Dovato

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Dovato 50 mg/300 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur dolutegravīra nātrija sāli, kas atbilst 50 mg dolutegravīra (dolutegravirum), un 300 mg lamivudīna (lamivudinum).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Ovāla, abpusēji izliekta, balta apvalkota tablete, aptuveni 18,5 x 9,5 mm liela, ar iespiedumu “SV 137” vienā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Dovato ir paredzēts 1. tipa cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar ķermeņa masu vismaz 40 kg, kuriem nav diagnosticēta vai nav iespējama rezistence pret integrāzes inhibitoru grupas līdzekļiem vai lamivudīnu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Dovato drīkst ordinēt ārsti, kuriem ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.
Devas
Pieaugušie un pusaudži (no 12 gadu vecuma ar ķermeņa masu vismaz 40 kg).
Dovato ieteicamā deva pieaugušajiem un pusaudžiem ir viena 50 mg/300 mg tablete vienreiz dienā.
Devas pielāgošana Pieejams tikai dolutegravīru saturošs preparāts gadījumiem, kad zāļu savstarpējas mijiedarbības dēļ (piemēram, ar rifampicīnu, karbamazepīnu, okskarbazepīnu, feniotīnu, fenobarbitālu, divšķautņu asinszāli, etravirīnu (bez darbību pastiprinošiem proteāzes inhibitoriem), efavirenzu, nevirapīnu vai tipranavīru/ritonavīru) jāpielāgo deva (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Šādos gadījumos ārstam jāiepazīstas ar konkrētā dolutegravīra preparāta informāciju.
Izlaistas devas Ja pacients ir izlaidis Dovato devu, pacientam Dovato jālieto pēc iespējas drīzāk, ja nākamo 4 stundu laikā nav jālieto nākamā deva. Ja nākamā deva jālieto nākamo 4 stundu laikā, pacients nedrīkst lietot izlaisto devu un vienkārši jāatsāk ierastā dozēšanas shēma.
2

Gados vecāki cilvēki Dati par Dovato lietošanu 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir ierobežoti. Deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Dovato nav ieteicams lietot pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 50 ml/min (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (A vai B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) deva nav jāpielāgo. Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) nav pieejami; tādēļ šiem pacientiem Dovato jālieto piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Dovato drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 gadiem vai bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 40 kg, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai. Dovato var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
HIV transmisija
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Paaugstinātas jutības reakcijas
Lietojot dolutegravīru, ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, un tām bija raksturīgi izsitumi, konstitucionālas izmaiņas un dažkārt orgānu disfunkcija, tai skaitā smagas aknu reakcijas. Ja rodas paaugstinātas jutības reakciju pazīmes vai simptomi (tai skaitā, bet ne tikai smagas formas izsitumi vai izsitumi vienlaicīgi ar paaugstinātu aknu enzīmu līmeni, drudzi, vispārēju nespēku, nogurumu, muskuļu vai locītavu sāpēm, pūšļiem, mutes dobuma bojājumiem, konjunktivītu, sejas tūsku, eozinofīliju, angioedēmu), Dovato un citu šo reakciju iespējami izraisījušo zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Jākontrolē klīniskais stāvoklis, tai skaitā aknu aminotransferāžu un bilirubīna līmenis. Ja ārstēšanas pārtraukšana ar Dovato vai citām aizdomīgām aktīvām vielām pēc paaugstinātas jutības rašanās tiek novēlota, var rasties dzīvībai bīstama alerģiska reakcija.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi
Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs
3

sniegta atsauce uz oficiālām HIV infekcijas ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Aknu slimība
Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kuri tiek ārstēti ar kombinētu pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un potenciāli letālu aknu nevēlamo blakusparādību risks. Ja vienlaicīgi tiek veikta pretvīrusu terapija pret B vai C hepatītu, sīkāku informāciju par šiem medicīniskajiem produktiem meklējiet atbilstošā zāļu aprakstā.
Dovato satur lamivudīnu, kas darbojas pret B hepatītu. Dolutegravīram šāda iedarbība nepiemīt. Lamivudīna monoterapiju parasti neuzskata par atbilstošu B hepatīta ārstēšanu, jo ir liels B hepatīta rezistences rašanās risks. Tādēļ, ja Dovato lieto pacientiem, kuriem vienlaicīgi ir B hepatīts, parasti nepieciešams papildu pretvīrusu līdzeklis. Jāievēro ārstēšanas vadlīnijas.
Ja Dovato lietošanu pārtrauc pacientiem, kuri vienlaicīgi ir inficēti ar B hepatīta vīrusu, ieteicams periodiski uzraudzīt gan aknu funkcionālo testu rezultātus, gan HBV replikācijas marķierus, jo lamivudīna lietošanas pārtraukšana var izraisīt hepatīta akūtu paasinājumu.
Pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem, tai skaitā hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas laikā biežāk ir aknu darbības traucējumi un viņi jāuzrauga atbilstoši standarta praksei. Ja ir pierādījumi par aknu slimības gaitas pasliktināšanos šiem pacientiem, jāapsver terapijas pārtraukšana vai pilnīga izbeigšana.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
Uzsākot kombinētu pretretrovīrusu terapiju (CART; combination antiretroviral therapy) ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem ir smags imūndeficīts, var rasties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskiem vai reziduāliem oportūnistiskās infekcijas izraisītājiem, rezultātā izraisot smagu klīnisku stāvokli vai esošo simptomu pasliktināšanos. Tipiskos gadījumos šādas reakcijas novēro dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgi piemēri ir citomegalovīrusu retinīts, ģeneralizētas un/vai fokālas mikobaktēriju infekcijas un Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija (bieži saukta par PCP). Jāizvērtē jebkurš iekaisuma simptoms un, ja nepieciešams, jāuzsāk terapija. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Dažiem pacientiem ar vienlaicīgu B un/vai C hepatītu dolutegravīra terapijas sākumā novēroja aknu ķīmisko rādītāju pieaugumu, kas atbilst imūnsistēmas reaktivācijas sindromam. Pacientiem, kuriem vienlaicīgi ir B un/vai C hepatīts, ieteicams uzraudzīt aknu ķīmisko analīžu rezultātus. (Skatīt "Aknu slimība" iepriekš šajā apakšpunktā, kā arī 4.8. apakšpunktu).
Mitohondriju disfunkcija pēc šo zāļu iedarbības in utero
Nukleozīdu un nukleotīdu analogi var ietekmēt mitohondriju darbību dažādā mērā. Visizteiktākā ietekme piemīt stavudīnam, didanozīnam un zidovudīnam. Ir saņemti ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kuri in utero un/vai pēc dzimšanas pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai. Tas attiecās galvenokārt uz zidovudīnu saturošu shēmu lietošanu. Galvenās ziņotās nevēlamās blakusparādības ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un vielmaiņas traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipazēmija). Šīs reakcijas bieži vien bija pārejošas. Reti ziņots par dažiem vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonija, krampji, patoloģiska uzvedība). Pašlaik nav zināms, vai šie neiroloģiskie traucējumi ir īslaicīgi vai pastāvīgi. Šīs atrades iespējamas ikvienam bērnam, kurš in utero pakļauts nukleozīdu un nukleotīdu analogu iedarbībai un kuram konstatējamas nezināmas etioloģijas smagas klīniskas izpausmes, īpaši neiroloģiskas izpausmes. Šīs atrades neietekmē spēkā esošos nacionālos ieteikumus par pretretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai nepieļautu HIV vertikālu transmisiju.
4

Osteonekroze
Lai arī tiek uzskatīts, ka etioloģija ir multifaktoriāla (ieskaitot kortikosteroīdu lietošanu, bifosfonātu lietošanu, alkohola lietošanu, smagu imūnsupresiju, palielinātu ķermeņa masas indeksu), par osteonekrozes gadījumiem ir ziņots pacientiem ar progresējošu HIV izraisītu slimību un/vai CART ilgstošu lietošanu. Pacientiem jāiesaka griezties vērsties pēc medicīniskās palīdzības, ja rodas sāpes locītavās, locītavu stīvums vai grūtības kustēties.
Oportūnistiskas infekcijas
Pacientiem jāpastāsta, ka ar dolutegravīru, lamivudīnu vai jebkuru citu pretretrovīrusu līdzekli nav iespējams izārstēt HIV infekciju un ka viņiem aizvien var rasties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV infekcijas komplikācijas. Tādēļ pacientiem jāatrodas tādu ārstu stingrā klīniskā uzraudzībā, kuriem ir pieredze šo saistīto HIV izraisīto slimību ārstēšanā.
Zāļu mijiedarbība
Lietojot vienlaicīgi ar rifampicīnu, karbamazepīnu, okskarbazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, divškautņu asinszāli, etravirīnu (bez iedarbību pastiprinošiem proteāzes inhibitoriem), efavirenzu, nevirapīnu vai tipranavīru/ritonavīru, dolutegravīra ieteicamā deva ir 50 mg divreiz dienā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Dovato nedrīkst lietot vienlaicīgi ar polivalentus katjonus saturošiem antacīdiem. Polivalentus katjonus saturošus antacīdus ieteicams lietot 2 stundas pēc vai 6 stundas pirms Dovato (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietojot kopā ar uzturu, Dovato var lietot vienlaicīgi ar kalciju, dzelzi vai magniju saturošiem uztura bagātinātājiem vai multivitamīnu preparātiem. Ja Dovato lieto tukšā dūšā, kalciju, dzelzi vai magniju saturošus uztura bagātinātājus vai multivitamīnu preparātus ieteicams lietot 2 stundas pēc vai 6 stundas pirms Dovato (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Dolutegravīrs paaugstināja metformīna koncentrāciju. Sākot un pārtraucot Dovato lietošanu vienlaicīgi ar metformīnu, jāapsver metformīna devas pielāgošana, lai uzturētu glikēmijas kontroli (skatīt 4.5. apakšpunktu). Metformīns tiek izvadīts caur nierēm, tādēļ, lietojot vienlaicīgi ar Dovato, ir svarīgi uzraudzīt nieru darbību. Šī kombinācija pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (3.a stadija, kreatinīna klīrenss 45– 59 ml/min) var palielināt laktātacidozes risku, tādēļ ieteicama piesardzīga pieeja. Rūpīgi jāapsver metformīna devas samazināšana.
Dovato lietošana kombinācijā ar kladribīnu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Dovato nedrīkst lietot kopā ne ar vienām citām dolutegravīru vai lamivudīnu saturošām zālēm, izņemot gadījumus, kad zāļu mijiedarbības dēļ nepieciešama dolutegravīra devas pielāgošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Zāļu mijiedarbības pētījumi ar Dovato nav veikti. Dovato satur dolutegravīru un lamivudīnu, tādēļ jebkura šīm atsevišķi lietotām zālēm konstatētā mijiedarbība ir nozīmīga arī Dovato. Klīniski nozīmīga mijiedarbība starp dolutegravīru un lamivudīnu nav gaidāma.
Citu zāļu ietekme uz dolutegravīra un lamivudīna farmakokinētiku
Dolutegravīrs tiek eliminēts galvenokārt metabolisma veidā, to metabolizē uridīna difosfāta glikuronoziltransferāze (UGT) 1A1. Dolutegravīrs ir arī UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-glikoproteīna (Pgp) un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP; breast cancer resistance protein) substrāts. Tādēļ, lietojot Dovato vienlaicīgi ar citām zālēm, kas nomāc UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 un/vai P-gp, var
5

paaugstināties dolutegravīra koncentrācija plazmā. Zāles, kas inducē šos enzīmus vai transportproteīnus, var pazemināt dolutegravīra koncentrāciju plazmā un mazināt dolutegravīra terapeitisko ietekmi.
Dolutegravīra uzsūkšanos mazina noteiktas metāla katjonus saturošas pret skābi vērstas vielas un uztura bagātinātāji (skatīt 1. tabulu).
Lamivudīns tiek izvadīts caur nierēm. Aktīvu lamivudīna sekrēciju nierēs un izdalīšanos ar urīnu mediē organisko katjonu transportproteīns (OCT) 2 un vairāku zāļu un toksīnu ekstrūzijas transportproteīni (MATE1 un MATE2-K). Pierādīts, ka trimetoprims (šo transportproteīnu inhibitors) paaugstina lamivudīna koncentrāciju plazmā, taču tā rezultātā konstatētais pieaugums nebija klīniski nozīmīgs (skatīt 1. tabulu). Dolutegravīrs ir OCT2 un MATE1 inhibitors; tomēr lamivudīna koncentrācija bija līdzīga neatkarīgi no vienlaicīgas dolutegravīra lietošanas, pamatojoties uz pētījumu krustenisku analīzi, kas liecina, ka dolutegravīrs būtiski neietekmē lamivudīna kopējo iedarbību in vivo. Lamivudīns ir arī aknu saistīšanas transportproteīna OCT1 substrāts. Tā kā eliminācija caur aknām lamivudīna klīrensu ietekmē maz, zāļu mijiedarbība OCT1 inhibīcijas dēļ parasti nav klīniski nozīmīga.
Lai gan lamivudīns in vitro ir BCRP un P-gp substrāts, ņemot vērā tā lielo absolūto biopieejamību (skatīt 5.2. apakšpunktu), šo izplūdes transportproteīnu inhibitoriem maz ticama klīniski nozīmīga ietekme uz lamivudīna koncentrāciju.
Dolutegravīra un lamivudīna ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku
In vivo dolutegravīrs neietekmēja midazolāma, CYP3A4 substrāta, iedarbību. Pamatojoties uz in vivo un/vai in vitro datiem, nav gaidāms, ka dolutegravīrs ietekmēs tādu zāļu farmakokinētiku, kuras ir kāda nozīmīga enzīma vai transportproteīna, piemēram, CYP3A4, CYP2C9 un P-gp, substrāti (sīkāku informāciju skat. 5.2. apakšpunktā).
In vitro dolutegravīrs nomāca renālos transportproteīnus OCT2 un MATE1. In vivo pacientiem novēroja kreatinīna klīrensa samazināšanos par 10-14% (sekretorā frakcija ir atkarīga no OCT2 un MATE-1 transporta). In vivo dolutegravīrs var paaugstināt plazmā tādu zāļu koncentrāciju, kuru ekskrēcija ir atkarīga no OCT2 vai MATE-1 (piemēram, metformīns) (skatīt 1. tabulu un 4.3. apakšpunktu).
In vitro dolutegravīrs nomāca organisko anjonu transportproteīnu (OAT)1 un OAT3 saistīšanos nierēs. Tā kā in vivo nav konstatēta ietekme uz OAT substrāta tenofovīra farmakokinētiku, OAT1 inhibīcija in vivo ir maz ticama. OAT3 inhibīcija in vivo nav pētīta. Dolutegravīrs var paaugstināt tādu zāļu koncentrāciju plazmā, kuru ekskrēcija ir atkarīga no OAT3.
In vitro lamivudīns bija OCT1 un OCT2 inhibitors; klīnikās sekas nav zināmas.
Pierādītā un teorētiskā mijiedarbība ar atsevišķiem pretretrovīrusu un citiem līdzekļiem ir norādīta 1. tabulā.
Tabula par mijiedarbību
Mijiedarbība starp dolutegravīru, lamivudīnu un vienlaicīgi lietotām zālēm aprakstīta 1. tabulā (pieaugums apzīmēts ar “↑”, samazinājums apzīmēts ar “↓”, izmaiņu neesamība apzīmēta ar “↔”, laukums zem koncentrācijas un laika līknes apzīmēts ar “AUC”, maksimālā novērotā koncentrācija apzīmēta ar “Cmax”). Tabulu nevajadzētu uzskatīt par visaptverošu, taču tajā ir ietverti pētītās grupas pārstāvoši līdzekļi.
6

1. tabula.

Zāļu mijiedarbība

Zāles pēc terapijas jomas

Mijiedarbības vidējās

ģeometriskās izmaiņas

(%)

Pretretrovīrusu līdzekļi

Ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori

Etravirīns bez iedarbību

Dolutegravīrs ↓

pastiprinošiem proteāzes

AUC ↓ 71%

inhibitoriem / Dolutegravīrs

Cmax ↓ 52%

Cτ ↓ 88%

Etravirīns ↔ (UGT1A1 un CYP3A enzīmu indukcija)

Lopinavīrs+ritonavīrs+etravirīns/ Dolutegravīrs

Dolutegravīrs ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28%

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu
Etravirīns bez iedarbību pastiprinošiem proteāzes inhibitoriem pazemināja dolutegravīra koncentrāciju plazmā. Pacientiem, kuri lieto etravirīnu bez iedarbību pastiprinošiem proteāzes inhibitoriem, dolutegravīra ieteicamā deva ir 50 mg divreiz dienā. Tā kā Dovato ir fiksētas devas tablete, aptuveni 12 stundas pēc Dovato lietošanas visu etravirīna bez darbību pastiprinoša proteāzes inhibitora vienlaicīgas lietošanas laiku papildus jālieto dolutegravīra 50 mg tablete (šai devas pielāgošanai ir pieejama atsevišķa dolutegravīra zāļu forma, skatīt 4.2. apakšpunktu). Deva nav jāpielāgo.

Darunavīrs+ritonavīrs+etravirīns/ Dolutegravīrs

Lopinavīrs ↔ Ritonavīrs ↔ Etravirīns ↔ Dolutegravīrs ↓
AUC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36%

Deva nav jāpielāgo.

Efavirenzs/Dolutegravīrs Nevirapīns/Dolutegravīrs

Darunavīrs ↔ Ritonavīrs ↔ Etravirīns ↔ Dolutegravīrs ↓
AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75%
Efavirenzs ↔ (vēsturiskie kontroles dati) (UGT1A1 un CYP3A enzīmu indukcija) Dolutegravīrs ↓ (Nav pētīta, indukcijas dēļ paredzams līdzīgs kopējās iedarbības samazinājums tam, kāds

Lietojot vienlaicīgi ar efavirenzu, dolutegravīra ieteicamā deva ir 50 mg divreiz dienā. Tā kā Dovato ir fiksētas devas tablete, aptuveni 12 stundas pēc Dovato lietošanas visu efavirenza
lietošanas laiku papildus jālieto dolutegravīra 50 mg tablete (šai devas pielāgošanai ir pieejama atsevišķa dolutegravīra zāļu forma, skatīt 4.2. apakšpunktu).
Lietojot vienlaicīgi ar nevirapīnu, dolutegravīra ieteicamā deva ir 50 mg divreiz dienā. Tā kā Dovato ir fiksētas devas tablete, aptuveni 12 stundas pēc Dovato lietošanas visu nevirapīna

7

novērots, lietojot efavirenzu)

Rilpivirīns/Dolutegravīrs

Dolutegravīrs ↔

AUC ↑ 12%

Cmax ↑ 13%

Cτ ↑ 22%

Rilpivirīns ↔

Nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Tenofovīra disoproksils

Dolutegravīrs ↔

AUC ↑ 1%

Cmax ↓ 3%

Cτ ↓ 8%

Tenofovīrs ↔

Emtricitabīns, didanozīns, stavudīns, tenofovīra alafenamīds, zidovudīns Proteāzes inhibitori Atazanavīrs/Dolutegravīrs

Mijiedarbība nav pētīta
Dolutegravīrs ↑ AUC ↑ 91% Cmax ↑ 50% Cτ ↑ 180%

vienlaicīgas lietošanas laiku papildus jālieto dolutegravīra 50 mg tablete (šai devas pielāgošanai ir pieejama atsevišķa dolutegravīra zāļu forma, skatīt 4.2. apakšpunktu). Deva nav jāpielāgo.
Lietojot Dovato kombinācijā ar tenofovīru, didanozīnu, stavudīnu vai zidovudīnu, deva nav jāielāgo.
Dovato nav ieteicams lietot kombinācijā ar emtricitabīnu saturošām zālēm, jo gan lamivudīns (Dovato sastāvā), gan emtricitabīns ir citidīna analogi (t.i., intracelulāras mijiedarbības risks) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Deva nav jāpielāgo.

Atazanavīrs+ ritonavīrs/ Dolutegravīrs

Atazanavīrs ↔ (vēsturiskie kontroles dati) (UGT1A1 un CYP3A enzīmu inhibīcija) Dolutegravīrs ↑
AUC ↑ 62% Cmax ↑ 34% Cτ ↑ 121%

Deva nav jāpielāgo.

Tipranavīrs+ritonavīrs/ Dolutegravīrs
Fosamprenavīrs+ritonavīrs/ Dolutegravīrs

Atazanavīrs ↔ Ritonavīrs ↔ Dolutegravīrs ↓
AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76%
Tipranavīrs ↔ Ritonavīrs ↔ (UGT1A1 un CYP3A enzīmu indukcija)
Dolutegravīrs↓ AUC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Cτ ↓ 49%

Lietojot kopā ar tipranavīru/ritonavīru, dolutegravīra ieteicamā deva ir 50 mg divreiz dienā. Tā kā Dovato ir fiksētas devas tablete, aptuveni 12 stundas pēc Dovato lietošanas visu
tipranavīra/ritonavīra vienlaicīgas lietošanas laiku papildus jālieto dolutegravīra 50 mg tablete (šai devas pielāgošanai ir pieejama atsevišķa dolutegravīra zāļu forma, skatīt 4.2. apakšpunktu).
Fosamprenavīrs/ritonavīrs pazemina dolutegravīra koncentrāciju, taču, pamatojoties uz ierobežotiem datiem,
neizraisīja efektivitātes pavājināšanos 3. fāzes pētījumos. Deva nav jāpielāgo.

8

Lopinavīrs+ritonavīrs/ Dolutegravīrs
Darunavīrs+ritonavīrs/ Dolutegravīrs
Citas pretvīrusu aktīvās vielas Boceprevīrs/Dolutegravīrs
Daklatasvīrs/Dolutegravīrs
Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs/ Lamivudīns (kopā ar abakavīru) Sofosbuvīrs/ Velpatasvīrs /Dolutegravīrs Ribavirīns
Pretinfekcijas līdzekļi

Fosamprenavīrs↔ Ritonavīrs ↔ (UGT1A1 un CYP3A
enzīmu indukcija) Dolutegravīrs ↔
AUC ↓ 4% Cmax ↔ 0% C ↓ 6%

Deva nav jāpielāgo.

Lopinavīrs ↔ Ritonavīrs ↔ Dolutegravīrs ↓
AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 38%

Deva nav jāpielāgo.

Darunavīrs ↔ Ritonavīrs ↔ (UGT1A1 un CYP3A
enzīmu indukcija)

Dolutegravīrs ↔ AUC ↑ 7% Cmax ↑ 5% Cτ ↑ 8%
Boceprevīrs ↔ (vēsturiskie kontroles dati)
Dolutegravīrs ↔ AUC ↑ 33%
Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Daklatasvīrs ↔ Lamivudīns ↔ Ledipasvīrs ↔ Sofosbuvīrs ↔ Dolutegravīrs ↔ Sofosbuvīrs ↔ Velpatasvīrs↔ Mijiedarbība nav pētīta.

Deva nav jāpielāgo.
Daklatasvīrs nemainīja dolutegravīra koncentrāciju plazmā klīniski nozīmīgā apjomā. Dolutegravīrs nemainīja daklatasvīra koncentrāciju plazmā. Deva nav jāpielāgo. Deva nav jāpielāgo.
Deva nav jāpielāgo.
Deva nav jāpielāgo.

Klīniski nozīmīga mijiedarbība ir maz ticama.

9

Trimetoprims/sulfametoksazols (Kotrimoksazols)/Lamivudīns (160 mg/800 mg vienreiz dienā 5 dienas/300 mg vienreizēja deva)

Lamivudīns: AUC ↑ 43% Cmax ↑ 7%
Trimetoprims: AUC ↔

Deva nav jāpielāgo.

Sulfametoksazols: AUC ↔

(organisko katjonu

transportproteīna

inhibīcija)

Līdzekļi pret mikobaktērijām

Rifampicīns/Dolutegravīrs

Dolutegravīrs ↓

Lietojot vienlaicīgi ar rifampicīnu,

AUC ↓ 54%

dolutegravīra ieteicamā deva ir 50 mg

Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72%

divreiz dienā. Tā kā Dovato ir fiksētas devas tablete, aptuveni 12 stundas pēc

(UGT1A1 un CYP3A Dovato lietošanas visu rifampicīna

enzīmu indukcija)

vienlaicīgas lietošanas laiku papildus

jālieto dolutegravīra 50 mg tablete (šai

devas pielāgošanai ir pieejama atsevišķa

dolutegravīra zāļu forma, skatīt 4.2.

apakšpunktu).

Rifabutīns/Dolutegravīrs

Dolutegravīrs ↔

Deva nav jāpielāgo.

AUC ↓ 5%

Cmax ↑ 16%

Cτ ↓ 30%

(UGT1A1 un CYP3A

enzīmu indukcija)

Pretkrampju līdzekļi

Karbamazepīns/Dolutegravīrs

Dolutegravīrs ↓

Lietojot vienlaicīgi ar šiem metabolisma

AUC ↓ 49%

induktoriem, dolutegravīra ieteicamā

Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73%

deva ir 50 mg divreiz dienā. Tā kā Dovato ir fiksētas devas tablete,

aptuveni 12 stundas pēc Dovato

Fenobarbitāls/Dolutegravīrs

Dolutegravīrs ↓

lietošanas visu šo metabolisma

Fenitoīns/Dolutegravīrs

(Nav pētīts, UGT1A1 induktoru vienlaicīgas lietošanas laikā

Okskarbazepīns/Dolutegravīrs

un CYP3A enzīmu

papildus jālieto dolutegravīra 50 mg

indukcijas dēļ

tablete (šai devas pielāgošanai ir

paredzams

pieejama atsevišķa dolutegravīra zāļu

samazinājums,

forma, skatīt 4.2. apakšpunktu).

paredzams līdzīgs

kopējās iedarbības

samazinājums tam, kāds

novērots, lietojot

karbamazepīnu).

Prethistamīna līdzekļi (histamīna H2 receptoru antagonisti)

Ranitidīns

Mijiedarbība nav pētīta. Deva nav jāpielāgo.

Cimetidīns

Klīniski nozīmīga mijiedarbība ir maz ticama.
Mijiedarbība nav pētīta.

Deva nav jāpielāgo.

10

Citotoksiskie līdzekļi Kladribīns/Lamivudīns
Dažādi Sorbīts Sorbīta šķīdums (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/Lamivudīns
Antacīdi un uztura bagātinātāji Magniju/ alumīniju saturoši antacīdi/Dolutegravīrs
Kalciju saturoši uztura bagātinātāji/Dolutegravīrs (tukšā dūšā)
Dzelzi saturoši uztura bagātinātāji/Dolutegravīrs (tukšā dūšā)

Klīniski nozīmīga mijiedarbība ir maz ticama.

Mijiedarbība nav pētīta.
In vitro lamivudīns nomāc kladribīna intracelulāro fosforilēšanos, kā rezultātā, lietojot kombināciju klīniskos apstākļos, var rasties kladribīna efektivitātes zuduma risks. Arī dažas klīniskās atrades apliecina iespējamu mijiedarbību starp lamivudīnu un kladribīnu.

Dovato lietošana vienlaicīgi ar kladribīnu nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienreizēja lamivudīna perorālā šķīduma 300 mg deva.
Lamivudīns:
AUC ↓ 14%; 32%; 36%
Cmax ↓ 28%; 52%, 55%.

Ja iespējams, jāizvairās no Dovato ilgstošas vienlaicīgas lietošanas ar sorbītu saturošām zālēm vai citiem osmotiskas darbības daudzvērtīgiem spirtiem vai monosaharīdu spirtiem (piemēram, ksilītu, mannītu, laktitolu, maltītu). Ja no ilgstošas vienlaicīgas lietošanas nav iespējams izvairīties, jāapsver biežāka HIV-1 vīrusu slodzes uzraudzība.

Dolutegravīrs ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72%
(Kompleksa saistīšanās ar polivalentiem joniem) Dolutegravīrs ↓
AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C ↓ 39% (Kompleksa saistīšanās ar polivalentiem joniem) Dolutegravīrs ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C ↓ 56% (Kompleksa saistīšanās ar polivalentiem joniem)

Magniju/alumīniju saturoši anatacīdi jālieto ar pienācīgu laika atstarpi no Dovato (vismaz 2 stundas pēc vai 6 stundas pirms).
- Lietojot kopā ar uzturu, Dovato var lietot vienlaicīgi ar kalciju, dzelzi vai magniju saturošiem uztura bagātinātājiem vai multivitamīnu preparātiem. - Ja Dovato lieto tukšā dūšā, šādi uztura bagātinātāji jālieto vismaz 2 stundas pēc vai 6 stundas pirms Dovato.
Norādīto dolutegravīra kopējās iedarbības samazinājumu novēroja, lietojot dolutegravīru un šos uztura bagātinātājus tukšā dūšā. Lietojot pēc ēšanas, kopējās iedarbības izmaiņas pēc

11

Multivitamīni (kuru sastāvā ir kalcijs, dzelzs un magnijs) /Dolutegravīrs (tukšā dūšā)
Protonu sūkņa inhibitori Omeprazols Kortikosteroīdi Prednizons/Dolutegravīrs
Pretdiabēta līdzekļi Metformīns/Dolutegravīrs
Augu izcelsmes līdzekļi Divšķautņu asinszāle/Dolutegravīrs
Perorālie kontracepcijas līdzekļi Etinilestradiols (EE) un norgestromīns (NGMN)/Dolutegravīrs

Dolutegravīrs ↓ AUC ↓ 33% Cmax ↓ 35%
C24 ↓ 32% (Kompleksa saistīšanās ar polivalentiem joniem)

lietošanas kopā ar kalciju vai dzelzi saturošiem uztura bagātinātājiem modificēja uztura ietekme, kā rezultātā kopējā iedarbība bija līdzīga tai, kāda novērota, lietojot dolutegravīru tukšā dūšā.

Dolutegravīrs ↔

Deva nav jāpielāgo.

Dolutegravīrs ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 6%
Cτ ↑ 17%

Deva nav jāpielāgo.

Metformīns ↑ Dolutegravīrs ↔ Lietojot vienlaicīgi ar 50 mg dolutegravīra vienreiz dienā: Metformīns
AUC ↑ 79%
Cmax ↑ 66% Lietojot vienlaicīgi ar 50 mg dolutegravīra divreiz dienā:
Metformīns AUC ↑ 145%
Cmax ↑ 111%

Sākot un pārtraucot Dovato lietošanu vienlaicīgi ar metformīnu, jāapsver metformīna devas pielāgošana, lai uzturētu glikēmijas kontroli. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, lietojot vienlaicīgi ar Dovato, jāapsver metformīna devas pielāgošana, jo pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem paaugstinātas metformīna koncentrācijas dēļ ir palielināts laktacidzoes risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dolutegravīrs ↓ (Nav pētīts, UGT1A1 un CYP3A enzīmu indukcijas dēļ paredzams
samazinājums, paredzams līdzīgs kopējās iedarbības samazinājums tam, kāds novērots, lietojot karbamazepīnu).

Lietojot vienlaicīgi ar divšķautņu asinszāli, dolutegravīra ieteicamā deva ir 50 mg divreiz dienā. Tā kā Dovato ir fiksētas devas tablete, aptuveni 12 stundas pēc Dovato lietošanas visu divšķautņu asinszāles vienlaicīgas lietošanas laiku papildus jālieto dolutegravīra 50 mg tablete (šai devas pielāgošanai ir pieejama atsevišķa dolutegravīra zāļu forma, skatīt 4.2. apakšpunktu).

Dolutegravīra ietekme: EE ↔
AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1%
Dolutegravīra ietekme: NGMN ↔
AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11%

Dolutegravīram nebija farmakodinamiskas ietekmes uz
luteinizējošo hormonu (LH), folikulstimulējošo hormonu (FSH) un progesteronu. Lietojot vienlaicīgi ar Dovato, perorālo kontracepcijas līdzekļu deva nav jāpielāgo.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi ir veikti vienīgi pieaugušajiem.

12

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Reproduktīvā vecuma sievietes
Reproduktīvā vecuma sievietēm pirms Dovato lietošanas uzsākšanas jāveic grūtniecības tests. Reproduktīvā vecuma sievietēm, kuras lieto Dovato, visu ārstēšanas laiku jālieto efektīva kontracepcija.
Grūtniecība
Divkāršas shēmas drošums un efektivitāte grūtniecēm nav pētīta.
Izdzīvošanas pētījuma sākotnējie dati liecināja par palielinātu nervu caurulītes defektu sastopamību (0,9%) mātēm, kuras apaugļošanās laikā pakļautas dolutegravīra (Dovato sastāvdaļas) iedarbībai, salīdzinot ar mātēm, kurām lietotas dolutegravīru nesaturošas terapijas shēmas (0,1%).
Nervu caurulītes defektu sastopamība vispārējā populācijā ir 0,5-1 gadījums uz 1000 dzīvi dzimušajiem (0,05-0,1%). Tā kā nervu caurulītes defekti rodas pirmajās 4 augļa attīstības nedēļās (kad nervu caurulītes ir noslēgtas), šis potenciālais risks attiektos uz sievietēm, kuras dolutegravīra iedarbībai pakļautas apaugļošanās laikā un grūtniecības sākumā. Tā kā dolutegravīra lietošanas gadījumā iespējams nervu caurulītes defektu risks, Dovato nedrīkst lietot pirmā trimestra laikā, izņemot gadījumus, kad nav citas alternatīvas.
Informācija par vairāk nekā 1000 iznākumiem grūtniecēm, kuras otrajā un trešajā trimestrī pakļautas dolutegravīra iedarbībai, neliecina par anomālijas izraisošas un augli/jaundzimušo negatīvi ietekmējošas ietekmes riska palielināšanos. Taču tā kā mehānisms, ar kādu dolutegravīrs var ietekmē cilvēka grūtniecību, nav zināms, lietošanas drošumu otrajā un trešajā trimestrī nav iespējams apstiprināt. Dovato grūtniecības laikā drīkst lietot vienīgi tad, ja paredzamais ieguvums attaisno iespējamo risku auglim.
Dzīvnieku reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos ar dolutegravīru nevēlamus attīstības iznākumus, tai skaitā nervu caurulītes defektus nekonstatēja (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pierādīts, ka dolutegravīrs dzīvniekiem šķērso placentu.
Liels daudzums datu par lamivudīna lietošanu grūtniecēm (vairāk nekā 3000 iznākumu no pirmā trimestra) neliecina par anomālijas izraisošu toksicitāti.
Dzīvniekiem veiktie pētījumi liecināja, ka lamivudīns var nomākt šūnu DNS replikāciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šo atražu klīniskā nozīme nav zināma.
Mitohondriju disfunkcija Pierādīts, ka nukleozīdu un nukleotīdu analogi in vitro un in vivo izraisa dažādas pakāpes mitohondriju bojājumu. Ir saņemti ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kuri in utero un/vai pēc dzimšanas pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai dolutegravīrs cilvēkam izdalās mātes pienā. Par dzīvniekiem pieejamie toksikoloģiskie dati liecina par dolutegravīra izdalīšanos pienā. Laktējošām žurkām, kuras saņēma vienreizēju perorālu devu 50 mg/kg 10 dienas pēc atnešanās, dolutegravīru pienā parasti konstatēja augstākā koncentrācijā nekā asinīs.
Pamatojoties uz vairāk nekā 200 mātes/bērna pāriem, kam ārstēta HIV infekcija, lamivudīna koncentrācija serumā to sieviešu ar krūti barotajiem zīdaiņiem, kurām tiek ārstēta HIV infekcija, ir ļoti zema (< 4% no koncentrācijas mātes serumā) un tā progresējoši pazeminās līdz nenosakāmam līmenim, kad ar krūti barotie zīdaiņi sasniedz 24 nedēļu vecumu. Dati par lamivudīna drošumu, lietojot bērniem līdz trīs mēnešu vecumam, nav pieejami.
Ar HIV inficētām sievietēm nekādos apstākļos nav ieteicams barot savus zīdaiņus ar krūti, lai izvairītos no
13

HIV transmisijas.

Fertilitāte

Datu par dolutegravīra vai lamivudīna ietekmi uz vīriešu un sieviešu fertilitāti nav. Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi neliecina par dolutegravīra vai lamivudīna ietekmi uz vīriešu vai sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Dovato neietekmē vei nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar dolutegravīru ziņots par reiboni un miegainību. Izvērtējot pacienta spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un Dovato nevēlamo blakusparādību profils.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Biežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes (3%), caureja (2%), slikta dūša (2%) un bezmiegs (2%).

Smagākā nevēlamā blakusparādība, par kuru ziņots, lietojot dolutegravīru, bija paaugstinātas jutības reakcija, kas ietvēra izsitumus un smagu ietekmi uz aknām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Klīniskajā pētījumā un pēcreģistrācijas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības ir norādītas 2. tabulā atbilstoši organisma sistēmai, orgānu grupai un absolūtajam biežumam. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabula.

Dovato izraisīto nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulā, pamatojoties uz klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas laikā iegūto pieredzi ar Dovato un tā atsevišķajām sastāvdaļām

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk:

neitropēnija, anēmija, trombocitopēnija

Ļoti reti:

izolēta sarkano šūnu aplāzija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk:

paaugstināta jutība (skatīt 4.4. apakšpunktu), imūnsistēmas reaktivācijas sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti reti:

laktātacidoze

Psihiskie traucējumi:

Bieži:

depresija, trauksme, bezmiegs, patoloģiski sapņi

Retāk:

domas par pašnāvību*, pašnāvības mēģinājums*

*īpaši pacientiem, kuriem iepriekš anamnēzē bijusi depresija vai psihiska slimība.

14

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Bieži:

reibonis, miegainība

Ļoti reti:

perifēra neiropātija, parestēzija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

slikta dūša, caureja

Bieži:

vemšana, meteorisms, vēdersāpes/nepatīkama sajūta vēderā

Reti:

pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk:

hepatīts

Reti:

akūta aknu mazspēja1

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

izsitumi, nieze, alopēcija

Reti:

angioedēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi:

Bieži:

artralģija, muskuļu bojājumi (tai skaitā mialģija)

Reti:

rabdomiolīze

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

nogurums

Izmeklējumi

Bieži:

kreatīnfosfokināzes (KFK) līmeņa paaugstināšanās
alanīna aminotransferāzes (ALAT) un/vai aspartāta aminotransferāzes (ASAT) līmeņa paaugstināšanās

Reti:

amilāzes līmeņa paaugstināšanās

1 Šī nevēlamā blakusparādība konstatēta, veicot kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem lietota dolutegravīra pēcreģistrācijas uzraudzību. Biežuma kategorija "reti" noteikta, pamatojoties uz pēcreģistrācijas ziņojumiem.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Laboratorisko bioķīmisko rādītāju izmaiņas Dolutegravīrs ir bijis saistīts ar kreatinīna koncentrācijas serumā paaugstināšanos ārstēšanas pirmajā nedēļā, lietojot vienlaicīgi ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem. Kreatinīna koncentrācija serumā paaugstinājās pirmajās četrās dolutegravīra un lamivudīna terapijas nedēļās un saglabājās stabila 48 nedēļas. Apvienotos GEMINI pētījumos pēc 48 terapijas nedēļām novēroja vidējo izmaiņu no pētījuma sākuma par 10,3 µmol/l (diapazons no -36,3 µmol/l līdz 55,7 µmol/l). Šīs izmaiņas ir saistītas ar dolutegravīra inhibējošo ietekmi uz kreatinīna nieru kanāliņu transportproteīniem. Izmaiņas netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām un neatspoguļo glomerulārās filtrācijas ātruma izmaiņas.
B vai C hepatīta vienlaicīga infekcija Dolutegravīra kā vienīgā līdzekļa 3. fāzes pētījumos bija atļauts iekļaut pacientus ar vienlaicīgu B un/vai C hepatītu, ja sākotnējo aknu ķīmisko testu rezultāti 5 reizes nepārsniedza normas augšējo robežu (NAR). Kopumā drošuma profils pacientiem ar vienlaicīgu B un/vai C hepatītu bija līdzīgs kā pacientiem bez vienlaicīga B vai C hepatīta, lai gan ASAT un ALAT noviržu rādītāji vienlaicīga B un/vai C hepatīta
15

apakšgrupā visām terapijas grupām bija lielāki. Uzsākot dolutegravīra lietošanu, dažām pētāmām personām ar vienlaicīgu B un/vai C hepatītu novēroja aknu ķīmisko rādītāju pieaugumu, kas atbilst imūnsistēmas reaktivācijas sindromam, īpaši tiem, kuriem B hepatīta ārstēšana bija pārtraukta (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Osteonekroze Saņemti ziņojumi par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārēji zināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai CART ilgstošu lietošanu. Šo gadījumu biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Imūnās atbildes reakcijas sindroms Ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem ir smags imūndeficīts, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (CART) sākumā var novērot iekaisuma reakciju uz asimptomātisku vai reziduālu oportūnistisku infekciju. Ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts); tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks, un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Klīnisko pētījumu datu par Dovato ietekmi pediatriskajā populācijā nav. Atsevišķas sastāvdaļas ir pētītas pusaudžiem (12-17 g.v.).
Pamatojoties uz ierobežotiem pieejamiem datiem, kas iegūti ar dolutegravīru kā atsevišķi lietotu līdzekli vai ar lamivudīnu kā atsevišķi lietotu līdzekli kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem pusaudžu (12-17 g.v.) ārstēšanai, nekonstatēja papildu nevēlamās blakusparādības līdztekus tām, kas novērotas pieaugušo populācijā.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pēc dolutegravīra vai lamivudīna akūtas pārdozēšanas specifiski simptomi vai pazīmes nav konstatētas, izņemot tās, kas minētas kā nevēlamās blakusparādības.
Specifiskas ārstēšanas Dovato pārdozēšanas gadījumā nav. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāveic uzturoša ārstēšana un atbilstoša uzraudzība, ja nepieciešams. Tā kā lamivudīns ir dializējams, pārdozēšanas ārstēšanai var izmantot ilgstošu hemodialīzi, lai gan tās pielietojums nav pētīts. Tā kā dolutegravīrs lielā mērā saistās ar plazmas olbaltumvielām, maz ticams, ka to nozīmīgā daudzumā varēs izvadīt ar dialīzi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojamie pretvīrusu līdzekļi, pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas. ATĶ kods: J05AR25
16

Darbības mehānisms
Dolutegravīrs nomāc HIV integrāzi, piesaistoties pie integrāzes aktīvā centra un bloķējot retrovīrusu dezoksiribonukleīnskābes (DNS) integrācijas pavediena pārneses posmu, kas ir nozīmīgs HIV replikācijas ciklā.
Lamivudīns ar tā aktīvā metabolīta 5'-trifosfāta (TF) (citidīna analoga) starpniecību nomāc HIV-1 un HIV-2 reverso transkriptāzi, ievietojot monofosfāta formu vīrusa DNS ķēdē, kā rezultātā veidojas ķēdes pārrāvums. Lamivudīna trifosfāta afinitāte pret saimniekšūnas DNS polimerāzēm ir nozīmīgi mazāka.
Farmakodinamiskā iedarbība
Pretvīrusu darbība šūnu kultūrā Pierādīts, ka dolutegravīrs un lamivudīns nomāc HIV laboratorisko celmu un klīnisko izolātu replikāciju vairākos šūnu veidos, tai skaitā transformētās T šūnu līnijās, no monocītiem/makrofāgiem iegūtās līnijās un aktivēto perifēro asins mononukleāro šūnu (PMBC; peripheral blood mononuclear cells) un monocītu/makrofāgu primārajās kultūrās. Aktīvās vielas koncentrācija, kas nepieciešama vīrusu replikācijas ietekmēšanai par 50% (IC50 - puse no maksimālās inhibējošās koncentrācijas), mainījās atbilstoši vīrusa un saimniekšūnas tipam.
Dolutegravīra IC50 dažādiem laboratoriskiem celmiem, izmantojot PBMC, bija 0,5 nM, bet, izmantojot MT-4 šūnas, tā bija robežās no 0,7 līdz 2 nM. Līdzīgas IC50 novēroja klīniskiem izolātiem bez būtiskām atšķirībām starp apakštipiem; 24 HIV-1izolātu panelī, kas ietver A, B, C, D, E, F un G apakštipus un O grupu, IC50 vidējā vērtība bija 0,2 nM (diapazons no 0,02 līdz 2,14). Vidējā IC50 3 HIV-2 izolātiem bija 0,18 nM (diapazons no 0,09 līdz 0,61).
Lamivudīna IC50 mediāna vai vidējā vērtība pret HIV-1 laboratoriskajiem celmiem bija no 0,007 līdz 2,3 µM. Lamivudīna vidējā IC50 pret HIV-2 laboratoriskajiem celmiem (LAV2 un EHO) bija no 0,16 līdz 0,51 µM. Lamivudīna IC50 vērtības pret HIV-1 apakštipiem (A-G) bija diapazonā no 0,001 līdz 0,170 µM, pret O grupu no 0,030 līdz 0,160 µM un pret HIV-2 izolātiem no 0,002 līdz 0,120 µM perifērās asins mononukleārās šūnās.
HIV-1 izolāti (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; un C apakštips vai CRF_AC, n=13) no 37 neārstētiem pacientiem Āfrikā un Āzijā bija jutīgi pret lamivudīnu (IC50 kārtas izmaiņas < 3,0). O grupas izolāti no pretvīrusu terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, kuriem noteica lamivudīna iedarbību, bija ļoti jutīgi.
Cilvēka seruma ietekme 100% cilvēka serumā dolutegravīra iedarbības vidējā kārtas novirze bija 75 reizes liela, kā rezultātā proteīniem pielāgotā IC90 bija 0,064 µg/ml. Lamivudīna farmakokinētika terapeitisko devu diapazonā ir lineāra un tam piemīt maza saistīšanās spēja ar plazmas proteīniem (mazāka par 36%).
Rezistence
Dovato lietošana indicēta tad, ja nav dokumentēta vai iespējama rezistence pret integrāzes inhibitoru grupu un pret lamivudīnu (skatīt 4.1. apakšpunktu). Informāciju par in vitro rezistenci un krustenisko rezistenci pret citiem integrāzes un NRTI grupas līdzekļiem lūgums skatīt dolutegravīra un lamivudīna ZA.
Nevienai no sešām pētāmām personām dolutegravīra un lamivudīna grupā vai no četrām pētāmām personām dolutegravīra un tenofovīra disoproksila/emtricitabīna FDK grupā, kuras līdz 48. nedēļai atbilda viroloģiskiem lietošanas pārtraukšanas kritērijiem GEMINI-1 (204861) un GEMINI-2 (205543) pētījumos, neradās ar terapiju saistīta rezistence pret integrāzes inhibitoru vai NRTI grupas līdzekļiem.
Iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri 2.b un 3. fāzes pētījumos saņem dolutegravīru + 2 NRTI, nekonstatēja rezistences veidošanos pret integrāzes inhibitoru grupu vai pret NRTI grupu (n=1118 novērošanas ilgums 48-96 nedēļas).
17

Ietekme uz elektrokardiogrammu Lietojot devas, kas klīnisko devu pārsniedz aptuveni trīs reizes, nekonstatēja nozīmīgu dolutegravīra ietekmi uz QTc intervālu. Līdzīgs pētījums ar lamivudīnu nebija veikts. Klīniskā efektivitāte un drošums Dovato efektivitāti apliecina dati, kas iegūti divos identiskos 148 nedēļu 3. fāzes randomizētos, dubultmaskētos, daudzcentru, paralēlu grupu vismaz līdzvērtības pierādīšanas kontrolētos pētījumos GEMINI-1 (204861) un GEMINI-2 (205543). Pētījumos ārstēšanu saņēma kopumā 1433 ar HIV-1 inficētas pretretrovīrusu terapiju iepriekš nesaņēmušas pieaugušas pētāmās personas. Pētāmās personas iekļāva pētījumā, ja HIV-1RNS daudzums plazmā atlases laikā bija no 1000 c/ml līdz ≤500 000 c/ml. Pētāmās personas randomizēja divu zāļu shēmas lietošanai, kas ietvēra 50 mg dolutegravīra un 300 mg lamivudīna vienreiz dienā vai 50 mg dolutegravīra un 245/500 mg tenofovīra disoproksila/emtricitabīna vienreiz dienā. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs katram GEMINI pētījumam bija tādu pētāmo personu īpatsvars, kurām HIV-1 RNS 48. nedēļā bija < 50 kopijas/ml (momentuzņēmuma algoritms ITT-E populācijai). Dubultmaskētā terapijas tiks turpināta līdz 96. nedēļai, pēc tam līdz 148. nedēļai tiks izmantota atklāta terapija. Pētījuma sākumā apvienotā analīzē pētāmo personu vecuma mediāna bija 33 gadi, 15% bija sievietes, 68% bija baltās rases pārstāvji, 9% bija 3. stadija pēc CDC klasifikācijas (AIDS), 20% HIV-1 RNS bija > 100 000 kopijas/ml un 8% CD4+ šūnu skaits bija mazāks par 200 šūnām/mm3; šie raksturojumi bija līdzīgi starp pētījumiem un terapijas grupām. GEMINI-1 un GEMINI-2 pētījumos 48. nedēļā dolutegravīrs kopā ar lamivudīnu bija vismaz līdzvērtīgs dolutegravīra un tenofovira disoproksila/emtricitabīna FDK. To apliecināja apvienotā analīze, skatīt 3. tabulu.
18

3. tabula. Randomizētās terapijas viroloģiskie iznākumi 48. nedēļā (momentuzņēmuma algoritms)

GEMINI-1 un GEMINI-2 apvienotie

dati*

DTG + 3TC DTG + TDF/FTC

N=716

N=717

HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml

91%

93%

Terapijas atšķirība† (95% ticamības intervāli)

-1,7 (-4,4, 1,1)

Viroloģiskās atbildes reakcijas neesamība

3%

2%

Iemesli

Dati atbilst intervālam un ≥50 kopijas/ml

1%

<1%

Lietošana pārtraukta neefektivitātes dēļ

<1%

<1%

Lietošana pārtraukta citu iemeslu dēļ un ≥50 kopijas/ml

<1%

<1%

Pretretrovīrusu terapijas izmaiņa

<1%

<1%

Nav viroloģisko datu 48 nedēļu intervālā

6%

5%

Iemesli

Dalība pētījumā pārtraukta nevēlama notikuma vai nāves dēļ

1%

2%

Dalība pētījumā pārtraukta citu iemeslu dēļ

4%

3%

Datu par norādīto periodu nav, bet turpina dalību pētījumā

<1%

0%

HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml atbilstoši sākotnējām kovariātēm

n/N (%)

n/N (%)

Sākotnējā vīrusu slodze plazmā (kopijas/ml)

≤100 000

526 / 576 (91%) 531 / 564 (94%)

>100 000

129 / 140 (92%) 138 / 153 (90%)

Sākotnējais CD4+ skaits (šūnas/mm3)

≤200

50/63 (79%)

51/55 (93%)

>200

605/653 (93%) 618/662 (93%)

Dzimums

Vīrietis

555/603 (92%) 580/619 (94%)

Sieviete

100/113 (88%)

89/98 (91%)

Rase

Baltā

447/480 (93%) 471/497 (95%)

Afroamerikāņi/afrikāņi/citi

208/236 (88%) 198/220 (90%)

Vecums (gadi)

<50

597/651 (92%) 597/637 (94%)

≥50

58/65 (89%)

72/80 (90%)

* Apvienotās analīzes rezultāti atbilst rezultātiem, kas iegūti atsevišķos pētījumos, kuros tika sasniegts

primārais mērķa kritērijs (HIV-1 RNS plazmā < 50 kopijas/ml īpatsvara atšķirības 48. nedēļā, pamatojoties uz momentuzņēmuma algoritmu dolutegravīram un lamivudīnam salīdzinājumā ar

dolutegravīru un tenofovīra disoproksila/emtricitabīna FDK). Pielāgotā atšķirība bija -2,6 (95% TI: -6,7; 1,5) GEMINI-1 un -0,7 (95% TI: -4,3; 2,9) GEMINI-2 ar iepriekš noteiktu vismaz līdzvērtības robežu 10%.

† Pamatojoties uz CMH stratificētu analīzi, pielāgojot to šādiem sākotnējiem stratifikācijas faktoriem:

HIV-1 RNS daudzums (≤100 000 c/ml salīdzinājumā ar >100 000 c/ml) un CD4+ šūnu skaits plazmā (≤200 šūnas/mm3 salīdzinājumā ar >200 šūnām/mm3). Apvienotā analīze arī stratificēta atbilstoši

pētījumam. Novērtēts, izmantojot-vismaz līdzvērtības robežo 10%.

N = pētāmo personu skaits katrā terapijas grupā

Pediatriskā populācija Dovato vai dolutegravīra un lamivudīna (kā atsevišķu līdzekļu) divkāršas kombinācijas efektivitāte bērniem vai pusaudžiem nav pētīta.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Dovato vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās HIV infekcijas ārstēšanā.

19

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Lietojot tukšā dūšā un salīdzinot Dovato ar 50 mg dolutegravīra un 300 mg lamivudīna vienlaicīgu lietošanu, dolutegravīram tika sasniegta bioekvivalence attiecībā uz Cmax. Lietojot Dovato, dolutegravīra AUC0-t bija par 16% lielāks, nekā lietojot 50 mg dolutegravīra vienlaicīgi ar 300 mg lamivudīna. Šo pieaugumu neuzskata par klīniski nozīmīgu.
Lietojot tukšā dūšā un salīdzinot Dovato ar 300 mg lamivudīna un 50 mg dolutegravīra vienlaicīgu lietošanu, lamivudīnam tika sasniegta bioekvivalence attiecībā uz AUC. Lietojot Dovato, lamivudīna Cmax bija par 32% augstāka, nekā lietojot vienlaicīgi 300 mg lamivudīna un 50 mg dolutegravīra. Augstāku lamivudīna Cmax neuzskata par klīniski nozīmīgu.
Uzsūkšanās
Pēc iekšķīgas lietošanas dolutegravīrs un lamivudīns strauji uzsūcas. Dolutegravīra absolūtā biopieejamība nav noteikta. Iekšķīgi lietota lamivudīna absolūtā biopieejamība pieaugušajiem ir aptuveni 80-85%. Lietojot tukšā dūšā, Dovato laika līdz maksimālās koncentrācijas plazmā sasniegšanai (tmax) mediāna ir 2,5 stundas dolutegravīram un 1,0 stunda lamivudīnam.
Dolutegravīra kopējā iedarbība veselām pētāmām personām un ar HIV-1–inficētām pētāmām personām kopumā bija līdzīga. Ar HIV-1 inficētām pieaugušām pētāmām personām pēc 50 mg dolutegravīra lietošanas vienreiz dienā līdzsvara stāvokļa farmakokinētiskie rādītāji (ģeometriski vidējā vērtība [%CV]), pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzēm, bija AUC(0-24) = 53,6 (27) µg.h/ml, Cmax = 3,67 (20) µg/ml un Cmin = 1,11 (46) µg/ml. Pēc vairāku lamivudīna 300 mg devu iekšķīgas lietošanas vienreiz dienā septiņas dienas vidējā (CV) līdzsvara stāvokļa Cmax ir 2,04 µg/ml (26%), un vidējais (CV) AUC(0-24) ir 8,87 µg.h/ml (21%).
Lietojot vienu Dovato tableti kopā ar treknu maltīti, dolutegravīra AUC(0-∞) un Cmax palielinājās par attiecīgi 33% un 21%, un lamivudīna Cmax pazeminājās par 30%, salīdzinot ar lietošanu pēc ēšanas. Trekna maltīte neietekmēja lamivudīna AUC(0-∞). Šīs izmaiņas nav klīniski nozīmīgas. Dovato var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Izkliede
Dolutegravīra šķietamais izkliedes tilpums (Vd/F) ir 17-20 l. Lamivudīna intravenozie pētījumi liecināja, ka vidējais šķietamais izkliedes tilpums ir 1,3 l/kg.
Pamatojoties uz in vitro datiem, dolutegravīrs plaši (>99%) saistās ar cilvēka plazmas proteīniem. Dolutegravīra saistīšanās ar plazmas proteīniem nav atkarīga no dolutegravīra koncentrācijas. Ar zālēm saistītas radioaktivitātes koncentrācijas attiecības starp pilnasinīm un plazmu bija no 0,441 līdz 0,535, kas liecina par minimālu radioaktivitātes saistību ar asins šūnu komponentiem. Ja albumīna līmenis serumā ir zems (<35 g/l), kā pētāmām personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, palielinās dolutegravīra nesaistītā frakcija plazmā. In vitro lamivudīna farmakokinētika terapeitisko devu diapazonā ir lineāra, un tam piemīt ierobežota saistīšanās spēja ar plazmas proteīniem (< 16%- 36% ar seruma albumīnu).
Dolutegravīrs un lamivudīns ir konstatējami cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). 13 iepriekš neārstētām pētāmām personām, kurām izmantoja stabilu dolutegravīru un abakavīru/lamivudīnu saturošu shēmu, dolutegravīra koncentrācija CSŠ vidēji bija 18 ng/ml (pielīdzināma nesaistītas vielas koncentrācijai plazmā un virs IC50). Vidējā attiecība starp lamivudīna koncentrāciju CSŠ un serumā 2-4 stundas pēc iekšķīgas lietošanas bija aptuveni 12%. Patiesais apjoms, kādā lamivudīns iekļūst CNS, un tā saistība ar klīnisko efektivitāti nav zināma.
20

Dolutegravīrs ir konstatējams sieviešu un vīriešu dzimumorgānos. AUC cervikovaginālajā šķidrumā, dzemdes kakla audos un maksts audos bija 6-10% no AUC atbilstošā AUC plazmā līdzsvara stāvoklī. AUC spermā un taisnās zarnas audos bija attiecīgi 7% un 17% no AUC atbilstošā AUC plazmā līdzsvara stāvoklī.
Biotransformācija
Dolutegravīru metabolizē galvenokārt UGT1A1 un nedaudz CYP3A (9,7% no kopējās devas, kas lietota cilvēkam masas līdzsvara pētījumā). Dolutegravīrs ir galvenais cirkulējošais plazmā konstatētais savienojums, nemainīta aktīvā viela caur nierēm izdalās maz (< 1% devas). 53% kopējās iekšķīgi lietotās devas izdalās nemainītā veidā ar izkārnījumiem. Nav zināms, vai visu šo daudzumu vai tā daļu veido neabsorbēta aktīvā viela vai glikuronidēta konjugāta ekskrēcija ar žulti. Glikuronidētais konjugāts var tikt sadalīts tālāk, zarnu lūmenā veidojot pamatsavienojumu. 32% no kopējās perorālās devas izdalās urīnā, par ko liecina dolutegravīra glikuronīds (18,9% no kopējās devas), N-dealkilācijas metabolīts (3,6% no kopējās devas) un metabolīts, kas izveidojies, notiekot benziloglekļa oksidācijai (3,0% no kopējās devas).
Lamivudīna metabolisms veido nelielu eliminācijas daļu. Lamivudīns tiek izvadīts galvenokārt nemainīta lamivudīna ekskrēcijas veidā caur nierēm. Metaboliskas zāļu mijiedarbības iespējamība ar lamivudīnua ir maza, jo metabolisms aknās ir mazizteikts (5-10%).
Zāļu mijiedarbība
In vitro dolutegravīram nekonstatēja tiešu vai vāju inhibējošu ietekmi (IC50>50 μM) uz citohroma P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, UGT1A1 vai UGT2B7 enzīmiem vai uz Pgp, BCRP, BSEP, organisko anjonu transportpolipeptīdu (OATP) 1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, ar rezistenci pret vairākām zālēm saistīto proteīnu (MRP) 2 vai MRP4. In vitro dolutegravīrs neinducēja CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4. Pamatojoties uz šiem datiem, nav paredzams, ka dolutegravīrs ietekmēs tādu zāļu farmakokinētiku, kuras ir nozīmīgu enzīmu vai transportproteīnu substrāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).
In vitro dolutegravīrs nebija cilvēka OATP 1B1, OATP 1B3 vai OCT 1 substrāts.
In vitro lamivudīns neinhibēja un neinducēja CYP enzīmus (piemēram, CYP3A4, CYP2C9 vai CYP2D6) un tam nekonstatēja spēju inhibēt OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 vai MATE2-K vai tā bija vāja. Tādēļ nav paredzams, ka lamivudīns ietekmēs to zāļu koncentrāciju plazmā, kuras ir šo enzīmu vai transportproteīnu substrāti.
CYP enzīmi neveica nozīmīgu lamivudīna metabolismu.
Eliminācija
Dolutegravīra terminālais pusperiods ir ~14 stundas. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, šķietamais perorālais klīrenss (CL/F) ar HIV inficētiem pacientiem ir aptuveni 1 l/h.
Novērotais lamivudīna eliminācijas pusperiods ir 18-19 stundas. Pacientiem, kuri saņem 300 mg lamivudīna vienreiz dienā, lamivudīna-TP terminālais intracelulārais pusperiods bija 16-19 stundas. Lamivudīna vidējais sistēmiskais klīrenss ir aptuveni 0,32 l/h/kg, ko nodrošina galvenokārt renālais klīrenss (> 70%) ar organisko katjonu transportsistēmas starpniecību. Pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem liecina, ka nieru darbības traucējumi ietekmē lamivudīna elimināciju. Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 50 ml/min, jāsamazina deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība
Randomizētā devas noteikšanas pētījumā ar dolutegravīra monoterapiju ārstētām ar HIV-1 inficētām pētāmām personām (ING111521) konstatēja strauju un no devas atkarīgu pretvīrusu iedarbību. Lietojot 50 mg devu, vidējais HIV-1 RNS samazinājums 11. dienā bija 2,5 log10. Šī pretvīrusu atbildes reakcija saglabājās 3-4 dienas pēc pēdējās devas lietošanas 50 mg grupā.
21

Īpašas pacientu populācijas
Bērni Dolutegravīra farmakokinētika 10 pretretrovīrusu terapiju iepriekš saņēmušiem ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 17 gadiem) liecināja, ka 50 mg dolutegravīra vienreiz dienā radīja līdzīgu dolutegravīra kopējo iedarbību tai, kāda novērota pieaugušajiem, kuri saņēma 50 mg dolutegravīra vienreiz dienā.
Dati par pusaudžiem, kuri saņem 300 mg lamivudīna dienā, ir ierobežoti. Farmakokinētikas raksturlielumi ir līdzīgi kā pieaugušajiem konstatētie.
Gados vecāki cilvēki Dolutegravīra populācijas farmakokinētikas analīze, izmantojot datus par ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem, liecināja, ka vecums neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz dolutegravīra kopējo iedarbību.
Dati par dolutegravīra un lamivudīna farmakokinētiku > 65 gadus vecām pētāmām personām ir ierobežoti.
Nieru darbības traucējumi Farmakokinētikas dati ir iegūti par dolutegravīru un lamivudīnu atsevišķi.
Nemainītas aktīvās vielas izvadīšana caur nierēm ir neliels dolutegravīra eliminācijas ceļš. Dolutegravīra farmakokinētikas pētījumu veica pētāmām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr <30 ml/min). Klīniski nozīmīgas farmakokinētikas atšķirības starp pētāmām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr <30 ml/min) un atbilstošām veselām pētāmām personām nekonstatēja. Dolutegravīrs nav pētīts pacientiem, kuriem veic dialīzi, tomēr kopējās iedarbības atšķirības nav paredzamas.
Ar lamivudīnu veiktie pētījumi liecina, ka pacientiem ar nieru disfunkciju samazināta klīrensa dēļ ir paaugstināta tā koncentrācija plazmā (AUC).
Ņemot vērā par lamivudīnu iegūtos datus, Dovato nav ieteicams lietot pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 50 ml/min.
Aknu darbības traucējumi Farmakokinētikas dati ir iegūti par dolutegravīru un lamivudīnu atsevišķi.
Dolutegravīra metabolisms un eliminācija notiek galvenokārt aknās. Vienreizēju dolutegravīra 50 mg devu lietoja 8 pētāmām personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un 8 atbilstošām veselām pieaugušām kontroles personām. Lai gan dolutegravīra kopējā koncentrācija plazmā bija līdzīga, pētāmām personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem novēroja nesaistītā dolutegravīra kopējās iedarbības palielināšanos 1,5-2 reizes, salīdzinot ar veselām kontroles personām. Uzskata, ka pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Smagu aknu darbības traucējumu ietekme uz dolutegravīra farmakokinētiku nav pētīta.
Dati, kas iegūti par pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, liecina, ka aknu darbības traucējumi būtiski neietekmē lamivudīna farmakokinētiku.
Zāles metabolizējošo enzīmu polimorfisms Nav pierādījumu, ka bieži sastopamais zāles metabolizējošo enzīmu polimorfisms izmainītu dolutegravīra farmakokinētiku klīniski nozīmīgā apjomā. Metaanalīzē, izmantojot farmakogenomikas paraugus, kas klīniskajos pētījumos paņemti veselām pētāmām personām, pētāmām personām ar UGT1A1 (n=7) genotipiem un vāju dolutegravīra metabolismu dolutegravīra klīrenss bija par 32% mazāks un AUC par 46% lielāks nekā pētāmām personām, kurām bija ar normālu UGT1A1 īstenotu metabolismu saistīti genotipi (n=41).
22

Dzimums Populācijas FK analīzes, izmantojot apvienotos farmakokinētikas datus no klīniskajiem pētījumiem, kuros dolutegravīru vai lamivudīnu lietoja pieaugušajiem kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem, neliecināja par klīniski nozīmīgu dzimuma ietekmi uz dolutegravīra vai lamivudīna kopējo iedarbību. Nav pierādījumu, ka dzimuma ietekmes dēļ uz FK rādītājiem būtu jāpielāgo dolutegravīra vai lamivudīna deva.
Rase Populācijas FK analīzes, izmantojot apvienotos farmakokinētikas datus no klīniskajiem pētījumiem, kuros dolutegravīru lietoja pieaugušajiem kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem, neliecināja par klīniski nozīmīgu rases ietekmi uz dolutegravīra kopējo iedarbību. Dolutegravīra farmakokinētika pēc vienreizējas devas perorālas lietošanas Japānā dzīvojošām pētāmām personām ir līdzīga tiem parametriem, kas novēroti rietumvalstīs (ASV) dzīvojošām pētāmām personām. Nav pierādījumu, ka rases ietekmes dēļ uz FK rādītājiem būtu jāpielāgo dolutegravīra vai lamivudīna deva.
B vai C hepatīta vienlaicīga infekcija Populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka vienlaicīga C hepatīta vīrusa infekcija neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz dolutegravīra kopējo iedarbību. Dati par farmakokinētiku personām ar vienlaicīgu B hepatītu ir ierobežoti (skatīt 4.4. apakšpunktu),
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Dati par dolutegravīra un lamivudīna kombinācijas ietekmi dzīvniekiem nav pieejami.
Kanceroģenēze un mutaģenēze
Dolutegravīrs nebija mutagēns vai klastogēns, izmantojot in vitro testus baktērijām un zīdītāju šūnu kultūrām, kā arī in vivo grauzēju kodoliņu testā. Lamivudīns nebija mutagēns baktēriju testos, bet tāpat kā citi nukleozīdu analogi, tas inhibē šūnu DNS replikāciju in vitro zīdītāju testos, piemēram, peļu limfomas testā. Divu ar lamivudīnu in vivo veiktu žurku kodoliņu testu rezultāti bija negatīvi. Lamivudīnam nav konstatēta genotoksiska iedarbība in vivo pētījumos.
Dolutegravīra un lamivudīna kombinācijas kancerogēnais potenciāls nav pētīts. Ilgtermiņa pētījumos pelēm un žurkām dolutegravīrs nebija kancerogēns. Ilgstošos perorālos kancerogenitātes pētījumos žurkām un pelēm lamivudīnam nekonstatēja kancerogēnu ietekmi.
Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumi
Reproduktīvās toksicitātes pētījumos dzīvniekiem dolutegravīram un lamivudīnam pierādīta spēja šķērsot placentu.
Dolutegravīra iekšķīga lietošana grūsnām žurkām līdz 1000 mg/kg dienas devās laikā no 6. līdz 17. grūsnības dienai neradīja toksisku ietekmi uz mātīti, toksisku ietekmi uz attīstību vai teratogenitāti (37,2 reizes lielāka klīniskā iedarbība par to, ko rada 50 mg cilvēkam, pamatojoties uz AUC pēc vienreizējas devas lietošanas tukšā dūšā). Dolutegravīra iekšķīga lietošana grūsniem trušiem līdz 1000 mg/kg dienas devās laikā no 6. līdz 18. grūsnības dienai neradīja toksisku ietekmi uz attīstību vai teratogenitāti (0,55 reizes lielāka klīniskā iedarbība par to, ko rada 50 mg cilvēkam, pamatojoties uz AUC pēc vienreizējas devas lietošanas tukšā dūšā). Trušiem toksisku ietekmi uz mātīti (samazinātu uztura patēriņu, maz izkārnījumu/urīna vai to neesamību, nomāktu pieņemšanos svarā) novēroja, lietojot 1000 mg/kg (kas rada 0,55 reizes lielāku kopējo klīnisko iedarbību nekā 50 mg cilvēkam, pamatojoties uz AUC pēc vienreizējas devas lietošanas tukšā dūšā).
Pētījumos ar dzīvniekiem lamivudīns nebija teratogēns, taču bija norādes par palielinātu agrīnu embriju bojāeju trušiem pie salīdzinoši mazas sistēmiskas kopējās iedarbības salīdzinājumā ar to, kas sasniegta cilvēkiem. Līdzīgu ietekmi žurkām nekonstatēja pat pie ļoti augstas sistēmiskās kopējās iedarbības.
Fertilitātes pētījumos žurkām pierādīts, ka dolutegravīrs vai lamivudīns neietekmē tēviņu vai mātīšu fertilitāti.
23

Atkārtotu devu toksicitāte
Ilgstošas lielu dolutegravīra dienas devu lietošanas ietekme ir novērtēta atkārtotas perorālas devas toksicitātes pētījumos žurkām (līdz 26 nedēļām) un pērtiķiem (līdz 38 nedēļām). Dolutegravīra galvenā ietekme bija gastrointestināla nepanesamība vai kairinājums žurkām un pērtiķiem, lietojot devas, kas rada tādu sistēmisku kopējo iedarbību, kas attiecīgi aptuveni 28,5 un 1,1 reizes pārsniedz 50 mg devas radīto klīnisko kopējo iedarbību cilvēkam pēc vienreizējas devas lietošanas tukšā dūšā, pamatojoties uz AUC. Tā kā uzskata, ka gastrointestinālās (GI) nepanesamības cēlonis ir aktīvās vielas lokāla lietošana, drošuma raksturošanai šīs toksicitātes gadījumā piemērota ir mg/kg vai mg/m2 rādījumu izmantošana. GI nepanesamība pērtiķiem radās pie devas, kas līdzvērtīga 30 reižu lielākai devai par cilvēkam lietoto mg/kg veidā izteikto devu (pamatojoties uz 50 kg smagu cilvēku) un 11 reižu lielākai devai par cilvēkam lietoto mg/m2 veidā izteikto devu kopējai dienas klīniskajai devai 50 mg.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Mikrokristāliska celuloze Nātrija cietes glikolāts Magnija stearāts Mannīts (E421) Povidons (K29/32) Nātrija stearilfumarāts
Tabletes apvalks
Hipromeloze (E464) Makrogols Titāna dioksīds (E171)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojams.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Necaurspīdīgas, baltas ABPE (augsta blīvuma polietilēna) pudeles, kas noslēgtas ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu, kuram ir ar polietilēnu pārklāts ar indukcijas siltumu apstrādāts ieliktnis. Katrā iepakojumā ir viena pudele ar 30 apvalkotām tabletēm.
Vairāku kastīšu iepakojums satur 90 apvalkotās tabletes (3 iepakojumi pa 30 tabletēm).
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav Īīpašu atkritumu likvidēšanas prasību nav.
24

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1370/001 EU/1/19/1370/002 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
25

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
26

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese GLAXO WELLCOME, S.A. Avda. Extremadura, 3 09400 Aranda De Duero Burgos Spānija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU
LIETOŠANU • Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija,
kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
27

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
28

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
29

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE (TIKAI ATSEVIŠĶIEM IEPAKOJUMIEM)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Dovato 50 mg/300 mg apvalkotās tabletes dolutegravirum/lamivudinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur dolutegravīra nātrija sāli, kas atbilst 50 mg dolutegravīra un 300 mg lamivudīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 tabletes 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
30

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1370/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ dovato 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
31

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE (TIKAI VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMIEM - AR BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Dovato 50 mg/300 mg apvalkotās tabletes dolutegravirum/lamivudinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur dolutegravīra nātrija sāli, kas atbilst 50 mg dolutegravīra un 300 mg lamivudīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Vairāku kastīšu iepakojums: 90 tabletes (3 iepakojumi pa 30 tabletēm) 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
32

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1370/002 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ dovato 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
33

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA STARPKASTĪTE (BEZ BLUE BOX – VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA DAĻA)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Dovato 50 mg/300 mg apvalkotās tabletes dolutegravirum/lamivudinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur dolutegravīra nātrija sāli, kas atbilst 50 mg dolutegravīra un 300 mg lamivudīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa, nepārdot atsevišķi. 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
34

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1370/002 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ dovato 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
35

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Dovato 50 mg/300 mg tabletes dolutegravirum/lamivudinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur dolutegravīra nātrija sāli, kas atbilst 50 mg dolutegravīra un 300 mg lamivudīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 tabletes 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
36

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1370/001 EU/1/19/1370/002 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
37

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
38

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Dovato 50 mg/300 mg apvalkotās tabletes dolutegravirum/lamivudinum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas vēl kādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet to citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Dovato un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Dovato lietošanas 3. Kā lietot Dovato 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Dovato 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Dovato un kādam nolūkam to lieto
Dovato ir zāles, kas satur divas aktīvās sastāvdaļas, kuras lieto cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas ārstēšanai - dolutegravīru un lamivudīnu. Dolutegravīrs pieder pie pretretrovīrusu zālēm, kuras sauc par integrāzes inhibitoriem (INI), bet lamivudīns pieder pie pretretrovīrusu zālēm, kuras sauc par nukleozīdu analogu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI).
Dovato lieto HIV infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir vismaz 40 kg.
Ar Dovato nav iespējams izārstēt HIV infekciju; šīs zāles notur vīrusu Jūsu organismā zemā līmenī. Tās palīdz uzturēt CD4 šūnu skaitu Jūsu asinīs. CD4 šūnas ir balto asins šūnu paveids, kas ir nozīmīgs palīgs organismam cīņā ar infekciju.
Visi cilvēki uz ārstēšanu ar Dovato nereaģē vienādi. Jūsu ārsts uzraudzīs ārstēšanas efektivitāti.
2. Kas Jums jāzina pirms Dovato lietošanas
Nelietojiet Dovato šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret dolutegravīru, lamivudīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
→ Ja domājat, ka tas attiecas uz Jums, pastāstiet ārstam.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Dažiem cilvēkiem, kuri lieto Dovato vai citus kombinētus līdzekļus HIV infekcijas ārstēšanai, ir lielāks būtisku blakusparādību risks nekā citiem. Jums jāzina par papildu risku:
• ja Jums ir vidēji smaga vai smaga aknu slimība;
39

• ja Jums kādreiz ir bijusi aknu slimība, tai skaitā B vai C hepatīts (ja Jums ir B hepatīts, nepārtrauciet Dovato lietošanu, kamēr neesat konsultējies ar ārstu, jo hepatīts var atjaunoties);
• ja Jums ir nieru darbības traucējumi. → Ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums, pirms Dovato lietošanas konsultējieties ar ārstu. Jums šo zāļu lietošanas laikā var būt nepieciešamas papildu pārbaudes, tai skaitā asins analīzes. Vairāk informācijas skatīt 4. punktā.
Alerģiskas reakcijas Dovato satur dolutegravīru. Dolutegravīrs var izraisīt smagu alerģisku reakciju, kuru sauc par paaugstinātas jutības reakciju. Jums jāzina, kādām nozīmīgām pazīmēm un simptomiem ir jāpievērš uzmanība Dovato lietošanas laikā.
→ Izlasiet informāciju "Alerģiskas reakcijas" šīs instrukcijas 4. punktā.
Pievērsiet uzmanību nozīmīgiem simptomiem Dažiem cilvēkiem, kuri lieto zāles HIV infekcijas ārstēšanai, rodas citi traucējumi, kuri var būt būtiski. Tie ir:
• infekciju un iekaisuma simptomi; • locītavu sāpes, stīvums un kaulu izmaiņas. Jums jāzina, kādām nozīmīgām pazīmēm un simptomiem ir jāpievērš uzmanība Dovato lietošanas laikā.
→ Izlasiet informāciju "Citas iespējamās blakusparādības" šīs instrukcijas 4. punktā.
Sargājiet citus cilvēkus HIV infekcija izplatās, stājoties dzimumattiecībās ar inficētu personu vai pārnesot to ar inficētām asinīm (piemēram, lietojot kopīgas injekciju adatas). Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
Bērni Šīs zāles nav paredzētas lietošanai bērniem līdz 12 gadu vecumam, jo tās šiem pacientiem nav pētītas.
Citas zāles un Dovato Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Dažas zāles var ietekmēt Dovato iedarbību vai palielināt Jums blakusparādību iespējamību. Dovato var ietekmēt arī dažu citu zāļu iedarbību. Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas no šajā sarakstā minētajām zālēm:
• metformīnu cukura diabēta ārstēšanai; • antacīdus gremošanas traucējumu un grēmu ārstēšanai. Nelietojiet antacīdu 6 stundu laikā pirms
Dovato lietošanas vai vismaz 2 stundas pēc Dovato lietošanas (skatīt arī 3. punktu "Kā lietot Dovato"); • kalciju, dzelzi vai magniju saturošus uztura bagātinātājus vai multivitamīnu preparātus. Ja Jūs lietojat Dovato kopā ar uzturu, Jūs kalciju, dzelzi vai magniju saturošus uztura bagātinātājus vai multivitamīnu preparātus varat lietot vienlaicīgi ar Dovato. Ja Jūs nelietojat Dovato kopā ar uzturu, nelietojat kalciju, dzelzi vai magniju saturošus uztura bagātinātājus vai multivitamīnu preparātus 6 stundu laikā pirms Dovato lietošanas vai vismaz 2 stundas pēc tā lietošanas (skatīt arī 3. punktu "Kā lietot Dovato"). • emtricitabīnu, etravirīnu, efavirenzu, nevirapīnu vai tipranavīru/ritonavīru HIV infekcijas ārstēšanai; • regulāri sorbītu un citus cukura spirtus (piemēram, ksilītu, mannītu, laktitolu vai maltītu) saturošas zāles (parasti šķidrumus); • kladribīnu leikozes vai multiplās sklerozes ārstēšanai; • rifampicīnu tuberkulozes (TB) un citu bakteriālu infekciju ārstēšanai; • fenitoīnu un fenobarbitālu epilepsijas ārstēšanai; • okskarbazepīnu un karbamazepīnu epilepsijas vai bipolāru traucējumu ārstēšanai; • divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum), augu izcelsmes līdzekli depresijas ārstēšanai.
40

→ Pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja lietojat kādas no šīm zālēm. Ārsts var nolemt pielāgot zāļu devu vai nozīmēt papildu pārbaudes.
Grūtniecība Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību:
→ konsultējieties ar ārstu pirms šo zāļu lietošanas.
Dovato lietošana apaugļošanās vai pirmo divpadsmit grūtniecības nedēļu laikā var palielināt iedzimta defekta, kuru sauc par nervu caurulītes defektu, piemēram, spina bifida (muguras smadzeņu anomālijas), risku.
Ja Jums var iestāties grūtniecība Dovato lietošanas laikā, Jums jālieto uzticama kontracepcijas barjermetode (piemēram, prezervatīvs) kopā ar citām kontracepcijas metodēm, tai skaitā perorāliem kontracepcijas līdzekļiem (tabletēm) vai citiem hormonāliem kontracepcijas līdzekļiem (piemēram, implantiem vai injekcijām), lai nepieļautu grūtniecības iestāšanos.
Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums iestājas grūtniecība vai Jūs plānojat grūtniecību. Ārsts pārskatīs Jūsu ārstēšanu. Nepārtrauciet Dovato lietošanu, ja neesat konsultējies ar ārstu, jo tas var nodarīt kaitējumu Jums un Jūsu nedzimušajam bērnam. Ja esat lietojusi Dovato grūtniecības laikā, ārsts Jums var lūgt regulāri veikt asins analīzes un citas diagnostiskās pārbaudes, lai uzraudzītu Jūsu bērna attīstību.
Barošana ar krūti HIV pozitīvas sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo HIV infekcija ar mātes pienu var tikt nodota bērnam.
Arī neliels daudzums Dovato sastāvdaļu var izdalīties mātes pienā.
Ja Jūs barojat bērnu ar krūti vai plānojat to darīt: → nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Dovato var izraisīt reiboni un citas blakusparādības, kas mazina Jūsu modrību.
→ Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, ja īsti nezināt, vai Jums nav šīs blakusparādības.
3. Kā lietot Dovato
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
• Dovato ieteicamā deva ir viena tablete vienreiz dienā.
Norijiet tableti, uzdzerot nedaudz šķidruma. Dovato var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Lietošana pusaudžiem 12-17 gadus veci pusaudži, kuri sver vismaz 40 kg, var lietot pieaugušo devu pa vienai tabletei vienreiz dienā.
Antacīdi Antacīdi, kurus lieto gremošanas traucējumu un grēmu ārstēšanai, var pārtraukt Dovato uzsūkšanos organismā un mazināt tā efektivitāti. Nelietojiet antacīdu 6 stundu laikā pirms Dovato lietošanas vai vismaz 2 stundas pēc tā lietošanas. Jūs vienlaicīgi ar Dovato varat lietot citas skābes līmeni pazeminošas zāles, piemēram, ranitidīnu un omeprazolu.
→ Konsultējieties ar ārstu, lai uzzinātu vairāk par skābes līmeni pazeminošo zāļu lietošanu vienlaicīgi ar Dovato.
41

Kalciju, dzelzi vai magniju saturoši uztura bagātinātāji vai multivitamīnu preparāti Kalciju, dzelzi vai magniju saturoši uztura bagātinātāji vai multivitamīnu preparāti var pārtraukt Dovato uzsūkšanos organismā un mazināt tā efektivitāti. Ja Jūs lietojat Dovato kopā ar uzturu, Jūs kalciju, dzelzi vai magniju saturošus uztura bagātinātājus vai multivitamīnu preparātus varat lietot vienlaicīgi ar Dovato. Ja Jūs nelietojat Dovato kopā ar uzturu, nelietojiet kalciju, dzelzi vai magniju saturošus uztura bagātinātājus vai multivitamīnu preparātus 6 stundu laikā pirms Dovato lietošanas vai vismaz 2 stundas pēc tā lietošanas.
→ Konsultējieties ar ārstu, lai saņemtu papildu informāciju par kalciju, dzelzi vai magniju saturošu uztura bagātinātāju vai multivitamīnu preparātu lietošanu kopā ar Dovato.
Ja esat lietojis Dovato vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis pārāk daudz Dovato tablešu, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Ja iespējams, parādiet viņiem Dovato iepakojumu.
Ja esat aizmirsis lietot Dovato Ja esat izlaidis devu, lietojiet to, tiklīdz par to atceraties. Bet ja nākamā deva jālieto 4 stundu laikā, izlaidiet aizmirsto devu un lietojiet nākamo devu ierastajā laikā. Pēc tam turpiniet ārstēšanu, kā iepriekš.
→Nelietojiet divkāršu devu, lai kompensētu aizmirsto devu.
Nepārtrauciet Dovato lietošanu, ja neesat konsultējies ar ārstu. Lietojiet Dovato, kamēr ārsts Jums tās iesaka. Nepārtrauciet lietošanu, ja ārsts Jums to neliek darīt. Dovato lietošanas pārtraukšana var ietekmēt Jūsu veselību un turpmākās terapijas iedarbību.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas, tādēļ ir ļoti svarīgi pastāstīt ārstam par visām Jūsu veselības izmaiņām.
Alerģiskas reakcijas Dovato satur dolutegravīru. Dolutegravīrs var izraisīt smagu alerģisku reakciju, kuru sauc par paaugstinātas jutības reakciju. Šī ir retāk sastopama reakcija (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem) dolutegravīra lietotājiem. Ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem:
• izsitumi uz ādas; • augsta temperatūra (drudzis); • enerģijas trūkums (nogurums); • pietūkums, kas dažkārt skar seju vai muti (angioedēma) un apgrūtina elpošanu; • muskuļu vai locītavu sāpes. → Nekavējoties konsultējieties ar ārstu. Ārsts var nolemt veikt pārbaudes, lai pārbaudītu Jūsu aknas, nieres vai asinis, un var norādīt Jums, ka ir jāpārtrauc Dovato lietošana.
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības Tās var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem:
• galvassāpes; • caureja; • slikta dūša.
Bieži sastopamas blakusparādības Tās var skart ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem:
• depresija (dziļas skumjas un nevērtības sajūta); • izsitumi; • nieze; • vemšana;
42

• sāpes vai nepatīkama sajūta vēderā; • meteorisms; • reibonis; • miegainība; • miega traucējumi (bezmiegs); • patoloģiski sapņi; • enerģijas trūkums (nogurums); • matu izkrišana; • trauksme; • locītavu sāpes; • muskuļu sāpes.
Bieži sastopamas blakusparādības, kas var tikt konstatētas asins analīzēs: • paaugstināts aknu enzīmu (aminotransferāžu) līmenis; • paaugstināts muskuļu sintezēto enzīmu (kreatīnfosfokināzes) līmenis.
Retāk sastopamas blakusparādības Tās var skart ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem:
• aknu iekaisums (hepatīts); • pašnāvības mēģinājums (īpaši pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi depresija vai garīgās veselības
traucējumi); • domas par pašnāvību (īpaši pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi depresija vai garīgās veselības
traucējumi);
Retāk sastopamas blakusparādības, kas var tikt konstatētas asins analīzēs: • samazināts asinsreci nodrošinošo šūnu skaits (trombocitopēnija); • mazs sarkano asins šūnu skaits (anēmija) vai mazs balto asins šūnu skaits (neitropēnija).
Reti sastopamas blakusparādības Tās var skart ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem:
• aknu mazspēja (pazīmes var būt ādas un acu baltumu iekrāsošanās dzeltenā krāsā vai neparasti tumšs urīns);
• pietūkums, kas dažkārt skar seju vai muti (angioedēma) un apgrūtina elpošanu; • aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts); • muskuļaudu sadalīšanās.
Reti sastopamas blakusparādības, kas var tikt konstatētas asins analīzēs: • paaugstināts enzīma amilāzes līmenis.
Ļoti reti sastopamas blakusparādības Tās var skart ne vairāk kā 1 no 10 000 cilvēkiem:
• laktātacidoze (pārmērīgs pienskābes daudzums asinīs); • notirpums, durstīšanas sajūta ādā; • vājuma sajūta ekstremitātēs.
Ļoti reti sastopamas blakusparādības, kas var tikt konstatētas asins analīzēs: • kaulu smadzeņu nespēja sintezēt jaunas sarkanās asins šūnas (izolēta sarkano asins šūnu aplāzija).
Citas iespējamās blakusparādības Cilvēkiem, kuri lieto kombinētu terapiju HIV infekcijas ārstēšanai, var rasties citas blakusparādības.
43

Infekcijas un iekaisuma simptomi
Cilvēkiem ar progresējošu HIV infekciju vai AIDS ir vāja imūnsistēma un lielāka nopietnu infekciju (oportūnistisku infekciju) iespējamība. Šādas infekcijas var būt bez simptomiem, un vāja imūnsistēma var tās nepamanīt, kamēr nav sākta ārstēšana. Pēc ārstēšanas uzsākšanas imūnsistēma kļūst stiprāka un var uzbrukt infekcijām, kas var izraisīt infekcijas vai iekaisuma simptomus. Simptomi parasti ir drudzis un kāds no šiem simptomiem:
• galvassāpes; • vēdersāpes; • apgrūtināta elpošana. Retos gadījumos, imūnsistēmai kļūstot stiprākai, tā var vērsties arī pret organisma veselajiem audiem (autoimūni traucējumi). Autoimūno traucējumu simptomi var rasties daudzus mēnešus pēc tam, kad esat sācis lietot zāles HIV infekcijas ārstēšanai. Simptomi var būt: • sirdsklauves (ātra vai neritmiska sirdsdarbība) vai trīce; • hiperaktivitāte (pārmērīgs nemiers un kustīgums); • vājums, kas sākas plaukstās un pēdās un izplatās rumpja virzienā.
Ja Jums rodas kādi infekcijas simptomi vai ja pamanāt kādu no iepriekš minētajiem simptomiem: → nekavējoties informējiet ārstu. Nelietojiet citas zāles infekcijas ārstēšanai, ja neesat konsultējies ar
ārstu.
Locītavu sāpes, stīvums un kaulu izmaiņas
Dažiem cilvēkiem, kuri lieto kombinētu terapiju HIV infekcijas ārstēšanai, rodas traucējums, kuru sauc par osteonekrozi. Šī traucējuma gadījumā samazinātas kaula asins apgādes dēļ pastāvīgi ir bojātas kaulaudu daļas. Šī traucējuma iespējamība cilvēkiem var būt lielāka:
• ja viņi ilgstoši ir lietojuši kombinētu terapiju; • ja viņi lieto arī pretiekaisuma līdzekļus, kurus sauc par kortikosteroīdiem; • ja viņi lieto alkoholu; • ja viņiem ir ļoti vāja imūnsistēma; • ja viņiem ir liekais svars.
Osteonekrozes pazīmes: • locītavu stīvums; • sāpes locītavās (īpaši gūžā, celī vai plecā); • apgrūtinātas kustības.
Ja pamanāt kādus no šiem simptomiem: → informējiet ārstu.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Dovato
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pudeles pēc "EXP". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
44

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Dovato satur
• Aktīvās vielas ir dolutegravīrs un lamivudīns. Katra tablete satur dolutegravīra nātrija sāli, kas atbilst 50 mg dolutegravīra un 300 mg lamivudīna.
• Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze, nātrija cietes glikolāts, magnija stearāts, mannīts (E421), povidons (K29/32), nātrija stearilfumarāts, hipromeloze (E464), makrogols, titāna dioksīds (E171).
• Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) vienā tabletē, t.i., būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

Dovato ārējais izskats un iepakojums

Dovato apvalkotās tabletes ir ovālas, abpusēji izliektas, baltas tabletes ar iespiedumu "SV 137" vienā pusē.

Apvalkotās tabletes tiek piegādātas pudelēs, kas noslēgtas ar bērniem neatveramu aizdari.

Katrā pudelē ir 30 apvalkotās tabletes.

Ir pieejami arī vairāku kastīšu iepakojumi pa 90 apvalkotām tabletēm (3 iepakojumi pa 30 apvalkotām tabletēm).

Visi iepakojuma lielumi Jūsu valstī var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande

Ražotājs Glaxo Wellcome, S.A. Avda. Extremadura, 3 09400 Aranda De Duero Burgos Spānija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien ViiV Healthcare sprl/bvba Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Teл.: + 359 2 953 10 34

Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare sprl/bvba Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Česká republika GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com

Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300

Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00

Malta GlaxoSmithKline (Malta) Limited Tel: + 356 21 238131

45

dk-info@gsk.com
Deutschland ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com
Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100
España Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 902 051 260 es-ci@viivhealthcare.com
Francija ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69 Infomed@viivhealthcare.com
Hrvatska GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 385 16051 999
Īrija GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia ViiV Healthcare S.r.l Tel: + 39 (0)45 9212611
Κύπρος GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 397000 gskcyprus@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com

Nederland ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0)30 6986060 contact-nl@viivhealthcare.com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com
Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA Tel: + 351 21 094 08 01 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
Lielbritānija ViiV Healthcare UK Limited Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com
46

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {GGGG. mēnesis}. Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
47