Dilsatan

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Dilsatan 100 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena tablete satur 100 mg cilostazola (cilostazolum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete

Dilsatan 100 mg tabletes ir baltas apaļas tabletes ar dalījuma līniju vienā pusē un diametru apmēram 8 mm.

Tableti var sadalīt vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Dilsatan 100 mg tabletes ir indicētas maksimālā un bez sāpēm noietā attāluma uzlabošanai pacientiem ar mijklibošanu, kuriem nav sāpes miera stāvoklī un kuriem nav pierādījumu par perifēro audu nekrozi (perifēro artēriju slimība, 2. stadija pēc Fontēna (Fontaine) klasifikācijas).

Dilsatan 100 mg tabletes lietojamas kā otrās izvēles līdzeklis pacientiem, kuriem dzīvesveida pārmaiņas (to vidū smēķēšanas atmešana un [kontrolētas] fizisko aktivitāšu programmas) un citi piemēroti pasākumi nav nodrošinājuši pietiekamu mijklibošanas simptomu uzlabošanos.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā cilostazola deva ir pa 100 mg divreiz dienā.

Ārstēšanu ar Dilsatan 100 mg tabletēm drīkst uzsākt ārsti, kuriem ir pieredze mijklibošanas ārstēšanā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Ārstam pacienta stāvoklis atkārtoti jānovērtē pēc trīs ārstēšanas mēnešiem un, ja nav vērojama pietiekama ietekme vai simptomi nav mazinājušies, jāpārtrauc cilostazola lietošana.

Pacientiem, kuri saņem cilostazolu, aizvien jāturpina īstenot dzīvesveida pārmaiņas (smēķēšanas atmešana un fiziskās aktivitātes) un farmakoloģiskā terapija (piemēram, lipīdu līmeni pazeminošu zāļu un antiagregantu lietošana), lai mazinātu kardiovaskulāru traucējumu risku. Šīs zāles nevar aizstāt ar cilostazolu.

Pacientiem, kuri lieto zāles, kas spēcīgi inhibē CYP3A4, piemēram, dažus makrolīdus, azola grupas pretsēnīšu līdzekļus, proteāzes inhibitorus vai zāles, kas spēcīgi inhibē CYP2C19, piemēram, omeprazolu, devu ieteicams samazināt līdz 50 mg divreiz dienā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Īpašu prasību attiecībā uz dozēšanas shēmu gados vecākiem cilvēkiem nav.

Pediatriskā populācija

Drošums un efektivitāte bērniem nav pierādīta.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir >25 ml/min, deva nav jāpielāgo. Dilsatan 100 mg tabletes ir kontrindicētas pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir ≤25 ml/min.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vieglu aknu slimību deva nav jāpielāgo. Dati par pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami. Tā kā cilostazolu plaši metabolizē aknu enzīmi, tas ir kontrindicēts pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem.

Lietošanas veids

Dilsatan 100 mg tabletes jālieto 30 minūtes pirms brokastīm un vakariņām. Pierādīts, ka cilostazola lietošana kopā ar uzturu paaugstina cilostazola maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax), kas var izraisīt nevēlamo blakusparādību biežuma palielināšanos.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Smagi nieru darbības traucējumi: kreatinīna klīrenss ≤ 25 ml/min.

Vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi.

Sastrēguma sirds mazspēja.

Grūtniecība.

Pacienti, kuriem ir nosliece uz asiņošanu (piemēram, aktīva peptiska čūla, nesen (pēdējo sešu mēnešu laikā) bijis hemorāģisks insults, proliferatīva diabētiska nefropātija, slikti kontrolēta hipertensija).

Pacienti, kuriem anamnēzē ir kambaru tahikardija, kambaru fibrilācija vai multifokāla ventrikulāra ektopija, neatkarīgi no tā, vai atbilstoši ārstēta, kā arī pacientiem, kuriem ir pagarināts QTc intervāls.

Pacienti, kuriem anamnēzē ir smaga tahiaritmija.

Pacienti, kurus vienlaikus ārstē ar diviem vai vairāk papildu antiagregantiem vai antikoagulantiem (piemēram, acetilsalicilskābi, klopidogrelu, heparīnu, varfarīnu, acenokumarolu, dabigatrānu, rivaroksabānu vai apiksabānu).

Pacienti, kuriem ir nestabila stenokardija, miokarda infarkts pēdējo sešu mēnešu laikā vai veikta koronāra iejaukšanās pēdējo sešu mēnešu laikā.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstēšanas ar cilostazolu piemērotība rūpīgi jāizvērtē, ņemot vērā citas ārstēšanas iespējas, piemēram, revaskularizāciju.

Ņemot vērā cilostazola darbības mehānismu, tas var izraisīt tahikardiju, sirdsklauves, tahiaritmiju un/vai hipotensiju. Lietojot cilostazolu, sirdsdarbības ātrums palielinās aptuveni par 5 – 7 sitieniem minūtē; riskam pakļautiem pacientiem tas var izraisīt stenokardiju.

Pacienti, kuriem paātrinātas sirdsdarbības dēļ var būt palielināts nopietnu sirdsdarbības traucējumu risks, piemēram, pacienti ar stabilu koronāro slimību, cilostazola terapijas laikā rūpīgi jāuzrauga, jo cilostazola lietošana pacientiem ar nestabilu stenokardiju vai miokarda infarktu/koronāru iejaukšanos pēdējo sešu mēnešu laikā vai smagu tahiaritmiju anamnēzē ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Parakstot cilostazolu pacientiem ar atriālu vai ventrikulāru ektopiju un pacientiem ar priekškambaru mirdzēšanu vai plandīšanos, jāievēro piesardzība.

Pacientiem jānorāda, ka ir jāziņo par ikvienu asiņošanas vai vieglu zilumu veidošanās epizodi ārstēšanas laikā. Ja sākas tīklenes asiņošana, cilostazola lietošana ir jāpārtrauc. Sīkāku informāciju par asiņošanas risku skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktā.

Cilostazols nomāc trombocītu agregāciju, tādēļ operācijas (arī nelielu invazīvu procedūru, piemēram, zoba izraušanas) gadījumā var būt palielināts asiņošanas risks. Ja pacientam jāveic plānveida operācija un antiagreganta ietekme nav nepieciešama, cilostazola lietošana jāpārtrauc piecas dienas pirms operācijas.

Reti vai ļoti reti saņemti ziņojumi par hematoloģiskām novirzēm, tostarp trombocitopēniju, leikopēniju, agranulocitozi, pancitopēniju un aplastisku anēmiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lielākajai daļai pacientu stāvoklis uzlabojās, pārtraucot cilostazola lietošanu. Tomēr daži pancitopēnijas un aplastiskas anēmijas gadījumi beidzās letāli.

Papildus ziņojumiem par asiņošanas un vieglas zilumu veidošanās epizodēm pacientiem jānorāda nekavējoties ziņot par jebkādām citām pazīmēm, kas arī varētu liecināt par agrīnām asins sastāva pārmaiņām, piemēram, par drudzi un rīkles iekaisumu. Ja ir aizdomas par infekciju vai ir kādi citi klīniski pierādījumi par asins sastāva pārmaiņām, jāpārbauda pilna asinsaina. Ja ir klīniski vai laboratoriski pierādījumi par hematoloģiskām novirzēm, cilostazola lietošana nekavējoties jāpārtrauc.

Pierādīts, ka tad, ja pacienti lieto spēcīgus CYP3A4 vai CYP2C19 inhibitorus, cilostazola līmenis plazmā paaugstinās. Šādos gadījumos ieteicamā cilostazola deva ir 50 mg divreiz dienā (sīkāku informāciju skatīt 4.5. apakšpunktā).

Lietojot cilostazolu vienlaikus ar kādu citu līdzekli, kas var pazemināt asinsspiedienu iespējamas papildinošas hipotensīvas ietekmes ar reflektoru tahikardiju dēļ, jāievēro piesardzība. Skatīt arī 4.8. apakšpunktu.

Lietojot cilostazolu kopā ar kādām citām zālēm, kas nomāc trombocītu agregāciju, jāievēro piesardzība. Skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu.

4.5. Mijiedarbība arcitām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Trombocītu agregācijas inhibitori

Cilostazols ir FDE III inhibitors ar antiagreganta iedarbību. Klīniskā pētījumā ar veseliem cilvēkiem, lietojot cilostazolu pa 150 mg divreiz dienā piecas dienas, asinsteces laiks nepagarinājās.

Acetilsalicilskābe (ASS)

Īslaicīga (≤ 4 dienas) ASS lietošana vienlaikus ar cilostazolu liecina par ADF izraisītas ex vivo trombocītu agregācijas inhibīcijas pieaugumu par 23 – 25%, salīdzinot ar tikai ASS lietošanu.

Noslieci uz palielinātu hemorāģisku nevēlamu blakusparādību biežumu pacientiem, kuri lieto cilostazolu un ASS, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri lieto placebo un līdzvērtīgas ASS devas, nekonstatēja.

Klopidogrels un citi antiagreganti

Cilostazola un klopidogrela vienlaikus lietošana neietekmēja trombocītu skaitu, protrombīna laiku (PL) vai aktivētā parciālā tromboplastīna laiku (aPTL). Visiem veselajiem pētījuma dalībniekiem, lietojot tikai klopidogrelu, pagarinājās asinsteces laiks un lietošana vienlaikus ar cilostazolu neradīja nozīmīgu papildu ietekmi uz asinsteces laiku. Lietojot cilostazolu kopā ar citām aktīvajām vielām, kas nomāc trombocītu agregāciju, ieteicams ievērot piesardzību. Jāapsver periodiska asinsteces laika uzraudzība. Ārstēšana ar cilostazolu ir kontrindicēta pacientiem, kuri papildus lieto divus vai vairākus antiagregantus/antikoagulantus (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lietojot vienlaikus klopidogrelu, ASS un cilostazolu CASTLE pētījumā, asiņošanu novēroja biežāk.

Perorālie antikoagulanti, piemēram, varfarīns

Vienreizējas devas klīniskajā pētījumā varfarīna metabolisma inhibīciju vai ietekmi uz asinsreces parametriem (PL, aPTL, asinsteces laiku) nekonstatēja. Tomēr pacientiem, kuri lieto gan cilostazolu, gan kādu antikoagulantu, ieteicams ievērot piesardzību un nepieciešama bieža uzraudzība, lai mazinātu asiņošanas iespējamību.

Ārstēšana ar cilostazolu ir kontrindicēta pacientiem, kuri lieto divus vai vairāk papildu antiagregantus/antikoagulantus (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Citohroma P-450 (CYP) enzīma inhibitori

Cilostazolu plaši metabolizē CYP enzīmi, īpaši CYP3A4 un CYP2C19 un mazākā mērā CYP1A2. Dehidrometabolītu, kas trombocītu agregāciju inhibē 4 – 7 reizes spēcīgāk nekā cilostazols, veido galvenokārt CYP3A4. 4`-trans-hidroksimetabolītu, kuram piemīt 20% no cilostazolam raksturīgās efektivitātes, veido galvenokārt CYP2C19. Tādēļ zāles, kas inhibē CYP3A4 (piemēram, daži makrolīdi, azola grupas pretsēnīšu līdzekļi, proteāzes inhibitori) vai CYP2C19 (piemēram, protonu sūkņa inhibitori) palielina kopējo farmakoloģisko aktivitāti un varētu pastiprināt cilostazola nevēlamās blakusparādības. Līdz ar to pacientiem, kuri vienlaikus lieto spēcīgus CYP3A4 vai CYP2C19 inhibitorus, ieteicamā deva ir 50 mg divreiz dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Cilostazola lietošana kopā ar eritromicīnu (CYP3A4 inhibitoru) izraisīja cilostazola AUC palielināšanos par 72%, dehidrometabolīta AUC palielināšanos par 6% un 4`-trans-hidroksimetabolīta AUC palielināšanos par 119%.

Pamatojoties uz AUC, lietojot vienlaikus ar eritromicīnu, cilostazola kopējā farmakoloģiskā aktivitāte palielinās par 34%. Pamatojoties uz šiem datiem, ieteicamā cilostazola deva ir 50 mg divreiz dienā eritromicīna un līdzīgu līdzekļu (piemēram, klaritromicīna) klātbūtnē.

Ketokonazola (CYP3A4 inhibitora) lietošana vienlaikus ar cilostazolu izraisīja cilostazola AUC palielināšanos par 117%, dehidrometabolīta AUC samazināšanos par 15% un 4`-trans-hidroksimetabolīta AUC palielināšanos par 87%. Pamatojoties uz AUC, lietojot vienlaikus ar ketokonazolu, cilostazola kopējā farmakoloģiskā aktivitāte palielinās par 35%. Pamatojoties uz šiem datiem, ieteicamā cilostazola deva ketokonazola un līdzīgu līdzekļu (piemēram, itrakonazola) klātbūtnē ir 50 mg divreiz dienā.

Cilostazola lietošana vienlaikus ar diltiazemu (vāju CYP3A4 inhibitoru) izraisīja cilostazola AUC palielināšanos par 44%, dehidrometabolīta AUC palielināšanos par 4% un 4`-trans-hidroksimetabolīta AUC palielināšanos par 43%.

Pamatojoties uz AUC, lietojot vienlaikus ar diltiazemu, cilostazola kopējā farmakoloģiskā aktivitāte palielinās par 19%. Pamatojoties uz šiem datiem, deva nav jāpielāgo.

Vienreizējas cilostazola 100 mg devas lietošana kopā ar 240 ml greipfrūtu sulas (zarnu CYP3A4 inhibitors) neradīja nozīmīgu ietekmi uz cilostazola farmakokinētiku. Pamatojoties uz šiem datiem, deva nav jāpielāgo. Tomēr, lietojot greipfrūtu sulu vairāk, ir iespējama klīniski nozīmīga ietekme uz cilostazolu.

Cilostazola lietošana kopā ar omeprazolu (CYP2C19 inhibitoru) izraisīja cilostazola AUC palielināšanos par 22%, dehidrometabolīta AUC palielināšanos par 68% un 4`-transhidroksimetabolīta AUC samazināšanos par 36%. Pamatojoties uz AUC, lietojot vienlaikus ar omeprazolu, kopējā farmakoloģiskā aktivitāte palielinās par 47%. Pamatojoties uz šiem datiem, cilostazola ieteicamā deva omeprazola klātbūtnē ir 50 mg divreiz dienā.

Citohroma P-450 enzīmu substrāti

Pierādīts, ka cilostazols palielina lovastatīna (jutīgs CYP3A4 substrāts) un tā β-hidroksiskābes AUC par 70%. Lietojot cilostazolu vienlaikus ar CYP3A4 substrātiem, kuriem ir šaurs terapeitiskais indekss (piemēram, cisaprīdu, halofantrīnu, pimozīdu, melnā rudzu grauda atvasinājumiem), ieteicams ievērot piesardzību. Lietojot vienlaikus ar CYP3A4 metabolizētiem statīniem, piemēram, simvastatīnu, atorvastatīnu un lovastatīnu, ieteicams ievērot piesardzību.

Citohroma P-450 enzīma induktori

CYP3A4 un CYP2C19 induktoru (piemēram, karbamazepīna, fenitoīna, rifampicīna un divšķautņu asinszāles) ietekme uz cilostazola farmakokinētiku nav novērtēta. Antiagreganta iedarbība teorētiski var mainīties un, lietojot cilostazolu vienlaikus ar CYP3A4 un CYP2C19 induktoriem, tā rūpīgi jāuzrauga.

Klīniskajos pētījumos smēķēšana (kas inducē CYP1A2) cilostazola koncentrāciju plazmā pazemināja par 18%.

Cita veida iespējamā mijiedarbība

Lietojot cilostazolu vienlaicīgi ar kādu citu līdzekli, kas potenciāli var pazemināt asinsspiedienu, jāievēro piesardzība iespējamas papildinošas hipotensīvās ietekmes ar reflektoru tahikardiju dēļ.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Atbilstoši dati par cilostazola lietošanu grūtniecēm nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Dilsatan 100 mg tabletes nedrīkst lietot grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Pētījumos ar dzīvniekiem ziņots par cilostazola izdalīšanos mātes pienā. Nav zināms, vai cilostazols izdalās mātes pienā cilvēkam. Ja ārstēta māte baro ar krūti jaundzimušo, iespējama nelabvēlīga ietekme, tādēļ cilostazolu nav ieteicams lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Cilostazols atgriezeniski samazināja fertilitāti peļu mātītēm, taču nesamazināja to citu sugu dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Klīniskais nozīmīgums nav zināms.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Cilostazols var izraisīt reiboni, un pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību pirms transportlīdzekļa vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Klīniskajos pētījumos visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija galvassāpes (>30%), caureja un patoloģiski izkārnījumi (katra >15%). Šīs reakcijas parasti bija vieglas līdz vidēji smagas un dažreiz mazinājās, samazinot devu.

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā, ir norādītas turpmāk tabulā.

Biežuma klasifikācija:

Ļoti bieži (≥1/10)

Bieži (≥1/100 līdz <1/10)

Retāk (≥1/1000 līdz <1/100)

Reti (≥1/10 000 līdz <1/1000)

Ļoti reti (<1/10 000)

Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Uzskata, ka pēcreģistrācijas periodā novēroto nevēlamo blakusparādību biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ekhimozes

Anēmija

Pagarināts asinsteces laiks, trombocitēmi-ja

Nosliece uz asiņošanu, trombocitopēni-ja, granulocitopēni-ja, agranulocitoze, leikopēnija, pancitopēnija, aplastiskā anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

Alerģiska reakcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Tūska (perifēra, sejas), anoreksija

Hiperglikēmija, cukura diabēts

Psihiskie traucējumi

Trauksme

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassā-pes

Reibonis

Bezmiegs, patoloģiski sapņi

Parēze, hipoestēzija

Acu bojājumi

Konjunktivīts

Ausu un labirinta bojājumi

Troksnis ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves, tahikardija, stenokardija, aritmija, kambaru ekstrasistole

Miokarda infarkts, priekškambaru mirdzēšana, sastrēguma sirds mazspēja, supraventrikulāra tahikardija, ventrikulāra tahikardija, ģībonis

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Acu asiņošana, deguna asiņošana, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, nekonkretizēta asiņošana, ortostatiska hipotensija

Karstuma viļņi, hipertensija, hipotensija, asiņošana galvas smadzenēs, plaušu asiņošana, asiņošana muskuļos, elpceļu asiņošana, asiņošana zemādā

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Rinīts, faringīts

Dispnoja, pneimonija, klepus

Intersticiāla pneimonija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja, patoloģis-ki izkārnī-jumi

Slikta dūša un vemšana, dispepsija, meteorisms, sāpes vēderā

Gastrīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Hepatīts, aknu darbības traucējumi, dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi, nieze

Ekzēma, izsitumi uz ādas, Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nieru mazspēja, nieru darbības traucējumi

Hematūrija, pollakiūrija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Sāpes krūtīs, astēnija

Drebuļi, vājums

Drudzis, sāpes

Izmeklējumi

Paaugstināts urīnskābes līmenis, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Lietojot cilostazolu kombinācijā ar citiem vazodilatatoriem, kas izraisa reflektoru tahikardiju, piemēram, dihidropiridīna tipa kalcija kanālu blokatoriem, novēroja sirdsklauvju un perifēras tūskas biežuma palielināšanos.

Vienīgā nevēlamā blakusparādība, kuras dēļ terapiju pārtrauca ≥ 3% ar cilostazolu ārstēto pacientu, bija galvassāpes. Citi bieži sastopami terapijas pārtraukšanas iemesli bija sirdsklauves un caureja (aptuveni 1,1%).

Cilostazols per se var palielināt asiņošanas risku un šo risku var pastiprināt lietošana vienlaikus ar kādām citām zālēm, kurām piemīt šāda ietekme.

Intraokulāras asiņošanas risks pacientiem ar cukura diabētu var būt palielināts.

Par 70 gadiem vecākiem pacientiem konstatēja caurejas un sirdsklauvju biežuma palielināšanos.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "https://www.zva.gov.lv/" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Informācija par akūtu pārdozēšanu cilvēkam ir ierobežota. Iespējamās pazīmes un simptomi ir stipras galvassāpes, caureja, tahikardija un iespējami sirds ritma traucējumi.

Pacienti ir jānovēro un viņiem jāveic atbalstoša ārstēšana. Kuņģis ir jāiztukšo, izraisot vemšanu vai veicot kuņģa skalošanu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiski līdzekļi, trombocītu agregācijas inhibitori, izņemot heparīnu.

ATĶ kods: B01AC23.

Pamatojoties uz datiem, kas iegūti deviņos placebo kontrolētos pētījumos (kuros 1634 pacienti lietoja cilostazolu), pierādīts, ka cilostazols uzlabo slodzes panesību, vērtējot pēc absolūtā mijklibošanas attāluma (Absolute Claudication Distance (ACD) jeb maksimālā noietā attāluma) un sākotnējā mijklibošanas attāluma (Initial Claudication Distance (ICD) jeb bez sāpēm noietā attāluma) slodzes testā. Pēc 24 ārstēšanas nedēļām 100 mg cilostazola divreiz dienā palielina vidējo ACD robežās no 60,4 līdz 129,1 metram, bet vidējais ICD palielinājās par 47,3 – 93,6 metriem.

Metaanalīze ir balstīta uz novērtētām vidējām atšķirībām deviņos pētījumos, kas liecināja, ka, lietojot 100 mg cilostazola divreiz dienā, konstatējams nozīmīgs absolūtais kopējais maksimālā noietā attāluma (ACD) uzlabojums par 42 m, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem un placebo. Tas atbilst relatīvam uzlabojumam par 100% salīdzinājumā ar placebo. Diabēta slimniekiem šī ietekme bija vājāka nekā pacientiem, kuri neslimo ar cukura diabētu.

Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka cilostazolam piemīt asinsvadus paplašinoša ietekme, un tas ir pierādīts arī nelielos pētījumos ar cilvēkiem, kuriem asins plūsmu pie potītes mērīja, izmantojot pletismogrāfu. Cilostazols nomāc arī gludo muskuļu šūnu proliferāciju žurkām un cilvēka gludās muskulatūras šūnu proliferāciju in vitro, kā arī nomāc trombocītu augšanas faktora un PF-4 izdalīšanos no cilvēka trombocītiem.

Pētījumos ar dzīvniekiem un cilvēkiem (in vivo un ex vivo) pierādīts, ka cilostazols izraisa atgriezenisku trombocītu agregācijas inhibīciju. Inhibējošā ietekme vērojama pret dažādiem agregāciju izraisošiem faktoriem (tostarp paralēlu stresu, arahidonskābi, kolagēnu, ADF un adrenalīnu); cilvēkam inhibīcija saglabājas līdz 12 stundām ilgi, un, pārtraucot cilostazola lietošanu, agregācija atjaunojās 48 – 96 stundu laikā bez atsitiena hiperagregācijas. Ietekmi uz plazmā cirkulējošiem lipīdiem vērtēja pacientiem, kuri lieto cilostazolu. Pēc 12 nedēļām, salīdzinot ar placebo, 100 mg cilostazola divreiz dienā izraisīja triglicerīdu līmeņa pazemināšanos par 0,33 mmol/l (15%) un ABL holesterīna līmeņa paaugstināšanos par 0,10 mmol/l (10%).

Nejaušinātu, dubultmaskētu, placebo kontrolētu IV fāzes pētījumu veica, lai novērtētu cilostazola ietekmi ilgtermiņā, pievēršot uzmanību mirstībai un drošumam. Kopumā ar cilostazolu vai placebo līdz trīs gadiem ilgi ārstēja 1439 pacientus, kuriem bija mijklibošana un nebija sirds mazspējas. Attiecībā uz mirstību novērotais 36 mēnešu Kaplāna-Meijera nāves gadījumu rādītājs, lietojot pētāmās zāles vidēji 18 mēnešus, bija 5,6% (95% TI: 2,8 – 8,4%), lietojot cilostazolu, un 6,8% (95% TI: 1,9 – 11,5%), lietojot placebo. Ilgstoša ārstēšana ar cilostazolu neradīja bažas par drošumu.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc vairāku cilostazola 100 mg devu lietošanas divreiz dienā pacientiem ar perifēro asinsvadu slimību līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts četru dienu laikā.

Izkliede

95-98% cilostazola saistās ar olbaltumvielām, galvenokārt ar albumīnu. Ar olbaltumvielām saistās attiecīgi 97,4% un 66% 4’-transhidroksimetabolīta un dehidroksimetabolīta.

Biotransformācija un eliminācija

Cilostazola šķietamais eliminācijas pusperiods ir 10,5 stundas. Ir divi nozīmīgi metabolīti, dehidrocilostazols un 4’-transhidroksicilostazols, kuriem abiem ir līdzīgi šķietamie pusperiodi. Dehidrometabolīts ir 4 – 7 reizes aktīvāks antiagregants nekā pamatsavienojums un 4’-transhidroksimetabolītam piemīt 20% no tās aktivitātes, kas pamatsavienojumam. Dehidro un 4`-transhidroksimetabolīta koncentrācija plazmā (nosakot pēc AUC) ir ~41% un ~12% no cilostazola koncentrācijas.

Cilostazols tiek izvadīts galvenokārt metabolisma ceļā un pēc tam metabolītu veidā ar urīnu. Galvenie tā metabolismā iesaistītie izoenzīmi ir citohroms P-450 CYP3A4, mazākā mērā CYP2C19 un vēl mazāk CYP1A2.

Eliminācija notiek galvenokārt ar urīnu (74%), pārējais daudzums izdalās ar izkārnījumiem. Nosakāms nemainīta cilostazola daudzums ar urīnu neizdalās un mazāk nekā 2% devas izdalās dehidrocilostazola metabolīta veidā. Aptuveni 30% devas izdalās ar urīnu 4’-transhidroksimetabolīta veidā. Pārējais daudzums izdalās metabolītu veidā līdz 5% apjomā no kopējā izdalītā daudzuma.

Pierādījumi tam, ka cilostazols inducētu aknu mikrosomālos enzīmus, nav iegūti.

Linearitāte/nelinearitāte

Cilostazola un tā galveno cirkulējošo metabolītu C_max, palielinot devu, palielinās mazāk nekā proporcionāli. Tomēr cilostazola un tā metabolītu AUC palielinās aptuveni proporcionāli devai.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Vecums vai dzimums 50 – 80 gadus veciem veseliem cilvēkiem cilostazola un tā metabolītu farmakokinētiku būtiski neietekmēja.

Pētāmām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem cilostazola brīvā frakcija bija par 27% lielāka un gan C_max, gan AUC bija mazāki attiecīgi par 29% un 39% nekā pētāmām personām ar normālu nieru darbību. Dehidrometabolīta C_max un AUC pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 41% un 47% mazāki nekā pētāmām personām ar normālu nieru darbību. 4’-transhidroksicilostazola C_max un AUC pētāmām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem bija par attiecīgi 173% un 209% lielāki. Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir <25ml/min (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Dati par pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami un, tā kā cilostazolu plaši metabolizē aknu enzīmi, šīs zāles šādiem pacientiem nedrīkst lietot (skatīt 4.3. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Cilostazols un vairāki tā metabolīti ir fosfodiesterāzes III inhibitori, kas nomāc cikliskā AMF sadalīšanos, kā rezultātā vairākos audos, tostarp trombocītos un asinsvados palielinās cAMF daudzums. Tāpat kā citi līdzekļi ar pozitīvu inotropu un asinsvadus paplašinošu ietekmi, arī cilostazols suņiem izraisīja kardiovaskulārus bojājumus. Žurkām vai mērkaķiem šādus bojājumus nekonstatēja, tādēļ tos uzskata par sugai specifiskiem. QTc intervāla izpēte suņiem un pērtiķiem neliecināja par tā pagarināšanos pēc cilostazola vai tā metabolītu lietošanas.

Mutagenitātes pētījumu rezultāti attiecībā uz baktēriju gēnu mutācijām, baktēriju DNS atjaunošanos, zīdītāju šūnu gēnu mutācijām un peļu in vivo kaulu smadzeņu hromosomu aberācijām bija negatīvi. In vitro pārbaudēs ar Ķīnas kāmju olnīcu šūnām cilostazols nedaudz, bet nozīmīgi palielināja hromosomu aberāciju biežumu. Divu gadu kancerogenitātes pētījumos žurkām, lietojot iekšķīgi (ar barību) līdz 500 mg/kg dienas devas un pelēm līdz 1000 mg/kg dienas devas, neparastus ar jaunveidojumiem saistītus iznākumus nekonstatēja.

Žurkām, kurām šīs zāles lietoja grūsnības laikā, augļa ķermeņa masa bija samazināta. Turklāt, lietojot lielas devas, biežāk bija sastopami augļi ar ārējām, viscerālām un skeleta anomālijām. Lietojot mazākas devas, novēroja pārkaulošanās aizkavēšanos. Iedarbība vēlīnā grūsnības laikā palielināja nedzīvi dzimušu mazuļu skaitu, un pēcnācēju ķermeņa masa bija mazāka. Trušiem biežāk novēroja krūšu kaula pārkaulošanās aizkavēšanos.

In vitro izmēģinājumos cilostazols kavēja oocītu nobriešanu pelēm un izraisīja atgriezenisku fertilitātes samazināšanos peļu mātītēm. Žurkām un primātiem, kas nepieder pie cilvēkveidīgajiem primātiem, ietekme uz fertilitāti nav konstatēta. Tas, vai šāda ietekme ir arī uz cilvēkiem, nav zināms.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kukurūzas ciete

Mikrokristāliska celuloze

Karmelozes kalcija sāls

Hipromeloze 5/6 CP

Magnija stearāts

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Kastītes pa 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 un 100 tabletēm PVH/alumīnija blisteros.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Zāles nedrīkst izmest kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

13-0225

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 6. novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

07/2018

SASKAŅOTS ZVA 09-08-2018