Defitelio

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Defitelio 80 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Viens mililitrs koncentrāta satur 80 mg defibrotīda*(defibrotide), kas atbilst 200 mg 2,5 ml flakonā, kas pēc atšķaidīšanas atbilst koncentrācijas diapazonam no 4 mg/ml līdz 20 mg/ml. * Izgatavots no cūku zarnu gļotādas. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts). Šķīdums ir dzidrs, gaiši dzeltens līdz brūns, bez redzamām daļiņām vai duļķēm.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Defitelio paredzēts lietot smagas venookluzīvās aknu slimības (veno-occlusive disease — VOD), kas hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas (hematopoietic steam cell transplant – HSCT) terapijā zināma arī kā sinusoidālas obstrukcijas sindroms (sinusoidal obstruction syndrome – SOS), ārstēšanai. Tas ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem un pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem no 1 mēneša vecuma. 4.2. Devas un lietošanas veids Defitelio drīkst izrakstīt un ievadīt pacientiem ārsti-speciālisti, kam ir pieredze HSCT izraisītu komplikāciju diagnosticēšanā un ārstēšanā. Devas Ieteicamā deva ir 6,25 mg/kg ķermeņa masas ik pēc 6 stundām (25 mg/kg/dienā). Ir ierobežoti drošuma un efektivitātes dati par devām, kas ir lielākas par iepriekšminēto līmeni, tādēļ nav ieteicams lietot devu, kas pārsniedz 25 mg/kg/dienā. Terapijai jāilgst vismaz 21 dienu, un tā jāturpina, līdz tiek novērsti smagas VOD slimības simptomi. Nieru darbības traucējumi Pacientiem, kuriem ir nieru darbības traucējumi vai tiek veikta intermitējoša hemodialīze, devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
2

Aknu darbības traucējumi
Oficiāli atzīti farmakokinētiskie pētījumi pacientiem, kuriem ir aknu darbības traucējumi, nav veikti. Tomēr klīniskajos pētījumos pacientiem, kuriem attīstās aknu darbības traucējumi, zāles tika izmantotas bez devas pielāgošanas, un šo pētījumu laikā netika konstatētas ar drošumu saistītas problēmas. Tādēļ nav ieteikta devas pielāgošana, taču ir jānodrošina rūpīga pacienta novērošana (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Ieteicamā deva bērniem no 1 mēneša līdz 18 gadu vecumam ir vienāda ar pieaugušajiem ieteicamo mg/kg devu, t. i., 6,25 mg/kg ķermeņa masas ik pēc 6 stundām.
Defibrotīda drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 1 mēnesim, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami. Defitelio nedrīkst lietot bērniem, kas ir jaunāki par 1 mēnesi.
Lietošanas veids
Defitelio paredzēts intravenozai lietošanai. To ievada intravenozas infūzijas veidā, kas ilgst ne mazāk kā 2 stundas.
Pirms lietošanas Defitelio vienmēr jāatšķaida. To var atšķaidīt ar infūzijām paredzētu 5 % glikozes šķīdumu vai 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu, līdz tiek iegūta 2 stundu infūzijai atbilstoša koncentrācija. Infūzijas kopējais tilpums jānosaka, ņemot vērā konkrētā pacienta ķermeņa masu. Lietošanai gatavu zāļu koncentrācijas diapazons ir no 4 mg/ml līdz 20 mg/ml.
Flakoni ir paredzēti vienai lietošanas reizei, tādēļ neizlietotais šķīdums jālikvidē (skatīt 6.6. apakšpunktu).
Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
− Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. − Lietošana vienlaicīgi ar trombolītisko terapiju (piemēram, t-PA) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, ievadīto zāļu nosaukumam un sērijas numuram jābūt skaidri norādītam pacienta failā.
Nav ieteicams lietot zāles, kas 24 stundu laikā pēc Defitelio ievadīšanas (ja tiek lietots nefrakcionēts heparīns — 12 stundu laikā) palielina asiņošanas risku.
Vienlaicīga sistēmiska antikoagulantu terapija (piemēram, heparīns, varfarīns, tieši trombīnu inhibitori un tieši Xa faktora inhibitori) (skatīt 4.5. apakšpunktu), izņemot centrālā venozā katetra kārtējās uzraudzības vai atkārtotas atvēršanas gadījumus, ir rūpīgi jānovēro. Lietojot šādu terapiju, jāapsver Defitelio lietošanas pārtraukšana.
Defitelio ievadīšanas laikā zāles, kas ietekmē trombocītu agregāciju (piemēram, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi), jāievada uzmanīgi un rūpīgā ārsta uzraudzībā.
Defitelio nav ieteicams vai tā lietošana jāpārtrauc pacientiem , kuriem ir vai attīstās klīniski nozīmīga akūta asiņošana, kam nepieciešama asins pārliešana. Defitelio uz laiku jāpārtrauc lietot pacientiem, kam tiek veikta ķirurģiska operācija vai invazīvas procedūras, ja pastāv nozīmīgs smagas asiņošanas risks.
3

Defibrotīdu nav ieteicams ievadīt pacientiem ar hemodinamisko nestabilitāti (vidējo arteriālo spiedienu nevar uzturēt ar vienām zālēm asinsspiediena paaugstināšanai).
Defitelio ievadīšana, veicot bolus injekcijas, var izraisīt pietvīkumu vai vispārēja karstuma sajūtu.
Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā,- būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Iespējamā mijiedarbība ar rekombinētu t-PA
Laboratorijas pelēm ar trombemboliju rekombinētais t-PA veicināja defibrotīda izraisītu antitrombotisku iedarbību, ja tas tika ievadīts intravenozi. Tādēļ šāda vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo tādējādi var tikt palielināts asiņošanas risks (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Iespējamā mijiedarbība ar antitrombotiskiem fibrinolītiskajiem līdzekļiem
Defibrotīdam ir profibrinolītiskas īpašības (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādējādi, iespējams, var tikt palielināta antitrombotisko/fibrinolītisko zāļu iedarbība.
Pašlaik nav datu par pacientiem, kam vienlaicīgi tiek veikta ārstēšana arī ar zemas molekulārmasas heparīniem (ZMMH), varfarīnu, tiešiem trombīna inhibitoriem (piemēram, dabigatrānu) vai tiešiem Xa faktora inhibitoriem (piemēram, rivaroksabānu vai apiksabānu). Tādēļ defibrotīdu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar antitrombotiskām/fibrinolītiskām zālēm.
Tomēr, ja iepriekšminētās zāles tiek lietotas vienlaicīgi, izņēmuma gadījumā, īpaši rūpīgi jāuzrauga koagulācijas parametri (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Iespējamā mijiedarbība ar citām zālēm
Defibrotīds nekavē un neinducē CYP450 aktivitāti (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija sievietēm un vīriešiem
Defitelio lietošanas laikā un vienu nedēļu pēc to lietošanas pārtraukšanas, pacientiem un pacientu partneriem jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība
Pētījumi, kuros defibrotīds tiktu lietots grūtniecēm, nav veikti. Embriofetālās attīstības toksikoloģijas pētījumos grūsnām žurkām un trušiem, kur tika izmantotas defibrotīda devas, kas ir līdzīgas cilvēkam ieteicamajām terapeitiskām devām, tika konstatēts liels spontāno abortu skaits (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Defitelio grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien tas nav nepieciešams sievietes klīniskā stāvokļa dēļ.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai defibrotīds izdalās cilvēka pienā. Ņemot vērā šo zāļu īpašības, nav paredzams risks jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Defitelio var lietot barošanas ar krūti laikā.
Fertilitāte
Nav veikti pētījumi par defibrotīda ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem.
4

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Defitelio neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, ņemot vērā pamatslimības raksturu, pacientiem nav ieteicams vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

3. fāzes pivotālajā terapijas pētījumā (pētījums 2005-01) nevēlamo notikumu vispārējā sastopamība bija līdzīga grupā, kas saņēma defibrotīdu, un kontroles grupā (vēsturiskā).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā ietver nevēlamās blakusparādības (adverse reactionADR), kas tika novērotas pētījumā 2005-01 [ADR = ikviens nevēlams notikums, par kuru ziņots kā par iespējami saistītu vismaz divos gadījumos] un ārstēšanas dēļ radušos nevēlamos notikumus (treatment-emergent adverse event-TEAE), kas tika novēroti pētījumā T-IND 2006-05 [TEAE = jebkurš nevēlams notikums, kas radās vai pasliktinājās smaguma ziņā pēc pirmās defibrotīda devas]. Nevēlamajām blakusparādībām, par ko ziņots abos pētījumos, zemāk esošajā tabulā norādīts vislielākais sastopamības biežums. Pivotālajā pētījumā iegūtos drošuma datus apstiprina un pamato pabeigtā Treatment- IND pētījuma dati.

Zāļu pirmsreģistrācijas periodā aknu VOD ārstēšanas laikā visbiežāk tika novērotas šādas nevēlamās blakusparādības: asiņošana (tostarp, bet ne tikai, gastrointestināla asiņošana, plaušu asiņošana un deguna asiņošana) un hipotensija.

Turklāt, lai gan defibrotīda pētījumos saistībā ar VOD ārstēšanu nav ziņots par paaugstinātu jutību, par to (tostarp anafilaksi) tika ziņots saistībā ar defibrotīda iepriekš tirgū laisto sastāvu, tādēļ paaugstināta jutība ir norādīta kā nevēlamā blakusparādība.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tālāk redzamajā tabulā nevēlamās blakusparādības ir norādītas pēc orgānu sistēmas grupas un sastopamības biežuma. Pēc sastopamības biežuma blakusparādības ir sakārtotas dilstošā secībā atkarībā no smaguma. Biežums ir noteikts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (no≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (no≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Koagulopātija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

Paaugstināta jutība

Anafilaktiska reakcija

Nervu sistēmas traucējumi Bieži
Retāk

Cerebrāla asiņošana Cerebrālā hematoma

Acu bojājumi

Retāk

Konjunktīvas asiņošana

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Hipotensija

Bieži

Asiņošana

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Plaušu asiņošana

Deguna asiņošana

Retāk

Hemotorakss

5

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana Vemšana Caureja Slikta dūša Asiņu vemšana

Asiņošana mutē

Retāk

Melēna

Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži

Izsitumi

Nieze

Petehija

Retāk

Ekhimoze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Hematūrija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Asiņošana katetra ievadīšanas vietā

Drudzis

Retāk

Asiņošana injekcijas vietā

Pediatriskā populācija
Vairāk par 50 % no terapijas pētījumos iesaistītajiem pacientiem bija bērni. Lietojot devu, kas bija lielāka par ieteicamo devu — 25 mg/kg/dienā, lielākajai daļai pacientu tika novērota asiņošana. Taču vairums asiņošanas gadījumu notika novērošanas periodā, tādēļ nevar noteikt viennozīmīgu saistību ar defibrotīda terapiju. Ar bērniem veiktajā profilakses pētījumā, lietojot defibrotīda devu 25 mg/kg/dienā, tika novērots lielāks asiņošanas gadījumu skaits, salīdzinot ar terapijas grupu.
Tomēr nopietnas asiņošanas gadījumu un asiņošanas gadījumu ar letālu iznākumu skaits neatšķīrās.
Nevēlamo blakusparādību veids un smagums bērniem un pieaugušajiem ir tāds pats. Nav jāveic īpaši piesardzības pasākumi.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav īpaša antitoda pārdozēšanas gadījumam, un ārstēšanai ir jābūt simptomātiskai. Defibrotīds netiek izvadīts ar dialīzi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: Citi antitrombotiskie līdzekļi, ATĶ kods: B01AX01 .

6

Darbības mehānisms

Defibrotīds ir oligonukleotīdu maisījums ar pierādītu antitrombotisku, fibrinolītisku, antiadhezīvu un pretiekaisuma darbību. Darbības mehānisms ir atkarīgs no vairākiem faktoriem. Galvenokārt tas darbojas, samazinot pārmērīgu endotēlija šūnu (EŠ) aktivāciju (endotēlija disfunkciju), modulējot endotēlija homeostāzi, kā arī atjaunojot trombo-fibrinolītisko līdzsvaru. Tomēr precīzs defibrotīda darbības mehānisms nav pilnībā noskaidrots.

Defibrotīds uzrādīja antitrombotisku un fibrinolītisku iedarbību in vitro un in vivo: palielinot sistēmisku audu faktora ceļa inhibitora (tissue factor pathway inhibitor, TFPI), audu plazminogēna aktivatora (tissue plasminogen activator, t-PA) un trombomodulīna (TM) ekspresiju; samazinot Villebranda faktora (von Willebrand factor, vWF) un plazminogēna aktivatora inhibitora-1 (PAI-1) ekspresiju: kā arī pastiprinot plazmīna enzimātisko aktivitāti, lai hidrolizētu fibrīna recekļus.

In vitro un in vivo pētījumos pierādīts, ka defibrotīds inhibē leikocītu un trombocītu adhēziju pie endotēlija, nomācot P-selektīna un asinsvadu šūnu adhēzijas molekulu-1 (vascular cell adhesion molecule, VCAM-1); kavējot ar limfocītu darbību saistīta antigēna 1-starpšūnu adhēzijas molekulas (lymphocyte function-associated antigen 1-intercell adhesion molecule, LFA-1-ICAM) mediētu leikocītu transmigrāciju, kā arī vairojot slāpekļa oksīdu (nitric oxide, NO), prostaglandīnu I2 (PGI2) un prostaglandīnu E2 (PGE2).

In vitro defibrotīds uzrāda pretiekaisuma iedarbību, kas samazina tādu reaktīvo skābekļa formu un iekaisuma mediatoru izdalīšanos un veidošanos kā interleikīns 6, tromboksāns A2, leikotriēns B4 un audzēja nekrozes faktors-α (tumour necrosis factor-α, TNF-α).

Defibrotīds pasargā EŠ no bojājumiem un veicina audu homeostāzi, mazinot fludarabīna mediētu EŠ apoptozi, vienlaikus saglabājot tās antileikēmisko efektu, un nomācot heparanāzes ekspresiju, kas pierādīts attiecīgi in vitro un in vivo pētījumos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Defibrotīda efektivitāte un drošums smagas VOD slimības ārstēšanā tika pētīti 3. fāzes vēsturiskās kontrolgrupas pivotālajā pētījumā (2005–01). 44 bērni un 58 pieaugušie pacienti ar smagu VOD pēc HSCT tika ārstēti ar Defitelio, intravenozi lietojot infūzijas devu 25 mg/kg/dienā. Rezultāti tika salīdzināti ar 32 vēsturiskās kontrolgrupas pacientu datiem. Ar Defitelio ārstēto pacientu vidējais terapijas ilgums bija 22 dienas.

Ievērojami lielākai daļai ar Defitelio ārstēto pacientu tika panākta pilnīga atbildes reakcija (kopējais bilirubīna līmenis bija zemāks par 2 mg/dl) un novērsta vairāku orgānu mazspēja (multiple organ failure – MOF); 100 un vairāk dienu pilnīga atbildes reakcija tika novērota 23,5 % (24/102) pacientu, kuri tika ārstēti ar Defitelio, salīdzinot ar 9,4 % (3/32) vēsturiskās kontrolgrupas pacientiem (p=0,013). Turklāt 100 un vairāk dienu dzīvildzes rādītājs bija labāks tiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar Defitelio, t.i., 38,2 % (39/102), salīdzinot ar 25,0 % (8/32) vēsturiskās kontrolgrupas pacientu rādītājiem (p=0,034).

Šajā pivotālajā pētījumā iegūtos efektivitātes datus apstiprina un pamato arī zāļu devu noteikšanas pētījumu dati (25 mg/kg grupa) un atklātā Treatment- IND pētījuma dati, kā ir redzams 1. tabulā.

1. tabula. Terapijas pētījuma rezultāti: 100 un vairāk dienu pilnīga atbildes reakcija un

dzīvildzes rādītājs smagas VOD slimības gadījumā

Atsevišķi pētījumi

Devas noteikšana (grupa:
25 mg/kg/dienā)

Atklāta ārstēšanas IND
(grupa:
25 mg/kg/dienā)

Vēsturiskās kontrolgrupas pētījums
(grupa: 25 mg/kg/dienā)
Ar defibrotīdu Vēsturiskā ārstētie pacienti kontrolgrupa

7

Devas noteikšana (grupa:
25 mg/kg/dienā)

Atsevišķi pētījumi

Atklāta

Vēsturiskās kontrolgrupas

ārstēšanas IND

pētījums

(grupa:

(grupa: 25 mg/kg/dienā)

100 un vairāk dienu pilnīga atbildes reakcija

43 % (32/75)

39,3 % (201/512)

23,5 % (24/102)

9,4 % (3/32)

100 un vairāk dienu dzīvildze

43,9 %*

49,5 %*

* Dzīvildzes analīze 100 un vairāk dienās, izmantojot Kaplāna-Meijera aprēķinus.

p= 0,0131

38,2 %*

25,0 %*

p=0,0341

Dati, kas tika iegūti, novērojot 611 pacientus (gan ar mērenu, gan smagu VOD pēctransplantācijas periodā), kuri tika ārstēti ar Defitelio, atbilst kontrolētos klīniskajos pētījumos iegūtajiem datiem; pacientu ar smagu VOD apakšgrupā pilnīgas atbildes reakcijas rādītājs bija 24 % (51/212) un dzīvildzes rādītājs bija 37 % (78/212).

Kontrolēts, nejaušināts profilakses pētījums (pētījums 2004–000592–33) tika veikts bērniem, kuriem tika nodrošināta HSCT terapija. Tika nejaušināti atlasīti pacienti (n=356), kuri no sagatavošanas (conditioning) pirmās dienas saņēma devu 25 mg/kg/dienā, kā arī pacienti, kuri nesaņēma profilakses zāles.

Par 40 % samazinājās kopējās VOD sastopamības rādītājs Defitelio profilakses grupas pacientiem (no 19,9 % kontroles grupā līdz 12,2 % Defitelio grupā). Defitelio glābējterapijas lietošana visiem pacientiem, kam attīstījās VOD, nozīmē, ka pētījuma uzdevums nebija novērtēt dzīvildzes ieguvumus, un šie dati pētījumā arī netika konstatēti.

Veicot pacientu ar alogēno transplantātu apakšgrupas sekundāro analīzi, konstatēts, ka Defitelio lietošana profilaksei bija saistīta arī ar mazāku akūtas reakcijas „transplantāts pret saimniekorganismu” (acute graft versus host disease -aGvHD) incidenci un mazāku šīs reakcijas 2. līdz 4. smaguma pakāpi laika periodā ilgākā par 100 dienām.

Kopels un līdzautori (Coppell et al) 2010. gadā publicēja apjomīgas metaanalīzes datus par 235 pacientiem ar smagu VOD, kas liecināja, ka sagaidāmās mirstības, kas saistīta ar smagu VOD, rādītājs bija 84,3 %, un vairākas desmitgades šis rādītājs saglabājās nemainīgs.

Saskaņā ar datiem, kas iegūti no neatkarīga ASV reģistra, ikdienas klīniskajā praksē ir novērota Defitelio labvēlīga ietekme. Reģistrā ietverto datu starpposma analīzē bija pieejami dati par 96 pacientiem ar smagu VOD.

100 un vairāk dienu posmā pacientiem ar smagu VOD, kas netika ārstēti ar defibrotīdu, visu veidu mirstības rādītājs bija 69 %, bet pacientiem, kas tika ārstēti ar defibrotīdu — 61 %. Šie dati ir iegūti atklātajā reģistrā, un pacienti netika nejaušināti.

Papildinformācija ir sniegta tālāk redzamajā 2. tabulā.

2. tabula. Dati no ASV reģistra.
Dzīvi pēc 100 un vairāk dienām VOD izārstēta pēc 100 un vairāk dienām

Netika ārstēti ar defibrotīdu 55 17 (31 %) 16 (29 %)

Ar defibrotīdu ārstēti pacienti
41 16 (39 %) 21 (51 %)

Pediatriskā populācija

8

Visos klīniskajos pētījumos, kas tika saistīti ar VOD ārstēšanu, vairāk nekā 50 % pacientu bija jaunāki par 18 gadiem. Informācija par drošumu saistībā ar bērniem ir pieejama profilakses pētījumā, kur tika iesaistīti tikai bērni Drošums un efektivitāte attiecībā, lietojot bērniem līdz 1 mēneša vecumam. līdz šim nav pierādīta.

Sirds elektrofizioloģija

Saskaņā ar QTc pētījuma datiem, kur tika iesaistītas veselas personas, kurām tika lietotas terapeitiskās un supraterapeitiskās devas, var secināt, ka Defitelio nav ievērojama vai klīniski nozīmīga QTc -pagarināšanas potenciāla, ja tās tiek lietotas devās, kas līdz pat 4 reizēm pārsniedz terapeitiskās devas. Attiecībā uz QT izmaiņām var uzskatīt, ka Defitelio nepiemīt proaritmiska toksicitāte.

Šīs zāles ir reģistrētas „izņēmuma kārtā”. Tas nozīmē, ka sakarā ar šīs slimības retumu un ētisku apsvērumu dēļ (jo nevar veikt placebo kontrolētu pētījumu) nav bijis iespējams iegūt pilnīgu informāciju par šīm zālēm.

Eiropas Zāļu aģentūra ik gadu pārbaudīs jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo zāļu aprakstu.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

52 veselām personām, kas iesaistījās brīvprātīgi, saņemot vienu Defitelio 6,25 mg/kg devu, kas tika ievadīta 2 stundu ilgas infūzijas veidā, tika novēroti tālāk minētie farmakokinētiskie rādītāji.

3. tabula. Defitelio farmakokinētiskie (FK) rādītāji pēc 6,25 mg/kg devas intravenozas

infūzijas veselām personām.

Rādītājs

Defitelio FK rādītāji

Vidēji ± SD

Cmax (µg/ml)

17,3 ± 3,83

tmax (h)# AUCt (µg/ml*h)

2,00 (1,00–2,00) 26,9 ± 8,53

AUC (µg/ml*h)

48,1 ± 6,49

Vd (ml)

9934 ± 3807

CL (l/h)

10,4 ± 1,77

Kel (1/h)

1,25 ± 0,66

t1/2 (h)

0,71 ± 0,35

# vidēji (min.–maks.)

Maksimālā koncentrācija plazmā tika novērota infūzijas perioda beigās, kas pēc tam strauji samazinājās, un 3,5 stundas pēc infūzijas sākuma lielākajā daļā paraugu nebija nosakāma. Saskaņā ar farmakokinētiskās modelēšanas simulācijas analīzes datiem, ievadot vairākas devas vai devas, kas ir līdz četrām reizēm lielākas par terapeitisko devu, Defitelio koncentrācija plazmā neuzkrājās.

Izkliedes tilpums ir aptuveni 10 l. In vitro pētījumos tika konstatēts, ka 93 % Defitelio saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Eliminācija

Pēc terapeitiskās devas (6,25 mg/kg) ievadīšanas veselām personām vidēji 9,48 % no kopējās ievadītās devas 24 stundu laikā izdalījās ar urīnu neizmainīta defibrotīda veidā, no tiem lielākā zāļu daļa (aptuveni 98 %) tika izdalīta pirmajā 0–4 stundu urīna paraugu ņemšanas intervālā.

Metabolisms

9

Defibrotīds nekavē vai neinducē CYP450.
Īpašās populācijas
Nieru darbības traucējumi
Seši pacienti, kuru aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums bija <30 ml/min/1,73m2 (aprēķināts, izmantojot MDRD (Modification of Diet in Renal Disease – diētas modifikācija nieru slimību gadījumos) formulu) un kuriem tobrīd neveica dialīzi, tika salīdzināti ar 6 veselām personām, kurām bija līdzīgi sākotnējie demogrāfiskie rādītāji. Defitelio 6,25 mg/kg personām tika ievadīts intravenozi 2 stundu laikā ik pēc 6 stundām. Salīdzinot ar veselu personu kontrolparaugiem, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem AUC un attiecīgi Cmax pieaugums bija 1,6 un 1,4 reizes, un eliminācijas pusperiods bija divas reizes lielāks nekā veselām personām.
Ar urīnu izdalītā defibrotīda apjoms 24 stundu laikā bija aptuveni 5 % no kopējās pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ievadītās devas, bet aptuveni 12 % veselām personām.
Gandrīz visa izdalīšanās caur nierēm notiek pirmajās 4 stundās. Defibrotīda uzkrāšanās 4 devu ievadīšanas laikā netika konstatēta. Atšķirīga iedarbība netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu, tādēļ devas pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteikta (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Apakšpētījumā tika pierādīts, ka defibrotīds netiek izvadīts ar hemodialīzi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Oficiāli farmakokinētikas pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti. Defitelio tika izmantots klīniskajos pētījumos pacientiem ar aknu darbības traucējumi, neveicot devas pielāgošanu, un nozīmīga ietekme uz drošumu netika novērota (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Attiecībā uz abām sugām galvenās atrades bija saistītas ar vakuolēto makrofāgu uzkrāšanos suņu aknās un žurku aknās, nierēs un limfmezglos. Makrofāgi tiek uzskatīti par galveno mērķi.
Embriofetālā attīstība
II segmenta žurku un trušu reprodukcijas spēju pētījumos novēroja defibrotīda toksicitāti mātītēm, tostarp tika konstatēts liels spontāno abortu skaits pēc divu stundu ilgas visu testēto devas līmeņu (arī cilvēkam ieteicamās devas) intravenozas infūzijas. Toksicitātes mātītēm dēļ nevar izdarīt secinājumus attiecībā uz defibrotīda iedarbību uz embriofetālo attīstību. PAI-2 aktivācija notiek tikai placentā.
Juvenīlā toksicitāte
Atkārtoti intravenozi ievadot defibrotīdu juvenīlām žurkām, lietojot devas, kas ir mazākas par cilvēka terapeitisko devu un gandrīz tādas pašas, tika novērota prepūcija atdalīšanās vidējā laika kavēšanās, kas izraisīja pubertātes sākuma stadijas aizkavēšanos žurku tēviņiem. Taču nav datu par minētās atrades klīnisko nozīmīgumu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija citrāts, dihidrāts
10

Sālsskābe (pH pielāgošanai) Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērti flakoni 3 gadi
Stabilitāte pēc pirmās atvēršanas un/vai atšķaidīšanas līdz lietošanai No mikrobioloģiskā viedokļa pēc atšķaidīšanas zāles ir nekavējoties jāizlieto. Taču lietošanā esošo zāļu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir pierādīta 72 stundas 15–25 °C temperatūrā koncentrācijas diapazonā no 4 mg/ml līdz 20 mg/ml infūzijai paredzētā nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumā vai infūzijai paredzētā 5 % glikozes šķīdumā.
Ja šīs zāles neizlieto nekavējoties, lietotājs ir atbildīgs par zāļu uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai, un tiem nevajadzētu pārsniegt 24 stundas 2–8 °C temperatūrā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Nesasaldēt.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
2,5 ml flakons (I. klases bezkrāsains stikls), noslēgts ar korķi (butilgumijas) un alumīnija vāciņu.
Iepakojumā ir 10 flakoni.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Defitelio ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai.
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai jāatšķaida, izmantojot aseptisku metodi.
Defitelio jāatšķaida ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām vai 5 % glikozes šķīdumu infūzijām (atšķaidīta šķīduma koncentrācijas diapazonu un stabilitātes datus skatīt 6.3. apakšpunktā), līdz tiek iegūta 2 stundu ilgai infūzijai piemērota koncentrācija (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Defitelio sagatavošana (izmantojot aseptisku metodi)
1. Atšķaidīšanai nepieciešamais flakonu skaits jānosaka, ņemot vērā konkrētā pacienta svaru (skatīt 4.2. apakšpunktu). 2. Pirms atšķaidīšanas visi flakoni jāpārbauda, vai tajos nav redzamas daļiņas. Ja flakonos ir daļiņas un/vai šķidrums ir duļķains, flakonu nedrīkst lietot. 3. Infūzijas kopējais tilpums jānosaka, ņemot vērā konkrētā pacienta svaru. Lietošanai gatavu zāļu koncentrācijas diapazons ir no 4 mg/ml līdz 20 mg/ml (skatīt 6.3. apakšpunktu). 4. No infūzijas maisiņa jāatvelk un jāizlej tāds infūzijai paredzētā 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma vai infūzijai paredzētā 5 % glikozes šķīduma tilpums, kas atbilst pievienojamajam Defitelio tilpumam. 5. Nepieciešamais Defitelio tilpums jāpaņem no flakoniem un jāsajauc.
11

6. Sajauktais Defitelio tilpums jāpievieno infūzijai paredzētā 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumam vai infūzijai paredzētā 5 % glikozes šķīdumam. 7. Infūzijai paredzētais šķīdums viegli jāsamaisa. 8. Pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda vai šķīdumā nav redzamas daļiņas. Drīkst lietot tikai dzidru šķīdumu, kur nav daļiņu. Atkarībā no šķīdinātāja veida un daudzuma atšķaidītā šķīduma krāsa var būt no bezkrāsainas līdz gaiši dzeltenai. Atšķaidīto Defitelio šķīdumu ieteicams ievadīt pacientam, izmantojot infūzijas komplektu, kas aprīkots ar sistēmā ievietotu 0,2 μm filtru. 9. Kad infūzija ir pabeigta, intravenozās infūzijas sistēma ir jāizskalo, izmantojot 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām vai 5 % glikozes šķīdumu infūzijām. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Gentium S.r.l. Piazza XX Settembre 2 Villa Guardia 22079 Itālija Tālrunis: +39 031 5373200 Fakss: +39 031 5373241 info@gentium.it
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/878/001
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2013. gada 18. oktobris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 26. jūlijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
12

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN
RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU E. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, LAI VEIKTU PĒCREĢISTRĀCIJAS
PASĀKUMUS ZĀLĒM, KAS REĢISTRĒTAS „IZŅĒMUMA KĀRTĀ”
13

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese
Gentium S.r.l. Piazza XX Settembre, 2 22079 Villa Guardia (Como) Itālija
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Gentium S.r.l. Piazza XX Settembre, 2 22079 Villa Guardia (Como) Itālija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.
E. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, LAI VEIKTU PĒCREĢISTRĀCIJAS PASĀKUMUS ZĀLĒM, KAS REĢISTRĒTAS „IZŅĒMUMA KĀRTĀ”
Tā kā šī ir reģistrācija “izņēmuma kārtā” un saskaņā ar EK Regulas Nr. 726/2004 14. panta 8. punktu, RAĪ noteiktajā laika posmā jāveic šādi pasākumi:
14

Apraksts

Izpildes termiņš

1. pasākums

Lai apkopotu salīdzinošos drošuma datus, RAĪ sniegs galīgo klīniskā pētījuma ziņojumu 2021. gada

(Clinical Study Report — CSR) un salīdzinošo drošuma datu pārskatu no 3. fāzes

februāra beigas

nejaušināta, adaptīva pētījuma (15–007) par defibrotīdu, salīdzinot ar labāko atbalstošo

aprūpi venookluzīvo aknu slimību (veno-occlusive disease — VOD) profilaksē

pieaugušajiem un bērniem, kuriem tiek veikta hematopoētisko cilmes šūnu

transplantācija (hematopoietic stem cell transplant – HSCT).

Ziņojumā arī tiks attēloti drošuma dati, kas apkopoti profilaktiskās ārstēšanas laikā, kā arī

visas iespējamās drošuma atšķirības, kas saistītas ar indikācijas atšķirībām (proti,

ārstēšana, salīdzinot ar profilaktisko terapiju).

2. pasākums

Lai iesniegtu salīdzinošus datus par efektivitāti, RAĪ iesniegs

Literatūras

• Sistemātisku literatūras pārskatu un analīzi par šādām tēmām: - apkopotie galarezultāti pacientiem ar VOD, kuri ārstēti ar defibrotīdu; - VOD sastopamība un galarezultāti pacientiem, kuri netika ārstēti ar defibrotīdu.

pārskats, kas jāiesniedz līdz 2019. gada
2. ceturkšņa

beigām.

• Datu analīzi no CIBMTR pacientiem, kuri tika un kuri netika ārstēti ar defibrotīdu Atjaunināta analīze no

Pirms pētījuma uzsākšanas regulatoram pārskatīšanai un apstiprināšanai tiks iesniegti detalizēti protokoli, tostarp iepriekš definētie mērķi un datu analīzei izmantotās metodikas.

CIBMTR, kas jāiesniedz līdz 2020. gada

decembra

beigām.

15

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
16

A. MARĶĒJUMA TEKSTS 17

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Defitelio 80 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai defibrotide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens mililitrs koncentrāta satur 80 mg defibrotīda. Katrā 2,5 ml flakonā ir 200 mg defibrotīda. 200 mg/2.5 mL
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī: nātrija citrāta dihidrātu, sālsskābi un nātrija hidroksīdu (pH pielāgošanai), ūdeni injekcijām
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 10 flakoni
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Nesasaldēt
18

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Gentium Srl Piazza XX Settembre 2 Villa Guardia 22079 Itālija Tālr.: +39 031 5373200 Fakss: +39 031 5373241 info@gentium.it
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/878/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS <2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.>
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
19

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Defitelio 80 mg/ml sterils koncentrāts Defibrotide Intravenozai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 2,5 ml 6. CITA 200 mg/2.5 mL Gentium Srl
20

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA 21

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Defitelio 80 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Defibrotide
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. − Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. − Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. − Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Defitelio un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Defitelio lietošanas 3. Kā saņemsiet Defitelio 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Defitelio 6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Defitelio un kādam nolūkam to lieto
Defitelio ir zāles, kas satur aktīvo vielu defibrotīdu.
Šīs zāles lieto venookluzīvās aknu slimības (aknu asinsvadu bojājumu un nosprostojumu, ko izraisa asins recekļi) ārstēšanai. Šo slimību var izraisīt zāles, kas tika lietotas pirms cilmes šūnu transplantācijas.
Defibrotīds aizsargā asinsvadu šūnas un novērš asins recekļu veidošanos vai noārda tos.
Šīs zāles ir paredzēts lietot pieaugušajiem un pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem no 1 mēneša vecuma.

2.

Kas Jums jāzina pirms Defitelio lietošanas

Nelietojiet Defitelio šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret defibrotīdu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; • ja lietojat citas zāles, kas noārda asins recekļus (antikoagulantus), piemēram, audu
plazminogēna aktivizētāju.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Defitelio lietošanas konsultējieties ar ārstu: • ja Jūs lietojat zāles, kuras paaugstina asiņošanas risku;, • ja Jums sākas smaga asiņošana un nepieciešama asins pārliešana; • pirms ķirurģiskām operācijām; • ja Jums rodas ar asinsriti saistītas problēmas, jo Jūsu organisms nespēj uzturēt pastāvīgu
asinsspiedienu.

Bērni un pusaudži Defitelio nav ieteicams lietot bērniem, kas ir jaunāki par 1 mēnesi.

22

Citas zāles un Defitelio Pastāstiet ārstam, ja lietojat zāles, kas novērš asins recekļu veidošanos piemēram, acetilsalicilskābi, heparīnu, varfarīnu, dabigatrānu, rivaroksabānu vai apiksabānu, vai ja lietojat pretiekaisuma līdzekļus (piemēram, ibuprofēnu, naproksēnu, diklofenaku un citus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus).
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece, nelietojiet Defitelio, ja vien tas nav nepieciešams slimības ārstēšanai. Ja esat seksuāli aktīvs un Jūsu partnerei var iestāties grūtniecība, ārstēšanas ar Defitelio laikā un vienu nedēļu pēc ārstēšanas pārtraukšanas Jums abiem jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav paredzams, ka Defitelio ietekmēs transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas spējas.
Defitelio satur nātriju Zāles satur mazāk par 23 mg nātrija,- būtībā tās ir “nātriju nesaturošas.
3. Kā saņemsiet Defitelio
Ārstēšanu ar Defitelio drīkst uzsākt un pastāvīgi uzraudzīt tikai pieredzējis ārsts slimnīcā vai specializētā centrā, kur nodrošina cilmes šūnu transplantāciju.
Zāles tiks lēnām (2 stundu periodā) ievadītas vienā no vēnām. Šo metodi dēvē par intravenozo vai pilienveida infūziju.
Šo terapiju Jūs saņemsiet četras reizes dienā vismaz 21 dienu vai līdz simptomu novēršanas brīdim. Ieteicamā deva, lietojot bērniem no 1 līdz 18 mēnešu vecumam, ir vienāda ar pieaugušo devu.
Ja Defitelio deva ir aizmirsta Šīs zāles ievadīs ārsts vai medmāsa, tādēļ ir maz iespējams, ka tiks aizmirsts ievadīt devu. Tomēr, ja Jums šķiet, ka deva ir aizmirsta, pasakiet par to savam ārstam vai veselības aprūpes speciālistam. Jums nedrīkst ievadīt dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam, medmāsai vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, Defitelio var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Defitelio, ziņots par šādām blakusparādībām.
Ja Jums rodas jebkādas no šīm blakusparādībām, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Ļoti biežas (var izpausties vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem) • zems asinsspiediens.
Biežas (var izpausties līdz 1 no 10 cilvēkiem) • vispārēja asiņošana; • deguna asiņošana; • asiņošana smadzenēs; • zarnu asiņošana; • asinis atvemtajās masās; • plaušu asiņošana; • asiņošana infūzijas vietā; • asinis urīnā; • asiņošana no mutes;
23

• ādas asiņošana; • koagulopātija (asins recekļu veidošanās); • slikta dūša; • vemšana; • caureja; • izsitumi; • nieze; • drudzis..
Retākas (var izpausties līdz 1 no 100 cilvēkiem) • acs asiņošana; • asinis izkārnījumos; • asiņošana injekcijas vietā; • lokalizēts asins izplūdums (hematoma) smadzenēs; • hemotorakss (asins uzkrāšanās vietā starp sirdi un plaušu); • asinsizplūdums; • smaga alerģiska reakcija (Jums var būt roku, sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums, apgrūtināta
elpošana).
Bērni un pusaudži Bērniem (no 1 mēneša līdz 18 gadiem) ir gaidāmas līdzīgas blakusparādības, ar līdzīgu smaguma pakāpi un rašanās biežumu, un citi īpaši piesardzības pasākumi nav nepieciešami.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Defitelio
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona marķējuma pēc “Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Nesasaldēt.
Pēc atšķaidīšanas infūziju šķīdumu drīkst uzglabāt ne ilgāk par 24 stundām 2°C–8 °C, ja atšķaidīšana veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.
Nelietojiet Defitelio, ja šķīdums ir duļķains vai satur daļiņas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Defitelio satur • Aktīvā viela ir defibrotīds. Katrs 2,5 ml flakons satur 200 mg defibrotīda un katrs šķīduma ml
satur 80 mg defibrotīda. • Citas sastāvdaļas ir nātrija citrāta dihidrāts, sālsskābe un nātrija hidroksīds (abi paredzēti
pH pielāgošanai), un ūdens injekcijām (skatīt 2. punktu Defitelio satur nātriju).
24

Defitelio ārējais izskats un iepakojums Defitelio ir dzidrs, gaiši dzeltens līdz brūns koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, bez redzamām daļiņām vai duļķēm.

Vienā kārbā ir 10 stikla flakoni ar 2,5 ml koncentrāta katrā.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Gentium Srl Piazza XX Settembre 2 Villa Guardia 22079 Itālija Tālr.:+39 031 5373200 Fakss: +39 031 5373241 info@gentium.it

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

AT – BE – DE – DK – EE – ES – FI – FR –IE – IS – IT –LT – LU – LV – MT – NL – NO – PT – SE – UK Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Tel: + 353 1 634 7800

Polska Valeant Pharma Poland sp. z o.o. Tel.: +48 17 865 5100 ICN_Polfa@valeant.com

България Фармасуис ЕООД Тел.: + 359 2 895 21 10 Bulgaria.Info@bauschhealth.com

România Valeant Pharma S.R.L Tel.: +40 374 102 600 Romania.info@valeant.com

Česká republika PharmaSwiss ČR s.r.o. Tel.: +420-234 719 600
czech.info@bauschhealth.com

Slovenija PharmaSwiss d.o.o. Tel: +386 1 236 47 00 slovenia.inforegulatory@bauschhealth.com

Ελλάδα, Κύπρος Pharmaswiss Hellas A.E.
Τηλ.: +30-2108108460

Slovenská republika Valeant Slovakia s.r.o. Tel : + 421 2 3233 4900

Hrvatska PharmaSwiss d.o.o. Tel: +385 1 6311 833 croatia.info@bauschhealth.com

Magyarország Valeant Pharma Magyarország Kft. Tel: +36-1-345-5900

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta :
Šīs zāles ir reģistrētas „izņēmuma kārtā”. Tas nozīmē, ka sakarā ar šīs slimības retumu un ētisku apsvērumu dēļ (jo nevar veikt placebo kontrolētu pētījumu) nav bijis iespējams iegūt pilnīgu informāciju par šīm zālēm.
Eiropas Zāļu aģentūra ik gadu pārbaudīs jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo lietošanas instrukciju.
25

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu. <-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
26