Edistride

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Edistride 5 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viena tablete satur dapagliflozīna propāndiola monohidrātu daudzumā, kas atbilst 5 mg dapagliflozīna (dapagliflozin).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Viena tablete satur 25 mg bezūdens laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Dzeltenas, abpusēji izliektas, apaļas tabletes 0,7 cm diametrā ar iegravējumu „5” vienā pusē un „1427” otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
2. tipa cukura diabēts Edistride ir indicēts pieaugušajiem nepietiekami kontrolēta: 2. tipa cukura diabēta ārstēšanā kā papildlīdzeklis diētai un fiziskai aktivitātei: - monoterapijā, ja metformīna lietošana nepanesības dēļ tiek uzskatīta par nepiemērotu; - papildus citām zālēm 2. tipa cukura diabēta ārstēšanā.
Pētījumu rezultātus par kombinācijām ar citām zālēm, ietekmi uz glikēmijas kontroli un kardiovaskulāriem traucējumiem, kā arī pētītajām pacientu grupām skatīt 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktā.
1. tipa cukura diabēts Edistride lietošana ir indicēta pieaugušiem pacientiem ar nepietiekami kontrolētu 1. tipa cukura diabētu kā papildlīdzeklis insulīnterapijai pacientiem ar ĶMI ≥ 27 kg/m2, ja insulīns, lietojot to vienu pašu, nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli, neskatoties uz optimālu insulīna terapiju.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas 2. tipa cukura diabēts Ieteicamā deva ir 10 mg dapagliflozīna vienreiz dienā.
Lietojot dapagliflozīnu kombinācijā ar insulīnu vai insulīna sekrēciju veicinošu līdzekli, piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumu, var apsvērt mazāku insulīna vai insulīna sekrēciju veicinoša līdzekļa devu, lai mazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
1. tipa cukura diabēts Edistride lietošanas uzsākšana un uzraudzība jāveic veselības aprūpes speciālistiem ar pieredzi 1. tipa cukura diabēta ārstēšanā.
2

Ieteicamā deva ir 5 mg vienu reizi dienā.
Dapagliflozīnu jālieto tikai kā papildlīdzekli insulīnterapijai.
Pirms ārstēšanas ar dapagliflozīnu uzsākšanas:  jānovērtē diabētiskās ketoacidozes (DKA) riska faktori (skatīt 4.4. apakšpunktu);  jāpārliecinās, ka ketonvielu līmenis ir normāls. Ja ketonvielu līmenis ir paaugstināts (bēta
hidroksibutirāta līmenis asinīs augstāks par 0,6 mmol/l) vai urīna ketonvielas viens plus (+)), ārstēšanu ar dapagliflozīnu nedrīkst sākt, kamēr ketonvielu līmenis nav normalizējies (skatīt 4.4. apakšpunktu);  jāpārliecinās, ka pacients apliecina spēju uzraudzīt ketonvielu līmeni;  pirms dapagliflozīna lietošanas uzsākšanas pacientiem ieteicams vairākas reizes vienu līdz divu nedēļu laikā noteikt sākotnējo ketonvielu līmeni asinīs vai urīnā, un pacienti jāinformē par to, kā viņu uzvedība un apstākļi ietekmē ketonvielu līmeni;  īpaši šim nolūkam paredzētās izglītojošās pārrunās pacienti jāinformē par DKA risku, kā atpazīt DKA riska faktorus, pazīmes vai simptomus, kā un kad uzraudzīt ketonvielu līmeni un kā rīkoties, ja ketonvielu līmenis ir paaugstināts (skatīt 4.4. apakšpunktu);  pacientiem, kuriem ir šķidruma deficīts, to ieteicams koriģēt pirms dapagliflozīna lietošanas sākuma (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lai izvairītos no hipoglikēmijas, saņemot pirmo dapagliflozīna devu, var būt jāsamazina pirmās ēdienreizes bolus insulīna deva par 20%. Nākamās insulīna bolus devas jāpielāgo individuāli, pamatojoties uz glikozes līmeni asinīs. Uzsākot dapagliflozīna lietošanu, nav nepieciešams samazināt bazālo insulīnu. Turpmākās bazālā insulīna devas jāpielāgo pamatojoties uz glikozes līmeni asinīs. Ja nepieciešams, insulīna deva jāsamazina uzmanīgi, lai izvairītos no ketozes un DKA.
Ketonvielu uzraudzība ārstēšanas laikā Pirmajās divās dapagliflozīna lietošanas nedēļās ketonvielu līmenis jākontrolē regulāri. Vēlāk ketonvielu līmeņa pārbaudes biežums jānosaka individuāli atbilstoši pacienta dzīvesveidam un/vai riska faktoriem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti jāinformē par rīcību situācijā, kad ketonvielu līmenis ir paaugstināts. Ieteicamie pasākumi ir norādīti 1. tabulā. Ketonvielu līmeni labāk noteikt asinīs, nevis urīnā.

1. tabula. Klīniskā stadija
Ketonēmija

Ketonvielu (bēta hidroksibutirāta) līmenis asinīs 0,6-1,5 mmol/l

Ketonvielas urīnā Rīcība

Zīmes vai nedaudz +

Pacientam var būt jālieto papildus insulīns un jādzer ūdens. Pacientam jānosaka glikozes līmenis asinīs un jāapsver papildu ogļhidrātu lietošana, ja glikozes līmenis ir normāls vai zems.
Ketonvielu līmenis vēlreiz jāmēra pēc divām stundām.
Pacientam nekavējoties jāmeklē medicīniskā palīdzība un jāpārtrauc dapagliflozīna lietošana, ja līmenis saglabājas un parādās simptomi.

3

Draudoša DKA

> 1,5-3,0 mmol/l

Iespējama DKA

> 3,0 mmol/l

Vidēji daudz ++

Pacientam nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība un jāpārtrauc dapagliflozīna lietošana.

Pacientam var būt jālieto papildus insulīns un jādzer ūdens. Pacientam jānosaka glikozes līmenis asinīs un jāapsver papildu ogļhidrātu lietošana, ja glikozes līmenis ir normāls vai zems.

Daudz vai ļoti daudz +++ / ++++

Ketonvielu līmenis vēlreiz jāmēra pēc divām stundām. Pacientam nekavējoties jādodas uz neatliekamās palīdzības nodaļu un jāpārtrauc dapagliflozīna lietošana.

Pacientam var būt jālieto papildus insulīns un jādzer ūdens. Pacientam jānosaka glikozes līmenis asinīs un jāapsver papildu ogļhidrātu lietošana, ja glikozes līmenis ir normāls vai zems.

Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi Edistride nedrīkst sākt lietot pacientiem, kuriem glomerulārās filtrācijas ātrums [GFĀ] ir < 60 ml/min, un lietošana jāpārtrauc pacietiem ar pastāvīgu GFĀ zem 45 ml/min (skatīt 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Deva nav jāpielāgo, pamatojoties uz nieru darbības funkcijām.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicams lietot 5 mg sākumdevu. Ja panesamība ir laba, nepieciešamības gadījumā devu var palielināt līdz 10 mg (skatīt 10 mg devas zāļu apraksta 4.1. apakšpunktu, kā arī 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi) Kopumā devas pielāgošana atbilstoši vecumam nav ieteicama. Jāņem vērā nieru darbība un šķidruma zuduma risks (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Dapagliflozīna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids Edistride var lietot iekšķīgi vienreiz dienā jebkurā dienas laikā kopā ar uzturu vai bez tā. Tabletes jānorij nesasmalcinātā veidā.
4.3. Kontrindikācijas
4

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nieru darbības traucējumi Dapagliflozīna glikēmiskā efektivitāte ir atkarīga no nieru darbības, un pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem efektivitāte ir samazināta, bet pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem tās var nebūt vispār (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tādas blakusparādības kā paaugstinātu kreatinīna, fosfora, parathormona (PTH) līmeni serumā un hipotensiju novēroja biežāk tiem pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ( GFĀ < 60 ml/min), kurus ārstēja ar dapagliflozīnu, nekā tiem, kuri saņēma placebo.
Edistride nav ieteicams uzsākt pacientiem ar GFĀ < 60 ml un lietošana jāpārtrauc pacietiem ar pastāvīgu GFĀ zem 45 ml/min. Edistride nav pētīts smagu nieru darbības traucējumu gadījumā (GFĀ < 30 ml/min) vai pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā (end-stage renal disease; ESRD).
Nieru darbību ieteicams uzraudzīt šādi:  pirms dapagliflozīna lietošanas sākšanas un ne retāk kā reizi gadā pēc tam (skatīt 4.2., 4.8., 5.1.
un 5.2. apakšpunktu);  pirms vienlaikus sākt lietot zāles, kas var pavājināt nieru darbību, un periodiski pēc tam;  ja vismaz 2 – 4 reizes gadā nieru darbības traucējumi tuvojas GFĀ < 60 ml/min.
Aknu darbības traucējumi Klīniskos pētījumos gūtā pieredze pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir ierobežota. Dapagliflozīna iedarbība palielinās pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Lietošana pacientiem ar šķidruma zuduma un/vai hipotensijas risku Darbības mehānisma dēļ dapagliflozīns pastiprina diurēzi, kas var izraisīt nelielu asinsspiediena samazināšanos, kāda novērota klīniskos pētījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tā var būt vairāk izteikta pacientiem ar ļoti augstu glikozes koncentrāciju asinīs.
Piesardzība ir jāievēro pacientiem, kuriem dapagliflozīna radītais asinsspiediena kritums varētu radīt risku, piemēram, pacientiem, kuri saņem antihipertensīvo terapiju un iepriekš ir bijusi hipotensija, vai gados vecākiem pacientiem.
Tādu interkurentu traucējumu gadījumā, kas var izraisīt šķidruma deficītu (piemēram, kuņģa un zarnu trakta slimība), ieteicams rūpīgi uzraudzīt šķidruma daudzumu (piemēram, veicot fizikālu izmeklēšanu, asinsspiediena mērījumus, laboratoriskas pārbaudes, ieskaitot hematokrīta un elektrolītu līmeņa noteikšanu). Pacientiem, kuriem rodas šķidruma deficīts, ieteicams uz laiku pārtraukt ārstēšanu ar dapagliflozīnu, līdz deficīts tiek novērsts (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Diabētiska ketoacidoze Nātrija glikozes ko-transportproteīna 2 (SGLT2) inhibitori jālieto piesardzīgi pacientiem ar paaugstinātu DKA risku. Lielāks DKA risks var būt pacientiem ar zemu bēta šūnu funkcionālo rezervi (piemēram, pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu, pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un zemu C peptīda līmeni vai latentu autoimūnu diabētu pieaugušajiem (LADP), vai pacientiem, kuriem anamnēzē ir pankreatīts), pacientiem ar tādiem stāvokļiem, kuru dēļ ir ierobežots pārtikas patēriņš vai radusies smaga dehidratācija, pacientiem, kuriem insulīna devas ir samazinātas, un pacienti, kuriem akūtas saslimšanas, ķirurģiskas procedūras vai alkoholisma dēļ ir paaugstināta nepieciešamība pēc insulīna.
Nespecifisku simptomu, piemēram, sliktas dūšas, vemšanas, anoreksijas, vēdera sāpju, pārmērīgu slāpju, apgrūtinātas elpošanas, apjukuma, neparasta nespēka vai miegainības gadījumos jāapsver diabētiskas ketoacidozes risks. Ja rodas šādi simptomi, pacients neatkarīgi no glikozes līmeņa viņa asinīs nekavējoties jāizmeklē attiecībā uz ketoacidozi.
5

Pirms sākt dapagliflozīna lietošanu, jāapsver tie pacienta anamnēzes faktori, kas var radīt noslieci uz ketoacidozi.
Terapija jāpārtrauc plašu ķirurģisku operāciju vai akūtu nopietnu slimību dēļ stacionētiem pacientiem. Abos gadījumos pēc pacienta stāvokļa stabilizēšanās dapagliflozīna terapiju drīkst atsākt.
2. tipa cukura diabēts Pacientiem, kas lietojuši SGLT2 inhibitorus, tostarp dapagliflozīnu, retos gadījumos ziņots par DKA, arī dzīvībai bīstamiem un letāliem DKA gadījumiem. Vairākos gadījumos šī komplikācija izpaudās netipiski, proti, glikozes līmenis asinīs bija paaugstināts tikai mēreni un bija zemāks par 14 mmol/l (250 mg/dl).
Ja radušās aizdomas par DKA vai noteikta tās diagnoze, dapagliflozīna lietošana nekavējoties jāpārtrauc.
Pacientiem, kuriem SGLT2 inhibitora terapijas laikā iepriekš jau ir radusies DKA, SGLT2 inhibitora lietošanas atsākšana nav ieteicama, ja vien nav atklāts un novērsts cits nepārprotams DKA izraisījušais faktors.
1. tipa cukura diabēts DKA gadījumu skaits 1. tipa cukura diabēta pacientiem, kuri lietoja dapagliflozīnu, bija lielāks nekā pacientiem placebo grupā (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pirms ārstēšanas sākuma ar dapagliflozīnu Pirms ārstēšanas uzsākšanas pacienti jānovērtē, ņemot vērā DKA risku. Dapagliflozīnu nedrīkst uzsākt, ja pacientiem ir lielāks DKA risks, piemēram:  pacientiem, kuriem nepieciešams maz insulīna;  pacientam nav optimālas insulīna devas vai pēdējā laikā radušās problēmas, kas saistītas ar
neatbilstību vai atkārtotām kļūdām ar insulīna dozēšanu, un kurš maz ticams, ka var uzturēt adekvātu insulīna dozēšanu;  pacientiem ar paaugstinātu nepieciešamību pēc insulīna akūtas medicīniskās slimības vai operācijas dēļ;  pacienti, kuri pieprasa uzturēt kaloriju ierobežošanu, ogļhidrātu ierobežošanu vai ketogēnu diētu vai kuri hroniski lieto zem-devas insulīnu (piemēram, lai paliktu lipolītiskā stāvoklī).  pacienti ar nesenu vai atkārtotu DKA anamnēzē;  pacienti ar paaugstinātu ketonvielu līmeni (bēta hidroksibutirāta (BHB) līmenis asinīs augstāks par 0,6 mmol/l vai ketonvielas urīnā viens plus (+)). Ja ketonvielas ir paaugstinātas ( bēta hidroksibutirāta līmenis asinīs ir 0,6 mmol/l vai augstāks), ārstēšanu ar dapagliflozīnu nedrīkst sākt, kamēr ketonvielu līmenis nav normalizējies (skatīt 4.2. apakšpunktu);  pacienti, kuri nespēj vai nevēlas monitorēt ketonvielas;  pacienti ar pārmērīgu alkohola lietošanu vai narkotiku lietošanu.
Pacientiem, kuri lieto insulīna infūzijas sūkni, ir lielāks DKA risks, un viņiem ir jābūt ar pieredzi sūkņa lietošanā, parastu traucējumu novēršanas stratēģijās, ja notiek ar insulīna sūkni saistīti insulīna ievadīšanas pārtraukumi (problēmas, kas saistītas ar ievietošanas vietu, aizsērējušām caurulītēm, tukšu rezervuāru u.c.) un papildu insulīna injekciju ar pildspalvveida šļirci vai šļirci lietošanā, ja nepieciešams, sūkņa bojājuma gadījumā. Pacientiem jāapsver ketonvielu līmeņa uzraudzība trīs līdz četras stundas pēc sūkņa materiālu maiņas. Pacientiem, kuri lieto sūkni, neatkarīgi no glikozes līmeņa asinīs, jebkādu aizdomu par insulīna pārtraukšanu gadījumā, jāpārbauda arī ketonvielu līmenis. Insulīna injekcijas jāievada 2 stundu laikā pēc neizskaidrojami augstiem glikozes / ketonvielu rādītājiem un ārstēšana ar dapagliflozīnu jāpārtrauc.
 Pacienti ir jāizglīto par DKA risku, uzsverot, ka DKA var rasties pat tad, ja glikozes līmenis asinīs ir zemāks par 14 mmol/l (250 mg/dl).
 Pacients jāinformē par to, kā atpazīt riska faktorus, kas var ietekmēt ketozi (ieskaitot tukšas dūšas ketozi) un DKA, un kā atpazīt DKA pazīmes vai simptomus.
6

 Dapagliflozīnu drīkst lietot tikai pacientiem, kuri spēj kontrolēt ketonvielu līmeni un ir izglītoti, kad to ir vispiemērotāk darīt.
 Dapagliflozīnu drīkst lietot tikai pacientiem, kuriem ir pieejami ketonvielu testēšanas materiāli, un kuriem ir tūlītēja piekļuve ārstam, ja paaugstinās ketonvielas asinīs vai urīnā.
 Pacienti jāapmāca par to, kādas darbības jāveic, ja radušās aizdomas par ketozi / DKA un kad jāpārtrauc ārstēšana ar dapagliflozīnu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
 DKA jāārstē atbilstoši veselības aprūpes standartam. Var būt nepieciešams insulīns, kā arī šķidruma un ogļhidrātu aizstājterapija (skatīt 1.tabulu 4.2. apakšpunktā).
Ja pacientiem radušās aizdomas vai diagnosticēts DKA, nekavējoties jāpārtrauc dapagliflozīna lietošana.
Pacientiem, kuriem SGLT2 inhibitora terapijas laikā iepriekš jau ir radusies DKA, SGLT2 inhibitora lietošanas atsākšana nav ieteicama, ja vien nav atklāts un novērsts cits nepārprotams DKA izraisījušais faktors.
Dapagliflozīnu terapijas laikā:  jāturpina optimizēt insulīna terapija;  ja nepieciešams, lai novērstu hipoglikēmiju, insulīna devas samazināšana jāveic piesardzīgi, lai
izvairītos no ketozes un DKA (skatīt 4.2. apakšpunktu);  ja insulīna nepieciešamība ir ievērojami samazinājusies, jāapsver dapagliflozīna lietošanas
pārtraukšana.
Ketonvielu līmeņa uzraudzība Pacientam jānorāda, ka tad, ja rodas ketoacidozes pazīmes vai simptomi, jāpārbauda ketonvielu līmenis (urīnā vai asinīs). Ketonvielu līmeni labāk noteikt asinīs, nevis urīnā. Ketonvielu līmenis jāpārbauda regulāri, sākotnēji 1 līdz 2 nedēļu laikā, tad ketonvielu līmeņa testēšanas biežums ir jāpielāgo individuāli, ņemot vērā pacienta dzīvesveidu un/vai riska faktorus (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ketonvielu līmenis jāpārbauda arī situācijās, kas var izraisīt vai paaugstināt DKA risku risku.
Pacientiem jābūt informētiem par to, kādas darbības jāveic, ja ketonvielu līmenis ir paaugstināts. Ieteicamās darbības ir uzskaitītas 1. tabulā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Starpenes nekrotizējošs fasciīts (Furnjē gangrēna) Sieviešu un vīriešu dzimuma pacientiem, kuri lieto SGLT2 inhibitorus, pēcreģistrācijas periodā ziņots par starpenes nekrotizējoša fasciīta (kas pazīstams arī kā Furnjē gangrēna) gadījumiem. Tas ir reti sastopams, bet nopietns un potenciāli dzīvībai bīstams traucējums, kura gadījumā nepieciešama steidzama ķirurģiska iejaukšanās un antibakteriāla terapija.
Pacientiem jānorāda, ka tad, ja viņiem rodas tādi simptomi kā sāpes, jutīgums, apsārtums vai pietūkums ārējo dzimumorgānu vai starpenes apvidū, kopā ar drudzi vai vājumu, viņiem jāvēršas pēc medicīniskas palīdzības. Jāņem vērā, ka pirms nekrotizējošā fasciīta var būt uroģenitāla infekcija vai starpenes abscess. Ja ir aizdomas par Furnjē gangrēnu, Edistride lietošana jāpārtrauc un nekavējoties jāsāk ārstēšana (tai skaitā jālieto antibiotikas un jāveic ķirurģiska iejaukšanās).
Urīnceļu infekcijas Glikozes izdalīšanās ar urīnu var būt saistīta ar palielinātu urīnceļu infekcijas risku, tādēļ, ārstējot pielonefrītu vai urosepsi, jāapsver īslaicīga dapagliflozīna lietošanas pārtraukšana.
Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi) Gados vecākiem pacientiem var būt lielāks šķidruma zuduma risks un ir lielāka diurētisko līdzekļu lietošanas iespējamība.
Gados vecākiem pacientiem ir lielāka nieru darbības traucējumu iespējamība un/vai antihipertensīvo zāļu, kuras var izraisīt izmaiņas nieru darbībā, piemēram, angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru (AKE-I) un angiotensīna II 1. tipa receptoru blokatoru (ARB), lietošanas iespējamība. Uz gados
7

vecākiem pacientiem attiecas tādi paši ieteikumi par nieru darbību kā uz visiem pacientiem (skatīt 4.2., 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Sirds mazspēja Klīniskos pētījumos nav iegūta pieredze par dapagliflozīna lietošanu pacientiem ar IV funkcionālās klases sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas.
Apakšējās ekstremitātes amputācija Pašlaik notiekošos ilgtermiņa klīniskajos pētījumos ar citu SGLT2 inhibitoru ir novērots lielāks apakšējās ekstremitātes amputācijas gadījumu skaits (galvenokārt kāju pirkstu). Nav zināms, vai tas ir zāļu klases efekts. Visiem pacientiem ar cukura diabētu, ir svarīgi pacientiem sniegt padomu par ikdienas profilaktiskās pēdu aprūpes nozīmi.
Urīna analīzes Šo zāļu darbības mehānisma dēļ pacientiem, kuri lieto Edistride, būs pozitīvs rezultāts, nosakot glikozi urīnā.
Laktoze Tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Farmakodinamiskā mijiedarbība Diurētiskie līdzekļi Dapagliflozīns var palielināt tiazīdu un cilpas diurētisko līdzekļu urīndzenošo efektu un var palielināt dehidratācijas un hipotensijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Insulīns un insulīna sekrēciju veicinoši līdzekļi Insulīns un insulīna sekrēciju veicinoši līdzekļi, piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumi, izraisa hipoglikēmiju. Tādēļ, lai mazinātu hipoglikēmijas risku, lietojot kombinācijā ar dapagliflozīnu, 2. tipa cukura diabēta slimniekiem var būt nepieciešama mazāka insulīna vai insulīna sekrēciju veicinoša līdzekļa deva (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu, kuriem ir zināms biežas vai smagas hipoglikēmijas risks, tā mazināšanai dapagliflozīna terapijas sākšanas laikā var būt jāsamazina insulīna deva. Lai izvairītos no ketozes un DKA, ja nepieciešams, insulīna devu jāsamazina piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Farmakokinētiska mijiedarbība Dapagliflozīna metabolisms notiek galvenokārt glikuronīdu konjugācijas ceļā, ko mediē UDP glikuronoziltransferāze 1A9 (UGT1A9).
In vitro pētījumos dapagliflozīns ne inhibēja citohromu P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ne inducēja CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4. Tādēļ nav paredzams, ka dapagliflozīns varētu mainīt vienlaikus lietotu šo enzīmu metabolizētu zāļu metabolisko klīrensu.
Citu zāļu ietekme uz dapagliflozīnu Mijiedarbības pētījumi, kas veikti veseliem cilvēkiem, izmantojot galvenokārt vienreizējas devas dizainu, liecina, ka metformīns, pioglitazons, sitagliptīns, glimepirīds, vogliboze, hidrohlortiazīds, bumetanīds, valsartāns vai simvastatīns dapagliflozīna farmakokinētiku neietekmē.
Pēc dapagliflozīna lietošanas vienlaikus ar rifampicīnu (dažādu aktīvu transportvielu un zāles metabolizējošu enzīmu induktors) novēroja dapagliflozīna sistēmiskās iedarbības (AUC) samazināšanos par 22%, bet nekonstatēja klīniski nozīmīgu ietekmi uz 24 stundu laikā izdalīto glikozes daudzumu urīnā. Devas pielāgošana netiek ieteikta. Klīniski nozīmīga ietekme, lietojot vienlaikus ar citiem induktoriem (piemēram, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu), nav gaidāma.
8

Pēc dapagliflozīna lietošanas vienlaikus ar mefenāmskābi (UGT1A9 inhibitoru) novēroja dapagliflozīna sistēmiskās iedarbības palielināšanos par 55%, bet bez klīniski nozīmīgas ietekmes uz 24 stundu laikā izdalīto glikozes daudzumu urīnā. Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Dapagliflozīna ietekme uz citām zālēm Mijiedarbības pētījumos, kas veikti veseliem cilvēkiem, izmantojot galvenokārt vienreizējas devas dizainu, dapagliflozīns nemainīja metformīna, pioglitazona, sitagliptīna, glimepirīda, hidrohlortiazīda, bumetanīda, valsartāna, digoksīna (P-gp substrāta) vai varfarīna (S-varfarīna, CYP2C9 substrāta) farmakokinētiku vai varfarīna antikoagulējošo iedarbību, nosakot pēc INR. Kombinējot vienreizēju dapagliflozīna 20 mg devu un simvastatīnu (CYP3A4 substrāts), simvastatīna AUC palielinājās par 19% un simvastatīna skābes AUC palielinājās par 31%. Simvastatīna un simvastatīna skābes iedarbības pastiprināšanos neuzskata par klīniski nozīmīgu.
Ietekme uz 1,5-anhidroglucitola (1,5-AG) testu 1,5-AG testa veikšana glikēmijas kontroles uzraudzībai nav ieteicama, jo, vērtējot glikēmijas kontroli pacientiem, kuri lieto SGLT2 inhibitorus, 1,5-AG mērījumi nav uzticami. Ieteicams izmantot citas metodes glikēmijas kontroles uzraudzībai.
Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai ar pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav datu par dapagliflozīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar žurkām pierādīta toksiska ietekme uz nierēm attīstības stadijas laikā, kas atbilst cilvēka grūtniecības otrajam un trešajam trimestrim (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ dapagliflozīna lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī nav ieteicama.
Ja tiek konstatēta grūtniecība, ārstēšana ar dapagliflozīnu ir jāpārtrauc.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai dapagliflozīns un/vai tā metabolīti izdalās mātes pienā cilvēkam. Pieejamie farmakodinamikas/toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina par dapagliflozīna/metabolītu izdalīšanos pienā, kā arī par farmakoloģiski meditētu ietekmi ar krūti barotiem mazuļiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajam/zīdainim. Dapagliflozīnu nedrīkst lietot barošanas ar krūti periodā.
Fertilitāte Dapagliflozīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav pētīta. Žurku tēviņiem un mātītēm dapagliflozīns neietekmēja fertilitāti nevienā no pārbaudītajām devām.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Edistride neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina par hipoglikēmijas risku, lietojot dapagliflozīnu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai insulīnu.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums 2. tipa cukura diabēts Klīniskajos pētījumos par 2. tipa cukura diabētu vairāk nekā 15 000 pacientu ir ārstēti ar dapagliflozīnu.
9

Primārais drošuma un panesamības novērtējums tika veikts iepriekš noteiktā apvienotā analīzē par 13 īstermiņa (līdz 24 nedēļas ilgiem), ar placebo kontrolētiem pētījumiem, kuros 2360 dalībnieki bija ārstēti ar 10 mg dapagliflozīna un 2295 dalībnieki bija saņēmuši placebo. Dapagliflozīna kardiovaskulāro iznākumu pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu) 8574 pacienti saņēma 10 mg dapagliflozīna un 8569 pacienti saņēma placebo, zāļu iedarbības ilguma mediāna bija 48 mēneši. Šajā pētījumā bija pavisam 30 623 dapagliflozīna iedarbības pacientgadi. Biežāk ziņotās blakusparādības visos klīniskajos pētījumos bija dzimumorgānu infekcijas. 1. tipa cukura diabēts Divos ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos par pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu 548 dalībnieki tika ārstēti ar dapaglifozīnu 5 mg devā kombinācijā ar pielāgojamu insulīnterapiju un 532 dalībnieki lietoja placebo kombinācijā ar pielāgojamu insulīnterapiju. Ar dapagliflozīnu saistītā biežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu bija dzimumorgānu infekcija, kas biežāk radās sievietēm. Par diabētisku ketoacidozi tika ziņots ar sastopamību “bieži”. Skatīt “Atsevišķu blakusparādību apraksts” un 4.4. apakšpunktu. Blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā konstatētas šādas blakusparādības. Nevienai no blakusparādībām nav konstatēta atkarība no devas. Tālāk uzskaitītās blakusparādības ir klasificētas atbilstoši sastopamības biežumam un orgānu sistēmu klasei (OSK). Sastopamības biežuma grupas ir definētas, izmantojot šādu klasifikācijai: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
10

2. tabula. Blakusparādības ar placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzēa

Orgānu

Ļoti bieži*

Bieži*

Retāk**

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

sistēmu

klasisifkācija

Infekcijas un

Vulvovaginīts, Sēnīšu

Starpenes

infestācijas

balanīts un

infekcija**

nekrotizējoš

līdzīgas

s fasciīts

dzimumorgānu infekcijas*,b,c

(Furnjē gangrēna) i

Urīnceļu infekcija*b,d

Vielmaiņas un Hipoglikēmija Diabētiska

uztures

(lietojot kopā ar ketoacidoze

Šķidruma deficītsb,e

Diabētiska ketoacidoze

traucējumi

SU vai insulīnu)b

(lietojot 1. tipa
cukura diabēta ārstēšanā)b,i,k

Slāpes**

(lietojot 2. tipa cukura

diabēta ārstēšanā)b,i,l

Nervu

Reibonis

sistēmas

traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta

Aizcietējums* *

traucējumi

Mutes

Ādas un

Izsitumij

sausums**

Angioedēma

zemādas audu

bojājumi

Skeleta-

Muguras

muskuļu un

sāpes*

saistaudu

sistēmas

bojājumi

Nieru un urīnizvades

Dizūrija Poliūrija*,f

Niktūrija**

sistēmas

traucējumi

Reproduktīvās sistēmas

Vulvovagināl a nieze**

traucējumi un krūts slimības

Dzimumorgān u nieze**

Izmeklējumi

Paaugstināts hematokrītsg

Paaugstināts kreatinīna

Pazemināts

līmenis asinīs

nieru kreatinīna terapijas

klīrenss
terapijas sākumposmāb Dislipidēmijah

sākumposmā* *,b Palielināts urīnvielas

līmenis

asinīs**

Samazināta

ķermeņa

masa**

aTabulā parādīti līdz 24. nedēļai iegūtie (īstermiņa) dati, neatkarīgi no glikēmijas līmeņa.

bSīkāku informāciju skatīt tālāk atbilstošā apakšpunktā.

cVulvovaginīts, balanīts un līdzīgas dzimumorgānu infekcijas ietver, piemēram, iepriekš definētus terminus:

vulvovagināla mikotiska infekcija, vagināla infekcija, balanīts, dzimumorgānu sēnīšinfekcija, vulvovagināla

kandidoze, vulvovaginīts, kandidu izraisīts balanīts, dzimumorgānu kandidoze, dzimumorgānu infekcija,

dzimumorgānu infekcija vīriešiem, dzimumlocekļa infekcija, vulvīts, bakteriāls vaginīts, vulvas abscess.

11

dUrīnceļu infekcijas ietver šādus ieteicamos terminus, kas norādītas ziņotā biežuma secībā: urīnceļu infekcija, cistīts, urīnceļu Escherichia infekcija, uroģenitālā trakta infekcija, pielonefrīts, trigonīts, uretrīts, nieru infekcija un prostatīts. eŠķidruma zudums ietver, piemēram, šādus iepriekš definētus terminus: dehidratācija, hipovolēmija, hipotensija. fPoliūrija ietver ieteicamos terminus: pollakiūrija, poliūrija, pastiprināta urīna izdalīšanās. gVidējās hematokrīta pārmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 2,30%, lietojot 10 mg dapagliflozīna, un -0,33%, lietojot placebo. Par hematokrīta raksturlielumiem, kas pārsniedz 55%, ziņoja 1,3 % ar 10 mg dapagliflozīna ārstēto pētāmo personu, salīdzinot ar 0,4 % placebo lietojušo pētāmo personu. hVidējā procentuālā pārmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu, lietojot 10 mg dapagliflozīna un placebo, bija attiecīgi šāda: kopējais holesterīns 2,5%, salīdzinot ar 0,0%; ABL holesterīns 6,0%, salīdzinot ar 2,7%; ZBL holesterīns 2,9%, salīdzinot ar –1,0%; triglicerīdi –2,7%, salīdzinot ar -0,7%. iSkatīt 4.4. apakšpunktu. j Nevēlamā blakusparādība tika identificēta dapagliflozīna lietošanas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā. Izsitumi ir raksturoti, izmantojot šādus ieteicamos terminus, kas ir norādīti atbilstoši biežumam klīniskajos pētījumos: izsitumi, ģeneralizēti izsitumi, niezoši izsitumi, makulāri izsitumi, makulopapulāri izsitumi, pustulāri izsitumi, vezikulāri izsitumi un eritematozi izsitumi. Aktīvi un placebo kontrolētajos klīniskajos pētījumos (dapagliflozīns: N=5936, visu veidu kontrole: N=3403) izsitumu biežums bija vienāds attiecīgi dapagliflozīnam (1,4%) un visu veidu kontrolei (1,4%). kNevēlamo blakusparādību biežums tika noteikts visā pētījuma populācijā 2 placebo kontrolētos pētījumos pētāmām personām ar 1. tipa cukura diabētu. lZiņots kardiovaskulāro iznākumu pētījumā par pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Biežums ir balstīts uz rašanās biežumu gada laikā. *Ziņots ≥ 2% pacientu un ≥ 1% vai vairāk, un vismaz par 3 pacientiem vairāk no pacientiem, kas ārstēti ar 10 mg dapagliflozīna, salīdzinot ar placebo lietotājiem. ** Pētnieks ziņojis kā par iespējami saistītu, varbūtēji saistītu vai saistītu ar pētāmo zāļu lietošanu ≥ 0,2% pacientu un par ≥ 0,1% un vismaz 3 pacientiem vairāk dapagliflozīna 10 mg grupā, salīdzinot ar placebo.
Atsevišķu blakusparādību apraksts Klīniskie pētījumi par 2. tipa cukura diabētu Vulvovaginīts, balanīts un līdzīgas dzimumorgānu infekcijas 13 pētījumu apvienotajos drošuma datos par vulvovaginītu, balanītu un saistītām dzimumorgānu infekcijām tika ziņots 5,5% un 0,6% pacientu, kuri saņēma attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo. Lielākā daļa infekciju bija vieglas līdz vidēji smagas, un pacienti reaģēja uz sākotnējo standartterapijas kursu; to dēļ ārstēšana ar dapagliflozīnu bija jāpārtrauc reti. Šīs infekcijas biežāk radās sievietēm (8,4% un 1,2% attiecīgi dapagliflozīna un placebo grupās), un pacientiem, kam anamnēzē bija bijušas šādas infekcijas, bija lielāka infekcijas recidīva iespējamība.
Dapagliflozīna kardiovaskulāro galarezultātu pētījumā tādu pacientu skaits, kam radās nopietnas dzimumorgānu infekcijas, bija mazs un līdzsvarots – pa 2 pacientiem dapagliflozīna un placebo grupā.
Hipoglikēmija Hipoglikēmijas biežums bija atkarīgs no katrā pētījumā izmantotās fona terapijas veida.
Pētījumos, kuros dapagliflozīnu lietoja monoterapijā vai kuros pievienoja metformīnam vai sitagliptīnam (ar vai bez metformīna), līdz 102 nedēļas ilgas ārstēšanas laikā vieglu hipoglikēmijas epizožu biežums starp ārstēšanas grupām, arī placebo grupā, bija līdzīgs (< 5%). Visos pētījumos smagi hipoglikēmijas gadījumi bija retāk un vienlīdz bieži ar dapagliflozīnu vai placebo ārstētās grupās. Pētījumos, kuros dapagliflozīnu pievienoja sulfonilurīnvielas atvasinājumam vai insulīnam, hipoglikēmijas biežums bija lielāks (skatīt 4.5. apakšpunktu). Līdzīgi novērojumi tika izdarīti par dapagliflozīna kombināciju ar metformīnu zāles vēl nesaņēmušiem pacientiem.
Pētījumā, kurā dapagliflozīnu pievienoja glimepirīdam, par vieglām hipoglikēmijas epizodēm 24. un 48. nedēļā biežāk ziņots grupā, kurā pacientus ārstēja ar 10 mg dapagliflozīna un glimepirīdu (attiecīgi 6,0% un 7,9%), nekā grupā, kuras dalībnieki saņēma placebo un glimepirīdu (attiecīgi 2,1% un 2,1%).
12

Pētījumā, kurā dapagliflozīnu pievienoja insulīnam, pēc 24 un 104 nedēļām par smagām hipoglikēmijas epizodēm ziņots attiecīgi 0,5% un 1,0% pacientu, kurus ārstēja ar 10 mg lielām dapagliflozīna devām un insulīnu, un 0,5% pacientu, kuri saņēma placebo un insulīnu. Pēc 24 un 104 nedēļām par vieglām hipoglikēmijas epizodēm ziņots attiecīgi 40,3% un 53,1% pacientu, kuri saņēma 10 mg lielas dapagliflozīna devas un insulīnu, un 34,0% un 41,6% pacientu, kuri saņēma placebo un insulīnu.
Līdz 24 nedēļas ilgā pētījumā pēc lietošanas papildus metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumiem nav aprakstīti smagas hipoglikēmijas gadījumi. Vieglas hipoglikēmijas gadījumi ir aprakstīti 12,8% pacientu, kuri saņēma 10 mg lielas dapagliflozīna devas kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, un 3,7% pacientu, kuri saņēma placebo kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu.
Dapagliflozīna kardiovaskulāro iznākumu pētījumā dapagliflozīna terapijas grupā būtiskas hipoglikēmijas risks nebija lielāks nekā placebo grupā. Būtiskas hipoglikēmijas epizodes tika novērotas 58 (0,7%) pacientiem dapagliflozīna grupā un 83 (1,0%) pacientiem placebo grupā.
Šķidruma zudums 13 pētījumu apvienotajos drošuma datos par reakcijām, kas liecināja par šķidruma deficītu (tostarp ziņojumi par dehidratāciju, hipovolēmiju vai hipotensiju), tika ziņots 1,1% un 0,74% pacientu, kuri saņēma attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo; nopietnas reakcijas radās < 0,2% pacientu un vienlīdz bieži 10 mg dapagliflozīna un placebo lietotājiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Dapagliflozīna kardiovaskulāro galarezultātu pētījumā tādu pacientu skaits, kuriem radās par hipovolēmiju liecinošas komplikācijas, terapijas grupās bija līdzsvarots – dapagliflozīna un placebo grupā bija attiecīgi 213 (2,5%) un 207 (2,4%) šādi pacienti. Nopietnas nevēlamās blakusparādības dapagliflozīna un placebo grupā tika novērotas attiecīgi 81 (0,9%) un 70 (0,8%) pacientu. Terapijas grupu vecuma, diurētisko līdzekļu lietošanas, asinsspiediena un AKE-I/ARB lietotāju apakšgrupās šie sarežģījumi bija labi līdzsvaroti. Pacientiem, kuriem terapijas sākumā aGFĀ bija < 60 ml/min/1,73 m2, dapagliflozīna grupā tika novērotas19 nopietnu nevēlamo blakusparādību epizodes, kas liecināja par hipovolēmiju, bet placebo grupā – 13 epizodes.
Diabētiskā ketoacidoze Dapagliflozīna kardiovaskulāro iznākumu pētījumā, kurā zāļu iedarbības ilguma mediāna bija 48 mēneši, par DKA epizodēm tika ziņots 27 pacientiem 10 mg dapagliflozīna grupā un 12 pacientiem placebo grupā. Šo traucējumu rašanās pētījuma periodā bija izkliedēta vienmērīgi. No 27 dapagliflozīna grupas pacientiem ar DKA 22 pacienti traucējumu rašanās laikā vienlaikus saņēma insulīnterapiju. DKA ierosinošie faktori 2. tipa cukura diabēta pacientu grupā bija atbilstoši paredzētajiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Urīnceļu infekcijas 13 pētījumu apvienotajos drošuma datos par urīnceļu infekcijām, lietojot 10 mg dapagliflozīna, ziņots biežāk, nekā lietojot placebo (attiecīgi 4,7%, salīdzinot ar 3,5%; skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielākā daļa infekciju bija vieglas līdz vidēji smagas, un pacienti reaģēja uz sākotnējo standarttetrapijas kursu; šo infekciju dēļ ārstēšana ar dapagliflozīnu bija jāpārtrauc reti. Šīs infekcijas biežāk novēroja sievietēm, un pacientiem, kam anamnēzē bija šādas infekcijas, bija lielāka infekcijas recidīva iespējamība.
Dapagliflozīna kardiovaskulāro iznākumu pētījumā 10 mg dapagliflozīna grupā par nopietniem urīnceļu infekciju gadījumiem tika ziņots retāk nekā placebo grupā – attiecīgi 79 (0,9%) un 109 (1,3%) gadījumi.
13

Paaugstināts kreatinīna līmenis Ar paaugstinātu kreatinīna līmeni saistītās blakusparādības bija grupētas (t. i., samazināts nieru kreatinīna klīrenss, nieru darbības traucējumi, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs un samazināts glomerulārās filtrācijas ātrums). Par šo reakciju grupu ziņoja 3,2% un 1,8% pacientu, kas saņēma attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo. Pacientiem ar normālu nieru darbību vai viegliem nieru darbības traucējumiem (sākotnējais eGFĀ ≥ 60 ml/min/1,73m2) par šo reakciju grupu ziņoja 1,3% un 0,8% pacientu, kas saņēma attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo. Šīs reakcijas biežāk bija pacientiem, kam sākotnējais eGFĀ bija ≥ 30 un < 60 ml/min/1,73m2 (18,5% 10 mg dapagliflozīna, salīdzinot ar 9,3% placebo).
Papildus analizējot pacientus, kam radās ar nieru darbību saistītas blakusparādības, atklājās, ka vairumam kreatinīna līmenis serumā mainījās ≤ 0,5 mg/dl, salīdzinot ar sākumstāvokli. Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās, turpinot ārstēšanu, parasti bija īslaicīga vai izzuda pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Dapagliflozīna kardiovaskulāro iznākumu pētījumā, kurā piedalījās arī gados vecāki pacienti un pacienti ar nieru darbības traucējumiem (aGFĀ < 60 ml/min/1,73 m2), abās terapijas grupās aGFĀ ar laiku samazinājās. Dapagliflozīna grupā vidējais aGFĀ pēc 1 gada bija nedaudz mazāks, bet pēc 4 gadiem – nedaudz lielāks nekā placebo grupā.
Klīniskie pētījumi par 1. tipa cukura diabētu Dapagliflozīna drošuma profils pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu bija līdzīgs jau zināmajam dapagliflozīna drošuma profilam pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, izņemot lielāku DKA notikumu skaitu ar dapagliflozīnu ārstētiem pacientiem pētījumos par 1. tipa cukura diabētu.
Diabētiska ketoacidoze Abos ar placebo kontrolētajos klīniskajos pētījumos par dapagliflozīna lietošanu 1. tipa cukura diabēta ārstēšanai pacientiem tika ieteikts noteikt ketonvielu līmeni asinīs gadījumos, kad radušās aizdomas par DKA simptomiem, un tad, ja patstāvīgi noteiktais ketonvielu līmenis asinīs bija ≥ 0,6 mmol/l, meklēt medicīnisku palīdzību. Apvienotajos 52 nedēļu datos par DKA bija ziņots 22 (4,0%) pacientiem 5 mg dapagliflozīna grupā un 6 (1,1%) pacientiem placebo grupā, un attiecīgais rašanās biežums uz 100 pacientgadiem 5 mg dapagliflozīna grupā bija 4,62, bet placebo grupā – 1,27. DKA notikumi bija vienmērīgi izkliedēti visā klīniskā pētījuma periodā. Biežākie ierosinošie faktori bija nepietiekamas insulīna devas (izlaista insulīna deva vai insulīna sūkņa bojājums/kļūda). 6 no 23 DKA notikumiem 5 mg dapagliflozīna grupā bija pacientiem ar glikozes līmeni asinīs eiglikēmijas diapazonā (< 14 mmol/l jeb 250 mg/dl).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot nacionālo ziņošanas sistēmu, kas norādīta V pielikumā.
4.9. Pārdozēšana
Dapagliflozīns neizraisīja toksicitāti veseliem cilvēkiem, lietojot vienreizējas perorālas līdz 500 mg lielas devas (50 reižu lielāka deva par maksimālo cilvēkam ieteicamo devu). Šiem pacientiem bija nosakāms glikozes līmenis urīnā ar devu saistītu laika periodu (vismaz 5 dienas 500 mg devai), un nebija ziņojumu par dehidratāciju, hipotensiju vai elektrolītu līdzsvara traucējumiem, kā arī nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz QTc intervālu. Hipoglikēmijas sastopamība bija līdzīga kā placebo. Klīniskos pētījumos, kuros devas līdz 100 mg vienreiz dienā (10 reižu lielāka deva par maksimālo cilvēkam ieteicamo devu) lietoja divas nedēļas veseliem cilvēkiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, hipoglikēmijas sastopamība bija nedaudz lielāka nekā lietojot placebo un nebija atkarīga no devas. Blakusparādību, tajā skaitā arī dehidratācijas vai hipotensijas, biežums bija līdzīgs, kā lietojot placebo, un nekonstatēja klīniski nozīmīgas ar devu saistītas laboratorisko raksturlielumu, tostarp elektrolītu un nieru darbību raksturojošu biomarķieru līmeņa pārmaiņas serumā.
14

Pārdozēšanas gadījumā jāsāk atbalstoša ārstēšana atbilstoši pacienta klīniskajam stāvoklim. Dapagliflozīna izvadīšana ar hemodialīzes palīdzību nav pētīta.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, nātrija glikozes ko-transportproteīna 2 (SGLT2) inhibitors, ATĶ kods: A10BK01.
Darbības mehānisms Dapagliflozīns ir ļoti spēcīgs (Ki: 0,55 nM), selektīvs un atgriezenisks SGLT2 inhibitors.
SGLT2 ekspresija notiek selektīvi nierēs, ekspresija nav novērota vairāk nekā 70 citos audos, tostarp aknās, skeleta muskuļos, taukaudos, krūšu dziedzeros, urīnpūslī un galvas smadzenēs. SGLT2 ir galvenais transportproteīns, kas nodrošina glikozes reabsorbciju no glomerulārā filtrāta atpakaļ asinsritē. Neraugoties uz hiperglikēmiju 2. tipa cukura diabēta slimniekiem, filtrētās glikozes reabsorbcija turpinās. Dapagliflozīns uzlabo glikozes līmeni plazmā gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas, samazinot glikozes reabsorbciju nierēs, kā rezultātā notiek glikozes izvadīšana ar urīnu. Šo glikozes ekskrēciju (glikurētisko ietekmi) novēro pēc pirmās devas, tā turpinās 24 stundu dozēšanas starplaikā un saglabājas visu ārstēšanas laiku. Glikozes daudzums, kas ar šī mehānisma palīdzību tiek izvadīts caur nierēm, ir atkarīgs no glikozes koncentrācijas asinīs un GFĀ. Dapagliflozīns neietekmē normālu endogēnu glikozes veidošanos, reaģējot uz hipoglikēmiju. Dapagliflozīns darbojas neatkarīgi no insulīna sekrēcijas un insulīna darbības. Edistride klīniskos pētījumos novēroja bēta šūnu funkcijas homeostāzes modeļa (HOMA bēta šūnas) vērtējuma uzlabošanos.
Dapagliflozīna izraisīta glikozes izdalīšanās ar urīnu (glikurēze) ir saistīta ar kaloriju zudumu un ķermeņa masas samazināšanos. Glikozes un nātrija vienlaikus transporta nomākums dapagliflozīna ietekmē ir saistīts arī ar vieglu diurēzi un īslaicīgu nātrijurēzi.
Dapagliflozīns nenomāc citus glikozes transportproteīnus, kas ir nozīmīgi glikozes transportam perifēros audos, un tas ir > 1400 reižu selektīvāks pret SGLT2 nekā pret SGLT1, kas ir galvenais zarnās esošais transportproteīns, kas nodrošina glikozes absorbciju.
Farmakodinamiskā ietekme Pēc dapagliflozīna lietošanas veseliem cilvēkiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu novēroja ar urīnu izdalītā glikozes daudzuma palielināšanos. Lietojot dapagliflozīna 10 mg dienas devu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu 12 nedēļas, ar urīnu dienā izdalījās aptuveni 70 g glikozes (atbilst 280 kcal dienā). Pierādījumus par ilgstošu glikozes ekskrēciju novēroja pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lietojot dapagliflozīnu pa 10 mg dienā līdz diviem gadiem ilgi.
Šī glikozes izdalīšanās ar urīnu, lietojot dapagliflozīnu, izraisa arī osmotisku diurēzi un palielina urīna tilpumu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Urīna tilpuma palielinājums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, kas ārstēti ar 10 mg dapagliflozīna, saglabājās pēc 12 nedēļām un sasniedza aptuveni 375 ml dienā. Urīna tilpuma palielināšanās bija saistīta ar nelielu un īslaicīgu nātrija daudzuma palielināšanos urīnā, bet nebija saistīta ar nātrija koncentrācijas pārmaiņām serumā.
Īslaicīgi (3 – 7 dienas) palielinājās arī urīnskābes izdalīšanās ar urīnu un to pavadīja ilgstoša urīnskābes koncentrācijas samazināšanās serumā. Pēc 24 nedēļām urīnskābes koncentrācijas samazināšanās serumā bija robežās no –48,3 līdz –18,3 mikromoli/l (no -0,87 līdz -0,33 mg/dl).
Klīniskā efektivitāte un drošums 2. tipa cukura diabēts Neaizstājami 2. tipa cukura diabēta terapijas elementi ir gan glikēmijas kontroles uzlabošana, gan ar kardiovaskulāro sistēmu saistītās saslimstības un mirstības mazināšana.
15

Četrpadsmit dubultmaskētus, randomizētus, kontrolētus klīniskos pētījumus veica 7056 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lai novērtētu Edistride glikēmisko efektivitāti un drošumu; 4737 pacientus šajos pētījumos ārstēja ar dapagliflozīnu. Divpadsmit pētījumos ārstēšanas perioda ilgums bija 24 nedēļas, astoņiem pētījumiem bija no 24 līdz 80 nedēļām ilgs ilgtermiņa pagarinājums (līdz kopējam pētījuma ilgumam 104 nedēļas), vienā pētījumā ārstēšanas perioda ilgums bija 28 nedēļas, un viens pētījums bija 52 un 104 nedēļu ilgs ar 52 nedēļas ilgu pagarinājumu (pētījuma kopējais ilgums bija 208 nedēļas). Vidējais diabēta ilgums bija no 1,4 līdz 16,9 gadiem. Piecdesmit procentiem (50%) bija viegli nieru darbības traucējumi, un 11% bija vidēji smagi nieru darbības traucējumi. Piecdesmit viens procents (51%) pacientu bija vīrieši, 84% bija baltās rases pārstāvji, 8% bija aziāti, 4% bija melnādainie un 4% bija citu rasu pārstāvji. Astoņdesmit vienam procentiem (81%) pacientu ķermeņa masas indekss (ĶMI) bija  27. Pacientiem ar nepietiekami kompensētu 2. tipa cukura diabētu un hipertensiju tika veikti arī divi 12 nedēļu, placebo kontrolēti pētījumi.

Lai noteiktu dapagliflozīna ietekmi uz kardiovaskulārām un nieru komplikācijām, 10 mg dapagliflozīna un placebo darbība 17 160 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un pierādītu kardiovaskulāru slimību vai bez tās tika salīdzināta kardiovaskulāro iznākumu pētījumā (DECLARE).

Glikēmijas kontrole Monoterapija Dubultmaskētu, placebo kontrolētu 24 nedēļas ilgu pētījumu (ar papildu pagarinājuma periodu) veica, lai novērtētu monoterapijas ar Edistride drošumu un efektivitāti pacientiem ar nepietiekami kontrolētu 2. tipa cukura diabētu. Terapija ar dapagliflozīnu vienreiz dienā izraisīja statistiski nozīmīgu (p < 0,0001) HbA1c samazinājumu, salīdzinot ar placebo (3. tabula).

Pagarinājuma periodā HbA1c samazinājums saglabājās līdz 102. nedēļai (-0,61%, un -0,17% pielāgotā vidējā pārmaiņa no sākotnējā rādītāja, lietojot attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo).

3. tabula. 24. nedēļas rezultāti (LOCFa) placebo kontrolētā pētījumā, lietojot dapagliflozīnu

monoterapijas veidā.

Monoterapija

Dapagliflozīns

Placebo

10 mg

Nb

70

75

HbA1c (%)

Sākotnēji (vidēji)

8,01

7,79

Pārmaiņa no sākotnējā rādītājac
Atšķirības no placeboc
(95% TI)

-0,89 -0,66*

-0,23

(-0,96, -0,36)

Pacienti (%), kas

sasniedz:

HbA1c < 7%

50,8§

31,6

Pielāgots atbilstoši

sākotnējam rādītājam

Ķermeņa masa (kg)

Sākotnēji (vidēji)

94,13

88,77

Pārmaiņas no sākotnējā rādītājac
Atšķirības no placeboc

-3,16 -0,97

-2,19

(95% TI)

(-2,20, -0,25)

aLOCF: pēdējais iepriekš veiktais novērojums (pirms akūtas terapijas pacientiem, kam tā veikta). bVisi randomizētie pacienti, kuri lietoja vismaz dienu dubultmaskēto pētījuma zāļu devu īslaicīgajā

dubultmaskētajā periodā. cMazākā vidējā kvadrāta vērtība, pielāgota sākotnējai vērtībai. *p vērtība < 0,0001, salīdzinot ar placebo. § Nav novērtēta statistiskā ticamība secīgu pārbaudes procedūru rezultātā sekundāriem vērtētiem

16

raksturlielumiem.

Papildterapijas kombinācija 52 nedēļas ilgā ar aktīvu līdzekli kontrolētā līdzvērtīguma pētījumā (ar 52 un 104 nedēļu ilgiem pagarinājuma periodiem) Edistride vērtēja kā papildterapiju metformīnam, salīdzinot ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu (glipizīdu), lietojot to papildus metformīnam pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c > 6,5% un ≤ 10%). Rezultāti liecināja par līdzīgu vidējo HbA1c samazinājumu no pētījuma sākuma līdz 52. nedēļai, salīdzinot ar glipizīdu, tādējādi apliecinot līdzvērtīgumu (4. tabula). 104. nedēļā pielāgotās vidējās HbA1c pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju, dapagliflozīna un glipizīda grupā bija attiecīgi -0,32% un -0,14%. 208. nedēļā pielāgotās vidējās HbA1c pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju, dapaglifozīna un glipizīda grupā bija attiecīgi –0,10% un 0,20%. Pēc 52, 104 un 208 nedēļām ar dapagliflozīnu ārstētajā grupā ievērojami mazāka pacientu daļa (attiecīgi 3,5%, 4,3% un 5,0%) bija piedzīvojusi vismaz vienu hipoglikēmijas gadījumu, salīdzinot ar glipizīdu ārstēto grupu (attiecīgi 40,8%, 47,0% un 50,0% pacientu). Pacientu daļa, kas 104. un 208. nedēļā turpināja piedalīties pētījumā, bija 56,2% un 39,7% ar dapagliflozīnu ārstētajā grupā un 50,0% un 34,6 ar glipizīdu ārstētajā grupā.

4. tabula. 52. nedēļas rezultāti (LOCFa) ar aktīvu līdzekli kontrolētā pētījumā, kurā

dapagliflozīns salīdzināts ar glipizīdu, pievienojot tos metformīnam

Dapagliflozīns

Glipizīds

Raksturlielums Nb

+ metformīns 400

+ metformīns 401

HbA1c (%)

Sākotnēji (vidēji) Pārmaiņas no sākotnējā rādītājac
Atšķirības, salīdzinot ar glipizīda + metformīna terapijuc

7,69 -0,52 0,00d (-0,11, 0,11)

7,74 -0,52

(95% TI)

Ķermeņa masa (kg)

Sākotnēji (vidēji) Pārmaiņas no sākotnējā rādītājac
Atšķirības, salīdzinot ar glipizīda + metformīna terapijuc

88,44 -3,22 -4,65* (-5,14, -4,17)

87,60 1,44

(95% TI)

aLOCF: pēdējais iepriekš veiktais novērojums. bRandomizētie un ārstētie pacienti, kam veikts efektivitātes mērījums pētījuma sākumā un vismaz
vienreiz vēlāk. cMazākā vidējā kvadrāta vērtība, pielāgota sākotnējai vērtībai. dLīdzvērtīgs glipizīdam + metformīnam.
*p vērtība < 0,0001.

Dapagliflozīns kā papildterapija metformīnam, glimepirīdam, metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumam, sitagliptīnam (ar vai bez metformīna) vai insulīnam izraisīja statistiski ticamu HbA1c vērtības samazinājumu pēc 24 nedēļām, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo (p < 0,0001; 5., 6. un 7. tabula).

HbA1c samazinājums, ko novēroja 24. nedēļā, papildterapijas pētījumos (glimepirīds un insulīns) saglabājās līdz 48. nedēļai (lietojot glimepirīdu) un līdz 104. nedēļai (lietojot insulīnu). 48. nedēļā, lietojot papildus sitagliptīnam (ar vai bez metformīna), pielāgotās vidējās pārmaiņas no sākotnējā rādītāja attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo grupai bija -0,30% un 0,38%. Pētījumā par papildterapiju metformīnam HbA1c samazinājums saglabājās līdz 102. nedēļai (-0,78% un 0,02% pielāgotās vidējās pārmaiņas no sākotnējā rādītāja attiecīgi 10 mg un placebo grupai). 104. nedēļā, lietojot insulīnu (papildus lietojot vai nelietojot perorālos glikozes līmeni pazeminošos līdzekļus), pielāgotais vidējais HbA1c samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju, dapagliflozīna 10 mg

17

devas un placebo grupā, bija attiecīgi -0,71% un -0,06%. Pacientiem, kurus ārstēja ar 10 mg lielām dapagliflozīna devām, pēc 48 un 104 nedēļām, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, saglabājās stabila insulīna dienas deva, kas bija vidēji 76 SV. Placebo grupā pēc 48 un 104 nedēļām insulīna dienas deva bija palielinājusies vidēji par attiecīgi 10,5 SV un 18,3 SV (vidējā dienas deva bija attiecīgi 84 SV un 92 SV). Pacientu daļa, kas 104. nedēļā turpināja piedalīties pētījumā, bija 72,4% ar 10 mg lielām dapagliflozīna devām ārstētajā grupā un 54,8% grupā, kas saņēma placebo.
18

5. tabula. 24 nedēļu (LOCFa) placebo kontrolētu pētījumu rezultāti, lietojot dapagliflozīnu

papildus metformīnam vai sitagliptīnam (ar vai bez metformīna)

Metformīns1

Papildterapijas kombinācija

DPP-4 inhibitors (sitagliptīns2) ± metformīns1

Nb
HbA1c (%) Sākotnēji (vidēji) Pārmaiņa no
sākotnējā rādītājac
Atšķirība no placeboc
(95% TI)
Pacienti (%), kas sasniedz: HbA1c < 7%
Pielāgots atbilstoši sākotnējam rādītājam Ķermeņa masa (kg) Sākotnēji (vidēji) Pārmaiņa no sākuma rādītājac Atšķirība no
placeboc (95% TI)

Dapagliflozīns 10 mg 135 7,92 -0,84
-0,54* (-0,74, -0,34)
40,6**
86,28 -2,86
-1,97* (-2,63, -1,31)

Placebo 137 8,11 -0,30
25,9*
87,74 -0,89

Dapagliflozīns Placebo

10 mg

223

224

7,90

7,97

-0,45

0,04

-0,48* (-0,62, -0,34)

91,02 -2,14

89,23 -0,26

-1,89* (-2,37, -1,40)

1Metformīns ≥ 1500 mg dienā; ; 2sitagliptīns 100 mg dienā. aLOCF: pēdējais iepriekš veiktais novērojums (pirms akūtas terapijas pacientiem, kam tā veikta). bVisi randomizētie pacienti, kuri lietoja vismaz dienu dubultmaskēto pētījuma zāļu devu īslaicīgajā
dubultmaskētajā periodā. cMazākā vidējā kvadrāta vērtība, pielāgota sākotnējai vērtībai. *p vērtība < 0,0001, salīdzinot ar placebo + perorāls glikozes līmeni pazeminošs līdzeklis. **p vērtība < 0,05, salīdzinot ar placebo + perorāls glikozes līmeni pazeminošs līdzeklis.

19

6. tabula. 24 nedēļas ilgu ar placebo kontrolētu pētījumu rezultāti par dapagliflozīna lietošanu papildus sulfonilurīnvielas atvasinājumam (glimepirīdam) vai metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumam.

Papildterapijas kombinācija

Sulfonilurīnvielas atvasinājums Sulfonilurīnvielas atvasinājums

(glimepirīds1)

+ metformīns2

Dapagliflozīns

Placebo

Dapagliflozīns

Placebo

Na HbA1c (%)b
Sākotnēji (vidēji) Pārmaiņa no sākotnējā rādītājac Atšķirība no placeboc

10 mg 151
8,07 –0,82 –0,68* (–0,86, –0,51)

145
8,15 –0,13

10 mg 108
8,08 –0,86 −0,69* (−0,89, −0,49)

108
8,24 –0,17

(95% TI)

Pacienti (%), kas

sasniedz:

HbA1c < 7% (LOCF)d

31,7*

13,0

31,8*

11,1

Pielāgots atbilstoši

sākotnējam rādītājam

Ķermeņa masa (kg) (LOCF)d
Sākotnēji (vidēji)
Pārmaiņa no sākotnējā rādītājac
Atšķirība no placeboc

80,56 –2,26 –1,54* (–2,17, –0,92)

80,94 –0,72

88,57 –2,65 −2,07* (−2,79, −1,35)

90,07 –0,58

(95 %TI) 1 Glimepirīds 4 mg dienā; 2 metformīns (tūlītējas vai ilgstošas iedarbības forma) ≥ 1500 mg dienā kopā ar maksimālo panesamo sulfonilurīnvielas atvasinājuma devu, kam jāatbilst vismaz pusei minimālās devas vismaz astoņas nedēļas pirms pacienta iekļaušanas. a Randomizētie un ārstētie pacienti, kam noteikts sākuma rādītājs un vismaz viens vēlāk noteikts rādītājs. b 1. un 2. slejā HbA1c analizēts, izmantojot LOCF (skatīt d zemteksta piezīmi); 3. un 4. slejā HbA1c analizēts, izmantojot LRM (skatīt e zemteksta piezīmi). c Mazākā vidējā kvadrāta vērtība, pielāgota sākotnējai vērtībai. d LOCF – pēdējais iepriekš veiktais novērojums (pirms akūtas terapijas pacientiem, kam tā veikta). e LRM – Longitudināla atkārtotu mērījumu rezultātu analīze. *p vērtība < 0,0001, salīdzinot ar placebo kopā ar perorālām glikozes līmeni pazeminošām zālēm.

20

7. tabula. 24. nedēļas rezultāti (LOCFa) placebo kontrolētā pētījumā, lietojot dapagliflozīnu

kombinācijā ar insulīnu (atsevišķi vai kopā ar perorāliem glikozes līmeni pazeminošiem

līdzekļiem)

10 mg dapagliflozīna

Placebo

+ insulīns

+ insulīns

Raksturlielums Nb

± perorālie glikozes līmeni pazeminošie līdzekļi2
194

± perorālie glikozes līmeni pazeminošie līdzekļi2
193

HbA1c (%)
Sākotnēji (vidēji)
Pārmaiņas no sākotnējā rādītājac Atšķirība no placeboc

8,58 -0,90 -0,60* (-0,74, -0,45)

8,46 -0,30

(95% TI)

Ķermeņa masa (kg)

Sākotnēji (vidēji)

94,63

94,21

Pārmaiņas no sākotnējā

-1,67

0,02

rādītājac

-1,68*

Atšķirība no placeboc

(-2,19, -1,18)

(95% TI)

Vidējā insulīna dienas deva (SV)1

Sākotnēji (vidēji)

77,96

73,96

Pārmaiņas no sākotnējā

-1,16

5,08

stāvokļac

-6,23*

Atšķirība no placeboc

(-8,84, -3,63)

(95% TI)

Pacienti, kam vidējā

insulīna dienas deva

19,7**

11,0

samazināta par vismaz

10% (%) aLOCF: pēdējais iepriekš veiktais novērojums (pirms pirmās insulīna devas palielināšanas, ja tā
nepieciešama, vai šajā dienā). bVisi randomizētie pacienti, kuri lietoja vismaz dienu dubultmaskēto pētījuma zāļu devu īslaicīgajā
dubultmaskētajā periodā. cMazākā vidējā kvadrāta vērtība pielāgota sākotnējai vērtībai un tiek lietots perorāls glikozes līmeni

pazeminošs līdzeklis. *p vērtība < 0,0001, salīdzinot ar placebo + insulīns ± perorāls glikozes līmeni pazeminošs līdzeklis. **p vērtība < 0,05, salīdzinot ar placebo + insulīns ± perorāls glikozes līmeni pazeminošs līdzeklis. 1Insulīna (tostarp īslaicīgas darbības, vidēji ilgas darbības un bazālā insulīna) devas palielināšana bija
atļauta tikai tad, ja pacienti atbilda iepriekš definētiem kritērijiem par glikozes līmeni plazmā tukšā dūšā. 2Piecdesmit procenti pacientu pētījuma sākumā saņēma insulīna monoterapiju; 50% saņēma 1 vai 2
perorālos glikozes līmeni pazeminošos līdzekļus papildus insulīnam: no šīs grupas 80% saņēma tikai
metformīnu, 12% saņēma metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, un pārējie saņēma citus
perorālos glikozes līmeni pazeminošos līdzekļus.

Kombinācijā ar metformīnu zāles vēl nesaņēmušiem pacientiem 1236 zāles vēl nesaņēmuši pacienti ar nepietiekami kontrolētu 2. tipa cukura diabētu (HbA1c līmenis ≥ 7,5 un ≤ 12%) piedalījās divos 24 nedēļas ilgos, ar aktīvu vielu kontrolētos pētījumos, lai salīdzinājumā ar atsevišķo kombinācijas komponentu lietošanu novērtētu dapagliflozīna 5 mg vai 10 mg devu un metformīna kombinācijas lietošanas efektivitāti un drošumu zāles vēl nesaņēmušiem pacientiem.

Ārstēšana ar dapagliflozīna 10 mg devu un līdz 2000 mg lielu metformīna dienas devu kombināciju salīdzinājumā ar kombinācijas atsevišķo komponentu lietošanu nozīmīgi pazemināja HbA1c līmeni (skatīt 8. tabulu), kā arī būtiskāk pazemināja glikozes līmeni plazmā tukšā dūšā (FPG; fasting plazma

21

glucose) (salīdzinājumā ar atsevišķo komponentu lietošanu) un būtiskāk samazināja ķermeņa masu (salīdzinājumā ar metformīna lietošanu).

8. tabula. 24. nedēļas rezultāti (LOCFa) ar aktīvo vielu kontrolētā pētījumā, zāles vēl

nesaņēmušiem pacientiem kombinētas terapijas veidā lietojot dapagliflozīnu un metformīnu

Dapagliflozīns

Dapagliflozīns

Metformīns

10 mg +

10 mg

Raksturlielums Nb

Metformīns

211b

219b

208b

HbA1c (%)

Sākotnēji (vidēji) Pārmaiņa no sākotnējā rādītājac Atšķirība no dapagliflozīnac

9,10 -1,98 –0,53*

9,03 -1,45

9,03 -1,44

(95% TI) Atšķirība no metformīnac

(–0,74, –0,32) –0,54*

–0,01

(95% TI)

(–0,75, –0,33)

(–0,22, 0,20)

aLOCF: pēdējais iepriekš veiktais novērojums (pirms akūtas terapijas pacientiem, kam tā veikta).

bVisi randomizētie pacienti, kuri lietoja vismaz vienu dubultmaskēto pētījuma zāļu devu īslaicīgajā

dubultmaskētajā periodā. cMazākā vidējā kvadrāta vērtība, pielāgota sākotnējai vērtībai.

*p vērtība < 0,0001

Kombinēta terapija ar ilgstošas darības eksenatīdu 28 nedēļas ilgā, dubultmaskētā, ar aktīvām salīdzināmām zālēm kontrolētā pētījumā dapagliflozīna un ilgstošas darbības eksenatīda (GLP-1 receptoru agonista) kombinācija tika salīdzināta ar atsevišķi lietotu dapagliflozīnu un atsevišķi lietotu ilgstošas darbības eksenatīdu pacientiem, kuru glikēmijas kontrole nebija adekvāta, lietojot metformīnu monoterapijā (HbA1c ≥ 8% un ≤ 12%). Visās terapijas grupās HbA1c līmenis pazeminājās, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem. Lietojot 10 mg dapagliflozīna un ilgstošas darbības eksenatīda kombinēto terapiju, tika konstatēts lielāks HbA1c pazeminājums, salīdzinot ar sākotnējo vērtību, nekā lietojot dapagliflozīnu monoterapijā vai ilgstošas darbības eksenatīdu monoterapijā (9. tabula).

9. tabula. Viena 28 nedēļas ilga pētījuma rezultāti par dapagliflozīnu un ilgstošas darbības

eksenatīdu kombinācijā ar metformīnu, salīdzinot ar dapagliflozīnu monoterapijā un ilgstošas

darbības eksenatīdu monoterapijā (ārstēšanai paredzētie pacienti)

10 mg

10 mg

2 mg ilgstošas

dapagliflozīna

dapagliflozīna

darbības

QD

QD

eksenatīda

+

+

QW

2 mg ilgstošas

placebo QW

+

darbības

placebo QD

Raksturlielums

eksenatīda QW

N

228

230

227

HbA1c (%) Sākotnēji (vidēji) Pārmaiņas no sākotnējā rādītājaa Pārmaiņu no sākotnējā rādītāja atšķirība (vidējā) starp kombinācijas un zāļu monoterapijas grupām (95% TI) Pacienti (%), kuri sasniedza HbA1c <7%

9,29 -1,98
44,7

9,25 -1,39
-0,59* (-0,84, -0,34)

9,26 -1,60
-0,38** (-0,63, -0,13)

19,1

26,9

22

Ķermeņa masa (kg)

Sākotnēji (vidēji)

92,13

90,87

89,12

Pārmaiņas no sākotnējā rādītājaa

-3,55

-2,22

-1,56

Pārmaiņu no sākotnējā

-1,33*

-2,00*

rādītāja atšķirība (vidējā)

(-2,12, -0,55)

(-2,79, -1,20)

starp kombinācijas un zāļu

monoterapijas grupām

(95% TI)

QD= vienreiz dienā, QW= vienreiz nedēļā, N=pacientu skaits, TI= ticamības intervāls aPielāgotās mazāko kvadrātu vidējās vērtības un pārmaiņu no sākotnējā rādītāja atšķirības starp terapijas

grupām 28. nedēļā ir modelētas, izmantojot jauktu modeli ar atkārtotiem mērījumiem, ieskaitot terapiju,

reģionu, sākotnējā HbA1c apakšgrupu (< 9,0% vai ≥ 9,0%), nedēļu, un terapijas attiecīgajā nedēļā

mijiedarbību kā fiksētus faktorus, bet sākotnējo rādītāju kā kovariantu.

*p < 0,001, **p < 0,01.

Visas p vērtības ir atbilstoši kardinalitātei koriģētas p vērtības.

Analīzēs nav iekļauti mērījumi pēc glābējterapijas un pēc priekšlaicīgas pētījuma zāļu lietošanas

pārtraukšanas.

Glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā Ārstēšana ar 10 mg dapagliflozīna monoterapijas veidā vai lietojot to papildus metformīnam, glimepirīdam, metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumam, sitagliptīnam (ar vai bez metformīna) vai insulīnam, izraisīja statistiski ticamu glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā samazinājumu (no -1, 90 līdz -1,20 mmol/l [no -34,2 līdz -21,7 mg/dl]), salīdzinot ar placebo (no -0,33 līdz 0,21 mmol/l [no -6,0 līdz 3,8 mg/dl]). Šo ietekmi novēroja ārstēšanas 1. nedēļā, un tā saglabājās pētījumos, kas bija pagarināti līdz 104 nedēļām.
10 mg dapagliflozīna un ilgstošas darbības eksenatīda kombinētā terapija izraisīja būtiski lielāku glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā pazeminājumu 28. nedēļā: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), salīdzinot ar -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) dapagliflozīnam monoterapijā (p < 0,001) un -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) eksenatīdam monoterapijā (p < 0,001).
Īpašā pētījumā par diabēta slimniekiem ar aGFĀ no ≥ 45 līdz < 60 ml/min/1,73 m2, tika novērots, ka ārstēšana ar dapagliflozīnu 24. nedēļā izraisīja FPG pazeminājumu: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl), salīdzinot ar -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) placebo (p=0,001).
Glikozes līmenis pēc ēšanas Ārstēšana ar 10 mg dapagliflozīna papildus glimepirīdam izraisīja statistiski ticamu glikozes līmeņa pazemināšanos 2 stundas pēc ēšanas pēc 24 nedēļām, un šis pazeminājums saglabājās līdz 48. nedēļai.
Ārstēšana ar 10 mg dapagliflozīna papildus sitagliptīnam (ar vai bez metformīna) radīja glikozes līmeņa pazemināšanos 2 stundas pēc ēšanas pēc 24 nedēļām, un šis pazeminājums saglabājās līdz 48.nedēļai.
10 mg dapagliflozīna un ilgstošas darbības eksenatīda kombinētā terapija izraisīja būtiski lielāku glikozes līmeņa 2 stundas pēc ēšanas pazeminājumu 28. nedēļā, salīdzinot ar katra atsevišķā medikamenta monoterapiju.
Ķermeņa masa Lietojot 10 mg dapagliflozīna papildus metformīnam, glimepirīdam, metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumam, sitagliptīnam (ar vai bez metformīna) vai insulīnam, pēc 24 nedēļām statistiski ticami samazinājās ķermeņa masa (p < 0,0001, 5. un 6. tabula). Šī iedarbība saglabājās arī ilgtermiņa pētījumos. Pēc 48 nedēļām atšķirība, salīdzinot ar dapagliflozīnu papildus sitagliptīnam (ar vai bez metformīna) un placebo lietošanu, bija -2,22 kg. Pēc 102 nedēļām atšķirība, salīdzinot dapagliflozīna lietošanu papildus metformīnam un placebo lietošanu vai salīdzinot lietošanu papildus insulīnam un placebo lietošanu, bija attiecīgi -2,14 un -2,88 kg.
23

Ar aktīvo vielu kontrolētā līdzvērtības pētījumā, lietojot papildus metformīnam, dapagliflozīns, salīdzinot ar glipizīdu, izraisīja statistiski ticamu ķermeņa masas samazināšanos (-4,65 kg pēc 52 nedēļām; p < 0,0001, 3. tabula), kas saglabājās arī pēc 104 un 208 nedēļām (-5,06 kg un -4,38 kg, atbilstoši).
Lietojot 10 mg dapagliflozīna un ilgstošas darbības eksenatīda kombināciju, tika konstatēts ievērojami lielāks ķermeņa masas samazinājums, salīdzinot ar jebkuru no abām zālēm monoterapijā (9.tabula).
24 nedēļas ilgā pētījumā, kurā piedalījās 182 personas ar diabētu un kurā vērtēja ķermeņa uzbūvi, izmantojot duālās enerģijas rentgena absorbciometriju (DXA), tika pierādīts, ka 10 mg dapagliflozīna kopā ar metformīnu, salīdzinot ar placebo plus metformīns, samazina ķermeņa masu un ķermeņa tauku masu vairāk nekā audus vai šķidruma zudumu, vērtējot pēc DXA mērījumiem. Magnētiskās rezonanses attēlveidošanas apakšpētījumā tika konstatēts, ka, veicot ārstēšanu ar Edistride plus metformīnu, tiek zaudēts lielāks daudzums viscerālo adipozo audu, nekā lietojot placebo plus metformīnu.
Asinsspiediens Iepriekš plānotā apkopotajā analīzē par 13 placebo kontrolētiem pētījumiem konstatēts, ka, veicot ārstēšanu ar 10 mg dapagliflozīna, sistoliskais asinsspiediens, salīdzinot ar pētījuma sākumu, samazinājās par -3,7 mmHg un diastoliskais asinsspiediens par -1,8 mmHg, salīdzinot ar sistoliskā asinsspiediena pazemināšanos par -0,5 mmHg un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 0,5 mmHg placebo grupās 24. nedēļā. Līdzīgu pazemināšanos novēroja līdz pat 104 nedēļām.
10 mg dapagliflozīna un ilgstošas darbības eksenatīda kombinētā terapija izraisīja ievērojami lielāku sistoliskā asinsspiediena pazeminājumu 28. nedēļā (-4,3 mmHg), salīdzinot ar dapagliflozīnu monoterapijā (-1,8 mmHg, p < 0,05) un ilgstošas darbības eksenatīdu monoterapijā (-1,2 mmHg, p<0.01).
Divos 12 nedēļu, placebo kontrolētos pētījumos kopumā 1062 pacienti ar nepietiekami kompensētu 2. tipa cukura diabētu un hipertensiju (neskatoties uz iepriekšēju stabilu AKE-I vai ARB terapiju vienā pētījumā un AKE-I vai ARB un viena papildu antihipertensīvā līdzekļa lietošanu otrā pētījumā) tika ārstēti ar 10 mg dapagliflozīna vai placebo. Abu pētījumu 12. nedēļā 10 mg dapagliflozīna un parasti lietotās pretdiabēta zāles nodrošināja HbA1c pazemināšanos un pazemināja pēc placebo koriģēto sistolisko asinsspiedienu vidēji par attiecīgi 3,1 un 4,3 mmHg.
Īpašā pētījumā par diabēta slimniekiem ar aGFĀ no ≥ 45 līdz < 60 ml/min/1,73 m2 tika novērots, ka ārstēšana ar dapagliflozīnu 24. nedēļā izraisīja asinsspiediena sēdus stāvoklī pazeminājumu: 4,8 mmHg, salīdzinot ar -1,7 mmHg placebo (p < 0,05).
Glikēmijas kontrole pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem HNS 3A (aGFĀ no ≥ 45 līdz < 60 ml/min/1,73 m2) Dapagliflozīna efektivitāte tika vērtēta īpašā pētījumā par diabēta slimniekiem ar aGFĀ no ≥ 45 līdz < 60 ml/min/1,73 m2, kuru glikēmijas kontrole parastās aprūpes ietvaros bija neatbilstoša. Ārstēšana ar dapagliflozīnu radīja HbA1c pazemināšanos un ķermeņa masas samazināšanos, salīdzinot ar placebo (10. tabula).
24

10. tabula. 24 nedēļas ilga ar placebo kontrolēta pētījuma rezultāti par dapagliflozīna lietošanu diabēta slimniekiem ar aGFĀ no ≥ 45 līdz < 60 ml/min/1,73 m2

Dapagliflozīnsa

Placeboa

10 mg

Nb

159

161

HbA1c (%)

Sākotnēji (vidēji) Pārmaiņa no sākotnējā rādītājab Atšķirība no placebob

8,35 -0,37 -0,34*

8,03 -0,03

(95% TI)

(-0,53; -0,15)

Ķermeņa masa (kg)

Sākotnēji (vidēji)

92,51

88,30

Pārmaiņa procentos no sākotnējā rādītājac

-3,42

-2,02

Pārmaiņu atšķirība procentos no placeboc

-1,43*

(95% TI)

(-2,15; -0,69)

a Metformīns vai metformīna hidrohlorīds ietilpa parastajā aprūpē attiecīgi 69,4% un 64,0% pacientu

dapagliflozīna un placebo grupās. b Mazākā vidējā kvadrāta vērtība, kas pielāgota sākotnējai vērtībai. c Atvasināts no mazākās vidējā kvadrāta vērtības, kas pielāgota sākotnējai vērtībai * p<0,001

Pacienti ar sākotnējo HbA1c  9 % Iepriekš noteiktā analīzē pacientiem ar sākotnējo HbA1c  9% ārstēšana ar 10 mg dapagliflozīna izraisīja statistiski ticamu HbA1c samazināšanos 24. nedēļā, lietojot monoterapijas veidā (pielāgotā vidējā pārmaiņa, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju: -2,04% un 0,19%, lietojot attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo) un kā papildlīdzeklis metformīnam (pielāgotā vidējā pārmaiņa, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju: -1,32% un -0,53%, lietojot attiecīgi dapagliflozīnu un placebo).

Kardiovaskulārie un nieru iznākumi Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events (DECLARE – Dapagliflozīna ietekme uz kardiovaskulārām komplikācijām) bija starptautisks, daudzcentrisks, randomizēts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts klīniskais pētījums, lai noteiktu dapagliflozīna ietekmi uz kardiovaskulārajiem iznākumiem salīdzinājumā ar placebo, pievienojot to pacienta lietotajai pamatterapijai. Visiem pacientiem bija 2. tipa cukura diabēts un vai nu vismaz divi papildu kardiovaskulārā riska faktori (vecums no 55 gadiem vīriešiem vai no 60 gadiem sievietēm un vismaz viens no sekojošiem riska faktoriem – dislipidēmija, hipertensija vai aktīva tabakas lietošana), vai arī pierādīta kardiovaskulāra slimība.

No 17 160 pētījuma grupās nejaušināti iedalītajiem pacientiem 6974 (40,6%) pacientiem bija pierādīta kardiovaskulāra slimība, bet 10 186 (59,4%) pacientiem diagnosticētas kardiovaskulāras slimības nebija. 8582 pacienti tika randomizēti 10 mg dapagliflozīna grupā, bet 8578 pacienti – placebo grupā, un novērošanas ilguma mediāna bija 4,2 gadi.

Pētījuma populācijā vidējais vecums bija 63,9 gadi, un 37,4% bija sievietes. Pavisam 22,4% pacientu
cukura diabēts bija ≤ 5 gadus, un vidējais cukura diabēta ilgums bija 11,9 gadi. Vidējais HbA1c bija 8,3%, bet vidējais ĶMI – 32,1 kg/m2.

Pētījuma sākumā 10,0% pacientu anamnēzē bija sirds mazspēja. Vidējais aGFĀ bija 85,2 ml/min/1,73 m2, 7,4% pacientu aGFĀ bija < 60 ml/min/1,73 m2, bet 30,3% pacientu bija mikrovai makroalbuminūrija (albumīna un kreatinīna attiecība urīnā [AKAU] attiecīgi no ≥ 30 līdz ≤ 300 mg/g vai > 300 mg/g).

Vairums pacientu (98%) pētījuma sākumā lietoja vismaz vienas pretdiabēta zāles, kas ietver metformīnu (82%), insulīnu (41%) un sulfonilurīnvielas atvasinājumus (43%).

Primārie mērķa kritēriji bija laiks līdz pirmajai komplikācijai no saliktā mērķa kritērija, ko veidoja kardiovaskulāru cēloņu izraisīta nāve, miokarda infarkts vai išēmisks insults (MACE), un laiks līdz

25

pirmajai komplikācijai no saliktā mērķa kritērija, ko veidoja ar sirds mazspēju saistīta hospitalizācija vai kardiovaskulāru cēloņu izraisīta nāve. Sekundārie mērķa kritēriji bija saliktais nieru mērķa kritērijs un visu cēloņu izraisīta mirstība. Būtiskās nevēlamās kardiovaskulārās komplikācijas Vērtējot salikto mērķa kritēriju, ko veidoja kardiovaskulāru cēloņu izraisīta nāve, miokarda infarkts un išēmisks insults, 10 mg dapagliflozīns bija vismaz līdzvērtīgs ar placebo (vienpusējais p < 0,001). Sirds mazspēja vai kardiovaskulāru cēloņu izraisīta nāve Vērtējot spēju novērst salikto mērķa kritēriju, ko veidoja ar sirds mazspēju saistīta hospitalizācija vai kardiovaskulāru cēloņu izraisīta nāve, 10 mg dapagliflozīna bija pārāki par placebo (1. attēls). Atšķirību starp terapijas grupām noteica galvenokārt ietekme uz ar sirds mazspēju saistīto hospitalizāciju, bet ietekme uz kardiovaskulāru cēloņu izraisīto mirstību terapijas grupās neatšķīrās (2. attēls). Labvēlīgu dapagliflozīna ietekmi salīdzinājumā ar placebo novēroja gan pacientiem ar pierādītu kardiovaskulāru slimību un pacientiem bez tās, gan pacientiem ar sirds mazspēju pētījuma sākumā un pacientiem bez tās, un tā bija konsekventa visās galvenajās pacientu apakšgrupās, tostarp apakšgrupās atkarībā no vecuma, dzimuma, nieru darbības (aGFĀ) un reģiona. 1. attēls. Laiks līdz pirmajai ar sirds mazspēju saistītai hospitalizācijai vai kardiovaskulāru cēloņu izraisītai nāvei
Riskam pakļautie pacienti ir to pacientu skaits, kuriem perioda sākumā bija komplikācijas risks. HR – risku attiecība (hazard ratio); TI – ticamības intervāls.
26

2. attēlā parādīti rezultāti attiecībā uz primārajiem un sekundārajiem mērķa kritērijiem. Dapagliflozīna pārākums pār placebo netika pierādīts MACE (p=0,172). Tādējādi nieru saliktais mērķa kritērijs un visu cēloņu izraisīta mirstība netika pārbaudīta apstiprinošas pārbaudes procedūras ietvaros. 2. attēls. Terapijas ietekme uz primārajiem saliktajiem mērķa kritērijiem, atsevišķiem to elementiem, kā arī sekundārajiem mērķa kritērijiem un to elementiem
Salikto nieru mērķa kritēriju veidoja šādi elementi – stabils pierādīts aGFĀ samazinājums par ≥ 40% līdz aGFĀ < 60 ml/min/1,73 m2 un/vai nieru slimība terminālā stadijā (dialīze ≥ 90 dienas vai nieres transplantācija, stabils pierādīts aGFĀ < 15 ml/min/1,73 m2), un/vai nieru vai kardiovaskulāru cēloņu izraisīta nāve. p vērtības ir abpusējas. Sekundārajam mērķa kritērijam un atsevišķajiem mērķa kritēriju elementiem norādītas nominālās p vērtības. Laiks līdz pirmajai komplikācijai tika analizēts ar Koksa proporcionālo risku modeli. Pirmās komplikācijas gadījumu skaits atsevišķo elementu gadījumā ir katra elementa pirmās komplikācijas gadījumu patiesais skaits, tādēļ atsevišķo elementu summa neatbilst komplikāciju skaitam saliktajā mērķa kritērijā. TI – ticamības intervāls.
Nefropātija Dapagliflozīns samazināja saliktā mērķa kritērija, ko veidoja pierādīts stabils aGFĀ samazinājums, nieru slimība terminālā stadijā, nieru vai kardiovaskulāru cēloņu izraisīta nāve, gadījumu rašanās biežumu. Atšķirību starp grupām noteica galvenokārt ar nieru komplikācijām saistīto elementu (stabils aGFĀ samazinājums, nieru slimība terminālā stadijā un nieru cēloņu izraisīta nāve) gadījumu skaita samazināšanās (2. attēls). Dapagliflozīna terapijas grupā riska attiecība laikam līdz nefropātijai (stabils aGFĀ samazinājums, nieru slimība terminālā stadijā un nieru cēloņu izraisīta nāve) salīdzinājumā ar placebo bija 0,53 (95% TI: 0,43; 0,66).  Turklāt dapagliflozīns samazināja jaunas stabilas albuminūrijas rašanās risku (risku attiecība
0,79 [95% TI: 0,72; 0,87]) un sekmēja lielāku makroalbuminūrijas mazināšanos (risku attiecība 1,82 [95% TI: 1,51; 2,20]), salīdzinot ar placebo. 1. tipa cukura diabēts Dapagliflozīns kā papildlīdzeklis pielāgojamai insulīnterapijai tika pētīts divos 24 nedēļas ilgos randomizētos, dubultmaskētos, ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos ar 28 nedēļas ilgu turpinājumu, lai novērtētu tā efektivitāti un drošumu pieaugušiem pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu un nepietiekamu glikēmijas kontroli (kas definēta kā HbA1c ≥ 7,5%), lietojot tikai insulīnu. Pēc 8 nedēļas ilga sākumperioda, kurā katram pacientam tika optimizēta cukura diabēta terapija (glikēmijas kontrole, arī hiperglikēmija un hipoglikēmija, uzturs un fiziskās aktivitātes grafiks), pavisam 1646 pacienti ar HbA1c ≥ 7,5% un ≤ 10,5% randomizēti tika iedalīti grupās 5 mg
27

dapagliflozīna lietošanai vienreiz dienā, 10 mg dapagliflozīna lietošanai vienreiz dienā vai placebo lietošanai vienreiz dienā. Visā pētījuma laikā pēc vajadzības tika pielāgota insulīna deva.

Glikēmijas kontrole 24. nedēļā terapija ar dapagliflozīnu vienreiz dienā nodrošināja statistiski nozīmīgu un klīnisku būtisku HbA1c uzlabojumu salīdzinājumā ar placebo (11. tabula). Šī atrade tika konsekventi novērota visās apakšgrupās. 52. nedēļā HbA1c koriģētās vidējās izmaiņas no sākotnējās vērtības, pacientiem, kurus ārstēja ar 5 mg dapagliflozīna, salīdzinot ar placebo, abos pētījumos, bija attiecīgi -0,33% un -0,20%. Salīdzinājumā ar placebo dapagliflozīna lietošana nebija saistīta ar lielāku to pacientu īpatsvaru, kuriem radās hipoglikēmiski notikumi. To pacientu skaits, kuriem radās smaga hipoglikēmija, terapijas grupās bija līdzsvarots ( 24. nedēļā 6,9% un 7,5% attiecīgi 5 mg dapagliflozīna un placebo grupās).

To pacientu procentuālais skaits, kuriem HbA1c samazinājums par ≥ 0,5% tika panākts bez smagas hipoglikēmijas rašanās, dapagliflozīna grupās bija nozīmīgi lielāks nekā placebo grupā (11. tabula).

11. tabula. 24. nedēļas rezultāti divos ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos par dapagliflozīnu kā papildlīdzekli insulīnterapijai pieaugušajiem ar 1. tipa cukura diabētu

Pētījums MB102229

Pētījums MB102230

Efektivitātes raksturlielums

Dapagliflozīns

Placebo Dapagliflozīns

Placebo

5 mg +insulīns

+insulīns

5 mg +insulīns

+insulīns

N=259

N=260

N=271

N=272

HbA1c (%)

Sākotnēji (vidējā vērtība)

8,52

8,50

8,45

8,40

Izmaiņa no sākotnējās vērtības

-0,45

-0,03

-0,34

0,03

Atšķirība no placebo

-0,42*

-0,37*

95% TI

(-0,56; -0,28)

(-0,49; -0,26)

Pētījuma dalībnieki (%), kuriem bez smagas hipoglikēmijas tika panākts HbA1c pazeminājums par ≥0,5%

49,6*

25,3

39,5*

20,1

Ķermeņa masa (kg)

Sākotnēji (vidējā vērtība)

81,67

84,42

79,22

79,03

Izmaiņa no sākotnējās vērtības

-2,84

0,15

-2,50

0,06

Atšķirība no placebo

-2,96*

-2,56*

95% TI * p < 0,0001 salīdzinājumā ar placebo.

(-3,63;-2,28)

(-3,12;-2,00)

Glikozes līmeņa mainība asinīs Abos pētījumos glikozes svārstību vidējās amplitūdas koriģētās vidējās izmaiņas dapagliflozīna 5 mg grupā no sākotnējās vērtības, salīdzinot ar placebo, 24. nedēļā bija attiecīgi 0,96 mmol/l (-17,30 mg/dl) un -0,55 mmol/l (-9,85 mg/dl) (p<0,0001).
Salīdzinot ar placebo, līdz 24.nedēļai,dapagliflozīna 5 mg grupā tika pierādīts arī statistiski nozīmīgs to glikozes mērījumu procentuālā skaita pieaugums, kas bija robežās no > 70 mg/dl līdz ≤ 180 mg/dl, attiecīgi +9,11% un +9,02% (p < 0,0001). Šis pieaugums nebija saistīts ar tādu 24 stundu glikozes līmeņa mērījumu procentuālā skaita pieaugumu, kas bija < 70 mg/dl.

28

Insulīna deva Kopējās insulīna devas procentuālais samazinājums no sākotnējās devas 24. nedēļā dapagliflozīna 5 mg grupā, salīdzinājumā ar placebo, bija statistiski nozīmīgs (p < 0,0001), -8,80% un -10,78% attiecīgi abos pētījumos.
Ķermeņa masa Dapagliflozīna grupās tika pierādīts statistiski nozīmīgs ķermeņa masas samazinājums, salīdzinot ar placebo (11. tabula). Dapagliflozīnu lietojošiem pacientiem 24 nedēļu periodā ķermeņa masa pastāvīgi samazinājās. 52. nedēļā koriģētā vidējā ķermeņa masas izmaiņa no sākotnējās vērtības salīdzinājumā ar placebo abu pētījumu 5 mg dapagliflozīna grupās bija attiecīgi -2,56 kg un -3,50 kg .
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar dapagliflozīnu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās 2. tipa cukura diabēta un 1. tipa cukura diabēta gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Dapagliflozīns pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcās ātri un labi. Maksimālo dapagliflozīna koncentrāciju plazmā (Cmax) parasti sasniedza 2 stundu laikā pēc lietošanas tukšā dūšā. Dapagliflozīna ģeometriski vidējās Cmax un AUCτ vērtības līdzsvara koncentrācijā pēc dapagliflozīna 10 mg dienas devas lietošanas vienreiz dienā bija attiecīgi 158 ng/ml un 628 ng h/ml. Dapagliflozīna absolūtā perorālā biopieejamība pēc 10 mg devas lietošanas ir 78%. Lietošana kopā ar treknu maltīti samazināja dapagliflozīna Cmax pat par 50% un paildzināja Tmax par aptuveni 1 stundu, bet neizraisīja AUC pārmaiņas, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Šīs pārmaiņas netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Tādējādi Edistride var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.
Izkliede Aptuveni 91% dapagliflozīna ir saistīts ar olbaltumvielām. Dažādu slimību gadījumā (piemēram, nieru vai aknu darbības traucējumi) saistīšanās ar olbaltumvielām nemainījās. Dapagliflozīna vidējais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā bija 118 l.
Biotransformācija Dapagliflozīns tiek plaši metabolizēts, galvenokārt par dapagliflozīna 3-O-glikuronīdu, kas ir neaktīvs metabolīts. Dapagliflozīna 3-O-glikuronīds vai citi metabolīti neveicina glikozes līmeni pazeminošo iedarbību. Dapagliflozīna 3-O-glikuronīda veidošanos mediē UGT1A9, aknās un nierēs sastopams enzīms, un CYP mediētais metabolisms cilvēkiem bija neliels klīrensa ceļš.
Eliminācija Dapagliflozīna vidējais plazmas terminālais eliminācijas pusperiods (t1/2) pēc vienreizējas perorālas dapagliflozīna 10 mg devas lietošanas veseliem cilvēkiem bija 12,9 stundas. Vidējais kopējais sistēmiskais intravenozi ievadīta dapagliflozīna sistēmiskais klīrenss bija 207 ml/min. Dapagliflozīns un tā metabolīti tiek izvadīti galvenokārt ekskrēcijas veidā ar urīnu, mazāk nekā 2% nemainīta dapagliflozīna veidā. Pēc 50 mg [14C]-dapagliflozīna devas lietošanas 96% tika izvadīti no organisma – 75% urīnā un 21% izkārnījumos. Izkārnījumos aptuveni 15% devas izdalījās pamatsavienojuma veidā.
Linearitāte Dapagliflozīna iedarbība palielinājās proporcionāli dapagliflozīna devas palielinājumam robežās no 0,1 līdz 500 mg, un, lietojot atkārtoti līdz 24 nedēļām ilgi, tā farmakokinētika laika gaitā nemainījās.
29

Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi Līdzsvara koncentrācijā (20 mg dapagliflozīna vienreiz dienā 7 dienas) pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (nosakot pēc ioheksola plazmas klīrensa) dapagliflozīna sistēmiskā iedarbība bija par attiecīgi 32%, 60% un 87% lielāka nekā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un normālu nieru darbību. Līdzsvara koncentrācijā 24 stundu laikā glikozes izdalīšanās ar urīnu bija ļoti atkarīga no nieru darbības un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un normālu nieru darbību vai viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem izdalījās attiecīgi 85, 52, 18 un 11 g glikozes dienā. Hemodialīzes ietekme uz dapagliflozīna iedarbību nav zināma.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (A un B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) dapagliflozīna vidējā Cmax un AUC bija par attiecīgi 12% un 36% lielāka nekā veseliem atbilstoša raksturojuma kontroles grupas pacientiem. Šīs atšķirības neuzskatīja par klīniski nozīmīgām. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) dapagliflozīna vidējā Cmax un AUC bija par attiecīgi 40% un 67% lielāka nekā atbilstošiem veseliem kontroles grupas dalībniekiem.
Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi) Tikai vecuma dēļ klīniski nozīmīgu iedarbības palielināšanos līdz 70 gadus veciem pacientiem nekonstatēja. Tomēr iespējama pastiprināta iedarbība ar vecumu saistītas nieru darbības pasliktināšanās dēļ. Nav pietiekamu datu, lai izdarītu secinājumus par iedarbību par 70 gadiem vecākiem pacientiem.
Pediatriskā populācija Farmakokinētika pediatriskā populācijā nav pētīta.
Dzimums Aprēķināts, ka dapagliflozīna vidējais AUCss sievietēm ir par aptuveni 22% lielāks nekā vīriešiem.
Rase Klīniski nozīmīgas sistēmiskās iedarbības atšķirības starp baltās, melnās vai aziātu rases pārstāvjiem nekonstatēja.
Ķermeņa masa Konstatēja, ka dapagliflozīna iedarbība samazinās, palielinoties ķermeņa masai. Līdz ar to pacientiem ar mazu ķermeņa masu var nedaudz palielināties iedarbība un pacientiem ar lielu ķermeņa masu var nedaudz samazināties iedarbība. Tomēr iedarbības atšķirības neuzskatīja par klīniski nozīmīgām.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Ne-klīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz fertilitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Dapagliflozīns nevienā no devām, kuras pārbaudīja divus gadus ilgos kancerogenitātes pētījumos, neizraisīja audzēju veidošanos ne pelēm, ne žurkām
Reproduktīvā un attīstības toksicitāte Dapagliflozīna tieša lietošana no mātītes atšķirtiem žurku mazuļiem un netieša iedarbība vēlīnā grūsnības laikā (laika periodi, kas atbilst otrajam un trešajam grūtniecības trimestrim no cilvēka nieru nobriešanas viedokļa) un zīdīšanas periodā ir saistīta ar palielinātu nieru bļodiņu un kanāliņu paplašināšanās sastopamību un/vai smaguma pakāpi pēcnācējiem.
Juvenīlās toksicitātes pētījumā, lietojot dapagliflozīnu tieši žurku mazuļiem no 21. pēcdzemdību dienas līdz 90. dienai pēc dzimšanas, par nieru bļodiņu un kanāliņu paplašināšanos ziņoja visām devu grupām; iedarbība mazuļiem pie mazākās pārbaudītās devas bija ≥ 15 reižu lielāka nekā maksimālā ieteicamā deva cilvēkam. Šīs atrades bija saistītas ar no devas atkarīgu nieru masas palielināšanos un
30

makroskopisku nieru palielināšanos, kas novērota, lietojot visas devas. Nieru bļodiņu un kanāliņu paplašināšanās, kas novērota jauniem dzīvniekiem, pilnībā neizzuda aptuveni 1 mēnesi ilgā atlabšanas periodā.
Atsevišķā pētījumā par attīstību pirms un pēc dzimšanas žurku mātītēm preparātu lietoja no 6. grūsnības dienas līdz 21. dienai pēc dzemdībām, un mazuļi preparāta iedarbībai tika pakļauti netieši in utero un visā zīdīšanas periodā. (Veica papildpētījumu, lai novērtētu dapagliflozīna iedarbības līmeni pienā un mazuļiem.) Ārstēto mātīšu pieaugušiem pēcnācējiem novēroja palielinātu nieru bļodiņu paplašināšanās sastopamības biežumu vai smaguma pakāpi, tomēr tikai pie lielākās pārbaudītās devas lietošanas (saistītā dapagliflozīna iedarbība mātītei un mazuļiem bija attiecīgi 1 415 un 137 reižu lielāka nekā šie rādītāji cilvēkam, lietojot maksimālo cilvēkam ieteicamo devu). Papildu toksiska ietekme uz attīstību bija saistīta tikai ar devatkarīgu mazuļu ķermeņa masas samazināšanos un to novēroja tikai, lietojot ≥ 15 mg/kg dienā lielas devas (saistībā ar iedarbību uz mazuļiem, kas ir ≥ 29 reizes lielāka nekā rādītāji cilvēkiem, lietojot maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu). Toksisku ietekmi uz mātīti novēroja, tikai lietojot lielāko pārbaudīto devu, un tā bija saistīta tikai ar īslaicīgu ķermeņa masas un uztura patēriņa samazināšanos, lietojot konkrēto devu. Līmenis bez novērotas nelabvēlīgas ietekmes (NOAEL) attiecībā uz attīstības toksicitāti, mazākā pārbaudītā deva, ir saistīta ar mātītes sistēmiskās iedarbības reizinājumu, kas ir aptuveni 19 reižu lielāks par rādītāja vērtību cilvēkam, lietojot maksimālo cilvēkam ieteicamo devu.
Papildu pētījumos par embrija un augļa attīstību žurkām un trušiem dapagliflozīnu lietoja noteiktus periodus, kas atbilst lielajiem organoģenēzes periodiem katrai sugai. Trušiem, lietojot jebkuru pārbaudīto devu, nenovēroja ne toksisku ietekmi uz mātīti, ne attīstību; lielākā pārbaudītā deva ir saistīta ar sistēmiskās iedarbības reizinājumu, kas ir aptuveni 1191 reizi lielāks par maksimālo cilvēkam ieteicamo devu. Žurkām dapagliflozīns neizraisīja ne embriju letalitāti, ne teratogēnisku iedarbību pie iedarbības līmeņa, kas 1441 reizi pārsniedz maksimālo cilvēkam ieteicamo devu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Mikrokristāliska celuloze (E460i) Laktoze Krospovidons (E1201) Silīcija dioksīds (E551) Magnija stearāts (E470b)
Apvalks Polivinilspirts (E1203) Titāna dioksīds (E171) Makrogols 3350 Talks (E553b) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
31

6.5. Iepakojuma veids un saturs Al/Al blisters Iepakojumā pa 14, 28 un 98 apvalkotām tabletēm neperforētos kalendāra blisteros. Iepakojumā pa 30x1 un 90x1 apvalkotām tabletēm perforētos dozējamu vienību. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1052/001 14 apvalkotās tabletes EU/1/15/1052/002 28 apvalkotās tabletes EU/1/15/1052/003 98 apvalkotās tabletes EU/1/15/1052/004 30 x 1 ( dozējamu vienību blisters) apvalkotās tabletes EU/1/15/1052/005 90 x 1 (dozējamu vienību blisters) apvalkotās tabletes
9. REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 2015.gada 9. novembris. 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
32

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Edistride 10 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viena tablete satur dapagliflozīna propāndiola monohidrātu daudzumā, kas atbilst 10 mg dapagliflozīna (dapagliflozin).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Viena tablete satur 50 mg bezūdens laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Dzeltenas, abpusēji izliektas, izmērs aptuveni 1,1 x 0,8 cm, diagonālas rombveida formas apvalkotās tabletes ar iegravējumu „10” vienā pusē un „1428” otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Edistride ir indicēts pieaugušajiem nepietiekami kontrolēta: 2. tipa cukura diabēta ārstēšanā kā papildlīdzeklis diētai un fiziskai aktivitātei: - monoterapijā, ja metformīna lietošana nepanesības dēļ tiek uzskatīta par nepiemērotu; - papildus citām zālēm 2. tipa cukura diabēta ārstēšanā.
Pētījumu rezultātus par kombinācijām ar citām zālēm, ietekmi uz glikēmijas kontroli un kardiovaskulāriem traucējumiem, kā arī pētītajām pacientu grupām skatīt 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktā.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas 2. tipa cukura diabēts Ieteicamā deva ir 10 mg dapagliflozīna vienreiz dienā.
Lietojot dapagliflozīnu kombinācijā ar insulīnu vai insulīna sekrēciju veicinošu līdzekli, piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumu, var apsvērt mazāku insulīna vai insulīna sekrēciju veicinoša līdzekļa devu, lai mazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi Edistride nedrīkst sākt lietot pacientiem, kuriem glomerulārās filtrācijas ātrums [GFĀ] ir < 60 ml/min, un lietošana jāpārtrauc pacietiem ar pastāvīgu GFĀ zem 45 ml/min (skatīt 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Deva nav jāpielāgo, pamatojoties uz nieru darbības funkcijām.
Aknu darbības traucējumi
33

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicams lietot 5 mg sākumdevu. Ja panesamība ir laba, devu var palielināt līdz 10 mg (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi) Kopumā devas pielāgošana atbilstoši vecumam nav ieteicama. Jāņem vērā nieru darbība un šķidruma zuduma risks (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Dapagliflozīna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids Edistride var lietot iekšķīgi vienreiz dienā jebkurā dienas laikā kopā ar uzturu vai bez tā. Tabletes jānorij nesasmalcinātā veidā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nieru darbības traucējumi Dapagliflozīna glikēmiskā efektivitāte ir atkarīga no nieru darbības, un pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem efektivitāte ir samazināta, bet pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem tās var nebūt vispār (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tādas blakusparādības kā paaugstinātu kreatinīna, fosfora, parathormona (PTH) līmeni serumā un hipotensiju novēroja biežāk tiem pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ( GFĀ < 60 ml/min), kurus ārstēja ar dapagliflozīnu, nekā tiem, kuri saņēma placebo.
Edistride nav ieteicams uzsākt pacientiem ar GFĀ < 60 ml un lietošana jāpārtrauc pacietiem ar pastāvīgu GFĀ zem 45 ml/min. Edistride nav pētīts smagu nieru darbības traucējumu gadījumā (GFĀ < 30 ml/min) vai pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā (end-stage renal disease; ESRD).
Nieru darbību ieteicams uzraudzīt šādi:  pirms dapagliflozīna lietošanas sākšanas un ne retāk kā reizi gadā pēc tam (skatīt 4.2., 4.8., 5.1.
un 5.2. apakšpunktu);  pirms vienlaikus sākt lietot zāles, kas var pavājināt nieru darbību, un periodiski pēc tam;  ja vismaz 2 – 4 reizes gadā nieru darbības traucējumi tuvojas GFĀ < 60 ml/min.
Aknu darbības traucējumi Klīniskos pētījumos gūtā pieredze pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir ierobežota. Dapagliflozīna iedarbība palielinās pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Lietošana pacientiem ar šķidruma zuduma un/vai hipotensijas risku Darbības mehānisma dēļ dapagliflozīns pastiprina diurēzi, kas var izraisīt nelielu asinsspiediena samazināšanos, kāda novērota klīniskos pētījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tā var būt stiprāk izteikta pacientiem ar ļoti augstu glikozes koncentrāciju asinīs.
Piesardzība ir jāievēro pacientiem, kuriem dapagliflozīna radītais asinsspiediena kritums varētu radīt risku, piemēram, pacientiem, kuri saņem antihipertensīvo terapiju un iepriekš ir bijusi hipotensija, vai gados vecākiem pacientiem.
Tādu interkurentu traucējumu gadījumā, kas var izraisīt šķidruma deficītu (piemēram, kuņģa un zarnu trakta slimība), ieteicams rūpīgi uzraudzīt šķidruma daudzumu (piemēram, veicot fizikālu izmeklēšanu, asinsspiediena mērījumus, laboratoriskas pārbaudes, ieskaitot hematokrīta un elektrolītu
34

līmeņa noteikšanu). Pacientiem, kuriem rodas šķidruma deficīts, ieteicams uz laiku pārtraukt ārstēšanu ar dapagliflozīnu, līdz deficīts tiek novērsts (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Diabētiska ketoacidoze Ar nātrija glikozes ko-transportproteīna 2 (SGLT2) inhibitoriem Nātrija glikozes kotransportproteīna 2 (SGLT2) inhibitori jālieto piesardzīgi pacientiem ar paaugstinātu DKA risku. Lielāks DKA risks var būt pacientiem ar zemu bēta šūnu funkcionālo rezervi (piemēram, pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu, pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un zemu C peptīda līmeni vai latentu autoimūnu diabētu pieaugušajiem (LADP), vai pacientiem, kuriem anamnēzē ir pankreatīts), pacientiem ar tādiem stāvokļiem, kuru dēļ ir ierobežots pārtikas patēriņš vai radusies smaga dehidratācija, pacientiem, kuriem insulīna devas ir samazinātas, un pacienti, kuriem akūtas saslimšanas, ķirurģiskas procedūras vai alkoholisma dēļ ir paaugstināta nepieciešamība pēc insulīna.
Nespecifisku simptomu, piemēram, sliktas dūšas, vemšanas, anoreksijas, vēdera sāpju, pārmērīgu slāpju, apgrūtinātas elpošanas, apjukuma, neparasta nespēka vai miegainības gadījumos jāapsver diabētiskas ketoacidozes risks. Ja rodas šādi simptomi, pacients neatkarīgi no glikozes līmeņa viņa asinīs nekavējoties jāizmeklē attiecībā uz ketoacidozi.
Pirms sākt dapagliflozīna lietošanu, jāapsver tie pacienta anamnēzes faktori, kas var radīt noslieci uz ketoacidozi.
Terapija jāpārtrauc plašu ķirurģisku operāciju vai akūtu nopietnu slimību dēļ stacionētiem pacientiem. Abos gadījumos pēc pacienta stāvokļa stabilizēšanās dapagliflozīna terapiju drīkst atsākt.
2. tipa cukura diabēts Pacientiem, kas lietojuši SGLT2 inhibitorus, tostarp dapagliflozīnu, retos gadījumos ziņots par DKA, arī dzīvībai bīstamiem un letāliem DKA gadījumiem. Vairākos gadījumos šī komplikācija izpaudās netipiski, proti, glikozes līmenis asinīs bija paaugstināts tikai mēreni un bija zemāks par 14 mmol/l (250 mg/dl).
Ja radušās aizdomas par DKA vai noteikta tās diagnoze, dapagliflozīna lietošana nekavējoties jāpārtrauc.
Pacientiem, kuriem SGLT2 inhibitora terapijas laikā iepriekš jau ir radusies DKA, SGLT2 inhibitora lietošanas atsākšana nav ieteicama, ja vien nav atklāts un novērsts cits nepārprotams DKA izraisījušais faktors.
1. tipa cukura diabēts 1. tipa cukura diabēta pētījumos ar dapagliflozīnu tika ziņots par DKA biežumu. Dapagliflozīnu 10 mg nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa diabētu.
Starpenes nekrotizējošs fasciīts (Furnjē gangrēna) Sieviešu un vīriešu dzimuma pacientiem, kuri lieto SGLT2 inhibitorus, pēcreģistrācijas periodā ziņots par starpenes nekrotizējoša fasciīta (kas pazīstams arī kā Furnjē gangrēna) gadījumiem. Tas ir reti sastopams, bet nopietns un potenciāli dzīvībai bīstams traucējums, kura gadījumā nepieciešama steidzama ķirurģiska iejaukšanās un antibakteriāla terapija.
Pacientiem jānorāda, ka tad, ja viņiem rodas tādi simptomi kā sāpes, jutīgums, apsārtums vai pietūkums ārējo dzimumorgānu vai starpenes apvidū, kopā ar drudzi vai vājumu, viņiem jāvēršas pēc medicīniskas palīdzības. Jāņem vērā, ka pirms nekrotizējošā fasciīta var būt uroģenitāla infekcija vai starpenes abscess. Ja ir aizdomas par Furnjē gangrēnu, Edistride lietošana jāpārtrauc un nekavējoties jāsāk ārstēšana (tai skaitā jālieto antibiotikas un jāveic ķirurģiska iejaukšanās).
Urīnceļu infekcijas Glikozes izdalīšanās ar urīnu var būt saistīta ar palielinātu urīnceļu infekcijas risku, tādēļ, ārstējot pielonefrītu vai urosepsi, jāapsver īslaicīga dapagliflozīna lietošanas pārtraukšana.
35

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi) Gados vecākiem pacientiem var būt lielāks šķidruma zuduma risks un ir lielāka diurētisko līdzekļu lietošanas iespējamība.
Gados vecākiem pacientiem ir lielāka nieru darbības traucējumu iespējamība un/vai antihipertensīvo zāļu, kuras var izraisīt izmaiņas nieru darbībā, piemēram, angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru (AKE-I) un angiotensīna II 1. tipa receptoru blokatoru (ARB), lietošanas iespējamība. Uz gados vecākiem pacientiem attiecas tādi paši ieteikumi par nieru darbību kā uz visiem pacientiem (skatīt 4.2., 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Sirds mazspēja Klīniskos pētījumos nav iegūta pieredze par dapagliflozīna lietošanu pacientiem ar IV funkcionālās klases sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas.
Apakšējās ekstremitātes amputācija Pašlaik notiekošos ilgtermiņa klīniskajos pētījumos ar citu SGLT2 inhibitoru ir novērots lielāks apakšējās ekstremitātes amputācijas gadījumu skaits (galvenokārt kāju pirkstu). Nav zināms, vai tas ir zāļu klases efekts. Visiem pacientiem ar cukura diabētu, ir svarīgi pacientiem sniegt padomu par ikdienas profilaktiskās pēdu aprūpes nozīmi.
Urīna analīzes Šo zāļu darbības mehānisma dēļ pacientiem, kuri lieto Edistride, būs pozitīvs rezultāts, nosakot glikozi urīnā.
Laktoze Tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Farmakodinamiskā mijiedarbība Diurētiskie līdzekļi Dapagliflozīns var palielināt tiazīdu un cilpas diurētisko līdzekļu urīndzenošo efektu un var palielināt dehidratācijas un hipotensijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Insulīns un insulīna sekrēciju veicinoši līdzekļi Insulīns un insulīna sekrēciju veicinoši līdzekļi, piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumi, izraisa hipoglikēmiju. Tādēļ, lai mazinātu hipoglikēmijas risku, lietojot kombinācijā ar dapagliflozīnu, 2. tipa cukura diabēta slimniekiem var būt nepieciešama mazāka insulīna vai insulīna sekrēciju veicinoša līdzekļa deva (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Farmakokinētiska mijiedarbība Dapagliflozīna metabolisms notiek galvenokārt glikuronīdu konjugācijas ceļā, ko mediē UDP glikuronoziltransferāze 1A9 (UGT1A9).
In vitro pētījumos dapagliflozīns ne inhibēja citohromu P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ne inducēja CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4. Tādēļ nav paredzams, ka dapagliflozīns varētu mainīt vienlaikus lietotu šo enzīmu metabolizētu zāļu metabolisko klīrensu.
Citu zāļu ietekme uz dapagliflozīnu Mijiedarbības pētījumi, kas veikti veseliem cilvēkiem, izmantojot galvenokārt vienreizējas devas dizainu, liecina, ka metformīns, pioglitazons, sitagliptīns, glimepirīds, vogliboze, hidrohlortiazīds, bumetanīds, valsartāns vai simvastatīns dapagliflozīna farmakokinētiku neietekmē.
Pēc dapagliflozīna lietošanas vienlaikus ar rifampicīnu (dažādu aktīvu transportvielu un zāles metabolizējošu enzīmu induktors) novēroja dapagliflozīna sistēmiskās iedarbības (AUC)
36

samazināšanos par 22%, bet nekonstatēja klīniski nozīmīgu ietekmi uz 24 stundu laikā izdalīto glikozes daudzumu urīnā. Devas pielāgošana netiek ieteikta. Klīniski nozīmīga ietekme, lietojot vienlaikus ar citiem induktoriem (piemēram, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu), nav gaidāma.
Pēc dapagliflozīna lietošanas vienlaikus ar mefenāmskābi (UGT1A9 inhibitoru) novēroja dapagliflozīna sistēmiskās iedarbības palielināšanos par 55%, bet bez klīniski nozīmīgas ietekmes uz 24 stundu laikā izdalīto glikozes daudzumu urīnā. Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Dapagliflozīna ietekme uz citām zālēm Mijiedarbības pētījumos, kas veikti veseliem cilvēkiem, izmantojot galvenokārt vienreizējas devas dizainu, dapagliflozīns nemainīja metformīna, pioglitazona, sitagliptīna, glimepirīda, hidrohlortiazīda, bumetanīda, valsartāna, digoksīna (P-gp substrāta) vai varfarīna (S-varfarīna, CYP2C9 substrāta) farmakokinētiku vai varfarīna antikoagulējošo iedarbību, nosakot pēc INR. Kombinējot vienreizēju dapagliflozīna 20 mg devu un simvastatīnu (CYP3A4 substrāts), simvastatīna AUC palielinājās par 19% un simvastatīna skābes AUC palielinājās par 31%. Simvastatīna un simvastatīna skābes iedarbības pastiprināšanos neuzskata par klīniski nozīmīgu.
Ietekme uz 1,5-anhidroglucitola (1,5-AG) testu 1,5-AG testa veikšana glikēmijas kontroles uzraudzībai nav ieteicama, jo, vērtējot glikēmijas kontroli pacientiem, kuri lieto SGLT2 inhibitorus, 1,5-AG mērījumi nav uzticami. Ieteicams izmantot citas metodes glikēmijas kontroles uzraudzībai.
Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai ar pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav datu par dapagliflozīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar žurkām pierādīta toksiska ietekme uz nierēm attīstības stadijas laikā, kas atbilst cilvēka grūtniecības otrajam un trešajam trimestrim (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ dapagliflozīna lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī nav ieteicama.
Ja tiek konstatēta grūtniecība, ārstēšana ar dapagliflozīnu ir jāpārtrauc.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai dapagliflozīns un/vai tā metabolīti izdalās mātes pienā cilvēkam. Pieejamie farmakodinamikas/toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina par dapagliflozīna/metabolītu izdalīšanos pienā, kā arī par farmakoloģiski meditētu ietekmi ar krūti barotiem mazuļiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajam/zīdainim. Dapagliflozīnu nedrīkst lietot barošanas ar krūti periodā.
Fertilitāte Dapagliflozīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav pētīta. Žurku tēviņiem un mātītēm dapagliflozīns neietekmēja fertilitāti nevienā no pārbaudītajām devām.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Edistride neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina par hipoglikēmijas risku, lietojot dapagliflozīnu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai insulīnu.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums 2. tipa cukura diabēts Klīniskajos pētījumos par 2. tipa cukura diabētu vairāk nekā 15 000 pacientu ir ārstēti ar dapagliflozīnu.
37

Primārais drošuma un panesamības novērtējums tika veikts iepriekš definētā apvienotā analīzē par 13 īstermiņa (līdz 24 nedēļas ilgiem), ar placebo kontrolētiem pētījumiem, kuros 2360 dalībnieki bija ārstēti ar 10 mg dapagliflozīna un 2295 dalībnieki bija saņēmuši placebo.

Dapagliflozīna kardiovaskulāro iznākumu pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu) 8574 pacienti saņēma 10 mg dapagliflozīna un 8569 pacienti saņēma placebo, un zāļu iedarbības ilguma mediāna bija 48 mēneši. Šajā pētījumā bija pavisam 30 623 dapagliflozīna iedarbības pacientgadi.

Biežāk ziņotās blakusparādības visos klīniskajos pētījumos bija dzimumorgānu infekcijas.

Blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā konstatētas šādas blakusparādības. Nevienai no blakusparādībām nav konstatēta atkarība no devas. Tālāk uzskaitītās blakusparādības ir klasificētas atbilstoši sastopamības biežumam un orgānu sistēmu klasei (OSK). Sastopamības biežuma grupas ir definētas, izmantojot šādu klasifikācijai: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Blakusparādības ar placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzēa

Orgānu sistēmu Ļoti bieži*

Bieži*

Retāk**

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

klasisifkācija

Infekcijas un

Vulvovaginīts, Sēnīšu

Starpenes

infestācijas

balanīts un

infekcija**

nekrotizējošs

līdzīgas

fasciīts

dzimumorgānu infekcijas*,b,c

(Furnjē gangrēna) i

Urīnceļu infekcija*b,d

Vielmaiņas un uztures

Hipoglikēmija (lietojot kopā

Šķidruma deficītsb,e

Diabētiska ketoacidozeb,i,k

traucējumi

ar SU vai insulīnu)b

Slāpes**

Nervu sistēmas

Reibonis

traucējumi

Kuņģa-zarnu

Aizcietējums**

trakta traucējumi

Mutes

Ādas un zemādas

Izsitumij

sausums**

Angioedēma

audu bojājumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Izmeklējumi

Muguras sāpes*

Dizūrija Poliūrija*,f

Niktūrija**

Paaugstināts hematokrītsg Pazemināts nieru kreatinīna klīrenss terapijas

Vulvovagināla nieze** Dzimumorgānu nieze**
Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs terapijas sākumposmā**,
b

38

sākumposmāb Dislipidēmijah

Palielināts urīnvielas

līmenis asinīs**

Samazināta

ķermeņa

masa**

aTabulā parādīti līdz 24. nedēļai iegūtie (īstermiņa) dati, neatkarīgi no glikēmijas līmeņa.

bSīkāku informāciju skatīt tālāk atbilstošā apakšpunktā.

cVulvovaginīts, balanīts un līdzīgas dzimumorgānu infekcijas ietver, piemēram, iepriekš definētus terminus:

vulvovagināla mikotiska infekcija, vagināla infekcija, balanīts, dzimumorgānu sēnīšinfekcija, vulvovagināla

kandidoze, vulvovaginīts, kandidu izraisīts balanīts, dzimumorgānu kandidoze, dzimumorgānu infekcija,

dzimumorgānu infekcija vīriešiem, dzimumlocekļa infekcija, vulvīts, bakteriāls vaginīts, vulvas abscess. dUrīnceļu infekcijas ietver šādus ieteicamos terminus, kas norādītas ziņotā biežuma secībā: urīnceļu infekcija,

cistīts, urīnceļu Escherichia infekcija, uroģenitālā trakta infekcija, pielonefrīts, trigonīts, uretrīts, nieru infekcija

un prostatīts.

eŠķidruma zudums ietver, piemēram, šādus iepriekš definētus terminus: dehidratācija, hipovolēmija, hipotensija.

fPoliūrija ietver ieteicamos terminus: pollakiūrija, poliūrija, pastiprināta urīna izdalīšanās.

gVidējās hematokrīta pārmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 2,30%, lietojot 10 mg dapagliflozīna, un

-0,33%, lietojot placebo. Par hematokrīta raksturlielumiem, kas pārsniedz 55%, ziņoja 1,3 % ar 10 mg

dapagliflozīna ārstēto pētāmo personu, salīdzinot ar 0,4 % placebo lietojušo pētāmo personu.

hVidējā procentuālā pārmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu, lietojot 10 mg dapagliflozīna un placebo, bija

attiecīgi šāda: kopējais holesterīns 2,5%, salīdzinot ar 0,0%; ABL holesterīns 6,0%, salīdzinot ar 2,7%; ZBL

holesterīns 2,9%, salīdzinot ar –1,0%; triglicerīdi –2,7%, salīdzinot ar -0,7%.

iSkatīt 4.4. apakšpunktu. j Nevēlamā blakusparādība tika identificēta dapagliflozīna lietošanas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā. Izsitumi

ir raksturoti, izmantojot šādus ieteicamos terminus, kas ir norādīti atbilstoši biežumam klīniskajos pētījumos:

izsitumi, ģeneralizēti izsitumi, niezoši izsitumi, makulāri izsitumi, makulopapulāri izsitumi, pustulāri izsitumi,

vezikulāri izsitumi un eritematozi izsitumi. Aktīvi un placebo kontrolētajos klīniskajos pētījumos

(dapagliflozīns: N=5936, visu veidu kontrole: N=3403) izsitumu biežums bija vienāds attiecīgi dapagliflozīnam

(1,4%) un visu veidu kontrolei (1,4%).

kZiņots kardiovaskulāro iznākumu pētījumā par pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Biežums ir balstīts uz

rašanās biežumu gada laikā.

*Ziņots ≥ 2% pacientu un ≥ 1% vai vairāk, un vismaz par 3 pacientiem vairāk no pacientiem, kas ārstēti ar 10 mg

dapagliflozīna, salīdzinot ar placebo lietotājiem.

** Pētnieks ziņojis kā par iespējami saistītu, varbūtēji saistītu vai saistītu ar pētāmo zāļu lietošanu ≥ 0,2%

pacientu un par ≥ 0,1% un vismaz 3 pacientiem vairāk dapagliflozīna 10 mg grupā, salīdzinot ar placebo.

Atsevišķu blakusparādību apraksts Klīniskie pētījumi par 2. tipa cukura diabētu Vulvovaginīts, balanīts un līdzīgas dzimumorgānu infekcijas 13 pētījumu apvienotos drošuma datos par vulvovaginītu, balanītu un saistītām dzimumorgānu infekcijām tika ziņots 5,5% un 0,6% pacientu, kuri saņēma attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo. Lielākā daļa infekciju bija vieglas līdz vidēji smagas, un pacienti reaģēja uz sākotnējo standartterapijas kursu; to dēļ ārstēšana ar dapagliflozīnu bija jāpārtrauc reti. Šīs infekcijas biežāk radās sievietēm (8,4% un 1,2% attiecīgi dapagliflozīna un placebo grupās), un pacientiem, kam anamnēzē bija bijušas šādas infekcijas, bija lielāka infekcijas recidīva iespējamība.

Dapagliflozīna kardiovaskulāro iznākumu pētījumā tādu pacientu skaits, kam radās nopietnas dzimumorgānu infekcijas, bija mazs un līdzsvarots – pa 2 pacientiem dapagliflozīna un placebo grupā.

Hipoglikēmija Hipoglikēmijas biežums bija atkarīgs no katrā pētījumā izmantotās fona terapijas veida.

39

Pētījumos, kuros dapagliflozīnu lietoja monoterapijā vai kuros pievienoja metformīnam vai sitagliptīnam (ar vai bez metformīna), līdz 102 nedēļas ilgas ārstēšanas laikā vieglu hipoglikēmijas epizožu biežums starp ārstēšanas grupām, arī placebo grupā, bija līdzīgs (< 5%). Visos pētījumos smagi hipoglikēmijas gadījumi bija retāk un vienlīdz bieži ar dapagliflozīnu vai placebo ārstētās grupās. Pētījumos, kuros dapagliflozīnu pievienoja sulfonilurīnvielas atvasinājumam vai insulīnam, hipoglikēmijas biežums bija lielāks (skatīt 4.5. apakšpunktu). Līdzīgi novērojumi tika izdarīti par dapagliflozīna kombināciju ar metformīnu zāles vēl nesaņēmušiem pacientiem.
Pētījumā, kurā dapagliflozīnu pievienoja glimepirīdam, par vieglām hipoglikēmijas epizodēm 24. un 48. nedēļā biežāk ziņots grupā, kurā pacientus ārstēja ar 10 mg dapagliflozīna un glimepirīdu (attiecīgi 6,0% un 7,9%), nekā grupā, kuras dalībnieki saņēma placebo un glimepirīdu (attiecīgi 2,1% un 2,1%).
Pētījumā, kurā dapagliflozīnu pievienoja insulīnam, pēc 24 un 104 nedēļām par smagām hipoglikēmijas epizodēm ziņots attiecīgi 0,5% un 1,0% pacientu, kurus ārstēja ar 10 mg lielām dapagliflozīna devām un insulīnu, un 0,5% pacientu, kuri saņēma placebo un insulīnu. Pēc 24 un 104 nedēļām par vieglām hipoglikēmijas epizodēm ziņots attiecīgi 40,3% un 53,1% pacientu, kuri saņēma 10 mg lielas dapagliflozīna devas un insulīnu, un 34,0% un 41,6% pacientu, kuri saņēma placebo un insulīnu.
Līdz 24 nedēļas ilgā pētījumā pēc lietošanas papildus metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumiem nav aprakstīti smagas hipoglikēmijas gadījumi. Vieglas hipoglikēmijas gadījumi ir aprakstīti 12,8% pacientu, kuri saņēma 10 mg lielas dapagliflozīna devas kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, un 3,7% pacientu, kuri saņēma placebo kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu.
Dapagliflozīna kardiovaskulāro iznākumu pētījumā dapagliflozīna terapijas grupā būtiskas hipoglikēmijas risks nebija lielāks nekā placebo grupā. Būtiskas hipoglikēmijas epizodes tika novērotas 58 (0,7%) pacientiem dapagliflozīna grupā un 83 (1,0%) pacientiem placebo grupā.
Šķidruma zudums 13 pētījumu apvienotos drošuma datos par reakcijām, kas liecināja par šķidruma deficītu (tostarp ziņojumi par dehidratāciju, hipovolēmiju vai hipotensiju), tika ziņots 1,1% un 0,74% pacientu, kuri saņēma attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo; nopietnas reakcijas radās < 0,2% pacientu un vienlīdz bieži 10 mg dapagliflozīna un placebo lietotājiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Dapagliflozīna kardiovaskulāro iznākumu pētījumā tādu pacientu skaits, kuriem radās par hipovolēmiju liecinošas komplikācijas, terapijas grupās bija līdzsvarots – dapagliflozīna un placebo grupā bija attiecīgi 213 (2,5%) un 207 (2,4%) šādi pacienti. Nopietnas nevēlamās blakusparādības dapagliflozīna un placebo grupā tika novērotas attiecīgi 81 (0,9%) un 70 (0,8%) pacientu. Terapijas grupu vecuma, diurētisko līdzekļu lietošanas, asinsspiediena un AKE-I/ARB lietotāju apakšgrupās šie sarežģījumi bija labi līdzsvaroti. Pacientiem, kuriem terapijas sākumā aGFĀ bija < 60 ml/min/1,73 m2, dapagliflozīna grupā tika novērotas19 nopietnu nevēlamo blakusparādību epizodes, kas liecināja par hipovolēmiju, bet placebo grupā – 13 epizodes.
Diabētiskā ketoacidoze Dapagliflozīna kardiovaskulāro iznākumu pētījumā, kurā zāļu iedarbības ilguma mediāna bija 48 mēneši, par DKA epizodēm tika ziņots 27 pacientiem 10 mg dapagliflozīna grupā un 12 pacientiem placebo grupā. Šo traucējumu rašanās pētījuma periodā bija izkliedēta vienmērīgi. No 27 dapagliflozīna grupas pacientiem ar DKA 22 pacienti traucējumu rašanās laikā vienlaikus saņēma insulīnterapiju. DKA ierosinošie faktori 2. tipa cukura diabēta pacientu grupā bija atbilstoši paredzētajiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Urīnceļu infekcijas 13 pētījumu apvienotos drošuma datos par urīnceļu infekcijām, lietojot 10 mg dapagliflozīna, ziņots biežāk, nekā lietojot placebo (attiecīgi 4,7%, salīdzinot ar 3,5%; skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielākā daļa infekciju bija vieglas līdz vidēji smagas, un pacienti reaģēja uz sākotnējo standartetarpijas kursu; šo
40

infekciju dēļ ārstēšana ar dapagliflozīnu bija jāpārtrauc reti. Šīs infekcijas biežāk novēroja sievietēm, un pacientiem, kam anamnēzē bija šādas infekcijas, bija lielāka infekcijas recidīva iespējamība.
Dapagliflozīna kardiovaskulāro iznākumu pētījumā 10 mg dapagliflozīna grupā par nopietniem urīnceļu infekciju gadījumiem tika ziņots retāk nekā placebo grupā – attiecīgi 79 (0,9%) un 109 (1,3%) gadījumi.
Paaugstināts kreatinīna līmenis Ar paaugstinātu kreatinīna līmeni saistītās blakusparādības bija grupētas (t. i., samazināts nieru kreatinīna klīrenss, nieru darbības traucējumi, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs un samazināts glomerulārās filtrācijas ātrums). Par šo reakciju grupu ziņoja 3,2% un 1,8% pacientu, kas saņēma attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo. Pacientiem ar normālu nieru darbību vai viegliem nieru darbības traucējumiem (sākotnējais eGFĀ ≥ 60 ml/min/1,73m2) par šo reakciju grupu ziņoja 1,3% un 0,8% pacientu, kas saņēma attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo. Šīs reakcijas biežāk bija pacientiem, kam sākotnējais eGFĀ bija ≥ 30 un < 60 ml/min/1,73m2 (18,5% 10 mg dapagliflozīna, salīdzinot ar 9,3% placebo).
Papildus analizējot pacientus, kam radās ar nieru darbību saistītas blakusparādības, atklājās, ka vairumam kreatinīna līmenis serumā mainījās ≤ 0,5 mg/dl, salīdzinot ar sākumstāvokli. Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās, turpinot ārstēšanu, parasti bija īslaicīga vai izzuda pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Dapagliflozīna kardiovaskulāro iznākumu pētījumā, kurā piedalījās arī gados vecāki pacienti un pacienti ar nieru darbības traucējumiem (aGFĀ < 60 ml/min/1,73 m2), abās terapijas grupās aGFĀ ar laiku samazinājās. Dapagliflozīna grupā vidējais aGFĀ pēc 1 gada bija nedaudz mazāks, bet pēc 4 gadiem – nedaudz lielāks nekā placebo grupā.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot nacionālo ziņošanas sistēmu, kas norādīta V pielikumā.
4.9. Pārdozēšana
Dapagliflozīns neizraisīja toksicitāti veseliem cilvēkiem, lietojot vienreizējas perorālas līdz 500 mg lielas devas (50 reižu lielāka deva par maksimālo cilvēkam ieteicamo devu). Šiem pacientiem bija nosakāms glikozes līmenis urīnā ar devu saistītu laika periodu (vismaz 5 dienas 500 mg devai), un nebija ziņojumu par dehidratāciju, hipotensiju vai elektrolītu līdzsvara traucējumiem, kā arī nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz QTc intervālu. Hipoglikēmijas sastopamība bija līdzīga kā placebo. Klīniskos pētījumos, kuros devas līdz 100 mg vienreiz dienā (10 reižu lielāka deva par maksimālo cilvēkam ieteicamo devu) lietoja divas nedēļas veseliem cilvēkiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, hipoglikēmijas sastopamība bija nedaudz lielāka nekā lietojot placebo un nebija atkarīga no devas. Blakusparādību, tajā skaitā arī dehidratācijas vai hipotensijas, biežums bija līdzīgs, kā lietojot placebo, un nekonstatēja klīniski nozīmīgas ar devu saistītas laboratorisko raksturlielumu, tostarp elektrolītu un nieru darbību raksturojošu biomarķieru līmeņa pārmaiņas serumā.
Pārdozēšanas gadījumā jāsāk atbalstoša ārstēšana atbilstoši pacienta klīniskajam stāvoklim. Dapagliflozīna izvadīšana ar hemodialīzes palīdzību nav pētīta.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, nātrija glikozes ko-transportproteīna 2 (SGLT2) inhibitors, ATĶ kods: A10BK01.
41

Darbības mehānisms Dapagliflozīns ir ļoti spēcīgs (Ki: 0,55 nM), selektīvs un atgriezenisks SGLT2 inhibitors.
SGLT2 ekspresija notiek selektīvi nierēs, ekspresija nav novērota vairāk nekā 70 citos audos, tostarp aknās, skeleta muskuļos, taukaudos, krūšu dziedzeros, urīnpūslī un galvas smadzenēs. SGLT2 ir galvenais transportproteīns, kas nodrošina glikozes reabsorbciju no glomerulārā filtrāta atpakaļ asinsritē. Neraugoties uz hiperglikēmiju 2. tipa cukura diabēta slimniekiem, filtrētās glikozes reabsorbcija turpinās. Dapagliflozīns uzlabo glikozes līmeni plazmā gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas, samazinot glikozes reabsorbciju nierēs, kā rezultātā notiek glikozes izvadīšana ar urīnu. Šo glikozes ekskrēciju (glikurētisko ietekmi) novēro pēc pirmās devas, tā turpinās 24 stundu dozēšanas starplaikā un saglabājas visu ārstēšanas laiku. Glikozes daudzums, kas ar šī mehānisma palīdzību tiek izvadīts caur nierēm, ir atkarīgs no glikozes koncentrācijas asinīs un GFĀ. Dapagliflozīns neietekmē normālu endogēnu glikozes veidošanos, reaģējot uz hipoglikēmiju. Dapagliflozīns darbojas neatkarīgi no insulīna sekrēcijas un insulīna darbības. Edistride klīniskos pētījumos novēroja bēta šūnu funkcijas homeostāzes modeļa (HOMA bēta šūnas) vērtējuma uzlabošanos.
Dapagliflozīna izraisīta glikozes izdalīšanās ar urīnu (glikurēze) ir saistīta ar kaloriju zudumu un ķermeņa masas samazināšanos. Glikozes un nātrija vienlaikus transporta nomākums dapagliflozīna ietekmē ir saistīts arī ar vieglu diurēzi un īslaicīgu nātrijurēzi.
Dapagliflozīns nenomāc citus glikozes transportproteīnus, kas ir nozīmīgi glikozes transportam perifēros audos, un tas ir > 1400 reižu selektīvāks pret SGLT2 nekā pret SGLT1, kas ir galvenais zarnās esošais transportproteīns, kas nodrošina glikozes absorbciju.
Farmakodinamiskā ietekme Pēc dapagliflozīna lietošanas veseliem cilvēkiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu novēroja ar urīnu izdalītā glikozes daudzuma palielināšanos. Lietojot dapagliflozīna 10 mg dienas devu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu 12 nedēļas, ar urīnu dienā izdalījās aptuveni 70 g glikozes (atbilst 280 kcal dienā). Pierādījumus par ilgstošu glikozes ekskrēciju novēroja pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lietojot dapagliflozīnu pa 10 mg dienā līdz diviem gadiem ilgi.
Šī glikozes izdalīšanās ar urīnu, lietojot dapagliflozīnu, izraisa arī osmotisku diurēzi un palielina urīna tilpumu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Urīna tilpuma palielinājums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, kas ārstēti ar 10 mg dapagliflozīna, saglabājās pēc 12 nedēļām un sasniedza aptuveni 375 ml dienā. Urīna tilpuma palielināšanās bija saistīta ar nelielu un īslaicīgu nātrija daudzuma palielināšanos urīnā, bet nebija saistīta ar nātrija koncentrācijas pārmaiņām serumā.
Īslaicīgi (3 – 7 dienas) palielinājās arī urīnskābes izdalīšanās ar urīnu un to pavadīja ilgstoša urīnskābes koncentrācijas samazināšanās serumā. Pēc 24 nedēļām urīnskābes koncentrācijas samazināšanās serumā bija robežās no –48,3 līdz –18,3 mikromoli/l (no -0,87 līdz -0,33 mg/dl).
Klīniskā efektivitāte un drošums 2. tipa cukura diabēts Neaizstājami 2. tipa cukura diabēta terapijas elementi ir gan glikēmijas kontroles uzlabošana, gan ar kardiovaskulāro sistēmu saistītās saslimstības un mirstības mazināšana.
Četrpadsmit dubultmaskētus, randomizētus, kontrolētus klīniskos pētījumus veica 7056 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lai novērtētu Edistride glikēmisko efektivitāti un drošumu; 4737 pacientus šajos pētījumos ārstēja ar dapagliflozīnu. Divpadsmit pētījumos ārstēšanas perioda ilgums bija 24 nedēļas, astoņiem pētījumiem bija no 24 līdz 80 nedēļām ilgs ilgtermiņa pagarinājums (līdz kopējam pētījuma ilgumam 104 nedēļas), vienā pētījumā ārstēšanas perioda ilgums bija 28 nedēļas, un viens pētījums bija 52 un 104 nedēļu ilgs ar 52 nedēļas ilgu pagarinājumu (pētījuma kopējais ilgums bija 208 nedēļas). Vidējais diabēta ilgums bija no 1,4 līdz 16,9 gadiem. Piecdesmit procentiem (50%) bija viegli nieru darbības traucējumi, un 11% bija vidēji smagi nieru darbības traucējumi. Piecdesmit viens procents (51%) pacientu bija vīrieši, 84% bija baltās rases pārstāvji, 8% bija aziāti, 4% bija melnādainie un 4% bija citu rasu pārstāvji. Astoņdesmit vienam procentiem (81%) pacientu ķermeņa
42

masas indekss (ĶMI) bija  27. Pacientiem ar nepietiekami kompensētu 2. tipa cukura diabētu un hipertensiju tika veikti arī divi 12 nedēļu, placebo kontrolēti pētījumi.

Lai noteiktu dapagliflozīna ietekmi uz kardiovaskulārām un nieru komplikācijām, 10 mg dapagliflozīna un placebo darbība 17 160 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un pierādītu kardiovaskulāru slimību vai bez tās tika salīdzināta kardiovaskulāro iznākumu pētījumā (DECLARE).

Glikēmijas kontrole Monoterapija Dubultmaskētu, placebo kontrolētu 24 nedēļas ilgu pētījumu (ar papildu pagarinājuma periodu) veica, lai novērtētu monoterapijas ar Edistride drošumu un efektivitāti pacientiem ar nepietiekami kontrolētu 2. tipa cukura diabētu. Terapija ar dapagliflozīnu vienreiz dienā izraisīja statistiski nozīmīgu (p < 0,0001) HbA1c samazinājumu, salīdzinot ar placebo (2. tabula).

Pagarinājuma periodā HbA1c samazinājums saglabājās līdz 102. nedēļai (-0,61%, un -0,17% pielāgotā vidējā pārmaiņa no sākotnējā rādītāja, lietojot attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo).

2. tabula. 24. nedēļas rezultāti (LOCFa) placebo kontrolētā pētījumā, lietojot dapagliflozīnu

monoterapijas veidā.

Monoterapija

Dapagliflozīns

Placebo

10 mg

Nb

70

75

HbA1c (%)

Sākotnēji (vidēji)
Pārmaiņa no sākotnējā rādītājac
Atšķirības no placeboc
(95% TI)

8,01 -0,89
-0,66* (-0,96, -0,36)

7,79 -0,23

Pacienti (%), kas

sasniedz:

HbA1c < 7%

50,8§

31,6

Pielāgots atbilstoši

sākotnējam rādītājam

Ķermeņa masa (kg)

Sākotnēji (vidēji)

94,13

88,77

Pārmaiņas no sākotnējā rādītājac
Atšķirības no placeboc
(95% TI)

-3,16
-0,97 (-2,20, -0,25)

-2,19

aLOCF: pēdējais iepriekš veiktais novērojums (pirms akūtas terapijas pacientiem, kam tā veikta). bVisi randomizētie pacienti, kuri lietoja vismaz dienu dubultmaskēto pētījuma zāļu devu īslaicīgajā

dubultmaskētajā periodā. cMazākā vidējā kvadrāta vērtība, pielāgota sākotnējai vērtībai. *p vērtība < 0,0001, salīdzinot ar placebo. § Nav novērtēta statistiskā ticamība secīgu pārbaudes procedūru rezultātā sekundāriem vērtētiem

raksturlielumiem.

Papildterapijas kombinācija 52 nedēļas ilgā ar aktīvu līdzekli kontrolētā līdzvērtīguma pētījumā (ar 52 un 104 nedēļu ilgiem pagarinājuma periodiem) Edistride vērtēja kā papildterapiju metformīnam, salīdzinot ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu (glipizīdu), lietojot to papildus metformīnam pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c > 6,5% un ≤ 10%). Rezultāti liecināja par līdzīgu vidējo HbA1c samazinājumu no pētījuma sākuma līdz 52. nedēļai, salīdzinot ar glipizīdu, tādējādi apliecinot līdzvērtīgumu (3. tabula). 104. nedēļā pielāgotās vidējās HbA1c pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju, dapagliflozīna un glipizīda grupā bija attiecīgi -0,32% un -0,14%. 208. nedēļā pielāgotās

43

vidējās HbA1c pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju, dapaglifozīna un glipizīda grupā bija attiecīgi –0,10% un 0,20%. Pēc 52, 104 un 208 nedēļām ar dapagliflozīnu ārstētajā grupā ievērojami mazāka pacientu daļa (attiecīgi 3,5%, 4,3% un 5,0%) bija piedzīvojusi vismaz vienu hipoglikēmijas gadījumu, salīdzinot ar glipizīdu ārstēto grupu (attiecīgi 40,8%, 47,0% un 50,0% pacientu). Pacientu daļa, kas 104. un 208. nedēļā turpināja piedalīties pētījumā, bija 56,2% un 39,7%ar dapagliflozīnu ārstētajā grupā un 50,0% un 34,6 ar glipizīdu ārstētajā grupā.

3. tabula. 52. nedēļas rezultāti (LOCFa) ar aktīvu līdzekli kontrolētā pētījumā, kurā

dapagliflozīns salīdzināts ar glipizīdu, pievienojot tos metformīnam

Dapagliflozīns

Glipizīds

Raksturlielums Nb

+ metformīns 400

+ metformīns 401

HbA1c (%)

Sākotnēji (vidēji) Pārmaiņas no sākotnējā rādītājac
Atšķirības, salīdzinot ar glipizīda + metformīna terapijuc

7,69 -0,52 0,00d (-0,11, 0,11)

7,74 -0,52

(95% TI)

Ķermeņa masa (kg)

Sākotnēji (vidēji) Pārmaiņas no sākotnējā rādītājac
Atšķirības, salīdzinot ar glipizīda + metformīna terapijuc

88,44 -3,22 -4,65* (-5,14, -4,17)

87,60 1,44

(95% TI)

aLOCF: pēdējais iepriekš veiktais novērojums. bRandomizētie un ārstētie pacienti, kam veikts efektivitātes mērījums pētījuma sākumā un vismaz
vienreiz vēlāk. cMazākā vidējā kvadrāta vērtība, pielāgota sākotnējai vērtībai. dLīdzvērtīgs glipizīdam + metformīnam.
*p vērtība < 0,0001.

Dapagliflozīns kā papildterapija metformīnam, glimepirīdam, metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumam, sitagliptīnam (ar vai bez metformīna) vai insulīnam izraisīja statistiski ticamu HbA1c vērtības samazinājumu pēc 24 nedēļām, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo (p < 0,0001; 4., 5. un 6. tabula).

HbA1c samazinājums, ko novēroja 24. nedēļā, papildterapijas pētījumos (glimepirīds un insulīns) saglabājās līdz 48. nedēļai (lietojot glimepirīdu) un līdz 104. nedēļai (lietojot insulīnu). 48. nedēļā, lietojot papildus sitagliptīnam (ar vai bez metformīna), pielāgotās vidējās pārmaiņas no sākotnējā rādītāja attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo grupai bija -0,30% un 0,38%. Pētījumā par papildterapiju metformīnam HbA1c samazinājums saglabājās līdz 102. nedēļai (-0,78% un 0,02% pielāgotās vidējās pārmaiņas no sākotnējā rādītāja attiecīgi 10 mg un placebo grupai). 104. nedēļā, lietojot insulīnu (papildus lietojot vai nelietojot perorālos glikozes līmeni pazeminošos līdzekļus), pielāgotais vidējais HbA1c samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju, dapagliflozīna 10 mg devas un placebo grupā, bija attiecīgi -0,71% un -0,06%. Pacientiem, kurus ārstēja ar 10 mg lielām dapagliflozīna devām, pēc 48 un 104 nedēļām, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, saglabājās stabila insulīna dienas deva, kas bija vidēji 76 SV. Placebo grupā pēc 48 un 104 nedēļām insulīna dienas deva bija palielinājusies vidēji par attiecīgi 10,5 SV un 18,3 SV (vidējā dienas deva bija attiecīgi 84 SV un 92 SV). Pacientu daļa, kas 104. nedēļā turpināja piedalīties pētījumā, bija 72,4% ar 10 mg lielām dapagliflozīna devām ārstētajā grupā un 54,8% grupā, kas saņēma placebo.

44

4. tabula. 24 nedēļu (LOCFa) placebo kontrolētu pētījumu rezultāti, lietojot dapagliflozīnu

papildus metformīnam vai sitagliptīnam (ar vai bez metformīna)

Metformīns1

Papildterapijas kombinācija

DPP-4 inhibitors (sitagliptīns2) ± metformīns1

Nb
HbA1c (%) Sākotnēji (vidēji) Pārmaiņa no
sākotnējā rādītājac
Atšķirība no placeboc
(95% TI)
Pacienti (%), kas sasniedz: HbA1c < 7%
Pielāgots atbilstoši sākotnējam rādītājam Ķermeņa masa (kg) Sākotnēji (vidēji) Pārmaiņa no sākuma rādītājac Atšķirība no
placeboc (95% TI)

Dapagliflozīns 10 mg 135 7,92 -0,84
-0,54* (-0,74, -0,34)
40,6**
86,28 -2,86
-1,97* (-2,63, -1,31)

Placebo 137 8,11 -0,30
25,9*
87,74 -0,89

Dapagliflozīns Placebo

10 mg

223

224

7,90

7,97

-0,45

0,04

-0,48* (-0,62, -0,34)

91,02 -2,14

89,23 -0,26

-1,89* (-2,37, -1,40)

1Metformīns ≥ 1500 mg dienā; ; 2sitagliptīns 100 mg dienā. aLOCF: pēdējais iepriekš veiktais novērojums (pirms akūtas terapijas pacientiem, kam tā veikta). bVisi randomizētie pacienti, kuri lietoja vismaz dienu dubultmaskēto pētījuma zāļu devu īslaicīgajā
dubultmaskētajā periodā. cMazākā vidējā kvadrāta vērtība, pielāgota sākotnējai vērtībai. *p vērtība < 0,0001, salīdzinot ar placebo + perorāls glikozes līmeni pazeminošs līdzeklis. **p vērtība < 0,05, salīdzinot ar placebo + perorāls glikozes līmeni pazeminošs līdzeklis.

45

5. tabula. 24 nedēļas ilgu ar placebo kontrolētu pētījumu rezultāti par dapagliflozīna lietošanu papildus sulfonilurīnvielas atvasinājumam (glimepirīdam) vai metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumam.

Papildterapijas kombinācija

Sulfonilurīnvielas atvasinājums Sulfonilurīnvielas atvasinājums

(glimepirīds1)

+ metformīns2

Dapagliflozīns

Placebo

Dapagliflozīns

Placebo

Na HbA1c (%)b
Sākotnēji (vidēji) Pārmaiņa no sākotnējā rādītājac Atšķirība no placeboc

10 mg 151
8,07 –0,82 –0,68* (–0,86, –0,51)

145
8,15 –0,13

10 mg 108
8,08 –0,86 −0,69* (−0,89, −0,49)

108
8,24 –0,17

(95% TI)

Pacienti (%), kas

sasniedz:

HbA1c < 7% (LOCF)d

31,7*

13,0

31,8*

11,1

Pielāgots atbilstoši

sākotnējam rādītājam

Ķermeņa masa (kg) (LOCF)d
Sākotnēji (vidēji)
Pārmaiņa no sākotnējā rādītājac
Atšķirība no placeboc

80,56 –2,26 –1,54* (–2,17, –0,92)

80,94 –0,72

88,57 –2,65 −2,07* (−2,79, −1,35)

90,07 –0,58

(95 %TI) 1 Glimepirīds 4 mg dienā; 2 metformīns (tūlītējas vai ilgstošas iedarbības forma) ≥ 1500 mg dienā kopā ar maksimālo panesamo sulfonilurīnvielas atvasinājuma devu, kam jāatbilst vismaz pusei minimālās devas vismaz astoņas nedēļas pirms pacienta iekļaušanas. a Randomizētie un ārstētie pacienti, kam noteikts sākuma rādītājs un vismaz viens vēlāk noteikts rādītājs. b 1. un 2. slejā HbA1c analizēts, izmantojot LOCF (skatīt d zemteksta piezīmi); 3. un 4. slejā HbA1c analizēts, izmantojot LRM (skatīt e zemteksta piezīmi). c Mazākā vidējā kvadrāta vērtība, pielāgota sākotnējai vērtībai. d LOCF – pēdējais iepriekš veiktais novērojums (pirms akūtas terapijas pacientiem, kam tā veikta). e LRM – Longitudināla atkārtotu mērījumu rezultātu analīze. *p vērtība < 0,0001, salīdzinot ar placebo kopā ar perorālām glikozes līmeni pazeminošām zālēm.

46

6. tabula. 24. nedēļas rezultāti (LOCFa) placebo kontrolētā pētījumā, lietojot dapagliflozīnu

kombinācijā ar insulīnu (atsevišķi vai kopā ar perorāliem glikozes līmeni pazeminošiem

līdzekļiem)

10 mg dapagliflozīna

Placebo

+ insulīns

+ insulīns

Raksturlielums Nb

± perorālie glikozes līmeni pazeminošie līdzekļi2
194

± perorālie glikozes līmeni pazeminošie līdzekļi2
193

HbA1c (%)
Sākotnēji (vidēji)
Pārmaiņas no sākotnējā rādītājac Atšķirība no placeboc

8,58 -0,90 -0,60* (-0,74, -0,45)

8,46 -0,30

(95% TI)

Ķermeņa masa (kg)

Sākotnēji (vidēji)

94,63

94,21

Pārmaiņas no sākotnējā

-1,67

0,02

rādītājac

-1,68*

Atšķirība no placeboc

(-2,19, -1,18)

(95% TI)

Vidējā insulīna dienas deva (SV)1

Sākotnēji (vidēji)

77,96

73,96

Pārmaiņas no sākotnējā

-1,16

5,08

stāvokļac

-6,23*

Atšķirība no placeboc

(-8,84, -3,63)

(95% TI)

Pacienti, kam vidējā

insulīna dienas deva

19,7**

11,0

samazināta par vismaz

10% (%) aLOCF: pēdējais iepriekš veiktais novērojums (pirms pirmās insulīna devas palielināšanas, ja tā
nepieciešama, vai šajā dienā). bVisi randomizētie pacienti, kuri lietoja vismaz dienu dubultmaskēto pētījuma zāļu devu īslaicīgajā
dubultmaskētajā periodā. cMazākā vidējā kvadrāta vērtība pielāgota sākotnējai vērtībai un tiek lietots perorāls glikozes līmeni

pazeminošs līdzeklis. *p vērtība < 0,0001, salīdzinot ar placebo + insulīns ± perorāls glikozes līmeni pazeminošs līdzeklis. **p vērtība < 0,05, salīdzinot ar placebo + insulīns ± perorāls glikozes līmeni pazeminošs līdzeklis. 1Insulīna (tostarp īslaicīgas darbības, vidēji ilgas darbības un bazālā insulīna) devas palielināšana bija
atļauta tikai tad, ja pacienti atbilda iepriekš definētiem kritērijiem par glikozes līmeni plazmā tukšā dūšā. 2Piecdesmit procenti pacientu pētījuma sākumā saņēma insulīna monoterapiju; 50% saņēma 1 vai 2
perorālos glikozes līmeni pazeminošos līdzekļus papildus insulīnam: no šīs grupas 80% saņēma tikai
metformīnu, 12% saņēma metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, un pārējie saņēma citus
perorālos glikozes līmeni pazeminošos līdzekļus.

Kombinācijā ar metformīnu zāles vēl nesaņēmušiem pacientiem 1236 zāles vēl nesaņēmuši pacienti ar nepietiekami kontrolētu 2. tipa cukura diabētu (HbA1c līmenis ≥ 7,5 un ≤ 12%) piedalījās divos 24 nedēļas ilgos, ar aktīvu vielu kontrolētos pētījumos, lai salīdzinājumā ar atsevišķo kombinācijas komponentu lietošanu novērtētu dapagliflozīna 5 mg vai 10 mg devu un metformīna kombinācijas lietošanas efektivitāti un drošumu zāles vēl nesaņēmušiem pacientiem.

Ārstēšana ar dapagliflozīna 10 mg devu un līdz 2000 mg lielu metformīna dienas devu kombināciju salīdzinājumā ar kombinācijas atsevišķo komponentu lietošanu nozīmīgi pazemināja HbA1c līmeni (skatīt 7. tabulu), kā arī būtiskāk pazemināja glikozes līmeni plazmā tukšā dūšā (FPG; fasting plazma

47

glucose) (salīdzinājumā ar atsevišķo komponentu lietošanu) un būtiskāk samazināja ķermeņa masu (salīdzinājumā ar metformīna lietošanu).

7. tabula. 24. nedēļas rezultāti (LOCFa) ar aktīvo vielu kontrolētā pētījumā, zāles vēl

nesaņēmušiem pacientiem kombinētas terapijas veidā lietojot dapagliflozīnu un metformīnu

Dapagliflozīns

Dapagliflozīns

Metformīns

10 mg +

10 mg

Raksturlielums Nb

Metformīns

211b

219b

208b

HbA1c (%)

Sākotnēji (vidēji) Pārmaiņa no sākotnējā rādītājac Atšķirība no dapagliflozīnac

9,10 -1,98 –0,53*

9,03 -1,45

9,03 -1,44

(95% TI) Atšķirība no metformīnac

(–0,74, –0,32) –0,54*

–0,01

(95% TI)

(–0,75, –0,33)

(–0,22, 0,20)

aLOCF: pēdējais iepriekš veiktais novērojums (pirms akūtas terapijas pacientiem, kam tā veikta).

bVisi randomizētie pacienti, kuri lietoja vismaz vienu dubultmaskēto pētījuma zāļu devu īslaicīgajā

dubultmaskētajā periodā. cMazākā vidējā kvadrāta vērtība, pielāgota sākotnējai vērtībai.

*p vērtība < 0,0001

Kombinēta terapija ar ilgstošas darības eksenatīdu 28 nedēļas ilgā, dubultmaskētā, ar aktīvām salīdzināmām zālēm kontrolētā pētījumā dapagliflozīna un ilgstošas darbības eksenatīda (GLP-1 receptoru agonista) kombinācija tika salīdzināta ar atsevišķi lietotu dapagliflozīnu un atsevišķi lietotu ilgstošas darbības eksenatīdu pacientiem, kuru glikēmijas kontrole nebija adekvāta, lietojot metformīnu monoterapijā (HbA1c ≥ 8% un ≤ 12%). Visās terapijas grupās HbA1c līmenis pazeminājās, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem. Lietojot 10 mg dapagliflozīna un ilgstošas darbības eksenatīda kombinēto terapiju, tika konstatēts lielāks HbA1c pazeminājums, salīdzinot ar sākotnējo vērtību, nekā lietojot dapagliflozīnu monoterapijā vai ilgstošas darbības eksenatīdu monoterapijā (8. tabula).

8. tabula. Viena 28 nedēļas ilga pētījuma rezultāti par dapagliflozīnu un ilgstošas darbības

eksenatīdu kombinācijā ar metformīnu, salīdzinot ar dapagliflozīnu monoterapijā un ilgstošas

darbības eksenatīdu monoterapijā (ārstēšanai paredzētie pacienti)

10 mg

10 mg

2 mg ilgstošas

dapagliflozīna

dapagliflozīna

darbības

QD

QD

eksenatīda

+

+

QW

2 mg ilgstošas

placebo QW

+

darbības

placebo QD

Raksturlielums

eksenatīda QW

N

228

230

227

HbA1c (%) Sākotnēji (vidēji) Pārmaiņas no sākotnējā rādītājaa Pārmaiņu no sākotnējā rādītāja atšķirība (vidējā) starp kombinācijas un zāļu monoterapijas grupām (95% TI) Pacienti (%), kuri sasniedza HbA1c <7%

9,29 -1,98
44,7

9,25 -1,39
-0,59* (-0,84, -0,34)

9,26 -1,60
-0,38** (-0,63, -0,13)

19,1

26,9

48

Ķermeņa masa (kg)

Sākotnēji (vidēji)

92,13

90,87

89,12

Pārmaiņas no sākotnējā rādītājaa

-3,55

-2,22

-1,56

Pārmaiņu no sākotnējā

-1,33*

-2,00*

rādītāja atšķirība (vidējā)

(-2,12, -0,55)

(-2,79, -1,20)

starp kombinācijas un zāļu

monoterapijas grupām

(95% TI)

QD= vienreiz dienā, QW= vienreiz nedēļā, N=pacientu skaits, TI= ticamības intervāls aPielāgotās mazāko kvadrātu vidējās vērtības un pārmaiņu no sākotnējā rādītāja atšķirības starp terapijas

grupām 28. nedēļā ir modelētas, izmantojot jauktu modeli ar atkārtotiem mērījumiem, ieskaitot terapiju,

reģionu, sākotnējā HbA1c apakšgrupu (< 9,0% vai ≥ 9,0%), nedēļu, un terapijas attiecīgajā nedēļā

mijiedarbību kā fiksētus faktorus, bet sākotnējo rādītāju kā kovariantu.

*p < 0,001, **p < 0,01.

Visas p vērtības ir atbilstoši kardinalitātei koriģētas p vērtības.

Analīzēs nav iekļauti mērījumi pēc glābējterapijas un pēc priekšlaicīgas pētījuma zāļu lietošanas

pārtraukšanas.

Glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā Ārstēšana ar 10 mg dapagliflozīna monoterapijas veidā vai lietojot to papildus metformīnam, glimepirīdam, metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumam, sitagliptīnam (ar vai bez metformīna) vai insulīnam, izraisīja statistiski ticamu glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā samazinājumu (no -1, 90 līdz -1,20 mmol/l [no -34,2 līdz -21,7 mg/dl]), salīdzinot ar placebo (no -0,33 līdz 0,21 mmol/l [no -6,0 līdz 3,8 mg/dl]). Šo ietekmi novēroja ārstēšanas 1. nedēļā, un tā saglabājās pētījumos, kas bija pagarināti līdz 104 nedēļām.

10 mg dapagliflozīna un ilgstošas darbības eksenatīda kombinētā terapija izraisīja būtiski lielāku glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā pazeminājumu 28. nedēļā: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), salīdzinot ar -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) dapagliflozīnam monoterapijā (p < 0,001) un -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) eksenatīdam monoterapijā (p < 0,001).
Īpašā pētījumā par diabēta slimniekiem ar aGFĀ no ≥ 45 līdz < 60 ml/min/1,73 m2, tika novērots, ka ārstēšana ar dapagliflozīnu 24. nedēļā izraisīja FPG pazeminājumu: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl), salīdzinot ar -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) placebo (p=0,001).

Glikozes līmenis pēc ēšanas Ārstēšana ar 10 mg dapagliflozīna papildus glimepirīdam izraisīja statistiski ticamu glikozes līmeņa pazemināšanos 2 stundas pēc ēšanas pēc 24 nedēļām, un šis pazeminājums saglabājās līdz 48. nedēļai.

Ārstēšana ar 10 mg dapagliflozīna papildus sitagliptīnam (ar vai bez metformīna) radīja glikozes līmeņa pazemināšanos 2 stundas pēc ēšanas pēc 24 nedēļām, un šis pazeminājums saglabājās līdz 48.nedēļai.

10 mg dapagliflozīna un ilgstošas darbības eksenatīda kombinētā terapija izraisīja būtiski lielāku glikozes līmeņa 2 stundas pēc ēšanas pazeminājumu 28. nedēļā, salīdzinot ar katra atsevišķā medikamenta monoterapiju.

Ķermeņa masa Lietojot 10 mg dapagliflozīna papildus metformīnam, glimepirīdam, metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumam, sitagliptīnam (ar vai bez metformīna) vai insulīnam, pēc 24 nedēļām statistiski ticami samazinājās ķermeņa masa (p < 0,0001, 4. un 5. tabula). Šī iedarbība saglabājās arī ilgtermiņa pētījumos. Pēc 48 nedēļām atšķirība, salīdzinot ar dapagliflozīnu papildus sitagliptīnam (ar vai bez metformīna) un placebo lietošanu, bija -2,22 kg. Pēc 102 nedēļām atšķirība, salīdzinot dapagliflozīna lietošanu papildus metformīnam un placebo lietošanu vai salīdzinot lietošanu papildus insulīnam un placebo lietošanu, bija attiecīgi -2,14 un -2,88 kg.

49

Ar aktīvo vielu kontrolētā līdzvērtības pētījumā, lietojot papildus metformīnam, dapagliflozīns, salīdzinot ar glipizīdu, izraisīja statistiski ticamu ķermeņa masas samazināšanos (-4,65 kg pēc 52 nedēļām; p < 0,0001, 3. tabula), kas saglabājās arī pēc 104 un 208 nedēļām (-5,06 kg un -4,38 kg, atbilstoši).
Lietojot 10 mg dapagliflozīna un ilgstošas darbības eksenatīda kombināciju, tika konstatēts ievērojami lielāks ķermeņa masas samazinājums, salīdzinot ar jebkuru no abām zālēm monoterapijā (8.tabula).
24 nedēļas ilgā pētījumā, kurā piedalījās 182 personas ar diabētu un kurā vērtēja ķermeņa uzbūvi, izmantojot duālās enerģijas rentgena absorbciometriju (DXA), tika pierādīts, ka 10 mg dapagliflozīna kopā ar metformīnu, salīdzinot ar placebo plus metformīns, samazina ķermeņa masu un ķermeņa tauku masu vairāk nekā audus vai šķidruma zudumu, vērtējot pēc DXA mērījumiem. Magnētiskās rezonanses attēlveidošanas apakšpētījumā tika konstatēts, ka, veicot ārstēšanu ar Edistride plus metformīnu, tiek zaudēts lielāks daudzums viscerālo adipozo audu, nekā lietojot placebo plus metformīnu.
Asinsspiediens Iepriekš plānotā apkopotajā analīzē par 13 placebo kontrolētiem pētījumiem konstatēts, ka, veicot ārstēšanu ar 10 mg dapagliflozīna, sistoliskais asinsspiediens, salīdzinot ar pētījuma sākumu, samazinājās par -3,7 mmHg un diastoliskais asinsspiediens par -1,8 mmHg, salīdzinot ar sistoliskā asinsspiediena pazemināšanos par -0,5 mmHg un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 0,5 mmHg placebo grupās 24. nedēļā. Līdzīgu pazemināšanos novēroja līdz pat 104 nedēļām.
10 mg dapagliflozīna un ilgstošas darbības eksenatīda kombinētā terapija izraisīja ievērojami lielāku sistoliskā asinsspiediena pazeminājumu 28. nedēļā (-4,3 mmHg), salīdzinot ar dapagliflozīnu monoterapijā (-1,8 mmHg, p < 0,05) un ilgstošas darbības eksenatīdu monoterapijā (-1,2 mmHg, p<0.01).
Divos 12 nedēļu, placebo kontrolētos pētījumos kopumā 1062 pacienti ar nepietiekami kompensētu 2. tipa cukura diabētu un hipertensiju (neskatoties uz iepriekšēju stabilu AKE-I vai ARB terapiju vienā pētījumā un AKE-I vai ARB un viena papildu antihipertensīvā līdzekļa lietošanu otrā pētījumā) tika ārstēti ar 10 mg dapagliflozīna vai placebo. Abu pētījumu 12. nedēļā 10 mg dapagliflozīna un parasti lietotās pretdiabēta zāles nodrošināja HbA1c pazemināšanos un pazemināja pēc placebo koriģēto sistolisko asinsspiedienu vidēji par attiecīgi 3,1 un 4,3 mmHg.
Īpašā pētījumā par diabēta slimniekiem ar aGFĀ no ≥ 45 līdz < 60 ml/min/1,73 m2 tika novērots, ka ārstēšana ar dapagliflozīnu 24. nedēļā izraisīja asinsspiediena sēdus stāvoklī pazeminājumu: 4,8 mmHg, salīdzinot ar -1,7 mmHg placebo (p < 0,05).
Glikēmijas kontrole pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem HNS 3A (aGFĀ no ≥ 45 līdz < 60 ml/min/1,73 m2) Dapagliflozīna efektivitāte tika vērtēta īpašā pētījumā par diabēta slimniekiem ar aGFĀ no ≥ 45 līdz < 60 ml/min/1,73 m2, kuru glikēmijas kontrole parastās aprūpes ietvaros bija neatbilstoša. Ārstēšana ar dapagliflozīnu radīja HbA1c pazemināšanos un ķermeņa masas samazināšanos, salīdzinot ar placebo (9. tabula).
50

9. tabula. 24 nedēļas ilga ar placebo kontrolēta pētījuma rezultāti par dapagliflozīna lietošanu diabēta slimniekiem ar aGFĀ no ≥ 45 līdz < 60 ml/min/1,73 m2

Dapagliflozīnsa

Placeboa

10 mg

Nb

159

161

HbA1c (%)

Sākotnēji (vidēji) Pārmaiņa no sākotnējā rādītājab Atšķirība no placebob

8,35 -0,37 -0,34*

8,03 -0,03

(95% TI)

(-0,53; -0,15)

Ķermeņa masa (kg)

Sākotnēji (vidēji)

92,51

88,30

Pārmaiņa procentos no sākotnējā rādītājac

-3,42

-2,02

Pārmaiņu atšķirība procentos no placeboc

-1,43*

(95% TI)

(-2,15; -0,69)

a Metformīns vai metformīna hidrohlorīds ietilpa parastajā aprūpē attiecīgi 69,4% un 64,0% pacientu

dapagliflozīna un placebo grupās. b Mazākā vidējā kvadrāta vērtība, kas pielāgota sākotnējai vērtībai. c Atvasināts no mazākās vidējā kvadrāta vērtības, kas pielāgota sākotnējai vērtībai * p<0,001

Pacienti ar sākotnējo HbA1c  9 % Iepriekš noteiktā analīzē pacientiem ar sākotnējo HbA1c  9% ārstēšana ar 10 mg dapagliflozīna izraisīja statistiski ticamu HbA1c samazināšanos 24. nedēļā, lietojot monoterapijas veidā (pielāgotā vidējā pārmaiņa, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju: -2,04% un 0,19%, lietojot attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo) un kā papildlīdzeklis metformīnam (pielāgotā vidējā pārmaiņa, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju: -1,32% un -0,53%, lietojot attiecīgi dapagliflozīnu un placebo).

Kardiovaskulārie un nieru galarezultāti Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events (DECLARE – Dapagliflozīna ietekme uz kardiovaskulārām komplikācijām) bija starptautisks, daudzcentrisks, randomizēts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts klīniskais pētījums, lai noteiktu dapagliflozīna ietekmi uz kardiovaskulārajiem iznākumiem salīdzinājumā ar placebo, pievienojot to pacienta lietotajai pamatterapijai. Visiem pacientiem bija 2. tipa cukura diabēts un vai nu vismaz divi papildu kardiovaskulārā riska faktori (vecums no 55 gadiem vīriešiem vai no 60 gadiem sievietēm un vismaz viens no sekojošiem riska faktoriem – dislipidēmija, hipertensija vai aktīva tabakas lietošana), vai arī pierādīta kardiovaskulāra slimība.

No 17 160 pētījuma grupās randomizētiem pacientiem 6974 (40,6%) pacientiem bija pierādīta kardiovaskulāra slimība, bet 10 186 (59,4%) pacientiem diagnosticētas kardiovaskulāras slimības nebija. 8582 pacienti tika randomizēti 10 mg dapagliflozīna grupā, bet 8578 pacienti – placebo grupā, un novērošanas ilguma mediāna bija 4,2 gadi.

Pētījuma populācijā vidējais vecums bija 63,9 gadi, un 37,4% bija sievietes. Pavisam 22,4% pacientu
cukura diabēts bija ≤ 5 gadus, un vidējais cukura diabēta ilgums bija 11,9 gadi. Vidējais HbA1c bija 8,3%, bet vidējais ĶMI – 32,1 kg/m2.

Pētījuma sākumā 10,0% pacientu anamnēzē bija sirds mazspēja. Vidējais aGFĀ bija 85,2 ml/min/1,73 m2, 7,4% pacientu aGFĀ bija < 60 ml/min/1,73 m2, bet 30,3% pacientu bija mikrovai makroalbuminūrija (albumīna un kreatinīna attiecība urīnā [AKAU] attiecīgi no ≥ 30 līdz ≤ 300 mg/g vai > 300 mg/g).

Vairums pacientu (98%) pētījuma sākumā lietoja vismaz vienas pretdiabēta zāles, kas ietver metformīnu (82%), insulīnu (41%) un sulfonilurīnvielas atvasinājumus (43%).

Primārie mērķa kritēriji bija laiks līdz pirmajai komplikācijai no saliktā mērķa kritērija, ko veidoja kardiovaskulāru cēloņu izraisīta nāve, miokarda infarkts vai išēmisks insults (MACE), un laiks līdz

51

pirmajai komplikācijai no saliktā mērķa kritērija, ko veidoja ar sirds mazspēju saistīta hospitalizācija vai kardiovaskulāru cēloņu izraisīta nāve. Sekundārie mērķa kritēriji bija saliktais nieru mērķa kritērijs un visu cēloņu izraisīta mirstība. Būtiskās nevēlamās kardiovaskulārās komplikācijas Vērtējot salikto mērķa kritēriju, ko veidoja kardiovaskulāru cēloņu izraisīta nāve, miokarda infarkts un išēmisks insults, 10 mg dapagliflozīns bija vismaz līdzvērtīgs ar placebo (vienpusējais p < 0,001). Sirds mazspēja vai kardiovaskulāru cēloņu izraisīta nāve Vērtējot spēju novērst salikto mērķa kritēriju, ko veidoja ar sirds mazspēju saistīta hospitalizācija vai kardiovaskulāru cēloņu izraisīta nāve, 10 mg dapagliflozīna bija pārāki par placebo (1. attēls). Atšķirību starp terapijas grupām noteica galvenokārt ietekme uz ar sirds mazspēju saistīto hospitalizāciju, bet ietekme uz kardiovaskulāru cēloņu izraisīto mirstību terapijas grupās neatšķīrās (2. attēls). Labvēlīgu dapagliflozīna ietekmi salīdzinājumā ar placebo novēroja gan pacientiem ar pierādītu kardiovaskulāru slimību un pacientiem bez tās, gan pacientiem ar sirds mazspēju pētījuma sākumā un pacientiem bez tās, un tā bija konsekventa visās galvenajās pacientu apakšgrupās, tostarp apakšgrupās atkarībā no vecuma, dzimuma, nieru darbības (aGFĀ) un reģiona. 1. attēls. Laiks līdz pirmajai ar sirds mazspēju saistītai hospitalizācijai vai kardiovaskulāru cēloņu izraisītai nāvei
Riskam pakļautie pacienti ir to pacientu skaits, kuriem perioda sākumā bija komplikācijas risks. HR – risku attiecība (hazard ratio); TI – ticamības intervāls.
52

2. attēlā parādīti rezultāti attiecībā uz primārajiem un sekundārajiem mērķa kritērijiem. Dapagliflozīna pārākums pār placebo netika pierādīts MACE (p=0,172). Tādējādi nieru saliktais mērķa kritērijs un visu cēloņu izraisīta mirstība netika pārbaudīta apstiprinošas pārbaudes procedūras ietvaros. 2. attēls. Terapijas ietekme uz primārajiem saliktajiem mērķa kritērijiem, atsevišķiem to elementiem, kā arī sekundārajiem mērķa kritērijiem un to elementiem
Salikto nieru mērķa kritēriju veidoja šādi elementi – stabils pierādīts aGFĀ samazinājums par ≥ 40% līdz aGFĀ < 60 ml/min/1,73 m2 un/vai nieru slimība terminālā stadijā (dialīze ≥ 90 dienas vai nieres transplantācija, stabils pierādīts aGFĀ < 15 ml/min/1,73 m2), un/vai nieru vai kardiovaskulāru cēloņu izraisīta nāve. p vērtības ir abpusējas. Sekundārajam mērķa kritērijam un atsevišķajiem mērķa kritēriju elementiem norādītas nominālās p vērtības. Laiks līdz pirmajai komplikācijai tika analizēts ar Koksa proporcionālo risku modeli. Pirmās komplikācijas gadījumu skaits atsevišķo elementu gadījumā ir katra elementa pirmās komplikācijas gadījumu patiesais skaits, tādēļ atsevišķo elementu summa neatbilst komplikāciju skaitam saliktajā mērķa kritērijā. TI – ticamības intervāls.
Nefropātija Dapagliflozīns samazināja saliktā mērķa kritērija, ko veidoja pierādīts stabils aGFĀ samazinājums, nieru slimība terminālā stadijā, nieru vai kardiovaskulāru cēloņu izraisīta nāve, gadījumu rašanās biežumu. Atšķirību starp grupām noteica galvenokārt ar nieru komplikācijām saistīto elementu (stabils aGFĀ samazinājums, nieru slimība terminālā stadijā un nieru cēloņu izraisīta nāve) gadījumu skaita samazināšanās (2. attēls). Dapagliflozīna terapijas grupā riska attiecība laikam līdz nefropātijai (stabils aGFĀ samazinājums, nieru slimība terminālā stadijā un nieru cēloņu izraisīta nāve) salīdzinājumā ar placebo bija 0,53 (95% TI: 0,43; 0,66).  Turklāt dapagliflozīns samazināja jaunas stabilas albuminūrijas rašanās risku (risku attiecība
0,79 [95% TI: 0,72; 0,87]) un sekmēja lielāku makroalbuminūrijas mazināšanos (risku attiecība 1,82 [95% TI: 1,51; 2,20]), salīdzinot ar placebo. Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar dapagliflozīnu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās 2. tipa cukura diabēta gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
53

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Dapagliflozīns pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcās ātri un labi. Maksimālo dapagliflozīna koncentrāciju plazmā (Cmax) parasti sasniedza 2 stundu laikā pēc lietošanas tukšā dūšā. Dapagliflozīna ģeometriski vidējās Cmax un AUCτ vērtības līdzsvara koncentrācijā pēc dapagliflozīna 10 mg dienas devas lietošanas vienreiz dienā bija attiecīgi 158 ng/ml un 628 ng h/ml. Dapagliflozīna absolūtā perorālā biopieejamība pēc 10 mg devas lietošanas ir 78%. Lietošana kopā ar treknu maltīti samazināja dapagliflozīna Cmax pat par 50% un paildzināja Tmax par aptuveni 1 stundu, bet neizraisīja AUC pārmaiņas, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Šīs pārmaiņas netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Tādējādi Edistride var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.
Izkliede Aptuveni 91% dapagliflozīna ir saistīts ar olbaltumvielām. Dažādu slimību gadījumā (piemēram, nieru vai aknu darbības traucējumi) saistīšanās ar olbaltumvielām nemainījās. Dapagliflozīna vidējais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā bija 118 l.
Biotransformācija Dapagliflozīns tiek plaši metabolizēts, galvenokārt par dapagliflozīna 3-O-glikuronīdu, kas ir neaktīvs metabolīts. Dapagliflozīna 3-O-glikuronīds vai citi metabolīti neveicina glikozes līmeni pazeminošo iedarbību. Dapagliflozīna 3-O-glikuronīda veidošanos mediē UGT1A9, aknās un nierēs sastopams enzīms, un CYP mediētais metabolisms cilvēkiem bija neliels klīrensa ceļš.
Eliminācija Dapagliflozīna vidējais plazmas terminālais eliminācijas pusperiods (t1/2) pēc vienreizējas perorālas dapagliflozīna 10 mg devas lietošanas veseliem cilvēkiem bija 12,9 stundas. Vidējais kopējais sistēmiskais intravenozi ievadīta dapagliflozīna sistēmiskais klīrenss bija 207 ml/min. Dapagliflozīns un tā metabolīti tiek izvadīti galvenokārt ekskrēcijas veidā ar urīnu, mazāk nekā 2% nemainīta dapagliflozīna veidā. Pēc 50 mg [14C]-dapagliflozīna devas lietošanas 96% tika izvadīti no organisma – 75% urīnā un 21% izkārnījumos. Izkārnījumos aptuveni 15% devas izdalījās pamatsavienojuma veidā.
Linearitāte Dapagliflozīna iedarbība palielinājās proporcionāli dapagliflozīna devas palielinājumam robežās no 0,1 līdz 500 mg, un, lietojot atkārtoti līdz 24 nedēļām ilgi, tā farmakokinētika laika gaitā nemainījās.
Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi Līdzsvara koncentrācijā (20 mg dapagliflozīna vienreiz dienā 7 dienas) pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (nosakot pēc ioheksola plazmas klīrensa) dapagliflozīna sistēmiskā iedarbība bija par attiecīgi 32%, 60% un 87% lielāka nekā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un normālu nieru darbību. Līdzsvara koncentrācijā 24 stundu laikā glikozes izdalīšanās ar urīnu bija ļoti atkarīga no nieru darbības un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un normālu nieru darbību vai viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem izdalījās attiecīgi 85, 52, 18 un 11 g glikozes dienā. Hemodialīzes ietekme uz dapagliflozīna iedarbību nav zināma.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (A un B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) dapagliflozīna vidējā Cmax un AUC bija par attiecīgi 12% un 36% lielāka nekā veseliem atbilstoša raksturojuma kontroles grupas pacientiem. Šīs atšķirības neuzskatīja par klīniski nozīmīgām. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) dapagliflozīna vidējā Cmax un AUC bija par attiecīgi 40% un 67% lielāka nekā atbilstošiem veseliem kontroles grupas dalībniekiem.
Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)
54

Tikai vecuma dēļ klīniski nozīmīgu iedarbības palielināšanos līdz 70 gadus veciem pacientiem nekonstatēja. Tomēr iespējama pastiprināta iedarbība ar vecumu saistītas nieru darbības pasliktināšanās dēļ. Nav pietiekamu datu, lai izdarītu secinājumus par iedarbību par 70 gadiem vecākiem pacientiem.
Pediatriskā populācija Farmakokinētika pediatriskā populācijā nav pētīta.
Dzimums Aprēķināts, ka dapagliflozīna vidējais AUCss sievietēm ir par aptuveni 22% lielāks nekā vīriešiem.
Rase Klīniski nozīmīgas sistēmiskās iedarbības atšķirības starp baltās, melnās vai aziātu rases pārstāvjiem nekonstatēja.
Ķermeņa masa Konstatēja, ka dapagliflozīna iedarbība samazinās, palielinoties ķermeņa masai. Līdz ar to pacientiem ar mazu ķermeņa masu var nedaudz palielināties iedarbība un pacientiem ar lielu ķermeņa masu var nedaudz samazināties iedarbība. Tomēr iedarbības atšķirības neuzskatīja par klīniski nozīmīgām.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Ne-klīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz fertilitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Dapagliflozīns nevienā no devām, kuras pārbaudīja divus gadus ilgos kancerogenitātes pētījumos, neizraisīja audzēju veidošanos ne pelēm, ne žurkām
Reproduktīvā un attīstības toksicitāte Dapagliflozīna tieša lietošana no mātītes atšķirtiem žurku mazuļiem un netieša iedarbība vēlīnā grūsnības laikā (laika periodi, kas atbilst otrajam un trešajam grūtniecības trimestrim no cilvēka nieru nobriešanas viedokļa) un zīdīšanas periodā ir saistīta ar palielinātu nieru bļodiņu un kanāliņu paplašināšanās sastopamību un/vai smaguma pakāpi pēcnācējiem.
Juvenīlās toksicitātes pētījumā, lietojot dapagliflozīnu tieši žurku mazuļiem no 21. pēcdzemdību dienas līdz 90. dienai pēc dzimšanas, par nieru bļodiņu un kanāliņu paplašināšanos ziņoja visām devu grupām; iedarbība mazuļiem pie mazākās pārbaudītās devas bija ≥ 15 reižu lielāka nekā maksimālā ieteicamā deva cilvēkam. Šīs atrades bija saistītas ar no devas atkarīgu nieru masas palielināšanos un makroskopisku nieru palielināšanos, kas novērota, lietojot visas devas. Nieru bļodiņu un kanāliņu paplašināšanās, kas novērota jauniem dzīvniekiem, pilnībā neizzuda aptuveni 1 mēnesi ilgā atlabšanas periodā.
Atsevišķā pētījumā par attīstību pirms un pēc dzimšanas žurku mātītēm preparātu lietoja no 6. grūsnības dienas līdz 21. dienai pēc dzemdībām, un mazuļi preparāta iedarbībai tika pakļauti netieši in utero un visā zīdīšanas periodā. (Veica papildpētījumu, lai novērtētu dapagliflozīna iedarbības līmeni pienā un mazuļiem.) Ārstēto mātīšu pieaugušiem pēcnācējiem novēroja palielinātu nieru bļodiņu paplašināšanās sastopamības biežumu vai smaguma pakāpi, tomēr tikai pie lielākās pārbaudītās devas lietošanas (saistītā dapagliflozīna iedarbība mātītei un mazuļiem bija attiecīgi 1 415 un 137 reižu lielāka nekā šie rādītāji cilvēkam, lietojot maksimālo cilvēkam ieteicamo devu). Papildu toksiska ietekme uz attīstību bija saistīta tikai ar devatkarīgu mazuļu ķermeņa masas samazināšanos un to novēroja tikai, lietojot ≥ 15 mg/kg dienā lielas devas (saistībā ar iedarbību uz mazuļiem, kas ir ≥ 29 reizes lielāka nekā rādītāji cilvēkiem, lietojot maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu). Toksisku ietekmi uz mātīti novēroja, tikai lietojot lielāko pārbaudīto devu, un tā bija saistīta tikai ar īslaicīgu ķermeņa masas un uztura patēriņa samazināšanos, lietojot konkrēto devu. Līmenis bez novērotas nelabvēlīgas ietekmes (NOAEL) attiecībā uz attīstības toksicitāti, mazākā pārbaudītā deva, ir saistīta ar mātītes sistēmiskās iedarbības reizinājumu, kas ir aptuveni 19 reižu lielāks par rādītāja vērtību cilvēkam, lietojot maksimālo cilvēkam ieteicamo devu.
55

Papildu pētījumos par embrija un augļa attīstību žurkām un trušiem dapagliflozīnu lietoja noteiktus periodus, kas atbilst lielajiem organoģenēzes periodiem katrai sugai. Trušiem, lietojot jebkuru pārbaudīto devu, nenovēroja ne toksisku ietekmi uz mātīti, ne attīstību; lielākā pārbaudītā deva ir saistīta ar sistēmiskās iedarbības reizinājumu, kas ir aptuveni 1191 reizi lielāks par maksimālo cilvēkam ieteicamo devu. Žurkām dapagliflozīns neizraisīja ne embriju letalitāti, ne teratogēnisku iedarbību pie iedarbības līmeņa, kas 1441 reizi pārsniedz maksimālo cilvēkam ieteicamo devu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Mikrokristāliska celuloze (E460i) Laktoze Krospovidons (E1201) Silīcija dioksīds (E551) Magnija stearāts (E470b)
Apvalks Polivinilspirts (E1203) Titāna dioksīds (E171) Makrogols 3350 Talks (E553b) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Al/Al blisters Iepakojumā pa 14, 28 un 98 apvalkotām tabletēm neperforētos kalendāra blisteros. Iepakojumā pa 30x1 un 90x1 apvalkotām tabletēm perforētos dozējamu vienību.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija
56

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1052/006 14 apvalkotās tabletes EU/1/15/1052/007 28 apvalkotās tabletes EU/1/15/1052/008 98 apvalkotās tabletes EU/1/15/1052/009 30 x 1 (dozējamu vienību blisters) apvalkotās tabletes EU/1/15/1052/010 90 x 1 (dozējamu vienību blisters) apvalkotās tabletes 9. REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 2015.gada 9. novembris. 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
57

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
58

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
AstraZeneca GmbH Tinsdaler Weg 183 22880 Wedel Vācija
AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield SK10 2NA Lielbritānija
Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso IT-03012 Anagni (FR) Itālija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Edistride 5 mg tabletes 1.tipa cukura diabēts: Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts). 2.tipa cukura diabēts: Recepšu zāles.
Edistride 10 mg tabletes 2.tipa cukura diabēts: Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:
59

 pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
Papildu riska mazināšanas pasākumi Pirms laist apgrozībā dapaglifozīnu ar jauno indikāciju pieaugušajiem- nepietiekami kontrolēta 1. tipa cukura diabēta ārstēšanai kā papildlīdzeklis insulīnterapijai pacientiem ar ĶMI ≥ 27 kg/m2, ja insulīns, lietojot to vienu pašu, nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli, neskatoties uz optimālu insulīna terapiju,- katrā dalībvalstī reģistrācijas apliecības īpašniekam (RAĪ) ar valsts kompetento iestādi ir jāvienojas par izglītojošo materiālu saturu un formātu, tostarp par komunikācijas līdzekļiem, informācijas izplatīšanas veidiem un citiem programmas aspektiem.
Izglītojošie materiāli ir paredzēti, lai sniegtu norādījumus par to kā pārvaldīt diabētiskās ketoacidozes (DKA) risku pacientiem ar 1. tipa diabētu.
RAĪ ir jānodrošina, ka katrā dalībvalstī, kur dapagliflozīns tiek tirgots pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu, visiem veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem/aprūpētājiem, kuri varētu parakstīt vai lietot šīs zāles, ir pieejami  Rokasgrāmata Veselības aprūpes speciālistiem, ieskaitot parakstītāja kontrolsarakstu  Rokasgrāmata pacientam un aprūpētājam  Pacienta brīdinājuma kartīte
Rokasgrāmatā veselības aprūpes speciālistiem, ieskaitot izrakstītāja kontrolsarakstu, jāietver šādi galvenie elementi  Dapagliflozīns neaizstāj insulīnu (un nemaina jutību pret insulīnu).  Dapagliflozīna terapijas laikā palielinās DKA risks.  Ja tiek ārstēti ar dapagliflozīnu, glikozes līmenis adekvāti neatspoguļo nepieciešamību pēc
insulīna, un DKA var rasties pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dapagliflozīnu, pat ja glikozes līmenis asinīs ir mazāks par 14 mmol/l (250 mg/dl). Tāpēc papildus glikozes uzraudzībai jāveic ketonvielu uzraudzība.  Pacientiem, kam ir eiglikēmiska DKA, papildus DKA aprūpes standartam var būt nepieciešama glikoze, un, ja rodas DKA, dapagliflozīna lietošana jāpārtrauc.  Norādījumi ārstam, lai novērtētu, vai pacients ir tiesīgs saņemt dapagliflozīna recepti, piemēram, pacientu atlases kritēriji, tostarp insulīna terapijas ievērošana un insulīna sliekšņi, pacienta bēta hidroksibutirāta (BHB) līmenis asinīs < 0,6 mmol/l vai urīna ketonvielas < 1 (+), ĶMI ≥ 27 kg / m2, DKA riska faktoru trūkums.  Norādījumi ārstam, lai novērtētu, vai pacients ir sagatavots un iesaistīts, lai veiktu pats ketonvielu testēšanu pirms terapijas un tās laikā.  Ieteikumu kopsavilkums pacientiem, jo īpaši attiecībā uz ketonvielu mērījumiem asinīs un rīcību slimības dienā.  Sūkņa lietotājiem: ierobežot dapagliflozīna parakstīšanu, parakstot to pacientiem, kuriem ir pieredze sūkņa lietošanā, vispārēju problēmu novēršanas stratēģijas, ja sūkņa bojājuma gadījumā rodas insulīna ievadīšanas pārtraukumi.  Konsultēt pacientu un izvērtēt viņu spēju uzraudzīt ketonvielas, noteikt viņiem sākotnējo ketonvielu līmeni 1 līdz 2 nedēļas pirms ārstēšanas uzsākšanas un nodrošināt, ka pacients: o ir ieguvis izglītību / apmācību ketonvielu testēšanā un testu interpretācijā / darbībā pēc
testa rezultātiem; o vēlas / spēj veikt ketonvielu testēšanu, kā noteikts; o ir pienācīgi informēts par rīcību slimības dienās.  Pirms dapagliflozīna terapijas uzsākšanas jāpārliecinās, ka pacientam ir optimāla insulīna terapija.  Ārstēšana ar dapagliflozīnu īslaicīgi jāpārtrauc pirms ķirurģiskas procedūras vai hospitalizācijas akūtas smagas slimības gadījumā  Ja dapagliflozīna pievienošana ievērojami samazina nepieciešamību pēc insulīna, jāapsver dapagliflozīna lietošanas pārtraukšana, lai izvairītos no augsta DKA riska pārtraukumi.
60

Rokasgrāmatai pacientam un aprūpētājam jāsatur šādi pamatelementi  Dapagliflozīns neaizstāj insulīnu.  DKA var rasties pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dapagliflozīnu, pat ja glikozes līmenis asinīs ir
mazāks par 14 mmol/l (250 mg/dl), t.i., skaidrojums par eiglikēmiska DKA jēdzienu.  DKA pazīmes / simptomi - ja adekvāti netiek uzraudzīta, DKA var būt smaga un letāla.  Kā mērīt ketonvielas, kā interpretēt rezultātus un ko darīt hiperketonēmijas / DKA gadījumā
(nekavējoties sazināties ar veselības aprūpes speciālistu (VAS), ja BHB > 0,6 mmol/l ar simptomiem vai, ja BHB> 1,5 mmol/l ar vai bez simptomiem).  Insulīna devas samazināšana ārstēšanas laikā jāveic tikai tad, ja nepieciešams, lai novērstu hipoglikēmiju, un tas jādara piesardzīgi, lai izvairītos no ketozes un DKA.  Ārstēšanas laikā nesākt kaloriju ierobežošanu vai ogļhidrātu ierobežošanu.

Pacienta brīdinājuma kartītei jāsatur šādi pamatelementi  Pacienta brīdinājuma kartīte ir jāiesniedz jebkuram iesaistītajam VAS.  DKA var rasties pacientiem, kuri ārstēti ar dapagliflozīnu, pat ja glikozes līmenis asinīs ir
mazāks par 14 mmol/l (250 mg/dl).  DKA pazīmes/simptomi.  Pacientiem, kam ir eiglikēmiskā DKA, jāsaņem glikoze, insulīns un šķidrumi DKA,
dapagliflozīns jāpārtrauc.  Pirms ķirurģiskas procedūras vai hospitalizācijas akūtas nopietnas slimības dēļ, dapagliflozīna
lietošana ir īslaicīgi jāpārtrauc.  Dapagliflozīna parakstītāja kontaktinformācija un pacienta vārds.

Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus: RAĪ noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi:
Apraksts
Neintervences pēcreģistrācijas drošuma pētījums (Post-authorisation safety study, PASS) : Lai novērtētu DKA sastopamību dapagliflozīna lietotājiem 1.tipa cukura diabēta (1TCD) gadījumā pēc riska mazināšanas pasākumu ieviešanas Eiropā, RAĪ jāveic un jāiesniedz novērošanas kohorta pētījuma rezultāti, izmantojot esošos datu avotus Eiropas valstīs, kur tiks uzsākta dapagliflozīna lietošana 1TCD.

Izpildes termiņš 31/12/2026

61

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
62

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
63

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE, 5 mg
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Edistride 5 mg apvalkotās tabletes dapagliflozin
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur dapagliflozīna propāndiola monohidrātu daudzumā, kas atbilst 5 mg dapagliflozīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 30x1 apvalkotās tabletes 90x1 apvalkotās tabletes 98 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
64

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1052/001 14 apvalkotās tabletes EU/1/15/1052/002 28 apvalkotās tabletes EU/1/15/1052/003 98 apvalkotās tabletes EU/1/15/1052/004 30 x 1 (dozējamu vienību blisters ) apvalkotās tabletes EU/1/15/1052/005 90 x 1 (dozējamu vienību blisters ) apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ edistride 5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
65

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE, 10 mg
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Edistride 10 mg apvalkotās tabletes dapagliflozin
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur dapagliflozīna propāndiola monohidrātu daudzumā, kas atbilst 10 mg dapagliflozīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 30x1 apvalkotās tabletes 90x1 apvalkotās tabletes 98 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
66

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1052/006 14 apvalkotās tabletes EU/1/15/1052/007 28 apvalkotās tabletes EU/1/15/1052/008 98 apvalkotās tabletes EU/1/15/1052/009 30 x 1 (dozējamu vienību blisters) apvalkotās tabletes EU/1/15/1052/010 90 x 1 (dozējamu vienību blisters) apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ edistride 10 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
67

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERIEM VAI PLĀKSNĪTĒM PERFORĒTI DOZĒJAMU VIENĪBU BLISTERI 5 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Edistride 5 mg tabletes dapagliflozin 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AstraZeneca AB 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
68

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERIEM VAI PLĀKSNĪTĒM PERFORĒTI DOZĒJAMU VIENĪBU BLISTERI 10 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Edistride 10 mg tabletes dapagliflozin 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AstraZeneca AB 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
69

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERIEM VAI PLĀKSNĪTĒM NEPERFORĒTI KALENDĀRA BLISTERI 5 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Edistride 5 mg tabletes dapagliflozin 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AstraZeneca AB 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Pirmdiena Otrdiena Trešdiena Ceturtdiena Piektdiena Sestdiena Svētdiena
70

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERIEM VAI PLĀKSNĪTĒM NEPERFORĒTI KALENDĀRA BLISTERI 10 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Edistride 10 mg tabletes dapagliflozin 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AstraZeneca AB 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Pirmdiena Otrdiena Trešdiena Ceturtdiena Piektdiena Sestdiena Svētdiena
71

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
72

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Edistride 5 mg apvalkotās tabletes dapagliflozin
Pirms šo zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Edistride un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Edistride lietošanas 3. Kā lietot Edistride 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Edistride 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Edistride un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Edistride Edistride satur aktīvo vielu dapagliflozīnu. Tas pieder pie zāļu grupas, ko dēvē par „perorāliem pretdiabēta līdzekļiem”.  Tās ir iekšķīgi lietojamas zāles diabēta ārstēšanai.  Tās darbojas, samazinot cukura (glikozes) daudzumu asinīs.
Edistride lieto pieaugušiem pacientiem (vecumā no 18 gadiem un vecākiem).
Kādam nolūkam Edistride lieto Edistride lieto, lai ārstētu šādas cukura diabēta formas:  1. tipa cukura diabētu, kura gadījumā organismā insulīns praktiski neveidojas. Edistride drīkst
lietot tikai 1. tipa cukura diabēta pacientiem, kuriem ir liekā ķermeņa masa vai aptaukošanās.  2. tipa cukura diabētu, kad organisms vairs nespēj ražot pietiekami daudz insulīna vai nespēj
pienācīgi izmantot izveidojušos insulīnu.
Abu cukura diabēta formu gadījumā rodas augsts cukura līmenis asinīs. Edistride darbojas, izvadot lieko cukuru no organisma kopā ar urīnu. Ja Jums ir 2. tipa cukura diabēts, Edistride var palīdzēt novērst arī sirds slimības.
Edistride un citas pretdiabēta zāles 1. tipa cukura diabēts:  Edistride lieto, ja 1. tipa cukura diabēta kontroli nav iespējams panākt tikai ar insulīnu.  Edistride lieto kopā ar insulīnu.
2. tipa cukura diabēts:  Edistride lieto, ja 2. tipa cukura diabētu nav iespējams kontrolēt ar diētu un fiziskām
aktivitātēm.  Ārsts var lūgt Jums lietot Edistride:
- vienu pašu – ja nepanesat metformīnu,
73

- kopā ar citām zālēm diabēta ārstēšanai.
Ir svarīgi turpināt ievērot Jūsu ārsta, farmaceita vai medmāsas sniegtos norādījumus par diētu un fiziskām aktivitātēm.
2. Kas Jums jāzina pirms Edistride lietošanas
Nelietojiet Edistride šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret dapagliflozīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko slimnīcu:  ja Jums ir slikta dūša vai vemšana, sāpes vēderā, pārmērīgas slāpes, strauja un dziļa elpošana,
apjukums, neparasta miegainība vai noguruma sajūta, salda smaka no mutes, salda vai metāliska garša mutē, urīna vai sviedru smakas pārmaiņas vai strauja ķermeņa masas samazināšanās.  Šie iepriekšminētie simptomi var liecināt par diabētisku ketoacidozi –nopietnu, dažreiz dzīvībai bīstamu patoloģiju, kas var rasties cukura diabēta gadījumā, ja urīnā vai asinīs ir paaugstināts ketonvielu līmenis, ko var atklāt laboratoriskos izmeklējumos.  Diabētiskas ketoacidozes risks var būt lielāks pēc ilgstošas badošanās, pārmērīgas alkoholisko dzērienu lietošanas, dehidratācijas, pēkšņas insulīna devas samazināšanas vai tad, ja plašas operācijas vai nopietnas slimības dēļ ir palielinājusies nepieciešamība pēc insulīna.  Edistride lietošanas laikā diabētiska ketoacidoze var rasties pat tad, ja cukura līmenis asinīs ir normāls.  Diabētiskas ketoacidozes rašanās risks atšķiras atkarībā no cukura diabēta formas: - 2. tipa cukura diabēta gadījumā tā rodas reti; - 1. tipa cukura diabēta gadījumā risks ir augstāks – tā kā organismā veidojas ļoti maz
insulīna, diabētiska ketoacidoze var rasties tad, ja pēkšņi samazinās insulīna deva (piemēram, ir izlaistas insulīna injekcijas vai ir radušās problēmas ar Jūsu insulīna pildspalvveida šļirci vai sūkni).
Ja Jums ir 1. tipa cukura diabēts:  pirms Edistride lietošanas sākuma konsultējieties ar ārstu par diabētiskās ketoacidozes risku;  ārsts Jums pateikts, kad Jums var būt jānosaka ketonvielu līmenis asinīs vai urīnā un kas Jums
jādara, kad Jums ir paaugstināts ketonvielu līmenis: - ja ketonvielu līmenis asinīs ir no 0,6 līdz 1,5 mmol/l (vai ketonvielu līmenis urīnā ir +),
Jums var būt jālieto papildus insulīns, jādzer ūdens, un ja Jums glikozes līmenis asinīs ir normāls vai zems, Jums var būt jāēd ogļhidrāti. Izmēriet ketonvielu līmeni vēlreiz pēc 2 stundām. Mēriet ketonvielu līmeni vēlreiz pēc 2 stundām. Nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību un pārtrauciet Edistride lietošanu, ja līmenis saglabājas un parādās simptomi; - ja ketonvielu līmenis asinīs ir no 1,5 līdz 3,0 mmol/l (vai ketonvielu līmenis urīnā ir ++), Jums var attīstīties diabētiskā ketoacidoze, tādēļ nekavējoties vērsieties pēc medicīniskas palīdzības un pārtrauciet Edistride lietošanu. Jums var būt jālieto papildus insulīns, jādzer ūdens, un ja Jums glikozes līmenis asinīs ir normāls vai zems, Jums var būt jāēd ogļhidrāti. Mēriet ketonvielu līmeni vēlreiz pēc 2 stundām; - ja ketonvielu līmenis asinīs pārsniedz 3,0 mmol/l (vai ketonvielu līmenis urīnā ir +++), Jums, iespējams, ir diabētiska ketoacidoze, tādēļ nekavējoties dodieties uz neatliekamās palīdzības nodaļu un pārtrauciet Edistride lietošanu. Jums var būt jālieto papildus insulīns, jādzer ūdens, un ja Jums glikozes līmenis asinīs ir normāls vai zems, Jums var būt jāēd ogļhidrāti.
Ja Jums ir radušās aizdomas par diabētisku ketoacidozi, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko slimnīcu un pārtrauciet šo zāļu lietošanu.
Pirms Edistride lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu šādos gadījumos:  ja Jums ir nieru darbības traucējumi – Jūsu ārsti var lūgt Jums lietot citas zāles;
74

 ja Jums ir aknu darbības traucējumi;  ja Jūs lietojiet zāles, kas pazemina Jūsu asinsspiedienu (antihipertensīvie līdzekļi) un Jums ir
bijis zems asinsspiediens (hipotensija). Vairāk informācijas sniegts tālāk apakšpunktā “Citas zāles un Edistride”;  ja Jums asinīs ir ļoti augsts cukura līmenis, kas var radīt dehidratāciju (zaudēts pārāk daudz organisma šķidruma). Iespējamās pazīmes, kas liecina par dehidratāciju, ir minētas 4. punktā. Ja Jums ir kāda no šīm pazīmēm, pastāstiet ārstam, pirms sākat Edistride lietošanu;  ja Jums ir vai rodas slikta dūša, vemšana vai drudzis, vai, ja nespējat ēst vai dzert. Šie traucējumi var izraisīt dehidratāciju. Ārsts Jums var lūgt pārtraukt Edistride lietošanu, kamēr neesat atveseļojies, lai novērstu dehidratāciju;  ja Jums bieži rodas urīnceļu infekcijas.
Līdzīgi kā visiem pacientiem ar cukura diabētu ir svarīgi pārbaudīt Jūsu pēdas regulāri un ņemt vērā visus veselības aprūpes speciālista padomus par pēdu kopšanu.
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai ja neesat pārliecināts), konsultējieties ar savu ārstu, farmaceitu vai medmāsu pirms Edistride lietošanas.
Ja Jums rodas tādi simptomi kā ārējo dzimumorgānu vai apvidus starp ārējiem dzimumorgāniem un anālo atveri sāpes, jutīgums, apsārtums vai pietūkums kopā ar drudzi vai vispārēji sliktu pašsajūtu, nekavējoties konsultējieties ar ārstu. Šie simptomi var liecināt par retu, bet nopietnu vai pat dzīvībai bīstamu infekciju, ko sauc par starpenes nekrotizējošo fasciītu jeb Furnjē gangrēnu un kuras gadījumā tiek bojāti zemādas audi. Furnjē gangrēna jāārstē nekavējoties.
Nieru darbība Pirms šo zāļu lietošanas sākšanas un to lietošanas laikā Jums jāpārbauda nieres.
Glikoze urīnā Edistride darbības mehānisma dēļ šo zāļu lietošanas laikā būs pozitīvs rezultāts, nosakot cukuru urīnā.
Bērni un pusaudži Edistride nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo tas nav pētīts šiem pacientiem.
Citas zāles un Edistride Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Īpaši pastāstiet ārstam:  ja lietojat zāles, ko izmanto, lai izvadītu no organisma ūdeni (diurētisku līdzekli). Jūsu ārsts var
lūgt Jums pārtraukt Edistride lietošanu. Iespējamās pazīmes, kas liecina par pārmērīgu šķidruma zudumu no organisma, ir minētas 4. punktā;  ja Jums ir 2. tipa cukura diabēts un Jūs lietojat citas zāles, kas samazina cukura daudzumu asinīs, piemēram, insulīnu vai „sulfonilurīnvielas” atvasinājumu. Jūsu ārsts var vēlēties samazināt šo citu zāļu devu, lai novērstu Jums cukura līmeņa pazemināšanos asinīs (hipoglikēmiju).
Ja lietojat Edistride 1. tipa cukura diabēta ārstēšanai, ir svarīgi turpināt insulīna lietošanu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Ja tiek konstatēta grūtniecība, ārstēšana ar Edistride ir jāpārtrauc, jo tā nav ieteicama grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī. Konsultējieties ar ārstu par labāko veidu, kā kontrolēt Jūsu cukura līmeni asinīs grūtniecības laikā.
75

Konsultējieties ar ārstu, ja Jūs barojat bērnu ar krūti vai vēlētos to darīt šo zāļu lietošanas laikā. Nelietojiet Edistride, ja Jūs barojat bērnu ar krūti. Nav zināms, vai šīs zāles cilvēkam izdalās mātes pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Edistride neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Ja šīs zāles lieto vienlaikus ar citām zālēm, kuras dēvē par sulfonilurīnvielas atvasinājumiem, vai ar insulīnu, glikozes līmenis asinīs var pārmērīgi pazemināties (rasties hipoglikēmija), kas var izraisīt tādus simptomus kā trīci, svīšanu un redzes pārmaiņas, ietekmējot Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus.
Nevadiet transportlīdzekli, nelietojiet instrumentus un neapkalpojiet mehānismus, ja Edistride lietošanas laikā jūtat reiboni.
Edistride satur laktozi Edistride satur laktozi (piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Edistride
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Cik daudz zāļu jālieto
Ja Edistride lietojat 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai:  Ieteicamā deva ir viena 10 mg tablete katru dienu.  Ja Jums ir aknu darbības traucējumi, ārsts Jums zāļu lietošanu var sākt ar 5 mg devu.  Ārsts parakstīs Jums piemērotāko stiprumu.
Ja Edistride lietojat 1. tipa cukura diabēta ārstēšanai:  Ieteicamā deva ir viena 5 mg tablete katru dienu. 
Šo zāļu lietošana  Norijiet tableti nesasmalcinātā veidā, uzdzerot pus glāzi ūdens.  Jūs varat lietot tableti ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.  Jūs varat lietot tableti jebkurā dienas laikā. Tomēr centieties to lietot vienā un tajā pašā laikā
katru dienu. Tas Jums palīdzēs atcerēties, ka tā ir jālieto.
Ārsts Jums var parakstīt Edistride kopā ar citām zālēm, lai samazinātu cukura daudzumu Jūsu asinīs. Atcerieties, ka šīs citas zāles jālieto atbilstoši ārsta norādījumiem. Tas palīdzēs Jums sasniegt labākos rezultātus Jūsu veselībai.
Diēta un fiziskas aktivitātes var palīdzēt ķermenim labāk izmantot asinīs esošo cukuru. Ir svarīgi, lai Edistride lietošanas laikā Jūs turpinātu ievērot ārsta ieteikto diētu un fiziskās aktivitātes.
Ja esat lietojis Edistride vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Edistride tabletes vairāk nekā noteikts, nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai dodieties uz slimnīcu. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu.
Ja esat aizmirsis lietot Edistride Rīcība gadījumā, ja esat aizmirsis lietot tableti, ir atkarīga no laika līdz nākamās devas lietošanai.  Ja līdz nākamās devas lietošanai ir palikušas 12 vai vairāk stundas, lietojiet Edistride devu,
tiklīdz par to atceraties. Pēc tam lietojiet nākamo devu parastajā laikā.
76

 Ja līdz nākamās devas lietošanai atlicis mazāk par 12 stundām, nelietojiet izlaisto devu. Pēc tam lietojiet nākamo devu parastajā laikā.
 Nelietojiet dubultu Edistride devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jūs pārtraucat lietot Edistride Nepārtrauciet Edistride lietošanu, ja neesat pirms tam konsultējies ar ārstu. Nelietojot šīs zāles, Jums var paaugstināties cukura līmenis asinīs.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko slimnīcu, ja Jums ir kāda no šīm blakusparādībām:
 angioedēma, ko novēro ļoti reti (skar mazāk nekā 1 no 10 000 pacientiem). Šādas pazīmes liecina par angioedēmu:
- sejas, mēles vai kakla pietūkums; - rīšanas problēmas; - nātrene un elpošanas problēmas.
 diabētiska ketoacidoze – bieži rodas pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) un reti rodas pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (var rasties mazāk nekā 1 no 1000 cilvēkiem).
Diabētiskās ketoacidozes pazīmes (skatīt arī 2. punktu “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”) ir: - paaugstināts ketonvielu līmenis urīnā vai asinīs; - slikta dūša vai vemšana; - sāpes vēderā; - pārmērīgas slāpes; - strauja un dziļa elpošana; - apjukums; - neparasta miegainība vai noguruma sajūta; - salda smaka no mutes, salda vai metāliska garša mutē vai urīna vai sviedru smakas pārmaiņas; - strauja ķermeņa masas samazināšanās.
Šīs parādības var rasties neatkarīgi no cukura līmeņa asinīs. Ārsts var nolemt uz laiku vai pilnībā pārtraukt Jūsu ārstēšanu ar Edistride.
 starpenes nekrotizējošs fasciīts jeb Furnjē gangrēna, nopietna ārējo dzimumorgānu vai apvidus starp ārējiem dzimumorgāniem un anālo atveri mīksto audu infekcija.
Ja pamanāt kādu no tālāk minētajām nopietnajām blakusparādībām, pārtrauciet Edistride lietošanu un pēc iespējas ātrāk konsultējieties ar ārstu:
 pārāk liels šķidruma zudums no organisma (dehidratācija), ko novēro retāk (skar mazāk nekā 1 no 100 pacientiem).
Par dehidratāciju liecina šādas pazīmes: - ļoti sausa vai lipīga mute, ļoti stipras slāpes; - izteikta miegainība vai nogurums; - izdalās maz urīna vai tas neizdalās nemaz; - ātra sirdsdarbība.
77

 urīnceļu infekcija, ko novēro bieži (var skart mazāk nekā 1 no 10 pacientiem). Šādas pazīmes liecina par smagu urīnceļu infekciju:
- drudzis un/vai drebuļi; - dedzinoša sajūta urinācijas laikā; - sāpes mugurā vai sānos. Ja konstatējat asinis urīnā, kas ir sastopams retāk, nekavējoties informējiet savu ārstu.
Ja Jums ir kāda no šīm blakusparādībām, pēc iespējas ātrāk sazinieties ar savu ārstu
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  Zems cukura līmenis asinīs (hipoglikēmija) – lietojot šīs zāles kopā ar sulfonilurīnvielas
atvasinājumu vai insulīnu. Šādas pazīmes liecina par zemu cukura līmeni asinīs:
- trīce, svīšana, izteikta trauksme, ātra sirdsdarbība; - izsalkuma sajūta, galvassāpes, redzes pārmaiņas; - garastāvokļa pārmaiņas vai apjukums. Ārsts Jums pastāstīs, kā ārstēt zemu cukura līmeni asinīs un kā rīkoties, ja Jums rodas kāda no iepriekš minētajām pazīmēm.
Citas Edistride blakusparādības Bieži  dzimumlocekļa vai maksts dzimumorgānu sēnīšu infekcija (piena sēnīte) (iespējamās pazīmes ir
kairinājums, nieze, neparasti izdalījumi vai aromāts);  sāpes mugurā;  lielāks izdalītā urīna daudzums nekā parasti vai biežāka urinācija;  holesterīna vai tauku līmeņa pārmaiņas asinīs (konstatējamas analīzēs);  paaugstināts sarkano asins šūnu (eritrocītu) skaits Jūsu asinīs (konstatējamas analīzēs);  samazināts kreatinīna klīrenss (konstatējams analīzēs) ārstēšanas sākumposmā;  reibonis;  izsitumi.
Retāk  slāpes;  aizcietējums;  pamošanās naktī, lai urinētu;  mutes sausums;  ķermeņa masas samazināšanās;  paaugstināts kreatinīna līmenis (nosaka ar asins laboratoriskajiem izmeklējumiem) ārstēšanas
sākumposmā;  paaugstināts urīnvielas līmenis (konstatējams analīzēs).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām izmantojot tieši nacionālo ziņošanas sistēmu, kas norādīta V pielikumā. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
78

5. Kā uzglabāt Edistride
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz blistera pēc „EXP” vai kastītes pēc "Derīgs līdz". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Edistride satur  Aktīvā viela ir dapagliflozīns.
Katra Edistride 5 mg apvalkotā tablete (tablete) satur dapagliflozīna propāndiola monohidrātu daudzumā, kas atbilst 5 mg dapagliflozīna.  Citas sastāvdaļas ir:  tabletes kodols: mikrokristāliska celuloze (E460i), laktoze (skatīt 2. apakšpunktu „Edistride satur laktozi”), krospovidons (E1202), silīcija dioksīds (E551), magnija stearāts (E470b);  apvalks: polivinilspirts (E1203), titāna dioksīds (E171), makrogols 3350, talks (E553b), dzeltenais dzelzs oksīds (E172).
Edistride ārējais izskats un iepakojums  Edistride 5 mg apvalkotās tabletes ir dzeltenas un apaļas ar diametru 0,7 cm. Tām ir
iegravējums „5” vienā pusē un „1427” otrā pusē.
Edistride 5 mg tabletes ir pieejamas alumīnija blisteriepakojumos pa 14, 28 vai 98 apvalkotām tabletēm neperforētos kalendāra blisteros un pa 30x1 vai 90x1 apvalkotām tabletēm perforētos dozējamu vienību blisteros.
Visi iepakojuma lielumi Jūsu valsts tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija
Ražotājs AstraZeneca GmbH Tinsdaler Weg 183 22880 Wedel Vācija
AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield SK10 2NA Lielbritānija
Bristol-Myers Squibb Company Contrada Fontana del Ceraso IT-03012 Anagni (FR) Itālija
79

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11

Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550

България АстраЗенека България ЕООД Тел.: +359 (2) 44 55 000

Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500

Danmark AstraZeneca A/S Tlf: +45 43 66 64 62

Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000

Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 41 03 7080

Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 79 363 2222

Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600

Norge AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00

Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 2 106871500

Österreich AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0

España AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00

Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00

France AstraZeneca Tél: +33 1 41 29 40 00

Portugal AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00

Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000

România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41

Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100

Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600

80

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia AstraZeneca S.p.A. Tel: +39 02 9801 1
Κύπρος Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305
Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777
Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010
Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000
United Kingdom AstraZeneca UK Ltd Tel: +44 1582 836 836

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

81

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Edistride 10 mg apvalkotās tabletes dapagliflozin
Pirms šo zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Edistride un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Edistride lietošanas 3. Kā lietot Edistride 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Edistride 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Edistride un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Edistride Edistride satur aktīvo vielu dapagliflozīnu. Tas pieder pie zāļu grupas, ko dēvē par „perorāliem pretdiabēta līdzekļiem”.  Tās ir iekšķīgi lietojamas zāles diabēta ārstēšanai.  Tās darbojas, samazinot cukura (glikozes) daudzumu asinīs.
Edistride lieto pieaugušiem pacientiem (vecumā no 18 gadiem un vecākiem).
Kādam nolūkam Edistride lieto Edistride lieto pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, kad organisms vairs nespēj ražot pietiekami daudz insulīna vai nespēj pienācīgi izmantot izveidojušos insulīnu. Tā rezultātā rodas augsts cukura līmenis asinīs. Edistride darbojas, izvadot lieko cukuru no organisma kopā ar urīnu. Tās var palīdzēt novērst arī sirds slimības.
Edistride un citas pretdiabēta zāles Edistride lieto, ja 2. tipa cukura diabētu nav iespējams kontrolēt ar diētu un fiziskām aktivitātēm.
Ārsts var lūgt Jums lietot Edistride - vienu pašu – ja nepanesat metformīnu, - kopā ar citām zālēm diabēta ārstēšanai.
Ir svarīgi turpināt ievērot Jūsu ārsta, farmaceita vai medmāsas sniegtos norādījumus par diētu un fiziskām aktivitātēm.
2. Kas Jums jāzina pirms Edistride lietošanas
Nelietojiet Edistride šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret dapagliflozīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
82

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko slimnīcu:  ja Jums ir slikta dūša vai vemšana, sāpes vēderā, pārmērīgas slāpes, strauja un dziļa elpošana,
apjukums, neparasta miegainība vai noguruma sajūta, salda smaka no mutes, salda vai metāliska garša mutē, urīna vai sviedru smakas pārmaiņas vai strauja ķermeņa masas samazināšanās.  Šie iepriekšminētie simptomi var liecināt par diabētisku ketoacidozi –nopietnu, dažreiz dzīvībai bīstamu patoloģiju, kas var rasties cukura diabēta gadījumā, ja urīnā vai asinīs ir paaugstināts ketonvielu līmenis, ko var atklāt laboratoriskos izmeklējumos.  Diabētiskas ketoacidozes risks var būt lielāks pēc ilgstošas badošanās, pārmērīgas alkoholisko dzērienu lietošanas, dehidratācijas, pēkšņas insulīna devas samazināšanas vai tad, ja plašas operācijas vai nopietnas slimības dēļ ir palielinājusies nepieciešamība pēc insulīna.  Edistride lietošanas laikā diabētiska ketoacidoze var rasties pat tad, ja cukura līmenis asinīs ir normāls. Ja Jums ir radušās aizdomas par diabētisku ketoacidozi, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko slimnīcu un pārtrauciet šo zāļu lietošanu.
Pirms Edistride lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu šādos gadījumos:  ja Jums ir “1. tipa cukura diabēts” - veids, kas parasti sākas, kad esat jauns, un jūsu organisms
nerada insulīnu.  ja Jums ir nieru darbības traucējumi – Jūsu ārsti var lūgt Jums lietot citas zāles;  ja Jums ir aknu darbības traucējumi – ārsts Jums zāļu lietošanu var sākt ar mazāku devu;  ja Jūs lietojiet zāles, kas pazemina Jūsu asinsspiedienu (antihipertensīvie līdzekļi) un Jums ir
bijis zems asinsspiediens (hipotensija). Vairāk informācijas sniegts tālāk apakšpunktā “Citas zāles un Edistride”;  ja Jums asinīs ir ļoti augsts cukura līmenis, kas var radīt dehidratāciju (zaudēts pārāk daudz organisma šķidruma). Iespējamās pazīmes, kas liecina par dehidratāciju, ir minētas 4. punktā. Ja Jums ir kāda no šīm pazīmēm, pastāstiet ārstam, pirms sākat Edistride lietošanu;  ja Jums ir vai rodas slikta dūša, vemšana vai drudzis, vai, ja nespējat ēst vai dzert. Šie traucējumi var izraisīt dehidratāciju. Ārsts Jums var lūgt pārtraukt Edistride lietošanu, kamēr neesat atveseļojies, lai novērstu dehidratāciju;  ja Jums bieži rodas urīnceļu infekcijas.
Līdzīgi kā visiem pacientiem ar cukura diabētu ir svarīgi pārbaudīt Jūsu pēdas regulāri un ņemt vērā visus veselības aprūpes speciālista padomus par pēdu kopšanu.
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai ja neesat pārliecināts), konsultējieties ar savu ārstu, farmaceitu vai medmāsu pirms Edistride lietošanas.
Ja Jums rodas tādi simptomi kā ārējo dzimumorgānu vai apvidus starp ārējiem dzimumorgāniem un anālo atveri sāpes, jutīgums, apsārtums vai pietūkums kopā ar drudzi vai vispārēji sliktu pašsajūtu, nekavējoties konsultējieties ar ārstu. Šie simptomi var liecināt par retu, bet nopietnu vai pat dzīvībai bīstamu infekciju, ko sauc par starpenes nekrotizējošo fasciītu jeb Furnjē gangrēnu un kuras gadījumā tiek bojāti zemādas audi. Furnjē gangrēna jāārstē nekavējoties.
Nieru darbība Pirms šo zāļu lietošanas sākšanas un to lietošanas laikā Jums jāpārbauda nieres.
Glikoze urīnā Edistride darbības mehānisma dēļ šo zāļu lietošanas laikā būs pozitīvs rezultāts, nosakot cukuru urīnā.
Bērni un pusaudži Edistride nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo tas nav pētīts šiem pacientiem.
Citas zāles un Edistride
83

Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Īpaši pastāstiet ārstam:  ja lietojat zāles, ko izmanto, lai izvadītu no organisma ūdeni (diurētisku līdzekli). Jūsu ārsts var
lūgt Jums pārtraukt Edistride lietošanu. Iespējamās pazīmes, kas liecina par pārmērīgu šķidruma zudumu no organisma, ir minētas 4. punktā;  ja Jums ir 2. tipa cukura diabēts un Jūs lietojat citas zāles, kas samazina cukura daudzumu asinīs, piemēram, insulīnu vai „sulfonilurīnvielas” atvasinājumu. Jūsu ārsts var vēlēties samazināt šo citu zāļu devu, lai novērstu Jums cukura līmeņa pazemināšanos asinīs (hipoglikēmiju).
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Ja tiek konstatēta grūtniecība, ārstēšana ar Edistride ir jāpārtrauc, jo tā nav ieteicama grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī. Konsultējieties ar ārstu par labāko veidu, kā kontrolēt Jūsu cukura līmeni asinīs grūtniecības laikā.
Konsultējieties ar ārstu, ja Jūs barojat bērnu ar krūti vai vēlētos to darīt šo zāļu lietošanas laikā. Nelietojiet Edistride, ja Jūs barojat bērnu ar krūti. Nav zināms, vai šīs zāles cilvēkam izdalās mātes pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Edistride neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Ja šīs zāles lieto vienlaikus ar citām zālēm, kuras dēvē par sulfonilurīnvielas atvasinājumiem, vai ar insulīnu, glikozes līmenis asinīs var pārmērīgi pazemināties (rasties hipoglikēmija), kas var izraisīt tādus simptomus kā trīci, svīšanu un redzes pārmaiņas, ietekmējot Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus.
Nevadiet transportlīdzekli, nelietojiet instrumentus un neapkalpojiet mehānismus, ja Edistride lietošanas laikā jūtat reiboni.
Edistride satur laktozi Edistride satur laktozi (piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Edistride
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Cik daudz zāļu jālieto Ja Edistride lietojat 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai:  Ieteicamā deva ir viena 10 mg tablete katru dienu.  Ja Jums ir aknu darbības traucējumi, ārsts Jums zāļu lietošanu var sākt ar 5 mg devu.  Ārsts parakstīs Jums piemērotāko stiprumu.
Šo zāļu lietošana  Norijiet tableti nesasmalcinātā veidā, uzdzerot pus glāzi ūdens.  Jūs varat lietot tableti ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.  Jūs varat lietot tableti jebkurā dienas laikā. Tomēr centieties to lietot vienā un tajā pašā laikā
katru dienu. Tas Jums palīdzēs atcerēties, ka tā ir jālieto.
84

Ārsts Jums var parakstīt Edistride kopā ar citām zālēm, lai samazinātu cukura daudzumu Jūsu asinīs. Atcerieties, ka šīs citas zāles jālieto atbilstoši ārsta norādījumiem. Tas palīdzēs Jums sasniegt labākos rezultātus Jūsu veselībai.
Diēta un fiziskas aktivitātes var palīdzēt ķermenim labāk izmantot asinīs esošo cukuru. Ir svarīgi, lai Edistride lietošanas laikā Jūs turpinātu ievērot ārsta ieteikto diētu un fiziskās aktivitātes.
Ja esat lietojis Edistride vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Edistride tabletes vairāk nekā noteikts, nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai dodieties uz slimnīcu. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu.
Ja esat aizmirsis lietot Edistride Rīcība gadījumā, ja esat aizmirsis lietot tableti, ir atkarīga no laika līdz nākamās devas lietošanai.  Ja līdz nākamās devas lietošanai ir palikušas 12 vai vairāk stundas, lietojiet Edistride devu,
tiklīdz par to atceraties. Pēc tam lietojiet nākamo devu parastajā laikā.  Ja līdz nākamās devas lietošanai atlicis mazāk par 12 stundām, nelietojiet izlaisto devu. Pēc tam
lietojiet nākamo devu parastajā laikā.  Nelietojiet dubultu Edistride devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jūs pārtraucat lietot Edistride Nepārtrauciet Edistride lietošanu, ja neesat pirms tam konsultējies ar ārstu. Nelietojot šīs zāles, Jums var paaugstināties cukura līmenis asinīs.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko slimnīcu, ja Jums ir kāda no šīm blakusparādībām:
 angioedēma, ko novēro ļoti reti (skar mazāk nekā 1 no 10 000 pacientiem). Šādas pazīmes liecina par angioedēmu:
- sejas, mēles vai kakla pietūkums; - rīšanas problēmas; - nātrene un elpošanas problēmas.
 diabētiska ketoacidoze – reti rodas pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (var rasties mazāk nekā 1 no 1000 cilvēkiem).
Diabētiskās ketoacidozes pazīmes (skatīt arī 2. punktu “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”) ir: - paaugstināts ketonvielu līmenis urīnā vai asinīs; - slikta dūša vai vemšana; - sāpes vēderā; - pārmērīgas slāpes; - strauja un dziļa elpošana; - apjukums; - neparasta miegainība vai noguruma sajūta; - salda smaka no mutes, salda vai metāliska garša mutē vai urīna vai sviedru smakas pārmaiņas; - strauja ķermeņa masas samazināšanās.
Šīs parādības var rasties neatkarīgi no cukura līmeņa asinīs. Ārsts var nolemt uz laiku vai pilnībā pārtraukt Jūsu ārstēšanu ar Edistride.
 starpenes nekrotizējošs fasciīts jeb Furnjē gangrēna, nopietna ārējo dzimumorgānu vai apvidus starp ārējiem dzimumorgāniem un anālo atveri mīksto audu infekcija.
85

Ja pamanāt kādu no tālāk minētajām nopietnajām blakusparādībām, pārtrauciet Edistride lietošanu un pēc iespējas ātrāk konsultējieties ar ārstu:
 pārāk liels šķidruma zudums no organisma (dehidratācija), ko novēro retāk (skar mazāk nekā 1 no 100 pacientiem).
Par dehidratāciju liecina šādas pazīmes: - ļoti sausa vai lipīga mute, ļoti stipras slāpes; - izteikta miegainība vai nogurums; - izdalās maz urīna vai tas neizdalās nemaz; - ātra sirdsdarbība.
 urīnceļu infekcija, ko novēro bieži (var skart mazāk nekā 1 no 10 pacientiem). Šādas pazīmes liecina par smagu urīnceļu infekciju:
- drudzis un/vai drebuļi; - dedzinoša sajūta urinācijas laikā; - sāpes mugurā vai sānos. Ja konstatējat asinis urīnā, kas ir sastopams retāk, nekavējoties informējiet savu ārstu.
Ja Jums ir kāda no šīm blakusparādībām, pēc iespējas ātrāk sazinieties ar savu ārstu
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  Zems cukura līmenis asinīs (hipoglikēmija) – lietojot šīs zāles kopā ar sulfonilurīnvielas
atvasinājumu vai insulīnu. Šādas pazīmes liecina par zemu cukura līmeni asinīs:
- trīce, svīšana, izteikta trauksme, ātra sirdsdarbība; - izsalkuma sajūta, galvassāpes, redzes pārmaiņas; - garastāvokļa pārmaiņas vai apjukums. Ārsts Jums pastāstīs, kā ārstēt zemu cukura līmeni asinīs un kā rīkoties, ja Jums rodas kāda no iepriekš minētajām pazīmēm.
Citas Edistride blakusparādības Bieži  dzimumlocekļa vai maksts dzimumorgānu sēnīšu infekcija (piena sēnīte) (iespējamās pazīmes ir
kairinājums, nieze, neparasti izdalījumi vai aromāts);  sāpes mugurā;  lielāks izdalītā urīna daudzums nekā parasti vai biežāka urinācija;  holesterīna vai tauku līmeņa pārmaiņas asinīs (konstatējamas analīzēs);  paaugstināts sarkano asins šūnu (eritrocītu) skaits Jūsu asinīs (konstatējamas analīzēs);  samazināts kreatinīna klīrenss (konstatējams analīzēs) ārstēšanas sākumposmā;  reibonis;  izsitumi.
Retāk  slāpes;  aizcietējums;  pamošanās naktī, lai urinētu;  mutes sausums;  ķermeņa masas samazināšanās;  paaugstināts kreatinīna līmenis (nosaka ar asins laboratoriskajiem izmeklējumiem) ārstēšanas
sākumposmā;  paaugstināts urīnvielas līmenis (konstatējams analīzēs).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par
86

blakusparādībām izmantojot tieši nacionālo ziņošanas sistēmu, kas norādīta V pielikumā. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Edistride
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz blistera pēc „EXP” vai kastītes pēc "Derīgs līdz". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Edistride satur  Aktīvā viela ir dapagliflozīns.
Katra Edistride 10 mg apvalkotā tablete (tablete) satur dapagliflozīna propāndiola monohidrātu daudzumā, kas atbilst 10 mg dapagliflozīna.  Citas sastāvdaļas ir:  tabletes kodols: mikrokristāliska celuloze (E460i), laktoze (skatīt 2. apakšpunktu „Edistride satur laktozi”), krospovidons (E1202), silīcija dioksīds (E551), magnija stearāts (E470b);  apvalks: polivinilspirts (E1203), titāna dioksīds (E171), makrogols 3350, talks (E553b), dzeltenais dzelzs oksīds (E172).
Edistride ārējais izskats un iepakojums Edistride 10 mg apvalkotās tabletes ir dzeltenas un rombveida formas, apmēram 1,1 x 0,8 cm pa diagonāli. Tām ir iegravējums „10” vienā pusē un „1428” otrā pusē.
Edistride 10 mg tabletes ir pieejamas alumīnija blisteriepakojumos pa 14, 28 vai 98 apvalkotām tabletēm neperforētos kalendāra blisteros un pa 30x1 vai 90x1 apvalkotām tabletēm perforētos dozējamu vienību blisteros.
Visi iepakojuma lielumi Jūsu valsts tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija
Ražotājs AstraZeneca GmbH Tinsdaler Weg 183 22880 Wedel Vācija
AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield SK10 2NA Lielbritānija
87

Bristol-Myers Squibb Company Contrada Fontana del Ceraso IT-03012 Anagni (FR) Itālija

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11

Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550

България АстраЗенека България ЕООД Тел.: +359 (2) 44 55 000

Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500

Danmark AstraZeneca A/S Tlf: +45 43 66 64 62

Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000

Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 41 03 7080

Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 79 363 2222

Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600

Norge AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00

Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 2 106871500

Österreich AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0

España AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00

Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00

France AstraZeneca Tél: +33 1 41 29 40 00

Portugal AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00

Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000

România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41
88

Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia AstraZeneca S.p.A. Tel: +39 02 9801 1
Κύπρος Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305
Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600
Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777
Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010
Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000
United Kingdom AstraZeneca UK Ltd Tel: +44 1582 836 836

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

89