Curosurf

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Curosurf 80 mg/ml endotraheopulmonārā instilācija, suspensija

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Curosurf ir dabisks surfaktants, kas pagatavots no cūku plaušām un satur gandrīz tikai polāros lipīdus, galvenokārt fosfatidilholīnu (apmēram 70 % no kopējā fosfolipīdu daudzuma), un apmēram 1 % specifisku, mazas molekulmasas hidrofobisku olbaltumvielu SP-B un SP-C.

Viens 1,5 ml flakons satur 120 mg fosfolipīdu frakcijas, kas iegūta no cūku plaušām (Phospholipida ex pulmonibus suum).

Viens 3 ml flakons satur 240 mg fosfolipīdu frakcijas, kas iegūta no cūku plaušām (Phospholipida ex pulmonibus suum).

1 ml suspensijas satur 80 mg fosfolipīdu frakciju, kas iegūta no cūku plaušām, kas atbilst apmēram 74 mg kopējā fosfolipīdu daudzuma un 0,9 mg mazas molekulmasas hidrofobiskām olbaltumvielām.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: satur nātriju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Endotraheopulmonārā instilācija, suspensija.

Balta līdz dzeltenīga sterila suspensija endotraheopulmonārai instilācijai vienas devas flakonos.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Respiratorā distresa sindroma (RDS) vai hialīno membrānu slimības ārstēšanai priekšlaikus dzimušiem bērniem, kuru ķermeņa masa piedzimstot ir lielāka par 700 g.

Profilaktiskai lietošanai priekšlaikus dzimušiem bērniem, kuri dzimuši laikā posmā starp 24 un 31 grūtniecības nedēļu, kuriem ir RDS risks vai arī surfaktanta trūkums.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Reanimācija

Ieteicamā sākuma deva ir 100 līdz 200 mg/kg (1,25-2,5 ml/kg) ķermeņa masas deva, ko ievada kā reizes devu pēc iespējas ātrāk, kad noteikta RDS diagnoze.

Papildus var ievadīt 100 mg/kg (1,25 ml/kg) lielas devas – katru devu ievadot pēc apmēram 12 stundām, ja tiek uzskatīts, ka RDS ir par pamatu ilgstošam vai stāvokli pasliktinošam elpošanas stāvoklim jaundzimušajam (maksimālā kopējā deva 300 – 400 mg/kg).

Profilakse

Pēc piedzimšanas, pēc iespējas ātrāk (ieteicams 15 minūšu laikā) jāievada viena 100 – 200 mg/kg liela deva. Turpmāk 100 mg/kg lielas devas var ievadīt ik pēc 6 – 12 stundām pēc pirmās devas, un tad ar 12 stundu intervālu, ja jaundzimušajam ir ilgstošas RDS pazīmes un nepieciešama mākslīgā elpināšana (maksimālā kopējā deva 300 – 400 mg/kg).

Lietošanas veids

Curosurf drīkst ievadīt tikai apmācīti un pieredzējuši speciālisti attiecībā uz jaundzimušo reanimāciju un stabilizāciju.

Curosurf ievada endotraheopulmonāli jaundzimušajiem, kuriem nepārtraukti tiek novērota sirdsdarbība un skābekļa koncentrācija vai skābekļa piesātinājums arteriālajās asinīs, kā tas parasti ir iespējams jaundzimušo nodaļās.

Curosurf ir pieejams lietošanai gatavos flakonos, kas jāuzglabā ledusskapī (temperatūrā no 2⁰C līdz 8⁰C). Pirms lietošanas flakons jāsasilda līdz istabas temperatūrai, piemēram, turot tos rokās dažas minūtes un uzmanīgi (nesakratot) jāapgriež otrādi, lai iegūtu viendabīgu suspensiju.

Suspensija jāpaņem no flakona, izmantojot sterilu adatu un šļirci, kā tas norādīts 6.6. apakšpunktā.

Curosurf var lietot

Atvienojot jaundzimušo no elpināšanas ierīces

Uz brīdi atvienojiet jaundzimušo no elpināšanas ierīces un vienreizējas bolus veidā tieši apakšējā trahejas daļā caur endotraheālo caurulīti ievadiet 1,25 līdz 2,5 ml/kg (100 – 200 mg/kg) suspensijas. Ja nepieciešamas papildus devas (1,25 ml/kg), tās jāievada tādā pašā veidā. Apmēram 1 minūti jāveic manuālu plaušu ventilācija un pēc tam pievienojiet jaundzimušo atpakaļ pie elpināšanas ierīces, kā pirms tam.

Ja nepieciešamas papildus devas (1,25 ml/kg), tās jāievada tādā pašā veidā.

vai

Neatvienojot jaundzimušo no elpināšanas ierīces

Vienreizējas bolus veidā tieši apakšējā trahejas daļā ievadot katetru caur gļotu atsūkšanas atveri endotraheālajā caurulītē ievadiet 1,25 līdz 2,5 ml/kg suspensijas (100 – 200 mg/kg).

Ja nepieciešamas papildus devas (1,25 ml/kg), tās jāievada tādā pašā veidā.

Iespējams arī trešais ievadīšanas veids caur endotraheālo caurulīti dzemdību telpā pirms mehāniskās elpināšanas sākuma – šajā gadījumā izmantojama manuālā plaušu ventilācijas tehnika un ekstubācija līdz nepārtrauktam pozitīvam elpceļu spiedienam (continuous positive airway pressure – CPAP) jāveic vai nu dzemdību telpā, vai arī pēc ievietošanas jaundzimušo nodaļā (INtubation SURfactant Extubation - INSURE).

Mazāk invazīva surfaktanta ievadīšana caur tievu katetru (Less Invasive Surfactant Administration - LISA)

Alternatīvi, spontāni elpojošiem priekšlaikus dzimušiem bērniem Curosurf var ievadīt arī izmantojot mazāk invazīvu surfaktanta ievadīšanas (Less Invasive Surfactant Administration - LISA) metodi, izmantojot tievu katetru. Devas ir tādas pašas, kā norādīts a), b) un c) apakšpunktos. Maza diametra katetru ievieto zīdaiņa trahejā nepārtrauktam pozitīvam elpceļu spiedienam (continuous positive airway pressure – CPAP) un nodrošinot nepārtrauktu spontānu elpošanu ar tiešu balss saišu vizualizāciju, izmantojot laringoskopiju. Curosurf ievada vienreizējas bolus veidā 0,5 – 3 minūšu laikā. Pēc Curosurf ievadīšanas, caurulīte nekavējoties jāizņem. CPAP terapija jāturpina visu procedūras laiku.

Lai ievadītu surfaktantu šādā veidā, jāizmanto tievie katetri ar CE marķējumu, kas paredzēti šim nolūkam.

Neskatoties uz ievadīšanas veidu, ieteicams regulāri kontrolēt gāzu koncentrāciju asinīs, jo pēc ievadīšanas parasti novērojama tūlītēja PaO₂ un skābekļa piesātinājuma palielināšanās.

Tomēr, ieteicama nepārtraukta transkutāna PaO₂ un skābekļa piesātinājuma novērošana, lai izvairītos no hiperoksijas.

Īpašas pacientu grupas

Nieru vai aknu darbības traucējumi

Curosurf drošums un efektivitāte pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem nav pētīta.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Līdz šim nav zināmas specifiskas Curosurf kontrindikācijas.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstēšana

Pirms Curosurf ievadīšanas jāstabilizē jaundzimušā vispārējais stāvoklis. Ieteicama arī acidozes, hipotensijas, anēmijas, hipoglikēmijas un hipotermijas korekcija.

Refluksa gadījumā, Curosurf ievadīšana jāpārtrauc un nepieciešamības gadījumā jāpalielina maksimālais elpināšanas ierīces spiediens, līdz tiek iztukšota endotraheālā caurulīte.

Jaundzimušajiem, kuriem ievērojami pasliktinās elpošana zāļu lietošanas laikā vai tūlīt pēc to lietošanas, iespējams gļotu uzkrāšanās izraisīts endotraheālās caurulītes nosprostojums, it īpaši, ja plaušu sekrēts bija pamanāms pirms zāļu ievadīšanas sākuma. Jaundzimušo endotraheālās caurulītes atsūkšana pirms zāļu lietošanas var samazināt gļotu uzkrāšanos, kas bloķē endotraheālo caurulīti. Ja ir aizdomas par endotraheālās caurulītes nosprostojumu un endotraheālās caurulītes atsūkšana nesamazina šo nosprostojumu, nekavējoties jānomaina endotraheālā caurulīte.

Tomēr, nav ieteicama trahejas sekrētu aspirācija vismaz 6 stundu laikā pēc zāļu lietošanas, izņemot dzīvībai bīstamus gadījumus.

Bradikardijas, hipotensijas un samazināta skābekļa piesātinājuma gadījumā (skatīt 4.8. apakšpunktu), jāpārtrauc Curosurf ievadīšana un jāapsver un jāveic atbilstoši pasākumi, lai normalizētu sirds ritmu. Pēc jaundzimušā stāvokļa stabilizēšanās, terapiju joprojām var turpināt, veicot atbilstošu dzīvībai svarīgo funkciju novērošanu.

Pēc Curosurf lietošanas elpošanas traucējumi (krūškurvja paplašināšanās) un oksigenācija var strauji uzlaboties, tāpēc var būt nepieciešama ātra elpošanas ierīces uzstādījumu maiņa.

Alveolāro gāzu apmaiņas uzlabošanās var izraisīt strauju skābekļa koncentrācijas palielināšanos artērijās, tāpēc ātri jāpielāgo ieelpotā skābekļa koncentrācija, lai izvairītos no hiperoksijas. Lai nodrošinātu atbilstošu skābekļa koncentrāciju asinīs, papildus periodiskai asins – gāzu analīzei, ieteicama ilgstoša transkutāna PaO₂ un skābekļa piesātinājuma novērošana.

Lai turpinātu terapiju, var piemērot ilgstošu pozitīvu deguna elpceļu spiedienu (Nasal continuous positive airway pressure (nCPAP)), bet tikai aprīkotās telpās, lai to veiktu.

Jaundzimušos, kurus ārstē ar surfaktantiem, uzmanīgi jānovēro attiecība uz infekciju pazīmēm. Parādoties agrīnām infekcijas pazīmēm, jaundzimušajiem nekavējoties jāpiemēro atbilstoša terapija ar antibiotiskajiem līdzekļiem.

Gadījumā, ja nav novērojama pietiekama atbildes reakcija uz Curosurf terapiju, vai arī novērojams recidīvs, pirms nākamās devas lietošanas, ieteicams apsvērt citu ar brieduma trūkumu saistītu komplikāciju, piemēram, izteikta ductus arteriousus vai citas plaušu slimības, piemēram, pneimonijas, iespējamību.

Jaundzimušajiem, kuri piedzimuši pēc ļoti ieilgušas membrānu ruptūras (vairāk nekā 3 nedēļas), iespējama kaut kādas pakāpes plaušu hipoplāzija un viņiem var nebūt optimāla atbildes reakcija uz eksogēna surfaktanta terapiju.

Paredzams, ka surfaktanta lietošana samazinās RDS smaguma pakāpi, bet nevar paredzēt, ka tā pilnībā novērsīs priekšlaikus dzimušu bērnu mirstību un saslimstību, jo šie jaundzimušie var būt pakļauti citām komplikācijām neiznēsātības dēļ. Pēc Curosurf lietošanas ziņots par pārejošu smadzeņu elektriskās aktivitātes nomākumu, kas ilga 2 – 10 minūtes. Tas novērots tikai vienā pētījumā un tā ietekme nav zināma.

Ievadot Curosurf, izmantojot LISA ievadīšanas metodi, ir ziņots par palielinātu bradikardijas, apnojas un samazināta skābekļa piesātinājuma sastopamības biežumu. Šie traucējumu parasti ir īslaicīgi, neatstājot sekas ievadīšanas laikā un tos var viegli novērst. Ja tie kļūst nopietni, jāpārtrauc surfaktanta ievadīšana un jāveic komplikāciju ārstēšana.

Profilakse

Profilaksi ar surfaktantu var veikt vienīgi, ja ir pieejams atbilstošs dzemdību telpas aprīkojums un ievērojot sekojošus ieteikumus:

profilakse (15 minūšu laikā) jāveic gandrīz visiem bērniem, kuri piedzimuši līdz 27 grūtniecības nedēļai;

profilakse jāapsver bērniem, kuri piedzimuši starp 26 un 30 grūtniecības nedēļu, ja intubācija nepieciešama dzemdību telpā vai arī māte nav saņēmusi parenterāli kortikosteroīdus. Ja kortikosteroīdi ir bijuši ievadīti parenterāli, surfaktantu jāievada tikai tad, ja rodas RDS;

ņemot vērā citus riska faktorus, profilakse jāapsver arī priekšlaicīgi dzimušiem jaundzimušajiem sekojošos gadījumos: perinatāla asfiksija, cukura diabēts mātei, daudzaugļu grūtniecība, vīriešu dzimuma bērniem, nosliece uz RDS ģimenes anamnēzē un ķeizargrieziens.

Visiem citiem priekšlaicīgi dzimušiem jaundzimušajiem surfaktantu ieteicams lietot, izmantojot agrīnas glābšanas vai selektīvas metodes.

Nav pieejama informācija par citu sākuma devu, izņemot 100 vai 200 mg/kg, iedarbību, lietojot biežāk kā reizi 12 stundās vai arī uzsākot Curosurf lietošanu vēlāk kā 15 stundas pēc RDS diagnosticēšanas.

Curosurf lietošana priekšlaicīgi dzimušiem bērniem ar smagu hipotensiju nav pētīta.

Papildus elpināšanu nedrīkst pārtraukt pēkšņi, lai nepalielinātu apnojas risku.

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā flakonā - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav zināma.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Nav piemērojama.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav piemērojama.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības, kuras novērotas klīnisko pētījumu terapijas laikā ir apvienotas ar tām blakusparādībām, kas novērotas pēcreģistrācijas pieredzē, un tās ir uzskaitītas tabulā zemāk, atbilstoši orgānu sistēmām (atbilstoši MedDRA klasifikācijai) un sekojošam sastopamības biežumam): ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēma

Blakusparādības

Sastopamības biežums

Infekcijas un infestācijas

Sepse

Retāk

Nervu sistēmas traucējumi

Intrakraniāla asiņošana

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Bradikardija

Reti

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija

Reti

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bronhopulmonāla displāzija

Reti

Pneimotorakss

Retāk

Plaušu asiņošana

Reti

Hiperoksija

Nav zināmi

Jaundzimušo cianoze

Nav zināmi

Apnoja

Nav zināmi

Izmeklējumi

Samazināts skābekļa piesātinājums

Reti

Novirzes elektroencefalogrammā

Nav zināmi

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Endotraheālās intubācijas komplikācijas

Nav zināmi

Jaundzimušā brieduma trūkuma rezultātā iespējama apnoja un hospitālā sepse.

Intrakraniālās asiņošanas rašanās pēc Curosurf lietošanas ir saistīta ar samazinātu vidējo arteriālo asinsspiedienu un agrīnu maksimālo arteriālo oksigenāciju (PaO₂). Ietiecams novērst augstu maksimālo PaO₂ ar elpināšanas ierīces tūlītēju pielāgošanu pēc Curosurf lietošanas.

Klīniskajos pētījumos, kas veikti līdz šim brīdim, jaundzimušajiem, kuri tika ārstēti ar Curosurf (tāpat kā ar citiem surfaktantiem), ziņots par nelielu noslieci attiecībā uz izteiktas ductus arteriousus sastopamības biežumu.

Novērota antivielu veidošanās pret Curosurf olbaltumvielu komponentiem, bet līdz šim tam nav pierādīta klīniskā nozīme.

Priekšlaicīgi dzimušiem jaundzimušajiem ir relatīvi liels cerebrālas asiņošanas un cerebrālas išēmijas sastopamības biežums, par ko ziņots kā periventrikulāru leikomalāciju un hemodinamiskām patoloģijām, piemēram, izteikts ductus arteriousus un noturīga augļa cirkulācija, neskatoties uz intensīvās aprūpes piemērošanu. Šiem jaundzimušajiem ir arī palielināts infekciju, piemēram, pneimonijas un bakterēmijas (vai septicēmijas) attīstības risks. Perinatālajā periodā iespējami arī krampji. Priekšlaicīgi dzimušiem jaundzimušajiem bieži rodas hematoloģiski un elektrolītu traucējumi, kurus var pasliktināt smaga slimība un mehāniska ventilācija. Lai pilnībā atspoguļotu priekšlaicīgas nobriešanas komplikācijas, jāmin sekojoši iespējamie traucējumi, kas ir tieši saistīti ar slimības smaguma pakāpi un mehāniskās ventilācijas piemērošanu, kad nepieciešama atkārtota oksigenācija: pneimotroakss, intersticiāla plaušu emfizēma un plaušu asiņošana. Visbeidzot, ilgstoša, lielas koncentrācijas skābekļa lietošana un mehāniskā ventilācija ir saistīta ar bronhopulmonālas displāzijas un priekšlaikus dzimušo bērnu retinopātijas attīstību.

LISA ievadīšanas metode

Klīniskajos pētījumos dažas vieglas un pārejošas blakusparādības, neatstājot sekas ievadīšanas laikā, bija biežāk sastopamas LISA grupā salīdzinājumā ar standarta terapijas kontroles grupu; galvenokārt: samazināts skābekļa piesātinājums (57,4 % LISA grupā salīdzinājumā ar 26,6 % standarta grupā), apnoja (21,8 % salīdzinājumā ar 12,8 %), bradikardija (11,9 % salīdzinājumā ar 2,8 %), putas mutē (21,8 salīdzinājumā ar 2,8 %), klepus (7,9 % salīdzinājumā ar 0,9 %), smakšana (6,9 % salīdzinājumā ar 1,8 %) un šķavas (5 % salīdzinājumā ar 0). Atšķirību starp abām grupām var pamatot ar retāku sedācijas piemērošanu LISA grupā salīdzinājumā ar standarta aprūpi.

Vairums šo traucējumu bija viegli novēršami.

Spontāna salīdzinošā klīniskā pētījuma (NINSAPP) laikā ziņots par nekrotizējoša enterokolīta gadījumiem, kad bija nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās (8,4 % LISA grupā un 3,8 % standarta ievadīšanas-intubācijas/MV grupā), un fokālas zarnu perforācijas gadījumiem, kad bija nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās (11,2 % LISA grupā un 10,6 % standarta grupā), bez statistiski nozīmīgas atšķirības starp grupām. Šie gadījumi var būt gan komplikācijas, kas saistītas ar priekšlaicīgu piedzimšanu, gan sekas, kam pamatā ir cita piemērotā terapija, ārstējot priekšlaicīgi dzimušus bērnus.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Nav ziņots par pārdozēšanās gadījumiem, lietojot Curosurf. Tomēr maz ticamos gadījumos, kad notikusi nejauša pārdozēšana, un tikai tad, ja ir skaidra klīniska ietekme uz jaundzimušā elpošanu, plaušu ventilāciju un oksigenāciju, jāatsūc tik daudz suspensijas, cik iespējams, un jāveic uzturoša jaundzimušā ārstēšana, pievēršot īpašu uzmanību šķidruma un elektrolītu līdzsvaram.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi līdzekļi elpošanas sistēmas slimību ārstēšanai, plaušu surfaktanti.

ATĶ kods: R07AA02

Plaušu surfaktants ir vairāku vielu, galvenokārt fosfolipīdu un specifisku olbaltumvielu maisījums, kas klāj plaušu alveolu iekšējo virsmu, kas samazina plaušu virsmas spriegumu.

Šī virsmas sprieguma samazināšana ir būtiska, lai stabilizētu alveolas un izvairītos no to saplakšanas izelpas beigās, tādējādi nodrošinot adekvātu gāzu maiņu visā elpošanas cikla laikā.

Plaušu surfaktanta trūkums, neatkarīgi no tā cēloņa, izraisa smagu elpošanas mazspēju, kas priekšlaikus dzimušiem bērniem tiek saukta par respiratorā distresa sindromu (RDS) vai hialīna membrānu slimību (HMS). Priekšlaikus dzimušiem bērniem RDS ir galvenais akūtas mirstības un akūtas saslimšanas cēlonis, un tam var būt ilgstošas respiratoras un neiroloģiskas sekas.

Curosurf tika radīts, lai aizstātu endogēna plaušu surfaktanta trūkumu, ievadot eksogēnu surfaktantu intratraheāli.

Curosurf surfaktanta īpašības veicina tā vienmērīgu izplatīšanos plaušās un uz alveolu gaisa – šķidruma kontaktvirsmas. Curosurf fizioloģiskā un terapeitiskā iedarbība surfaktanta trūkuma gadījumā ir plaši dokumentēta pētījumos ar dažādiem dzīvnieku modeļiem.

Neiznēsātiem trušu augļiem, veicot histerektomiju un tūlīt izmantoti pētījumiem, Curosurf lietošana ievērojami uzlaboja plaušu izplešanos.

Priekšlaikus dzimušiem trušiem, kurus elpināja ar 100 % skābekli, pēc Curosurf ievadīšanas caur traheālo caurulīti novēroja būtisku ieelpas un izelpas tilpuma un plaušu – krūšu kurvja padevības uzlabošanos, salīdzinot ar kontroles dzīvniekiem.

Priekšlaikus dzimušiem trušiem Curosurf terapija (uzturot standartizētu, 10 ml/kg atbilstošu ieelpas un izelpas tilpumu) palielināja plaušu – krūšu kurvja sistēmas padevību līdz līmenim, kāds raksturīgs iznēsātiem jaundzimušajiem dzīvniekiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Plašos starptautiskos atklātos un kontrolētos pētījumos ir pierādīta Curosurf terapeitiskā iedarbība jaundzimušajiem ar RDS un priekšlaikus dzimušiem bērniem ar RDS attīstības risku.

Priekšlaikus dzimušiem bērniem, kuri tika ārstēti ar vienu Curosurf devu (1,25 – 2,5 ml/kg, kas atbilst 100 - 200 mg/kg fosfolipīdu), tika pierādīta ātra un ievērojama oksigenācijas uzlabošanās ar ieelpojamā skābekļa koncentrācijas (FiO₂) samazināšanos, PaO₂ paaugstināšanos un PaO₂/FiO₂ un a/APO₂ attiecības palielināšanos; samazinājās mirstība un svarīgākās plaušu komplikācijas.

Tiek uzskatīts, ka otrās vai trešās 100 mg/kg devas lietošana turpina mazināt pneimotoraksu un mirstību.

Spontānā salīdzinošā klīniskā pētījumā (NINSAPP) tika salīdzināta Curosurf ievadīšana, izmantojot LISA ievadīšanas metodi un standarta ievadīšanas metodi (intubācija, ievadīšana un mehāniska ventilācija), divās grupās ar priekšlaicīgi dzimušiem jaundzimušajiem ar RDS 23 līdz 27 nedēļu gestācijas vecumā (LISA grupa: N=108, kontroles grupa: N=105). LISA ievadīšanas metodes gadījumā primārā mērķa kritērija (dzīvildze bez bronhopulmonālas displāzijas 36 gestācijas nedēļā) atšķirības nebija sliktākas kā standarta ievadīšanas metodei. Attiecībā uz sekundārajiem mērķa kritērijiem, LISA ievadīšanas metode bija pārāka, palielinot dzīvildzi bez būtiskām komplikācijām un samazinot sastopamības biežumu citām saslimšanām, kas saistītas ar priekšlaicīgu dzimšanu. Izmantojot LISA ievadīšanas metodi, būtiski samazinājās nepieciešamība pēc mehāniskās ventilācijas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intratraheālas lietošanas Curosurf galvenokārt paliek plaušās; jaundzimušajiem trušiem ar ¹⁴C iezīmēta dipalmitoilfosfatidilholīna eliminācijas pusperiods ir 67 stundas. 48 stundas pēc lietošanas varētu atrast tikai surfaktanta lipīdu pēdas serumā un orgānos, izņemot plaušas.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Farmakoloģiskās īpašības

Endogēnais plaušu surfaktants ventilācijas laikā samazina virsmas spriegumu uz alveolu gaisa – šķidruma kontaktvirsmas un stabilizē alveolas pret to saplakšanu miera transpulmonāra spiediena gadījumā. Plaušu surfaktanta deficīts jaundzimušajiem izraisa respiratoro distresa sindromu (RDS), kas izpaužas kā slikta plaušu izplešanās, nepietiekama gāzu apmaiņa un pakāpeniska plaušu saplakšana (atelektāze).

Curosurf kompensē plaušu surfaktanta deficītu un atjauno šo jaundzimušo plaušu virsmas aktivitāti.

In vitro – Curosurf samazina minimālo virsmas spriegumu līdz ≤ 4 mN/m, ko nosaka atbilstoši Vilhelmī Līdzsvara Sistēmai (Wilhelmy Balance System).

In vivo – Vairākos farmakodinamikas pētījumos Curosurf uzlaboja ieelpas un izelpas tilpumu, plaušu gāzu apmaiņu vai izdzīvošanu priekšlaicīgi dzimušiem trušiem.

Farmakokinētika

Curosurf tiek ievadīts tieši mērķorgānā – plaušās, kur notiek biofizikālā iedarbība uz alveolu virsmas.

Gan pieaugušiem, gan jaundzimušiem trušiem, apmēram 50 % no radioloģiski iezīmētas komponentes ātri izdalās no alveolām pirmo triju stundu laikā pēc ar ¹⁴C iezīmēta C-DPFH (dipalmitoilfosfatidilholīna – Curosurf) ievadīšanas. 24 stundu laikā pieaugušiem trušiem apmēram 45 % no iezīmētā DPFH izdalās no plaušām, salīdzinājumā ar 20 % jaundzimušiem trušiem. Jaundzimušiem trušiem ar 14C iezīmēts DPFH no alveolu telpas nokļuva plaušu perenhīmā un pēc tam atpakaļ alveolās, turpretim pieaugušiem trušiem lielāka daļa DPFH netika pārstrādāta. Tiek uzskatīts, ka eliminācijas pusperiods plaušās pieaugušiem trušiem ir apmēram 25 stundas un jaundzimušiem trušiem tas ir 67 stundas.

Ar ¹⁴C iezīmēta C-DPFH koncentrācija jaundzimušo un pieaugušu trušu alveolu makrofāgos bija ≤ 2 % no koncentrācijas plaušās. Pēc 48 stundām novērtais daudzums jaundzimušo trušu serumā, aknās, nierēs un smadzenēs bija robežās no 0,33 % līdz 0,52 % no kopējā konstatētā ar 14C iezīmēta C-DPFH.

Nav pieejama informācija par Curosurf surfaktanta saistīto olbaltumvielu metabolisma ātrumu.

Nav veikti farmakokinētikas pētījumi ar cilvēkiem, lai raksturotu Curosurf uzsūkšanos, biotransformāciju vai izdalīšanos. Nav veikti klīniskie pētījumi, lai izvērtētu Curosurf fosfolipīdu izkliedi.

Curosurf ievadīšana nenobriedušiem trušu embrijiem uzrādīja nepārprotamu plaušu attīstības uzlabošanos. Priekšlaikus dzimušiem trušiem, kurus elpināja ar 100 % skābekli, pēc Curosurf ievadīšanas caur traheālo caurulīti novēroja būtisku ieelpas un izelpas tilpuma un plaušu – krūšu kurvja padevības uzlabošanos, salīdzinot ar kontroles dzīvniekiem. Priekšlaikus dzimušiem trušiem Curosurf terapija (uzturot standartizētu, 10 ml/kg atbilstošu ieelpas un izelpas tilpumu) palielināja plaušu – krūšu kurvja sistēmas padevību līdz līmenim, kāds raksturīgs iznēsātiem jaundzimušajiem dzīvniekiem.

Akūta toksicitāte

Endotraheāla Curosurf ievadīšana (200 mg/kg) veselām (t.i. bez surfaktanta deficīta) žurkām, jūras cūciņām un trušiem izraisīja gadījuma rakstura elpošanas simptomus, kas var būt attiecināmi uz pārmērīgu elpošanas ceļu pildījuma tilpumu ar šķidrumu.

Intraperitoneāla Curosurf ievadīšana (līdz par 2000 mg/kg) pelēm un žurkām izraisīja piloerekciju un hipoaktivitāti.

Atkārtotas ievadīšanas toksicitāte

14 dienas ilgā subakūtas intratraheālās toksicitātes pētījumā ar suņiem, trušiem un žurkām netika novērota klīniska iedarbība vai hematoloģiskas izmaiņas, ne arī makroskopiskas izmaiņas saistībā ar Curosurf ievadīšanu. Novēroja tikai elpošanas simptomus, kas attiecināmi u pārmērīgu plaušās ievadīto tilpumu.

Ievadot Curosurf intraperitoneāli 4 nedēļas ilgi pa 600 mg/kg dienā, tika novērota atgriezeniska centrilobulāra hepatocītus vakuolizācija un vakuolāra deģenerācija žurku aknās. Tas ir sagaidāms, ja tiek ievadītas lielas lipīdu devas intraperitoneāli. Ievadot 600 mg/kg, injekcijas vietā radās akūts iekaisums un fibroze. Ievadot devas līdz pat 350 mg/kg, netika novērota ar lokālu vai sistēmisku terapiju saistīti efekti.

Imunogenitāte

Antigenitātes pētījumi pierādījuši, ka Curosurf neizraisa akūtas anafilaktiskas reakcijas pēc parenterālas vai endotraheālas sensitizācijas un neveicina specifisku antivielu veidošanos pēc subkutānas sensitizācijas.

Rezultāti, kas iegūti pētījumos ar dzīvniekiem, saskan ar novērojumiem klīniskajos pētījumos, kuros Curosurf neizraisīja antivielu atbildes reakciju, ne arī stimulēja imunitātes kompleksa veidošanos, salīdzinājumā ar standarta terapiju kontroles grupas jaundzimušajiem (Sham terapija, t.i – atvienošana no respiratorās vai manuālās ventilācijas uz 2 minūtēm).

Kancerogenitāte

Nav veikti pētījumi, lai izvērtētu Curosurf vai citu surfaktantu kancerogēno potenciālu.

Mutagenitāte

Mutagenitātes pētījumi ar Curosurf, kas ietvēra Eimsa (Ames) testu, gēnu mutācijas pārbaudes Ķīnas kāmju V79 šūnām, hromosomu novirzes pārbaudes Ķīnas kāmju olnīcu šūnām, neplānotu DNS sintēzi HELA S3 šūnās un in vivo mikrokodoliņu testu pelēm, bija negatīvi.

Fertilitāte

Nav veikti reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar Curosurf.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds

Ūdens injekcijām

Nātrija hidrogēnkarbonāts (pH pielāgošanai)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

18 mēneši.

Uzglabāšanas laiks attiecas uz neatvērtām un pareizi uzglabātām zālēm.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C).

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Neatvērtus un nelietotus Curosurf flakonus, kas tikuši sasildīti līdz istabas temperatūrai, 24 stundu laikā drīkst novietot atpakaļ uzglabāšanai ledusskapī, lai lietotu tos citā reizē.

Flakonus nedrīkst sasildīt un novietot atpakaļ uzglabāšanai ledusskapī vairāk kā vienu reizi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Vienas devas, dzidri, bezkrāsaini (I klases) stikla flakoni ar plastmasas un alumīnija vāciņu un hlorbutil gumijas aizbāzni, kas satur 1,5 ml vai 3 ml suspensijas. Kartona kastītē iepakots viens flakons. Pieejami arī iepakojumi ar diviem 1,5 ml flakoniem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pirms lietošanas flakons jāsasilda līdz istabas temperatūrai un uzmanīgi jāapgriež otrādi (nesakratot) lai iegūtu viendabīgu suspensiju.

Suspensija jāpaņem no flakona, izmantojot sterilu adatu un šļirci.

Lai paņemtu suspensiju, rūpīgi ievērojiet zemāk sniegtos norādījumus:

1) Atrodiet iedobīti (FLIP UP) uz krāsainā plastmasas vāciņa.

2) Paceliet aiz iedobītes un paraujiet uz augšu.

3) Velkot uz leju, noplēsiet plastmasas vāciņu kopā ar alumīnija cilpiņu.

4) un 5) Noņemiet visu gredzenu, noplēšot alumīnija apvalku.

6) un 7) Noņemiet gumijas aizbāzni, lai paņemtu saturu.

Tikai vienreizējai lietošanai.

Flakonā atlikušais saturs jāiznīcina.

Neizlietoto saturu nedrīkst uzglabāt, lai ievadītu vēlāk.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Chiesi Farmaceutici S.p.A, Via Palermo 26/A, 43122 Parma, Itālija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

98-0547

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1998. gada 9. septembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 22. decembris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2017.gada decembris.

SASKAŅOTS ZVA 21-12-2017

EQ PAGE 1

EQ PAGE 1