Dilorym

Apvalkotā tablete

Dilorym 12,5 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Kartona kastīte, PVH/PVdH/Al kalendārais blisteris, N98
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Carvedilolum Ivabradinum

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

17-0014-04

Zāļu reģistrācijas numurs

17-0014

Ražotājs

Les Laboratoires Servier Industries, France; Servier (Ireland) Industries Ltd, Ireland; Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S.A., Poland

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

20-JAN-17

Reģ. apliecības derīguma termiņš

19-JAN-22

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

12,5 mg/5 mg

Zāļu forma

Apvalkotā tablete

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Egis Pharmaceuticals PLC, Hungary

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam

Dilorym 6,25 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Dilorym 6,25 mg/7,5 mg apvalkotās tabletes

Dilorym 12,5 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Dilorym 12,5 mg/7,5 mg apvalkotās tabletes

Dilorym 25 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Dilorym 25 mg/7,5 mg apvalkotās tabletes

Carvedilolum / ivabradinum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

1. Kas ir Dilorym un kādam nolūkam tās lieto

2. Kas Jums jāzina pirms Dilorym lietošanas

3. Kā lietot Dilorym

4. Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Dilorym

Iepakojuma saturs un cita informācija

Kas ir Dilorym un kādam nolūkam tās lieto

Dilorym lieto pieaugušiem pacientiem, lai ārstētu:

simptomātisku stabilu stenokardiju (kas izraisa sāpes krūškurvī);

hronisku sirds mazspēju.

Tā vietā, lai lietotu karvedilolu un ivabradīnu atsevišķu tablešu veidā, Jūs lietosiet vienu tableti Dilorym, kuras sastāvā ietilpst abas šīs sastāvdaļas identiskā stiprumā.

Dilorym ir divu aktīvo vielu, karvedilola un ivabradīna, kombinācija. Karvedilols ir bēta blokators. Bēta blokatori palēnina sirdsdarbības ātrumu, samazina sirds muskuļa saraušanās spēku un samazina asinsvadu sašaurināšanos sirdī, galvas smadzenēs un pārējā organismā. Ivabradīns darbojas, pamatā par dažiem sitieniem minūtē palēninot sirdsdarbības ātrumu. Tas samazina sirdij nepieciešamo skābekļa daudzumu, it īpaši gadījumos, kad pastāv lielāks stenokardijas lēkmes risks. Tādējādi karvedilols un ivabradīns palīdz kontrolēt un samazināt stenokardijas lēkmju skaitu.

Kas Jums jāzina pirms Dilorym lietošanas

Nelietojiet Dilorym šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret karvedilolu, ivabradīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, vai citiem bēta blokatoriem;

ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi;

ja Jums ir sākusies sirds mazspēja, ja sirds mazspēja netiek stabili kontrolēta vai pirms neilga laika ir pastiprinājusies;

ja Jums ir nestabila stenokardija (smaga stenokardijas forma, kad sāpes krūškurvī ir ļoti bieži, gan slodzes apstākļos, gan bez tās);

ja Jums ir Princmetāla stenokardija (sāpes krūškurvī, kas parādās neatkarīgi no fiziskas slodzes);

ja Jums ir sirds ritma traucējumi;

ja Jums ir pārāk lēna sirdsdarbība (zem 50 sitieniem minūtē) vai ja Jums ir nespēks, pazemināts apziņas līmenis, elpas trūkums, hipotensija vai sāpes krūškurvī (simptomātiskas vai smagas bradikardijas dēļ);

ja Jums ir sirdslēkme;

ja Jums ir kardiogēnisks šoks (būtisks sirds funkcijas traucējums, ko ārstē slimnīcā un ko izraisa ļoti zems asinsspiediens);

ja Jūsu sirdsdarbība pilnā mērā ir atkarīga no kardiostimulatora;

ja Jums ir smagi asinsvadu darbības traucējumi (piemēram, Reino fenomens);

ja Jums ir ļoti zems asinsspiediens;

ja Jums ir hroniska obstruktīva plaušu slimība jeb HOPS (plaušu slimība ar tādiem simptomiem kā sēcošu elpošanu, apgrūtinātu elpošanu un hronisku klepu);

ja Jums jau ir bijuši elpošanas traucējumi, piemēram, astma vai bronhospazma (apgrūtināta elpošana elpceļu sašaurināšanās dēļ);

ja Jūsu asinīs ir pārāk daudz skābes (metabolā acidoze);

ja Jums ir augsts asinsspiediens, ko rada tuvu nierēm esošs audzējs (neārstēta feohromocitoma);

ja Jūs lietojat:

zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai (piemēram, ketokonazols, itrakonazols);

antibiotikas, ko izmanto bakteriālu infekciju ārstēšanai (piemēram, klaritromicīns, iekšķīgi lietots eritromicīns, josamicīns un telitromicīns);

zāles, ko sauc par proteāzes inhibitoriem un ko izmanto HIV ārstēšanai (piemēram, nelfinavīrs, ritonavīrs);

nefazodons (zāles depresijas ārstēšanai);

diltiazems vai verapamils: zāles, ko izmanto augsta asinsspiediena vai stenokardijas ārstēšanai;

ja esat sieviete, kam var būt bērni, un nelietojat drošu kontracepciju;

ja esat grūtniece vai ja cenšaties panākt grūtniecības iestāšanos;

ja Jūs barojat bērnu ar krūti.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Dilorym lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Jums jāinformē ārsts, ja Jums ir vai ir bijis kāds no šādiem stāvokļiem:

ja Jums ir sirds ritma traucējumi (piemēram, neregulārasirdsdarbība, sirdsklauves, pieaugošas sāpes krūškurvī), noturīga priekškambaru fibrilācija (nevienmērīgas sirdsdarbības veids) vai novirze elektrokardiogrammā (EKG), ko sauc par “pagarināta QT intervāla sindromu”;

ja Jums ir smaga sirds mazspēja vai sirds mazspēja apvienojumā ar izmaiņām EKG, ko sauc par “Hisa kūlīša kājiņas blokādi”;

ja Jums ir sirds mazspēja ar nespēju bez diskomforta nodarboties ne ar kādām fiziskajām aktivitātēm (simptomi var būt pat miera stāvoklī, un fiziskās aktivitātes palielina diskomfortu);

ja Jums ir priekškambaru fibrilācijas simptomi (neparasti ātrs pulss miera stāvoklī (virs 110 sitieniem minūtē) vai neegulārs bez redzama iemesla, grūti izmērāms pulss);

ja Jums ir nekontrolēts asinsspiediens, īpaši pēc antihipertensīvās terapijas mainīšanas;

ja Jums ir ilgstoša sirds mazspēja kopā ar zemu asinsspiedienu (<100 mmHg) vai sirds slimība, ko izraisījusi samazināta asins plūsma sirds muskuļa asinsvados, vai stāvoklis, kad ir bojāti lielie un/vai mazie asinsvadi, vai arī nieru darbības traucējumi;

ja Jums ir tādi simptomi kā nogurums, reibonis vai elpas trūkums (tas varētu nozīmēt, ka sirds ritms pārmērīgi palēninās, piemēram, kļūst lēnāks par 50 sitieniem minūtē);

ja Jums ir paredzēta kardioversija (medicīniska procedūra, kas var atjaunot normālu sirds ritmu, ja tas bijis paātrināts vai nevienmērīgs);

ja Jums nesen ir bijis insults (smadzeņu trieka);

ja Jums ir zems asinsspiediens;

ja Jums ir pēkšņas un atkārtotas asinsspiediena svārstības;

ja Jums ir citas slimības izraisīts augsts asinsspiediens;

ja Jums notiek asinsspiediena pazemināšanās, kad pieceļaties;

Ja Jums ir sirds muskuļa iekaisums, sirds vārstuļu sašaurinājums, kas ietekmē asins plūsmu, vai asinsrites traucējumi galējā stadijā, kad sašaurinātu artēriju dēļ ir samazināta ekstremitātes apasiņošana;

ja Jūs lietojat α1 receptoru antagonistu vai α2 receptoru agonistu;

ja Jums ir hroniska acu tīklenes slimība vai ja Jums pasliktinās redze;

ja Jums ir cukura diabēts;

Ja Jums ir asinsrites traucējumi, piemēram, Reino sindroms (kas parasti skar pirkstus) vai perifēro asinsvadu slimība, kas izraisa plaukstu un pēdu salšanu vai tirpšanu;

ja Jums ir plānota ķirurģiska operācija, kurā nepieciešams izmantot vispārējo anestēziju;

ja Jums ir pastiprināta vairogdziedzera funkcija (simptomi ir trīce, paātrināts sirds ritms, svīšana vai ķermeņa masas samazināšanās);

ja Jūs lietojat kontaktlēcas;

ja Jums agrāk ir bijušas paaugstinātas jutības reakcijas vai ja Jums veic desensibilizācijas terapiju;

ja Jums ir psoriāze (smagi ādas izsitumi);

ja Jums ir virsnieru dziedzera audzējs (feohromocitoma) vai aizdomas par to.

Ja kaut kas no iepriekš minētā ir attiecināms uz Jums, pirms Dilorym lietošanas nekavējoties konsultējieties ar ārstu.

Nedrīkst strauji pārtraukt Dilorym lietošanu, jo tādā gadījumā var rasties būtiskas sirds ritma vai sirdsdarbības ātruma izmaiņas un palielināties sirdslēkmes risks.

Bērni un pusaudži

Dilorym nav paredzēts lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.

Citas zāles un Dilorym

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.

Ārstēšanu ar Dilorym var ietekmēt citas zāles. Noteikti pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat kādas no tālāk minētajām zālēm, jo var būt nepieciešama īpaša piesardzība:

flukonazols (izmanto sēnīšu infekciju ārstēšanai);

rifampicīns (izmanto infekciju ārstēšanai);

QT intervālu pagarinošas zāles sirds ritma traucējumu vai citu stāvokļu ārstēšanai:

hinidīns, dizopiramīds, sotalols, ibutilīds, amiodarons (izmanto sirds ritma traucējumu ārstēšanai);

bepridils (izmanto, lai ārstētu ar stenokardiju saistītas sāpes krūškurvī);

pimozīds, ziprasidons, sertindols (izmanto trauksmes, šizofrēnijas vai citu psihožu ārstēšanai);

meflohīns un halofantrīns (izmanto malārijas ārstēšanai);

intravenozi ievadāms eritromicīns (antibiotika);

pentamidīns (zāles parazītu izraisītu infekciju ārstēšanai);

cisaprīds (lieto gremošanas traucējumu ārstēšanai);

klonidīns (izmanto augsta asinsspiediena ārstēšanai);

dihidropiridīni (izmanto, lai ārstētu augstu asinsspiedienu, ar stenokardiju saistītas sāpes krūškurvī vai Reino fenomenu);

daži diurētisko līdzekļu veidi, kas var izraisīt pazeminātu kālija līmeni asinīs, piemēram, furosemīds, hidrohlortiazīds, indapamīds (bieži izmanto augsta asinsspiediena, tūskas un sirds mazspējas ārstēšanai);

citas zāles, ko izmanto augsta asinsspiediena ārstēšanai;

nitrāti (izmanto, lai ārstētu ar stenokardiju saistītas sāpes krūškurvī);

simpatomimētiskie līdzekļi (piemēram, zāles asinsspiediena paaugstināšanai vai sirdsdarbības ātruma palielināšanai, vai elpceļu paplašināšanai, piemēram, epinefrīns, ko izmanto smagu alerģisku reakciju ārstēšanā, un bēta-2 agonisti, ko izmanto astmas ārstēšanā);

IA un IC klases intravenozi ievadāmie antiaritmiskie līdzekļi (izmanto sirds ritma traucējumu ārstēšanai);

barbiturāti (izmanto epilepsijas vai miega traucējumu ārstēšanai);

fenitoīns (izmanto epilepsijas ārstēšanai);

cimetidīns (izmanto grēmu vai kuņģa čūlas ārstēšanai);

fluoksetīns (izmanto depresijas ārstēšanai);

hypericum perforatum jeb divšķautņu asinszāle (augu izcelsmes līdzeklis depresijas ārstēšanai);

rezerpīns, guanetidīns, metioldopa, guanfacīns un monoamīnoksidāzes inhibitori (ko izmanto, lai ārstētu tādas slimības kā, piemēram, depresiju un Parkinsona slimību);

digoksīns un digitoksīns (izmanto sirds slimības ārstēšanai);

ciklosporīns (ko izmanto pēc orgāna pārstādīšanas);

insulīns un pretdiabēta līdzekļi (izmanto cukura diabēta ārstēšanai);

muskuļus atslābinoši līdzekļi, ko izmanto anestēzijā, vai anestēzijas līdzekļi (pirms ķirurģiskas operācijas Jums jāinformē ārsts);

bēta agonistu grupas bronhodilatatori (izmanto astmas ārstēšanai);

nesteroīdie pretiekaisuma/ pretreimatisma līdzekļi (NPL; izmanto iekaisuma, drudža un sāpju mazināšanai);

estrogēni (sievišķie hormoni, ko izmanto kontracepcijai vai hormonu aizstājterapijai);

kortikosterīdi (izmanto dažādu veidu slimību, piemēram, astmas, dermatīta u.c., ārstēšanai);

ergotamīns (izmanto migrēnas ārstēšanai);

citi bēta blokatori (acu pilienu veidā).

Ja Jums paredzēta operācija, kurā nepieciešams izmantot anestēzijas līdzekli, informējiet ārstu, ka lietojat Dilorym.

Dilorym kopā ar uzturu un dzērienu

Dilorym lietošanas laikā jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas uzturā.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Ja esat grūtniece un esat lietojusi Dilorym, konsultējieties ar ārstu.

Nelietojiet Dilorym, ja Jums var iestāties grūtniecība, ja vien nelietojiet drošu kontracepcijas metodi (skatīt “Nelietojiet Dilorym šādos gadījumos”).

Nelietojiet Dilorym, ja barojat bērnu ar krūti (skatīt “Nelietojiet Dilorym šādos gadījumos”). Ja barojat bērnu ar krūti vai plānojat to darīt, konsultējieties ar ārstu, jo, lietojot Dilorym, barošana ar krūti jāpārtrauc.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Dilorym var izraisīt pārejošus gaismas fenomenus (īslaicīgu spilgtu gaismu redzes laukā; skatīt "Iespējamās blakusparādības"). Ja tā notiek ar Jums, Jums jāuzmanās, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, kad ir iespējamas pēkšņas gaismas intensitātes izmaiņas, it īpaši, ja vadāt transportlīdzekli diennakts tumšajā laikā.

Jums jāuzmanās arī tad, ja lietojat Dilorym kopā ar alkoholu vai ja sākat lietot citas zāles, jo tas var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

Ja tablešu ietekmē Jūs jūtaties apreibis vai noguris vai izjūtat galvassāpes, nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus.

Dilorym satur laktozi

Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Kā lietot Dilorym

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Tabletes jālieto divas reizes dienā, vienu reizi no rīta un vienu reizi vakarā, ēdienreižu laikā.

Ja esat lietojis Dilorym vairāk nekā noteikts

Ja esat lietojis vairāk tablešu, nekā noteikts, sazinieties ar tuvāko neatliekamās palīdzības nodaļu vai nekavējoties sazinieties ar savu ārstu. Visticamāk, var būt reibonis, ģībšanas sajūta, nogurums un apgrūtināta elpošana, jo palēninās sirdsdarbība.

Ja esat aizmirsis lietot Dilorym

Ja esat aizmirsis lietot vienu Dilorym devu, lietojiet nākamo devu ierastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja pārtraucat lietot Dilorym

Tā kā stenokardija vai hroniska sirds mazspēja parasti jāārstē visas dzīves garumā, pirms šo zāļu lietošanas pārtraukšanas Jums tas jāpārrunā ar ārstu.

Nedrīkst strauji pārtraukt Dilorym tablešu lietošanu, jo tādā gadījumā var rasties būtiskas sirds ritma vai sirdsdarbības ātruma izmaiņas un palielināties sirdslēkmes risks. Mainīt devu vai pārtraukt ārstēšanu drīkst tikai, konsultējoties ar ārstu.

Ja Jums šķiet, ka Dilorym iedarbība ir pārāk stipra vai pārāk vāja, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

4. Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

redzes gaismas fenomeni (īslaicīgs pastiprināts spilgtums, ko visbiežāk izraisa pēkšņas gaismas intensitātes izmaiņas). Tos var aprakstīt arī kā oreola saskatīšanu, krāsainus zibšņus, attēla sadalīšanos vai vairāku attēlu redzēšanu. Parasti tie rodas dažu pirmo ārstēšanas mēnešu laikā, un pēc tam tie var rasties atkārtoti un izzust ārstēšanas laikā vai pēc tās;

galvassāpes;

reibonis;

sirdsdarbības traucējumi, kas var izraisīt elpas trūkumu vai pēdu vai kāju pietūkumu šķidruma uzkrāšanās dēļ (sirds mazspēja);

zems asinsspiediens (pazīmes ietver reiboni vai apreibuma sajūtu), vispārējs vājums, noguruma sajūta.

Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):

plaušu vai krūškurvja infekcijas, piemēram, bronhīts vai pneimonija, vai augšējo elpceļu infekcija;

urīnceļu infekcijas;

samazināts eritrocītu skaits (pazīmes ietver noguruma sajūtu, ādas bālumu, sirdsklauves un elpas trūkumu fiziskas slodzes laikā);

paaugstināts holesterīna līmenis asinīs;

paaugstināts cukura līmenis asinīs (cukura diabēts), nekontrolēts cukura līmenis asinīs cilvēkiem ar cukura diabētu;

ķermeņa masas palielināšanās;

nomāktība vai nomāktības sajūta;

samazināta asaru izdalīšanās (acu sausums), redzes pasliktināšanās, acu kairinājums, neskaidra redze (redzes miglošanās);

šķidruma aizture (pazīmes ietver vispārēju ķermeņa pietūkumu, noteiktu ķermeņa daļu, piemēram, plaukstu, pēdu, potīšu vai kāju pietūkumu, un palielinātu organismā esošo asiņu tilpumu);

šķidruma uzkrāšanās plaušās;

sirdsdarbības izmaiņas (simptomi ir sirds ritma palēnināšanās);

sirds blokāde (neregulāra sirdsdarbība);

neregulāra, strauja sirds saraušanās;

reibonis, apreibuma sajūta vai samaņas zudums, strauji pieceļoties vai apsēžoties;

asinsrites traucējumi, piemēram, aukstas plaukstas vai pēdas, roku vai kāju lielo artēriju obstrukcija, simptomu pastiprināšanās pacientiem ar Reino slimību (tirpšana un krāsas pārmaiņas (balta, zila un tad sarkana) roku un kāju pirkstos, saskaroties ar aukstumu), vai mijklibošana (sāpes kājā, kas pastiprinās staigājot);

nekontrolēts asinsspiediens;

elpas trūkums, astma;

slikta dūša, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, caureja, vemšana;

sāpes ekstremitātēs;

slimība, kad urīnskābes kristālu dēļ ir sāpošas, pietūkušas locītavas (podagra);

nieru darbības traucējumi, arī problēmas sākt urinēšanu, urinēt un beigt urinēšanu, vai arī izmainīts urinēšanas biežums;

sāpes.

Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):

paaugstināts dažu leikocītu līmenis;

paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs;

miega traucējumi, arī nakts murgi, apmulsums;

samaņas zudums (sinkope), apreibuma sajūta, muskuļu vājums, neskaidra redze vai samaņas zaudēšanai līdzīga sajūta (stāvoklis pirms sinkopes), plaukstu vai pēdu tirpšana vai notirpums;

redzes dubultošanās, "galvas griešanās” sajūta (vertigo);

sāpes vai diskomforta sajūta krūškurvī, sirdsklauves, sirdsdarbības ātruma izmaiņas (ātra, lēna vai nevienmērīga sirdsdarbība);

zems asinsspiediens (iespējams, saistīts ar lēnu sirdsdarbību);

aizcietējums;

noteiktas ādas reakcijas (piemēram, ādas izsitumi, nātrene, nieze, pastiprināta svīšana, psoriātiski vai lichen planus līdzīgi ādas bojājumi);

matu izkrišana;

sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums, kas var būt par iemeslu apgrūtinātai elpošanai vai rīšanai (angioedēma), izsitumi;

muskuļu spazmas;

paaugstināts kreatinīna (muskuļu noārdīšanās produkts) līmenis asinīs, novirzes sirds elektriskās aktivitātes pierakstā EKG;

seksuāla disfunkcija, impotence (nespēja panākt vai saglabāt erekciju).

Reti (var rasties līdz 1 no 1 000 cilvēkiem):

asiņošana vai asinsizplūdumi, kas rodas vieglāk, nekā tas būtu normāli (zems trombocītu skaits);

aizlikts deguns, sēcoša elpošana;

sausums mutē;

ādas apsārtums;

slikta pašsajūta.

Ļoti reti (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):

zems leikocītu skaits;

aknu funkcionālo rādītāju novirzes analīzēs;

alerģiska reakcija (lūpu, sejas vai kakla pietūkums, kas izraisa stipri apgrūtinātu elpošanu, izsitumi uz ādas vai nātrene);

sirds ritma traucējumi (otrās vai trešās pakāpes atrioventrikulārā blokāde, sinusa mezgla vājuma sindroms);

smagas ādas reakcijas:

neregulāri sarkani apļveida plankumi uz plaukstu un roku ādas (erythema multiforme),

smaga ādas izsitumu forma ar apsārtumu, drudzi, tulznām vai čūlām (Stīvensa-Džonsona sindroms), smagi izsitumi, kas ietver apsārtumu, ādas lobīšanos un pietūkumu, kas atgādina smagus apdegumus (toksiska epidermāla nekrolīze);

nespēja kontrolēt urīna plūsmu sievietēm.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Dilorym

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Dilorym satur

Aktīvās vielas ir karvedilols un ivabradīns (hidrohlorīda veidā).

Dilorym 6,25 mg/5 mg: katra apvalkotā tablete satur 6,25 mg karvedilola (carvedilolum) un 5 mg ivabradīna (ivabradinum), kas atbilst 5,390 mg ivabradīna hidrohlorīda.

Dilorym 6,25 mg/7,5 mg: katra apvalkotā tablete satur 6,25 mg karvedilola (carvedilolum) un 7,5 mg ivabradīna (ivabradinum), kas atbilst 8,085 mg ivabradīna hidrohlorīda.

Dilorym 12,5 mg/5 mg: katra apvalkotā tablete satur 12,5 mg karvedilola (carvedilolum) un 5 mg ivabradīna (ivabradinum), kas atbilst 5,390 mg ivabradīna hidrohlorīda.

Dilorym 12,5 mg/7,5 mg: katra apvalkotā tablete satur 12,5 mg karvedilola (carvedilolum) un 7,5 mg ivabradīna (ivabradinum), kas atbilst 8,085 mg ivabradīna hidrohlorīda.

Dilorym 25 mg/5 mg: katra apvalkotā tablete satur 25 mg karvedilola (carvedilolum) un 5 mg ivabradīna (ivabradinum), kas atbilst 5,390 mg ivabradīna hidrohlorīda.

Dilorym 25 mg/7,5 mg: katra apvalkotā tablete satur 25 mg karvedilola (carvedilolum) un 7,5 mg ivabradīna (ivabradinum), kas atbilst 8,085 mg ivabradīna hidrohlorīda.

Citas sastāvdaļas ir:

Tabletes kodolā: preželatinēta ciete (kukurūzas), laktozes monohidrāts, mikrokristāliskā celuloze (E460), kroskarmelozes nātrija sāls (E468), maltodekstrīns, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds (E551) un magnija stearāts (E470b).

Tabletes apvalkā: glicerīns (E422), hipromeloze (E464), magnija stearāts (E407b), titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172) (6,25 mg/7,5 mg, 12,5 mg/7,5 mg un 25 mg/7,5 mg) un makrogols 6000 (E1521).

Dilorym ārējais izskats un iepakojums

Balta, sešstūraina apvalkotā tablete (6,25 mg/5 mg), garākā diagonāle 7,3 mm, ar iespiedumu CI2 vienā pusē un otrā pusē.

Dzeltena, sešstūraina apvalkotā tablete (6,25 mg/7,5 mg), garākā diagonāle 7,3 mm, ar iespiedumu CI3 vienā pusē un otrā pusē.

Balta, eliptiska apvalkotā tablete (12,5 mg/5 mg), 10,6 mm x 5,3 mm, ar iespiedumu CI4 vienā pusē un otrā pusē.

Dzeltena, eliptiska apvalkotā tablete (12,5 mg/7,5 mg), 10,6 mm x 5,3 mm, ar iespiedumu CI5 vienā pusē un otrā pusē.

Balta, astoņstūraina apvalkotā tablete (25 mg/5 mg), diametrs 7,8 mm, ar iespiedumu CI6 vienā pusē un otrā pusē.

Dzeltena, astoņstūraina apvalkotā tablete (25 mg/7,5 mg), diametrs 7,8 mm, ar iespiedumu CI7 vienā pusē un otrā pusē.

Tabletes pieejamas kalendāra iepakojumos (PVH/PVDH alumīnija blisteri) ar 14, 28, 56, 98 vai 112 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

EGIS Pharmaceuticals PLC

1106 Budapest, Kereszturi ut 30-38

Ungārija

Ražotājs

Les Laboratoires Servier Industrie

905 route de Saran

45520 Gidy

Francija

un

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Gorey Road

Arklow - Co. Wicklow – Īrija

un

Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S.A.

ul. Annopol 6B – 03-236 Warszawa – Polija

Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:

Bulgārija

Dilorym, филмирани таблетки

Čehija

Stovadis, potahované tablety

Ungārija

Dilorym, Filmtabletta

Latvija

Dilorym, apvalkotās tabletes

Lietuva

Dilorym, plėvele dengtos tabletės

Nīderlande

Stovadis, filmomhulde tabletten

Polija

Dilorym

Portugāle

Stovadis

Rumānija

Dilorym, comprimate filmate

Slovākija

Dilorym, filmom obalené tablety

Spānija

Stovadis, comprimidos recubiertos con película

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 01/2018

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Zāļu valsts aģentūras tīmekļa vietnē www.zva.gov.lv.

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

EQ PAGE 1 Version: 01-2018

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

EQ PAGE 1

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Dilorym 6,25 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Dilorym 6,25 mg/7,5 mg apvalkotās tabletes

Dilorym 12,5 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Dilorym 12,5 mg/7,5 mg apvalkotās tabletes

Dilorym 25 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Dilorym 25 mg/7,5 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Dilorym 6,25 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Viena apvalkotā tablete satur 6,25 mg karvedilola (carvedilolum) un 5 mg ivabradīna (ivabradinum), kas atbilst 5,390 mg ivabradīna hidrohlorīda.

Dilorym 6,25 mg/7,5 mg apvalkotās tabletes

Viena apvalkotā tablete satur 6,25 mg karvedilola (carvedilolum) un 7,5 mg ivabradīna (ivabradinum), kas atbilst 8,085 mg ivabradīna hidrohlorīda.

Dilorym 12,5 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Viena apvalkotā tablete satur 12,5 mg karvedilola (carvedilolum) un 5 mg ivabradīna (ivabradinum), kas atbilst 5,390 mg ivabradīna hidrohlorīda.

Dilorym 12,5 mg/7,5 mg apvalkotās tabletes

Viena apvalkotā tablete satur 12,5 mg karvedilola (carvedilolum) un 7,5 mg ivabradīna (ivabradinum), kas atbilst 8,085 mg ivabradīna hidrohlorīda.

Dilorym 25 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Viena apvalkotā tablete satur 25 mg karvedilola (carvedilolum) un 5 mg ivabradīna (ivabradinum), kas atbilst 5,390 mg ivabradīna hidrohlorīda.

Dilorym 25 mg/7,5 mg apvalkotās tabletes

Viena apvalkotā tablete satur 25 mg karvedilola (carvedilolum) un 7,5 mg ivabradīna (ivabradinum), kas atbilst 8,085 mg ivabradīna hidrohlorīda.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: laktozes monohidrāts (68,055 mg Dilorym 6,25 mg/5 mg, 65,360 mg Dilorym 6,25 mg/7,5 mg, 78,710 mg Dilorym 12,5 mg/5 mg, 76,015 mg Dilorym 12,5 mg/7,5 mg, 85,530 mg Dilorym 25 mg/5 mg un 82,835 mg Dilorym 25 mg/7,5 mg).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Balta, sešstūraina apvalkotā tablete (6,25 mg/5 mg) (garākā diagonāle 7,3 mm), ar iespiedumu CI2 vienā pusē un otrā pusē.

Dzeltena, sešstūraina apvalkotā tablete (6,25 mg/7,5 mg) (garākā diagonāle 7,3 mm), ar iespiedumu CI3 vienā pusē un otrā pusē.

Balta, eliptiska apvalkotā tablete (12,5 mg/5 mg) (10,6 mm x 5,3 mm), ar iespiedumu CI4 vienā pusē un otrā pusē.

Dzeltena, eliptiska apvalkotā tablete (12,5 mg/7,5 mg) (10,6 mm x 5,3 mm), ar iespiedumu CI5 vienā pusē un otrā pusē.

Balta, astoņstūraina apvalkotā tablete (25 mg/5 mg) (diametrs 7,8 mm), ar iespiedumu CI6 vienā pusē un otrā pusē.

Dzeltena, astoņstūraina apvalkotā tablete (25 mg/7,5 mg) (diametrs 7,8 mm), ar iespiedumu CI7 vienā pusē un otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Dilorym indicēts aizvietojošai terapijai pieaugušiem pacientiem ar normālu sinusa ritmu, kuru stāvoklis jau tiek kontrolēts, vienlaicīgi lietojot ivabradīnu un karvedilolu tādās pašās devās:

hroniskas stabilas stenokardijas simptomātiskai ārstēšanai pacientiem ar koronāro artēriju slimību;

hroniskas sirds mazspējas (II-IV pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) ar sistolisku disfunkciju ārstēšanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā Dilorym deva ir viena tablete divas reizes dienā: viena reize no rīta, bet otra — vakarā.

Dilorym drīkst lietot tikai tādiem pacientiem, kuru stāvoklis jau tiek kontrolēts, vienlaicīgi lietojot šo zāļu atsevišķās sastāvdaļas stabilās devās, un kuri lieto optimālu karvedilola un ivabradīna devu.

Šī fiksētu devu kombinācija nav piemērota terapijas uzsākšanai.

Ja jāmaina devas, titrēšana jāveic ar karvedilola un ivabradīna sastāvdaļām atsevišķi, raugoties, lai pacients turpinātu saņemt optimālu karvedilola un ivabradīna devu. Lēmumu par ārstēšanas titrēšanu ieteicams pieņemt tad, ja ir pieejami secīgi sirds darbības ritma mērījumi, EKG vai ambulatora monitorēšana 24 stundu garumā.

Ja ārstēšanas laikā sirdsdarbībasfrekvencemiera stāvoklī kļūst lēnāks par 50 sitieniem minūtē vai ja pacientam ir ar bradikardiju saistīti simptomi, piemēram, reibonis, nogurums vai hipotensija, jāveic lejupejoša titrēšana ar atsevišķi lietotām karvedilola un ivabradīna sastāvdaļām, nodrošinot, ka pacients turpina lietot optimālu karvedilola un ivabradīna devu. Pēc devas samazināšanas jākontrolē sirdsdarbības frekvence (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja, neraugoties uz devas samazināšanu, sirds ritms saglabājas zem 50 sitieniem minūtē vai turpinās bradikardijas simptomi, ārstēšana jāpārtrauc.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir lielāks par 15 ml/min un SAS ir >100 mmHg, deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Dati par pacientiem, kam kreatinīna klīrenss ir zem 15 ml/min, nav pieejami. Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir zem 15 ml/min, Dilorym jālieto piesardzīgi.

Pacientiem ar hronisku sirds mazspēju, kam SAS ir <100 mmHg, ieteicams uzraudzīt nieru darbību.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešams pielāgot devu.

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Dilorym ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Ievērojot piesardzību, Dilorym var lietot gados vecākiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Dilorym drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, nav pierādīta. Dati par Dilorym lietošanu nav pieejami. Dati par ivabradīnu ir sniegti 5.1. apakšpunktā.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Dilorym tablete jālieto divas reizes dienā ēdienreižu laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai pret jebkuru citu bēta blokatoru, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

smagi aknu darbības traucējumi;

akūta vai nestabila/dekompensēta sirds mazspēja;

nestabila stenokardija;

Princmetāla stenokardija;

2. vai 3. pakāpes AV blokāde;

sinusa mezgla vājuma sindroms (arī sinuatriālā blokāde);

simptomātiska vai smaga bradikardija (<50 bpm);

akūts miokarda infarkts;

kardiogēns šoks;

atkarība no elektrokardiostimulatora (sirds ritmu nodrošina tikai elektrokardiostimulators);

smaga perifēro asinsvadu slimība (piem., Reino fenomens);

smaga hipotensija (sistoliskais arteriālais asinsspiediens <90 mmHg, diastoliskais arteriālais asinsspiediens <50 mmHg);

hroniska obstruktīva plaušu slimība, kas saistīta ar bronhu obstrukciju;

bronhospazma vai astma anamnēzē;

metabolā acidoze;

neārstēta feohromocitoma;

kombinācija ar verapamilu vai diltiazemu, kas ir vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori ar sirdsdarbības ātrumu samazinošām īpašībām (skatīt 4.5. apakšpunktu);

kombinācija ar spēcīgiem citohroma P450 3A4 inhibitoriem, piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (ketokonazols, itrakonazols), makrolīdu antibiotikām (klaritromicīns, eritromicīns per os, josamicīns, telitromicīns), HIV proteāzes inhibitoriem (nelfinavīrs, ritonavīrs) vai nefazodonu (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu);

grūtniecība, barošana ar krūti un sievietes reproduktīva vecumā, kuras neizmanto atbilstošas kontracepcijas metodes (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Īpaši brīdinājumi

Labvēlīgo klīnisko rezultātu trūkums pacientiem ar simptomātisku hronisku stabilu stenokardiju

Dilorym ir indicēts tikai hroniskas stabilas stenokardijas simptomātiskai ārstēšanai, jo ivabradīnam nepiemīt labvēlīga ietekme uz kardiovaskulāro iznākumu (piem., miokarda infarkts vai kardiovaskulāra nāve; skatīt 5.1. apakšpunktu).

Sirdsdarbības frekvences mērījumi

Ņemot vērā, ka laika gaitā ir iespējamas vērā ņemamas sirds ritma svārstības, nosakot pacientiem sirdsdarbības frekvences miera stāvoklī ivabradīna lietošanas laikā, kad tiek domāts par titrēšanu, ir jāapsver periodiska sirds ritma noteikšana, EKG vai ambulatorā monitorēšana 24 h garumā. Tas attiecas arī uz pacientiem ar lēnu sirds ritmu, it īpaši tad, ja sirdsdarbības frekvence kļūst lēnāks par 50 sitieniem minūtē, kā arī pēc devas samazināšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Sirds aritmijas

Ivabradīns nav efektīvs sirds aritmiju ārstēšanā vai profilaksē un, iespējams, zaudē savu efektivitāti, ja rodas tahiaritmija (piemēram, ventrikulāra vai supraventrikulāra tahikardija). Šo iemeslu dēļ Dilorym lietošana nav ieteicama pacientiem ar priekškambaru fibrilāciju vai cita veida sirds aritmiju, kas ietekmē sinusa mezgla funkciju.

Ar ivabradīnu ārstētiem pacientiem ir palielināts priekškambaru fibrilācijas risks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Priekškambaru fibrilācija biežāk rodas pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto amiodaronu vai spēcīgus I klases antiaritmiskos līdzekļus. Ieteicams regulāri klīniski novērot, vai ar ivabradīnu ārstētajiem pacientiem nerodas priekškambaru fibrilācija (pastāvīga vai paroksizmāla), novērošanā ietverot arī EKG monitorēšanu, ja tas ir klīniski indicēts (piemēram, stenokardijas pasliktināšanās, sirdsklauves, neregulāra pulsa gadījumā).

Pacienti jāinformē par priekškambaru fibrilācijas pazīmēm un simptomiem, un viņiem jāiesaka sazināties ar ārstu, ja tādi rodas. Ja ārstēšanas laikā rodas priekškambaru fibrilācija, rūpīgi jāizvērtē turpmākas Dilorym terapijas ieguvuma un riska līdzsvars.

Pacientus ar hronisku sirds mazspēju un intraventrikulāras vadīšanas traucējumiem (Hisa kūlīša kreisā zara blokāde, Hisa kūlīša labā zara blokāde) un kambaru sinhronizācijas traucējumiem ir rūpīgi jānovēro.

Lietošana pacientiem ar lēnu sirdsdarbību

Dilorym nedrīkst sākt lietot pacientiem, kam pirms terapijas sirdsdarbības frekvence miera stāvoklī ir lēnāka 50 sitieniem minūtē (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ja Dilorym terapijas laikā sirdsdarbības frekvence miera stāvoklī pastāvīgi palēninās zem 50 sitieniem minūtē vai pacients izjūt tādus bradikardijas simptomus kā reiboni, nogurumu vai hipotensiju, deva jātitrē uz leju, lietojot katru sastāvdaļu atsevišķi, raugoties, lai pacients turpinātu lietot optimālu karvedilola un ivabradīna devu, vai arī ārstēšana jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kombinācija ar kalcija kanālu blokatoriem

Dilorym un sirdsdarbības frekvence samazinošo kalcija kanālu blokatoru, piemēram, verapamila vai diltiazema, vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu). Kombinējot ivabradīnu ar nitrātiem vai dihidropiridīnu grupas kalcija kanālu blokatoriem, piemēram, amlodipīnu, nav radušies jautājumi par drošumu. Nav pierādīta papildus efektivitāte, ivabradīnu kombinējot ar dihidropiridīnu grupas kalcija kanālu blokatoriem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Hroniska sirds mazspēja

Pirms apsvērt ārstēšanu ar Dilorym, sirds mazspējai jābūt stabilai. Dilorym nav ieteicams pacientiem ar IV pakāpes sirds mazspēju pēc NYHA funkcionālās klasifikācijas, jo datu daudzums par ivabradīna lietošanu šajā populācijā ir ierobežots.

Dilorym piesardzīgi jālieto kombinācijā ar sirds glikozīdiem, jo tādas zāles, tāpat kā karvedilols, var palēnināt AV vadīšanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Insults

Dilorym nav ieteicams lietot tūlīt pēc insulta, jo nav pieejami dati par ivabradīna lietošanu tādos stāvokļos.

Redzes funkcija

Ivabradīns ietekmē tīklenes darbību. Ilgstošas ivabradīna lietošanas toksiska iedarbība uz tīkleni nav pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja rodas jebkādi neparedzēti redzes traucējumi, jāapsver iespēja pārtraukt šo zāļu lietošanu. Pacientiem ar pigmentozo retinītu jāievēro piesardzība.

Piesardzība lietošanā

Ārstēšanas pārtraukšana

Ivabradīna lietošanu nepieciešamības gadījumā var pārtraukt, taču jāizvairās no straujas bēta blokatoru terapijas pārtraukšanas, it īpaši pacientiem ar sirds išēmisko slimību. Tūlīt pēc Dilorym terapijas pārtraukšanas jāsāk lietot karvedilols atsevišķu tablešu veidā, lai nodrošinātu, ka pacients turpina saņemt optimālu karvedilola devu. Atsevišķi lietota karvedilola deva jāsamazina pakāpeniski, piemēram, ik pēc trim dienām samazinot dienas devu uz pusi. Ja nepieciešams, vienlaicīgi jāuzsāk aizstājterapija stenokardijas paasinājuma profilaksei. Ja pacientam rodas jebkādi simptomi, deva jāsamazina lēnāk.

Nieru darbība sastrēguma sirds mazspējas gadījumā

Pacientiem ar hronisku sirds mazspēju un zemu arteriālo asinsspiedienu (SAS <100 mmHg), sirds išēmisko slimību vai difūzu asinsvadu slimību, un/vai vienlaicīgi esošu nieru mazspēju karvedilola lietošanas laikā novērota atgriezeniska nieru darbības pasliktināšanās.

Pacienti ar hipotensiju

Par pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu hipotensiju ir pieejama ierobežota informācija, tādēļ šādiem pacientiem ivabradīns jālieto piesardzīgi. Dilorym ir kontrindicēts pacientiem ar smagu hipotensiju (sistoliskais arteriālais asinsspiediens < 90 mmHg, diastoliskais arteriālais asinsspiediens <50 mmHg; skatīt 4.3. apakšpunktu).

Priekškambaru fibrilācija — sirds aritmijas

Nav pierādījumu par (pārmērīgas) bradikardijas risku, atjaunojoties sinusa ritmam, ja ar ivabradīnu ārstētiem pacientiem sāk kardioversiju. Tomēr, tā kā visaptveroši dati nav pieejami, DC kardioversija, kas nav neatliekama, apsverama 24 stundas pēc pēdējās Dilorym devas lietošanas.

Lietošana pacientiem ar iedzimtu QT sindromu vai kas tiek ārstēti ar QT pagarinošām zālēm

Jāizvairās no Dilorym lietošanas pacientiem ar iedzimtu QT sindromu vai kas tiek ārstēti ar QT pagarinošām zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja šāda kombinācija tomēr ir nepieciešama, jānodrošina rūpīga sirdsdarbības monitorēšana. Ivabradīna izraisīta sirdsdarbības palēnināšanās var veicināt QT pagarināšanos, kā rezultātā var rasties smagas aritmijas, it īpaši Torsade de pointes.

Pacienti ar hipertensiju, kam nepieciešamas asinsspiedienu pazeminošās terapijas izmaiņas

Pētījumā SHIFT ivabradīna terapijas laikā paaugstināta asinsspiediena epizodes bija lielākam skaitam pacientu (7,1 %), salīdzinot ar pacientiem, kas tika ārstēti ar placebo (6,1 %). Šīs epizodes biežāk bija neilgi pēc asinsspiedienu pazeminošās terapijas maiņas, tās bija pārejošas un neietekmēja ārstēšanu ar ivabradīnu. Ja pacientiem ar hronisku sirds mazspēju, kas tiek ārstēti ar ivabradīnu, tiek veiktas terapijas izmaiņas, ar atbilstošiem intervāliem jākontrolē asinsspiediens.

Pacienti ar cukura diabētu

Karvedilols var maskēt akūtas hipoglikēmijas simptomus un pazīmes. Dažkārt pacientiem ar cukura diabētu un sirds mazspēju saistībā ar karvedilola lietošanu var būt traucēta glikozes regulācija. Tāpēc Dilorym lietojošie cukura diabēta pacienti rūpīgi jānovēro, regulāri nosakot glikozes koncentrāciju asinīs un pēc vajadzības koriģējot pretdiabēta līdzekļu lietošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Perifēro asinsvadu slimība

Dilorym jālieto piesardzīgi pacientiem ar perifēro asinsvadu slimību, jo bēta blokatori var pastiprināt vai paasināt šīs slimības simptomus. Tas pats attiecas uz pacientiem ar Reino sindromu, kad iespējama simptomu paasināšanās vai pastiprināšanās. Dilorym ir kontrindicēts smagas perifēro asinsvadu slimības gadījumā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Anestēzija un apjomīgas ķirurģiskas procedūras

Bēta blokatori samazina aritmijas risku anestēzijas laikā, taču var būt palielināts hipotensijas risks. Tāpēc, lietojot noteiktus anestēzijas līdzekļus, jāievēro piesardzība karvedilola un anestēzijas līdzekļu sinerģistiskas negatīvās inotropās iedarbības dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tireotoksikoze/hipertireoze

Bēta blokatori, piemēram, karvedilols, var maskēt hipertireozes pazīmes un tireotoksikozes simptomus.

Kontaktlēcas

Pacienti, kuri valkā kontaktlēcas un lieto Dilorym, jāinformē par iespējamu asaru sekrēcijas samazinājumu karvedilola dēļ.

Paaugstināta jutība

Dilorym jālieto piesardzīgi pacientiem, kam anamnēzē ir paaugstinātas jutības reakcijas, kā arī pacientiem, kuri iziet desensibilizācijas terapiju, jo bēta blokatori, piemēram, karvedilols, var palielināt jutīgumu pret alergēniem un anafilaktisku reakciju smagumu.

Psoriāze

Pacientiem, kam personīgajā vai ģimenes anamnēzē ir ar bēta blokatoru terapiju saistīta psoriāze, Dilorym drīkst ordinēt tikai pēc rūpīgas riska un ieguvumu izvērtēšanas, jo bēta blokatori var pastiprināt ādas reakcijas.

Feohromocitoma

Pacientiem ar feohromocitomu pirms jebkādu bēta blokatoru lietošanas jāsāk ārstēšana ar alfa blokatoriem. Lai gan karvedilolam piemīt gan alfa, gan bēta receptorus bloķējoša farmakoloģiskā darbība, nav datu par karvedilola lietošanu šīs slimības gadījumā. Tāpēc, lietojot Dilorym, ja ir aizdomas par feohromocitomu, jāapsver piesardzība.

Citi piesardzības pasākumi

Nepietiekamu klīnisko datu dēļ karvedilolu nedrīkst lietot pacientiem ar nestabilu vai sekundāru hipertensiju, ortostatisku hipertensiju, akūtu miokardītu, hemodinamiski nozīmīgu sirds vārstuļu stenozi vai sirds izplūdes trakta obstrukciju, perifērisko artēriju slimību galējā stadijā vai pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto α1 receptoru antagonistu vai α2 receptoru agonistu.

Palīgvielas

Tā kā tabletes satur laktozi, šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Veseliem brīvprātīgajiem veiktā mijiedarbības pētījumā nav novērota mijiedarbība starp karvedilolu un ivabradīnu. Tālāk sniegta zināmā informācija par atsevišķi lietotu sastāvdaļu mijiedarbību ar citām zālēm.

Ivabradīnu metabolizē tikai CYP3A4, un tas ir ļoti vājš šī citohroma inhibitors. Ivabradīnam nav pierādīta spēja ietekmēt citu CYP3A4 substrātu (vāju, vidēji spēcīgu un spēcīgu inhibitoru) metabolismu un koncentrāciju plazmā. CYP3A4 inhibitori un inducētāji var klīniski nozīmīgā apmērā mijiedarboties ar ivabradīnu un ietekmēt tā metabolismu un farmakokinētiku. Zāļu mijiedarbības pētījumos pierādīts, ka CYP3A4 inhibitori palielina ivabradīna koncentrāciju plazmā, savukārt inducētāji to samazina. Palielināta ivabradīna koncentrācija plazmā var būt saistīta ar pārmērīgas bradikardijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Karvedilols ir P-glikoproteīna substrāts un inhibitors. Tāpēc, vienlaicīgi lietojot karvedilolu, iespējama zāļu, kuras transportē P-glikoproteīns, biopieejamības palielināšanās. Turklāt P-glikoproteīna induktori vai inhibitori var mainīt karvedilola biopeejamību.

CYP2D6 un CYP2C9 izoenzīmu inhibitori un induktori var stereoselektīvi mainīt karvedilola sistēmisko un presistēmisko metabolismu, kā rezultātā var samazināties vai palielināties R- un S-karvedilola koncentrācija plazmā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Daži no šiem mijiedarbības veidiem, kas novēroti pacientiem vai veseliem indivīdiem, aprakstīti tālāk. Tomēr šis saraksts nav visaptverošs.

Vienlaicīga lietošana kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu)

Zināma mijiedarbība ar zālēm

Sastāvdaļa

Mijiedarbība ar citām zālēm

Spēcīgi CYP3A4 inhibitori (azolu pretsēnīšu līdzekļi (ketokonazols, itrakonazols), makrolīdu antibiotikas (klaritromicīns, eritromicīns per os, josamicīns, telitromicīns), HIV proteāzes inhibitori (nelfinavīrs, ritonavīrs) un nefazodons)

Ivabradīns

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta

Farmakokinētiskā mijiedarbība: ivabradīna un spēcīgu CYP3A4 inhibitoru vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta. Spēcīgi CYP3A4 inhibitori ketokonazols (200 mg vienu reizi dienā) un josamicīns (1 g divas reizes dienā) palielināja ivabradīna vidējo koncentrāciju plazmā 7 līdz 8 reizes (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Karvedilols

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Pacienti, kuri lieto citohroma P450 enzīmus inhibējošas zāles (piem., cimetidīnu, fluoksetīnu, verapamilu, ketokonazolu, haloperidolu, eritromicīnu), vienlaicīgas karvedilola lietošanas laikā rūpīgi jānovēro.

Vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori (diltiazems, verapamils)

Ivabradīns

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta

Farmakokinētiskā un farmakodinamiskā mijiedarbība: specifiskos mijiedarbības pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ir pierādīts, ka ivabradīna kombinācija ar sirdsdarbības ātrumu samazinošajiem līdzekļiem diltiazemu vai verapamilu pastiprina ivabradīna iedarbību (2 līdz 3 reizes palielinās AUC vērtība) un vēl par 5 sitieniem minūtē samazina sirdsdarbības ātrumu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Karvedilols

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Lietojot karvedilolu kopā ar diltiazemu, verapamilu, novēroti atsevišķi sirds vadīšanas traucējumu gadījumi (reti — ar hemodinamisku efektu). Līdzīgi kā ar citiem bēta blokatoriem, ja karvedilolu paredzēts iekšķīgi lietot vienlaicīgi ar verapamila vai diltiazema tipa kalcija kanālu blokatoriem, ieteicams uzraudzīt EKG un asinsspiedienu, jo karvedilola un šādu vielu vienlaicīga lietošana var palielināt AV vadīšanas traucējumu risku.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Zināma mijiedarbība ar zālēm

Sastāvdaļa

Mijiedarbība ar citām zālēm

Zāles, kas pagarina QT intervālu

Kardiovaskulārās zāles, kas pagarina QT intervālu (piem., hinidīns, dizopiramīds, bepridils, sotalols, ibutilīds, amiodarons).

Nekardiovaskulārās zāles, kas pagarina QT intervālu (piem., pimozīds, ziprasidons, sertindols, meflohīns, halofantrīns, pentamidīns, cisaprīds, intravenozi ievadāms eritromicīns).

Ivabradīns

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Jāizvairās no kardiovaskulāru vai ne-kardiovaskulāru QT intervālu pagarinošu zāļu vienlaicīgas lietošanas ar ivabradīnu, jo pulsa palēnināšanās var palielināt QT intervāla pagarināšanos. Ja šāda kombinācija tomēr ir nepieciešama, jānodrošina rūpīga sirdsdarbības monitorēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Karvedilols

Vienlaicīgi ar amiodaronu jālieto piesardzīgi

Pacientiem ar sirds mazspēju amiodarons samazināja S-karvedilola klīrensu, visticamāk, inhibējot CYP2C9. R-karvedilola vidējā koncentrācija plazmā nemainījās. Rezultātā iespējams pastiprinātas bēta receptoru blokādes risks, jo rada palielinātu S-karvedilola koncentrāciju plazmā. Lietojot karvedilolu kopā ar amiodaronu, novēroti atsevišķi sirds vadīšanas traucējumu gadījumi (reti — ar hemodinamisku efektu). Vienlaicīgi lietojot karvedilolu un amiodaronu (iekšķīgi), nepieciešama rūpīga uzraudzība, jo ziņots par bradikardiju, sirdsdarbības apstāšanos un kambaru fibrilāciju neilgi pēc tam, kad sākta ārstēšana pēc vienlaicīgas bēta blokatoru (piem., karvedilola) un amiodarona lietošanas.

Intravenozi antiaritmiski līdzekļi (ne verapamils vai diltiazems)

Karvedilols

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Ja vienlaicīgi ar karvedilolu lieto intravenozi ievadāmus Ia vai Ic klases antiaritmiskos līdzekļus, pastāv sirds mazspējas risks. Ja bēta blokatorus lieto vienlaicīgi ar tāda veida zālēm, nepieciešama rūpīga uzraudzība.

Greipfrūtu sula

Ivabradīns

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Pēc lietošanas vienlaicīgi ar greipfrūtu sulu ivabradīna iedarbība bija 2 reizes spēcīgāka, tāpēc no greipfrūtu sulas un ivabradīna vienlaicīgas lietošanas jāizvairās.

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Zināma mijiedarbība ar zālēm

Sastāvdaļa

Mijiedarbība ar citām zālēm

Vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori (ne diltiazems, verapamils), piem., flukonazols

Ivabradīns

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Ivabradīna lietošanu vienlaicīgi ar citiem vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piem., flukonazols) var apsvērt, ja sākumdeva ir 2,5 mg divas reizes dienā un pulss miera stāvoklī ir ātrāks par 70 sitieniem minūtē, un ja tiek nodrošināta sirdsdarbības ātruma monitorēšana.

Citohroma P450 enzīmu induktori

Ivabradīns

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

CYP3A4 induktori: CYP3A4 induktori (piem., rifampicīns, barbiturāti, fenitoīns, Hypericum perforatum [divšķautņu asinszāle]) var samazināt ivabradīna iedarbību un aktivitāti. Ja vienlaicīgi tiek lietotas CYP3A4 inducējošas zāles, var būt nepieciešams pielāgot ivabradīna devu. Pierādīts, ka, lietojot ivabradīnu devā 10 mg divas reizes dienā kopā ar divšķautņu asinszāli, ivabradīna zemlīknes laukums (area under curve, AUC) samazinās uz pusi. Ivabradīna terapijas laikā jāierobežo divšķautņu asinszāles lietošana.

Karvedilols

Vienlaicīgi ar rifampicīnu jālieto piesardzīgi

Pētījumā ar 12 veselām personām, kuras lietoja rifampicīnu kopā ar karvedilolu, karvedilola koncentrācija plazmā samazinājās aptuveni par 70 %, visticamāk, P-glikoproteīna indukcijas dēļ. Rezultātā karvedilols mazāk uzsūcās no zarnu trakta, un antihipertensīvais efekts bija samazināts.

Cimetidīns

Karvedilols

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Cimetidīns aptuveni par 30% palielināja karvedilola AUC, taču tas nemaina Cmax. Pacientiem, kuri lieto jauktu funkciju oksidāžu inhibitorus, piem., cimetidīnu, jāievēro piesardzība, jo var būt palielināta karvedilola koncentrācija serumā. Tomēr, ņemot vērā cimetidīna relatīvi nelielo ietekmi uz karvedilola koncentrāciju, klīniski nozīmīgas mijiedarbības iespējamība ir minimāla.

Fluoksetīns

Karvedilols

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Randomizētā, krusteniskā pētījumā ar 10 pacientiem, kuriem bija sirds mazspēja, karvedilola un fluoksetīna, kurš ir spēcīgs CYP2D6 inhibitors, vienlaicīga lietošana izraisīja stereoselektīvu karvedilola metabolisma inhibīciju, par 77 % palielinot vidējo R(+) enantiomēra AUC. Tomēr blakusparādību, arteriālā asinsspiediena vai sirdsdarbības ātruma atšķirības starp ārstēšanas grupām netika konstatētas.

Sirds glikozīdi (digoksīns, digitoksīns)

Karvedilols

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Ja vienlaicīgi lieto digoksīnu un karvedilolu, ir lielāka digoksīna un digitoksīna koncentrācija. Digoksīns, digitoksīns un karvedilols paildzina AV vadīšanas laiku, tāpēc uzsākot, koriģējot vai pārtraucot Dilorym lietošanu, ieteicams pastiprināti kontrolēt digoksīna koncentrāciju.

Ciklosporīns

Karvedilols

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Divos pētījumos ar pacientiem pēc nieres vai sirds transplantācijas, kuri lietoja perorālu ciklosporīnu, konstatēta ciklosporīna koncentrācijas plazmā palielināšanās pēc karvedilola terapijas sākuma. Šķiet, ka karvedilols pastiprina iekšķīgi lietota ciklosporīna uzsūkšanos, inhibējot P-glikoproteīna aktivitāti zarnu traktā. Lai saglabātu terapeitisku koncentrāciju, aptuveni 30 % pacientu bija nepieciešams samazināt ciklosporīna devu, turpretī citiem pacientiem devas pielāgošana nebija nepieciešama. Vidēji deva šiem pacientiem tika samazināta aptuveni par 20 %. Ņemot vērā izteiktās individuālās atšķirības starp pacientiem, pēc Dilorym terapijas uzsākšanas ieteicams rūpīgi kontrolēt ciklosporīna koncentrāciju un atbilstīgi pielāgot ciklosporīna devu. Ciklosporīna intravenozas ievadīšanas gadījumā mijiedarbība ar karvedilolu nav paredzama.

Insulīns vai perorālie hipoglikemizējošie līdzekļi

Karvedilols

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Zāles ar bēta receptorus bloķējošu iedarbību var pastiprināt insulīna un perorālo pretdiabēta līdzekļu glikozes līmeni asinīs pazeminošo iedarbību. Var tikt maskēti vai pavājināti hipoglikēmijas simptomi (it īpaši tahikardija un sirdsklauves). Tāpēc insulīnu vai perorālos pretdiabēta līdzekļus lietojošiem pacientiem rūpīgi jākontrolē glikozes līmenis asinīs.

Līdzekļi, kas mazina kateholamīnu daudzumu

Karvedilols

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Pacienti, kuri lieto gan bēta blokatoru (piemēram, karvedilolu), gan zāles, kuras samazina kateholamīnu daudzumu (piemēram, rezerpīnu, guanetidīnu, metildopu, guanfacīnu vai monoamīnoksidāzes inhibitorus (izņemot MAO-B inhibitorus)), rūpīgi jāvēro, lai konstatētu, vai nerodas hipotensijas un/vai smagas bradikardijas pazīmes.

Klonidīns

Karvedilols

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Klonidīna un bēta blokatoru (piemēram, karvedilola) vienlaicīga lietošana var pastiprināt asinsspiedienu pazeminošo un sirdsdarbības ātrumu samazinošo iedarbību. Ja vienlaicīgu ārstēšanu ar bēta blokatoriem un klonidīnu paredzēts pārtraukt, vispirms jāpārtrauc bēta blokatora lietošana. Klonidīna terapiju var pārtraukt vairākas dienas vēlāk, pakāpeniski samazinot devu.

Dihidropiridīni

Karvedilols

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Dihidropiridīnu un karvedilola vienlaicīga lietošana rūpīgi jāuzrauga, jo ir ziņots par sirds mazspēju un smagu hipotensiju šādā gadījumā.

Anestēzijas līdzekļi

Karvedilols

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Anestēzijas laikā ieteicams rūpīgi kontrolēt organisma stāvokļa galvenos rādītājus, jo karvedilolam un anestēzijas līdzekļiem piemīt sinerģistiska, negatīva inotropā un asinsspiedienu pazeminošā iedarbība.

Bēta receptoru agonistu grupas bronhodilatatori

Karvedilols

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Neselektīvie bēta blokatori antagonizē bēta receptoru agonistu bronhodilatējošo efektu. Šādi pacienti rūpīgi jānovēro.

Kāliju izvadoši diurētiskie līdzekļi (tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi un cilpas diurētiskie līdzekļi)

Ivabradīns

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Hipokaliēmija var palielināt aritmijas risku. Tā kā ivabradīns var izraisīt bradikardiju, rezultātā radies hipokaliēmijas un bradikardijas apvienojums ir faktors, kas nosaka predispozīciju uz smagu aritmiju sākšanos, it īpaši pacientiem ar gara QT intervāla sindromu, neatkarīgi no tā, vai tas ir iedzimts vai zāļu izraisīts.

Kombinācijas, kurām jāpievērš uzmanība (karvedilola dēļ)

Zināma mijiedarbība ar zālēm

Mijiedarbība ar citām zālēm

Antihipertensīvās zāles

Tāpat kā lietojot jebkuru citu līdzekli ar bēta receptorus bloķējošu darbību, karvedilols var pastiprināt citu vienlaicīgi lietotu zāļu, kam piemīt antihipertensīva darbība (piem., alfa-1 receptoru antagonistu) vai kam hipotensija iespējama kā blakusparādība, efektu.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL)

NPL un bēta blokatoru vienlaicīga lietošana var izraisīt asinsspiediena paaugstināšanos un samazināt asinsspiediena regulācijas spēju. Karvedilola antihipertensīvā darbība ir samazināta ūdens un nātrija aiztures dēļ.

Estrogēni un kortikosteroīdi

Pacientiem ar stabilizētu asinsspiedienu, kuri saņem papildterapiju, piemēram, estrogēnus vai kortikosteroīdus, karvedilola antihipertensīvā aktivitāte var būt samazināta ūdens un nātrija aiztures dēļ.

Nitrāti

Nitrāti pastiprina asinsspiedienu pazeminošo iedarbību.

Simpatomimētiskie līdzekļi ar alfa un bēta mimētisku iedarbību

Simpatomimētiskie līdzekļi ar alfa un bēta mimētisku iedarbību palielina hipotensijas un pārmērīgas bradikardijas risku.

Ergotamīns

Pastiprināta vazokonstrikcija.

Neiromuskulāri blokatori

Pastiprināta neiromuskulārā blokāde.

Bēta blokatori acu pilienu veidā

Karvedilola lietošana kopā ar citiem bēta blokatoriem acu pilienu veidā var pastiprināt nevēlamās blakusparādības, un bēta blokatori ir īpaši saistīti ar pārmērīgas bradikardijas risku.

Barbiturāti

Karvedilola un barbiturātu vienlaicīga lietošana var izraisīt samazinātu karvedilola efektivitāti enzīmu indukcijas dēļ.

Šādām zālēm specifiskos zāļu mijiedarbības pētījumos nav pierādīta klīniski nozīmīga ietekme uz ivabradīna farmakokinētiku un farmakodinamiku: protonu sūkņa inhibitori (omeprazols, lansoprazols), sildenafils, HMG CoA reduktāzes inhibitori (simvastatīns), dihidropiridīnu grupas kalcija kanālu blokatori (amlodipīns, lacidipīns), digoksīns un varfarīns. Turklāt nebija vērojama klīniski nozīmīga ivabradīna ietekme uz simvastatīna, amlodipīna vai lacidipīna farmakokinētiku, digoksīna un varfarīna farmakokinētiku un farmakodinamiku un aspirīna farmakodinamiku.

Pivotālos III fāzes klīniskajos pētījumos kombinācijā ar ivabradīnu rutīnas veidā lietotas šādas zāles, nenovērojot ar drošumu saistītas problēmas: angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori, angiotensīna II antagonisti, bēta blokatori, diurētiskie līdzekļi, pretaldosterona līdzekļi, īsas un ilgstošas darbības nitrāti, HMG CoA reduktāzes inhibitori, fibrāti, protonu sūkņa inhibitori, iekšķīgi lietojamie pretdiabēta līdzekļi, aspirīns un citi antiagreganti.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā jāizmanto atbilstošas kontracepcijas metodes (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Pamatojoties uz pieejamajiem datiem par atsevišķi lietotām sastāvdaļām, Dilorym lietošana ir kontrindicēta grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nav pietiekamu datu par karvedilola lietošanu grūtniecēm. Eksperimentālie pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Bēta blokatori samazina placentas perfūziju, kā rezultātā var iestāties intrauterīna augļa nāve vai notikt spontānais aborts, vai priekšlaicīgas dzemdības. Turklāt auglim un jaundzimušajam var novērot nevēlamus efektus (it īpaši hipoglikēmiju un bradikardiju, hipotensiju, elpošanas nomākumu un hipotermiju). Postnatālajā periodā jaundzimušajam var būt palielināts kardioloģisku un pulmonoloģisku komplikāciju risks.

Klīniskie dati par ivabradīna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami vai ir ierobežoti.

Ivabradīna pētījumos ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvā toksicitāte. Šajos pētījumos konstatēta embriotoksiska un teratogēna iedarbība (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

Barošana ar krūti

Dilorym ir kontrindicēts laikā, kamēr sieviete baro bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka karvedilols vai tā metabolīti izdalās pienā. Nav zināms, vai karvedilols izdalās cilvēka pienā.

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka ivabradīns izdalās pienā. Sievietēm, kurām nepieciešama ārstēšana ar ivabradīnu, jāpārtrauc barošana ar krūti vai jāizvēlas cits bērna barošanas veids.

Fertilitāte

Klīniskie dati par fertilitāti saistībā ar Dilorym lietošanu nav pieejami.

Pētījumos ar karvedilolu konstatēta traucēta fertilitāte pieaugušām žurku mātītēm. Ivabradīna pētījumos ar žurkām nav pierādīta ietekme uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pamatojoties uz esošajiem datiem par atsevišķi lietotām sastāvdaļām, Dilorym var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Karvedilola izraisīto individuāli atšķirīgo reakciju (piem., reibonis, nogurums vai samazināta modrība) dēļ var būt traucēta spēja vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Jo īpaši tas attiecināms uz ārstēšanas sākumposmu, palielinot devu, sākot lietot jaunas zāles vai lietojot zāles kopā ar alkoholu.

Ivabradīns var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus. Pacienti jābrīdina, ka ivabradīns var izraisīt pārejošus gaismas fenomenus (galvenokārt fotopsiju veidā). Gaismas fenomeni var rasties situācijās, kad strauji mainās gaismas intensitāte, it īpaši vadot transportlīdzekli diennakts tumšajā laikā. Ivabradīns neietekmē spēju apkalpot mehānismus. Tomēr pēcreģistrācijas pieredzē ir ziņots par gadījumiem, kad ar redzi saistītu simptomu dēļ ir bijusi traucēta spēja vadīt transportlīdzekļus.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Karvedilola nevēlamo blakusparādību biežums nav atkarīgs no devas; izņēmumi ir reibonis, redzes traucējumi un bradikardija.

Visbiežāk novērojamās ivabradīna blakusparādības, proti, gaismas fenomeni (fotopsijas) un bradikardija, ir atkarīgas no zāļu devas un saistītas ar šo zāļu farmakoloģisko darbību.

Blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Tālāk minētās nevēlamās blakusparādības novērotas, lietojot atsevišķi karvedilolu un ivabradīnu, un tās sakārtotas atbilstoši MedDRA klasifikācijai, ņemot vērā orgānu sistēmas un biežuma kategoriju:

ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

MedDRA

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Biežums

Karvedilols

Ivabradīns

Infekcijas un infestācijas

Bronhīts

Bieži

-

Pneimonija

Bieži

-

Augšējo elpceļu infekcijas

Bieži

-

Urīnceļu infekcijas

Bieži

-

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Anēmija

Bieži

-

Eozinofilija

-

Retāk

Trombocitopēnija

Reti

-

Leikopēnija

Ļoti reti

-

Imūnās sistēmas traucējumi

Alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība)

Ļoti reti

-

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hiperholesterinēmija

Bieži

-

Glikēmiskās regulācijas pasliktināšanās (hiperglikēmija vai hipoglikēmija) pacientiem ar esošu diabētu

Bieži

-

Cukura diabēts

Bieži

-

Hiperurikēmija

-

Retāk

Psihiskie traucējumi

Depresīvs noskaņojums, depresija

Bieži

-

Miega traucējumi, nakts murgi

Retāk

-

Apmulsums

Retāk

-

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Ļoti bieži

Bieži

Reibonis

Ļoti bieži

Bieži

Ģībonis

Retāk

Retāk

Pirmsģīboņa stāvoklis

Retāk

-

Parestēzija

Retāk

-

Acu bojājumi

Gaismas fenomeni (fotopsijas)

-

Ļoti bieži

Redzes traucējumi

Bieži

Retāk

Acs kairinājums

Bieži

-

Neskaidra redze

-

Bieži

Samazināta asaru veidošanās

Bieži

-

Diplopija

-

Retāk

Ausu un labirinta bojājumi

Vertigo

-

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirds mazspēja

Ļoti bieži

-

Bradikardija

Bieži

Bieži

Plaušu tūska

Bieži

-

Tūska (arī ģeneralizēta un perifēriska tūska un dzimumorgānu zonas un pēdu pietūkums, hipervolēmija un šķidruma aizture)

Bieži

-

1. pakāpes AV blokāde (EKG pagarināts PQ intervāls)

-

Bieži

Ventrikulāras ekstrasistoles

-

Bieži

Priekškambaru fibrilācija

-

Bieži

Stenokardija

Retāk

-

Sirdsklauves

-

Retāk

Supraventrikulāras ekstrasistoles

-

Retāk

AV blokāde

Retāk

-

2. pakāpes AV blokāde

-

Ļoti reti

3. pakāpes AV blokāde

-

Ļoti reti

Sinusa mezgla vājuma sindroms

-

Ļoti reti

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija

Ļoti bieži

Retāk (iespējams, saistīta ar bradikardiju)

Posturāla hipotensija

Bieži

-

Perifēriskās asinsrites traucējumi (aukstas ekstremitātes, PAS, mijklibošanas paasinājums un Reino fenomens)

Bieži

-

Nekontrolēts asinsspiediens

-

Bieži

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Elpas trūkums

Bieži

Retāk

Astma predisponētiem pacientiem

Bieži

-

Deguna gļotādas tūska

Reti

-

Sēcoša elpošana

Reti

-

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša

Bieži

Retāk

Caureja

Bieži

Retāk

Sāpes vēderā

Bieži

Retāk*

Vemšana

Bieži

-

Aizcietējums

Retāk

Retāk

Dispepsija

Bieži

-

Sausuma sajūta mutē

Reti

-

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ādas reakcijas (piemēram, alerģiska ekzantēma, dermatīts, nātrene, nieze un pastiprināta svīšana)

Retāk

-

Lichen planus līdzīgas reakcijas, psoriāze vai psoriāzes tipa ekzantēma (var rasties vairākas nedēļas līdz pat vairākus gadus pēc ārstēšanas sākuma). Iespējama esošu bojājumu pastiprināšanās.

Retāk

-

Alopēcija

Retāk

-

Angioedēma

-

Retāk

Izsitumi

-

Retāk

Eritēma

-

Reti

Nieze

-

Reti

Nātrene

-

Reti

Smagas ādas reakcijas (piemēram, Erythema multiforme, Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiskā epidermālā nekrolīze)

Ļoti reti

-

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Sāpes ekstremitātēs

Bieži

-

Podagra

Bieži

-

Muskuļu spazmas

-

Retāk

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nieru mazspēja un nieru darbības traucējumi pacientiem ar difūzu asinsvadu slimību un/vai vienlaicīgi esošu nieru mazspēju

Bieži

-

Urinēšanas traucējumi

Bieži

-

Urīna nesaturēšana sievietēm

Ļoti reti

-

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija, nogurums

Ļoti bieži

Retāk

Sāpes

Bieži

-

Slikta pašsajūta (iespējams, saistīta ar bradikardiju)

-

Reti

Izmeklējumi

Ķermeņa masas palielināšanās

Bieži

-

Palielināta kreatinīna koncentrācija asinīs

-

Retāk

EKG pagarināts QT intervāls

-

Retāk

Transamināžu AlAT, AsAT un GGT līmeņa paaugstināšanās

Ļoti reti

-

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Impotence, erektilā disfunkcija

Retāk

-

* Spontāni ziņoto nevēlamo blakusparādību biežums aprēķināts pēc klīnisko pētījumu datiem

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Karvedilols

Reibonis, ģībonis, galvassāpes un bezspēks parasti ir viegli izteikti, un vislielākā to rašanās iespējamība ir ārstēšanas sākumā.

Sirds mazspēja ir notikums, ko bieži novēro gan placebo, gan karvedilolu lietojošiem pacientiem (attiecīgi 14,5% un 15,4% pacientu ar kreisā kambara disfunkciju pēc akūta miokarda infarkta).

Karvedilola lietošanas laikā pacientiem ar hronisku sirds mazspēju, kam bija zems asinsspiediens, sirds išēmiskā slimība un difūza asinsvadu slimība, un/vai bazāla nieru mazspēja, novērota atgriezeniska nieru darbības pasliktināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neselektīvie bēta blokatori it īpaši var izraisīt latenta diabēta izpaušanos, manifesta diabēta paasinājumu un glikozes līmeņa asinīs regulācijas pasliktināšanos. Karvedilola lietošanas laikā var būt arī nedaudz traucēts glikozes līdzsvars, lai gan tā nenotiek bieži.

Sievietēm karvedilols var izraisīt urīna nesaturēšanu. Šī problēma izzūd, pārtraucot ārstēšanu.

Ivabradīns

Gaismas fenomeni (fotopsijas): par tām ziņots 14,5% pacientu, un tās aprakstītas kā pārejoši gaismas uzplaiksnījumi ierobežotā redzes lauka daļā. Tās parasti izraisa pēkšņas gaismas intensitātes izmaiņas. Fotopsijas var raksturot arī kā oreolu saskatīšanu, skata dekompozīciju (stroboskopisks vai kaleidoskopisks efekts), spilgtas, krāsainas gaismas vai multiplicētu skatu (tīklenes persistence). Fotopsijas galvenokārt rodas pirmo divu terapijas mēnešu laikā, pēc tam tās var rasties atkārtoti. Fotopsijām parasti piemīt viegla vai mērena intensitāte. Fotopsijas izzūd ārstēšanas laikā vai pēc ārstēšanas, pie kam vairums (77,5%) izzūd terapijas laikā. Mazāk nekā 1% pacientu izmainīja savu ierasto darba kārtību vai pārtrauca ārstēšanu fotopsiju dēļ.

Par bradikardiju ziņots 3,3 % pacientu, īpaši pirmo 2 – 3 ārstēšanas mēnešu laikā. 0,5% pacientu bija smaga bradikardija ar 40 vai mazāk sirds sitieniem minūtē.

SIGNIFY pētījumā priekškambaru fibrilācija tika novērota 5,3% pacientu ivabradīna grupā salīdzinājumā ar 3,8% placebo grupā. Apkopotā analīzē par visiem dubultmaskētajiem, kontrolētajiem II/III fāzes klīniskajiem pētījumiem, kuru ilgums bija vismaz 3 mēneši un kuros kopā piedalījušies vairāk nekā 40 000 pacientu, priekškambaru fibrilācijas sastopamība ar ivabradīnu ārstēto pacientu grupās bija 4,86 %, bet kontroles grupās — 4,08 %, kas atbilst riska koeficientam 1,26, 95 % TI [1,15-1,39].

Ziņošana par iespējamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Informācija par Dilorym pārdozēšanu cilvēkiem nav pieejama.

Simptomi

Saistībā ar karvedilolu

Pārdozēšanas gadījumā var rasties smaga hipotensija, bradikardija, sirds mazspēja, kardiogēns šoks un sirdsdarbības apstāšanās. Var rasties arī elpošanas nomākums, bronhospazma, vemšana, izmainīta apziņa un ģeneralizēti krampji.

Saistībā ar ivabradīnu

Pārdozēšana var izraisīt smagu un ilgstošu bradikardiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ārstēšana

Papildus vispārējām procedūrām intensīvās terapijas apstākļos, jāuzrauga un, ja nepieciešams, jākoriģē organisma stāvokļa galvenie rādītāji. Četru stundu laikā pēc lietošanas karvedilola uzsūkšanos no kuņģa-zarnu trakta var mazināt, veicot kuņģa skalošanu, lietojot aktivēto ogli un izraisot vemšanu.

Pacienti jānovieto guļus stāvoklī uz muguras. Ja ir smaga bradikardija, kas jāārstē simptomātiski un specializētos apstākļos, var lietot 0,5 mg līdz 2 mg atropīna intravenozi (i/v) un/vai 1 līdz 10 mg glikagona i/v (pēc tam, ja nepieciešams, lēnas infūzijas veidā ievadot 2 līdz 5 mg stundā). Lai atbalstītu kambaru funkciju, ieteicams intravenozi ievadīt glikagonu vai simpatomimētiskos līdzekļus (piem., dobutamīnu, izoprenalīnu, orciprenalīnu, adrenalīnu, kurus lieto atbilstoši ķermeņa masai un atkarībā no efekta). Ja ir bradikardija un zema hemodinamiskā tolerance, var apsvērt simptomātisku ārstēšanu, ietverot intravenozus bēta adrenoreceptorus stimulējošus medikamentus, piemēram, izoprenalīnu; ja nepieciešams, var īslaicīgi lietot sirds elektrokardiostimulatoru. Apjomīgu hipotensiju var ārstēt, intravenozi ievadot šķidrumus.

Ja nepieciešama pozitīva inotropā iedarbība, jāapsver iespēja lietot fosfodiesterāzes inhibitorus, piem., milronu. Pret zālēm rezistentas bradikardijas gadījumā var būt nepieciešams sākt kardiostimulatora terapiju. Ja intoksikācijas profilā dominē perifēriska vazodilatācija, jālieto norfenefrīns vai noradrenalīns, pastāvīgi uzraugot asinsriti; šīs zāles jālieto i/v devā no 5 līdz 10 mikrogramiem, atkārtojot atkarībā no asinsspiediena reakcijas, vai devā 5 mikrogrami minūtē infūzijas ceļā, titrējot terapiju atbilstoši arteriālajam asinsspiedienam.

Bronhospazmas gadījumā jālieto bēta simpatomimētiskie līdzekļi (aerosola formā vai intravenozi), vai arī lēnas intravenozas injekcijas vai infūzijas veidā var ievadīt aminofilīnu.

Krampju gadījumā ieteicama lēna intravenoza diazepāma vai klonazepāma injekcija.

Ja ir stipra pārdozēšana ar šoka simptomiem, atbalstošā terapija jāturpina pietiekami ilgu laiku, jo paredzama eliminācijas pusperioda paildzināšanās un karvedilola atkārtota izkliede no dziļākajiem nodalījumiem. Tāpēc atbalstošā terapija jāturpina, līdz pacienta stāvoklis stabilizējies. Ārstēšanas ilgums ir atkarīgs no pārdozēšanas smaguma.

Karvedilolu nevar izvadīt dialīzes ceļā, jo šī aktīvā viela nepakļaujas dialīzei, domājams tāpēc, ka tā izteikti saistās ar plazmas proteīniem.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: bēta adrenoreceptoru bloktori, citas kombinācijas; ATĶ kods: C07FX06.

Karvedilols

Darbības mehānisms

Karvedilols ir vazodilatējošs neselektīvais bēta blokators, kas samazina perifēro asinsvadu pretestību, selektīvi bloķējot alfa-1 receptorus un nomācot renīna-angiotensīna sistēmu neseklektīvas bēta blokādes ceļā.

Renīna aktivitāte samazinās, un šķidruma aizturi novēro reti.

Karvedilolam nepiemīt iekšēja simpatomimētiskā aktivitāte. Tāpat kā propranololam,tam ir membrānu stabilizējošas īpašības.

Karvedilols ir divu stereoizomēru racemāts. Eksperimentos ar dzīvniekiem abiem enantiomēriem ir konstatētas alfa adrenoreceptorus bloķējošas īpašības. Neselektīvo bēta-1 un bēta-2 adrenoceptoru blokādi nodrošina galvenokārt S(-) enantiomērs.

Karvedilola un tā metabolītu antioksidantu īpašības ir pierādītas in vitro un in vivo pētījumos ar dzīvniekiem un in vitro vairākos cilvēka šūnu veidos.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pacientiem ar hipertensiju asinsspiediena pazemināšanās nav saistīta ar vienlaicīgu perifērās pretestības palielināšanos, kā novērots ar vielām, kurām piemīt tikai bēta blokatoru īpašības. Nedaudz palēninās sirdsdarbība. Sistoles tilpums nemainās. Saglabājas normāla asins plūsma nierēs un nieru darbība, tāpat kā normāla perifērā asins plūsma. Tāpēc reti novēro aukstas ekstremitātes, kas bieži rodas, lietojot citus bēta blokatorus. Pacientiem ar hipertensiju karvedilols palielina norepinefrīna koncentrāciju plazmā.

Ilgstoši lietojot pacientiem ar stenokardiju, karvedilolam novērota anti-išēmiska un sāpes mazinoša iedarbība. Hemodinamikas pētījumos pierādīts, ka karvedilols mazina kambaru pirms- un pēcslodzi.

Pacientiem ar kreisā kambara disfunkciju vai sastrēguma sirds mazspēju karvedilols labvēlīgi ietekmē hemodinamiku un kreisā kambara izsviedes frakciju un izmērus. Karvedilols mazina mirstību un nepieciešamību pēc kardiovaskulāras hospitalizācijas pacientiem ar sirds mazspēju.

Karvedilolam nav negatīvas ietekmes uz seruma lipīdu vai elektrolītu raksturlielumiem. Augsta blīvuma lipoproteīnu un zema blīvuma lipoproteīnu attiecība saglabājas normāla.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskajos pētījumos pierādīts, ka balanss starp karvedilola vazodilatējošo un bēta blokatora iedarbību rada šādus hemodinamiskus un metaboliskus efektus:

Pacientiem ar hipertensiju asinsspiediena pazemināšanās nav saistīta ar vispārējās perifēriskās pretestības palielināšanos.

Sirds ritms nemainās vai var nedaudz palēnināties.

Renālā cirkulācija un glomerulārā filtrācija nemainās.

Karvedilols saglabā tādu perifērisko cirkulāciju, ka ekstremitātes sāks salt tikai atsevišķos gadījumos.

Saglabājas normāla ABL un ZBL attiecība.

Seruma elektrolīti nemainās.

Karvedilols nestimulē renīna-angiotensīna sistēmu; renīna aktivitāte plazmā tieši samazinās. Ūdens aizturi novēro reti.

Pacientiem ar sirds mazspēju karvedilols uzrādīja labvēlīgu ietekmi uz hemodinamiku un uzlaboja kreisā kambara izmēru un izsviedes frakciju. Pacientiem ar sirds išēmisko slimību karvedilols uzrādīja anti-išēmiskas un anti-anginālas īpašības. Karvedilols samazina kambaru pirmsslodzi un pēcslodzi.

Lielā daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā par mirstību (COPERNICUS) 2289 pacienti ar smagu išēmisku vai neišēmisku hronisku stabilu stenokardiju, kuri saņēma standarta terapiju, tika randomizēti, lai lietotu vai nu karvedilolu (1156 pacienti), vai placebo (1133 pacienti). Pacientiem bija kreisā kambara sistoliska disfunkcija, un vidējā izsviedes frakcija bija mazāka par 20 %. Jebkāda cēloņa mirstība tika samazināta par 35 % — placebo grupā tā bija 19,7 %, bet karvedilola grupā — 12,8 % (Cox proporcionālie riski, P=0,00013). Karvedilola ieguvums mirstības samazinājumā bija konsekvents visās pētītajās apakšpopulācijās. Pēkšņas nāves gadījumu biežums karvedilola grupā bija par 41 % mazāks (4,2 % pret 7,8 %). Kombinētie sekundārie vērtēšanas raksturlielumi, kas ietvēra mirstību un hospitalizāciju sirds mazspējas dēļ, mirstību un kardiovaskulāru hospitalizāciju vai mirstību un hospitalizāciju jebkāda cēloņa dēļ, karvedilola grupā attiecībā pret placebo grupu būtiski uzlabojās (samazinājums attiecīgi par 31 %, 27 % un 24 %, P=0,00004). Šajā pētījumā karvedilola grupā bija mazāks smagu sekundāru efektu sastopamības biežums (39 % pret 45,4 %). Ārstēšanas sākumā paasinātas sirds mazspējas sastopamības biežums abās grupās bija līdzīgs. Pētījuma laikā paasinātas sirds mazspējas sastopamības biežums karvedilola grupā bija mazāks (14,5 % pret 21,1 %).

Ivabradīns

Darbības mehānisms

Ivabradīns ir tīrs sirds ritmu samazinošs līdzeklis, kas darbojas, selektīvi un specifiski inhibējot sirds ritma vadīšanas sistēmas If impulsu, kas kontrolē spontānu diastolisku depolarizāciju sinusa mezglā un regulē sirds ritmu. Kardiālā iedarbība ir specifiska sinusa mezglam un tā neietekmē ne intra-atriālo, atrioventrikulāro vai intraventrikulāro vadīšanas laiku, ne miokarda kontraktilitāti vai ventrikulāro repolarizāciju.

Ivabradīns var iedarboties uz retinālo Ih impulsu, kas ir ļoti līdzīgs If kardiālajam impulsam. Tas iedarbojas uz redzes sistēmas īslaicīgo izšķirtspēju, samazinot tīklenes atbildi uz spožas gaismas stimulu. Pie veicinošiem apstākļiem (piemēram, ātras gaismas intensitātes izmaiņas) notiek Ih inhibīcija ar ivabradīnu, kas rada gaismas fenomenus, kurus dažreiz izjūt pacienti. Gaismas fenomeni (fotopsijas) ir aprakstītas kā parejoši gaismas uzplaiksnījumi ierobežotā redzes lauka rajonā. (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Farmakodinamiskā iedarbība

Cilvēkiem galvenā ivabradīna farmakodinamiskā iedarbība ir specifiska, no devas atkarīga sirds ritma samazināšana. Analizējot sirds ritma samazināšanos ar devām līdz 20 mg divas reizes dienā, novēroja tendenci uz plato efektu vienlaicīgi ar samazinātu smagas bradikardijas zem 40 sitieniem minūtē risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lietojot parastās ieteicamās devas, sirdsdarbības ātrums samazinās apmēram par 10 sitieniem minūtē miera stāvoklī un slodzes laikā. Tam seko sirds darba slodzes un miokarda skābekļa patēriņa samazināšanās. Ivabradīns neietekmē intrakardiālo vadīšanu, kontraktilitāti (nav negatīva inotropā efekta) vai ventrikulāro repolarizāciju:

klīniskajos elektrofizioloģijas pētījumos ivabradīns neuzrādīja ietekmi uz atrioventrikulāro vai intraventrikulāro vadīšanas laiku vai koriģētu QT intervālu;

pacientiem ar kreisā kambara disfunkciju (kreisā kambara izsviedes frakcija (KKIF) starp 30 līdz 45 %) ivabradīns neizraisīja negatīvu ietekmi uz KKIF.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Ivabradīna anti-anginālā un anti-išēmiskā efektivitāte pētīta piecos dubultmaskētos, randomizētos pētījumos (trijos salīdzinājumā ar placebo, vienā salīdzinot ar atenololu un vienā salīdzinot ar amlodipīnu). Šajos pētījumos kopumā piedalījās 4111 pacienti ar hronisku stabilu stenokardiju, un 2617 no tiem saņēma ivabradīnu.

Terapijas 3. līdz 4. nedēļā ivabradīns, lietojot 5 mg divas reizes dienā uzrādīja efektivitāti uz visiem slodzes testa parametriem. Efektivitāte apstiprinājās ar devu 7,5 mg divas reizes dienā. Īpaši papildu ieguvums, salīdzinot ar devu 5 mg divas reizes dienā, tika pierādīts ar salīdzināmām zālēm (atenololu) kontrolētā pētījumā: kopējais minimālās slodzes ilgums pēc viena terapijas mēneša ar 5 mg divas reizes dienā palielinājās apmēram par 1 minūti un turpmāk uzlabojās gandrīz par 25 sekundēm pēc papildu 3-mēnešu perioda ar forsētu titrēšanu līdz 7,5 mg divas reizes dienā. Šajā pētījumā ivabradīna anti-angināls un anti-išēmisks ieguvums tika pierādīts 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem. Krusteniskos pētījumos apstiprinājās efektivitāte ar 5 un 7,5 mg divas reizes dienā uz visiem slodzes testa parametriem (kopējais slodzes ilgums, laiks stenokardijas lēkmju atvieglošanai, laiks līdz stenokardijas sākumam un laiks līdz 1 mm ST segmenta depresijai) un izraisīja stenokardijas lēkmju biežuma samazināšanos apmēram par 70%. Ivabradīna dozēšanas režīms divas reizes dienā nodrošināja vienādu efektivitāti 24-stundu laikā.

Randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā ar 889 pacientiem, ko lietoja kopā ar 50 mg atenolola vienu reizi dienā, demonstrēja papildus efektivitāti attiecībā uz visiem ETT parametriem zāļu iedarbības beigās (12 stundas pēc perorālas lietošanas).

Randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā ar 725 pacientiem papildu efektivitāte netika novērota, ivabradīnu lietojot kopā ar amplodipīna terapiju tā iedarbības beigās (12 stundas pēc perorālas lietošanas), taču papildu efektivitāti novēroja pie maksimālās iedarbības (3-4 stundas pēc perorālas lietošanas).

Randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā ar 1277 pacientiem visā 6 nedēļas ilgajā ārstēšanas periodā ivabradīnam tika konstatēta statistiski nozīmīga papildus efektivitāte, vērtējot atbildes reakciju uz ārstēšanu (kas bija definēta kā stenokardijas lēkmju skaita samazināšanās vismaz par 3 lēkmēm nedēļā un/vai laika līdz 1 mm ST segmenta depresijai pagarināšanās vismaz par 60 sekundēm fiziskās slodzes (tredmila) testa laikā) šo zāļu iedarbības laika beigās (12 stundas pēc iekšķīgas ivabradīna lietošanas), ja to lietoja papildus amlodipīnam devā 5 mg vienu reizi dienā vai nifedipīnam GITS devā 30 mg vienu reizi dienā (OR = 1,3; 95% TI [1,0–1,7]; p=0,012). Ivabradīnam netika konstatēta papildus efektivitāte, vērtējot EET raksturlielumu sekundāros mērķa kritērijus zāļu iedarbības laika beigās, taču papildus efektivitāte bija konstatējama iedarbības maksimuma laikā (3–4 stundas pēc iekšķīgas ivabradīna lietošanas).

Efektivitātes pētījumos ivabradīna iedarbība saglabājās 3 vai 4 mēnešu terapijas periodu laikā. Netika novērota ne farmakoloģiskās tolerances (efektivitātes zuduma) attīstība, ne atsitiena efekts pēc pēkšņas terapijas atcelšanas. Ivabradīna anti-angināla un anti-išēmiska efektivitāte izpaudās ar devas atkarīgu sirds ritma samazināšanos un ar ievērojamu sirds ritma-spiediena dubultreizinājuma (rate pressure product) samazinājumu (sirds ritms x sistoliskais asinsspiediens) miera stāvoklī un slodzes laikā. Tika novērota neliela ietekme uz asinsspiedienu un perifēro vazokonstrikciju, un tā nebija klīniski nozīmīga.

Ilgstošu sirdsdarbības frekvences samazināšanos novēroja pacientiem, kas ivabradīnu lietoja vismaz vienu gadu (n=713). Netika novērota ietekme uz glikozes vai lipīdu metabolismu.

Ivabradīna anti-angināla un anti-išēmiska iedarbība saglabājās pacientiem ar diabētu (n = 457), drošuma profils bija salīdzināms ar vidējās populācijas rādītājiem.

Tika veikts plašs iznākuma pētījums BEAUTIFUL ar 10 917 pacientiem ar koronāro sirds slimību un kreisā kambara disfunkciju (KKIF < 40%) papildus optimālai balstterapijai (86,9% pacientu saņēma bēta blokatorus). Galvenais efektivitātes kritērijs bija kopējā kardiovaskulāras nāves gadījumu un ar akūtu MI vai jaunu/saasinātu sirds mazspēju saistītas stacionēšanas sastopamība. Salīdzinot ar placebo grupu, ivabradīna grupā pētījuma rezultāti neuzrādīja primārā apvienotā rezultāta sastopamības atšķirību (relatīvā riska attiecība ivabradīnam pret placebo ir 1,00, p = 0,945).

Post-hoc apakšgrupā, kurā ieskaitīja pacientus ar simptomātisku stenokardiju randomizācijas laikā (n=1507), nekonstatēja nekādus drošuma signālus saistībā ar kardiovaskulāru nāvi vai hospitalizāciju akūta miokarda infarkta vai sirds mazspējas dēļ (ivabradīns 12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05). Šajā apakšgrupā vēlāk veikta analīze par pacientiem, kas sākotnēji tika ārstēti ar karvedilolu (n=254), uzrādīja līdzīgus rezultātus (ivabradīns 8,4 % versus placebo 17,9 %, RK: 0,40, 95 % TI [0,19; 0,83]).

Tika veikts plašs iznākuma pētījums SIGNIFY ar 19 102 pacientiem, kuriem bija koronārā artēriju slimība bez sirds mazspējas klīniskiem simptomiem (KKIF > 40%), ar optimālu balstterapiju. Tika izmantota terapijas shēma ar lielākām devām par apstiprinātajām (sākuma deva 7,5 mg divas reizes dienā (5 mg divas reizes dienā, ja vecums bija ≥75 gadi) un titrēšana līdz 10 mg divas reizes dienā). Galvenais efektivitātes kritērijs bija kopējais kardiovaskulāras nāves vai neletāla infarkta gadījumu skaits. Pētījumā netika konstatētas primārā kombinētā mērķa kritērija (PKMK) biežuma atšķirības, salīdzinot ivabradīna grupu ar placebo grupu (relatīvais risks, lietojot ivabradīnu/placebo: 1,08, p=0,197). Bradikardiju novēroja 17,9% pacientu ivabradīna grupā (2,1% placebo grupā). Pētījuma laikā 7,1% pacientu lietoja verapamilu, diltiazēmu vai spēcīgus CYP 3A4 inhibitorus.

Iepriekš noteiktā pacientu apakšgrupā, kuriem pētījuma sākumā bija II vai augstākas pakāpes stenokardija pēc CCS klasifikācijas (n=12049), tika novērots neliels, bet statistiski nozīmīgs PKMK biežuma pieaugums (biežums gadā 3,4% salīdzinājumā ar 2,9%, relatīvais risks, lietojot ivabradīnu/placebo, 1,18, p=0,018), bet tāds netika novērots vispārējā stenokardijas pacientu populācijā (≥ I pakāpe pēc CCS klasifikācijas; n=14286; relatīvais risks, lietojot ivabradīnu/placebo 1,11, p=0,110).

Šos iegūtos datus nebija iespējams pilnībā izskaidrot ar devu, kas bija lielāka par apstiprināto.

SHIFT pētījums bija liels daudzcentru, starptautisks, randomizēts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts klīnisko iznākumu pētījums, kas veikts 6505 pieaugušiem pacientiem ar stabilu hronisku II – IV klases HSM pēc NYHA klasifikācijas (4 nedēļas un ilgāk), ar samazinātu kreisā kambara izsviedes frakciju (KKIF ≤ 35%) un sirdsdarbības frekvenci miera stāvoklī ≥ 70 sitieni minūtē.

Pacienti saņēma standarta terapiju, tai skaitā bēta blokatorus (89%), AKE inhibitorus un/vai angiotensīna II antagonistus (91%), diurētiskos līdzekļus (83%) un aldosterona antagonistus (60%). Ivabradīna grupā 67% pacientu ārstēja ar 7,5 mg divas reizes dienā. Vidējais novērošanas ilgums bija 22,9 mēneši. Ārstēšana ar ivabradīnu bija saistīta ar sirdsdarbības frekvenci samazināšanos par vidēji 15 sitieniem minūtē no sākotnējiem 80 sitieniem minūtē. Sirdsdarbības frekvences atšķirība starp ivabradīna un placebo grupām bija 10,8 sitieni minūtē pēc 28 dienām, 9,1 sitiens minūtē pēc 12 mēnešiem un 8,3 sitieni minūtē pēc 24 mēnešiem.

Pētījums parādīja klīniski un statistiski nozīmīgu relatīvā riska samazinājumu par 18% primārā kombinētā mērķa kritērija sastopamībā: kardiovaskulāra mirstība un hospitalizācija sirds mazspējas pasliktināšanās dēļ (riska attiecība: 0,82; 95% TI [0,75;0,90] – p<0,0001), ko konstatēja jau 3 mēnešu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Absolūtais riska samazinājums bija 4,2%. Primārā mērķa kritērija iznākumu galvenokārt noteica ar sirds mazspēju saistītie mērķa kritēriji, hospitalizācija sirds mazspējas pasliktināšanās dēļ (absolūtais risks samazināts par 4,7%) un nāve sirds mazspējas dēļ (absolūtais risks samazināts par 1,1%).

Ārstēšanas efektivitāte attiecībā uz primāro kombinēto mērķa kritēriju, tā komponentēm un sekundārajiem mērķa kritērijiem

Ivabradīns

(N=3241)

n (%)

Placebo

(N=3264)

n (%)

Riska attiecība

[95 % TI]

p-vērtība

Primārais kombinētais mērķa kritērijs

793 (24,47)

937 (28,71)

0,82 [0,75; 0,90]

<0,0001

Kombinētā mērķa kritērija komponentes:

- kardiovaskulāra nāve

- hospitalizācija SM pasliktināšanās dēļ

449 (13,85)

514 (15,86)

491 (15,04)

672 (20,59)

0,91 [0,80; 1,03]

0,74 [0,66; 0,83]

0,128

<0,0001

Citi sekundārie mērķa kritēriji:

- nāve visu cēloņu dēļ

- nāve SM dēļ

- hospitalizācija jebkura iemesla dēļ

- hospitalizācija kardiovaskulāra iemesla dēļ

503 (15,52)

113 (3,49)

1231 (37,98)

977 (30,15)

552 (16,91)

151 (4,63)

1356 (41,54)

1122 (34,38)

0,90 [0,80; 1,02]

0,74 [0,58; 0,94]

0,89 [0,82; 0,96]

0,85 [0,78; 0,92]

0,092

0,014

0,003

0,0002

Primārā mērķa kritērija samazinājums tika novērots pastāvīgi neatkarīgi no dzimuma, NYHA klasifikācijas, neatkarīgi no išēmiskas vai ne-išēmiskas sirds mazspējas etioloģijas un cukura diabēta vai hipertensijas anamnēzē.

Starp pacientiem, kuri saņēma ivabradīnu, būtiski biežāk bija konstatējama labāka pakāpe pēc NYHA klasifikācijas, vērtējot pēdējo reģistrēto vērtību, tas ir, 887 pacientiem (28%) ivabradīna grupā un 776 pacientiem (24%) placebo grupā (P=0,001).

Pacientu apakšgrupā, kurā bija iekļauti pacienti ar sirdsdarbības frekvenci ≥ 75 sitieni minūtē (n = 4150), novēroja lielāku primārā kombinētā mērķa kritērija samazinājumu par 24% (riska attiecība: 0,76, 95% TI [0,68; 0,85] – p < 0,0001) un citiem sekundārajiem mērķa kritērijiem, tostarp attiecībā uz jebkāda cēloņa nāvi (riska attiecība: 0,83, 95% TI [0,72; 0,96] – p = 0,0109) un KV nāvi (riska attiecība: 0,83, 95% TI [0,71; 0,97] – p = 0,0166). Šajā pacientu apakšgrupā ivabradīna drošuma profils atbilst tam, kāds ir novērots vispārējā populācijā.

Pacientu grupā, kas saņēma bēta blokatoru terapiju novēroja nozīmīgu ietekmi uz primāro kombinēto mērķa kritēriju (riska attiecība: 0,85, 95% TI [0,76; 0,94]). Pacientu apakšgrupā, kurā bija iekļauti pacienti ar sirdsdarbības ātrumu ≥ 75 sitieni minūtē un kuri lietoja ieteicamo bēta blokatora mērķa devu, statistiski nozīmīgu ieguvumu primārā kombinētā mērķa kritērija (riska attiecība: 0,97, 95% TI [0,74; 1,28]) un citu sekundāro mērķa kritēriju ziņā nenovēroja, tostarp attiecībā uz hospitalizāciju sirds mazspējas pasliktināšanās dēļ (riska attiecība: 0,79, 95% TI [0,56; 1,10]) vai nāvi sirds mazspējas dēļ (riska attiecība: 0,69, 95% TI [0,31; 1,53]).

Sākotnēji karvedilolu saņemošo pacientu apakšgrupā (n=2596) tika novērots būtisks relatīvā riska samazinājums, vērtējot primāro kombinēto mērķa kritēriju, ivabradīna grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (RK: 0,80, 95 % TI [0,68; 0,94]). Pacientu apakšgrupā, kam sirdsdarbības frekvence bija ≥ 75 sitieni minūtē un kas sākotnēji saņēma karvedilolu (n=1654), novērota tāda pati tendence (RK: 0,79, 95 % TI [0,65; 0,95]).

Randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 97 pacienti, pacientiem, kas 3 gadu garumā lietoja ivabradīnu hroniskas stabilas stenokardijas ārstēšanai, specifiskos oftalmoloģiskos izmeklējumos, kuru mērķis bija dokumentēt nūjiņu un vālīšu sistēmas un augšupejošā redzes signālceļa darbību (t.i., elektroretinogrammā, statiskā un kinētiskā redzes lauka, krāsu redzes un redzes asuma noteikšanā) apkopotie dati neliecināja ne par kādu toksisku iedarbību uz tīkleni.

Pediatriskā populācija

Ivabradīns

Tika veikts randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums 116 pediatriskiem pacientiem (17 no tiem bija 6–12 mēnešus veci, 36 — 1–3 gadus veci, bet 63 — 3–18 gadus veci) ar hronisku sirds mazspēju un dilatācijas kardiomiopātiju, kurā zāles lietoja papildus optimālai balstterapijai. 74 pacienti saņēma ivabradīnu (attiecība 2:1).

6–12 mēnešu vecuma grupā sākumdeva bija 0,02 mg/kg divas reizes dienā, 1–3 gadu vecuma grupā un 3–18 gadu vecuma grupā pacientiem ar ķermeņa masu <40 kg, deva bija 0,05 mg/kg divas reizes dienā, bet 3–18 gadu vecuma grupā pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 40 kg, deva bija 2,5 mg divas reizes dienā. Deva tika pielāgota atkarībā un terapeitiskās atbildes reakcijas, un maksimālās devas bija attiecīgi 0,2 mg/kg divas reizes dienā, 0,3 mg/kg divas reizes dienā un 15 mg divas reizes dienā. Šajā pētījumā ivabradīnu lietoja divas reizes dienā iekšķīgi lietojamas šķidrās zāļu formas vai tablešu veidā. Atklātā, randomizētā divu posmu krustotajā pētījumā ar 24 pieaugušiem un veseliem brīvprātīgajiem bija pierādīts, ka starp abām šīm zāļu formām farmakokinētika neatšķiras. Titrēšanas periodā, kura ilgums bija no 2 līdz 8 nedēļām, pulsa palēnināšanās par 20% bez bradikardijas tika panākta 69,9% pacientu ivabradīna grupā un 12,2% pacientu placebo grupā (izredžu attiecība (Odds Ratio): E = 17,24, 95% TI [5,91; 50,30]).

Vidējā ivabradīna deva, ar kuru varēja panākt pulsa palēnināšanos par 20%, 1–3 gadu vecuma grupā, 3–18 gadu vecuma grupā pacientiem ar ķermeņa masu <40 kg, un 3–18 gadu vecuma grupā pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 40 kg, bija attiecīgi 0,13 ± 0,04 mg/kg divas reizes dienā, 0,10 ± 0,04 mg/kg divas reizes dienā un 4,1 ± 2,2 mg divas reizes dienā.

Ivabradīna grupā vidējā KKIF pēc 12 mēnešiem bija palielinājusies no 31,8 % līdz 45,3 %, bet placebo grupā – no 35,4 % līdz 42,3 %. Stāvokļa uzlabojums pēc NYHA klasifikācijas bija konstatējams 37,7 % ivabradīnu lietojošo pacientu un 25,0 % placebo grupas pacientu. Šie uzlabojumi nebija statistiski nozīmīgi.

Drošuma profils viena gada laikā bija līdzīgs tam, kāds novērots pieaugušiem pacientiem ar HSM.

Ivabradīna ilgtermiņa ietekme uz augšanu, pubertāti un vispārējo attīstību, kā arī bērnībā saņemtas ivabradīna terapijas ilgtermiņa efektivitāte kardiovaskulārās saslimstības un mirstības samazinājuma aspektā nav pētīta.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Ar Dilorym uzņemta ivabradīna un karvedilola uzsūkšanās ātrums un apmērs būtiski neatšķiras no to uzsūkšanās ātruma un apmēra, ja ivabradīns un karvedilols lietoti atsevišķi monoterapijas veidā.

Karvedilols

Uzsūkšanās

Iekšķīgi lietota karvedilola absolūtā biopieejamība ir aptuveni 25 %. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni 1 stundu pēc lietošanas. Starp devas lielumu un koncentrāciju plazmā pastāv lineāra sakarība. Pacientiem ar lēnu debrizohīna hidroksilāciju karvedilola koncentrācija plazmā bija 2 līdz 3 reizes augstāka nekā personām ar ātru debrizohīna metabolismu. Barības uzņemšana neietekmē biopieejamību, lai gan tās ietekmē nepieciešams ilgāks laiks maksimālās koncentrācijas plazmā sasniegšanai.

Izkliede

Karvedilols ir izteikti lipofils. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir aptuveni 98 līdz 99 %. Izkliedes tilpums ir aptuveni 2 l/kg. Pirmā loka efekts pēc perorālas lietošanas ir aptuveni 60–75 %.

Biotransformācija

Karvedilols tiek plaši metabolizēts līdz dažādiem metabolītiem, kas galvenokārt tiek izvadīti ar žulti. Pirmā loka metabolisms pēc iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 60–75 %. Dzīvniekiem pierādīta sākotnējā savienojuma enterohepātiskā cirkulācija.

Karvedilols tiek metabolizēts aknās, galvenokārt oksidējoties aromātiskajam gredzenam un notiekot glikuronizācijai. Fenola gredzena demetilācijas un hidroksilācijas ceļā veidojas trīs aktīvie metabolīti ar bēta blokatoru aktivitāti. Salīdzinot ar karvedilolu, šiem trim aktīvajiem metabolītiem piemīt vāja asinsvadus paplašinoša iedarbība. Saskaņā ar preklīniskajiem pētījumiem, metabolīta 4-hidroksifenola bēta blokatora aktivitāte ir aptuveni 13 reižu augstāka nekā karvedilolam. Tomēr šī metabolīta koncentrācija cilvēka organismā ir aptuveni 10 reižu mazāka nekā karvedilola koncentrācija. Divi no karvedilola karbazola hidroksimetabolītiem ir īpaši spēcīgi antioksidanti: šajā ziņā tie 30–80 reižu spēcīgāki par karvedilolu.

Karvedilola oksidatīvais metabolisms ir stereoselektīvs. R-enantiomēru galvenokārt metabolizē CYP2D6 un CYP1A2, bet S-enantiomēru galvenokārt metabolizē CYP2C9 un — mazākā mērā — CYP2D6. Citi karvedilola metabolismā iesaistītie CYP450 izoenzīmi ir CYP3A4, CYP2E1 un CYP2C19. R-karvedilola maksimālā koncentrācija plazmā ir aptuveni divas reizes lielāka par S-karvedilola koncentrāciju. R-enantiomērs tiek metabolizēts galvenokārt hidroksilācijas ceļā. Personām ar lēnu CYP2D6 metabolismu iespējama lielāka karvedilola, galvenokārt R-enantiomēra, koncentrācija plazmā, kas izraisa alfa blokatora aktivitātes palielināšanos.

Eliminācija

Karvedilola vidējais eliminācijas pusperiods ir robežās no 6 līdz 10 stundām. Plazmas klīrenss ir aptuveni 590 ml/min. Eliminācija notiek galvenokārt ar žulti. Izvadīšana notiek galvenokārt ar fēcēm. Neliela daļa tiek izvadīta caur nierēm metabolītu veidā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki: karvedilola farmakokinētika ir atkarīga no vecuma. Karvedilola koncentrācija plazmā gados vecākiem cilvēkiem ir aptuveni par 50 % lielāka nekā gados jaunākiem cilvēkiem.

Aknu darbības traucējumi: Pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar aknu cirozi, karvedilola biopieejamība bija četras reizes lielāka, maksimālā koncentrācija plazmā —  piecas reizes lielāka, bet izkliedes tilpums — trīs reizes lielāks nekā veseliem indivīdiem.

Nieru darbības traucējumi: dažiem pacientiem ar hipertensiju un vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss 20–30 ml/min) vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <20 ml/min) novēroja aptuveni par 40–55 % lielāku karvedilola koncentrāciju plazmā nekā pacientiem ar normāliem nieru darbības rādītājiem. Tomēr bija izteiktas rezultātu variācijas.

Ivabradīns

Fizioloģiskos apstākļos ivabradīns ātri atbrīvojas no tabletēm, un tas ļoti labi šķīst ūdenī (>10 mg/ml). Ivabradīns ir S-enantiomērs bez novērotas biokonversijas in vivo. Cilvēkiem par galveno aktīvo metabolītu identificēts ivabradīna N-desmetilētais atvasinājums.

Uzsūkšanās un biopieejamība

Ivabradīns pēc iekšķīgas lietošanas ātri un gandrīz pilnībā uzsūcas, un, lietojot to tukšā dūšā, maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni 1 stundas laikā. Apvalkoto tablešu absolūtā biopieejamība ir aptuveni 40 % — to nosaka pirmā loka efekts zarnu traktā un aknās.

Pārtikas uzņemšana aizkavēja uzsūkšanos aptuveni par 1 stundu un palielināja koncentrāciju plazmā par 20 līdz 30%. Tabletes lietošana ēdienreižu laikā ir ieteicama, lai samazinātu iedarbības individuālās atšķirības (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede
Pacienta organismā aptuveni 70 % ivabradīna saistās ar plazmas olbaltumvielām, un izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā ir tuvu 100 l. Ilgstoši lietojot ieteicamo devu, proti, 5 mg divas reizes dienā, maksimālā koncentrācija plazmā ir 22 ng/ml (CV=29%). Vidējā koncentrācija plazmā līdzsvara koncentrācijā ir 10 ng/ml (CV=38%).

Biotransformācija
Ivabradīns plaši metabolizējas aknās un zarnās, oksidējoties tikai citohroma P450 3A4 (CYP3A4) darbības ietekmē. Galvenais aktīvais metabolīts ir N-desmetilētais atvasinājums (S 18982), un tā koncentrācija atbilst aptuveni 40% no sākotnējā savienojuma koncentrācijas. Šī aktīvā metabolīta metabolismā arī ir iesaistīts CYP3A4. Ivabradīnam ir zema afinitāte pret CYP3A4, tas neuzrāda klīniski nozīmīgu CYP3A4 indukciju vai inhibīciju, un tāpēc ir maz ticams, ka tas varētu izmainīt CYP3A4 substrātu metabolismu vai koncentrāciju plazmā. Turpretī ivabradīna koncentrāciju var būtiski ietekmēt spēcīgi šī enzīma inhibitori vai inducētāji (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Eliminācija
Ivabradīna vidējais eliminācijas pusperiods plazmā ir 2 stundas (70–75 % no AUC), un tā efektīvais pusperiods ir 11 stundas. Kopējais klīrenss ir aptuveni 400 ml/min, un renālais klīrenss ir aptuveni 70 ml/min. Metabolīti vienlīdz lielā apmērā tiek izvadīti ar fēcēm un urīnu. Aptuveni 4 % no iekšķīgi lietotas devas tiek izvadīta neizmainītā veidā ar urīnu.

Linearitāte/nelinearitāte

Ivabradīna kinētika ir lineāra iekšķīgi lietotu devu diapazonā no 0,5 līdz 24 mg.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki: nav novērotas farmakoloģiskas atšķirības (AUC un Cmax) starp vecākiem (≥65gadi) vai krietni vecākiem (≥75gadi) pacientiem un vidējo populāciju (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi: nieru darbības traucējumu (kreatinīna klīrenss no 15 līdz 60 ml/min) ietekme uz ivabradīna farmakokinētiku ir minimāla, un tas saistīts ar zemo nieru klīrensa vērtību (apmēram 20%) ivabradīna un tā galvenā metabolīta S 18982 kopējā eliminācijā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (punktu skaits pēc Child-Pugh skalas līdz 7) nesaistītā ivabradīna AUC un galvenā aktīvā metabolīta līmenis bija līdz par 20% augstāks nekā cilvēkiem ar normāliem aknu darbības rādītājiem. Dati par pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem secinājumu izdarīšanai nav pietiekami. Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija: ivabradīna farmakokinētikas raksturlielumi pediatriskajiem pacientiem ar hronisku sirds mazspēju vecumā no 6 mēnešiem līdz 18 gadiem bija līdzīgi pieaugušajiem novērotajai farmakokinētikai, izmantojot uz vecumu un ķermeņa masu balstītu titrēšanas shēmu.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā (FK/FD) attiecība

FK/FD attiecības analīze liecina, ka, lietojot līdz 15–20 mg lielas devas divas reizes dienā, sirds ritms palēninās gandrīz lineāri attiecībā pret ivabradīna un S 18982 koncentrācijas plazmā palielināšanos. Lietojot lielākas devas, sirds ritma palēnināšanās vairs nav proporcionāla ivabradīna koncentrācijai plazmā, un tam ir tendence sasniegt plato. Augsts ivabradīna līmenis, kas var rasties, ja ivabradīnu lieto kombinācijā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, var izraisīt pārmērīgu sirds ritma palēnināšanos, savukārt vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru lietošanas gadījumā šis risks ir mazāks (skatīt 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Ivabradīna FK/FD attiecība pediatriskajiem pacientiem ar hronisku sirds mazspēju vecumā no 6 mēnešiem līdz 18 gadiem ir līdzīga pieaugušajiem konstatētajai FK/FD attiecībai.

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskie pētījumi ar Dilorym nav veikti.

Karvedilols

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Toksiskas ietekmes uz reproduktivitāti pētījumos, lietojot lielas devas, novēroja traucētu fertilitāti, embriotoksicitāti (pastiprināta augļa bojāeja pēc ieligzdošanās, samazināts augļa svars un kavēta skeleta veidošanās) un palielinātu jaundzimušo pēcnācēju mirstību vienu nedēļu pēc dzimšanas.

Ivabradīns

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Reproduktīvās toksicitātes pētījumi neuzrādīja ivabradīna ietekmi uz žurku tēviņiem vai žurku mātītēm. Ja grūsns dzīvnieks organoģenēzes laikā tika pakļauts iedarbībai, kas tuva terapeitiskām devām, novēroja lielāku embriju ar sirds defektiem biežumu žurkām un nelielu skaitu embriju ar ektrodaktiliju trušiem.

Suņiem, lietojot vienu gadu ivabradīnu (devās 2, 7 vai 24 mg/kg/dienā), novēroja atgriezeniskas tīklenes darbības izmaiņas, taču tās nebija saistītas ne ar kādiem acu struktūru bojājumiem. Šie dati atbilst ivabradīna farmakoloģiskajai darbībai, kas attiecas uz tā mijiedarbību ar hiperpolarizācijas-aktivētu Ih impulsu tīklenē, kam piemīt izteikta līdzība ar sirds vadītājsistēmas If impulsu.

Citos ilgtermiņa atkārtotu devu un kancerogenitātes pētījumos klīniski nozīmīgas pārmaiņas nav atklātas.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Preželatinēta ciete (kukurūzas)

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Kroskarmelozes nātrija sāls (E468)

Maltodekstrīns

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds (E551)

Magnija stearāts (E470b)

Tabletes apvalks:

Glicerīns (E422)

Hipromeloze (E464)

Magnija stearāts (E470b)

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) (6,25 mg/7,5 mg, 12,5 mg/7,5 mg un 25 mg/7,5 mg)

Makrogols 6000 (E1521)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

24 mēneši.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH/alumīnija blisteris, kas ievietots kartona kastītēs:

kalendāra iepakojumi ar 14, 28, 56, 98 vai 112 apvalkotajām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

EGIS Pharmaceuticals PLC

1106 Budapest, Kereszturi ut 30-38

Ungārija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

01/2018

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Zāļu valsts aģentūras tīmekļa vietnē www.zva.gov.lv.

SASKAŅOTS ZVA 22-02-2018

EQ PAGE 4 Version: 01-2018

EQ PAGE 1

Dilorym variācijas