Darzalex

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
DARZALEX 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs 5 ml flakons satur 100 mg daratumumaba (20 mg/ml daratumumaba) (daratumumabum). Katrs 20 ml flakons satur 400 mg daratumumaba (20 mg/ml daratumumaba) (daratumumabum).
Daratumumabs ir cilvēka monoklonālā IgG1κ antiviela pret CD38 antigēnu, ko iegūst zīdītāju šūnu (Ķīnas kāmja olnīcu [ĶKO]) līnijā ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katrs DARZALEX 5 ml un 20 ml flakons satur attiecīgi 0,4 mmol un 1,6 mmol (9,3 mg un 37,3 mg) nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Šķīdums ir bezkrāsains vai dzeltens.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
DARZALEX ir indicēts:  kombinācijā ar bortezomibu, melfalānu un prednizonu jaundiagnosticētas multiplās mielomas
ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem nav piemērota autologo cilmes šūnu transplantācija;  kā monoterapija recidivējošas un refraktāras multiplās mielomas ārstēšanai pieaugušiem
pacientiem, kuru iepriekšējā terapija ietvēra proteasomas inhibitoru un imūnmodulējošo līdzekli, un kuriem pēdējās terapijas laikā slimība progresējusi;  kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu vai bortezomibu un deksametazonu multiplās mielomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju terapiju.
4.2. Devas un lietošanas veids DARZALEX drīkst ievadīt tikai veselības aprūpes speciālists apstākļos, kas ļauj veikt reanimācijas pasākumus.
Lai mazinātu ar infūziju saistīto reakciju (ISR) risku, lietojot daratumumabu, pirms un pēc infūzijas jānozīmē atbilstošas zāles. Skatīt turpmāk “Ieteiktās vienlaicīgi lietotās zāles”, “Ar infūziju saistīto reakciju aprūpe” un 4.4. apakšpunktu.
2

Devas Jaundiagnosticēta multiplā mieloma Zāļu lietošanas shēma kombinācijā ar bortezomibu, melfalānu un prednizonu (shēmas ar 6 nedēļu ciklu) pacientiem, kuriem nav piemērota autologo cilmes šūnu transplantācija:
DARZALEX ieteicamā deva ir 16 mg/kg ķermeņa masas, ko ievada intravenozas infūzijas veidā saskaņā ar 1. tabulā noradīto dozēšanas shēmu.

1. tabula. DARZALEX dozēšanas shēma kombinācijā ar bortezomibu, melfalānu un prednizonu ([VMP]; lietošanas shēma 6 nedēļu ciklam)

Nedēļas

Shēma

No 1. līdz 6. nedēļai

Katru nedēļu (kopā 6 devas)

No 7. līdz 54. nedēļaia

Ik pēc trīs nedēļām (kopā 16 devas)

No 55. nedēļas līdz slimības progresēšanaib Ik pēc četrām nedēļām

a Pirmo devu shēmā, kurā paredzēta zāļu lietošana reizi 3 nedēļās, lieto 7. nedēļā

b Pirmo devu shēmā, kurā paredzēta zāļu lietošana reizi 4 nedēļās, lieto 55. nedēļā

Pirmajā 6 nedēļu ciklā bortezomibu lieto divas reizes nedēļā 1., 2., 4. un 5. nedēļā, un pēc tam vēl astoņos 6 nedēļu ciklos to lieto vienu reizi nedēļā 1., 2., 4. un 5. nedēļā. Informāciju par VMP devu un lietošanas shēmu kopā ar DARZALEX lūdzam skatīt 5.1. apakšpunktā.

Recidivējoša/refraktāra multiplā mieloma Standarta dozēšanas shēma monoterapijai un kombinācijā ar lenalidomīdu (4 nedēļu ciklu shēma): DARZALEX ieteicamā deva 16 mg/kg ķermeņa masas, ko ievada intravenozas infūzijas veidā atbilstoši 2. tabulā norādītajai dozēšanas shēmai:

2. tabula. DARZALEX dozēšanas shēma monoterapijai un kombinācijā ar lenalidomīdu

(4 nedēļu ciklu dozēšanas shēma)

Nedēļas

Shēma

No 1. līdz 8. nedēļai

Katru nedēļu (kopā 8 devas)

No 9. līdz 24. nedēļaia

Ik pēc divām nedēļām (kopā 8 devas)

No 25. nedēļas līdz slimības progresēšanaib Ik pēc četrām nedēļām

a
Shēmā ar zāļu lietošanu ik pēc divām nedēļām pirmo devu lieto 9. nedēļā

b
Shēmā ar zāļu lietošanu ik pēc četrām nedēļām pirmo devu lieto 25. nedēļā

Informāciju par zāļu, kuras lieto kopā ar DARZALEX, devām un lietošanas shēmu, skatīt 5.1. apakšpunktā un atbilstošajos zāļu aprakstos.

Dozēšanas shēma, lietojot kombinācijā ar bortezomibu (3 nedēļu ciklu shēma): ieteicamā deva ir 16 mg DARZALEX uz kg ķermeņa masas, ko ievada intravenozas infūzijas veidā atbilstoši 3. tabulā norādītajai dozēšanas shēmai.

3. tabula. DARZALEX dozēšanas shēma, lietojot kombinācijā ar bortezomibu (3 nedēļu

ciklu dozēšanas shēma)

Nedēļas

Shēma

No 1. līdz 9. nedēļai

Katru nedēļu (kopā 9 devas)

No 10. līdz 24. nedēļaia

Ik pēc trim nedēļām (kopā 5 devas)

No 25. nedēļas līdz slimības progresēšanaib Ik pēc četrām nedēļām

a
Shēmā ar zāļu lietošanu ik pēc 3 nedēļām pirmo devu lieto 10. nedēļā

b
Shēmā ar zāļu lietošanu ik pēc 4 nedēļām pirmo devu lieto 25. nedēļā

Informāciju par zāļu, kuras lieto kopā ar DARZALEX, devām un lietošanas shēmu, skatīt 5.1. apakšpunktā un atbilstošajos zāļu aprakstos.

3

Infūzijas ātrums Pēc atšķaidīšanas DARZALEX infūzija jāievada intravenozi ar sākotnējo infūzijas ātrumu, kā norādīts 4. tabulā turpmāk. Infūzijas ātruma pakāpeniska palielināšana jāapsver tikai tad, ja nav ar infūziju saistītu reakciju. Lai atvieglotu ievadīšanu, pirmo nozīmēto 16 mg/kg devu 1. nedēļā var sadalīt ievadīšanai divās secīgās dienās, tas ir, pa 8 mg/kg 1. dienā un 2. dienā; skatīt 4. tabulu zemāk.

4. tabula. DARZALEX ievadīšanas infūzijas ātrums (16 mg/kg)

Atšķaidījuma Sākotnējais

Ātruma

Maksimālais

tilpums

ātrums palielināšanas solisa

ātrums

(pirmā

stundā)

1. nedēļas infūzija

1. iespēja (ievadīšana vienā reizē)

1. nedēļas 1. diena

1000 ml 50 ml/stundā 50 ml/stundā ik pēc 200 ml/stundā

(16 mg/kg)

stundas

2. iespēja (ievadīšana, devu

sadalot)

1. nedēļas 1. diena

500 ml

50 ml/stundā 50 ml/stundā ik pēc 200 ml/stundā

(8 mg/kg)

stundas

1. nedēļas 2.diena

500 ml

50 ml/stundā 50 ml/stundā ik pēc 200 ml/stundā

(8 mg/kg) 2. nedēļas (16 mg/kg) infūzijab

500 ml

stundas 50 ml/stundā 50 ml/stundā ik pēc 200 ml/stundā

stundas

Turpmākās (Sākot ar 3. nedēļu,

500 ml

100 ml/stund 50 ml/stundā ik pēc 200 ml/stundā

16 mg/kg) infūzijasc

ā

stundas

a
Infūziju ātruma pakāpenisku palielināšanu drīkst apsvērt tikai tad, ja nav ar infūziju saistītu reakciju.

b
500 ml atšķaidīšanas tilpumu 16 mg/kg devai izmanto tikai tad, ja iepriekšējā nedēļā nebija ISR. Pretējā gadījumā

izmantojiet 1000 ml atšķaidīšanas tilpumu.
c
Mainīts sākotnējais ātrums (100 ml/stundā) turpmākajās infūzijās (t.i., sākot no 3. nedēļas) jāizmanto tikai tad, ja pirmo

divu infūziju laikā nebija ISR. Pretējā gadījumā jāturpina izmantot tabulā minētie norādījumi par izfūzijas ātrumu 2.

nedēļā.

Ar infūziju saistītu reakciju ārstēšana Lai mazinātu ar infūziju saistīto reakciju (ISR) risku, pirms DARZALEX infūzijas jānozīmē atbilstoša premedikācija.

Jebkādas smaguma pakāpes ISR gadījumā nekavējoties pārtrauciet DARZALEX infūziju un novērsiet simptomus.

ISR ārstēšanai var būt nepieciešama turpmāka infūzijas ātruma samazināšana vai terapijas ar DARZALEX pārtraukšana, kā norādīts turpmāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).  1. – 2. pakāpe (viegla vai vidēji smaga): tiklīdz izzūd reakcijas simptomi, infūziju atsāk ar
ātrumu, kas nepārsniedz pusi no infūzijas ātruma, kura gadījumā radās ISR. Ja pacientam vairs nerodas nekādi jauni ISR simptomi, var atsākt infūzijas ātruma palielināšanu ar klīniski atbilstošu soli un intervāliem līdz maksimāli 200 ml stundā (4. tabula).  3. pakāpe (smaga): tiklīdz izzūd reakcijas simptomi, var apsvērt infūzijas atsākšanu ar ātrumu, kas nepārsniedz pusi no infūzijas ātruma, kura gadījumā radās reakcija. Ja pacientam vairs nerodas nekādi jauni ISR simptomi, var atsākt infūzijas ātruma palielināšanu ar atbilstošu soli un intervāliem (4. tabula). Iepriekšminētā procedūra jāatkārto, ja atkārtoti rodas 3. pakāpes simptomi. Ja trešoreiz rodas 3. vai augstākas pakāpes ar infūziju saistīta reakcija, terapija ar DARZALEX jāpārtrauc pavisam.  4. pakāpe (dzīvībai bīstama): terapija ar DARZALEX jāpārtrauc pavisam.

Izlaista(-as) deva(-s) Ja plānotā DARZALEX deva tiek izlaista, tā jāievada, cik ātri vien iespējams, un turpmāk devu ievadīšanas grafiks atbilstoši jāpielāgo, saglabājot terapijas intervālu.

4

Devas mainīšana DARZALEX devas samazināšana nav ieteicama. Hematoloģiskas toksicitātes gadījumā var būt nepieciešama devas atlikšana līdz brīdim, kamēr atjaunojas asins šūnu skaits (skatīt 4.4. apakšpunktu). Informāciju par zālēm, kuras lieto kombinācijā ar DARZALEX, skatīt atbilstošajos zāļu aprakstos.
Ieteicamās vienlaicīgi lietotās zāles Premedikācija pirms infūzijas Premedikācija pirms infūzijas jānozīmē ar infūziju saistītu reakciju (ISR) riska mazināšanai visiem pacientiem 1–3 stundas pirms katras DARZALEX infūzijas šādi:
 kortikosteroīds (ilgstošas vai vidēji ilgas darbības) - Monoterapija: 100 mg metilprednizolona vai līdzvērtīga kortikosteroīda deva, ko ievada intravenozi. Pēc otrās infūzijas kortikosteroīda devu var samazināt (60 mg metilprednizolona perorāli vai intravenozi). - Kombinētā terapija: 20 mg deksametazona (vai ekvivalenta deva) pirms katras DARZALEX infūzijas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Deksametazonu ievada intravenozi pirms pirmās DARZALEX infūzijas; pirms nākamajām infūzijām var apsvērt perorālu lietošanu. Papildu fona shēmai specifiskos kortikosteroīdus (piemēram, prednizonu) nedrīkst lietot DARZALEX infūzijas dienās, kad pacienti kā premedikāciju saņēmuši deksametazonu;
 pretdrudža līdzekļi (paracetamols perorāli devā no 650 līdz 1000 mg);  antihistamīna līdzeklis (difenhidramīns perorāli vai intravenozi devā no 25 līdz 50 mg vai
līdzvērtīgs līdzeklis).
Zāles pēc infūzijas Pēc infūzijas zāles ar infūziju saistītu reakciju riska mazināšanai jālieto šādi:
monoterapija: pacientiem pirmajā un otrajā dienā pēc katras infūzijas (sākot no nākošās dienas pēc infūzijas) perorāli jānozīmē kortikosteroīds (20 mg metilprednizolona vai līdzvērtīga vidēji ilgas vai ilgas darbības kortikosteroīda deva saskaņā ar vietējiem standartiem); kombinētā terapija: dienā pēc DARZALEX infūzijas jāapsver iespēja perorāli lietot nelielu metilprednizolona devu (≤ 20 mg) dienā vai tai līdzvērtīgu citu zāļu devu. Tomēr, ja atbilstoši fona shēmai nākamajā dienā pēc DARZALEX infūzijas lieto kortikosteroīdu (piemēram, deksametazonu, prednizonu), papildu zāles pēc infūzijas var nebūt nepieciešamas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Turklāt pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību anamnēzē jāapsver zāļu pēc infūzijas, tajā skaitā īsas vai ilgstošas darbības bronhodilatatoru un inhalējamu kortikosteroīdu, lietošana. Ja pacientam nav nopietnu ISR pēc pirmajām četrām infūzijām, šo inhalējamo līdzekļu lietošanu pēc infūzijas var pārtraukt pēc ārsta ieskatiem.
Herpes zoster vīrusa reaktivācijas profilakse Herpes zoster vīrusa reaktivācijas novēršanai jāapsver pretvīrusu profilakse.
Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi Formāli daratumumaba pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas (FK) analīzi, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Formāli daratumumaba pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti. Pamatojoties uz populāciju FK analīzi, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
5

Gados vecāki pacienti Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija DARZALEX drošums un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Lietošanas veids DARZALEX paredzēts intravenozai lietošanai. To ievada intravenozas infūzijas veidā pēc atšķaidīšanas ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām. Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ar infūziju saistītas reakcijas DARZALEX var izraisīt smagas ar infūziju saistītas reakcijas (ISR), ieskaitot anafilaktiskas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Visi pacienti infūzijas laikā ir jānovēro, lai konstatētu ISR. Ja pacientiem rodas jebkādas pakāpes ISR, novērošana pēc infūzijas jāturpina, līdz simptomi izzūd.
Klīniskajos pētījumos ISR tika ziņots aptuveni pusei visu pacientu, kas ārstēti ar DARZALEX.
Vairums ISR radās pirmās infūzijas laikā un bija 1.-2. pakāpes (skatīt 4.8. apakšpunktu). Četriem procentiem visu pacientu ISR radās vairāk nekā vienas infūzijas laikā. Ir radušās smagas reakcijas, tajā skaitā bronhu spazma, hipoksija, aizdusa, hipertensija, balsenes tūska un plaušu tūska. ISR simptomi galvenokārt bija aizlikts deguns, klepus, rīkles kairinājums, drebuļi, vemšana un slikta dūša. Retāki simptomi bija sēcoša elpošana, alerģisks rinīts, drudzis, diskomforta sajūta krūškurvī, nieze un hipotensija (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Lai mazinātu ISR risku, pirms terapijas ar DARZALEX pacientiem jāveic premedikācija ar antihistamīna, pretdrudža līdzekļiem un kortikosteroīdiem. Ja rodas jebkādas smaguma pakāpes ISR, DARZALEX infūzija jāpārtrauc un pēc vajadzības jāsāk ISR medicīniskā terapija/balstterapija. Pacientiem ar 1., 2. vai 3. pakāpes ISR, atsākot infūziju, infūzijas ātrums ir jāsamazina. Ja rodas anafilaktiska reakcija vai dzīvībai bīstama (4. pakāpes) ar infūziju saistīta reakcija, nekavējoties jāuzsāk piemēroti reanimācijas pasākumi. DARZALEX terapija ir jāpārtrauc nekavējoties, un to nekad nedrīkst atsākt. (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).
Vēlīnu ISR riska mazināšanai visiem pacientiem pēc DARZALEX infūzijām jālieto perorāli kortikosteroīdi. Papildus jāapsver zāļu (piemēram, inhalējamo kortikosteroīdu, īsas un ilgstošas darbības bronhodilatatoru) lietošana pēc infūzijas pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību anamnēzē, lai ārstētu elpošanas sistēmas komplikācijas, ja tādas rodas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Neitropēnija/trombocitopēnija DARZALEX var palielināt fona terapijas ierosinātu neitropēniju un trombocitopēniju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ārstēšanas laikā periodiski jānosaka pilna asins aina atbilstoši fona terapijas zāļu ražotāja norādījumiem. Jākontrolē pacienti ar neitropēniju, vai viņiem nerodas infekcijas pazīmes. Lai atjaunotos asins šūnu skaits, var būt nepieciešams atlikt DARZALEX lietošanu. DARZALEX devas samazināšana nav ieteicama. Jāapsver atbalstošā terapija ar asins pārliešanu vai augšanas faktoriem.
6

Mijiedarbība ar netiešo antiglobulīna testu (netiešo Kūmsa testu) Daratumumabs zemā pakāpē piesaistās pie eritrocītiem un var izraisīt pozitīvu atradi netiešā Kūmsa testā. Daratumumaba izraisītā pozitīvā atrade netiešajā Kūmsa testā var saglabāties 6 mēnešus pēc pēdējās daratumumaba infūzijas. Jānorāda, ka pie eritrocītiem saistījies daratumumabs var maskēt antivielu atklāšanu pret nelielā daudzumā esošiem antigēniem pacienta serumā. Ietekmes uz pacienta ABO un Rh asins grupu noteikšanu nav.
Pirms daratumumaba terapijas uzsākšanas ir jānosaka genotips, un pacienti jāpakļauj skrīningam. Fenotipēšanu pirms daratumumaba terapijas uzsākšanas var apsvērt atbilstoši vietējai praksei. Daratumumabs neietekmē eritrocītu genotipēšanu, un to var veikt jebkurā laikā.
Ja ir plānota asins pārliešana, attiecīgā klīnika jāinformē par DARZALEX ietekmi uz netiešo antiglobulīna testu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja nepieciešama neatliekama asins pārliešana, saskaņā ar vietējās asiņu bankas praksi var tikt pārlieti attiecībā uz krustotu saderību nepārbaudīti, ABO/RhD saderīgi eritrocīti.
Ietekme uz pilnīgas atbildes reakcijas noteikšanu Daratumumabs ir cilvēka IgG kappa monoklonāla antiviela, ko var atklāt gan seruma proteīnu elektroforēzē (SPE), gan imūnfiksācijas (IFE) testos, ko izmanto klīniskai endogēnā M-proteīna kontrolei (skatīt 4.5. apakšpunktu). Dažiem pacientiem ar IgG kappa mielomas proteīnu šī ietekme var traucēt pilnīgas atbildes reakcijas un slimības progresēšanas noteikšanu.
B hepatīta vīrusa (BHV) reaktivācija Ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju, kas dažos gadījumos bija ar letālu iznākumu, pacientiem, kurus ārstēja ar DARZALEX. Pirms sākt ārstēšanu ar DARZALEX, visiem pacientiem jāveic BHV skrīnings. Pacienti ar pierādījumiem par BHV seropozitivitāti jākontrolē terapijas laikā un vismaz sešus mēnešus pēc DARZALEX terapijas, vai viņiem neattīstās BHV reaktivācijas klīniskās vai laboratoriskās pazīmes. Pacienti jāārstē saskaņā ar spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām. Apsveriet konsultāciju ar hepatīta speciālistu atbilstoši klīniskajām indikācijām. Ja pacientam DARZALEX lietošanas laikā reaktivējas BHV, pārtrauciet ārstēšanu ar DARZALEX un sāciet atbilstošu ārstēšanu. DARZALEX terapijas atsākšana pacientiem, kuru BHV reaktivācija tiek atbilstoši kontrolēta, ir jāapspriež ar ārstiem, kuriem ir pieredze BHV slimības ārstēšanā.
Palīgvielas Katrs DARZALEX 5 ml un 20 ml flakons satur attiecīgi 0,4 mmol (9,3 mg) un 1,6 mmol (37,3 mg) nātrija. Tas atbilst attiecīgi 0,46% un 1,86% no PVO ieteiktās maksimālās 2g nātrija dienas devas pieaugušajiem.
Izsekojamība Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, ir skaidri jāreģistrē ievadīto zāļu tirdzniecības nosaukums un sērijas numurs.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi nav veikti.
Tā kā daratumumabs ir IgG1κ monoklonālā antiviela, maz ticams, ka izvadīšana caur nierēm un aknu enzīmu mediētais neizmainīta daratumumaba metabolisms ir nozīmīgs eliminācijas ceļš. Tādēļ nav paredzams, ka izolēta zāles metabolizējošo enzīmu mainība varētu ietekmēt daratumumaba elimināciju. Izteiktās afinitātes dēļ pret unikālu epitopu uz CD38 daratumumaba ietekme uz zāles metabolizējošiem enzīmiem nav gaidāma.
Pomalidomīda, talidomīda un bortezomiba klīniskās farmakokinētikas novērtējumos nav atklāta klīniski nozīmīga DARZALEX mijiedarbība ar šo kombinēto terapiju.
7

Ietekme uz netiešo antiglobulīna testu (netiešo Kūmsa testu) Daratumumabs piesaistās pie CD38 uz eritrocītu virsmas un ietekmē asins saderības izmeklējumus, tajā skaitā antivielu skrīningu un krustenisku saskaņošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Daratumumaba ietekmes mazināšanas metodes ietver reaģenta eritrocītu apstrādi ar ditiotreitolu (DTT), lai atrautu piesaistīto daratumumabu, vai citas vietēji validētas metodes. Tā kā Kella asins grupu sistēma ir arī jutīga pret apstrādi ar DTT, Kella negatīvās vienības jāpiegādā pēc alloantivielu izslēgšanas vai identificēšanas, izmantojot ar DTT apstrādātus eritrocītus. Kā alternatīvu var apsvērt arī fenotipēšanu vai genotipēšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ietekme uz seruma proteīnu elektroforēzes un imūnfiksācijas testiem Daratumumabu var atklāt seruma proteīnu elektroforēzes (SPE) un imūnfiksācijas (IFE) testos, ko izmanto slimības monoklonālo imūnglobulīnu (M proteīna) kontrolei. Tas var izraisīt pseidopozitīvus SPE un IFE testu rezultātus pacientiem ar IgG kappa mielomas proteīnu, ietekmējot sākotnējo pilnīgas atbildes reakcijas vērtējumu atbilstoši Starptautiskās Mielomas darba grupas (International Myeloma Working Group; IMWG) kritērijiem. Pacientiem ar ilgstoši ļoti labu daļēju atbildes reakciju gadījumos, kad ir aizdomas par daratumumaba ietekmi, jāapsver daratumumabam specifiska IFE testa izmantošana, lai atšķirtu daratumumabu no atlikušā endogēnā M proteīna pacienta serumā, lai būtu vieglāk konstatēt pilnīgu atbildes reakciju.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Reproduktīvā vecuma sievietes/kontracepcija Reproduktīvā vecuma sievietēm jālieto efektīva kontracepcijas metode daratumumaba terapijas laikā un 3 mēnešus pēc tās beigām.
Grūtniecība Dati no pētījumiem par cilvēkiem vai ar dzīvniekiem nav pietiekami, lai novērtētu daratumumaba lietošanas radīto risku grūtniecēm. IgG1 monoklonālās antivielas šķērso placentu pēc pirmā grūtniecības trimestra. Tādēļ daratumumabu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien terapijas sniegtais ieguvums sievietei nepārsniedz iespējamo risku auglim. Ja pacientei iestājas grūtniecība šo zāļu lietošanas laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai daratumumabs izdalās cilvēka vai dzīvnieku pienā. Mātes IgG izdalās cilvēka pienā, taču jaundzimušā un zīdaiņa asinsritē nenonāk būtiskā daudzumā, jo tiek noārdīts kuņģa un zarnu traktā un neuzsūcas.
Daratumumaba ietekme uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav zināma. Lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt terapiju ar DARZALEX jāpieņem, novērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
Fertilitāte Dati, kas ļautu noteikt daratumumaba iespējamo ietekmi uz fertilitāti vīriešiem vai sievietēm, nav pieejami (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
DARZALEX neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Taču pacientiem, kas lietojuši daratumumabu, ziņots par nogurumu, kas jāņem vērā, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Biežākās nevēlamās blakusparādības (≥ 20%) bija ar infūziju saistītas reakcijas, nogurums, slikta dūša, caureja, muskuļu spazmas, drudzis, klepus, neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija, perifēra sensorā
8

neiropātija un augšējo elpceļu infekcija. Nopietnas nevēlamās blakusparādības bija pneimonija, augšējo elpceļu infekcija, plaušu tūska, gripa, drudzis, caureja un priekškambaru fibrilācija.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā 5. tabulā apkopotas nevēlamās blakusparādības, kas radās DARZALEX lietojošiem pacientiem. Dati atspoguļo DARZALEX (16 mg/kg) lietošanu 1166 pacientiem ar multiplo mielomu, tajā skaitā 872 pacientiem no trim aktīvi kontrolētiem III fāzes pētījumiem, kuri saņēma DARZALEX kombinācijā vai nu ar lenalidomīdu un deksametazonu (DRd; n=283; pētījums MMY3003), vai ar bortezomibu un deksametazonu (DVd; n=243; pētījums MMY3004), vai arī ar bortezomibu, melfalānu un prednizonu (D-VMP, n=346; pētījums MMY3007), un pieciem atklātiem klīniskajiem pētījumiem, kuros pacienti saņēma DARZALEX kombinācijā ar pomalidomīdu un deksametazonu (DPd; n=103), kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu (n=35) vai monoterapijā (n=156). Ir iekļautas arī pēcreģistrācijas periodā novērotās nevēlamās blakusparādības. Biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (no ≥ 1000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000) un ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības, ja tās ir novērotas, norādītas to nopietnības samazināšanās secībā.

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar multiplu mielomu, kas tiek ārstēti ar

DARZALEX devu 16 mg/kg

Orgānu sistēmu klasifikācija Nevēlamā

Biežums

Sastopamība (%)

blakusparādība

Jebkāda 3.-4. pakā

Infekcijas un infestācijas Pneimonijaa

Ļoti bieži

pakāpe

pe

16

11

Augšējo elpceļu infekcijaa

50

5

Gripa

Bieži

4

1*

B hepatīta vīrusa

Retāk

-

-

reaktivācija

Asins un limfātiskās

Neitropēnijaa

Ļoti bieži

46

38

sistēmas traucējumi

Trombocitopēnijaa

40

27

Anēmijaa

30

16

Limfopēnijaa

10

8

Imūnās sistēmas traucējumi Anafilaktiska reakcijab Reti

-

-

Nervu sistēmas traucējumi Perifēriska sensora Ļoti bieži

neiropātija

22

2

Galvassāpes

Ļoti bieži

11

< 1*

Sirdsdarbības traucējumi Priekškambaru

Bieži

fibrilācija

4

1

Asinsvadu sistēmas

Hipertensijaa

Ļoti bieži

traucējumi

10

5

Elpošanas sistēmas

Klepusa

Ļoti bieži

27

< 1*

traucējumi, krūšu kurvja un Aizdusaa

Bieži

19

3

videnes slimības

Plaušu tūskaa

1

1

Kuņģa-zarnu trakta

Caureja

Ļoti bieži

31

3

darbības traucējumi

Slikta dūša

22

1*

Vemšana

15

1*

Skeleta-muskuļu un

Muskuļu spazmas

Ļoti bieži

13

< 1*

saistaudu sistēmas bojājumi

Vispārēji traucējumi un Nogurums

Ļoti bieži

28

5

reakcijas ievadīšanas vietā Drudzis Perifēriska tūskaa

21

1*

19

1

Traumas, saindēšanās un ar Ar infūziju saistīta Ļoti bieži

42

5

manipulācijām saistītas

reakcijaa

komplikācijas

9

* Nav 4. pakāpes gadījumu.
a
Norāda terminu grupu.
b
Nevēlamas blakusparādības pēcreģistrācijas periodā.
c
Ar infūziju saistīta reakcija ietver gadījumus, ko pētnieki uzskata par saistītiem ar infūziju; skatīt tālāk.
Ar infūziju saistītas reakcijas Klīniskajos pētījumos (monoterapija un kombinētā terapija; N = 1166) ar infūziju saistītu jebkādas pakāpes reakciju sastopamība bija 40% pirmās (16 mg/kg, 1. nedēļa) DARZALEX infūzijas gadījumā, 2% 2. nedēļas infūzijas un 4% nākamo infūziju gadījumā. Mazāk nekā 1% pacientu bija ar infūziju saistīta trešās pakāpes reakcija 2. nedēļas un vēlākās infūzijās. Infūzijas izraisītas 4. pakāpes reakcijas novēroja 2 no 1166 pacientiem (0,2%). Laika mediāna līdz reakcijas sākumam bija 1,4 stundas (diapazons: no 0 līdz 72,8 stundām). Reakciju dēļ infūzija mainīta 37% gadījumu. 16 mg/kg infūzijas ilguma mediāna 1. nedēļas, 2. nedēļas un turpmākajās infūzijās bija attiecīgi 7, 4,3 un 3,4 stundas. Ar infūziju saistītas smagas reakcijas ietvēra bronhospazmu, aizdusu, balsenes tūsku, plaušu tūsku, hipoksiju un hipertensiju. Citas ar infūziju saistītas nevēlamās reakcijas bija aizlikts deguns, klepus, drebuļi, rīkles kairinājums, vemšana un slikta dūša (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pētījumā MMY1001 pacientiem, kuri saņēma daratumumabu kombinētā terapijā (n=97), pirmā 16 mg/kg daratumumaba deva 1. nedēļā tika ievadīta, to sadalot uz 2 dienām, tas ir, pa 8 mg/kg 1. dienā un 2. dienā. Ar infūziju saistītu jebkādas pakāpes reakciju biežums bija 42%, turklāt 36% pacientu ar infūziju saistītas reakcijas radās 1. nedēļas 1. dienā, 4% - 1. nedēļas 2. dienā un 8% turpmākajās infūzijās. Laika mediāna līdz reakcijas sākumam bija 1,8 stundas (diapazons: no 0,1 līdz 5,4 stundām). Infūzijas pārtraukšanas biežums reakciju dēļ bija 30%. Infūzijas ilguma mediāna bija 4,2 h 1. nedēļas 1. dienā, 4,2 h - 1. nedēļas 2. dienā un 3,4 stundas - turpmākajās infūzijās.
Infekcijas Pacientiem, kuri saņēma DARZALEX kombinētās terapijas ietvaros vai kopā ar fona terapiju, novēroja ar infūziju saistītas 3. vai 4. pakāpes infekcijas (DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 27%, Rd: 23%; D-VMP:23%, VMP:15%; DPd: 28%). Visbiežākā smagā (3. vai 4. pakāpes) infekcija pētījumos bija pneimonija. Par ārstēšanas pārtraukšanu infekciju dēļ ziņots no 1% līdz 5% pacientu. Infekcijas ar letālu iznākumu kontrolētajos pētījumos DARZALEX ietverošu shēmu un aktīvās kontroles grupās bija kopumā ar līdzīgu biežumu (<2%), un galvenokārt tās bija pneimonija un sepse.
Hemolīze Pastāv teorētisks hemolīzes risks. Klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas drošuma datos tiks veikta pastāvīga šo drošuma signālu kontrole.
Citas īpašas populācijas III fāzes pētījumā MMY3007, kurā D-VMP terapija tika salīdzināta ar VMP terapiju pacientiem ar jaundiagnosticētu multiplo mielomu, kuriem nebija piemērota autologo cilmes šūnu transplantācija, drošuma analīze tādu pacientu apakšgrupā, kuru ECOG funkcionālo spēju skalas vērtības bija 2 (DVMP: n=89, VMP: n=84), atbilda kopējai populācijai (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi un pazīmes Klīniskos pētījumos nav pieredzes ar šo zāļu pārdozēšanu. Klīniskajā pētījumā intravenozi ievadīta deva līdz 24 mg/kg.
10

Terapija Specifisks antidots daratumumaba pārdozēšanas gadījumā nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā jānovēro, vai pacientam nerodas jebkādas nevēlamo blakusparādību pazīmes vai simptomi un nekavējoties jāsāk piemērota simptomātiska terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālas antivielas, ATĶ kods: L01XC24
Darbības mehānisms Daratumumabs ir IgG1κ cilvēka monoklonāla antiviela (mAv), kas piesaistās pie CD38 proteīna, kas augstā līmenī ekspresēts uz multiplās mielomas audzēju šūnu virsmas, kā arī cita veida šūnās un audos dažādā līmenī. CD38 proteīnam ir daudzas funkcijas, piemēram, receptora mediēta šūnu adhēzija, signālu pārvade un enzimātiskā aktivitāte.
Daratumumabam pierādīta spēja spēcīgi inhibēt CD38 ekspresējošo audzēja šūnu augšanu in vivo. Pamatojoties uz pētījumiem in vitro, daratumumabs var izmantot daudzas efektora funkcijas, panākot imūnās sistēmas mediētu audzēja šūnu bojāeju. Šie pētījumi liecina, ka daratumumabs var ierosināt audzēja šūnu līzi ar komplementatkarīgas citotoksicitātes, antivielatkarīgas šūnu mediētas citotoksicitātes un antivielatkarīgas šūnu fagocitozes palīdzību ļaundabīgos audzējos, kas ekspresē CD38. Daratumumaba mediētās šūnu līzes dēļ samazinās no mieloīdajiem audiem izdalīto supresoršūnu (CD38 un MDSC), regulējošo T šūnu (CD38 un Treg) un B šūnu (CD38 un Breg) apakšgrupa. Zināms, ka T šūnas (CD3+, CD4+ un CD8+) atkarībā no attīstības stadijas un aktivizācijas pakāpes ekspresē arī CD38. Lietojot daratumumabu, perifērajās pilnasinīs un kaulu smadzenēs tika novērota būtiska CD4+ un CD8+ T šūnu absolūtā skaita un limfocītu procentuālā īpatsvara palielināšanās. Turklāt T šūnu receptoru DNS sekvencēšanā tika apstiprināta T šūnu klonalitātes palielināšanās daratumumaba terapijas gadījumā, kas liecina par imūnmodulējošu iedarbību, kas var veicināt klīnisku atbildes reakciju.
In vitro daratumumabs ierosināja apoptozi pēc Fc mediētas šķērsaistīšanās. Bez tam daratumumabs modulēja CD38 fermentatīvo aktivitāti, inhibējot ciklāzes enzīma aktivitāti un stimulējot hidrolāzes aktivitāti. Šīs in vitro novērotās ietekmes nozīme klīniskos apstākļos, kā arī ietekme uz audzēja augšanu nav labi zināma.
Farmakodinamiskā iedarbība Dabisko galētājšūnu (NK) un T šūnu skaits Zināms, ka NK šūnām ir augsts CD38 ekspresijas līmenis un ka tās ir jutīgas pret daratumumaba mediēto šūnu līzi. Daratumumaba terapijas laikā novērota kopējā NK šūnu (CD16+CD56+), kā arī aktivētu (CD16+CD56dim) NK šūnu absolūtā skaita un procentuālā īpatsvara samazināšanās perifēriskās pilnasinīs un kaulu smadzenēs. Taču NK šūnu līmenis sākotnējā stāvoklī neuzrādīja saistību ar klīnisko atbildes reakciju.
Imūngenitāte Antiterapeitisko antivielu atbildes reakcija uz daratumumabu pacientiem, kas ārstēti ar daratumumaba monoterapiju (n = 199) un kombinētu terapiju (n = 412), tika vērtēta vairākos laika punktos terapijas laikā un līdz 8 nedēļām pēc terapijas beigām. Pēc daratumumaba terapijas sākuma nevienam no pārbaudītajiem pacientiem, kas saņēma monoterapiju, un 2 no 412 pacientiem, kas saņēma kombinētu terapiju, nebija pozitīvas antidaratumumaba antivielu atrades; 1 no pacientiem, kas saņēma kombinētu terapiju, īslaicīgi attīstījās neitralizējošas antivielas pret daratumumabu. Tomēr izmantotajam testam ir trūkums – ar to nevar noteikt antivielas pret daratumumabu lielas daratumumaba koncentrācijas apstākļos. Tāpēc antivielu veidošanās sastopamība varētu nebūt noteikta ticami.
11

Klīniskā efektivitāte un drošums Jaundiagnosticēta multiplā mieloma Kombinētā terapija ar bortezomibu, melfalānu un prednizonu (VMP) pacientiem, kuriem nav piemērota autologo cilmes šūnu transplantācija: pētījumā MMY3007, kas bija atklāts, randomizēts, aktīvi kontrolēts III fāzes pētījums, pacientiem ar jaundiagnosticētu multiplo mielomu ārstēšana ar DARZALEX 16 mg/kg kombinācijā ar bortezomibu, melfalānu un prednizonu (D-VMP) tika salīdzināta ar ārstēšanu ar VMP. Bortezomibu ievadīja subkutānas (s/c) injekcijas veidā devā 1,3 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma divreiz nedēļā pirmā 6 nedēļu cikla 1., 2., 4. un 5. nedēļā (1. cikls; 8 devas), bet pēc tam to vēl astoņos 6 nedēļu ciklos ievadīja vienreiz nedēļā 1., 2., 4. un 5. nedēļā (2.-9. cikls; 4 devas ciklā). Melfalānu 9 mg/m2 devā un prednizonu 60 mg/m2 devā lietoja perorāli no 1. līdz 4. dienai deviņos 6 nedēļu ciklos (1.-9. cikls). DARZALEX lietošanu turpināja līdz slimības progresēšanai vai līdz brīdim, kad radās nepieņemama toksicitāte. Kopumā tika randomizēti 706 pacienti. 350 D-VMP grupā un 356 VMP grupā. Abās ārstēšanas grupās bija līdzīgi sākotnējie demogrāfiskie un slimības raksturlielumi. Vecuma mediāna bija 71 gads (diapazons: 40-93 gadi), un 30% pacientu vecums bija ≥75 gadi. Lielākā daļa bija baltās rases pārstāvji (85%) un sievietes (54%), 25% Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funkcionālo spēju indeksa vērtība bija 0, 50% ECOG funkcionālo spēju indeksa vērtība bija 1, bet 25% ECOG funkcionālo spēju indeksa vērtība bija 2. Pacientiem bija IgG/IgA/vieglo ķēžu mieloma 64%/22%/10% gadījumu, 19% bija ISS I stadijas slimība, 42% bija ISS II stadijas slimība, 38% bija ISS III stadijas slimība, bet 84% bija standarta riska citoģenētika. Efektivitāti vērtēja pēc dzīvildzes bez slimības progresēšanas (progression free survival, PFS), pamatojoties uz Starptautiskās mielomas darba grupas (International Myeloma Working Group, IMWG) kritērijiem. Primārajā PFS analīzē pētījumā MMY3007 tika pierādīts uzlabojums D-VMP grupā salīdzinājumā ar VMP grupu; D-VMP grupā PFS mediāna netika sasniegta, bet VMP grupā tā bija 18,1 mēnesis (riska attiecība [RA]=0,5; 95% TI: 0,38, 0,65; p<0,0001), kas atbilst slimības progresēšanas vai nāves riska samazinājumam par 50% ar D-VMP ārstētajiem pacientiem. Papildinātās PFS analīzes rezultāti aptuveni 4 mēnešus pēc sākotnējā klīniskā posma joprojām liecināja par labāku PFS D-VMP grupas pacientiem salīdzinājumā ar VMP grupu. D-VMP grupā PFS mediana netika sasniegta, bet VMP grupā tā bija 19,3 mēneši (RA = 0,46; 95% TI: 0,36, 0,60; p<0,0001).
12

1. attēls. Pētījuma MMY3007 primārās PFS analīzes Kaplan-Meier līkne

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas proporcija

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna - mēneši D-VMP riska attiecība, salīdzinot ar VMP (95% TI)

NE

18,1

0,5 (0,38-0,65)

P<0,0001

Riskam pakļauto skaits

Mēneši

Efektivitāti raksturojošie papildu rezultāti no pētījuma MMY3007 norādīti tālāk 6. tabulā.

6. tabula. Efektivitāti raksturojošie papildu rezultāti pētījumā MMY3007a

D-VMP (n=350) VMP (n=356)

Kopējā atbildes reakcija (sCR+CR+VGPR+PR) [n(%)] 318 (90,9)

p vērtībab

<0,0001

263 (73,9)

Stabila pilnīga atbildes reakcija (sCR) n(%)]

63 (18,0)

25 (7,0)

Pilnīga atbildes reakcija (CR) [n(%)]

86 (24,6)

62 (17,4)

Ļoti laba daļēja atbildes reakcija (VGPR)

100 (28,6)

90 (25,3)

[n(%)]

Daļēja atbildes reakcija (PR) [n(%)] Negatīvas MRD rādītājs (95% TI) c (%)
Izredžu attiecība ar 95% TId p vērtībae

69 (19,7) 22,3 (18,0, 27,0) 4,36 (2,64, 7,21) <0,0001

86 (24,2) 6,2 (3,9, 9,2)

D-VMP=daratumumabs-bortezomibs-melfalāns-prednizons; VMP=bortezomibs-melpfalāns-prednizons; MRD=minimāla

atlikusī slimība; TI=ticamības intervāls a Pamatojoties uz ārstēšanai paredzēto pacientu (intent-to-treat) populāciju b p vērtība pēc Cochran Mantel-Haenszel hī-kvadrāta testa. c Pamatojoties uz sliekšņa vērtību 10-5 d Stratificētajām tabulām izmantota parastā izredžu attiecība, kas aprēķināta pēc Mantel-Haenszel metodes. Izredžu
attiecība> 1 liecina par labu D-VMP. e p vērtība no Fisher eksaktā testa.

Pētāmajām personām ar atbildes reakciju laika mediāna līdz atbildes reakcijai bija 0,79 mēneši (diapazons: 0,4 līdz 15,5 mēneši) D-VMP grupā un 0,82 mēneši (diapazons: 0,7 līdz 12,6 mēneši) VMP grupā. Atbildes reakcijas ilguma mediāna D-VMP grupā netika sasniegta, bet VMP grupā tā bija 21,3 mēneši (diapazons: 18,4, nav nosakāms).

13

Apakšgrupu analīze tika veikta par vismaz 70 gadus veciem pacientiem vai par 65-69 gadus veciem pacientiem ar ECOG funkcionālo spēju indeksa vērtību 2, vai par pacientiem vecumā līdz 65 gadiem, kuriem bija būtiskas blakusslimības vai ECOG funkcionālo spēju indeksa vērtība 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Efektivitāti raksturojošie rezultāti šajā apakšgrupā bija atbilstoši rezultātiem kopējā populācijā. Šajā apakšgrupā D-VMP grupā PFS mediāna netika sasniegta, bet VMP grupā tā bija 17,9 mēneši (RA = 0,56; 95% TI: 0,42, 0,75); p<0,0001). Kopējais atbildes reakcijas biežums bija 90% D-VMP grupā un 74% VMP grupā (VGPR biežums: 29% D-VMP grupā un 26% VMP grupā; CR: 22% D-VMP grupā un 18% VMP grupā; sCR biežums: 20% D-VMP grupā un 7% VMP grupā). Drošumu raksturojošie rezultāti šajā apakšgrupā bija atbilstoši rezultātiem kopējā populācijā. Turklāt kopējā populācijā iegūtajiem rezultātiem atbilstoši bija arī drošuma analīzes rezultāti tādu pacientu apakšgrupā, kuru ECOG funkcionālo spēju indeksa vērtība bija 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84).

Recidivējoša/refraktāra multiplā mieloma Monoterapija DARZALEX monoterapijas klīniskā efektivitāte un drošums recidivējošas un refraktāras multiplās mielomas ārstēšanā pieaugušiem pacientiem, kuru iepriekšējā terapija ietvēra proteasomas inhibitoru un imūnmodulējošu līdzekli un kuriem pēdējās terapijas laikā pierādīta slimības progresēšana, tika pierādīts divos atklātos pētījumos.

Pētījumā MMY2002 106 pacienti ar recidivējošu un refraktāru multiplo mielomu saņēma 16 mg/kg DARZALEX līdz slimības progresēšanai. Pacientu vecuma mediāna bija 63,5 gadi (diapazons: no 31 līdz 84 gadiem), 11 % pacientu bija ≥ 75 gadus veci, 49 % bija vīrieši, un 79 % piederēja baltai rasei. Pacientu iepriekš saņemto izvēles terapiju mediāna bija 5. Astoņdesmit procentiem pacientu iepriekš bija veikta autologo cilmes šūnu transplantācija (ACŠT). Iepriekš saņemtā terapija ietvēra bortezomibu (99 %), lenalidomīdu (99 %), pomalidomīdu (63 %) un karfilzomibu (50 %). Pētījuma sākumā 97 % pacientu slimība bija refraktāra pret pēdējās izvēles terapiju, 95 % – pret proteasomas inhibitoru (PI), pret imūnmodulējošu līdzekli (IMiD), 77 % – pret alkilējošiem līdzekļiem, 63 % – pret pomalidomīdu, bet 48 % pacientu slimība bija refraktāra pret karfilzomibu.

Iepriekš ieplānotās starpposma analīzes efektivitātes rezultāti, pamatojoties uz Neatkarīgas datu vērtēšanas komisijas (IRC) atzinumu, ir norādīti 7. tabulā turpmāk.

7. tabula. IRC novērtētie pētījuma MMY2002 efektivitātes rezultāti

Efektivitātes mērķa kritērijs

DARZALEX 16 mg/kg

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs1 (ORR:

N = 106 31 (29,2)

sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)]

95 % TI (%)

(20,8; 38,9)

Stabila pilnīga atbildes reakcija (sCR) [n (%)]

3 (2,8)

Pilnīga atbildes reakcija (CR) [n]

0

Ļoti laba daļēja atbildes reakcija (VGPR) [n (%)]

10 (9,4)

Daļēja atbildes reakcija (PR) [n (%)]

18 (17,0)

Klīniskā ieguvuma rādītājs (ORR+MR) [n (%)]

36 (34,0)

Atbildes reakcijas ilguma mediāna [mēneši (95 % TI)]

7,4 (5,5; NV)

Laika mediāna līdz atbildes reakcijai [mēneši (diapazons)]

1 (0,9; 5,6)

1
Primārais efektivitātes mērķa kritērijs (Starptautiskās Mielomas darba grupas kritēriji).

TI=ticamības intervāls; NV=nav vērtējams; MR=minimāla atbildes reakcija.

Pētījumā MMY2002 kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) bija līdzīgs neatkarīgi no iepriekš saņemtās pretmielomas terapijas veida. Aktualizējot dzīvildzes datus pēc 14,7 mēnešu (mediāna) novērošanas, kopējās dzīvildzes (OS) mediāna bija 17,5 mēneši (95 % TI: 13,7; nav vērtējams).

Pētījumā GEN501 42 pacienti ar recidivējošu un refraktāru multiplo mielomu saņēma 16 mg/kg DARZALEX līdz slimības progresēšanai. Pacientu vecuma mediāna bija 64 gadi (diapazons: no 44 līdz 76 gadiem), 64 % pacientu bija vīrieši, bet 76 % pacientu – baltās rases. Pētījuma pacientu iepriekš saņemto izvēles terapiju mediāna bija 4. Septiņdesmit četriem procentiem pacientu iepriekš

14

bija veikta ACŠT. Iepriekš saņemtā terapija ietvēra bortezomibu (100 %), lenalidomīdu (95 %), pomalidomīdu (36 %) un karfilzomibu (19 %). Pētījuma sākumā 76 % pacientu slimība bija refraktāra pret pēdējās izvēles terapiju, 64 % – pret PI, pret IMiD, 60 % – pret alkilējošiem līdzekļiem, 36 % – pret pomalidomīdu, bet 17 % - pret karfilzomibu.
Iepriekš ieplānotā starpposma analīze liecināja, ka terapija ar 16 mg/kg daratumumaba panāca ORR 36 % pacientu: 5 % bija CR un 5 % - VGPR. Laika mediāna līdz atbildes reakcijai bija 1 (diapazons: no 0,5 līdz 3,2) mēnesis. Atbildes reakcijas ilguma mediāna netika sasniegta (95 % TI: 5,6 mēneši; nav vērtējams).
Aktualizējot dzīvildzes datus pēc 15,2 mēnešu (mediāna) novērošanas, kopējās dzīvildzes (OS) mediāna nebija sasniegta (95 % TI: 19,9 mēneši; nav vērtējams) un 74 % pētījuma dalībnieku vēl bija dzīvi.
Kombinētā terapija ar lenalidomīdu Atklātā, randomizētā, aktīvi kontrolētā III fāzes pētījumā MMY3003 terapiju ar DARZALEX devā 16 mg/kg kombinācijā ar lenalidomīdu un mazu deksametazona devu (DRd) salīdzināja ar terapiju ar lenalidomīdu un mazu deksametazona devu (Rd) pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru multiplu mielomu, kuri bija saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju terapiju. Lenalidomīdu (25 mg vienu reizi dienā perorāli 1.-21. dienā atkārtotos 28 dienu [4 nedēļu] ciklos) lietoja kopā ar mazu deksametazona devu — 40 mg nedēļā (vai samazinātu devu — 20 mg nedēļā — pacientiem vecumā virs 75 gadiem vai ar ķermeņa masas indeksu [ĶMI] < 18,5). DARZALEX infūzijas dienās 20 mg deksametazona devu lietoja pirms infūzijas, bet atlikušo daļu lietoja pēc infūzijas. Ārstēšanu abās grupās turpināja līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.
Kopumā tika randomizēti 569 pacienti; 286 DRd grupā un 283 Rd grupā. Sākotnējais demogrāfiskais un slimības raksturojums bija līdzīgs DARZALEX un kontrolgrupā. Pacientu vecuma mediāna bija 65 gadi (diapazons no 34 līdz 89 gadiem) un 11% bija ≥ 75 gadi. Lielākā daļa pacientu (86%) iepriekš bija saņēmuši PI, un 55% pacientu iepriekš bija saņēmuši IMiD, tajā skaitā 18% pacientu iepriekš bija saņēmuši lenalidomīdu; 44% pacientu iepriekš bija saņēmuši gan PI, gan IMiD. Pētījuma sākumā 27% pacientu slimība bija refraktāra pret iepriekšējās izvēles terapiju. Astoņpadsmit procentiem (18%) pacientu slimība bija refraktāra tikai pret PI, un 21% tā bija refraktāra pret bortezomibu. Pacienti, kuriem slimība bija refraktāra pret lenalidomīdu, tika izslēgti no pētījuma.
Pētījumā MMY3003 pierādīja dzīvildzes bez slimības progresēšanas (progression free survival, PFS) uzlabošanos DRd grupā salīdzinājumā ar Rd grupu; PFS mediāna netika sasniegta DRd grupā un bija 18,4 mēneši Rd grupā (riska attiecība [RA] = 0,37; 95% TI: 0,27; 0,52; p < 0,0001), kas nozīmē slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 63% pacientiem, kas ārstēti ar DRd (skatīt 2. attēlu).
15

2. attēls. Kaplan-Meier PFS līkne pētījumā MMY3003
1,0

0,8

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas proporcija

0,6

0,4

0,2 Dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna – mēneši Riska attiecība DRd, salīdzinot ar Rd (95% TI)
0

DRd (N=286)
NE

Rd (N=283)
18,4

0,37 (0,27-0,52) P<0,0001

Riskam pakļauto skaits

Mēneši

Rd

283

249

206

179

139

36

DRd

286

266

248

232

189

55

5

0

8

0

Efektivitāti raksturojošie papildu rezultāti pētījumā MMY3003 ir parādīti tālāk 8. tabulā.

16

8. tabula. Efektivitāti raksturojošie papildu rezultāti pētījumā MMY3003

Pacientu ar novērtējamu atbildes reakciju

DRd (n = 281)

Rd (n = 276)

skaits

Kopējā atbildes reakcija

(sCR+CR+VGPR+PR) n(%) p vērtībaa

261 (92,9) < 0,0001

211 (76,4)

Stabila pilnīga atbildes reakcija (sCR) 51 (18,1)

20 (7,2)

Pilnīga atbildes reakcija (CR)

70 (24,9)

33 (12,0)

Ļoti laba daļēja atbildes reakcija

(VGPR)

92 (32,7)

69 (25,0)

Daļēja atbildes reakcija (PR)

48 (17,1)

89 (32,2)

Laika mediāna līdz atbildes reakcijai [mēneši 1,0 (1,0; 1,1)

1,3 (1,1; 1,9)

(95% TI)]

Atbildes reakcijas ilguma mediāna [mēneši NN (NN; NN)

17,4 (17,4; NN)

(95% TI)] Negatīvas MRD rādītājs (95% TI) b (%)
Izredžu attiecība ar 95% TIc P vērtībad

29,0 (23,8, 34,7) 4,85 (2,93, 8,03) < 0,000001

7,8 (4,9, 11,5)

DRd=daratumumabs-lenalidomīds-deksametazons; Rd=lenalidomīds-deksametazons; MRD=minimāla atlikusī slimība;
TI=ticamības intervāls; NN=nav nosakāms.
a
p vērtība pēc Cochran Mantel-Haenszel hī-kvadrāta testa. b Pamatojoties uz ārstēšanai paredzēto pacientu populāciju un sliekšņa vērtību 10-4 .
c
Izmantota parastā izredžu attiecība, kas aprēķināta pēc hī-kvadrāta testa. Izredžu attiecība > 1 liecina par DRd

priekšrocību.
d
iespēju attiecības hī-kvadrāta testa p vērtība.

Nevienā no ārstēšanas grupām netika sasniegta OS mediāna. Ņemot vērā kopējā novērošanas ilguma mediānu 13,5 mēneši, OS riska attiecība bija 0,64 (95% TI: 0,40, 1,01; p = 0,0534).

Kombinētā terapija ar bortezomibu Atklātā, randomizētā, aktīvi kontrolētā III fāzes pētījumā MMY3004 salīdzināja terapiju ar DARZALEX devu 16 mg/kg kombinācijā ar bortezomibu un deksametazonu un terapiju ar bortezomibu un deksametazonu (Vd) pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru multiplu mielomu, kuri bija saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju terapiju. Bortezomibu ievadīja s/c injekcijas vai i/v infūzijas veidā 1,3 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma divreiz nedēļā divas nedēļas (1., 4., 8. un 11. dienā) atkārtotos 21 dienas (3 nedēļu) ārstēšanas ciklos, kopumā 8 ciklus. Deksametazonu lietoja perorāli 20 mg vienu reizi dienā katra no 8 bortezomiba cikliem 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. un 12. dienā (80 mg nedēļā divās no trim bortezomiba cikla nedēļām) vai samazinātā devā 20 mg nedēļā pacientiem vecumā pēc 75 gadiem vai pacientiem ar ĶMI < 18,5, neapmierinoši kontrolētu cukura diabētu vai iepriekš novērotu steroīdu terapijas nepanesību. DARZALEX infūzijas dienās kā premedikāciju pirms infūzijas lietoja 20 mg deksametazona devu. Ārstēšanu ar DARZALEX turpināja līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.

Kopumā tika randomizēti 498 pacienti; 251 DVd grupā un 247 Vd grupā. Sākotnējais demogrāfiskais un slimības raksturojums bija līdzīgs DARZALEX un kontrolgrupā. Pacientu vecuma mediāna bija 64 gadi (diapazons no 30 līdz 88 gadiem), un 12% pacientu vecums bija ≥ 75 gadi. Sešdesmit deviņi procenti (69%) pacientu iepriekš bija saņēmuši PI (66% saņēma bortezomibu), un 76% pacientu saņēma IMiD (42% saņēma lenalidomīdu). Pētījuma sākumā 32% pacientu slimība bija refraktāra pret pēdējās izvēles ārstēšanu. Trīsdesmit trīs procentiem (33%) pacientu slimība bija refraktāra tikai pret IMiD, bet 28% tā bija refraktāra pret lenalidomīdu. Pacienti, kuriem slimība bija refraktāra pret bortezomibu, tika izslēgti no pētījuma.

Pētījumā MMY3004 pierādīja PFS uzlabošanos DVd grupā salīdzinājumā ar Vd grupu; PFS mediāna netika sasniegta DVd grupā un bija 7,2 mēneši Vd grupā (RA [95% TI] = 0,39 [0,28; 0,53]; p vērtība < 0,0001), kas nozīmē slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 61% pacientiem, kas ārstēti ar DVd, salīdzinot ar Vd (skatīt 3. attēlu).

17

3. attēls. Kaplan-Meier PFS līkne pētījumā MMY3004
1,0

0,8

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas proporcija

0,6

0,4

0,2
Dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna – mēneši Riska attiecība DVd, salīdzinot ar Vd (95% TI)
0

DVd (N=251)
NE

Vd (N=247)
7,2

0,39 (0,28-0,53) P<0,0001

Mēneši

Riskam pakļauto skaits

Vd

247

182

106

25

5

0

DVd

251

215

146

56

11

0

Efektivitāti raksturojošie papildu rezultāti pētījumā MMY3004 ir parādīti tālāk 9. tabulā.

9. tabula. Efektivitāti raksturojošie papildu rezultāti pētījumā MMY3004

Pacientu ar novērtējamu atbildes reakciju skaits DVd (n=240)

Vd (n=234)

Kopējā atbildes reakcija (sCR+CR+VGPR+PR)

n (%) P vērtībaa

199 (82,9) < 0,0001

148 (63,2)

Stabila pilnīga atbildes reakcija (sCR)

11 (4,6)

5 (2,1)

Pilnīga atbildes reakcija (CR)

35 (14,6)

16 (6,8)

Ļoti laba daļēja atbildes reakcija (VGPR) 96 (40,0)

47 (20,1)

Daļēja atbildes reakcija (PR)

57 (23,8)

80 (34,2)

Laika mediāna līdz atbildes reakcijai [mēneši 0,9 (0,8; 1,4)

1,6 (1,5; 2,1)

(diapazons)]

Atbildes reakcijas ilguma mediāna [mēneši

NN (11,5; NN)

7,9 (6,7; 11,3)

(95% TI)] Negatīva MRD rādītājs (95% TI)b
Izredžu attiecība ar 95% TIc P vērtībad

13,5% (9,6%, 18,4%) 2,8% (1,1%; 5,8%) 5,37 (2,33; 12,37) 0,000006

18

DVd=daratumumabs- bortezomibs-deksametazons; Vd=bortezomibs-deksametazons; MRD=minimāla atlikusī slimība; TI=ticamības intervāls; NN=nav nosakāms.
a
p vērtība pēc Cochran Mantel-Haenszel hī-kvadrtāta testa. b Pamatojoties uz ārstēšanai paredzēto pacientu populāciju un sliekšņa vērtību 10-4 .
c
Izmantota parastā izredžu attiecība, kas aprēķināta pēc hī-kvadrāta testa. Izredžu attiecības vērtība > 1 liecina par DVd priekšrocību.
d
iespēju attiecības hī-kvadrāta testa p vērtība.
Nevienā no ārstēšanas grupām netika sasniegta OS mediāna. Ņemot vērā kopējo novērošanas laika mediānu 7,4 mēnešus (95% TI: 0,0, 14,9), OS riska attiecība bija 0,77 (95% TI: 0,47, 1,26; p = 0,2975).
Sirds elektrofizioloģija Daratumumabam kā lielam proteīnam ir maza iespējamība tieši mijiedarboties ar jonu kanāliem. Daratumumaba ietekmi uz QTc intervālu pēc daratumumaba infūzijas (4 – 24 mg/kg) vērtēja atklātā pētījumā 83 pacientiem (Pētījums GEN501) ar recidivējošu un refraktāru multiplo mielomu. Lineāras jauktas FK-FD analīzes neliecināja par lielu vidējā QTcF intervāla palielināšanos (t. i., lielāku par 20 ms) daratumumaba Cmax apstākļos.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus DARZALEX visās pediatriskās populācijas apakšgrupās multiplās mielomas gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Daratumumaba farmakokinētika (FK) pēc intravenozas ievadīšanas daratumumaba monoterapijas gadījumā tika vērtēta pacientiem ar recidivējošu un refraktāru multiplo mielomu, lietojot devu līmeņus no 0,1 mg/kg līdz 24 mg/kg.
Devu kohortās no 1 līdz 24 mg/kg maksimālās koncentrācijas serumā (Cmax) pēc pirmās devas palielinājās aptuveni proporcionāli devai un izkliedes tilpums atbilda sākotnējai izkliedei plazmas nodalījumā. Pēc pēdējās reizi nedēļā veiktās infūzijas Cmax palielinājās vairāk nekā tad, ja tas palielinātos proporcionāli devai, un tas atbilst iedarbības mērķa mediētam zāļu sadalījumam. AUC palielināšanās bija lielāka nekā tad, ja tas palielinātos proporcionāli devai, un klīrenss (CL), devai palielinoties, mazinājās. Šie novērojumi liecina, ka lielāku devu gadījumā tiek panākts CD38 piesātinājums, un turpmāk mērķa saistīšanas klīrensa ietekme kļūst minimāla, savukārt daratumumaba klīrenss tuvojas endogēnā IgG1 klīrensam. Klīrenss mazinājās arī pēc vairāku devu lietošanas, kas, iespējams, ir saistīts ar audzēja sloga samazināšanos.
Terminālais eliminācijas pusperiods palielinās, palielinoties devai un lietojot zāles atkārtoti. Vidējais (standartnovirze [SD]) aprēķinātais daratumumaba terminālais eliminācijas pusperiods pēc pirmās 16 mg/kg devas bija 9 (4,3) dienas. Aprēķinātais daratumumaba terminālais eliminācijas pusperiods pēc pēdējās 16 mg/kg devas palielinājās, taču dati nav pietiekami ticamam aprēķinam. Pamatojoties uz populācijas FK analīzi, vidējais (SD) eliminācijas pusperiods, kas saistīts ar nespecifisku lineāru elimināciju, bija aptuveni 18 (9) dienas; tas atbilst terminālajam eliminācijas pusperiodam, kāds paredzams pēc pilnīgas mērķa mediēta klīrensa piesātinājuma un atkārtotas daratumumaba devas lietošanas.
Pēc daratumumaba lietošanas atbilstoši ieteicamajai monoterapijas shēmai reizi nedēļā un 16 mg/kg devā vidējā (SD) Cmax vērtība serumā bija 915 (410,3) μg/ml, kas bija aptuveni 2,9 reižu vairāk nekā pēc pirmās infūzijas. Vidējā (SD) koncentrācija serumā pirms nākamās devas ievadīšanas pēc daratumumaba lietošanas reizi nedēļā bija 573 (331,5) μg/ml.
Lai raksturotu daratumumaba FK un novērtētu kovariātu ietekmi uz daratumumaba sadalījumu pacientiem ar multiplo mielomu, tika veiktas trīs populācijas FK analīzes; 1. analīze (n=223) tika veikta par pacientiem, kuri saņēma DARZALEX monoterapiju, savukārt 2. analīze (n=694) un 3. analīze (n=352) tika veikta par pacientiem ar multiplo mielomu, kuri saņēma daratumumaba
19

kombinēto terapiju. 2. analīzē tika iekļauti 694 pacienti (n=326 lenalidomīda-deksametazona grupā; n=246 bortezomiba-deksametazona grupā; n=99 pomalidomīda-deksametazona grupā; n=11 bortezomiba-melfalāna-prednizona grupā; n=12 bortezomiba-talidomīda-deksametazona grupā), savukārt 3. analīzē tika iekļauti 352 pacienti (bortezomibs-melfalāns-prednizons).
Pamatojoties uz daratumumaba monoterapijas populācijas FK analīzi (1. analīze), daratumumabs līdzsvara stāvokli sasniedz aptuveni 5 mēnešu laikā pēc devu lietošanas ik pēc 4 nedēļām (līdz 21. infūzijai), un vidējā (SD) attiecība starp Cmax līdzsvara stāvoklī un Cmax pēc pirmās devas bija 1,6 (0,5). Vidējais (SD) centrālais izkliedes tilpums ir 56,98 (18,07) ml/kg.
Divas papildu populācijas FK analīzes (2. analīze un 3. analīze) tika veiktas pacientiem ar multiplo mielomu, kuri saņēma daratumumabu kombinētās terapijas shēmās. Daratumumaba koncentrācijaslaika profili pēc monoterapijas vai kombinētās terapijas bija līdzīgi. Vidējais aprēķinātais ar lineāru klīrensu saistītais terminālais eliminācijas pusperiods bija aptuveni 22–23 dienas.
Šajās trijās populācijas FK analīzēs (1.–3. analīzē) ķermeņa masa bija statistiski nozīmīga daratumumaba klīrensa kovariāte. Tādēļ dozēšana atkarībā no ķermeņa masas ir atbilstoša dozēšanas stratēģija pacientiem ar multiplo mielomu.
Daratumumaba farmakokinētikas simulāciju veica visām ieteiktajām devu shēmām 1309 pacientiem ar multiplo mielomu. Simulācijas rezultāti apstiprināja, ka pirmās devas ievadīšana gan to sadalot, gan vienā reizē, nodrošina līdzīgu FK, izņemot FK profilu terapijas pirmajā dienā.
Īpašas pacientu grupas Vecums un dzimums Pamatojoties uz trim atsevišķām populācijas FK analīzēm (1.–3.) pacientiem, kuri saņēma daratumumaba monoterapiju vai kādu no dažādām kombinētās terapijas shēmām (1.–3. analīze), vecums (diapazons: 31-93 gadi) klīniski nozīmīgi neietekmēja daratumumaba FK, un gados jaunākiem (vecumā līdz 65 gadiem, n = 515) un gados vecākiem (vecums no ≥65 līdz <75 gadiem, n=562; vecums ≥75 gadi, n=181) pacientiem daratumumaba iedarbība bija līdzīga.
Dzimums klīniski nozīmīgi neietekmēja daratumumaba iedarbību populācijas FK analīzēs.
Nieru darbības traucējumi Formāli daratumumaba pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. Tika veiktas trīs atsevišķas populācijas FK analīzes, pamatojoties uz jau iegūtiem datiem par nieru darbību pacientiem, kuri lietoja daratumumabu monoterapijā vai kādu no dažādām kombinētās terapijas shēmām (1.–3. analīze), un tajās tika iekļauts kopumā 381 pacients ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss [CrCl] ≥ 90 ml/min), 480 pacienti ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CrCl < 90 un ≥ 60 ml/min), 376 pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl < 60 un ≥ 30 ml/min) un 20 pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā (CrCl < 30 ml/min). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību daratumumaba iedarbība klīniski nozīmīgi neatšķīrās.
Aknu darbības traucējumi Formāli daratumumaba pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti. Aknu darbības izmaiņas, domājams, neietekmē daratumumaba elimināciju, jo IgG1 molekulas, piemēram, daratumumabs, netiek metabolizētas aknās. Tika veiktas trīs atsevišķas populācijas FK analīzes pacientiem, kuri ārstēti ar daratumumaba monoterapiju vai kādu no dažādām kombinētās terapijas shēmām (1.–3. analīze), un kopumā tās ietvēra 1081 pacientu ar normālu aknu darbību (kopējais bilirubīna [KB] līmenis un aspartāta aminotransferāzes [AsAT] līmeni, kas ≤ ar normas augšējo robežu [NAR]), 159 pacientus ar viegliem aknu darbības traucējumiem (TB no 1,0 x līdz 1,5 x NAR vai AST > NAR) un 7 pacientus ar vidēji smagiem (TB > no 1,5 x līdz 3,0 x NAR; n=6) vai smagiem (TB > 3,0 x NAR; n=1) aknu darbības traucējumiem. Klīniski nozīmīgas daratumumaba kopējās iedarbības atšķirības pacientiem ar aknu darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu aknu darbību nenovēroja.
20

Rase Pamatojoties uz šīm trim atsevišķajām populācijas FK analīzēm pacientiem, kuri saņēma vai nu daratumumaba monoterapiju, vai kādu no dažādajām kombinētajām terapijām (1.-3. analīze), daratumumaba kopējā iedarbība baltās rases (n=1046) un citu rasu pētāmajām personām (n=212) bija līdzīga.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Toksikoloģijas dati iegūti no daratumumaba pētījumiem ar šimpanzēm un ar surogātu anti-CD38 antivielu makaka mērkaķiem. Hroniskas toksicitātes pētījumi nav veikti.
Kancerogenitāte un mutagenitāte Pētījumi ar dzīvniekiem, lai noteiktu daratumumaba kancerogenitāti nav veikti.
Toksiskā ietekme uz reproduktīvajām funkcijām Pētījumi ar dzīvniekiem, lai noteiktu daratumumaba iespējamo ietekmi uz reproduktīvajām funkcijām vai attīstību nav veikti.
Fertilitāte Pētījumi ar dzīvniekiem, lai noteiktu iespējamo ietekmi uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti nav veikti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Ledus etiķskābe Mannīts (E421) Polisorbāts 20 Nātrija acetāta trihidrāts Nātrija hlorīds Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērti flakoni 24 mēneši
Pēc koncentrāta atšķaidīšanas No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties, ja vien flakona atvēršanas/atšķaidīšanas metode nenovērš mikrobioloģiskā piesārņojuma risku. Ja zāles netiek izlietotas nekavējoties, uzglabāšanas laiks un apstākļi ir lietotāja atbildība un nedrīkst pārsniegt 24 stundas ledusskapī (2°C– 8°C), sargājot no gaismas, un pēc tam 15 stundas (ietverot infūzijas ilgumu) istabas temperatūrā (15°C–25°C) un iekštelpu apgaismojumā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Glabāt ledusskapī (2°C–8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
21

6.5. Iepakojuma veids un saturs
5 ml koncentrāta 1. klases stikla flakonā ar elastomēra aizbāzni un alumīnija valcējumu ar noplēšamu vāciņu; flakonā ir 100 mg daratumumaba. Iepakojuma lielums: 1 flakons. 20 ml koncentrāta 1. klases stikla flakonā ar elastomēra aizbāzni un alumīnija valcējumu ar noplēšamu vāciņu; flakonā ir 400 mg daratumumaba. Iepakojuma lielums: 1 flakons. DARZALEX ir pieejams arī terapijas uzsākšanas iepakojumā ar 11 flakoniem (6 flakoniem pa 5 ml + 5 flakoniem pa 20 ml).
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Šīs zāles ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Sagatavojiet infūziju šķīdumu aseptiski tālāk aprakstītajā veidā.
 Atkarībā no pacienta ķermeņa masas aprēķiniet devu (mg), vajadzīgo DARZALEX šķīduma kopējo tilpumu (ml) un vajadzīgo DARZALEX flakonu skaitu.
 Pārliecinieties, ka DARZALEX šķīdums ir bezkrāsains vai dzeltens. Nelietojiet šķīdumu, ja tajā ir necaurspīdīgas daļiņas, tas mainījis krāsu vai tajā ir svešas daļiņas.
 Aseptiski no infūziju maisa/tvertnes noņemiet 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma tilpumu, kas atbilst nepieciešamajam DARZALEX šķīduma tilpumam.
 Ar šļirci paņemiet nepieciešamo DARZALEX šķīduma daudzumu un atšķaidiet līdz atbilstošajam tilpumam, pievienojot to infūziju maisam/tvertnei ar 0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Infūziju maisiem/tvertnēm ir jābūt izgatavotiem no polivinilhlorīda (PVH), polipropilēna (PP), polietilēna (PE) vai poliolefīna kopolimēra (PP+PE). Atšķaidiet koncentrātu piemērotos aseptiskos apstākļos. Izmetiet flakonā atlikušo neizlietoto šķīdumu.
 Uzmanīgi apgrieziet maisu/tvertni, lai sajauktu šķīdumu. Nekratīt;  Pirms zāļu ievadīšanas vizuāli pārbaudiet, vai parenterālās zālēs nav daļiņu vai tās nav
mainījušas krāsu. Atšķaidītā šķīdumā var veidoties ļoti mazas, caurspīdīgas vai baltas proteīnu daļiņas, jo daratumumabs ir proteīns. Nelietojiet, ja ievērojat redzamas necaurspīdīgas daļiņas, šķīdums ir mainījis krāsu vai tajā ir svešas daļiņas.  Tā kā DARZALEX nesatur konservantu, atšķaidītie šķīdumi jāievada 15 stundu laikā (ieskaitot infūzijai nepieciešamo laiku) pēc atrašanās istabas temperatūrā (15°C–25°C) iekštelpu apgaismojumā.  Ja tas netiek lietots nekavējoties, šķīdumu pirms ievadīšanas var uzglabāt 24 stundas ledusskapī (2°C–8°C) un sargājot no gaismas. Nesasaldēt.  Atšķaidīto šķīdumu ievadiet intravenozas infūzijas veidā, izmantojot infūziju sistēmu ar plūsmas regulatoru ar sistēmā ietvertu sterilu, apirogēnu, proteīnus maz saistošu, poliētersulfona (PES) filtru (poru lielums 0,22 vai 0,2 mikrometri). Jāizmanto poliuretāna (PU), polibutadiēna (PBD), PVH, PP vai PE infūziju sistēmas.  Neievadiet DARZALEX vienlaicīgi ar citām zālēm vienā intravenozā sistēmā.  Neuzglabājiet neizmantoto infūziju šķīdumu atkārtotai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/16/1101/001 EU/1/16/1101/002
22

EU/1/16/1101/003 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 2016. gada 20. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017. gada 24. aprīlis 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
23

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJI UN
RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
24

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJI UN RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāju nosaukums un adrese
Biogen Inc. 5000 Davis Drive Research Triangle Park North Carolina 27709 ASV
Janssen Sciences Ireland UC Barnahely Ringaskiddy, Co. Cork Īrija
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 NL-2333 CB Leiden Nīderlande
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
25

 Papildu riska mazināšanas pasākumi
Pirms DARZALEX (daratumumaba) laišanas tirgū katrā dalībvalstī (DV) reģistrācijas apliecības īpašniekam (RAĪ) jāvienojas par izglītojošu materiālu saturu un formu, kuru mērķis ir palielināt izpratni par būtisku identificētu risku, ko rada “Mijiedarbība asins grupas noteikšanā (ja antigēna daudzums ir neliels) (pozitīvs netiešais Kūmsa tests)”, un sniegt norādījumus par rīkošanos šai gadījumā.
RAĪ nodrošinās, ka katrā DV, kur DARZALEX (daratumumabs) tiek pārdots, visiem VAS un pacientiem, kas parakstīs, izsniegs un saņems šīs zāles, būs pieejami/tiks sniegti turpmāk norādītie materiāli.
VAS un asiņu bankas darbinieku izglītojošiem materiāliem jāsatur šādi galvenie elementi:
o norādījumi VAS un asiņu bankām ar ieteikumiem par ietekmes uz asins grupas noteikšanu risku un tā mazināšanu;
o pacienta brīdinājuma karte.
Norādījumiem VAS un asiņu bankām jāsatur šādi galvenie elementi:
o pirms daratumumaba terapijas uzsākšanas visiem pacientiem jānosaka genotips un viņi jāpakļauj skrīningam; kā alternatīvu var apsvērt arī fenotipēšanu;
o daratumumaba dēļ netiešais Kūmsa tests (krusteniska mijiedarbība ar asins paraugu pāriem) var būt pozitīvs līdz 6 mēnešiem pēc pēdējās zāļu infūzijas, tādēļ VAS jāiesaka pacientam nēsāt līdzi Pacienta brīdinājuma karti līdz 6 mēnešiem pēc ārstēšanas beigšanas;
o daratumumaba saistīšanās ar eritrocītiem var maskēt antivielu noteikšanu pret neliela daudzuma antigēniem pacienta serumā;
o nav ietekmes uz pacienta ABO un Rh asins grupas noteikšanu; o daratumumaba ietekmes mazināšanas metodes ietver reaģenta eritrocītu apstrādi ar ditiotreitolu
(DTT), lai atrautu piesaistīto daratumumabu, vai citas vietēji validētas metodes. Tā kā Kella asins grupu sistēma arī ir jutīga pret apstrādi ar DTT, Kella negatīvās vienības jāpiegādā pēc alloantivielu izslēgšanas vai identificēšanas, izmantojot ar DTT apstrādātus eritrocītus. Var apsvērt arī genotipēšanu; o neatliekamas asins pārliešanas nepieciešamības gadījumā var lietot krusteniski nesaskaņotas ABO/RhD saderības eritrocītu vienības saskaņā ar vietējās asins bankas praksi; o plānotas asins pārliešanas gadījumā VAS jāinformē asins pārliešanas centri par mijiedarbību ar netiešiem antiglobulīna testiem; o norāde par nepieciešamību iepazīties ar zāļu aprakstu (ZA); o norāde par nepieciešamību pacientiem izsniegt Pacienta brīdinājuma karti un ieteikt viņiem iepazīties ar lietošanas instrukciju (LI).
Pacienta brīdinājuma kartei jāsatur šādi galvenie elementi:
o brīdinājums VAS, kas var ārstēt pacientu jebkurā laikā, ieskaitot neatliekamas palīdzības sniegšanu, ka pacients lieto DARZALEX (daratumumabu) un ka šī ārstēšana ir saistīta ar būtisku identificētu risku, ko rada ietekme uz asins grupas noteikšanu (ja antigēna daudzums ir neliels) (pozitīvs netiešais Kūmsa tests) un kas var saglabāties līdz 6 mēnešiem pēc zāļu pēdējās infūzijas; kā arī jābūt skaidrai norādei, ka pacientam jānēsā līdzi šī karte vēl 6 mēnešus pēc ārstēšanas beigšanas;
o DARZALEX (daratumumaba) parakstītāja kontaktinformācija; o norāde par nepieciešamību iepazīties ar lietošanas instrukciju (LI).
26

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
27

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
28

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE TERAPIJAS UZSĀKŠANAS IEPAKOJUMAM 11 FLAKONIEM (AR BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS DARZALEX 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai daratumumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons ar 5 ml koncentrāta satur 100 mg daratumumaba (20 mg/ml). Katrs flakons ar 20 ml koncentrāta satur 400 mg daratumumaba (20 mg/ml).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: ledus etiķskābe, mannīts (E421), polisorbāts 20, nātrija acetāta trihidrāts, nātrija hlorīds, ūdens injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Terapijas uzsākšanas iepakojums: 11 flakonu (6 flakoni pa 5 ml + 5 flakoni pa 20 ml)
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Nesakratīt.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
29

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1101/003
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
30

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE VIENAM 100 mg/400 mg FLAKONAM KĀ STARPIEPAKOJUMS/TERAPIJAS UZSĀKŠANAS IEPAKOJUMA KOMPONENTS (BEZ BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS DARZALEX 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai daratumumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons ar 5 ml koncentrāta satur 100 mg daratumumaba (20 mg/ml). Katrs flakons ar 20 ml koncentrāta satur 400 mg daratumumaba (20 mg/ml).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: ledus etiķskābe, mannīts (E421), polisorbāts 20, nātrija acetāta trihidrāts, nātrija hlorīds, ūdens injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons, 100 mg/5 ml 1 flakons, 400 mg/20 ml Terapijas uzsākšanas iepakojuma komponents, nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Nesakratīt.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
31

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1101/003
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE (100 mg/400 mg) (AR BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS DARZALEX 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai daratumumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons ar 5 ml koncentrāta satur 100 mg daratumumaba (20 mg/ml). Katrs flakons ar 20 ml koncentrāta satur 400 mg daratumumaba (20 mg/ml).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: ledus etiķskābe, mannīts (E421), polisorbāts 20, nātrija acetāta trihidrāts, nātrija hlorīds, ūdens injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons, 100 mg/5 ml 1 flakons, 400 mg/20 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Nesakratīt.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
33

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1101/001 EU/1/16/1101/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
34

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) DARZALEX 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai daratumumabum Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 100 mg/5 ml 400 mg/20 ml 6. CITA
35

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
36

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
DARZALEX 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai daratumumabum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms Jums tiek ievadītas šīs zāles, uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir DARZALEX un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms DARZALEX lietošanas 3. Kā lietot DARZALEX 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt DARZALEX 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir DARZALEX un kādam nolūkam to lieto
Kas ir DARZALEX DARZALEX ir pretvēža zāles, kas satur aktīvo vielu daratumumabu. Tas pieder pie zāļu grupas, ko sauc par monoklonālām antivielām. Monoklonālās antivielas ir olbaltumvielas, kas izveidotas, lai atpazītu un piesaistītos pie noteiktām mērķa vietām organismā. Daratumumabs izveidots, lai piesaistītos pie specifiskām vēža šūnām organismā, lai imūnā sistēma tās varētu iznīcināt.
Kādam nolūkam DARZALEX lieto DARZALEX lieto pieaugušajiem no 18 gadu vecuma, kuriem ir vēzis, ko sauc par “multiplo mielomu”. Tas ir kaulu smadzeņu vēzis.
2. Kas Jums jāzina pirms DARZALEX lietošanas
Jums nedrīkst ievadīt DARZALEX šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret daratumumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Nelietojiet DARZALEX, ja iepriekš minētais attiecas uz Jums. Ja neesat par to pārliecināts, pirms DARZALEX ievadīšanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms DARZALEX ievadīšanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu.
Ar infūziju saistītas reakcijas DARZALEX ievada infūzijas (“pilienu”) veidā vēnā. Pirms un pēc katras DARZALEX infūzijas Jums tiks nozīmēts zāles, kas palīdzēs mazināt ar infūziju saistītu reakciju rašanās iespēju (skatīt “Zāles, ko ievada DARZALEX terapijas laikā” 3. punktā). Šīs reakcijas var rasties infūzijas laikā vai 3 dienu laikā pēc infūzijas. Dažos gadījumos Jums var rasties smaga alerģiska reakcija, kas var izpausties ar sejas, lūpu, mutes, mēles vai rīkles pietūkumu, apgrūtinātu rīšanu vai elpošanu un niezošiem izsitumiem (nātreni).
37

Nekavējoties pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja Jums rodas kāda no 4. punkta sākumā norādītajām ar infūziju saistītām reakcijām.
Ja rodas ar infūziju saistītas reakcijas, Jums var būt nepieciešamas citas zāles vai infūzijas ātruma samazināšana vai infūzijas pārtraukšana. Tiklīdz šīs reakcijas izzūd vai mazinās, infūziju var atsākt. Vislielākā šo reakciju rašanās iespēja ir pirmās infūzijas laikā. Ja Jums jau ir bijusi ar infūziju saistīta reakcija, tās atkārtotas rašanās iespēja ir mazāka. Ja Jums ir spēcīga reakcija uz infūziju, ārsts var izlemt nelietot Jums DARZALEX.
Samazināts asins šūnu skaits DARZALEX var samazināt balto asins šūnu, kas palīdz cīnīties ar infekcijām, un asins šūnu, ko sauc par trombocītiem un kas palīdz veidoties asins trombam, skaitu. Ja Jums rodas drudzis vai ir asinsizplūduma vai asiņošanas pazīmes, informējiet veselības aprūpes speciālistu.
Asins pārliešanas Ja Jums nepieciešama asins pārliešana, pirms tās Jums tiks veiktas asins analīzes, lai noskaidrotu Jūsu asins grupu. DARZALEX var ietekmēt šo asins laboratorisko analīžu rezultātus. Pastāstiet personai, kas veic asins analīzes, ka Jums tiek ievadīts DARZALEX.
B hepatīts Izstāstiet ārstam, ja Jums ir bijusi vai tagad varētu būt B hepatīta infekcija. Tas tāpēc, ka DARZALEX var izraisīt B hepatīta vīrusa aktivizēšanos. Ārsts pirms ārstēšanas ar DARZALEX, tās laikā un vēlāk pēc ārstēšanas ar DARZALEX pārbaudīs, vai Jums nav šīs infekcijas pazīmju. Nekavējoties izstāstiet ārstam, ja esat noguris, un nogurums kļūst izteiktāks, vai arī Jūsu āda vai acu baltumi ir kļuvuši dzelteni.
Bērni un pusaudži Neievadiet DARZALEX bērniem vai jauniem cilvēkiem līdz 18 gadu vecumam. Šāds nosacījums noteikts, jo nav zināms, kā šīs zāles viņus ietekmēs.
Citas zāles un DARZALEX Pastāstiet ārstam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz bezrecepšu zālēm un augu preparātiem.
Grūtniecība Ja esat grūtniece, domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu ievadīšanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Ja šo zāļu lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība, nekavējoties pastāstiet par to ārstam vai medmāsai. Jūs kopā ar ārstu pieņemsiet lēmumu, vai šo zāļu lietošanas sniegtais ieguvums ir lielāks nekā risks bērnam.
Kontracepcija Sievietēm, kurām tiek ievadīts DARZALEX, jālieto efektīva kontracepcijas metode terapijas laikā un 3 mēnešus pēc ārstēšanas.
Barošana ar krūti Jums kopā ar ārstu jālemj, vai ieguvums no barošanas ar krūti atsver risku Jūsu bērnam. Tas nepieciešams, jo zāles var nonākt mātes pienā un nav zināms, kā tās ietekmēs bērnu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pēc DARZALEX lietošanas Jūs varat justies noguris, tas var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus.
DARZALEX satur nātriju Šīs zāles satur 9,3 mg nātrija (vārāmās sāls galvenās sastāvdaļas) katrā 5 ml flakonā. Tas atbilst 0,46% no pieaugušajiem ieteiktā maksimālā ar uzturu uzņemamā nātrija daudzuma dienā.
38

Šīs zāles satur 37,3 mg nātrija (galvenā pārtikā lietojamās/vārāmās sāls sastāvdaļas) katrā 20 ml flakonā. Tas ir līdzvērtīgi 1,86% ieteicamās maksimālās nātrija dienas devas pieaugušajiem.
3. Kā DARZALEX tiek ievadīts
Cik daudz zāļu tiek ievadīts Ārsts noteiks Jums nepieciešamo DARZALEX devu un lietošanas grafiku. DARZALEX deva būs atkarīga no Jūsu ķermeņa masas.
Parastā DARZALEX sākumdeva ir 16 mg uz kg ķermeņa masas. DARZALEX var lietot vienu pašu vai kopā ar citām zālēm, ko izmanto multiplas mielomas ārstēšanai. Lietojot vienu pašu, DARZALEX lieto šādi:  pirmajās 8 nedēļās vienu reizi nedēļā;  tad 16 nedēļas – reizi 2 nedēļās;  pēc tam, kamēr Jūsu stāvoklis nepasliktinās, – reizi 4 nedēļās.
Ja DARZALEX lieto kopā ar citām zālēm, Jūsu ārsts var mainīt laiku starp zāļu devu lietošanu, kā arī to, cik ārstēšanas kursi Jums ir jāsaņem.
Pirmajā nedēļā ārsts DARZALEX devu Jums var sadalīt uz divām secīgām dienām.
Kā šīs zāles tiek ievadītas DARZALEX Jums ievadīs ārsts vai medmāsa. Tās tiks ievadītas vairāku stundu laikā pilienu infūzijas veidā vēnā (intravenoza infūzija).
Zāles, ko nozīmē DARZALEX terapijas laikā Jums var būt jālieto zāles, lai mazinātu jostas rozes rašanās iespēju.
Pirms katras DARZALEX infūzijas Jūs saņemsiet zāles, kas palīdzēs mazināt ar infūziju saistītu reakciju rašanās iespēju. Tās var ietvert:  zāles pret alerģisku reakciju (antihistamīna līdzekļi);  zāles pret iekaisumu (kortikosteroīdi);  zāles pret drudzi (piemēram, paracetamolu).
Pēc katras DARZALEX infūzijas Jūs saņemsiet zāles (piemēram, kortikosteroīdus), lai mazinātu ar infūziju saistītu reakciju rašanās iespēju.
Pacienti ar elpošanas traucējumiem Ja Jums ir elpošanas traucējumi, piemēram, astma vai hroniska obstruktīva plaušu slimība (HOPS), Jums būs jālieto inhalējamās zāles, kas mazinās elpošanas traucējumus:  zāles, kas palīdzēs elpceļiem nesašaurināties (bronhodilatatori);  zāles, lai mazinātu plaušu pietūkumu un kairinājumu (kortikosteroīdi).
Ja esat saņēmis DARZALEX vairāk nekā noteikts Šīs zāles Jums ievadīs ārsts vai medmāsa. Maz ticamā gadījumā, kad Jums ievadīts pārāk daudz šo zāļu (pārdozēšana), ārsts pārbaudīs, vai Jums nav radušās blakusparādības.
Ja esat aizmirsis par apmeklējumu DARZALEX ievadīšanai Lai ārstēšana patiešām iedarbotos, ir ļoti svarīgi, lai Jūs neizlaistu nevienu apmeklējumu. Ja esat aizmirsis par apmeklējumu, ieplānojiet nākamo, cik drīz vien iespējams. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai medmāsai.
39

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ar infūziju saistītas reakcijas Nekavējoties pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja infūzijas laikā vai 3 dienās pēc infūzijas Jums rodas kāda no turpmāk minētajām ar infūziju saistītas reakcijas pazīmēm. Jums var būt nepieciešamas citas zāles, infūzijas ātruma samazināšana vai infūzijas pārtraukšana. Šīs reakcijas ir ļoti biežas (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  drebuļi,  rīkles iekaisums, klepus,  slikta dūša,  vemšana,  niezošs, tekošs vai aizlikts deguns,  elpas trūkums vai citi elpošanas traucējumi.
Citi bieži simptomi (rodas līdz 1 no 10 cilvēkiem) ir šādi:  diskomforta sajūta krūškurvī,  reibonis vai apreibuma sajūta (hipotensija),  nieze,  sēcoša elpošana.
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem):  Smaga alerģiska reakcija, kas var izpausties ar sejas, lūpu, mutes, mēles vai rīkles pietūkumu,
apgrūtinātu rīšanu vai elpošanu vai niezošiem izsitumiem (nātreni).
Ja Jums rodas kāda no iepriekš minētajām ar infūziju saistītajām reakcijām, nekavējoties pastāstiet par to ārstam vai medmāsai.
Citas blakusparādības Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  drudzis,  izteikts nogurums,  gripa,  caureja,  galvassāpes,  nervu bojājums, kas var izraisīt tirpšanu, nejutīgumu vai sāpes,  augsts asinsspiediens,  muskuļu spazmas,  plaukstu, potīšu vai pēdu tūska,  plaušu infekcija (pneimonija),  elpceļu, piemēram, deguna, deguna blakusdobumu vai rīkles, infekcija,  mazs sarkano asins šūnu, kas pārnēsā skābekli asinīs, skaits (anēmija),  mazs balto asins šūnu, kas palīdz cīnīties ar infekcijām, skaits (neitropēnija, limfopēnija),  mazs asins šūnu, ko sauc par trombocītiem un kas palīdz asinīm sarecēt, skaits
(trombocitopēnija).
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):  neregulāra sirdsdarbība (priekškambaru fibrilācija),  šķidruma uzkrāšanās plaušās, kas izraisa elpas trūkumu.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):  aknu iekaisums (hepatīts).
40

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt DARZALEX
DARZALEX tiks uzglabāts slimnīcā vai klīnikā.
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc “Derīgs līdz:”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko DARZALEX satur  Aktīvā viela ir daratumumabs. Viens ml koncentrāta satur 20 mg daratumumaba. Katrs flakons
ar 5 ml koncentrāta satur 100 mg daratumumaba. Katrs flakons ar 20 ml koncentrāta satur 400 mg daratumumaba.  Citas sastāvdaļas ir ledus etiķskābe, mannīts (E421), polisorbāts 20, nātrija acetāta trihidrāts, nātrija hlorīds un ūdens injekcijām (skatīt “DARZALEX satur nātriju” 2. punktā).
DARZALEX ārējais izskats un iepakojums DARZALEX ir koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai un ir bezkrāsains līdz dzeltens šķidrums. DARZALEX pieejams kartona kastītē, kurā ir 1 stikla flakons. DARZALEX ir pieejams arī terapijas uzsākšanas iepakojumā ar 11 flakoniem (6 flakoniem pa 5 ml + 5 flakoniem pa 20 ml).
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
Ražotājs Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 NL-2333 CB Leiden Nīderlande
41

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com

Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com

България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com

Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858

Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com

Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000

Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: +49 2137 955 955 jancil@its.jnj.com

Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com

Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com

Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com

Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300

España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 infojaces@its.jnj.com

Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00

France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com

Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600

Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com

România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800

Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 Janssen_safety_slo@its.jnj.com

42

Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is
Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com
Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700
Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com

Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400
Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com
Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com
United Kingdom Janssen-Cilag Ltd. Tel: +44 1 494 567 444

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta MM/GGGG.
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.
Šīs zāles ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Sagatavojiet infūziju šķīdumu aseptiski tālāk aprakstītajā veidā.
 Atkarībā no pacienta ķermeņa masas aprēķiniet devu (mg), vajadzīgo DARZALEX šķīduma kopējo tilpumu (ml) un vajadzīgo DARZALEX flakonu skaitu.
 Pārliecinieties, ka DARZALEX šķīdums ir bezkrāsains vai dzeltens. Nelietojiet šķīdumu, ja tajā ir necaurspīdīgas daļiņas, tas mainījis krāsu vai tajā ir svešas daļiņas.
 Aseptiski no infūziju maisa/tvertnes noņemiet 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma tilpumu, kas atbilst nepieciešamajam DARZALEX šķīduma tilpumam.
 Ar šļirci paņemiet nepieciešamo DARZALEX šķīduma daudzumu un atšķaidiet līdz atbilstošajam tilpumam, pievienojot to infūziju maisam/tvertnei ar 0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu. Infūziju maisiem/tvertnēm ir jābūt izgatavotiem no polivinilhlorīda (PVH), polipropilēna (PP), polietilēna (PE) vai poliolefīna kopolimēra (PP+PE). Atšķaidiet koncentrātu piemērotos aseptiskos apstākļos. Izmetiet flakonā atlikušo neizlietoto šķīdumu.
 Uzmanīgi apgrieziet maisu/tvertni, lai sajauktu šķīdumu. Nekratīt.  Pirms zāļu ievadīšanas vizuāli pārbaudiet, vai parenterālās zālēs nav daļiņu vai tās nav
mainījušas krāsu. Atšķaidītā šķīdumā var veidoties ļoti mazas, caurspīdīgas vai baltas proteīnu daļiņas, jo daratumumabs ir proteīns. Nelietojiet, ja ievērojat redzamas necaurspīdīgas daļiņas, šķīdums ir mainījis krāsu vai tajā ir svešas daļiņas.  Tā kā DARZALEX nesatur konservantu, atšķaidītie šķīdumi jāievada 15 stundu laikā (ieskaitot infūzijai nepieciešamo laiku) pēc atrašanās istabas temperatūrā (15°C–25°C) iekštelpu apgaismojumā.  Ja tas netiek lietots nekavējoties, šķīdumu pirms ievadīšanas var uzglabāt 24 stundas ledusskapī (2°C-8°C) un sargājot no gaismas. Nesasaldēt.
43

 Atšķaidīto šķīdumu ievadiet intravenozas infūzijas veidā, izmantojot infūziju sistēmu ar plūsmas regulatoru ar sistēmā ietvertu sterilu, apirogēnu, proteīnus maz saistošu, poliētersulfona (PES) filtru (poru lielums 0,22 vai 0,2 mikrometri). Jāizmanto poliuretāna (PU), polibutadiēna (PBD), PVH, PP vai PE infūziju sistēmas.
 Neievadiet DARZALEX vienlaicīgi ar citām zālēm vienā intravenozā sistēmā.  Neuzglabājiet neizmantoto infūziju šķīdumu atkārtotai lietošanai. Neizlietotās zāles vai
izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Izsekojamība Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, ir skaidri jāreģistrē ievadīto zāļu tirdzniecības nosaukums un sērijas numurs.
44