Cyramza

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Cyramza 10 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Viens ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 10 mg ramucirumaba (ramucirumabum). Katrā 10 ml flakonā ir 100 mg ramucirumaba. Katrā 50 ml flakonā ir 500 mg ramucirumaba. Ramucirumabs ir cilvēka IgG1 monoklonālās antivielas, kas ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību iegūtas peļu (NS0) šūnās. Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katrā 10 ml flakonā ir aptuveni 17 mg nātrija. Katrā 50 ml flakonā ir aptuveni 85 mg nātrija. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).
Koncentrāts ir dzidrs vai nedaudz opalescējošs un bezkrāsains līdz nedaudz iedzeltens šķīdums ar pH 6,0.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Cyramza lietošana kombinācijā ar paklitakselu indicēta pieaugušiem pacientiem ar progresējošu kuņģa vēzi vai gastroezofageālās pārejas adenokarcinomu, kuriem slimība progresējusi pēc iepriekš veiktas platīnu un fluorpirimidīnu saturošas ķīmijterapijas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Cyramza lietošana monoterapijā indicēta pieaugušiem pacientiem ar progresējošu kuņģa vēzi vai gastroezofageālās pārejas adenokarcinomu, kuriem slimība progresējusi pēc iepriekš veiktas platīnu vai fluorpirimidīnu saturošas ķīmijterapijas, kuriem terapija ar paklitakselu nav piemērota (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Cyramza lietošana kombinācijā ar FOLFIRI (irinotekānu, folīnskābi un 5-fluoruracilu) indicēta pieaugušiem pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi (mCRC), kuru slimība ir progresējusi iepriekšējas bevacizumaba, oksaliplatīna un fluorpirimidīna terapijas laikā vai pēc tās beigām.
2

Cyramza lietošana kombinācijā ar docetakselu indicēta pieaugušiem pacientiem ar lokāli progresējušu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi, kuru slimība progresējusi pēc platīna grupas līdzekli saturošas ķīmijterapijas.

4.2. Devas un lietošanas veids

Ramucirumaba terapiju drīkst sākt un uzraudzīt tikai ārsts ar pieredzi onkoloģijā.

Devas

Kuņģa vēzis un gastroezofageālās pārejas (GEP) adenokarcinoma

Cyramza kombinācijā ar paklitakselu Ieteicamā ramucirumaba deva ir pa 8 mg/kg 28 dienu cikla 1. un 15. dienā, pirms paklitaksela infūzijas. Ieteicamā paklitaksela deva ir 80 mg/m2, ko ar aptuveni 60 minūšu ilgu infūziju ievada 28 dienu cikla 1., 8. un 15. dienā. Pirms katras paklitaksela infūzijas pacientam nosaka pilnu asins ainu un veic asins bioķīmiskās analīzes aknu funkciju izvērtēšanai. 1. tabulā norādīti kritēriji, kādiem
pacientam jāatbilst pirms katras paklitaksela infūzijas.

1. tabula. Kritēriji, kādiem pacientam jāatbilst pirms katras paklitaksela ievadīšanas reizes Kritēriji

Neitrofilie leikocīti

1. diena: ≥1,5 x 109/l

8. un 15. diena: ≥1,0 x 109/l

Trombocīti

1. diena: ≥100 x 109/l

8. un 15. diena: ≥75 x 109/l

Bilirubīns

<1,5 x normas augšējās robežas (NAR)

Aspartāta aminotransferāze (AsAT) /Alanīna aminotransferāze (AlAT)

Nav metastāžu aknās: AlAT/AsAT ≤3 x NAR Metastāzes aknās: AlAT/AsAT ≤5 x NAR

Cyramza monoterapija Ieteicamā ramucirumaba deva monoterapijā ir pa 8 mg/kg ik pēc 2 nedēļām.
Kolorektālais vēzis
Ieteicamā ramucirumaba deva ir 8 mg/kg ik pēc 2 nedēļām, ievadot ar intravenozu infūziju pirms FOLFIRI ievadīšanas. Pirms ķīmijterapijas pacientiem jānosaka pilna asinsaina. Kritēriji, kādiem pacientam jāatbilst pirms FOLFIRI ievadīšanas, norādīti 2. tabulā.
2. tabula. Kritēriji, kādiem pacientam jāatbilst pirms FOLFIRI ievadīšanas

Neitrofilie leikocīti
Trombocīti
Ķīmijterapijas izraisīta gastrointestināla toksicitāte

Kritēriji
≥ 1,5 x 109/l
≥ 100 x 109/l
≤ 1. pakāpe (Nacionālā Vēža institūta vienotie blakusparādību terminoloģijas kritēriji [NCI CTCAE])

3

Nesīkšūnu plaušu vēzis (NSŠPV)

Ieteicamā ramucirumaba deva ir 10 mg/kg 21 dienas cikla 1. dienā pirms docetaksela infūzijas. Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko aptuveni ar 60 minūšu infūziju ievada 21 dienas cikla
1. dienā. Austrumaziātu izcelsmes pacientiem jāapsver docetaksela devas samazināšana līdz 60 mg/m2, ko ievada 21 dienas cikla 1. dienā. Konkrētus ieteikumus par devām skatīt docetaksela zāļu
aprakstā.

Terapijas ilgums

Terapiju ieteicams turpināt, līdz slimība progresē vai līdz rodas nepieņemamas toksiskas reakcijas.

Premedikācija

Pirms ramucirumaba infūzijas ieteicama premedikācija ar histamīna H1 antagonistu (piemēram, difenhidramīnu). Ja pacientam rodas 1. vai 2. pakāpes ar infūziju saistīta reakcija, premedikācija jāveic visu nākamo infūziju gadījumā. Ja pacientam rodas otrā 1. vai 2. pakāpes ar infūziju saistīta reakcija (ISR), jāievada deksametazons (vai līdzvērtīgs līdzeklis); tad nākamo infūziju gadījumā premedikāciju veic ar šādiem līdzekļiem vai tiem līdzvērtīgiem medikamentiem: intravenozu histamīna H1 antagonistu (piemēram, difenhidramīna hidrohlorīdu), paracetamolu un deksametazonu.

Atbilstošu informāciju par nepieciešamo premedikāciju un papildu informāciju pēc vajadzības skatīt paklitaksela, FOLFIRI shēmas un docetaksela zāļu aprakstos.

Ramucirumaba devas pielāgošana

Ar infūziju saistītas reakcijas Ja pacientam radusies 1. vai 2. pakāpes ISR, ramucirumaba infūzijas ātrums jāsamazina par 50 % visā infūzijas un visu nākamo infūziju laikā. Ja pacientam radusies 3. vai 4. pakāpes ISR, ramucirumaba ievadīšana nekavējoties jāpārtrauc un tā lietošana jāpārtrauc pavisam (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hipertensija
Pacientu asinsspiediens pirms katras ramucirumaba ievadīšanas reizes jāpārbauda, un, ja klīniski indicēts, tas jākoriģē. Smagas hipertensijas gadījumā ramucirumaba lietošana uz laiku jāpātrauc, līdz asinsspiediens tiek kontrolēts ar farmakoterapiju. Ja pacientam ir medicīniski nozīmīga hipertensija, kuru nav iespējams droši kontrolēt ar antihipertensīvo līdzekļu palīdzību, ramucirumaba lietošana jāpārtrauc pavisam (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Proteinūrija Ramucirumaba lietošanas laikā ir jākontrolē, vai pacientiem nerodas vai nepastiprinās proteinūrija. Ja izmeklējumā ar teststrēmeli proteīnu daudzums urīnā ir ≥ 2+, jāveic 24 stundu urīna analīze. Ramucirumaba terapija uz laiku jāpārtrauc, ja proteīnu līmenis urīnā ir ≥2 g/24 stundās. Tiklīdz proteīnu līmenis urīnā samazinās līdz < 2 g/24 stundās, terapiju var atsāk ar mazāku devu (skatīt 3. tabulu). Ja proteīnu līmenis urīnā atkārtoti sasniedz ≥ 2 g/24 stundās, ieteicama otrā devas samazināšana (skatīt 3. tabulu).

Ramucirumaba terapija jāpārtrauc pavisam, ja proteīnu līmenis urīnā ir > 3 g/24 stundās vai pacientam ir radies nefrotiskais sindroms.

3. tabula. Ramucirumaba devas samazināšana proteinūrijas gadījumā

Ramucirumaba sākumdeva: 8 mg/kg 10 mg/kg

Pirmais devas samazinājums līdz: 6 mg/kg 8 mg/kg

Otrais devas samazinājums līdz: 5 mg/kg 6 mg/kg

4

Plānota ķirurģiska procedūra vai brūču dzīšanas traucējumi Ramucirumaba ievadīšana uz laiku jāpārtrauc vismaz 4 nedēļas pirms plānotas ķirurģiskas procedūras. Ja pacientam ir brūču dzīšanas sarežģījumi, ramucirumaba ievadīšana uz laiku jāpārtrauc, līdz brūce pilnīgi sadzijusi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ramucirumaba terapija jāpārtrauc pavisam šādos gadījumos: Smagi arteriāli trombemboliski sarežģījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Gastrointestināla perforācija (skatīt 4.4. apakšpunktu). Smaga asiņošana: NCI CTCAE 3. vai 4. pakāpes asiņošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Spontāna fistulas veidošanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Paklitaksela devas pielāgošana
Paklitaksela deva jāsamazina, pamatojoties uz pacientam radušos toksisko reakciju smaguma pakāpi.
NCI CTCAE 4. pakāpes hematoloģisku reakciju vai 3. pakāpes ar paklitakselu saistītu
nehematoloģisku toksisku reakciju gadījumā visos nākamajos ciklos paklitaksela devu ir ieteicams samazināt par 10 mg/m2. Ja šīs toksiskās reakcijas neizzūd vai rodas atkārtoti, ieteicama otrā devas samazināšana vēl par 10 mg/m2.

FOLFIRI devas pielāgošana Specifiskas toksicitātes gadījumā var samazināt atsevišķo FOLFIRI shēmas zāļu devu. Katru FOLFIRI shēmas zāļu deva jāpielāgo neatkarīgi, kā norādīts 4. tabulā. 5. tabulā sniegta sīkāka informācija par FOLFIRI shēmas zāļu devas ievadīšanas atlikšanu vai devas samazināšanu nākamajā ciklā, ņemot vērā specifisko blakusparādību maksimālo pakāpi.

4. tabula. FOLFIRI devas samazināšana

FOLFIRI sastāvdaļaa Irinotekāns 5-FU bolus 5-FU infūzija
a 5-FU = 5-fluoruracils.

Sākumdeva 180 mg/m2 400 mg/m2 2400 mg/m2
46-48 stundās

Devas līmenis

-1.

-2.

150 mg/m2

120 mg/m2

200 mg/m2

0 mg/m2

2000 mg/m2

1600 mg/m2

46-48 stundās

46-48 stundās

-3. 100 mg/m2 0 mg/m2 1200 mg/m2 46-48 stundās

5. tabula. FOLFIRI shēmas zāļu devas pielāgošana specifisku BP gadījumā

BP Caureja

NCI CTCAE pakāpe 2.
3. 4.

Devas pielāgošana cikla 1. dienā pēc BP
Ja caureja samazinājusies līdz ≤1. pakāpei, 5-FU devu samazina par 1 devas līmeni. Atkārtotas 2. pakāpes caurejas gadījumā 5-FU un irinotekāna devu samazina par 1 devas līmeni. Ja caureja samazinājusies līdz ≤1. pakāpei, 5-FU un irinotekāna devu samazina par 1 devas līmeni. Ja caureja samazinājusies līdz ≤1. pakāpei, 5-FU un irinotekāna devu samazina par 2 devas līmeņiem. Ja 4. pakāpes caureja nemazinās līdz ≤1. pakāpei, 5-FU un irinotekāna ievadīšanu atliek ne vairāk kā 28⃰ dienas, līdz caureja samazinājusies līdz ≤1. pakāpei.

5

Neitropēnija vai trombocitopēnija

Atbilst 2. tabulā norādītajiem Neatbilst 2. tabulā norādītajiem hematoloģiskajiem kritērijiem hematoloģiskajiem kritērijiem

2. 3.

4.

Stomatīts/mukozīts

2.

3.

4. Febrila neitropēnija

Deva nav jāpielāgo.

5-FU un irinotekāna devu

samazina par 1 devas līmeni.

5-FU un irinotekāna devu

5-FU un irinotekāna ievadīšanu

samazina par 1 devas līmeni. atliek ne vairāk kā 28⃰ dienas,

līdz BP samazinājusies līdz

≤1. pakāpei, tad 5-FU un

irinotekāna devu samazina par

1 devas līmeni.

5-FU un irinotekāna devu

5-FU un irinotekāna ievadīšanu

samazina par 2 devas

atliek ne vairāk kā 28* dienas,

līmeņiem.

līdz BP samazinājusies līdz

≤1. pakāpei, tad 5-FU un

irinotekāna devu samazina par

2 devas līmeņiem.

Ja stomatīts/mukozīts samazinājies līdz ≤1. pakāpei, 5-FU devu

samazina par 1 devas līmeni.

Atkārtota 2. pakāpes stomatīta gadījumā 5-FU devu samazina

par 2 devas līmeņiem.

Ja stomatīts/mukozīts samazinājies līdz ≤1. pakāpei, 5-FU devu

samazina par 1 devas līmeni.

Ja 3. pakāpes stomatīts/mukozīts nesamazinās līdz≤1. pakāpei,

5-FU ievadīšanu atliek ne vairāk kā 28* dienas, līdz BP

samazinājusies līdz ≤1. pakāpei, tad 5-FU devu samazina par

2 devas līmeņiem.

5-FU ievadīšanu atliek ne vairāk kā 28* dienas, līdz traucējums

samazinājies līdz ≤1. pakāpei, tad 5-FU devu samazina par

2 devas līmeņiem.

Atbilst hematoloģiskajiem

Neatbilst hematoloģiskajiem

kritērijiem 2. tabulā un

kritērijiem 2. tabulā un drudzis

drudzis ir izzudis

ir izzudis

5-FU un irinotekāna devu samazina par 2 devas līmeņiem.
*28 dienu periods sākas pēc BP nākamā cikla 1. dienā.

5-FU un irinotekāna ievadīšanu atliek ne vairāk kā 28* dienas, līdz BP samazinājusies līdz ≤1. pakāpei, tad 5-FU un irinotekāna devu samazina par 2 devas līmeņiem. Pirms nākamā cikla apsvērt kolonijstimulējošā faktora lietošanas nepieciešamību.

Docetaksela devas pielāgošana
Docetaksela deva jāsamazina atkarībā no pacientam radušās toksicitātes smaguma pakāpes.
Pacientiem, kam docetaksela terapijas laikā rodas febrila neitropēnija, neitrofilo leikocītu skaits ir < 500 šūnas/mm3 vairāk nekā 1 nedēļu, smagas vai kumulatīvas ādas reakcijas vai cita 3. vai 4. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte, ārstēšana jāatliek līdz toksicitātes izzušanai. Visos turpmākajos ciklos docetaksela devu ieteicams samazināt par 10 mg/m2. Ja toksicitāte neizzūd vai rodas atkārtoti, ieteicama otrā devas samazināšana vēl par 15 mg/m2. Austrumaziātu izcelsmes
pacientiem, kas saņēmuši 60 mg/m² sākumdevu, šādā gadījumā ārstēšana ar docetakselu jāpārtrauc
(skatīt “Devas”).

6

Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti Reģistrācijas pētījumos ir neliels pierādījumu apjoms , ka pacientiem vecumā no 65 gadiem ir palielināts nevēlamu blakusparādību risks, salīdzinot ar pacientiem vecumā līdz 65 gadiem. Devas samazināšana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Par Cyramza lietošanu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem formāli pētījumi nav veikti. Klīniskie dati liecina, ka pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Devas samazināšana nav ieteicama.
Pacienti ar aknu funkciju traucējumiem Par Cyramza lietošanu pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem formāli pētījumi nav veikti. Klīniskie dati liecina, ka pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Par ramucirumaba lietošanu pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem nav datu (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Devas samazināšana nav ieteicama.
Pediatriskā populācija Cyramza drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem (vecumā līdz 18 gadiem) nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Ramucirumabs nav piemērots lietošanai progresējuša kuņģa vēža vai gastroezofageālās pārejas adenokarcinomas, lokzarnas un taisnās zarnas adenokarcinomas un plaušu karcinomas indikācijām pediatriskā populācijā.
Lietošanas veids
Pēc atšķaidīšanas, Cyramza tiek ievadīts ar intravenozu infūziju aptuveni 60 minūšu laikā. To nedrīkst ievadīt ar intravenozu bolus vai spiediena injekciju. Lai panāktu nepieciešamo infūzijas ilgumu – 60 minūtes, maksimālais infūzijas ātrums nedrīkst pārsniegt 25 mg/minūtē, tāpēc ir jāpalielina infūzijas ilgums. Infūzijas laikā ir jānovēro, vai pacientam nerodas ar infūziju saistītu reakciju izpausmes (skatīt 4.4. apakšpunktu), un ir jābūt pieejamam atbilstošam aprīkojumam reanimācijai.
Norādījumus par zāļu atšķaidīšanu pirms ievadīšanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Pacientiem ar NSŠPV ramucirumabs ir kontrindicēts, ja notikusi audzēja kavitācija vai audzējs skar lielos asinsvadus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Arteriāli trombemboliski sarežģījumi Klīniskos pētījumos ziņots par nopietniem, dažreiz letāliem, arteriāliem trombemboliskiem sarežģījumiem (ATS), tai skaitā miokarda infarktu, pēkšņu sirds apstāšanos, cerebrovaskulārām komplikācijām un cerebrālu išēmiju. Pacientiem, kam radušies smagi ATS, ramucirumaba lietošana jāpārtrauc pavisam (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Gastrointestināla perforācija Ramucirumabs ir antiangioģenēzes līdzeklis, tādēļ tas var palielināt gastrointestinālas perforācijas risku. Ziņots par gastrointestinālas perforācijas gadījumiem ar ramucirumabu ārstētiem pacientiem.
7

Pacientiem, kam radusies gastrointestināla perforācija, ramucirumaba lietošana jāpārtrauc pavisam (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Smaga asiņošana Ramucirumabs ir antiangioģenēzes līdzeklis, tādēļ tas var palielināt smagas asiņošanas risku. Pacientiem, kam radusies 3. vai 4. pakāpes asiņošana, ramucirumaba lietošana jāpārtrauc pavisam (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar blakusslimībām, kas rada noslieci uz asiņošanu, kā arī pacientiem, kas vienlaikus lieto antikoagulantus vai citas zāles, kuras palielina asiņošanas risku, jākontrolē asins aina un asinsreces laboratoriskie rādītāji.
Pacientiem ar kuņģa vēzi, kuriem ievadīts ramucirumabs kombinācijā ar paklitakselu, un pacientiem ar mCRC, kas ārstēti ar ramucirumabu kombinācijā ar FOLFIRI, ziņots par smagu kuņģa un zarnu trakta asiņošanu, tai skaitā letāliem gadījumiem.
Plaušu asiņošana NSŠPV gadījumā Pacientiem ar plakanšūnu histoloģisko formu ir lielāks būtiskas plaušu asiņošanas risks, tomēr REVEL pētījumā ar ramucirumabu ārstētiem pacientiem 5. pakāpes plaušu asiņošanas gadījumi netika novēroti biežāk. NSŠPV slimnieki, kam nesen bijusi plaušu asiņošana (> 2,5 ml vai koši sarkanas asinis), kā arī pacienti ar audzēja kavitācijas pazīmēm terapijas sākumā neatkarīgi no histoloģiskās formas un pacienti ar jebkādām audzēja invāzijas vai lielo asinsvadu apaugšanas pazīmēm klīniskajos pētījumos netika iekļauti (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacienti, kas lietoja jebkāda veida terapeitisku antikoagulāciju un/vai saņēma ilgstošu terapiju ar nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem vai antitrombotiskiem līdzekļiem no REVEL NSŠPV klīniskā pētījuma tika izslēgti. Aspirīna lietošana devā līdz 325 mg/dienā bija atļauta (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ar infūziju saistītas reakcijas Ramucirumaba klīniskajos pētījumos ziņots par ar infūziju saistītām reakcijām. Lielākā daļa reakciju radās pirmās vai otrās ramucirumaba infūzijas laikā vai pēc tās. Infūzijas laikā jānovēro, vai pacientiem nerodas paaugstinātas jutības izpausmes. Tās simptomi ir drebuļi/trīce, muguras sāpes/spazmas, sāpes un vai savelkoša sajūta krūšu kurvī, drebuļi, karstuma viļņi, aizdusa, sēkšana, hipoksija un parestēzija. Smagos gadījumos simptomi bija, piemēram, bronhospazma, supraventrikulāra tahikardija un hipotensija. Pacientiem, kam radušās 3. vai 4. pakāpes ISR, ramucirumaba ievadīšana nekavējoties jāpārtrauc un lietošana jāpārtrauc pavisam (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Hipertensija Pacientiem, kuriem ievadīts ramucirumabs, novērota lielāka smagas hipertensijas sastopamība nekā placebo grupā. Vairumā gadījumu hipertensija tika kupēta ar parasto antihipertensīvo terapiju. Pacienti, kuriem bija nekontrolējama hipertensija, no klīniskajiem pētījumiem tika izslēgti: šādiem pacientiem ramucirumaba lietošanu nedrīkst sākt, līdz hipertensija netiek kontrolēta. Pacientiem, kuriem tiek ievadīts ramucirumabs, jākontrolē asinsspiediens. Ja rodas smaga hipertensija, ramucirumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc, līdz hipertensija kontrolēta ar farmakoterapijas palīdzību. Ja medicīniski nozīmīgu hipertensiju nav iespējams kontrolēt ar antihipertensīvo līdzekļu terapiju, ramucirumaba lietošana jāpātrauc pavisam (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Brūču dzīšanas traucējumi Ramucirumaba ietekme nav izvērtēta pacientiem ar nopietnām vai nedzīstošām brūcēm. Pētījumos ar dzīvniekiem ramucirumabs neizraisīja brūču dzīšanas traucējumus. Taču, tā kā ramucirumabs ir antiangioģenēzes līdzeklis un, iespējams, var nevēlami ietekmēt brūču dzīšanu, vismaz 4 nedēļas pirms ieplānotas ķirurģiskas procedūras ir jāpārtrauc ramucirumaba ievadīšana. Lēmumu atsākt ramucirumaba ievadīšanu pēc ķirurģiskas procedūras drīkst pamatot tikai ar klīnisku atzinumu par adekvātu brūces sadzīšanu. Ja terapijas laikā pacientam rodas brūču dzīšanas sarežģījumi, ramucirumaba ievadīšana jāpārtrauc, līdz brūce ir pilnīgi sadzijusi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
8

Aknu funkciju traucējumi Pacientiem ar smagu aknu cirozi (B vai C pēc Child-Pugh), cirozi ar aknu encefalopātiju, cirozes izraisīto klīniski nozīmīgu ascītu vai hepatorenālo sindromu ramucirumabs jālieto piesardzīgi. Šādiem pacientiem ramucirumabu drīkst lietot tikai tad, ja terapijas sniegtais iespējamais ieguvums pārsniedz iespējamo progresējošas aknu mazspējas risku.
Fistula Cyramza terapijas laikā pacientiem var būt palielināts fistulas veidošanās risks. Pacientiem, kam radusies fistula, ramucirumaba lietošana ir jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Proteinūrija Pacientiem, kuri lietoja ramucirumabu, biežāk tika novērota proteīnūrija, salīdzinājumā ar placebo. Ramucirumaba lietošanas laikā ir jākontrolē, vai pacientiem nerodas vai nepastiprinās proteinūrija. Ja izmeklējumā ar teststrēmeli proteīnu daudzums urīnā ir ≥ 2+, jāveic 24 stundu urīna analīze. Ramucirumaba terapija uz laiku jāpārtrauc, ja proteīnu līmenis urīnā ir ≥2 g/24 stundās. Tiklīdz proteīnu līmenis urīnā samazinās līdz < 2 g/24 stundās, terapiju var atsākt ar mazāku devu. Ja proteīnu līmenis urīnā atkārtoti sasniedz ≥ 2 g/24 stundās, ieteicama otrā devas samazināšana. Ramucirumaba terapija ir pilnīgi jāpārtrauc, ja proteīnu līmenis urīnā ir ≥3 g/24 stundās vai nefrotiskā sindroma gadījumā (skatīt 4.2. apkšpunktu).
Stomatīts Pacientiem, kas saņēma ramucirumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju, biežāk tika ziņots par stomatīta gadījumiem nekā pacientiem, kas tika ārstēti ar placebo plus ķīmijterapiju. Ja rodas stomatīts, nekavējoties jāsāk simptomātiska ārstēšana.
Nieru darbības traucējumi Par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss no 15 līdz 29 ml/min), kas lietojuši ramucirumabu, pieejams neliels drošuma datu apjoms (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Diēta ar ierobežotu nātrija daudzumu Katrā 10 ml flakonā ir aptuveni 17 mg nātrija, un katrā 50 ml flakonā ir aptuveni 85 mg nātrija. Tas ir jāņem vērā pacientiem, kas ievēro diētu ar ierobežotu nātrija daudzumu.
Gados vecāki pacienti ar NSŠPV Pacientiem, kas progresējuša NSŠPV ārstēšanai saņēma ramucirumaba un docetaksela kombināciju un kuru slimība pirms tam bija progresējusi pēc platīna līdzekli saturošas ķīmijterapijas, tika novērota nosliece uz mazāku efektivitāti, palielinoties vecumam (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tāpēc, pirms sākt ārstēšanu, gados vecākiem cilvēkiem ir rūpīgi jānovērtē ar vecumu saistītās blakusslimības, funkcionālais stāvoklis un paredzamā ķīmijterapijas panesamība (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ramucirumaba un paklitaksela savstarpēja mijiedarbība nav novērota. Paklitaksela farmakokinētika, lietojot to kopā ar ramucirumabu, nemainījās, un ramucirumaba farmakokinētika, lietojot to kopā ar paklitakselu, arī nemainījās. Irinotekāna un tā aktīvā metabolīta SN-38 farmakokinētika, lietojot kopā ar ramucirumabu, nemainījās. Lietojot vienlaikus ar ramucirumabu, docetaksela farmakokinētika nemainījās.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā / Kontracepcija sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā Cyramza lietošanas laikā jāieteic izvairīties no grūtniecības iestāšanās, un viņas jāinformē par iespējamo apdraudējumu grūtniecībai un auglim. Sievietēm reproduktīvā vecumā efektīva pretapaugļošanās metode jālieto ramucirumaba lietošanas laikā un vismaz 3 mēnešus pēc tā pēdējās devas.
9

Grūtniecība Dati par ramucirumaba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem, kas pierāda reproduktīvo toksicitāti, nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā angioģenēze ir absolūti nepieciešama grūtniecības saglabāšanai un augļa attīstībai, tās nomākšana pēc ramucirumaba ievadīšanas var nevēlami ietekmēt grūtniecību, tai skaitā augli. Cyramza drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais ieguvums mātei attaisno iespējamo risku grūtniecības laikā. Ja ramucirumaba lietošanas laikā pacientei iestājas grūtniecība, viņa jāinformē par iespējamo risku grūtniecības saglabāšanai un risku auglim. Cyramza lietošana nav ieteicama grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kas nelieto pretapaugļošanās metodes.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai ramucirumabs izdalās cilvēka pienā. Sagaidāms, ka ar pienu izdalītais daudzums un perorālā uzsūkšanās ir maza. Tā kā risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav iespējams izslēgt, Cyramza lietošanas laikā un vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās devas ievadīšanas barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Fertilitāte Dati par ramucirumaba ietekmi uz cilvēka auglību nav pieejami. Pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem, ir liela iespēja, ka ramucirumaba lietošanas laikā radīsies sieviešu auglības traucējumi (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Cyramza ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus nav zināma. Ja pacientam rodas simptomi, kas ietekmē spēju koncentrēties un reaģēt, viņam ieteicams atturēties no transportlīdzekļa vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas, līdz šī ietekme ir izzudusi.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Biežākās nopietnās nevēlamās reakcijas, kas bija saistītas ar ramucirumaba lietošanu (monoterapijā vai kombinācijā ar citotoksisko ķīmijterapiju), bija:
gastrointestināla perforācija (skatīt 4.4. apakšpunktu), smaga kuņģa un zarnu trakta asiņošana (skatīt 4.4. apakšpunktu), arteriālas trombemboliskas komplikācijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Biežākās nevēlamās blakusparādības, kādas novērotas ramucirumabu lietojušiem pacientiem, ir neitropēnija, nespēks/astēnija, leikopēnija, deguna asiņošana, caureja un stomatīts.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā Nevēlamās blakusparādības (NBP), par kādām ziņots pacientiem ar progresējušu kuņģa vēzi, mCRC, vai NSŠPV zemāk uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai, sastopamības biežumam un smaguma pakāpei. Sastopamības biežuma iedalījumam izmantota šāda klasifikācija: Ļoti bieži (≥ 1/10) Bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) Retāk (≥ 1/1 000 līdz <1/100) Reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) Ļoti reti (< 1/10 000)
Katra sastopamības biežuma grupā NBP norādītas to nopietnības samazinājuma secībā.
Kuņģa vēzis Ramucirumabs kombinācijā ar paklitakselu Tabulā zemāk norādīts NBP sastopamības biežums un smaguma pakāpe RAINBOW pētījumā; tas bija 3. fāzes pētījums, kurā pieauguši pacienti ar progresējušu kuņģa vēzi nejaušināti tika iedalīti grupās terapijai ar ramucirumaba un paklitaksela kombināciju vai placebo un paklitaksela kombināciju.
10

6. tabula. NBP, par kuru rašanos RAINBOW pētījumā ziņots ≥ 5 % pacientu ramucirumaba grupā

Orgānu Sastopam sistēmu ības klasifikācija biežums

NBP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Neitropēnija Ļoti bieži Leikopēnija Ļoti bieži Trombocitopēnija

Cyramza

kombinācijā ar paklitakselu

(N=327)

Visu

≥ 3.

pakāpju pakāpes toksiskās toksiskās

reakcijas reakcijas

(%)

(%)

54,4

40,7

Placebo

kombinācijā ar paklitakselu

(N=329)

Visu

≥ 3.

pakāpju pakāpes toksiskās toksiskās

reakcijas reakcijas

(%)

(%)

31,0

18,8

33,9

17,4

21,0

6,7

13,1

1,5

6,1

1,8

Vielmaiņas Ļoti bieži Hipoalbuminēmija

11,0

1,2

4,9

0,9

un uztures

traucējumi

Asinsvadu Ļoti bieži Hipertensijaa

25,1

14,7

5,8

2,7

sistēmas

traucējumi

Elpošanas Ļoti bieži Deguna asiņošana

30,6

0,0

7,0

0,0

sistēmas

traucējumi,

krūšu kurvja

un videnes

slimības

Kuņģa-zarnu Ļoti bieži Kuņģa un zarnu

10,1

3,7

6,1

1,5

trakta traucējumi

trakta asiņošanas gadījumib

Ļoti bieži Stomatīts

19,6

0,6

7,3

0,6

Ļoti bieži Caureja

32,4

3,7

23,1

1,5

Nieru un

Ļoti bieži Proteinūrija

16,8

1,2

6,1

0,0

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

Vispārēji

Ļoti bieži Nespēks/astēnija

56,9

11,9

43,8

5,5

traucējumi un Ļoti bieži Perifēriska tūska

25,1

1,5

13,7

0,6

reakcijas

ievadīšanas

vietā

a Tai skaitā hipertensīva kardiomiopātija. b Iekļautie MedDRA ieteicamie termini ir: asiņošana no anālās atveres, asiņaina caureja, kuņģa

asiņošana, kuņģa un zarnu trakta asiņošana, hematemēze, hematohēzija, ar hemoroīdiem saistīta

asiņošana, Malorija-Veisa sindroms, melena, barības vada asiņošana, taisnās zarnas asiņošana un

kuņģa un zarnu trakta augšdaļas asiņošana.

Klīniski būtiskas blakusparādības, kas novērotas ≥ 1% un < 5% ar ramucirumabu plus paklitakselu ārstēto pacientu RAINBOW, bija gastrointestināla perforācija (1,2%, lietojot ramucirumabu plus paklitakselu, un 0,3%, lietojot placebo plus paklitakselu) un sepse (3,1%, lietojot ramucirumabu plus paklitakselu, un 1,8%, lietojot placebo plus paklitakselu).

11

Ramucirumabs mononoterapijā Tabulā zemāk norādīts NBP sastopamības biežums un smaguma pakāpe REGARD pētījumā; tas bija 3. fazes pētījums, kurā pieauguši pacienti ar progresējušu kuņģa vēzi nejaušināti tika iedalīti grupās ārstēšanai ar ramucirumaba monoterapiju kombinācijā ar labāko balstterapiju (LBT) vai placebo kopā ar LBT.

7. tabula. NBP, par kuru rašanos REGARD pētījumā ziņots ≥ 5 % pacientu ramucirumaba grupā

Cyramza (N=236)

Placebo (N=115)

Orgānu sistēmu klasifikācija

Sastopamī bas
biežums

NBPa,b

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži Bieži

Hipokaliēmijad Hiponatrēmija

Visu pakāpjuc toksiskās reakcijas
(%) 5,9
5,5

3. – 4. pakāpes toksiskās reakcijas
(%) 2,1
3,4

Visu pakāpju toksiskās reakcijas
(%) 5,2
1,7

3. – 4. pakāpes toksiskās reakcijas
(%) 0,9
0,9

Nervu sistēmas Bieži

Galvassāpes

9,3

0

3,5

0

traucējumi

Asinsvadu

Ļoti bieži Hipertensijae

16,1

7,6

7,8

2,6

sistēmas

traucējumi

Kuņģa-zarnu

Ļoti bieži Vēdersāpesf

28,8

5,9

27,8

2,6

trakta traucējumi Ļoti bieži Caureja

14,4

0,8

8,7

1,7

a

MedDRA ieteicamais termins (15.0 versija)

b

Cyramza lietotājiem nebija 5. pakāpes NBP. Pētījumā bija viens 4. pakāpes hipokaliēmijas

gadījums un viens 4. pakāpes hiponatrēmijas gadījums.

c

Informāciju par katras pakāpes toksicitāti skatīt NCI CTCAE kritērijos (4.0 versija).

d

Iekļautie MedDRA ieteicamie termini ir: pazemināts kālija līmenis asinīs un hipokaliēmija.

e

Iekļautie MedDRA ieteicamie termini ir: paaugstināts asinsspiediens un hipertensija.

f

Iekļautie MedDRA ieteicamie termini ir: vēdersāpes, sāpes vēdera lejusdaļā, sāpes vēdera

augšdaļā un hepatiskas sāpes.

Klīniski būtiskās NBP, par kurām REGARD pētījumā tika ziņots ≥ 1 % un < 5 % pacientu ramucirumaba grupā, bija: neitropēnija, arteriāli trombemboliski sarežģījumi (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu), zarnu obstrukcija, asiņošana no deguna un izsitumi.

Klīniski būtiskās (tai skaitā ≥ 3. pakāpes) ar antiangiogēno terapiju saistītas reakcijas, kas novērotas ramucirumabu lietojušiem pacientiem visos klīniskajos pētījumos, bija: kuņģa un zarnu trakta perforācija, ar infūziju saistītas reakcijas un proteinūrija (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Kolorektālais vēzis Ramucirumabs kombinācijā ar FOLFIRI Tabulā turpmāk norādīts NBP sastopamības biežums un smaguma pakāpe RAISE pētījumā; tas bija 3. fāzes pētījums, kurā pieauguši pacienti ar mCRC tika nejaušināti iedalīti grupās ārstēšanai ar ramucirumabu kombinācijā ar FOLFIRI vai placebo kombinācijā ar FOLFIRI.

12

8. tabula. NBP, par kurām RAISE pētījumā ziņots ≥ 5 % ar ramucirumabu ārstētajiem pacientiem

Orgānu sistēmu klasifikācija

Sastopamī bas
biežums

NBP

Asins un

Ļoti bieži Neitropēnija

limfātiskās sistēmas

Ļoti bieži Trombocitopēnija

traucējumi

Vielmaiņas un

Bieži Hipoalbuminēmij

uztures

a

traucējumi

Asinsvadu

Ļoti bieži

Hipertensija

sistēmas

traucējumi

Elpošanas

Ļoti bieži

Deguna

sistēmas

asiņošana

traucējumi,

krūšu kurvja un

videnes slimības

Kuņģa-zarnu

Ļoti bieži Kuņģa un zarnu

trakta traucējumi

trakta asiņošanas

komplikācijas

Ļoti bieži

Stomatīts

Nieru un

Ļoti bieži

Proteinūrijaa

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

Ādas un

Ļoti bieži Plaukstu un pēdu

zemādas audu

eritrodizestēzijas

bojājumi

sindroms

Vispārēji

Ļoti bieži Perifēra tūska

traucējumi un

reakcijas

ievadīšanas vietā

a Ietver nefrotiskā sindroma gadījumus.

Cyramza plus
FOLFIRI (N=529)

Visu pakāpju toksicitāt
e (%)

≥3. pakāpes toksicit
āte (%)

58,8

38,4

28,4

3,0

5,9

1,1

26,1

11,2

33,5

0,0

12,3

1,9

30,8

3,8

17,0

3,0

12,9

1,1

20,4

0,2

Placebo

plus

FOLFIRI (N=528)

Visu pakāpju toksicitāt
e (%)

≥3. pakāpe
s toksicit
āte (%)

45,6,

23,3

13,6

0,8

1,9

0,0

8,5

2,8

15,0

0,0

6,8

1,1

20,8

2,3

4,5

0,2

5,5

0,4

9,1

0,0

Klīniski nozīmīgas NBP, par kurām ziņots ≥ 1% un < 5% ar ramucirumabu un FOLFIRI ārstētiem pacientiem RAISE pētījumā: kuņģa un zarnu trakta perforācija (1,7% ramucirumaba plus FOLFIRI grupā un 0,6% placebo plus FOLFIRI grupā).

RAISE pētījumā mCRC pacientiem, kas ārstēti ar ramucirumabu plus FOLFIRI, biežākā (≥1%) NBP, kuras dēļ bija jāpārtrauc ramucirumaba lietošana, bija proteinūrija (1,5%). Biežākās (≥1%) NBP, kuru dēļ bija jāpārtrauc vienas vai vairāku FOLFIRI shēmas zāļu lietošana bija neitropēnija (12,5%), trombocitopēnija (4,2%), caureja (2,3%) un stomatīts (2,3%). FOLFIRI shēmas zāles, kuru lietošana bija jāpārtrauc visbiežāk, bija 5-FU bolus injekcija.

13

Nesīkšūnu plaušu vēzis (NSŠPV) Ramucirumabs kombinācijā ar docetakselu Tabulā turpmāk norādīts NBP sastopamības biežums un smaguma pakāpe REVEL pētījumā; tas bija 3. fāzes pētījums, kurā pieauguši pacienti ar NSŠPV nejaušināti tika iedalīti grupās ārstēšanai ar ramucirumaba un docetaksela kombināciju vai ar placebo un docetaksela kombināciju.

9. tabula. NBP, par kuru rašanos REVEL pētījumā ziņots ≥ 5 % pacientu ramucirumaba grupā

Orgānu sistēmu klasifikācija
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Sastopamīb as biežums

NBP

Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži

Febrila neitropēnija Neitropēnija
Trombocitopēnija

Cyramza

kopā ar

docetakselu

(N=627)

Visu

3. - 4.

pakāpju pakāpes

toksici- toksici-

tāte

tāte

(%)

(%)

15,9

15,9

55,0

48,8

13,4

2,9

Placebo

kopā ar

docetakselu

(N=618)

Visu

3. - 4.

pakāpju pakāpes

toksici- toksici-

tāte

tāte

(%)

(%)

10,0

10,0

46,0

39,8

5,2

0,6

Asinsvadu

Ļoti bieži Hipertensija

10,8

5,6

4,9

2,1

sistēmas

traucējumi

Elpošanas

Ļoti bieži Deguna asiņošana 18,5

0,3

6,5

0,2

sistēmas

traucējumi,

krūšu kurvja un

videnes

slimības

Kuņģa-zarnu Ļoti bieži Stomatīts

23,3

4,3

12,9

1,6

trakta

traucējumi

Vispārēji

Ļoti bieži Nespēks/astēnija

54,7

14,0

50,0

10,5

traucējumi un

reakcijas

Ļoti bieži Gļotādas

16,1

2,9

7,0

0,5

ievadīšanas

iekaisums

vietā

Ļoti bieži Perifēra tūska

16,3

0

8,6

0,3

Klīniski būtiskās NBP, par kurām REVEL pētījumā ziņots ≥ 1 % un < 5 % ar ramucirumaba un docetaksela kombināciju ārstēto pacientu, bija hiponatrēmija (4,8 % ramucirumaba un docetaksela grupā, salīdzinot ar 2,4 % placebo un docetaksela grupā), proteinūrija (3,3 % ramucirumaba un docetaksela grupā, salīdzinot ar 0,8 % placebo un docetaksela grupā) un perforācija kuņģa un zarnu traktā (1 % ramucirumaba un docetaksela grupā, salīdzinot ar 0,3 % placebo un docetaksela grupā).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

14

4.9. Pārdozēšana
Dati par pārdozēšanu cilvēkam nav pieejami. Pirmās fāzes pētījumā Cyramza tika lietots devā līdz 10 mg/kg ik pēc divām nedēļām, nesasniedzot maksimāli panesamo devu. Pārdozēšanas gadījumā ieteicama atbalsta terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01CX21.
Darbības mehānisms Asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGF) 2. tipa receptors ir galvenais VEGF ierosinātās angioģenēzes mediators. Ramucirumabs ir pret cilvēka receptoru vērstas antivielas, kas specifiski piesaistās pie VEGF 2. tipa receptora un bloķē VEGF-A, VEGF-C un VEGF-D piesaistīšanos. Tādēļ ramucirumabs nomāc liganda stimulēto VEGF 2. tipa receptora aktivāciju un tā lejupējos signālsistēmas komponentus, tai skaitā p44/p42 mitogēnu aktivētās proteīnkināzes, neitralizējot liganda ierosināto cilvēka endotēlija šūnu proliferāciju un migrāciju.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Kuņģa vēzis
RAINBOW RAINBOW bija globāls, dubultmaskēts pētījums par Cyramza un paklitaksela kombinācijas salīdzinājumu ar placebo un paklitaksela kombināciju, un tajā piedalījās 665 pacienti ar lokāli recidivējošu un nerezecējamu vai metastatisku kuņģa vēzi (tai skaitā GEP adenokarcinomu) pēc platīna grupas līdzekli un fluorpirimidīna grupas līdzekli saturošas ķīmijterapijas kombinācijā ar antraciklīna grupas līdzekli vai bez tā. Primārais mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (OS), bet sekundārie mērķa kritēriji bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) un vispārējās atbildes reakcijas rādītājs (ORR). Pacientu slimībai bija jābūt progresējušai pirmās kārtas terapijas laikā vai 4 mēnešu laikā pēc tās pēdējās devas, un pacientu funkcionālajam stāvoklim pēc ECOG bija jābūt 0 – 1. Pacienti tika nejaušināti iedalīti grupās attiecībā 1:1 Cyramza un paklitaksela kombinētajai terapijai (n = 330) vai placebo un paklitaksela kombinētajai terapijai (n = 335). Nejaušinātā iedalīšana grupās tika stratificēta pēc ģeogrāfiskā reģiona, laika līdz slimības progresēšanai no pirmās kārtas terapijas sākuma (< 6 mēneši vai ≥ 6 mēneši) un slimības izmērāmības. Cyramza pa 8 mg/kg vai placebo tika ievadīts intravenozas infūzijas veidā ik pēc 2 nedēļām (28 dienu cikla 1. un 15. dienā). Paklitaksels pa 80 mg/m2 tika ievadīts intravenozas infūzijas veidā katra 28 dienu cikla 1., 8. un 15. dienā.
Lielākā daļa (75 %) pacientu, kas pētījumā nejaušināti tika iedalīti grupās, iepriekš bija saņēmuši platīna grupas līdzekļa un fluorpirimidīna gripas līdzekļa kombinēto terapiju bez antraciklīna grupas līdzekļa. Pārējie pacienti (25 %) iepriekš bija saņēmuši platīna grupas līdzekļa un fluorpirimidīna gripas līdzekļa kombinēto terapiju ar antraciklīna grupas līdzekli. Divām trešdaļām pacientu slimība bija progresējusi pirmās kārtas terapijas laikā (66,8 %). Abas terapijas grupas, vērtējot pēc pacientu demogrāfiskiem un slimības raksturlielumiem, pētījuma sākumā bija līdzsvarotas: vidējais vecums bija 61 gads; 71 % pacientu bija vīrieši; 61 % pacientu bija eiropeīdi, 35 % bija aziāti; ECOG funkcionālais stāvoklis 39 % pacientu bija 0, bet 61 % pacientu – 1; 81 % pacientu bija izmērāma slimību un 79 % pacientu bija kuņģa vēzis, bet 21 % pacientu – GEP adenocarcinoma. Lielākajai daļai pacientu (76 %) slimība bija progresējusi 6 mēnešu laikā pēc pirmās kārtas terapijas sākuma. Pacientiem Cyramza un paklitaksela kombinācijas grupā vidējais terapijas ilgums bija 19 nedēļas, bet pacientiem placebo un paklitaksela kombinācijas grupā vidējais terapijas ilgums bija 12 nedēļas. Vidējā relatīvā devu intensitāte Cyramza lietotājiem bija 98,6 %, bet placebo lietotājiem – 99,6%. Vidējā relatīvā paklitaksela devu intensitāte Cyramza un paklitaksela kombinācijas grupā bija 87,7 %, bet placebo un paklitaksela kombinācijas grupā – 93,2 %. Nevēlamu blakusparādību dēļ terapiju
15

pārtrauca līdzīgs procentuālais daudzums pacientu abās terapijas grupās: 12 % pacientu Cyramza un paklitaksela kombinācijas grupā, salīdzinot ar 11 % pacientu placebo un paklitaksela kombinācijas grupā. Pēc terapijas pārtraukšanas sistēmisko pretvēža terapiju saņēma 47,9 % pacientu Cyramza un paklitaksela kombinācijas grupā un 46,0 % pacientu placebo un paklitaksela kombinācijas grupā.

Kopējā dzīvildze pacientiem Cyramza un paklitaksela kombinācijas grupā bija statistiski nozīmīgi lielāka nekā pacientiem placebo un paklitaksela kombinācijas grupā (RA 0,807; 95 %TI: 0,678 līdz 0,962; p = 0,0169). Vidējās dzīvildzes palielinājums bija 2,3 mēneši par labu Cyramza un paklitaksela kombinācijai: 9,63 mēneši Cyramza un paklitaksela kombinācijas grupā un 7,36 mēneši placebo un paklitaksela kombinācijas grupā. Dzīvildze bez slimības progresēšanas pacientiem Cyramza un paklitaksela kombinācijas grupā bija statistiski nozīmīgi lielāka nekā pacientiem placebo un paklitaksela kombinācijas grupā (RA 0,635; 95 %TI: 0,536 līdz 0,752; p < 0,0001). Vidējais PFS palielinājums bija 1,5 mēneši par labu Cyramza un paklitaksela kombinācijas grupai: 4,4 mēneši Cyramza un paklitaksela kombinācijas grupā un 2,9 mēneši placebo un paklitaksela kombinācijas grupā. Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs[ORR (pilnīga atbildes reakcija [CR] + daļēja atbildes reakcija [PR])] pacientiem Cyramza un paklitaksela kombinācijas grupā bija statistiski nozīmīgi lielāks nekā pacientiem placebo un paklitaksela kombinācijas grupā (izredžu attiecība 2,140; 95 %TI: 1,499 līdz 3,160; p = 0,0001). ORR Cyramza un paklitaksela kombinācijas grupā bija 27,9 %, bet placebo un paklitaksela kombinācijas grupā – 16,1 %. OS un PFS uzlabojums tika stabili novērots iepriekš noteiktās vecuma, dzimuma, rases apakšgrupās un vairumā pārējo, iepriekš noteikto apakšgrupu. Efektivitātes rezultāti ir redzami 10. tabulā.

10. tabula. Kopsavilkums par efektivitātes datiem – analīze ārstēt paredzēto (ITT) pacientu

populācijā

Cyramza un

Placebo un

paklitaksela

paklitaksela

kombinācija

kombinācija

N = 330

N = 335

Kopējā dzīvildze, mēneši

Mediāna (95 % TI) Riska attiecība (95 % TI) Stratificēta logaritmiskās pakāpes p vērtība Dzīvildze bez slimības progresēšanas, mēneši

9,6 (8,5; 10,8)

7.4 (6.3; 8.4)

0,807 (0,678; 0,962)

0,0169

Mediāna (95 % TI)

4,4 (4,2; 5,3)

2.9 (2.8; 3.0)

Riska attiecība (95 % TI)

0,635 (0,536; 0,752)

Stratificēta logaritmiskās pakāpes p vērtība

< 0,0001

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (CR

+PR)

Īpatsvars – procentos (95 % TI)

27,9 (23,3; 33,0)

16,1 (12,6; 20,4)

Izredžu attiecība

2,140 (1,449; 3,160)

Stratificēta CMH p vērtība

0,0001

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls, CR= pilnīga atbildes reakcija, PR= daļēja atbildes reakcija,

CMH= Kokreina-Menteļa-Henšela (Cochran-Mantel-Haenszel) tests

16

1. attēls. Kopējās dzīvildzes Kaplan-Meier līknes Cyramza un paklitaksela kombinācijai, salīdzinot ar placebo un paklitaksela kombināciju RAINBOW pētījumā
2. attēls. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas Kaplan-Meier līknes Cyramza un paklitaksela kombinācijai, salīdzinot ar placebo un paklitaksela kombināciju RAINBOW pētījumā
REGARD REGARD bija daudznacionāls, nejaušināts, dubultmaskēts pētījums par Cyramza plus LBT salīdzinājumu ar placebo plus LBT, un pētījumā piedalījās 355 pacienti ar lokāli recidivējušu un nerezecējamu vai metastatisku kuņģa vēzi (tai skaitā [GEP] adenokarcinomu) pēc platīna vai fluorpirimidīna grupas līdzekli saturošas ķīmijterapijas. Primārais mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (OS), bet sekundāros mērķa kritērijos bija iekļauta arī dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS). Pacientu slimībai bija jābūt progresējušai pirmās kārtas metastatiskas slimības terapijas laikā vai 4 mēnešu laikā pēc pēdējās devas, vai adjuvantās terapijas laikā, vai 6 mēnešu laikā pēc pēdējās adjuvantās terapijas devas, un pacientu funkcionālajam stāvoklim bija jābūt 0-1 pēc ECOG. Lai piedalītos pētījumā, pacientu kopējā bilirubīna līmenim bija jābūt ≤ 1,5 mg/dl, bet ASAT un ALAT līmenim - ≤ 3 reizes mazākam par NAR vai ≤ 5 reizes mazākam par NAR, ja bija metastāzes aknās. Pacienti tika nejaušināti iedalīti grupās attiecībā 2:1 intravenozai Cyramza 8 mg/kg (n = 238) vai placebo (n = 117) infūzijai ik pēc 2 nedēļām. Nejaušinātā iedalīšana grupās tika stratificēta pēc
17

ķermeņa masas samazinājuma iepriekšējo 3 mēnešu laikā (≥ 10 % vai < 10 %), ģeogrāfiskā reģiona un primārā audzēja lokalizācijas (kuņģī vai GEP). Demogrāfiskie un slimības raksturlielumi bija balansēti. ECOG funkcionālais stāvoklis 1 bija 72 % pacientu. REGARD Pētījumā nebija iesaistīti pacienti ar B vai C klases aknu cirozi pēc Child-Pugh. Blakusparādību dēļ terapiju pārtrauca 11 % pacientu Cyramza grupā un 6 % pacientu placebo grupā. Kopējā dzīvildze pacientiem Cyramza grupā bija statistiski nozīmīgi lielāka nekā pacientiem placebo grupā (riska attiecība [RA] 0,776; 95 %TI: 0,603 līdz 0,998; p = 0,0473), kas atbilst nāves riska mazinājumam par 22 % un vidējās dzīvildzes palielinājumam par 5,2 mēnešiem Cyramza grupā, salīdzinot ar 3,8 mēnešiem placebo grupā. Dzīvildze bez slimības progresēšanas pacientiem Cyramza grupā bija statistiski nozīmīgi lielāka nekā pacientiem placebo grupā (RA 0,438; 95 %TI: 0,376 līdz 0,620; p < 0,0001), kas atbilst slimības progresēšanas vai nāves riska samazinājumam par 52 % un vidējās PFS palielinājumam līdz 2,1 mēnesim Cyramza grupā, salīdzinot ar 1,3 mēnešiem placebo grupā. Efektivitātes rezultāti sniegti 11. tabulā.

11. tabula. Kopsavilkums par efektivitātes datiem –ITT pacientu populāciju

Kopējā dzīvildze, mēneši Mediānā (95 % TI) Riska attiecība (95 % TI) Stratificēta logaritmiskās pakāpes p vērtība
Dzīvildze bez slimības progresēšanas, mēneši
Mediānā (95 % TI)
Riska attiecība (95 % TI) Stratificēta logaritmiskās pakāpes p vērtība 12 nedēļu PFS rādītājs % (95 % TI)

Cyramza N = 238

Placebo N = 117

5,2 (4,4; 5,7)

3,8 (2,8; 4,7)

0,776 (0,603; 0,998)

0,0473

2,1 (1,5; 2,7)

1,3 (1,3; 1,4)

0,483 (0,376; 0,620)

<0,0001

40,1 (33,6; 46,4)

15,8 (9,7; 23,3)

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls

18

3. attēls. Kopējās dzīvildzes Kaplan-Meier līknes Cyramza grupā , salīdzinot ar placebo REGARD pētījumā
Pamatojoties uz ierobežotajiem datiem, kas iegūti pētījumā REGARD ar HER2-pozitīvajiem kuņģa vai (GEP) adenokarcinomas pacientiem un pacientiem, iepriekš ārstētiem ar transtuzumabu (RAINBOW pētījumā), var secināt, ka Cyramza ir kaitīga ietekme vai tām nav efekta pacientiem ar HER2-pozitīvo kuņģa vēzi. Post hoc nestratificētu pacientu apakšgrupu analīze RAINBOW pētījumā, iepriekš ārstētu ar transtuzumabu (n=39) uzrādīja izdzīvošanas ieguvumu šādiem pacientiem (HR 0,679, 95% TI 0,327, 1,419) un pierādīja dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) (HR 0,399, 95% TI 0.194, 0.822) ieguvumu. Kolorektālais vēzis RAISE RAISE bija globāls, nejaušināts, dubultmaskēts pētījums, kurā Cyramza plus FOLFIRI tika salīdzināts ar placebo plus FOLFIRI pacientiem ar mCRC, kam slimība bija progresējusi bevacizumaba, oksaliplatīna un fluorpirimidīna pirmās līnijas terapijas laikā vai pēc tās beigām. Pacientu funkcionālajam stāvoklim pēc ECOG bija jāatbilst 0 vai 1 punktam, un viņu slimībai bija jābūt progresējušai 6 mēnešu laikā pēc pirmās līnijas terapijas pēdējās devas. Pacientu aknu, nieru un asinsreces funkcijām bija jābūt pietiekamām. No pētījuma tika izslēgti pacienti ar nekontrolētiem pārmantotiem vai iegūtiem asiņošanas vai trombotiskiem traucējumiem anamnēzē vai ar smagu (≥3. pakāpes) asiņošanu nesenā anamnēzē, kā arī pacienti, kuriem 12 mēnešos pirms nejaušinātās iedalīšanas grupās bija radusies arteriāla trombotiska komplikācija (ATK). Pacienti netika iekļauti arī šādu traucējumu gadījumā: ATK, 4. pakāpes hipertensija, 3. pakāpes proteinūrija, 3.-4. pakāpes asiņošanas komplikācija vai zarnas perforācija pirmās līnijas bevacizumaba terapijas laikā.
19

Pavisam 1072 pacienti tika nejaušināti iedalīti grupās (1:1), lai saņemtu Cyramza (n=536) pa 8 mg/kg vai placebo (n=536) kombinācijā ar FOLFIRI. Visas zāles ievadīja intravenozi. FOLFIRI shēma bija šāda: irinotekāns 180 mg/m2 90 minūtēs vienlaikus ar folīnskābi 400 mg/m2 120 minūtēs, pēc tam ar bolus injekciju 5-fluorouracils (5-FU) 400 mg/m2 2 – 4 minūtēs, pēc tam – 5-FU 2400 mg/m2 ar nepārtrauktu infūziju 46 – 48 stundās. Ārstēšanas ciklus abās grupās atkārtoja ik pēc 2 nedēļām. Pacientiem, kas nevēlamas blakusparādības dēļ pārtrauca lietot vienu vai vairākas terapijas sastāvdaļas, bija atļauts turpināt terapiju ar citu(-ām) ārstēšanas sastāvdaļu(-ām) līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Primārais galakritērijs bija OS, bet sekundārie galakritēriji bija PFS, objektīvas atbildreakcijas biežums (ORR) un dzīves kvalitāte (QoL) atbilstoši Eiropas Vēža izpētes un ārstēšanas organizācijas (European Organisation for Research and Treatment of Cancer – EORTC) QLQ-C30. Nejaušinātā iedalīšana grupās bija stratificēta pēc ģeogrāfiskā reģiona, audzēja KRAS statusa (mutants vai savvaļas tipa) un laikam līdz slimības progresēšanai (TTP) pēc pirmās līnijas terapijas sākšanas (< 6 mēneši un ≥ 6 mēneši).
ITT populācijas demogrāfiskās un slimības sākotnējās īpašības abās terapijas grupās bija līdzīgas. Vecuma mediāna bija 62 gadi, un 40 % pacientu bija vecumā ≥ 65 gadiem; 57 % pacientu bija vīrieši; 76 % bija eiropeīdi un 20 % bija aziāti; 49 % funkcionālais statuss ECOG skalā bija 0; 49 % pacientu bija audzējs ar KRAS mutāciju un 24 % pacientu TTP bija < 6 mēneši pēc pirmās līnijas terapijas sākšanas. Sistēmisku pretvēža terapiju pēc pārtraukšanas saņēma 54 % pacientu Cyramza plus FOLFIRI grupā un 56 % pacientu placebo plus FOLFIRI grupā.
Pacientiem Cyramza plus FOLFIRI grupā kopējā dzīvildze statistiski nozīmīgi uzlabojās, salīdzinot ar pacientiem placebo plus FOLFIRI grupā (HR 0,844; 95 % TI: 0,730; 0,976; p=0,0219). Dzīvildzes mediāna Cyramza plus FOLFIRI grupā bija par 1,6 mēnešiem lielāka: 13,3 mēneši Cyramza plus FOLFIRI grupā un 11,7 mēneši placebo plus FOLFIRI grupā. Pacientiem Cyramza plus FOLFIRI grupā dzīvildze bez slimības progresēšanas bija statistiski nozīmīgi lielāka nekā pacientiem, kas saņēma placebo plus FOLFIRI (HR 0,793; 95 % TI: 0,697; 0,903; p=0,0005). Cyramza plus FOLFIRI grupā PFS mediāna bija par 1,2 mēnešiem lielāka: 5,7 mēneši Cyramza plus FOLFIRI grupā un 4,5 mēneši placebo plus FOLFIRI grupā. Efektivitātes rezultāti parādīti 12. tabulā un 4. un 5. attēlā.
Tika veikta iepriekš paredzēta analīze par OS un PFS atkarībā no stratifikācijas faktoriem. Pacientiem ar KRAS savvaļas tipa audzēju OS HR bija 0,82 (95 % TI: 0,67; 1,0), bet pacientiem ar KRAS mutantu audzēju – 0,89 (95 % TI: 0,73; 1,09). Pacientiem ar TTP ≥ 6 mēneši pēc pirmās līnijas terapijas sākšanas OS HR bija 0,86 (95 % TI: 0,73; 1,01), bet pacientiem ar TTP < 6 mēneši pēc pirmās izvēles terapijas sākšanas – 0,86 (95 % TI: 0,64; 1,13). Iepriekš ieplānotā apakšgrupu analīze par PFS un OS atkarībā no vecuma (< 65 un ≥ 65 gadi), dzimuma, rases, funkcionālā statusa pēc ECOG (0 vai ≥ 1), skarto orgānu skaita, metastāzēm tikai aknās, primārā audzēja lokalizācijas (lokzarna vai taisnā zarna), karcinoembrionālā antigēna līmeņa (< 200 μg/l, ≥ 200 μg/l) apliecināja, ka Cyramza plus FOLFIRI terapija ir pārāka par placebo plus FOLFIRI. 32 no 33 iepriekš paredzētajām OS apakšgrupu analīzēm par HR bija < 1,0. Viena apakšgrupa, kurā HR > 1, bija pacienti, kam slimība pēc pirmās līnijas bevacizumaba terapijas sākšanas bija progresējusi pēc < 3 mēnešiem (HR 1,02 [95 % TI: 0,68; 1,55]). Šī apakšgrupa ir pacientu grupa, kuriem ir agresīva slimība, kas ir salīdzinoši nejutīga pret pirmās līnijas terapiju. Abās terapijas grupās pacientiem, kuriem radās jebkādas pakāpes neitropēnija, bija lielāka dzīvildze nekā pacientiem, kam neitropēnija neradās. OS mediāna pacientiem ar jebkādas pakāpes neitropēniju ramucirumaba grupā (16,1 mēnesis) bija lielāka nekā placebo grupā (12,6 mēneši). OS mediāna pacientiem, kam neitropēnija neradās, abās grupās bija 10,7 mēneši.
20

12. tabula. Efektivitātes datu kopsavilkums – ITT populācija

Kopējā dzīvildze, mēneši Mediāna (95 % TI) Riska attiecība (95 % TI) Stratificēta log-rangu p vērtība
Dzīvildze bez slimības progresēšanas, mēneši
Mediāna (95 % TI)
Riska attiecība (95 % TI) Stratificēta log-rangu p vērtība Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls

Cyramza plus FOLFIRI N=536

Placebo plus FOLFIRI N=536

13,3 (12,4; 14,5)

11,7 (10,8; 12,7)

0,84 (0,73; 0,98)

0,022

5,7 (5,5; 6,2)

4,5 (4,2; 5,4)

0,79 (0,70; 0,90)

< 0,001

21

4. attēls. Kopējās dzīvildzes Kaplan un Meier līknes Cyramza plus FOLFIRI grupā un placebo plus FOLFIRI grupā RAISE pētījumā
5. attēls. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas Kaplan un Meier līknes Cyramza plus FOLFIRI grupā un placebo plus FOLFIRI grupā RAISE pētījumā
ORR abās terapijas grupās bija līdzīgs (13,4 % ramucirumaba plus FOLFIRI grupā, salīdzinot ar 12,5 % placebo plus FOLFIRI grupā). Slimības kontroles biežums (pilnīga atbildreakcija un daļēja atbildreakcija, un stabila slimība) pacientiem ramucirumaba plus FOLFIRI grupā bija skaitliski lielāks nekā placebo plus FOLFIRI grupā (attiecīgi 74,1 % , salīdzinot ar 68,8 %). Veicot EORTC QLQ-C30, pacienti ramucirumaba plus FOLFIRI grupā vairumā skalu ziņoja par pārejošu QoL samazināšanos, salīdzinot ar pacientiem placebo plus FOLFIRI grupā. Pēc pirmā terapijas mēneša abas grupas atšķīrās maz.
22

NSŠPV
REVEL REVEL pētījums bija nejaušināts, dubultmaskēts Cyramza un docetaksela kombinācijas pētījums salīdzinājumā ar placebo un docetaksela kombināciju; tajā piedalījās 1253 pacienti ar lokāli progresējušu vai metastātisku plakanšūnu vai neplakanšūnu NSŠPV, kam slimība bija progresējusi pēc vienas platīna grupas līdzekli saturošas ķīmijterapijas vai tās laikā. Primārais mērķa kritērijs bija OS. Pacienti nejaušināti attiecībā 1:1 tika iedalīti grupās ārstēšanai ar Cyramza un docetaksela kombināciju (n=628) vai placebo un docetaksela kombināciju (n=625). Nejaušinātā iedalīšana grupās bija stratificēta pēc ģeogrāfiskā reģiona, dzimuma, iepriekšējās balstterapijas un funkcionālā statusa pēc ECOG. Cyramza pa 10 mg/kg vai placebo un docetakselu pa 75 mg/m2 ievadīja ar intravenozu infūziju 21 dienu cikla 1. dienā. Pētījuma centros Austrumāzijā docetakselu ievadīja samazinātā devā – pa 60 mg/m2 21 dienas cikla 1. dienā. Pacienti, kuriem nesen bija bijusi būtiska plaušu, gastrointestināla vai pēcoperācijas asiņošana, CNS asiņošanas pazīmes, audzējs bija skāris lielos elpvadus vai asinsvadus vai radusies audzēja kavitācija, un pacienti ar nozīmīgu asiņošanu vai nekontrolētiem trombotiskiem traucējumiem anamnēzē pētījumā netika iekļauti. Arī pacienti, kas saņēma jebkādu antikoagulantu terapiju un/vai pastāvīgi lietoja nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus vai citus antitrombotiskus līdzekļus, kā arī pacienti ar neārstētām, klīniski nestabilām metastāzēm galvas smadzenēs/CNS pētījumā netika iekļauti. Aspirīna lietošana devā līdz 325 mg/dienā bija atļauta (skatīt 4.4. apakšpunktu). Bez eiropeīdu rases pārstāvjiem pētījumā bija iekļauts neliels skaits citu rasu pārstāvju, arī melnādainu pacientu (2,6 %). Tāpēc ir maz pieredzes par ramucirumaba un docetaksela kombinācijas lietošanu šādiem pacientiem ar progresējušu NSŠPV, kā arī pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kardiovaskulāru slimību un aptaukošanos.
Pacientu demogrāfiskie un slimības raksturlielumi pētījuma sākumā grupās bija labi līdzsvaroti – vecuma mediāna bija 62 gadi, 67 % pacientu bija vīrieši, 82 % bija eiropeīdi, 13 % bija aziāti, funkcionālais stāvoklis pēc ECOG 32 % pacientu bija 0 punkti, 67 % pacientu – 1 punkts, 73 % pacientu bija neplakanšūnu histoloģiskā forma un 26 % bija plakanšūnu histoloģiskā forma. Biežāk iepriekš lietotās zāles bija pemetrekseds (38 %), gemcitabīns (25 %), taksāna grupas līdzeklis (24 %) un bevacizumabs (14 %). 22 % pacientu iepriekš bija saņēmuši balstterapiju. Docetaksela terapijas ilguma mediāna bija 14,1 nedēļa ramucirumaba plus docetaksela grupā (ievadīto infūziju skaita mediāna – 4,0) un 12,0 nedēļas placebo plus docetaksela grupā (ievadīto infūziju skaita mediāna – 4,0).
Pacientiem Cyramza plus docetaksela grupā OS bija statistiski nozīmīgi lielāka nekā pacientiem placebo plus docetaksela grupā (HR 0,857; 95 % TI: 0,751; 0,979; p=0,024). Dzīvildzes mediāna Cyramza plus docetaksela grupā bija par 1,4 mēnešiem lielāka: 10,5 mēneši Cyramza plus docetaksela grupā un 9,1 mēnesis placebo plus docetaksela grupā. Pacientiem Cyramza plus docetaksela grupā PFS bija statistiski nozīmīgi lielāka nekā pacientiem placebo plus docetaksela grupā (HR 0,762; 95 % TI: 0,677; 0,859; p<0,001). Cyramza plus docetaksela grupā PFS mediāna bija par 1,5 mēnesi lielāka: 4,5 mēneši Cyramza plus docetaksela grupā un 3 mēneši placebo plus docetaksela grupā. Pacientiem Cyramza plus docetaksela grupā ORR, bija nozīmīgi lielāka nekā pacientiem placebo plus docetaksela grupā (attiecīgi 22,9 % un 13,6 %, p<0,001). Primārā Dzīves kvalitātes (QoL) analīze liecināja, ka laiks līdz visu Plaušu vēža simptomu skalas (Lung Cancer Symptom Scale, LCSS) punktu skaita samazinājumam terapijas grupās bija līdzīgs. Svarīgās pacientu apakšgrupās novēroja stabilu PFS un OS uzlabošanos (ramucirumaba plus docetaksela grupa un placebo plus docetaksela grupa). OS apakšgrupu rezultāti bija šādi: neplakanšūnu histoloģiskā forma (HR 0,83; 95 % TI: 0,71; 0,97; OS mediāna [mOS]: attiecīgi 11,1 un 9,7 mēneši) un plakanšūnu histoloģiskā forma (HR 0,88; 95 % TI: 0,69; 1,13; mOS: attiecīgi 9,5 un 8,2 mēneši); pacienti, kam iepriekš veikta balstterapija (HR 0,69; 95% TI: 0,51; 0,93; mOS: attiecīgi 14,4 un 10,4 mēneši); laiks kopš iepriekšējās terapijas sākšanas < 9 mēneši (HR 0,75; 95 % TI: 0,64; 0,88; mOS: attiecīgi 9,3 un 7,0 mēneši); pacienti vecumā < 65 gadi (HR 0,74, 95 % TI: 0,62; 0,87; mOS: attiecīgi 11,3 un 8,9 mēneši). Pacientiem, kas progresējuša NSŠPV ārstēšanai saņēma ramucirumaba un docetaksela kombināciju un kuru slimība pirms tam bija progresējusi pēc platīna līdzekli saturošas ķīmijterapijas, tika novērota nosliece uz mazāku efektivitāti, palielinoties vecumam (skatīt 5.1. apakšpunktu). Efektivitātes atšķirības starp terapijas grupām netika novērotas šādās
23

pacientu apakšgrupās: pacienti vecumā ≥ 65 gadi (OS HR 1,10, 95 % TI: 0,89; 1,36; OS mediāna [mOS]: attiecīgi 9,2 un 9,3 mēneši, skatīt 4.4. apakšpunktu), pacienti, kas iepriekš ārstēti ar taksānu grupas līdzekli (HR 0,81; 95 % TI: 0,62; 1,07; mOS: attiecīgi 10,8 un 10,4 mēneši), un pacienti, kam laiks kopš iepriekšējās terapijas sākšanas ≥ 9 mēneši (HR 0,95; 95 % TI: 0,75; 1,2; mOS: attiecīgi 13,7 un 13,3 mēneši). Efektivitātes rezultāti parādīti 13. tabulā.

13. tabula. Kopsavilkums par efektivitātes datiem –ITT populācija

Cyramza kopā ar

Placebo kopā ar

docetakselu

docetakselu

N = 628

N = 625

Kopējā dzīvildze, mēneši

Mediāna – mēneši (95 % TI)

10,5 (9,5; 11,2)

9,1 (8,4; 10,0)

Riska attiecība (95 % TI)

0,857 (0,751; 0,979)

Stratificēta log-rangu p vērtība

0,024

Dzīvildze bez slimības progresēšanas, mēneši

Mediāna (95 % TI)

4,5 (4,2; 5,4)

3,0 (2,8; 3,9)

Riska attiecība (95 % TI)

0,762 (0,677; 0,859)

Stratificēta log-rangu p vērtība

< 0,001

Objektīvas atbildreakcijas biežums (CR + PR)

Biežums – procenti (95 % TI)

22,9 (19,7; 26,4)

13,6 (11,0; 16,5)

Stratificēta CMH p vērtība

< 0,001

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls, CR = pilnīga atbildreakcija, PR = daļēja atbildreakcija, CMH =

Cochran-Mantel-Haenszel

6. attēls. Kopējās dzīvildzes Kaplan un Meier līknes Cyramza plus docetaksela grupā un placebo plus docetaksela grupā REVEL pētījumā

24

7. attēls. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas Kaplan un Meier līknes Cyramza plus docetaksela grupā un placebo plus docetaksela grupā REVEL pētījumā
Pacienti ar funkcionālo stāvokli (FS) ≥ 2 atbilstoši ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) klasifikācijai Pacienti, kuru vērtējums ECOG skalā bija ≥ 2, pivotālajos pētījumos visām indikācijām netika iekļauti, tādēļ Cyramza drošums un efektivitāte šajā pacientu grupā nav zināma. Imunogenitāte Divos 3. fāzes pētījumos RAINBOW un REGARD daudzos laika punktos pacientiem tika noteiktas anti-zāļu antivielas (AZA). Paraugi tika iegūti no 956 pacientiem: 527 pacientiem, kas saņēmuši ramucirumabu, un 429 pacientiem kontroles grupā. AZA bija radušās vienpadsmit (2,2 %) ramucirumaba lietotāju un diviem (0,5 %) pacientu kontroles grupā. Nevienam pacientam, kam bija AZA, neradās ISR. Nevienam pacientam nebija neitralizējošas antivielas pret ramucirumabu. Dati nav pietiekami, lai izvērtētu AZA ietekmi uz ramucirumaba efektivitāti un drošumu. Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Cyramza pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās par kuņģa adenokarcinomu, lokzarnas un taisnās zarnas adenokarcinomu un plaušu karcinomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā). 5.2. Farmakokinētiskās īpašības Pēc ramucirumaba lietošanas monoterapijā, izmantojot devu shēmu pa 8 mg/kg ik pēc 2 nedēļām, progresējuša kuņģa vēža slimnieku serumā tā Cmin ģeometriskais vidējais bija 49,5 μg/ml (intervals no 6,3 līdz 228 μg/ml) un 74,4 μg/ml (intervals no 13,8 līdz 234 μg/ml) attiecīgi pirms ceturtās un septītās devas ievadīšanas. Pēc ramicurumaba dozēšanas pa 8 mg/kg ik pēc 2 nedēļām kombinācijā ar FOLFIRI tā Cmin ģeometriskais vidējais serumā pacientiem ar mCRC pirms trešās un pirms piektās devas bija attiecīgi 46,3 μg/ml (diapazons: no 7,7 līdz 119 μg/ml) un 65,1 μg/ml (diapazons: no 14,5 līdz 205 μg/ml).
25

Pēc ramucirumaba lietošanas pa 10 mg/kg ik pēc 3 nedēļām kombinācijā ar docetakselu pacientiem ar NSŠPV pirms trešās un piektās devas ievadīšanas ģeometriskā vidējā ramucirumaba Cmin serumā bija attiecīgi 28,3 μg/ml (dipazons: no 2,5 līdz 108 μg/ml) un 38,4 μg/ml (diapazons: no 3,1 – 128 μg/ml).
Uzsūkšanās Cyramza tiek ievadīts intravenozās infūzijas veidā. Pētījumi par citiem ievadīšanas veidiem nav veikti.
Izkliede Pamatojoties uz populāciju farmakokinētikas pieeju (PopFK), vidējais (variācijas koeficients % [CV%]) ramucirumaba līdzsvara izkliedes tilpums bija 5,4 l (15 %).
Biotransformācija Ramucirumaba metabolisms nav pētīts. Antivielas parasti tiek izvadītas ar katabolisma palīdzību.
Eliminācija Pamatojoties uz PopFK, ramucirumaba vidējais (CV%) klīrenss bija 0,015 l/stundā (30 %) un vidējais eliminācijas pusperiods bija 14 dienas (20 %).
Atkarība no laika un devas Ramucirumaba farmakokinētikā devu intervālā no 6 mg/kg līdz 20 mg/kg nebija skaidras novirzes no tiešas proporcionalitātes devai. Ramucirumaba devu ievadot ik pēc 2 nedēļām, novērotā uzkrāšanās (akumulācijas) attiecība bija 1,5. Pamatojoties uz simulācijām PopPK modelī, līdzsvara stāvoklis tiks sasniegts līdz sestajai devai.
Gados vecāki pacienti Pamatojoties uz PopFK, ramucirumaba kopējā iedarbība pacientiem vecumā ≥ 65 gadiem neatšķīrās no tā iedarbības pacientiem vecumā < 65 gadiem.
Nieru darbības traucējumi Formāli pētījumi par nieru darbības traucējumu ietekmi uz ramucirumaba farmakokinētiku nav veikti. Pamatojoties uz PopFK, pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [CrCl] no ≥ 60 līdz < 90 ml/min), vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl no ≥ 30 līdz < 60 ml/min) vai smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl no 15 līdz 29 ml/min) ramucirumaba kopējā iedarbība bija līdzīga tā kopējai iedarbībai pacientiem ar normālu nieru darbību (CrCl ≥ 90 ml/min).
Aknu funkciju traucējumi Formāli pētījumi par aknu funkciju traucējumu ietekmi uz ramucirumaba farmakokinētiku nav veikti. Pamatojoties uz PopFK, pacientiem ar viegliem aknu funkciju traucējumiem (kopējais bilirubīns 1,0 - 1,5 reizes lielāks par normas augšējo robežu (NAR) un jekbkāds ASAT vai kopējais bilirubīns ≤ 1,0 NAR, un ASAT līmenis > NAR) vai vidēji smagiem aknu funkciju traucējumiem (kopējais bilirubīns > 1,5 – 3,0 NAR un jebkāds ASAT līmenis) ramucirumaba kopējā iedarbība bija līdzīga tā kopējai iedarbībai pacientiem ar normālām aknu funkcijām (kopējais bilirubīns un ASAT ≤ NAR). Pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem (kopējais bilirubīns > 3,0 NAR un jebkāds ASAT līmenis) ramucirumaba darbība nav pētīta.
Citas īpašas pacientu grupas Pamatojoties uz PopFK, tika atklāts, ka ramucirumaba farmakokinētiku neietekmē šādi kovariantie faktorie: vecums, dzimums, rase, ķermeņa masa, albumīna līmenis.
Kopējās iedarbības un atbildreakcijas saistība
Efektivitāte
Kopējās iedarbības-atbildreakcijas analīze liecināja, ka ramucirumaba efektivitāte pivotālos pētījumos bija korelatīvi saistīta ar ramucirumaba kopējo iedarbību. Efektivitāte, to nosakot pēc OS un PFS
26

palielināšanās, bija saistīta ar pieaugošu ramucirumaba kopējās iedarbības intervālu, kāds tika panākts, ramucirumabu ievadot pa 8 mg/kg ik pēc 2 nedēļām un pa 10 mg/kg ik pēc 3 nedēļām.
Drošums
RAINBOW pētījumā, palielinoties ramucirumaba kopējai iedarbībai, palielinājās ≥ 3. pakāpes hipertensijas, neitropēnijas un leikopēnijas rašanās biežums. RAISE pētījumā, palielinoties ramucirumaba kopējai iedarbībai, palielinājās ≥ 3. pakāpes neitropēnijas rašanās biežums. REVEL pētījumā, palielinoties ramucirumaba kopējai iedarbībai, palielinājās ≥ 3. pakāpes febrilas neitropēnijas un hipertensijas rašanās biežums.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Ramucirumaba iespējamās kancerogenitātes vai genotoksicitātes noskaidrošanai pētījumi ar dzīvniekiem nav veikti.
Atkārtotas devas toksicitātes pētījumos ar makaka sugas pērtiķiem atklātie mērķa orgāni bija nieres (glomerulonefrīts), kauli (epifizeālās augšanas plātnīšu sabiezēšana un patoloģiska endohondrāla pārkaulošanās) un sievišķie dzimumorgāni (samazināta olnīcu un dzemdes masa). Vairākos orgānos tika novērots minimālas pakāpes iekaisums un/vai mononukleāro šūnu infiltrācija.
Ramucirumaba reproduktīvās toksicitātes pētījumi nav veikti, taču dzīvnieku modeļos angioģenēze, VEGF un VEGF 2. tipa receptors ir saistīts ar nozīmīgiem sieviešu reprodukcijas, embrija un augļa attīstības un postnatālās attīstības aspektiem. Pamatojoties uz ramucirumaba darbības mehānismu, ir ticams, ka dzīvniekiem ramucirumabs nomāks angioģenēzi un nevēlami ietekmēs fertilitāti (ovulāciju), placentas attīstību, augļa attīstību un postnatālo attīstību.
Vienreiz lietota ramucirumaba deva neizraisīja brūču dzīšanas traucējumus mērkaķiem pilna biezuma iegriezuma modelī.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Histidīns Histidīna monohidrohlorīds Nātrija hlorīds Glicīns (E640) Polisorbāts 80 (E433) Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Cyramza nedrīkst ievadīt vai sajaukt (lietot maisījumā) ar glikozes šķīdumiem. Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 3 gadi.
Pēc atšķaidīšanas Sagatavojot atbilstoši norādījumiem, Cyramza šķīdums infūzijai nesatur pretmikrobu konservantus.
27

Cyramza ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā, ja tas pagatavots nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumā injekcijām, ir pierādīta 24 stundas temperatūrā no 2 oC līdz 8 oC vai 4 stundas 25 oC temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavotais šķīdums ir jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek ievadīts nekavējoties, uzglabāšanas laiks un apstākļi lietošanas laikā pirms ievadīšanas ir lietotāja atbildība un parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā no 2 oC līdz 8 oC, ja šķīduma pagatavošana ir notikusi kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 ºC līdz 8 ºC ). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
10 ml šķīduma flakonā (I tipa stikls) ar hlorobutilgumijas aizbāzni, alumīnija valcējumu un polipropilēna vāciņu. 50 ml šķīduma flakonā (I tipa stikls) ar hlorobutilgumijas aizbāzni, alumīnija valcējumu un polipropilēna vāciņu.
Iepakojumā viens 10 ml flakons. Iepakojumā divi 10 ml flakoni. Iepakojumā viens 50 ml flakons.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Flakonu nedrīkst kratīt.
Infūziju šķīdums jāpagatavo, izmantojot aseptiskas darba metodes, lai nodrošinātu pagatavotā šķīduma sterilitāti.
Katrs flakons ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Pirms atšķaidīšanas pārbaudiet, vai flakona saturā nav daļiņu vai krāsas maiņas (koncentrātam infūziju šķīduma pagatavošanai ir jābūt dzidram līdz nedaudz opalescējošam un bezkrāsainam līdz nedaudz iedzeltenam bez redzamām daļiņām). Ja novērojat daļiņas vai krāsas izmaiņas, flakonu izmetiet.
Aprēķiniet infūziju šķīduma pagatavošanai nepieciešamo ramucirumaba devu un tilpumu. Flakonos ir vai nu 100 mg, vai arī 500 mg ramucirumaba 10 mg/ml šķīduma formā. Atšķaidīšanai izmantojiet tikai nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām.
Ja izmantojat jau uzpildītu tvertni intravenozām infūzijām Pamatojoties uz aprēķināto ramucirumaba tilpumu, no jau uzpildītas 250 ml intravenozās tvertnes atvelciet atbilstošo nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīduma tilpumu. Aseptiski pārnesiet aprēķināto ramucirumaba tilpumu intravenozajā tvertnē. Galīgajam kopējam tilpumam tvertnē ir jābūt 250 ml. Tvertne ir uzmanīgi jāapgriež, lai nodrošinātu atbilstošu šķīdumu sajaukšanos. Šķīdumu infūzijām NEDRĪKST SASALDĒT VAI SAKRATĪT. Ramucirumabu NEDRĪKST atšķaidīt ar citiem šķīdumiem vai ievadīt infūzijā kopā ar citiem elektrolītiem vai zālēm.
Ja izmantojat tukšu tvertni intravenozām infūzijām Aseptiski pārnesiet aprēķināto ramucirumaba tilpumu tukšā tvertnē intravenozām infūzijām. Tvertnē pievienojiet pietiekamu daudzumu nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīduma injekcijām tā, lai kopējais tilpums būtu 250 ml. Tvertne ir uzmanīgi jāapgriež, lai nodrošinātu atbilstošu šķīdumu sajaukšanos.
28

Šķīdumu infūzijām NEDRĪKST SASALDĒT VAI SAKRATĪT. Ramucirumabu NEDRĪKST atšķaidīt ar citiem šķīdumiem vai ievadīt infūzijā kopā ar citiem elektrolītiem vai zālēm. Pirms ievadīšanas ir jāpārbauda, vai parenterāli lietojamās zālēs nav daļiņu. Ja novērojat daļiņas, šķīdums infūzijām ir jāiznīcina. Iznīciniet visu neizlietoto, flakonā atlikušo ramucirumaba daļu, jo zāles nesatur pretmikrobu konservantus. Ievadiet ar infūzijas sūkni. Infūzijai ir jāizmanto atsevišķa infūzijas līnija ar proteīnos nodalošu 0,22 mikronu filtru, un infūzijas beigās sistēma ir jāizskalo ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83 3528 BJ Utrecht Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/957/001-003 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 2014. gada 19. decembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
29

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN
RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
30

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāju nosaukums un adrese
ImClone Systems LLC 33 ImClone Drive, Branchburg New Jersey NJ 08876 ASV
Eli Lilly Kinsale Limited Dunderrow Kinsale County Cork Īrija
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Lilly, S.A. Avda de la Industria, 30 Alcobendas 28108 Madrid Spānija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
31

• Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts
RAĪ jāiesniedz ramucirumaba nejaušināta dažādo devu monoterapijas pētījuma (14T-MC-JVDB) farmakokinētikas (FK) un drošuma profila rezultātus. Šis 2. fāzes pētījums novērtēs FK un drošuma profilu dažādajām ramucirumaba devām, ieskaitot lielākas par apstiprināto devu 8 mg/kg katru 2. nedēļu, kuņģa adenokarcinomas 2. kārtas terapijā. Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PREP): Lai noskaidrotu biomarķieru mērījumu (VEGF-C, VEGF-D, sVEGFR1, sVEGFR2 un sVEGFR3 plazmā, VEGFR2 IHĶ, papildu KRAS, NRAS un BRAF mutācijas) korelāciju ar efektivitātes galarezultātiem (PFS, OS), RAĪ iesniegs biomarķieru testu rezultātus no RAISE pārneses pētījuma populācijas, - Korelācija ar VEGF-C, VEGF-D, sVEGFR1, sVEGFR2 un sVEGFR3 plazmā, VEGFR2 IHĶ tiks iesniegta līdz

Izpildes termiņš 01/04/2018 (Gala CSR un drošuma profila rezultāti)
2018. gada 15. decembrim

32

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
33

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
34

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE - 10 ml flakons
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Cyramza 10 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ramucirumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens ml koncentrāta satur 10 mg ramucirumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: histidīns, histidīna monohidrohlorīds, nātrija hlorīds, glicīns, polisorbāts 80, ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 100 mg/10 ml 1 flakons 2 flakoni
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas. Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Nesakratīt.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
35

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā Sargāt no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83 3528 BJ Utrecht Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/957/001 - 1 flakons pa 10 ml. EU/1/14/957/002 - 2 flakoni pa10 ml.
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
36

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
37

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE - 50 ml flakons 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Cyramza 10 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ramucirumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens ml koncentrāta satur 10 mg ramucirumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: histidīns, histidīna monohidrohlorīds, nātrija hlorīds, glicīns, polisorbāts 80, ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 500 mg/50 ml 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas. Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Nesakratīt.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
38

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83 3528 BJ Utrecht Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/957/003
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
39

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE – 10 ml flakons 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Cyramza 10 mg/ml sterils koncentrāts ramucirumabum IV lietošanai pēc atšķaidīšanas. 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 100 mg/10 ml 6. CITA
40

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE – 50 ml flakons 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Cyramza 10 mg/ml sterils koncentrāts ramucirumabum IV lietošanai pēc atšķaidīšanas. 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 500 mg/50 ml 6. CITA
41

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
42

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Cyramza 10 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ramucirumabum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms Jums sāk ievadīt šīs zāles, uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Cyramza un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina, pirms Jums tiek ievadīta Cyramza 3. Kā Cyramza Jums tiks ievadīta 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Cyramza 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Cyramza un kādam nolūkam to lieto
Cyramza ir zāles, ko lieto vēža ārstēšanai, tās satur aktīvo vielu ramucirumabu, kas ir monoklonālās antivielas. Tās ir īpašas olbaltumvielas, kas var atpazīt un pievienoties citai olbaltumvielai, kas atrodas uz asinsvadiem un tās nosaukums ir ‘VEGF (asinsvadu endotēlija augšanas faktora) 2. tipa receptors’. Šis receptors ir nepieciešams jaunu asinsvadu veidošanai. Vēža attīstībai ir nepieciešama jaunu asinsvadu veidošanās. Pievienojoties ‘VEGF 2. tipa receptoram’ un bloķējot to, zāles izslēdz vēža šūnu asinsapgādes iespējas.
Cyramza var lietot kombinācijā ar paklitakselu, citām pretvēža zālēm, progresējoša kuņģa vēža (vai vēža pārejā no barības vada uz kuņģi) ārstēšanai pieaugušajiem, kuru slimība ir progresējusi pēc terapijas ar citiem pretvēža līdzekļiem.
Cyramza lieto progresējoša kuņģa vēža (vai vēža pārejā no barības vada uz kuņģi) ārstēšanai pieaugušajiem, kuru slimība ir progresējusi pēc terapijas ar citiem pretvēža līdzekļiem un kuriem Cyramza kombinācija ar paklitakselu nav piemērota.
Cyramza lieto progresējoša lokzarnas vai taisnās zarnas (resnās zarnas daļas) vēža ārstēšanai pieaugušajiem. To lieto kopā ar citām zālēm, ko sauc par ‘FOLFIRI ķīmijterapiju’ un kas ietver 5fluoruracilu, folīnskābi un irinotekānu.
Cyramza kombinācijā ar citām pretvēža zālēm – docetakselu – lieto progresējuša plaušu vēža ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuru slimība pastiprinājusies pēc ārstēšanas ar pretvēža zālēm.
2. Kas Jums jāzina, pirms Jums tiek ievadīta Cyramza
Cyramza Jums nedrīkst ievadīt šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret ramucirumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - ja rentgenuzņēmumā redzams, ka plaušu vēzim ir dobums vai caurums vai ka plaušu vēzis ir
tuvu lielajiem asinsvadiem.
43

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Jums tiek ievadīta Cyramza, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu, ja Jums:
- jebkāda saslimšana, kas palielina asiņošanas risku. Tāpat pastāstiet ārstam, ja lietojat jebkādas zāles, kas var palielināt asiņošanas risku vai ietekmē asinsreci. Šādos gadījumos ārsts Jums regulāri veiks asins analīzes, lai kontrolētu asiņošanas risku;
- ir plaušu vēzis un nesen ir bijusi asiņošana plaušā (koši sarkanu asiņu atklepošana) vai regulāri lietojat nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus vai zāles, kas ietekmē asinsreci;
- ir augsts asinsspiediens. Cyramza var palielināt augsta asinsspiediena rašanās biežumu. Ārsts pārliecināsies, ka tad, ja Jums jau ir augsts asinsspiediens, pirms Cyramza ievadīšanas sākšanas tiks panākta tā kontrole. Cyramza ievadīšanas laikā ārsts arī kontrolēs Jūsu asinsspiedienu un pēc vajadzības pielāgos Jūsu antihipertensīvo zāļu lietošanu. Cyramza ievadīšanu var nākties uz laiku pārtraukt, līdz tiek panākta asinsspiediena kontrole ar zāļu palīdzību, vai pārtraukt pavisam, ja asinsspiedienu nav iespējams atbilstoši kontrolēt;
- ir ieplānota ķirurģiska procedūra, nesen ir bijusi ķirurģiska procedūra vai pēc ķirurģiskas procedūras ir pasliktināta brūču dzīšana. Cyramza var palielināt brūču dzīšanas traucējumu risku. Jums nedrīkst ievadīt Cyramza vismaz 4 nedēļas pirms ieplānotas ķirurģiskas procedūras, un Jūsu ārsts lems, kad atsākt zāļu ievadīšanu. Ja ārstēšanas laikā Jums ir slikti dzīstoša brūce, Cyramza ievadīšana tiks pārtraukta, līdz brūce būs pilnīgi sadzijusi;
- ir smaga aknu slimība ('ciroze') un ar to saistītie sarežģījumi, piemēram, pārmērīga šķidruma uzkrāšanās vēdera dobumā ('ascīts'). Ārsts ar Jums pārrunās, vai šo zāļu lietošanas sniegtais iespējamais ieguvums pārsniedz iespējamos riskus;
- ir smagi nieru darbības traucējumi. Datu par drošu Cyramza lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir maz.
Nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai medmāsu, ja Cyramza lietošanas laikā vai jebkurā laikā pēc tās uz Jums attiecas kāds no sekojošiem nosacījumiem (vai neesat par to pārliecināts):
- Artēriju nosprostojums ar trombu (‘arteriāls tromembolisks sarežģījums’): Cyramza var izraisīt trombu veidošanos artērijās. Trombi artērijās var izraisīt nopietnus sarežģījumus, tai skaitā miokarda infarktu vai insultu. Miokarda infarkta simptomi var būt sāpes vai smaguma sajūta krūškurvī. Insulta simptomi var būt pēkšņa rokas, kājas un sejas nejutība vai vājums, apjukums, apgrūtināta runas spēja vai apgrūtināta spēja saprast citus cilvēkus, pēkšņas grūtības staigāt vai līdzsvara vai koordinācijas zudums vai pēkšņs reibonis. Ja Jums artērijās izveidosies trombs, Cyramza lietošana Jums tiks pārtraukta pavisam.
- Caurums kuņģa un zarnu traktā ("kuņģa un zarnu trakta perforācija"): Cyramza var palielināt cauruma kuņģa un zarnu trakta sienā izveidošanās risku. Tās simptomi ir smagas sāpes vēderā, slikta dūša (vemšana), drudzis vai drebuļi. Ja Jums radīsies caurums kuņģa un zarnu trakta sienā, Cyramza lietošana Jums tiks pārtraukta pavisam.
- Smaga asiņošana: Cyramza var palielināt smagas asiņošanas risku. Tās simptomi var būt šādi: ārkārtējs nogurums, vājums, reibonis vai fēču krāsas izmaiņas. Ja Jums radīsies smaga asiņošana, Cyramza lietošana Jums tiks pārtraukta pavisam.
- Ar infūziju saistīta reakcija: Lietošanas laikā var rasties ar infūziju saistītas reakcijas, jo Cyramza tiek ievadīta intravenozi ar pilienu sistēmas palīdzību (skatīt 3. punktu). Ārsts vai medmāsa pārbaudīs, vai infūzijas laikā Jums nerodas nevēlamas blakusparādības. Tās simptomi var būt palielināts muskuļu saspringums, muguras sāpes, sāpes un/vai savelkoša sajūta krūšu kurvī, drebuļi, sarkšana/karstuma viļņi, apgrūtināta elpošana, sēkšana un roku vai kāju tirpšana vai nejutība. Smagos gadījumos simptomi var būt elpošanas dekompensācija, ko izraisa elpceļu
44

sašaurināšanās, paātrināta sirdsdarbība un ģībonis. Ja Jums radīsies smaga ar infūziju saistīta reakcija, Cyramza lietošana Jums tiks pārtraukta pavisam.
- Patoloģiski cauruļveida savienojumi vai ejas ķermenī (‘fistulas’): Cyramza var palielināt patoloģisku caurļveida savienojumu vai eju veidošanās risku starp iekšējiem orgāniem un ādu vai citiem audiem. Ja Jums radīsies fistula, Cyramza lietošana Jums tiks pārtraukta pavisam.
- Patoloģisks urīna tests (‘proteinūrija’): Cyramza var palielināt patoloģisku proteīna rādītāju urīnā rašanos vai pasliktināšanos. Ārstēšana ar Cyramza ir pilnīgi jāpārtrauc, līdz proteīna līmenis urīnā ir samazinājies un tad ārstēšana ar mazāko devu var būt atsākta vai tā pilnīgi jāpārtrauc, ja proteīna līmenis nav samazinājies pietiekoši.
- Iekaisums mutes dobumā (‘stomatīts’): Cyramza kombinācijā ar ķīmijterapiju var palielināt mutes dobuma iekaisuma risku. Iespējamie simptomi ir dedzinoša sajūta mutē, čūlas, pūslīši vai pietūkums. Ārsts var Jums parakstīt zāles simptomu mazināšanai.
− Drudzis vai infekcija: ārstēšanas laikā temperatūra var paaugstināties līdz 38ºC vai vairāk (jo Jums var būt mazāk leikocītu nekā parasti – šāda parādība rodas ļoti bieži). Iespējamie simptomi ir svīšana vai citas infekcijas pazīmes, piemēram, galvassāpes, ekstremitāšu sāpes vai samazināta ēstgriba. Infekcija (sepse) var būt smaga un izraisīt nāvi.
- Gados vecāki cilvēki ar plaušu vēzi: Jūsu ārsts rūpīgi novērtēs Jums piemērotāko ārstēšanu.
Bērni un pusaudži Cyramza nedrīkst ievadīt pacientiem vecumā līdz 18 gadiem, jo nav zināms, kā tā darbojas šīs vecuma grupas pacientiem.
Citas zāles un Cyramza Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz bezrecepšu zālēm un augu valsts preparātiem.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Šo zāļu lietošanas laikā un vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās Cyramza devas ievadīšanas Jums ir jāizvairās no grūtniecības iestāšanās. Pārrunājiet ar ārstu, kāda ir Jums piemērotākā pretapaugļošanās metode.
Tā kā Cyramza nomāc jaunu asinsvadu veidošanos, tā var samazināt grūtniecības iestāšanās un grūtniecības saglabāšanas iespēju. Tā var radīt kaitējumu arī nedzimušam bērnam. Jūs nedrīkstat lietot šīs zāles grūtniecības laikā. Ja Cyramza lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība, ārsts ar Jums pārrunās, vai šo zāļu lietošanas sniegtais ieguvums Jums ir lielāks nekā jebkāds iespējamais risks Jums vai Jūsu nedzimušam bērnam.
Nav zināms, vai zāles pāriet mātes pienā un var ietekmēt zīdaini. Tāpēc, Cyramza lietošanas laikā un vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās devas ievadīšanas, Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav zināms, vai Cyramza var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Ja rodas simptomi, kas ietekmē Jūsu koncentrēšanās un reakcijas spēju, nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, līdz šie simptomi nav izzuduši.
Cyramza satur nātriju Šīs zāles satur nātrija hlorīdu. Katrs 10 ml flakons satur aptuveni 17 mg nātrija (mazāk nekā 1 mmol). Katrs 50 mg flakons satur aptuveni 85 mg nātrija (3,7 mmol). Tas ir jāņem vērā pacientiem, kas kontrolē nātrija daudzumu diētā.
45

3. Kā Cyramza Jums tiks ievadīta
Šīs zāles vēža ārstēšanai Jums ievadīs ārsts vai medmāsa.
Deva un ievadīšanas biežums Slimības ārstēšanai nepieciešamo Cyramza daudzumu, atkarībā no Jūsu ķermeņa masas, aprēķinās Jūsu ārsts vai slimnīcas farmaceits.
Ieteicamā Cyramza deva kuņģa vēža un progresējuša lokzarnas vai taisnās zarnas vēža ārstēšanai ir 8 mg uz kilogramu ķermeņa masas ik pēc 2 nedēļām.
Ieteicamā Cyramza deva plaušu vēža ārstēšanai ir 10 mg uz kilogramu ķermeņa masas ik pēc 3 nedēļām.
Jums veikto infūziju skaits būs atkarīgs no tā, kāda būs Jūsu atbildes reakcija uz ārstēšanu. Ārsts to pārrunās ar Jums.
Ievadīšanas veids un metode Cyramza ir koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (to sauc arī par "sterilu koncentrātu"). Slimnīcas farmaceits, medmāsa vai ārsts pirms lietošanas flakona saturu būs atšķaidījis ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu. Šīs zāles tiek ievadītas kā pilienu infūzija aptuveni 60 minūšu laikā.
Premedikācija Pirms Cyramza ievadīšanas Jums var ievadīt citas zāles, lai mazinātu ar infūziju saistītas reakcijas risku. Ja Cyramza lietošanas laikā Jums radīsies ar infūziju saistīta reakcija, visās nākamajās infūzijas reizēs Jums tiks ievadīta premedikācija.
Devas pielāgošana Katras infūzijas laikā ārsts vai medmāsa pārbaudīs, vai Jums nerodas nevēlamas blakusparādības.
Ja zāļu ievadīšanas laikā Jums radīsies ar infūziju saistīta reakcija, šīs infūzijas un visu nākamo infūziju laiks tiks palielināts.
Ārstēšanas laikā regulāri tiks pārbaudīts olbaltumvielu daudzums urīnā. Atkarībā no atklātā olbaltumvielu daudzuma Cyramza ievadīšanu var uz laiku pārtraukt. Tiklīdz olbaltumvielu daudzums urīnā samazināsies līdz noteiktam līmenim, zāļu ievadīšanu varēs atsākt mazākā devā.
Cyramza ievadīšana tiks uz laiku pārtraukta, ja Jums: - radīsies paaugstināts asinsspiediens, līdz tas tiks kontrolēts ar zālēm pret hipertensiju; - radīsies brūču dzīšanas traucējumi, līdz brūces sadzīšanai, - ir ieplānota ķirurģiska procedūra, četras nedēļas pirms ķirurģiskās procedūras.
Cyramza ievadīšana tiks pārtraukta pavisam, ja Jums: - artērijās radīsies trombs, - kuņģa un zarnu trakta sienā izveidosies caurums, - radīsies smaga asiņošana, - radīsies smaga ar infūziju saistīta reakcija, - radīsies paaugstināts asinsspiediens, kuru nebūs iespējams kontrolēt ar zāļu palīdzību, - olbaltumvielu daudzums urīnā pārsniegs noteiktu koncentrāciju vai radīsies smaga nieru slimība
(nefrotiskais sindroms), - ķermenī radīsies patoloģiski caurļveida savienojumi vai ejas starp iekšējiem orgāniem vai citiem
audiem (fistula).
46

Ja Cyramza tiek ievadīta kombinācijā ar paklitakselu vai docetakselu Arī paklitaksels vai docetaksels tiek ievadīts ar intravenozu pilienu infūziju (intravenozu infūziju) aptuveni 60 minūšu laikā. Ja Jums tiek ievadīta Cyramza kombinācijā ar paklitakselu vai docetakselu, Cyramza ievadīs vispirms.
Nepieciešamais paklitaksela vai docetaksela daudzums ir atkarīgs no Jūsu ķermeņa virsmas laukuma. Ārsts vai slimnīcas farmaceits aprēķinās Jūsu ķermeņa virsmas laukumu, pamatojoties uz Jūsu auguma garumu un ķermeņa masu, un aprēķinās Jums nepieciešamo devu. Paklitaksela ieteicamā deva ir 80 mg uz katru ķermeņa virsmas laukuma kvadrātmetru (m2), un tā tiek ievadīta vienu reizi nedēļā 3 nedēļas pēc kārtas, kam seko 1 nedēļa, kad zāles netiek ievadītas. Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg uz katru ķermeņa virsmas laukuma kvadrātmetru (m2) vienu reizi 3 nedēļās. Ja esat austrumaziātu izcelsmes cilvēks, Jums var būt nepieciešama mazāka docetaksela sākumdeva – 60 mg uz katru ķermeņa virsmas laukuma kvadrātmetru (m2) vienu reizi 3 nedēļās.
Pims paklitaksela infūzijas veikšanas tiks veiktas asins analīzes, lai pārbaudītu, vai Jums ir pietiekami daudz asins šūnu un vai Jūsu aknas darbojas pietiekami labi.
Sīkākas informācijas iegūšanai izlasiet paklitaksela vai docetaksela lietošanas instrukciju.
Lietojot Cyramza kombinācijā ar FOLFIRI FOLFIRI ķīmijterapiju ievada ar intravenozu infūziju pēc tam, kad pabeigta Cyramza infūzija. Lūdzu, izlasiet citu Jūsu ārstēšanā lietoto zāļu lietošanas instrukcijas, lai noskaidrotu, vai tās ir Jums piemērotas. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, lai noskaidrotu, vai ir kāds iemesls, kāpēc Jūs nevarat lietot šīs zāles.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums rodas kādas no šādām nopietnām nevēlamām blakusparādībām, kādas novērotas Cyramza lietošanas laikā (skatīt arī Kas Jums jāzina, pirms Jums tiek ievadīta Cyramza):
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): - caurums kuņģa un zarnu trakta sienā: tas ir caurums, kas izveidojas kuņģa, tievās zarnas vai
resnās zarnas sienā. Simptomi ir stipras sāpes vēderā, slikta dūša (vemšana), drudzis vai drebuļi; - smaga asiņošana kuņģa un zarnu traktā: simptomi var būt ārkārtīgs nogurums, vājums,
reibonis vai Jūsu fēču krāsas izmaiņas; - trombi artērijās: arteriāli trombi var izraisīt miokarda infarktu vai insultu. Miokarda infarkta
simptomi var būt sāpes vai smaguma sajūta krūškurvī. Insulta simptomi var būt pēkšņa rokas, kājas un sejas nejutība vai vājums, apjukums, grūtības runāt vai saprast citus cilvēkus, pēkšņas grūtības staigāt, līdzsvara vai koordinācijas zudums vai pēkšņs reibonis.
Ja Jums rodas kādas no šādām citām blakusparādībām, pastāstiet par to ārstam:
Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
- mazs leikocītu skaits (var palielināt infekcijas risku), - noguruma vai vājuma sajūta, - deguna asiņošana, - caureja, - mutes dobuma iekaisums, - sāpes vēderā, - mazs trombocītu skaits (trombocīti ir asins šūnas, kas palīdz asinīm sarecēt), - paaugstināts asinsspiediens, - roku, pēdu un kāju pietūkums šķidruma aiztures dēļ,
47

- olbaltumvielas urīnā (patoloģisks urīna izmeklējumu rezultāts), - iekaisums citās ķermeņa vietās, piemēram, gremošanas traktā vai elpceļos, - drudzis kopā ar mazu leikocītu skaitu, - plaukstu un/vai pēdu apsārtums, pietūkums, nejutība/tirpšana vai sāpes, un/vai ādas lobīšanās
(dēvē par plaukstu un pēdu sindromu), - zems olbaltumvielas, ar nosaukumu albumīns, līmenis asinīs.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): - galvassāpes, - zems kālija līmenis asinīs (hipokaliēmija), kas var izraisīt muskuļu vājumu, raustīšanos vai
patoloģisku sirdsdarbības ritmu, - zems nātrija līmenis asinīs (hiponatrēmija), kas var izraisīt nogurumu un apjukumu vai muskuļu
raustīšanos, - izsitumi, - nopietna infekcija (sepse), - zarnas nosprostošanās; tās simptomi var būt aizcietējums un sāpes vēderā.
Cyramza lietošana var izsaukt ar infūziju saistītās reakcijas.
Cyramza var izraisīt izmaiņas laboratorisko izmeklējumu rezultātos. Augstāk uzskaitītajās blakusparādībās tādas izmaiņas ir: mazs leikocītu skaits, mazs trombocītu skaits asinīs, zems albumīna, kālija vai nātrija līmenis asinīs, olbaltumvielas urīnā.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Cyramza
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona etiķetes pēc "EXP". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Šķīdumu infūzijām nedrīkst sasaldēt un sakratīt. Neievadiet šķīdumu, ja tajā ir daļiņas vai tā krāsa ir mainījusies.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
48

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Cyramza satur - Aktīvā viela ir ramucirumabs. Viens ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur
10 mg ramucirumaba. - Katrs 10 ml flakons satur 100 mg ramucirumaba. - Katrs 50 ml flakons satur 500 mg ramucirumaba. - Citas sastāvdaļas ir histidīns, histidīna monohidrohlorīds, nātrija hlorīds, glicīns (E640),
polisorbāts 80 (E433) un ūdens injekcijām (skatīt 2. punktu "Cyramza satur nātriju").

Cyramza ārējais izskats un iepakojums Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (jeb sterilais koncentrāts) ir dzidrs līdz nedaudz opalescējošs un bezkrāsains līdz nedaudz iedzeltens šķīdums stikla flakonā ar gumijas aizbāzni.

Cyramza ir pieejama šādos iepakojumos: - viens 10 ml flakons, - divi 10 ml flakoni, - viens 50 ml flakons.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83 3528 BJ Utrecht Nīderlande

Ražotājs Lilly, S.A. Avda de la Industria, 30 Alcobendas 28108 Madrid Spānija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybė Tel. +370 (5) 2649600

България ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България тел. + 359 2 491 41 40

Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Česká republika ELI LILLY ČR, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111

Magyarország Lilly Hungária Kft. Tel: + 36 1 328 5100

Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 60 00

Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500

Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222

Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800

49

Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +372 6 817 280

Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00

Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε. Τηλ: +30 210 629 4600

Österreich Eli Lilly Ges.m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780

España Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00

Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 440 33 00

France Lilly France SAS Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34

Portugal Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600

Hrvatska Eli Lilly Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 2350 999

România Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000

Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377

Slovenija Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o. Tel: +386 (0)1 580 00 10

Ísland Icepharma hf. Sími + 354 540 8000

Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 111

Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571

Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250

Κύπρος Phadisco Ltd
Τηλ: +357 22 715000

Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800

Latvija

United Kingdom

Eli Lilly Holdings Limited pārstāvniecība Latvijā Eli Lilly and Company Limited

Tel: +371 67364000

Tel: + 44-(0) 1256 315000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta .
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

50

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
Flakonu nedrīkst sakratīt.
Sagatavojiet šķīdumu infūzijām, izmantojot aseptiskas metodes, lai nodrošinātu pagatavotā šķīduma sterilitāti.
Katrs flakons ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Pirms atšķaidīšanas pārbaudiet, vai flakona saturā nav daļiņu vai krāsas maiņas (koncentrātam infūziju šķīduma pagatavošanai ir jābūt dzidram līdz nedaudz opalescējošam un bezkrāsainam līdz nedaudz iedzeltenam bez redzamām daļiņām). Ja novērojat daļiņas vai krāsas izmaiņas, flakonu iznīciniet.
Aprēķiniet infūziju šķīduma pagatavošanai nepieciešamo ramucirumaba devu un tilpumu. Flakonos ir vai nu 100 mg, vai arī 500 mg ramucirumaba 10 mg/ml šķīduma formā. Atšķaidīšanai izmantojiet tikai nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām.
Ja izmantojat jau uzpildītu tvertni intravenozām infūzijām Pamatojoties uz aprēķināto ramucirumaba tilpumu, no jau uzpildītas 250 ml intravenozās tvertnes atvelciet atbilstošo nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīduma tilpumu. Aseptiski pārnesiet aprēķināto ramucirumaba tilpumu intravenozajā tvertnē. Galīgam kopējam tilpumam tvertnē ir jābūt 250 ml. Tvertne ir uzmanīgi jāapgriež, lai nodrošinātu atbilstošu šķīdumu sajaukšanos. Šķīdumu infūzijāmi NEDRĪKST SASALDĒT VAI SAKRATĪT. Ramucirumabu NEDRĪKST atšķaidīt ar citiem šķīdumiem vai ievadīt infūzijā kopā ar citiem elektrolītiem vai zālēm.
Ja izmantojat tukšu tvertni intravenozām infūzijām Aseptiski pārnesiet aprēķināto ramucirumaba tilpumu tukšā tvertnē intravenozām infūzijām. Tvertnē pievienojiet pietiekamu daudzumu nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīduma injekcijām tā, lai kopējais tilpums būtu 250 ml. Tvertne ir uzmanīgi jāapgriež, lai nodrošinātu šķīdumu pilnīgu sajaukšanos. Šķīdumu infūzijām NEDRĪKST SASALDĒT VAI SAKRATĪT. Ramucirumabu NEDRĪKST atšķaidīt ar citiem šķīdumiem vai ievadīt infūzijā kopā ar citiem elektrolītiem vai zālēm.
Pēc atšķaidīšanas un sagatavošanas lietošanai šīs zāles ir jāizlieto nekavējoties. Ja zāles netiek lietotas nekavējoties, uzglabāšanas laiks un apstākļi lietošanas laikā pirms ievadīšanas ir lietotāja atbildība un parasti nedrīkst būt lielāks par 24 stundām temperatūrā no 2 °C līdz 8 ºC.
Pirms ievadīšanas ir jāpārbauda, vai parenterāli lietojamās zālēs nav daļiņu. Ja novērojat daļiņas, šķīdums infūzijām ir jāiznīcina.
Iznīciniet visu neizlietoto, flakonā atlikušo ramucirumaba daļu, jo zāles nesatur pretmikrobu konservantus.
Ievadiet ar infūzijas sūkni. Infūzijām ir jāizmanto atsevišķa infūzijas līnija ar proteīnus nodalošu 0,22 mikronu filtru, un infūzijas beigās sistēma ir jāizskalo ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
51