CRYSVITA

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CRYSVITA 10 mg šķīdums injekcijām CRYSVITA 20 mg šķīdums injekcijām CRYSVITA 30 mg šķīdums injekcijām
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS CRYSVITA 10 mg šķīdums injekcijām Katrā flakonā ir 10 mg burosumaba (Burosumab) 1 mililitrā šķīduma. CRYSVITA 20 mg šķīdums injekcijām Katrā flakonā ir 20 mg burosumaba (Burosumab)1 mililitrā šķīduma. CRYSVITA 30 mg šķīdums injekcijām Katrā flakonā ir 30 mg burosumaba (Burosumab) 1 mililitrā šķīduma. Burosumabs ir rekombinēta cilvēka monoklonāla IgG1 antiviela pret FGF23, kas iegūta ar rekombinētas DNS tehnoloģiju, izmantojot zīdītāju – Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) – šūnu kultūru. Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrs flakons satur 45,91 mg sorbīta. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Šķīdums injekcijām (injekcija). Caurspīdīgs vai nedaudz opalescējošs, bezkrāsains vai gaiši brūngandzeltenīgs šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas CRYSVITA ir paredzēts ar X hromosomu saistītas hipofosfatēmijas ar rentgenogrāfiski pierādītu kaulu slimību ārstēšanai 1 gadu veciem vai vecākiem bērniem un pusaudžiem ar augošu skeletu. 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana jāuzsāk ārstam, kam ir pieredze pacientu ar vielmaiņas kaulu slimībām ārstēšanā.
2

Devas
Iekšķīgi lietojamu fosfātu un D vitamīna analogu lietošana jāpārtrauc 1 nedēļu pirms ārstēšanas sākuma. Sākot ārstēšanu, fosfātu koncentrācijai serumā tukšā dūšā jābūt mazākai par vecuma grupai attiecīgo atsauces intervālu (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Ieteicamā sākumdeva ir 0,4 mg/kg ķermeņa masas, parastā uzturošā deva ir 0,8 mg/kg burosumaba, ko ievada ik pēc divām nedēļām. Maksimālā deva ir 90 mg. Visas devas jānoapaļo līdz tuvākajiem 10 mg.
Pēc ārstēšanas ar burosumabu sākuma fosfātu koncentrācija serumā tukšā dūšā jānosaka ik pēc 2 nedēļām ārstēšanas pirmajā mēnesī, ik pēc 4 nedēļām nākamajos 2 mēnešos, bet pēc tam – atbilstoši situācijai. Fosfātu koncentrācija serumā tukšā dūšā jānosaka arī 4 nedēļas pēc katras devas pielāgošanas reizes. Ja fosfātu koncentrācija serumā tukšā dūšā atbilst vecuma grupai atbilstīgajam atsauces intervālam, jāsaglabā tāda pati deva.
Lai mazinātu ektopiskas mineralizācijas risku, ieteicams, lai fosfātu koncentrācija serumā tukšā dūšā būtu tuvāk vecuma grupai atbilstīgā normālā atsauces intervāla mazākajai vērtībai (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devas palielināšana Ja fosfātu koncentrācija serumā tukšā dūšā ir zemāka par vecuma grupai atbilstīgo atsauces intervālu, devu var palielināt pakāpeniski par 0,4 mg/kg līdz maksimālai devai 2,0 mg/kg (maksimālā deva 90 mg). Fosfātu koncentrācija serumā tukšā dūšā jānosaka 4 nedēļas pēc devas pielāgošanas. Burosumaba devu drīkst pielāgot ne biežāk kā ik pēc 4 nedēļām.
Devas samazināšana Ja fosfātu koncentrācija serumā tukšā dūšā ir augstāka par vecuma grupai atbilstīgo atsauces intervālu, nākamā deva jāatliek, un 4 nedēļu laikā vēlreiz jānovērtē fosfātu koncentrācija serumā tukšā dūšā. Lai atsāktu burosumaba lietošanu ar devu, kas ir apmēram uz pusi mazāka par iepriekš lietoto devu, pacienta fosfātu koncentrācijai serumā tukšā dūšā jābūt zemākai par vecuma grupai atbilstīgo atsauces intervālu.
Izlaista deva Ja pacients izlaidis devu, burosumaba lietošana ar iepriekš parakstīto devu jāatsāk iespējami drīz.
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Burosumabs nav pētīts pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Burosumabu nedrīkst ievadīt pacientiem ar smagu nieru slimību vai terminālu nieru mazspēju (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Burosumaba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem, kas ir jaunāki par vienu gadu, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Subkutānai lietošanai.
Burosumabs jāinjicē rokā, vēderā, sēžā vai ciskā. Maksimālais zāļu tilpums vienā injekcijas vietā ir 1,5 ml. Ja konkrētā zāļu ievadīšanas dienā nepieciešams vairāk par 1,5 ml, zāļu kopējais tilpums jāsadala un jāievada divās dažādās injekcijas vietās. Injekciju vietas jāmaina un rūpīgi jānovēro, vai nerodas iespējamu reakciju pazīmes (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Norādījumus par rīkošanos ar burosumabu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
3

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Lietošana vienlaikus ar iekšķīgi lietojamiem fosfātiem, D vitamīna analogiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Fosfātu koncentrācija serumā tukšā dūšā augstāka par vecuma grupai atbilstīgo normālo atsauces intervālu, jo ir hiperfosfatēmijas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai terminālu nieru mazspēju.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ektopiska mineralizācija
Ektopiska mineralizācija, kas izpaužas kā nefrokalcinoze, novērota pacientiem, kam ir ar X hromosomu saistīta hipofosfatēmija (X-linked hypophosphataemia, XLH) un kas ārstēti ar iekšķīgi lietojamiem fosfātiem un D vitamīna analogiem; šo zāļu lietošana jāpārtrauc vismaz 1 nedēļu pirms tam, kad sāk ārstēšanu ar burosumabu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ārstēšanas sākumā un ārstēšanas pirmajos 12 mēnešos ik pēc 6 mēnešiem, pēc tam reizi gadā pacientus ieteicams novērot, piemēram, ar nieru ultrasonogrāfiju, lai konstatētu, vai nerodas nefrokalcinozes pazīmes un simptomi. Ik pēc 6 mēnešiem (1–2 gadus veciem bērniem ik pēc 3 mēnešiem) vai atbilstoši indikācijām ieteicams kontrolēt sārmainās fosfotāzes, kalcija, paratireoīdā hormona (PTH) un kreatinīna koncentrāciju plazmā. Kalcija un fosfātu koncentrāciju urīnā ieteicams kontrolēt ik pēc 3 mēnešiem.
Hiperfosfatēmija
Pacientam jākontrolē fosfātu koncentrācija serumā tukšā dūšā, jo ir hiperfosfatēmijas risks. Lai mazinātu ektopiskas mineralizācijas risku, ieteicams, lai fosfātu koncentrācija serumā tukšā dūšā būtu tuvāk vecuma grupai atbilstīgā normālā atsauces intervāla mazākajai vērtībai. Iespējams, devu lietošana jāpārtrauc un/vai deva jāsamazina (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ieteicams periodiski noteikt fosfātu koncentrāciju serumā pēcpusdienā.
Paratireoīdā hormona koncentrācija serumā
Dažiem pacientiem ar XLH ārstēšanas ar burosumabu laikā novērota paratireoīdā hormona koncentrācijas serumā paaugstināšanās. Ieteicams periodiski noteikt paratireoīdā hormona koncentrāciju serumā.
Reakcijas injekcijas vietā
Burosumaba ievadīšana var izraisīt vietējas reakcijas injekcijas vietā. Visiem pacientiem, kam rodas smagas reakcijas injekcijas vietā (skatīt 4.8. apakšpunktu), jāpārtrauc šo zāļu ievadīšana un jālieto atbilstošas zāles.
Paaugstināta jutība
Ja rodas būtiskas paaugstinātas jutības reakcijas un jāsāk piemērota ārstēšana, burosumaba lietošana jāpārtrauc.
Palīgviela ar zināmu iedarbību
Šis zāles satur 45,91 mg sorbīta katrā flakonā, kas ir līdzvērtīgi 45,91 mg/ml.
4

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Burosumaba lietošana vienlaikus ar iekšķīgi lietojamiem fosfātiem un D vitamīna analogiem ir kontrindicēta, jo tas var paaugstināt hiperfosfatēmijas un hiperkalcēmijas risku (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Jāievēro piesardzība, ja burosumabu lieto kopā ar kalcimimētiskām zālēm (t. i., līdzekļiem, kas imitē kalcija iedarbību uz audiem, aktivējot kalcija receptoru). Šo zāļu vienlaicīga lietošana klīniskajos pētījumos nav pētīta, tā var pastiprināt hipokalcēmiju.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par burosumaba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami.
Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
CRYSVITA grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai burosumabs/metabolīti izdalās cilvēka pienā.
Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem.
Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar CRYSVITA jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
Fertilitāte
Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda iedarbību uz tēviņu dzimumorgāniem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Klīniski dati par burosumaba iedarbību uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Īpaši fertilitātes pētījumi ar dzīvniekiem par burosumabu nav veikti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Burosumabs var maz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc burosumaba lietošanas iespējams reibonis.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības pediatriskajiem pacientiem līdz 64 nedēļām bija reakcijas injekcijas vietā (57%), galvassāpes (54%), sāpes ekstremitātēs (42%), D vitamīna koncentrācijas pazemināšanās (28%), izsitumi (23%), zobu sāpes (19%), zoba abscess (14%), mialģija (14%) un reibonis (11%) (skatīt 4.4. apakšpunktu un tālāk sadaļu „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”).
Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā
1. tabulā norādītas klīniskajos pētījumos novērotās nevēlamās blakusparādības. Šīs blakusparādības ir sakārtotas pa orgānu sistēmu klasēm un pēc biežuma kategorijām, kas definētas atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
5

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Pediatriskajiem pacientiem ar XLH ziņotās nevēlamās blakusparādības (N = 65)

MedDRA orgānu sistēmu klase Infekcijas un infestācijas
Nervu sistēmas traucējumi
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Biežuma kategorija Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži
Ļoti bieži
Ļoti bieži

Nevēlamā blakusparādība Zoba abscess Galvassāpes Reibonis Zobu sāpes Izsitumi Mialģija
Sāpes ekstremitātēs
Reakcija injekcijas vietā
D vitamīna koncentrācijas pazemināšanās

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Reakcijas injekcijas vietā Injekcijas vietā novērotas vietējas reakcijas (piemēram, nātrene, eritēma, izsitumi, pietūkums, zilums, sāpes, nieze un hematoma injekcijas vietā). Pediatriskajos pētījumos apmēram 57% pacientu bija reakcija injekcijas vietā. Reakcijas injekcijas vietā parasti bija vieglas, tās radās 1 dienas laikā pēc zāļu ievadīšanas, ilga apmēram 1–3 dienas, ārstēšana nebija vajadzīga, un tās izzuda gandrīz visos gadījumos.

Ādas reakcijas Pediatriskajiem pacientiem visbiežākā iespējamā paaugstinātas jutības epizode bija izsitumi (22%), izsitumi injekcijas vietā (6%) un nātrene (4%). Šīs epizodes bija vieglas vai vidēji smagas.

Imunogenitāte Procentuāli nelielam skaitam pacientu, kas saņem burosumabu un kam arī iepriekš pirms zāļu saņemšanas bijis pozitīvs antivielu pret zālēm (APZ) tests, noteiktas APZ; nevēlamās blakusparādības vai efektivitātes zudumu nesaistīja ar šīm atradēm.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Nav ziņots par burosumaba pārdozēšanas gadījumiem. Pediatriskajos klīniskajos pētījumos burosumabs lietots bez devu ierobežojošas toksicitātes ar devām līdz 2,0 mg/kg ķermeņa masas, maksimālā deva 90 mg ik pēc divām nedēļām. Pieaugušo klīniskajos pētījumos nenovēroja devu ierobežojošu toksicitāti, lietojot devas līdz 1,0 mg/kg vai maksimālo kopējo devu 128 mg ik pēc 4 nedēļām.

Ārstēšana

Pārdozēšanas gadījumā ieteicams pārtraukt burosumaba lietošanu un kontrolēt bioķīmisko atbildes reakciju.

6

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: zāles kaulu slimību ārstēšanai, citas kaulu struktūru un mineralizāciju ietekmējošās zāles, ATĶ kods: M05BX05.
Darbības mehānisms
Burosumabs ir rekombinēta cilvēka monoklonāla antiviela (IgG1), kas saistās ar fibroblastu augšanas faktoru 23 (fibroblast growth factor, FGF23) un nomāc tā aktivitāti. Nomācot FGF23, burosumabs palielina fosfāta resorbciju nieru kanāliņos no nierēm un paaugstina 1,25-dihidroksi-D vitamīna koncentrāciju serumā.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pētījums UX023-CL201 Pediatriskajā pētījumā UX023-CL201 52 pediatrijas pacientus vecumā no 5 līdz 12 gadiem (vidējais vecums 8,5 gadi; standartnovirze (SN) 1,87) ar XLH ārstēja 64 nedēļas. Gandrīz visiem pacientiem pētījuma sākumā bija rentgenogrāfiski pierādīts rahīts, un viņi iepriekš bija iekšķīgi lietojuši fosfātus un D vitamīna analogus vidēji (SN) 7 (2,4) gadus. Šo tradicionālo terapiju pārtrauca 2–4 nedēļas pirms burosumaba lietošanas sākuma. Burosumaba devu pielāgoja ar mērķi panākt fosfora koncentrāciju serumā tukšā dūšā no 1,13 līdz 1,62 mmol/l. Divdesmit seši no 52 pacientiem burosumabu saņēma ik pēc 4 nedēļām (x4n). Divdesmit seši no 52 pacientiem burosumabu saņēma ik pēc divām nedēļām (x2n) ar vidējo devu (min., maks.) 0,73 (0,3, 1,5), 0,98 (0,4, 2,0) un 1,04 (0,4, 2,0) mg/kg attiecīgi 16., 40. un 60. nedēļā līdz maksimālai devai 2,0 mg/kg.
Burosumabs paaugstināja fosfātu koncentrāciju serumā, kā arī fosfāta maksimālo resorbciju nieru kanāliņos / glomerulu filtrācijas ātrumu (GFĀ). Fosfātu koncentrācijas serumā izmaiņas laika gaitā apkopotas 1. attēlā. Grupā, kas burosumabu saņēma ik pēc 2 nedēļām, vidējā (SN) fosfātu koncentrācija serumā paaugstinājās no 0,77 (0,13) mmol/l pētījuma sākumā līdz 1,07 (0,13) mmol/l 40. nedēļā un līdz 64. nedēļai saglabājās 1,08 (0,14) mmol/l.
1. attēls. Fosfātu koncentrācija serumā (mmol/l) laika gaitā 2. fāzes pediatriskajā pētījumā 5-12 gadus veciem bērniem, kas burosumabu saņēma ik pēc 2 nedēļām (x2n)

Fosfors serumā

x2n (N = 26)

Laiks (nedēļa)

Režīms

x2n (N = 26)

7

Sārmainās fosfotāzes aktivitāte serumā Vidējā (SN) kopējās sārmainās fosfotāzes aktivitāte serumā bija 459 (105) V/l pētījuma sākumā, tā samazinājās līdz 369 (76) V/l 64. nedēļā (-19,6%, p < 0,0001).
Kaulu izcelsmes sārmainās fosfotāzes saturs serumā bija 165 (52) μg/l [vidējais (SN)] pētījuma sākumā un 115 (31) μg/l 64. nedēļā (vidējā izmaiņa: -28,5%).
Rahīta smaguma pakāpes skala (Rickets Severity Score, RSS) Rahīta smaguma pakāpi bērniem pētījumā UX023-CL201 noteica pēc RSS, rentgenogrāfiskas vērtēšanas metodes, kas sākotnēji izstrādāta uztures rahīta smaguma pakāpes novērtēšanai plaukstu locītavās un ceļos, ņemot vērā metafīzes noberzuma pakāpi, ieliekumu un augšanas plātnītes bojāto daļu. Pētījumā UX023-CL201 RSS rezultātu ieguva, izmantojot iepriekš definētu skalu un nosakot raksturīgas patoloģijas plaukstu locītavās un ceļos. Rezultāti ir apkopoti 2. tabulā. Negatīvās izmaiņas rahīta smaguma pakāpes skalā atspoguļo rahīta izskatu rentgenstaros.

Rentgenogrāfisks vispārējs izmaiņu novērtējums (Radiographic Global Impression of Change, RGI-C) Izmantojot papildus RSS sistēmai bērnu rahīta smaguma pakāpes novērtēšanai pētījumā UX023CL201, RGI-C ir relatīvas novērtēšanas skala, kas salīdzina pacienta rahītu pirms un pēc ārstēšanas un kurā izmanto 7 punktu kārtas skalu tādu pašu patoloģiju izmaiņu novērtēšanai, ko novērtē ar RSS. Rezultāti ir intervālā no -3 (liecina par būtisku rahīta saasināšanos) līdz +3 (liecina par pilnīgu rahīta izārstēšanu). Rezultāti ir apkopoti 2. tabulā. Pozitīvās izmaiņas RGI-C skalā atspoguļo rahīta izskatu rentgenstaros.

2. tabula. Rahīta atbildes reakcija 5–12 gadus veciem bērniem, kas pētījumā UX023-CL201 saņēma burosumabu

Mērķa kritērijs

Burosumaba lietošanas ilgums
(nedēļas)

Efekta lielums

x2n (N = 26)

x4n (N = 26)

RSS kopējais rezultāts

Sākotnējā vidējā vērtība (SN)

Kopējā rezultāta vismazāko

40

kvadrātu vidējās vērtības

izmaiņas (standartkļūda

(SK)), salīdzinot sākotnējo

vērtībua (mazāks RSS

64

rezultāts liecina par rahīta

smaguma pakāpes

mazināšanos)

1,92 (1,2)

1,67 (1,0)

-1,06 (0,1) (p < 0,0001) -0,73 (0,1) (p < 0,0001)

-1,00 (0,1) (p < 0,0001) -0,84 (0,1) (p < 0,0001)

RGI-C vispārējais rezultāts

Vismazāko kvadrātu vidējās

40

+1,66 (0,1) (p < 0,0001) +1,47 (0,1) (p < 0,0001)

vērtības rezultāts (SK)a

(pozitīvs rezultāts liecina par

64

+1,56 (0,1) (p < 0,0001) +1,58 (0,1) (p < 0,0001)

izārstēšanu)

a) Vismazāko kvadrātu vidējās vērtības un p vērtības aprēķinātas pēc vispārināta novērtējuma vienādojuma modeļa, kas izskaidro sākotnējo RSS, apmeklējumus un režīmu un to mijiedarbību.

Genu varum interkondilārais atstatums un genu valgum intermaleolārais atstatums no pētījuma sākuma līdz 64. nedēļai nemainījās.

Pētījums UX023-CL205 Pediatriskajā pētījumā UX023-CL205 13 pacientiem vecumā no 1 līdz 4 gadiem (vidējais vecums 2,9 gadi; SN 1,1) ar XLH burosumabu novērtēja 40 nedēļas. Visiem pacientiem pētījuma sākumā bija rentgenogrāfiski pierādīts rahīts, divpadsmit pacienti bija iekšķīgi lietojuši fosfātus un D vitamīna

8

analogus vidēji (SN) 16,7 (14,4) mēnešus. Šo tradicionālo terapiju pārtrauca 2–6 nedēļas pirms burosumaba lietošanas sākuma. Pacienti burosumaba devu 0,8 mg/kg saņēma ik pēc divām nedēļām.
Pētījumā UX023-CL205 vidējā (SN) fosfātu koncentrācija serumā tukšā dūšā paaugstinājās no 0,81 (0,092) mmol/l pētījuma sākumā līdz 1,12 (0,158) mmol/l 40. nedēļā.
Sārmainās fosfotāzes aktivitāte serumā Vidējā (SN) kopējās sārmainās fosfotāzes aktivitāte serumā bija 549 (193,8) V/l pētījuma sākumā, tā samazinājās līdz 335 (87,6) V/l 40. nedēļā (vidējā izmaiņa: -36,3%).
Rahīta smaguma pakāpes skala (RSS) Pēc 40 nedēļu ilgas ārstēšanas ar burosumabu vidējais kopējais RSS rezultāts uzlabojās no 2,92 (1,367) pētījuma sākumā līdz 1,19 (0,522), kas atbilst vismazāko kvadrātu vidējās vērtības izmaiņām (SK), salīdzinot ar sākotnējo vērtību, par -1,73 (0,132) (p < 0,0001).
Rentgenogrāfisks vispārējs izmaiņu novērtējums (RGI-C) Pēc 40 nedēļu ilgas ārstēšanas ar burosumabu vismazāko kvadrātu vidējās vērtības (SK) RGI-C vispārējais rezultāts bija +2,33 (0,08) visiem 13 pacientiem (p < 0,0001), kas pierāda rahīta izārstēšanu. Visus 13 pacientus uzskatīja par tādiem, kam ir atbildes reakcija RGI-C skalā, kas noteikts pēc RGI-C vispārējā rezultāta ≥ +2,0.
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus CRYSVITA vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar X hromosomu saistītas hipofosfatēmijas ārstēšanā. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.
Šīs zāles ir reģistrētas „ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra vismaz ik gadu pārbaudīs jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo zāļu aprakstu.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Burosumabs no subkutānas injekcijas vietām gandrīz pilnībā uzsūcas asinsritē. Pēc subkutānas ievadīšanas laiks līdz burosumaba maksimālās koncentrācijas serumā (Tmax) sasniegšanai ir apmēram 5–10 dienas. Burosumaba maksimālā koncentrācija serumā (Cmax) un laukums zem koncentrācijaslaika līknes (AUC) ir proporcionāls devai devu intervālā 0,1–2,0 mg/kg.
Izkliede
Pacientiem ar XLH novērotais burosumaba izkliedes tilpums aptuveni atbilst tilpumam plazmā, kas liecina par ierobežotu ekstravaskulāru izkliedi.
Biotransformācija
Burosumabs kā dabisks imūnglobulīns sastāv vienīgi no aminoskābēm un ogļhidrātiem, maz ticams, ka tas tiek izvadīts ar aknu metabolisma mehānismiem. Paredzams, ka tā metabolisms un eliminācija notiek pa imūnglobulīna klīrensa ceļiem, tādējādi sadaloties mazos peptīdos un atsevišķās aminoskābēs.
Eliminācija
Nav paredzams, ka molekulārā izmēra dēļ burosumabs tiek izvadīts tieši. Burosumaba klīrenss ir atkarīgs no ķermeņa masas, aprēķināts, ka tas ir 0,290 l dienā un 0,136 l dienā attiecīgi tipiskam pieaugušam (70 kg) un pediatriskam (30 kg) pacientam ar XLH, attiecīgais izplatības pusperiods (t1/2) serumā ir apmēram 19 dienas.
9

Linearitāte/nelinearitāte
Burosumaba farmakokinētika ir laikā nemainīga, tā ir lineāra devai subkutānu devu intervālā no 0,1 līdz 2,0 mg/kg.
Farmakokinētiskā(-s)/farmakodinamiskā(-s) attiecība(-s)
Ievadot subkutāni, novēro tiešu FK-FD attiecību starp burosumaba koncentrāciju serumā un fosfātu koncentrācijas serumā paaugstināšanos, ko labi raksturo Emax/EC50 modelis. Burosumaba un fosfātu koncentrācija serumā, kā arī TmP/GFĀ paaugstinājās un pazeminājās līdztekus un maksimālo koncentrāciju pēc katras devas sasniedza apmēram vienā un tajā pašā laika brīdī, kas apliecina tiešu FK-FD attiecību. Fosfātu koncentrācijas serumā izmaiņu AUC, salīdzinot ar sākotnējo vērtību, TmP/GFĀ un 1,25(OH)2D palielinājās lineāri līdz ar burosumaba AUC palielināšanos.
FK/FD bērniem
Pediatrisko pacientu farmakokinētikā vai farmakodinamikā, salīdzinot ar FK/FD pieaugušajiem, nav novērota nozīmīga atšķirība. Burosumaba klīrenss un izkliedes tilpums ir atkarīgs no ķermeņa masas.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos ar normāliem dzīvniekiem nevēlamās blakusparādības novēroja tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums izraisīja fosfātu koncentrācijas serumā paaugstināšanos virs normas robežām. Šī iedarbība atbilda pārspīlētai atbildes reakcijai uz normālas FGF23 koncentrācijas inhibīciju, kas izraisīja fosfātu koncentrācijas serumā suprafizioloģisku paaugstināšanos virs normas augšējās robeža.
Pētījumi ar trušiem un pieaugušiem un juveniliem garastes makakiem pierādīja fosfātu koncentrācijas serumā un 1,25(OH)2D no devas atkarīgu paaugstināšanos, kas apstiprina burosumaba farmakoloģisku darbību šīm sugām. Dažādu audu un orgānu (piemēram, nieru, sirds, plaušu un aortas) ektopiska mineralizācija un dažos gadījumos saistīta sekundāra ietekme (piemēram, nefrokalcinoze) hiperfosfatēmijas dēļ novērota normāliem dzīvniekiem ar burosumaba devām, kas dzīvniekiem izraisīja fosfātu koncentrāciju serumā lielāku nekā apmēram 2,58 mmol/l. XLH peļu modelī ar līdzvērtīgu fosfātu koncentrāciju serumā novēroja ektopiskas mineralizācijas sastopamības nozīmīgu samazināšanos, kas liecina, ka mineralizācijas risks ir mazāks pārmērīga FGF23 klātbūtnē.
Pieaugušiem un juveniliem pērtiķiem novērotā ietekme uz kauliem ietvēra kaulu metabolisma marķieru izmaiņas, kortikālo kaulu biezuma un blīvuma palielināšanos, kopējā kaula blīvuma palielināšanos un garā kaula sabiezināšanos. Šīs izmaiņas izraisīja fosfātu koncentrācija serumā, kas ir augstāka par normu, tādējādi paātrinot kaulvielas apriti un arī izraisot kaulplēves hiperostozi un kaulu izturības samazināšanos pieaugušiem dzīvniekiem, bet ne juveniliem dzīvniekiem, lietojot pārbaudītās devas. Burosumabs neveicināja patoloģisku kaulu veidošanos, jo juveniliem dzīvniekiem nenovēroja ciskas kaula garuma vai kaulu izturības izmaiņas. Kaulu izmaiņas atbilda burosumaba farmakoloģijai un fosfātu nozīmībai kaulu mineralizācijā, metabolismā un apritē.
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos līdz 40 nedēļām ar garastes makakiem tēviņiem novēroja rete testis/sēklvadu mineralizāciju; taču sēklas analīzē izmaiņas nenovēroja. Nelabvēlīgu iedarbību uz mātīšu dzimumorgāniem šajos pētījumos nenovēroja.
Reproduktīvās un attīstības toksicitātes pētījumā ar grūsniem garastes makakiem novēroja placentas mērenu mineralizāciju, grūsnajām mātītēm ievadot 30 mg/kg burosumaba, to novēroja dzīvniekiem, kam maksimālā fosfātu koncentrācija serumā bija augstāka nekā apmēram 2,58 mmol/l. Īsāku grūsnības periodu un saistītu biežāku priekšlaicīgu atnešanos novēroja grūsniem pērtiķiem, ievadot devas ≥ 0,3 mg/kg, kas atbilst burosumaba iedarbībai, kas ≥ 0,875–1,39 reizes pārsniedz klīniskajā praksē paredzēto koncentrāciju. Burosumabu noteica augļu serumā, kas liecina, ka burosumabs cauri placentai tiek transportēts uz augli. Teratogēnu iedarbību nekonstatēja. Ektopisku mineralizāciju
10

nenovēroja augļiem vai pēcnācējiem, burosumabs neietekmēja prenatālo un postnatālo augšanu, tostarp pēcnācēja spēju izdzīvot. Preklīniskajos pētījumos ektopiska mineralizācija novērota normāliem dzīvniekiem, visbiežāk nierēs, ievadot burosumaba devas, kas izraisīja fosfātu koncentrāciju serumā lielāku nekā 2,58 mmol/l (skatīt 5.3. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos pacientiem ar XLH, kas ārstēti ar burosumabu, lai panāktu normālu fosfātu koncentrāciju serumā, jauna vai klīniski nozīmīga nefrokalcinozes vai ektopiskas mineralizācijas saasināšanās nav novērota.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts L-histidīns D-sorbīts (E420) Polisorbāts 80 L-metionīns Sālsskābe, 10% (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām 6.2. Nesaderība Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm. 6.3. Uzglabāšanas laiks 2 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Caurspīdīga stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni un alumīnija aizsargvāciņu. Iepakojumā ir viens flakons. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Katrs flakons paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas nekratīt flakonu. Burosumabs jāievada ar aseptisku paņēmienu un sterilām vienreizlietojamām šļircēm un injekcijas adatām. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Nīderlande +31 (0) 237200822 medinfo@kyowakirin.com 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1262/001 EU/1/17/1262/002 EU/1/17/1262/003 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2018. gada 19. februāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
12

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) RAŽOTĀJS(-I) UN RAŽOTĀJS(-I), KAS
ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU
LIETOŠANU E. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, LAI VEIKTU PĒCREĢISTRĀCIJAS PASĀKUMUS ZĀLĒM,
KAS REĢISTRĒTAS AR NOSACĪJUMIEM
13

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) RAŽOTĀJS(-I) UN RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās(-o) vielas(-u) ražotāja(-u) nosaukums un adrese Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Takasaki Plant 100-1 Hagiwara-machi Takasaki 370-0013 Gunma JAPĀNA
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Piramal Healthcare UK Limited Whalton Road Northumberland Morpeth NE61 3YA LIELBRITĀNIJA
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:
 pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
14

E. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, LAI VEIKTU PĒCREĢISTRĀCIJAS PASĀKUMUS ZĀLĒM, KAS REĢISTRĒTAS AR NOSACĪJUMIEM
Tā kā šī ir reģistrācija ar nosacījumiem un saskaņā ar EK Regulas Nr. 726/2004 14. panta 7. punktu, RAĪ noteiktajā laika posmā jāpabeidz šādi pasākumi:

Apraksts

Izpildes termiņš

1. UX023-CL201
Lai apstiprinātu Crysvita efektivitāti un drošumu ar X hromosomu saistītas hipofosfatēmijas (XLH) ārstēšanā 5–12 gadus veciem bērniem, RAĪ jāiesniedz pētījuma UX023-CL201 „Randomizēts, atklāts, devas noteikšanas 2. fāzes pētījums, lai novērtētu antivielas pret FGF23, KRN23, farmakodinamiku un drošumu pediatriskajiem pacientiem ar XLH” precizētie rezultāti.

2019. gada jūlijs

2. UX023-CL301
Lai apstiprinātu Crysvita efektivitāti un drošumu ar X hromosomu saistītas hipofosfatēmijas (XLH) ārstēšanā 1–12 gadus veciem bērniem, RAĪ jāveic pētījums UX023-CL301 „Randomizēts, atklāts 3. fāzes pētījums, lai novērtētu antivielas pret FGF23, KRN23 efektivitāti, drošumu un farmakodinamiku salīdzinājumā ar iekšķīgi lietojamiem fosfātiem un aktīvu D vitamīnu pediatriskajiem pacientiem ar XLH” un jāiesniedz tā rezultāti.

2019. gada jūlijs

3. UX023-CL205
Lai apstiprinātu Crysvita efektivitāti un drošumu ar X hromosomu saistītas hipofosfatēmijas (XLH) ārstēšanā 1–4 gadus veciem bērniem, RAĪ jāiesniedz pētījuma UX023-CL205 „Atklāts 2. fāzes pētījums, lai novērtētu KRN23 drošumu, farmakodinamiku un efektivitāti pediatriskajiem pacientiem ar XLH” precizētie rezultāti.

2020. gada maijs

15

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
16

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
17

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 10 mg KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CRYSVITA 10 mg šķīdums injekcijām burosumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā flakonā ir 10 mg burosumaba 1 mililitrā šķīduma.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: L-histidīns, D-sorbīts E420, polisorbāts 80, L-metionīns, sālsskābe, 10%, un ūdens injekcijām. Plašāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai. Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas nekratīt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz
18

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1262/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
19

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA 10 mg FLAKONS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) CRYSVITA 10 mg injekcija burosumab s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 ml 6. CITA
20

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 20 mg KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CRYSVITA 20 mg šķīdums injekcijām burosumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā flakonā ir 20 mg burosumaba 1 mililitrā šķīduma.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: L-histidīns, D-sorbīts E420, polisorbāts 80, L-metionīns, sālsskābe, 10%, un ūdens injekcijām. Plašāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai. Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas nekratīt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz
21

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1262/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
22

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA 20 mg FLAKONS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) CRYSVITA 20 mg injekcija burosumab s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 ml 6. CITA
23

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 30 mg KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CRYSVITA 30 mg šķīdums injekcijām burosumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā flakonā ir 30 mg burosumaba 1 mililitrā šķīduma.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: L-histidīns, D-sorbīts E420, polisorbāts 80, L-metionīns, sālsskābe, 10%, un ūdens injekcijām. Plašāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai. Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas nekratīt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz
24

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1262/003
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
25

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA 30 mg FLAKONS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) CRYSVITA 30 mg injekcija burosumab s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 ml 6. CITA
26

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
27

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
CRYSVITA 10 mg šķīdums injekcijām CRYSVITA 20 mg šķīdums injekcijām CRYSVITA 30 mg šķīdums injekcijām
burosumab
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir CRYSVITA un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms CRYSVITA lietošanas 3. Kā lietot CRYSVITA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt CRYSVITA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir CRYSVITA un kādam nolūkam to lieto
Kas ir CRYSVITA CRYSVITA satur aktīvo vielu burosumabu. Tās ir zāles, ko sauc par cilvēka monoklonālu antivielu.
Kādam nolūkam CRYSVITA lieto CRYSVITA lieto ar X hromosomu saistītas hipofosfatēmijas (X-linked hypophosphataemia, XLH) ārstēšanai. To lieto 1 gadu veciem un vecākiem bērniem un aizvien augošiem pusaudžiem.
Kas ir ar X hromosomu saistīta hipofosfatēmija (XLH) Ar X hromosomu saistīta hipofosfatēmija (XLH) ir ģenētiska slimība.  Cilvēkiem ar XLH ir hormona, ko sauc par fibroblastu augšanas faktoru 23 (fibroblast growth
factor 23, FGF23), augstāka koncentrācija.  FGF23 samazina fosfātu daudzumu asinīs.  Fosfātu zemā koncentrācija var izraisīt kaulu nespēju augt un pienācīgi sacietēt.
Kā CRYSVITA iedarbojas CRYSVITA piesaistās pie FGF23 asinīs, tādējādi pārtraucot FGF23 darbību un paaugstinot fosfātu koncentrāciju asinīs, lai varētu sasniegt fosfātu normālu koncentrāciju.
2. Kas Jums jāzina pirms CRYSVITA lietošanas
Nelietojiet CRYSVITA šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret burosumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;  ja Jūs lietojat kādus fosfātu vai D vitamīna uztura bagātinātājus;  ja Jums jau ir fosfātu augsta koncentrācija asinīs („hiperfosfatēmija”);  ja Jums ir smaga nieru slimība vai nieru mazspēja.
28

Alerģiskas reakcijas Pārtrauciet lietot CRYSVITA un nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums ir kāda no šīm blakusparādībām, jo tās var būt alerģiskas reakcijas pazīmes:  izsitumi un nieze pa visu ķermeni;  spēcīgs plakstiņu, mutes vai lūpu pietūkums (angioneirotiskā tūska);  elpas trūkums;  ātra sirdsdarbība;  svīšana.
Nelietojiet CRYSVITA, ja kāds no iepriekš nosauktajiem stāvokļiem attiecas uz Jums. Neskaidrību gadījumā pirms CRYSVITA lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ādas reakcijas Injekcijas vietā var rasties ādas reakcijas, plašāku informāciju skatīt 4. punktā. Ja šīs reakcijas ir smagas, pastāstiet ārstam.
Analīzes un pārbaudes Ārstēšanās laikā ārsts pārbaudīs fosfātu koncentrāciju asinīs un urīnā un var arī veikt ultrasonogrāfisku nieru izmeklējumu, lai mazinātu hiperfosfatēmijas (pārāk daudz fosfātu asinīs) un ektopiskas mineralizācijas (kalcija uzkrāšanās audos, piemēram, nierēs) risku. Laiku pa laikam Jums pārbaudīs arī paratireoīdā hormona koncentrāciju serumā.
Par 1 gadu jaunāki bērni Crysvita nedrīkst dot par 1 gadu jaunākiem bērniem, jo šajā vecuma grupā zāļu drošums un iedarbība nav pētīta.
Citas zāles un CRYSVITA Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Nelietojiet CRYSVITA un pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat:  fosfātu vai D vitamīna uztura bagātinātājus.
Pirms CRYSVITA lietošanas konsultējieties ar ārstu, ja Jūs lietojat:  zāles, kas organismā iedarbojas tieši tāpat kā kalcijs („kalcimimētiskie līdzekļi”). Tās lietojot
kopā, var samazināties kalcija koncentrācija asinīs.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas jādara tāpēc, ka nav zināms, vai CRYSVITA ietekmēs bērnu.
CRYSVITA grūtniecības laikā lietot nav ieteicams.
Ja Jums iespējama grūtniecība, CRYSVITA lietošanas laikā Jums jālieto efektīva kontracepcijas (pretapaugļošanās) metode. Tas Jums jāapspriež ar ārstu.
Nav zināms, vai CRYSVITA izdalās mātes pienā, tāpēc nevar izslēgt risku jaundzimušajiem vai zīdaiņiem. Tas Jums jāapspriež ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana, braukšana ar velosipēdu un mehānismu apkalpošana CRYSVITA, iespējams, var izraisīt reiboni un ietekmēt spēju braukt ar velosipēdu, lietot darbarīkus vai apkalpot mehānismus, vai vadīt transportlīdzekli. Ja domājat, ka Jums ir šāda ietekme, nebrauciet ar velosipēdu, nelietojiet darbarīkus vai neapkalpojiet mehānismus, vai nevadiet transportlīdzekli un pastāstiet ārstam.
29

CRYSVITA satur sorbītu. Šis zāles satur 45,91 mg sorbīta katrā flakonā, kas ir līdzvērtīgi 45,91 mg/ml.
3. Kā lietot CRYSVITA
Ārstam vai apmācītam veselības aprūpes sniedzējam CRYSVITA jāinjicē Jums zem ādas rokā, vēderā, sēžā vai ciskā.
Cik daudz CRYSVITA Jums ievadīs Deva būs atkarīga no ķermeņa masas. Ārsts noteiks, kāda ir Jums pareizā deva. CRYSVITA injicēs ik pēc divām nedēļām.
Ārsts veiks pārbaudes, lai Jūs noteikti saņemtu pareizo devu, un nepieciešamības gadījumā var mainīt devu.
Maksimālā ievadāmā deva ir 90 mg.
Ja Jums ievadīts CRYSVITA vairāk nekā noteikts Ja domājat, ka Jums ievadīts pārāk daudz CRYSVITA, nekavējoties pastāstiet ārstam.
Ja esat izlaidis CRYSVITA devu Ja deva ir izlaista, nekavējoties konsultējieties ar ārstu. Izlaistā deva jāievada iespējami drīz, un ārsts attiecīgi pārplānos nākamās devas.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Blakusparādības (ļoti bieži – var attīstīties vairāk nekā 1 bērnam no 10)  Zoba abscess (infekcija)  Galvassāpes  Reibonis  Zobu sāpes  Izsitumi  Sāpes muskuļos (mialģija), rokās un kājās  Zema D vitamīna koncentrācija asinīs  Reakcijas injekcijas vietā, kas var būt, piemēram,
o apsārtums vai izsitumi; o sāpes vai nieze; o pietūkums; o asiņošana vai zilumu veidošanās. Šīs reakcijas injekcijas vietā parasti ir vieglas, rodas dienas laikā pēc injekcijas, un parasti stāvoklis uzlabojas apmēram 1–3 dienās.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
30

5. Kā uzglabāt CRYSVITA
Uzglabāt CRYSVITA bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Nelietot CRYSVITA pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un marķējuma. Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Nelietojiet CRYSVITA, ja tas satur redzamas daļiņas. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko CRYSVITA satur Aktīvā viela ir burosumabs. Katrā flakonā ir 10, 20 vai 30 mg burosumaba. Citas sastāvdaļas ir L-histidīns, D-sorbīts (E420), polisorbāts 80, L-metionīns, 10% sālsskābe un ūdens injekcijām. (Plašāku informāciju skatīt sadaļā „CRYSVITA satur sorbītu” 2. punktā).
CRYSVITA ārējais izskats un iepakojums CRYSVITA ir caurspīdīgs vai nedaudz opalescējošs, bezkrāsains vai gaiši dzeltens/brūns šķīdums injekcijām mazā stikla flakonā. Katrā iepakojumā ir 1 flakons.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Nīderlande medinfo@kyowakirin.com
Ražotājs Piramal Healthcare UK Limited Whalton Road Morpeth NE61 3YA Lielbritānija
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta.
Šīs zāles ir reģistrētas „ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra vismaz reizi gadā pārbaudīs visu jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo lietošanas instrukciju.
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
31

IV PIELIKUMS EIROPAS ZĀĻU AĢENTŪRAS SECINĀJUMI PAR ZĀĻU REĢISTRĀCIJU AR
NOSACĪJUMIEM
32

Eiropas Zāļu aģentūras secinājumi par:  reģistrāciju ar nosacījumiem Izskatot pieteikumu, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska attiecība ir labvēlīga, lai ieteiktu reģistrāciju ar nosacījumiem, kā sīkāk paskaidrots Eiropas Publiskajā novērtējuma ziņojumā.
33