienīgi lerkanidipīnam

Biežākās blakusparādības, par kurām ziņots kontrolētos klīniskajos pētījumos, bija galvassāpes, reibonis, perifērā tūska, tahikardija, sirdsklauves un pietvīkums; katra no tām bija sastopama mazāk kā 1% pacientu.

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: hipersensitivitāte

Psihiskie traucējumi

Reti: miegainība

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk: galvassāpes, reibonis

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk: tahikardija, sirdsklauves:

Reti: stenokardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk: pietvīkums

Ļoti reti: sinkope

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Reti: slikta dūša, dispepsija, caureja, sāpes vēderā, vemšana

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti: izsitumi

Skeleta - muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi:

Reti: mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti: poliūrija

Vispārēji traucējumi un reakcija ievadīšanas vietā

Retāk: perifēra tūska

Reti: vārgums, sagurums

Atsevišķos pēcreģistrācijas perioda ziņojumos ļoti reti (<1/10 000) tika aprakstītas šādas nevēlamās blakusparādības: smaganu hipertrofija, aknu transamināžu atgriezeniska seruma koncentrācijas paaugstināšanās, hipotensija, bieža urinēšana un sāpes krūtīs.

Daži dihidropiridīni retos gadījumos var izraisīt sāpes sirds apvidū vai stenokardiju. Ļoti reti pacientiem ar iepriekšēju stenokardiju šīs lēkmes var būt biežākas vai stiprākas. Atsevišķos gadījumos var būt sastopams miokarda infarkts.

Lerkanidipīns nerada nekādu nevēlamu iedarbību, kas ietekmētu cukura līmeni asinīs vai lipīdu līmeni serumā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Pēcreģistrācijas periodā ir aprakstīti daži tīšas pārdozēšanas gadījumi, kuru dēļ pēc 100–1000 mg lielu enalaprila un lerkanidipīna devu lietošanas bija nepieciešama hospitalizācija. Simptomi, par kuriem ziņots (pazemināts sistoliskais asinsspiediens, bradikardija, nemiers, miegainība un sāpes sānos), var būt arī lielās devās vienlaicīgi lietoto zāļu (piem., bēta blokatoru) dēļ.

Pārdozēšanas simptomi, lietojot tikai enalaprilu un lerkanidipīnu

Izteiktākāspārdozēšanas pazīmes, par kurām ziņots līdz šim, lietojot enalaprilu, ir ievērojama hipotensija (kas sākas sešu stundu laikā pēc tablešu iekšķīgas lietošanas) kopā ar renīna-angiotensīna sistēmas blokādi un apziņas traucējumi.

Ar AKE inhibitoru pārdozēšanu saistītie simptomi var būt asinsrites šoks, elektrolītu līdzsvara traucējumi, nieru mazspēja, hiperventilācija, tahikardija, sirdsklauves, bradikardija, reibonis, nemiers un klepus. Pēc enalaprila 300 mg un 440 mg devu iekšķīgas lietošanas ziņots par 100- un 200-reizes augstākām seruma enalaprilātu koncentrācijām, nekā pēc parasto terapeitisko devu lietošanas.

Tāpat kā ar citiem dihidropiridīniem, ir paredzams, ka lerkanidipīna pārdozēšana izraisīs perifēro asinsvadu pārmērīgu paplašināšanos kopā ar izteiktu hipotensiju un reflektoru tahikardiju.

Ārstēšana, pārdozējot tikai enalaprilu un lerkanidipīnu

Ieteicamā enalaprila pārdozēšanas ārstēšana ir intravenoza fizioloģiskā šķīduma infūzija. Parādoties hipotensijai, pacienti jānovieto guļus stāvoklī uz muguras ar paceltām kājām (t.s. šoka pozīcija). Ja iespējams, apsverama ārstēšana, veicot angiotensīna II infūziju un/vai intravenozu kateholamīnu ievadīšanu. Ja tabletes ir lietotas iekšķīgi nesen, jāveic enalaprila maleāta eliminācijas pasākumi (piemēram, jāizraisa vemšana, jāveic kuņģa skalošana, absorbentu vai nātrija sulfāta ievadīšana). Enalaprilātu var izvadīt no cirkulācijas, veicot hemodialīzi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Bradikardijas, kas nepadodas ārstēšanai gadījumos indicēta kardiostimulatoru terapija. Pastāvīgi jākontrolē organisma galvenie rādītāji, seruma elektrolītu un kreatinīna koncentrācijas.

Ar lerkanidipīnu smagas hipotensijas, bradikardijas un apziņas zuduma gadījumos var būt noderīga sirds- asinsvadu sistēmas stimulācija, ievadot intravenozi atropīnu bradikardijas mazināšanai. Ņemot vērā lerkanidipīna ilgstošo farmakoloģisko iedarbību, pacientiem, kuriem ticis pārdozēts lerkanidipīns, nepieciešams veikt kardiovaskulārā stāvokļa kontroli vismaz 24 stundas. Nav informācijas par dialīzes nozīmi. Tā kā zālēm ir ievērojamas lipolītiskas īpašības, ļoti maz ticams, ka plazmas koncentrācijas varētu norādīt riska fāzes ilgumu. Dialīze var nebūt efektīva.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: AKE inhibitori un kalcija kanālu blokatori: enalaprils un lerkanidipīns, ATĶ kods: C09BB02.

Elernap ir fiksēta AKE inhibitora (enalaprila) un kalcija kanāla blokatora (lerkanidipīna) kombinācija, divu antihipertensīvu sastāvdaļu ar esenciālās hipertensijas pacientu asinsspiedienu kontrolējošu papildinošu darbības mehānismu.

Enalaprils

Enalaprila maleāts ir enalaprila maleāta sāls – divu aminoskābju, L-alanīna un L-prolīna, atvasinājums. Angiotensīnu konvertējošais enzīms (AKE) ir peptidildipeptidāze, kas katalizē angiotensīna I pārvēršanos par vazopresoru vielu angiotensīnu II. Pēc uzsūkšanās enalaprils hidrolizējas līdz enalaprilātam, kas inhibē AKE. AKE inhibīcija plazmā pazemina angiotensīna II līmeni, kas izraisa renīna aktivitātes palielināšanos plazmā (jo tiek novērsta negatīvā atgriezeniskā saikne uz renīna atbrīvošanos) un aldosterona sekrēcijas samazināšanos.

Tā kā AKE ir identisks kināzei II, enalaprils var inhibēt arī spēcīgā vazopresorā peptīda bradikinīna noārdīšanos. Tomēr šī mehānisma nozīme saistībā ar enalaprila terapeitisko iedarbību joprojām nav skaidra.

Lai gan mehānisms, ar kura palīdzību enalaprils pazemina asinsspiedienu, galvenokārt ir saistīts ar renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas nomākumu, enalaprils pazemina asinsspiedienu pat pacientiem ar zemu renīna līmeni.

Enalaprila lietošana hipertensīviem pacientiem pazemina asinsspiedienu gan guļus uz muguras, gan stāvus, bez ievērojamas sirdsdarbības ātruma palielināšanās.

Simptomātiska posturāla hipotensija ir reta. Dažiem pacientiem optimālai asinsspiediena pazemināšanai var būt nepieciešama vairākas nedēļas ilga ārstēšana. Pēkšņa enalaprila lietošanas pārtraukšana nav bijusi saistīta ar strauju asinsspiediena paaugstināšanos.

Efektīva AKE aktivitātes inhibīcija parasti sākas 2–4 stundas pēc vienas enalaprila devas iekšķīgas lietošanas. Asinsspiedienu pazeminošā iedarbība parasti sākas vienu stundu pēc zāļu lietošanas, un asinsspiediena maksimālu pazemināšanos novēro 4–6 stundas pēc zāļu lietošanas. Iedarbības ilgums ir saistīts ar devu, bet, lietojot ieteicamajās devās, asinsspiedienu pazeminošā un hemodinamiskā iedarbība saglabājas vismaz 24 stundas.

Hemodinamikas pētījumos pacientiem ar esenciālu hipertensiju asinsspiediena pazemināšanos novēroja kopā ar perifēro artēriju pretestības samazināšanos un sirds minūtes tilpuma palielināšanos, kā arī nelielām sirdsdarbības ātruma izmaiņām vai bez tām. Pēc enalaprila lietošanas palielinājās asins plūsma nierēs, bet glomerulārās filtrācijas ātrums nemainījās. Pierādījumu par nātrija vai ūdens aizturi nebija. Tomēr pacientiem ar mazu glomerulārās filtrācijas ātrumu pirms ārstēšanas tas parasti palielinājās.

Īslaicīgos klīniskajos pētījumos pacientiem ar nieru slimībām un diabētu vai bez tā pēc enalaprila lietošanas novēroja albuminūrijas, ar urīnu izvadītā IgG un kopējā proteīna urīnā samazināšanos.

Divos lielos nejaušinātos kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotensīna II receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotensīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotensīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

Lerkanidipīns

Lerkanidipīns ir dihidropiridīnu grupas kalcija antagonists, kas sirds muskulī un gludajā muskulatūrā inhibē kalcija jonu ieplūdi šūnās caur membrānām. Antihipertensīvās darbības mehānisma pamatā ir tieša atslābinoša iedarbība uz asinsvadu gludo muskulatūru un tās izraisīta kopējās perifērās pretestības samazināšanās. Lielā membrānu sadalījuma koeficienta dēļ lerkanidipīnam ir raksturīga ilgstoša asinsspiedienu pazeminoša iedarbība, un tā izteiktā selektivitāte pret asinsvadiem nodrošina, ka nav negatīvas inotropas iedarbības.

Tā kā lerkanidipīna izraisītā asinsvadu paplašināšanās notiek pakāpeniski, hipertensīviem pacientiem tikai retos gadījumos ir novērota akūta hipotensija kopā ar reflektoru tahikardiju.

Tāpat kā ar visiem asimetriskajiem 1,4-dihidropiridīniem, lerkanidipīna asinsspiedienu pazeminošā aktivitāte galvenokārt ir saistīta ar (S)-enantiomēru.

Enalaprils/lerkanidipīns

Šo aktīvo vielu kombinācijai ir papildinoša asinsspiedienu pazeminoša iedarbība, kas pazemina asinsspiedienu vairāk nekā katra sastāvdaļa atsevišķi.

Pivotālā III fāzes dubultmaskētā papildterapijas klīniskā pētījumā 342 pacientiem bez atbildes reakcijas uz 10 mg lerkanidipīna (definēta kā SDAS 95–114 mmHg un SSAS 140–189 mmHg) pēc 12 nedēļu ilgas dubultmaskētas ārstēšanas minimālais SSAS pazeminājās par 5,4 mmHg vairāk, lietojot 10 mg enalaprila/10 mg lerkanidipīna kombināciju, nekā lietojot 10 mg lerkanidipīna monoterapijas veidā (–7,7 mmHg, salīdzinot ar –2,3 mmHg; p<0,001). Lietojot kombināciju, arī minimālais SDAS pazeminājās par 2,8 mmHg vairāk, salīdzinot ar monoterapiju (-7,1 mmHg, salīdzinot ar -4,3 mmHg, p<0,001). Atbildes reakcijas rādītāji, lietojot kombinēto terapiju, bija būtiski augstāki nekā lietojot monoterapiju – 41 %, salīdzinot ar 24 % (p<0,001) SSAS un 35 %, salīdzinot ar 24 % (p=0,032) SDAS. Salīdzinot ar monoterapiju, lietojot kombinēto terapiju, nozīmīgi lielākam pacientu procentuālajam īpatsvaram normalizējās SSAS (39 %, salīdzinot ar 22 %, p<0,001) un SDAS (29 %, salīdzinot ar 19 %, p=0,023). Šī pētījuma atklātajā ilgstošajā novērojuma fāzē bija atļauta titrēšana līdz 20 mg enalaprila un 10 mg lerkanidipīna kombinācijai, ja asinsspiediens saglabājās >140/90 mmHg: titrēšana notika 133/221 pacientiem, un pēc titrēšanas SDAS normalizējas 1/3 šo pacientu.

Pivotālā III fāzes dubultmaskētā papildterapijas klīniskā pētījumā 327 pacientiem bez atbildes reakcijas uz 20 mg enalaprila (definēta kā SDAS 95–114 mmHg un SSAS 140–189 mmHg) pacientiem, kuri lietoja 20 mg enalaprila/10 mg lerkanidipīna panāca nozīmīgi lielāku minimālā SSAS pazemināšanos, salīdzinot ar monoterapiju (–9,8 mmHg, salīdzinot ar –6,7 mmHg; p<0,013), un minimālā SDAS pazemināšanos (–9,2 mmHg, salīdzinot ar –7,5 mmHg; p<0,015). Atbildes reakcijas rādītāji, lietojot kombinēto terapiju, nebija nozīmīgi lielāki nekā lietojot monoterapiju (SDAS 53 %, salīdzinot ar 43 %, p=0,076 un SSAS 41 %, salīdzinot ar 33 %, p=0,116) un pacientu, kuriem normalizējās SDAS un SSAS, procentuālais īpatsvars nebija nozīmīgi lielāks, lietojot kombinēto terapiju salīdzinājumā ar monoterapiju (attiecīgi 48 %, salīdzinot ar 37 %, p=0,055 un 33 %, salīdzinot ar 28 %, p=0,325).

Placebo un aktīvi kontrolētā randomizētā dubultmaskētā faktoriāla plānojuma pētījumā, iesaistot 1 039 pacientus ar vidēji smagu hipertensiju (definēta kā ārsta kabinetā noteiktais SDAS 100-109 mmHg, SSAS < 180 mmHg un mājās noteiktais SDAS ≥ 85 mmHg), pacientiem, kuri lietoja 20 mg enalaprila/20 mg lerkanidipīna, bija nozīmīgi lielāka ārsta kabinetā un mājās noteiktā SDAS un SSAS pazemināšanās, salīdzinot ar placebo (p<0,001). Lietojot kombinēto terapiju 20 mg/20 mg devā, novēroja klīniski nozīmīgas minimālā ārsta kabinetā noteiktā SDAS izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli (–15,2 mmHg, n=113), nekā lietojot 20 mg enalaprila (–11,3 mmHg, p=0,004, n=113) vai 20 mg lerkanidipīna (–13,0 mmHg, p=0,092, n=113) monoterapijas veidā. Līdzīgi, lietojot kombinēto terapiju 20 mg/20 mg devā, novēroja klīniski nozīmīgas minimālā ārsta kabinetā noteiktā SSAS izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli (–19,2 mmHg), nekā lietojot 20 mg lerkanidipīna (–13,0 mmHg, p=0,002) vai 20 mg enalaprila (–15,3 mmHg, p=0,055) monoterapijas veidā. Klīniski nozīmīgas atšķirības novēroja arī mājās noteiktajā sistoliskajā un diastoliskajā asinsspiedienā. Lietojot 20 mg/20 mg kombinēto terapiju salīdzinājumā ar placebo grupu (p<0,001) un abām monoterapijas grupām (p<0,01) novēroja nozīmīgu atbildes reakcijas rādītāju palielināšanos attiecībā uz SDAS (75 %) un SSAS (71 %). Asinsspiediena normalizēšanos panāca lielākai pacientu procentuālajai daļai, kurus ārstēja ar kombinētu terapiju 20 mg/20 mg devā (42 %) nekā ar placebo (22 %).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Nav novērotas farmakokinētiska rakstura mijiedarbības, vienlaicīgi lietojot enalaprilu un lerkanidipīnu.

Enalaprila farmakokinētika

Uzsūkšanās

Iekšķīgi lietotais enalaprils strauji uzsūcas, un maksimālā enalaprila koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 1 stundas. Pamatojoties uz izdalīšanos ar urīnu, enalprila uzsūkšanās pakāpe pēc iekšķīgas enalaprila maleāta lietošanas ir apmēram 60%. Iekšķīgi lietota enalaprila uzsūkšanos neietekmē pārtikas klātbūtne kuņģa-zarnu traktā.

Izkliede

Pēc uzsūkšanās iekšķīgi lietotais enalaprils tiek strauji un plaši hidrolizēts par enalaprilātu, spēcīgas iedarbības angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru. Enalaprilāta maksimālā koncentrācija serumā tiek sasniegta 3-4 stundas pēc iekšķīgas enalaprila maleāta lietošanas. Enalaprila akumulācijas efektīvais pusperiods pēc vairāku enalaprila devu iekšķīgas lietošanas ir 11 stundas. Subjektiem ar normālu nieru darbību enalaprila koncentrācijas līdzsvara stāvoklis tika sasniegts pēc 4 terapijas dienām.

Terapeitiski nozīmīgas koncentrācijas diapazonā enalaprila saistība ar cilvēka proteīniem nepārsniedz 60 %.

Biotransformācija

Izņemot pārveidošanos par enalaprilātu, nav būtisku enalaprila metabolisma pierādījumu.

Eliminācija

Enalaprilāta izdalīšanās galvenokārt notiek caur nierēm. Urīnā galvenie metabolīti ir enalaprilāts, uz ko attiecas aptuveni 40 % devas, un neizmainīts enalaprils (aptuveni 20 %).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru mazspēju ir pastiprināta enalaprila un enalaprilāta iedarbība. Pacientiem ar vieglu un vidējas pakāpes nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 40-60 ml/min) AUC bija apmēram divas reizes augstāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību pēc 5 mg devas vienreiz dienā lietošanas. Smagu nieru darbības traucējumu gadījumā (kreatinīna klīrenss ≤ 30 ml/min), AUC palielinājās apmēram 8 reizes. Efektīvais enalaprilāta eliminācijas pusperiods pēc vairākām enalaprila maleāta devām ir pagarināts smagas nieru mazspējas gadījumā, un laiks līdz līdzsvara koncentrācijas plazmā sasniegšanai ir ilgāks (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Enalaprilātu var izvadīt no sistēmiskās asinsrites, veicot hemodialīzi. Dialīzes klīrenss ir 62 ml/min.

Barošana ar krūti

Dati par piecām tikko dzemdējušām sievietēm, kas iekšķīgi bija saņēmušas vienu enalaprila devu 20 mg, liecina, ka pēc 4 – 6 stundām vidējā maksimālā enalaprila koncentrācija mātes pienā bija 1,7 μg/l (no 0,54 līdz 5,9μg/l). Vidējā maksimālā enalaprilāta koncentrācija bija 1,7μg/l (no 1,2 līdz 2,3μg/l); maksimālās koncentrācijas tika konstatētas dažādos periodos 24 stundu laikā. Pamatojoties uz šiem datiem par maksimālo koncentrāciju pienā, paredzams, ka maksimālā deva, ko saņemtu tikai ar krūti barots zīdainis, būtu aptuveni 0,16% no mātes ķermeņa masai pielāgotās enalaprila devas. Dati liecina, ka sievietei, kas 11 mēnešus iekšķīgi lietoja enalaprilu pa 10 mg dienā, 4 stundas pēc kārtējās zāļu devas lietošanas maksimālā enalaprila koncentrācija krūts pienā bija 2 μg/l, bet apmēram pēc deviņām stundām maksimālā enalaprilāta koncentrācija bija 0,75 μg/l. Kopējais enalaprila un enalaprilāta daudzums, kas noteikts pienā 24 stundu ilgā laika periodā, bija attiecīgi 1,44μg/l un 0,63μg/l. Vienai mātei 4 stundas pēc 5 mg enalaprila vienreizējas devas lietošanas, kā arī divām citām mātēm pēc 10 mg enalaprila, enalaprilāta koncentrācija pienā nebija nosakāma (<0,2 μg/l); enalaprila koncentrācija netika noteikta.

Lerkanidipīna farmakokinētika

Uzsūkšanās

Lerkanidipīns pilnībā uzsūcas pēc iekšķīgas lietošanas, un maksimālās koncentrācijas plazmā tiek sasniegtas pēc apmēram 1,5 - 3 stundām.

Divi lerkanidipīna enantiomēri demonstrē līdzīgas plazmas koncentrācijas: maksimālās plazmas koncentrācijas sasniegšanas laiks tiem ir vienāds, un maksimālā plazmas koncentrācija un AUC ir apmēram 1,2 reizes augstākas (S)-enantiomēram. Divu enantiomēru eliminācijas pusperiods abiem enantiomēriem ir būtībā vienāds. Nav novērota abu enantiomēru savstarpējā konversija "in vivo".

Sakarā ar augsto pirmā loka metabolismu, iekšķīgi lietotā lerkanidipīna absolūtā biopieejamība, neierobežojot uzturu, ir apmēram 10%. Tomēr, veseliem brīvprātīgajiem tukšā dūšā iekšķīgi lietoto zāļu biopieejamība samazinājās par 1/3.

Iekšķīgi lietotā lerkanidipīna biopieejamība palielinājās 4 reizes, ja tas tika lietots 2 stundas pēc maltītes ar augstu tauku saturu. Tādējādi, zāles nepieciešams lietot pirms ēšanas.

Izkliede

Izplatīšanās no plazmas uz audiem un orgāniem notiek strauji un plaši.

Ar plazmas proteīniem saistās vairāk nekā 98 % lerkanidipīna. Tā kā plazmas proteīnu koncentrācijas ir pazeminātas pacientiem ar smagu nieru vai aknu disfunkciju, tad zāļu brīvā frakcija var būt augstāka.

Biotransformācija

Lerkanidipīnu plaši metabolizē CYP3A4; sākotnējā viela nav sastopama nedz urīnā, nedz arī fēcēs. Tā galvenokārt tiek pārveidota neaktīvos metabolītos, un apmēram 50% no devas tiek izdalīti ar urīnu.

In vitro veiktajos pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām tika demonstrēts, ka lerkanidipīnu nedaudz inhibē divi enzīmi CYP3A4 un CYP2D6 koncentrācijās, kas ir 160- un 40-reizes augstākas nekā maksimālās plazmas koncentrācijas pēc 20 mg devas lietošanas.

Turklāt, mijiedarbības pētījumi cilvēkiem pierāda, ka lerkanidipīns neizmaina ne midozalāma, tipiska CYP3A4 substrāta, nedz arī metoprolola, tipiska CYP2D6 substrāta koncentrācijas. Tādējādi, lietots ārstnieciskās devās, lerkanidipīns neinhibē zāļu, kuras metabolizē CYP3A4 vai CYP2D6 biotransformāciju.

Eliminācija

Eliminācija galvenokārt notiek caur biotransformāciju.

Aprēķinātais vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 8-10 stundas, un augstās piesaistes dēļ lipīdu membrānām terapeitiskā aktivitāte ilgst 24 stundas. Pēc atkārtotas lietošanas akumulācija netika konstatēta.

Linearitāte/nelinearitāte

Iekšķīgi lietotā lerkanidipīna plazmas koncentrācijas nav tieši proporcionālas lietotajai devai (nelineārā kinētika). Pēc 10, 20 vai 40 mg devām maksimālo plazmas koncentrāciju attiecība bija 1:3:8 un laukumā zem plazmas-koncentrācijas-laika līknes šī attiecība bija 1:4:18, kas liecina par progresīvu pirmā loka metabolisma piesātināšanos. Tādējādi, biopieejamību pastiprina devu palielināšana.

Papildu informācija par īpašām pacientu grupām

Pierādīts, ka lerkanidipīna farmakokinētiskā iedarbība gados vecākiem pacientiem un pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu nieru disfunkciju vai viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir līdzīga novērotajai vispārējā pacientu populācijā. Pacientiem ar smagu nieru disfunkciju vai no dialīzes atkarīgajiem pacientiem tika konstatētas augstākas zāļu koncentrācijas (apmēram par 70%). Pacientiem ar vidējiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem lerkanidipīna sistēmiskā biopieejamība ir iespējami palielināta, jo zāles normāli tiek ekstensīvi metabolizētas aknās.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Enalaprila/ lerkanidipīna kombinācijai

3 mēnešus, veicot divus genotoksicitātes testus, tika pētīta lerkanidipīna un enalaprila noteiktās kombinācijas iespējamā toksicitāte žurkām pēc zāļu iekšķīgas lietošanas. Minētā kombinācija neizmainīja divu atsevišķo sastāvdaļu toksikoloģisko profilu.

Turpmākie dati attiecināmi uz diviem atsevišķi lietotiem komponentiem, enalaprilu un lerkanidipīnu.

Enalaprils

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi liecina, ka enalaprils neietekmē žurku auglību un reproduktīvās īpašības un tam nepiemīt teratogēna iedarbība. Pētījumā, kur zāles tika dozētas žurku mātītēm pirms pārošanās un grūsnības laikā, tika konstatēta palielināta mazuļu letalitāte zīdīšanas periodā. Pierādīts, ka šis savienojums šķērso placentu un izdalās pienā. Pierādīts, ka angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru grupa vēlīnā augļa attīstības stadijā izsauc nevēlamas blakusparādības, kas izraisa augļu nāvi un iedzimtus defektus, īpaši galvaskausā. Ziņots arī par fetotoksicitāti, intrauterīnās attīstības aizturi un atvērtu ductus arteriosus. Uzskata, ka šīs attīstības anomālijas daļēji izraisa AKE inhibitoru tieša iedarbība uz augļa renīna–angiotensīna sistēmu un daļēji maternālās hipotensijas izraisītā išēmija un augļa – placentas asins plūsmas un skābekļa/barības vielu piegādes samazināšanās.

Lerkanidipīns

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamo kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkiem.

Nozīmīgi efekti, novērotie ilgstošos pētījumos ar žurkām un suņiem bija tieši vai netieši saistīti ar zināmajiem Ca-antagonistu, lietotiem lielās devās, izraisītajiem efektiem, kas galvenokārt atspoguļojās pastiprinātā farmakodinamiskā aktivitātē.

Ārstēšana ar lerkanidipīnu neietekmē žurku auglību un reproduktīvās īpašības, taču lielās devās tas izraisa pirms un pēc implantācijas zudumus un aizkavētu augļu attīstību. Nav pierādījumu par jebkādu teratogēnu ietekmi trušiem un žurkām, taču ir konstatēta citu dihidropiridīnu teratogēnā iedarbība dzīvniekiem. Lielās devās (12 mg/kg/dienā), lietojot dzemdību laikā, lerkanidipīns izraisa distociju.

Lerkanidipīna un/vai tā metabolītu sadale organismā un to izdalīšanās pienā grūsniem dzīvniekiem nav pētīta.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Povidons K30

Maleīnskābe

Cietes nātrija glikolāts, A tipa

Laktozes monohidrāts

Nātrija stearilfumarāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Talks

Makrogols 6000

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Hinolīna dzeltenais (E104)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Blisteri (OPA/Al/PVH-Al folija): 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 vai 100 apvalkotās tabletes kastītē.

Blisteri (OPA/Al/PVH-Al folija), kalendāra iepakojums: 14, 28, 56 vai 98 apvalkotās tabletes kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

13-0259

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 26. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 13. novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

06/2019

SASKAŅOTS ZVA 06-06-2019

PAGE