EDURANT

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
EDURANT 25 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur rilpivirīna hidrohlorīdu, kas atbilst 25 mg rilpivirīna (rilpivirinum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 56 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete Balta vai gandrīz balta, apaļa, abpusēji izliekta apvalkotā tablete ar diametru 6,4 mm, iespiedumu „TMC” vienā pusē un „25” otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
EDURANT kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem paredzēts lietošanai 1. tipa cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekcijas ārstēšanai ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš neārstētiem pacientiem vecumā no 12 gadiem, kuriem vīrusa slodze ir ≤ 100 000 HIV-1 RNS kopiju/ml.
Lietojot EDURANT, jāvadās pēc genotipa noteiktās rezistences pārbaužu rezultātiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana jāsāk ārstam, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.
Devas
Ieteicamā EDURANT deva ir viena 25 mg tablete vienreiz dienā. EDURANT jālieto maltītes laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Devas korekcija Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto rifabutīnu, EDURANT deva ir jāpalielina līdz 50 mg (divas tabletes pa 25 mg katra) vienu reizi dienā. Kad rifabutīna vienlaicīgā lietošana tiek pārtraukta, EDURANT deva jāsamazina līdz 25 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Izlaista deva Ja pacients izlaiž EDURANT devu 12 stundu laikā pēc parastā lietošanas laika, pacientam šīs zāles jāieņem kopā ar maltīti, tiklīdz iespējams, un jāatsāk parastā devu lietošanas shēma. Ja pacients izlaiž EDURANT devu ilgāk nekā 12 stundas, viņš nedrīkst lietot izlaisto devu, bet viņam jāatsāk zāļu lietošana pēc ierastās shēmas.
Ja 4 stundu laikā pēc šo zāļu lietošanas pacientam rodas vemšana, maltītes laikā jāieņem vēl viena EDURANT tablete. Ja vemšana rodas vairāk nekā 4 stundas pēc šo zāļu lietošanas, pacientam EDURANT deva jālieto nākamajā regulāri ieplānotajā laikā.
2

Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki Informācija par EDURANT lietošanu pacientiem pēc 65 gadu vecuma ir ierobežota. Gados vecākiem cilvēkiem EDURANT devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). EDURANT šai populācijai jālieto piesardzīgi.
Nieru darbības traucējumi EDURANT galvenokārt ir pētīts pacientiem, kam bijusi normāla nieru darbība. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rilpivirīna deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā rilpivirīns jālieto piesardzīgi. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā rilpivirīnu kombinācijā ar spēcīgu CYP3A inhibitoru (piemēram, ar ritonavīru pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru) drīkst lietot tikai tad, ja ieguvums attaisno risku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Ārstēšana ar rilpivirīnu izraisīja agrīnu un nelielu kreatinīna vidējās koncentrācijas paaugstināšanos serumā, tomēr laika gaitā šis paaugstinājums saglabājās stabilā līmenī un netika uzskatīts par klīniski nozīmīgu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Informācija par EDURANT lietošanu pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (A vai B smaguma pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) ir ierobežota. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem EDURANT devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem EDURANT jālieto, ievērojot piesardzību. EDURANT nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C vērtējums pēc Child-Pugh klasifikācijas). Tādēļ EDURANT nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija EDURANT drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Grūtniecība Grūtniecības laikā tika novērota mazāka rilpivirīna kopējā iedarbība, tādēļ ir rūpīgi jākontrolē vīrusa slodze. Pretējā gadījumā var lemt par citas ART shēmas uzsākšanu (skatīt 4.4., 4.6., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Lietošanas veids
EDURANT jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā maltītes laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Apvalkoto tableti ieteicams norīt veselu, uzdzerot ūdeni, un to nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
EDURANT nedrīkst lietot vienlaicīgi ar turpmāk minētajām zālēm, jo var nozīmīgi samazināties rilpivirīna koncentrācija plazmā (CYP3A enzīma inducēšanas vai kuņģa pH palielināšanās dēļ), un tas var izraisīt EDURANT terapeitiskās iedarbības zudumu (skatīt 4.5. apakšpunktu): - pretkrampju līdzekļi karbamazepīns, okskarbazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns; - pretmikobaktēriju līdzekļi: rifampicīns, rifapentīns; - protonsūkņa inhibitori, piemēram, omeprazols, esomeprazols, lansoprazols, pantoprazols,
rabeprazols; - sistēmiski lietots glikokortikoīds deksametazons, izņemot vienreizējas tā devas; - divšķautņu asinszāles (Hypericum perforatum) preparāti.
3

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Virusoloģiska neveiksme un rezistences rašanās
Pacientiem, kuriem bijusi virusoloģiska neveiksme jebkāda veida citas antiretrovirālas terapijas laikā, EDURANT darbība nav tikusi pētīta. Ar rezistenci pret rilpivirīnu saistīto mutāciju sarakstu, kas sniegts 5.1. apakšpunktā, var izmantot EDURANT lietošanas noteikšanai tikai terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem.
3. fāzes klīnisko pētījumu ar pieaugušajiem apvienotajā 96 nedēļu efektivitātes analīzē rilpivirīna terapiju saņēmušiem pacientiem, kuriem vīrusa slodze pētījuma sākumā bija > 100 000 HIV-1 RNS kopiju/ml, virusoloģiskas neveiksmes risks bija lielāks (18,2 %, lietojot rilpivirīnu, salīdzinājumā ar 7,9 %, lietojot efavirenzu) nekā pacientiem, kuriem vīrusa slodze pētījuma sākumā bija ≤ 100 000 RNS kopiju/ml (5,7 %, lietojot rilpivirīnu, salīdzinājumā ar 3,6 %, lietojot efavirenzu). Lielāku virusoloģiskas neveiksmes risku rilpivirīna grupas pacientiem šajos pētījumos novēroja pirmajās 48 nedēļās (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem vīrusa slodze pētījuma sākumā bija > 100 000 HIV-1 RNS kopiju/ml un bija virusoloģiska neveiksme, biežāk radās terapijas izraisīta rezistence pret nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (NNRTI) grupas līdzekļiem. Pacientiem, kuriem rilpivirīna terapijas gadījumā bija virusoloģiska neveiksme, ar lamivudīnu/emtricitabīnu saistīta rezistence radās biežāk nekā efavirenza lietotājiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Klīniskajā pētījumā C213 atrades pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 18 gadiem) kopumā atbilda šiem datiem (sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā).
Vienīgi pusaudži, kuri, domājams, rūpīgi ievēros antiretrovīrusu terapiju, jāārstē ar rilpivirīnu, jo suboptimāla līdzestība var izraisīt rezistences rašanos un ārstēšanas iespēju zudumu nākotnē.
Tāpat kā citu pretretrovīrusu līdzekļu gadījumā arī rilpivirīna lietošana jānoteic, pamatojoties uz rezistences noteikšanas rezultātiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Sirds un asinsvadu sistēma
Supraterapeitiskās devās (pa 75 un 300 mg vienu reizi dienā) rilpivirīna lietošana bija saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos elektrokardiogrammā (EKG) (skatīt 4.5., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). EDURANT lietošana ieteiktā devā 25 mg vienu reizi dienā nav saistīta ar klīniski būtisku ietekmi uz QTc. Lietojot vienlaicīgi ar zālēm, kas var izraisīt torsade de pointes, EDURANT jālieto, ievērojot piesardzību.
Imūnās reaktivācijas sindroms
Ar HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu CART uzsākšanas laikā var rasties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskiem vai reziduāliem oportūnistiskiem patogēniem un izraisīt nopietnus klīniskus traucējumus vai simptomu pastiprināšanos. Parasti šādas reakcijas novērotas pirmajās nedēļās vai mēnešos pēc CART uzsākšanas. Atbilstoši piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts retinīts, ģeneralizētas un/vai lokālas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jiroveci izraisīta pneimonija. Jānovērtē visi iekaisuma simptomi un nepieciešamības gadījumā jāsāk ārstēšana.
Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4

Grūtniecība Edurant grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais ieguvums attaisno iespējamo risku. Grūtniecības laikā lietojot 25 mg rilpivirīna vienu reizi dienā, novēroja mazāku rilpivirīna kopējo iedarbību. 3. fāzes pētījumos mazāka rilpivirīna kopējā iedarbība līdzīga tai, ko novēroja grūtniecības laikā, bija saistīta ar palielinātu viroloģiskās neveiksmes risku, tādēļ rūpīgi jākontrolē vīrusa slodze (skatīt 4.6., 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Pretējā gadījumā var lemt par citas ART shēmas uzsākšanu.

Svarīga informācija par kādu no EDURANT sastāvdaļām EDURANT satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Zāles, kas ietekmē rilpivirīna iedarbību Rilpivirīnu metabolizē galvenokārt citohroms P450 (CYP)3A. Zāles, kas var inducēt vai inhibēt CYP3A, var ietekmēt rilpivirīna klīrensu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ir novērots, ka, lietojot vienlaicīgi rilpivirīnu un zāles, kas inducē CYP3A, pazeminās rilpivirīna koncentrācija plazmā, kas var samazināt rilpivirīna terapeitisko efektu. Ir novērots, ka, lietojot vienlaicīgi rilpivirīnu un zāles, kas inhibē CYP3A, paaugstinās rilpivirīna koncentrācija plazmā. Lietojot vienlaicīgi rilpivirīnu un zāles, kas palielina kuņģa pH, var samazināties rilpivirīna koncentrācija plazmā, kas var samazināt EDURANT terapeitisko efektu.

Zāles, kuras ietekmē rilpivirīna lietošana Rilpivirīns devā pa 25 mg vienu reizi dienā klīniski nozīmīgi neietekmē CYP enzīmu metabolizēto zāļu iedarbību. Rilpivirīns in vitro inhibē P-glikoproteīnu (IK50 ir 9,2 μM). Klīniskā pētījumā rilpivirīns nozīmīgi neietekmēja digoksīna farmakokinētiku. Tomēr nevar pilnībā izslēgt, ka rilpivirīns var pastiprināt citu zāļu, ko transportē P-glikoproteīns un kas ir jutīgākas pret P-gp inhibēšanu zarnās, piemēram, dabigatrāna eteksilāta, iedarbību.

Rilpivirīns in vitro inhibē transportsistēmu MATE-2K ar IK50 < 2,7 nM. Šī atklājuma klīniskā nozīme pašlaik nav zināma.

Apstiprinātas un teorētiskas mijiedarbības ar atsevišķiem pretretrovīrusu un ne-pretretrovīrusu līdzekļiem ir norādītas 1. tabulā.

Mijiedarbību tabula Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

1. tabulā ir norādīta mijiedarbība starp rilpivirīnu un vienlaicīgi lietotajām zālēm (palielinājums apzīmēts ar “↑”, samazinājums - ar “↓”, izmaiņu neesamība - ar “↔”, nav piemērojams kā “NP” un ticamības intervāls kā “TI”).

1. tabula. MIJIEDARBĪBA UN IETEIKUMI PAR DEVĀM, LIETOJOT KOPĀ AR CITĀM ZĀLĒM

Zāles pēc terapeitiskās jomas Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

Ģeometriskā vidējā pārmaiņa (%)

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

Pretretrovīrusu līdzekļi

HIV NRTI/N[t]RTI Didanozīns*#

didanozīna AUC ↑ 12 %

Devas pielāgošana nav

400 mg vienu reizi dienā

didanozīna Cmin NP didanozīna Cmax ↔ rilpivirīna AUC ↔

nepieciešama. Didanozīns jālieto vismaz divas stundas pirms vai vismaz četras stundas pēc rilpivirīna.

rilpivirīna Cmin ↔ rilpivirīna Cmax ↔

5

Tenofovīra disoproksila fumarāts*#
300 mg vienu reizi dienā

tenofovīra AUC ↑ 23 % tenofovīra Cmin ↑ 24 % tenofovīra Cmax ↑ 19 % rilpivirīna AUC ↔

rilpivirīna Cmin ↔ rilpivirīna Cmax ↔

Citi NRTI

Nav pētīta. Klīniski būtiska zāļu

(abakavīrs, emtricitabīns,

mijiedarbība nav sagaidāma.

lamivudīns, stavudīns un

zidovudīns)

HIV NNRTI

NNRTI

Nav pētīta.

(delavirdīns, efavirenzs,

etravirīns, nevirapīns)

HIV PI – kopā ar mazu ritonavīra devu

Darunavīrs/ritonavīrs*#

darunavīra AUC ↔

800/100 mg vienu reizi dienā darunavīra Cmin ↓ 11 % darunavīra Cmax ↔ rilpivirīna AUC ↑ 130 %

rilpivirīna Cmin ↑ 178 % rilpivirīna Cmax ↑ 79 %

Lopinavīrs/ritonavīrs (mīksta gela kapsula)*#
400/100 mg divas reizes
dienā.

(CYP3A enzīmu inhibēšana) lopinavīra AUC ↔ lopinavīra Cmin ↓ 11 % lopinavīra Cmax ↔ rilpivirīna AUC ↑ 52 % rilpivirīna Cmin ↑ 74 % rilpivirīna Cmax ↑ 29 %

(CYP3A enzīmu inhibēšana)

Citi kombinēti PI

Nav pētīta.

(atazanavīrs/ritonavīrs,

fosamprenavīrs/ritonavīrs,

sahinavīrs/ritonavīrs,

tipranavīrs/ritonavīrs)

HIV PI – bez mazas ritonavīra devas vienlaicīgas lietošanas

Nekombinēti PI (atazanavīrs, Nav pētīta. Sagaidāma rilpivirīna

fosamprenavīrs, indinavīrs, kopējās iedarbības palielināšanās.

nelfinavīrs)

(CYP3A enzīmu inhibēšana)

CCR5 antagonisti

Maraviroks

Nav pētīta. Klīniski būtiska zāļu

mijiedarbība nav sagaidāma.

HIV Integrāzes ķēdes pārvietošanas inhibitori

Raltegravīrs*

raltegravīra AUC ↑ 9 %

raltegravīra Cmin ↑ 27 % raltegravīra Cmax ↑ 10 % rilpivirīna AUC ↔

rilpivirīna Cmin ↔ rilpivirīna Cmax ↔

Citi pretvīrusu līdzekļi

Ribavirīns

Nav pētīta. Klīniski būtiska zāļu

mijiedarbība nav sagaidāma.

Simeprevīrs*

simeprevīra AUC ↔

simeprevīra Cmin ↔ simeprevīra Cmax ↑ 10 % rilpivirīna AUC ↔

rilpivirīna Cmin ↑ 25 % rilpivirīna Cmax ↔

Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Rilpivirīnu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar citiem NNRTI. Lietojot rilpivirīnu vienlaicīgi ar ritonavīra un PI kombinētiem līdzekļiem, var palielināties rilpivirīna koncentrācija plazmā, taču devas pielāgošana nav nepieciešama.
Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Devas pielāgošana nav nepieciešama. Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Devas pielāgošana nav nepieciešama. Devas pielāgošana nav nepieciešama.

6

CITI LĪDZEKĻI

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

Karbamazepīns

Nav pētīta. Sagaidāma nozīmīga

Okskarbazepīns

rilpivirīna koncentrācijas

Fenobarbitāls

samazināšanās plazmā.

Fenitoīns

(CYP3A enzīmu inducēšana)

AZOLU GRUPAS PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

Ketokonazols*#

ketokonazola AUC ↓ 24 %

400 mg vienu reizi dienā

ketokonazola Cmin ↓ 66 %

ketokonazola Cmax ↔

(CYP3A inducēšana, jo pētījumā izmantota liela rilpivirīna deva)

Rilpivirīnu nedrīkst lietot kombinācijā ar šiem pretkrampju līdzekļiem, jo vienlaicīga lietošana var izraisīt rilpivirīna terapeitiskā efekta zudumu (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Lietojot rilpivirīnu ieteicamā devā pa 25 mg vienu reizi dienā vienlaicīgi ar ketokonazolu, devas pielāgošana nav nepieciešama.

rilpivirīna AUC ↑ 49 % rilpivirīna Cmin ↑ 76 % rilpivirīna Cmax ↑ 30 %

Flukonazols Itrakonazols Posakonazols Vorikonazols

(CYP3A enzīmu inhibīcija) Nav pētīta. EDURANT lietošana vienlaicīgi ar azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem var izraisīt rilpivirīna koncentrācijas palielināšanos plazmā.

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

(CYP3A enzīmu inhibīcija)

PRETMIKOBAKTĒRIJU LĪDZEKĻI

Rifabutīns* 300 mg vienu reizi dienā†

rifabutīna AUC ↔ rifabutīna Cmin ↔ rifabutīna Cmax ↔ 25-O-deacetil-rifabutīna AUC ↔

25-O-deacetil-rifabutīna Cmin ↔ 25-O-deacetil-rifabutīna Cmax ↔

300 mg vienreiz dienā (+ 25 mg rilpivirīna vienreiz dienā)

rilpivirīna AUC ↓ 42 % rilpivirīna Cmin ↓ 48 % rilpivirīna Cmax ↓ 31 %

Periodā, kad rilpivirīnu lieto vienlaicīgi ar rifabutīnu, rilpivirīna deva ir jāpalielina no 25 mg vienreiz dienā uz 50 mg vienreiz dienā. Kad rifabutīna lietošana tiek pārtraukta, rilpivirīna deva jāsamazina līdz 25 mg vienreiz dienā.

300 mg vienreiz dienā (+50 mg rilpivirīna vienreiz dienā)

rilpivirīna AUC ↑ 16 %* rilpivirīna Cmin ↔* rilpivirīna Cmax ↑ 43 %*

*salīdzinot ar 25 mg rilpivirīna vienu reizi dienā

Rifampicīns*# 600 mg vienu reizi dienā

(CYP3A enzīmu inducēšana) rifampicīna AUC ↔ rifampicīna Cmin NP rifampicīna Cmax ↔ 25-deacetil-rifampicīna AUC ↓ 9 % 25-deacetil-rifampicīna Cmin ↔ NP 25-deacetil-rifampicīna Cmax ↔ rilpivirīna AUC ↓ 80 % rilpivirīna Cmin ↓ 89 % rilpivirīna Cmax ↓ 69 %

Rilpivirīnu nedrīkst lietot kombinācijā ar rifampicīnu, jo vienlaicīga lietošana var izraisīt rilpivirīna terapeitiskā efekta zudumu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

(CYP3A enzīmu inducēšana)

7

Rifapentīns

Nav pētīta. Sagaidāma nozīmīga rilpivirīna koncentrācijas samazināšanās plazmā.

(CYP3A enzīmu inducēšana)

MAKROLĪDU GRUPAS ANTIBIOTIKAS

Klaritromicīns

Nav pētīta. Sagaidāma palielināta

Eritromicīns

rilpivirīna kopējā iedarbība.

GLIKOKORTIKOĪDI Deksametazons (sistēmiski, izņemot vienreizējas devas)

(CYP3A enzīmu inhibīcija)
Nav pētīta. Sagaidāma no devas lieluma atkarīga rilpivirīna koncentrācijas samazināšanās plazmā.

(CYP3A enzīmu inducēšana)

PROTONSŪKŅA INHIBITORI

Omeprazols*#

omeprazola AUC ↓ 14 %

20 mg vienu reizi dienā

omeprazola Cmin NP

omeprazola Cmax ↓ 14 %

rilpivirīna AUC ↓ 40 %

rilpivirīna Cmin ↓ 33 %

rilpivirīna Cmax ↓ 40 %

(absorbcijas mazināšanās, jo

palielinās kuņģa pH)

Lansoprazols

Nav pētīta. Sagaidāma nozīmīga

Rabeprazols

rilpivirīna koncentrācijas

Pantoprazols

samazināšanās plazmā.

Esomeprazols

(absorbcijas mazināšanās, jo

palielinās kuņģa pH)

H2-RECEPTORU ANTAGONISTI

Famotidīns*#

rilpivirīna AUC ↓ 9 %

40 mg vienreizēja deva lietota 12 stundas pirms rilpivirīna Famotidīns*#

rilpivirīna Cmin NP rilpivirīna Cmax ↔
rilpivirīna AUC ↓ 76 %

40 mg vienreizēja deva lietota 2 stundas pirms rilpivirīna

rilpivirīna Cmin NP rilpivirīna Cmax ↓ 85 %

(absorbcijas mazināšanās, jo

Famotidīns*#

palielinās kuņģa pH) rilpivirīna AUC ↑ 13 %

40 mg vienreizēja deva lietota 4 stundas pēc rilpivirīna

rilpivirīna Cmin NP rilpivirīna Cmax ↑ 21 %

Cimetidīns

Nav pētīta.

Nizatidīns

Ranitidīns

(absorbcijas mazināšanās, jo

palielināts kuņģa pH)

ANTACĪDI

Antacīdi (piemēram,

Nav pētīta. Sagaidāma nozīmīga

alumīnija vai magnija

rilpivirīna koncentrācijas

hidroksīds, kalcija

samazināšanās plazmā.

karbonāts)

(absorbcijas mazināšanās, jo

palielinās kuņģa pH)

Rilpivirīnu nedrīkst lietot kombinācijā ar rifapentīnu, jo vienlaicīga lietošana var izraisīt rilpivirīna terapeitiskā efekta zudumu (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Ja iespējams, jāapsver alternatīvu līdzekļu, piemēram, azitromicīna, lietošana.
Rilpivirīnu nedrīkst lietot kombinācijā ar sistēmiski ievadītu deksametazonu (izņemot vienreizējas devas veidā), jo vienlaicīga lietošana var izraisīt rilpivirīna terapeitiskā efekta zudumu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Jāapsver alternatīvi līdzekļi, īpaši ilgstošai lietošanai.
Rilpivirīnu nedrīkst lietot kombinācijā ar protonsūkņa inhibitoriem, jo vienlaicīga lietošana var izraisīt rilpivirīna terapeitiskā efekta zudumu (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Rilpivirīns kombinācijā ar H2-receptoru antagonistiem jālieto, ievērojot īpašu piesardzību. Drīkst lietot tikai tādu H2-receptora inhibitoru, kas jālieto tikai vienu reizi dienā. Stingri jāievēro zāļu lietošanas režīms, kad H2-receptora antagonists tiek lietots vismaz 12 stundas pirms vai vismaz 4 stundas pēc rilpivirīna.
Rilpivirīns kombinācijā ar antacīdiem jālieto, ievērojot īpašu piesardzību. Antacīdus drīkst lietot tikai vai nu vismaz 2 stundas pirms, vai vismaz 4 stundas pēc rilpivirīna.

8

NARKOTISKIE PRETSĀPJU LĪDZEKĻI

Metadons*

R(-) metadona AUC ↓ 16 %

60 - 100 mg vienu reizi dienā, individuāli noteikta deva

R(-) metadona Cmin ↓ 22 % R(-) metadona Cmax ↓ 14 % rilpivirīna AUC ↔*

rilpivirīna Cmin ↔* rilpivirīna Cmax ↔* * pamatojoties uz vēsturiskas

kontrolgrupas datiem

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

Digoksīns*

digoksīna AUC ↔

digoksīna Cmin NP digoksīna Cmax ↔

ANTIKOAGULANTI

Dabigatrāna eteksilāts

Nav pētīta. Nevar izslēgt

dabigatrāna koncentrācijas

palielināšanās plazmā risku.

(zarnu P-gp inhibīcija)

PRETDIABĒTA LĪDZEKĻI

Metformīns*

metformīna AUC ↔

Viena 850 mg deva

metformīna Cmin NV metformīna Cmax ↔

ĀRSTNIECĪBAS AUGU LĪDZEKĻI

Divšķautņu asinszāle

Nav pētīta. Sagaidāma nozīmīga

(Hypericum perforatum)

rilpivirīna koncentrācijas

samazināšanās plazmā.

(CYP3A enzīmu inducēšana)

PRETSĀPJU LĪDZEKĻI Paracetamols*#

paracetamola AUC ↔

500 mg vienreizēja deva

paracetamola Cmin NP paracetamola Cmax ↔ rilpivirīna AUC ↔

rilpivirīna Cmin ↑ 26 % rilpivirīna Cmax ↔ PERORĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Etinilestradiols*

etinilestradiola AUC ↔

0,035 mg vienu reizi dienā Noretindrons* 1 mg vienu reizi dienā

etinilestradiola Cmin ↔ etinilestradiola Cmax ↑ 17 % noretindrona AUC ↔

noretindrona Cmin ↔ noretindrona Cmax ↔ rilpivirīna AUC ↔*

rilpivirīna Cmin ↔* rilpivirīna Cmax ↔* * pamatojoties uz vēsturiskas

kontrolgrupas datiem

HMG CO-A REDUKTĀZES INHIBITORI

Atorvastatīns*#

atorvastatīna AUC ↔

40 mg vienu reizi dienā

atorvastatīna Cmin ↓ 15 % atorvastatīna Cmax ↑ 35 % rilpivirīna AUC ↔

rilpivirīna Cmin ↔ rilpivirīna Cmax ↓ 9 %

Sākot lietot metadonu vienlaicīgi ar rilpivirīnu, deva nav jāpielāgo. Tomēr ieteicams veikt klīnisku uzraudzību, jo dažiem pacientiem var būt jāpielāgo metadona balstdeva.
Deva nav jāpielāgo.
Rilpivirīna un dabigatrāna eteksilāta kombinācija jālieto, ievērojot piesardzību.
Deva nav jāpielāgo.
Rilpivirīnu nedrīkst lietot kombinācijā ar divšķautņu asinszāli saturošiem preparātiem, jo vienlaicīga lietošana var izraisīt rilpivirīna terapeitiskā efekta zudumu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Devas pielāgošana nav nepieciešama.

9

5. TIPA FOSFODIESTERĀZES (FDE-5) INHIBITORI

Sildenafils*#

sildenafila AUC ↔

Devas pielāgošana nav

50 mg vienreizēja deva

sildenafila Cmin NP sildenafila Cmax ↔ rilpivirīna AUC ↔

nepieciešama.

rilpivirīna Cmin ↔ rilpivirīna Cmax ↔

Vardenafils

Nav pētīta.

Devas pielāgošana nav

Tadalafils

nepieciešama.

*
Mijiedarbība starp rilpivirīnu un šīm zālēm novērtēta klīniskā pētījumā. Visas citas norādītās zāļu mijiedarbības ir

paredzētas.
#
Šis mijiedarbības pētījums veikts, lietojot lielāku devu par rilpivirīna ieteicamo devu, novērtējot maksimālo ietekmi uz

vienlaicīgi lietotajām zālēm. Ieteikumi par devām ir piemērojami rilpivirīna ieteicamajai devai 25 mg vienu reizi

dienā. † Šis mijiedarbības pētījums veikts, lietojot lielāku devu par rilpivirīna ieteicamo devu.

QT intervālu pagarinošas zāles

Informācija par iespējamu farmakodinamisku mijiedarbību starp rilpivirīnu un zālēm, kas pagarina QTc intervālu EKG, ir ierobežota. Pētījumā ar veseliem cilvēkiem pierādīts, ka par terapeitiskām lielākas rilpivirīna devas (75 mg vienu reizi dienā un 300 mg vienu reizi dienā) pagarina QTc intervālu EKG (skatīt 5.1. apakšpunktu). EDURANT vienlaicīgi ar zālēm, kuras rada Torsade de Pointes risku, jālieto piesardzīgi.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par rilpivirīna lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) (skatīt 4.4., 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Grūtniecības laikā tika novērota mazāka rilpivirīna kopējā iedarbība, tādēļ rūpīgi jākontrolē vīrusa slodze.

Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no EDURANT lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai rilpivirīns izdalās mātes pienā cilvēkam. Rilpivirīns izdalās žurku pienā. Ņemot vērā gan HIV transmisijas iespēju, gan blakusparādību iespējamību ar krūti barotiem zīdaiņiem, mātēm jānorāda nebarot bērnu ar krūti, ja viņas lieto rilpivirīnu.

Fertilitāte

Informācija par rilpivirīna ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejama. Pētījumos ar dzīvniekiem klīniski nozīmīgu ietekmi uz fertilitāti nenovēroja (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

EDURANT neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr dažiem pacientiem EDURANT lietošanas laikā ziņots par noguruma, reiboņa un miegainības rašanos, un tas jāievēro, novērtējot pacientu spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus.

10

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma īpašību apkopojums

Klīniskās izstrādes programmas laikā (1 368 pacienti III fāzes kontrolētos pētījumos TMC278-C209 (ECHO) un TMC278-C215 (THRIVE)) 55,7% pētāmo pacientu bija vismaz viena nevēlama blakusparādība (skatīt 5.1. apakšpunktu). Biežāk ziņotās vismaz mērenas intensitātes nevēlamās blakusparādības (NBP) (≥ 2%) bija depresija (4,1%), galvassāpes (3,5%), bezmiegs (3,5%), izsitumi (2,3%) un sāpes vēderā (2,0%). Par biežākajām būtiskajām, ar zāļu lietošanu saistītajām NBP ziņoja 7 (1,0%) pacientu, kas saņēma rilpivirīnu. Vidējais iedarbības ilgums pacientiem rilpivirīna grupā un efavirenza grupā bija attiecīgi 104,3 un 104,1 nedēļas. Lielākā daļa blakusparādību radās pirmajās 48 ārstēšanas nedēļās.

Atsevišķas ārstēšanas laikā ar EDURANT pacientiem novērotās klīniskās laboratoriskās novirzes (3. vai 4. pakāpes), kas uzskatītas par BP, bija paaugstināts pankreātiskās amilāzes līmenis (3,8%), paaugstināts ASAT līmenis (2,3%), paaugstināts ALAT līmenis (1,6%), paaugstināts ZBL holesterīna līmenis (tukšā dūšā, 1,5%), samazināts leikocītu skaits asinīs (1,2%), paaugstināts lipāzes līmenis (0,9%), paaugstināts bilirubīna līmenis (0,7%), paaugstināts triglicerīdu līmenis (tukšā dūšā, 0,6%), pazemināts hemoglobīna līmenis (0,1%), samazināts trombocītu skaits (0,1%) un paaugstināts kopējā holesterīna līmenis (tukšā dūšā, 0,1%).

Blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Blakusparādības, kas novērotas ar rilpivirīnu ārstētiem pieaugušiem pacientiem, ir apkopotas 2. tabulā. NBP ir sarindotas pēc orgānu sistēmām un sastopamības biežuma. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) un retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā NBP sakārtotas to biežuma samazinājuma secībā.

2. tabula: Blakusparādības, par kurām ziņots iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem

pieaugušiem pacientiem, kas saņēma terapiju ar rilpivirīnu

(III fāzes ECHO un THRIVE klīnisko pētījumu 96. nedēļas analīzes apvienotie dati) N=686

Orgānu sistēmu klase

Biežuma grupa

Nevēlamās blakusparādības

(Rilpivirīns + PS)

Asins un limfātiskās

bieži

leikocītu skaita samazināšanās

sistēmas traucējumi

hemoglobīna līmeņa pazemināšanās

trombocītu skaita samazināšanās

Imūnās sistēmas traucējumi retāk

imūnās reaktivācijas sindroms

Vielmaiņas un uztures

ļoti bieži

kopējā holesterīna līmeņa paaugstināšanās

traucējumi

(tukšā dūšā)

ZBL holesterīna līmeņa paaugstināšanās

(tukšā dūšā)

bieži

samazināta ēstgriba

triglicerīdu līmeņa paaugstināšanās (tukšā

dūšā)

Psihiskie traucējumi

ļoti bieži

bezmiegs

bieži

patoloģiski sapņi

depresija

miega traucējumi

nomākts garastāvoklis

Nervu sistēmas traucējumi ļoti bieži

galvassāpes

reibonis

bieži

miegainība

Kuņģa-zarnu trakta

ļoti bieži

slikta dūša

traucējumi

pankreātiskās amilāzes līmeņa

paaugstināšanās

11

bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
PS=pamatshēma N=pacientu skaits

ļoti bieži bieži bieži
bieži

sāpes vēderā vemšana lipāzes līmeņa paaugstināšanās diskomforts vēderā sausums mutē transamināžu līmeņa paaugstināšanās bilirubīna līmeņa paaugstināšanās izsitumi
nogurums

Laboratoriskās novirzes III fāzes ECHO un THRIVE pētījumu 96. nedēļas analīzē rilpivirīna grupā vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, kopējam holesterīnam (tukšā dūšā) bija 5 mg/dl, ABL holesterīnam (tukšā dūšā) 4 mg/dl, ZBL holesterīnam (tukšā dūšā) -1 mg/dl, un triglicerīdiem (tukšā dūšā) -7 mg/dl.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Imūnās reaktivācijas sindroms Ar HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu kombinētas pretretrovīrusu terapijas (CART) uzsākšanas laikā var rasties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskām vai reziduālām oportūnistiskām infekcijām. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija (vecumā no 12 līdz 18 gadiem)

Drošuma novērtējums ir pamatots ar 48. nedēļā apkopotiem datiem no vienas grupas, atklāta 2. fāzes pētījuma TMC278-C213, kurā piedalījās 36 ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš neārstēti un ar HIV-1 inficēti pusaudži ar ķermeņa masu vismaz 32 kg, un kuri saņēma rilpivirīnu (25 mg vienu reizi dienā) kombinācijā ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu. Iedarbības ilguma mediāna bija 63,5 nedēļas. Nebija pacientu, kuri pārtrauca ārstēšanu nevēlamu blakusparādību dēļ. Netika konstatētas jaunas nevēlamas blakusparādības, salīdzinot ar tām, kas novērotas pieaugušajiem.

Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību bija 1. vai 2. pakāpes. Visbiežākās nevēlamās blakusparādības (visas pakāpes, pārsniedzot vai līdzinoties 10 %) bija galvassāpes (19,4 %), depresija (19,4 %), miegainība (13,9 %) un slikta dūša (11,1 %). Netika ziņots par 3.-4. pakāpes ASAT/ALAT testu novirzēm vai 3.-4. pakāpes transamināžu līmeņa paaugstināšanos.

Rilpivirīna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Citas īpašas pacientu grupas

Pacienti, kam vienlaicīgi ir B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa infekcija Pacientiem, kam vienlaicīgi ir B vai C hepatīta vīrusa infekcija un kas saņem rilpivirīnu, aknu enzīmu koncentrācijas paaugstināšanos novēroja biežāk nekā pacientiem, kuri saņēma rilpivirīnu un kuri nebija vienlaicīgi inficēti. Šādu pašu situāciju novēroja efavirenza grupā. Rilpivirīna farmakokinētiskā iedarbība vienlaicīgi inficētiem pacientiem bija līdzīga kā pacientiem bez vienlaicīgas inficēšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

12

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Specifiska antidota EDURANT pārdozēšanas gadījumā nav. Pieredze cilvēkiem par rilpivirīna pārdozēšanu ir ierobežota. Iespējamie pārdozēšanas simptomi ir galvassāpes, slikta dūša, reibonis un/vai patoloģiski sapņi. Rilpivirīna pārdozēšanas ārstēšana ietver vispārējus atbalstošus pasākumus, tostarp dzīvībai svarīgo pazīmju un EKG (QT intervāla) uzraudzību, kā arī pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu. Turpmāk pacients jāaprūpē atbilstoši klīniskajām indikācijām vai nacionālā toksikoloģijas centra rekomendācijām, ja tādas ir pieejamas. Tā kā rilpivirīns izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām, maz ticams, ka ar dialīzi varēs izvadīt nozīmīgu aktīvās vielas daudzumu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzeklis sistēmiskais lietošanai, nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AG05.
Darbības mehānisms
Rilpivirīns ir HIV-1 diarilpirimidīna NNRTI. Rilpivirīna aktivitāti pastarpina nekonkurējoša HIV-1 reversās transkriptāzes (RT) inhibīcija. Rilpivirīns nenomāc cilvēka šūnu DNS polimerāzes α, β un γ.
Pretvīrusu aktivitāte in vitro
Rilpivirīnam piemita iedarbība pret dabīga tipa HIV-1 laboratoriskajiem celmiem akūti inficētā T šūnu līnijā ar vidējo EC50 vērtību HIV-1/IIIB gadījumā 0,73 nM (0,27 ng/ml). Lai gan rilpivirīnam pierādīta ierobežota in vitro aktivitāte pret HIV-2 ar EC50 vērtībām robežās no 2 510 līdz 10 830 nM (no 920 līdz 3 970 ng/ml), kamēr klīniskie dati nav pieejami, HIV-2 infekcijas ārstēšana ar rilpivirīnu nav ieteicama.
Rilpivirīnam konstatēja arī pretvīrusu aktivitāti pret plašu HIV-1 M grupas (A, B, C, D, F, G, H apakštips) primāro izolātu loku ar EC50 vērtībām robežās no 0,07 līdz 1,01 nM (no 0,03 līdz 0,37 ng/ml) un O grupas primāriem izolātiem ar EC50 vērtībām robežās no 2,88 līdz 8,45 nM (no 1,06 līdz 3,10 ng/ml).
Rezistence
Šūnu kultūrā Pret rilpivirīnu rezistentus celmus konstatēja visās šūnu kultūrās, sākot ar dažādas izcelsmes un apakštipu dabīgā tipa HIV-1, kā arī pret NNRTI rezistentiem HIV-1 vīrusiem. Visbiežāk novērotās radušās ar rezistenci saistītās mutācijas bija L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C un M230I.
Rilpivirīna rezistence tika noteikta kā kārtas pārmaiņa (fold change; FC) EC50 vērtībai virs bioloģiskās robežvētības (biological cut-off, BCO).
Iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem Rezistences analīzei izmantoja plašāku virusoloģiskas neveiksmes definīciju nekā primārai efektivitātes analīzei. III fāzes pētījumu 48. nedēļas apvienotā rezistences analīzē 62 (no kopumā 72) viroloģiskās neveiksmes gadījumiem rilpivirīna grupā bija dati par rezistenci pētījuma sākumā un neveiksmes laikā. Šajā analīzē ar rezistenci pret NNRTI saistītās mutācijas (RSM), kas radās vismaz divos rilpivirīna virusoloģiskās neveiksmes gadījumos, bija: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y un F227C.Pētījumos mutāciju V90I un V189I esamība pētījuma sākumā
13

neietekmēja atbildes reakciju. Rilpivirīna terapijas laikā visbiežāk radās E138K substitūcija, bieži vien apvienojumā ar M184I substitūciju. 48. nedēļas analīzē 31 no 62 virusoloģiskās neveiksmes gadījumiem, lietojot rilpivirīnu, bija RSM vienlaicīgi pret NNRTI un NRTI; 17 gadījumos no šī 31 gadījuma konstatēta E138K un M184I kombinācija. Visbiežāk novērotās mutācijas 48. un 96. nedēļas analīzēs bija vienādas.
Apvienotā 96. nedēļas rezistences analīzē otrajā 48 nedēļu periodā novēroja mazāku virusoloģiskās neveiksmes biežumu nekā pirmajās 48 ārstēšanas nedēļās. Laika posmā no 48. nedēļas analīzes līdz 96. nedēļas analīzei rilpivirīna un efavirenza grupā papildus radās attiecīgi 24 (3,5 %) un 14 (2,1 %) virusoloģiskās neveiksmes gadījumi. No šiem virusoloģiskās neveiksmes gadījumiem attiecīgi 9/24 un 4/14 bija pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi < 100 000 kopijas/ml.
Ņemot vērā visus pieejamos in vitro un in vivo datus par terapiju iepriekš nesaņēmušiem pētījuma dalībniekiem, rilpivirīna aktivitāti var ietekmēt šādas ar rezistenci saistītas mutācijas, ja tās ir terapijas sākumā: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I un M230L. Šīm ar rezistenci pret rilpivirīnu saistītajām mutācijām jānoteic EDURANT lietošana tikai terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem. Informācija par šīm ar rezistenci saistītām mutācijām iegūta no in vivo datiem tikai par pētījuma dalībniekiem, kuri iepriekš terapiju nav saņēmuši, tādēļ to nevar izmantot, lai paredzētu rilpivirīna aktivitāti pacientiem, kuriem, lietojot pretretrovīrusu līdzekli saturošu shēmu, bijusi virusoloģiska neveiksme.
Tāpat kā citu pretretrovīrusu līdzekļu gadījumā, lietojot EDURANT, jāvadās pēc rezistences pārbaudes rezultātiem.
Krusteniskā rezistence
Ar konkrētu vietu saistīti NNRTI mutanti vīrusi 67 HIV-1 rekombinantu laboratorijas celmu ar vienu ar rezistenci saistītu mutāciju RT pozīcijās, kas saistīta ar rezistenci pret NNRTI, panelī, kas ietvēra biežāk konstatētās substitūcijas K103N un Y181C, rilpivirīnam konstatēja pretvīrusu aktivitāti pret 64 (96 %) no šiem celmiem. Atsevišķas ar rezistenci saistītas mutācijas, kas saistītas ar jutības zudumu pret rilpivirīnu, bija K101P, Y181I un Y181V. K103N substitūcija neizraisīja jutības pret rilpivirīnu mazināšanos, bet K103N un L100I kombinācija izraisīja septiņkārtīgu jutības pret rilpivirīnu samazināšanos.
Rekombinanti klīniskie izolāti Pret rilpivirīnu bija jutīgi (FC ≤ BCO) 62 % no 4 786 HIV-1 rekombinantiem klīniskiem izolātiem, kas bija rezistenti pret efavirenzu un/vai nevirapīnu.
Iepriekš neārstēti ar HIV-1 inficēti pieaugušie pacienti Apvienotā III fāzes pētījumu (ECHO un THRIVE) 96. nedēļas rezistences analīzē 42 no 86 pacientiem ar viroloģisku neveiksmi, lietojot rilpivirīnu, radās ārstēšanas izraisīta rezistence pret rilpivirīnu (genotipiska analīze). Šiem pacientiem tika atzīmēta šāda fenotipiska krusteniska rezistence pret citiem NNRTI: 32/42 pret etravirīnu, 30/42 pret efavirenzu un 16/42 pret nevirapīnu. 9 no 27 pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi ≤ 100 000 kopijas/ml un virusoloģisku neveiksmi, lietojot rilpivirīnu, radās ārstēšanas izraisīta rezistence pret rilpivirīnu (genotipiska analīze) ar šādu fenotipiskas krusteniskās rezistences biežumu: 4/9 pret etravirīnu, 3/9 pret efavirenzu un 1/9 pret nevirapīnu.
Ietekme uz elektrokardiogrammu
Rilpivirīna ietekmi uz QTcF intervālu, lietojot ieteicamo devu 25 mg vienu reizi dienā, vērtēja nejaušinātā, ar placebo un aktīvu līdzekli (moksifloksacīns 400 mg vienreiz dienā) kontrolētā krusteniskā pētījumā 60 veseliem pieaugušajiem, veicot 13 mērījumus 24 stundu laikā līdzsvara stāvoklī. EDURANT, lietojot ieteiktajā devā - 25 mg vienu reizi dienā, nav saistīts ar klīniski nozīmīgu ietekmi uz QTc.
14

Pētot par terapeitiskām devām lielākas rilpivirīna devas (75 mg vienu reizi dienā un 300 mg vienu reizi dienā) veseliem pieaugušajiem, maksimālās vidējās laikam pielāgotās (95 % augšējā ticamības robeža) QTcF intervāla atšķirības, salīdzinot ar placebo, pēc sākotnējās korekcijas bija attiecīgi 10,7 (15,3) un 23,3 (28,4) ms. Līdzsvara apstākļos lietojot 75 mg rilpivirīna vienu reizi dienā un 300 mg rilpivirīna vienu reizi dienā, vidējā Cmax bija attiecīgi aptuveni 2,6 reizes un 6,7 reizes augstāka nekā vidējā līdzsvara Cmax, kas novērota, lietojot ieteicamo rilpivirīna devu - 25 mg vienu reizi dienā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Iepriekš neārstēti ar HIV-1 inficēti pieaugušie pacienti Pierādījumi par rilpivirīna efektivitāti ir pamatoti ar 96 nedēļu datu analīzi no 2 nejaušinātiem, dubultmaskētiem, ar aktīvu līdzekli kontrolētiem III fāzes pētījumiem TMC278-C209 (ECHO) un TMC278-C215 (THRIVE). Pētījumiem bija vienāds plānojums, izņemot izmantoto pamata shēmu (PS). 96. nedēļas efektivitātes analīzē viroloģisko atbildes reakcijas biežumu [apstiprināta nenosakāma vīrusu slodze (< 50 HIV-1 RNS kopijas/ml)] novērtēja pacientiem, kuri saņēma 25 mg rilpivirīna vienu reizi dienā papildus PS, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma 600 mg efavirenza vienu reizi dienā papildus PS. Līdzīgu rilpivirīna efektivitāti novēroja katrā pētījumā, kurā pierādīts līdzvērtīgums efavirenzam.

Pētījumā iesaistīja ar pretretrovīrusu līdzekļiem neārstētus ar HIV-1 inficētus pacientus, kuriem plazmas HIV-1 RNS bija ≥ 5 000 kopijas/ml un kuriem veica sijājošo izmeklēšanu attiecībā uz jutību pret N(t)RTI un specifisku, ar rezistenci pret NNRTI saistītu mutāciju neesamību. ECHO pētījumā PS bija fiksēta un ietvēra N(t)RTI, tenofovīra disoproksila fumarātu un emtricitabīnu. THRIVE pētījumā PS ietvēra 2 pētnieka izvēlētus N(t)RTI: tenofovīra disoproksila fumarātu un emtricitabīnu vai zidovudīnu un lamivudīnu vai abakavīru un lamivudīnu. ECHO pētījumā nejaušināšanu stratificēja pēc skrīninga vīrusu slodzes. THRIVE pētījumā nejaušināšanu stratificēja pēc skrīninga vīrusu slodzes un N(t)RTI PS.

Šī analīze ietvēra 690 pacientus no ECHO pētījuma un 678 pacientus no THRIVE pētījuma, kas bija pabeiguši 96 ārstēšanas nedēļas vai pārtraukuši dalību ātrāk.

Apvienotajā ECHO un THRIVE pētījumu analīzē demogrāfiskās un sākotnējās īpašības bija izlīdzinātas starp rilpivirīna un efavirenza grupu. 3. tabulā norādītas atlasītās sākotnējās slimības īpašības pacientiem rilpivirīna un efavirenza grupās.

3. tabula. Sākotnējais slimības raksturojums ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš neārstētiem ar HIV-

1 inficētiem pieaugušiem pacientiem ECHO un THRIVE pētījumos (apvienotā analīze)

ECHO un THRIVE pētījumu apvienotie dati

Rilpivirīns + PS
N=686

Efavirenzs + PS N=682

Sākotnējais slimības raksturojums

Sākotnējā plazmas HIV-1 RNS līmeņa mediāna

5,0

5,0

(diapazons), log10 kopijas/ml
Sākotnējā CD4+ šūnu skaita mediāna (diapazons), x 106 šūnas/l

(2-7) 249 (1-888)

(3-7) 260 (1-1 137)

Procentuālais pacientu daudzums ar šādiem

traucējumiem:

7,3 %

9,5 %

B/C hepatīta vīrusa vienlaikus infekcija

Procentuālais pacientu daudzums, kas lieto

šādas ārstēšanas pamata shēmas :

tenofovīra disoproksila fumarāts un

80,2 %

80,1 %

emtricitabīns

zidovudīns un lamivudīns

14,7 %

15,1 %

abakavīrs un lamivudīns

5,1 %

4,8 %

PS=pamata shēma

Tālāk 4. tabulā norādīti 48. un 96. nedēļas efektivitātes analīzes rezultāti ar rilpivirīnu ārstētiem pacientiem un ar efavirenzu ārstētiem pacientiem no apvienotiem ECHO un THRIVE pētījumu

15

datiem. Atbildes reakcijas biežums (ko apstiprina ar nenosakāmu vīrusu slodzi < 50 HIV-1 RNS kopijas/ml) 96. nedēļā rilpivirīna un efavirenza grupās bija salīdzināms. Virusoloģiskās neveiksmes gadījumu sastopamība 96. nedēļā rilpivirīna grupā bija lielāka nekā efavirenza grupā; taču vairums virusoloģiskās neveiksmes gadījumu radās pirmajās 48 ārstēšanas nedēļās. Terapija blakusparādību dēļ 96. nedēļā efavirenza grupā bija pārtraukta biežāk nekā rilpivirīna grupā. Lielākā daļa šo pārtraukšanas gadījumu bija notikuši pirmajās 48 ārstēšanas nedēļās.

4. tabula. Viroloģiskais iznākums pieaugušiem pacientiem ECHO un THRIVE pētījumos

(apvienotie 48. nedēļas (primārās) un 96. nedēļas analīzes dati; ITT-TLOVR*)

Iznākums 48. nedēļas analīzē

Iznākums 96. nedēļas analīzē

Rilpivirīns Efaviren Novērotā Rilpivirīn Efaviren Novērotā

+ PS N=686

zs + PS atšķirība s + PS N=682 (95 % TI) ± N=686

zs + PS atšķirība N=682 (95 % TI) ±

Reakcija (apstiprināts

84,3 %

82,3 %

2,0

77,6 % 77,6 %

0

< 50 HIV-1 RNS kopijas/ml)§#

(578/686) (561/682) (-2,0; 6,0) (532/686) (529/682) (-4,4; 4,4)

Nav reakcijas

Virusoloģiska neveiksme†

Kopējā

9,0 %

4,8 %

NN

11,5 %

5,9 %

NN

(62/686) (33/682)

(79/686) (40/682)

≤ 100 000

3,8 %

3,3 %

NN

5,7 %

3,6 %

NN

(14/368) (11/330)

(21/368) (12/329)

> 100 000

15,1 %

6,3 %

NN

18,2 %

7,9 %

NN

(48/318) (22/352)

(58/318) (28/353)

Nāve

0,1 %

0,4 %

NN

0,1 %

0,9 %

NN

(1/686) (3/682)

(1/686) (6/682)

Terapijas pārtraukšana

2,0 %

6,7 %

NN

3,8 %

7,6 %

NN

blakusparādību (BP)

(14/686) (46/682)

(26/682) (52/682)

dēļ

Terapijas pārtraukšana

4,5 %

5,7 %

NN

7,0 %

8,1 %

NN

ar BP nesaistīta iemesla dēļ¶

(31/686) (39/682)

(48/682) (55/682)

Atbildreakcija apakšgrupās

Pēc pamata shēmas NRTI

Tenofovīrs/emtricitabī

83,5 %

82,4 %

1,0

76,9 % 77,3 %

-0,4 %

ns

(459/550) (450/546) (-3,4; 5,5) (423/550) (422/546) (-5,4; 4,6)

Zidovudīns/lamivudīns 87,1 %

80,6 %

6,5

81,2 % 76,7 %

4,5 %

(88/101) (83/103) (-3,6; 16,7) (82/101) (79/103) (-6,8; 15,7)

Abakavīrs/lamivudīns

88,6 %

84,8 %

3,7

77,1 % 84,8 %

-7,7 %

(31/35) (28/33)

(-12,7;

(27/35) (28/33)

(-26,7;

20,1)

11,3)

Pēc vīrusu slodzes (kopijas/ml) pētījuma sākumā

≤ 100 000

90,2 %

83,6 %

6,6

84,0 % 79,9 %

4,0

(332/368) (276/330) (1,6; 11,5) (309/368) (263/329) (-1,7; 9,7)

> 100 000

77,4 %

81,0 %

-3,6

70,1 % 75,4 %

-5,2

(246/318) (285/352) (-9,8; 2,5) (223/318) (266/353) (-12,0;1,5) Pēc CD4 šūnu skaita (x 106 šūnas/l) pētījuma sākumā

< 50

58,8 %

80,6 %

-21,7

55,9 % 69,4 %

-13,6

(20/34) (29/36) (-43,0; -0,5) (19/34) (25/36) (-36,4; 9,3)

≥ 50-< 200

80,4 %

81,7 %

-1,3

71,1 % 74,9 %

-3,7

(156/194) (143/175) (-9,3; 6,7) (138/194) (131/175) (-12,8; 5,4)

≥ 200-< 350

86,9 %

82,4 %

4,5

80,5 % 79,5 %

1,0

(272/313) (253/307) (-1,2; 10,2) (252/313) (244/307) (-5,3; 7,3)

≥ 350

90,3 %

82,9 %

7,4

85,4 % 78,7 %

6,8

(130/144) (136/164) (-0,3; 15,0) (123/144) (129/164) (-1,9; 15,4)

16

N=pacientu skaits terapijas grupā; NN = nav noteikts.
*
ārstēšanai paredzētie pacienti - laiks līdz viroloģiskās atbildes reakcijas zudumam.
±
Pamatojoties uz normālo tuvinājumu.
§
Pacienti sasniedza viroloģisku atbildes reakciju (vīrusu slodze divos mērījumos pēc kārtas < 50 kopijas/ml) un saglabāja
to līdz 48./96. nedēļai.
#
Paredzētā atbildes reakcijas biežuma atšķirība (95 % TI) 48. nedēļas analīzei: 1,6 % (-2,2 %; 5,3 %) un 96. nedēļas
analīzei: -0,4 % (-4,6 %; 3,8 %); abām p-vērtība < 0,0001 (līdzvērtīgums pie 12 % robežas) no loģistiskās regresijas
modeļa, ietverot stratifikācijas faktorus un pētījumu.
†
Virusoloģiska neveiksme apvienotā efektivitātes analīzē: tai skaitā pētījuma dalībnieki, kuriem vīrusa slodze atjaunojās
(apstiprināta vīrusa slodze ≥ 50 kopiju/ml pēc reakcijas rašanās) un kuriem vīrusa slodze nekad nemazinājās (nav
apstiprinātas vīrusa slodzes < 50 kopiju/ml, terapija tiek turpināta vai arī ir pārtraukta iedarbības neesamības vai
zuduma dēļ).
¶
piemēram, nozudis novērošanas laikā, terapijas norādījumu neievērošana, piekrišanas atsaukšana.

Apvienotā ECHO un THRIVE pētījumu analīzē 96. nedēļā vidējā sākotnējā CD4+ šūnu skaita pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija +228 x 106 šūnas/l rilpivirīna grupā un +219 x 106 šūnas/l
efavirenza grupā [aprēķinātā terapijas atšķirība (95 % TI): 11,3 (-6,8; 29,4)].

Apvienotās 96. nedēļas rezistences analīzes ar rezistenci un genotipu pāriem (pirms pētījuma sākuma un pēc virusoloģiskās neveiksmes) saistītie rezultāti attiecībā uz pacientiem, kam saskaņā ar protokolu tika novērota virusoloģiska neveiksme, ir parādīti 5. tabulā.

5. tabula. Ar rezistenci saistītie rezultāti atkarībā no izmantotās NRTI fona shēmas

(pētījumu ECHO un THRIVE apvienotie dati 96. nedēļas rezistences analīzē)

tenofovīrs/

zidovudīns/

abakavīrs/

Visi*

emtricitabīns

lamivudīns

lamivudīns

Pētījumā ar rilpivirīnu ārstētie pacienti

Rezistence# pret

6,9 (38/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,4 (44/686)

emtricitabīnu/lamivudīnu

% (n/N)

Rezistence pret rilpivirīnu

6,5 (36/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,1 (42/686)

% (n/N)

Ar efavirenzu ārstētie pacienti

Rezistence pret

1,1 (6/546)

1,9 (2/103)

3,0 (1/33)

1,3 (9/682)

emtricitabīnu/lamivudīnu

% (n/N)

Rezistence pret efavirenzu 2,4 (13/546)

2,9 (3/103)

3,0 (1/33)

2,5 (17/682)

% (n/N)
*
Pacientu skaits, kam novērota virusoloģiska neveiksme un genotipu pāri (pirms pētījuma sākuma un pēc neveiksmes),

rilpivirīna pētījumā bija 71, 11 un 4, bet efavirenza pētījumā izmantojot tenofovīra/emtricitabīna,

zidovudīna/lamivudīna un abakavīra/lamivudīna shēmas, šādu pacientu skaits bija attiecīgi 30, 10 un 2.
#
Rezistence bija definēta kā jebkādas ar rezistenci saistītas mutācijas parādīšanās vai virusoloģiska neveiksme.

Pacientiem, kas tika neveiksmīgi ārstēti ar rilpivirīnu vai kam pret rilpivirīnu attīstījās rezistence, parasti tika novērota krusteniska rezistence pret citiem reģistrētajiem NNRTI (etravirīnu, efavirenzu vai nevirapīnu).

Pētījums TMC278-C204 bija nejaušināts, ar aktīvu līdzekli kontrolēts IIb fāzes pētījums ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem, kas sastāv no 2 daļām: sākotnējā daļēji maskētā devas noteikšanas daļa [rilpivirīna devas maskētas] līdz 96 nedēļām, kam seko ilgstoša, atklāta daļa. Pētījuma atklātajā daļā pacientus, kas sākotnēji nejaušināti vienai no trīs rilpivirīna devām, ārstēja ar rilpivirīnu pa 25 mg vienu reiz dienā papildus PS, kad bija atlasīta deva III fāzes pētījumiem. Kontroles grupas pacienti saņēma efavirenzu pa 600 mg vienreiz dienā papildus PS abās pētījuma daļās. PS ietvēra 2 pētnieka izvēlētus N(t)RTI: zidovudīnu un lamivudīnu vai tenofovīra disoproksila fumarātu un emtricitabīnu.

Pētījumā TMC278-C204 bija iekļauti 368 ar HIV-1 inficēti iepriekš neārstēti pieauguši pacienti, kam HIV-1 RNS plazmā bija ≥ 5 000 kopijas/ml, kas iepriekš ≤ 2 nedēļas saņēma ārstēšanu ar N(t)RTI vai proteāzes inhibitoru, kas iepriekš nebija lietojuši NNRTI un kam bija noteikta jutība pret N(t)RTI un specifisku ar rezistenci pret NNRTI saistītu mutāciju neesamība.

17

Pēc 96 nedēļām pacientu daļa ar < 50 HIV-1 RNS kopijām/ml, kas saņēma rilpivirīnu pa 25 mg (N=93), salīdzinājumā ar pacientiem, kas saņēma efavirenzu (N=89), bija attiecīgi 76 % un 71 %. Sākotnējā CD4+ skaita vidējais palielinājums bija 146 x 106 šūnas/l pacientiem, kuri saņēma rilpivirīnu pa 25 mg, un 160 x 106 šūnas/l pacientiem, kuri saņēma efavirenzu.
No pacientiem, kuriem 96. nedēļā bija atbildes reakcija, 74 % pacientu, kuri saņēma rilpivirīnu, 240. nedēļā aizvien bija nenosakāma vīrusu slodze (< 50 HIV-1 RNS kopijas/ml), salīdzinot ar 81 % pacientu, kuri saņēma efavirenzu. 240. nedēļas analīzē bažas par drošumu neradās.
Pediatriskā populācija
Rilpivirīna farmakokinētika, drošums, panesamība un efektivitāte, lietojot 25 mg vienu reizi dienā kombinācijā ar diviem pētnieka izvēlētiem un BR saturošiem NRTI, tika izvērtēti vienas grupas, atklātā 2. fāzes pētījumā TMC278-C213, kurā piedalījās ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš neārstēti un ar HIV-1 inficēti pusaudži ar ķermeņa masu vismaz 32 kg. Analīzē tika iekļauti 36 pacienti, kuri bija pabeiguši vismaz 48 nedēļu ārstēšanu vai pārtrauca to ātrāk.
36 pacientu vecuma mediāna bija 14,5 gadi (robežās: no 12 līdz 17 gadiem) un 55,6 % bija sievietes, 88,9 % bija melnādainie un 11,1 % bija aziāti. HIV-1 RNS koncentrācijas mediāna plazmā pētījuma sākumā bija 4,8 log10 kopijas/ml, bet CD4+ šūnu skaita mediāna pētījuma sākumā bija 414 x 106 šūnas/l (robežās: no 25 līdz 983 x 106 šūnas/l).
Indivīdu ar HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml 48. nedēļā proporcija (TLOVR - laiks līdz viroloģiskās reakcijas zudumam) bija 72,2 % (26/36). Respondentu proporcija bija lielāka indivīdiem ar vīrusu slodzi pētījuma sākumā ≤ 100 000 kopijas/ml (78,6 %, 22/28), salīdzinot ar indivīdiem ar vīrusu slodzi pētījuma sākumā > 100 000 kopijas/ml (50,0 %, 4/8). Viroloģisko neveiksmju proporcija bija 22,2 % (8/36). Viroloģisko neveiksmju proporcija bija mazāka indivīdiem ar vīrusu slodzi pētījuma sākumā ≤ 100 000 kopijas/ml (17,9 %, 5/28), salīdzinot ar indivīdiem ar vīrusu slodzi pētījuma sākumā > 100 000 kopijas/ml (37,5 %, 3/8). Rilpivirīna rezistences mutācijas novēroja 62,5 % (5/8) indivīdu ar viroloģisko neveiksmi. 4 no šiem 5 indivīdiem novēroja arī NRTI rezistenci. Viens indivīds ārstēšanu pārtrauca nevēlamas blakusparādības dēļ, un 1 indivīds ārstēšanu pārtrauca citu iemeslu, nevis nevēlamu blakusparādību vai viroloģiska neveiksmes, dēļ. 48. nedēļā, vidējais CD4+ šūnu daudzuma pieaugums, salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem, bija 201,2 x 106 šūnas/l.
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par rilpivirīna lietošanu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās, ārstējot cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekciju (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Grūtniecība Rilpivirīnu kombinācijā ar pamata shēmu vērtēja klīniskajā pētījumā 19 grūtniecēm otrā un trešā trimestra laikā un pēcdzemdību periodā. Farmakokinētikas dati parādīja, ka rilpivirīna kopējā iedarbība (AUC) pretretrovīrusu shēmas ietvaros grūtniecības laikā bija par apmēram 30% mazāka nekā pēcdzemdību periodā (6-12 nedēļas). Viroloģiskā atbildes reakcija tika būtībā saglabāta visu pētījuma laiku: no 12 pētāmajām personām, kuras pabeidza pētījumu, 10 pētāmajām personām pētījuma beigās bija vērojama vīrusu supresija; abām pārējām pētāmajām personām vīrusa slodzes pieaugums tika novērots tikai pēcdzemdību periodā, vismaz 1 pētāmajai personai iespējamas suboptimālas līdzestības dēļ. Vīrusu transmisija no mātes bērnam nenotika nevienam no 10 zīdaiņiem, kuri piedzima pētījumu pabeigušajām mātēm, kurām bija pieejama informācija par HIV statusu. Rilpivirīna panesamība grūtniecības un pēcdzemdību perioda laikā bija laba. Jaunas drošuma atrades, papildus ar HIV-1 inficētajiem pieaugušajiem zināmajam rilpivirīna drošuma profilam, netika konstatētas (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Rilpivirīna farmakokinētiskās īpašības novērtētas veseliem pieaugušiem cilvēkiem un ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pacientiem vecumā no 12 gadiem.
18

Ar HIV-1 inficētiem pacientiem rilpivirīna iedarbība kopumā bija MAZĀKA nekā veseliem cilvēkiem.
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas maksimālā rilpivirīna koncentrācija plazmā parasti tiek sasniegta 4 – 5 stundu laikā. EDURANT absolūtā biopieejamība nav zināma.
Uztura ietekme uz uzsūkšanos
Rilpivirīna iedarbība bija par aptuveni 40 % mazāka, ja EDURANT lietoja tukšā dūšā, salīdzinot ar lietošanu normālas kalorāžas maltītes (533 kcal) vai treknas, daudz kaloriju saturošas maltītes laikā (928 kcal). Lietojot EDURANT kopā tikai ar olbaltumiem bagātu uzturdzērienu, iedarbība bija par 50 % mazāka, nekā lietojot maltītes laikā. Optimālas uzsūkšanās nodrošināšanai EDURANT jālieto maltītes laikā. EDURANT lietošana tukšā dūšā vai tikai kopā ar uzturdzērienu var samazināt rilpivirīna koncentrāciju plazmā, kas var mazināt EDURANT terapeitisko iedarbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Izkliede
In vitro aptuveni 99,7 % rilpivirīna saistās ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt ar albumīnu. Rilpivirīna izkliede citos nodalījumos, nevis plazmā (piemēram, cerebrospinālajā šķidrumā, dzimumorgānu sekrētos) cilvēkiem nav vērtēta.
Biotransformācija
In vitro eksperimenti liecina, ka rilpivirīns galvenokārt tiek pakļauts oksidatīvam metabolismam, ko mediē citohroma P450 (CYP) 3A sistēma.
Eliminācija
Rilpivirīna terminālais eliminācijas pusperiods ir apmēram 45 stundas. Pēc 14C-rilpivirīna vienreizējas devas perorālas lietošanas izkārnījumos un urīnā var konstatēt attiecīgi 85 % un 6,1 % radioaktivitātes. Izkārnījumos konstatētais nemainītais rilpivirīns bija vidēji 25 % no lietotās devas. Urīnā konstatēja tikai nelielu daudzumu nemainīta rilpivirīna (< 1 % devas).
Papildu informācija par īpašām pacientu grupām
Pediatriskā populācija (vecumā līdz 18 gadiem) Rilpivirīna farmakokinētika ar antiretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem, kuri saņēma EDURANT 25 mg vienu reizi dienā, bija līdzīga tiem iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem, kuri saņēma EDURANT 25 mg vienu reizi dienā. Pētījumā C213 rilpivirīna farmakokinētiku neietekmēja pediatrisko indivīdu ķermeņa masa (33 līdz 93 kg), līdzīgi ko novēroja ar pieaugušajiem.
Rilpivirīna farmakokinētika bērniem vecumā līdz 12 gadiem tiek pētīta. Ieteikumus par devām pediatriskiem pacientiem vecumā līdz 12 gadiem nav iespējams sniegt, jo nav pietiekamas informācijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Populācijas farmakokinētikas analīze ar HIV inficētiem pacientiem liecināja, ka rilpivirīna farmakokinētika novērtētā vecuma cilvēkiem (18 – 78 gadi) neatšķiras. Tikai trīs pacienti bija 65 gadus veci vai vecāki. Gados vecākiem cilvēkiem EDURANT devas pielāgošana nav nepieciešama. EDURANT šai populācijai jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Dzimums Klīniski nozīmīgas rilpivirīna farmakokinētikas atšķirības starp vīriešiem un sievietēm nav novērotas.
19

Rase Rilpivirīna populācijas farmakokinētikas analīze ar HIV inficētiem pacientiem liecināja, ka rasei nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz rilpivirīna iedarbību.

Aknu darbības traucējumi Rilpivirīns galvenokārt tiek metabolizēts un izvadīts caur aknām. Pētījumā, kurā salīdzināja 8 pacientus ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A vērtējums pēc Child-Pugh klasifikācijas) ar 8 līdzīgiem kontroles grupas cilvēkiem un 8 pacientus ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B vērtējums pēc Child-Pugh klasifikācijas) ar 8 līdzīgiem kontroles grupas cilvēkiem, rilpivirīna iedarbība pēc vairāku devu lietošanas pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija par 47 % lielāka, bet pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem par 5 % lielāka. Tomēr nevar izslēgt, ka mērenu aknu darbības traucējumu gadījumā var nozīmīgi pastiprināties farmakoloģiski aktīvā, nesaistītā rilpivirīna iedarbība.

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama devas pielāgošana, bet jāievēro piesardzība. EDURANT nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C vērtējums pēc Child-Pugh klasifikācijas). Tādēļ EDURANT nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vienlaicīga B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa infekcija Populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa vienlaicīga infekcija neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz rilpivirīna iedarbību.

Nieru darbības traucējumi Rilpivirīna farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju. Rilpivirīna izdalīšanās caur nierēm ir neliela. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā EDURANT jālieto piesardzīgi, jo var palielināties tā koncentrācija plazmā zāļu uzsūkšanās, izkliedes un/vai nieru darbības traucējumu izraisītu metabolisma pārmaiņu dēļ. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā EDURANT kombinācijā ar spēcīgu CYP3A inhibitoru drīkst lietot tikai tad, ja ieguvums attaisno risku. Rilpivirīns izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām, tādēļ maz ticams, ka to varēs nozīmīgā daudzumā izvadīt ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Grūtniecība un pēcdzemdību periods Pēc 25 mg rilpivirīna lietošanas vienu reizi dienā pretretrovīrusu shēmas ietvaros kopējā rilpivirīna kopējā iedarbība bija mazāka (līdzīga 2. un 3. trimestrī) nekā pēcdzemdību periodā (skatīt 6. tabulu). Nesaistītā (t.i., aktīvā) rilpivirīna farmakokinētisko parametru samazināšanās grūtniecības laikā, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu, bija mazāk izteikta nekā kopējam rilpivirīnam.

Sievietēm, kuras 25 mg rilpivirīna vienu reizi dienā saņēma grūtniecības 2. trimestrī, kopējā rilpivirīna vidējās no dažādām personām iegūtās Cmax, AUC24h un Cmin vērtības bija attiecīgi par 21 %, 29 % un 35 % mazākas nekā pēcdzemdību periodā; grūtniecības 3. trimestrī Cmax, AUC24h un Cmin vērtības bija attiecīgi par 20 %, 31 % un 42 % mazākas nekā pēcdzemdību periodā.

6. tabula. Kopējā rilpivirīna farmakokinētikas rezultāti pēc 25 mg rilpivirīna lietošanas vienu reizi

dienā pretretrovīrusu shēmas ietvaros grūtniecības 2. trimestra, 3. trimestra un pēcdzemdību perioda

laikā

Kopējā rilpivirīna

Pēcdzemdību periods Grūtniecības 2.

Grūtniecības 3.

farmakokinētika

(6-12 nedēļas)

trimestris

trimestris

(vidējā vērtība ± SN, tmax: mediāna

(n=11)

(n=15)

(n=13)

[intervāls])

Cmin, ng/ml

84,0 ± 58,8

54,3 ± 25,8

52,9 ± 24,4

Cmax, ng/ml

167 ± 101

121 ± 45,9

123 ± 47,5

tmax, h

4,00 (2,03-25,08)

4,00 (1,00-9,00)

4,00 (2,00-24,93)

AUC24h, ng. h/ml

2714 ± 1535

1792 ± 711

1762 ± 662

20

5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotas devas toksicitāte
Grauzējiem tika novērota aknu toksicitāte, kas bija saistīta ar aknu enzīmu inducēšanu. Suņiem tika novērota holestāzei līdzīga ietekme.
Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumi
Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi neliecina par nozīmīgu toksisku ietekmi uz embriju vai augli vai par ietekmi uz reproduktīvo funkciju. Lietojot rilpivirīnu žurkām un trušiem, teratogēnisku ietekmi nekonstatēja. Iedarbība pie līmeņa, kas nerada nelabvēlīgu ietekmi uz embriju-augli (No Observed Adverse Effects Levels (NOAELs)) žurkām un trušiem bija attiecīgi 15 un 70 reižu lielāka nekā iedarbība cilvēkiem, lietojot ieteikto devu pa 25 mg vienu reizi dienā.
Kanceroģenēze un mutaģenēze
Rilpivirīna kancerogēnās īpašības vērtēja, lietojot to iekšķīgi pelēm un žurkām līdz 104 nedēļām ilgi. Lietojot mazākās kancerogenitātes pētījumos pārbaudītās devas, rilpivirīna sistēmiskā iedarbība (atbilstoši AUC) bija 21 reizi (pelēm) un 3 reizes (žurkām) lielāka nekā novērots cilvēkiem, lietojot ieteicamo devu (25 mg vienu reizi dienā). Žurkām ar zālēm saistītus jaunveidojumus nekonstatēja. Pelēm rilpivirīnam konstatēja pozitīvu rezultātu attiecībā uz hepatocelulāriem jaunveidojumiem gan tēviņiem, gan mātītēm. Pelēm novērotās hepatocelulārās atrades var būt specifiskas grauzējiem.
Rilpivirīnam bija negatīvs rezultāts metaboliskās aktivācijas sistēmas klātbūtnē un bez tās in vitro Eimsa reversās mutācijas testā un in vitro klastogenitātes peļu limfomas testā. In vivo kodoliņu testā pelēm rilpivirīns neizraisīja hromosomu bojājumu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Laktozes monohidrāts Kroskarmelozes nātrija sāls Povidons K30 Polisorbāts 20 Silicizēta mikrokristāliska celuloze Magnija stearāts
Tabletes apvalks
Laktozes monohidrāts Hipromeloze 2910 6 mPa.s Titāna dioksīds E171 Makrogols 3000 Triacetīns
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
21

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no gaismas. 6.5. Iepakojuma veids un saturs 75 ml augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar polipropilēna (PP) bērniem neatveramu aizdari un piekausētu hermētisku pārklājumu. Katrā kastītē ir viena pudele ar 30 tabletēm. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS EU/1/11/736/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2011. gada 28. novembris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 22. jūlijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
22

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KURŠ(-I) ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
23

A. RAŽOTĀJS(-I), KURŠ(-I) ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele 04100 Latina Itālija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
 pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
24

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
25

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
26

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS EDURANT 25 mg apvalkotās tabletes Rilpivirinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur rilpivirīna hidrohlorīdu, kas atbilst 25 mg rilpivirīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no gaismas.
27

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/11/736/001 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ edurant 25 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} [produkta kods] SN: {numurs} [sērijas numurs] NN: {numurs} [valsts kompensācijas sistēmas vai cits valsts sistēmas numurs zāļu identifikācijai]
28

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS EDURANT 25 mg apvalkotās tabletes Rilpivirinum 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur rilpivirīna hidrohlorīdu, kas atbilst 25 mg rilpivirīna. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no gaismas.
29

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/11/736/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
30

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
31

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
EDURANT 25 mg apvalkotās tabletes rilpivirinum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir EDURANT un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms EDURANT lietošanas 3. Kā lietot EDURANT 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt EDURANT 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir EDURANT un kādam nolūkam tās lieto
EDURANT satur rilpivirīnu, kas ir zāles, ko lieto cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas ārstēšanai. Tas pieder pie HIV zāļu grupas, ko dēvē par ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI). EDURANT darbojas, mazinot HIV daudzumu Jūsu organismā.
EDURANT lieto kombinācijā ar citām HIV zālēm, lai ārstētu pusaudžus un pieaugušos no 12 gadu vecuma, kuri ir inficēti ar HIV un kuri nekad iepriekš nav ārstēti ar HIV zālēm.
Jūsu ārsts apspriedīs ar Jums, kura zāļu kombinācija Jums ir vislabāk piemērota.
2. Kas Jums jāzina pirms EDURANT lietošanas
Nelietojiet EDURANT, ja Jums ir alerģija pret rilpivirīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Nelietojiet EDURANT kombinācijā ar tālāk minētajām zālēm, jo tās var ietekmēt EDURANT vai citu zāļu iedarbību: - karbamazepīnu, okskarbazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu (zālēm epilepsijas ārstēšanai un
krampju novēršanai); - rifampicīnu, rifapentīnu (zāles dažu baktēriju izraisītu infekciju, piemēram, tuberkulozes,
ārstēšanai); - omeprazolu, esomeprazolu, lansoprazolu, pantoprazolu, rabeprazolu (protonsūkņa inhibitoriem,
kas ir zāles kuņģa čūlas, dedzināšanas aiz krūšu kaula un skābes atviļņa slimības profilaksei); - deksametazonu (kortikosteroīds, kuru lieto dažādu saslimšanu, piemēram, iekaisuma un
alerģisku reakciju, gadījumā), lietojot iekšķīgi vai ievadot ar injekciju, izņemot vienreizējas tā devas; - divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošus preparātus (augu valsts līdzeklis depresijas ārstēšanai).
Ja lietojat kādu no minētajiem līdzekļiem, vaicājiet ārstam par citiem iespējamiem līdzekļiem.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms EDURANT lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
32

Ar EDURANT nevar izārstēt HIV infekciju. Tas ir viens no terapijas līdzekļiem, ar kuru mazina vīrusu daudzumu asinīs. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
EDURANT ir lietots tikai ierobežotam skaitam 65 gadus vecu vai vecāku pacientu. Ja Jūs piederat pie šīs vecuma grupas, lūdzu, apspriediet EDURANT lietošanu ar savu ārstu.
Pastāstiet savam ārstam par savu situāciju Pārbaudiet šos punktus un pastāstiet savam ārstam, ja kāds no tiem attiecas uz Jums. - Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir vai ir bijuši aknu darbības traucējumi, tostarp B un/vai C
hepatīts, un/vai nieru darbības traucējumi. Jūsu ārsts var novērtēt Jūsu aknu vai nieru slimības smaguma pakāpi pirms lēmuma pieņemšanas, vai Jūs drīkstat lietot EDURANT. - Ja pamanāt kādu infekcijas simptomu (piemēram, drudzi, drebuļus, svīšanu), nekavējoties pastāstiet to savam ārstam. Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju un oportūnistisku infekciju anamnēzē, neilgi pēc HIV ārstēšanas sākšanas var rasties iepriekš pārciestu infekciju iekaisuma pazīmes un simptomi. Uzskata, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildes reakcijas uzlabošanās, kas ļauj organismam cīnīties ar infekcijām, kas varētu būt noritējušas bez acīm redzamiem simptomiem. - Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu. - Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat kādas zāles, kas var izraisīt dzīvībai bīstamu neregulāru sirdsdarbību (torsade de pointes).
Bērni EDURANT nav piemērots lietošanai bērniem jaunākiem par 12 gadiem, jo tas nav pietiekami pētīts šiem pacientiem.
Citas zāles un EDURANT Jums jālieto EDURANT kopā ar citām HIV zālēm. Ārsts Jums pastāstīs, kuras HIV zāles var lietot kombinācijā ar EDURANT, un kopā jūs pieņemsiet lēmumu, kura kombinācija ir piemērotākā Jūsu vajadzībām. Rūpīgi ievērojiet ārsta sniegtos norādījumus.
Lietojot vienlaikus ar EDURANT, dažas zāles var ietekmēt EDURANT līmeni asinīs.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
EDURANT nav ieteicams kombinēt ar citiem nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI), piemēram, delavirdīnu, efavirenzu, etravirīnu un nevirapīnu.
Ja Jūs lietojat EDURANT kopā ar kādām no tālāk minētajām zālēm, var tikt ietekmēta EDURANT vai citu zāļu iedarbība. Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat: - rifabutīnu (zāles, ko lieto dažu bakteriālu infekciju ārstēšanai). Ja Jūs lietojat šīs zāles vienlaikus
ar EDURANT, lūdzu, 3. punktā „Norādījumi par pareizu lietošanu pieaugušajiem un pusaudžiem (no 12 līdz 18 gadu vecumam)” rūpīgi izlasiet informāciju par EDURANT lietošanu; - klaritromicīnu, eritromicīnu (antibiotikas); - cimetidīnu, famotidīnu, nizatidīnu, ranitidīnu (H2-receptoru antagonistus, ko lieto kuņģa vai zarnu čūlu ārstēšanai vai skābes atviļņa izraisītu grēmu mazināšanai). Ja lietojat šīs zāles, lūdzu,
33

rūpīgi izlasiet informāciju par to lietošanu 3. punktā „Norādījumi par pareizu lietošanu pieaugušajiem un pusaudžiem (no 12 līdz 18 gadu vecumam)”; - antacīdus (lieto ar kuņģa skābi saistītu slimību ārstēšanai, piemēram, alumīnija/magnija hidroksīds, kalcija karbonāts). Ja lietojat šīs zāles, lūdzu, rūpīgi izlasiet informāciju par to lietošanu 3. punktā „Norādījumi par pareizu lietošanu pieaugušajiem un pusaudžiem (no 12 līdz 18 gadu vecumam)”; - metadonu (lieto narkotiku abstinences un atkarības ārstēšanai); dabigatrāna eteksilātu (antikoagulantu).
Grūtniecība un barošana ar krūti Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jūs esat grūtniece vai plānojat grūtniecību. Grūtniecēm par EDURANT lietošanu ir jākonsultējas ar ārstu. Ar HIV inficētas mātes nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo pastāv iespēja inficēt bērnu ar HIV ar mātes pienu.
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļa vadīšana un mehānismu apkalpošana Dažiem pacientiem EDURANT lietošanas laikā var rasties nogurums, reibonis vai miegainība. Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, ja EDURANT lietošanas laikā Jums ir radies nogurums, reibonis vai miegainība.
EDURANT satur laktozi Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot EDURANT
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Norādījumi par pareizu lietošanu pieaugušajiem un pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 18 gadiem) Ieteicamā EDURANT deva ir viena tablete vienu reizi dienā. EDURANT jālieto maltītes laikā. Maltīte ir svarīga, lai organismā sasniegtu pareizu aktīvās vielas līmeni. Tikai uzturdzēriens (piemēram, olbaltumiem bagātināts dzēriens) neaizstāj maltīti.
Ir četras situācijas, kuru gadījumā jāievēro īpaša uzmanība: 1. Ja Jūs lietojat rifabutīnu (zāles, ko lieto dažu bakteriālu infekciju ārstēšanai), lietojiet divas
EDURANT tabletes vienreiz dienā. Kad pārtraucat lietot rifabutīnu, lietojiet vienu EDURANT tableti vienreiz dienā. Ja neesat pārliecināts, aprunājieties ar ārstu vai farmaceitu. 2. Ja Jūs lietojat antacīdu līdzekli (zāles, ko lieto ar kuņģa skābi saistītu slimību ārstēšanai, piemēram, alumīnija/magnija hidroksīds, kalcija karbonāts). Lietojiet antacīdu vismaz 2 stundas pirms vai vismaz 4 stundas pēc EDURANT lietošanas (skatīt 2. punktu “Citas zāles un EDURANT”). 3. Ja Jūs lietojat H2-receptoru antagonistu (zāles, ko lieto kuņģa vai zarnu čūlu ārstēšanai vai skābes atviļņa izraisītu grēmu mazināšanai (piemēram, cimetidīns, famotidīns, nizatidīns vai ranitidīns). Lietojiet H2-receptoru antagonistu vismaz 12 stundas pirms vai vismaz 4 stundas pēc EDURANT lietošanas (skatīt 2. punktu “Citas zāles un EDURANT”). H2-receptoru antagonistus nedrīkst lietot divreiz dienā. Konsultējieties ar savu ārstu par alternatīvu shēmu. 4. Ja lietojat didanozīnu (zāles HIV infekcijas ārstēšanai), deva nav jāpielāgo. Didanozīns jālieto tukšā dūšā vismaz divas stundas pirms vai vismaz četras stundas pēc EDURANT (kas jālieto ēšanas laikā).
34

Bērniem neatveramā vāciņa noņemšana
Pudelei ir bērniem neatverams vāciņš. To var atvērt, piespiežot skrūvējamo vāciņu uz leju un vienlaikus griežot pretēji pulksteņa rādītāja kustības virzienam.
Ja esat lietojis EDURANT vairāk nekā noteikts Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Pārdozēšanas gadījumā var rasties galvassāpes, slikta dūša, reibonis un/vai patoloģiski sapņi.
Ja esat aizmirsis lietot EDURANT Ja pamanāt to 12 stundu laikā pēc parastā EDURANT lietošanas laika, Jums jāieņem tablete pēc iespējas ātrāk. EDURANT tablete jālieto maltītes laikā. Pēc tam lietojiet nākamo devu kā parasti. Ja pamanāt to pēc vairāk nekā 12 stundām, izlaidiet šo devu un lietojiet nākamās devas, kā ierasts. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums rodas vemšana mazāk nekā 4 stundas pēc EDURANT lietošanas, lietojiet vēl vienu tableti maltītes laikā. Ja vemšana rodas vairāk nekā 4 stundas pēc EDURANT lietošanas, nākamā tablete Jums jālieto nākamā paredzētā lietošanas reizē.
Ja neesat pārliecināts, kā rīkoties, ja esat aizmirsis lietot devu vai Jums radusies vemšana, sazinieties ar savu ārstu.
Nepārtrauciet EDURANT lietošanu Zāles pret HIV neizārstē HIV infekciju! Nepārtrauciet EDURANT lietošanu, pirms tam nekonsultējoties ar ārstu. Pat tad, ja jūtaties labāk, nepārtrauciet EDURANT vai citu HIV zāļu lietošanu. Šāda rīcība varētu palielināt rezistentu vīrusu veidošanās risku. Vispirms konsultējieties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ļoti bieži: - galvassāpes; - slikta dūša; - apgrūtināta iemigšana (bezmiegs); - reibonis; - kādu Jūsu parasto aknu darbību raksturojošo izmeklējumu rezultātu (transamināžu līmeņa)
pārmaiņas; - holesterīna un/vai aizkuņģa dziedzera amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs.
Bieži: - neparasti sapņi; - izsitumi; - sāpes vēderā; - depresija; - nogurums; - vemšana; - miegainība; - samazināta ēstgriba; - miega traucējumi;
35

- diskomforts vēderā; - nomākts garastāvoklis; - sausa mute; - mazs balto asins šūnu un/vai trombocītu skaits, pazemināts hemoglobīna līmenis asinīs,
paaugstināts triglicerīdu, lipāzes un/vai bilirubīna līmenis asinīs.
Retāk: - iekaisuma vai infekcijas izpausmes vai simptomi, piemēram, drudzis, drebuļi, svīšana (imūnās
reaktivācijas sindroms).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt EDURANT
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pudeles pēc „Derīgs līdz” un „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no gaismas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko EDURANT satur - Aktīvā viela ir rilpivirīns (rilpivirīna hidrohlorīda veidā). Katra EDURANT tablete satur
rilpivirīna hidrohlorīdu, kas atbilst 25 mg rilpivirīna. - Citas sastāvdaļas apvalkotās tabletes kodolā ir laktozes monohidrāts, kroskarmelozes nātrija
sāls, povidons K30, polisorbāts 20, silicizēta mikrokristāliskā celuloze un magnija stearāts. Apvalks satur laktozes monohidrātu, hipromelozi 2910 6 mPa.s, titāna dioksīdu E171, makrogolu 3000 un triacetīnu.
EDURANT ārējais izskats un iepakojums Balta vai gandrīz balta, apvalkota, apaļa, abpusēji izliekta tablete ar iespiedumu „TMC” vienā pusē un „25” otrā pusē. Pudele ar bērnam neatveramu vāciņu, kurā ir 30 apvalkoto tablešu.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
Ražotājs Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele 04100 Latina Itālija
36

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17 B-2340 Beerse Tel/Tél: +32 14 64 94 11

Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Konstitucijos pr. 21C LT-08130 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88

България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД ж.к. Младост 4 Бизнес Парк София, сграда 4 София 1766 Тел.: +359 2 489 94 00

Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17 B-2340 Beerse Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 14 64 94 11

Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Walterovo náměstí 329/1 CZ-158 00 Praha 5 - Jinonice Tel: +420 227 012 227

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Nagyenyed u. 8-14 H-Budapest, 1123 Tel.: +36 1 884 2858

Danmark Janssen-Cilag A/S Bregnerødvej 133 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82

Malta AM MANGION LTD. Mangion Building, Triq Ġdida fi Triq Valletta MT-Ħal-Luqa LQA 6000 Tel: +356 2397 6000

Deutschland Janssen-Cilag GmbH Johnson & Johnson Platz 1 D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955-955

Nederland Janssen-Cilag B.V. Graaf Engelbertlaan 75 NL-4837 DS Breda Tel: +31 76 711 1111

Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Lõõtsa 2 EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410

Norge Janssen-Cilag AS Postboks 144 NO-1325-Lysaker Tlf: +47 24 12 65 00

Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Vorgartenstraße 206B A-1020 Wien Tel: +43 1 610 300

España Janssen-Cilag, S.A. Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00

Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. ul. Iłżecka 24 PL-02-135 Warszawa Tel.: +48 22 237 60 00

37

France Janssen-Cilag 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03

Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Lagoas Park, Edificio 9 PT-2740-262 Porto Salvo Tel: +351 214 368 600

Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Oreškovićeva 6h 10010 Zagreb Tel: +385 1 6610 700

România Johnson & Johnson România SRL Str. Tipografilor nr. 11-15 Clădirea S-Park, Corp B3-B4, Etaj 3 013714 Bucureşti, ROMÂNIA Tel: +40 21 207 1800

Ireland Janssen Sciences Ireland UC Barnahely Ringaskiddy IRL – Co. Cork P43 FA46 Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 00

Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Hörgatúni 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Johnson & Johnson s.r.o. CBC III, Karadžičova 12 SK-821 08 Bratislava Tel: +421 232 408 400

Italia Janssen-Cilag SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02 2510 1

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Vaisalantie/Vaisalavägen 2 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 207 531 300

Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ, Λεωφόρος Γιάννου Κρανιδιώτη 226 Λατσιά CY-2234 Λευκωσία Τηλ: +357 22 207 700

Sverige Janssen-Cilag AB Box 4042 SE-16904 Solna Tel: +46 8 626 50 00

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Mūkusalas iela 101 Rīga, LV-1004 Tel: +371 678 93561

United Kingdom Janssen-Cilag Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1 494 567 444

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu/.
38