Duzallo

Apvalkotā tablete

Duzallo

PVH/PVDH/Al blisteris, N30
Allopurinolum Lesinuradum

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

EU/1/18/1300/003

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/18/1300/003

Ražotājs

Grünenthal GmbH, Germany

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

23-AUG-18

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

300 mg/200 mg

Zāļu forma

Apvalkotā tablete

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Grünenthal GmbH, Germany

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Duzallo 200 mg/200 mg apvalkotās tabletes Duzallo 300 mg/200 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Duzallo 200 mg/200 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 200 mg allopurinola (allopurinolum) un 200 mg lesinurada (lesinuradum). Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra apvalkotā tablete satur 102,6 mg laktozes (monohidrāta veidā). Duzallo 300 mg/200 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 300 mg allopurinola (allopurinolum) un 200 mg lesinurada (lesinuradum). Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra apvalkotā tablete satur 128,3 mg laktozes (monohidrāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete. Duzallo 200 mg/200 mg apvalkotās tabletes Gaiši rozā, iegarenas formas apvalkotās tabletes (7 x 17 mm). Tabletēm vienā pusē ir iespiests “LES200” un “ALO200”. Duzallo 300 mg/200 mg apvalkotās tabletes Oranžas un brūnganas krāsas, iegarenas formas apvalkotās tabletes (8 x 19 mm). Apvalkotām tabletēm vienā pusē ir iespiests “LES200” un “ALO300”.
2

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Duzallo ir paredzētas lietošanai pieaugušiem podagras pacientiem hiperurikēmijas ārstēšanai, ja, lietojot atbilstošu allopurinola monoterapijas devu, nav sasniegts vēlamais urīnskābes līmenis serumā.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Pirms pacients uzsāk Duzallo lietošanu, jāveic allopurinola devas titrēšana līdz atbilstošai devai.
Duzallo devas stipruma izvēle ir atkarīga no allopurinola devas, kas lietota atsevišķas/-u tabletes/-šu veidā. Ieteicamā deva ir viena tablete Duzallo (200 mg/200 mg vai 300 mg/200 mg) vienu reizi dienā. Šī ir arī maksimālā Duzallo dienas deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacientiem, kas saņem allopurinola devas, kas lielākas par 300 mg, var uzsākt Duzallo 200 mg/200 mg vai Duzallo 300 mg/200 mg lietošanu, bet viņiem papildus jālieto allopurinols, lai tiktu nodrošināta kopējā allopurinola deva, kas lietota pirms Duzallo lietošanas uzsākšanas.
Pacienti jāinformē, ka viņiem jābūt pietiekami labi hidratētiem.
Pacientiem jāpaskaidro, ka šo norādījumu neievērošana var palielināt nieru darbības traucējumu risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Vēlamais urīnskābes līmenis serumā ir mazāk nekā 6 mg/dl (360 µmol/l). Pacientiem ar urīnskābes sāļu depozītiem vai pastāvīgiem simptomiem vēlamais līmenis ir mazāk nekā 5 mg/dl (300 µmol/l). Vēlamo urīnskābes līmeni serumā var pārbaudīt pēc 4 nedēļām, lai pielāgotu ārstēšanu vēlamajam urīnskābes līmenim serumā. Jāapsver podagras paasinājumu profilakses pasākumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi) Deva nav jāpielāgo atkarībā no vecuma (skatīt 5.2. apakšpunktu), tomēr gados vecākiem pacientiem pastāv lielāka pavājinātas nieru darbības iespējamība (skatīt ieteikumus par devām pacientiem ar nieru darbības traucējumiem). Pieredze, lietojot ļoti veciem pacientiem (≥ 75 gadi), ir neliela.
Nieru darbības traucējumi Duzallo ir kontrindicētas pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL mazāks nekā 30 ml/min) vai terminālu nieru mazspēju, kā arī pacientiem, kam tiek veikta dialīze vai ir veikta nieres transplantācija (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Ņemot vērā darbības mehānismu, lesinurads šiem pacientiem varētu nebūt efektīvs (skatīt 5.1. apakšpunktu). Duzallo jālieto piesardzīgi pacientiem, kam CrCL ir diapazonā no 30 ml/min līdz mazāk nekā 45 ml/min (pieredze par lesinurada lietošanu pacientiem ar aprēķināto CrCL (eCrCL), kas mazāks par 45 ml/min, ir neliela).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh klasifikācijas A un B stadija) deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Duzallo lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tāpēc ieteikumus par Duzallo devām nevar sniegt.
Pediatriskā populācija Duzallo drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
3

Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai. Duzallo jālieto no rīta kopā ar uzturu, uzdzerot ūdeni.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Audzēja sabrukšanas sindroms vai Leša-Nīhena (Lesch-Nyhan) sindroms.
Smagi nieru darbības traucējumi (CrCL mazāks nekā 30 ml/min), termināla nieru mazspēja, nieru transplantāta saņēmēji un pacienti, kam tiek veikta dialīze (skatīt 4.2. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Jau esoša sirds un asinsvadu slimība
Duzallo lietošana nav ieteicama pacientiem ar nestabilu stenokardiju, III vai IV klases sirds mazspēju atbilstoši Ņujorkas Sirds Asociācijas (NYHA) klasifikācijai, nekontrolētu hipertensiju vai miokarda infarktu, insultu vai dziļo vēnu trombozi pēdējo 12 mēnešu laikā, jo dati par lesinurada lietošanu nav pietiekami. Sirds un asinsvadu slimību pacientiem, kuru stāvoklis ir stabils, ieguvumu/risku attiecība jāizvērtē katram pacientam individuāli, ņemot vērā ieguvumus no urīnskābes līmeņa samazināšanas salīdzinājumā ar potenciālo sirds slimību risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Lietojot 200 mg lesinurada kombinācijā ar allopurinolu, biežāk konstatēta kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā, kas saistīta ar pastiprinātu urīnskābes izvadīšanu caur nierēm. Pēc Duzallo lietošanas uzsākšanas iespējamas ar nieru darbību saistītas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nieru darbība jāpārbauda pirms Duzallo lietošanas uzsākšanas un periodiski pēc tam (piem., 4 reizes gadā), balstoties uz klīniskiem apsvērumiem, piemēram, nieru darbību sākumstāvoklī, šķidruma zudumu, blakusslimībām vai vienlaicīgi lietotām zālēm. Rūpīgi jāuzrauga pacienti, kuriem novēro seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos vairāk kā par 1,5 reizēm. Duzallo lietošana jāpārtrauc, ja kreatinīna līmenis serumā vairāk nekā 2 reizes pārsniedz līmeni pirms ārstēšanas uzsākšanas vai ja absolūtais kreatinīna līmenis serumā ir lielāks par 4,0 mg/dl. Ārstēšana jāpārtrauc pacientiem, kas ziņo par simptomiem, kas varētu liecināt par akūtu urīnskābes nefropātiju, piemēram, par sāpēm sānos, sliktu dūšu vai vemšanu, un nekavējoties jānosaka kreatinīna līmenis serumā. Duzallo lietošanu nedrīkst atsākt, ja netiek atklāts cits kreatinīna līmeņa serumā noviržu iemesls.
CYP2C9 genotipa ietekme
Pacienti, par kuriem zināms, ka viņiem ir vājš CYP2C9 metabolisms, jāārstē uzmanīgi, jo var būt palielināts ar nierēm saistīto lesinurada iespējamo nevēlamo blakusparādību risks (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).
Paaugstinātas jutības sindroms, Stīvensa-Džonsona sindroms (SJS) un toksiskā epidermas nekrolīze (TEN)
Allopurinola paaugstinātas jutības reakcijas var izpausties dažādos veidos, tai skaitā kā makulopapulāri izsitumi, paaugstinātas jutības sindroms (sauc arī par DRESS) un SJS/TEN. Zāļu lietošanu nedrīkst atsākt pacientiem ar paaugstinātas jutības sindromu un SJS/TEN. Ādas paaugstinātas jutības reakciju ārstēšanā var palīdzēt kortikosteroīdu lietošana.
4

Ja pirmo reizi parādās allopurinola izraisīti izsitumi uz ādas vai citi simptomi, kas var liecināt par alerģisku reakciju, Duzallo un papildu allopurinola lietošana nekavējoties jāpārtrauc un pēc nepieciešamības jānodrošina papildu medicīniskā aprūpe.
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kas vienlaicīgi lieto diurētiskus līdzekļus (it īpaši tiazīdus) un Duzallo, var būt palielināts allopurinola izraisītu paaugstinātas jutības reakciju risks (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
HLA-B*5801 allēle
Pierādīts, ka HLA-B*5801 allēles esamība ir saistīta ar paaugstinātas jutības sindroma un SJS/TEN attīstības risku, lietojot allopurinolu. HLA-B*5801 allēles sastopamība dažādās etniskās grupās ir ļoti atšķirīga: tā sastopama līdz 20 % Ķīnas Han populācijas, 8-15 % taizemiešu, aptuveni 12 % Korejas populācijas un 1-2 % personu ar Japānas vai Eiropas izcelsmi. Pirms ārstēšanas ar allopurinolu uzsākšanas jāapsver HLA-B*5801 skrīnings pacientu apakšgrupās, kurās šī allēle ir bieži sastopama. Šiem pacientiem risku vēl vairāk var palielināt hroniska nieru slimība. Ja pacientiem, kas ir Ķīnas Han populācijas, Taizemes vai Korejas populācijas pēcteči, nav pieejama HLA-B*5801 genotipēšana, pirms ārstēšanas uzsākšanas ir rūpīgi jāizvērtē, vai ārstēšanas ieguvumi atsver iespējami lielākos riskus. Citām pacientu populācijām genotipēšanas lietošana nav noteikta. Ja zināms, ka pacients ir HLA-B*5801 nēsātājs, it īpaši, ja pacients ir Ķīnas Han populācijas, Taizemes vai Korejas populācijas pēctecis, allopurinola lietošanu nedrīkst uzsākt, ja vien nav citu piemērotu ārstēšanas iespēju un tiek uzskatīts, ka ieguvumi pārsniedz riskus. Īpaša uzmanība jāpievērš paaugstinātas jutības sindroma vai SJS/TEN simptomiem, un pacients jāinformē par nepieciešamību nekavējoties pārtraukt ārstēšanu, ja parādās pirmie simptomi.
Neatkarīgi no etniskās izcelsmes SJS/TEN ir iespējams arī pacientiem, kas nav HLA-B*5801 nēsātāji.
Akūti podagras paasinājumi (podagras uzliesmojumi)
Pēc Duzallo lietošanas uzsākšanas ir iespējami podagras paasinājumi. To izraisa urīnskābes līmeņa pazemināšanās serumā, kā rezultātā no audu izgulsnējumiem izdalās urāti. Jāapsver podagras paasinājumu profilakses pasākumi (skatīt 4.2. apakšpunktu). Podagras paasinājuma dēļ ārstēšana ar Duzallo nav jāpārtrauc. Podagras paasinājums jāārstē vienlaicīgi atbilstoši katra pacienta vajadzībām. Vienlaicīga ārstēšana ar Duzallo samazina podagras paasinājumu biežumu.
Urīnskābes nierakmeņu iesprūšana
Atbilstoša ārstēšana ar allopurinolu var izraisīt lielu urīnskābes nierakmeņu izšķīšanu nieru bļodiņā, un pastāv neliela iespējamība, ka tie varētu iesprūst urīnvadā.
Vairogdziedzera slimības
Atklātā pētījuma pagarinājumā pacientiem, kas ilgstoši lietoja allopurinolu (5,8 %), konstatēta TSH rādītāju paaugstināšanās (> 5,5 μSV/ml). Lietojot allopurinolu pacientiem ar vairogdziedzera funkcijas traucējumiem, jāievēro piesardzība.
Klīniski nozīmīga mijiedarbība ar citām zālēm
CYP3A substrāti Lesinurads ir vājš līdz mērens CYP3A induktors (skatīt 4.5. apakšpunktu). Lesinurada indukcijas efekts ir sagaidāms pēc 2 līdz 3 nedēļu ilgas nepārtrauktas vienlaicīgas Duzallo lietošanas. Pacientiem, kas lieto lipīdu līmeni pazeminošās zāles (piem., lovastatīnu vai simvastatīnu) vai antihipertensijas zāles (piem., amlopidīnu, felodipīnu vai nisoldipīnu), kas ir jutīgi CYP3A substrāti, ieteicama papildu lipīdu un asinsspiediena kontrole, jo šo zāļu efektivitāte var būt samazināta (skatīt 4.5. apakšpunktu).
5

Hormonālie pretapaugļošanās līdzekļi Hormonālie pretapaugļošanās līdzekļi, tostarp perorālās, injicējamās, transdermālās un implantējamās zāļu formas, var būt nepietiekami iedarbīgi, ja vienlaicīgi lieto Duzallo. Lietojot Duzallo, sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto papildu kontracepcijas līdzekļi un nav jāpaļaujas tikai uz hormonālajiem pretapaugļošanās līdzekļiem (skatīt 4.5. un 4.6. apakšpunktu).
Laktozes nepanesība
Duzallo satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama:
Salicilāti un neselektīvas urikozūriskas aktīvās vielas, piemēram, probenecīds Salicilāti par 325 mg lielākā dienas devā var samazināt lesinurada urīnskābes līmeni serumā pazeminošo iedarbību, un tos nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Duzallo. Nav nekādu ierobežojumu, lietojot 325 mg vai mazāku salicilātu dienas devu (t. i., kardiovaskulārajai aizsardzībai). Pacientiem, kas placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma mazu acetilsalicilskābes devu kombinācijā ar allopurinolu vai febuksostatu, novēroja pastāvīgu urīnskābes līmeņa pazemināšanos serumā. Oksipurinols — galvenais allopurinola metabolīts, kas pats ir terapeitiski aktīvs, izdalās caur nierēm līdzīgā veidā kā urāti. Tādējādi zāles, kam piemīt neselektīva urikozūriska iedarbība, piemēram, probenecīds vai salicilāti lielās devās, var pastiprināt oksipurinola izdalīšanos. Tas var samazināt Duzallo, kas satur aktīvo vielu allopurinolu, terapeitisko iedarbību, bet šīs mijiedarbības loma jāvērtē katrā gadījumā individuāli.
Ampicilīns/amoksicilīns Pacientiem, kas vienlaicīgi lietoja ampicilīnu vai amoksicilīnu un allopurinolu, ziņots par lielāku ādas izsitumu sastopamību, nekā pacientiem, kas nelietoja abas zāles. Šīs saistības iemesls nav noskaidrots. Tomēr pacientiem, kas lieto Duzallo, kas satur aktīvo vielu allopurinolu, ampicilīna vai amoksicilīna vietā ieteicams izmantot citas alternatīvas zāles, ja iespējams.
Didanozīns Veseliem brīvprātīgajiem un HIV pacientiem, kas lietoja didanozīnu, didanozīna maksimālās koncentrācijas plazmā (Cmax) un laukuma zem līknes (AUC) vērtības gandrīz divkāršojās, ja vienlaicīgi tika lietots allopurinols (300 mg dienā). Terminālais eliminācijas pusperiods nemainījās. Abu šo aktīvo vielu vienlaicīga lietošana principā nav ieteicama. Ja no vienlaicīgas lietošanas nav iespējams izvairīties, nepieciešama didanozīna devas samazināšana un rūpīga pacientu uzraudzība.
Epoksīdu hidrolāzes inhibitori (piem., valproiskābe, valpromīds) Mikrosomu epoksīdu hidrolāzes (mEH) inhibitori (piemēram, valproiskābe, valpromīds) var ietekmēt lesinurada metabolismu. Duzallo nedrīkst lietot kopā ar mEH inhibitoriem.
Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība:
Diurētiskie līdzekļi Ziņots par paaugstinātas jutības reakciju riska pieaugumu, ja allopurinolu lieto kopā ar diurētiskiem līdzekļiem, it īpaši tiazīdiem, un it īpaši nieru darbības traucējumu gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu un 5.1. apakšpunktu).
Angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori Vienlaicīga allopurinola un AKE inhibitoru lietošana var palielināt paaugstinātas jutības risku, it īpaši, ja pastāv nieru darbības traucējumi.
6

6-merkaptopurīns un azatioprīns Ja netiek samazināta deva, 6-merkaptopurīna un azatioprīna koncentrācija serumā var sasniegt toksisku līmeni. Pacientiem, kas lieto Duzallo, kas satur aktīvo vielu allopurinolu, un 6-merkaptopurīnu vai azatioprīnu, par 25 % jāsamazina 6-merkaptopurīna vai azatioprīna ieplānotā deva. Pacientiem rūpīgi jānovēro terapeitiskā atbildes reakcija un toksicitātes simptomi.
Citostatiskie līdzekļi Lietojot allopurinolu kopā ar citostatiskiem līdzekļiem (piem., ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, bleomicīnu, prokarbazīnu, alkilējošiem līdzekļiem), biežāk ir iespējamas asins diskrāzijas salīdzinājumā ar situācijām, kad šīs aktīvās vielas tiek lietotas vienas pašas. Tāpēc regulāri jākontrolē asins aina.
Vidarabīns (adenīna arabinozīds) Pierādījumi liecina, ka allopurinola klātbūtnē palielinās adenīna arabinozīda plazmas eliminācijas pusperiods, un tādēļ abu aktīvo vielu vienlaicīgas lietošanas gadījumā nepieciešama īpaša uzraudzība, lai konstatētu pastiprināti toksisku iedarbību.
CYP3A substrāti Lesinurada izraisītā vājā līdz mērenā CYP3A indukcija var samazināt vienlaicīgi lietoto zāļu, kas ir jutīgi CYP3A substrāti, kopējo daudzumu plazmā. Mijiedarbības pētījumos, kas veikti veselām personām ar lesinuradu un CYP3A substrātiem, lesinurads samazināja sildenafila un amlodipīna koncentrāciju plazmā. Ar lesinuradu var mijiedarboties HMG-CoA reduktāzes inhibitori, kas ir jutīgi CYP3A substrāti. Pivotālos klīniskos pētījumos izmaiņas vienlaicīgi lietoto zāļu shēmā bija jāveic lielākai pacientu proporcijai tajā pacientu grupā, kas lietoja lipīdu līmeni pazeminošas vai antihipertensīvas zāles, kas bija CYP3A substrāti, un 200 mg lesinurada un ksantīna oksidāzes inhibitora kombināciju, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo un ksantīna oksidāzes inhibitora kombināciju (attiecīgi 35 % salīdzinājumā ar 28 %). Jāņem vērā samazinātas vienlaikus lietoto zāļu, kas ir CYP3A substrāti, efektivitātes iespējamība un jākontrolē to iedarbība (t. i., asinsspiediens un holesterīna līmenis) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ciklosporīns Vienlaicīgas lietošanas gadījumā allopurinols var palielināt ciklosporīna koncentrāciju plazmā. Jāņem vērā potenciālā ciklosporīnam specifisko nevēlamo blakusparādību iespējamības palielināšanās. Šo efektu var samazināt vai pat novērst vājā līdz mērenā CYP3A indukcija, ko izraisa vienlaicīga lesinurada lietošana. Tomēr dati nav pieejami. Pacientiem, kam veikta transplantācija, nepieciešama bieža ciklosporīna koncentrācijas noteikšana un, ja nepieciešams, devas pielāgošana, it īpaši, uzsākot vai atceļot Duzallo lietošanu.
Hormonālie pretapaugļošanās līdzekļi Lesinurads ir vājš vai vidēji stiprs CYP3A induktors un teorētiski var samazināt dažu hormonu pretapaugļošanās līdzekļu koncentrāciju serumā, tādējādi pavājinot kontraceptīvo efektivitāti (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).
CYP2B6 substrāti Ņemot vērā in vitro pētījumu rezultātus, lesinurads var būt vājš CYP2B6 induktors, taču šī mijiedarbība nav klīniski pierādīta. Tāpēc ieteicams uzraudzīt, vai pacientiem nesamazinās CYP2B6 substrātu (piem., bupropiona, efavirenza) efektivitāte, lietojot tos vienlaicīgi ar lesinuradu. Ņemot vērā mijiedarbības pētījumu rezultātus veselām personām vai podagras pacientiem, lesinuradam nepiemīt klīniski nozīmīga mijiedarbība ar NSPL (naproksēnu un indometacīnu) vai kolhicīnu.
Teofilīns Ziņots, ka allopurinols var samazināt teofilīna metabolismu. Mijiedarbības mehānismu varētu izskaidrot ar ksantīna oksidāzes iesaistīšanos teofilīna biotransformācijā cilvēkiem. Pacientiem, kas lieto Duzallo, vajadzētu kontrolēt teofilīna līmeni.
7

Hlorpropamīds Ja Duzallo, kas satur aktīvo vielu allopurinolu, lieto vienlaicīgi ar hlorpropamīdu un pacientam ir nieru darbības traucējumi, pastāv hipoglikēmiskās iedarbības pagarināšanās risks.
CYP2C9 inhibitori un induktori Lesinurada kopējā iedarbība palielinās, to lietojot vienlaikus ar CYP2C9 inhibitoriem. Flukonazols – vidēji spēcīgs CYP2C9 inhibitors – palielināja lesinurada AUC (56 %) un Cmax (38 %), kā arī urīnā neizmainītā veidā izdalītā lesinurada daudzumu. Paredzams, ka arī citi vidēji spēcīgi CYP2C9 inhibitori, piemēram, amiodarons, līdzīgā mērā ietekmēs lesinurada farmakokinētiku. Tāpēc Duzallo ieteicams uzmanīgi lietot pacientiem, kas tiek ārstēti ar vidēji spēcīgiem CYP2C9 inhibitoriem. Paredzams, ka lesinurada iedarbība samazinās, to lietojot vienlaicīgi ar CYP2C9 induktoriem (piem., karbamazepīnu, kas ir mērens CYP2C9 induktors). Lietojot Duzallo vienlaicīgi ar CYP2C9 induktoru, jākontrolē zaļu efektivitātes samazināšanās.
Kumarīnu grupas antikoagulanti Eksperimentālos apstākļos novērota mijiedarbība starp allopurinolu un kumarīnu grupas antikoagulantiem. Klīniskais nozīmīgums nav skaidrs. Jāņem vērā iespējamā mijiedarbība, ja pacients, kas lieto perorālus antikoagulantus, uzsāk Duzallo lietošanu. Visi pacienti, kas lieto kumarīnu grupas antikoagulantus, rūpīgi jāuzrauga.
Alumīnija hidroksīds Ja vienlaicīgi lieto alumīnija hidroksīdu, allopurinolu saturošu zāļu iedarbība var pavājināties. Starp abu šo zāļu lietošanas reizēm jāievēro vismaz 3 stundu starplaiks.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par lesinurada lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami, un dati par allopurinola lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Lesinurada pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi. Allopurinola lietošanas pētījumi, kas pierāda reproduktīvo toksicitāti, nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no Duzallo lietošanas grūtniecības laikā. Lietojot Duzallo, sievietēm reproduktīvā vecumā nevajadzētu paļauties tikai uz hormonālo kontracepciju (tostarp perorālās, injicējamās, transdermālās un implantējamās zāļu formas) (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Allopurinols un tā metabolīts oksipurinols izdalās cilvēka pienā. Duzallo lietošana krūts barošanas laikā nav ieteicama.
Fertilitāte
Lesinurada un allopurinola ietekme uz cilvēka fertilitāti nav pētīta. Lietojot lesinuradu žurku tēviņiem un mātītēm, ietekme uz pārošanos vai fertilitāti nav konstatēta. Reproduktīvās funkcijas pētījumos lietojot allopurinolu žurkām un trušiem devās, kas līdz divdesmit reizēm pārsniedza parasto devu cilvēkam, fertilitātes pasliktināšanās netika konstatēta.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Lesinurads neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, tā kā saņemtie ziņojumi liecina, ka allopurinolu lietojušajiem pacientiem ir bijušas tādas nevēlamās blakusparādības kā miegainība, vertigo un ataksija (skatīt 4.8. apakšpunktu), pacientiem jāievēro piesardzība pirms transportlīdzekļu vadīšanas, mehānismu apkalpošanas vai bīstamu darbību izpildīšanas, kamēr viņi nav pietiekami pārliecinājušies, ka Duzallo nav nevēlamas ietekmes uz viņu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
8

4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma raksturojuma kopsavilkums Lesinurada 200 mg devas drošums tika vērtēts 3. fāzes kombinētas terapijas klīniskajos pētījumos (ietverot pētījumu pagarinājumus). Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības pacientiem, kas ārstēti, lietojot lesinurada 200 mg devu, bija gripa, gastroezofageālā atviļņa slimība, galvassāpes un paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs. Tādas nopietnas nevēlamās blakusparādības kā nieru mazspēja, nieru darbības traucējumi un nefrolitiāze konstatētas retāk (mazāk nekā 1 gadījums no 100 pacientiem) (skatīt 1. tabulu). Klīniskajos pētījumos nevēlamās blakusparādības pārsvarā bija vieglas vai vidēji smagas un izzuda, turpinot lesinurada terapiju. Visbiežākā nevēlamā blakusparādība, kuras dēļ lesinurada lietošana bija jāpārtrauc, bija paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs (biežums 0,8 %). Allopurinola nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums var atšķirties atkarībā no lietotās devas un kombinācijā lietotajām zālēm. Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā Nevēlamās blakusparādības iedalītas atbilstoši to biežumam un orgānu sistēmu klasifikācijai. Biežuma grupas definētas saskaņā ar šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000) un ļoti reti (< 1/10 000). 1. tabulā uzskaitītas nevēlamās blakusparādības, kas konstatētas klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri lietoja 200 mg lesinurada vienu reizi dienā kombinācijā ar allopurinolu, un tās nevēlamās blakusparādības, kas atzītas par saistītām tikai ar allopurinola lietošanu.
9

1. tabula.

Nevēlamās blakusparādības atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam

Orgānu

Bieži

Retāk

Reti

sistēmu

klasifikācija

Infekcijas un infestācijas

Gripa

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Paaugstināta jutība**
Dehidratācija

Acu bojājumi

Ausu un labirinta bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Gastroezofage ālā atviļņa slimība

Slikta dūša, vemšana un caureja

Ļoti reti
Furunkuls Angioimūnblastiska T šūnu limfoma
Agranulocitoze*, aplastiskā anēmija*, trombocitopēnija*
Cukura diabēts, hiperlipidēmija
Depresija Koma, paralīze, ataksija, neiropātija, parestēzija, miegainība, disgeizija Katarakta, redzes traucējumi (redzes pasliktināšanās un redzes miglošanās) Vertigo
Stenokardija, bradikardija Hipertensija
Recidivējoša hematemēze, steatoreja, stomatīts, defekācijas biežuma izmaiņas

10

Orgānu sistēmu klasifikācija
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži
Izsitumi

Retāk

Reti

Normai neatbilstoši aknu darbības rādītāji

Hepatīts

Ļoti reti
Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiskā epidermas nekrolīze, angioneirotiskā tūska, zāļu izraisīti izsitumi, alopēcija, matu krāsas izmaiņas

Skeleta-muskuļ u un saistaudu sistēmas bojājumi

Mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nieru mazspēja***, nieru darbības traucējumi, nefrolitiāze

Urolitiāze

Hematūrija, azotēmija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Neauglība vīriešiem, erektilā disfunkcija, ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Tūska, vispārējs savārgums, astēnija

Izmeklējumi

Paaugstināts

vairogdziedzer

i stimulējošā hormona

līmenis asinīs****, paaugstināts

kreatinīna

līmenis asinīs

* Saņemti ļoti reti ziņojumi par trombocitopēniju, agranulocitozi un aplastisko anēmiju, it īpaši
personām ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem ** Fotodermatoze, fotosensitivitātes reakcija, alerģisks dermatīts, nieze un nātrene. *** Ietver šādus terminus: nieru mazspēja, hroniska nieru mazspēja un akūta nieru mazspēja. **** Attiecīgajos pētījumos, kuros tika ziņots par vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) (thyroid
stimulating hormone) koncentrācijas palielināšanos, netika konstatēta ietekme uz brīvā T4 koncentrāciju vai arī TSH koncentrācija atbilda subklīniskam hipotireoīdismam.

11

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Nieru darbības traucējumi Duzallo, kas kā aktīvo vielu satur lesinuradu, palielina urīnskābes izvadīšanu caur nierēm, kas var izraisīt pārejošu kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā, ar nierēm saistītas nevēlamas blakusparādības un nierakmeņu veidošanos (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Kardiovaskulārais drošums Randomizētos, dubultmaskētos, ar placebo kontrolētos kombinētās terapijas klīniskajos pētījumos (CLEAR1 un CLEAR2) netika biežāk novēroti izvērtēti nopietni nevēlami kardiovaskulāru notikumi (MACE) (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Paaugstināta jutība Lietojot lesinuradu klīnisko programmu laikā, retos gadījumos ziņots par paaugstinātas jutības reakciju (fotodermatoze, fotosensitivitātes reakcijas, alerģiskais dermatīts, nieze un nātrene). Neviena no tām nebija nopietna un nevienā gadījumā nebija nepieciešama hospitalizācija.
Imūnās sistēmas traucējumi Paaugstinātas jutības reakcijas var izpausties kā drudzis, ādas reakcijas, drebuļi un artralģija. Var rasties vēlīna vairāku orgānu paaugstinātas jutības reakcija (to sauc par paaugstinātas jutības sindromu vai DRESS) ar drudzi, izsitumiem, vaskulītu, limfadenopātiju, pseidolimfomu, artralģiju, leikopēniju, eozinofīliju, hepatosplenomegāliju, aknu izmeklējumu rādītāju novirzēm no normas un žultsvadu izzušanas sindromu (intrahepatisko žultsvadu bojājumu un izzušanu), kas var izpausties dažādās kombinācijās. Var tikt skarti arī citi orgāni (piem., aknas, plaušas, nieres, aizkuņģa dziedzeris, miokards un resnā zarna). Ja parādās šādas reakcijas, un tas var notikt jebkurā ārstēšanas brīdī, Duzallo lietošana nekavējoties un pilnībā jāpārtrauc. Zāļu lietošanu nedrīkst atsākt pacientiem ar paaugstinātas jutības sindromu. Vispārīgu paaugstinātas jutības reakciju gadījumā (it īpaši gadījumos ar letālu iznākumu) pacientam parasti iepriekš ir bijuši nieru un/vai aknu darbības traucējumi.
Ādas reakcijas Ādas reakcijas ir visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības, kas ir iespējamas jebkurā ārstēšanas laikā. Tās var būt niezošas, makulopapulāras, reizēm zvīņainas, reizēm purpursarkanas un — retos gadījumos — eksfoliatīvas (kā SJS/TEN gadījumā). Visaugstākais SJS un TEN vai citu nopietnu paaugstinātas jutības reakciju risks ir pirmo ārstēšanas nedēļu laikā. Zāļu lietošanu nedrīkst atsākt pacientiem ar SJS/TEN.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Lesinurads
Pārdozēšanas gadījumā nav specifiskas ārstēšanas, un pārdozēšanas simptomi nav noskaidroti.
Allopurinols
Pamatojoties uz literatūrā pieejamajiem datiem un gadījumu, kad iekšķīgi lietota viena vienreizēja 20 g allopurinola deva, vienam pacientam ir konstatēti tādi simptomi kā slikta dūša, vemšana, caureja un reibonis. Citam pacientam 22,5 g allopurinola iekšķīga lietošana neizraisīja nevēlamas blakusparādības. Specifisks antidots nav zināms.
12

Ja pastāv aizdomas par pārdozēšanu, jāveic simptomātiska un atbalstoša ārstēšana, tai skaitā jānodrošina pietiekama hidratācija. It īpaši, ja zāles lietotas kopā ar azatioprīnu vai 6-merkaptopurīnu, ir indicēti uzsūkšanos mazinoši vai elimināciju uzlabojoši pasākumi, piemēram, hemodialīze (hemodialīzi var apsvērt pacientiem ar smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem).
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Pretpodagras līdzekļi, urīnskābes veidošanos inhibējoši līdzekļi. ATĶ kods: M04AA51
Darbības mehānisms
Duzallo satur lesinuradu un allopurinolu — divas hiperurikēmiju samazinošas aktīvās vielas, kuru darbības mehānismi papildina viens otru.
Lesinurads ir selektīvs urīnskābes reabsorbcijas inhibitors, kas inhibē urīnskābes transporta vielu URAT1. URAT1 nodrošina filtrētās urīnskābes lielākās daļas reabsorbciju no nieru kanāliņu lūmena. Inhibējot URAT1, lesinurads palielina urīnskābes ekskrēciju un tādējādi pazemina urīnskābes līmeni serumā (sUA – serum uric acid). Lesinurads arī inhibē OAT4 – urīnskābes transporta vielu, kas iesaistīta diurētisko līdzekļu inducētajā hiperurikēmijā.
Lesinurads kombinācijā ar ksantīna oksidāzes inhibitoru palielina urīnskābes ekskrēciju un mazina urīnskābes veidošanos, tādējādi sUA pazeminās vēl vairāk.
Allopurinols ir ksantīna oksidāzes inhibitors. Allopurinols un tā galvenais metabolīts oksipurinols samazina urīnskābes līmeni plazmā un urīnā, inhibējot ksantīna oksidāzi — enzīmu, kas katalizē hipoksantīna oksidāciju ksantīnā un ksantīna oksidāciju urīnskābē. Papildus purīnu katabolisma inhibīcijai dažiem, bet ne visiem hiperurikēmijas pacientiem, zāles nomāc purīnu de novo biosintēzi, atgriezeniski inhibējot hipoksantīna-guanīna fosforiboziltransferāzi. Pārējie allopurinola metabolīti ir allopurinola ribozīds un oksipurinola 7-ribozīds.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Vienu reizi dienā lietota lesinurada 200 mg efektivitāti kombinācijā ar allopurinolu pētīja 2 daudzcentru, randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos klīniskos pētījumos 812 pieaugušiem pacientiem (11 % no šiem pacientiem bija gados vecāki – ≥ 65 gadus veci) ar hiperurikēmiju un podagru (CLEAR1 un CLEAR2). Visi pētījumi ilga 12 mēnešus, un pacienti saņēma podagras paasinājumu profilaksi ar kolhicīnu vai NSPL pirmos 5 lesinurada terapijas mēnešus.
Duzallo lietošana pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju CLEAR1 un CLEAR2 iekļautajiem podagras pacientiem, kuri lietoja stabilu allopurinola devu — vismaz 300 mg (vai 200 mg vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumā) –, urīnskābes līmenis serumā pārsniedza 6,5 mg/dl un iepriekšējos 12 mēnešos bija ziņots par vismaz 2 podagras paasinājumiem. Abos pētījumos 61 % pacientu bija viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi, un 19 % bija urīnskābes sāļu depozīti sākumstāvoklī. Pacienti turpināja lietot nozīmēto allopurinola devu un tika randomizēti attiecībā 1:1:1 saņemt lesinuradu 200 mg, lesinuradu 400 mg vai placebo vienu reizi dienā.
Gan CLEAR1, gan CLEAR2 primārais efektivitātes mērķkritērijs bija pacientu daļa, kas sasnieguši mērķa urīnskābes līmeni serumā — mazāk nekā 6 mg/dl — līdz 6. mēnesim. Abos pētījumos būtiski vairāk pacientu, kas lietoja lesinuradu 200 mg kombinācijā ar allopurinolu ≥ 300 mg/dienā (≥ 200 mg/dienā pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem), sasniedza mērķa urīnskābes līmeni serumā — mazāk nekā 6 mg/dl — līdz 6. mēnesim un 12. mēnesim, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma placebo kombinācijā ar allopurinolu (skatīt 3. tabulu).
13

Ilgstošas atbildes reakcijas stabilitāti konstatēja lielākai pacientu daļai grupā, kas lietoja 200 mg lesinurada kombinācijā ar allopurinolu, kas sasniedza mērķa urīnskābes līmeni serumā katrā vizītē 3 mēnešus pēc kārtas (4., 5. un 6. mēnesī), salīdzinot ar pacientiem, kas lietoja placebo kombinācijā ar allopurinolu (skatīt 3. tabulu).

3. tabula.

Pacientu daļa, kas sasniedza mērķa urīnskābes līmeni serumā (< 6 mg/dl), lietojot lesinuradu kombinācijā ar allopurinolu — apkopotie CLEAR1 un CLEAR2 pētījumu dati

Pacientu daļa, kas sasniedza mērķa urīnskābes līmeni Daļas atšķirība

serumā (< 6,0 mg/dl)

(95 % TI)

N (%)

Laika brīdis

Placebo + allopurinols N= 407

Lesinurads 200 mg + allopurinols N= 405

Lesinurads 200 mg
salīdzinājumā ar placebo

4., 5., 6. mēnesis 6. mēnesis 12. mēnesis

48 (12 %) 104 (26 %) 105 (26 %)

155 (38 %) 222 (55 %) 203 (50 %)

0,26 (0,21, 0,32) 0,29 (0,23, 0,36) 0,24 (0,18, 0,31)

Lesinurads, pievienojot to allopurinolam, izraisīja vidējā urīnskābes līmeņa samazināšanos serumā salīdzinājumā ar placebo, un šī iedarbība bija noturīga ilgā laika periodā pacientiem, kas turpināja ārstēšanos (skatīt 1. attēlu).

1. attēls.

Vidējais urīnskābes līmenis serumā apkopotos klīniskos pētījumos ar lesinuradu kombinācijā ar allopurinolu pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju (sUA ≥ 6 mg/dl) salīdzinājumā ar allopurinola monoterapiju

Vidējais (SE) urīnskābes līmenis serumā (mg/dl)

Terapijas grupa:

Laiks no sākumstāvokļa (mēneši) --o-- placebo + allopurinols, −∆− lesinurads 200 mg + allopurinols
14

Abos pētījumos līdz 6. mēnesim urīnskābes līmeni, kas mazāks par 5 mg/dl, sasniedza lielāka pacientu daļa grupā, kas lietoja lesinuradu 200 mg kombinācijā ar allopurinolu, salīdzinājumā ar grupu, kas lietoja placebo kombinācijā ar allopurinolu (CLEAR1: 29 % salīdzinājumā ar 10 %; CLEAR2: 35 % salīdzinājumā ar 5 %).
Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem Līdzīgi kā vispārējā populācijā, to pacientu daļa, kuriem bija viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumiem (eCrCL 30-89 ml/min) un kas sasniedza mērķa urīnskābes līmeni serumā pēc 6 mēnešiem, bija 56 % lesinurada 200 mg grupā salīdzinājumā ar 29 % grupā, kas lietoja placebo kombinācijā ar allopurinolu devu diapazonā no 200 mg līdz 900 mg.
Klīniskie rezultāti – ārstējami podagras paasinājumi Randomizēto pētījumu pēdējos 6 mēnešos (pēc podagras profilakses pārtraukšanas) ārstējamu podagras paasinājumu biežums bija neliels un līdzīgs biežumam placebo grupā — skaita mediāna bija nulle. Ilgtermiņa nekontrolētos pētījumu pagarinājumos podagras paasinājumu, kam nepieciešama ārstēšana, daudzums vēl vairāk samazinājās 60 % personu, kas piedalījās pētījumu pagarinājumos un turpināja ārstēšanu ar lesinuradu 200 mg kombinācijā ar allopurinolu vai febuksostatu vēl vienu gadu.
Klīniskie rezultāti – tiazīdu vienlaicīga lietošana Pacientiem, kas ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus kombinācijā ar allopurinolu, novēroja pastāvīgu urīnskābes līmeņa pazemināšanos serumā.
Klīniskie rezultāti – nieru darbības traucējumi Divos 12 mēnešus ilgos, ar placebo kontrolētos pētījumos, kuros tika lietots lesinurads kombinācijā ar allopurinolu un — salīdzinājumam — allopurinols viens pats (placebo), kreatinīna līmenis serumā salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem 1,5 līdz 2 reizes paaugstinājās 4,4 % ar 200 mg lesinuradu ārstēto pacientu un 2,2 % ar placebo ārstēto pacientu; kreatinīna līmenis serumā salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem 2 vai vairāk reizes paaugstinājās 1,5 % ar 200 mg lesinuradu ārstēto pacientu un 0 % ar placebo ārstēto pacientu. Šis paaugstinātais līmenis parasti izzuda, pārsvarā – nepārtraucot ārstēšanu. Ziņojumi liecina, ka ar nierēm saistītas nevēlamās blakusparādības konstatētas 4,9 % pacientu, kam tika lietota lesinurada 200 mg deva, un — salīdzinājumam — 4,2 % pacientu, kam tika lietots placebo. Nevēlamo blakusparādību dēļ ārstēšanu pārtrauca 1 % pacientu katrā terapijas grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Visbiežākā ar nierēm saistītā nevēlamā blakusparādība bija kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (3,7 % pacientu lesinurada 200 mg grupā un 2,2 % pacientu placebo grupā). Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ar nierēm saistītu nevēlamo blakusparādību biežums visās terapijas grupās bija līdzīgs: 13,4 % lesinurada 200 mg grupā un 12,5 % placebo grupā. Par nopietnām ar nierēm saistītām nevēlamām blakusparādībām, piem., akūtu nieru mazspēju un nieru darbības traucējumiem, tika ziņots pacientiem placebo grupā (0,2 %) un nevienam pacientam lesinurada 200 mg grupā.
Dati no ilgtermiņa pētījumu pagarinājumiem līdz 52 mēnešiem liecina, ka renālā drošuma raksturojums atbilst ar placebo kontrolētos pētījumos novērotajam drošumam.
Pacientiem ar nierakmeņiem anamnēzē bija atļauts iesaistīties 12 mēnešu ilgajos pētījumos, kuros lietoja lesinuradu kombinācijā ar allopurinolu. Šajos pētījumos par nierakmeņu nevēlamām blakusparādībām (visbiežāk – nefrolitiāzi) tika ziņots pacientiem lesinurada 200 mg grupā (0,5 %) un placebo grupā (1,2 %).
15

Klīniskie rezultāti – kardiovaskulārais drošums Randomizētos, dubultmaskētos, ar placebo kontrolētos kombinētās terapijas klīniskajos pētījumos izvērtētu nopietnu nevēlamu kardiovaskulāru notikumu (MACE; kardiovaskulārā nāve, neletāls miokarda infarkts vai neletāls insults) sastopamība uz 100 pacientgadiem bija: 0,60 (95 % ticamības intervāls (TI) 0,15, 2,41) placebo grupā un 0,61 (95 % TI 0,15, 2,43) lesinurada 200 mg grupā, lietojot kombinācijā ar allopurinolu (CLEAR1 un CLEAR2). Cēloniskā saistība ar lesinuradu nav pierādīta. Tajos pašos pētījumos visiem pacientiem, kas tika ārstēti ar lesinuradu 200 mg un kam tika konstatēts MACE, anamnēzē bija sirds mazspēja, insults vai miokarda infarkts. Post-hoc analīzēs pacientu ar augstu kardiovaskulāro risku sākumstāvoklī (definēts kā pārejoša išēmiskā lēkme, stenokardija, sirds mazspēja, miokarda infarkts, perifēro asinsvadu slimība un/vai insults) apakšgrupā tika konstatēts, ka MACE sastopamība bija 0/39 placebo grupā un 2/43 lesinurada 200 mg grupā.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Duzallo visās pediatriskās populācijas apakšgrupās hiperurikēmijas ārstēšanai un profilaksei (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Lesinurads Lesinurada absolūtā biopieejamība ir aptuveni 100 %. Pēc perorālas lietošanas lesinurads uzsūcas ātri. Duzallo lietošana kopā ar taukiem/kalorijām bagātu uzturu neietekmēja lesinurada AUC, bet Cmax samazinājās par 45 % un Tmax palielinājās no 2 līdz 4,5 stundām salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā. Klīniskos pētījumos lesinuradu lietoja kopā ar uzturu, jo šādā gadījumā uzlabojās urīnskābes līmeni serumā pazeminošā darbība (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lesinuradu lieto kā lesinurada atropizomēru maisījumu attiecībā 50:50. Atropizomēra 1 un atropizomēra 2 attiecība AUC(0-24) brīdī bija 44:56, jo atropizomērs 1 metabolizējas ātrāk nekā atropizomērs 2, tādējādi plazmā samazinās atropizomēra 1 daudzums salīdzinājumā ar atropizomēru 2.
Allopurinols Allopurinols strauji absorbējas no kuņģa-zarnu trakta, un ziņotais plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni viena stunda. Duzallo lietošana kopā ar taukiem/kalorijām bagātu uzturu neietekmēja allopurinola AUC, bet Cmax samazinājās par 18 % un Tmax palielinājās no 1,25 līdz 3 stundām salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā. Oksipurinola AUC un Cmax neietekmē uzturs.
Izkliede
Lesinurads Lesinurads plaši saistās ar plazmas proteīniem (pārsniedz 98 %), pārsvarā ar albumīnu. Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem saistīšanās ar plazmas proteīniem nav nozīmīgi mainīta. Lesinurada vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī pēc intravenozas ievadīšanas ir aptuveni 20 l. Lesinurada AUC un Cmax vidējā attiecība plazmā un asinīs ir aptuveni 1,8, kas liecina, ka tas īpaši nepārgāja uz eritrocītiem.
Allopurinols Allopurinols niecīgā daudzumā saistās ar plazmas proteīniem, un tāpēc tiek uzskatīts, ka izmaiņas spējā saistīties ar proteīniem īpaši neietekmē klīrensu. Šķietamais allopurinola izkliedes tilpums ir aptuveni 1,6 litri/kg, kas liecina par relatīvi ātru vielas uzsūkšanos audos. Cilvēkiem nav noteikta allopurinola koncentrācija audos, bet, visticamāk, visaugstākā allopurinola un oksipurinola koncentrācija ir aknās un zarnu gļotādā, kur novēro augstu ksantīna oksidāzes aktivitāti.
16

Biotransformācija
Lesinurads Lesinurads tiek metabolizēts oksidatīvā ceļā — metabolizēšanos starpmetabolītā M3c (nav noteikts in vivo) galvenokārt nodrošina citohroms P450 (CYP) 2C9, turpmāku metabolizēšanos metabolītā M4 nodrošina mikrosomu epoksīdu hidrolāze (mEH); CYP1A1, CYP2C19 un CYP3A lesinurada metabolismā iesaistās minimāli. CYP2C9 aktīvi metabolizē atropizomēru 1, kamēr atropizomēru 2 minimāli metabolizē CYP2C9 un CYP3A4. Nav zināms, vai metabolīti piedalās lesinurada urīnskābes līmeni pazeminošajā darbībā.
Allopurinols Allopurinola galvenais metabolīts ir oksipurinols. Pārējie allopurinola metabolīti ir allopurinola ribozīds un oksipurinola 7-ribozīds.
Eliminācija
Lesinurads Renālais klīrenss ir 25,6 ml/min (variācijas koeficients CV= 56 %). Lesinurads izteikti saistās ar proteīniem, un nieru klīrenss ir liels (salīdzinot ar tipisku cilvēka glomerulārās filtrācijas ātrumu), kas liecina, ka aktīvai sekrēcijai ir svarīga nozīme lesinurada izvadīšanā caur nierēm. 7 dienu laikā pēc vienas radioaktīvi iezīmētas lesinurada devas ievadīšanas 63 % ievadītās radioaktīvās devas izdalījās urīnā un 32 % ievadītās radioaktīvās devas izdalījās izkārnījumos. Pārsvarā urīnā izvadīto radioaktivitāti (> 60 % devas) konstatēja pirmajās 24 stundās. Nemainīts lesinurads urīnā bija aptuveni 30 % no devas. Lesinurada eliminācijas pusperiods (t½) pēc vienas devas lietošanas ir aptuveni 5 stundas. Lesinurads pēc vairāku devu ievadīšanas neuzkrājas.
Allopurinols Aptuveni 20 % no perorāli lietotā allopurinola izdalās ar izkārnījumiem. Allopurinola eliminācija galvenokārt notiek metabolisma ceļā, ksantīna oksidāze un aldehīda oksidāze nodrošina metabolismu oksipurinolā; ar urīnu izdalās mazāk nekā 10 % neizmainītas aktīvās vielas. Allopurinola plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni no 0,5 līdz 1,5 stundām. Oksipurinols nav tik spēcīgs ksantīna oksidāzes inhibitors kā allopurinols, bet oksipurinola plazmas eliminācijas pusperiods ir daudz ilgāks. Aptuvenais rādītājs cilvēkam ir diapazonā no 13 līdz 30 stundām. Tāpēc, lietojot vienu allopurinola devu dienā, efektīva ksantīna oksidāzes inhibīcija tiek nodrošināta 24 stundas. Pacientiem ar normālu nieru funkciju notiek pakāpeniska oksipurinola uzkrāšanās, līdz tiek sasniegta oksipurinola līdzsvara koncentrācija plazmā. Šādiem pacientiem, lietojot 300 mg allopurinola dienā, oksipurinola koncentrācija plazmā parasti ir 5-10 mg/litrā. Oksipurinols izdalās neizmainītā veidā ar urīnu, bet tam ir ilgāks eliminācijas pusperiods, jo tas ir pakļauts tubulārai reabsorbcijai. Eliminācijas pusperioda ziņotās vērtības ir diapazonā no 13,6 līdz 29 stundām. Šīs vērtības var būtiski atšķirties atšķirīga pētījumu dizaina un/vai pacientu kreatinīna klīrensa dēļ.
Linearitāte/nelinearitāte
Pēc vairāku lesinurada devu lietošanas vienu reizi dienā netika konstatētas no laika atkarīgas farmakokinētisko īpašību izmaiņas, un saglabājās proporcionalitāte devai.
Mijiedarbības vērtēšana in vitro
Lesinurads tiek galvenokārt metabolizēts ar CYP2C9 un mEH, un mazāk ar CYP1A1, CYP2C19 un CYP3A. Lesinurads ir CYP2C8 inhibitors, taču ne CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 un mEH, in vitro pētījumos. Turklāt, lesinurads ir CYP2B6 un CYP3A induktors in vitro, iesaistoties androstāna receptoram (CAR)/pregnāna X receptoram (PXR). In vivo lesinurads nedarbojas kā CYP2C9 vai 2C8 induktors vai inhibitors, taču tas ir vājš līdz vidēji stiprs CYP3A induktors. CYP2B6 nav pētīts in vivo.
17

Lesinurads ir OATP1B1, OCT1, OAT1, OAT3 substrāts. In vitro lesinurads ir OATP1B1, OAT1, OAT3, OAT4 un OCT1 inhibitors klīniski atbilstošā plazmas koncentrācijā. Tomēr lesinurads neietekmēja OATP1B1, OAT1, OAT3 un OCT1 aktivitāti in vivo. Lesinurads nav P-glikoproteīna, BCRP, OATP1B3, MRP2, MRP4, OCT2, MATE1 un MATE2-K un BSEP inhibitors in vitro.
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Lesinurads Klīnisko datu populācijas farmakokinētikas analīze ar podagras slimniekiem, kas ārstēti līdz 12 mēnešiem liecina par lesinurada darbības pastiprināšanos par apmēram 12 %, 31 % un 65 % pacientiem ar attiecīgi viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību.
Pēc vienas lesinurada devas lietošanas personām ar nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar personām ar normālu nieru darbību, lesinurada Cmax un AUC bija attiecīgi par 36 % un 30 % lielāka (200 mg) pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (eCrCL no 60 līdz 89 ml/min), par 20 % un 73 % lielāka (200 mg) un par 3 % un 50 % lielāka (400 mg) pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (eCrCL no 30 līdz 59 ml/min), un par 13 % un 113 % lielāka (400 mg) pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (eCrCL < 30 ml/min).
Allopurinols Allopurinola un oksipurinola klīrenss ir būtiski samazināts pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, tādēļ ilgstošas terapijas gadījumā vielu koncentrācija plazmā palielinās. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un kreatinīna klīrensu diapazonā no 10 līdz 20 ml/min pēc ilgstošas 300 mg dienas devas allopurinola lietošanas oksipurinola koncentrācija plazmā bija aptuveni 30 mg/litrā. Tā ir aptuvenā koncentrācija, kuru varētu sasniegt, lietojot 600 mg dienas devu pacientiem ar normālu nieru funkciju. Tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nepieciešama allopurinola devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pēc vienas 400 mg lesinurada devas lietošanas pacientiem ar viegliem (Child-Pugh A klase) vai vidēji smagiem (Child-Pugh B klase) aknu darbības traucējumiem lesinurada Cmax bija līdzīgs Cmax personām ar normālu aknu darbību, bet lesinurada AUC bija par attiecīgi 7 % un 33 % lielāks nekā personām ar normālu aknu darbību. Nav klīniskas pieredzes par pacientiem ar smagiem (Child-Pugh C klase) aknu darbības traucējumiem.
Vājš CYP2C9 metabolisms Aptuveni puse no lesinurada iekšķīgi uzņemtās devas tiek izmantota CYP2C9 metabolismā. CYP2C9 genotipa ietekmi uz lesinurada farmakokinētiku pētīja 8 veselām pētāmām personām un 59 podagras slimniekiem pēc lesinurada lietošanas ikdienā no 200 mg līdz 600 mg devā bez ksantīna oksidāzes inhibitora vai kopā ar to. Salīdzinot ar spēcīgiem CYP2C9 metabolizētājiem (CYP2C9 *1/*1 [N= 41]), tad, ja tika lietota 400 mg deva, pastiprināta lesinurada iedarbība tika konstatēta vidēji izteiktiem CYP2C9 metabolizētājiem (CYP2C9 *1/*3[N= 4], AUC palielinājums par aptuveni 22 %) un vājiem CYP2C9 metabolizētājiem (CYP2C9 *3/*3[N= 1], AUC palielinājums par aptuveni 111 %), vienlaikus konstatējot arī pastiprinātu lesinurada izvadi caur nierēm. Taču atsevišķie raksturlielumi bija pētāmām personām ar plašu metabolismu novērotajās robežās.
Pacientiem, par kuriem zināms, ka viņiem ir vājš CYP2C9 metabolisms vai ir aizdomas par to, ņemot vērā anamnēzi vai citu CYP2C9 substrātu lietošanas pieredzi, Duzallo jālieto uzmanīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
18

Citas īpašas pacientu grupas Ņemot vērā populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātus, vecumam, dzimumam, rasei un etniskajai piederībai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz lesinurada farmakokinētiku. Ņemot vērā farmakokinētikas modelējošās situācijas, pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un samazinātu CYP2C9 aktivitāti (vienlaicīga CYP2C9 inhibitora vai vāja CYP2C9 metabolizētāja lietošana), ir paredzama AUC līmeņa paaugstināšanās par aptuveni 200 % salīdzinājumā ar normālu nieru funkciju un neizmainītu CYP2C9 aktivitāti.
Farmakokinētika gados vecākiem pacientiem Allopurinola farmakokinētika, visticamāk, nemainīsies citu iemeslu dēļ kā nieru funkcijas pasliktināšanās dēļ (skatīt 5.2. apakšpunktu par nieru darbības traucējumiem).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Lesinurads
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Allopurinols
Pētījumos ar dzīvniekiem ilgstoša lielu allopurinola devu lietošana izraisīja ksantīna precipitātu veidošanos, kas, savukārt, izraisīja izmaiņas urīnceļos.
Līdz šim veiktajos in vitro un in vivo pētījumos nav iegūti pierādījumi par mutagenitāti vai iespējamu kancerogenitāti.
Vienā pētījumā pelēm, kurā 10. vai 13. gestācijas dienā intraperitoneāli ievadīja devas no 50 līdz 100 mg/kg, radās augļa anomālijas, tomēr līdzīgā pētījumā žurkām, lietojot 120 mg/kg 12. dienā, anomālijas netika konstatētas. Plašos pētījumos lietojot lielas perorālas allopurinola devas līdz 100 mg/kg/dienā pelēm, līdz 200 mg/kg/dienā žurkām un līdz 150 mg/kg/dienā trušiem no 8. līdz 16. gestācijas dienas, teratogēna iedarbība netika konstatēta.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Hidroksipropilceluloze Mikrokristāliskā celuloze Laktozes monohidrāts Krospovidons Magnija stearāts
Tabletes apvalks
Hipromeloze Titāna dioksīds (E171) Triacetīns Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
19

6.2. Nesaderība Nav piemērojama 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Caurspīdīgs (PVH/PVdH/alumīnija) blisteris. Iepakojuma lielumi: 30 vai 100 apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6 52078 Aachen Vācija Tel.: + 49-241-569-0
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1300/001 EU/1/18/1300/002 EU/1/18/1300/003 EU/1/18/1300/004
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums:
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
20

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
21

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6 52078 Aachen Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
22

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
23

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
24

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE 30 un 100 mg apvalkotām tabletēm
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Duzallo 200 mg/200 mg apvalkotās tabletes allopurinolum/lesinuradum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 200 mg allopurinola un 200 mg lesinurada 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkoto tablešu 100 apvalkoto tablešu
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
25

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6 52078 Aachen Vācija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/18/1300/001 EU/1/18/1300/002

30 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ duzallo 200 mg/200 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

26

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Duzallo 200 mg/200 mg apvalkotās tabletes allopurinolum/lesinuradum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Grünenthal GmbH 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
27

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE 30 un 100 mg apvalkotām tabletēm
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Duzallo 300 mg/200 mg apvalkotās tabletes allopurinolum/lesinuradum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 300 mg allopurinola un 200 mg lesinurada 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkoto tablešu 100 apvalkoto tablešu
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
28

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6 52078 Aachen Vācija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/18/1300/003 EU/1/18/1300/004

30 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ duzallo 300 mg/200 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

29

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Duzallo 300 mg/200 mg apvalkotās tabletes allopurinolum/lesinuradum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Grünenthal GmbH 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
30

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
31

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Duzallo 200 mg/200 mg apvalkotās tabletes allopurinolum/lesinuradum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Duzallo un kādam nolūkam tās/to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Duzallo lietošanas 3. Kā lietot Duzallo 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Duzallo 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Duzallo un kādam nolūkam tās/to lieto
Duzallo satur aktīvās vielas allopurinolu un lesinuradu. Tās lieto podagras ārstēšanai pieaugušiem pacientiem gadījumā, ja pašreiz lietojat tikai allopurinolu un tas nenovērš podagras simptomus. Podagra ir artrīta veids, ko izraisa urīnskābes kristālu uzkrāšanās ap locītavām. Samazinot urīnskābes līmeni asinīs, Duzallo aptur kristālu uzkrāšanos un var novērst turpmākus locītavas/-u bojājumus.
2. Kas Jums jāzina pirms Duzallo lietošanas
Nelietojiet Duzallo šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret allopurinolu, lesinuradu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jums ir audzēja sabrukšanas sindroms — strauja vēža šūnu sabrukšana, kas var izteikti paaugstināt urīnskābes līmeni; - ja Jums ir Leša-Nīhena (Lesch-Nyhan) sindroms — reta, pārmantota slimība, kas sākas bērnībā un kuras gadījumā asinīs ir pārāk daudz urīnskābes; - ja Jums ļoti slikti darbojas nieres vai ir nieru slimība pēdējā stadijā (kad nieres vairs nedarbojas pietiekami labi, lai nodrošinātu organisma vajadzības); - ja Jums ir veikta nieru transplantācija; - ja Jums tiek veikta dialīze.
32

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Duzallo lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja:
- Jums ir vai ir bijusi sirds mazspēja vai citas sirds problēmas; - Jums pasliktinās podagras gaita.
Dažiem cilvēkiem, uzsākot Duzallo lietošanu, kā arī pirmajās ārstēšanas nedēļās vai mēnešos iespējami biežāki podagras paasinājumi (pēkšņas vai spēcīgas sāpes un locītavas pietūkums, ko sauc arī par podagras uzliesmojumu). Ja tā notiek, turpiniet Duzallo lietošanu un konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Zāles joprojām darbojas un pazemina urīnskābes līmeni asinīs. Ar laiku, ja turpināsiet Duzallo lietošanu saskaņā ar ārsta norādījumiem, podagras paasinājumi Jums būs retāk. Ārsts var nozīmēt Jums citas zāles, lai palīdzētu novērst podagras paasinājumus vai ārstētu to simptomus, kā arī ārsts Jums pateiks, cik ilgi jālieto šīs citas zāles; - Jums ir vairogdziedzera darbības traucējumi.
Izsitumi un ādas simptomi Allopurinolu lietojušiem pacientiem ir bijuši smagi izsitumi uz ādas (paaugstinātas jutības sindroms, Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiskā epidermas nekrolīze). Izsitumi ietver arī čūlas mutē, rīklē, degunā, uz dzimumorgāniem un konjunktivītu (sarkanas un pietūkušas acis). Šie smagie izsitumi uz ādas parasti parādās pēc gripai līdzīgiem simptomiem, piemēram, drudža, galvassāpēm, visa ķermeņa sāpēm. Izsitumi var noklāt plašus ķermeņa laukumus, ir iespējama pūšļu veidošanās un ādas lobīšanās. Šīs smagās ādas reakcijas biežāk ir iespējamas:
• cilvēkiem, kas ir Ķīnas Han populācijas, Taizemes vai Korejas populāciju pēcnācēji; • cilvēkiem, kam ir nieru darbības traucējumi un kas šīs zāles lieto kopā ar urīndzenošiem
līdzekļiem (zālēm, kas pastiprina urīna veidošanos). Ja Jums parādās izsitumi vai kāds no šiem ādas simptomiem, nekavējoties pārtrauciet zāļu lietošanu un sazinieties ar ārstu.
Nieru darbības traucējumi Duzallo var izraisīt nopietnus nieru darbības traucējumus (skatīt 4. punktu). Pirms ārstēšanas ar Duzallo uzsākšanas un tās laikā ārsts pārbaudīs, kā darbojas Jūsu nieres. Ārsts var pārtraukt Duzallo lietošanu, ja asins analīzēs būs redzamas nieru darbības izmaiņas vai ja Jums parādīsies nieru darbības traucējumu simptomi. Ārsts var likt Jums atsākt ārstēšanu ar Duzallo, kad nieru darbība uzlabosies.
Bērni un pusaudži Duzallo nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Duzallo Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas nepieciešams tāpēc, ka Duzallo var ietekmēt dažu citu zāļu iedarbību. Tāpat dažas citas zāles var ietekmēt Duzallo iedarbību.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm:
- acetilsalicilskābi drudža un sāpju mazināšanai vairāk nekā 325 mg dienā; - zāles paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai, piemēram, AKE inhibitorus, urīndzenošus
līdzekļus (diurētiskos līdzekļus jeb zāles, kas pastiprina urīna izdalīšanos) vai kalcija kanāla blokatorus, piemēram, amlodipīnu; - zāles paaugstināta holesterīna līmeņa ārstēšanai, piemēram, simvastatīnu; - flukonazolu sēnīšinfekciju ārstēšanai; - amiodaronu sirdsdarbības ritma traucējumu ārstēšanai; - valproiskābi, valpromīdu, fenitoīnu vai karbamazepīnu epileptisku lēkmju, garastāvokļa traucējumu un migrēnas profilaksei; - bupropionu depresijas ārstēšanai vai kā palīglīdzekli smēķēšanas atmešanai; - sildenafilu erekcijas problēmu ārstēšanai vīriešiem; - pretapaugļošanās līdzekļus grūtniecības nepieļaušanai, arī iekšķīgi lietojamos pretapaugļošanās līdzekļus (tabletes), injekcijas, plāksterus un implantus;
33

- kumarīna grupas antikoagulantus asins trombu profilaksei un ārstēšanai; - antibiotiskos līdzekļus, piemēram, ampicilīnu vai amoksicilīnu; - zāles AIDS/HIV ārstēšanai, piem., didanozīnu, efavirenzu; - hlorpropamīdu, ko lieto diabēta ārstēšanai; - teofilīnu, ko lieto elpošanas traucējumu ārstēšanai; - zāles, ko lieto imūnsistēmas atbildes reakcijas nomākšanai (imūnsupresantus), piem.,
ciklosporīnu, azatioprīnu; - vidarabīnu, ko lieto herpes vīrusu infekciju vai vējbaku ārstēšanai; - citostatiskos līdzekļus (piem., ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, bleomicīnu, prokarbazīnu,
alkilējošus līdzekļus, merkaptopurīnu), ko lieto vēža vai reimatisko slimību ārstēšanai; - alumīnija hidroksīdu, ko lieto grēmu un skābes atviļņa ārstēšanai (starp abu zāļu lietošanas
reizēm Jums jāievēro vismaz 3 stundu starplaiks).
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts/-ta), pirms Duzallo lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.Ieteicams atturēties no Duzallo lietošanas grūtniecības laikā. Vaicājiet ārstam pēc padoma.
Duzallo lietošana barošanas ar krūti laikā nav ieteicama, jo allopurinols izdalās mātes pienā.
Hormonālie pretapaugļošanās līdzekļi (tostarp perorālās, injicējamās, transdermālās un implantējamās zāļu formas) var būt nepietiekami iedarbīgi, ja vienlaicīgi lieto Duzallo. Jāapsver alternatīvas pretapaugļošanās metodes. Vaicājiet ārstam pēc padoma.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Duzallo var izraisīt miegainību, reiboni vai nestabilitāti. Ja Jums rodas šīs blakusparādības, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
Duzallo satur laktozi Duzallo tabletes satur laktozi (cukura veids). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Duzallo
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Duzallo devas stipruma izvēle ir atkarīga no allopurinola devas, kas lietota atsevišķas/-u tabletes/-šu veidā, un to noteiks ārsts. Ārsts Jums pateiks, vai papildu allopurinola devas joprojām ir vajadzīgas.
Duzallo ir tablete, ko paredzēts lietot iekšķīgi. Ieteicamā deva ir 1 tablete vienu reizi dienā no rīta.
Nelietojiet vairāk kā 1 tableti dienā.
Norijiet tableti veselu, uzdzerot ūdeni, no rīta pēc brokastīm. Dienas laikā dzeriet daudz ūdens, lai mazinātu nierakmeņu veidošanās risku.
Ja esat lietojis Duzallo vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis/-usi vairāk šo zāļu nekā noteikts, nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai dodieties uz tuvāko slimnīcu. Jums var būt slikta dūša vai vemšana, reibonis vai caureja.
34

Ja esat aizmirsis lietot Duzallo Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Nogaidiet un lietojiet nākamo Duzallo devu nākamajā rītā.
Ja pārtraucat lietot Duzallo Nepārtrauciet Duzallo lietošanu, vispirms nekonsultējoties ar ārstu (pat tad, ja jūtaties labāk). Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nopietnas blakusparādības
Nieru darbības traucējumi Ja konstatējat kādu no tālāk tekstā minētajām blakusparādībām, nekavējoties pārtrauciet Duzallo lietošanu un apmeklējiet ārstu, jo tās var būt nieru darbības traucējumu pazīmes — Jums var būt nepieciešama neatliekama ārstēšana. Iespējamas pazīmes ir: Retāk – iespējamas ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem:
- sāpes sānos (zem ribām un virs iegurņa), - slikta dūša (šķebināšana), vemšana, - urinēšanas pārmaiņas vai apgrūtināta urinēšana, - nogurums vai slikta pašsajūta, vai ēstgribas zudums.
Paaugstināta jutība Nekavējoties pārtrauciet Duzallo lietošanu un apmeklējiet ārstu, ja Jums ir paaugstinātas jutības (alerģiska) reakcija. Iespējamās pazīmes ir: Retāk – iespējamas mazāk kā 1 no 100 cilvēkiem
- ādas atslāņošanās, strutainas pumpas, jēlumi uz lūpām un mutē, - ļoti retos gadījumos ir iespējama pēkšņa sēkšana, sirdsklauves vai spiedoša sajūta krūškurvī un
ģībonis. - drudzis, izsitumi uz ādas, sāpes locītavās un asins un aknu darbības rādītāju novirzes no normas
(tās var būt vairāku orgānu paaugstinātas jutības pazīmes) Reti – iespējamas ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem:
- iespējami dzīvībai bīstami izsitumi uz ādas (Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze), kas sākotnēji izpaušas uz rumpja kā sarkanīgi, mērķim līdzīgi laukumi vai apaļi plankumi, bieži ar čulgu centrā. Jāpārbauda, vai nerodas šādas papildu pazīmes: o čūlas mutē, rīklē, degunā, uz dzimumorgāniem un konjunktivītu (sarkanas un pietūkušas acis); o plaši izplatītas čulgas vai ādas lobīšana; o gripas paveida simptomi.
Ļoti reti – iespējamas ne vairāk kā 1 no 10 000 cilvēkiem - lūpu, mēles, sejas, kakla pietūkums, norīšanas vai elpošanas traucējumi vai sarkani piepacelti, niezoši izsitumi uz ādas/nātrene (angioedēma). - Duzallo lietošana var ietekmēt asinis sastāvu, kas var izraisīt ātrāku zilumu veidošanos nekā parasti, vai Jums var parādīties kakla sāpes vai citas infekcijas pazīmes. Šīs blakusparādības parasti rodas cilvēkiem ar aknu vai nieru darbības traucējumiem (agranulocitoze).
Citas blakusparādības
Bieži – iespējamas ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem: - paaugstināts vairogdziedzeri stimulējošā hormona līmenis asinīs, - gripa, - galvassāpes,
35

- paaugstināts kreatinīna līmenis asins analīzes (tā var būt nieru darbības traucējumu pazīme), - grēmas (skābes atvilnis), - izsitumi uz ādas.
Retāk – iespējamas ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem: - nierakmeņi, - nieres pārstāj pareizi darboties, - ādas reakcijas, ieskaitot apsārtumu, niezi, piepaceltus izsitumus (nātreni) vai izsitumus no saules ietekmes, - dehidratācija (pārāk liels ūdens zudums organismā), - slikta dūša (šķebināšana) vai vemšana, - caureja, - aknu izmeklējumu rādītāju novirzes no normas.
Reti – iespējamas ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem: - aknu slimība (hepatīts).
Ļoti reti – iespējamas ne vairāk kā 1 no 10 000 cilvēkiem: - sāpes krūškurvī, lēna sirdsdarbība, augsts asinsspiediens vai lēns pulss, - asins vemšana (atkārtota hematemēze), pārāk liels daudzums tauku izkārnījumos (steatoreja), - mutes gļotādas iekaisums (stomatīts), izmainīts vēdera izejas biežums, - matu izkrišana vai krāsas izmaiņas, - glikozes vielmaiņas traucējumi (diabēts; ārsts var Jums pārbaudīt cukura līmeni asinīs, lai noteiktu, vai pastāv šādi traucējumi), - augsts holesterīna līmenis asinīs (hiperlipidēmija), - depresija, - koma, - vājums, nejutīgums, nestabilitāte uz kājām, nespēja pakustināt muskuļus (paralīze) vai samaņas zudums, - nespēja kontrolēt muskuļu kustības (ataksija), - ādas tirpšanas, kņudēšanas, durstīšanas vai dedzināšanas sajūta (parestēzija), - galvassāpes, reibonis, miegainība vai redzes traucējumi, - acs apduļķošanās (katarakta), - garšas sajūtas izmaiņas, - asinis urīnā (hematūrija), - vīriešu neauglība vai erektilā disfunkcija, - krūšu dziedzeru palielināšanās gan vīriešiem, gan sievietēm, - šķidruma uzkrāšanās, kas izraisa pietūkumu (tūsku), it īpaši potīšu rajonā, - muskuļu sāpes, - sāpīgs ādas furunkuls, - nervu bojājumi, kas var izraisīt nejutīgumu, sāpes un vājumu.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Duzallo
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes vai blistera pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
36

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Duzallo satur Aktīvās vielas ir allopurinols un lesinurads. Katra Duzallo 200 mg/200 mg apvalkotā tablete satur 200 mg allopurinola un 200 mg lesinurada.

Citas sastāvdaļas ir: - tabletes kodols — hidroksipropilceluloze, mikrokristāliskā celuloze, laktozes monohidrāts, krospovidons, magnija stearāts; - apvalks — hipromeloze, titāna dioksīds (E171), triacetīns, dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172).

Duzallo ārējais izskats un iepakojums Duzallo 200 mg/200 mg apvalkotās tabletes ir gaiši rozā, iegarenas formas tabletes, kurām vienā pusē iespiests “LES200” un “ALO200”.

Duzallo 200 mg/200 mg tabletes ir pieejamas blisteriepakojumos pa 30 un 100 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6 52078 Aachen Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien S.A. Grünenthal N.V. Lenneke Marelaan 8 1932 Sint-Stevens-Woluwe België/Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 290 52 00 beinfo@grunenthal.com

Lietuva Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0

37

България Grünenthal GmbH Teл.: + 49 241 569-0
Česká republika Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0
Danmark Grünenthal Denmark ApS Arne Jacobsens Allé 7 2300 København S Tlf: + 45 88883200
Deutschland Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6 DE-52078 Aachen Tel: + 49 241 569-1111 service@grunenthal.com
Eesti Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0
Ελλάδα Grünenthal GmbH Τηλ: + 49 241 569-0
España Grünenthal Pharma, S.A. C/Dr. Zamenhof, 36 E-28027 Madrid Tel: + 34 (91) 301 93 00
France Laboratoires Grünenthal SAS Immeuble Eurêka 19 rue Ernest Renan CS 90001 F- 92024 Nanterre Cedex Tél: + 33 (0)1 41 49 45 80
Hrvatska Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0

Luxembourg/Luxemburg S.A. Grünenthal N.V. Lenneke Marelaan 8 1932 Sint-Stevens-Woluwe België/Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 290 52 00 beinfo@grunenthal.com
Magyarország Grünenthal GmbH Tel.: + 49 241 569-0
Malta Grünenthal GmbH Tel.: + 49 241 569-0
Nederland Grünenthal B.V. De Corridor 21K NL-3621 ZA Breukelen Tel: + 31 (0)30 6046370 info.nl@grunenthal.com
Norge Grünenthal Norway AS C.J. Hambros Plass 2C 0164 Oslo Tlf: + 47 22996054
Österreich Grünenthal GmbH Campus 21, Liebermannstraße A01/501 2345 Brunn am Gebirge Tel: + 43(0)2236 379 550-0
Polska Grünenthal GmbH Tel.: + 49 241 569-0
Portugal Grünenthal, S.A. Alameda Fernão Lopes, 12-8.º A P-1495 - 190 Algés Tel: + 351 / 214 72 63 00
România Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0
38

Ireland Grünenthal Pharma Ltd 4045 Kingswood Road, Citywest Business Park IRL – Citywest Co., Dublin Tel: + 44 (0)870 351 8960 medicalinformationie@grunenthal.com
Ísland Grünenthal GmbH Sími: + 49 241 569-0
Italia Grünenthal Italia S.r.l. Tel: + 39 02 4305 1
Κύπρος Grünenthal GmbH Τηλ: + 49 241 569-0
Latvija Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0

Slovenija Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0
Slovenská republika Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0
Suomi/Finland Grünenthal GmbH Puh/Tel: + 49 241 569-0
Sverige Grunenthal Sweden AB Frösundaviks allé 15 169 70 Solna Tel: + 46 (0)86434060
United Kingdom Grünenthal Ltd 1 Stokenchurch Business Park Ibstone Road, HP14 3FE – UK Tel: + 44 (0)870 351 8960 medicalinformationuk@grunenthal.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

39

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Duzallo 300 mg/200 mg apvalkotās tabletes allopurinolum/lesinuradum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Duzallo un kādam nolūkam tās/to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Duzallo lietošanas 3. Kā lietot Duzallo 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Duzallo 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Duzallo un kādam nolūkam tās/to lieto
Duzallo satur aktīvās vielas allopurinolu un lesinuradu. Tās lieto podagras ārstēšanai pieaugušiem pacientiem gadījumā, ja pašreiz lietojat tikai allopurinolu un tas nenovērš podagras simptomus. Podagra ir artrīta veids, ko izraisa urīnskābes kristālu uzkrāšanās ap locītavām. Samazinot urīnskābes līmeni asinīs, Duzallo aptur kristālu uzkrāšanos un var novērst turpmākus locītavas/-u bojājumus.
2. Kas Jums jāzina pirms Duzallo lietošanas
Nelietojiet Duzallo šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret allopurinolu, lesinuradu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jums ir audzēja sabrukšanas sindroms — strauja vēža šūnu sabrukšana, kas var izteikti paaugstināt urīnskābes līmeni; - ja Jums ir Leša-Nīhena (Lesch-Nyhan) sindroms — reta, pārmantota slimība, kas sākas bērnībā un kuras gadījumā asinīs ir pārāk daudz urīnskābes; - ja Jums ļoti slikti darbojas nieres vai ir nieru slimība pēdējā stadijā (kad nieres vairs nedarbojas pietiekami labi, lai nodrošinātu organisma vajadzības); - ja Jums ir veikta nieru transplantācija; - ja Jums tiek veikta dialīze.
40

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Duzallo lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja:
- Jums ir vai ir bijusi sirds mazspēja vai citas sirds problēmas; - Jums pasliktinās podagras gaita.
Dažiem cilvēkiem, uzsākot Duzallo lietošanu, kā arī pirmajās ārstēšanas nedēļās vai mēnešos iespējami biežāki podagras paasinājumi (pēkšņas vai spēcīgas sāpes un locītavas pietūkums, ko sauc arī par podagras uzliesmojumu). Ja tā notiek, turpiniet Duzallo lietošanu un konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Zāles joprojām darbojas un pazemina urīnskābes līmeni asinīs. Ar laiku, ja turpināsiet Duzallo lietošanu saskaņā ar ārsta norādījumiem, podagras paasinājumi Jums būs retāk. Ārsts var nozīmēt Jums citas zāles, lai palīdzētu novērst podagras paasinājumus vai ārstētu to simptomus, kā arī ārsts Jums pateiks, cik ilgi jālieto šīs citas zāles; - Jums ir vairogdziedzera darbības traucējumi.
Izsitumi un ādas simptomi Allopurinolu lietojušiem pacientiem ir bijuši smagi izsitumi uz ādas (paaugstinātas jutības sindroms, Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiskā epidermas nekrolīze). Izsitumi ietver arī čūlas mutē, rīklē, degunā, uz dzimumorgāniem un konjunktivītu (sarkanas un pietūkušas acis). Šie smagie izsitumi uz ādas parasti parādās pēc gripai līdzīgiem simptomiem, piemēram, drudža, galvassāpēm, visa ķermeņa sāpēm. Izsitumi var noklāt plašus ķermeņa laukumus, ir iespējama pūšļu veidošanās un ādas lobīšanās. Šīs smagās ādas reakcijas biežāk ir iespējamas:
• cilvēkiem, kas ir Ķīnas Han populācijas, Taizemes vai Korejas populāciju pēcnācēji; • cilvēkiem, kam ir nieru darbības traucējumi un kas šīs zāles lieto kopā ar urīndzenošiem
līdzekļiem (zālēm, kas pastiprina urīna veidošanos). Ja Jums parādās izsitumi vai kāds no šiem ādas simptomiem, nekavējoties pārtrauciet zāļu lietošanu un sazinieties ar ārstu.
Nieru darbības traucējumi Duzallo var izraisīt nopietnus nieru darbības traucējumus (skatīt 4. punktu). Pirms ārstēšanas ar Duzallo uzsākšanas un tās laikā ārsts pārbaudīs, kā darbojas Jūsu nieres. Ārsts var pārtraukt Duzallo lietošanu, ja asins analīzēs būs redzamas nieru darbības izmaiņas vai ja Jums parādīsies nieru darbības traucējumu simptomi. Ārsts var likt Jums atsākt ārstēšanu ar Duzallo, kad nieru darbība uzlabosies.
Bērni un pusaudži Duzallo nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Duzallo Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas nepieciešams tāpēc, ka Duzallo var ietekmēt dažu citu zāļu iedarbību. Tāpat dažas citas zāles var ietekmēt Duzallo iedarbību.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm:
- acetilsalicilskābi drudža un sāpju mazināšanai vairāk nekā 325 mg dienā; - zāles paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai, piemēram, AKE inhibitorus, urīndzenošus
līdzekļus (diurētiskos līdzekļus jeb zāles, kas pastiprina urīna izdalīšanos) vai kalcija kanāla blokatorus, piemēram, amlodipīnu; - zāles paaugstināta holesterīna līmeņa ārstēšanai, piemēram, simvastatīnu; - flukonazolu sēnīšinfekciju ārstēšanai; - amiodaronu sirdsdarbības ritma traucējumu ārstēšanai; - valproiskābi, valpromīdu, fenitoīnu vai karbamazepīnu epileptisku lēkmju, garastāvokļa traucējumu un migrēnas profilaksei; - bupropionu depresijas ārstēšanai vai kā palīglīdzekli smēķēšanas atmešanai; - sildenafilu erekcijas problēmu ārstēšanai vīriešiem; - pretapaugļošanās līdzekļus grūtniecības nepieļaušanai, arī iekšķīgi lietojamos pretapaugļošanās līdzekļus (tabletes), injekcijas, plāksterus un implantus;
41

- kumarīna grupas antikoagulantus asins trombu profilaksei un ārstēšanai; - antibiotiskos līdzekļus, piemēram, ampicilīnu vai amoksicilīnu; - zāles AIDS/HIV ārstēšanai, piem., didanozīnu, efavirenzu; - hlorpropamīdu, ko lieto diabēta ārstēšanai; - teofilīnu, ko lieto elpošanas traucējumu ārstēšanai; - zāles, ko lieto imūnsistēmas atbildes reakcijas nomākšanai (imūnsupresantus), piem.,
ciklosporīnu, azatioprīnu; - vidarabīnu, ko lieto herpes vīrusu infekciju vai vējbaku ārstēšanai; - citostatiskos līdzekļus (piem., ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, bleomicīnu, prokarbazīnu,
alkilējošus līdzekļus, merkaptopurīnu), ko lieto vēža vai reimatisko slimību ārstēšanai; - alumīnija hidroksīdu, ko lieto grēmu un skābes atviļņa ārstēšanai (starp abu zāļu lietošanas
reizēm Jums jāievēro vismaz 3 stundu starplaiks).
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts/-ta), pirms Duzallo lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.Ieteicams atturēties no Duzallo lietošanas grūtniecības laikā. Vaicājiet ārstam pēc padoma.
Duzallo lietošana barošanas ar krūti laikā nav ieteicama, jo allopurinols izdalās mātes pienā.
Hormonālie pretapaugļošanās līdzekļi (tostarp perorālās, injicējamās, transdermālās un implantējamās zāļu formas) var būt nepietiekami iedarbīgi, ja vienlaicīgi lieto Duzallo. Jāapsver alternatīvas pretapaugļošanās metodes. Vaicājiet ārstam pēc padoma.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Duzallo var izraisīt miegainību, reiboni vai nestabilitāti. Ja Jums rodas šīs blakusparādības, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
Duzallo satur laktozi Duzallo tabletes satur laktozi (cukura veids). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Duzallo
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Duzallo devas stipruma izvēle ir atkarīga no allopurinola devas, kas lietota atsevišķas/-u tabletes/-šu veidā, un to noteiks ārsts. Ārsts Jums pateiks, vai papildu allopurinola devas joprojām ir vajadzīgas.
Duzallo ir tablete, ko paredzēts lietot iekšķīgi. Ieteicamā deva ir 1 tablete vienu reizi dienā no rīta.
Nelietojiet vairāk kā 1 tableti dienā.
Norijiet tableti veselu, uzdzerot ūdeni, no rīta pēc brokastīm. Dienas laikā dzeriet daudz ūdens, lai mazinātu nierakmeņu veidošanās risku.
Ja esat lietojis Duzallo vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis/-usi vairāk šo zāļu nekā noteikts, nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai dodieties uz tuvāko slimnīcu. Jums var būt slikta dūša vai vemšana, reibonis vai caureja.
42

Ja esat aizmirsis lietot Duzallo Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Nogaidiet un lietojiet nākamo Duzallo devu nākamajā rītā.
Ja pārtraucat lietot Duzallo Nepārtrauciet Duzallo lietošanu, vispirms nekonsultējoties ar ārstu (pat tad, ja jūtaties labāk). Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nopietnas blakusparādības
Nieru darbības traucējumi Ja konstatējat kādu no tālāk tekstā minētajām blakusparādībām, nekavējoties pārtrauciet Duzallo lietošanu un apmeklējiet ārstu, jo tās var būt nieru darbības traucējumu pazīmes — Jums var būt nepieciešama neatliekama ārstēšana. Iespējamas pazīmes ir: Retāk – iespējamas ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem:
- sāpes sānos (zem ribām un virs iegurņa), - slikta dūša (šķebināšana), vemšana, - urinēšanas pārmaiņas vai apgrūtināta urinēšana, - nogurums vai slikta pašsajūta, vai ēstgribas zudums.
Paaugstināta jutība Nekavējoties pārtrauciet Duzallo lietošanu un apmeklējiet ārstu, ja Jums ir paaugstinātas jutības (alerģiska) reakcija. Iespējamās pazīmes ir: Retāk – iespējamas mazāk kā 1 no 100 cilvēkiem
- ādas atslāņošanās, strutainas pumpas, jēlumi uz lūpām un mutē, - ļoti retos gadījumos ir iespējama pēkšņa sēkšana, sirdsklauves vai spiedoša sajūta krūškurvī un
ģībonis. - drudzis, izsitumi uz ādas, sāpes locītavās un asins un aknu darbības rādītāju novirzes no normas
(tās var būt vairāku orgānu paaugstinātas jutības pazīmes) Reti – iespējamas ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem:
- iespējami dzīvībai bīstami izsitumi uz ādas (Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze), kas sākotnēji izpaušas uz rumpja kā sarkanīgi, mērķim līdzīgi laukumi vai apaļi plankumi, bieži ar čulgu centrā. Jāpārbauda, vai nerodas šādas papildu pazīmes: o čūlas mutē, rīklē, degunā, uz dzimumorgāniem un konjunktivītu (sarkanas un pietūkušas acis); o plaši izplatītas čulgas vai ādas lobīšana; o gripas paveida simptomi.
Ļoti reti – iespējamas ne vairāk kā 1 no 10 000 cilvēkiem - lūpu, mēles, sejas, kakla pietūkums, norīšanas vai elpošanas traucējumi vai sarkani piepacelti, niezoši izsitumi uz ādas/nātrene (angioedēma). - Duzallo lietošana var ietekmēt asinis sastāvu, kas var izraisīt ātrāku zilumu veidošanos nekā parasti, vai Jums var parādīties kakla sāpes vai citas infekcijas pazīmes. Šīs blakusparādības parasti rodas cilvēkiem ar aknu vai nieru darbības traucējumiem (agranulocitoze).
Citas blakusparādības
Bieži – iespējamas ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem: - paaugstināts vairogdziedzeri stimulējošā hormona līmenis asinīs, - gripa, - galvassāpes,
43

- paaugstināts kreatinīna līmenis asins analīzes (tā var būt nieru darbības traucējumu pazīme), - grēmas (skābes atvilnis), - izsitumi uz ādas.
Retāk – iespējamas ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem: - nierakmeņi, - nieres pārstāj pareizi darboties, - ādas reakcijas, ieskaitot apsārtumu, niezi, piepaceltus izsitumus (nātreni) vai izsitumus no saules ietekmes, - dehidratācija (pārāk liels ūdens zudums organismā), - slikta dūša (šķebināšana) vai vemšana, - caureja, - aknu izmeklējumu rādītāju novirzes no normas.
Reti – iespējamas ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem: - aknu slimība (hepatīts).
Ļoti reti – iespējamas ne vairāk kā 1 no 10 000 cilvēkiem: - sāpes krūškurvī, lēna sirdsdarbība, augsts asinsspiediens vai lēns pulss, - asins vemšana (atkārtota hematemēze), pārāk liels daudzums tauku izkārnījumos (steatoreja), - mutes gļotādas iekaisums (stomatīts), izmainīts vēdera izejas biežums, - matu izkrišana vai krāsas izmaiņas, - glikozes vielmaiņas traucējumi (diabēts; ārsts var Jums pārbaudīt cukura līmeni asinīs, lai noteiktu, vai pastāv šādi traucējumi), - augsts holesterīna līmenis asinīs (hiperlipidēmija), - depresija, - koma, - vājums, nejutīgums, nestabilitāte uz kājām, nespēja pakustināt muskuļus (paralīze) vai samaņas zudums, - nespēja kontrolēt muskuļu kustības (ataksija), - ādas tirpšanas, kņudēšanas, durstīšanas vai dedzināšanas sajūta (parestēzija), - galvassāpes, reibonis, miegainība vai redzes traucējumi, - acs apduļķošanās (katarakta), - garšas sajūtas izmaiņas, - asinis urīnā (hematūrija), - vīriešu neauglība vai erektilā disfunkcija, - krūšu dziedzeru palielināšanās gan vīriešiem, gan sievietēm, - šķidruma uzkrāšanās, kas izraisa pietūkumu (tūsku), it īpaši potīšu rajonā, - muskuļu sāpes, - sāpīgs ādas furunkuls, - nervu bojājumi, kas var izraisīt nejutīgumu, sāpes un vājumu.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Duzallo
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes vai blistera pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
44

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Duzallo satur Aktīvās vielas ir allopurinols un lesinurads. Katra Duzallo 300 mg/200 mg apvalkotā tablete satur 300 mg allopurinola un 200 mg lesinurada.

Citas sastāvdaļas ir: - tabletes kodols — hidroksipropilceluloze, mikrokristāliskā celuloze, laktozes monohidrāts, krospovidons, magnija stearāts; - apvalks — hipromeloze, titāna dioksīds (E171), triacetīns, dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172).

Duzallo ārējais izskats un iepakojums Duzallo 300 mg/200 mg apvalkotās tabletes ir oranžas un brūnganas, iegarenas formas tabletes, kurām vienā pusē iespiests “LES200” un “ALO300”.

Duzallo 300 mg/200 mg tabletes ir pieejamas blisteriepakojumos pa 30 un 100 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6 52078 Aachen Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien S.A. Grünenthal N.V. Lenneke Marelaan 8 1932 Sint-Stevens-Woluwe België/Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 290 52 00 beinfo@grunenthal.com

Lietuva Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0

45

България Grünenthal GmbH Teл.: + 49 241 569-0
Česká republika Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0
Danmark Grünenthal Denmark ApS Arne Jacobsens Allé 7 2300 København S Tlf: + 45 88883200
Deutschland Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6 DE-52078 Aachen Tel: + 49 241 569-1111 service@grunenthal.com
Eesti Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0
Ελλάδα Grünenthal GmbH Τηλ: + 49 241 569-0
España Grünenthal Pharma, S.A. C/Dr. Zamenhof, 36 E-28027 Madrid Tel: + 34 (91) 301 93 00
France Laboratoires Grünenthal SAS Immeuble Eurêka 19 rue Ernest Renan CS 90001 F- 92024 Nanterre Cedex Tél: + 33 (0)1 41 49 45 80
Hrvatska Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0

Luxembourg/Luxemburg S.A. Grünenthal N.V. Lenneke Marelaan 8 1932 Sint-Stevens-Woluwe België/Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 290 52 00 beinfo@grunenthal.com
Magyarország Grünenthal GmbH Tel.: + 49 241 569-0
Malta Grünenthal GmbH Tel.: + 49 241 569-0
Nederland Grünenthal B.V. De Corridor 21K NL-3621 ZA Breukelen Tel: + 31 (0)30 6046370 info.nl@grunenthal.com
Norge Grünenthal Norway AS C.J. Hambros Plass 2C 0164 Oslo Tlf: + 47 22996054
Österreich Grünenthal GmbH Campus 21, Liebermannstraße A01/501 2345 Brunn am Gebirge Tel: + 43(0)2236 379 550-0
Polska Grünenthal GmbH Tel.: + 49 241 569-0
Portugal Grünenthal, S.A. Alameda Fernão Lopes, 12-8.º A P-1495 - 190 Algés Tel: + 351 / 214 72 63 00
România Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0
46

Ireland Grünenthal Pharma Ltd 4045 Kingswood Road, Citywest Business Park IRL – Citywest Co., Dublin Tel: + 44 (0)870 351 8960 medicalinformationie@grunenthal.com
Ísland Grünenthal GmbH Sími: + 49 241 569-0
Italia Grünenthal Italia S.r.l. Tel: + 39 02 4305 1
Κύπρος Grünenthal GmbH Τηλ: + 49 241 569-0
Latvija Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0

Slovenija Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0
Slovenská republika Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0
Suomi/Finland Grünenthal GmbH Puh/Tel: + 49 241 569-0
Sverige Grunenthal Sweden AB Frösundaviks allé 15 169 70 Solna Tel: + 46 (0)86434060
United Kingdom Grünenthal Ltd 1 Stokenchurch Business Park Ibstone Road, HP14 3FE – UK Tel: + 44 (0)870 351 8960 medicalinformationuk@grunenthal.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

47

Lejupielādēt zāļu aprakstu

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Duzallo 200 mg/200 mg apvalkotās tabletes Duzallo 300 mg/200 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Duzallo 200 mg/200 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 200 mg allopurinola (allopurinolum) un 200 mg lesinurada (lesinuradum). Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra apvalkotā tablete satur 102,6 mg laktozes (monohidrāta veidā). Duzallo 300 mg/200 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 300 mg allopurinola (allopurinolum) un 200 mg lesinurada (lesinuradum). Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra apvalkotā tablete satur 128,3 mg laktozes (monohidrāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete. Duzallo 200 mg/200 mg apvalkotās tabletes Gaiši rozā, iegarenas formas apvalkotās tabletes (7 x 17 mm). Tabletēm vienā pusē ir iespiests “LES200” un “ALO200”. Duzallo 300 mg/200 mg apvalkotās tabletes Oranžas un brūnganas krāsas, iegarenas formas apvalkotās tabletes (8 x 19 mm). Apvalkotām tabletēm vienā pusē ir iespiests “LES200” un “ALO300”.
2

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Duzallo ir paredzētas lietošanai pieaugušiem podagras pacientiem hiperurikēmijas ārstēšanai, ja, lietojot atbilstošu allopurinola monoterapijas devu, nav sasniegts vēlamais urīnskābes līmenis serumā.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Pirms pacients uzsāk Duzallo lietošanu, jāveic allopurinola devas titrēšana līdz atbilstošai devai.
Duzallo devas stipruma izvēle ir atkarīga no allopurinola devas, kas lietota atsevišķas/-u tabletes/-šu veidā. Ieteicamā deva ir viena tablete Duzallo (200 mg/200 mg vai 300 mg/200 mg) vienu reizi dienā. Šī ir arī maksimālā Duzallo dienas deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacientiem, kas saņem allopurinola devas, kas lielākas par 300 mg, var uzsākt Duzallo 200 mg/200 mg vai Duzallo 300 mg/200 mg lietošanu, bet viņiem papildus jālieto allopurinols, lai tiktu nodrošināta kopējā allopurinola deva, kas lietota pirms Duzallo lietošanas uzsākšanas.
Pacienti jāinformē, ka viņiem jābūt pietiekami labi hidratētiem.
Pacientiem jāpaskaidro, ka šo norādījumu neievērošana var palielināt nieru darbības traucējumu risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Vēlamais urīnskābes līmenis serumā ir mazāk nekā 6 mg/dl (360 µmol/l). Pacientiem ar urīnskābes sāļu depozītiem vai pastāvīgiem simptomiem vēlamais līmenis ir mazāk nekā 5 mg/dl (300 µmol/l). Vēlamo urīnskābes līmeni serumā var pārbaudīt pēc 4 nedēļām, lai pielāgotu ārstēšanu vēlamajam urīnskābes līmenim serumā. Jāapsver podagras paasinājumu profilakses pasākumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi) Deva nav jāpielāgo atkarībā no vecuma (skatīt 5.2. apakšpunktu), tomēr gados vecākiem pacientiem pastāv lielāka pavājinātas nieru darbības iespējamība (skatīt ieteikumus par devām pacientiem ar nieru darbības traucējumiem). Pieredze, lietojot ļoti veciem pacientiem (≥ 75 gadi), ir neliela.
Nieru darbības traucējumi Duzallo ir kontrindicētas pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL mazāks nekā 30 ml/min) vai terminālu nieru mazspēju, kā arī pacientiem, kam tiek veikta dialīze vai ir veikta nieres transplantācija (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Ņemot vērā darbības mehānismu, lesinurads šiem pacientiem varētu nebūt efektīvs (skatīt 5.1. apakšpunktu). Duzallo jālieto piesardzīgi pacientiem, kam CrCL ir diapazonā no 30 ml/min līdz mazāk nekā 45 ml/min (pieredze par lesinurada lietošanu pacientiem ar aprēķināto CrCL (eCrCL), kas mazāks par 45 ml/min, ir neliela).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh klasifikācijas A un B stadija) deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Duzallo lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tāpēc ieteikumus par Duzallo devām nevar sniegt.
Pediatriskā populācija Duzallo drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
3

Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai. Duzallo jālieto no rīta kopā ar uzturu, uzdzerot ūdeni.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Audzēja sabrukšanas sindroms vai Leša-Nīhena (Lesch-Nyhan) sindroms.
Smagi nieru darbības traucējumi (CrCL mazāks nekā 30 ml/min), termināla nieru mazspēja, nieru transplantāta saņēmēji un pacienti, kam tiek veikta dialīze (skatīt 4.2. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Jau esoša sirds un asinsvadu slimība
Duzallo lietošana nav ieteicama pacientiem ar nestabilu stenokardiju, III vai IV klases sirds mazspēju atbilstoši Ņujorkas Sirds Asociācijas (NYHA) klasifikācijai, nekontrolētu hipertensiju vai miokarda infarktu, insultu vai dziļo vēnu trombozi pēdējo 12 mēnešu laikā, jo dati par lesinurada lietošanu nav pietiekami. Sirds un asinsvadu slimību pacientiem, kuru stāvoklis ir stabils, ieguvumu/risku attiecība jāizvērtē katram pacientam individuāli, ņemot vērā ieguvumus no urīnskābes līmeņa samazināšanas salīdzinājumā ar potenciālo sirds slimību risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Lietojot 200 mg lesinurada kombinācijā ar allopurinolu, biežāk konstatēta kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā, kas saistīta ar pastiprinātu urīnskābes izvadīšanu caur nierēm. Pēc Duzallo lietošanas uzsākšanas iespējamas ar nieru darbību saistītas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nieru darbība jāpārbauda pirms Duzallo lietošanas uzsākšanas un periodiski pēc tam (piem., 4 reizes gadā), balstoties uz klīniskiem apsvērumiem, piemēram, nieru darbību sākumstāvoklī, šķidruma zudumu, blakusslimībām vai vienlaicīgi lietotām zālēm. Rūpīgi jāuzrauga pacienti, kuriem novēro seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos vairāk kā par 1,5 reizēm. Duzallo lietošana jāpārtrauc, ja kreatinīna līmenis serumā vairāk nekā 2 reizes pārsniedz līmeni pirms ārstēšanas uzsākšanas vai ja absolūtais kreatinīna līmenis serumā ir lielāks par 4,0 mg/dl. Ārstēšana jāpārtrauc pacientiem, kas ziņo par simptomiem, kas varētu liecināt par akūtu urīnskābes nefropātiju, piemēram, par sāpēm sānos, sliktu dūšu vai vemšanu, un nekavējoties jānosaka kreatinīna līmenis serumā. Duzallo lietošanu nedrīkst atsākt, ja netiek atklāts cits kreatinīna līmeņa serumā noviržu iemesls.
CYP2C9 genotipa ietekme
Pacienti, par kuriem zināms, ka viņiem ir vājš CYP2C9 metabolisms, jāārstē uzmanīgi, jo var būt palielināts ar nierēm saistīto lesinurada iespējamo nevēlamo blakusparādību risks (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).
Paaugstinātas jutības sindroms, Stīvensa-Džonsona sindroms (SJS) un toksiskā epidermas nekrolīze (TEN)
Allopurinola paaugstinātas jutības reakcijas var izpausties dažādos veidos, tai skaitā kā makulopapulāri izsitumi, paaugstinātas jutības sindroms (sauc arī par DRESS) un SJS/TEN. Zāļu lietošanu nedrīkst atsākt pacientiem ar paaugstinātas jutības sindromu un SJS/TEN. Ādas paaugstinātas jutības reakciju ārstēšanā var palīdzēt kortikosteroīdu lietošana.
4

Ja pirmo reizi parādās allopurinola izraisīti izsitumi uz ādas vai citi simptomi, kas var liecināt par alerģisku reakciju, Duzallo un papildu allopurinola lietošana nekavējoties jāpārtrauc un pēc nepieciešamības jānodrošina papildu medicīniskā aprūpe.
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kas vienlaicīgi lieto diurētiskus līdzekļus (it īpaši tiazīdus) un Duzallo, var būt palielināts allopurinola izraisītu paaugstinātas jutības reakciju risks (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
HLA-B*5801 allēle
Pierādīts, ka HLA-B*5801 allēles esamība ir saistīta ar paaugstinātas jutības sindroma un SJS/TEN attīstības risku, lietojot allopurinolu. HLA-B*5801 allēles sastopamība dažādās etniskās grupās ir ļoti atšķirīga: tā sastopama līdz 20 % Ķīnas Han populācijas, 8-15 % taizemiešu, aptuveni 12 % Korejas populācijas un 1-2 % personu ar Japānas vai Eiropas izcelsmi. Pirms ārstēšanas ar allopurinolu uzsākšanas jāapsver HLA-B*5801 skrīnings pacientu apakšgrupās, kurās šī allēle ir bieži sastopama. Šiem pacientiem risku vēl vairāk var palielināt hroniska nieru slimība. Ja pacientiem, kas ir Ķīnas Han populācijas, Taizemes vai Korejas populācijas pēcteči, nav pieejama HLA-B*5801 genotipēšana, pirms ārstēšanas uzsākšanas ir rūpīgi jāizvērtē, vai ārstēšanas ieguvumi atsver iespējami lielākos riskus. Citām pacientu populācijām genotipēšanas lietošana nav noteikta. Ja zināms, ka pacients ir HLA-B*5801 nēsātājs, it īpaši, ja pacients ir Ķīnas Han populācijas, Taizemes vai Korejas populācijas pēctecis, allopurinola lietošanu nedrīkst uzsākt, ja vien nav citu piemērotu ārstēšanas iespēju un tiek uzskatīts, ka ieguvumi pārsniedz riskus. Īpaša uzmanība jāpievērš paaugstinātas jutības sindroma vai SJS/TEN simptomiem, un pacients jāinformē par nepieciešamību nekavējoties pārtraukt ārstēšanu, ja parādās pirmie simptomi.
Neatkarīgi no etniskās izcelsmes SJS/TEN ir iespējams arī pacientiem, kas nav HLA-B*5801 nēsātāji.
Akūti podagras paasinājumi (podagras uzliesmojumi)
Pēc Duzallo lietošanas uzsākšanas ir iespējami podagras paasinājumi. To izraisa urīnskābes līmeņa pazemināšanās serumā, kā rezultātā no audu izgulsnējumiem izdalās urāti. Jāapsver podagras paasinājumu profilakses pasākumi (skatīt 4.2. apakšpunktu). Podagras paasinājuma dēļ ārstēšana ar Duzallo nav jāpārtrauc. Podagras paasinājums jāārstē vienlaicīgi atbilstoši katra pacienta vajadzībām. Vienlaicīga ārstēšana ar Duzallo samazina podagras paasinājumu biežumu.
Urīnskābes nierakmeņu iesprūšana
Atbilstoša ārstēšana ar allopurinolu var izraisīt lielu urīnskābes nierakmeņu izšķīšanu nieru bļodiņā, un pastāv neliela iespējamība, ka tie varētu iesprūst urīnvadā.
Vairogdziedzera slimības
Atklātā pētījuma pagarinājumā pacientiem, kas ilgstoši lietoja allopurinolu (5,8 %), konstatēta TSH rādītāju paaugstināšanās (> 5,5 μSV/ml). Lietojot allopurinolu pacientiem ar vairogdziedzera funkcijas traucējumiem, jāievēro piesardzība.
Klīniski nozīmīga mijiedarbība ar citām zālēm
CYP3A substrāti Lesinurads ir vājš līdz mērens CYP3A induktors (skatīt 4.5. apakšpunktu). Lesinurada indukcijas efekts ir sagaidāms pēc 2 līdz 3 nedēļu ilgas nepārtrauktas vienlaicīgas Duzallo lietošanas. Pacientiem, kas lieto lipīdu līmeni pazeminošās zāles (piem., lovastatīnu vai simvastatīnu) vai antihipertensijas zāles (piem., amlopidīnu, felodipīnu vai nisoldipīnu), kas ir jutīgi CYP3A substrāti, ieteicama papildu lipīdu un asinsspiediena kontrole, jo šo zāļu efektivitāte var būt samazināta (skatīt 4.5. apakšpunktu).
5

Hormonālie pretapaugļošanās līdzekļi Hormonālie pretapaugļošanās līdzekļi, tostarp perorālās, injicējamās, transdermālās un implantējamās zāļu formas, var būt nepietiekami iedarbīgi, ja vienlaicīgi lieto Duzallo. Lietojot Duzallo, sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto papildu kontracepcijas līdzekļi un nav jāpaļaujas tikai uz hormonālajiem pretapaugļošanās līdzekļiem (skatīt 4.5. un 4.6. apakšpunktu).
Laktozes nepanesība
Duzallo satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama:
Salicilāti un neselektīvas urikozūriskas aktīvās vielas, piemēram, probenecīds Salicilāti par 325 mg lielākā dienas devā var samazināt lesinurada urīnskābes līmeni serumā pazeminošo iedarbību, un tos nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Duzallo. Nav nekādu ierobežojumu, lietojot 325 mg vai mazāku salicilātu dienas devu (t. i., kardiovaskulārajai aizsardzībai). Pacientiem, kas placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma mazu acetilsalicilskābes devu kombinācijā ar allopurinolu vai febuksostatu, novēroja pastāvīgu urīnskābes līmeņa pazemināšanos serumā. Oksipurinols — galvenais allopurinola metabolīts, kas pats ir terapeitiski aktīvs, izdalās caur nierēm līdzīgā veidā kā urāti. Tādējādi zāles, kam piemīt neselektīva urikozūriska iedarbība, piemēram, probenecīds vai salicilāti lielās devās, var pastiprināt oksipurinola izdalīšanos. Tas var samazināt Duzallo, kas satur aktīvo vielu allopurinolu, terapeitisko iedarbību, bet šīs mijiedarbības loma jāvērtē katrā gadījumā individuāli.
Ampicilīns/amoksicilīns Pacientiem, kas vienlaicīgi lietoja ampicilīnu vai amoksicilīnu un allopurinolu, ziņots par lielāku ādas izsitumu sastopamību, nekā pacientiem, kas nelietoja abas zāles. Šīs saistības iemesls nav noskaidrots. Tomēr pacientiem, kas lieto Duzallo, kas satur aktīvo vielu allopurinolu, ampicilīna vai amoksicilīna vietā ieteicams izmantot citas alternatīvas zāles, ja iespējams.
Didanozīns Veseliem brīvprātīgajiem un HIV pacientiem, kas lietoja didanozīnu, didanozīna maksimālās koncentrācijas plazmā (Cmax) un laukuma zem līknes (AUC) vērtības gandrīz divkāršojās, ja vienlaicīgi tika lietots allopurinols (300 mg dienā). Terminālais eliminācijas pusperiods nemainījās. Abu šo aktīvo vielu vienlaicīga lietošana principā nav ieteicama. Ja no vienlaicīgas lietošanas nav iespējams izvairīties, nepieciešama didanozīna devas samazināšana un rūpīga pacientu uzraudzība.
Epoksīdu hidrolāzes inhibitori (piem., valproiskābe, valpromīds) Mikrosomu epoksīdu hidrolāzes (mEH) inhibitori (piemēram, valproiskābe, valpromīds) var ietekmēt lesinurada metabolismu. Duzallo nedrīkst lietot kopā ar mEH inhibitoriem.
Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība:
Diurētiskie līdzekļi Ziņots par paaugstinātas jutības reakciju riska pieaugumu, ja allopurinolu lieto kopā ar diurētiskiem līdzekļiem, it īpaši tiazīdiem, un it īpaši nieru darbības traucējumu gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu un 5.1. apakšpunktu).
Angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori Vienlaicīga allopurinola un AKE inhibitoru lietošana var palielināt paaugstinātas jutības risku, it īpaši, ja pastāv nieru darbības traucējumi.
6

6-merkaptopurīns un azatioprīns Ja netiek samazināta deva, 6-merkaptopurīna un azatioprīna koncentrācija serumā var sasniegt toksisku līmeni. Pacientiem, kas lieto Duzallo, kas satur aktīvo vielu allopurinolu, un 6-merkaptopurīnu vai azatioprīnu, par 25 % jāsamazina 6-merkaptopurīna vai azatioprīna ieplānotā deva. Pacientiem rūpīgi jānovēro terapeitiskā atbildes reakcija un toksicitātes simptomi.
Citostatiskie līdzekļi Lietojot allopurinolu kopā ar citostatiskiem līdzekļiem (piem., ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, bleomicīnu, prokarbazīnu, alkilējošiem līdzekļiem), biežāk ir iespējamas asins diskrāzijas salīdzinājumā ar situācijām, kad šīs aktīvās vielas tiek lietotas vienas pašas. Tāpēc regulāri jākontrolē asins aina.
Vidarabīns (adenīna arabinozīds) Pierādījumi liecina, ka allopurinola klātbūtnē palielinās adenīna arabinozīda plazmas eliminācijas pusperiods, un tādēļ abu aktīvo vielu vienlaicīgas lietošanas gadījumā nepieciešama īpaša uzraudzība, lai konstatētu pastiprināti toksisku iedarbību.
CYP3A substrāti Lesinurada izraisītā vājā līdz mērenā CYP3A indukcija var samazināt vienlaicīgi lietoto zāļu, kas ir jutīgi CYP3A substrāti, kopējo daudzumu plazmā. Mijiedarbības pētījumos, kas veikti veselām personām ar lesinuradu un CYP3A substrātiem, lesinurads samazināja sildenafila un amlodipīna koncentrāciju plazmā. Ar lesinuradu var mijiedarboties HMG-CoA reduktāzes inhibitori, kas ir jutīgi CYP3A substrāti. Pivotālos klīniskos pētījumos izmaiņas vienlaicīgi lietoto zāļu shēmā bija jāveic lielākai pacientu proporcijai tajā pacientu grupā, kas lietoja lipīdu līmeni pazeminošas vai antihipertensīvas zāles, kas bija CYP3A substrāti, un 200 mg lesinurada un ksantīna oksidāzes inhibitora kombināciju, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo un ksantīna oksidāzes inhibitora kombināciju (attiecīgi 35 % salīdzinājumā ar 28 %). Jāņem vērā samazinātas vienlaikus lietoto zāļu, kas ir CYP3A substrāti, efektivitātes iespējamība un jākontrolē to iedarbība (t. i., asinsspiediens un holesterīna līmenis) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ciklosporīns Vienlaicīgas lietošanas gadījumā allopurinols var palielināt ciklosporīna koncentrāciju plazmā. Jāņem vērā potenciālā ciklosporīnam specifisko nevēlamo blakusparādību iespējamības palielināšanās. Šo efektu var samazināt vai pat novērst vājā līdz mērenā CYP3A indukcija, ko izraisa vienlaicīga lesinurada lietošana. Tomēr dati nav pieejami. Pacientiem, kam veikta transplantācija, nepieciešama bieža ciklosporīna koncentrācijas noteikšana un, ja nepieciešams, devas pielāgošana, it īpaši, uzsākot vai atceļot Duzallo lietošanu.
Hormonālie pretapaugļošanās līdzekļi Lesinurads ir vājš vai vidēji stiprs CYP3A induktors un teorētiski var samazināt dažu hormonu pretapaugļošanās līdzekļu koncentrāciju serumā, tādējādi pavājinot kontraceptīvo efektivitāti (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).
CYP2B6 substrāti Ņemot vērā in vitro pētījumu rezultātus, lesinurads var būt vājš CYP2B6 induktors, taču šī mijiedarbība nav klīniski pierādīta. Tāpēc ieteicams uzraudzīt, vai pacientiem nesamazinās CYP2B6 substrātu (piem., bupropiona, efavirenza) efektivitāte, lietojot tos vienlaicīgi ar lesinuradu. Ņemot vērā mijiedarbības pētījumu rezultātus veselām personām vai podagras pacientiem, lesinuradam nepiemīt klīniski nozīmīga mijiedarbība ar NSPL (naproksēnu un indometacīnu) vai kolhicīnu.
Teofilīns Ziņots, ka allopurinols var samazināt teofilīna metabolismu. Mijiedarbības mehānismu varētu izskaidrot ar ksantīna oksidāzes iesaistīšanos teofilīna biotransformācijā cilvēkiem. Pacientiem, kas lieto Duzallo, vajadzētu kontrolēt teofilīna līmeni.
7

Hlorpropamīds Ja Duzallo, kas satur aktīvo vielu allopurinolu, lieto vienlaicīgi ar hlorpropamīdu un pacientam ir nieru darbības traucējumi, pastāv hipoglikēmiskās iedarbības pagarināšanās risks.
CYP2C9 inhibitori un induktori Lesinurada kopējā iedarbība palielinās, to lietojot vienlaikus ar CYP2C9 inhibitoriem. Flukonazols – vidēji spēcīgs CYP2C9 inhibitors – palielināja lesinurada AUC (56 %) un Cmax (38 %), kā arī urīnā neizmainītā veidā izdalītā lesinurada daudzumu. Paredzams, ka arī citi vidēji spēcīgi CYP2C9 inhibitori, piemēram, amiodarons, līdzīgā mērā ietekmēs lesinurada farmakokinētiku. Tāpēc Duzallo ieteicams uzmanīgi lietot pacientiem, kas tiek ārstēti ar vidēji spēcīgiem CYP2C9 inhibitoriem. Paredzams, ka lesinurada iedarbība samazinās, to lietojot vienlaicīgi ar CYP2C9 induktoriem (piem., karbamazepīnu, kas ir mērens CYP2C9 induktors). Lietojot Duzallo vienlaicīgi ar CYP2C9 induktoru, jākontrolē zaļu efektivitātes samazināšanās.
Kumarīnu grupas antikoagulanti Eksperimentālos apstākļos novērota mijiedarbība starp allopurinolu un kumarīnu grupas antikoagulantiem. Klīniskais nozīmīgums nav skaidrs. Jāņem vērā iespējamā mijiedarbība, ja pacients, kas lieto perorālus antikoagulantus, uzsāk Duzallo lietošanu. Visi pacienti, kas lieto kumarīnu grupas antikoagulantus, rūpīgi jāuzrauga.
Alumīnija hidroksīds Ja vienlaicīgi lieto alumīnija hidroksīdu, allopurinolu saturošu zāļu iedarbība var pavājināties. Starp abu šo zāļu lietošanas reizēm jāievēro vismaz 3 stundu starplaiks.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par lesinurada lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami, un dati par allopurinola lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Lesinurada pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi. Allopurinola lietošanas pētījumi, kas pierāda reproduktīvo toksicitāti, nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no Duzallo lietošanas grūtniecības laikā. Lietojot Duzallo, sievietēm reproduktīvā vecumā nevajadzētu paļauties tikai uz hormonālo kontracepciju (tostarp perorālās, injicējamās, transdermālās un implantējamās zāļu formas) (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Allopurinols un tā metabolīts oksipurinols izdalās cilvēka pienā. Duzallo lietošana krūts barošanas laikā nav ieteicama.
Fertilitāte
Lesinurada un allopurinola ietekme uz cilvēka fertilitāti nav pētīta. Lietojot lesinuradu žurku tēviņiem un mātītēm, ietekme uz pārošanos vai fertilitāti nav konstatēta. Reproduktīvās funkcijas pētījumos lietojot allopurinolu žurkām un trušiem devās, kas līdz divdesmit reizēm pārsniedza parasto devu cilvēkam, fertilitātes pasliktināšanās netika konstatēta.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Lesinurads neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, tā kā saņemtie ziņojumi liecina, ka allopurinolu lietojušajiem pacientiem ir bijušas tādas nevēlamās blakusparādības kā miegainība, vertigo un ataksija (skatīt 4.8. apakšpunktu), pacientiem jāievēro piesardzība pirms transportlīdzekļu vadīšanas, mehānismu apkalpošanas vai bīstamu darbību izpildīšanas, kamēr viņi nav pietiekami pārliecinājušies, ka Duzallo nav nevēlamas ietekmes uz viņu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
8

4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma raksturojuma kopsavilkums Lesinurada 200 mg devas drošums tika vērtēts 3. fāzes kombinētas terapijas klīniskajos pētījumos (ietverot pētījumu pagarinājumus). Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības pacientiem, kas ārstēti, lietojot lesinurada 200 mg devu, bija gripa, gastroezofageālā atviļņa slimība, galvassāpes un paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs. Tādas nopietnas nevēlamās blakusparādības kā nieru mazspēja, nieru darbības traucējumi un nefrolitiāze konstatētas retāk (mazāk nekā 1 gadījums no 100 pacientiem) (skatīt 1. tabulu). Klīniskajos pētījumos nevēlamās blakusparādības pārsvarā bija vieglas vai vidēji smagas un izzuda, turpinot lesinurada terapiju. Visbiežākā nevēlamā blakusparādība, kuras dēļ lesinurada lietošana bija jāpārtrauc, bija paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs (biežums 0,8 %). Allopurinola nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums var atšķirties atkarībā no lietotās devas un kombinācijā lietotajām zālēm. Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā Nevēlamās blakusparādības iedalītas atbilstoši to biežumam un orgānu sistēmu klasifikācijai. Biežuma grupas definētas saskaņā ar šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000) un ļoti reti (< 1/10 000). 1. tabulā uzskaitītas nevēlamās blakusparādības, kas konstatētas klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri lietoja 200 mg lesinurada vienu reizi dienā kombinācijā ar allopurinolu, un tās nevēlamās blakusparādības, kas atzītas par saistītām tikai ar allopurinola lietošanu.
9

1. tabula.

Nevēlamās blakusparādības atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam

Orgānu

Bieži

Retāk

Reti

sistēmu

klasifikācija

Infekcijas un infestācijas

Gripa

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Paaugstināta jutība**
Dehidratācija

Acu bojājumi

Ausu un labirinta bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Gastroezofage ālā atviļņa slimība

Slikta dūša, vemšana un caureja

Ļoti reti
Furunkuls Angioimūnblastiska T šūnu limfoma
Agranulocitoze*, aplastiskā anēmija*, trombocitopēnija*
Cukura diabēts, hiperlipidēmija
Depresija Koma, paralīze, ataksija, neiropātija, parestēzija, miegainība, disgeizija Katarakta, redzes traucējumi (redzes pasliktināšanās un redzes miglošanās) Vertigo
Stenokardija, bradikardija Hipertensija
Recidivējoša hematemēze, steatoreja, stomatīts, defekācijas biežuma izmaiņas

10

Orgānu sistēmu klasifikācija
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži
Izsitumi

Retāk

Reti

Normai neatbilstoši aknu darbības rādītāji

Hepatīts

Ļoti reti
Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiskā epidermas nekrolīze, angioneirotiskā tūska, zāļu izraisīti izsitumi, alopēcija, matu krāsas izmaiņas

Skeleta-muskuļ u un saistaudu sistēmas bojājumi

Mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nieru mazspēja***, nieru darbības traucējumi, nefrolitiāze

Urolitiāze

Hematūrija, azotēmija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Neauglība vīriešiem, erektilā disfunkcija, ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Tūska, vispārējs savārgums, astēnija

Izmeklējumi

Paaugstināts

vairogdziedzer

i stimulējošā hormona

līmenis asinīs****, paaugstināts

kreatinīna

līmenis asinīs

* Saņemti ļoti reti ziņojumi par trombocitopēniju, agranulocitozi un aplastisko anēmiju, it īpaši
personām ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem ** Fotodermatoze, fotosensitivitātes reakcija, alerģisks dermatīts, nieze un nātrene. *** Ietver šādus terminus: nieru mazspēja, hroniska nieru mazspēja un akūta nieru mazspēja. **** Attiecīgajos pētījumos, kuros tika ziņots par vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) (thyroid
stimulating hormone) koncentrācijas palielināšanos, netika konstatēta ietekme uz brīvā T4 koncentrāciju vai arī TSH koncentrācija atbilda subklīniskam hipotireoīdismam.

11

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Nieru darbības traucējumi Duzallo, kas kā aktīvo vielu satur lesinuradu, palielina urīnskābes izvadīšanu caur nierēm, kas var izraisīt pārejošu kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā, ar nierēm saistītas nevēlamas blakusparādības un nierakmeņu veidošanos (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Kardiovaskulārais drošums Randomizētos, dubultmaskētos, ar placebo kontrolētos kombinētās terapijas klīniskajos pētījumos (CLEAR1 un CLEAR2) netika biežāk novēroti izvērtēti nopietni nevēlami kardiovaskulāru notikumi (MACE) (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Paaugstināta jutība Lietojot lesinuradu klīnisko programmu laikā, retos gadījumos ziņots par paaugstinātas jutības reakciju (fotodermatoze, fotosensitivitātes reakcijas, alerģiskais dermatīts, nieze un nātrene). Neviena no tām nebija nopietna un nevienā gadījumā nebija nepieciešama hospitalizācija.
Imūnās sistēmas traucējumi Paaugstinātas jutības reakcijas var izpausties kā drudzis, ādas reakcijas, drebuļi un artralģija. Var rasties vēlīna vairāku orgānu paaugstinātas jutības reakcija (to sauc par paaugstinātas jutības sindromu vai DRESS) ar drudzi, izsitumiem, vaskulītu, limfadenopātiju, pseidolimfomu, artralģiju, leikopēniju, eozinofīliju, hepatosplenomegāliju, aknu izmeklējumu rādītāju novirzēm no normas un žultsvadu izzušanas sindromu (intrahepatisko žultsvadu bojājumu un izzušanu), kas var izpausties dažādās kombinācijās. Var tikt skarti arī citi orgāni (piem., aknas, plaušas, nieres, aizkuņģa dziedzeris, miokards un resnā zarna). Ja parādās šādas reakcijas, un tas var notikt jebkurā ārstēšanas brīdī, Duzallo lietošana nekavējoties un pilnībā jāpārtrauc. Zāļu lietošanu nedrīkst atsākt pacientiem ar paaugstinātas jutības sindromu. Vispārīgu paaugstinātas jutības reakciju gadījumā (it īpaši gadījumos ar letālu iznākumu) pacientam parasti iepriekš ir bijuši nieru un/vai aknu darbības traucējumi.
Ādas reakcijas Ādas reakcijas ir visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības, kas ir iespējamas jebkurā ārstēšanas laikā. Tās var būt niezošas, makulopapulāras, reizēm zvīņainas, reizēm purpursarkanas un — retos gadījumos — eksfoliatīvas (kā SJS/TEN gadījumā). Visaugstākais SJS un TEN vai citu nopietnu paaugstinātas jutības reakciju risks ir pirmo ārstēšanas nedēļu laikā. Zāļu lietošanu nedrīkst atsākt pacientiem ar SJS/TEN.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Lesinurads
Pārdozēšanas gadījumā nav specifiskas ārstēšanas, un pārdozēšanas simptomi nav noskaidroti.
Allopurinols
Pamatojoties uz literatūrā pieejamajiem datiem un gadījumu, kad iekšķīgi lietota viena vienreizēja 20 g allopurinola deva, vienam pacientam ir konstatēti tādi simptomi kā slikta dūša, vemšana, caureja un reibonis. Citam pacientam 22,5 g allopurinola iekšķīga lietošana neizraisīja nevēlamas blakusparādības. Specifisks antidots nav zināms.
12

Ja pastāv aizdomas par pārdozēšanu, jāveic simptomātiska un atbalstoša ārstēšana, tai skaitā jānodrošina pietiekama hidratācija. It īpaši, ja zāles lietotas kopā ar azatioprīnu vai 6-merkaptopurīnu, ir indicēti uzsūkšanos mazinoši vai elimināciju uzlabojoši pasākumi, piemēram, hemodialīze (hemodialīzi var apsvērt pacientiem ar smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem).
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Pretpodagras līdzekļi, urīnskābes veidošanos inhibējoši līdzekļi. ATĶ kods: M04AA51
Darbības mehānisms
Duzallo satur lesinuradu un allopurinolu — divas hiperurikēmiju samazinošas aktīvās vielas, kuru darbības mehānismi papildina viens otru.
Lesinurads ir selektīvs urīnskābes reabsorbcijas inhibitors, kas inhibē urīnskābes transporta vielu URAT1. URAT1 nodrošina filtrētās urīnskābes lielākās daļas reabsorbciju no nieru kanāliņu lūmena. Inhibējot URAT1, lesinurads palielina urīnskābes ekskrēciju un tādējādi pazemina urīnskābes līmeni serumā (sUA – serum uric acid). Lesinurads arī inhibē OAT4 – urīnskābes transporta vielu, kas iesaistīta diurētisko līdzekļu inducētajā hiperurikēmijā.
Lesinurads kombinācijā ar ksantīna oksidāzes inhibitoru palielina urīnskābes ekskrēciju un mazina urīnskābes veidošanos, tādējādi sUA pazeminās vēl vairāk.
Allopurinols ir ksantīna oksidāzes inhibitors. Allopurinols un tā galvenais metabolīts oksipurinols samazina urīnskābes līmeni plazmā un urīnā, inhibējot ksantīna oksidāzi — enzīmu, kas katalizē hipoksantīna oksidāciju ksantīnā un ksantīna oksidāciju urīnskābē. Papildus purīnu katabolisma inhibīcijai dažiem, bet ne visiem hiperurikēmijas pacientiem, zāles nomāc purīnu de novo biosintēzi, atgriezeniski inhibējot hipoksantīna-guanīna fosforiboziltransferāzi. Pārējie allopurinola metabolīti ir allopurinola ribozīds un oksipurinola 7-ribozīds.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Vienu reizi dienā lietota lesinurada 200 mg efektivitāti kombinācijā ar allopurinolu pētīja 2 daudzcentru, randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos klīniskos pētījumos 812 pieaugušiem pacientiem (11 % no šiem pacientiem bija gados vecāki – ≥ 65 gadus veci) ar hiperurikēmiju un podagru (CLEAR1 un CLEAR2). Visi pētījumi ilga 12 mēnešus, un pacienti saņēma podagras paasinājumu profilaksi ar kolhicīnu vai NSPL pirmos 5 lesinurada terapijas mēnešus.
Duzallo lietošana pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju CLEAR1 un CLEAR2 iekļautajiem podagras pacientiem, kuri lietoja stabilu allopurinola devu — vismaz 300 mg (vai 200 mg vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumā) –, urīnskābes līmenis serumā pārsniedza 6,5 mg/dl un iepriekšējos 12 mēnešos bija ziņots par vismaz 2 podagras paasinājumiem. Abos pētījumos 61 % pacientu bija viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi, un 19 % bija urīnskābes sāļu depozīti sākumstāvoklī. Pacienti turpināja lietot nozīmēto allopurinola devu un tika randomizēti attiecībā 1:1:1 saņemt lesinuradu 200 mg, lesinuradu 400 mg vai placebo vienu reizi dienā.
Gan CLEAR1, gan CLEAR2 primārais efektivitātes mērķkritērijs bija pacientu daļa, kas sasnieguši mērķa urīnskābes līmeni serumā — mazāk nekā 6 mg/dl — līdz 6. mēnesim. Abos pētījumos būtiski vairāk pacientu, kas lietoja lesinuradu 200 mg kombinācijā ar allopurinolu ≥ 300 mg/dienā (≥ 200 mg/dienā pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem), sasniedza mērķa urīnskābes līmeni serumā — mazāk nekā 6 mg/dl — līdz 6. mēnesim un 12. mēnesim, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma placebo kombinācijā ar allopurinolu (skatīt 3. tabulu).
13

Ilgstošas atbildes reakcijas stabilitāti konstatēja lielākai pacientu daļai grupā, kas lietoja 200 mg lesinurada kombinācijā ar allopurinolu, kas sasniedza mērķa urīnskābes līmeni serumā katrā vizītē 3 mēnešus pēc kārtas (4., 5. un 6. mēnesī), salīdzinot ar pacientiem, kas lietoja placebo kombinācijā ar allopurinolu (skatīt 3. tabulu).

3. tabula.

Pacientu daļa, kas sasniedza mērķa urīnskābes līmeni serumā (< 6 mg/dl), lietojot lesinuradu kombinācijā ar allopurinolu — apkopotie CLEAR1 un CLEAR2 pētījumu dati

Pacientu daļa, kas sasniedza mērķa urīnskābes līmeni Daļas atšķirība

serumā (< 6,0 mg/dl)

(95 % TI)

N (%)

Laika brīdis

Placebo + allopurinols N= 407

Lesinurads 200 mg + allopurinols N= 405

Lesinurads 200 mg
salīdzinājumā ar placebo

4., 5., 6. mēnesis 6. mēnesis 12. mēnesis

48 (12 %) 104 (26 %) 105 (26 %)

155 (38 %) 222 (55 %) 203 (50 %)

0,26 (0,21, 0,32) 0,29 (0,23, 0,36) 0,24 (0,18, 0,31)

Lesinurads, pievienojot to allopurinolam, izraisīja vidējā urīnskābes līmeņa samazināšanos serumā salīdzinājumā ar placebo, un šī iedarbība bija noturīga ilgā laika periodā pacientiem, kas turpināja ārstēšanos (skatīt 1. attēlu).

1. attēls.

Vidējais urīnskābes līmenis serumā apkopotos klīniskos pētījumos ar lesinuradu kombinācijā ar allopurinolu pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju (sUA ≥ 6 mg/dl) salīdzinājumā ar allopurinola monoterapiju

Vidējais (SE) urīnskābes līmenis serumā (mg/dl)

Terapijas grupa:

Laiks no sākumstāvokļa (mēneši) --o-- placebo + allopurinols, −∆− lesinurads 200 mg + allopurinols
14

Abos pētījumos līdz 6. mēnesim urīnskābes līmeni, kas mazāks par 5 mg/dl, sasniedza lielāka pacientu daļa grupā, kas lietoja lesinuradu 200 mg kombinācijā ar allopurinolu, salīdzinājumā ar grupu, kas lietoja placebo kombinācijā ar allopurinolu (CLEAR1: 29 % salīdzinājumā ar 10 %; CLEAR2: 35 % salīdzinājumā ar 5 %).
Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem Līdzīgi kā vispārējā populācijā, to pacientu daļa, kuriem bija viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumiem (eCrCL 30-89 ml/min) un kas sasniedza mērķa urīnskābes līmeni serumā pēc 6 mēnešiem, bija 56 % lesinurada 200 mg grupā salīdzinājumā ar 29 % grupā, kas lietoja placebo kombinācijā ar allopurinolu devu diapazonā no 200 mg līdz 900 mg.
Klīniskie rezultāti – ārstējami podagras paasinājumi Randomizēto pētījumu pēdējos 6 mēnešos (pēc podagras profilakses pārtraukšanas) ārstējamu podagras paasinājumu biežums bija neliels un līdzīgs biežumam placebo grupā — skaita mediāna bija nulle. Ilgtermiņa nekontrolētos pētījumu pagarinājumos podagras paasinājumu, kam nepieciešama ārstēšana, daudzums vēl vairāk samazinājās 60 % personu, kas piedalījās pētījumu pagarinājumos un turpināja ārstēšanu ar lesinuradu 200 mg kombinācijā ar allopurinolu vai febuksostatu vēl vienu gadu.
Klīniskie rezultāti – tiazīdu vienlaicīga lietošana Pacientiem, kas ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus kombinācijā ar allopurinolu, novēroja pastāvīgu urīnskābes līmeņa pazemināšanos serumā.
Klīniskie rezultāti – nieru darbības traucējumi Divos 12 mēnešus ilgos, ar placebo kontrolētos pētījumos, kuros tika lietots lesinurads kombinācijā ar allopurinolu un — salīdzinājumam — allopurinols viens pats (placebo), kreatinīna līmenis serumā salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem 1,5 līdz 2 reizes paaugstinājās 4,4 % ar 200 mg lesinuradu ārstēto pacientu un 2,2 % ar placebo ārstēto pacientu; kreatinīna līmenis serumā salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem 2 vai vairāk reizes paaugstinājās 1,5 % ar 200 mg lesinuradu ārstēto pacientu un 0 % ar placebo ārstēto pacientu. Šis paaugstinātais līmenis parasti izzuda, pārsvarā – nepārtraucot ārstēšanu. Ziņojumi liecina, ka ar nierēm saistītas nevēlamās blakusparādības konstatētas 4,9 % pacientu, kam tika lietota lesinurada 200 mg deva, un — salīdzinājumam — 4,2 % pacientu, kam tika lietots placebo. Nevēlamo blakusparādību dēļ ārstēšanu pārtrauca 1 % pacientu katrā terapijas grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Visbiežākā ar nierēm saistītā nevēlamā blakusparādība bija kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (3,7 % pacientu lesinurada 200 mg grupā un 2,2 % pacientu placebo grupā). Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ar nierēm saistītu nevēlamo blakusparādību biežums visās terapijas grupās bija līdzīgs: 13,4 % lesinurada 200 mg grupā un 12,5 % placebo grupā. Par nopietnām ar nierēm saistītām nevēlamām blakusparādībām, piem., akūtu nieru mazspēju un nieru darbības traucējumiem, tika ziņots pacientiem placebo grupā (0,2 %) un nevienam pacientam lesinurada 200 mg grupā.
Dati no ilgtermiņa pētījumu pagarinājumiem līdz 52 mēnešiem liecina, ka renālā drošuma raksturojums atbilst ar placebo kontrolētos pētījumos novērotajam drošumam.
Pacientiem ar nierakmeņiem anamnēzē bija atļauts iesaistīties 12 mēnešu ilgajos pētījumos, kuros lietoja lesinuradu kombinācijā ar allopurinolu. Šajos pētījumos par nierakmeņu nevēlamām blakusparādībām (visbiežāk – nefrolitiāzi) tika ziņots pacientiem lesinurada 200 mg grupā (0,5 %) un placebo grupā (1,2 %).
15

Klīniskie rezultāti – kardiovaskulārais drošums Randomizētos, dubultmaskētos, ar placebo kontrolētos kombinētās terapijas klīniskajos pētījumos izvērtētu nopietnu nevēlamu kardiovaskulāru notikumu (MACE; kardiovaskulārā nāve, neletāls miokarda infarkts vai neletāls insults) sastopamība uz 100 pacientgadiem bija: 0,60 (95 % ticamības intervāls (TI) 0,15, 2,41) placebo grupā un 0,61 (95 % TI 0,15, 2,43) lesinurada 200 mg grupā, lietojot kombinācijā ar allopurinolu (CLEAR1 un CLEAR2). Cēloniskā saistība ar lesinuradu nav pierādīta. Tajos pašos pētījumos visiem pacientiem, kas tika ārstēti ar lesinuradu 200 mg un kam tika konstatēts MACE, anamnēzē bija sirds mazspēja, insults vai miokarda infarkts. Post-hoc analīzēs pacientu ar augstu kardiovaskulāro risku sākumstāvoklī (definēts kā pārejoša išēmiskā lēkme, stenokardija, sirds mazspēja, miokarda infarkts, perifēro asinsvadu slimība un/vai insults) apakšgrupā tika konstatēts, ka MACE sastopamība bija 0/39 placebo grupā un 2/43 lesinurada 200 mg grupā.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Duzallo visās pediatriskās populācijas apakšgrupās hiperurikēmijas ārstēšanai un profilaksei (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Lesinurads Lesinurada absolūtā biopieejamība ir aptuveni 100 %. Pēc perorālas lietošanas lesinurads uzsūcas ātri. Duzallo lietošana kopā ar taukiem/kalorijām bagātu uzturu neietekmēja lesinurada AUC, bet Cmax samazinājās par 45 % un Tmax palielinājās no 2 līdz 4,5 stundām salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā. Klīniskos pētījumos lesinuradu lietoja kopā ar uzturu, jo šādā gadījumā uzlabojās urīnskābes līmeni serumā pazeminošā darbība (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lesinuradu lieto kā lesinurada atropizomēru maisījumu attiecībā 50:50. Atropizomēra 1 un atropizomēra 2 attiecība AUC(0-24) brīdī bija 44:56, jo atropizomērs 1 metabolizējas ātrāk nekā atropizomērs 2, tādējādi plazmā samazinās atropizomēra 1 daudzums salīdzinājumā ar atropizomēru 2.
Allopurinols Allopurinols strauji absorbējas no kuņģa-zarnu trakta, un ziņotais plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni viena stunda. Duzallo lietošana kopā ar taukiem/kalorijām bagātu uzturu neietekmēja allopurinola AUC, bet Cmax samazinājās par 18 % un Tmax palielinājās no 1,25 līdz 3 stundām salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā. Oksipurinola AUC un Cmax neietekmē uzturs.
Izkliede
Lesinurads Lesinurads plaši saistās ar plazmas proteīniem (pārsniedz 98 %), pārsvarā ar albumīnu. Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem saistīšanās ar plazmas proteīniem nav nozīmīgi mainīta. Lesinurada vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī pēc intravenozas ievadīšanas ir aptuveni 20 l. Lesinurada AUC un Cmax vidējā attiecība plazmā un asinīs ir aptuveni 1,8, kas liecina, ka tas īpaši nepārgāja uz eritrocītiem.
Allopurinols Allopurinols niecīgā daudzumā saistās ar plazmas proteīniem, un tāpēc tiek uzskatīts, ka izmaiņas spējā saistīties ar proteīniem īpaši neietekmē klīrensu. Šķietamais allopurinola izkliedes tilpums ir aptuveni 1,6 litri/kg, kas liecina par relatīvi ātru vielas uzsūkšanos audos. Cilvēkiem nav noteikta allopurinola koncentrācija audos, bet, visticamāk, visaugstākā allopurinola un oksipurinola koncentrācija ir aknās un zarnu gļotādā, kur novēro augstu ksantīna oksidāzes aktivitāti.
16

Biotransformācija
Lesinurads Lesinurads tiek metabolizēts oksidatīvā ceļā — metabolizēšanos starpmetabolītā M3c (nav noteikts in vivo) galvenokārt nodrošina citohroms P450 (CYP) 2C9, turpmāku metabolizēšanos metabolītā M4 nodrošina mikrosomu epoksīdu hidrolāze (mEH); CYP1A1, CYP2C19 un CYP3A lesinurada metabolismā iesaistās minimāli. CYP2C9 aktīvi metabolizē atropizomēru 1, kamēr atropizomēru 2 minimāli metabolizē CYP2C9 un CYP3A4. Nav zināms, vai metabolīti piedalās lesinurada urīnskābes līmeni pazeminošajā darbībā.
Allopurinols Allopurinola galvenais metabolīts ir oksipurinols. Pārējie allopurinola metabolīti ir allopurinola ribozīds un oksipurinola 7-ribozīds.
Eliminācija
Lesinurads Renālais klīrenss ir 25,6 ml/min (variācijas koeficients CV= 56 %). Lesinurads izteikti saistās ar proteīniem, un nieru klīrenss ir liels (salīdzinot ar tipisku cilvēka glomerulārās filtrācijas ātrumu), kas liecina, ka aktīvai sekrēcijai ir svarīga nozīme lesinurada izvadīšanā caur nierēm. 7 dienu laikā pēc vienas radioaktīvi iezīmētas lesinurada devas ievadīšanas 63 % ievadītās radioaktīvās devas izdalījās urīnā un 32 % ievadītās radioaktīvās devas izdalījās izkārnījumos. Pārsvarā urīnā izvadīto radioaktivitāti (> 60 % devas) konstatēja pirmajās 24 stundās. Nemainīts lesinurads urīnā bija aptuveni 30 % no devas. Lesinurada eliminācijas pusperiods (t½) pēc vienas devas lietošanas ir aptuveni 5 stundas. Lesinurads pēc vairāku devu ievadīšanas neuzkrājas.
Allopurinols Aptuveni 20 % no perorāli lietotā allopurinola izdalās ar izkārnījumiem. Allopurinola eliminācija galvenokārt notiek metabolisma ceļā, ksantīna oksidāze un aldehīda oksidāze nodrošina metabolismu oksipurinolā; ar urīnu izdalās mazāk nekā 10 % neizmainītas aktīvās vielas. Allopurinola plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni no 0,5 līdz 1,5 stundām. Oksipurinols nav tik spēcīgs ksantīna oksidāzes inhibitors kā allopurinols, bet oksipurinola plazmas eliminācijas pusperiods ir daudz ilgāks. Aptuvenais rādītājs cilvēkam ir diapazonā no 13 līdz 30 stundām. Tāpēc, lietojot vienu allopurinola devu dienā, efektīva ksantīna oksidāzes inhibīcija tiek nodrošināta 24 stundas. Pacientiem ar normālu nieru funkciju notiek pakāpeniska oksipurinola uzkrāšanās, līdz tiek sasniegta oksipurinola līdzsvara koncentrācija plazmā. Šādiem pacientiem, lietojot 300 mg allopurinola dienā, oksipurinola koncentrācija plazmā parasti ir 5-10 mg/litrā. Oksipurinols izdalās neizmainītā veidā ar urīnu, bet tam ir ilgāks eliminācijas pusperiods, jo tas ir pakļauts tubulārai reabsorbcijai. Eliminācijas pusperioda ziņotās vērtības ir diapazonā no 13,6 līdz 29 stundām. Šīs vērtības var būtiski atšķirties atšķirīga pētījumu dizaina un/vai pacientu kreatinīna klīrensa dēļ.
Linearitāte/nelinearitāte
Pēc vairāku lesinurada devu lietošanas vienu reizi dienā netika konstatētas no laika atkarīgas farmakokinētisko īpašību izmaiņas, un saglabājās proporcionalitāte devai.
Mijiedarbības vērtēšana in vitro
Lesinurads tiek galvenokārt metabolizēts ar CYP2C9 un mEH, un mazāk ar CYP1A1, CYP2C19 un CYP3A. Lesinurads ir CYP2C8 inhibitors, taču ne CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 un mEH, in vitro pētījumos. Turklāt, lesinurads ir CYP2B6 un CYP3A induktors in vitro, iesaistoties androstāna receptoram (CAR)/pregnāna X receptoram (PXR). In vivo lesinurads nedarbojas kā CYP2C9 vai 2C8 induktors vai inhibitors, taču tas ir vājš līdz vidēji stiprs CYP3A induktors. CYP2B6 nav pētīts in vivo.
17

Lesinurads ir OATP1B1, OCT1, OAT1, OAT3 substrāts. In vitro lesinurads ir OATP1B1, OAT1, OAT3, OAT4 un OCT1 inhibitors klīniski atbilstošā plazmas koncentrācijā. Tomēr lesinurads neietekmēja OATP1B1, OAT1, OAT3 un OCT1 aktivitāti in vivo. Lesinurads nav P-glikoproteīna, BCRP, OATP1B3, MRP2, MRP4, OCT2, MATE1 un MATE2-K un BSEP inhibitors in vitro.
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Lesinurads Klīnisko datu populācijas farmakokinētikas analīze ar podagras slimniekiem, kas ārstēti līdz 12 mēnešiem liecina par lesinurada darbības pastiprināšanos par apmēram 12 %, 31 % un 65 % pacientiem ar attiecīgi viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību.
Pēc vienas lesinurada devas lietošanas personām ar nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar personām ar normālu nieru darbību, lesinurada Cmax un AUC bija attiecīgi par 36 % un 30 % lielāka (200 mg) pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (eCrCL no 60 līdz 89 ml/min), par 20 % un 73 % lielāka (200 mg) un par 3 % un 50 % lielāka (400 mg) pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (eCrCL no 30 līdz 59 ml/min), un par 13 % un 113 % lielāka (400 mg) pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (eCrCL < 30 ml/min).
Allopurinols Allopurinola un oksipurinola klīrenss ir būtiski samazināts pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, tādēļ ilgstošas terapijas gadījumā vielu koncentrācija plazmā palielinās. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un kreatinīna klīrensu diapazonā no 10 līdz 20 ml/min pēc ilgstošas 300 mg dienas devas allopurinola lietošanas oksipurinola koncentrācija plazmā bija aptuveni 30 mg/litrā. Tā ir aptuvenā koncentrācija, kuru varētu sasniegt, lietojot 600 mg dienas devu pacientiem ar normālu nieru funkciju. Tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nepieciešama allopurinola devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pēc vienas 400 mg lesinurada devas lietošanas pacientiem ar viegliem (Child-Pugh A klase) vai vidēji smagiem (Child-Pugh B klase) aknu darbības traucējumiem lesinurada Cmax bija līdzīgs Cmax personām ar normālu aknu darbību, bet lesinurada AUC bija par attiecīgi 7 % un 33 % lielāks nekā personām ar normālu aknu darbību. Nav klīniskas pieredzes par pacientiem ar smagiem (Child-Pugh C klase) aknu darbības traucējumiem.
Vājš CYP2C9 metabolisms Aptuveni puse no lesinurada iekšķīgi uzņemtās devas tiek izmantota CYP2C9 metabolismā. CYP2C9 genotipa ietekmi uz lesinurada farmakokinētiku pētīja 8 veselām pētāmām personām un 59 podagras slimniekiem pēc lesinurada lietošanas ikdienā no 200 mg līdz 600 mg devā bez ksantīna oksidāzes inhibitora vai kopā ar to. Salīdzinot ar spēcīgiem CYP2C9 metabolizētājiem (CYP2C9 *1/*1 [N= 41]), tad, ja tika lietota 400 mg deva, pastiprināta lesinurada iedarbība tika konstatēta vidēji izteiktiem CYP2C9 metabolizētājiem (CYP2C9 *1/*3[N= 4], AUC palielinājums par aptuveni 22 %) un vājiem CYP2C9 metabolizētājiem (CYP2C9 *3/*3[N= 1], AUC palielinājums par aptuveni 111 %), vienlaikus konstatējot arī pastiprinātu lesinurada izvadi caur nierēm. Taču atsevišķie raksturlielumi bija pētāmām personām ar plašu metabolismu novērotajās robežās.
Pacientiem, par kuriem zināms, ka viņiem ir vājš CYP2C9 metabolisms vai ir aizdomas par to, ņemot vērā anamnēzi vai citu CYP2C9 substrātu lietošanas pieredzi, Duzallo jālieto uzmanīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
18

Citas īpašas pacientu grupas Ņemot vērā populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātus, vecumam, dzimumam, rasei un etniskajai piederībai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz lesinurada farmakokinētiku. Ņemot vērā farmakokinētikas modelējošās situācijas, pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un samazinātu CYP2C9 aktivitāti (vienlaicīga CYP2C9 inhibitora vai vāja CYP2C9 metabolizētāja lietošana), ir paredzama AUC līmeņa paaugstināšanās par aptuveni 200 % salīdzinājumā ar normālu nieru funkciju un neizmainītu CYP2C9 aktivitāti.
Farmakokinētika gados vecākiem pacientiem Allopurinola farmakokinētika, visticamāk, nemainīsies citu iemeslu dēļ kā nieru funkcijas pasliktināšanās dēļ (skatīt 5.2. apakšpunktu par nieru darbības traucējumiem).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Lesinurads
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Allopurinols
Pētījumos ar dzīvniekiem ilgstoša lielu allopurinola devu lietošana izraisīja ksantīna precipitātu veidošanos, kas, savukārt, izraisīja izmaiņas urīnceļos.
Līdz šim veiktajos in vitro un in vivo pētījumos nav iegūti pierādījumi par mutagenitāti vai iespējamu kancerogenitāti.
Vienā pētījumā pelēm, kurā 10. vai 13. gestācijas dienā intraperitoneāli ievadīja devas no 50 līdz 100 mg/kg, radās augļa anomālijas, tomēr līdzīgā pētījumā žurkām, lietojot 120 mg/kg 12. dienā, anomālijas netika konstatētas. Plašos pētījumos lietojot lielas perorālas allopurinola devas līdz 100 mg/kg/dienā pelēm, līdz 200 mg/kg/dienā žurkām un līdz 150 mg/kg/dienā trušiem no 8. līdz 16. gestācijas dienas, teratogēna iedarbība netika konstatēta.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Hidroksipropilceluloze Mikrokristāliskā celuloze Laktozes monohidrāts Krospovidons Magnija stearāts
Tabletes apvalks
Hipromeloze Titāna dioksīds (E171) Triacetīns Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
19

6.2. Nesaderība Nav piemērojama 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Caurspīdīgs (PVH/PVdH/alumīnija) blisteris. Iepakojuma lielumi: 30 vai 100 apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6 52078 Aachen Vācija Tel.: + 49-241-569-0
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1300/001 EU/1/18/1300/002 EU/1/18/1300/003 EU/1/18/1300/004
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums:
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
20

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
21

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6 52078 Aachen Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
22

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
23

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
24

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE 30 un 100 mg apvalkotām tabletēm
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Duzallo 200 mg/200 mg apvalkotās tabletes allopurinolum/lesinuradum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 200 mg allopurinola un 200 mg lesinurada 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkoto tablešu 100 apvalkoto tablešu
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
25

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6 52078 Aachen Vācija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/18/1300/001 EU/1/18/1300/002

30 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ duzallo 200 mg/200 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

26

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Duzallo 200 mg/200 mg apvalkotās tabletes allopurinolum/lesinuradum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Grünenthal GmbH 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
27

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE 30 un 100 mg apvalkotām tabletēm
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Duzallo 300 mg/200 mg apvalkotās tabletes allopurinolum/lesinuradum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 300 mg allopurinola un 200 mg lesinurada 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkoto tablešu 100 apvalkoto tablešu
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
28

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6 52078 Aachen Vācija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/18/1300/003 EU/1/18/1300/004

30 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ duzallo 300 mg/200 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

29

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Duzallo 300 mg/200 mg apvalkotās tabletes allopurinolum/lesinuradum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Grünenthal GmbH 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
30

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
31

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Duzallo 200 mg/200 mg apvalkotās tabletes allopurinolum/lesinuradum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Duzallo un kādam nolūkam tās/to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Duzallo lietošanas 3. Kā lietot Duzallo 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Duzallo 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Duzallo un kādam nolūkam tās/to lieto
Duzallo satur aktīvās vielas allopurinolu un lesinuradu. Tās lieto podagras ārstēšanai pieaugušiem pacientiem gadījumā, ja pašreiz lietojat tikai allopurinolu un tas nenovērš podagras simptomus. Podagra ir artrīta veids, ko izraisa urīnskābes kristālu uzkrāšanās ap locītavām. Samazinot urīnskābes līmeni asinīs, Duzallo aptur kristālu uzkrāšanos un var novērst turpmākus locītavas/-u bojājumus.
2. Kas Jums jāzina pirms Duzallo lietošanas
Nelietojiet Duzallo šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret allopurinolu, lesinuradu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jums ir audzēja sabrukšanas sindroms — strauja vēža šūnu sabrukšana, kas var izteikti paaugstināt urīnskābes līmeni; - ja Jums ir Leša-Nīhena (Lesch-Nyhan) sindroms — reta, pārmantota slimība, kas sākas bērnībā un kuras gadījumā asinīs ir pārāk daudz urīnskābes; - ja Jums ļoti slikti darbojas nieres vai ir nieru slimība pēdējā stadijā (kad nieres vairs nedarbojas pietiekami labi, lai nodrošinātu organisma vajadzības); - ja Jums ir veikta nieru transplantācija; - ja Jums tiek veikta dialīze.
32

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Duzallo lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja:
- Jums ir vai ir bijusi sirds mazspēja vai citas sirds problēmas; - Jums pasliktinās podagras gaita.
Dažiem cilvēkiem, uzsākot Duzallo lietošanu, kā arī pirmajās ārstēšanas nedēļās vai mēnešos iespējami biežāki podagras paasinājumi (pēkšņas vai spēcīgas sāpes un locītavas pietūkums, ko sauc arī par podagras uzliesmojumu). Ja tā notiek, turpiniet Duzallo lietošanu un konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Zāles joprojām darbojas un pazemina urīnskābes līmeni asinīs. Ar laiku, ja turpināsiet Duzallo lietošanu saskaņā ar ārsta norādījumiem, podagras paasinājumi Jums būs retāk. Ārsts var nozīmēt Jums citas zāles, lai palīdzētu novērst podagras paasinājumus vai ārstētu to simptomus, kā arī ārsts Jums pateiks, cik ilgi jālieto šīs citas zāles; - Jums ir vairogdziedzera darbības traucējumi.
Izsitumi un ādas simptomi Allopurinolu lietojušiem pacientiem ir bijuši smagi izsitumi uz ādas (paaugstinātas jutības sindroms, Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiskā epidermas nekrolīze). Izsitumi ietver arī čūlas mutē, rīklē, degunā, uz dzimumorgāniem un konjunktivītu (sarkanas un pietūkušas acis). Šie smagie izsitumi uz ādas parasti parādās pēc gripai līdzīgiem simptomiem, piemēram, drudža, galvassāpēm, visa ķermeņa sāpēm. Izsitumi var noklāt plašus ķermeņa laukumus, ir iespējama pūšļu veidošanās un ādas lobīšanās. Šīs smagās ādas reakcijas biežāk ir iespējamas:
• cilvēkiem, kas ir Ķīnas Han populācijas, Taizemes vai Korejas populāciju pēcnācēji; • cilvēkiem, kam ir nieru darbības traucējumi un kas šīs zāles lieto kopā ar urīndzenošiem
līdzekļiem (zālēm, kas pastiprina urīna veidošanos). Ja Jums parādās izsitumi vai kāds no šiem ādas simptomiem, nekavējoties pārtrauciet zāļu lietošanu un sazinieties ar ārstu.
Nieru darbības traucējumi Duzallo var izraisīt nopietnus nieru darbības traucējumus (skatīt 4. punktu). Pirms ārstēšanas ar Duzallo uzsākšanas un tās laikā ārsts pārbaudīs, kā darbojas Jūsu nieres. Ārsts var pārtraukt Duzallo lietošanu, ja asins analīzēs būs redzamas nieru darbības izmaiņas vai ja Jums parādīsies nieru darbības traucējumu simptomi. Ārsts var likt Jums atsākt ārstēšanu ar Duzallo, kad nieru darbība uzlabosies.
Bērni un pusaudži Duzallo nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Duzallo Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas nepieciešams tāpēc, ka Duzallo var ietekmēt dažu citu zāļu iedarbību. Tāpat dažas citas zāles var ietekmēt Duzallo iedarbību.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm:
- acetilsalicilskābi drudža un sāpju mazināšanai vairāk nekā 325 mg dienā; - zāles paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai, piemēram, AKE inhibitorus, urīndzenošus
līdzekļus (diurētiskos līdzekļus jeb zāles, kas pastiprina urīna izdalīšanos) vai kalcija kanāla blokatorus, piemēram, amlodipīnu; - zāles paaugstināta holesterīna līmeņa ārstēšanai, piemēram, simvastatīnu; - flukonazolu sēnīšinfekciju ārstēšanai; - amiodaronu sirdsdarbības ritma traucējumu ārstēšanai; - valproiskābi, valpromīdu, fenitoīnu vai karbamazepīnu epileptisku lēkmju, garastāvokļa traucējumu un migrēnas profilaksei; - bupropionu depresijas ārstēšanai vai kā palīglīdzekli smēķēšanas atmešanai; - sildenafilu erekcijas problēmu ārstēšanai vīriešiem; - pretapaugļošanās līdzekļus grūtniecības nepieļaušanai, arī iekšķīgi lietojamos pretapaugļošanās līdzekļus (tabletes), injekcijas, plāksterus un implantus;
33

- kumarīna grupas antikoagulantus asins trombu profilaksei un ārstēšanai; - antibiotiskos līdzekļus, piemēram, ampicilīnu vai amoksicilīnu; - zāles AIDS/HIV ārstēšanai, piem., didanozīnu, efavirenzu; - hlorpropamīdu, ko lieto diabēta ārstēšanai; - teofilīnu, ko lieto elpošanas traucējumu ārstēšanai; - zāles, ko lieto imūnsistēmas atbildes reakcijas nomākšanai (imūnsupresantus), piem.,
ciklosporīnu, azatioprīnu; - vidarabīnu, ko lieto herpes vīrusu infekciju vai vējbaku ārstēšanai; - citostatiskos līdzekļus (piem., ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, bleomicīnu, prokarbazīnu,
alkilējošus līdzekļus, merkaptopurīnu), ko lieto vēža vai reimatisko slimību ārstēšanai; - alumīnija hidroksīdu, ko lieto grēmu un skābes atviļņa ārstēšanai (starp abu zāļu lietošanas
reizēm Jums jāievēro vismaz 3 stundu starplaiks).
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts/-ta), pirms Duzallo lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.Ieteicams atturēties no Duzallo lietošanas grūtniecības laikā. Vaicājiet ārstam pēc padoma.
Duzallo lietošana barošanas ar krūti laikā nav ieteicama, jo allopurinols izdalās mātes pienā.
Hormonālie pretapaugļošanās līdzekļi (tostarp perorālās, injicējamās, transdermālās un implantējamās zāļu formas) var būt nepietiekami iedarbīgi, ja vienlaicīgi lieto Duzallo. Jāapsver alternatīvas pretapaugļošanās metodes. Vaicājiet ārstam pēc padoma.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Duzallo var izraisīt miegainību, reiboni vai nestabilitāti. Ja Jums rodas šīs blakusparādības, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
Duzallo satur laktozi Duzallo tabletes satur laktozi (cukura veids). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Duzallo
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Duzallo devas stipruma izvēle ir atkarīga no allopurinola devas, kas lietota atsevišķas/-u tabletes/-šu veidā, un to noteiks ārsts. Ārsts Jums pateiks, vai papildu allopurinola devas joprojām ir vajadzīgas.
Duzallo ir tablete, ko paredzēts lietot iekšķīgi. Ieteicamā deva ir 1 tablete vienu reizi dienā no rīta.
Nelietojiet vairāk kā 1 tableti dienā.
Norijiet tableti veselu, uzdzerot ūdeni, no rīta pēc brokastīm. Dienas laikā dzeriet daudz ūdens, lai mazinātu nierakmeņu veidošanās risku.
Ja esat lietojis Duzallo vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis/-usi vairāk šo zāļu nekā noteikts, nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai dodieties uz tuvāko slimnīcu. Jums var būt slikta dūša vai vemšana, reibonis vai caureja.
34

Ja esat aizmirsis lietot Duzallo Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Nogaidiet un lietojiet nākamo Duzallo devu nākamajā rītā.
Ja pārtraucat lietot Duzallo Nepārtrauciet Duzallo lietošanu, vispirms nekonsultējoties ar ārstu (pat tad, ja jūtaties labāk). Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nopietnas blakusparādības
Nieru darbības traucējumi Ja konstatējat kādu no tālāk tekstā minētajām blakusparādībām, nekavējoties pārtrauciet Duzallo lietošanu un apmeklējiet ārstu, jo tās var būt nieru darbības traucējumu pazīmes — Jums var būt nepieciešama neatliekama ārstēšana. Iespējamas pazīmes ir: Retāk – iespējamas ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem:
- sāpes sānos (zem ribām un virs iegurņa), - slikta dūša (šķebināšana), vemšana, - urinēšanas pārmaiņas vai apgrūtināta urinēšana, - nogurums vai slikta pašsajūta, vai ēstgribas zudums.
Paaugstināta jutība Nekavējoties pārtrauciet Duzallo lietošanu un apmeklējiet ārstu, ja Jums ir paaugstinātas jutības (alerģiska) reakcija. Iespējamās pazīmes ir: Retāk – iespējamas mazāk kā 1 no 100 cilvēkiem
- ādas atslāņošanās, strutainas pumpas, jēlumi uz lūpām un mutē, - ļoti retos gadījumos ir iespējama pēkšņa sēkšana, sirdsklauves vai spiedoša sajūta krūškurvī un
ģībonis. - drudzis, izsitumi uz ādas, sāpes locītavās un asins un aknu darbības rādītāju novirzes no normas
(tās var būt vairāku orgānu paaugstinātas jutības pazīmes) Reti – iespējamas ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem:
- iespējami dzīvībai bīstami izsitumi uz ādas (Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze), kas sākotnēji izpaušas uz rumpja kā sarkanīgi, mērķim līdzīgi laukumi vai apaļi plankumi, bieži ar čulgu centrā. Jāpārbauda, vai nerodas šādas papildu pazīmes: o čūlas mutē, rīklē, degunā, uz dzimumorgāniem un konjunktivītu (sarkanas un pietūkušas acis); o plaši izplatītas čulgas vai ādas lobīšana; o gripas paveida simptomi.
Ļoti reti – iespējamas ne vairāk kā 1 no 10 000 cilvēkiem - lūpu, mēles, sejas, kakla pietūkums, norīšanas vai elpošanas traucējumi vai sarkani piepacelti, niezoši izsitumi uz ādas/nātrene (angioedēma). - Duzallo lietošana var ietekmēt asinis sastāvu, kas var izraisīt ātrāku zilumu veidošanos nekā parasti, vai Jums var parādīties kakla sāpes vai citas infekcijas pazīmes. Šīs blakusparādības parasti rodas cilvēkiem ar aknu vai nieru darbības traucējumiem (agranulocitoze).
Citas blakusparādības
Bieži – iespējamas ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem: - paaugstināts vairogdziedzeri stimulējošā hormona līmenis asinīs, - gripa, - galvassāpes,
35

- paaugstināts kreatinīna līmenis asins analīzes (tā var būt nieru darbības traucējumu pazīme), - grēmas (skābes atvilnis), - izsitumi uz ādas.
Retāk – iespējamas ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem: - nierakmeņi, - nieres pārstāj pareizi darboties, - ādas reakcijas, ieskaitot apsārtumu, niezi, piepaceltus izsitumus (nātreni) vai izsitumus no saules ietekmes, - dehidratācija (pārāk liels ūdens zudums organismā), - slikta dūša (šķebināšana) vai vemšana, - caureja, - aknu izmeklējumu rādītāju novirzes no normas.
Reti – iespējamas ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem: - aknu slimība (hepatīts).
Ļoti reti – iespējamas ne vairāk kā 1 no 10 000 cilvēkiem: - sāpes krūškurvī, lēna sirdsdarbība, augsts asinsspiediens vai lēns pulss, - asins vemšana (atkārtota hematemēze), pārāk liels daudzums tauku izkārnījumos (steatoreja), - mutes gļotādas iekaisums (stomatīts), izmainīts vēdera izejas biežums, - matu izkrišana vai krāsas izmaiņas, - glikozes vielmaiņas traucējumi (diabēts; ārsts var Jums pārbaudīt cukura līmeni asinīs, lai noteiktu, vai pastāv šādi traucējumi), - augsts holesterīna līmenis asinīs (hiperlipidēmija), - depresija, - koma, - vājums, nejutīgums, nestabilitāte uz kājām, nespēja pakustināt muskuļus (paralīze) vai samaņas zudums, - nespēja kontrolēt muskuļu kustības (ataksija), - ādas tirpšanas, kņudēšanas, durstīšanas vai dedzināšanas sajūta (parestēzija), - galvassāpes, reibonis, miegainība vai redzes traucējumi, - acs apduļķošanās (katarakta), - garšas sajūtas izmaiņas, - asinis urīnā (hematūrija), - vīriešu neauglība vai erektilā disfunkcija, - krūšu dziedzeru palielināšanās gan vīriešiem, gan sievietēm, - šķidruma uzkrāšanās, kas izraisa pietūkumu (tūsku), it īpaši potīšu rajonā, - muskuļu sāpes, - sāpīgs ādas furunkuls, - nervu bojājumi, kas var izraisīt nejutīgumu, sāpes un vājumu.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Duzallo
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes vai blistera pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
36

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Duzallo satur Aktīvās vielas ir allopurinols un lesinurads. Katra Duzallo 200 mg/200 mg apvalkotā tablete satur 200 mg allopurinola un 200 mg lesinurada.

Citas sastāvdaļas ir: - tabletes kodols — hidroksipropilceluloze, mikrokristāliskā celuloze, laktozes monohidrāts, krospovidons, magnija stearāts; - apvalks — hipromeloze, titāna dioksīds (E171), triacetīns, dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172).

Duzallo ārējais izskats un iepakojums Duzallo 200 mg/200 mg apvalkotās tabletes ir gaiši rozā, iegarenas formas tabletes, kurām vienā pusē iespiests “LES200” un “ALO200”.

Duzallo 200 mg/200 mg tabletes ir pieejamas blisteriepakojumos pa 30 un 100 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6 52078 Aachen Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien S.A. Grünenthal N.V. Lenneke Marelaan 8 1932 Sint-Stevens-Woluwe België/Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 290 52 00 beinfo@grunenthal.com

Lietuva Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0

37

България Grünenthal GmbH Teл.: + 49 241 569-0
Česká republika Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0
Danmark Grünenthal Denmark ApS Arne Jacobsens Allé 7 2300 København S Tlf: + 45 88883200
Deutschland Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6 DE-52078 Aachen Tel: + 49 241 569-1111 service@grunenthal.com
Eesti Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0
Ελλάδα Grünenthal GmbH Τηλ: + 49 241 569-0
España Grünenthal Pharma, S.A. C/Dr. Zamenhof, 36 E-28027 Madrid Tel: + 34 (91) 301 93 00
France Laboratoires Grünenthal SAS Immeuble Eurêka 19 rue Ernest Renan CS 90001 F- 92024 Nanterre Cedex Tél: + 33 (0)1 41 49 45 80
Hrvatska Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0

Luxembourg/Luxemburg S.A. Grünenthal N.V. Lenneke Marelaan 8 1932 Sint-Stevens-Woluwe België/Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 290 52 00 beinfo@grunenthal.com
Magyarország Grünenthal GmbH Tel.: + 49 241 569-0
Malta Grünenthal GmbH Tel.: + 49 241 569-0
Nederland Grünenthal B.V. De Corridor 21K NL-3621 ZA Breukelen Tel: + 31 (0)30 6046370 info.nl@grunenthal.com
Norge Grünenthal Norway AS C.J. Hambros Plass 2C 0164 Oslo Tlf: + 47 22996054
Österreich Grünenthal GmbH Campus 21, Liebermannstraße A01/501 2345 Brunn am Gebirge Tel: + 43(0)2236 379 550-0
Polska Grünenthal GmbH Tel.: + 49 241 569-0
Portugal Grünenthal, S.A. Alameda Fernão Lopes, 12-8.º A P-1495 - 190 Algés Tel: + 351 / 214 72 63 00
România Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0
38

Ireland Grünenthal Pharma Ltd 4045 Kingswood Road, Citywest Business Park IRL – Citywest Co., Dublin Tel: + 44 (0)870 351 8960 medicalinformationie@grunenthal.com
Ísland Grünenthal GmbH Sími: + 49 241 569-0
Italia Grünenthal Italia S.r.l. Tel: + 39 02 4305 1
Κύπρος Grünenthal GmbH Τηλ: + 49 241 569-0
Latvija Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0

Slovenija Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0
Slovenská republika Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0
Suomi/Finland Grünenthal GmbH Puh/Tel: + 49 241 569-0
Sverige Grunenthal Sweden AB Frösundaviks allé 15 169 70 Solna Tel: + 46 (0)86434060
United Kingdom Grünenthal Ltd 1 Stokenchurch Business Park Ibstone Road, HP14 3FE – UK Tel: + 44 (0)870 351 8960 medicalinformationuk@grunenthal.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

39

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Duzallo 300 mg/200 mg apvalkotās tabletes allopurinolum/lesinuradum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Duzallo un kādam nolūkam tās/to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Duzallo lietošanas 3. Kā lietot Duzallo 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Duzallo 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Duzallo un kādam nolūkam tās/to lieto
Duzallo satur aktīvās vielas allopurinolu un lesinuradu. Tās lieto podagras ārstēšanai pieaugušiem pacientiem gadījumā, ja pašreiz lietojat tikai allopurinolu un tas nenovērš podagras simptomus. Podagra ir artrīta veids, ko izraisa urīnskābes kristālu uzkrāšanās ap locītavām. Samazinot urīnskābes līmeni asinīs, Duzallo aptur kristālu uzkrāšanos un var novērst turpmākus locītavas/-u bojājumus.
2. Kas Jums jāzina pirms Duzallo lietošanas
Nelietojiet Duzallo šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret allopurinolu, lesinuradu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jums ir audzēja sabrukšanas sindroms — strauja vēža šūnu sabrukšana, kas var izteikti paaugstināt urīnskābes līmeni; - ja Jums ir Leša-Nīhena (Lesch-Nyhan) sindroms — reta, pārmantota slimība, kas sākas bērnībā un kuras gadījumā asinīs ir pārāk daudz urīnskābes; - ja Jums ļoti slikti darbojas nieres vai ir nieru slimība pēdējā stadijā (kad nieres vairs nedarbojas pietiekami labi, lai nodrošinātu organisma vajadzības); - ja Jums ir veikta nieru transplantācija; - ja Jums tiek veikta dialīze.
40

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Duzallo lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja:
- Jums ir vai ir bijusi sirds mazspēja vai citas sirds problēmas; - Jums pasliktinās podagras gaita.
Dažiem cilvēkiem, uzsākot Duzallo lietošanu, kā arī pirmajās ārstēšanas nedēļās vai mēnešos iespējami biežāki podagras paasinājumi (pēkšņas vai spēcīgas sāpes un locītavas pietūkums, ko sauc arī par podagras uzliesmojumu). Ja tā notiek, turpiniet Duzallo lietošanu un konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Zāles joprojām darbojas un pazemina urīnskābes līmeni asinīs. Ar laiku, ja turpināsiet Duzallo lietošanu saskaņā ar ārsta norādījumiem, podagras paasinājumi Jums būs retāk. Ārsts var nozīmēt Jums citas zāles, lai palīdzētu novērst podagras paasinājumus vai ārstētu to simptomus, kā arī ārsts Jums pateiks, cik ilgi jālieto šīs citas zāles; - Jums ir vairogdziedzera darbības traucējumi.
Izsitumi un ādas simptomi Allopurinolu lietojušiem pacientiem ir bijuši smagi izsitumi uz ādas (paaugstinātas jutības sindroms, Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiskā epidermas nekrolīze). Izsitumi ietver arī čūlas mutē, rīklē, degunā, uz dzimumorgāniem un konjunktivītu (sarkanas un pietūkušas acis). Šie smagie izsitumi uz ādas parasti parādās pēc gripai līdzīgiem simptomiem, piemēram, drudža, galvassāpēm, visa ķermeņa sāpēm. Izsitumi var noklāt plašus ķermeņa laukumus, ir iespējama pūšļu veidošanās un ādas lobīšanās. Šīs smagās ādas reakcijas biežāk ir iespējamas:
• cilvēkiem, kas ir Ķīnas Han populācijas, Taizemes vai Korejas populāciju pēcnācēji; • cilvēkiem, kam ir nieru darbības traucējumi un kas šīs zāles lieto kopā ar urīndzenošiem
līdzekļiem (zālēm, kas pastiprina urīna veidošanos). Ja Jums parādās izsitumi vai kāds no šiem ādas simptomiem, nekavējoties pārtrauciet zāļu lietošanu un sazinieties ar ārstu.
Nieru darbības traucējumi Duzallo var izraisīt nopietnus nieru darbības traucējumus (skatīt 4. punktu). Pirms ārstēšanas ar Duzallo uzsākšanas un tās laikā ārsts pārbaudīs, kā darbojas Jūsu nieres. Ārsts var pārtraukt Duzallo lietošanu, ja asins analīzēs būs redzamas nieru darbības izmaiņas vai ja Jums parādīsies nieru darbības traucējumu simptomi. Ārsts var likt Jums atsākt ārstēšanu ar Duzallo, kad nieru darbība uzlabosies.
Bērni un pusaudži Duzallo nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Duzallo Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas nepieciešams tāpēc, ka Duzallo var ietekmēt dažu citu zāļu iedarbību. Tāpat dažas citas zāles var ietekmēt Duzallo iedarbību.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm:
- acetilsalicilskābi drudža un sāpju mazināšanai vairāk nekā 325 mg dienā; - zāles paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai, piemēram, AKE inhibitorus, urīndzenošus
līdzekļus (diurētiskos līdzekļus jeb zāles, kas pastiprina urīna izdalīšanos) vai kalcija kanāla blokatorus, piemēram, amlodipīnu; - zāles paaugstināta holesterīna līmeņa ārstēšanai, piemēram, simvastatīnu; - flukonazolu sēnīšinfekciju ārstēšanai; - amiodaronu sirdsdarbības ritma traucējumu ārstēšanai; - valproiskābi, valpromīdu, fenitoīnu vai karbamazepīnu epileptisku lēkmju, garastāvokļa traucējumu un migrēnas profilaksei; - bupropionu depresijas ārstēšanai vai kā palīglīdzekli smēķēšanas atmešanai; - sildenafilu erekcijas problēmu ārstēšanai vīriešiem; - pretapaugļošanās līdzekļus grūtniecības nepieļaušanai, arī iekšķīgi lietojamos pretapaugļošanās līdzekļus (tabletes), injekcijas, plāksterus un implantus;
41

- kumarīna grupas antikoagulantus asins trombu profilaksei un ārstēšanai; - antibiotiskos līdzekļus, piemēram, ampicilīnu vai amoksicilīnu; - zāles AIDS/HIV ārstēšanai, piem., didanozīnu, efavirenzu; - hlorpropamīdu, ko lieto diabēta ārstēšanai; - teofilīnu, ko lieto elpošanas traucējumu ārstēšanai; - zāles, ko lieto imūnsistēmas atbildes reakcijas nomākšanai (imūnsupresantus), piem.,
ciklosporīnu, azatioprīnu; - vidarabīnu, ko lieto herpes vīrusu infekciju vai vējbaku ārstēšanai; - citostatiskos līdzekļus (piem., ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, bleomicīnu, prokarbazīnu,
alkilējošus līdzekļus, merkaptopurīnu), ko lieto vēža vai reimatisko slimību ārstēšanai; - alumīnija hidroksīdu, ko lieto grēmu un skābes atviļņa ārstēšanai (starp abu zāļu lietošanas
reizēm Jums jāievēro vismaz 3 stundu starplaiks).
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts/-ta), pirms Duzallo lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.Ieteicams atturēties no Duzallo lietošanas grūtniecības laikā. Vaicājiet ārstam pēc padoma.
Duzallo lietošana barošanas ar krūti laikā nav ieteicama, jo allopurinols izdalās mātes pienā.
Hormonālie pretapaugļošanās līdzekļi (tostarp perorālās, injicējamās, transdermālās un implantējamās zāļu formas) var būt nepietiekami iedarbīgi, ja vienlaicīgi lieto Duzallo. Jāapsver alternatīvas pretapaugļošanās metodes. Vaicājiet ārstam pēc padoma.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Duzallo var izraisīt miegainību, reiboni vai nestabilitāti. Ja Jums rodas šīs blakusparādības, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
Duzallo satur laktozi Duzallo tabletes satur laktozi (cukura veids). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Duzallo
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Duzallo devas stipruma izvēle ir atkarīga no allopurinola devas, kas lietota atsevišķas/-u tabletes/-šu veidā, un to noteiks ārsts. Ārsts Jums pateiks, vai papildu allopurinola devas joprojām ir vajadzīgas.
Duzallo ir tablete, ko paredzēts lietot iekšķīgi. Ieteicamā deva ir 1 tablete vienu reizi dienā no rīta.
Nelietojiet vairāk kā 1 tableti dienā.
Norijiet tableti veselu, uzdzerot ūdeni, no rīta pēc brokastīm. Dienas laikā dzeriet daudz ūdens, lai mazinātu nierakmeņu veidošanās risku.
Ja esat lietojis Duzallo vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis/-usi vairāk šo zāļu nekā noteikts, nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai dodieties uz tuvāko slimnīcu. Jums var būt slikta dūša vai vemšana, reibonis vai caureja.
42

Ja esat aizmirsis lietot Duzallo Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Nogaidiet un lietojiet nākamo Duzallo devu nākamajā rītā.
Ja pārtraucat lietot Duzallo Nepārtrauciet Duzallo lietošanu, vispirms nekonsultējoties ar ārstu (pat tad, ja jūtaties labāk). Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nopietnas blakusparādības
Nieru darbības traucējumi Ja konstatējat kādu no tālāk tekstā minētajām blakusparādībām, nekavējoties pārtrauciet Duzallo lietošanu un apmeklējiet ārstu, jo tās var būt nieru darbības traucējumu pazīmes — Jums var būt nepieciešama neatliekama ārstēšana. Iespējamas pazīmes ir: Retāk – iespējamas ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem:
- sāpes sānos (zem ribām un virs iegurņa), - slikta dūša (šķebināšana), vemšana, - urinēšanas pārmaiņas vai apgrūtināta urinēšana, - nogurums vai slikta pašsajūta, vai ēstgribas zudums.
Paaugstināta jutība Nekavējoties pārtrauciet Duzallo lietošanu un apmeklējiet ārstu, ja Jums ir paaugstinātas jutības (alerģiska) reakcija. Iespējamās pazīmes ir: Retāk – iespējamas mazāk kā 1 no 100 cilvēkiem
- ādas atslāņošanās, strutainas pumpas, jēlumi uz lūpām un mutē, - ļoti retos gadījumos ir iespējama pēkšņa sēkšana, sirdsklauves vai spiedoša sajūta krūškurvī un
ģībonis. - drudzis, izsitumi uz ādas, sāpes locītavās un asins un aknu darbības rādītāju novirzes no normas
(tās var būt vairāku orgānu paaugstinātas jutības pazīmes) Reti – iespējamas ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem:
- iespējami dzīvībai bīstami izsitumi uz ādas (Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze), kas sākotnēji izpaušas uz rumpja kā sarkanīgi, mērķim līdzīgi laukumi vai apaļi plankumi, bieži ar čulgu centrā. Jāpārbauda, vai nerodas šādas papildu pazīmes: o čūlas mutē, rīklē, degunā, uz dzimumorgāniem un konjunktivītu (sarkanas un pietūkušas acis); o plaši izplatītas čulgas vai ādas lobīšana; o gripas paveida simptomi.
Ļoti reti – iespējamas ne vairāk kā 1 no 10 000 cilvēkiem - lūpu, mēles, sejas, kakla pietūkums, norīšanas vai elpošanas traucējumi vai sarkani piepacelti, niezoši izsitumi uz ādas/nātrene (angioedēma). - Duzallo lietošana var ietekmēt asinis sastāvu, kas var izraisīt ātrāku zilumu veidošanos nekā parasti, vai Jums var parādīties kakla sāpes vai citas infekcijas pazīmes. Šīs blakusparādības parasti rodas cilvēkiem ar aknu vai nieru darbības traucējumiem (agranulocitoze).
Citas blakusparādības
Bieži – iespējamas ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem: - paaugstināts vairogdziedzeri stimulējošā hormona līmenis asinīs, - gripa, - galvassāpes,
43

- paaugstināts kreatinīna līmenis asins analīzes (tā var būt nieru darbības traucējumu pazīme), - grēmas (skābes atvilnis), - izsitumi uz ādas.
Retāk – iespējamas ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem: - nierakmeņi, - nieres pārstāj pareizi darboties, - ādas reakcijas, ieskaitot apsārtumu, niezi, piepaceltus izsitumus (nātreni) vai izsitumus no saules ietekmes, - dehidratācija (pārāk liels ūdens zudums organismā), - slikta dūša (šķebināšana) vai vemšana, - caureja, - aknu izmeklējumu rādītāju novirzes no normas.
Reti – iespējamas ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem: - aknu slimība (hepatīts).
Ļoti reti – iespējamas ne vairāk kā 1 no 10 000 cilvēkiem: - sāpes krūškurvī, lēna sirdsdarbība, augsts asinsspiediens vai lēns pulss, - asins vemšana (atkārtota hematemēze), pārāk liels daudzums tauku izkārnījumos (steatoreja), - mutes gļotādas iekaisums (stomatīts), izmainīts vēdera izejas biežums, - matu izkrišana vai krāsas izmaiņas, - glikozes vielmaiņas traucējumi (diabēts; ārsts var Jums pārbaudīt cukura līmeni asinīs, lai noteiktu, vai pastāv šādi traucējumi), - augsts holesterīna līmenis asinīs (hiperlipidēmija), - depresija, - koma, - vājums, nejutīgums, nestabilitāte uz kājām, nespēja pakustināt muskuļus (paralīze) vai samaņas zudums, - nespēja kontrolēt muskuļu kustības (ataksija), - ādas tirpšanas, kņudēšanas, durstīšanas vai dedzināšanas sajūta (parestēzija), - galvassāpes, reibonis, miegainība vai redzes traucējumi, - acs apduļķošanās (katarakta), - garšas sajūtas izmaiņas, - asinis urīnā (hematūrija), - vīriešu neauglība vai erektilā disfunkcija, - krūšu dziedzeru palielināšanās gan vīriešiem, gan sievietēm, - šķidruma uzkrāšanās, kas izraisa pietūkumu (tūsku), it īpaši potīšu rajonā, - muskuļu sāpes, - sāpīgs ādas furunkuls, - nervu bojājumi, kas var izraisīt nejutīgumu, sāpes un vājumu.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Duzallo
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes vai blistera pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
44

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Duzallo satur Aktīvās vielas ir allopurinols un lesinurads. Katra Duzallo 300 mg/200 mg apvalkotā tablete satur 300 mg allopurinola un 200 mg lesinurada.

Citas sastāvdaļas ir: - tabletes kodols — hidroksipropilceluloze, mikrokristāliskā celuloze, laktozes monohidrāts, krospovidons, magnija stearāts; - apvalks — hipromeloze, titāna dioksīds (E171), triacetīns, dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172).

Duzallo ārējais izskats un iepakojums Duzallo 300 mg/200 mg apvalkotās tabletes ir oranžas un brūnganas, iegarenas formas tabletes, kurām vienā pusē iespiests “LES200” un “ALO300”.

Duzallo 300 mg/200 mg tabletes ir pieejamas blisteriepakojumos pa 30 un 100 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6 52078 Aachen Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien S.A. Grünenthal N.V. Lenneke Marelaan 8 1932 Sint-Stevens-Woluwe België/Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 290 52 00 beinfo@grunenthal.com

Lietuva Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0

45

България Grünenthal GmbH Teл.: + 49 241 569-0
Česká republika Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0
Danmark Grünenthal Denmark ApS Arne Jacobsens Allé 7 2300 København S Tlf: + 45 88883200
Deutschland Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6 DE-52078 Aachen Tel: + 49 241 569-1111 service@grunenthal.com
Eesti Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0
Ελλάδα Grünenthal GmbH Τηλ: + 49 241 569-0
España Grünenthal Pharma, S.A. C/Dr. Zamenhof, 36 E-28027 Madrid Tel: + 34 (91) 301 93 00
France Laboratoires Grünenthal SAS Immeuble Eurêka 19 rue Ernest Renan CS 90001 F- 92024 Nanterre Cedex Tél: + 33 (0)1 41 49 45 80
Hrvatska Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0

Luxembourg/Luxemburg S.A. Grünenthal N.V. Lenneke Marelaan 8 1932 Sint-Stevens-Woluwe België/Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 290 52 00 beinfo@grunenthal.com
Magyarország Grünenthal GmbH Tel.: + 49 241 569-0
Malta Grünenthal GmbH Tel.: + 49 241 569-0
Nederland Grünenthal B.V. De Corridor 21K NL-3621 ZA Breukelen Tel: + 31 (0)30 6046370 info.nl@grunenthal.com
Norge Grünenthal Norway AS C.J. Hambros Plass 2C 0164 Oslo Tlf: + 47 22996054
Österreich Grünenthal GmbH Campus 21, Liebermannstraße A01/501 2345 Brunn am Gebirge Tel: + 43(0)2236 379 550-0
Polska Grünenthal GmbH Tel.: + 49 241 569-0
Portugal Grünenthal, S.A. Alameda Fernão Lopes, 12-8.º A P-1495 - 190 Algés Tel: + 351 / 214 72 63 00
România Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0
46

Ireland Grünenthal Pharma Ltd 4045 Kingswood Road, Citywest Business Park IRL – Citywest Co., Dublin Tel: + 44 (0)870 351 8960 medicalinformationie@grunenthal.com
Ísland Grünenthal GmbH Sími: + 49 241 569-0
Italia Grünenthal Italia S.r.l. Tel: + 39 02 4305 1
Κύπρος Grünenthal GmbH Τηλ: + 49 241 569-0
Latvija Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0

Slovenija Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0
Slovenská republika Grünenthal GmbH Tel: + 49 241 569-0
Suomi/Finland Grünenthal GmbH Puh/Tel: + 49 241 569-0
Sverige Grunenthal Sweden AB Frösundaviks allé 15 169 70 Solna Tel: + 46 (0)86434060
United Kingdom Grünenthal Ltd 1 Stokenchurch Business Park Ibstone Road, HP14 3FE – UK Tel: + 44 (0)870 351 8960 medicalinformationuk@grunenthal.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

47