Duodopa

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Duodopa 20 mg/ml + 5 mg/ml intestināls gels

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml satur 20 mg levodopu (levodopum) un 5 mg karbidopas monohidrātu (carbidopum monohydricum).

100 ml satur 2000 mg levodopu un 500 mg karbidopas monohidrātu.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Intestināls gels.

Gandrīz balts līdz gaiši dzeltens gels.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Progresējošas, uz levodopu reaģējošas Parkinsona slimības ar smagām motorām fluktuācijām un hiperkinēziju vai diskinēziju ārstēšanai, kad pieejamās pretparkinsonisma zāļu kombinācijas nedod apmierinošus rezultātus.

4.2. Devas un lietošanas veids

Duodopa ir gels nepārtrauktai intestinālai ievadīšanai. Ilgstošai lietošanai gelu ievada ar portatīvu sūkni tieši divpadsmitpirkstu zarnā vai augšējā tukšajā zarnā pa pastāvīgu caurulīti caur perkutānu endoskopisku gastrostomiju ar ārēju transabdominālu caurulīti un iekšēju intestinālu caurulīti. Ja kādu iemeslu dēļ nav piemērota perkutāna endoskopiska gastrostomija, tad iespējama alternatīva radioloģiska gastrojejunostomija. Transabdominālā pieslēguma izveidošana un devas pielāgošana jāveic saistībā ar neiroloģisko klīniku.

Pirms pastāvīgas perkutāni endoskopiskas gastrostomijas ar jejunālo caurulīti (PEG-J) ievietošanas, lai novērtētu šīs ārstēšanas metodes labvēlīgu ietekmi uz pacientu, jāapsver pagaidu nazoduodenālas/nazojejunālas caurulītes ievadīšana. Gadījumos, kad ārsts uzskata, ka šis novērtējums nav nepieciešams, nazojejunālo testa fāzi var neievērot, un ārstēšanu uzsākt tieši ar PEG-J caurulītes ievietošanu. Deva jāpielāgo katram pacientam individuāli atbilstoši optimālai klīniskai atbildreakcijai, kas nozīmē palielinot funkcionālo „ieslēgšanās” laiku („on-time”) dienas garumā, samazinot „izslēgšanās” („off”) epizožu skaitu un garumu (bradikinēziju) un samazinot „ieslēgšanās” („on”) laiku ar diskinēziju bez darbaspējām. Skatīt ieteikumus pie „Devas”.

Duodopa jāsāk lietot monoterapijas veidā. Ja nepieciešams, citas zāles Parkinsona slimības ārstēšanai var lietot vienlaikus. Duodopa ievadīšanai jālieto tikai CADD-legacy 1400 sūknis (CE 0473). Rokasgrāmata ar portatīvā sūkņa lietošanas pamācību tiks saņemta kopā ar sūkni.

Terapiju ar Duodopa, lietojot pastāvīgo caurulīti, var pārtraukt jebkurā brīdī, izņemot caurulīti un ļaujot brūcei sadzīt. Ārstēšanu var turpināt ar iekšķīgi lietojamām zālēm, tai skaitā ar levodopu/karbidopu.

Devas:

Kopējā Duodopa deva/dienā sastāv no trīs individuāli pielāgotām devām: bolus rīta devas, nepārtrauktās uzturošās devas un papildu bolus devām, ko ievada aptuveni 16 stundu laikā. Ja ir medicīnisks pamatojums, papildus ievadīšanai pa dienu, Duodopa var ievadīt arī naktī.

Zāļu kasetes ir tikai vienreizējai lietošanai, un tās nedrīkst lietot ilgāk nekā 16 stundas pat tad, ja nedaudz šo zāļu vēl atlicis. Atvērtu kaseti atkārtoti nedrīkst lietot.

Tuvojoties uzglabāšanas laika beigām, gels var kļūt gaiši dzeltens. Tas neietekmē zāļu koncentrāciju vai ārstēšanos.

Rīta deva: lai ātri sasniegtu terapeitisko devas līmeni (10-30 minūtēs), rīta bolus deva ir jāievada ar sūkni. Deva pamatojas uz pacienta iepriekšējās dienas levodopa rīta devu + tilpums, lai piepildītu caurulīti. Kopējā rīta deva parasti ir 5-10 ml, kas atbilst 100-200 mg levodopa. Kopējā rīta deva nedrīkst pārsniegt 15 ml (300 mg levodopa).

Nepārtrauktā uzturošā deva: nepārtrauktā uzturošā deva tiek pielāgota pakāpeniski pa 2 mg/stundā (0,1 ml/stundā). Deva tiek aprēķināta, ņemot vērā pacienta iepriekš lietoto levodopa devu. Pēc papildu zāļu lietošanas pārtraukšanas, jāpielāgo Duodopa deva. Nepārtrauktā uzturošā deva tiek pielāgota individuāli. Tai jābūt robežās no 1-10 ml/stundā (20-200 mg levodopa/stundā), un tā parasti ir 2-6 ml/stundā (40-120 mg levodopa stundā). Maksimālā ieteicamā dienas deva ir 200 ml (skatīt 4.4. apakšpunktu). Izņēmuma gadījumos var būt nepieciešamas augstākas devas.

Piemērs

Levodopa dienas deva Duodopa veidā: 1640 mg/dienā.

Rīta bolus deva: 140 mg = 7 ml (neieskaitot tilpumu, kas piepilda intestinālo caurulīti).

Nepārtrauktā uzturošā deva: 1500 mg/dienā.

1500 mg/dienā: 20 mg/ml = 75 ml Duodopa dienā.

Deva ir aprēķināta uz 16 stundām: 75 ml/16 stundas = 4,7 ml/stundā.

Papildu bolus devas: jālieto, cik nepieciešams, ja pacients dienas laikā kļūst hipokinētisks. Papildu deva jāpielāgo individuāli, parasti 0,5-2,0 ml. Retos gadījumos var būt nepieciešama lielāka deva. Ja nepieciešamo papildus bolus devu skaits pārsniedz 5 dienā, jāpalielina uzturošā deva.

Pēc sākuma devas noregulēšanas, dažu nedēļu laikā jāprecizē pielāgotā bolus rīta deva, uzturošā deva un papildu bolus deva.

Terapijas kontrole: pēkšņa terapeitiskās atbildreakcijas pasliktināšanās ar atkārtotām motorām fluktuācijām var norādīt, ka caurulītes distālā daļa ir novirzījusies no divpadsmitpirkstu/tukšās zarnas kuņģī. Caurulītes novietojums jāpārbauda rentgenoloģiski un caurulīte jānovieto atpakaļ divpadsmitpirkstu/tukšajā zarnā.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Duodopa nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā ar indikāciju progresējoša, uz levodopu reaģējoša Parkinsona slimība ar smagām motorām fluktuācijām un hiper-/diskinēziju.

Geriatriskā populācija

Uzkrāta ievērojama pieredze par levodopas/karbidopas lietošanu vecākiem pacientiem. Devas visiem pacientiem, tai skaitā gados vecāko pacientu grupā, ir individuāli jāpielāgo titrējot.

Nieru/aknu darbības traucējumi

Nav pētījumu par karbidopas un levodopas farmakokinētiku pacientiem ar aknu vai nieru darbības traucējumiem. Duodopa dozēšana ir individuāla, titrējot līdz optimālam efektam (kas atbilst individuāli optimizētam levodopas un karbidopas plazmas līmenim); tāpēc iespējamā levodopas un karbidopas ietekme uz aknu vai nieru darbības traucējumiem ir netieši saistīta ar devas titrēšanu. Devas titrēšana jāveic piesardzīgi pacientiem ar smagiem nieru un aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Terapijas pārtraukšana

Pacienti rūpīgi jānovēro gadījumos, kad nepieciešams pārtraukt Duodopa terapiju vai pēkšņi jāsamazina deva, it īpaši, ja pacients saņem antipsihotiskus līdzekļus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gadījumā, ja ir aizdomas vai ir diagnosticēta demence ar pazeminātu apjukuma slieksni, ar pacienta sūkni jārīkojas tikai medicīniskam personālam vai aprūpētājam.

Kad gatavojas lietot kaseti, pirms lietošanas tā jāpievieno portatīvajām sūknim un sistēma jāsavieno ar nazoduodenālo caurulīti vai duodenālo/jejunālo caurulīti, atbilstoši sniegtajai instrukcijai.

4.3. Kontrindikācijas

Duodopa ir kontrindicēta pacientiem ar:

• paaugstinātu jutību pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

• šaura leņķa glaukomu;

• smagu sirds mazspēju;

• smagu sirds aritmiju;

• akūtu insultu;

• neselektīvie MAO inhibitori un selektīvie A tipa MAO inhibitori ir kontrindicēti lietošanai kopā ar Duodopa. Šo inhibitoru lietošana jāpārtrauc vismaz divas nedēļas pirms terapijas ar Duodopa uzsākšanas. Duodopa var ordinēt vienlaicīgi ar ražotāja ieteikto MAO inhibitoru ar MAO B tipa selektivitāti (piem., selegilīna hidrohlorīds) devu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

• stāvokļi, pie kuriem adrenerģisku līdzekļu lietošana ir kontrindicēta, piemēram, feohromocitoma, hipertireoze un Kušinga sindroms.

Tā kā levodopa var aktivizēt ļaundabīgu melanomu, Duodopa nedrīkst lietot pacienti ar aizdomīgiem nediagnosticētiem ādas bojājumiem vai melanomu anamnēzē.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Daži zemāk minētie brīdinājumi un piesardzības ieteikumi attiecas kā uz levodopu vispār, tā arī uz Duodopa.

• Duodopa neiesaka zāļu izraisītu ekstrapiramidālu reakciju ārstēšanai.

• Terapija ar Duodopa piesardzīgi jāordinē pacientiem ar smagām kardiovaskulārām vai plaušu slimībām, bronhiālo astmu, nieru, aknu vai endokrīnām slimībām, peptisku čūlas slimību vai krampjiem anamnēzē.

• Pacientiem ar miokarda infarktu anamnēzē, kuriem ir reziduāla priekškambaru mezgla aritmija vai ventrikulāra aritmija, sākotnējā devas pielāgošanas periodā īpaši uzmanīgi jākontrolē sirdsdarbība.

• Visi pacienti, kuri tiek ārstēti ar Duodopa, uzmanīgi jāuzrauga attiecībā uz mentālām izmaiņām, depresiju ar suicīdām tieksmēm un citām nopietnām mentālām izmaiņām. Pacienti ar bijušu vai esošu psihozi jāārstē piesardzīgi.

• Vienlaicīga terapija ar dopamīna receptorus bloķējošiem antipsihotiskiem līdzekļiem, īpaši ar D₂ receptoru antagonistiem, jāordinē piesardzīgi un pacientiem rūpīgi jānovēro pretparkinsonisma iedarbības zudums vai Parkinsona slimības simptomu pastiprināšanās, skatīt 4.5. apakšpunktu.

• Pacientiem ar hronisku atvērta kakta glaukomu Duodopa jāordinē piesardzīgi, nodrošinot intraokulārā spiediena kontroli un uzmanīgi sekojot pacientu intraokulārā spiediena izmaiņām.

• Duodopa var izraisīt ortostatisko hipotensiju. Tādēļ Duodopa jāordinē piesardzīgi pacientiem, kuri lieto citas zāles, kas var izraisīt ortostatisko hipotensiju, skatīt 4.5. apakšpunktu.

• Pacientiem ar Parkinsona slimību levodopa var izraisīt miegainību un pēkšņas iemigšanas epizodes, tādēļ jāievēro īpaša piesardzība, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus (skatīt 4.7. apakšpunktu).

• Ja zāļu lietošana Parkinsona slimības ārstēšanai tiek pārtraukta pēkšņi, ir ziņojumi par ļaundabīgā neiroleptiskā sindroma (ĻNS) simptomu kompleksu, ieskaitot muskuļu rigiditāti, paaugstinātu ķermeņa temperatūru, mentālas izmaiņas (piemēram, uzbudinājums, apjukums, koma) un paaugstinātu kreatīnfosfokināzes līmeni serumā. Ar ļaundabīgo neiroleptisko sindromu saistītu sekundāru rabdomiolīzi vai smagu diskinēziju reti novēro pacientiem ar Parkinsona slimību. Šo iemeslu dēļ pacienti rūpīgi jānovēro gadījumos, kad levodopas/karbidopas kombinācijas lietošana tiek samazināta vai pārtraukta, īpaši, ja pacients saņem antipsihotiskus līdzekļus. Ne ĻNS, ne rabdomiolīze nav novērota saistībā ar Duodopa.

• Pacientiem regulāri jāuzrauga impulsu kontroles traucējumu attīstība. Pacienti un aprūpētāji jāinformē, ka pacientiem, kas lieto dopamīna agonistus un/vai citus levodopu saturošus dopamīnerģiskos līdzekļus, ieskaitot Duodopa, var attīstīties impulsu kontroles traucējumu uzvedības simptomi, tai skaitā, patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana. Šādu simptomu attīstīšanās gadījumā ieteicams izvērtēt ārstēšanu ar šīm zālēm.

• Epidemioloģiskie pētījumi liecina, ka pacientiem ar Parkinsona slimību ir lielāks melanomas rašanās risks, nekā vispārējā populācijā. Nav skaidrs, vai palielināts novērots risks bija saistīts ar Parkinsona slimību vai citiem faktoriem, piemēram, zālēm Parkinsona slimības ārstēšanai. Tādēļ pacientiem un veselības aprūpes sniedzējiem ir ieteicams veikt regulāras pārbaudes attiecībā uz melanomu, lietojot Duodopa jebkurām indikācijām. Vislabāk, lai periodiskas ādas pārbaudes veiktu atbilstoši kvalificēts speciālists (piem., dermatologs).

• Ja nepieciešama vispārējā anestēzija, terapiju ar Duodopa drīkst turpināt, kamēr pacientam atļauts lietot šķidrumu un zāles perorāli. Ja terapija uz laiku jāpārtrauc, Duodopa lietošanu tādā pašā devā kā pirms pārtraukuma var atsākt tiklīdz atļauts perorāli lietot šķidrumu.

• Duodopa devu vajadzētu pielāgot samazinot, lai izvairītos no levodopas izraisītas diskinēzijas.

• Duodopas ilgstošas lietošanas laikā ieteicams periodiski pārbaudīt aknu, asinsrades, kardiovaskulāro un nieru funkciju.

• Duodopa satur hidrazīnu, karbidopas degradācijas produktu, kas var būt genotoksisks un iespējams kancerogēns. Vidējā ietecamā Duodopas dienas deva ir 100 ml, kas satur 2 g levodopas un 0,5 g karbidopas. Maksimālā ieteicamā dienas deva ir 200 ml. Tas attiecas uz hidrazīna vidējo iedarbību līdz 4 mg/dienā, maksimāli 8 mg dienā. Šī hidrazīna iedarbības klīniskā nozīme nav zināma.

• Iepriekšēja ķirurģiska iejaukšanās vēdera dobuma augšējā daļā var radīt grūtības, veicot gastrostomiju vai jejunostomiju.

• Klīniskajos pētījumos un pēc zāļu reģistrācijas tiek ziņots par komplikācijām, kas ietver bezuāru veidošanos, ileusu, implanta vietas eroziju/čūlu, zarnu asiņošanu, zarnu išēmiju, zarnu nosprostojumu, zarnu perforāciju, zarnu invagināciju, pankreatītu, peritonītu, pneimoperitoneum un pēcoperācijas brūču infekciju. Bezuāri ir zarnu traktā atlikušo nesagremojamo barības vielu (piemēram, augļu vai dārzeņu nesagremojamo šķiedrvielu) sacietējumi. Vairums bezuāru atrodas kuņģī, tomēr tie var būt atrodami arī citur zarnu traktā. Bezuārs tukšās zarnas gala rajonā var būt galvenais zarnu obstrukcijas vai zarnu invaginācijas veidošanās punkts. Vēdera sāpes var būt viens no iepriekš minēto komplikāciju simptomiem. Dažos gadījumos var būt smagas sekas, piemēram, operācija un/vai nāve. Pacientiem jāiesaka informēt ārstu, ja viņiem rodas kāds no simptomiem, kas saistīts ar iepriekš minētajiem gadījumiem.

• Ierobežota spēja darboties ar sistēmu (sūkni, caurulīšu savienojumiem) var izraisīt komplikācijas. Šādos gadījumos pacienta aprūpes speciālistam (piemēram, medicīnas māsai, māsu palīgam vai tuvam radiniekam) būtu jāpalīdz pacientam.

• Pēkšņa vai pakāpeniska bradikinēzijas pastiprināšanās var norādīt uz ierīces aizsprostošanos dažādu iemeslu dēļ un nepieciešamību to pārbaudīt.

• Dopamīna disregulācijas sindroms (DDS) ir atkarības traucējums, kas izpaužas kā pārmērīga zāļu lietošana, ko novēro dažiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar karbidopu/levodopu. Pirms terapijas uzsākšanas pacienti un aprūpētāji ir jābrīdina par potenciālo DDS veidošanās risku (skatīt arī 4.8 apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ar Duodopa nav veikti mijiedarbības pētījumi. Ir zināmas šādas ģenērisko levodopa/karbidopa kombinācijas mijiedarbības.

Piesardzība jāievēro vienlaicīgi lietojot Duodopa ar sekojošām zālēm:

Antihipertensīvie līdzekļi

Ja pacientiem, kuri jau lieto antihipertensīvus līdzekļus, pievieno terapijā levodopas un dekarboksilāzes inhibitora kombināciju, var rasties simptomātiska posturāla hipotensija. Var būt nepieciešama antihipertensīvo līdzekļu devas pielāgošana.

Antidepresanti

Reti tiek ziņots par nevēlamām blakusparādībām, ieskaitot hipertensiju un diskinēziju, ko novēro vienlaicīgi ordinējot tricikliskos antidepresantus un karbidopas/levodopas preparātus.

Antiholīnerģiski līdzekļi

Antiholīnerģiski līdzekļi var darboties sinerģiski ar levodopu, lai samazinātu tremoru. Taču kombinēta lietošana var pastiprināt patoloģiskas patvaļīgas kustības. Antiholīnerģiski līdzekļi var samazināt levodopas efektivitāti, traucējot tās absorbciju. Var būt nepieciešama Duodopa devas pielāgošana.

KOMT inhibitori (tolkapons, entakapons)

Vienlaicīga KOMT (katehol-O-metiltransferāze) inhibitoru un Duodopa lietošana var palielināt levodopas biopieejamību. Var būt nepieciešams pielāgot Duodopa devu.

Citas zāles

Dopamīna receptoru antagonisti (daži antipsihotiski līdzekļi, piemēram, fenotiazīni, butirofenoni un risperidons, un pretvemšanas līdzekļi, piemēram, metoklopramīds), benzodiazepīni, izoniazīds, fenitoīns un papaverīns var samazināt levodopas terapeitisko efektivitāti. Pacientiem, kuri vienlaicīgi ar Duodopa lieto šīs zāles, rūpīgi jānovēro, vai nezūd terapeitiskā atbildes reakcija.

Duodopa vienlaicīgi var lietot ar MAO inhibitoru ieteicamās devās, kas ir selektīvie B tipa MAO inhibitori (piemēram, ar selegilīna HCl). Ja tiek pievienots selektīvais B tipa MAO inhibitors, var būt nepieciešams samazināt levodopas devu.

Selegilīna un levodopas-karbidopas vienlaicīga lietošana var izraisīt smagu ortostatisku hipotensiju.

Amantadīnam ir sinerģiska iedarbība ar levodopu un tas var pastiprināt ar levodopu saistītos blakusefektus. Var būt nepieciešams pielāgot Duodopa devu.

Simpatomimētiskie līdzekļi var paaugstināt kardiovaskulārās blakusparādības, kas saistītas ar levodopu.

Levodopa kuņģa-zarnu traktā veido helātus ar dzelzi, kas izraisa levodopas absorbcijas samazināšanos.

Tā kā levodopa konkurē ar noteiktām aminoskābēm, pacientiem, kuri lieto proteīniem bagātu diētu, levodopas uzsūkšanās var būt traucēta.

Antacīdu un Duodopa vienlaicīgas lietošanas ietekme uz levodopas biopieejamību nav pētīta.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav vai ir ierobežoti dati par levodopas/karbidopas lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav ieteicams lietot Duodopa grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto kontracepciju, ja vien ieguvums mātei nepārsniedz potenciālo risku auglim.

Barošana ar krūti

Levodopa un, iespējams, levodopas metabolīti izdalās cilvēka pienā. Ir pierādījumi, ka ārstēšanas ar levodopu laikā, laktācija ir nomākta.

Nav zināms vai karbidopa vai tās metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem noskaidrots, ka karbidopa izdalās dzīvnieku pienā.

Nav pietiekamas informācijas par levodopas/karbidopas vai to metabolītu iedarbību jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Ārstēšanas laikā ar Duodopa barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Netika novērotas nekādas nevēlamas reakcijas attiecībā uz fertilitāti preklīniskos pētījumos monoterapijā ar karbidopu vai levodopu. Nav veikti fertilitātes pētījumi ar dzīvniekiem, lietojot levodopu un karbidopu kombinācijā.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Duodopa var būtiski ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Levodopa un karbidopa var izraisīt reiboni un ortostatisku hipotensiju. Šo iemeslu dēļ jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Duodopa un kuriem parādās miegainība un/vai pēkšņas aizmigšanas epizodes, jāiesaka atturēties no transportlīdzekļa vadīšanas vai tādu darbību izpildīšanas, kad samazināta modrība var pakļaut viņus vai citus nopietna savainojuma vai nāves riskam (piemēram, mehānismu apkalpošana), līdz šādas epizodes vai miegainība vairs neatkārtojas, skatīt arī 4.4.apakšpunktu.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Ar zālēm saistītās nevēlamās blakusparādības, kas bieži rodas, lietojot Duodopa sistēmu, ir slikta dūša un diskinēzija.

Ar ierīci un procedūru saistītas nevēlamas blakusparādības, kas bieži rodas, lietojot Duodopa sistēmu, ietver sāpes vēderā, ierīces ievietošanas komplikācijas, pārmērīgu audu granulāciju, iegriezuma vietas eritēmu, pēcoperācijas brūču infekciju, izdalījumus pēc procedūras, sāpes procedūras laikā un reakcijas procedūras vietā.

Par lielāko daļu no šīm blakusparādībām tika ziņots pētījumu sākumā, pēc perkutānas endoskopiskās gastrostomijas procedūras, un tās radās pirmajās 28 dienās.

Ar Duodopa saistītas nevēlamās blakusparādības

Duodopa drošums tika salīdzināts ar iekšķīgi lietojamās standarta levodopas/karbidopas (100 mg/25 mg) kombinācijas drošumu kopumā 71 progresējošas Parkinsona slimības pacientam, kuri piedalījās randomizētā, dubultmaskētā, divkārtslēptā, aktīvi kontrolētā 12-nedēļu garā pētījumā. Papildu drošuma informācija tika iegūta atklātā 12-mēnešu pētījumā ar 354 pacientiem ar progresējošu Parkinsona slimību, un atklātos paplašinātos pētījumos.

Tika veikta analīze par pacientiem, kuri saņēma Duodopa visos pētījumos, neatkarīgi no pētījuma dizaina (dubultmaskētos vai atklātos), lai izveidotu kopsavilkumu par blakusparādībām, saistītām ar zāļu lietošanu. Vēl viena analīze tika veikta par pacientiem, kuri saņēma Duodopa vai placebo gelu, izmantojot PEG-J, lai varētu veidot kopsavilkumu par ar procedūru saistītām un ar ierīci saistītām blakusparādībām visos pētījumos, neatkarīgi no pētījuma dizaina (dubultmaskētos vai atklātos).

Ar zāļu-, ar procedūru- un ar ierīcēm saistītās blakusparādības, kas pamatojas uz ārstēšanas laikā radušos negaidītu biežumu, neskatoties uz norādīto cēloņsakarību, papildus tām blakusparādībām, kas ir novērotas Duodopa pēcreģistrācijas periodā, ir norādītas 1. tabulā.

1. tabula. Dati par nevēlamajām reakcijām, kas iegūti klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā

^aNevēlamās blakusparādības, kas novērotas klīnisko pētījumu laikā. Norādītais biežums atspoguļo blakusparādību biežumu un ir neatkarīgs no norādītās cēloņsakarības, ko norādījis pētnieks.

^bNevēlamās blakusparādības, kas novērotas ar Duodopa un kuru aprēķini par biežumu nebija pieejami. Norādītie biežumi tika balstīti uz anamnēzes datiem par iekšķīgi lietojamu levodopu/karbidopu.

^cImpulsu kontroles traucējumi: Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dopamīna agonistu un/vai citiem levodopu saturošiem dopamīnerģiskiem līdzekļiem, tai skaitā, Duodopa, var attīstīties pataloģiska tieksme uz azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme un hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu „Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).

^dDopamīna disregulācijas sindroms (DDS) ir atkarības traucējums, ko novēro dažiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar karbidopu/levodopu. Pacientiem, kuriem ir šis traucējums, tas izpaužas kā dopamīnalerģisko zāļu ļaunprātīga kompulsīva tipa lietošana devās, kas pārsniedz motorisko simptomu kontrolei nepieciešamās devas, un dažos gadījumos var izpausties kā smagas diskinēzijas (skatīt arī 4.4 apakšpunktu).

^eIerīces ievietošanas komplikācija bija bieži ziņota blakusparādība gan nazojejunālas caurulītes, gan PEG-J caurulītes gadījumā. Par šo blakusparādību tika ziņots vienlaikus ar 1 vai vairākām no sekojošām blakusparādībām attiecībā uz nazojejunālu caurulīti: orofaringeālas sāpes, vēdera uzpūšanās, sāpes vēderā, diskomforts vēderā, sāpes, rīkles kairinājums, kuņģa-zarnu trakta bojājums, barības vada asiņošana, trauksme, rīšanas grūtības un vemšana. PEG-J gadījumā par šo blakusparādību tika ziņots vienlaikus ar 1 vai vairākām no sekojošām blakusparādībām: sāpes vēderā, diskomforta sajūta vēderā, vēdera uzpūšanās, meteorisms vai pneimoperitoneum. Citas mazāk būtiskas blakusparādības, par kurām bija ziņots vienlaikus ar ierīces ievietošanas komplikāciju, ietver diskomforta sajūtu vēderā, sāpes vēdera augšējā daļā, divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, divpadsmitpirkstu zarnas čūlas asiņošanu, erozīvo duodenītu, erozīvo gastrītu, kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, peritonītu, pneimoperitoneum, tievās zarnas čūlu.

Zarnu caurulītes nobīde atpakaļ kuņģī vai ierīces obstrukcija izraisa motoro fluktuāciju atkārtotu rašanos.

Par sekojošām papildus blakusparādībām (saskaņā ar MedDRA klasifikāciju) ir ziņots saistībā ar iekšķīgi lietojamo levodopu/karbidopu, un tās arī var attīstīties ar Duodopa:

2. tabula. Blakusparādības, novērotas ar iekšķīgi lietojamo levodopu/karbidopu

Laboratoriskie izmeklējumi: turpmāk minētie izmainītie laboratoriskie izmeklējumi novēroti levodopas/karbidopas terapijas laikā, tādēļ tas jāievēro ārstējot pacientus ar Duodopa: paaugstināts urīnvielas slāpekļa, sārmaino fosfatāžu, S-Asat, S-Alat, LDH, bilirubīna, cukura asinīs, kreatinīna, urīnskābes līmenis un pozitīvs Kūmbsa tests un pazemināts hemoglobīna un hematokrīta līmenis.

Ziņots par leikocītu, baktēriju un asins klātbūtni urīnā.

Levodopas/karbidopas un tādējādi Duodopa lietošana var izraisīt viltus pozitīvus rezultātus, ja ketonu noteikšanai urīnā lieto teststrēmeli; šī reakcija nemainās, urīna paraugu vārot. Nosakot glikozūriju ar glikozes oksidāzes metodi var iegūt viltus negatīvu rezultātu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Visredzamākie levodopas/karbidopas pārdozēšanas klīniskie simptomi ir distonija un diskinēzija. Blefarospazma var būt agrīns pārdozēšanas simptoms.

Akūtas pārdozēšanas ar Duodopa ārstēšana kopumā ir tāda pati kā akūtas levodopas pārdozēšanas gadījumā: taču piridoksīns nedarbojas pretēji Duodopa iedarbībai. Jāizmanto elektrokardiogrāfiska uzraudzība un pacienti rūpīgi jānovēro sakarā ar sirds aritmiju attīstību, ja nepieciešams, jāordinē atbilstoša antiaritmiska terapija. Jārēķinās ar iespēju, ka pacients kopā ar Duodopa lietojis vēl kādas citas zāles. Līdz šim nav pieredzes par dialīzes lietošanu, tādēļ tās nozīme pārdozēšanas terapijā nav zināma.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretparkinsonisma līdzeklis, levodopa un dekarboksilāzes inhibitors,

ATĶ kods: N04BA02.

Darbības mehānisms

Duodopa ir levodopas un karbidopas kombinācija (attiecībā 4:1) gelā formā pastāvīgai intestinālai infūzijai progresējošas Parkinsona slimības ar smagām motorām fluktuācijām un hiper-/diskinēziju ārstēšanai. Levodopa ir dopamīna metabolais prekursors, kas smadzenēs dekarboksilējoties par dopamīnu atvieglo Parkinsona slimības simptomus. Karbidopa, kas nešķērso hematoencefālisko barjeru, inhibē levodopas ekstracerebrālo dekarboksilēšanos kas nozīmē to, ka lielāks levodopas apjoms ir pieejams transportēšanai uz smadzenēm un transformācijai par dopamīnu. Bez vienlaicīgas karbidopas ievadīšanas būtu nepieciešams ievērojami lielāks levodopas daudzums, lai sasniegtu vēlamo efektu. Duodopa individuāli pielāgoto devu intestinālā infūzija nodrošina levodopas plazmas koncentrāciju līdzsvara līmenī individuālas terapeitiskās darbības diapazona robežās.

Farmakodinamiskā iedarbība

Intestinālā terapija ar Duodopa samazina motorās fluktuācijas un samazina „izslēgšanās” laiku („off-time”) pacientiem ar progresējošu Parkinsona slimību, kuri saņēmuši terapiju ar levodopas/dekarboksilāzes inhibitora tabletēm ilgus gadus. Motorās fluktuācijas un hiper-/diskinēzijas samazinās, jo koncentrācijas plazmā bija mazāk atšķirīgas nekā perorālās karbidopa/levodopa gadījumā, kas ļauj ārstēšanu noturēt šaurā terapeitiskās darbības diapazona līmenī. Terapeitiskā iedarbība uz motorām fluktuācijām un hiper-/diskinēzijām bieži tiek sasniegta jau pirmajā terapijas dienā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Duodopa efektivitāte tika pierādīta divos 3. fāzes, 12-nedēļu, randomizētos, dubultmaskētos, divkārtslēptos, aktīvi kontrolētos, paralēlu grupu, daudzcentru pētījumos ar identisku dizainu, lai novērtētu Duodopa efektivitāti, drošumu un panesamību salīdzinājumā ar levodopas/karbidopas 100/25 mg tabletēm. Šie pētījumi tika veikti pacientiem ar progresējošu Parkinsona slimību, kuriem bija atbildreakcija uz levodopas ārstēšanu un noturīgas motorās fluktuācijas, neskatoties uz optimizētu ārstēšanu ar iekšķīgi lietojamo levodopu/karbidopu un citām pret Parkinsona slimību pieejamām zālēm, un iekļāva kopumā 71 pacientu. Abu pētījumu rezultāti tika apvienoti, un veikta viena analīze.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs, normalizēta „izslēgšanās” laika („off-time”) izmaiņas (no pētījuma sākuma līdz beigām), pamatojoties uz Parkinsona slimības dienasgrāmatas (Parkinson's Disease Diary©) datiem, izmantojot pēdējā novērojuma datu pārnesi uz priekšu, demonstrēja statistiski nozīmīgu mazākā kvadrāta (MK) vidējo atšķirību par labu Duodopa terapijas grupai (3. tabula).

Primārā mērķa kritērijus nodrošināja atkārtotu mērījumu jaukta modeļa (Mixed Model Repeated Measures, MMRM) analīze, kurā tika pārbaudītas izmaiņas no pētījuma sākuma līdz katrai pētījuma vizītei pēc sākotnējās. Šī „izslēgšanās” laika analīze parādīja statistiski nozīmīgu lielāku uzlabošanos Duodopa grupā, nekā iekšķīgi lietojamās L/K grupā 4. nedēļā, un ka uzlabojumi izrādījās statistiski nozīmīgi 8., 10. un 12. nedēļā.

Šīs „izslēgšanās” laika izmaiņas bija saistītas ar vidējā dienas normalizētā „ieslēgšanās” laika bez traucējošas diskinēzijas statistiski nozīmīgu MK vidējo atšķirību, salīdzinot ar pētījuma sākumu, starp Duodopa ārstēšanas grupu un aktīvās kontroles grupu, pamatojoties uz Parkinsona slimības dienasgrāmatas datiem. Sākotnējie mērījumi tika savākti trīs dienas pirms randomizācijas un 28 dienas pēc perorālas terapijas normalizācijas.

3. tabula. „Izslēgšanās” laika un „ieslēgšanās” laika izmaiņas no sākotnējā līmeņa līdz galarezultātam bez traucējošas diskinēzijas

SN – standarta novirze; SK = standarta kļūda

a. Aktīva kontrole, perorāla levodopa/karbidopa 100/25 mg tabletes

Citu sekundāro efektivitātes mērķa kritēriju analīze, hierarhiskas testēšanas procedūras kārtībā, uzrādīja statistiski nozīmīgus rezultātus zālēm Duodopa, salīdzinot ar perorālo levodopu/karbidopu, attiecībā uz Parkinsona slimības anketas (PDQ-39) kopējo indeksu (ar Parkinsona slimību saistīts dzīves kvalitātes indekss), klīniskā vispārējā iespaida uzlabošanās skalas (CGI-I) radītājiem un Vienotās Parkinsona slimības vērtēšanas skalas (UPDRS) II daļas rādītājiem (ikdienas aktivitātes). PDQ-39 kopējais indekss pierādīja, ka 12 nedēļā samazinājums no sākotnējā līmeņa bija par 10,9 punktiem. Citi sekundārie mērķa kritēriji: UPDRS III daļas rādītājs, EQ-5D kopējais indekss un ZBI skalas kopējais punktu skaits nesasniedza statistisku ticamību, balstoties uz hierarhiskās testēšanas procedūru.

3. fāzes, atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums tika veikts, lai novērtētu Duodopa ilgtermiņa drošumu un panesamību vairāk nekā 12 mēnešu periodā 354 pacientiem. Mērķauditorija bija uz levodopu reaģējošie pacienti ar progresējošu Parkinsona slimību un motorām fluktuācijām, neskatoties uz optimizēto ārstēšanu ar pret Parkinsona slimību pieejamajām zālēm. Vidējais dienas normalizētais „izslēgšanas” laiks mainījās par 4,44 stundām no pētījuma sākuma līdz beigām (6,77 stundas sākumā un 2,32 stundas beigās), ar atbilstošu 4,8 stundu pieaugumu „ieslēgšanas” laikā bez diskinēzijas.

Pediatriskā populācija

Duodopa drošums pacientiem līdz 18 gadu vecumam nav noteikts, un tā lietošana pacientiem līdz 18 gadu vecumam nav ieteicama.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Duodopa tiek ievadīts pa ievietoto caurulīti tieši divpadsmitpirkstu vai tukšajā zarnā. Levodopa no zarnām absorbējas ātri un efektīvi ar augstas kapacitātes aminoskābju transportsistēmas palīdzību. Tiek ziņots, ka levodopas absolūtā biopieejamība no perorālām levodopas/karbidopas tūlītējas darbības tabletēm ir 84-99%. Krusteniska pētījuma populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka Duodopa ir salīdzināma levodopas biopieejamība ar perororālām levodopas/karbidopas (100/25 mg) tabletēm.

1. fāzes pētījumā, intrajejunāli ievadot Duodopa, ātri tika sasniegta levodopas terapeitiskā koncentrācija plazmā un tika nodrošināts pastāvīgs levodopas līmenis visā infūzijas gaitā. Pēc infūzijas pabeigšanas, levodopas līmenis strauji samazinājās (1. attēls). Levodopas plazmas koncentrācijas mainība katram pacientam, sākot no 2. stundas līdz 16. stundai pēc infūzijas uzsākšanas, bija zema (13%i).

1. attēls. Koncentrācija plazmā (vidēja ± standarta novirze) attiecībā uz laiku levodopai, kas tiek ievadīta Duodopa 16 stundu infūzijā.

Duodopa dubultaklā, aktīvi kontrolētā, 3 fāzes pētījumā levodopas plazmas koncentrācijas mainība katram pacientam bija zemāka pacientiem, kuri tika ārstēti ar Duodopa (21% ), salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar perorālo levodopu/karbidopa 100/25 mg iekapsulētās tabletēs (67%).

Izkliede

Levodopa tiek ievadīta vienlaicīgi ar dekarboksilāzes inhibitoru karbidopu, kas paaugstina levodopas biopieejamību un samazina klīrensu. Levodopas klīrenss un šķietamais izkliedes tilpums ir attiecīgi 0,3 l/stundā/kg un 0,9-1,6 l/kg, ja to lieto kopā ar dekarboksilāzes inhibitoru. Levodopas izkliedes attiecība starp eritrocītiem un plazmu ir aptuveni 1. Levodopas saistīšanās ar plazmas proteīniem ir nenozīmīga (apmēram 10%-30%). Levodopa tiek transportēta uz smadzenēm ar lielo neitrālo aminoskābju transporta mehānisma palīdzību.

Karbidopas saistīšanās ar plazmas proteīniem ir aptuveni 36%. Karbidopa nešķērso hematoencefālisko barjeru.

Biotransformācija un eliminācija

Eliminācijas pusperiods levodopai ir apmēram 1,5 stundas, ievadot to kopā ar karbidopu. Levodopa pilnīgi eliminējas metabolizējoties, un radušies metabolīti tiek izvadīti galvenokārt ar urīnu. Ir zināmi četri metabolisma ceļi bet levodopa galvenokārt izdalās metabolisma ceļā ar aromātisko aminoskābju dekarboksilāzes (AASD) un katehol-O-metiltransferazes (KOMT) enzīmu palīdzību. Citi metabolisma ceļi ir transaminācija un oksidēšanās. Levodopas dekarboksilēšanās par dopamīnu ar AASD palīdzību ir galvenais fermentatīvais ceļš, ja nav vienlaikus ievadītu enzīmu-inhibitoru. Ja levodopu ievada kopā ar karbidopu, dekarboksilāzes enzīms tiek inhibēts, tādējādi par dominējošo metabolisma ceļu kļūst metabolizēšanās ar katehol-O-metiltransferāzi (KOMT). Levodopas O-metilēšana ar KOMT veido

3-O-metildopa.

Karbidopa tiek metabolizēts par diviem galveniem metabolītiem (α-metil-3-metoksi-4-hidroksifenilproprionskābe un α-metil-3,4-dih hidroksifenilpropionskābe). Šie 2 metabolīti tiek galvenokārt eliminēti neizmainītā veidā ar urīnu vai kā glikuronīda konjugāti. Neizmainītā karbidopa ir 30% no kopējā izdalītā urīna. Karbidopa eliminācijas pusperiods ir apmēram 2 stundas.

Farmakokinētiskās-farmakodinamiskās attiecības

Samazinātās levodopas plazmas koncentrācijas fluktuācijas samazina svārstības terapijas atbildreakcijā. Progresējošas Parkinsona slimības gadījumā levodopas devas nepieciešams ievērojami variēt un svarīgi, ka devas pielāgošana tiek veikta pamatojoties uz klīnisko atbildreakciju. Ar Duodopa nav novērota tolerances attīstība laika gaitā.

3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Reproduktīvās toksicitātes pētījumos gan levodopa, gan levodopa/karbidopa kombinācija izraisīja viscerālas un skeleta malformācijas trušiem.

Hidrazīns ir karbidopas degradācijas produkts. Pētījumos ar dzīvniekiem hidrazīns uzrāda ievērojamu sistēmisko toksicitāti, īpaša iedarbība inhalējot. Šajos pētījumos tika ziņots, ka hidrazīns ir hepatotoksisks, CNS toksisks (lai gan nav aprakstīts pēc perorālas lietošanas), genotoksisks, kā arī kancerogēns (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Karmelozes nātrija sāls

Attīrīts ūdens

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Aizvērts: 15 nedēļas

Atvērts: izlietot nekavējoties. Zāles izlietot 16 stundu laikā pēc to izņemšanas no ledusskapja. Likvidēt neizlietotās devas.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C - 8°C).

Uzglabāt kaseti ārējā kartona iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pirmās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Kopējais daudzums 100 ml PVH maisiņā, kas ievietots aizsargājošā cietā plastmasas kasetē.

Kastītē 7 kasetes.

6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Kasete paredzēta vienreizējai lietošanai.

Atvērtu kaseti nelietot atkārtoti.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Tukšās/ lietotās kasetes jāatdod aptiekā iznīcināšanai.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AbbVie SIA,

Vaiņodes iela 1, Rīga, LV 1004

Latvija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

05-0485

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2005. gada 28. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 27. novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2017