Ebetrex

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Ebetrex 20 mg/ml šķīdums injekcijām pilnšļircēs

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml šķīduma injekcijām satur 20 mg metotreksāta (Methotrexatum), kas atbilst 21,94 mg dinātrija metotreksāta.

Katra pilnšļirce ar 0,375 ml šķīduma injekcijām satur 7,5 mg metotreksāta.

Katra pilnšļirce ar 0,5 ml šķīduma injekcijām satur 10 mg metotreksāta.

Katra pilnšļirce ar 0,625 ml šķīduma injekcijām satur 12,5 mg metotreksāta.

Katra pilnšļirce ar 0,75 ml šķīduma injekcijām satur 15 mg metotreksāta.

Katra pilnšļirce ar 0,875 ml šķīduma injekcijām satur 17,5 mg metotreksāta.

Katra pilnšļirce ar 1 ml šķīduma injekcijām satur 20 mg metotreksāta.

Katra pilnšļirce ar 1,125 ml šķīduma injekcijām satur 22,5 mg metotreksāta.

Katra pilnšļirce ar 1,25 ml šķīduma injekcijām satur 25 mg metotreksāta.

Katra pilnšļirce ar 1,375 ml šķīduma injekcijām satur 27,5 mg metotreksāta.

Katra pilnšļirce ar 1,5 ml šķīduma injekcijām satur 30 mg metotreksāta.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katrs ml šķīduma injekcijām satur 0,18 mmol/ml nātrija (4,13 mg/ml nātrija).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē.

Dzidrs, dzeltenīgs šķīdums injekcijām.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Aktīvs reimatoīdais artrīts pieaugušiem pacientiem.

Smaga, aktīva juvenīla idiopātiska artrīta poliartrītiskās formas, ja atbildes reakcija uz nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) terapiju nav bijusi pietiekama.

Smaga, grūti ārstējama un invaliditāti izraisoša psoriāze, kas pienācīgi nereaģē uz citiem ārstēšanas veidiem, piemēram, fototerapiju, PUVA un retinoīdiem, kā arī smags psoriātisks artrīts pieaugušajiem.

4.2. Devas un lietošanas veids

Svarīgs brīdinājums par metotreksāta lietošanu:

reimatoīdā artrīta vai ādas slimību gadījumā metotreksātu lieto tikai vienu reizi nedēļā. Nepareiza metotreksāta lietošana var izraisīt nopietnas blakusparādības, ieskaitot nāvi. Lūdzu, ļoti rūpīgi izlasiet šo zāļu apraksta apakšpunktu.

Ebetrex 20 mg/ ml šķīdumu injekcijām pilnšļircēs var nozīmēt tikai ārsti, kuri ir iepazinušies ar zāļu iedarbību un tā dažādajām īpašībām.

Ebetrex 20 mg/ ml šķīdums injekcijām pilnšļircēs injicē vienu reizi nedēļā.

Pacients ir skaidri jāinformē, ka Ebetrex ievada tikai vienu reizi nedēļā.

Ieteicams nozīmēt vienu noteiktu dienu nedēļā kā „injekcijas dienu”.

Devas pieaugušiem pacientiem ar reimatisko artrītu

Ieteicamā sākuma deva ir 7,5 mg metotreksāta vienu reizi nedēļā, ko ievada subkutāni, intramuskulāri vai intravenozi. Atkarībā no individuālās slimības aktivitātes un pacienta zāļu panesamības devu var paaugstināt pakāpeniski par 2,5 mg nedēļā. Parasti deva nedrīkst pārsniegt 25 mg nedēļā.

Taču devas, kas pārsniedz 20 mg/nedēļā var izraisīt nozīmīgu toksicitātes palielināšanos, īpaši kaulu smadzeņu nomākumu. Atbildes reakcija uz ārstēšanu var parādīties pēc apmēram 4-8 nedēļām. Pēc vēlamā terapeitiskā rezultāta sasniegšanas devu pakāpeniski jāsamazina līdz zemākajai iespējamajai uzturošajai devai.

Devas bērniem un pusaudžiem līdz 16 gadu vecumam ar juvenīla idiopātiska artrīta poliartrītiskām formām

Ieteicamā deva ir 10-15 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) nedēļā. Grūti ārstējamas slimības gadījumā nedēļas devu var palielināt līdz 20 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) nedēļā. Taču devas palielināšanas gadījumā nepieciešama sistemātiska novērošana.

Tā kā dati par zāļu intravenozo lietošanu bērniem un pusaudžiem ir ierobežoti, parenterālā lietošana ir ierobežota - tikai subkutānas un intramuskulārās injekcijas.

Pacientus ar JIA vienmēr jānosūta uz reimatoloģijas nodaļu, kas specializējas bērnu/pusaudžu ārstēšanā.

Lietošana bērniem līdz 3 gadu vecumam nav ieteicama, jo nav pietiekamu datu par lietošanas efektivitāti un drošumu šajā pacientu grupā.

Devas pacientiem ar smagām psoriāzes un psoriātiskā artrīta formām

Nedēļu pirms terapijas uzsākšanas ieteicams ievadīt parenterāli testa devu 5 – 10 mg, lai noteiktu idiosinkrātiskas nevēlamas blakusparādības. Ieteicamā sākumdeva ir 7,5 mg metotreksāta vienu reizi nedēļā, ievadot zem ādas, intramuskulāri vai intravenozi. Devu var paaugstināt pakāpeniski, tomēr nedēļas deva nedrīkst pārsniegt 25 mg. Jāņem vērā, ka devas, kas pārsniedz 20 mg/nedēļā var izraisīt ievērojamu toksicitātes palielināšanos, īpaši kaulu smadzeņu nomākumu. Atbildes reakcija uz ārstēšanu varētu parādīties pēc apmēram 2 - 6 nedēļām. Pēc vēlamā terapeitiskā rezultāta sasniegšanas devu pakāpeniski jāsamazina līdz zemākajai iespējamajai uzturošajai devai.

Nepieciešamības gadījumā devu var paaugstināt, tomēr nedēļas deva nedrīkst pārsniegt 25 mg. Dažos izņēmuma gadījumos var būt pamatota augstāka klīniska deva, taču tā nedrīkst pārsniegt maksimālo nedēļas devu 30 mg, jo būtiski paaugstinās toksicitāte.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem Ebetrex 20 mg/ ml šķīdums injekcijām pilnšļircēs jālieto piesardzīgi. Deva jāpielāgo šādi:

Kreatinīna klīrenss (ml/min)

Deva

> 50 ml/min

100 %

20-50

50%

< 20 ml/min

Jāizmanto cita terapija

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Metotreksāts jālieto ļoti piesardzīgi, ja vispār izlemj to lietot pacientiem, kuriem ir vai agrāk ir bijusi kāda nopietna aknu slimība, īpaši, ja to izraisījusi alkohola lietošana. Ja bilirubīns ir > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), metotreksāts ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem jāapsver devas samazināšana sakarā ar aknu un nieru funkciju pavājināšanos, kā arī sakarā ar vecumu saistītām mazākām folātu rezervēm.

Lietošana pacientiem ar šķidruma zudumu uz trešo telpu (izsvīdums pleiras dobumā, ascīts)

Tā kā metotreksāta eliminācijas pusperiods pacientiem ar šķidruma zudumu uz trešo telpu var būt līdz pat 4 reizēm ilgāks nekā parasti, šādiem pacientiem jāsamazina deva vai dažos gadījumos jāpārtrauc metotreksāta lietošana (skatīt 5.2. un 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas ilgums un veids

Zāles ir paredzētas vienreizējai lietošanai.

Ebetrex 20 mg/ ml šķīdumu injekcijām pilnšļircēs ievada intramuskulāri, intravenozi vai subkutāni. Pieaugušiem intravenozi nozīmē kā bolus veida injekcijas.

Skatīt 6.6. apakšpunktu.

Kopējo ārstēšanas ilgumu nosaka ārsts.

Pirms lietošanas šķīdumu vizuāli jāpārbauda. Drīkst izmantot tikai dzidru šķīdumu, bez daļiņām.

Metotreksāts nedrīkst nonākt saskarē ar ādu vai gļotādu! Saskares gadījumā apvidus nekavējoties jāskalo ar lielu ūdens daudzumu! Skatīt 6.6. apakšpunktu.

Ārstējot reimatisko artrītu, juvenīlu idiopātisku artrītu, smagu un vispārēju psoriāzi un psoriātisku artrītu jāņem vērā, ka tā ir ilgstoša terapija.

Reimatoīdais artrīts

Atbildes reakcija uz ārstēšanu pacientiem ar reimatoīdo artrītu varētu parādīties pēc apmēram 4 - 8 nedēļām. Simptomi var atgriezties pēc terapijas pārtraukšanas.

Smagas psoriāzes formas un psoriātisks artrīts

Atbildes reakcija uz ārstēšanu varētu parādīties pēc apmēram 2 - 6 nedēļām. Atkarībā no klīniskās ainas un laboratorisko rādītāju izmaiņām, terapija jāturpina vai jāpārtrauc.

Piezīme:

ja pāriet no perorālas lietošanas uz parenterālu ievadīšanu, var būt nepieciešama devas samazināšana, jo metotreksāta biopieejamība pēc perorālas lietošanas ir atšķirīga.

Var apsvērt folskābes vai folīnskābes papildu lietošanu saskaņā ar pašreizējām ārstēšanas vadlīnijām.

4.3. Kontrindikācijas

Ebetrex 20 mg/ ml šķīdums injekcijām pilnšļircēs ir kontrindicēts šādos gadījumos:

paaugstināta jutība pret metotreksātu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

smagi aknu darbības traucējumi, ja bilirubīns ir > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (skatīt arī 4.2. apakšpunktu);

pārmērīga alkohola lietošana;

smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss mazāks par 20 ml/min)vai kreatinīns serumā virs 2 mg/dl, skatīt arī 4.2. un 4.4. apakšpunktu);

esošas asins diskrāzijas, piemēram, kaulu smadzeņu hipoplāzija, leikopēnija, trombocitopēnija vai smaga anēmija;

imūndeficīts;

smagas, akūtas vai hroniskas infekcijas; piemēram, tuberkuloze un HIV;

stomatīts, mutes dobuma čūlas un zināma aktīva kuņģa-zarnu trakta čūlas slimība;

grūtniecība, barošana ar krūti (skatīt arī 4.6. apakšpunktu);

vienlaicīga vakcinācija ar dzīvām vakcīnām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti ir skaidri jāinformē, ka Ebetrex 20 mg/ ml šķīdumu injekcijām pilnšļircēs ievada vienu reizi nedēļā, nevis katru dienu.

Metotreksāta nepareiza lietošana var izraisīt smagas, tajā skaitā potenciāli letālas, blakusparādības. Veselības aprūpes personālam un pacientiem jābūt skaidri informētiem.

Īpaši gados veciem pacientiem ir ziņots par letālu iznākumu nejauši lietojot nedēļas devu katru dienu .

Sakarā ar iespējamo toksisko ietekmi uz aknām, ārstēšanas laikā ar metotreksātu nedrīkst lietot papildu hepatotoksiskās zāles, ja vien nav absolūtas nepieciešamības, un vajadzētu novērst vai ievērojami samazināt alkohola patēriņu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nieru funkcija

Ja pastāv riska faktors, piemēram, nieru funkciju darbības traucējumi, nav ieteicama vienlaicīga lietošana kopā ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (paieaug toksicitātes iespējamība).

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem metotreksāta terapiju jāveic ar īpašu piesardzību un mazākām devām, jo tiek kavēta metotreksāta eliminācija (skatīt apakšpunktu 4.2).

Tā kā metotreksāts galvenokārt izdalās caur nierēm, tā paaugstinātā koncentrācija var izraisīt nieru darbības traucējumus, kas var izraisīt smagas blakusparādības, piemēram, nieru darbības traucējumus līdz pat nieru mazspējai. Saistībā ar nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošanu ir ziņots par smagām blakusparādībām, arī nāves gadījumiem.

Terapijas laikā ar metotreksātu, pie nieru darbības saasinājuma var rasties dažu laboratorisko lielumu (kreatinīna, urīnvielas un urīnskābes serumā) pieaugums.

Kuņģa –zarnu trakta toksicitāte

Stāvokļi, kas izraisa dehidratāciju (vemšana, caureja, stomatīts), var arī pastiprināt metotreksāta toksicitāti, kuras cēlonis ir paaugstināta vielas koncentrācija. Šajos gadījumos metotreksāta lietošana ir jāpārtrauc, līdz izzūd simptomi.

Metotreksāts un izsvīdums pleiras dobumā/ascīts

Pacientiem ar patoloģisku šķidruma uzkrāšanos ķermeņa dobumos ("trešā telpa"), piemēram, ascītu vai pleiras izsvīdumu, ir pagarināts metotreksāta eliminācijas pusperiods no plazmas, kā rezultātā rodas neparedzēts toksiskums.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar metotreksātu izsvīdums pleirā un ascīts ir jādrenē.

jādrenē.

Īpaša piesardzība ir jāievēro, ārstējot pacientus ar insulīnatkarīgo cukura diabētu, kā arī ar plaušu funkciju mazspēju.

Infekcija vai imunoloģiskie rāditāji

Metotreksāta iespējamās ietekmes dēļ uz imūnsistēmu, var būt traucēta atbildes reakcija uz vakcinēšanu un izmainīti imunoloģisku testu rezultāti (imūnreakcijas novērtēšanai).

Ja pacients saņem metotreksāta terapiju, tad ir jāizvairās no vakcinācijas ar dzīvām vakcīnām. Ziņots par diseminētu govju baku infekciju pēc vakcinēšanas pret bakām pacientiem, kas saņēma metotreksāta terapiju.

Metotreksāts izraisīja B hepatīta infekcijas reaktivāciju un C hepatīta infekcijas paasinājumu, dažos gadījumos letālu. Daži B hepatīta reaktivācijas gadījumi radās pēc metotreksāta lietošanas pārtraukšanas. Lai novērtētu esošu aknu slimību pacientiem, kuriem anamnēzē ir B vai C hepatīta infekcija, jāveic klīniskas un laboratoriskas pārbaudes. Balstoties uz šīm pārbaudēm, ārstēšana ar metotreksātu dažiem pacientiem var būt nepiemērota.

Ja ir neaktīva hroniskas infekcijas klātbūtne, piemēram, herpes zoster vai tuberkuloze, tad ir nepieciešama īpaša piesardzība, ņemot vērā to iespējamo aktivizēšanos.

Ārstēšanas laikā ar metotreksātu iespējamas letālas oportūnistiskas infekcijas, arī Pneumocystis carinii izraisīta pneimonija.

Plaušu toksicitāte

Plaušu komplikācijas, pleiras izsvīdums, alveolīts vai pneimonīts ar simptomiem, piemēram, sausu klepu, drudzi, klepu, sāpēm krūtīs, aizdusu, hipoksēmiju un infiltrātiem krūškurvja rentgenuzņēmumā vai nespecifisku pneimoniju, kas rodas metotreksāta terapijas laikā, var būt potenciāli bīstama bojājuma pazīmes ar iespējamu letālu iznākumu.

Metotreksāta ierosināta plaušu slimība, tāda kā pneimonīts, var rasties jebkurā brīdī akūtas terapijas laikā, tā ne vienmēr ir atgriezeniska, un ziņots, ka tā radās, lietojot mazu devu - 7,5 mg nedēļā.

Ja ir aizdomas par šīm komplikācijām, ārstēšana ar metotreksātu nekavējoties jāpārtrauc un jāveic vispusīgi izmeklējumi, kas izslēdz infekcijas (arī pneimoniju).

Turklāt ir ziņots par plaušu alveolu asiņošanu, lietojot metotreksātu reimatoloģisku un saistītu indikāciju gadījumā. Asiņošana var būt saistīta arī ar vaskulītu un citām blakusslimībām. Ja ir aizdomas par plaušu alveolu asiņošanu, jāapsver tūlītēja izmeklēšana, lai apstiprinātu diagnozi.

Toksiskas ādas reakcijas

Ziņots par nopietnām, dažkārt letālām ādas reakcijām, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu).

Radiācijas izraisīts dermatīts un saules apdegums var atkārtoties pie metotreksāta terapijas (tā saucamā “atmiņas” reakcija). UV starojums un vienlaicīga metotreksāta lietošana var saasināt psoriāzes bojājumus.

Lietojot mazu metotreksāta devu, retāk ziņots par ļaundabīgas limfomas rašanos; dažos gadījumos tā izzuda pēc metotreksāta terapijas pārtraukšanas, un citostatiska ārstēšana nebija nepieciešama. Ja rodas limfoma, vispirms jāpārtrauc metotreksāta terapija un un tikai tad, ja limfoma neizzūd, jāsāk atbilstoša ārstēšana. Nesen veiktā pētījumā netika atklāta palielināta limfomas rašanās sastopamība metotreksāta terapijas laikā.

Intravenoza metotreksāta ievadīšana var izraisīt akūtu encefalītu (smadzeņu iekaisumu) un akūtu encefalopātiju (patoloģiskas izmaiņas smadzenēs) ar letālu iznākumu.

Lietošana gados vecākiem pacientiem

Īpaši gados vecākiem cilvēkiem ir ziņots par letālu toksicitāti, kas saistīta ar nejaušu lietošanu katru dienu nevis reizi nedēļā. Tapēc īpaši gados vecāki pacienti ir jāpārbauda ar īsiem starplaikiem, lai atklātu agrīnas toksicitātes pazīmes. Metotreksāta deva jāpielāgo pavājinātai aknu un nieru darbībai, ņemot vērā lielāku pacienta vecumu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Bērniem un pusaudžiem metotreksātu jānozīmē un tā lietošana jakontrolē tikai speciālistiem ar pietiekamu pieredzi attiecīgo traucējumu diagnostikā un ārstēšanā.

Fertilitāte un reprodukcija

Fertilitāte

Ziņots, ka metotreksāts ārstēšanas laikā vai īsā periodā pēc ārstēšanas pārtraukšanas cilvēkiem izraisa oligospermiju, menstruālā cikla traucējumus un amenoreju, kā arī samazina fertilitāti, ietekmējot spermatoģenēzi un ovoģenēzi šo zāļu lietošanas laikā. Šķiet, ka pēc terapijas pārtraukšanas šī ietekme ir atgriezeniska.

Teratogenitāte – risks reproduktīvajai sistēmai

Metotreksāts cilvēkiem izraisa embriotoksicitāti, abortu un augļa anomālijas. Tāpēc ar reproduktīvā vecuma pacientēm ir jāpārrunā iespējamā ietekme uz reprodukciju, kā arī spontānā aborta un iedzimtu defektu risks (skatīt 4.6. apakšpunktu). Pirms Ebetrex lietošanas ir jāpārliecinās, ka pacientei nav iestājusies grūtniecība. Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un vismaz sešus mēnešus pēc tam ir jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Kontracepcijas ieteikumus vīriešiem skatīt 4.6. apakšpunktā.

Ieteicamie izmeklējumi un drošības pasākumi

Metotreksāta lietošanas laikā pacienti rūpīgi jānovēro, lai varētu ātri pamanīt intoksikācijas simptomus.

Pirms metotreksāta terapijas uzsākšanas

pilna asins aina ar leikocītu formulu un trombocītu skaitu;

aknu enzīmi (AlAT [GPT], AsAT [GOT]), bilirubīns;

seruma albumīni;

ja nepieciešams, krūškurvja rentgenogramma;

nieru funkcionālie izmeklējumi (ja nepieciešams, nosakot arī kreatinīna klīrensu);

hepatīta (A, B, C) seroloģiskie izmeklējumi;

ja nepieciešams, jāizslēdz tuberkulozes iespējamība.

Ārstēšanas laikā (pirmajās divās nedēļās katru nedēļu, pēc tam nākošajā mēnesī katru otro nedēļu; vēlāk, atkarībā no leikocītu skaita un pacienta stāvokļa stabilitātes, vismaz reizi mēnesī nākamos sešus mēnešus un vismaz katru trešo mēnesi pēc tam).

Biežāka uzraudzība jāapsver arī tad, ja tiek palielināta deva vai ir paaugstināts zāļu līmenis (piemēram, dehidratācijas vai pastiprinātas metotreksāta tokscititātes dēļ).

Mutes dobuma un rīkles izmeklēšana, lai novērtētu gļotādas izmaiņas.

Pilna asins aina ar leikocitāro formulu un trombocītu skaitu.

Ar aknām saistīto enzīmu līmeņa kontrole serumā

Par īslaicīgi paaugstinātu transamināžu līmeni, kas divas vai trīs reizes pārsniedz normas augšējo robežu, ziņojuši 13–20 % pacientu. Pastāvīga aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās un/vai albumīna līmeņa pazemināšanās var liecināt par smagu aknu toksicitāti.

Enzīmu diagnostika neļauj ticami prognozēt morfoloģiski nosakāmu hepatotoksicitāti, t.i., pat ja transamināžu līmenis ir normas robežās, pacientam var būt tikai histoloģiski identificējama aknu fibroze vai, retāk, arī aknu ciroze.

Ja saglabājas paaugstināts ar aknām saistīto enzīmu līmenis, jāapsver devas samazināšana vai pārtraukums ārstēšanā. Informāciju par smagākām psoriāzes formām skatīt arī 6. punktā “Aknu biopsija”.

Nieru funkcionālo rādītāju/ seruma kreatinīna līmeņa kontrole

Ja ir paaugstināts kreatinīna līmenis serumā, deva jāsamazina. Ja kreatinīna koncentrācija pārsniedz 2 mg/dl, metotreksātu nedrīkst lietot.

Ja nieru darbības rādītāji atbilst robežstāvoklim (piemēram, gados vecākiem cilvēkiem), izmeklējumi jāveic biežāk (rūpīgāka uzraudzība). Īpaši tas attiecas uz gadījumiem, kad papildus tiek lietotas zāles, kuras izraisa metotreksāta izvadīšanas traucējumus un nefrotoksicitāti (piemēram, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi) vai var radīt asinsrades traucējumus.

Pacienta izvaicāšana par iespējamu plaušu disfunkciju; ja nepieciešams, plaušu funkcionālie izmeklējumi.

Aknu biopsija

Pierādījumu, kas pamatotu aknu biopsijas izmantošanu, lai reimatoloģisku indikāciju gadījumā kontrolētu aknu toksicitāti, nav. Pacientiem ar psoriāzi dati par aknu biopsijas nepieciešamību pirms un ārstēšanas laikā ir pretrunīgi. Nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu, vai ar aknu bioķīmiskajiem sērijveida testiem vai III tipa kolagēna propeptīdu var pietiekami labi konstatēt hepatotoksicitāti. Šajā izvērtēšanā nepieciešams diferencēt pacientus ar un bez riska faktoriem, piemēram, pārmērīga alkohola lietošana, pastāvīga aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, aknu slimības anamnēzē, iedzimtas aknu slimības, cukura diabēts, aptaukošanās un iepriekšēja saskare ar hepatotoksiskām zālēm vai ķīmiskām vielām, kā arī ilgstoša terapija ar metotreksātu vai kumulatīvas devas 1,5 g vai vairāk.

Ja ar aknām saistītu enzīmu līmenis ir pastāvīgi paaugstināts, jāapsver devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana.

Piezīmes

Smagu vai pat letālu toksisko reakciju riska dēļ ārstam pacienti noteikti jāinformē par risku (arī par agrīnām toksicitātes pazīmēm un simptomiem) un ieteicamiem piesardzības pasākumiem. Pacienti jāinformē par nepieciešamību nekavējoties sazināties ar ārstu, ja rodas intoksikācijas simptomi, kā arī par turpmāku intoksikācijas simptomu uzraudzības (arī regulāru laboratorisko analīžu veikšanas) nepieciešamību.

Devas, kas pārsniedz 20 mg/nedēļā, var izraisīt ievērojamu toksicitātes palielināšanos, īpaši kaulu smadzeņu nomākumu.

Īpašas piezīmes

Jāizvairās no metotreksāta saskares ar ādu un gļotādu. Saskares gadījumā skartais apvidus jānoskalo ar lielu ūdens daudzumu.

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumos ar dzīvniekiem nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), ieskaitot salicilskābi izraisīja metotreksāta tubulāras sekrēcijas samazināšanos, rezultātā palielinājās to toksicitāte. Tomēr, klīniskos pētījumos, kur NPL un salicilātus nozīmēja vienlaicīgi pacientiem ar reimatisko artrītu, blakusparādību palielināšanos nenovēroja. Reimatoīdā atrīta ārstēšanu ar šīm zālēm var turpināt, lietojot metotreksātu mazās devās, bet tikai nodrošinot rūpīgu medicīnisko uzraudzību.

Protonsūkņa inhibitoru (omeprazola, pantoprazola, lansoprazola) vienlaicīga lietošana var aizkavēt vai nomākt metotreksāta izvadīšanu caur nierēm, tādēļ var palielināties metotreksāta koncentrācija plazmā un rasties metotreksāta toksicitātei raksturīgās klīniskās pazīmes un simptomi. Ārstējot pacientus ar nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība.

Metotreksāta hepatotoksiskas iedarbības iespējamība palielinās, ja regulāri lieto alkoholu un vienlaicīgi lieto citas hepatotoksiskas zāles. Pacienti, kuri vienlaicīgi lieto citas hepatotoksiskas un hematotoksiskas zāles (piemēram, leflunomīdu, azatioprīnu, sulfasalazīnu, retinoīdus), rūpīgi jānovēro, vai nerodas pastiprināta hepatotoksicitāte. Ebetrex lietošanas laikā jāizvairās no alkohola lietošanas.

Salicilāti, fenilbutazons, fenitoīns, barbiturāti, trankvilizatori, perorālie kontraceptīvie līdzekļi, tetraciklīni, amidopirīna atvasinājumi, sulfonamīdi un p-aminobenzoskābe konkurē ar metotreksātu par saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām un tādā veidā palielina biopieejamību (netieša devas palielināšana).

Probenecīds, vājas organiskās skābes var samazināt metotreksāta izdalīšanos un tādā veidā arī izraisīt netiešu devas palielināšanos.

Antibiotiskie līdzekļi, piem., penicilīni, glikopeptīdi, sulfonamīdi un cefalotīns, var atsevišķos gadījumos samazināt metotreksāta renālo klīrensu, tā paaugstinot metotreksāta koncentrāciju serumā un vienlaicīgi izraisot hematoloģisku un kuņģa-zarnu trakta toksicitāti.

Ciprofloksacīns samazina sekrēciju nieru kanāliņos. Lietojot metotreksātu kopā ar šīm zālēm, pacienti rūpīgi jāuzrauga.

Perorāli lietojamie antibiotiskie līdzekļi, piem., tetraciklīni, hloramfenikols un neabsorbējamās plaša spektra antibiotikas, var traucēt metotreksāta enterohepātisko cirkulāciju, jo nomāc zarnu floru vai baktēriju metabolismu.

Ja vienlaicīgi (iepriekš) lieto zāles, kas izraisa kaulu smadzeņu nomākumu (piemēram, sulfonamīdus, trimetoprim-sulfametoksazolu, hloramfenikolu, pirimetamīnu), jāņem vērā iespējamie asinsrades traucējumi.

Vienlaicīga folātu deficītu izraisošo zāļu (piemēram, sulfonamīdu, trimetoprim-sulfametoksazola, slāpekļa oksīda) lietošana var paaugstināt metotreksāta toksicitāti. Tāpēc folskābes deficīta gadījumā ieteicama īpaša piesardzība. No otras puses, vienlaicīga vitamīnu preparātu vai citu zāļu, kas satur folskābi, folīnskābi vai to atvasinājumus, lietošana var samazināt metotreksāta efektivitāti.

Metotreksāta toksiskās iedarbības palielināšanās, lietojot Ebetrex vienlaicīgi ar citām pretreimatisma zālēm (piemēram, zelta preparātiem, penicilamīnu, hidroksihlorohīnu, sulfasalazīnu, azatioprīnu, ciklosporīnu), parasti nav sagaidāma.

Metotreksāta un sulfasalazīna kombinācija paaugstina metotreksāta efektivitāti, tomēr tajā pašā laikā var izraisīt vairākas nevēlamas blakusparādības, jo sulfasalazīns nomāc folskābes sintēzi. Tomēr šādas nevēlamas blakusparādības novērotas reti, atsevišķos gadījumos dažos pētījumos.

Metotreksāts var samazināt teofilīna klīrensu. Tāpēc, vienlaicīgi lietojot metotreksātu, jākontrolē teofilīna līmenis asinīs.

Metotreksāta lietošanas laikā jāizvairās no pārmērīga kofeīnu vai teofilīnu saturošu dzērienu (kafija, kofeīnu saturoši bezalkoholiskie dzērieni, melnā tēja) patēriņa, jo metotreksāta efektivitāte var būt samazināta iespējamas mijiedarbības starp metotreksātu un metilksantīnu pie adenozīna receptoriem dēļ. Pancitopēnijas risks paaugstinās, ja leflunomīda lietošanu kombinē ar metotreksāta terapiju. Metotreksāts paaugstina merkaptopurīna līmeni asinīs. Tāpēc šīs kombinācijas gadījumā var būt nepieciešama devas pielāgošana.

Slāpekļa oksidula lietošana pastiprina metotreksāta ietekmi uz folskābes metabolismu, izraisot paaugstinātu toksicitāti, piemēram, smagu, neparedzamu mielosupresiju vai stomatītu. Kaut arī šo ietekmi var samazināt, ievadot kalcija folinātu, jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas.

Metotreksāta terapijas laikā nav ieteicams veikt vakcināciju ar dzīvajām vakcīnām (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/Kontracepcija sievietēm

Metotreksāta terapijas laikā sievietēm nedrīkst iestāties grūtniecība un ir jālieto efektīva kontracepcijas metode metotreksāta lietošanas laikā un vismaz 6 mēnešus pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirms terapijas uzsākšanas reproduktīvā vecuma sievietes ir jāinformē par iedzimtu defektu risku saistībā ar metotreksātu un ir pārliecinoši jāizslēdz grūtniecība, izmantojot attiecīgus pasākumus, piemēram, grūtniecības testu. Terapijas laikā grūtniecības testi ir jāatkārto tik bieži, cik klīniski nepieciešams (piemēram, pēc jebkura kontracepcijas līdzekļu lietošanas pārtraukuma). Sievietes reproduktīvā vecumā ir jāinformē par izsargāšanos no grūtniecības un grūtniecības plānošanu.

Kontracepcija vīriešiem

Nav zināms, vai metotreksāts izdalās spermā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka metotreksāts ir genotoksisks, tāpēc nevar pilnībā izslēgt genotoksiskas ietekmes risku uz spermatozoīdiem. Ierobežotie klīniskie pierādījumi neliecina par iedzimtu defektu vai spontānā aborta paaugstinātu risku pēc mazu metotreksāta devu iedarbības (mazāk nekā 30 mg/nedēļā) uz vīriešiem. Dati par lielākām devām nav pietiekami, lai noteiktu iedzimtu defektu vai spontānā aborta risku pēc metotreksāta lietošanas vīriešiem.

Piesardzības nolūkos seksuāli aktīviem pacientiem vai viņu partnerēm ieteicams lietot efektīvas kontracepcijas metodes ārstēšanas laikā un vismaz 6 mēnešus pēc metotreksāta lietošanas pārtraukšanas. Vīrieši ārstēšanas laikā un 6 mēnešus pēc metotreksāta lietošanas pārtraukšanas nedrīkst būt spermas donori.

Grūtniecība

Metotreksāts ir kontrindicēts grūtniecības laikā neonkoloģisku slimību ārstēšanai (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja sievietei metotreksāta lietošanas laikā vai sešu mēnešu laikā pēc tam ir iestājusies grūtniecība, nepieciešama medicīniska konsultācija par iespējamo ar ārstēšanu saistīto kaitīgo ietekmi uz bērnu un jāveic ultrasonogrāfijas izmeklējumi, lai pārliecinātos, ka augļa attīstība ir normāla.

Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīta metotreksāta reproduktīvā toksicitāte, jo īpaši pirmajā grūtniecības trimestrī (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pierādīts, ka metotreksāts cilvēkiem ir teratogēns; ziņots, ka tas izraisa augļa nāvi, spontāno abortu un/vai iedzimtas anomālijas (piemēram, sejas un galvaskausa, sirds – asinsvadu sistēmas, centrālās nervu sistēmas un ekstremitāšu).

Metotreksātam piemīt spēcīga teratogēna ietekme uz cilvēkiem, un tā lietošana grūtniecības laikā paaugstina spontānā aborta, aizkavētas intrauterīnās augšanas un iedzimtu defektu risku.

• Ziņots, ka sievietēm, kuras ārstētas ar mazām metotreksāta devām (mazāk nekā 30 mg/nedēļā), spontānais aborts iestājās 42,5 % gadījumu, salīdzinot ar 22,5 % tās pašas slimības pacienšu, kuras tika ārstētas ar citām zālēm, nevis metotreksātu.

• Sievietēm, kuras grūtniecības laikā tika ārstētas ar mazām metotreksāta devām (mazāk nekā 30 mg/nedēļā), 6,6 % gadījumu bērns piedzima ar būtiskiem iedzimtiem defektiem, salīdzinot ar apmēram 4 % pacientēm ar tādu pašu slimību, kuras tika ārstētas ar citām zālēm, nevis metotreksātu.

Nav pieejami pietiekami dati par metotreksāta lietošanu grūtniecības laikā devās, kas pārsniedz 30 mg/nedēļā, bet paredzams, ka lielākas devas paaugstina spontānā aborta un iedzimtu defektu biežumu.

Ja metotreksāta lietošana tika pārtraukta pirms bērna ieņemšanas, ziņots par normālu grūtniecību.

Fertilitāte

Metotreksāts ietekmē spermatoģenēzi un ovoģenēzi un var samazināt fertilitāti. Ziņots, ka metotreksāts cilvēkiem izraisa oligospermiju, menstruālā cikla traucējumus un amenoreju. Šķiet, ka vairumā gadījumu pēc terapijas pārtraukšanas šī ietekme ir atgriezeniska.

Barošana ar krūti

Tā kā metotreksāts izdalās mātes pienā un var toksiski ietekmēt bērnu, kas barots ar krūti, krūts barošanas periodā metotreksātu lietot nedrīkst (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja krūts barošanas periodā nepieciešama terapija, bērna barošana ar krūti jāpārtrauc pirms ārstēšanas.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tā kā metotreksāta lietošanas laikā var rasties ar centrālo nervu sistēmu saistītas blakusparādības, piemēram, nespēks un vertigo, atsevišķos gadījumos iespējama nevēlama ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un/vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tas īpaši attiecināms uz lietošanu kopā ar alkoholu.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības un to smaguma pakāpe ir atkarīga no devas un ievadīšanas biežuma. Tomēr, tā kā nevēlamās blakusparādības var parādīties pat lietojot mazas devas, ārstam obligāti, regulāri, pēc īsiem laika intervāliem jākontrolē pacientu stāvoklis.

Vairums blakusparādību ir atgriezeniskas, ja tās konstatē savlaicīgi. Ja tādas blakusparādības rodas, jāsamazina deva vai jāpārtrauc terapija un jāveic atbilstoši pasākumi (skatīt 4.9. apakšpunktu). Metotreksāta terapiju drīkst atsākt ar piesardzību, rūpīgi izvērtējot terapijas nepieciešamību un jābūt gatavam, ka toksicitāte var atkal parādīties.

Biežums šajā tabulā ir definēts, izmantojot šādu iedalījumu:

ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000) un ļoti reti (< 1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Sīkāka informācija ir norādīta tabulā.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Var rasties šādas blakusparādības.

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Infekcijas un infestācijas

Herpes zoster

Sepse

Herpes simplex, hepatīts

Oportūnistiskas infekcijas (dažos gadījumos ar letālu iznākumu), sepse ar letālu iznākumu, histoplazmoze un kriptokokoze, nokardioze, diseminēta herpes simplex infekcija, citomegalovīrusa infekcijas, arī pneimonija, B hepatīta vīrusa infekcijas reaktivācija un C hepatīta infekcijas paasinājums.

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Atsevišķi limfomas gadījumi¹.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Leikocitopēnija, trombocitopēnija,

anēmija

Pancitopēnija, agranulocitoze, asinsrades traucējumi

Megaloblastiskā anēmija

Smags kaulu smadzeņu nomākums, aplastiskā anēmija, limfoproliferatīvi traucējumi (skatīt “aprakstu” zemāk) (daļēji atgriezeniski).

Limfadenopātija, eozinofilija un neitropēnija².

Imūnās sistēmas traucējumi

Smagas alerģiskas reakcijas pat līdz anafilaktiskajam šokam

Hipogammaglobulinēmija

Imūnsupresija, drudzis³, alerģisks vaskulīts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Cukura diabēts

Psihiskie traucējumi

Depresija

Garastāvokļa svārstības, pārejoši uztveres traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes, nogurums, miegainība, parestēzija

Hemiparēze, vertigo, apmulsums, krampji, leikoencefalopātija/ encefalopātija (ievadot parenterāli)

Parēze, runas traucējumi, arī dizartrija un afāzija

Sāpes, miastēnija ekstremitātēs, disgeizija (metāliska garša), akūts aseptisks meningīts, meningisms (paralīze, vemšana),

Acu bojājumi

Smagi redzes traucējumi (redzes miglošanās vai neskaidra redze), smagi nezināmas etioloģijas redzes traucējumi (dysopia)

Konjunktivīts

Sirds funkcijas traucējumi

Hipotensija

Perikardīts, izsvīdums perikarda dobumā, sirds tamponāde

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Vaskulīts (kā ļoti toksisks simptoms)

Trombem

bolijas komplikā-cijas ⁴

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Pulmonālaintersticiāla alveolīta/ pneimonīta komplikācijas un ar tām saistīti nāves gadījumi⁵.

Plaušu fibroze, izsvīdums pleiras dobumā

Faringīts,

elpošanas apstāšanās

Pneumocystis carinii izraisīta pneimonija,

hroniska obstruktīva plaušu slimība, bronhiālā astma

Plaušu alveolu asiņošana

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi⁶

Ēstgribas zudums, slikta dūša, vemšana, vēdersāpes, mutes un rīkles gļotādas iekaisums un čūlas.

Caureja ⁷

Kuņģa un zarnu trakta čūlas un asiņošana, pankreatīts

Enterīts, melēna,

gingivīts

Hematemēze

Neinfekciozs peritonīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts aknu enzīmu (AlAT [GPT], AsAT [GOT]), sārmainās fosfatāzes un bilirubīna līmenis.

Aknu taukainās deģenerācijas, fibrozes un cirozes rašanās;⁸ albumīna koncentrācijas samazināšanās serumā.

Akūts hepatīts un hepatotoksicitāte

Akūta aknu nekroze

Aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi

Eksantēma, eritēma, nieze.

Nātrene, fotosensitivitātes reakcija, pastiprināta ādas pigmentācija, matu izkrišana, noduloze, sāpīgi psoriāzes pangu perēkļi, smagas toksiskas reakcijas: herpes līdzīgi izsitumi uz ādas, Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze (Laiela sindroms).

Pastiprinātas nagu pigmentācijas pārmaiņas, oniholīze, pinnes, petēhijas, ekhimoze, erythema multiforme, eritematozi izsitumi.

Akūta paronīhija, furunkuloze, teleangiektāzija

Traucēta brūču dzīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Artralģija, mialģija, osteoporoze.

Slodzes lūzumi

Žokļu osteonekroze (sekundāri limfoproliferatīviem traucējumiem)

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Urīnpūšļa iekaisums un čūlu veidošanās (iespējams, ar hematūriju), dizūrija.

Azotēmija

Proteinūrija

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Augļa kroplības

Spontānais aborts

Augļa bojāeja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Maksts iekaisums un čūlu veidošanās.

Oligospermija,
menstruāli traucējumi, kas pēc terapijas beigām tomēr regresē

Traucēta ovoģenēze, spermatoģenēze, dzimumdziņas zudums, impotence, izdalījumi no maksts, neauglība

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pēc metotreksāta intramuskulāras lietošanas injekcijas vietā var rasties vietējas blakusparādības (dedzinoša sajūta) vai bojājums (sterila abscesa veidošanās, taukaudu destrukcija).

Drudzis⁹;

¹ Mazinājās vairākos gadījumos, kad tika pārtraukta metotreksāta terapija.

² Pirmās dzīvībai bīstamo komplikāciju pazīmes var būt: drudzis, sāpes kaklā, mutes dobuma gļotādas čūlas, gripai līdzīgas sūdzības, izteikts nogurums, deguna asiņošana un dermatorāģija. Ja asins šūnu skaits ievērojami samazinās, nekavējoties jāpārtrauc metotreksāta lietošana.

³ Nepieciešams precizēt bakteriālu un sēnīšu septicēmiju!

⁴ Arī artēriju un smadzeņu tromboze, tromboflebīts, dziļo vēnu tromboze, tīklenes vēnu tromboze, plaušu embolija).

⁵ Atkarīgs no devas un metotreksāta terapijas ilguma.

⁶ Ja rodas caureja vai čūlas mutes un rīkles apvidū, var būt nepieciešama terapijas pārtraukšana, jo pastāv kuņģa-zarnu trakta perforācijas vai hemorāģiskā enterīta risks.

⁷ Īpaši pirmajās 24-48 stundas pēc Ebetrex lietošanas.

⁸ Rodas bieži, pat ja regulāri kontrolēts aknu enzīmu līmenis ir normas robežās.

⁹ Subkutānai metotreksāta ievadīšanai ir laba lokāla panesība. Līdz šim novērotas tikai vieglas lokālas ādas reakcijas, kuru biežums ārstēšanas gaitā samazinājās.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Limfoma/limfoproliferatīvi traucējumi: ziņots par atsevišķiem limfomas un limfoproliferatīvu traucējumu gadījumiem, kas vairumā gadījumu samazinājās pēc ārstēšanas ar metotreksātu pārtraukšanas.

Parasti lietojot lielākas, onkoloģijā izmantotās metotreksāta devas, novērotas šādas blakusparādības.

Retāk: Smaga nefropātija, nieru mazspēja

Ļoti reti: Neparasta sajūta galvaskausā, pārejošs aklums/ redzes zudums

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

a) Pārdozēšanas simptomi

Pēcreģistrācijas pieredze liecina, ka metotreksāta pārdozēšana notikusi galvenokārt pēc iekšķīgas lietošanas, taču tā iespējama arī pēc intravenozas vai instramuskulāras lietošanas. Ziņojumos par iekšķīgu pārdozēšanu minēti gadījumi, kad reizi nedēļā lietojamā deva nejauši lietota katru dienu (vienā reizē vai dalot vairākās reizes devās). Simptomi pēc iekšķīgas pārdozēšanas ir saistīti galvenokārt ar asinsrades un gastrointestinālo sistēmu.

Simptomi var būt šādi: leikocitopēnija, trombocitopēnija, anēmija, pancitopēnija, neitropēnija, kaulu smadzeņu nomākums, mukozīts, stomatīts, čūlas mutes dobumā, slikta dūša, vemšana, kuņģa-zarnu trakta čūlas un asiņošana. Dažiem pacientiem nebija pārdozēšanas pazīmju.

Ir ziņots par pārdozēšanas izraisītu nāvi. Tādos gadījumos ziņots arī par sepsi, septisku šoku, nieru mazspēju un aplastisko anēmiju.

b) Ārstēšana pārdozēšanas gadījumā

Kalcija folināts ir specifiskais antidots, kas neitralizē metotreksāta nevēlamo toksisko iedarbību.

Ja, lietojot nelielu metotreksāta devu, samazinās leikocītu skaits, pēc iespējas agrāk var intravenozi vai intramuskulāri ievadīt, piemēram, 6–12 mg kalcija folināta, pēc tam vairākas reizes (vismaz 4 reizes) ar 3–6 stundu intervālu ievadot tādu pašu devu.

Smagas pārdozēšanas gadījumā var būt nepieciešama hidratācija un urīna alkalizācija, lai novērstu metotreksāta un/vai tā metabolītu nogulsnēšanos nieru kanāliņos. Ne hemodialīze, ne peritoneālā dialīze neuzlabo metotreksāta elimināciju. Ziņots, ka efektīvu metotreksāta izvadīšanu iespējams panākt ar akūtu intermitējošu hemodialīzi, izmantojot augstas plūsmas dializatoru.

Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, juvenīlu idiopātisku artrītu, smagu un vispārēju psoriāzi un psoriātisku artrītu folskābes vai folīnskābes lietošana var samazināt metotreksāta toksicitāti (kuņģa-zarnu trakta simptomus, mutes dobuma iekaisumu, matu izkrišanu un aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos), skatīt 4.5. apakšpunktu. Pirms folskābi saturošo produktu lietošanas, ieteicams pārbaudīt vitamīna B₁₂ līmeni, jo folskābe var maskēt vitamīna B₁₂ deficītu, it īpaši pieaugušiem pēc 50 gadu vecuma.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzeklis, antimetabolīts, folskābes analogs

ATĶ kods: L01BA01

Metotreksāts ir folskābes antagonists, kas pieder citotoksisko līdzekļu grupai, ko sauc par antimetabolītiem. Tas darbojas konkurējoši inhibējot enzīmu – dihidrofolāta reduktāzi, tā inhibējot DNS sintēzi. Vēl nav noskaidrots, vai metotreksāta efektivitāti hroniska poliartrīta gadījumā nosaka tā pretiekaisuma vai imūnsupresīvā iedarbība, un kāda nozīme ir metotreksāta izraisītajam ekstracellulārās adenozīna koncentrācijas pieaugumam iekaisuma vietās.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc iekšķīgas lietošanas metotreksāts absorbējas no kuņģa-zarnu trakta. Lietojot mazas devas (no 7,5 mg/m² līdz 80 mg/m²), metotreksāta vidējā biopieejamība ir apmēram 70%, kaut gan ir iespējama ievērojama interindividuāla un intraindividuāla mainība (25–100 %). Maksimālā koncentrācija serumā tiek sasniegta 1-2 stundu laikā. Subkutānas, intravenozas un intramuskulāras lietošanas gadījumā biopieejamība ir līdzīgai.

Apmēram 50 % metotreksāta saistās ar seruma proteīniem. Ņemot vērā sadalījumu ķermeņa audos, visaugstākā poliglutamātu koncentrācija ir aknās, nierēs un īpaši liesā, kas saglabājas vairākas nedēļas vai mēnešus. Ievadot mazās devās, metotreksāts minimālā daudzumā nokļūst likvorā. Ievadot lielās devās (300 mg/kg uz ķermeņa svaru), koncentrācija likvorā ir no 4 līdz 7 μg/ml. Terminālais eliminācijas pusperiods vidēji ir 6 - 7 stundas, tas var ievērojami atšķirties (3 - 17 stundas). Eliminācijas pusperiods var būt 4 reizes garāks pacientiem, kuriem ir trešā telpa (izsvīdums pleirā, ascīts).

Apmēram 10 % ievadītās metotreksāta devas metabolizējas aknās. Galvenais metabolīts ir 7-hidroksimetotreksāts.

Metotreksāts tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm glomerulārās filtrācijas un proksimālo kanāliņu aktīvās sekrēcijas ceļā.

Apmēram 5 – 20 % metotreksāta vai 1 – 5 % 7-hidroksimetotreksāta izdalās ar žulti. Notiek izteikta enterohepātiskā cirkulācija.

Nieru darbības traucējumu gadījumā eliminācija būtiski aizkavējas. Par eliminācijas traucējumiem, kas būtu saistīti ar aknu mazspēju, nav zināms.

Metotreksāts šķērso placentāro barjeru žurkām un pērtiķiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Hroniska toksicitāte

Hroniskas toksicitātes pētījumos ar pelēm, žurkām un suņiem novēroja toksisku ietekmi kuņģa-zarnu trakta bojājumu, mielosupresijas un hepatotoksicitātes veidā.

Mutagenitāte un kancerogenitāte

Ilgstošos pētījumos ar žurkām, pelēm un kāmīšiem metotreksāta kancerogenitāti nekonstatēja. Metotreksāts izraisa gēnu un hromosomu mutāciju in vivo un in vitro. Cilvēkiem mutagenitāte ir maz ticama.

Reproduktīvā toksikoloģija

Teratogēna iedarbība tika konstatēta četrām sugām (žurkām, pelēm, trušiem un kaķiem). Rēzus pērtiķiem nekādas anomālijas nebija sastopamas.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Nesaderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Izlietot uzreiz pēc atvēršanas. Skatīt 6.6. apakšpunktu.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Informāciju par uzglabāšanas nosacījumiem pēc pirmās zāļu lietošanas skatīt 6.3. apakšpunktā. Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Ebetrex pieejams pilnšļircēs (bezkrāsains stikls, I klase) 1,25 ml ietilpību (ar uzpildes tilpumu 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml un 0.875 ml), 2,25 ml ietilpību (ar uzpildes tilpumu 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml un 1,375 ml) un 3 ml ietilpību (ar uzpildes tilpumu 1,5 ml), ar elastomēra uzgaļa vāciņu un elastomēra virzuļa aizbāzni.

Katrā kastītē ir 1, 4, 5, 6, 12 vai 30 pilnšļirces ar 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml, 0,875 ml, 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml, 1,375 ml un 1,5 ml šķīdumu injekcijām, vienreizējas lietošanas injekcijas adatas ar drošības kanulu vai bez tās un spirta salvetes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Sagatavošanai un iznīcināšanai jānotiek atbilstoši vietējām prasībām attiecībā uz citotoksiskajām zālēm. Veselības aprūpes personāla darbinieces - grūtnieces nedrīkst rīkoties ar/vai ievadīt Ebetrex.

Tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotais šķīdums ir jāiznīcina.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

09-0207

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 28. maijs.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 7. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2018

SASKAŅOTS ZVA 13-12-2018

PAGE 16

PAGE 1