Ecansya

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Ecansya 150 mg apvalkotās tabletes Ecansya 300 mg apvalkotās tabletes Ecansya 500 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Ecansya 150 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 150 mg kapecitabīna (capecitabine).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 7 mg bezūdens laktozes.
Ecansya 300 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 300 mg kapecitabīna (capecitabine).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 15 mg bezūdens laktozes.
Ecansya 500 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 500 mg kapecitabīna (capecitabine).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 25 mg bezūdens laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Ecansya 150 mg apvalkotās tabletes Tabletes ir gaišas persiku krāsas, iegarenas, abpusēji izliektas, 11,4 mm garas un 5,3 mm platas ar iegravējumu "150" vienā pusē un gludu otru pusi.
Ecansya 300 mg apvalkotās tabletes Tabletes ir baltas vai gandrīz baltas, iegarenas, abpusēji izliektas, 14,6 mm garas un 6,7 mm platas ar iegravējumu "300" vienā pusē un gludu otru pusi.
Ecansya 500 mg apvalkotās tabletes Tabletes ir persiku krāsas, iegarenas, abpusēji izliektas, 15,9 mm garas un 8,4 mm platas ar iegravējumu "500" vienā pusē un gludu otru pusi.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Ecansya ir indicēts: - adjuvantai terapijai pacientiem pēc III stadijas (C stadijas pēc Dukes klasifikācijas) resnās
zarnas vēža operācijas (skatīt 5.1. apakšpunktu);
- metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu);
2

- progresējoša kuņģa vēža pirmās izvēles terapijai kombinācijā ar platīnu saturošiem līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu);

- kombinācijā ar docetakselu (skatīt 5.1. apakšpunktu) pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas. Iepriekšējā terapijas shēmā pacientam jābūt saņēmušam antraciklīnu.

- kā monoterapija pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas ķīmijterapijas ar taksāniem un antraciklīnu saturošām ķīmijterapijas shēmām vai pacientiem, kuriem nav indicēta turpmāka antraciklīna terapija.

4.2. Devas un lietošanas veids

Kapecitabīnu drīkst ordinēt tikai sertificēts ārsts ar pieredzi pretvēža zāļu lietošanā. Ārstēšanas pirmā cikla laikā ieteicama visu pacientu rūpīga novērošana. Ja novēro progresējošu slimību vai pārāk izteiktu toksicitāti, terapija jāpārtrauc. Standarta un mazinātas devas aprēķini atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam Ecansya sākuma devām 1250 mg/m2 un 1000 mg/m2 ir sniegti attiecīgi 1. un 2. tabulā.

Devas Ieteicamās devas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Monoterapija
Resnās zarnas, kolorektāls un krūts vēzis Lietojot monoterapijā, ieteicamā kapecitabīna sākuma deva resnās zarnas vēža adjuvantai terapijai, metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanai vai lokāli progresējoša vai metastātiska krūts vēža ārstēšanai ir 1250 mg/m2, ko lieto divreiz dienā (no rīta un vakarā, kas atbilst kopējai dienas devai 2500 mg/m2) 14 dienas, kam seko 7 dienu pārtraukums. Adjuvanta terapija pacientiem ar III stadijas resnās zarnas vēzi ieteicama kopumā 6 mēnešus.

Kombinēta terapija Resnās zarnas, kolorektāls un kuņģa vēzis Kombinētas terapijas gadījumā kapecitabīna ieteicamā sākuma deva jāsamazina līdz 800 – 1000 mg/m2, ja zāles lieto divreiz dienā 14 dienas, kam seko 7 dienu pārtraukums, vai līdz 625 mg/m2 divreiz dienā, ja zāles lieto bez pārtraukuma (skatīt 5.1. apakšpunktu). Lietojot kombinācijā ar irinotekānu, ieteicamā sākuma deva ir 800 mg/m2 divreiz dienā 14 dienas, kam seko septiņu dienu pārtraukums, kombinējot ar 200 mg/m2 irinotekāna devu 1. dienā. Bevacizumaba iekļaušana kombinētajā terapijā neietekmē kapecitabīna sākuma devu. Premedikācija, lai uzturētu atbilstošu šķidruma daudzumu organismā un nodrošinātu pretvemšanas efektu, saskaņā ar cisplatīna zāļu aprakstu jāsāk pirms cisplatīna lietošanas pacientiem, kas saņem kapecitabīna un cisplatīna kombināciju. Pacientiem, kas saņem kapecitabīna un oksaliplatīna kombināciju, ieteicama premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem saskaņā ar oksaliplatīna zāļu aprakstu. Adjuvanta terapija pacientiem ar III stadijas resnās zarnas vēzi ieteicama 6 mēnešus.

Krūts vēzis Kombinējot ar docetakselu, ieteicamā kapecitabīna sākuma deva metastātiska krūts vēža ārstēšanai ir 1250 mg/m2 divreiz dienā 14 dienas, kam seko 7 dienu pārtraukums, kombinācijā ar docetakselu75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem, kas lieto kapecitabīna un docetaksela kombinēto terapiju, saskaņā ar docetaksela zāļu aprakstu pirms docetaksela lietošanas jāsāk premedikācija ar perorāliem kortikosteroīdiem, piemēram, deksametazonu.

Ecansya devas aprēķināšana

1. tabula.

Standarta un samazinātas devas aprēķināšana atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, ja kapecitabīna sākuma deva ir 1250 mg/m2
2
Devas līmenis 1250 mg/m (divreiz dienā)

3

Ķermeņa virsmas
2
laukums (m ) ≤ 1,26 1,27 - 1,38 1,39 - 1,52 1,53 - 1,66 1,67 - 1,78 1,79 - 1,92 1,93 - 2,06 2,07 - 2,18 ≥ 2,19

Pilna deva
1250 mg/m2
Deva lietošanas reizē (mg)
1500 1650 1800 2000 2150 2300 2500 2650 2800

150 mg, 300 mg un/vai 500 mg tablešu skaits lietošanas reizē (katrai lietošanas reizei jābūt no rīta
un vakarā)
150 mg 300 mg 500 mg

-

-

3

1

-

3

-

1

3

-

-

4

1

-

4

-

1

4

-

-

5

1

-

5

-

1

5

Samazināta deva (75%)
950 mg/m2
Deva lietošanas reizē (mg)
1150 1300 1450 1500 1650 1800 1950 2000 2150

Samazināta deva (50%)
625 mg/m2
Deva lietošanas reizē (mg)
800 800 950 1000 1000 1150 1300 1300 1450

2. tabula.

Standarta un samazinātas devas aprēķināšana atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, ja kapecitabīna sākuma deva ir 1000 mg/m2
2
Devas līmenis 1000 mg/m (divreiz dienā)

Pilna deva

150 mg, 300 mg un/vai

Samazināta deva Samazināta

500 mg tablešu skaits

(75%)

deva

1000 mg/m2

lietošanas reizē (katrai lietošanas reizei jābūt no rīta
un vakarā)

750 mg/m2

(50%) 500 mg/m2

Ķermeņa

Deva

Deva lietošanas

Deva

virsmas
2
laukums (m )

lietošanas 150 mg 300 mg 500 mg reizē (mg)

reizē (mg)

lietošanas reizē (mg)

≤ 1,26

1150

1

-

2

800

600

1,27 - 1,38

1300

-

1

2

1000

600

1,39 - 1,52

1450

1

1

2

1100

750

1,53 - 1,66

1600

-

2

2

1200

800

1,67 - 1,78

1750

1

-

3

1300

800

1,79 - 1,92

1800

-

1

3

1400

900

1,93 - 2,06

2000

-

-

4

1500

1000

2,07 - 2,18

2150

1

-

4

1600

1050

≥ 2,19

2300

-

1

4

1750

1100

Devas pielāgošana terapijas laikā

Vispārēji ieteikumi Kapecitabīna lietošanas izraisītu toksicitāti var ārstēt ar simptomātisku terapiju un/vai pielāgojot devu (pārtraucot terapiju vai samazinot devu). Ja deva samazināta, to vēlāk nedrīkst palielināt. Tajos toksicitātes gadījumos, kas, pēc ārstējošā ārsta uzskatiem, nav nopietni vai dzīvību apdraudoši, piemēram, alopēcija, garšas sajūtas pārmaiņas, nagu pārmaiņas, terapiju var turpināt ar to pašu devu bez tās samazināšanas vai lietošanas pārtraukšanas. Pacienti, kas lieto kapecitabīnu, jāinformē par nepieciešamību nekavējoties pārtraukt ārstēšanu, ja rodas vidēji smaga vai smaga toksicitāte. Kapecitabīna devas, kas netika lietotas toksicitātes dēļ, neaizstāj. Turpmāk norādīta ieteicamā devas pielāgošana toksicitātes gadījumā.

3. tabula. Kapecitabīna devas samazināšanas shēma (3 nedēļu ilgs cikls vai ilgstoša terapija)

Toksicitātes

Devas maiņa ārstēšanas kursa

Devas pielāgošana

pakāpes*

laikā

jaunam ciklam/devai

(% no sākuma devas)

4

Toksicitātes pakāpes*
• 1. pakāpe • 2. pakāpe -1. izpausme
-2. izpausme -3. izpausme -4. izpausme • 3. pakāpe

Devas maiņa ārstēšanas kursa laikā
Devu saglabā
Pārtrauc lietošanu līdz 0.-1. pakāpes atjaunošanai
Pilnīgi pārtrauc terapiju

Devas pielāgošana jaunam ciklam/devai (% no sākuma devas)
Devu saglabā
100 %
75 % 50 % Nav piemērojams

-1. izpausme
-2. izpausme -3. izpausme • 4. pakāpe

Pārtrauc lietošanu līdz 0.-1. pakāpes atjaunošanai
Pilnīgi pārtrauc terapiju

75 %
50 % Nav piemērojams

-1. izpausme

Pilnīgi pārtrauc terapiju

50 %

vai,

ja ārsts uzskata par nepieciešamu

pacientam turpināt terapiju, pārtrauc

lietošanu līdz 0.-1. pakāpes

atjaunošanai

- 2. izpausme

Pilnīgi pārtrauc terapiju

Nav piemērojams

* Saskaņā ar Kanādas Nacionālā vēža institūta Klīnisko pētījumu grupas (NCIC CTG - National

Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group) vispārējiem toksicitātes kritērijiem (1. versija) vai

Vēža terapijas vērtēšanas programmas vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem

(CTCAE- Common Terminology Criteria for Adverse Events), ASV Nacionālais Vēža institūts, 4.0

versija. Par plaukstu-pēdu sindromu un hiperbilirubinēmiju skatīt 4.4. apakšpunktu.

Hematoloģija Ar kapecitabīnu nedrīkst ārstēt pacientus, kuriem neitrofilo leikocītu skaits sākotnēji ir <1,5 x 109/l un/vai trombocītu skaits ir <100 x 109/l. Ja neplānotās laboratoriskās pārbaudēs ārstēšanas cikla laikā tiek atklāts, ka neitrofilo leikocītu skaits kļuvis mazāks par 1,0 x 109/l vai ka trombocītu skaits kļuvis mazāks par 75 x 109/l, ārstēšana ar kapecitabīnu jāpārtrauc.

Devas maiņa toksicitātes dēļ, ja kapecitabīnu lieto 3 nedēļu cikla veidā kombinācijā ar citām zālēm Devas maiņu toksicitātes dēļ, ja kapecitabīnu lieto 3 nedēļu cikla veidā kombinācijā ar citām zālēm, jāveic saskaņā ar iepriekš redzamo 3. tabulu par kapecitabīnu un atbilstoši attiecīgajam(-iem) citu zāļu aprakstam(-iem).

Terapijas cikla sākumā, ja indicēta vai nu kapecitabīna vai citu zāļu terapijas atlikšana, visu zāļu lietošana jāatliek līdz brīdim, kad rodas atbilstība prasībām visu zāļu lietošanas atsākšanai.

Ja ārstēšanas cikla laikā rodas toksiska reakcija, ko ārsts neuzskata par saistītu ar kapecitabīna lietošanu, ārstēšana ar kapecitabīnu jāturpina, un saskaņā ar atbilstošo zāļu aprakstu jāpielāgo visu zāļu deva.

Ja citu zāļu lietošana tiek pārtraukta ilgstoši, ārstēšanu ar kapecitabīnu var atsākt, ja ir izpildīti kapecitabīna terapijas atsākšanas priekšnoteikumi.

Šis ieteikums ir attiecināms uz visām indikācijām un visām īpašām pacientu grupām.

Devas maiņa toksicitātes dēļ, ja kapecitabīnu lieto ilgstoši kombinācijā ar citām zālēm Devas maiņu toksicitātes dēļ, ja kapecitabīnu lieto ilgstoši kombinācijā ar citām zālēm, jāveic saskaņā ar iepriekš redzamo 3. tabulu par kapecitabīnu un atbilstoši attiecīgajam(-iem) citu zāļu aprakstam(iem).
5

Devas pielāgošana īpašām pacientu grupām
Aknu darbības traucējumi Pieejamie dati par lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pietiekami, lai sniegtu ieteikumus par devas pielāgošanu. Dati par cirozes vai hepatīta izraisītiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (sākotnējais kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min [Cockcroft un Gault]) kapecitabīna lietošana ir kontrindicēta. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (sākotnējais kreatinīna klīrenss 30–50 ml/min) ir palielināta 3. vai 4. pakāpes blakusparādību sastopamība, salīdzinot ar vispārējo populāciju. Pacientiem ar sākotnēji vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams samazināt sākuma devu līdz 75 % no sākuma devas 1250 mg/m2. Pacientiem ar sākotnēji vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama devas samazināšana, lietojot sākuma devu 1000 mg/m2. Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (sākotnējais kreatinīna klīrenss 51 – 80 ml/min) sākuma deva nav jāpielāgo. Ja pacientam terapijas laikā rodas 2., 3. vai 4. pakāpes blakusparādības, ieteicama rūpīga novērošana un tūlītēja terapijas pārtraukšana, kā arī turpmākās devas pielāgošana pēc iepriekš 3. tabulā sniegtajiem norādījumiem. Ja aprēķinātais kreatinīna klīrenss ārstēšanas laikā samazinās zem 30 ml/min, Ecansya lietošana ir jāpārtrauc. Šie ieteikumi par devas pielāgošanu nieru darbības traucējumu gadījumā attiecas gan uz monoterapiju, gan kombinēto terapiju (skatīt arī apakšpunktu “Gados vecāki pacienti” tālāk).
Gados vecāki pacienti Kapecitabīna monoterapijas laikā sākuma deva nav jāpielāgo. Tomēr pacientiem ≥ 60 gadu vecumā daudz biežāk radās 3. vai 4. pakāpes blakusparādības, salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem. Lietojot kapecitabīnu kombinācijā ar citām zālēm, gados vecākiem pacientiem (> 65 g.v.) radās vairāk 3. un 4. pakāpes blakusparādību nekā gados jaunākiem pacientiem, to vidū tādas, kuru dēļ lietošana bija jāpārtrauc. Ieteicama ≥ 60 gadu vecu pacientu rūpīga novērošana. - Lietojot kombinācijā ar docetakselu, pacientiem ≥ 60 gadu vecumā palielinājās 3. vai 4. pakāpes
ar terapiju saistīto blakusparādību un ar terapiju saistīto nopietno blakusparādību sastopamība (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacientiem ≥ 60 gadu vecumā ieteicams samazināt kapecitabīna sākuma devu līdz 75 % (950 mg/m2 divreiz dienā). Ja ≥ 60 g.v. pacientiem, kuri saņem samazinātu kapecitabīna sākuma devu kombinācijā ar docetakselu, nenovēro toksiskas reakcijas, kapecitabīna devu var piesardzīgi palielināt līdz 1250 mg/m2 divreiz dienā.
Pediatriskā populācija Kapecitabīns nav piemērots lietošanai pediatriskajā populācijā lietošana resnās zarnas, kolorektāla, kuņģa un krūts vēža indikācijas gadījumā.
Lietošanas veids Ecansya tabletes ir paredzētas iekšķīgai lietošanai, un tās jānorij, uzdzerot ūdeni, 30 minūšu laikā pēc maltītes.
4.3. Kontrindikācijas
- Anamnēzē smagas un neparedzētas reakcijas uz fluorpirimidīna terapiju. - Paaugstināta jutība pret kapecitabīnu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām,
vai fluoruracilu. - Pacientiem ar zināmu pilnīgu dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) aktivitātes iztrūkumu
(skatīt 4.4. apakšpunktu). - Grūtniecības un barošanas ar krūti laikā. - Pacientiem ar smagu leikopēniju, neitropēniju vai trombocitopēniju. - Pacientiem ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem. - Pacientiem ar smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par
30 ml/min).
6

- Nesen saņemta vai vienlaicīga ārstēšana ar brivudīnu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu par zāļu mijiedarbību).
- Ja ir kontrindikācijas jebkurām kombinācijā lietojamām zālēm, šīs zāles nedrīkst lietot.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Devu ierobežojoša toksicitāte Devu ierobežojoša toksicitāte izpaužas ar caureju, sāpēm vēderā, sliktu dūšu, stomatītu un plaukstu-pēdu sindromu (plaukstu un pēdu ādas reakciju, palmāri-plantāru eritrodizestēziju). Lielākā daļa blakusparādību ir pārejošas, un to gadījumā terapija nav jāpārtrauc, lai gan var būt jāatceļ vai jāsamazina deva.
Caureja Pacienti ar izteiktu caureju rūpīgi jānovēro un, ja rodas dehidratācija, jālieto šķidruma un elektrolītu aizstājterapija. Var lietot parastos pretcaurejas līdzekļus (piemēram, loperamīdu). Pēc NCIC CTC 2. pakāpes caureja ir definēta kā biežāka vēdera izeja (4 – 6 reizes dienā) vai nakts laikā; 3. pakāpes caureja – kā biežāka vēdera izeja (7–9 reizes dienā) vai nesaturēšana un malabsorbcija. 4. pakāpes caureja ir definēta kā biežāka vēdera izeja (≥ 10 reizes dienā) vai masīva asinis saturoša caureja, vai nepieciešama parenterāla atbalstoša terapija. Ja nepieciešams, ir jāsamazina deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Dehidratācija Dehidratācija jānovērš vai jāārstē rašanās brīdī. Pacientiem ar anoreksiju, astēniju, sliktu dūšu, vemšanu un caureju var strauji attīstīties dehidratācija. Dehidratācija var izraisīt akūtu nieru mazspēju, īpaši pacientiem, kuriem ir nieru darbības traucējumi, vai lietojot kapecitabīnu vienlaikus ar nefrotoksiskām zālēm. Dehidratācijas izraisīta akūta nieru mazspēja var beigties letāli. Ja rodas 2. (vai augstākas) pakāpes dehidratācija, kapecitabīna terapija nekavējoties jāpārtrauc un dehidratācija jāārstē. Terapiju nedrīkst atsākt līdz dehidratācijas likvidēšanai un provocējošo iemeslu koriģēšanai vai kontrolei. Devu maiņai jāatbilst provocējošajām blakusparādībām atbilstoši nepieciešamībai (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Plaukstu – pēdu sindroms (ko sauc arī par plaukstu-pēdu ādas reakciju vai palmāri-plantāru eritrodizestēziju, vai ķīmijterapijas izraisītu pirkstu galu eritēmu). 1. pakāpes plaukstu-pēdu sindromu definē kā plaukstu un/vai pēdu nejutīgums, dizestēzija/parestēzija, kņudēšana, nesāpīgs pietūkums vai apsārtums un/vai diskomforts, kas netraucē pacienta parastās darbības. 2. pakāpe – plaukstu un/vai pēdu sāpīgs apsārtums un pietūkums un/vai diskomforts, kas traucē pacienta ikdienas darbības. 3. pakāpe – plaukstu un/vai pēdu mitrā zvīņošanās, čūlošanās, pūšļu veidošanās un stipras sāpes un/vai izteikts diskomforts, kuru dēļ pacients nevar strādāt vai veikt ikdienas darbības. Pastāvīgs vai smags plaukstu-pēdu sindroms (2. pakāpe vai augstāka) var izraisīt pirkstu nospiedumu zudumu, kas varētu ietekmēt pacienta identificēšanu. Ja rodas plaukstu-pēdu sindroma 2. vai 3. pakāpe, kapecitabīna terapija jāpārtrauc, līdz izpausmes izzūd vai samazinās līdz 1. pakāpei. Pēc 3. pakāpes plaukstu-pēdu sindroma rašanās kapecitabīna turpmākās devas jāsamazina. Ja kapecitabīnu un cisplatīnu lieto kombinācijā, B6 vitamīna (piridoksīna) lietošana simptomātiskai vai sekundārai plaukstu-pēdu sindroma ārstēšanai nav ieteicama, jo publicēti ziņojumi, ka tas var samazināt cisplatīna efektivitāti. Pastāv pierādījumi, ka dekspantenols ir efektīvs plaukstu-pēdu sindroma profilaksei ar Ecansya ārstētiem pacientiem.
Kardiotoksicitāte Fluorpirimidīna terapija ir saistīta ar kardiotoksicitāti, tajā skaitā miokarda infarktu, stenokardiju, aritmiju, kardiogēnu šoku, pēkšņu nāvi un elektrokardiogrāfiskām pārmaiņām (tajā skaitā ļoti retiem QT intervāla pagarināšanās gadījumiem). Šīs nevēlamās blakusparādības biežāk var rasties pacientiem ar koronāro sirds slimību anamnēzē. Pacientiem, kuri lietoja kapecitabīnu, ziņots par sirds ritma traucējumiem (tajā skaitā kambaru fibrilāciju, torsades de pointes un bradikardiju), stenokardiju, miokarda infarktu, sirds mazspēju un kardiomiopātiju. Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus, kuriem anamnēzē ir nozīmīgas sirds slimības, aritmijas un stenokardija (skatīt 4.8. apakšpunktu).
7

Hipo- vai hiperkalciēmija Kapecitabīna terapijas laikā ziņots par hipo- vai hiperkalciēmiju. Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus, kuriem anamnēzē ir hipo- vai hiperkalciēmija (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Centrālās vai perifēriskās nervu sistēmas slimības Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus ar centrālās vai perifēriskās nervu sistēmas slimību, piemēram, metastāzēm smadzenēs vai neiropātiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Cukura diabēts vai elektrolītu līdzsvara traucējumi Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus ar cukura diabētu vai elektrolītu līdzsvara traucējumiem, jo kapecitabīna terapijas laikā šie traucējumi var pastiprināties.
Antikoagulācija ar kumarīna atvasinājumu Zāļu mijiedarbības pētījumā ar vienas varfarīna devas nozīmēšanu, novēroja būtisku S-varfarīna AUC (+57 %) palielināšanos. Šie rezultāti liecina par mijiedarbību, kuru, iespējams, izraisa kapecitabīns, inhibējot citohroma P450 2C9 izoenzīma sistēmu. Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem kapecitabīna un perorālo kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantu terapiju, rūpīgi jānovēro antikoagulantu atbildes reakcija (INR vai protrombīna laiks) un attiecīgi jāpielāgo antikoagulanta deva (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Brivudīns Brivudīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar kapecitabīnu. Pēc šādas zāļu mijiedarbības ir ziņots par gadījumiem ar letālu iznākumu. Jābūt vismaz 4 nedēļas ilgam starplaikam starp ārstēšanas ar brivudīnu beigām un kapecitabīna terapijas sākšanu. Ārstēšanu ar brivudīnu var uzsākt 24 stundas pēc pēdējās kapecitabīna devas lietošanas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu). Netīšas brivudīna lietošanas gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar kapecitabīnu, jāveic piemērotas darbības, lai samazinātu kapecitabīna toksicitāti. Ieteicams pacientu nekavējoties hospitalizēt. Jāuzsāk visi pasākumi, lai novērstu sistēmisku infekciju un dehidratāciju.
Aknu darbības traucējumi Tā kā nav pieejami dati par lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kapecitabīna lietošanas laikā rūpīgi jānovēro pacienti ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, neatkarīgi no metastāžu klātbūtnes aknās. Kapecitabīna lietošana jāpārtrauc, ja terapijas laikā bilirubīna līmenis paaugstinās > 3,0 x ANR vai aknu aminotransferāžu (AsAT, AlAT) līmenis paaugstinās > 2,5 x ANR. Kapecitabīna monoterapiju var atsākt, kad bilirubīna līmenis pazeminās līdz ≤ 3,0 ANR vai aknu aminotransferāžu līmenis pazeminās līdz ≤ 2,5 ANR.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 50 ml/min) ir palielināta 3. un 4. pakāpes blakusparādību sastopamība, salīdzinot ar kopējo populāciju (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).
Dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) deficīts Ar 5-FU saistītas retas, negaidītas, smagas toksicitātes (piemēram, stomatīts, caureja, gļotādu iekaisums, neitropēnija un neirotoksicitāte) rašanās ir attiecināta uz DPD aktivitātes deficītu. Pacientiem, kuriem ir zema vai iztrūkstoša DPD (fluoruracila šķelšanā iesaistīts enzīms) aktivitāte, ir paaugstināts smagu, dzīvībai bīstamu vai letālu fluoruracila izraisītu blakusparādību risks. Kaut arī DPD deficītu nevar precīzi noteikt, ir zināms, ka pacientiem ar noteiktām homozigotām vai noteikta tipa heterozigotām mutācijām DPYD gēna lokusā (piemēram, DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T un c.1236G>A/HapB3 varianti), kas var izraisīt pilnīgu vai gandrīz pilnīgu DPD enzimātiskās aktivitātes iztrūkumu (nosakot laboratoriskajās pārbaudēs), ir visaugstākais dzīvībai bīstamas vai letālas toksicitātes risks, un šādus pacientus nevar ārstēt ar Ecansya (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar pilnīgu DPD aktivitātes iztrūkumu kā droša nav pierādīta neviena deva.
Pierādīts, ka pacientiem ar noteiktiem heterozigotiem DPYD variantiem (tai skaitā DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T un c.1236G>A/HapB3 varianti) ārstēšanas ar kapecitabīnu gadījumā ir palielināts smagas toksicitātes risks.
8

DPYD gēna heterozigota DPYD*2A genotipa biežums baltās rases pacientiem ir apmēram 1%; c.2846A>T variantam – 1,1%; c.1236G>A/HapB3 variantam – 2,6-6,3%, bet c.1679T>G – no 0,07 līdz 0,1%. Lai atklātu pacientus ar palielinātu smagas toksicitātes risku, ir ieteicama šo alēļu genotipēšana. Dati par šo DPYD variantu biežumu citās populācijās, nevis baltās rases cilvēku populācijā, ir ierobežoti. Nevar izslēgt, ka citi reti varianti arī var būt saistīti ar palielinātu smagas toksicitātes risku.
Pacienti ar daļēju DPD deficītu (piemēram, ar heterozigotām mutācijām DPYD gēna lokusā) un, ja uzskata, ka ieguvumi no Ecansya pārsniedz risku (ņemot vērā alternatīvas nefluorpirimidīna ķīmijterapijas shēmas piemērotību), jāārstē ļoti piesardzīgi, regulāri veicot atkārtotas pārbaudes un pielāgojot devu atbilstoši toksicitātei. Lai izvairītos no nopietnas toksicitātes, šādiem pacientiem var apsvērt sākumdevas samazināšanu. Dati nav pietiekami, lai ieteiktu konkrētu devu pacientiem ar daļēju DPD aktivitāti, kas noteikta ar attiecīgu pārbaudes metodi. Ziņots, ka DPYD*2A un c.1679T>G varianti izraisīja lielāku enzimātiskās aktivitātes samazināšanos nekā pārējie varianti ar lielāku blakusparādību risku. Šobrīd nav skaidrs, kā samazinātā deva ietekmē efektivitāti. Tādēļ, ja nopietnas toksicitātes nav, deva ir jāpalielina, vienlaicīgi rūpīgi novērojot pacientu.
Pacientiem, kuriem pārbaudēs nav konstatēta neviena no iepriekš minētajām alēlēm, tomēr var būt smagu nevēlamu blakusparādību risks.
Pacientiem ar nediagnosticētu DPD deficītu, kuri ārstēti ar kapecitabīnu, kā arī pacientiem, kuriem pārbaudēs neuzrāda noteiktas DPYD izmaiņas, var rasties dzīvībai bīstama toksicitāte, kas izpaužas kā akūta pārdozēšana (skatīt 4.9. apakšpunktu). Ja radusies 2.-4. pakāpes akūta toksicitāte, terapija nekavējoties jāpārtrauc. Pamatojoties uz novērotās toksicitātes sākuma, ilguma un smaguma pakāpes klīnisko izvērtējumu, jāapsver pilnīga šo zāļu lietošanas pārtraukšana.
Oftalmoloģiskas komplikācijas Pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas oftalmoloģiskas komplikācijas, piemēram, keratīts un radzenes bojājumi, it īpaši, ja anamnēzē ir acu bojājumi. Acu bojājumu ārstēšana jāuzsāk atbilstoši klīniskajai nepieciešamībai.
Smagas ādas reakcijas Ecansya var izraisīt smagas ādas reakcijas, piemēram, Stīvensa–Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi. Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā ir smagas ādas reakcijas, Ecansya lietošana pilnībā jāpārtrauc.
Tā kā šīs zāles kā palīgvielu satur bezūdens laktozi, šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Mijiedarbība ar citām zālēm
Brivudīns Ir ziņots par klīniski nozīmīgu brivudīna un fluorpirimidīnu (piemēram, kapecitabīns, 5-fluorouracils, tegafūrs) mijiedarbību, kas radās brivudīnam inhibējot dihidropirimidīna dehidrogenāzi. Šī mijiedarbība, kas izraisa palielinātu fluorpirimidīna toksicitāti, ir iespējami letāla. Tādēļ brivudīnu nedrīkst ordinēt vienlaikus ar kapecitabīnu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Jābūt vismaz 4 nedēļas ilgam starplaikam starp ārstēšanas ar brivudīnu beigām un kapecitabīna terapijas sākšanu. Ārstēšanu ar brivudīnu var uzsākt 24 stundas pēc pēdējās kapecitabīna devas lietošanas.
Citohroma P-450 2C9 substrāti Formāli kapecitabīna mijiedarbības pētījumi ar citiem CYP 2C9 substrātiem, izņemot varfarīnu, nav veikti. Lietojot kapecitabīnu vienlaicīgi ar 2C9 substrātiem (piem., fenitoīnu), jāievēro piesardzība.
9

Skatīt arī informāciju par mijiedarbību ar kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantiem turpmāk un 4.4. apakšpunktā.
Kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulanti Pacientiem, kuri lietoja kapecitabīnu vienlaicīgi ar kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantiem, piemēram, varfarīnu un fenprokumonu, novēroja izmaiņas asinsreces rādītājos un/vai asiņošanu. Šīs izpausmes radās vairāku nedēļu līdz vairāku mēnešu laikā pēc kapecitabīna terapijas sākuma un dažos gadījumos viena mēneša laikā pēc kapecitabīna terapijas pārtraukšanas. Klīniskajā farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumā pēc vienreizējas 20 mg varfarīna devas, kapecitabīna terapija palielināja Svarfarīna AUC par 57 %, paaugstinot INR par 91 %. Tā kā R-varfarīna metabolisms netika ietekmēts, šie rezultāti liecina, ka kapecitabīns nomāc izozīmu 2C9, bet neietekmē izozīmu 1A2 un 3A4. Pacientiem, kuri vienlaicīgi ar kapecitabīnu lieto kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantus, regulāri jāpārbauda, vai nav izmaiņas asinsreces rādītājos (PL vai INR), un attiecīgi jāpielāgo antikoagulantu deva.
Fenitoīns Lietojot vienlaicīgi ar kapecitabīnu, atsevišķos gadījumos novērota fenitoīna koncentrācijas paaugstināšanās plazmā, kas rada fenitoīna intoksikācijas simptomus. Pacientiem, kuri lieto fenitoīnu vienlaicīgi ar kapecitabīnu, regulāri jāpārbauda, vai nav paaugstināta fenitoīna koncentrācija plazmā.
Folīnskābe/folskābe Pētījumā par kombinētu kapecitabīna un folīnskābes terapiju noteikts, ka folīnskābei nav nozīmīgas ietekmes uz kapecitabīna un tā metabolītu farmakokinētiku. Taču folīnskābe ietekmē kapecitabīna farmakodinamiku, un tā var pastiprināt kapecitabīna toksicitāti: Kapecitabīna maksimālā panesamā deva (MPD), lietojot kapecitabīnu intermitējošas shēmas veidā monoterapijā, bija 3000 mg/m2 dienā, turpretim, lietojot kopā ar folīnskābi (30 mg perorāli 2 reizes dienā), tā bija tikai 2000 mg/m2 dienā. Pastiprinātā toksicitāte var būt nozīmīga, mainot terapiju no 5–FU/LV uz kapecitabīnu. Tas var arī attiekties uz folskābes papildterapiju folātu deficīta gadījumā, jo folīnskābe un folskābe ir līdzīgas.
Antacīdie līdzekļi Tika pētīta alumīnija hidroksīdu un magnija hidroksīdu saturoša antacīda līdzekļa ietekme uz kapecitabīna farmakokinētiku. Novēroja nelielu kapecitabīna un viena metabolīta (5’-DFCR) koncentrācijas paaugstināšanos plazmā; ietekme uz 3 galvenajiem metabolītiem (5’-DFUR, 5-FU un FBAL) netika atklāta.
Allopurinols Novērota allopurinola mijiedarbība ar 5-FU ar iespējamu 5-FU efektivitātes mazināšanos. Jāizvairās no kapecitabīna un allopurinola vienlaicīgas lietošanas.
Interferons alfa Lietojot kopā ar alfa-2a interferonu (3 MSV/m2 dienā), kapecitabīna MPD bija 2000 mg/m2 dienā, salīdzinot ar 3000 mg/m2 dienā, kad kapecitabīns tika lietots monoterapijā.
Staru terapija Kapecitabīna MPD, lietojot monoterapijā pēc intermitējošas shēmas, ir 3000 mg/m2 dienā, bet, lietojot kombinācijā ar staru terapiju taisnās zarnas vēža gadījumā, kapecitabīna MPD ir 2000 mg/m2 dienā, izmantojot nepārtraukto shēmu vai lietojot zāles katru dienu no pirmdienas līdz piektdienai 6 nedēļas ilga staru terapijas kursa laikā.
Oksaliplatīns Lietojot kapecitabīnu kombinācijā ar oksaliplatīnu vai kombinācijā ar oksaliplatīnu un bevacizumabu, netika konstatēta nekāda klīniski nozīmīga kapecitabīna vai tā metabolītu, brīvā platīna vai kopējā platīna iedarbības atšķirība.
Bevacizumabs Oksaliplatīna klātbūtnē netika konstatēta nekāda klīniski nozīmīga bevacizumaba ietekme uz kapecitabīna vai tā metabolītu farmakokinētikas raksturlielumiem.
10

Mijiedarbība ar uzturu Visos klīniskos pētījumos pacientiem tika norādīts lietot kapecitabīnu 30 minūšu laikā pēc ēdienreizes. Tā kā pašreiz pieejamie dati par lietošanas drošumu un efektivitāti pamatojas uz lietošanu kopā ar uzturu, kapecitabīnu ieteicams lietot kopā ar uzturu. Šādi lietojot, samazinās kapecitabīna uzsūkšanās ātrums (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/ kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības kapecitabīna terapijas laikā. Ja iestājas grūtniecība kapecitabīna lietošanas laikā, pacientei jāizskaidro iespējamais risks auglim. Terapijas laikā jāizmanto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība Pētījumi par kapecitabīna lietošanu grūtniecēm nav, tomēr jāņem vērā, ka, lietojot grūtniecības laikā, kapecitabīns var kaitīgi ietekmēt augli. Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem kapecitabīna lietošana izraisīja embrija bojāeju un teratogēnu ietekmi. Šīs atrades ir paredzamā fluorpirimidīna atvasinājumu iedarbība. Kapecitabīna lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai kapecitabīns izdalās mātes pienā. Pelēm laktācijas periodā pienā atklāts nozīmīgs kapecitabīna un tā metabolītu daudzums. Kapecitabīna terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.
Fertilitāte Nav datu par kapecitabīna ietekmi uz fertilitāti. Kapecitabīna pivotālajos pētījumos tika iekļautas sievietes fertilā vecumā un vīrieši, bet tikai tad, ja viņi piekrita visa pētījuma laikā un pietiekami ilgi pēc pētījuma beigām izmantot pieņemamu kontracepcijas metodi. Pētījumos ar dzīvniekiem tika novērota ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Ecansya maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Kapecitabīns var izraisīt reiboni, nespēku un sliktu dūšu.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Kapecitabīna vispārējā drošuma profila pamatā ir dati par vairāk nekā 3000 pacientiem, kas ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju vai kapecitabīna kombināciju ar dažādām ķīmijterapijas shēmām daudzu indikāciju gadījumā. Kapecitabīna monoterapijas drošuma profils metastātiska krūts vēža, metastātiska kolorektāla vēža un adjuvantas terapijas resnās zarnas vēža gadījumā ir līdzīgs. Sīkāku informāciju par lieliem pētījumiem, tajā skaitā pētījuma plānojumiem un galvenajiem efektivitātes rezultātiem, skatīt 5.1. apakšpunktā.
Visbiežāk novērotās un/vai klīniski nozīmīgās ar ārstēšanu saistītās nevēlamās zāļu blakusparādības (NBP) bija kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi (īpaši caureja, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, stomatīts), plaukstu-pēdu sindroms (palmāri-plantāra eritrodizestēzija), nespēks, astēnija, anoreksija, kardiotoksicitāte, pastiprināti nieru darbības traucējumi pacientiem ar iepriekš traucētu nieru darbību un tromboze/embolija.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
NBP, kuras pētnieks uzskata par iespējami, varbūtēji vai maz iespējami saistītām ar kapecitabīna lietošanu, minētas 4. tabulā kapecitabīna monoterapijas gadījumā un 5. tabulā, lietojot kapecitabīnu
11

kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām dažādu indikāciju gadījumā. Turpmāk minētie apzīmējumi lietoti, lai sakārtotu NBP pēc to sastopamības biežuma: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100, < 1/10), retāk (≥1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā NBP sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Kapecitabīna monoterapija 4. tabulā norādīto NBP, kas saistītas ar kapecitabīna monoterapijas lietošanu, pamatā ir trīs lielu pētījumu, kuros piedalījās vairāk nekā 1900 pacientu (pētījumi M66001, SO14695 un SO14796), drošuma datu apvienotā analīze. NBP pievienota attiecīgajai biežuma grupai atbilstoši kopējai sastopamībai apvienotā analīzē.

4. tabula. Kopsavilkums par NBP, kas novērotas ar kapecitabīna monoterapiju ārstētiem pacientiem

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti/ļoti reti

sistēma

(pēcreģistrācijas

Visas pakāpes Visas pakāpes

Smagas un/vai

pieredze)

dzīvībai bīstamas (3.-

4. pakāpes) vai ko

uzskata par

medicīniski

nozīmīgām

Infekcijas un -

Herpes vīrusa

Sepse, urīnceļu

infestācijas

infekcija,

infekcija, celulīts,

nazofaringīts,

tonsilīts, faringīts,

apakšējo

mutes dobuma

elpošanas ceļu kandidoze, gripa,

infekcija

gastroenterīts, sēnīšu

infekcija, infekcija,

zoba abscess

Labdabīgi,

-

-

Lipoma

ļaundabīgi un

neprecizēti

audzēji

(ieskaitot cistas

un polipus)

Asins un

-

Neitropēnija,

Febrila neitropēnija,

limfātiskās

anēmija

pancitopēnija,

sistēmas

granulocitopēnija,

traucējumi

trombocitopēnija,

leikopēnija,

hemolītiska anēmija,

paaugstināts

Starptautiskais

standartizētais

koeficients

(INR)/pagarināts

protrombīna laiks

Imūnās

-

-

Paaugstināta jutība

sistēmas

traucējumi

Vielmaiņas un Anoreksija

Dehidratācija,

Diabēts, hipokaliēmija,

uztures

samazināta

ēstgribas traucējumi,

traucējumi

ķermeņa masa

vājš barojums,

hipertrigliceridēmija

12

Orgānu sistēma
Psihiskie traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži Visas pakāpes -
-
-

Bieži Visas pakāpes
Bezmiegs, depresija
Galvassāpes, letarģija, reibonis, parestēzija, garšas sajūtas traucējumi Pastiprināta asarošana, konjunktivīts, acs kairinājums
-
Tromboflebīts
Elpas trūkums, deguna asiņošana, klepus, rinoreja

Retāk
Smagas un/vai dzīvībai bīstamas (3.-
4. pakāpes) vai ko uzskata par medicīniski nozīmīgām
Apjukuma stāvoklis, panikas lēkme, depresīvs garastāvoklis, samazināta dzimumtieksme Afāzija, atmiņas traucējumi, ataksija, sinkope, līdzsvara traucējumi, jušanas traucējumi, perifēra neiropātija Samazināts redzes asums, redzes dubultošanās
Vertigo, sāpes ausī
Nestabila stenokardija, stenokardija, miokarda išēmija/infarkts, priekškambaru mirdzēšana, aritmija, tahikardija, sinusa tahikardija, sirdsklauves Dziļo vēnu tromboze, hipertensija, petēhijas, hipotensija, karstuma viļņi, perifēra salšanas sajūta Plaušu embolija, pneimotorakss, asins spļaušana, astma, elpas trūkums slodzes laikā

Reti/ļoti reti (pēcreģistrācijas
pieredze)
Toksiska leikoencefalopātija (ļoti reti)
Asaru kanāla stenoze (reti), radzenes bojājumi(reti), keratīts (reti), punktveida keratīts (reti)
Kambaru fibrilācija (reti), QT intervāla pagarināšanās (reti), torsade de pointes (reti), bradikardija (reti), vazospazma (reti)

13

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti/ļoti reti

sistēma

(pēcreģistrācijas

Visas pakāpes Visas pakāpes

Smagas un/vai

pieredze)

dzīvībai bīstamas (3.-

4. pakāpes) vai ko

uzskata par

medicīniski

nozīmīgām

Kuņģa-zarnu Caureja,

Kuņģa-zarnu

Zarnu nosprostojums,

trakta

vemšana,

trakta asiņošana, ascīts, enterīts, gastrīts,

traucējumi

slikta dūša, aizcietējums,

disfāgija, sāpes vēdera

stomatīts,

sāpes vēdera

lejasdaļā, ezofagīts,

sāpes vēderā augšējā daļā,

nepatīkama sajūta

dispepsija,

vēderā,

meteorisms,

gastroezofageāla

sausums mutē

atviļņa slimība, kolīts,

asinis izkārnījumos

Aknu un/vai

Hiperbilirubinēmi Dzelte

Aknu mazspēja

žults izvades

ja, novirzes aknu

(reti), holestātisks

sistēmas

funkcionālajos

hepatīts (reti)

traucējumi

testos

Ādas un

Plaukstu-pēdu Izsitumi,

Ādas pūslīšu

Ādas sarkanā

zemādas audu eritrodizestēzij alopēcija, eritēma, veidošanās, ādas čūla, vilkēde (reti),

bojājumi

as sindroms** sausa āda, nieze, izsitumi, nātrene,

smagas ādas

ādas

fotosensitivitātes

reakcijas,

hiperpigmentācija reakcija, plaukstu

piemēram,

, makulāri

eritēma, sejas

Stīvensa-Džonsona

izsitumi, ādas

pietūkums, purpura, sindroms un

zvīņošanās,

starojuma ”atmiņas” toksiskā epidermas

dermatīts,

sindroms

nekrolīze (ļoti reti)

pigmentācijas

(skatīt

traucējumi, nagu

4.4. apakšpunktu)

bojājumi

Skeleta-

-

Sāpes

Locītavu pietūkums,

muskuļu un

ekstremitātēs,

sāpes kaulos, sāpes

saistaudu

sāpes mugurā,

sejā, skeleta muskuļu

sistēmas

artralģija

stīvums, muskuļu

bojājumi

vājums

Nieru un

Hidronefroze, urīna

urīnizvades

nesaturēšana,

sistēmas

hematūrija, niktūrija,

traucējumi

paaugstināts kreatinīna

līmenis asinīs

Reproduktīvās -

-

Asiņošana no maksts

sistēmas

traucējumi un

krūts slimības

Vispārēji

Nespēks,

Paaugstināta

Tūska,

traucējumi un astēnija

ķermeņa

drudzis,

reakcijas

temperatūra,

gripai līdzīga slimība,

ievadīšanas

perifēra tūska,

drebuļi,

vietā

nespēks,

paaugstināta ķermeņa

sāpes krūšu kurvī temperatūra

** Pamatojas uz pēcreģistrācijas pieredzi, pastāvīgs vai smags plaukstu-pēdu eritrodizestēzijas

sindroms var izraisīt pirkstu nospiedumu zudumu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Kapecitabīns kombinētajā terapijā

14

5. tabulā uzskaitīto NBP, kas saistītas ar kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām dažādu indikāciju gadījumā, pamatā ir drošuma dati par vairāk nekā 3000 pacientiem. NBP pievienotas atbilstošai sastopamības biežuma grupai (ļoti bieži vai bieži) atbilstoši vislielākajam biežumam, kas novērots jebkurā lielā klīniskā pētījumā un ir pievienotas tikai tad, ja tās novērotas papildus tām, kas novērotas kapecitabīna monoterapijas gadījumā vai ar lielāku sastopamību nekā kapecitabīna monoterapijas gadījumā (skatīt 4. tabulu). Retākas NBP, kas novērotas lietojot kapecitabīnu kombinētā terapijā, atbilst NBP, kas novērotas kapecitabīna monoterapijā vai monoterapijā ar kombinētas terapijas zālēm (literatūrā un/vai atbilstošā zāļu aprakstā).

Dažas NBP ir reakcijas, ko bieži novēro, lietojot kombinētas terapijas zāles (piemēram, perifēra sensorā neiropātija, lietojot docetakselu vai oksaliplatīnu, hipertensija, lietojot bevacizumabu); tomēr nevar izslēgt paasinājumu, lietojot kapecitabīnu.

5. tabula. Kopsavilkums par NBP, kas novērotas pacientiem kapecitabīna kombinētās terapijas

laikā papildus tām, par kurām ziņots kapecitabīna monoterapijas laikā vai kuras iedalītas

biežākas sastopamības grupā, salīdzinot ar kapecitabīna monoterapiju

Orgānu sistēma

Ļoti bieži

Bieži

Reti/ļoti reti

(pēcreģistrācijas

Visas pakāpes

Visas pakāpes

pieredze)

Infekcijas un

-

Herpes zoster, urīnceļu

infestācijas

infekcija, mutes dobuma

kandidoze, augšējo

elpceļu infekcija, iesnas, gripa, +infekcija, mutes

herpes

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

+Neitropēnija, +leikopēnija, +anēmija, +neitropēnisks drudzis,

Kaulu smadzeņu nomākums, +febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas

trombocitopēnija
-

Paaugstināta jutība

traucējumi

Vielmaiņas un uztures Pavājināta ēstgriba

Hipokaliēmija,

traucējumi

hiponatriēmija,

hipomagniēmija,

hipokalciēmija,

hiperglikēmija

Psihiskie traucējumi -

Miega traucējumi,

trauksme

Nervu sistēmas

Parestēzija, dizestēzija, Neirotoksicitāte, trīce,

traucējumi

perifēra neiropātija,

neiralģija, paaugstinātas

perifēra sensora

jutības reakcijas,

neiropātija, disgeizija,

hipoestēzija

galvassāpes

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana

Redzes traucējumi,

sausas acis, sāpes acīs,

redzes traucējumi,

neskaidra redze

Ausu un labirinta

-

Troksnis ausīs,

bojājumi

pavājināta dzirde

Sirds funkcijas

-

Priekškambaru

traucējumi

mirdzēšana, sirds

išēmija/infarkts

Asinsvadu sistēmas Apakšējo ekstremitāšu Pietvīkums, hipotensija,

traucējumi

tūska, hipertensija, +embolija un tromboze

hipertensīvā krīze, karstuma viļņi, flebīts

15

Orgānu sistēma
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži
Visas pakāpes Rīkles iekaisums, rīkles dizestēzija
Aizcietējums, dispepsija

Bieži
Visas pakāpes Žagas, faringolaringeālas sāpes, disfonija
Kuņģa-zarnu trakta augšējās daļas asiņošana, čūlas mutes dobumā, gastrīts, vēdera uzpūšanās, gastroezofageālā atviļņa slimība, sāpes mutē, disfāgija, rektāla asiņošana, sāpes vēdera lejasdaļā, mutes dizestēzija, mutes parestēzija, mutes hipoestēzija, nepatīkama sajūta vēderā

Reti/ļoti reti (pēcreģistrācijas
pieredze)

Aknu un/vai žults

Aknu darbības

izvades sistēmas

traucējumi

traucējumi

Ādas un zemādas

Alopēcija, nagu bojājumi Pārmērīga svīšana,

audu bojājumi

eritematozi izsitumi,

nātrene, svīšana naktī

Skeleta-muskuļu un Mialģija, artralģija, sāpes Žokļa sāpes, muskuļu

saistaudu sistēmas ekstremitātēs

spazmas, trizms,

bojājumi

muskuļu vājums

Nieru un urīnizvades -

Hematūrija, proteinūrija, Akūta nieru

sistēmas traucējumi

samazināts kreatinīna mazspēja

nieru klīrenss, dizūrija dehidratācijas dēļ

(reti)

Vispārēji traucējumi Drudzis, vājums,

un reakcijas

+letarģija, temperatūras

Gļotādas iekaisums, ekstremitātes sāpes,

ievadīšanas vietā

nepanesība

sāpes, drebuļi, sāpes

krūtīs, gripai līdzīga slimība, +drudzis, ar

infūziju saistīta reakcija,

reakcija injekcijas vietā,

sāpes infūzijas vietā,

sāpes injekcijas vietā

Traumas,

-

Kontūzija

saindēšanās un ar

manipulācijām

saistītas

komplikācijas + Katra termina sastopamības biežuma pamatā ir visu pakāpju NBP. Terminu, kas atzīmēti ar +,

sastopamības biežuma pamatā ir 3. – 4. pakāpes NBP. NBP pievienotas atbilstoši lielākam biežumam

jebkurā no lieliem kombinētas terapijas pētījumiem.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Plaukstu-pēdu sindroms (PPS) (skatīt 4.4. apakšpunktu) Lietojot 1250 mg/m2 kapecitabīna divreiz dienā 1. – 14. dienā ik pēc 3 nedēļām, 53 – 60% gadījumu

16

visu pakāpju PPS tika novērots kapecitabīna monoterapijas pētījumos (ietverti resnās zarnas vēža adjuvantas terapijas, metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanas un krūts vēža ārstēšanas pētījumi) un 63% gadījumu tika novērots kapecitabīna/doksetaksela grupā metastātiska krūts vēža ārstēšanā. Lietojot 1000 mg/m2 kapecitabīna divreiz dienā 1. – 14. dienā ik pēc 3 nedēļām, 22 – 30% gadījumu visu pakāpju PPS tika novērots kapecitabīna kombinētā terapijā.
14 klīnisko pētījumu metaanalīzē, izmantojot datus no vairāk nekā 4700 pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju vai kapecitabīnu kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām dažādu indikāciju dēļ (resnās zarnas, kolorektāls, kuņģa un krūts vēzis), konstatēja, ka PPS (visu pakāpju) radās 2066 (43%) pacientiem pēc vidēji 239 [95% TI 201, 288] dienām pēc ārstēšanas ar kapecitabīnu sākšanas. Apvienojot visus pētījumus, šādas kovariantes bija statistiski nozīmīgi saistītas ar paaugstinātu PPS rašanās risku: lielāka kapecitabīna sākuma deva (grams), mazāka kumulatīvā kapecitabīna deva (0,1*kg), lielāka relatīvās devas intensitāte pirmajās sešās nedēļās, lielāks pētījuma terapijas ilgums (nedēļas), lielāks vecums (palielinoties par 10 gadiem), sieviešu dzimums un labi ECOG rādītāji sākumā (0, salīdzinot ar ≥1).
Caureja (skatīt 4.4. apakšpunktu) Kapecitabīns var izraisīt caureju, kas novērota līdz pat 50% pacientu.
14 klīnisko pētījumu metaanalīzē, izmantojot datus no vairāk nekā 4700 pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīnu, apvienojot visus pētījumus, konstatēja, ka šādas kovariantes bija statistiski nozīmīgi saistītas ar paaugstinātu caurejas rašanās risku: lielāka kapecitabīna sākuma deva (grams), lielāks pētījuma terapijas ilgums (nedēļas), lielāks vecums (palielinoties par 10 gadiem) un sieviešu dzimums. Šādas kovariantes bija statistiski nozīmīgi saistītas ar pazeminātu caurejas rašanās risku: lielāka kumulatīvā kapecitabīna deva (0,1*kg) un lielāka relatīvās devas intensitāte pirmajās sešās nedēļās.
Kardiotoksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu) Papildu 4. un 5. tabulā minētajām NBP šādas NBP, kuru sastopamības biežums bija mazāks par 0,1%, tika saistītas ar kapecitabīna monoterapijas lietošanu, pamatojoties uz klīnisko drošuma datu par 7 klīniskiem pētījumiem, kuros iekļauti 949 pacienti, apvienoto analīzi (2 III fāzes un 5 II fāzes klīniskie pētījumi par metastātisku kolorektālu vēzi un metastātisku krūts vēzi): kardiomiopātija, sirds mazspēja, pēkšņa nāve un kambaru ekstrasistoles.
Encefalopātija Papildu 4. un 5. tabulā minētām NBP un pamatojoties uz iepriekš minēto apvienoto analīzi par klīniskā drošuma datiem 7 klīniskos pētījumos, encefalopātija tika saistīta arī ar kapecitabīna monoterapijas lietošanu ar sastopamību mazāku par 0,1%.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki (skatīt 4.2. apakšpunktu) Drošuma datu analīze ≥ 60 gadus veciem pacientiem, kuri ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju, un pacientiem, kuri ārstēti ar kapecitabīna un docetaksela kombinētu terapiju, liecināja par palielinātu ar ārstēšanu saistītu 3. un 4. pakāpes blakusparādību un ar ārstēšanu saistītu nopietnu blakusparādību sastopamību, salīdzinot ar ≥ 60 gadus veciem pacientiem. Pacientiem vecumā ≥60 gadiem, kas ārstēti ar kapecitabīnu kopā ar docetakselu, blakusparādību dēļ ārstēšana tika pārtraukta agrāk, salīdzinot ar < 60 gadus veciem pacientiem.
14 klīnisko pētījumu metaanalīzē, izmantojot datus no vairāk nekā 4700 pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīnu, apvienojot visus pētījumus, konstatēja, ka lielāks vecums (palielinoties par 10 gadiem) bija statistiski nozīmīgi saistīts ar paaugstinātu PPS un caurejas rašanās risku un samazinātu neitropēnijas rašanās risku.
Dzimums 14 klīnisko pētījumu metaanalīzē, izmantojot datus no vairāk nekā 4700 pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīnu, apvienojot visus pētījumus, konstatēja, ka sieviešu dzimums bija statistiski nozīmīgi saistīts ar paaugstinātu PPS un caurejas rašanās risku un samazinātu neitropēnijas rašanās risku.
17

Nieru darbības traucējumi (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu) Drošuma datu analīze pacientiem, kuri ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju (kolorektāls vēzis) un kuriem sākotnēji bija nieru darbības traucējumi, liecināja par palielinātu ar ārstēšanu saistītu 3. un 4. pakāpes blakusparādību sastopamību, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību (36% pacientu bez nieru darbības traucējumiem n=268, salīdzinot ar 41% vieglu traucējumu gadījumā n=257 un 54% vidēji smagu traucējumu gadījumā n=59 attiecīgi) (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem biežāk tika samazināta deva (44%), salīdzinot ar 33% un 32% pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem vai bez tiem, un palielinājās agrīnas ārstēšanas pārtraukšanas biežums (21% ārstēšana tika pārtraukta pirmo divu ciklu laikā), salīdzinot ar 8% un 5% pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem vai bez tiem.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi Akūtas pārdozēšanas izpausmes ir slikta dūša, vemšana, caureja, gļotādas iekaisums, kuņģa un zarnu trakta kairinājums un asiņošana un kaulu smadzeņu nomākums.
Ārstēšana Pārdozēšanas gadījumā jānozīmē standartterapija un palīgpasākumi, lai mazinātu radušās klīniskās izpausmes un novērstu to iespējamās komplikācijas.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, antimetabolīti, ATĶ kods: L01B C06.
Kapecitabīns ir necitotoksisks fluorpirimidīna karbamāts, kas darbojas kā perorāli lietojamās citotoksiskās vielas 5-fluoruracila (5-FU) prekursors. Kapecitabīns tiek aktivēts vairākos pakāpeniskos enzimātiskos procesos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tā beigu pārveidošanā par 5-FU piedalās enzīms timidīna fosforilāze (ThyPase), ko atrod audzēja audos, taču arī veselos audos, lai gan parasti mazākā koncentrācijā. Cilvēka vēža ksenotransplantāta modeļos kapecitabīnam ir sinerģiska darbība kombinācijā ar docetakselu, kas var būt saistīta ar docetaksela izraisītiem timidīna fosforilāzes regulācijas traucējumiem.
Pierādīts, ka 5-FU metabolizēšanās anaboliskā veidā bloķē dezoksiuridilskābes metilēšanos par timidilskābi, tādējādi traucējot dezoksiribonukleīnskābes (DNS) sintēzi. 5-FU iekļaušanās izraisa arī RNS un olbaltumvielu sintēzes kavēšanu. Tā kā DNS un RNS ir būtiski nepieciešamas šūnu dalīšanās un augšanas procesos, 5-FU ietekme var būt saistīta ar timidīna deficīta radīšanu, kas veicina šūnas augšanas traucējumus un nāvi. DNS un RNS trūkuma izpausme ir izteiktāka šūnās, kuras ātrāk proliferē un straujāk metabolizē 5-FU.
Resnās zarnas un kolorektāls vēzis
Monoterapija ar kapecitabīnu resnās zarnas vēža adjuvantā ārstēšanā Viena daudzcentru, randomizēta, kontrolēta III fāzes klīniskā pētījuma dati pacientiem ar III stadijas (C stadija pēc Dukes klasifikācijas) resnās zarnas vēzi apstiprina kapecitabīna lietošanu adjuvantai resnās zarnas vēža pacientu ārstēšanai (XACT pētījums, M66001). Šajā pētījumā 1987 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1250 mg/m2 divreiz dienā 2 nedēļas, kam seko 1 nedēļu ilgs
18

pārtraukums, nozīmējot šādus 3 nedēļu ciklus 24 nedēļas) vai 5-FU un leikovorīnu (Meijo klīnikas shēma: 20 mg/m2 leikovorīna intravenozi, pēc tam 425 mg/m2 5-FU intravenozas bolus injekcijas veidā 1. – 5. dienā ik pēc 28 dienām 24 nedēļas). Kapecitabīns bija vismaz līdzvērtīgs intravenozi ievadītam 5-FU/LV attiecībā uz dzīvildzi bez slimības pazīmēm protokola populācijā (riska attiecība 0,92; 95% TI 0,80 – 1,06). Visā randomizētajā populācijā kapecitabīna un 5–FU/LV dzīvildzes bez slimības pazīmēm un kopējās dzīvildzes atšķirības testā konstatēja riska attiecību attiecīgi 0,88 (95% TI 0,77 – 1,01; p = 0,068) un 0,86 (95% TI 0,74 – 1,01; p = 0,060). Vidējais novērošanas ilgums analīzes veikšanas brīdī bija 6,9 gadi. Iepriekš plānotā daudzfaktoru Cox analīzē tika pierādīts kapecitabīna pārākums, salīdzinot ar 5–FU/LV bolus injekciju. Iekļaušanai modelī statistiskās analīzes plānā sākotnēji tika izraudzīti šādi faktori: vecums, laiks no operācijas līdz randomizācijai, dzimums, CEA līmenis pētījuma sākumā, limfmezglu stāvoklis pētījuma sākumā un valsts. Visā randomizētajā populācijā kapecitabīnam tika pierādīts pārākums, salīdzinot ar 5FU/LV, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības pazīmēm (riska attiecība 0,849; 95% TI 0,739 – 0,976; p = 0,0212), kā arī attiecībā uz kopējo dzīvildzi (riska attiecība 0,828; 95% TI 0,705 – 0,971; p = 0,0203).
Kombinēta terapija resnās zarnas vēža adjuvantā ārstēšanā Dati, kas iegūti vienā daudzcentru, randomizētā, kontrolētā 3. fāzes klīniskā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar III stadijas (C stadijas pēc Dukes klasifikācijas) resnās zarnas vēzi, apstiprina kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar oksaliplatīnu (XELOX) pacientu ar resnās zarnas vēzi adjuvantai ārstēšanai (NO16968 pētījums). Šajā pētījumā 944 pacienti tika randomizēti 3 nedēļu cikliem pa 24 nedēļām kapecitabīna (1000 mg/m2 divreiz dienā 2 nedēļas, kam seko 1 nedēļu ilgs pārtraukuma periods) terapijai kombinācijā ar oksaliplatīnu (130 mg/m2 2 stundas ilgas intravenozas infūzijas veidā katra 3 nedēļu perioda 1. dienā); 942 pacienti tika randomizēti bolus 5-FU un leikovorīna lietošanai. Dzīvildzes bez slimības pazīmēm (disease-free survival – DFS) primārā analīzē ITT populācijā XELOX bija nozīmīgi pārāks par 5-FU/LV (RA=0,80, 95% TI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). 3 gadu DFS rādītājs XELOX grupā bija 71%, salīdzinot ar 67% 5-FU/LV grupā. Sekundārā vērtētā rādītāja – dzīvildzes bez recidīva (relapse-free survival – RFS) – analīze apstiprina šos rezultātus ar RA 0,78 (95% TI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) XELOX, salīdzinot ar 5-FU/LV. XELOX konstatēta tendence nodrošināt ilgāku kopējo dzīvildzi ar RA 0,87 (95% TI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), kas rada nāves riska samazināšanos par 13%. 5 gadu kopējās dzīvildzes rādītājs, lietojot XELOX, bija 78%, salīdzinot ar 74% 5-FU/LV grupā. Dati par efektivitāti pamatojas uz kopējās dzīvildzes novērošanas laika mediānu 59 mēneši un DFS novērošanas laika mediānu 57 mēneši. ITT populācijas XELOX kombinētās terapijas grupā ārstēšana tika pārtraukta biežāk (21% gadījumu) nekā 5-FU/LV monoterapijas grupā (9% gadījumu).
Kapecitabīna monoterapija metastātiska kolorektāla vēža gadījumā Divu vienāda plānojuma, daudzcentru, randomizētu, kontrolētu III fāzes pētījumu (SO14695, SO14796) dati apstiprina kapecitabīna lietošanu metastātiska kolorektāla vēža pirmās izvēles terapijā. Šajos pētījumos 603 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1250 mg/m2 divreiz dienā 2 nedēļas, kam sekoja 1 nedēļas pārtraukums, lietojot 3 nedēļu cikla veidā). 604 pacienti tika randomizēti 5-FU un leikovorīna terapijai (Meijo klīnikas shēma: 20 mg/m2 leikovorīna intravenozi, pēc tam 425 mg/m2 5-FU intravenozas bolus veidā, ko ievadīja 1. - 5. dienā, ik pēc 28 dienām). Kopējie objektīvās atbildes reakcijas rādītāji visiem randomizētiem pacientiem (pēc pētnieka vērtējuma) bija 25,7 % (lietojot kapecitabīnu), salīdzinot ar 16,7 % (Meijo klīnikas shēma); p < 0,0002. Laika mediāna līdz slimības progresēšanai bija 140 dienas (lietojot kapecitabīnu), salīdzinot ar 144 dienām (Meijo klīnikas shēma). Dzīvildzes mediāna bija 392 dienas (lietojot kapecitabīnu), salīdzinot ar 391 dienām (Meijo klīnikas shēma). Pašreiz nav pieejami salīdzinoši dati par kapecitabīna monoterapiju un pirmās izvēles preparātu kombinētu terapiju.
Kombinēta terapija metastātiska kolorektāla vēža pirmās izvēles terapijā Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta, III fāzes klīniskā pētījuma (NO16966) dati apstiprina kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar oksaliplatīnu vai kombinācijā ar oksaliplatīnu un bevacizumabu metastātiska kolorektāla vēža pirmās izvēles terapijā. Pētījumam bija divas daļas – sākotnējā 2 grupu daļa, kurā 634 pacienti tika randomizēti divās atšķirīgas ārstēšanas grupās, tajā skaitā XELOX vai FOLFOX-4, un turpmākā 2x2 faktoriālā daļa, kurā 1401 pacients tika randomizēts četrās atšķirīgas ārstēšanas grupās, tajā skaitā XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumabs un FOLFOX-4 plus bevacizumabs. Informāciju par ārstēšanas shēmām skatīt 6. tabulā.
19

6. tabula. Ārstēšanas shēmas pētījumā NO16966 (mCRC)

Terapija

Sākuma deva

FOLFOX-4 Oksaliplatīns 85 mg/m2

Shēma Oksaliplatīns 1. dienā ik pēc 2 nedēļām

vai
FOLFOX-4 + Leikovorīns bevacizumabs

intravenozi 2 h 200 mg/m2
intravenozi 2 h

Leikovorīns 1. un 2. dienā ik pēc 2 nedēļām 5-fluoruracils intravenozi bolus/infūzijā, katru 1. un 2. dienā ik pēc 2 nedēļām

5-fluoruracils 400 mg/m2

intravenozi bolus, pēc tam 600 mg/ m2

intravenozi 22 h

Placebo vai 5 mg/kg

1. dienā pirms FOLFOX-4, ik pēc 2

bevacizumabs intravenozi 30 – nedēļām

90 min

XELOX Oksaliplatīns 130 mg/m2

Oksaliplatīns 1. dienā ik pēc 3 nedēļām

vai

Kapecitabīns intravenozi 2 h

XELOX+

1000 mg/m2

Kapecitabīns perorāli divreiz dienā 2 nedēļas (pēc tam 1 nedēļa bez ārstēšanas)

bevacizumabs

perorāli divreiz

dienā

Placebo vai 7,5 mg/kg

1. dienā pirms XELOX, ik pēc 3 nedēļām

bevacizumabs intravenozi 30 -

90 min

5-fluoruracils: intravenoza bolus injekcija uzreiz pēc leikovorīna

Līdzvērtīga iedarbība XELOX grupas pacientiem, salīdzinot ar FOLFOX-4 grupu pacientiem, tika pierādīta piemēroto pacientu populācijas un terapiju saņēmušo pacientu populācijas kopējā salīdzinājumā attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (skatīt 7. tabulu). Rezultāti liecina, ka attiecībā uz kopējo dzīvildzi XELOX ir pielīdzināms FOLFOX-4 (skatīt 7. tabulu). XELOX plus bevacizumaba salīdzināšana ar FOLFOX-4 plus bevacizumabu bija iepriekš noteikta izpētes analīze. Šajā ārstēšanas apakšgrupu salīdzinājumā XELOX plus bevacizumabs izrādījās līdzvērtīgs kombinācijai FOLFOX-4 plus bevacizumabs (riska attiecība 1,01; 97,5% TI 0,84 – 1,22) attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas. Novērošanas ilguma mediāna līdz primārai analīzei terapijai paredzētajā (intention to treat) populācijā bija 1,5 gadi; 7. tabulā iekļauti arī analīžu dati pēc papildu 1 gada novērošanas. Taču, veicot dzīvildzes bez slimības progrešēšanas analīzi ārstēšanas laikā, netika apstiprināti vispārējās dzīvildzes bez slimības progresēšanas un kopējās dzīvildzes analīzes rezultāti: XELOX riska attiecība, salīdzinot ar FOLFOX-4, bija 1,24 ar 97,5% TI 1,07 – 1,44. Lai gan jutības analīzes liecina, ka shēmu un audzēja novērtēšanas atšķirības ietekmē dzīvildzes bez slimības progresēšanas analīzi ārstēšanas laikā, pilnīgs šā rezultāta skaidrojums nav zināms.

7. tabula. Pētījuma NO 16966 līdzvērtības analīzes galvenie efektivitātes rezultāti

PRIMĀRĀ ANALĪZE

XELOX/XELOX+P/

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

XELOX+BV

FOLFOX-4+BV

(PPP*: N=967; ITT**:

(PPP*: N = 937; ITT**:

N=1017)

N= 1017)

RA

Populācija

Laika mediāna līdz gadījumam (dienas)

(97,5% TI)

Rādītājs: dzīvildze bez slimības progresēšanas

PPP

241

259

1,05 (0,94; 1,18)

ITT

244

259

1,04 (0,93; 1,16)

Rādītājs: kopējā dzīvildze

PPP

577

549

0,97 (0,84; 1,14)

ITT

581

553

0,96 (0,83; 1,12)

PAPILDU 1 GADA NOVĒROŠANA

RA

Populācija

Vidējais laiks līdz gadījumam (dienas)

(97,5% TI)

20

Rādītājs: dzīvildze bez slimības progresēšanas

PPP

242

259

1,02 (0,92; 1,14)

ITT

244

259

1,01 (0,91; 1,12)

Rādītājs: kopējā dzīvildze

PPP

600

594

1,00 (0,88; 1,13)

ITT

602

596

0,99 (0,88; 1,12)

*PPP=piemēroto pacientu populācija; **ITT=terapijai paredzēto pacientu populācija.

Randomizēta, kontrolēta III fāzes pētījumā (CAIRO) pētīja kapecitabīna lietošanu pirmās izvēles terapijā 1000 mg/m2 lielā sākumdevā 2 nedēļas ik pēc 3 nedēļām, kombinējot ar irinotekānu, ārstējot pacientus ar metastātisku kolorektālu vēzi. 820 pacientus randomizēja, lai saņemtu vai nu secīgu ārstēšanu (n=410), vai kombinētu ārstēšanu (n=410). Secīgā ārstēšana ietvēra pirmās izvēles terapiju ar kapecitabīnu (1250 mg/m2 divreiz dienā 14 dienas), otrās izvēles terapiju ar irinotekānu (350 mg/m2 1. dienā) un trešās izvēles terapiju ar kapecitabīnu (1000 mg/m2 divreiz dienā 14 dienas) un oksaliplatīnu (130 mg/m2 1. dienā). Kombinētā ārstēšana ietvēra pirmās izvēles terapiju ar kapecitabīnu (1000 mg/m2 divreiz dienā 14 dienas) kombinācijā ar irinotekānu (250 mg/m2 1. dienā) (XELIRI) un otrās izvēles terapiju ar kapecitabīnu (1000 mg/m2 divreiz dienā 14 dienas) plus oksaliplatīns (130 mg/m2 1. dienā). Visi ārstēšanas cikli tika nozīmēti ar 3 nedēļu intervālu. Pirmās izvēles terapijā dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna terapijai paredzēto pacientu populācijā bija 5,8 mēneši (95% TI 5,1 – 6,2 mēneši) kapecitabīna monoterapijas gadījumā un 7,8 mēneši (95% TI 7,0 – 8,3 mēneši; p=0,0002) XELIRI gadījumā. Taču tas bija saistīts ar paaugstinātu kuņģazarnu trakta toksicitātes un neitropēnijas sastopamību pirmās izvēles terapijas laikā ar XELIRI (26 % un 11% attiecīgi XELIRI un pirmās izvēles kapecitabīna terapijas gadījumā).

XELIRI salīdzināja ar 5-FU un irinotekāna kombināciju (FOLFIRI) trijos randomizētos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar metastātisku kolorektālu vēzi. XELIRI terapijas shēmas ietvēra kapecitabīnu 1000 mg/m2 divreiz dienā no 1. līdz 14. dienai triju nedēļu ciklā kombinācijā ar irinotekānu 250 mg/m2 1. dienā. Lielākajā pētījumā (BICC-C) pacienti bija randomizēti, lai saņemtu vai nu atklāti FOLFIRI (n = 144), bolus 5-FU (mIFL) (n = 145), vai XELIRI (n = 141), un papildus randomizēti, lai saņemtu dubultmaskētu ārstēšanu ar celekoksibu vai placebo. Mediānā PFS bija 7,6 mēneši FOLFIRI lietotājiem, 5,9 mēneši mIFL lietotājiem (p = 0,004), salīdzinot ar FOLFIRI) un 5,8 mēneši XELIRI lietotājiem (p = 0,015). Mediānā OS bija 23,1 mēnesis FOLFIRI, 17,6 mēneši mIFL (p = 0,09) un 18,9 mēneši XELIRI lietotājiem (p = 0,27). Ar XELIRI ārstētajiem pacientiem bija stipra kuņģa-zarnu trakta toksicitāte, salīdzinot ar FOLFIRI lietotājiem (caureja 48 % un 14 % attiecīgi XELIRI un FOLFIRI lietotāju).

EORTC pētījumā pacienti bija randomizēti, lai saņemtu vai nu atklāti FOLFIRI (n = 41), vai XELIRI (n = 44), un papildus randomizēti, lai saņemtu vai nu dubultmaskētu ārstēšanu ar celekoksibu, vai placebo. XELIRI lietotājiem mediānā PFS un kopējā dzīvildze (OS) bija mazāka nekā FOLFIRI lietotājiem (PFS 5,9, salīdzinot ar 9,6 mēnešiem un OS 14,8, salīdzinot ar 19,9 mēnešiem), turklāt pacientiem, kuri saņēma XELIRI shēmu, biežāk tika ziņots par caureju (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI lietotāju).

Skof et al publicētajā pētījumā pacienti tika randomizēti FOLFIRI vai XELIRI saņemšanai. Kopējās atbildes reakcijas rādītāji XELIRI un FOLFIRI grupā bija attiecīgi 49 % un 48 % (p = 0,76). Ārstēšanas beigās slimības simptomu nebija attiecīgi 37 % un 26 % XELIRI un FOLFIRI grupas pacientu (p = 0,56). Abu ārstēšanas veidu gadījumā toksicitāte bija līdzīga, izņemot neitropēniju, par ko ar FOLFIRI ārstētajiem pacientiem ziņoja biežāk.

Monatgnani et al izmantoja triju iepriekš aprakstīto pētījumu rezultātus, lai kopīgi analizētu randomizētos pētījumus, kuru laikā tika salīdzinātas FOLFIRI un XELIRI shēmas, ārstējot metastātisku kolorektālu vēzi (mCRC – metastatic colorectal cancer). Ar FOLFIRI izmantošanu bija saistīta nozīmīga slimības progresēšanas riska samazināšanās (RA = 0,76; 95% TI 0,62–0,95, p < 0,01), ko daļēji noteica sliktā XELIRI izmantoto shēmu panesamība.

Randomizētā klīniskā pētījumā (Souglakos et al, 2012), kurā salīdzināja FOLFIRI + bevacizumaba un XELIRI + bevacizumaba lietošanu, iegūtie dati neliecināja par ievērojamu PFS vai OS atšķirību starp

21

dažādām grupām. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu FOLFIRI + bevacizumabu (A grupa, n=167) vai XELIRI + bevacizumabs (B grupa, n=166). B grupā XELIRI shēmā izmantoja kapecitabīnu 1000 mg/m2 divreiz dienā 14 dienas + irinotekānu 250 mg/m2 1. dienā. FOLFIRI-Bev un XELIRI-Bev grupā mediānā dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) bija attiecīgi 10,0 un 8,9 mēneši (p = 0,64), kopējā dzīvildze – 25,7 un 27,5 mēneši (p = 0,55), un atbildes reakcijas rādītāji – 45,5 % un 39,8 % (p = 0,32). Ar XELIRI + bevacizumabu ārstētajiem pacientiem ziņots par nozīmīgi lielāku caurejas, febrīlas neitropēnijas un plaukstu-pēdu ādas reakciju sastopamību nekā ar FOLFIRI + bevacizumabu ārstētajiem pacientiem, nozīmīgi palielinoties terapijas aizkavēšanās, devas samazināšanas un ārstēšanas pārtraukšanas gadījumu skaitam.

Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta II fāzes pētījuma (AIO KRK 0604) dati apstiprina kapecitabīna lietošanu pacientu ar metastātisku kolorektālu vēzi pirmās izvēles terapijā, 800 mg/m2 sākuma devā 2 nedēļas ik pēc 3 nedēļām, kombinējot ar irinotekānu un bevacizumabu. 120 pacienti tika randomizēti modificētas XELIRI shēmas un kapecitabīna (800 mg/m2 divreiz dienā divas nedēļas, kam sekoja 7 dienu pārtraukums), irinotekāna (200 mg/m2 30 minūtes ilgas infūzijas veidā 1. dienā un ik pēc 3 nedēļām) un bevacizumaba (7,5 mg/kg 30–90 minūtes ilgas infūzijas veidā 1. dienā un ik pēc 3 nedēļām) saņemšanai; 127 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu ārstēšanu ar kapecitabīnu (1000 mg/m2 divreiz dienā divas nedēļas, kam sekoja 7 dienu pārtraukums), oksaliplatīnu (130 mg/m2 2 stundas ilgas infūzijas veidā 1. dienā un ik pēc 3 nedēļām) un bevacizumabu (7,5 mg/kg 30– 90 minūtes ilgas infūzijas veidā 1. dienā un ik pēc 3 nedēļām). Pēc vidēji 26,2 mēnešu ilgas pētījuma populācijas novērošanas atbildes reakcija uz ārstēšanu norādīta turpmāk.

8. tabula. AIO KRK pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti

XELOX + bevacizumabs

Modificēta XELIRI

shēma + bevacizumabs

(ITT: N = 127)

(ITT: N = 120)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas pēc 6 mēnešiem

ITT

76 %

84 %

95 % TI

69 – 84 %

77 – 90 %

Mediānā dzīvildze bez slimības progresēšanas

ITT

10,4 mēneši

12,1 mēneši

95 % TI

9,0 – 12,0

10,8 – 13,2

Mediānā kopējā dzīvildze

ITT

24,4 mēneši

95 % TI

19,3 – 30,7

25,5 mēneši 21,0 – 31,0

Riska attiecība 95% TI P vērtība
-
0,93 0,82 – 1,07
P = 0,30
0,90 0,68 – 1,19
P = 0,45

Kombinēta ārstēšana metastātiska kolorektāla vēža otrās izvēles terapijā Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta III fāzes klīniskā pētījuma (NO16967) dati apstiprina kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar oksaliplatīnu metastātiska kolorektāla vēža otrās izvēles terapijā. Šajā pētījumā 627 pacienti ar metastātisku kolorektālu vēzi, kuri iepriekš bija ārstēti ar irinotekānu kombinācijā ar fluorpirimidīna shēmu kā pirmās izvēles terapiju, tika randomizēti ārstēšanai ar XELOX vai FOLFOX-4. XELOX un FOLFOX-4 lietošanas shēmu (bez placebo vai bevacizumaba pievienošanas), skatīt 6. tabulu. Protokolam atbilstošajā un terapijai paredzēto pacientu populācijā dzīvildze bez slimības progresēšanas apliecināja XELOX un FOLFOX-4 līdzvērtību (skatīt 9. tabulu). Rezultāti liecina, ka XELOX ir līdzvērtīgs FOLFOX-4 attiecībā uz kopējo dzīvildzi (skatīt 9. tabulu). Vidējais novērošanas laiks līdz primārai analīzei terapijai paredzēto pacientu populācijā bija 2,1 gads. 9. tabulā ir iekļauta arī analīzes, kas veikta pēc papildus 6 mēnešu novērošanas, dati.

9. tabula.

NO16967 pētījuma līdzvērtības analīzes galvenie efektivitātes rezultāti

PRIMĀRĀ ANALĪZE

XELOX

FOLFOX-4

(PAP*: N=251; ITT**:

(PAP*: N=252; ITT**:

N=313)

N= 314)

Populācija

Laika mediāna līdz gadījumam (dienas)

RA (95% TI)

22

PRIMĀRĀ ANALĪZE

XELOX

FOLFOX-4

(PAP*: N=251; ITT**:

(PAP*: N=252; ITT**:

N=313)

N= 314)

Rādītājs: dzīvildze bez slimības progresēšanas

PAP

154

168

1,03 (0,87; 1,24)

ITT

144

146

0,97 (0,83; 1,14)

Rādītājs: kopējā dzīvildze

PAP

388

401

1,07 (0,88; 1,31)

ITT

363

382

1,03 (0,87; 1,23)

PAPILDU 6 MĒNEŠU NOVĒROŠANA

RA

Populācija

Laika mediāna līdz gadījumam (dienas)

(95% TI)

Rādītājs: dzīvildze bez slimības progresēšanas

PAP

154

166

1,04 (0,87; 1,24)

ITT

143

146

0,97 (0,83; 1,14)

Rādītājs: kopējā dzīvildze

PAP

393

402

1,05 (0,88; 1,27)

ITT

363

382

1,02 (0,86; 1,21)

*PAP=protokolam atbilstošā populācija; **ITT=terapijai paredzēto pacientu populācija.

Progresējošs kuņģa vēzis

Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta III fāzes klīniska pētījuma dati pacientiem ar progresējošu kuņģa vēzi apliecina kapecitabīna lietošanu progresējoša kuņģa vēža (ML17032) pirmās izvēles terapijā. Šajā pētījumā 160 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1000 mg/m2 divreiz dienā 2 nedēļas, kam seko 7 dienu pārtraukuma periods) un cisplatīnu (80 mg/m2 2 stundu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Kopumā 156 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar 5-FU (800 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā 1. – 5. dienā ik pēc 3 nedēļām) un cisplatīnu (80 mg/m2 2 stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā, ik pēc 3 nedēļām). Kapecitabīns kombinācijā ar cisplatīnu attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas bija līdzvērtīgs 5-FU kombinācijā ar cisplatīnu protokola analīzē (riska attiecība 0,81; 95% TI 0,63 – 1,04). Dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna bija 5,6 mēneši (kapecitabīns + cisplatīns), salīdzinot ar 5,0 mēnešiem (5-FU + cisplatīns). Dzīvildzes (kopējās dzīvildzes) riska attiecība bija līdzīga dzīvildzes bez slimības progresēšanas riska attiecībai (riska attiecība 0,85; 95% TI 0,64 – 1,13). Dzīvildzes mediāna bija 10,5 mēneši (kapecitabīns + cisplatīns), salīdzinot ar 9,3 mēnešiem (5-FU + cisplatīns).

Dati no randomizēta, daudzcentru, III fāzes pētījuma, kas salīdzināja kapecitabīnu ar 5-FU un oksaliplatīnu ar cisplatīnu pacientiem ar progresējošu kuņģa vēzi, apstiprina kapecitabīna lietošanu progresējoša kuņģa vēža pirmās izvēles terapijā (REAL-2). Šajā pētījumā 1002 pacienti tika randomizēti 2x2 faktoru plānojumā vienā no šādām 4 grupām:

- ECF: epirubicīns (50 mg/m2 bolus veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām), cisplatīns (60 mg/m2 divu stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām) un 5-FU (200 mg/m2 dienā ilgstošas
infūzijas veidā centrālajā vēnā); - ECX: epirubicīns (50 mg/m2 bolus veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām), cisplatīns (60 mg/m2 divu
stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīns (625 mg/m2 divreiz dienā
nepārtraukti); - EOF: epirubicīns (50 mg/m2 bolus veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām), oksaliplatīns (130 mg/m2 2
stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc trīs nedēļām) un 5-FU (200 mg/m2 dienā ilgstošas
infūzijas veidā centrālajā vēnā); - EOX: epirubicīns (50 mg/m2 bolus veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām), oksaliplatīns (130 mg/m2 2
stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc trīs nedēļām) un kapecitabīns (625 mg/m2 divreiz
dienā nepārtraukti).

Primārās efektivitātes analīze protokola populācijā pierādīja, ka attiecībā uz kopējo dzīvildzi

23

kapecitabīns bija līdzvērtīgs shēmām, kuru pamatā ir 5-FU (riska attiecība 0,86; 95% TI 0,8 - 0,99), un oksaliplatīns bija līdzvērtīgs shēmām, kuru pamatā bija cisplatīns (riska attiecība 0,92; 95% TI 0,80 1,05). Kopējās dzīvildzes mediāna kapecitabīnu saturošu shēmu lietošanas gadījumā bija 10,9 mēneši un 5-FU saturošu shēmu lietošanas gadījumā - 9,6 mēneši. Kopējās dzīvildzes mediāna cisplatīnu saturošu shēmu lietošanas gadījumā bija 10,0 mēneši un oksaliplatīnu saturošu shēmu lietošanas gadījumā - 10,4 mēneši.
Kapecitabīns ir lietots arī kombinācijā ar oksaliplatīnu progresējoša kuņģa vēža ārstēšanai. Kapecitabīna monoterapijas pētījumi liecina, ka kapecitabīns ir aktīvs progresējoša kuņģa vēža gadījumā.
Resnās zarnas, kolorektāls un progresējošs kuņģa vēzis: metaanalīze Sešu klīnisko pētījumu (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalīze apstiprina 5-FU aizvietošanu ar kapecitabīnu kuņģa-zarnu trakta vēža monoterapijā un kombinētajā terapijā. Apvienotā analīzē tika iekļauti 3097 pacienti, kas ārstēti ar kapecitabīnu saturošām shēmām, un 3074 pacienti, kas ārstēti ar 5-FU saturošām shēmām. Kopējās dzīvildzes mediāna pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīnu saturošām shēmām bija 703 dienas (95% TI: 671; 745), bet pacientiem, kuri tika ārstēti ar 5-FU saturošām shēmām bija 683 dienas (95% TI: 646; 715). Kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 0,94 (95% TI: 0,89; 1,00, p=0,0489), apstiprinot, ka kapecitabīnu saturošas shēmas ir līdzvērtīgas par 5-FU saturošām shēmām.
Krūts vēzis
Kapecitabīna un docetaksela kombinēta terapija lokāli progresējoša vai metastātiska krūts vēža gadījumā Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta III fāzes klīniskā pētījuma dati apstiprina kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar docetakselu pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kas ietver antraciklīnu. Šajā pētījumā 255 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1250 mg/m2 divreiz dienā 2 nedēļas, kam sekoja 1 nedēļas pārtraukums, un docetakselu 75 mg/m2 1 stundu ilgas i.v. infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). 256 pacienti tika randomizēti docetaksela monoterapijai (100 mg/m2 1 stundu ilgas i.v. infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Dzīvildze bija augstāka kapecitabīna + docetaksela kombinētās terapijas grupā (p=0,0126). Dzīvildzes mediāna bija 442 dienas (kapecitabīns + docetaksels), salīdzinot ar 352 dienām (docetaksela monoterapija). Kopējais objektīvas atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā populācijā (pētnieku vērtējums) bija 41,6 % (kapecitabīns + docetaksels), salīdzinot ar 29,7 % (docetaksela monoterapija); p=0,0058. Laiks līdz slimības progresēšanai bija lielāks kapecitabīna + docetaksela kombinācijas gadījumā (p< 0,0001). Laika mediāna līdz slimības progresēšanai bija 186 dienas (kapecitabīns + docetaksels), salīdzinot ar 128 dienām (docetaksela monoterapija).
Kapecitabīna monoterapija pacientiem pēc neveiksmīgas taksānus, antraciklīnu saturošas ķīmijterapijas un pacientiem, kuriem ārstēšana ar antraciklīnu nav indicēta Divi daudzcentru II fāzes klīnisko pētījumu dati pamato kapecitabīna lietošanu monoterapijā to pacientu ārstēšanai, kuriem bija neveiksmīga taksānu terapija un antraciklīnu saturoša ķīmijterapija vai kuriem nav indicēta turpmāka antraciklīna terapija. Šajos pētījumos kopumā 236 pacienti saņēma kapecitabīnu (1250 mg/m2 divreiz dienā 2 nedēļas, kam sekoja 1 nedēļas pārtraukums). Kopējais objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (pētnieku vērtējums) bija 20 % (pirmais pētījums) un 25 % (otrais pētījums). Laika mediāna līdz slimības progresēšanai bija 93 un 98 dienas. Dzīvildzes mediāna bija 384 un 373 dienas.
Visas indikācijas
14 klīnisko pētījumu metaanalīzē, izmantojot vairāk nekā 4700 pacientu datus, kas tika ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju vai kapecitabīnu kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām dažādu indikāciju dēļ (resnās zarnas, kolorektāls, kuņģa un krūts vēzis), tika pierādīts, ka kapecitabīnu lietojošiem pacientiem, kuriem radās plaukstu – pēdu sindroms (PPS), bija ilgāka kopējā dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kuriem neradās PPS: kopējās dzīvildzes mediāna 1100 dienas (95% TI 1007; 1200) salīdzinājumā ar 691 dienu (95% TI 638; 754) ar riska attiecību 0,61 (95% TI 0,56; 0,66).
24

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Kapecitabīna farmakokinētika vērtēta devas robežās no 502 līdz 3514 mg/m2 dienā. 1. un 14. dienā noteiktie kapecitabīna, 5’-dezoksi-5-fluorcitidīna (5’-DFCR) un 5’-dezoksi-5-fluoruridīna (5’-DFUR) farmakokinētiskie rādītāji bija līdzīgi. 14. dienā 5-FU AUC bija par 30–35 % lielāks. Kapecitabīna devas samazināšana vairāk nekā proporcionāli devai samazina 5-FU sistēmisko iedarbību aktīvā metabolīta nelineārās farmakokinētikas dēļ.
Uzsūkšanās Pēc perorālas lietošanas kapecitabīns ātri un plaši uzsūcas, kam seko ekstensīva pārveidošanās par metabolītiem 5’-DFCR un 5’-DFUR. Lietošana kopā ar uzturu samazina kapecitabīna uzsūkšanās ātrumu, bet tas tikai nedaudz ietekmē 5’-DFUR AUC un nākamā metabolīta 5-FU AUC. Lietojot
2
1250 mg/m kapecitabīna devu pēc ēdienreizes 14. dienā, kapecitabīna, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU un FBAL maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax, µg/ml) bija attiecīgi 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 un 5,46. Laiks, kurā tika sasniegta maksimālā koncentrācija plazmā (Tmax, stundas) bija 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 un 3,34. AUC0-∞ līmenis bija 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 un 36,3 μg•h/ml.
Izkliede Cilvēka plazmas pētījumos in vitro noteikts, ka ar olbaltumvielām (galvenokārt albumīniem) saistās 54 % kapecitabīna, 10 % 5’-DFCR, 62 % 5’-DFUR un 10 % 5-FU.
Biotransformācija Vispirms aknās karboksilesterāze metabolizē kapecitabīnu par 5’-DFCR, kuru pēc tam citidīndeamināze, kas galvenokārt atrodas aknās un audzēja audos, pārveido par 5’-DFUR. Turpmākā 5’-DFUR katalītiskā aktivācija notiek timidīnfosforilāzes (ThyPase) ietekmē. Enzīmi, kas piedalās katalītiskā aktivācijā, atrasti audzēja audos un arī veselos audos, lai gan parasti mazākā koncentrācijā. Kapecitabīna pakāpeniskā enzimātiskā biotransformācija par 5-FU rada lielāku koncentrāciju audzēja audos. Kolorektāla vēža gadījumā 5-FU veidošanās lielākoties notiek audzēja stromas šūnās. Pēc perorālas kapecitabīna lietošanas pacientiem ar kolorektālu vēzi 5-FU koncentrācijas attiecība vēža audos un apkārtējos audos bija 3,2 (0,9–8,0 robežās). 5-FU koncentrācijas attiecība vēža audos un plazmā bija 21,4 (3,9–59,9 robežās, n=8), bet koncentrācijas attiecība veselos audos un plazmā bija 8,9 (3,0–25,8 robežās, n=8). Tika noteikta timidīnfosforilāzes aktivitāte, kas bija četras reizes lielāka kolorektāla vēža audos, salīdzinot ar apkārtējiem veseliem audiem. Atbilstoši imūnhistoķīmiskiem pētījumiem, timidīna fosforilāze lielākoties lokalizēta audzēja stromas šūnās.
5-fluoruracils (FU) enzīma dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) ietekmē tālāk katabolizējas par ievērojami mazāk toksisko dihidro-5-fluoruracilu (FUH2). Dihidopirimidināze sašķeļ pirimidīna gredzenu, iegūstot 5-fluor-ureidopropionskābi (FUPA). Rezultātā β-ureido-propionāze sašķeļ FUPA par α-fluor-β-alanīnu (FBAL), kas izdalās ar urīnu. Dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) aktivitāte ir ātrumu ierobežojošs solis. DPD deficīts var palielināt kapecitabīna toksiskumu (skatīt 4.3 un 4.4. apakšpunktu).
Eliminācija Kapecitabīna, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU un FBAL eliminācijas pusperiods (t½, stundas) bija attiecīgi 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 un 3,23. Kapecitabīns un tā metabolīti galvenokārt izdalās ar urīnu; urīnā noteikti 95,5 % lietotās kapecitabīna devas. Ar izkārnījumiem izdalās neliela zāļu daļa (2,6 %). No metabolītiem visvairāk ar urīnu izdalās FBAL (57 % lietotās devas). Aptuveni 3 % lietotās devas izdalās ar urīnu neizmainītā veidā.
Kombinēta terapija 1. fāzes pētījumos, novērtējot kapecitabīna ietekmi uz docetaksela vai paklitaksela farmakokinētiku un otrādi, konstatēts, ka kapecitabīns neietekmē docetaksela vai paklitaksela farmakokinētiku (Cmax un AUC) un docetaksels vai paklitaksels neietekmē 5'-DFUR farmakokinētiku.
Farmakokinētika īpašām pacientu grupām Pēc 505 pacientu ar kolorektālu vēzi ārstēšanas, lietojot 1250 mg/m2 kapecitabīna divreiz dienā, tika
25

analizēta populācijas farmakokinētika. Dzimumam, sākotnēji esošām vai neesošām aknu metastāzēm, funkcionālam stāvoklim pēc Karnovska, kopējā bilirubīna, seruma albumīna, AlAT un AsAT koncentrācijai nebija statistiski nozīmīga ietekme uz 5'-DFUR, 5-FU un FBAL farmakokinētiku.
Aknu darbības traucējumi metastāžu dēļ Atbilstoši farmakokinētikas pētījumam vēža pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, kas radušies metastāžu dēļ, šiem pacientiem var palielināties kapecitabīna bioloģiskā pieejamība un 5-FU ietekme, salīdzinot ar pacientiem bez aknu bojājuma. Dati par farmakokinētiku pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami.
Nieru darbības traucējumi Pamatojoties uz farmakokinētikas pētījumu vēža pacientiem ar viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem, nav pierādīta kreatinīna klīrensa ietekme uz nepārveidotu zāļu un 5-FU farmakokinētiku. Tika noteikts, ka kreatinīna klīrenss ietekmē 5’–DFUR sistēmisko iedarbību (kreatinīna klīrensam samazinoties par 50 %, AUC palielinās par 35 %) un FBAL sistēmisko iedarbību (kreatinīna klīrensam samazinoties par 50 %, AUC palielinās par 114 %). FBAL ir metabolīts, kam nepiemīt antiproliferatīva iedarbība.
Gados vecāki pacienti Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, kurā tika iekļauti pacienti plašā vecuma diapazonā (27–86 gadi), kuru vidū bija 234 pacienti (46 %) 65 gadu vecumā vai vecāki, netika noteikta vecuma ietekme uz 5'-DFUR un 5-FU. FBAL AUC palielinājās novecojot (vecuma palielināšanās par 20 % izraisa FBAL AUC palielināšanos par 15 %). Iespējams, ka šo palielināšanās izraisa nieru darbības pārmaiņas.
Etniskie faktori Pēc kapecitabīna perorālas nozīmēšanas devā 825 mg/m2 divreiz dienā 14 dienas japāņu izcelsmes pacientiem (n=18) kapecitabīna Cmax bija par 36 % zemāks un AUC bija par 24 % zemāks nekā baltās rases pacientiem (n=22). Japāņu izcelsmes pacientiem bija par 25 % zemāks FBAL Cmax un par 34 % zemāks FBAL AUC nekā baltās rases pacientiem. Šo atšķirību klīniskā nozīme nav zināma. Citu metabolītu (5’-DFCR, 5’-DFUR un5’-FU) iedarbības būtiskas atšķirības neparādījās.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos Macaca fascicularis sugas pērtiķiem un pelēm kapecitabīna perorāla lietošana katru dienu izraisīja fluorpirimidīniem raksturīgu toksisku ietekmi uz kuņģa-zarnu traktu, limfātisko un asinsrades sistēmu. Šī toksicitāte bija atgriezeniska. Lietojot kapecitabīnu, tika novērota toksiska ietekme uz ādu, kam bija raksturīgas deģeneratīvas/regresīvas pārmaiņas. Kapecitabīns neizraisīja toksisku ietekmi uz aknām un CNS. Macaca fascicularis sugas pērtiķiem pēc intravenozas ievadīšanas (100 mg/kg) tika novērota kardiovaskulāra toksicitāte (piemēram, PR un QT intervālu pagarināšanās), taču to neizraisīja atkārtota perorālu devu lietošana (1379 mg/m2 dienā).
Divu gadu ilgā kancerogenitātes pētījumā ar pelēm netika pierādīta kapecitabīna kancerogēna ietekme.
Fertilitātes standartpētījumos peļu mātītēm, lietojot kapecitabīnu, novēroja fertilitātes traucējumus; šī ietekme izzuda pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. Papildus 13 nedēļu ilgā pētījumā novēroja atrofisku un deģeneratīvu pārmaiņu rašanos peļu tēviņu dzimumorgānos; šīs izpausmes izzuda pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Embriotoksicitātes un teratogenitātes pētījumos ar pelēm tika novērota ar devas lielumu saistīta palielināta augļa rezorbcija un teratogēna ietekme. Pērtiķiem, lietojot lielas devas, novēroja abortu un embrija bojāeju, taču teratogēna ietekme netika pierādīta.
In vitro kapecitabīnam netika pierādīta mutagēna ietekme uz baktērijām (Eimsa tests) vai zīdītāju šūnām (Ķīnas kāmja V79/HPRT gēna mutācijas tests). Tomēr, līdzīgi citiem nukleozīdu analogiem (t.i., 5-FU), kapecitabīnam noteikta klastogēna ietekme uz cilvēka limfocītiem (in vitro), un peļu kaulu smadzeņu mikrokodolu testos (in vivo) radās reakcija ar pozitīvu noslieci.
26

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Bezūdens laktoze Mikrokristāliskā celuloze (E460) Kroskarmelozes nātrija sāls Hipromeloze (E-5) Magnija stearāts
Tabletes apvalks - Ecansya 150 mg apvalkotās tabletes Hipromeloze (6cps) Talks Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
- Ecansya 300 mg apvalkotās tabletes Hipromeloze (6pcs) Talks Titāna dioksīds (E171)
- Ecansya 500 mg apvalkotās tabletes Hipromeloze (6pcs) Talks Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Alumīnija/alumīnija blisteri Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
PVH/PVdH/alumīnija blisteri Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija/alumīnija vai PVH/PVDH/alumīnija blisteri, kas vienā blisterī satur 10 apvalkotās tabletes. Katrs iepakojums satur 30, 60 vai 120 apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
27

Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
Ecansya 150 mg apvalkotās tabletes - Alumīnija/alumīnija blisteri 30 apvalkotās tabletes: EU/1/12/763/001 60 apvalkotās tabletes: EU/1/12/763/002 120 apvalkotās tabletes: EU/1/12/763/003
- PVH/PVdH/alumīnija blisteri 30 apvalkotās tabletes: EU/1/12/763/004 60 apvalkotās tabletes: EU/1/12/763/005 120 apvalkotās tabletes: EU/1/12/763/006
Ecansya 300 mg apvalkotās tabletes - Alumīnija/alumīnija blisteri 30 apvalkotās tabletes: EU/1/12/763/007 60 apvalkotās tabletes: EU/1/12/763/008 120 apvalkotās tabletes: EU/1/12/763/009
- PVH/PVdH/alumīnija blisteri 30 apvalkotās tabletes: EU/1/12/763/010 60 apvalkotās tabletes: EU/1/12/763/011 120 apvalkotās tabletes: EU/1/12/763/012
Ecansya 500 mg apvalkotās tabletes - Alumīnija/alumīnija blisteri 30 apvalkotās tabletes: EU/1/12/763/013 60 apvalkotās tabletes: EU/1/12/763/014 120 apvalkotās tabletes: EU/1/12/763/015
- PVH/PVdH/alumīnija blisteri 30 apvalkotās tabletes: EU/1/12/763/016 60 apvalkotās tabletes: EU/1/12/763/017 120 apvalkotās tabletes: EU/1/12/763/018
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2012. gada 20. aprīlis Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 9. decembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
28

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
29

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Accord Healthcare Ltd. Ground Floor Sage House 319 Pinner road North Harrow, Middx HA1 4HF Lielbritānija Pharmacare Premium Ltd HHF 003, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia, BBG 3000 Malta KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovēnija Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Nav piemērojams.
30

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
31

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ecansya 150 mg apvalkotās tabletes Capecitabine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 150 mg kapecitabīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozi. Sīkāku informāciju skaitīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 30 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 120 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
33

PVH/PVdH/alumīnija blisteriem Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Alumīnija/alumīnija blisteri EU/1/12/763/001 30 apvalkotās tabletes EU/1/12/763/002 60 apvalkotās tabletes EU/1/12/763/003 120 apvalkotās tabletes PVH/PVdH/alumīnija blisteri EU/1/12/763/004 30 apvalkotās tabletes EU/1/12/763/005 60 apvalkotās tabletes EU/1/12/763/006 120 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ecansya 150 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN
34

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ecansya 150 mg apvalkotās tabletes multilingvāli blisteri Ecansya 150 mg tabletes Capecitabine 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS KRKA 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
35

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ecansya 300 mg apvalkotās tabletes Capecitabine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 300 mg kapecitabīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozi. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 30 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 120 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
36

PVH/PVdH/alumīnija blisteriem Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Alumīnija/alumīnija blisteri EU/1/12/763/007 30 apvalkotās tabletes EU/1/12/763/008 60 apvalkotās tabletes EU/1/12/763/009 120 apvalkotās tabletes PVH/PVdH/alumīnija blisteri EU/1/12/763/010 30 apvalkotās tabletes EU/1/12/763/011 60 apvalkotās tabletes EU/1/12/763/012 120 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ecansya 300 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN
37

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ecansya 300 mg apvalkotās tabletes multilingvāli blisteri Ecansya 300 mg tabletes Capecitabine 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS KRKA 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
38

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ecansya 500 mg apvalkotās tabletes Capecitabine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 500 mg kapecitabīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozi. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 30 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 120 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
39

PVH/PVdH/alumīnija blisteriem Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Alumīnija/alumīnija blisteri EU/1/12/763/013 30 apvalkotās tabletes EU/1/12/763/014 60 apvalkotās tabletes EU/1/12/763/015 120 apvalkotās tabletes PVH/PVdH/alumīnija blisteri EU/1/12/763/016 30 apvalkotās tabletes EU/1/12/763/017 60 apvalkotās tabletes EU/1/12/763/018 120 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ecansya 500 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN
40

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ecansya 500 mg apvalkotās tabletes multilingvāli blisteri Ecansya 500 mg tabletes Capecitabine 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS KRKA 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
41

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
42

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Ecansya 150 mg apvalkotās tabletes Ecansya 300 mg apvalkotās tabletes Ecansya 500 mg apvalkotās tabletes
Capecitabine
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Ecansya un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Ecansya lietošanas 3. Kā lietot Ecansya 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Ecansya 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Ecansya un kādam nolūkam tās lieto
Ecansya pieder zāļu grupai, ko sauc par „citostatiskām zālēm” un kas pārtrauc vēža šūnu augšanu. Ecansya satur kapecitabīnu, kas pats par sevi nav citostatiskas zāles. Tikai pēc uzsūkšanās organismā tas pārveidojas par aktīvām pretvēža zālēm (vairāk audzēja audos, nekā veselos audos).
Ecansya lieto resnās zarnas, taisnās zarnas, kuņģa vai krūts vēža ārstēšanai. Turklāt Ecansya lieto, lai novērstu jauna resnās zarnas vēža rašanos pēc pilnīgas audzēja izoperēšanas.
Ecansya var lietot atsevišķi vai kombinācijā ar citām zālēm.
2. Kas Jums jāzina pirms Ecansya lietošanas
Nelietojiet Ecansya šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret kapecitabīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Jums
jāziņo ārstam, ja zināt, ka Jums ir alerģija vai paaugstinātas jutības reakcija pret šīm zālēm; - ja Jums iepriekš radušās smagas reakcijas pēc fluorpirimidīnu grupas zāļu (pretvēža līdzekļu,
piemēram, fluoruracila) lietošanas; - ja esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti; - ja Jums ir ļoti mazs leikocītu vai trombocītu skaits asinīs (leikopēnija, neitropēnija vai
trombocitopēnija); - ja Jums ir smagi aknu vai nieru darbības traucējumi; - ja ir zināms, ka Jums ir pilnīgs enzīma dihidropiridīndehidrogenāzes (DPD) aktivitātes trūkums; - ja Jūs pašlaik tiekat vai esat bijis ārstēts pēdējās 4 nedēļās ar brivudīnu herpes zoster (vējbaku
vai jostas rozes) terapijas ietvaros.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Ecansya lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu šādos gadījumos: - ja ir zināms, ka Jums ir daļējs enzīma dihidropiridīndehidrogenāzes (DPD) aktivitātes trūkums; - ja Jums ir aknu vai nieru slimība; - ja Jums ir vai ir bijuši sirdsdarbības traucējumi (piemēram, neregulāra sirdsdarbība vai fiziskas
piepūles un sirds apasiņošanas traucējumu izraisītas sāpes krūtīs, žoklī vai mugurā);
43

- ja Jums ir smadzeņu slimība (piemēram, vēzis ir izplatījies galvas smadzenēs) vai nerva bojājums (neiropātija);
- ja Jums ir kalcija līdzsvara traucējumi organismā (var atklāt asins analīzēs); - ja Jums ir cukura diabēts; - ja izteikta slikta dūša un vemšana traucē Jums uzņemt ūdeni un uzturu; - ja Jums ir caureja; - ja Jums jau ir vai rodas organisma atūdeņošanās (dehidratācija); - ja Jums ir jonu līdzsvara traucējumi asinīs (elektrolītu līdzsvara traucējumi, ko var atklāt asins
analīzēs); - ja Jums ir bijuši acu bojājumi, jo Jums var būt nepieciešama acu papildus novērošana; - ja Jums ir smaga ādas reakcija.
DPD deficīts DPD deficīts ir rets, jau piedzimstot esošs stāvoklis, kas parasti nav saistīts ar veselības traucējumiem, taču izpaužas noteiktu zāļu lietošanas laikā. Ja Jums ir neatklāts DPD deficīts un lietojat Ecansya, ir paaugstināts risks, ka Jums var akūti un agrīni sākties 4. punktā "Iespējamās blakusparādības" minētās blakusparādības smagā formā. Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja esat noraizējies par kādu no iepriekš minētām blakusparādībām vai Jums radušās citas blakusparādības, kas nav norādītas šajā lietošanas instrukcijā (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”).
Bērni un pusaudži Ecansya lietošana bērniem un pusaudžiem nav indicēta. Nedodiet Ecansya bērniem un pusaudžiem.
Citas zāles un Ecansya Pirms ārstēšanas sākšanas pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Tas ir ļoti būtiski, jo vienlaikus lietojot vairākas zāles, to darbība var pastiprināties vai pavājināties.
Jūs nedrīkstat lietot brivudīnu (pretvīrusu līdzeklis vējbaku vai jostas rozes ārstēšanai) vienlaicīgi kamēr tiekat ārstēts ar kapecitabīnu (ieskaitot pārtraukuma periodus, kad Jūs nelietojat kapecitabīna tabletes).
Ja Jūs esat lietojis brivudīnu, Jums jāgaida vismaz 4 nedēļas pēc brivudīna lietošanas pārtraukšanas pirms ārstēšanas ar kapecitabīnu uzsākšanas. Skatīt arī sadaļu “Nelietojiet Ecansya šādos gadījumos”.
Jums arī jāievēro īpaša piesardzība, ja lietojat šādas zāles: - zāles podagras ārstēšanai (allopurinolu); - asinis šķidrinošas zāles (kumarīnu, varfarīnu); - zāles krampju lēkmju vai trīces ārstēšanai (fenitoīnu); - alfa interferonu, - staru terapiju un dažas zāles vēža ārstēšanai (folīnskābi, oksaliplatīnu, bevacizumabu, cisplatīnu,
irinotekānu), - zāles folskābes deficīta ārstēšanai.
Ecansya kopā ar uzturu un dzērienu Jums jālieto Ecansya ne vēlāk kā 30 minūtes pēc ēdienreizes.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Jūs nedrīkstat lietot Ecansya, ja esat grūtniece vai Jums ir aizdomas par to. Ecansya lietošanas laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ecansya var izraisīt reiboni, sliktu dūšu vai nogurumu. Tādēļ iespējams, ka Ecansya varētu ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus.
44

Ecansya satur bezūdens laktozi Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Ecansya
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Kapecitabīnu drīkst nozīmēt tikai ārsts, kuram ir pretvēža zāļu lietošanas pieredze.
Ārsts parakstīs tādu devu un lietošanas shēmu, kas ir piemērota Jums. Ecansya devu nosaka atbilstoši Jūsu ķermeņa virsmas laukumam. To aprēķina, izmantojot Jūsu augumu un ķermeņa masu. Parastā deva pieaugušajiem ir 1250 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma divreiz dienā (no rīta un vakarā). Tālāk sniegti divi piemēri: cilvēkam, kura ķermeņa masa ir 64 kg un augums 1,64 m, ķermeņa virsmas laukums ir 1,7 m2 un viņam jālieto 4 tabletes pa 500 mg un 1 tablete pa 150 mg divreiz dienā. Cilvēkam, kura ķermeņa masa ir 80 kg un augums 1,80 m, ķermeņa virsmas laukums ir 2,00 m2, un viņam jālieto 5 tabletes pa 500 mg divreiz dienā.
Ārsts Jums pastāstīs, kāda deva, kādā veidā un cik ilgi Jums jālieto.
Ārsts var norādīt Jums katrai devai lietot 150 mg un 500 mg tablešu kombināciju. - Lietojiet tabletes no rīta un vakarā, kā noteicis Jūsu ārsts. - Lietojiet tabletes 30 minūšu laikā pēc ēdienreizes (brokastīm un vakariņām) un norijiet
veselas kopā ar ūdeni. - Svarīgi, lai Jūs lietotu visas zāles atbilstoši ārsta norādījumiem.
Ecansya tabletes parasti lieto 14 dienas, kam seko 7 dienu pārtraukuma periods (kad tabletes nelieto). Šis 21 dienu ilgais periods ir viens terapijas cikls.
Lietojot kombinācijā ar citām zālēm, deva pieaugušiem parasti ir mazāka nekā 1250 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, un Jums var būt nepieciešams lietot tabletes citādākos laika periodos (piemēram, katru dienu, bez pārtraukuma perioda).
Ja esat lietojis Ecansya vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis daudz vairāk Ecansya, nekā noteikts, pirms nākamās devas lietošanas pēc iespējas drīzāk sazinieties ar savu ārstu. Ja esat lietojis daudz vairāk kapecitabīna nekā noteikts, Jums var rasties šādas blakusparādības: slikta dūša vai vemšana, caureja, zarnu vai mutes dobuma iekaisums vai čūla, zarnu vai kuņģa sāpes vai asiņošana, nomākta kaula smadzeņu darbība (samazināts noteikta veida asins šūnu skaits). Ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem, nekavējoties paziņojiet par to savam ārstam.
Ja esat aizmirsis lietot Ecansya Nelietojiet šo aizmirsto devu vēlāk. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Turpiniet regulāri lietot zāles atbilstoši terapijas shēmai un paziņojiet par notikušo ārstam.
Ja pārtraucat lietot Ecansya Kapecitabīna terapijas pārtraukšana nerada blakusparādības. Gadījumā, ja Jūs lietojat kumarīna grupas antikoagulantus (kas satur piem., fenprokumonu), pārtraucot kapecitabīna terapiju, var būt nepieciešams, lai ārsts pielāgotu antikoagulantu devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
45

Nekavējoties PĀRTRAUCIET Ecansya lietošanu un paziņojiet ārstam, ja rodas kāds no šiem simptomiem: - caureja: ja, salīdzinot ar parasto vēdera izeju, tās biežums ir palielinājusies par vismaz 4 reizēm
dienā vai Jums rodas caureja naktī; - vemšana: ja 24 stundu laikā Jums rodas vemšana vairāk nekā vienu reizi; - slikta dūša: ja Jums pazūd ēstgriba un ik dienas apēstais pārtikas daudzums ir daudz mazāks,
nekā parasti; - stomatīts: ja mutes dobumā un/vai rīklē Jums rodas sāpes, apsārtums, pietūkums vai čūlas; - plaukstu un pēdu ādas reakcija: ja Jums rodas plaukstu un/vai pēdu sāpes, pietūkums,
apsārtums vai tirpšana; - drudzis: ja Jūsu ķermeņa temperatūra ir 38°C vai vairāk; - infekcija: ja Jums rodas baktēriju, vīrusu vai citu mikroorganismu izraisītas infekcijas
izpausmes; - sāpes krūtīs: ja Jums rodas sāpes krūškurvja centrā, sevišķi tad, ja tās rodas fiziskas slodzes
laikā; - Stīvensa-Džonsona sindroms: ja Jums rodas sāpīgi sarkani vai purpurkrāsas izsitumi kas
izplatās, un pūšļi un/vai cita veida bojājumi parādās uz gļotādām (piemēram, mutes dobumā un uz lūpām), it īpaši, ja Jums iepriekš ir bijusi jutība pret gaismu, elpceļu infekcijas (piemēram, bronhīts) un/vai drudzis; - DPD deficīts: ja ir zināms, ka Jums ir DPD deficīts, ir paaugstināts risks, ka Jums varētu akūti un agrīni rasties toksicitāte un smagas, dzīvībai bīstamas vai letālas Ecansya blakusparādības (piemēram, stomatīts, gļotādas iekaisums, caureja, neitropēnija un neirotoksicitāte).
Atklājot šīs blakusparādības agrīni, tās parasti mazinās 2 - 3 dienu laikā pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. Taču tad, ja šīs blakusparādības neizzūd, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Ārsts var norādīt Jums atsākt zāļu lietošanu, lietojot mazāku to devu.
Plaukstu un pēdu ādas reakcija var izraisīt pirkstu nospiedumu zudumu, kas varētu traucēt Jūsu identificēšanu, skanējot pirkstu nospiedumus.
Bez iepriekš minētajām blakusparādībām, lietojot Ecansya vienu pašu, ļoti bieži novērotas blakusparādības, kas var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem, ir šādas: - sāpes vēderā; - izsitumi, sausa vai niezoša āda; - nogurums; - ēstgribas zudums (anoreksija).
Šīs blakusparādības var kļūt smagas, tādēļ svarīgi, lai jūs vienmēr nekavējoties paziņotu ārstam, tiklīdz Jums rodas blakusparādības. Ārsts var norādīt Jums mazināt devu un/vai īslaicīgi pārtraukt Ecansya terapiju. Tas palīdzēs mazināt iespējamu blakusparādības ilgstošu saglabāšanos vai pastiprināšanos.
Citas blakusparādības ir šādas. Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): - samazināts balto vai sarkano asins šūnu skaits (atklāj asins analīzēs); - organisma atūdeņošanās (dehidratācija), ķermeņa masas samazināšanās; - bezmiegs, depresija; - galvassāpes, miegainība, reibonis, patoloģiskas sajūtas ādā (nejutība vai tirpšana), garšas sajūtas
izmaiņas; - acu kairinājums, pastiprināta asarošana, acu apsārtums (konjunktivīts); - vēnu iekaisums (tromboflebīts); - elpas trūkums, deguna asiņošana, klepus, iesnas; - aukstumpumpas vai citas herpes infekcijas; - plaušu vai elpošanas sistēmas infekcijas (piemēram, pneimonija vai bronhīts); - zarnu asiņošana, aizcietējums, sāpes vēdera augšdaļā, gremošanas traucējumi, gāzu uzkrāšanās
46

(meteorisms), sausa mute; - izsitumi uz ādas, matu izkrišana (alopēcija), ādas apsārtums, sausa āda, nieze, ādas krāsas
izmaiņas, ādas lobīšanās, ādas iekaisums, nagu bojājumi; - sāpes locītavās vai ekstremitātēs, krūtīs vai mugurā; - drudzis, ekstremitāšu pietūkums, slikta pašsajūta; - aknu darbības traucējumi (atklāj asins analīzēs) un paaugstināts bilirubīna (izvada caur aknām)
līmenis asinīs.
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): - asins infekcija, urīnceļu infekcija, ādas infekcija, deguna un rīkles infekcija, sēnīšinfekcijas (tai
skaitā mutes dobumā), gripa, gastroenterīts, zoba abscess; - mezgls zem ādas (lipoma); - samazināts asins šūnu, tai skaitā trombocītu, skaits, asins „sašķidrināšanās” (atklāj asins
analīzēs); - alerģija; - cukura diabēts, pazemināts kālija līmenis asinīs, malnutrīcija, paaugstināts triglicerīdu līmenis
asinīs; - apjukums, panikas lēkmes, nomākts garastāvoklis, samazināta dzimumtieksme; - runas traucējumi, atmiņas traucējumi, kustību koordinācijas zudums, līdzsvara traucējumi,
ģībšana, nerva bojājums (neiropātija) un jušanas traucējumi; - neskaidra redze vai dubultošanās; - vertigo, ausu sāpes; - neregulāra sirdsdarbība un sirdsklauves (aritmija), sāpes krūtīs un sirdslēkme (miokarda
infarkts); - asins trombs dziļajās vēnās, paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens, karstuma viļņi, aukstas
rokas un kājas (ekstremitātes), purpurkrāsas plankumi uz ādas; - asins trombi plaušu vēnās (plaušu embolija), plaušas kolapss, asins atklepošana, astma, elpas
trūkums fiziskas piepūles laikā; - zarnas nosprostojums, šķidruma uzkrāšanās vēdera dobumā, tievās vai resnās zarnas, kuņģa vai
barības vada iekaisums, sāpes vēdera apakšdaļā, diskomforta sajūta vēderā, grēmas (pārtikas atvilnis no kuņģa), asinis fēcēs; - dzelte (āda un acu baltumi kļūst dzelteni); - čūlas un pūšļi uz ādas, ādas reakcija pret saules gaismu, plaukstu apsārtums, sejas pietūkums vai sāpes; - locītavu pietūkums vai stīvums, kaulu sāpes, muskuļu vājums vai stīvums; - šķidruma uzkrāšanās nierēs, biežāka urinēšana nakts laikā, urīna nesaturēšana, asinis urīnā, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs (nieru disfunkcijas izpausme); - neparasta asiņošana no maksts; - pietūkums (tūska), drudzis un drebuļi.
Dažas no šīm blakusparādībām rodas biežāk, ja kapecitabīnu lieto kopā ar citām zālēm vēža ārstēšanai. Citas šādos apstākļos radušās blakusparādības ir norādītas turpmāk.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): - pazemināts nātrija, magnija vai kalcija līmenis asinīs, paaugstināts cukura līmenis asinīs; - nerva sāpes; - džinkstēšana vai trokšņi ausīs (tinnīts), dzirdes zudums; - vēnas iekaisums; - žagas, balss izmaiņas; - sāpes vai sajūtu izmaiņa/patoloģiskas sajūtas mutes dobumā, žokļa sāpes; - svīšana, svīšana naktī; - muskuļu spazmas; - apgrūtināta urinēšana, asinis vai olbaltumvielas urīnā; - asinsizplūdums vai reakcija injekcijas vietā (izraisa ar injekciju vienlaikus ievadītas zāles).
47

Retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 1 000 cilvēkiem): - asaru kanāla sašaurināšanās vai nosprostojums (asaru kanāla stenoze); - aknu mazspēja; - iekaisums, kas izraisa žults izvadīšanas disfunkciju vai nosprostojumu (holestātisks hepatīts); - specifiskas izmaiņas elektrokardiogrammā (QT intervāla pagarināšanās); - noteikta veida aritmija (arī kambaru fibrilācija, torsade de pointes un bradikardija); - acu iekaisums, kas izraisa sāpes un, iespējams, redzes traucējumus; - ādas iekaisums, kas imūnās sistēmas darbības traucējumu dēļ izraisa sarkanus zvīņainus
plankumus uz ādas.
Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem): - smagas ādas reakcijas, piemēram, ādas izsitumi, čūlas un pūslīšu veidošanās, arī čūlas mutē,
degunā, uz dzimumorgāniem, plaukstām, pēdām un acīs (acu apsārtums un pietūkums).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Ecansya
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Alumīnija/alumīnija blisteriem Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
PVH/PVdH/alumīnija blisteriem Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Ecansya satur - Aktīvā viela ir kapecitabīns. Katra apvalkotā tablete satur 150 mg, 300 mg vai 500 mg
kapecitabīna (capecitabine) - Citas sastāvdaļas (palīgvielas) ir:
Tabletes kodols Bezūdens laktoze, kroskarmelozes nātrija sāls, hipromeloze (E-5), mikrokristāliskā celuloze, magnija stearāts. Tabletes apvalks Ecansya 150 mg apvalkotās tabletes Hipromeloze (6cps), titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds, sarkanais dzelzs oksīds (E172), talks. Ecansya 300 mg apvalkotās tabletes Hipromeloze, titāna dioksīds (E171), talks. Ecansya 500 mg apvalkotās tabletes: Hipromeloze, titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds, sarkanais dzelzs oksīds (E172),
48

talks. Skatīt 2. punktu „Ecansya satur laktozi”.

Ecansya ārējais izskats un iepakojums Ecansya 150 mg apvalkotās tabletes (tabletes) ir gaišas persiku krāsas, iegarenas, abpusēji izliektas, 11,4 mm garas un 5,3 mm platas ar iegravējumu "150" vienā pusē un gludu otru pusi. Ecansya 300 mg apvalkotās tabletes (tabletes) ir baltas vai gandrīz baltas, iegarenas, abpusēji izliektas, 14,6 mm garas un 6,7 mm platas ar iegravējumu "300" vienā pusē un gludu otru pusi. Ecansya 500 mg apvalkotās tabletes (tabletes) ir persiku krāsas, iegarenas, abpusēji izliektas, 15,9 mm garas un 8,4 mm platas ar iegravējumu "500" vienā pusē un gludu otru pusi.

Ecansya ir pieejams blisteros (alumīnija/alumīnija vai PVH/PVDH/alumīnija), kas satur 30, 60 vai 120 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

Ražotājs Accord Healthcare Limited, Sage house, 319 Pinner Road, Harrow HA1 4HF, Lielbritānija Pharmacare Premium Limited, HHF 003, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia, BBG 3000, Malta
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62

Lietuva UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40

България КРКА България ЕООД Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Česká republika KRKA ČR, s.r.o. Tel: + 420 (0) 221 115 150

Magyarország KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 36 (1) 355 8490

Danmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Malta E. J. Busuttil Ltd. Tel: + 356 21 445 885

Deutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Nederland KRKA Belgium, SA. Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658

Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Ελλάδα QUALIA PHARMA S.A.
Τηλ: + 30 210 6256177

Österreich KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300

España KRKA Farmacéutica, S.L.

Polska KRKA-POLSKA Sp. z o.o.

49

Tel: + 34 911 61 03 81
France KRKA France Eurl Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Hrvatska KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 100
Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 293 91 80
Ísland LYFIS ehf. Sími: + 354 534 3500
Italia KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841
Κύπρος Kipa Pharmacal Ltd. Τηλ: + 357 24 651 882
Latvija KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10

Tel.: + 48 (0)22 573 7500
Portugal KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650
România KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05
Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o. Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Suomi/Finland KRKA Finland Oy Puh/Tel: + 358 20 754 5330
Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
United Kingdom Consilient Health (UK) Ltd. Tel: + 44 (0)203 751 1888

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

50