Diacomit

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

PIELIKUMS I ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Diacomit 250 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra kapsula satur 250 mg stiripentola (Stiripentol). Palīgviela ar zināmu iedarbību katra kapsula satur 0,16 mg nātrija. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietā kapsula Rozā 2. izmēra kapsula.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Diacomit indicēts lietošanai kopā ar klobazāmu un valproātu grūti ārstējamu ģeneralizētu tonisku– klonisku krampju lēkmju palīgterapijā pacientiem ar smagu mioklonisku epilepsiju agrā bērnībā (SMEAB (SMEI), Dravet sindroms), ja lēkmes nav iespējams adekvāti kontrolēt ar klobazāmu un valproātu. 4.2. Devas un lietošanas veids Diacomit lietojams tikai tāda pediatra vai bērnu neirologa uzraudzībā, kam ir pietiekami liela pieredze epilepsijas diagnosticēšanā un ārstēšanā zīdaiņiem un maziem bērniem. Devas Pediatriskā populācija Stiripentola devu aprēķina miligramos uz ķermeņa masas kilogramu. Dienas devu var sadalīt 2 vai 3 daļās. Stiripentola papildterapiju uzsāk, pakāpeniski palielinot devu, līdz sasniegta ieteicamā deva, kas ir 50 mg/kg/dienā un nozīmējama kopā ar klobazāmu un valproātu. Stiripentola devas palielināšanai ir jābūt pakāpeniskai, sākot ar 20 mg/kg/dienā pirmajā nedēļā, un pēc tam pa 30 mg/kg/dienā otrajā nedēļā. Tālāka devas palielināšana ir atkarīga no vecuma: - bērniem, kuri jaunāki par 6 gadiem, trešajā nedēļā ir jāsaņem papildu 20 mg/kg/dienā, tādējādi trīs nedēļās sasniedzot ieteicamo devu ― 50 mg/kg/dienā; - bērniem, kuri ir vecumā no 6 līdz 12 gadiem, katru nedēļu ir jāsaņem papildu 10 mg/kg/dienā, tādējādi četrās nedēļās sasniedzot ieteicamo devu – 50 mg/kg/dienā; - bērniem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma katru nedēļu ir jāsaņem papildu 5 mg/kg/dienā, līdz ir sasniegta optimālā deva, vadoties pēc klīniskajiem pētījumiem.
2

Ieteicamā deva, 50 mg/kg/dienā, noteikta, balstoties uz pieejamajiem klīnisko pētījumu atrades datiem, un ir vienīgā Diacomit deva, kas izvērtēta galvenajos pētījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Stiripentols vienmēr jālieto kopā ar ēdienu, jo skābā vidē (piem., tukšā dūšā nonākot kontaktā ar kuņģa sulu) tas strauji degradējas. Stiripentolu nedrīkst lietot vienlaikus ar pienu un tā produktiem (jogurtu, sieru u. tml.), gāzētiem dzērieniem, augļu sulām, kofeīnu un teofilīnu saturošiem ēdieniem un dzērieniem.
Par 3 gadiem jaunāki bērni Stiripentola galvenais klīniskais izvērtējums tika veikts 3 gadus veciem un vecākiem bērniem ar smagu mioklonisku epilepsiju agrā bērnībā (SMEAB). Lēmums par stiripentola izmantošanu tādiem bērniem ar SMEAB, kas jaunāki par 3 gadiem, jāpieņem, izvērtējot katra pacienta stāvokli un apsverot iespējamo klīnisko risku un ieguvumu. Šīs jaunākās vecuma grupas pacientiem stiripentola palīgterapija uzsākama tikai tad, kad SMEAB diagnoze ir klīniski apstiprināta (sk. apakšpunktu 5.1). Dati par stiripentola lietošanu bērniem, kas jaunāki par 12 mēnešiem, ir ierobežoti. Bērniem šajā vecuma grupā stiripentola lietošana notiek ar stingru ārsta uzraudzību.
Pacienti vecumā ≥ 18 gadiem Nav apkopoti ilglaicīga lietošanas perioda dati pietiekamam pieaugušo skaitam, lai apstiprinātu iedarbības noturību šajā vecuma grupā. Ārstēšana būtu jāturpina tik ilgi, līdz tiek novērota iedarbība.
Citu kopā ar stiripentolu izmantojamo pretepilepsijas līdzekļu devu noteikšana Lai gan nav pieejami vispusīgi farmakoloģiski dati par zāļu varbūtējo mijiedarbību, balstoties uz klīnisko pieredzi, sniedzam ieteikumus par to, kā būtu koriģējamas citu kopā ar stiripentolu nozīmējamo pretepilepsijas medikamentu devas un lietošanas shēmas.
- Klobazāms Uzsākot stiripentola ordinēšanu galveno pētījumu laikā, klobazāma dienas deva bija 0,5 mg/kg, kas parasti tika lietota dalītās devās divas reizes dienā. Ja parādījās klīniskas klobazāma blakusparādības vai pārdozēšanas pazīmes (t. i., miegainība, hipotonija, paaugstināta uzbudināmība maziem bērniem), šī dienas deva katru nedēļu tika samazināta par 25%. Ir ziņots par divkāršu līdz trīskāršu klobazāma un pieckāršu norklobazāma līmeņa paaugstināšanos plazmā, bērniem ar Dravet sindromu vienlaikus nozīmējot arī stiripentolu.
- Valproāts Stiripentola un valproāta metaboliskās mijiedarbības potenciāls uzskatāms par mērenu, tāpēc, papildinot terapiju ar stiripentolu, koriģēt valproāta devu nav nepieciešams, ja vien tam nav ar klīnisko drošumu saistītu indikāciju. Galveno pētījumu laikā, sastopoties ar tādām nevēlamām gastrointestinālām reakcijām kā apetītes un svara zudums, valproāta dienas deva katru nedēļu tika samazināta par aptuveni 30%.
Novirzes laboratoriskajā atradē Konstatējot novirzes asinsainā vai aknu funkcionālajos testos, jālemj par stiripentola tālāku izmantošanu vai tā devas koriģēšanu, attiecīgi koriģējot arī klobazāma un valproāta devas un individuāli izvērtējot katra pacienta stāvokli, ņemot vērā iespējamo klīnisko risku un ieguvumus (sk. apakšpunktu 4.4).
Sastāva ietekme Zāļu Cmax paciņās ir nedaudz augstāks kā kapsulās, tādējādi abi sastāvi nav bioekvivalenti. Ja ir nepieciešams mainīt šī medikamenta veidu, to ir ieteicams darīt klīniskā uzraudzībā, lai novērstu ar nepanesamību saistītās problēmas (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru un aknu darbības traucējumi Stiripentolu nav ieteicams nozīmēt pacientiem ar aknu un/vai nieru darbības traucējumiem (sk. apakšpunktu 4.4).
Lietošanas veids
3

Iekšķīgai lietošanai.
Kapsula jānorij vesela, uzdzerot glāzi ūdens. Kapsulas nedrīkst sakošļāt. Par stiripentola mijiedarbību ar pārtiku skatīt 4.5. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītjaām palīgvielām. Psihozes, kas izpaužas kā delīrija epizodes iepriekšējā dzīves posmā.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Karbamazepīns, fenitoīns un fenobarbitāls
Dravet sindroma terapijā šīs vielas nedrīkst lietot kopā ar stiripentolu. Ja stiripentola terapijas laikā sāk veidoties jebkādas blakusparādības, klobazāma un/vai valproāta dienas deva attiecīgi jāsamazina (sk. apakšpunktu 4.2).
Augšanas ātrums bērniem
Ņemot vērā to, cik bieži stiripentola un valproāta terapiju pavada nevēlamas gastrointestinālas blakusparādības (anoreksija, apetītes zudums, nelabums, vemšana), visiem bērniem, kuri saņem šādu kombinētu terapiju, ir rūpīgi jākontrolē augšanas ātrums.
Asins aina
Stiripentola, klobazāma un valproāta lietošana varētu būt saistīta ar neitropēnijas veidošanos. Pirms stiripentola terapijas uzsākšanas jāizvērtē pacienta asins aina. Ja nav citu klīnisko indikāciju, asins aina jāpārbauda reizi 6 mēnešos.
Aknu funkcionālais stāvoklis
Pacienta aknu funkcionālais stāvoklis jānovērtē pirms stiripentola terapijas uzsākšanas. Ja nav citu klīnisko indikāciju, aknu funkcionālais stāvoklis jāpārbauda reizi 6 mēnešos.
Aknu vai nieru darbības traucējumi
Tā kā nav pieejami specifiski klīniski dati par pacientiem ar aknu un/vai nieru darbības traucējumiem, šiem pacientiem stiripentolu nozīmēt nav ieteicams (skat. 4.2. apakšpunktu).
Vielas, kas mijiedarbojas ar CYP enzīmiem
Stiripentols ir enzīmu CYP2C19, CYP3A4 un CYP2D6 inhibitors un var ievērojami palielināt šo enzīmu metabolizēto vielu koncentrāciju plazmā un nevēlamu blakņu risku (sk. apakšpunktu 4.5). Pētījumi laboratorijā parādīja, ka stiripentola 1. fāzes metabolismu katalizē CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 un, iespējams, arī citi fermenti. Jāuzmanās, kombinējot stiripentolu ar tādām vielām, kuras pastiprina vai kavē vienu vai vairākus no šiem fermentiem.
Pediatriskā populācija
Galvenajos klīniskajos pētījumos nebija iekļauti bērni, kas jaunāki par trīs gadiem. Tāpēc visiem bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 3 gadiem stiripentola terapijas laikā ieteicams nodrošināt rūpīgu uzraudzību.
4

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Medikamentu mijiedarbība, kas varētu ietekmēt stiripentolu
Citu pretepilepsijas līdzekļu iedarbība uz stiripentola farmakokinētiku nav pietiekami izpētīta. Nav zināms, kādā mērā stiripentola metabolismu iespaido makrolīdi un azolu grupas pretsēnīšu zāles, kas pazīstamas kā CYP3A4 un tās substrātu inhibitori. Tāpat nav zināms, kā stiripentols iespaido to metabolismu.
Pētījumi laboratorijā parādīja, ka stiripentola 1. fāzes metabolismu katalizē CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 un, iespējams, arī citi fermenti. Jāuzmanās, kombinējot stiripentolu ar tādām vielām, kuras pastiprina vai kavē vienu vai vairākus no šiem fermentiem.
Stiripentola ietekme uz citohroma P450 enzīmiem
Daudzi mijiedarbības mehānismi ir daļēji apstiprināti in vitro un klīniskajos pētījumos. Kombinējot stiripentolu, valproātu un klobazāmu, līdzsvara stāvokļa koncentrācijas palielināšanās pieaugušajiem un bērniem notiek līdzīgi, taču var būt individuālas atšķirības.
Terapeitiskā koncentrācijā stiripentols izteikti inhibē vairākus CYP450 izoenzīmus, piemēram, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4. Tāpēc jāpieņem, ka sagaidāma ar metabolismu saistīta farmakokinētiska mijiedarbība ar citiem medikamentiem. Šāda mijiedarbība var palielināt dažādu aktīvo vielu sistēmiskos rādītājus, līdz ar to var izteiktāk izpausties noteikti farmakoloģiski efekti un palielināties blakņu iespējamība.
Ja klīniskā stāvokļa dēļ stiripentolu nepieciešams kombinēt ar vielām, ko metabolizē CYP2C19 (piem., citaloprams, omeprazols) vai CYP3A4 (piem., HIV proteāzes inhibitori, tādi antihistamīna preparāti kā astemizols, hlorfeniramīns, kalcija kanālu blokatori, statīni, iekšķīgi lietojami kontracepcijas līdzekļi, kodeīns), paaugstinātā blakņu riska dēļ tas darāms piesardzīgi (sk. tālāk šajā apakšpunktā sniegto informāciju par pretepilepsijas zālēm). Ieteicams sekot koncentrācijai plazmā un tam, vai neparādās blaknes. Var būt nepieciešams koriģēt devas.
Jāizvairās no preparāta nozīmēšanas kopā ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu, jo šādā gadījumā ievērojami pieaug smagu blakņu risks.
Dati par spēju inhibēt CYP1A2 ir ierobežoti, tāpēc nevar izslēgt mijiedarbību ar teofilīnu un kofeīnu, jo paaugstināta teofilīna un kofeīna līmeņa plazmā iemesls var būt to vielmaiņas inhibīcija aknās, kas var izraisīt toksicitāti. To lietošana kopā ar stiripentolu nav ieteicama. Šis ierobežojums attiecas ne tikai uz zālēm, bet arī uz daudziem bērniem paredzētiem pārtikas produktiem un uzturvielām: pacients nedrīkst dzert kolas dzērienus, kas satur daudz kofeīna, un ēst šokolādi, kurā nelielā daudzumā atrodams teofilīns (skat. 4.2. apakšpunktu).
Tā kā stiripentols in vitro inhibē CYP2D6 tādās koncentrācijās, kas klīniski sasniedzamas plazmā, noteiktas šā izoenzīma metabolizētas vielas, piemēram, beta blokatori (propranolols, karvedilols, timolols), antidepresanti (fluoksetīns, paroksetīns, sertralīns, imipramīns, klomipramīns), neiroleptiskie līdzekļi (haloperidols) un analgētiskie līdzekļi (kodeīns, dekstrometorfāns, tramadols), var būt pakļautas metaboliskai mijiedarbībai ar stiripentolu. CYP2D6 metabolizēto vielu devas var būt nepieciešams attiecīgi pielāgot, individuāli titrējot.
Stiripentola spēja mijiedarboties ar citiem ārstnieciskiem līdzekļiem
Tā kā nav pieejami atbilstoši klīniskie dati, nepieciešams ievērot piesardzību attiecībā uz tālāk uzskaitītajiem preparātiem, kuriem raksturīga klīniski nozīmīga mijiedarbība ar stiripentolu.
Nevēlamās kombinācijas, no kurām jāizvairās, ja vien nav absolūti nepieciešams - Rudzu melno graudu alkaloīdi (ergotamīns, dihidroergotamīns) Ergotisms ar ekstremitāšu nekrozes risku (tiek inhibēta alkaloīdu eliminācija aknās).
5

- Cisaprīds, halofantrīns, pimozīds, hinidīns, bepridils Palielināts sirds aritmiju un jo sevišķi torsade de pointes tipa ventrikulāru tahikardiju risks.
- Imūnsupresanti (takrolims, ciklosporīns, sirolims) Palielināts imūnsupresantu daudzums asinīs (samazināts aknu metabolisms).
- Statīni (atorvastatīns, simvastatīns u. c.) Palielināts nevēlamu no devas atkarīgu reakciju, piem., rabdomiolīzes risks (samazināts holesterīna līmeni pazeminošu zāļu metabolisms aknās).
Piesardzīgi izmantojamas kombinācijas
- Midazolāms, triazolāms, alprazolāms Sakarā ar samazinātu aknu metabolismu var pieaugt benzodiazepīnu līmenis plazmā, radot pārmērīgu sedatīvu efektu.
- Hlorpromazīns Stiripentols pastiprina hlorpromazīna nomācošo iedarbību uz CNS.
- Ietekme uz citām pretepilepsijas zālēm CYP450 izoenzīmu CYP2C19 un CYP3A4 inhibīcija var izraisīt farmakokinētisku mijiedarbību (resp., nomākt aknu metabolismu) ar fenobarbitālu, primidonu, fenitoīnu, karbamazepīnu, klobazāmu (sk. apakšpunktu 4.2), valproātu (sk. apakšpunktu 4.2), diazepāmu (pastiprināta miorelaksācija), etosuksimīdu un tiagabīnu. Līdz ar to pieaug šo antikonvulsantu līmenis plazmā un veidojas pārdozēšanas risks. Kombinējot stiripentolu ar citiem antikonvulsantiem, ieteicams regulāri kontrolēt to līmeni plazmā, vajadzības gadījumā koriģējot devas.
- Topiramāts Francijā īstenotajā stiripentola lietošanas līdzjūtības dēļ programmā 41% pacientu 230 personu lielā grupā stiripentolam, klobazāmam un valproātam tika pievienots topiramāts. Ņemot vērā šīs pacientu grupas klīnisko novērojumu datus, nav pamata uzskatīt, ka būtu nepieciešams mainīt topiramāta devas un lietošanas shēmas, nozīmējot to kopā ar stiripentolu. Attiecībā uz topiramātu tiek uzskatīts, ka nevarētu veidoties konkurējoša CYP2C19 inhibīcija, jo domājams, ka šādai konkurencei nepieciešamajam koncentrācijas līmenim plazmā vajadzētu būt 5– 15 reizes augstākam par to, kāds novērots, izmantojot parastās ieteicamās topiramāta devas un lietošanas shēmas.
- Levetiracetāms Levetiracetāms praktiski netiek pakļauts aknu metabolismam. Tāpēc nav sagaidāms, ka starp stiripentolu un levetiracetāmu varētu veidoties farmakokinētiska metaboliska mijiedarbība.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Ar epilepsiju un pretepilepsijas preparātiem saistītais risks Noskaidrots, ka ar epilepsiju slimojošu sieviešu bērniem malformāciju izplatība ir divas līdz trīs reizes lielāka, nekā populācijā kopumā, kur šis rādītājs ir aptuveni 3%. Lai gan var būt vainojami arī citi faktori, piem., epilepsija, pieejamie dati liecina, ka šādu izplatību lielā mērā izraisa ārstēšana. Personām, kas saņem ārstēšanu, malformāciju risku palielina politerapija. Tomēr, ja pretepilepsijas terapija ir efektīva, grūtniecības laikā to nedrīkst pārtraukt, jo slimības saasināšanās var būt kaitīga gan mātei, gan auglim.
Ar stiripentolu saistītais risks Dati par stiripentola lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem tiem netoksisku devu tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (sk. apakšpunktu 5.3.). Ņemot vērā stiripentola indikāciju raksturu, grūtniecēm un sievietēm reproduktīvā vecumā preparāts nebūtu nozīmējams.
6

Lēmums par stiripentola izmantošanu grūtniecēm jāpieņem, izvērtējot katras pacientes stāvokli un apsverot iespējamo klīnisko risku un ieguvumus. Grūtniecēm zāles nozīmējamas piesardzīgi, ieteicams lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus.

Barošana ar krūti

Ņemot vērā, ka pētījumi ar cilvēkiem par zāļu nonākšanu mātes pienā nav veikti, un ievērojot, ka stiripentols no plazmas viegli nonāk kazu pienā, terapijas laikā zīdīšana nav ieteicama. Ja barošanas ar krūti laikā tiek turpināta ārstēšana ar stiripentolu, zīdainis rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka terapijai nav nevēlamu blakusefektu.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem netika konstatēta medikamenta ietekme uz fertilitāti (skat. 5.3. apakšpunktu). Nav pieejami klīniskie dati, iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr dažiem pacientiem var būt reibonis un ataksija, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tāpēc pacienti, kas saņem stiripentola terapiju, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visizplatītākie blakusefekti, lietojot stiripentolu, ir anoreksija, svara zudums, bezmiegs, miegainība, ataksija, hipotonija un distonija.

Blakņu saraksts tabulas veidā

Biežāk konstatēto nevēlamo reakciju sastopamība ir klasificēta šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Sistēmu un orgānu klasifikācija (MedDRA terminoloģija) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Neitropēnija

Anoreksija, apetītes zudums, ķermeņa masas zudums Bezmiegs

Agresivitāte, aizkaitināmība, uzvedības traucējumi, negatīvisms, pārmērīga uzbudināmība, miega traucējumi

Reti Trombocitopēnija*

7

Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Miegainība, ataksija, hipotonija, distonija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Izmeklējumi

Hiperkinēzes
Diplopija Slikta dūša, vemšana
Fotosensitivitāte, izsitumi, alerģiskas ādas reakcijas, nātrene Nogurums

Paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis

patoloģisks aknu funkcijas tests

*Trombocitopēnijas dati ir iegūti gan no klīniskajiem pētījumiem, gan no pēcreģistrācijas pieredzes.

Atsevišķu blakņu apraksts

Daudzas no minētajām blaknēm bieži vien novērojamas tāpēc, ka plazmā ir paaugstināts citu antikonvulsantu līmenis (sk. apakšpunktu 4.4 un 4.5), un var kļūt mazāk izteiktas, ja šo antikonvulsantu devas samazina.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Dati par klīnisku pārdozēšanu nav pieejami. Ja nepieciešams, jānozīmē balstterapija (simptomātiska ārstēšana intensīvās terapijas nodaļās).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi, ATĶ kods: N03AX17
Darbības mehānisms Eksperimentālajiem dzīvnieku modeļiem ievadīts stiripentols nomāc ar elektrošoku, pentetrazolu un bikukulīnu izraisītas krampju lēkmes. Grauzēju modeļiem ievadīts stiripentols acīmredzot palielina svarīga inhibējoša neiromediatora gamma-aminosviestskābes (GASS) līmeni zīdītāju smadzenēs. Tas varētu būt saistīts ar inhibētu GASS uzkrāšanos sinapsēs un/vai GASS transamināzes inhibīciju. Tāpat noskaidrots, ka stiripentols pastiprina GASS A receptoru nodrošināto pārnesi nepieaugušu žurku hipokampā un palielina GASS A receptoru hlora kanālu vidējo atvēruma laiku (taču ne biežumu) līdzīgi, kā to spēj barbiturāti. Farmakokinētiskās mijiedarbības rezultātā, stiripentols pastiprina arī citu antikonvulsantu (piem., karbamazepīna, nātrija valproāta, fenitoīna, fenobarbitāla un daudzu
8

benzodiazepīnu) efektivitāti. Šāda stiripentola iedarbība galvenokārt saistīta ar vairāku citu pretepilepsijas zāļu aknu metabolisma procesos iesaistītu izoenzīmu, jo sevišķi CYP450 3A4 un 2C19, metabolisma inhibīciju.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Stiripentola galvenais klīniskais izvērtējums tika veikts 3 gadus veciem un vecākiem bērniem ar SMEAB.
Francijā īstenotās lietošanas līdzjūtības dēļ ietvaros tika iesaistīti arī bērni no 6 mēnešu vecuma, jo Dravet sindromu daļai pacientu droši diagnosticēt iespējams ļoti agri. Lēmums par Diacomit izmantošanu tādiem bērniem ar SMEAB, kas jaunāki par 3 gadiem, jāpieņem, izvērtējot katra pacienta stāvokli un apsverot iespējamo klīnisko risku un ieguvumus (sk. apakšpunktu 4.2).
Randomizētā, placebo kontrolētā papildus pētījumā tika iekļauts 41 bērns ar SMEAB. Vienu mēnesi ilgam sākotnējam periodam sekoja 2 mēnešus ilgs dubultakls periods, kura laikā līdztekus valproātam un klobazāmam pacienti saņēma placebo (n=20) vai stiripentolu (n=21). Stiripentolu pacienti saņēma atklātā veidā. Terapija tika uzskatīta par iedarbīgu, ja dubultaklā perioda otrajā mēnesī klonisku (vai tonisku–klonisku) krampju lēkmju biežums salīdzinājumā ar sākotnējo periodu samazinājās par vairāk nekā 50%. Vērtējot pēc šāda kritērija, terapija bija iedarbīga 15 (71%) pacientiem, kas saņēma stiripentolu (ieskaitot deviņus pacientus, kuriem klonisku vai tonisku-klonisku lēkmju nebija vispār), un tikai vienam (5%) pacientam, kas saņēma placebo (šajā grupā no lēkmēm neatbrīvojās neviens pacients; stiripentola grupa – 95% TI 52,1-90,7, placebo grupa – 0-14,6). 95% starpības TI bija 42,2-85,7. Salīdzinot ar sākotnējo periodu, procentuālā izteiksmē izmaiņas bija lielākas stiripentola grupā (-69%), nevis placebo grupā (+7%), p<0,0001. 21 pacientam stiripentola grupā bija vērojamas mērenas blakusparādības (miegainība, apetītes zudums), turpretim placebo grupā tādas bija tikai astoņiem, taču, kad papildterapijas zāļu deva tika samazināta, 12 no 21 blakusparādības izzuda (Chiron un citi, Lancet, 2000).
Nav klīnisku pētījumu datu, kas apstiprinātu stiripentola klīnisko drošumu, nozīmējot to devās, kas pārsniedz 50 mg/kg dienā. Nav klīnisku pētījumu datu, kas apstiprinātu, ka stiripentols izmantojams Dravet sindroma monoterapijai.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Tālāk sniegtā informācija par stiripentola farmakokinētiskajām īpašībām iegūta pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem un pieaugušiem pacientiem.
Uzsūkšanās
Stiripentols tiek ātri absorbēts, tā maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc apmēram pusotras stundas. Preparāta absolūtās bioloģiskās pieejamības dati nav zināmi, jo intravenozām injekcijām paredzēts sastāvs testēšanai nav pieejams. Stiripentols tiek labi absorbēts, nozīmējot iekšķīgi, jo lielākā perorālās devas daļa nonāk urīnā.
Pētījums par relatīvo biopieejamību starp kapsulām un suspensijas pulveri paciņās iekšķīgai lietošanai tika veikts ar brīvprātīgiem, pieaugušiem vīriešiem pēc 1 000 mg vienreizējas medikamenta devas ieņemšanas iekšķīgi. Abas medikamentu formas bija bioekvivalentas attiecībā uz AUC, taču ne uz Cmax. Salīdzinot ar kapsulām, Cmax bija nedaudz augstāks paciņām (23%) un tādējādi neatbilda bioekvivalences kritērijiem. Tmax abos sastāvos bija vienāds. Pāreja no stiripentola kapsulās uz suspensijas pulveri paciņās iekšķīgai lietošanai ir jāveic klīniskā uzraudzībā.
Izkliede
Stiripentols intensīvi saistās ar plazmas proteīniem (apmēram 99%).
9

Eliminācija
Saņemot stiripentolu, sistēmiskā ekspozīcija ievērojami pieaug proporcionāli devas palielinājumam. Nozīmējot lielas devas, plazmas klīrenss ievērojami samazinās; ja dienas deva ir 600 mg, tas ir aptuveni 40 l/kg dienā, savukārt, palielinot devu līdz 2400 mg, 8 l/kg dienā. Klīrenss samazinās arī tad, ja stiripentolu nozīmē atkārtoti; iespējams, tas saistīts ar preparāta metabolizēšanai nepieciešamo citohroma P450 izoenzīmu inhibīciju. Eliminācijas pusperiods ir 4,5 līdz 13 stundas un pagarinās, palielinot devu.
Biotransformācija
Stiripentols tiek intensīvi metabolizēts, urīnā ir konstatēti 13 dažādi tā metabolīti. Galvenie metabolizācijas procesi ir demetilēšanās un glukuronizācija, lai gan iesaistītos enzīmus precīzi noteikt vēl nav izdevies. Balstoties uz klīniskajiem pētījumiem, par galvenajiem aknu citohroma P450 izoenzīmiem, kas iesaistīti 1. pakāpes metabolismā, tiek uzskatīti CYP1A2, CYP2C19 un CYP3A4.
Ekskrēcija
Lielākā daļa stiripentola tiek izvadīta caur nierēm. Lielākā daļa (73%) vienreizējas iekšķīgas devas veido metabolītus urīnā, vēl 13 līdz 24% saglabājas izkārnījumos neizmainītā veidā.
Farmakokinētiskais pētījums pediatriskā populācijā
Pacientu farmakokinētiskais pētījums tika veikts 35 bērniem ar Dravet sindromu, kuru ārstēšanā tika izmantots stiripentols un vēl divas vielas, kurām nav konstatēta ietekme uz stiripentola farmakokinētiskajām īpašībām - valproāts un klobazāms. Vidējais bērnu vecums bija 7,3 gadi (vecumā no: 1 līdz 17,6 gadiem), savukārt vidējā stiripentola dienas deva bija 45,4 mg/kg/dienā (devu diapazons: no 27,1 līdz 89,3 mg/kg/dienā), ko dozēja divās vai trīs dalītās devās.
Datus vislabāk izdevās pielāgot viena nodalījuma modelim ar primāriem absorbcijas un izdalīšanās procesiem. Absorbcijas līmeņa konstantes Ka novērošana pacientiem notika 2,08 h-1 (gadījuma lieluma standartnovirze - 122%). Pētījumā noskaidrots, ka klīrenss un izkliedes tilpums ir atkarīgs no ķermeņa svara pēc alometriskā modeļa ar eksponentēm robežās no 0,433 līdz 1, attiecīgi: ķermeņa svaram palielinoties no 10 līdz 60 kg, šķietamais iekšķīgās lietošanas klīrenss pieaug no 2,60 līdz 5,65 l/h un šķietamais izkliedes tilpums palielinās no 32,0 līdz 191,8 l. Tātad izdalīšanās pusperiods palielinās no 8,5 h (ķermeņa svaram 10 kg) līdz 23,5 h (ķermeņa svaram 60 kg).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Toksicitātes pētījumos dzīvniekiem (žurkām, pērtiķiem, pelēm) netika konstatēta praktiski nekāda toksicitātes izraisīta simptomātika, ja neskaita ar hepatocelulāru hipertrofiju saistītu aknu palielināšanos, kas pie lielām stiripentola devām bija vērojama gan grauzējiem, gan citiem dzīvniekiem. Minētā atrade būtu uzskatāma par adaptīvu atbildes reakciju uz lielo metabolisko slodzi aknām. Pētījumos ar žurkām un trušiem stiripentola teratogēna iedarbība netika konstatēta; nozīmējot toksisku devu (800 mg/kg dienā) dzīvnieku mātītēm vairākos analoģiskos pētījumos, tikai vienā no tiem ne sevišķi daudzos gadījumos tika novērota aukslēju šķeltnes veidošanās pelēm. Šie pētījumi ar pelēm un trušiem tika veikti pirms labas laboratorijas prakses standarta ieviešanas. Fertilitātes, reproduktivitātes spējas un perinatālās un postnatālās attīstības pētījumos žurkām netika novēroti nekādi sarežģījumi, ja neskaita minimālu izdzīvojušo mazuļu skaita samazināšanos tām mātītēm, kurām bija toksiska reakcija uz stiripentolu, saņemot to devā, kas vienāda ar 800 mg/kg dienā (sk. apakšpunktu 4.6). Genotoksicitātes pētījumos netika konstatēta nekāda mutagēna vai klastogēna iedarbība. Kanceroģenēzes pētījumos žurkām tika iegūti negatīvi rezultāti. Pētījumos ar pelēm tikai nedaudz palielinājās aknu adenomu un karcinomu sastopamība tiem dzīvniekiem, kuru dienas deva 78 nedēļas bija 200 vai 600 mg/kg; minētais efekts netika novērots pelēm, kas saņēma 60 mg/kg dienā. Ņemot vērā, ka stiripentolam nepiemīt genotoksicitāte, un ievērojot vispārzināmo peļu aknām raksturīgo
10

īpašo noslieci uz jaunveidojumiem situācijās, kad vērojama aknu enzīmu indukcija, šī atrade nebūtu uzskatāma par tādu, kas liecina par jaunveidojumu risku pacientiem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Kapsulas saturs Povidons (K29/32) Nātrija cietes glikolāts (A tips) Magnija stearāts Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E171) Eritrozīns (E127) Indigotīns (E132) 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Polipropilēna pudele ar skrūvējamu polietilēna vāciņu un drošības aizdari. Pudeles ar 30, 60 un 90 kapsulām kartona kastītēs. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, Francija.
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I) EU/1/06/367/001-3
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2007. gada 4. janvāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 8. janvāris
11

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
12

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Diacomit 500 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra kapsula satur 500 mg stiripentola (Stiripentol).
Palīgviela ar zināmu iedarbību
katra kapsula satur 0,32 mg nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula
Balta 0 izmēra kapsula.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Diacomit indicēts lietošanai kopā ar klobazāmu un valproātu grūti ārstējamu ģeneralizētu tonisku– klonisku krampju lēkmju palīgterapijā pacientiem ar smagu mioklonisku epilepsiju agrā bērnībā (SMEAB (SMEI), Dravet sindroms), ja lēkmes nav iespējams adekvāti kontrolēt ar klobazāmu un valproātu.
4.2. Devas un lietošanas veids
Diacomit lietojams tikai tāda pediatra vai bērnu neirologa uzraudzībā, kam ir pietiekami liela pieredze epilepsijas diagnosticēšanā un ārstēšanā zīdaiņiem un maziem bērniem.
Devas
Pediatriskā populācija Stiripentola devu aprēķina miligramos uz ķermeņa masas kilogramu.
Dienas devu var sadalīt 2 vai 3 daļās.
Stiripentola papildterapiju uzsāk, pakāpeniski palielinot devu, līdz sasniegta ieteicamā deva, kas ir 50 mg/kg/dienā un nozīmējama kopā ar klobazāmu un valproātu.
Stiripentola devas palielināšanai ir jābūt pakāpeniskai, sākot ar 20 mg/kg/dienā pirmajā nedēļā, un pēc tam pa 30 mg/kg/dienā otrajā nedēļā. Tālāka devas palielināšana ir atkarīga no vecuma: - bērniem, kuri jaunāki par 6 gadiem, trešajā nedēļā ir jāsaņem papildu 20 mg/kg/dienā, tādējādi trīs nedēļās sasniedzot ieteicamo devu ― 50 mg/kg/dienā; - bērniem, kuri ir vecumā no 6 līdz 12 gadiem, katru nedēļu ir jāsaņem papildu 10 mg/kg/dienā, tādējādi četrās nedēļās sasniedzot ieteicamo devu – 50 mg/kg/dienā; - bērniem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma katru nedēļu ir jāsaņem papildu 5 mg/kg/dienā, līdz ir sasniegta optimālā deva, vadoties pēc klīniskajiem pētījumiem.
Ieteicamā deva, 50 mg/kg/dienā, noteikta, balstoties uz pieejamajiem klīnisko pētījumu atrades datiem, un ir vienīgā Diacomit deva, kas izvērtēta galvenajos pētījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu).
13

Stiripentols vienmēr jālieto kopā ar ēdienu, jo skābā vidē (piem., tukšā dūšā nonākot kontaktā ar kuņģa sulu) tas strauji degradējas. Stiripentolu nedrīkst lietot vienlaikus ar pienu un tā produktiem (jogurtu, sieru u. tml.), gāzētiem dzērieniem, augļu sulām, kofeīnu un teofilīnu saturošiem ēdieniem un dzērieniem.
Par 3 gadiem jaunāki bērni Stiripentola galvenais klīniskais izvērtējums tika veikts 3 gadus veciem un vecākiem bērniem ar smagu mioklonisku epilepsiju agrā bērnībā (SMEAB). Lēmums par stiripentola izmantošanu tādiem bērniem ar SMEAB, kas jaunāki par 3 gadiem, jāpieņem, izvērtējot katra pacienta stāvokli un apsverot iespējamo klīnisko risku un ieguvumu. Šīs jaunākās vecuma grupas pacientiem stiripentola palīgterapija uzsākama tikai tad, kad SMEAB diagnoze ir klīniski apstiprināta (sk. apakšpunktu 5.1). Dati par stiripentola lietošanu bērniem, kas jaunāki par 12 mēnešiem, ir ierobežoti. Bērniem šajā vecuma grupā stiripentola lietošana notiek ar stingru ārsta uzraudzību.
Pacienti vecumā ≥ 18 gadiem Nav apkopoti ilglaicīga lietošanas perioda dati pietiekamam pieaugušo skaitam, lai apstiprinātu iedarbības noturību šajā vecuma grupā. Ārstēšana būtu jāturpina tik ilgi, līdz tiek novērota iedarbība.
Citu kopā ar stiripentolu izmantojamo pretepilepsijas līdzekļu devu noteikšana Lai gan nav pieejami vispusīgi farmakoloģiski dati par zāļu varbūtējo mijiedarbību, balstoties uz klīnisko pieredzi, sniedzam ieteikumus par to, kā būtu koriģējamas citu kopā ar stiripentolu nozīmējamo pretepilepsijas medikamentu devas un lietošanas shēmas.
- Klobazāms Uzsākot stiripentola ordinēšanu galveno pētījumu laikā, klobazāma dienas deva bija 0,5 mg/kg, kas parasti tika lietota dalītās devās divas reizes dienā. Ja parādījās klīniskas klobazāma blakusparādības vai pārdozēšanas pazīmes (t. i., miegainība, hipotonija, paaugstināta uzbudināmība maziem bērniem), šī dienas deva katru nedēļu tika samazināta par 25%. Ir ziņots par divkāršu līdz trīskāršu klobazāma un pieckāršu norklobazāma līmeņa paaugstināšanos plazmā, bērniem ar Dravet sindromu vienlaikus nozīmējot arī stiripentolu.
- Valproāts Stiripentola un valproāta metaboliskās mijiedarbības potenciāls uzskatāms par mērenu, tāpēc, papildinot terapiju ar stiripentolu, koriģēt valproāta devu nav nepieciešams, ja vien tam nav ar klīnisko drošumu saistītu indikāciju. Galveno pētījumu laikā, sastopoties ar tādām nevēlamām gastrointestinālām reakcijām kā apetītes un svara zudums, valproāta dienas deva katru nedēļu tika samazināta par aptuveni 30%.
Novirzes laboratoriskajā atradē Konstatējot novirzes asinsainā vai aknu funkcionālajos testos, jālemj par stiripentola tālāku izmantošanu vai tā devas koriģēšanu, attiecīgi koriģējot arī klobazāma un valproāta devas un individuāli izvērtējot katra pacienta stāvokli, ņemot vērā iespējamo klīnisko risku un ieguvumus (sk. apakšpunktu 4.4).
Sastāva ietekme Zāļu Cmax paciņās ir nedaudz augstāks kā kapsulās, tādējādi abi sastāvi nav bioekvivalenti. Ja ir nepieciešams mainīt šī medikamenta veidu, to ir ieteicams darīt klīniskā uzraudzībā, lai novērstu ar nepanesamību saistītās problēmas (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru un aknu darbības traucējumi Stiripentolu nav ieteicams nozīmēt pacientiem ar aknu un/vai nieru darbības traucējumiem (sk. apakšpunktu 4.4).
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
14

Kapsula jānorij vesela, uzdzerot glāzi ūdens. Kapsulas nedrīkst sakošļāt. Par stiripentola mijiedarbību ar pārtiku skatīt 4.5. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītjaām palīgvielām. Psihozes, kas izpaužas kā delīrija epizodes iepriekšējā dzīves posmā.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Karbamazepīns, fenitoīns un fenobarbitāls
Dravet sindroma terapijā šīs vielas nedrīkst lietot kopā ar stiripentolu. Ja stiripentola terapijas laikā sāk veidoties jebkādas blakusparādības, klobazāma un/vai valproāta dienas deva attiecīgi jāsamazina (sk. apakšpunktu 4.2).
Augšanas ātrums bērniem
Ņemot vērā to, cik bieži stiripentola un valproāta terapiju pavada nevēlamas gastrointestinālas blakusparādības (anoreksija, apetītes zudums, nelabums, vemšana), visiem bērniem, kuri saņem šādu kombinētu terapiju, ir rūpīgi jākontrolē augšanas ātrums.
Asins aina
Stiripentola, klobazāma un valproāta lietošana varētu būt saistīta ar neitropēnijas veidošanos. Pirms stiripentola terapijas uzsākšanas jāizvērtē pacienta asins aina. Ja nav citu klīnisko indikāciju, asins aina jāpārbauda reizi 6 mēnešos.
Aknu funkcionālais stāvoklis
Pacienta aknu funkcionālais stāvoklis jānovērtē pirms stiripentola terapijas uzsākšanas. Ja nav citu klīnisko indikāciju, aknu funkcionālais stāvoklis jāpārbauda reizi 6 mēnešos.
Aknu vai nieru darbības traucējumi
Tā kā nav pieejami specifiski klīniski dati par pacientiem ar aknu un/vai nieru darbības traucējumiem, šiem pacientiem stiripentolu nozīmēt nav ieteicams (skat. 4.2. apakšpunktu).
Vielas, kas mijiedarbojas ar CYP enzīmiem
Stiripentols ir enzīmu CYP2C19, CYP3A4 un CYP2D6 inhibitors un var ievērojami palielināt šo enzīmu metabolizēto vielu koncentrāciju plazmā un nevēlamu blakņu risku (sk. apakšpunktu 4.5). Pētījumi laboratorijā parādīja, ka stiripentola 1. fāzes metabolismu katalizē CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 un, iespējams, arī citi fermenti. Jāuzmanās, kombinējot stiripentolu ar tādām vielām, kuras pastiprina vai kavē vienu vai vairākus no šiem fermentiem.
Pediatriskā populācija
Galvenajos klīniskajos pētījumos nebija iekļauti bērni, kas jaunāki par trīs gadiem. Tāpēc visiem bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 3 gadiem stiripentola terapijas laikā ieteicams nodrošināt rūpīgu uzraudzību.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Medikamentu mijiedarbība, kas varētu ietekmēt stiripentolu
Citu pretepilepsijas līdzekļu iedarbība uz stiripentola farmakokinētiku nav pietiekami izpētīta.
15

Nav zināms, kādā mērā stiripentola metabolismu iespaido makrolīdi un azolu grupas pretsēnīšu zāles, kas pazīstamas kā CYP3A4 un tās substrātu inhibitori. Tāpat nav zināms, kā stiripentols iespaido to metabolismu.
Pētījumi laboratorijā parādīja, ka stiripentola 1. fāzes metabolismu katalizē CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 un, iespējams, arī citi fermenti. Jāuzmanās, kombinējot stiripentolu ar tādām vielām, kuras pastiprina vai kavē vienu vai vairākus no šiem fermentiem.
Stiripentola ietekme uz citohroma P450 enzīmiem
Daudzi mijiedarbības mehānismi ir daļēji apstiprināti in vitro un klīniskajos pētījumos. Kombinējot stiripentolu, valproātu un klobazāmu, līdzsvara stāvokļa koncentrācijas palielināšanās pieaugušajiem un bērniem notiek līdzīgi, taču var būt individuālas atšķirības.
Terapeitiskā koncentrācijā stiripentols izteikti inhibē vairākus CYP450 izoenzīmus, piemēram, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4. Tāpēc jāpieņem, ka sagaidāma ar metabolismu saistīta farmakokinētiska mijiedarbība ar citiem medikamentiem. Šāda mijiedarbība var palielināt dažādu aktīvo vielu sistēmiskos rādītājus, līdz ar to var izteiktāk izpausties noteikti farmakoloģiski efekti un palielināties blakņu iespējamība.
Ja klīniskā stāvokļa dēļ stiripentolu nepieciešams kombinēt ar vielām, ko metabolizē CYP2C19 (piem., citaloprams, omeprazols) vai CYP3A4 (piem., HIV proteāzes inhibitori, tādi antihistamīna preparāti kā astemizols, hlorfeniramīns, kalcija kanālu blokatori, statīni, iekšķīgi lietojami kontracepcijas līdzekļi, kodeīns), paaugstinātā blakņu riska dēļ tas darāms piesardzīgi (sk. tālāk šajā apakšpunktā sniegto informāciju par pretepilepsijas zālēm). Ieteicams sekot koncentrācijai plazmā un tam, vai neparādās blaknes. Var būt nepieciešams koriģēt devas.
Jāizvairās no preparāta nozīmēšanas kopā ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu, jo šādā gadījumā ievērojami pieaug smagu blakņu risks.
Dati par spēju inhibēt CYP1A2 ir ierobežoti, tāpēc nevar izslēgt mijiedarbību ar teofilīnu un kofeīnu, jo paaugstināta teofilīna un kofeīna līmeņa plazmā iemesls var būt to vielmaiņas inhibīcija aknās, kas var izraisīt toksicitāti. To lietošana kopā ar stiripentolu nav ieteicama. Šis ierobežojums attiecas ne tikai uz zālēm, bet arī uz daudziem bērniem paredzētiem pārtikas produktiem un uzturvielām: pacients nedrīkst dzert kolas dzērienus, kas satur daudz kofeīna, un ēst šokolādi, kurā nelielā daudzumā atrodams teofilīns (skat. 4.2. apakšpunktu).
Tā kā stiripentols in vitro inhibē CYP2D6 tādās koncentrācijās, kas klīniski sasniedzamas plazmā, noteiktas šā izoenzīma metabolizētas vielas, piemēram, beta blokatori (propranolols, karvedilols, timolols), antidepresanti (fluoksetīns, paroksetīns, sertralīns, imipramīns, klomipramīns), neiroleptiskie līdzekļi (haloperidols) un analgētiskie līdzekļi (kodeīns, dekstrometorfāns, tramadols), var būt pakļautas metaboliskai mijiedarbībai ar stiripentolu. CYP2D6 metabolizēto vielu devas var būt nepieciešams attiecīgi pielāgot, individuāli titrējot.
Stiripentola spēja mijiedarboties ar citiem ārstnieciskiem līdzekļiem
Tā kā nav pieejami atbilstoši klīniskie dati, nepieciešams ievērot piesardzību attiecībā uz tālāk uzskaitītajiem preparātiem, kuriem raksturīga klīniski nozīmīga mijiedarbība ar stiripentolu.
Nevēlamās kombinācijas, no kurām jāizvairās, ja vien nav absolūti nepieciešams - Rudzu melno graudu alkaloīdi (ergotamīns, dihidroergotamīns) Ergotisms ar ekstremitāšu nekrozes risku (tiek inhibēta alkaloīdu eliminācija aknās).
- Cisaprīds, halofantrīns, pimozīds, hinidīns, bepridils Palielināts sirds aritmiju un jo sevišķi torsade de pointes tipa ventrikulāru tahikardiju risks.
- Imūnsupresanti (takrolims, ciklosporīns, sirolims) Palielināts imūnsupresantu daudzums asinīs (samazināts aknu metabolisms).
16

- Statīni (atorvastatīns, simvastatīns u. c.) Palielināts nevēlamu no devas atkarīgu reakciju, piem., rabdomiolīzes risks (samazināts holesterīna līmeni pazeminošu zāļu metabolisms aknās).
Piesardzīgi izmantojamas kombinācijas
- Midazolāms, triazolāms, alprazolāms Sakarā ar samazinātu aknu metabolismu var pieaugt benzodiazepīnu līmenis plazmā, radot pārmērīgu sedatīvu efektu.
- Hlorpromazīns Stiripentols pastiprina hlorpromazīna nomācošo iedarbību uz CNS.
- Ietekme uz citām pretepilepsijas zālēm CYP450 izoenzīmu CYP2C19 un CYP3A4 inhibīcija var izraisīt farmakokinētisku mijiedarbību (resp., nomākt aknu metabolismu) ar fenobarbitālu, primidonu, fenitoīnu, karbamazepīnu, klobazāmu (sk. apakšpunktu 4.2), valproātu (sk. apakšpunktu 4.2), diazepāmu (pastiprināta miorelaksācija), etosuksimīdu un tiagabīnu. Līdz ar to pieaug šo antikonvulsantu līmenis plazmā un veidojas pārdozēšanas risks. Kombinējot stiripentolu ar citiem antikonvulsantiem, ieteicams regulāri kontrolēt to līmeni plazmā, vajadzības gadījumā koriģējot devas.
- Topiramāts Francijā īstenotajā stiripentola lietošanas līdzjūtības dēļ programmā 41% pacientu 230 personu lielā grupā stiripentolam, klobazāmam un valproātam tika pievienots topiramāts. Ņemot vērā šīs pacientu grupas klīnisko novērojumu datus, nav pamata uzskatīt, ka būtu nepieciešams mainīt topiramāta devas un lietošanas shēmas, nozīmējot to kopā ar stiripentolu. Attiecībā uz topiramātu tiek uzskatīts, ka nevarētu veidoties konkurējoša CYP2C19 inhibīcija, jo domājams, ka šādai konkurencei nepieciešamajam koncentrācijas līmenim plazmā vajadzētu būt 5– 15 reizes augstākam par to, kāds novērots, izmantojot parastās ieteicamās topiramāta devas un lietošanas shēmas.
- Levetiracetāms Levetiracetāms praktiski netiek pakļauts aknu metabolismam. Tāpēc nav sagaidāms, ka starp stiripentolu un levetiracetāmu varētu veidoties farmakokinētiska metaboliska mijiedarbība.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Ar epilepsiju un pretepilepsijas preparātiem saistītais risks Noskaidrots, ka ar epilepsiju slimojošu sieviešu bērniem malformāciju izplatība ir divas līdz trīs reizes lielāka, nekā populācijā kopumā, kur šis rādītājs ir aptuveni 3%. Lai gan var būt vainojami arī citi faktori, piem., epilepsija, pieejamie dati liecina, ka šādu izplatību lielā mērā izraisa ārstēšana. Personām, kas saņem ārstēšanu, malformāciju risku palielina politerapija. Tomēr, ja pretepilepsijas terapija ir efektīva, grūtniecības laikā to nedrīkst pārtraukt, jo slimības saasināšanās var būt kaitīga gan mātei, gan auglim.
Ar stiripentolu saistītais risks Dati par stiripentola lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem tiem netoksisku devu tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (sk. apakšpunktu 5.3.). Ņemot vērā stiripentola indikāciju raksturu, grūtniecēm un sievietēm reproduktīvā vecumā preparāts nebūtu nozīmējams. Lēmums par stiripentola izmantošanu grūtniecēm jāpieņem, izvērtējot katras pacientes stāvokli un apsverot iespējamo klīnisko risku un ieguvumus. Grūtniecēm zāles nozīmējamas piesardzīgi, ieteicams lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus.
17

Barošana ar krūti

Ņemot vērā, ka pētījumi ar cilvēkiem par zāļu nonākšanu mātes pienā nav veikti, un ievērojot, ka stiripentols no plazmas viegli nonāk kazu pienā, terapijas laikā zīdīšana nav ieteicama. Ja barošanas ar krūti laikā tiek turpināta ārstēšana ar stiripentolu, zīdainis rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka terapijai nav nevēlamu blakusefektu.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem netika konstatēta medikamenta ietekme uz fertilitāti (skat. 5.3. apakšpunktu). Nav pieejami klīniskie dati, iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr dažiem pacientiem var būt reibonis un ataksija, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tāpēc pacienti, kas saņem stiripentola terapiju, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visizplatītākie blakusefekti, lietojot stiripentolu, ir anoreksija, svara zudums, bezmiegs, miegainība, ataksija, hipotonija un distonija.

Blakņu saraksts tabulas veidā

Biežāk konstatēto nevēlamo reakciju sastopamība ir klasificēta šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Sistēmu un orgānu klasifikācija (MedDRA terminoloģija) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Neitropēnija

Anoreksija, apetītes zudums, ķermeņa masas zudums Bezmiegs

Agresivitāte, aizkaitināmība, uzvedības traucējumi, negatīvisms, pārmērīga uzbudināmība, miega traucējumi

Reti Trombocitopēnija*

18

Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Miegainība, ataksija, hipotonija, distonija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Izmeklējumi

Hiperkinēzes
Diplopija Slikta dūša, vemšana
Fotosensitivitāte, izsitumi, alerģiskas ādas reakcijas, nātrene Nogurums

Paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis

patoloģisks aknu funkcijas tests

*Trombocitopēnijas dati ir iegūti gan no klīniskajiem pētījumiem, gan no pēcreģistrācijas pieredzes.

Atsevišķu blakņu apraksts

Daudzas no minētajām blaknēm bieži vien novērojamas tāpēc, ka plazmā ir paaugstināts citu antikonvulsantu līmenis (sk. apakšpunktu 4.4 un 4.5), un var kļūt mazāk izteiktas, ja šo antikonvulsantu devas samazina.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Dati par klīnisku pārdozēšanu nav pieejami. Ja nepieciešams, jānozīmē balstterapija (simptomātiska ārstēšana intensīvās terapijas nodaļās).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi, ATĶ kods: N03AX17
Darbības mehānisms Eksperimentālajiem dzīvnieku modeļiem ievadīts stiripentols nomāc ar elektrošoku, pentetrazolu un bikukulīnu izraisītas krampju lēkmes. Grauzēju modeļiem ievadīts stiripentols acīmredzot palielina svarīga inhibējoša neiromediatora gamma-aminosviestskābes (GASS) līmeni zīdītāju smadzenēs. Tas varētu būt saistīts ar inhibētu GASS uzkrāšanos sinapsēs un/vai GASS transamināzes inhibīciju. Tāpat noskaidrots, ka stiripentols pastiprina GASS A receptoru nodrošināto pārnesi nepieaugušu žurku hipokampā un palielina GASS A receptoru hlora kanālu vidējo atvēruma laiku (taču ne biežumu) līdzīgi, kā to spēj barbiturāti. Farmakokinētiskās mijiedarbības rezultātā, stiripentols pastiprina arī citu antikonvulsantu (piem., karbamazepīna, nātrija valproāta, fenitoīna, fenobarbitāla un daudzu
19

benzodiazepīnu) efektivitāti. Šāda stiripentola iedarbība galvenokārt saistīta ar vairāku citu pretepilepsijas zāļu aknu metabolisma procesos iesaistītu izoenzīmu, jo sevišķi CYP450 3A4 un 2C19, metabolisma inhibīciju.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Stiripentola galvenais klīniskais izvērtējums tika veikts 3 gadus veciem un vecākiem bērniem ar SMEAB.
Francijā īstenotās lietošanas līdzjūtības dēļ ietvaros tika iesaistīti arī bērni no 6 mēnešu vecuma, jo Dravet sindromu daļai pacientu droši diagnosticēt iespējams ļoti agri. Lēmums par Diacomit izmantošanu tādiem bērniem ar SMEAB, kas jaunāki par 3 gadiem, jāpieņem, izvērtējot katra pacienta stāvokli un apsverot iespējamo klīnisko risku un ieguvumus (sk. apakšpunktu 4.2).
Randomizētā, placebo kontrolētā papildus pētījumā tika iekļauts 41 bērns ar SMEAB. Vienu mēnesi ilgam sākotnējam periodam sekoja 2 mēnešus ilgs dubultakls periods, kura laikā līdztekus valproātam un klobazāmam pacienti saņēma placebo (n=20) vai stiripentolu (n=21). Stiripentolu pacienti saņēma atklātā veidā. Terapija tika uzskatīta par iedarbīgu, ja dubultaklā perioda otrajā mēnesī klonisku (vai tonisku–klonisku) krampju lēkmju biežums salīdzinājumā ar sākotnējo periodu samazinājās par vairāk nekā 50%. Vērtējot pēc šāda kritērija, terapija bija iedarbīga 15 (71%) pacientiem, kas saņēma stiripentolu (ieskaitot deviņus pacientus, kuriem klonisku vai tonisku-klonisku lēkmju nebija vispār), un tikai vienam (5%) pacientam, kas saņēma placebo (šajā grupā no lēkmēm neatbrīvojās neviens pacients; stiripentola grupa – 95% TI 52,1-90,7, placebo grupa – 0-14,6). 95% starpības TI bija 42,2-85,7. Salīdzinot ar sākotnējo periodu, procentuālā izteiksmē izmaiņas bija lielākas stiripentola grupā (-69%), nevis placebo grupā (+7%), p<0,0001. 21 pacientam stiripentola grupā bija vērojamas mērenas blakusparādības (miegainība, apetītes zudums), turpretim placebo grupā tādas bija tikai astoņiem, taču, kad papildterapijas zāļu deva tika samazināta, 12 no 21 blakusparādības izzuda (Chiron un citi, Lancet, 2000).
Nav klīnisku pētījumu datu, kas apstiprinātu stiripentola klīnisko drošumu, nozīmējot to devās, kas pārsniedz 50 mg/kg dienā. Nav klīnisku pētījumu datu, kas apstiprinātu, ka stiripentols izmantojams Dravet sindroma monoterapijai.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Tālāk sniegtā informācija par stiripentola farmakokinētiskajām īpašībām iegūta pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem un pieaugušiem pacientiem.
Uzsūkšanās
Stiripentols tiek ātri absorbēts, tā maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc apmēram pusotras stundas. Preparāta absolūtās bioloģiskās pieejamības dati nav zināmi, jo intravenozām injekcijām paredzēts sastāvs testēšanai nav pieejams. Stiripentols tiek labi absorbēts, nozīmējot iekšķīgi, jo lielākā perorālās devas daļa nonāk urīnā.
Pētījums par relatīvo biopieejamību starp kapsulām un suspensijas pulveri paciņās iekšķīgai lietošanai tika veikts ar brīvprātīgiem, pieaugušiem vīriešiem pēc 1 000 mg vienreizējas medikamenta devas ieņemšanas iekšķīgi. Abas medikamentu formas bija bioekvivalentas attiecībā uz AUC, taču ne uz Cmax. Salīdzinot ar kapsulām, Cmax bija nedaudz augstāks paciņām (23%) un tādējādi neatbilda bioekvivalences kritērijiem. Tmax abos sastāvos bija vienāds. Pāreja no stiripentola kapsulās uz suspensijas pulveri paciņās iekšķīgai lietošanai ir jāveic klīniskā uzraudzībā.
Izkliede
Stiripentols intensīvi saistās ar plazmas proteīniem (apmēram 99%).
20

Eliminācija
Saņemot stiripentolu, sistēmiskā ekspozīcija ievērojami pieaug proporcionāli devas palielinājumam. Nozīmējot lielas devas, plazmas klīrenss ievērojami samazinās; ja dienas deva ir 600 mg, tas ir aptuveni 40 l/kg dienā, savukārt, palielinot devu līdz 2400 mg, 8 l/kg dienā. Klīrenss samazinās arī tad, ja stiripentolu nozīmē atkārtoti; iespējams, tas saistīts ar preparāta metabolizēšanai nepieciešamo citohroma P450 izoenzīmu inhibīciju. Eliminācijas pusperiods ir 4,5 līdz 13 stundas un pagarinās, palielinot devu.
Biotransformācija
Stiripentols tiek intensīvi metabolizēts, urīnā ir konstatēti 13 dažādi tā metabolīti. Galvenie metabolizācijas procesi ir demetilēšanās un glukuronizācija, lai gan iesaistītos enzīmus precīzi noteikt vēl nav izdevies. Balstoties uz klīniskajiem pētījumiem, par galvenajiem aknu citohroma P450 izoenzīmiem, kas iesaistīti 1. pakāpes metabolismā, tiek uzskatīti CYP1A2, CYP2C19 un CYP3A4.
Ekskrēcija
Lielākā daļa stiripentola tiek izvadīta caur nierēm. Lielākā daļa (73%) vienreizējas iekšķīgas devas veido metabolītus urīnā, vēl 13 līdz 24% saglabājas izkārnījumos neizmainītā veidā.
Farmakokinētiskais pētījums pediatriskā populācijā
Pacientu farmakokinētiskais pētījums tika veikts 35 bērniem ar Dravet sindromu, kuru ārstēšanā tika izmantots stiripentols un vēl divas vielas, kurām nav konstatēta ietekme uz stiripentola farmakokinētiskajām īpašībām - valproāts un klobazāms. Vidējais bērnu vecums bija 7,3 gadi (vecumā no: 1 līdz 17,6 gadiem), savukārt vidējā stiripentola dienas deva bija 45,4 mg/kg/dienā (devu diapazons: no 27,1 līdz 89,3 mg/kg/dienā), ko dozēja divās vai trīs dalītās devās.
Datus vislabāk izdevās pielāgot viena nodalījuma modelim ar primāriem absorbcijas un izdalīšanās procesiem. Absorbcijas līmeņa konstantes Ka novērošana pacientiem notika 2,08 h-1 (gadījuma lieluma standartnovirze - 122%). Pētījumā noskaidrots, ka klīrenss un izkliedes tilpums ir atkarīgs no ķermeņa svara pēc alometriskā modeļa ar eksponentēm robežās no 0,433 līdz 1, attiecīgi: ķermeņa svaram palielinoties no 10 līdz 60 kg, šķietamais iekšķīgās lietošanas klīrenss pieaug no 2,60 līdz 5,65 l/h un šķietamais izkliedes tilpums palielinās no 32,0 līdz 191,8 l. Tātad izdalīšanās pusperiods palielinās no 8,5 h (ķermeņa svaram 10 kg) līdz 23,5 h (ķermeņa svaram 60 kg).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Toksicitātes pētījumos dzīvniekiem (žurkām, pērtiķiem, pelēm) netika konstatēta praktiski nekāda toksicitātes izraisīta simptomātika, ja neskaita ar hepatocelulāru hipertrofiju saistītu aknu palielināšanos, kas pie lielām stiripentola devām bija vērojama gan grauzējiem, gan citiem dzīvniekiem. Minētā atrade būtu uzskatāma par adaptīvu atbildes reakciju uz lielo metabolisko slodzi aknām. Pētījumos ar žurkām un trušiem stiripentola teratogēna iedarbība netika konstatēta; nozīmējot toksisku devu (800 mg/kg dienā) dzīvnieku mātītēm vairākos analoģiskos pētījumos, tikai vienā no tiem ne sevišķi daudzos gadījumos tika novērota aukslēju šķeltnes veidošanās pelēm. Šie pētījumi ar pelēm un trušiem tika veikti pirms labas laboratorijas prakses standarta ieviešanas. Fertilitātes, reproduktivitātes spējas un perinatālās un postnatālās attīstības pētījumos žurkām netika novēroti nekādi sarežģījumi, ja neskaita minimālu izdzīvojušo mazuļu skaita samazināšanos tām mātītēm, kurām bija toksiska reakcija uz stiripentolu, saņemot to devā, kas vienāda ar 800 mg/kg dienā (sk. apakšpunktu 4.6). Genotoksicitātes pētījumos netika konstatēta nekāda mutagēna vai klastogēna iedarbība. Kanceroģenēzes pētījumos žurkām tika iegūti negatīvi rezultāti. Pētījumos ar pelēm tikai nedaudz palielinājās aknu adenomu un karcinomu sastopamība tiem dzīvniekiem, kuru dienas deva 78 nedēļas bija 200 vai 600 mg/kg; minētais efekts netika novērots pelēm, kas saņēma 60 mg/kg dienā. Ņemot vērā, ka stiripentolam nepiemīt genotoksicitāte, un ievērojot vispārzināmo peļu aknām raksturīgo
21

īpašo noslieci uz jaunveidojumiem situācijās, kad vērojama aknu enzīmu indukcija, šī atrade nebūtu uzskatāma par tādu, kas liecina par jaunveidojumu risku pacientiem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Kapsulas saturs Povidons (K29/32) Nātrija cietes glikolāts (A tips) Magnija stearāts Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E171) .2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Polipropilēna pudele ar skrūvējamu polietilēna vāciņu un drošības aizdari. Pudeles ar 30, 60 un 90 kapsulām kartona kastītēs. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, Francija.
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I) EU/1/06/367/004-6
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2007. gada 4. janvāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 8. janvāris
22

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
23

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Diacomit 250 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra paciņa satur 250 mg stiripentola (Stiripentol).
Palīgviela ar zināmu iedarbību
viena paciņa satur 0,11 mg nātrija. Viena paciņa satur 2,5 mg aspartāma, 500 mg glikozes šķīduma (izsmidzinot žāvēta) un 2,4 mg sorbīta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai. Gaiši rozā kristālisks pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Diacomit indicēts lietošanai kopā ar klobazāmu un valproātu grūti ārstējamu ģeneralizētu tonisku– klonisku krampju lēkmju palīgterapijā pacientiem ar smagu mioklonisku epilepsiju agrā bērnībā (SMEAB (SMEI), Dravet sindroms), ja lēkmes nav iespējams adekvāti kontrolēt ar klobazāmu un valproātu.
4.2. Devas un lietošanas veids
Diacomit lietojams tikai tāda pediatra vai bērnu neirologa uzraudzībā, kam ir pietiekami liela pieredze epilepsijas diagnosticēšanā un ārstēšanā zīdaiņiem un maziem bērniem.
Devas
Pediatriskā populācija Stiripentola devu aprēķina miligramos uz ķermeņa masas kilogramu.
Dienas devu var sadalīt 2 vai 3 daļās.
Stiripentola papildterapiju uzsāk, pakāpeniski palielinot devu, līdz sasniegta ieteicamā deva, kas ir 50 mg/kg/dienā un nozīmējama kopā ar klobazāmu un valproātu.
Stiripentola devas palielināšanai ir jābūt pakāpeniskai, sākot ar 20 mg/kg/dienā pirmajā nedēļā, un pēc tam pa 30 mg/kg/dienā otrajā nedēļā. Tālāka devas palielināšana ir atkarīga no vecuma: - bērniem, kuri jaunāki par 6 gadiem, trešajā nedēļā ir jāsaņem papildu 20 mg/kg/dienā, tādējādi trīs nedēļās sasniedzot ieteicamo devu ― 50 mg/kg/dienā; - bērniem, kuri ir vecumā no 6 līdz 12 gadiem, katru nedēļu ir jāsaņem papildu 10 mg/kg/dienā, tādējādi četrās nedēļās sasniedzot ieteicamo devu – 50 mg/kg/dienā; - bērniem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma katru nedēļu ir jāsaņem papildu 5 mg/kg/dienā, līdz ir sasniegta optimālā deva, vadoties pēc klīniskajiem pētījumiem.
24

Ieteicamā deva, 50 mg/kg/dienā, noteikta, balstoties uz pieejamajiem klīnisko pētījumu atrades datiem, un ir vienīgā Diacomit deva, kas izvērtēta galvenajos pētījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Stiripentols vienmēr jālieto kopā ar ēdienu, jo skābā vidē (piem., tukšā dūšā nonākot kontaktā ar kuņģa sulu) tas strauji degradējas. Stiripentolu nedrīkst lietot vienlaikus ar pienu un tā produktiem (jogurtu, sieru u. tml.), gāzētiem dzērieniem, augļu sulām, kofeīnu un teofilīnu saturošiem ēdieniem un dzērieniem.
Par 3 gadiem jaunāki bērni Stiripentola galvenais klīniskais izvērtējums tika veikts 3 gadus veciem un vecākiem bērniem ar smagu mioklonisku epilepsiju agrā bērnībā (SMEAB). Lēmums par stiripentola izmantošanu tādiem bērniem ar SMEAB, kas jaunāki par 3 gadiem, jāpieņem, izvērtējot katra pacienta stāvokli un apsverot iespējamo klīnisko risku un ieguvumu. Šīs jaunākās vecuma grupas pacientiem stiripentola palīgterapija uzsākama tikai tad, kad SMEAB diagnoze ir klīniski apstiprināta (sk. apakšpunktu 5.1). Dati par stiripentola lietošanu bērniem, kas jaunāki par 12 mēnešiem, ir ierobežoti. Bērniem šajā vecuma grupā stiripentola lietošana notiek ar stingru ārsta uzraudzību.
Pacienti vecumā ≥ 18 gadiem Nav apkopoti ilglaicīga lietošanas perioda dati pietiekamam pieaugušo skaitam, lai apstiprinātu iedarbības noturību šajā vecuma grupā. Ārstēšana būtu jāturpina tik ilgi, līdz tiek novērota iedarbība.
Citu kopā ar stiripentolu izmantojamo pretepilepsijas līdzekļu devu noteikšana Lai gan nav pieejami vispusīgi farmakoloģiski dati par zāļu varbūtējo mijiedarbību, balstoties uz klīnisko pieredzi, sniedzam ieteikumus par to, kā būtu koriģējamas citu kopā ar stiripentolu nozīmējamo pretepilepsijas medikamentu devas un lietošanas shēmas.
- Klobazāms Uzsākot stiripentola ordinēšanu galveno pētījumu laikā, klobazāma dienas deva bija 0,5 mg/kg, kas parasti tika lietota dalītās devās divas reizes dienā. Ja parādījās klīniskas klobazāma blakusparādības vai pārdozēšanas pazīmes (t. i., miegainība, hipotonija, paaugstināta uzbudināmība maziem bērniem), šī dienas deva katru nedēļu tika samazināta par 25%. Ir ziņots par divkāršu līdz trīskāršu klobazāma un pieckāršu norklobazāma līmeņa paaugstināšanos plazmā, bērniem ar Dravet sindromu vienlaikus nozīmējot arī stiripentolu.
- Valproāts Stiripentola un valproāta metaboliskās mijiedarbības potenciāls uzskatāms par mērenu, tāpēc, papildinot terapiju ar stiripentolu, koriģēt valproāta devu nav nepieciešams, ja vien tam nav ar klīnisko drošumu saistītu indikāciju. Galveno pētījumu laikā, sastopoties ar tādām nevēlamām gastrointestinālām reakcijām kā apetītes un svara zudums, valproāta dienas deva katru nedēļu tika samazināta par aptuveni 30%.
Novirzes laboratoriskajā atradē Konstatējot novirzes asinsainā vai aknu funkcionālajos testos, jālemj par stiripentola tālāku izmantošanu vai tā devas koriģēšanu, attiecīgi koriģējot arī klobazāma un valproāta devas un individuāli izvērtējot katra pacienta stāvokli, ņemot vērā iespējamo klīnisko risku un ieguvumus (sk. apakšpunktu 4.4).
Sastāva ietekme Zāļu Cmax paciņās ir nedaudz augstāks kā kapsulās, tādējādi abi sastāvi nav bioekvivalenti. Ja ir nepieciešams mainīt šī medikamenta veidu, to ir ieteicams darīt klīniskā uzraudzībā, lai novērstu ar nepanesamību saistītās problēmas (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru un aknu darbības traucējumi Stiripentolu nav ieteicams nozīmēt pacientiem ar aknu un/vai nieru darbības traucējumiem (sk. apakšpunktu 4.4).
Lietošanas veids
25

Iekšķīgai lietošanai.
Kapsula jānorij vesela, uzdzerot glāzi ūdens. Kapsulas nedrīkst sakošļāt. Par stiripentola mijiedarbību ar pārtiku skatīt 4.5. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītjaām palīgvielām. Psihozes, kas izpaužas kā delīrija epizodes iepriekšējā dzīves posmā.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Karbamazepīns, fenitoīns un fenobarbitāls
Dravet sindroma terapijā šīs vielas nedrīkst lietot kopā ar stiripentolu. Ja stiripentola terapijas laikā sāk veidoties jebkādas blakusparādības, klobazāma un/vai valproāta dienas deva attiecīgi jāsamazina (sk. apakšpunktu 4.2).
Augšanas ātrums bērniem
Ņemot vērā to, cik bieži stiripentola un valproāta terapiju pavada nevēlamas gastrointestinālas blakusparādības (anoreksija, apetītes zudums, nelabums, vemšana), visiem bērniem, kuri saņem šādu kombinētu terapiju, ir rūpīgi jākontrolē augšanas ātrums.
Asins aina
Stiripentola, klobazāma un valproāta lietošana varētu būt saistīta ar neitropēnijas veidošanos. Pirms stiripentola terapijas uzsākšanas jāizvērtē pacienta asins aina. Ja nav citu klīnisko indikāciju, asins aina jāpārbauda reizi 6 mēnešos.
Aknu funkcionālais stāvoklis
Pacienta aknu funkcionālais stāvoklis jānovērtē pirms stiripentola terapijas uzsākšanas. Ja nav citu klīnisko indikāciju, aknu funkcionālais stāvoklis jāpārbauda reizi 6 mēnešos.
Aknu vai nieru darbības traucējumi
Tā kā nav pieejami specifiski klīniski dati par pacientiem ar aknu un/vai nieru darbības traucējumiem, šiem pacientiem stiripentolu nozīmēt nav ieteicams (skat. 4.2. apakšpunktu).
Vielas, kas mijiedarbojas ar CYP enzīmiem
Stiripentols ir enzīmu CYP2C19, CYP3A4 un CYP2D6 inhibitors un var ievērojami palielināt šo enzīmu metabolizēto vielu koncentrāciju plazmā un nevēlamu blakņu risku (sk. apakšpunktu 4.5). Pētījumi laboratorijā parādīja, ka stiripentola 1. fāzes metabolismu katalizē CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 un, iespējams, arī citi fermenti. Jāuzmanās, kombinējot stiripentolu ar tādām vielām, kuras pastiprina vai kavē vienu vai vairākus no šiem fermentiem.
Pediatriskā populācija
Galvenajos klīniskajos pētījumos nebija iekļauti bērni, kas jaunāki par trīs gadiem. Tāpēc visiem bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 3 gadiem stiripentola terapijas laikā ieteicams nodrošināt rūpīgu uzraudzību. Stiripentola pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai satur aspartāmu, fenilalanīna avotu. Nav pieejami neklīniskie vai klīniskie dati, lai izvērtētu aspartāma lietošanu zīdaiņiem, kas jaunāki par 12 nedēļām. Līdz ar to pulveris var būt kaitīgs cilvēkiem, kuriem ir fenilketonūrija. Preparātu nedrīkst lietot pacienti ar retu glikozes-galaktozes malabsorbciju, jo tas satur glikozi. Tā kā preparātam
26

pievienotās garšas piedevas satur nedaudz sorbitola, to nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Medikamentu mijiedarbība, kas varētu ietekmēt stiripentolu
Citu pretepilepsijas līdzekļu iedarbība uz stiripentola farmakokinētiku nav pietiekami izpētīta. Nav zināms, kādā mērā stiripentola metabolismu iespaido makrolīdi un azolu grupas pretsēnīšu zāles, kas pazīstamas kā CYP3A4 un tās substrātu inhibitori. Tāpat nav zināms, kā stiripentols iespaido to metabolismu.
Pētījumi laboratorijā parādīja, ka stiripentola 1. fāzes metabolismu katalizē CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 un, iespējams, arī citi fermenti. Jāuzmanās, kombinējot stiripentolu ar tādām vielām, kuras pastiprina vai kavē vienu vai vairākus no šiem fermentiem.
Stiripentola ietekme uz citohroma P450 enzīmiem
Daudzi mijiedarbības mehānismi ir daļēji apstiprināti in vitro un klīniskajos pētījumos. Kombinējot stiripentolu, valproātu un klobazāmu, līdzsvara stāvokļa koncentrācijas palielināšanās pieaugušajiem un bērniem notiek līdzīgi, taču var būt individuālas atšķirības.
Terapeitiskā koncentrācijā stiripentols izteikti inhibē vairākus CYP450 izoenzīmus, piemēram, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4. Tāpēc jāpieņem, ka sagaidāma ar metabolismu saistīta farmakokinētiska mijiedarbība ar citiem medikamentiem. Šāda mijiedarbība var palielināt dažādu aktīvo vielu sistēmiskos rādītājus, līdz ar to var izteiktāk izpausties noteikti farmakoloģiski efekti un palielināties blakņu iespējamība.
Ja klīniskā stāvokļa dēļ stiripentolu nepieciešams kombinēt ar vielām, ko metabolizē CYP2C19 (piem., citaloprams, omeprazols) vai CYP3A4 (piem., HIV proteāzes inhibitori, tādi antihistamīna preparāti kā astemizols, hlorfeniramīns, kalcija kanālu blokatori, statīni, iekšķīgi lietojami kontracepcijas līdzekļi, kodeīns), paaugstinātā blakņu riska dēļ tas darāms piesardzīgi (sk. tālāk šajā apakšpunktā sniegto informāciju par pretepilepsijas zālēm). Ieteicams sekot koncentrācijai plazmā un tam, vai neparādās blaknes. Var būt nepieciešams koriģēt devas.
Jāizvairās no preparāta nozīmēšanas kopā ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu, jo šādā gadījumā ievērojami pieaug smagu blakņu risks.
Dati par spēju inhibēt CYP1A2 ir ierobežoti, tāpēc nevar izslēgt mijiedarbību ar teofilīnu un kofeīnu, jo paaugstināta teofilīna un kofeīna līmeņa plazmā iemesls var būt to vielmaiņas inhibīcija aknās, kas var izraisīt toksicitāti. To lietošana kopā ar stiripentolu nav ieteicama. Šis ierobežojums attiecas ne tikai uz zālēm, bet arī uz daudziem bērniem paredzētiem pārtikas produktiem un uzturvielām: pacients nedrīkst dzert kolas dzērienus, kas satur daudz kofeīna, un ēst šokolādi, kurā nelielā daudzumā atrodams teofilīns (skat. 4.2. apakšpunktu).
Tā kā stiripentols in vitro inhibē CYP2D6 tādās koncentrācijās, kas klīniski sasniedzamas plazmā, noteiktas šā izoenzīma metabolizētas vielas, piemēram, beta blokatori (propranolols, karvedilols, timolols), antidepresanti (fluoksetīns, paroksetīns, sertralīns, imipramīns, klomipramīns), neiroleptiskie līdzekļi (haloperidols) un analgētiskie līdzekļi (kodeīns, dekstrometorfāns, tramadols), var būt pakļautas metaboliskai mijiedarbībai ar stiripentolu. CYP2D6 metabolizēto vielu devas var būt nepieciešams attiecīgi pielāgot, individuāli titrējot.
Stiripentola spēja mijiedarboties ar citiem ārstnieciskiem līdzekļiem
Tā kā nav pieejami atbilstoši klīniskie dati, nepieciešams ievērot piesardzību attiecībā uz tālāk uzskaitītajiem preparātiem, kuriem raksturīga klīniski nozīmīga mijiedarbība ar stiripentolu.
27

Nevēlamās kombinācijas, no kurām jāizvairās, ja vien nav absolūti nepieciešams - Rudzu melno graudu alkaloīdi (ergotamīns, dihidroergotamīns) Ergotisms ar ekstremitāšu nekrozes risku (tiek inhibēta alkaloīdu eliminācija aknās).
- Cisaprīds, halofantrīns, pimozīds, hinidīns, bepridils Palielināts sirds aritmiju un jo sevišķi torsade de pointes tipa ventrikulāru tahikardiju risks.
- Imūnsupresanti (takrolims, ciklosporīns, sirolims) Palielināts imūnsupresantu daudzums asinīs (samazināts aknu metabolisms).
- Statīni (atorvastatīns, simvastatīns u. c.) Palielināts nevēlamu no devas atkarīgu reakciju, piem., rabdomiolīzes risks (samazināts holesterīna līmeni pazeminošu zāļu metabolisms aknās).
Piesardzīgi izmantojamas kombinācijas
- Midazolāms, triazolāms, alprazolāms Sakarā ar samazinātu aknu metabolismu var pieaugt benzodiazepīnu līmenis plazmā, radot pārmērīgu sedatīvu efektu.
- Hlorpromazīns Stiripentols pastiprina hlorpromazīna nomācošo iedarbību uz CNS.
- Ietekme uz citām pretepilepsijas zālēm CYP450 izoenzīmu CYP2C19 un CYP3A4 inhibīcija var izraisīt farmakokinētisku mijiedarbību (resp., nomākt aknu metabolismu) ar fenobarbitālu, primidonu, fenitoīnu, karbamazepīnu, klobazāmu (sk. apakšpunktu 4.2), valproātu (sk. apakšpunktu 4.2), diazepāmu (pastiprināta miorelaksācija), etosuksimīdu un tiagabīnu. Līdz ar to pieaug šo antikonvulsantu līmenis plazmā un veidojas pārdozēšanas risks. Kombinējot stiripentolu ar citiem antikonvulsantiem, ieteicams regulāri kontrolēt to līmeni plazmā, vajadzības gadījumā koriģējot devas.
- Topiramāts Francijā īstenotajā stiripentola lietošanas līdzjūtības dēļ programmā 41% pacientu 230 personu lielā grupā stiripentolam, klobazāmam un valproātam tika pievienots topiramāts. Ņemot vērā šīs pacientu grupas klīnisko novērojumu datus, nav pamata uzskatīt, ka būtu nepieciešams mainīt topiramāta devas un lietošanas shēmas, nozīmējot to kopā ar stiripentolu. Attiecībā uz topiramātu tiek uzskatīts, ka nevarētu veidoties konkurējoša CYP2C19 inhibīcija, jo domājams, ka šādai konkurencei nepieciešamajam koncentrācijas līmenim plazmā vajadzētu būt 5– 15 reizes augstākam par to, kāds novērots, izmantojot parastās ieteicamās topiramāta devas un lietošanas shēmas.
- Levetiracetāms Levetiracetāms praktiski netiek pakļauts aknu metabolismam. Tāpēc nav sagaidāms, ka starp stiripentolu un levetiracetāmu varētu veidoties farmakokinētiska metaboliska mijiedarbība.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Ar epilepsiju un pretepilepsijas preparātiem saistītais risks Noskaidrots, ka ar epilepsiju slimojošu sieviešu bērniem malformāciju izplatība ir divas līdz trīs reizes lielāka, nekā populācijā kopumā, kur šis rādītājs ir aptuveni 3%. Lai gan var būt vainojami arī citi faktori, piem., epilepsija, pieejamie dati liecina, ka šādu izplatību lielā mērā izraisa ārstēšana. Personām, kas saņem ārstēšanu, malformāciju risku palielina politerapija. Tomēr, ja pretepilepsijas terapija ir efektīva, grūtniecības laikā to nedrīkst pārtraukt, jo slimības saasināšanās var būt kaitīga gan mātei, gan auglim.
28

Ar stiripentolu saistītais risks Dati par stiripentola lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem tiem netoksisku devu tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (sk. apakšpunktu 5.3.). Ņemot vērā stiripentola indikāciju raksturu, grūtniecēm un sievietēm reproduktīvā vecumā preparāts nebūtu nozīmējams. Lēmums par stiripentola izmantošanu grūtniecēm jāpieņem, izvērtējot katras pacientes stāvokli un apsverot iespējamo klīnisko risku un ieguvumus. Grūtniecēm zāles nozīmējamas piesardzīgi, ieteicams lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus.

Barošana ar krūti

Ņemot vērā, ka pētījumi ar cilvēkiem par zāļu nonākšanu mātes pienā nav veikti, un ievērojot, ka stiripentols no plazmas viegli nonāk kazu pienā, terapijas laikā zīdīšana nav ieteicama. Ja barošanas ar krūti laikā tiek turpināta ārstēšana ar stiripentolu, zīdainis rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka terapijai nav nevēlamu blakusefektu.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem netika konstatēta medikamenta ietekme uz fertilitāti (skat. 5.3. apakšpunktu). Nav pieejami klīniskie dati, iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr dažiem pacientiem var būt reibonis un ataksija, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tāpēc pacienti, kas saņem stiripentola terapiju, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visizplatītākie blakusefekti, lietojot stiripentolu, ir anoreksija, svara zudums, bezmiegs, miegainība, ataksija, hipotonija un distonija.

Blakņu saraksts tabulas veidā

Biežāk konstatēto nevēlamo reakciju sastopamība ir klasificēta šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Sistēmu un orgānu klasifikācija (MedDRA terminoloģija) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Bieži

Neitropēnija
Anoreksija, apetītes zudums, ķermeņa masas zudums

Retāk

Reti Trombocitopēnija*

29

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Agresivitāte, aizkaitināmība, uzvedības traucējumi, negatīvisms, pārmērīga uzbudināmība, miega traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Miegainība, ataksija, hipotonija, distonija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Izmeklējumi

Hiperkinēzes
Diplopija Slikta dūša, vemšana
Fotosensitivitāte, izsitumi, alerģiskas ādas reakcijas, nātrene Nogurums

Paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis

patoloģisks aknu funkcijas tests

*Trombocitopēnijas dati ir iegūti gan no klīniskajiem pētījumiem, gan no pēcreģistrācijas pieredzes.

Atsevišķu blakņu apraksts

Daudzas no minētajām blaknēm bieži vien novērojamas tāpēc, ka plazmā ir paaugstināts citu antikonvulsantu līmenis (sk. apakšpunktu 4.4 un 4.5), un var kļūt mazāk izteiktas, ja šo antikonvulsantu devas samazina.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Dati par klīnisku pārdozēšanu nav pieejami. Ja nepieciešams, jānozīmē balstterapija (simptomātiska ārstēšana intensīvās terapijas nodaļās).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi, ATĶ kods: N03AX17 Darbības mehānisms
30

Eksperimentālajiem dzīvnieku modeļiem ievadīts stiripentols nomāc ar elektrošoku, pentetrazolu un bikukulīnu izraisītas krampju lēkmes. Grauzēju modeļiem ievadīts stiripentols acīmredzot palielina svarīga inhibējoša neiromediatora gamma-aminosviestskābes (GASS) līmeni zīdītāju smadzenēs. Tas varētu būt saistīts ar inhibētu GASS uzkrāšanos sinapsēs un/vai GASS transamināzes inhibīciju. Tāpat noskaidrots, ka stiripentols pastiprina GASS A receptoru nodrošināto pārnesi nepieaugušu žurku hipokampā un palielina GASS A receptoru hlora kanālu vidējo atvēruma laiku (taču ne biežumu) līdzīgi, kā to spēj barbiturāti. Farmakokinētiskās mijiedarbības rezultātā, stiripentols pastiprina arī citu antikonvulsantu (piem., karbamazepīna, nātrija valproāta, fenitoīna, fenobarbitāla un daudzu benzodiazepīnu) efektivitāti. Šāda stiripentola iedarbība galvenokārt saistīta ar vairāku citu pretepilepsijas zāļu aknu metabolisma procesos iesaistītu izoenzīmu, jo sevišķi CYP450 3A4 un 2C19, metabolisma inhibīciju.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Stiripentola galvenais klīniskais izvērtējums tika veikts 3 gadus veciem un vecākiem bērniem ar SMEAB.
Francijā īstenotās lietošanas līdzjūtības dēļ ietvaros tika iesaistīti arī bērni no 6 mēnešu vecuma, jo Dravet sindromu daļai pacientu droši diagnosticēt iespējams ļoti agri. Lēmums par Diacomit izmantošanu tādiem bērniem ar SMEAB, kas jaunāki par 3 gadiem, jāpieņem, izvērtējot katra pacienta stāvokli un apsverot iespējamo klīnisko risku un ieguvumus (sk. apakšpunktu 4.2).
Randomizētā, placebo kontrolētā papildus pētījumā tika iekļauts 41 bērns ar SMEAB. Vienu mēnesi ilgam sākotnējam periodam sekoja 2 mēnešus ilgs dubultakls periods, kura laikā līdztekus valproātam un klobazāmam pacienti saņēma placebo (n=20) vai stiripentolu (n=21). Stiripentolu pacienti saņēma atklātā veidā. Terapija tika uzskatīta par iedarbīgu, ja dubultaklā perioda otrajā mēnesī klonisku (vai tonisku–klonisku) krampju lēkmju biežums salīdzinājumā ar sākotnējo periodu samazinājās par vairāk nekā 50%. Vērtējot pēc šāda kritērija, terapija bija iedarbīga 15 (71%) pacientiem, kas saņēma stiripentolu (ieskaitot deviņus pacientus, kuriem klonisku vai tonisku-klonisku lēkmju nebija vispār), un tikai vienam (5%) pacientam, kas saņēma placebo (šajā grupā no lēkmēm neatbrīvojās neviens pacients; stiripentola grupa – 95% TI 52,1-90,7, placebo grupa – 0-14,6). 95% starpības TI bija 42,2-85,7. Salīdzinot ar sākotnējo periodu, procentuālā izteiksmē izmaiņas bija lielākas stiripentola grupā (-69%), nevis placebo grupā (+7%), p<0,0001. 21 pacientam stiripentola grupā bija vērojamas mērenas blakusparādības (miegainība, apetītes zudums), turpretim placebo grupā tādas bija tikai astoņiem, taču, kad papildterapijas zāļu deva tika samazināta, 12 no 21 blakusparādības izzuda (Chiron un citi, Lancet, 2000).
Nav klīnisku pētījumu datu, kas apstiprinātu stiripentola klīnisko drošumu, nozīmējot to devās, kas pārsniedz 50 mg/kg dienā. Nav klīnisku pētījumu datu, kas apstiprinātu, ka stiripentols izmantojams Dravet sindroma monoterapijai.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Tālāk sniegtā informācija par stiripentola farmakokinētiskajām īpašībām iegūta pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem un pieaugušiem pacientiem.
Uzsūkšanās
Stiripentols tiek ātri absorbēts, tā maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc apmēram pusotras stundas. Preparāta absolūtās bioloģiskās pieejamības dati nav zināmi, jo intravenozām injekcijām paredzēts sastāvs testēšanai nav pieejams. Stiripentols tiek labi absorbēts, nozīmējot iekšķīgi, jo lielākā perorālās devas daļa nonāk urīnā.
Pētījums par relatīvo biopieejamību starp kapsulām un suspensijas pulveri paciņās iekšķīgai lietošanai tika veikts ar brīvprātīgiem, pieaugušiem vīriešiem pēc 1 000 mg vienreizējas medikamenta devas ieņemšanas iekšķīgi. Abas medikamentu formas bija bioekvivalentas attiecībā uz AUC, taču ne uz
31

Cmax. Salīdzinot ar kapsulām, Cmax bija nedaudz augstāks paciņām (23%) un tādējādi neatbilda bioekvivalences kritērijiem. Tmax abos sastāvos bija vienāds. Pāreja no stiripentola kapsulās uz suspensijas pulveri paciņās iekšķīgai lietošanai ir jāveic klīniskā uzraudzībā.
Izkliede
Stiripentols intensīvi saistās ar plazmas proteīniem (apmēram 99%).
Eliminācija
Saņemot stiripentolu, sistēmiskā ekspozīcija ievērojami pieaug proporcionāli devas palielinājumam. Nozīmējot lielas devas, plazmas klīrenss ievērojami samazinās; ja dienas deva ir 600 mg, tas ir aptuveni 40 l/kg dienā, savukārt, palielinot devu līdz 2400 mg, 8 l/kg dienā. Klīrenss samazinās arī tad, ja stiripentolu nozīmē atkārtoti; iespējams, tas saistīts ar preparāta metabolizēšanai nepieciešamo citohroma P450 izoenzīmu inhibīciju. Eliminācijas pusperiods ir 4,5 līdz 13 stundas un pagarinās, palielinot devu.
Biotransformācija
Stiripentols tiek intensīvi metabolizēts, urīnā ir konstatēti 13 dažādi tā metabolīti. Galvenie metabolizācijas procesi ir demetilēšanās un glukuronizācija, lai gan iesaistītos enzīmus precīzi noteikt vēl nav izdevies. Balstoties uz klīniskajiem pētījumiem, par galvenajiem aknu citohroma P450 izoenzīmiem, kas iesaistīti 1. pakāpes metabolismā, tiek uzskatīti CYP1A2, CYP2C19 un CYP3A4.
Ekskrēcija
Lielākā daļa stiripentola tiek izvadīta caur nierēm. Lielākā daļa (73%) vienreizējas iekšķīgas devas veido metabolītus urīnā, vēl 13 līdz 24% saglabājas izkārnījumos neizmainītā veidā.
Farmakokinētiskais pētījums pediatriskā populācijā
Pacientu farmakokinētiskais pētījums tika veikts 35 bērniem ar Dravet sindromu, kuru ārstēšanā tika izmantots stiripentols un vēl divas vielas, kurām nav konstatēta ietekme uz stiripentola farmakokinētiskajām īpašībām - valproāts un klobazāms. Vidējais bērnu vecums bija 7,3 gadi (vecumā no: 1 līdz 17,6 gadiem), savukārt vidējā stiripentola dienas deva bija 45,4 mg/kg/dienā (devu diapazons: no 27,1 līdz 89,3 mg/kg/dienā), ko dozēja divās vai trīs dalītās devās.
Datus vislabāk izdevās pielāgot viena nodalījuma modelim ar primāriem absorbcijas un izdalīšanās procesiem. Absorbcijas līmeņa konstantes Ka novērošana pacientiem notika 2,08 h-1 (gadījuma lieluma standartnovirze - 122%). Pētījumā noskaidrots, ka klīrenss un izkliedes tilpums ir atkarīgs no ķermeņa svara pēc alometriskā modeļa ar eksponentēm robežās no 0,433 līdz 1, attiecīgi: ķermeņa svaram palielinoties no 10 līdz 60 kg, šķietamais iekšķīgās lietošanas klīrenss pieaug no 2,60 līdz 5,65 l/h un šķietamais izkliedes tilpums palielinās no 32,0 līdz 191,8 l. Tātad izdalīšanās pusperiods palielinās no 8,5 h (ķermeņa svaram 10 kg) līdz 23,5 h (ķermeņa svaram 60 kg).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Toksicitātes pētījumos dzīvniekiem (žurkām, pērtiķiem, pelēm) netika konstatēta praktiski nekāda toksicitātes izraisīta simptomātika, ja neskaita ar hepatocelulāru hipertrofiju saistītu aknu palielināšanos, kas pie lielām stiripentola devām bija vērojama gan grauzējiem, gan citiem dzīvniekiem. Minētā atrade būtu uzskatāma par adaptīvu atbildes reakciju uz lielo metabolisko slodzi aknām. Pētījumos ar žurkām un trušiem stiripentola teratogēna iedarbība netika konstatēta; nozīmējot toksisku devu (800 mg/kg dienā) dzīvnieku mātītēm vairākos analoģiskos pētījumos, tikai vienā no tiem ne sevišķi daudzos gadījumos tika novērota aukslēju šķeltnes veidošanās pelēm. Šie pētījumi ar pelēm un trušiem tika veikti pirms labas laboratorijas prakses standarta ieviešanas. Fertilitātes, reproduktivitātes
32

spējas un perinatālās un postnatālās attīstības pētījumos žurkām netika novēroti nekādi sarežģījumi, ja neskaita minimālu izdzīvojušo mazuļu skaita samazināšanos tām mātītēm, kurām bija toksiska reakcija uz stiripentolu, saņemot to devā, kas vienāda ar 800 mg/kg dienā (sk. apakšpunktu 4.6). Genotoksicitātes pētījumos netika konstatēta nekāda mutagēna vai klastogēna iedarbība. Kanceroģenēzes pētījumos žurkām tika iegūti negatīvi rezultāti. Pētījumos ar pelēm tikai nedaudz palielinājās aknu adenomu un karcinomu sastopamība tiem dzīvniekiem, kuru dienas deva 78 nedēļas bija 200 vai 600 mg/kg; minētais efekts netika novērots pelēm, kas saņēma 60 mg/kg dienā. Ņemot vērā, ka stiripentolam nepiemīt genotoksicitāte, un ievērojot vispārzināmo peļu aknām raksturīgo īpašo noslieci uz jaunveidojumiem situācijās, kad vērojama aknu enzīmu indukcija, šī atrade nebūtu uzskatāma par tādu, kas liecina par jaunveidojumu risku pacientiem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Povidons (K29/32) Nātrija cietes glikolāts (A tips) Glikozes šķīdums, izsmidzinot žāvēts Eritrozīns (E127) Titāna dioksīds (E171) Aspartāms (E951) Tutti frutti aromatizētājs (satur sorbītu) Karmelozes nātrija sāls Hidroksietilceluloze
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Paciņas izgatavotas no kombinētas papīra-alumīnija-polietilēna plēves. Kastītes ar 30, 60 un 90 paciņām. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, Francija.
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I)
EU/1/06/367/007-9
33

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2007. gada 4. janvāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 8. janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
34

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Diacomit 500 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra paciņa satur 500 mg stiripentola (Stiripentol).
Palīgviela ar zināmu iedarbību
viena paciņa satur 0,22 mg nātrija. Viena paciņa satur 5 mg aspartāma, 1 000 mg glikozes šķīduma (izsmidzinot žāvēta) un 4,8 mg sorbīta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai. Gaiši rozā kristālisks pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Diacomit indicēts lietošanai kopā ar klobazāmu un valproātu grūti ārstējamu ģeneralizētu tonisku– klonisku krampju lēkmju palīgterapijā pacientiem ar smagu mioklonisku epilepsiju agrā bērnībā (SMEAB (SMEI), Dravet sindroms), ja lēkmes nav iespējams adekvāti kontrolēt ar klobazāmu un valproātu.
4.2. Devas un lietošanas veids
Diacomit lietojams tikai tāda pediatra vai bērnu neirologa uzraudzībā, kam ir pietiekami liela pieredze epilepsijas diagnosticēšanā un ārstēšanā zīdaiņiem un maziem bērniem.
Devas
Pediatriskā populācija Stiripentola devu aprēķina miligramos uz ķermeņa masas kilogramu.
Dienas devu var sadalīt 2 vai 3 daļās.
Stiripentola papildterapiju uzsāk, pakāpeniski palielinot devu, līdz sasniegta ieteicamā deva, kas ir 50 mg/kg/dienā un nozīmējama kopā ar klobazāmu un valproātu.
Stiripentola devas palielināšanai ir jābūt pakāpeniskai, sākot ar 20 mg/kg/dienā pirmajā nedēļā, un pēc tam pa 30 mg/kg/dienā otrajā nedēļā. Tālāka devas palielināšana ir atkarīga no vecuma: - bērniem, kuri jaunāki par 6 gadiem, trešajā nedēļā ir jāsaņem papildu 20 mg/kg/dienā, tādējādi trīs nedēļās sasniedzot ieteicamo devu ― 50 mg/kg/dienā; - bērniem, kuri ir vecumā no 6 līdz 12 gadiem, katru nedēļu ir jāsaņem papildu 10 mg/kg/dienā, tādējādi četrās nedēļās sasniedzot ieteicamo devu – 50 mg/kg/dienā; - bērniem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma katru nedēļu ir jāsaņem papildu 5 mg/kg/dienā, līdz ir sasniegta optimālā deva, vadoties pēc klīniskajiem pētījumiem.
35

Ieteicamā deva, 50 mg/kg/dienā, noteikta, balstoties uz pieejamajiem klīnisko pētījumu atrades datiem, un ir vienīgā Diacomit deva, kas izvērtēta galvenajos pētījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Stiripentols vienmēr jālieto kopā ar ēdienu, jo skābā vidē (piem., tukšā dūšā nonākot kontaktā ar kuņģa sulu) tas strauji degradējas. Stiripentolu nedrīkst lietot vienlaikus ar pienu un tā produktiem (jogurtu, sieru u. tml.), gāzētiem dzērieniem, augļu sulām, kofeīnu un teofilīnu saturošiem ēdieniem un dzērieniem.
Par 3 gadiem jaunāki bērni Stiripentola galvenais klīniskais izvērtējums tika veikts 3 gadus veciem un vecākiem bērniem ar smagu mioklonisku epilepsiju agrā bērnībā (SMEAB). Lēmums par stiripentola izmantošanu tādiem bērniem ar SMEAB, kas jaunāki par 3 gadiem, jāpieņem, izvērtējot katra pacienta stāvokli un apsverot iespējamo klīnisko risku un ieguvumu. Šīs jaunākās vecuma grupas pacientiem stiripentola palīgterapija uzsākama tikai tad, kad SMEAB diagnoze ir klīniski apstiprināta (sk. apakšpunktu 5.1). Dati par stiripentola lietošanu bērniem, kas jaunāki par 12 mēnešiem, ir ierobežoti. Bērniem šajā vecuma grupā stiripentola lietošana notiek ar stingru ārsta uzraudzību.
Pacienti vecumā ≥ 18 gadiem Nav apkopoti ilglaicīga lietošanas perioda dati pietiekamam pieaugušo skaitam, lai apstiprinātu iedarbības noturību šajā vecuma grupā. Ārstēšana būtu jāturpina tik ilgi, līdz tiek novērota iedarbība.
Citu kopā ar stiripentolu izmantojamo pretepilepsijas līdzekļu devu noteikšana Lai gan nav pieejami vispusīgi farmakoloģiski dati par zāļu varbūtējo mijiedarbību, balstoties uz klīnisko pieredzi, sniedzam ieteikumus par to, kā būtu koriģējamas citu kopā ar stiripentolu nozīmējamo pretepilepsijas medikamentu devas un lietošanas shēmas.
- Klobazāms Uzsākot stiripentola ordinēšanu galveno pētījumu laikā, klobazāma dienas deva bija 0,5 mg/kg, kas parasti tika lietota dalītās devās divas reizes dienā. Ja parādījās klīniskas klobazāma blakusparādības vai pārdozēšanas pazīmes (t. i., miegainība, hipotonija, paaugstināta uzbudināmība maziem bērniem), šī dienas deva katru nedēļu tika samazināta par 25%. Ir ziņots par divkāršu līdz trīskāršu klobazāma un pieckāršu norklobazāma līmeņa paaugstināšanos plazmā, bērniem ar Dravet sindromu vienlaikus nozīmējot arī stiripentolu.
- Valproāts Stiripentola un valproāta metaboliskās mijiedarbības potenciāls uzskatāms par mērenu, tāpēc, papildinot terapiju ar stiripentolu, koriģēt valproāta devu nav nepieciešams, ja vien tam nav ar klīnisko drošumu saistītu indikāciju. Galveno pētījumu laikā, sastopoties ar tādām nevēlamām gastrointestinālām reakcijām kā apetītes un svara zudums, valproāta dienas deva katru nedēļu tika samazināta par aptuveni 30%.
Novirzes laboratoriskajā atradē Konstatējot novirzes asinsainā vai aknu funkcionālajos testos, jālemj par stiripentola tālāku izmantošanu vai tā devas koriģēšanu, attiecīgi koriģējot arī klobazāma un valproāta devas un individuāli izvērtējot katra pacienta stāvokli, ņemot vērā iespējamo klīnisko risku un ieguvumus (sk. apakšpunktu 4.4).
Sastāva ietekme Zāļu Cmax paciņās ir nedaudz augstāks kā kapsulās, tādējādi abi sastāvi nav bioekvivalenti. Ja ir nepieciešams mainīt šī medikamenta veidu, to ir ieteicams darīt klīniskā uzraudzībā, lai novērstu ar nepanesamību saistītās problēmas (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru un aknu darbības traucējumi Stiripentolu nav ieteicams nozīmēt pacientiem ar aknu un/vai nieru darbības traucējumiem (sk. apakšpunktu 4.4).
Lietošanas veids
36

Iekšķīgai lietošanai.
Kapsula jānorij vesela, uzdzerot glāzi ūdens. Kapsulas nedrīkst sakošļāt. Par stiripentola mijiedarbību ar pārtiku skatīt 4.5. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītjaām palīgvielām. Psihozes, kas izpaužas kā delīrija epizodes iepriekšējā dzīves posmā.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Karbamazepīns, fenitoīns un fenobarbitāls
Dravet sindroma terapijā šīs vielas nedrīkst lietot kopā ar stiripentolu. Ja stiripentola terapijas laikā sāk veidoties jebkādas blakusparādības, klobazāma un/vai valproāta dienas deva attiecīgi jāsamazina (sk. apakšpunktu 4.2).
Augšanas ātrums bērniem
Ņemot vērā to, cik bieži stiripentola un valproāta terapiju pavada nevēlamas gastrointestinālas blakusparādības (anoreksija, apetītes zudums, nelabums, vemšana), visiem bērniem, kuri saņem šādu kombinētu terapiju, ir rūpīgi jākontrolē augšanas ātrums.
Asins aina
Stiripentola, klobazāma un valproāta lietošana varētu būt saistīta ar neitropēnijas veidošanos. Pirms stiripentola terapijas uzsākšanas jāizvērtē pacienta asins aina. Ja nav citu klīnisko indikāciju, asins aina jāpārbauda reizi 6 mēnešos.
Aknu funkcionālais stāvoklis
Pacienta aknu funkcionālais stāvoklis jānovērtē pirms stiripentola terapijas uzsākšanas. Ja nav citu klīnisko indikāciju, aknu funkcionālais stāvoklis jāpārbauda reizi 6 mēnešos.
Aknu vai nieru darbības traucējumi
Tā kā nav pieejami specifiski klīniski dati par pacientiem ar aknu un/vai nieru darbības traucējumiem, šiem pacientiem stiripentolu nozīmēt nav ieteicams (skat. 4.2. apakšpunktu).
Vielas, kas mijiedarbojas ar CYP enzīmiem
Stiripentols ir enzīmu CYP2C19, CYP3A4 un CYP2D6 inhibitors un var ievērojami palielināt šo enzīmu metabolizēto vielu koncentrāciju plazmā un nevēlamu blakņu risku (sk. apakšpunktu 4.5). Pētījumi laboratorijā parādīja, ka stiripentola 1. fāzes metabolismu katalizē CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 un, iespējams, arī citi fermenti. Jāuzmanās, kombinējot stiripentolu ar tādām vielām, kuras pastiprina vai kavē vienu vai vairākus no šiem fermentiem.
Pediatriskā populācija
Galvenajos klīniskajos pētījumos nebija iekļauti bērni, kas jaunāki par trīs gadiem. Tāpēc visiem bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 3 gadiem stiripentola terapijas laikā ieteicams nodrošināt rūpīgu uzraudzību. Diacomit pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai satur aspartāmu, fenilalanīna avotu. Nav pieejami neklīniskie vai klīniskie dati, lai izvērtētu aspartāma lietošanu zīdaiņiem, kas jaunāki par 12 nedēļām. Līdz ar to pulveris var būt kaitīgs cilvēkiem, kuriem ir fenilketonūrija. Preparātu nedrīkst lietot pacienti ar retu glikozes-galaktozes malabsorbciju, jo tas satur glikozi. Tā kā preparātam
37

pievienotās garšas piedevas satur nedaudz sorbitola, to nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Medikamentu mijiedarbība, kas varētu ietekmēt stiripentolu
Citu pretepilepsijas līdzekļu iedarbība uz stiripentola farmakokinētiku nav pietiekami izpētīta. Nav zināms, kādā mērā stiripentola metabolismu iespaido makrolīdi un azolu grupas pretsēnīšu zāles, kas pazīstamas kā CYP3A4 un tās substrātu inhibitori. Tāpat nav zināms, kā stiripentols iespaido to metabolismu.
Pētījumi laboratorijā parādīja, ka stiripentola 1. fāzes metabolismu katalizē CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 un, iespējams, arī citi fermenti. Jāuzmanās, kombinējot stiripentolu ar tādām vielām, kuras pastiprina vai kavē vienu vai vairākus no šiem fermentiem.
Stiripentola ietekme uz citohroma P450 enzīmiem
Daudzi mijiedarbības mehānismi ir daļēji apstiprināti in vitro un klīniskajos pētījumos. Kombinējot stiripentolu, valproātu un klobazāmu, līdzsvara stāvokļa koncentrācijas palielināšanās pieaugušajiem un bērniem notiek līdzīgi, taču var būt individuālas atšķirības.
Terapeitiskā koncentrācijā stiripentols izteikti inhibē vairākus CYP450 izoenzīmus, piemēram, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4. Tāpēc jāpieņem, ka sagaidāma ar metabolismu saistīta farmakokinētiska mijiedarbība ar citiem medikamentiem. Šāda mijiedarbība var palielināt dažādu aktīvo vielu sistēmiskos rādītājus, līdz ar to var izteiktāk izpausties noteikti farmakoloģiski efekti un palielināties blakņu iespējamība.
Ja klīniskā stāvokļa dēļ stiripentolu nepieciešams kombinēt ar vielām, ko metabolizē CYP2C19 (piem., citaloprams, omeprazols) vai CYP3A4 (piem., HIV proteāzes inhibitori, tādi antihistamīna preparāti kā astemizols, hlorfeniramīns, kalcija kanālu blokatori, statīni, iekšķīgi lietojami kontracepcijas līdzekļi, kodeīns), paaugstinātā blakņu riska dēļ tas darāms piesardzīgi (sk. tālāk šajā apakšpunktā sniegto informāciju par pretepilepsijas zālēm). Ieteicams sekot koncentrācijai plazmā un tam, vai neparādās blaknes. Var būt nepieciešams koriģēt devas.
Jāizvairās no preparāta nozīmēšanas kopā ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu, jo šādā gadījumā ievērojami pieaug smagu blakņu risks.
Dati par spēju inhibēt CYP1A2 ir ierobežoti, tāpēc nevar izslēgt mijiedarbību ar teofilīnu un kofeīnu, jo paaugstināta teofilīna un kofeīna līmeņa plazmā iemesls var būt to vielmaiņas inhibīcija aknās, kas var izraisīt toksicitāti. To lietošana kopā ar stiripentolu nav ieteicama. Šis ierobežojums attiecas ne tikai uz zālēm, bet arī uz daudziem bērniem paredzētiem pārtikas produktiem un uzturvielām: pacients nedrīkst dzert kolas dzērienus, kas satur daudz kofeīna, un ēst šokolādi, kurā nelielā daudzumā atrodams teofilīns (skat. 4.2. apakšpunktu).
Tā kā stiripentols in vitro inhibē CYP2D6 tādās koncentrācijās, kas klīniski sasniedzamas plazmā, noteiktas šā izoenzīma metabolizētas vielas, piemēram, beta blokatori (propranolols, karvedilols, timolols), antidepresanti (fluoksetīns, paroksetīns, sertralīns, imipramīns, klomipramīns), neiroleptiskie līdzekļi (haloperidols) un analgētiskie līdzekļi (kodeīns, dekstrometorfāns, tramadols), var būt pakļautas metaboliskai mijiedarbībai ar stiripentolu. CYP2D6 metabolizēto vielu devas var būt nepieciešams attiecīgi pielāgot, individuāli titrējot.
Stiripentola spēja mijiedarboties ar citiem ārstnieciskiem līdzekļiem
Tā kā nav pieejami atbilstoši klīniskie dati, nepieciešams ievērot piesardzību attiecībā uz tālāk uzskaitītajiem preparātiem, kuriem raksturīga klīniski nozīmīga mijiedarbība ar stiripentolu.
38

Nevēlamās kombinācijas, no kurām jāizvairās, ja vien nav absolūti nepieciešams - Rudzu melno graudu alkaloīdi (ergotamīns, dihidroergotamīns) Ergotisms ar ekstremitāšu nekrozes risku (tiek inhibēta alkaloīdu eliminācija aknās).
- Cisaprīds, halofantrīns, pimozīds, hinidīns, bepridils Palielināts sirds aritmiju un jo sevišķi torsade de pointes tipa ventrikulāru tahikardiju risks.
- Imūnsupresanti (takrolims, ciklosporīns, sirolims) Palielināts imūnsupresantu daudzums asinīs (samazināts aknu metabolisms).
- Statīni (atorvastatīns, simvastatīns u. c.) Palielināts nevēlamu no devas atkarīgu reakciju, piem., rabdomiolīzes risks (samazināts holesterīna līmeni pazeminošu zāļu metabolisms aknās).
Piesardzīgi izmantojamas kombinācijas
- Midazolāms, triazolāms, alprazolāms Sakarā ar samazinātu aknu metabolismu var pieaugt benzodiazepīnu līmenis plazmā, radot pārmērīgu sedatīvu efektu.
- Hlorpromazīns Stiripentols pastiprina hlorpromazīna nomācošo iedarbību uz CNS.
- Ietekme uz citām pretepilepsijas zālēm CYP450 izoenzīmu CYP2C19 un CYP3A4 inhibīcija var izraisīt farmakokinētisku mijiedarbību (resp., nomākt aknu metabolismu) ar fenobarbitālu, primidonu, fenitoīnu, karbamazepīnu, klobazāmu (sk. apakšpunktu 4.2), valproātu (sk. apakšpunktu 4.2), diazepāmu (pastiprināta miorelaksācija), etosuksimīdu un tiagabīnu. Līdz ar to pieaug šo antikonvulsantu līmenis plazmā un veidojas pārdozēšanas risks. Kombinējot stiripentolu ar citiem antikonvulsantiem, ieteicams regulāri kontrolēt to līmeni plazmā, vajadzības gadījumā koriģējot devas.
- Topiramāts Francijā īstenotajā stiripentola lietošanas līdzjūtības dēļ programmā 41% pacientu 230 personu lielā grupā stiripentolam, klobazāmam un valproātam tika pievienots topiramāts. Ņemot vērā šīs pacientu grupas klīnisko novērojumu datus, nav pamata uzskatīt, ka būtu nepieciešams mainīt topiramāta devas un lietošanas shēmas, nozīmējot to kopā ar stiripentolu. Attiecībā uz topiramātu tiek uzskatīts, ka nevarētu veidoties konkurējoša CYP2C19 inhibīcija, jo domājams, ka šādai konkurencei nepieciešamajam koncentrācijas līmenim plazmā vajadzētu būt 5– 15 reizes augstākam par to, kāds novērots, izmantojot parastās ieteicamās topiramāta devas un lietošanas shēmas.
- Levetiracetāms Levetiracetāms praktiski netiek pakļauts aknu metabolismam. Tāpēc nav sagaidāms, ka starp stiripentolu un levetiracetāmu varētu veidoties farmakokinētiska metaboliska mijiedarbība.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Ar epilepsiju un pretepilepsijas preparātiem saistītais risks Noskaidrots, ka ar epilepsiju slimojošu sieviešu bērniem malformāciju izplatība ir divas līdz trīs reizes lielāka, nekā populācijā kopumā, kur šis rādītājs ir aptuveni 3%. Lai gan var būt vainojami arī citi faktori, piem., epilepsija, pieejamie dati liecina, ka šādu izplatību lielā mērā izraisa ārstēšana. Personām, kas saņem ārstēšanu, malformāciju risku palielina politerapija. Tomēr, ja pretepilepsijas terapija ir efektīva, grūtniecības laikā to nedrīkst pārtraukt, jo slimības saasināšanās var būt kaitīga gan mātei, gan auglim.
39

Ar stiripentolu saistītais risks Dati par stiripentola lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem tiem netoksisku devu tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (sk. apakšpunktu 5.3.). Ņemot vērā stiripentola indikāciju raksturu, grūtniecēm un sievietēm reproduktīvā vecumā preparāts nebūtu nozīmējams. Lēmums par stiripentola izmantošanu grūtniecēm jāpieņem, izvērtējot katras pacientes stāvokli un apsverot iespējamo klīnisko risku un ieguvumus. Grūtniecēm zāles nozīmējamas piesardzīgi, ieteicams lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus.

Barošana ar krūti

Ņemot vērā, ka pētījumi ar cilvēkiem par zāļu nonākšanu mātes pienā nav veikti, un ievērojot, ka stiripentols no plazmas viegli nonāk kazu pienā, terapijas laikā zīdīšana nav ieteicama. Ja barošanas ar krūti laikā tiek turpināta ārstēšana ar stiripentolu, zīdainis rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka terapijai nav nevēlamu blakusefektu.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem netika konstatēta medikamenta ietekme uz fertilitāti (skat. 5.3. apakšpunktu). Nav pieejami klīniskie dati, iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr dažiem pacientiem var būt reibonis un ataksija, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tāpēc pacienti, kas saņem stiripentola terapiju, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visizplatītākie blakusefekti, lietojot stiripentolu, ir anoreksija, svara zudums, bezmiegs, miegainība, ataksija, hipotonija un distonija.

Blakņu saraksts tabulas veidā

Biežāk konstatēto nevēlamo reakciju sastopamība ir klasificēta šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Sistēmu un orgānu klasifikācija (MedDRA terminoloģija) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Bieži

Neitropēnija
Anoreksija, apetītes zudums, ķermeņa masas zudums

Retāk

Reti Trombocitopēnija*

40

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Agresivitāte, aizkaitināmība, uzvedības traucējumi, negatīvisms, pārmērīga uzbudināmība, miega traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Miegainība, ataksija, hipotonija, distonija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Izmeklējumi

Hiperkinēzes
Diplopija Slikta dūša, vemšana
Fotosensitivitāte, izsitumi, alerģiskas ādas reakcijas, nātrene Nogurums

Paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis

patoloģisks aknu funkcijas tests

*Trombocitopēnijas dati ir iegūti gan no klīniskajiem pētījumiem, gan no pēcreģistrācijas pieredzes.

Atsevišķu blakņu apraksts

Daudzas no minētajām blaknēm bieži vien novērojamas tāpēc, ka plazmā ir paaugstināts citu antikonvulsantu līmenis (sk. apakšpunktu 4.4 un 4.5), un var kļūt mazāk izteiktas, ja šo antikonvulsantu devas samazina.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Dati par klīnisku pārdozēšanu nav pieejami. Ja nepieciešams, jānozīmē balstterapija (simptomātiska ārstēšana intensīvās terapijas nodaļās).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi, ATĶ kods: N03AX17 Darbības mehānisms
41

Eksperimentālajiem dzīvnieku modeļiem ievadīts stiripentols nomāc ar elektrošoku, pentetrazolu un bikukulīnu izraisītas krampju lēkmes. Grauzēju modeļiem ievadīts stiripentols acīmredzot palielina svarīga inhibējoša neiromediatora gamma-aminosviestskābes (GASS) līmeni zīdītāju smadzenēs. Tas varētu būt saistīts ar inhibētu GASS uzkrāšanos sinapsēs un/vai GASS transamināzes inhibīciju. Tāpat noskaidrots, ka stiripentols pastiprina GASS A receptoru nodrošināto pārnesi nepieaugušu žurku hipokampā un palielina GASS A receptoru hlora kanālu vidējo atvēruma laiku (taču ne biežumu) līdzīgi, kā to spēj barbiturāti. Farmakokinētiskās mijiedarbības rezultātā, stiripentols pastiprina arī citu antikonvulsantu (piem., karbamazepīna, nātrija valproāta, fenitoīna, fenobarbitāla un daudzu benzodiazepīnu) efektivitāti. Šāda stiripentola iedarbība galvenokārt saistīta ar vairāku citu pretepilepsijas zāļu aknu metabolisma procesos iesaistītu izoenzīmu, jo sevišķi CYP450 3A4 un 2C19, metabolisma inhibīciju.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Stiripentola galvenais klīniskais izvērtējums tika veikts 3 gadus veciem un vecākiem bērniem ar SMEAB.
Francijā īstenotās lietošanas līdzjūtības dēļ ietvaros tika iesaistīti arī bērni no 6 mēnešu vecuma, jo Dravet sindromu daļai pacientu droši diagnosticēt iespējams ļoti agri. Lēmums par Diacomit izmantošanu tādiem bērniem ar SMEAB, kas jaunāki par 3 gadiem, jāpieņem, izvērtējot katra pacienta stāvokli un apsverot iespējamo klīnisko risku un ieguvumus (sk. apakšpunktu 4.2).
Randomizētā, placebo kontrolētā papildus pētījumā tika iekļauts 41 bērns ar SMEAB. Vienu mēnesi ilgam sākotnējam periodam sekoja 2 mēnešus ilgs dubultakls periods, kura laikā līdztekus valproātam un klobazāmam pacienti saņēma placebo (n=20) vai stiripentolu (n=21). Stiripentolu pacienti saņēma atklātā veidā. Terapija tika uzskatīta par iedarbīgu, ja dubultaklā perioda otrajā mēnesī klonisku (vai tonisku–klonisku) krampju lēkmju biežums salīdzinājumā ar sākotnējo periodu samazinājās par vairāk nekā 50%. Vērtējot pēc šāda kritērija, terapija bija iedarbīga 15 (71%) pacientiem, kas saņēma stiripentolu (ieskaitot deviņus pacientus, kuriem klonisku vai tonisku-klonisku lēkmju nebija vispār), un tikai vienam (5%) pacientam, kas saņēma placebo (šajā grupā no lēkmēm neatbrīvojās neviens pacients; stiripentola grupa – 95% TI 52,1-90,7, placebo grupa – 0-14,6). 95% starpības TI bija 42,2-85,7. Salīdzinot ar sākotnējo periodu, procentuālā izteiksmē izmaiņas bija lielākas stiripentola grupā (-69%), nevis placebo grupā (+7%), p<0,0001. 21 pacientam stiripentola grupā bija vērojamas mērenas blakusparādības (miegainība, apetītes zudums), turpretim placebo grupā tādas bija tikai astoņiem, taču, kad papildterapijas zāļu deva tika samazināta, 12 no 21 blakusparādības izzuda (Chiron un citi, Lancet, 2000).
Nav klīnisku pētījumu datu, kas apstiprinātu stiripentola klīnisko drošumu, nozīmējot to devās, kas pārsniedz 50 mg/kg dienā. Nav klīnisku pētījumu datu, kas apstiprinātu, ka stiripentols izmantojams Dravet sindroma monoterapijai.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Tālāk sniegtā informācija par stiripentola farmakokinētiskajām īpašībām iegūta pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem un pieaugušiem pacientiem.
Uzsūkšanās
Stiripentols tiek ātri absorbēts, tā maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc apmēram pusotras stundas. Preparāta absolūtās bioloģiskās pieejamības dati nav zināmi, jo intravenozām injekcijām paredzēts sastāvs testēšanai nav pieejams. Stiripentols tiek labi absorbēts, nozīmējot iekšķīgi, jo lielākā perorālās devas daļa nonāk urīnā.
Pētījums par relatīvo biopieejamību starp kapsulām un suspensijas pulveri paciņās iekšķīgai lietošanai tika veikts ar brīvprātīgiem, pieaugušiem vīriešiem pēc 1 000 mg vienreizējas medikamenta devas ieņemšanas iekšķīgi. Abas medikamentu formas bija bioekvivalentas attiecībā uz AUC, taču ne uz Cmax. Salīdzinot ar kapsulām, Cmax bija nedaudz augstāks paciņām (23%) un tādējādi neatbilda
42

bioekvivalences kritērijiem. Tmax abos sastāvos bija vienāds. Pāreja no stiripentola kapsulās uz suspensijas pulveri paciņās iekšķīgai lietošanai ir jāveic klīniskā uzraudzībā.
Izkliede
Stiripentols intensīvi saistās ar plazmas proteīniem (apmēram 99%).
Eliminācija
Saņemot stiripentolu, sistēmiskā ekspozīcija ievērojami pieaug proporcionāli devas palielinājumam. Nozīmējot lielas devas, plazmas klīrenss ievērojami samazinās; ja dienas deva ir 600 mg, tas ir aptuveni 40 l/kg dienā, savukārt, palielinot devu līdz 2400 mg, 8 l/kg dienā. Klīrenss samazinās arī tad, ja stiripentolu nozīmē atkārtoti; iespējams, tas saistīts ar preparāta metabolizēšanai nepieciešamo citohroma P450 izoenzīmu inhibīciju. Eliminācijas pusperiods ir 4,5 līdz 13 stundas un pagarinās, palielinot devu.
Biotransformācija
Stiripentols tiek intensīvi metabolizēts, urīnā ir konstatēti 13 dažādi tā metabolīti. Galvenie metabolizācijas procesi ir demetilēšanās un glukuronizācija, lai gan iesaistītos enzīmus precīzi noteikt vēl nav izdevies. Balstoties uz klīniskajiem pētījumiem, par galvenajiem aknu citohroma P450 izoenzīmiem, kas iesaistīti 1. pakāpes metabolismā, tiek uzskatīti CYP1A2, CYP2C19 un CYP3A4.
Ekskrēcija
Lielākā daļa stiripentola tiek izvadīta caur nierēm. Lielākā daļa (73%) vienreizējas iekšķīgas devas veido metabolītus urīnā, vēl 13 līdz 24% saglabājas izkārnījumos neizmainītā veidā.
Farmakokinētiskais pētījums pediatriskā populācijā
Pacientu farmakokinētiskais pētījums tika veikts 35 bērniem ar Dravet sindromu, kuru ārstēšanā tika izmantots stiripentols un vēl divas vielas, kurām nav konstatēta ietekme uz stiripentola farmakokinētiskajām īpašībām - valproāts un klobazāms. Vidējais bērnu vecums bija 7,3 gadi (vecumā no: 1 līdz 17,6 gadiem), savukārt vidējā stiripentola dienas deva bija 45,4 mg/kg/dienā (devu diapazons: no 27,1 līdz 89,3 mg/kg/dienā), ko dozēja divās vai trīs dalītās devās.
Datus vislabāk izdevās pielāgot viena nodalījuma modelim ar primāriem absorbcijas un izdalīšanās procesiem. Absorbcijas līmeņa konstantes Ka novērošana pacientiem notika 2,08 h-1 (gadījuma lieluma standartnovirze - 122%). Pētījumā noskaidrots, ka klīrenss un izkliedes tilpums ir atkarīgs no ķermeņa svara pēc alometriskā modeļa ar eksponentēm robežās no 0,433 līdz 1, attiecīgi: ķermeņa svaram palielinoties no 10 līdz 60 kg, šķietamais iekšķīgās lietošanas klīrenss pieaug no 2,60 līdz 5,65 l/h un šķietamais izkliedes tilpums palielinās no 32,0 līdz 191,8 l. Tātad izdalīšanās pusperiods palielinās no 8,5 h (ķermeņa svaram 10 kg) līdz 23,5 h (ķermeņa svaram 60 kg).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Toksicitātes pētījumos dzīvniekiem (žurkām, pērtiķiem, pelēm) netika konstatēta praktiski nekāda toksicitātes izraisīta simptomātika, ja neskaita ar hepatocelulāru hipertrofiju saistītu aknu palielināšanos, kas pie lielām stiripentola devām bija vērojama gan grauzējiem, gan citiem dzīvniekiem. Minētā atrade būtu uzskatāma par adaptīvu atbildes reakciju uz lielo metabolisko slodzi aknām. Pētījumos ar žurkām un trušiem stiripentola teratogēna iedarbība netika konstatēta; nozīmējot toksisku devu (800 mg/kg dienā) dzīvnieku mātītēm vairākos analoģiskos pētījumos, tikai vienā no tiem ne sevišķi daudzos gadījumos tika novērota aukslēju šķeltnes veidošanās pelēm. Šie pētījumi ar pelēm un trušiem tika veikti pirms labas laboratorijas prakses standarta ieviešanas. Fertilitātes, reproduktivitātes spējas un perinatālās un postnatālās attīstības pētījumos žurkām netika novēroti nekādi sarežģījumi, ja
43

neskaita minimālu izdzīvojušo mazuļu skaita samazināšanos tām mātītēm, kurām bija toksiska reakcija uz stiripentolu, saņemot to devā, kas vienāda ar 800 mg/kg dienā (sk. apakšpunktu 4.6). Genotoksicitātes pētījumos netika konstatēta nekāda mutagēna vai klastogēna iedarbība. Kanceroģenēzes pētījumos žurkām tika iegūti negatīvi rezultāti. Pētījumos ar pelēm tikai nedaudz palielinājās aknu adenomu un karcinomu sastopamība tiem dzīvniekiem, kuru dienas deva 78 nedēļas bija 200 vai 600 mg/kg; minētais efekts netika novērots pelēm, kas saņēma 60 mg/kg dienā. Ņemot vērā, ka stiripentolam nepiemīt genotoksicitāte, un ievērojot vispārzināmo peļu aknām raksturīgo īpašo noslieci uz jaunveidojumiem situācijās, kad vērojama aknu enzīmu indukcija, šī atrade nebūtu uzskatāma par tādu, kas liecina par jaunveidojumu risku pacientiem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Povidons (K29/32) Nātrija cietes glikolāts (A tips) Glikozes šķīdums, izsmidzinot žāvēts Eritrozīns (E127) Titāna dioksīds (E171) Aspartāms (E951) Tutti frutti aromatizētājs (satur sorbītu) Karmelozes nātrija sāls Hidroksietilceluloze
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Paciņas izgatavotas no kombinētas papīra-alumīnija-polietilēna plēves. Kastītes ar 30, 60 un 90 paciņām. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, Francija.
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I)
EU/1/06/367/010-12
44

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2007. gada 4. janvāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 8. janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
45

PIELIKUMS II A. PAR SĒRIJAS IZLAIDI ATBILDĪGAIS RAŽOTĀJS B. AR PIEGĀDI UN IZMANTOŠANU SAISTĪTIE
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS PIEŠĶIRŠANAS
NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
46

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILDĪGS PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese BIOCODEX 1 avenue Blaise Pascal, 60000 Beauvais FRANCIJA
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU Riska pārvaldības plāns (RVP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
47

PIELIKUMS III MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
48

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
49

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Diacomit 250 mg cietās kapsulas Stiripentol
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Viena kapsula satur 250 mg stiripentola.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur nātriju. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 cietās kapsulas 60 cietās kapsulas 90 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Kapsulas nedrīkst sakošļāt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
50

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS)
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE BIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Francija Tālr.: + 33 1 41 24 30 00 E-pasts: webar@biocodex.fr
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I) EU/1/06/367/001 30 cietās kapsulas EU/1/06/367/002 60 cietās kapsulas EU/1/06/367/003 90 cietās kapsulas
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Diacomit 250 mg cietās kapsulas
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} [produkta kods] SN: {numurs} [sērijas numurs] NN: {numurs} [valsts kompensācijas sistēmas vai cits valsts sistēmas numurs zāļu identifikācijai]
51

INFORMĀCIJA, KAS IZVIETOJAMA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETES TEKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Diacomit 250 mg cietās kapsulas Stiripentol
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Viena kapsula satur 250 mg stiripentola.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur nātriju. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 cietās kapsulas 60 cietās kapsulas 90 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Kapsulas nedrīkst sakošļāt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
52

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS)
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE BIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Francija Tālr.: + 33 1 41 24 30 00 E-pasts: webar@biocodex.fr 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I) EU/1/06/367/001 30 cietās kapsulas EU/1/06/367/002 60 cietās kapsulas EU/1/06/367/003 90 cietās kapsulas 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
53

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Diacomit 500 mg cietās kapsulas Stiripentol
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Viena kapsula satur 500 mg stiripentola.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur nātriju. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 cietās kapsulas 60 cietās kapsulas 90 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Kapsulas nedrīkst sakošļāt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
54

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS)
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE BIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Francija Tālr.: + 33 1 41 24 30 00 E-pasts: webar@biocodex.fr
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I) EU/1/06/367/004 30 cietās kapsulas EU/1/06/367/005 60 cietās kapsulas EU/1/06/367/006 90 cietās kapsulas
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Diacomit 500 mg cietās kapsulas
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} [produkta kods] SN: {numurs} [sērijas numurs] NN: {numurs} [valsts kompensācijas sistēmas vai cits valsts sistēmas numurs zāļu identifikācijai]
55

INFORMĀCIJA, KAS IZVIETOJAMA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETES TEKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Diacomit 500 mg cietās kapsulas Stiripentol
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Viena kapsula satur 500 mg stiripentola.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur nātriju. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 cietās kapsulas 60 cietās kapsulas 90 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Kapsulas nedrīkst sakošļāt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
56

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS)
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE BIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Francija Tālr.: + 33 1 41 24 30 00 E-pasts: webar@biocodex.fr 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I) EU/1/06/367/004 30 cietās kapsulas EU/1/06/367/005 60 cietās kapsulas EU/1/06/367/006 90 cietās kapsulas 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
57

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Diacomit 250 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Stiripentol
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Viena paciņa satur 250 mg stiripentola.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Aspartāms (E951) Sorbīts Glikozes šķīdums, izsmidzinot žāvēts Nātrijs Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai 30 paciņas 60 paciņas 90 paciņas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Pulveris jāsajauc ar glāzi ūdens un jāizdzer uzreiz pēc samaisīšanas, ēdienreizes laikā.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
58

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS)
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE BIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Francija Tālr.: + 33 1 41 24 30 00 E-pasts: webar@biocodex.fr
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I) EU/1/06/367/007 30 paciņas EU/1/06/367/008 60 paciņas EU/1/06/367/009 90 paciņas
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Diacomit 250 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS –DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} [produkta kods] SN: {numurs} [sērijas numurs] NN: {numurs} [valsts kompensācijas sistēmas vai cits valsts sistēmas numurs zāļu identifikācijai]
59

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS ETIĶETES TEKSTS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Diacomit 250 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Stiripentol Iekšķīgai lietošanai. 2. LIETOŠANAS METODE Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 250 mg 6. CITA Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
60

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Diacomit 500 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Stiripentol
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Viena paciņa satur 500 mg stiripentola.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Aspartāms (E951) Sorbīts Glikozes šķīdums, izsmidzinot žāvēts Nātrijs Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai 30 paciņas 60 paciņas 90 paciņas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Pulveris jāsajauc ar glāzi ūdens un jāizdzer uzreiz pēc samaisīšanas, ēdienreizes laikā.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
61

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS)
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE BIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly Francija Tālr.: + 33 1 41 24 30 00 E-pasts: webar@biocodex.fr
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I) EU/1/06/367/010 30 paciņas EU/1/06/367/011 60 paciņas EU/1/06/367/012 90 paciņas
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Diacomit 500 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} [produkta kods] SN: {numurs} [sērijas numurs] NN: {numurs} [valsts kompensācijas sistēmas vai cits valsts sistēmas numurs zāļu identifikācijai]
62

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS IZVIETOJAMA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS ETIĶETES TEKSTS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Diacomit 500 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Stiripentol Iekšķīgai lietošanai. 2. LIETOŠANAS METODE Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 500 mg 6. CITA Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
63

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
64

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Diacomit 250 mg cietās kapsulas Diacomit 500 mg cietās kapsulas
Stiripentol
Pirms Jūsu bērns sāk lietot šīs zāles uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet bērna ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jūsu bērnam. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad,
ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jūsu bērnam rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar Jūsu bērna ārstu vai
farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Diacomit un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms dodat bērnam Diacomit 3. Kā lietot Diacomit 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Diacomit 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Diacomit un kādam nolūkam tās lieto
Diacomit aktīvā sastāvdaļa stiripentols ietilpst pretepilepsijas zāļu grupā.
To lieto kopā ar klobazāmu un valproātu (citām pretepilepsijas zālēm), lai ārstētu noteikta veida epilepsiju, proti, smagu mioklonisku epilepsiju agrā bērnībā (pazīstama arī kā Dravet sindroms), ar ko slimo bērni. Ārsts ir parakstījis šīs zāles, lai būtu iespējams efektīvāk ārstēt epilepsiju jūsu bērnam. Tās vienmēr jālieto kopā ar klobazāmu un valproātu, precīzi ievērojot ārsta norādījumus.
2. Kas Jums jāzina pirms dodat bērnam Diacomit
NEDODIET bērnam Diacomit šādos gadījumos  Ja bērnam ir alerģija pret stiripentolu vai kādu citu (6.punktā minēto) Diacomit sastāvdaļu ().  Ja bērnam kādreiz bijušas delīrija lēkmes (psiholoģisks stāvoklis ar apjukumu, saviļņojumu,
nemieru un halucinācijām).
Brīdinājumi un piesardzības pasākumi Pirms Diacomit lietošanas konsultējieties ar sava bērna ārstējošo ārstu vai farmaceitu  Ja bērnam ir nieru vai aknu problēmas.  Jūsu bērnam pirms Diacomit terapijas sākšanas ir jāveic aknu funkcionālā stāvokļa novērtējums
un jāveic tā pārbaudes ik pēc 6 mēnešiem.  Jūsu bērnam pirms Diacomit terapijas sākšanas ir jāveic asins ainas novērtējums un jāveic tā
pārbaudes ik pēc 6 mēnešiem.  Tā kā Diacomit, klobazāma un valproāta iedarbības rezultātā bieži novērojamas kuņģa un zarnu
trakta blakusparādības, piemēram, anoreksija, apetītes zudums, vemšana, jums rūpīgi jāveic bērna augšanas ātruma uzraudzība.
65

Citas zāles un Diacomit
Pastāstiet sava bērna ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras Jūsu bērns lieto, pēdējā laikā ir lietojis vai varētu lietot.
Informējiet ārstu, ja Jūsu bērns lieto kādus no šiem medikamentiem:  medikamentus, kuru sastāvā ietilpst:
- cisaprīds (izmanto nakts grēmu simptomu ārstēšanai); - pimozīds (izmanto Tureta sindroma simptomu ārstēšanai, piemēram, vokāli tiki un
nekontrolējamas, atkārtotas ķermeņa kustības); - ergotamīns (izmanto migrēnas ārstēšanai); - dihidroergotamīns (izmanto, lai mazinātu novecošanas rezultātā izraisītu samazinātu psihisko
spēju simptomus un pazīmes); - halofantrīns (malārijas ārstēšanai); - hinidīns (izmanto aritmijas ārstēšanai); - bepridils (lieto stenokardijas ārstēšanai); - ciklosporīns, takrolīms, sirolīms (izmanto gadījumos, kad pacienta imūnsistēma noraida aknu,
nieru un sirds transplantātus); - statīni (simvastatīns un atorvastatīns; abus izmanto, lai samazinātu holesterīna daudzumu
asinīs). - pretepilepsijas zāles, kuru sastāvā ir:
fenobarbitāls, primidons, fenitoīns, karbamazepīns, diazepāms; - medikamentus, kuru sastāvā ietilpst:
midazolāms vai triazolāms (šīs zāles lieto, lai samazinātu nemieru un uzlabotu miegu, lietojot kopā ar Diacomit, tās var padarīt bērnu ļoti miegainu); hlorpromazīns (lieto dažādu psihisku traucējumu, piem., psihožu ārstēšanai).
- Ja Jūsu bērns lieto zāles, kuru sastāvā ir: kofeīns (šī viela palīdz atjaunot psihisko modrību) vai teofilīns (šo vielu lieto astmas gadījumā). Ir jāizvairās no to lietošanas vienlaikus ar Diacomit, jo šāds apvienojums var palielināt minēto vielu daudzumu asinīs, izraisot gremošanas traucējumus, sirdsklauves un bezmiegu.
 Ja bērns lieto zāles, ko metabolizē noteikti aknu enzīmi: - citaloprams (lieto depresijas epizožu ārstēšanai); - omeprazols (lieto kuņģa čūlas gadījumā); - HIV proteāzes inhibitori (lieto HIV infekcijas ārstēšanai); - astemizols, hlorfeniramīns (antihistamīna līdzekļi); - kalcija kanālu blokatori (lieto nemiera vai sirds ritma traucējumu ārstēšanai); - perorālie kontracepcijas līdzekļi; - propranolols, karvedilols, timolols (lieto augsta asinsspiediena ārstēšanā); - fluoksetīns, paroksetīns, sertralīns, imipramīns, klomipramīns (antidepresanti); - haloperidols (antipsihotiskais līdzeklis); - kodeīns, dekstrometorfāns, tramadols (lieto sāpju ārstēšanā).
Diacomit kopā ar uzturu Diacomit NEDRĪKST lietot vienlaikus ar pienu un tā produktiem (jogurtu, sieru u. tml.), augļu sulām, gāzētiem dzērieniem un kofeīnu un teofilīnu saturošiem produktiem, piem., kolu, šokolādi, kafiju, tēju un enerģijas dzērieniem.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūsu bērns ir grūtniece vai baro bērnu ar krūti, vai ja bērns domā, ka viņam varētu būt grūtniecība vai plāno grūtniecību, pirms šo zāļu došanas konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu. Ja pretepilepsijas zāles ir iedarbīgas, grūtniecības laikā to lietošanu pārtraukt NEDRĪKST.
Lietojot šīs zāles, barošana ar krūti nav ieteicama.
66

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Šīs zāles bērnu var padarīt miegainu. Tādā stāvoklī bērns nedrīkst lietot nekādas ierīces un mehānismus, vizināties un vadīt transportlīdzekļus. Konsultējieties ar bērna ārstu. Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā mg kapsulā, – būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Diacomit
Šīs kapsulas bērnam vienmēr jālieto tieši tā, kā norādījis bērna ārsts. Neskaidrību gadījumā vaicājiet bērna ārstam vai farmaceitam.
Devas Zāļu devu nosaka ārsts, ņemot vērā bērna vecumu, svaru un stāvokli, un parastais devas lielums ir 50 mg uz vienu ķermeņa svara kilogramu dienā.
Kad lietot Diacomit? Bērnam šīs zāles jālieto divas vai trīs reizes dienā ar vienādiem starplaikiem, kā to norādījis bērna ārstējošais ārsts, piemēram, no rīta, pusdienās, vakarā, lai tiktu vienmērīgi sadalīta deva diennakts periodā.
Devu pielāgošana Devas palielināšana ir jāveic pakāpeniski vairāku nedēļu garumā, vienlaikus samazinot pārējo pretepilepsijas zāļu devas. Bērna ārsts Jums paskaidros, kādas ir jaunās pārējo pretepilepsijas zāļu devas.
Ja jums šķiet, ka šo zāļu iedarbība ir par stipru vai par vāju, konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu. Ārsts pielāgos devas, ņemot vērā bērna stāvokli.
Lūdzu, konsultējieties ar bērna ārstu, ja novērojat jebkādas blakusparādības, jo ārstam var būt nepieciešams mainīt šo zāļu un citu pretepilepsijas zāļu devas.
Starp Diacomit kapsulām un suspensijas pulveri iekšķīgai lietošanai ir nelielas atšķirības. Ja jūsu bērnam rodas kādas problēmas, pārejot no kapsulām uz pulveri iekšķīgai lietošanai vai otrādi, lūdzu sazinieties ar savu ārstu. Pāreja no kapsulām uz pulveri iekšķīgai lietošanai jāveic stingrā ārsta uzraudzībā.
Gadījumā, ja pēc zāļu lietošanas pirmajās minūtēs ir vemšana, uzskatāms, ka zāles nav uzsūkušās, un nepieciešams dot jaunu devu. Tomēr situācija atšķiras, ja vemšana notiek vēlāk kā stundu pēc zāļu lietošanas, jo stiripentols ātri uzsūcas organismā. Šādā gadījumā uzskatāms, ka lielākā daļa lietotās devas sistēmiski ir uzsūkusies organismā no gremošanas trakta. Līdz ar to nav nepieciešams lietot jaunu devu vai pielāgot nākamo devu.
Kā lietot Diacomit kapsulas Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Kapsulas nedrīkst sakošļāt. Bērnam Diacomit jālieto kopā ar ēdienu, to NEDRĪKST lietot tukšā dūšā. Par ēdieniem un dzērieniem, no kuriem jāizvairās, lasiet 2. punkta sadaļā „Diacomit kopā ar uzturu”.
Ja bērns lietojis Diacomit vairāk nekā noteikts Ja esat pārliecināts vai ir aizdomas, ka bērns lietojis vairāk zāļu kā noteikts, sazinieties ar bērna ārstu.
Ja bērns ir aizmirsis lietot Diacomit Svarīgi, lai bērns šīs zāles lietotu regulāri un pareizi, katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Ja bērns aizmāršības dēļ nav lietojis kārtējo devu, tā jāiedzer, tiklīdz par to atceraties, ja vien nav pienācis laiks nākamajai devai. Šādā gadījumā bērnam jāsaņem tikai nākamā deva. Bērns nedrīkst saņemt dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
67

Ja bērns pārtrauc lietot Diacomit Bērns nedrīkst pārtraukt šo zāļu lietošanu, ja vien to nav licis darīt ārsts. Piepeši pārtraucot lietot zāles, var sākties krampju lēkmes.
Ja jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, vaicājiet bērna ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (var rasties vairāk nekā vienam no 10 cilvēkiem):  Apetītes zudums, svara zudums (jo īpaši, kombinējot ar pretepilepsijas līdzekli nātrija
valproātu);  Bezmiegs, miegainība;  Ataksija (nespēja koordinēt muskuļu darbību), hipotonija (pazemināts muskuļu spēks), distonija
(patvaļīgas muskuļu kontrakcijas).
Bieži sastopamas blakusparādības (var rasties līdz vienam no 10 cilvēkiem):  Palielināts aknu enzīmu līmenis, jo īpaši tad, ja vienlaikus tiek lietotas pretepilepsijas zāles
karbamazepīns vai nātrija valproāts;  Agresivitāte, aizkaitināmība, trauksme, pārmērīga uzbudināmība (neraksturīga nervozitāte);  Miega traucējumi (miega režīma novirzes);  Hiperkinēzes (patvaļīgas, pārmērīgas kustības);  Nelabums, vemšana;  Noteikta tipa balto asinsķermenīšu skaita samazināšanās.
Retāk sastopamas blakusparādības (var rasties līdz vienam no 100 cilvēkiem):  Redzes dubultošanās, lietojot kopā ar pretepilepsijas līdzekli karbamazepīnu;  Paaugstināta jutība pret gaismu;  Izsitumi, ādas alerģijas, nātrene (sārti, niezoši izsitumi uz ādas);  Nogurums (nespēks).
Blakusparādības, sastopamas reti (var rasties līdz vienam no 1 000 cilvēkiem):  Trombocītu daudzuma samazināšanās asinīs.  Patoloģisks aknu funkcijas tests.
Lai novērstu minētās blakusparādības, bērna ārstam var būt nepieciešams mainīt Diacomit devu vai devas vienam no citiem bērnam izrakstītajiem medikamentiem.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai, farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Diacomit
 Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.  Jūsu bērns nedrīkst lietot Diacomit pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un
pudeles etiķetes pēc „Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.  Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
68

6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Diacomit 250 mg satur  Aktīvā viela ir stiripentols. Viena cietā kapsula satur 250 mg stiripentola.  Citas kapsulas sastāvdaļas ir povidons K29/32, nātrija cietes glikolāts (A tipa) un magnija
stearāts.  Kapsulas apvalks satur želatīnu, titāna dioksīdu (E171), eritrozīnu (E127), indigotīnu (E132).
Ko Diacomit 500 mg satur  Aktīvā viela ir stiripentols. Viena cietā kapsula satur 500 mg stiripentola.  Citas kapsulas sastāvdaļas ir povidons K29/32, nātrija cietes glikolāts (A tipa) un magnija
stearāts.  Kapsulas apvalks satur želatīnu un titāna dioksīdu (E171).
Diacomit 250 mg ārējais izskats un iepakojums Diacomit 250 mg cietā kapsula ir rozā krāsā. Cietās kapsulas ir iepakotas plastmasas pudelēs pa 30, 60 vai 90 kapsulām un kartona kastītēs. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Diacomit 500 mg ārējais izskats un iepakojums Diacomit 500 mg cietās kapsulas ir baltā krāsā. Cietās kapsulas ir iepakotas plastmasas pudelēs pa 30, 60 vai 90 kapsulām un kartona kastītēs. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Ir pieejams arī Diacomit 250 mg un 500 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai paciņās.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Biocodex, 7 avenue Gallieni – F-94250 Gentilly - Francija Tālr.: + 33 1 41 24 30 00 - E-pasts: webar@biocodex.fr
Ražotājs
Biocodex, 1 avenue Blaise Pascal - F-60000 Beauvais - Francija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
AT/BE/BG/CY/DK/EE/EL/ES/FR/HR/HU/IE/IS/IT/LT/LU/LV/MT/NL/PL/PT/SI/UK Biocodex 7 avenue Gallieni - F-94250 Gentilly Francija Tālr.: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-pasts: webar@biocodex.fr
CZ Desitin Pharma spol. s r.o Opletalova 25 11121 Prague 1 Čehijas Republika Tālr.: 00420-2-222 45 375 E-pasts: desitin@desitin.cz
69

DE Desitin Arzneimittel GmbH Weg beim Jäger 214 D-22335 Hamburg Vācija Tālr.: +49 (0)40 59101 525 E-pasts: epi.info@desitin.de
NO Biocodex AB C/O Biocodex AS Isafjordsgatan 36 164 40 Kista Zviedrija Tālr.: +46 8 615 2760 E-pasts: info@biocodex.no
FI Biocodex Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Somija Tālr.: +358 9 329 59100 E-pasts: info@biocodex.fi
RO Desitin Pharma s.r.l Sevastopol street, no 13-17 Diplomat Business Centre, office 102 Sector 1, 010991 Bucharest Rumānija Tālr.: 004021-252-3481 E-pasts: office@desitin.ro
SE Biocodex AB Isafjordsgatan 36 164 40 Kista Zviedrija Tālr.: +46 8 615 2760 E-pasts: info@biocodex.se
SK Desitin Pharma s.r.o. Trojicné námestie 13 82106 Bratislava Slovākija Tālr.: 00421-2-5556 38 10 E-pasts: desitin@desitin.sk
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
70

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
71

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Diacomit 250 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Diacomit 500 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai
Stiripentol
Pirms Jūsu bērns sāk lietot šīs zāles uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet bērna ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jūsu bērnam. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad,
ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jūsu bērnam rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar Jūsu bērna ārstu vai
farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Diacomit un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms dodat bērnam Diacomit 3. Kā lietot Diacomit 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Diacomit 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Diacomit un kādam nolūkam tās lieto
Diacomit aktīvā sastāvdaļa stiripentols ietilpst pretepilepsijas zāļu grupā.
To lieto kopā ar klobazāmu un valproātu (citām pretepilepsijas zālēm), lai ārstētu noteikta veida epilepsiju, proti, smagu mioklonisku epilepsiju agrā bērnībā (pazīstama arī kā Dravet sindroms), ar ko slimo bērni. Ārsts ir parakstījis šīs zāles, lai būtu iespējams efektīvāk ārstēt epilepsiju jūsu bērnam. Tās vienmēr jālieto kopā ar klobazāmu un valproātu, precīzi ievērojot ārsta norādījumus.
2. Kas Jums jāzina pirms dodat bērnam Diacomit
NEDODIET bērnam Diacomit šādos gadījumos  Ja bērnam ir alerģija pret stiripentolu vai kādu citu (6.punktā minēto) Diacomit sastāvdaļu ().  Ja bērnam kādreiz bijušas delīrija lēkmes (psiholoģisks stāvoklis ar apjukumu, saviļņojumu,
nemieru un halucinācijām).
Brīdinājumi un piesardzības pasākumi Pirms Diacomit lietošanas konsultējieties ar sava bērna ārstējošo ārstu vai farmaceitu  Ja bērnam ir nieru vai aknu problēmas.  Jūsu bērnam pirms Diacomit terapijas sākšanas ir jāveic aknu funkcionālā stāvokļa novērtējums
un jāveic tā pārbaudes ik pēc 6 mēnešiem.  Jūsu bērnam pirms Diacomit terapijas sākšanas ir jāveic asins ainas novērtējums un jāveic tā
pārbaudes ik pēc 6 mēnešiem. Tā kā Diacomit, klobazāma un valproāta iedarbības rezultātā bieži novērojamas kuņģa un zarnu trakta blakusparādības, piemēram, anoreksija, apetītes zudums, vemšana, jums rūpīgi jāveic bērna augšanas ātruma uzraudzība.
Ja bērnam ir problēmas ar noteiktām Diacomit sastāvdaļām (piem., ar aspartāmu, glikozi, sorbitolu). Šādā gadījumā, lūdzu, sk. zemāk pieejamo sadaļu Diacomit satur aspartāmu, glikozi, sorbitolu un nātriju .
72

Citas zāles un Diacomit
Pastāstiet sava bērna ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras Jūsu bērns lieto, pēdējā laikā ir lietojis vai varētu lietot.
Informējiet ārstu, ja Jūsu bērns lieto kādus no šiem medikamentiem:  medikamentus, kuru sastāvā ietilpst:
- cisaprīds (izmanto nakts grēmu simptomu ārstēšanai); - pimozīds (izmanto Tureta sindroma simptomu ārstēšanai, piemēram, vokāli tiki un
nekontrolējamas, atkārtotas ķermeņa kustības); - ergotamīns (izmanto migrēnas ārstēšanai); - dihidroergotamīns (izmanto, lai mazinātu novecošanas rezultātā izraisītu samazinātu psihisko
spēju simptomus un pazīmes); - halofantrīns (malārijas ārstēšanai); - hinidīns (izmanto aritmijas ārstēšanai); - bepridils (lieto stenokardijas ārstēšanai); - ciklosporīns, takrolīms, sirolīms (izmanto gadījumos, kad pacienta imūnsistēma noraida aknu,
nieru un sirds transplantātus); - statīni (simvastatīns un atorvastatīns; abus izmanto, lai samazinātu holesterīna daudzumu
asinīs). - pretepilepsijas zāles, kuru sastāvā ir:
fenobarbitāls, primidons, fenitoīns, karbamazepīns, diazepāms; - medikamentus, kuru sastāvā ietilpst:
midazolāms vai triazolāms (šīs zāles lieto, lai samazinātu nemieru un uzlabotu miegu, lietojot kopā ar Diacomit, tās var padarīt bērnu ļoti miegainu); hlorpromazīns (lieto dažādu psihisku traucējumu, piem., psihožu ārstēšanai).
- Ja Jūsu bērns lieto zāles, kuru sastāvā ir: kofeīns (šī viela palīdz atjaunot psihisko modrību) vai teofilīns (šo vielu lieto astmas gadījumā). Ir jāizvairās no to lietošanas vienlaikus ar Diacomit, jo šāds apvienojums var palielināt minēto vielu daudzumu asinīs, izraisot gremošanas traucējumus, sirdsklauves un bezmiegu.
 Ja bērns lieto zāles, ko metabolizē noteikti aknu enzīmi: - citaloprams (lieto depresijas epizožu ārstēšanai); - omeprazols (lieto kuņģa čūlas gadījumā); - HIV proteāzes inhibitori (lieto HIV infekcijas ārstēšanai); - astemizols, hlorfeniramīns (antihistamīna līdzekļi); - kalcija kanālu blokatori (lieto nemiera vai sirds ritma traucējumu ārstēšanai); - perorālie kontracepcijas līdzekļi; - propranolols, karvedilols, timolols (lieto augsta asinsspiediena ārstēšanā); - fluoksetīns, paroksetīns, sertralīns, imipramīns, klomipramīns (antidepresanti); - haloperidols (antipsihotiskais līdzeklis); - kodeīns, dekstrometorfāns, tramadols (lieto sāpju ārstēšanā).
Diacomit kopā ar uzturu Diacomit NEDRĪKST lietot vienlaikus ar pienu un tā produktiem (jogurtu, sieru u. tml.), augļu sulām, gāzētiem dzērieniem un kofeīnu un teofilīnu saturošiem produktiem, piem., kolu, šokolādi, kafiju, tēju un enerģijas dzērieniem.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūsu bērns ir grūtniece vai baro bērnu ar krūti, vai ja bērns domā, ka viņam varētu būt grūtniecība vai plāno grūtniecību, pirms šo zāļu došanas konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu. Ja pretepilepsijas zāles ir iedarbīgas, grūtniecības laikā to lietošanu pārtraukt NEDRĪKST.
Lietojot šīs zāles, barošana ar krūti nav ieteicama.
73

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Šīs zāles bērnu var padarīt miegainu. Tādā stāvoklī bērns nedrīkst lietot nekādas ierīces un mehānismus, vizināties un vadīt transportlīdzekļus. Konsultējieties ar bērna ārstu. Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā mg kapsulā, – būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.
Diacomit satur aspartāmu, glikozi, sorbitolu un nātriju Šīs zāles satur 2,5 mg aspartāma katrā 250 mg paciņā un 5 mg katrā 500 mg paciņā. Aspartāms ir fenilalanīna avots. Tas var būt kaitīgs, ja jums ir fenilketonūrija (FKŪ), kas ir reta ģenētiska slimība, kuras gadījumā fenilalanīns uzkrājas, jo organisms nevar to pareizi izvadīt. Šīs zāles satur sorbītu: 2,4 mg katrā 250 mg paciņā un 4,8 mg katrā 500 mg paciņā. Glikoze var kaitēt zobiem. Pirms šā ārstnieciskā līdzekļa lietošanas konsultējieties ar savu ārstu, ja viņš agrāk ir norādījis, ka jums ir noteiktu cukuru nepanesība. Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā paciņā, – būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Diacomit
Šīs kapsulas bērnam vienmēr jālieto tieši tā, kā norādījis bērna ārsts. Neskaidrību gadījumā vaicājiet bērna ārstam vai farmaceitam.
Devas Zāļu devu nosaka ārsts, ņemot vērā bērna vecumu, svaru un stāvokli, un parastais devas lielums ir 50 mg uz vienu ķermeņa svara kilogramu dienā.
Kad lietot Diacomit? Bērnam šīs zāles jālieto divas vai trīs reizes dienā ar vienādiem starplaikiem, kā to norādījis bērna ārstējošais ārsts, piemēram, no rīta, pusdienās, vakarā, lai tiktu vienmērīgi sadalīta deva diennakts periodā.
Devu pielāgošana Devas palielināšana ir jāveic pakāpeniski vairāku nedēļu garumā, vienlaikus samazinot pārējo pretepilepsijas zāļu devas. Bērna ārsts Jums paskaidros, kādas ir jaunās pārējo pretepilepsijas zāļu devas.
Ja jums šķiet, ka šo zāļu iedarbība ir par stipru vai par vāju, konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu. Ārsts pielāgos devas, ņemot vērā bērna stāvokli.
Lūdzu, konsultējieties ar bērna ārstu, ja novērojat jebkādas blakusparādības, jo ārstam var būt nepieciešams mainīt šo zāļu un citu pretepilepsijas zāļu devas.
Starp Diacomit kapsulām un suspensijas pulveri iekšķīgai lietošanai ir nelielas atšķirības. Ja jūsu bērnam rodas kādas problēmas, pārejot no kapsulām uz pulveri iekšķīgai lietošanai vai otrādi, lūdzu sazinieties ar savu ārstu. Pāreja no kapsulām uz pulveri iekšķīgai lietošanai jāveic stingrā ārsta uzraudzībā.
Gadījumā, ja pēc zāļu lietošanas pirmajās minūtēs ir vemšana, uzskatāms, ka zāles nav uzsūkušās, un nepieciešams dot jaunu devu. Tomēr situācija atšķiras, ja vemšana notiek vēlāk kā stundu pēc zāļu lietošanas, jo stiripentols ātri uzsūcas organismā. Šādā gadījumā uzskatāms, ka lielākā daļa lietotās devas sistēmiski ir uzsūkusies organismā no gremošanas trakta. Līdz ar to nav nepieciešams lietot jaunu devu vai pielāgot nākamo devu.
74

Kā lietot Diacomit kapsulas Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Kapsulas nedrīkst sakošļāt. Bērnam Diacomit jālieto kopā ar ēdienu, to NEDRĪKST lietot tukšā dūšā. Par ēdieniem un dzērieniem, no kuriem jāizvairās, lasiet 2. punkta sadaļā „Diacomit kopā ar uzturu”.
Ja bērns lietojis Diacomit vairāk nekā noteikts Ja esat pārliecināts vai ir aizdomas, ka bērns lietojis vairāk zāļu kā noteikts, sazinieties ar bērna ārstu.
Ja bērns ir aizmirsis lietot Diacomit Svarīgi, lai bērns šīs zāles lietotu regulāri un pareizi, katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Ja bērns aizmāršības dēļ nav lietojis kārtējo devu, tā jāiedzer, tiklīdz par to atceraties, ja vien nav pienācis laiks nākamajai devai. Šādā gadījumā bērnam jāsaņem tikai nākamā deva. Bērns nedrīkst saņemt dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja bērns pārtrauc lietot Diacomit Bērns nedrīkst pārtraukt šo zāļu lietošanu, ja vien to nav licis darīt ārsts. Piepeši pārtraucot lietot zāles, var sākties krampju lēkmes.
Ja jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, vaicājiet bērna ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (var rasties vairāk nekā vienam no 10 cilvēkiem):  Apetītes zudums, svara zudums (jo īpaši, kombinējot ar pretepilepsijas līdzekli nātrija
valproātu);  Bezmiegs, miegainība;  Ataksija (nespēja koordinēt muskuļu darbību), hipotonija (pazemināts muskuļu spēks), distonija
(patvaļīgas muskuļu kontrakcijas).
Bieži sastopamas blakusparādības (var rasties līdz vienam no 10 cilvēkiem):  Palielināts aknu enzīmu līmenis, jo īpaši tad, ja vienlaikus tiek lietotas pretepilepsijas zāles
karbamazepīns vai nātrija valproāts;  Agresivitāte, aizkaitināmība, trauksme, pārmērīga uzbudināmība (neraksturīga nervozitāte);  Miega traucējumi (miega režīma novirzes);  Hiperkinēzes (patvaļīgas, pārmērīgas kustības);  Nelabums, vemšana;  Noteikta tipa balto asinsķermenīšu skaita samazināšanās.
Retāk sastopamas blakusparādības (var rasties līdz vienam no 100 cilvēkiem):  Redzes dubultošanās, lietojot kopā ar pretepilepsijas līdzekli karbamazepīnu;  Paaugstināta jutība pret gaismu;  Izsitumi, ādas alerģijas, nātrene (sārti, niezoši izsitumi uz ādas);  Nogurums (nespēks).
Blakusparādības, sastopamas reti (var rasties līdz vienam no 1 000 cilvēkiem):  Trombocītu daudzuma samazināšanās asinīs.  Patoloģisks aknu funkcijas tests.
Lai novērstu minētās blakusparādības, bērna ārstam var būt nepieciešams mainīt Diacomit devu vai devas vienam no citiem bērnam izrakstītajiem medikamentiem.
Ziņošana par blakusparādībām
75

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai, farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Diacomit
 Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.  Jūsu bērns nedrīkst lietot Diacomit pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un
pudeles etiķetes pēc „Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.  Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Diacomit 250 mg satur  Aktīvā viela ir stiripentols. Viena paciņa satur 250 mg stiripentola .  Citas paciņas sastāvdaļas ir povidons K29/32, nātrija cietes glikolāts (A tipa), glikozes šķīdums
(izsmidzinot žāvēts), eritrozīns (E127), titāna dioksīds (E171), aspartāms (E951), tutti frutti aromatizētājs (satur sorbītu), karmelozes nātrija sāls, hidroksietilceluloze.
Ko Diacomit 500 mg satur  Aktīvā viela ir stiripentols. Viena paciņa satur 500 mg stiripentola.  Citas paciņas sastāvdaļas ir povidons K29/32, nātrija cietes glikolāts (A tipa), glikozes šķīdums
(izsmidzinot žāvēts), eritrozīns (E127), titāna dioksīds (E171), aspartāms (E951), tutti frutti aromatizētājs (satur sorbītu), karmelozes nātrija sāls, hidroksietilceluloze.
Diacomit 250 mg ārējais izskats un iepakojums Šīs zāles ir gaiši rozā pulveris, fasēts paciņās. Kastītēs ir 30, 60 vai 90 paciņas. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Diacomit 500 mg ārējais izskats un iepakojums Šīs zāles ir gaiši rozā pulveris, fasēts paciņās. Kastītēs ir 30, 60 vai 90 paciņas. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Pieejamas arī Diacomit 250 mg un 500 mg kapsulas iekšķīgai lietošanai.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Biocodex, 7 avenue Gallieni – F-94250 Gentilly - Francija Tālr.: + 33 1 41 24 30 00 - E-pasts: webar@biocodex.fr
Ražotājs
Biocodex, 1 avenue Blaise Pascal - F-60000 Beauvais - Francija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
AT/BE/BG/CY/DK/EE/EL/ES/FR/HR/HU/IE/IS/IT/LT/LU/LV/MT/NL/PL/PT/SI/UK Biocodex 7 avenue Gallieni - F-94250 Gentilly Francija Tālr.: + 33 (0)1 41 24 30 00 E-pasts: webar@biocodex.fr
76

CZ Desitin Pharma spol. s r.o Opletalova 25 11121 Prague 1 Čehijas Republika Tālr.: 00420-2-222 45 375 E-pasts: desitin@desitin.cz
DE Desitin Arzneimittel GmbH Weg beim Jäger 214 D-22335 Hamburg Vācija Tālr.: +49 (0)40 59101 525 E-pasts: epi.info@desitin.de
NO Biocodex AB C/O Biocodex AS Isafjordsgatan 36 164 40 Kista Zviedrija Tālr.: +46 8 615 2760 E-pasts: info@biocodex.no
FI Biocodex Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Somija Tālr.: +358 9 329 59100 E-pasts: info@biocodex.fi
RO Desitin Pharma s.r.l Sevastopol street, no 13-17 Diplomat Business Centre, office 102 Sector 1, 010991 Bucharest Rumānija Tālr.: 004021-252-3481 E-pasts: office@desitin.ro
SE Biocodex AB Isafjordsgatan 36 164 40 Kista Zviedrija Tālr.: +46 8 615 2760 E-pasts: info@biocodex.se
SK Desitin Pharma s.r.o. Trojicné námestie 13 82106 Bratislava Slovākija Tālr.: 00421-2-5556 38 10
77

E-pasts: desitin@desitin.sk Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
78