Crusia

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Crusia 2000 SV (20 mg)/0,2 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

Crusia 4000 SV (40 mg)/0,4 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

Crusia 6000 SV (60 mg)/0,6 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

Crusia 8000 SV (80 mg)/0,8 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

Crusia 10000 SV (100 mg)/1 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

2000 SV (20 mg)/0,2 ml

Katra pilnšļirce satur 2000 SV anti-Xa aktivitātes enoksaparīna nātrija sāls (Enoxaparinum natricum) (kas atbilst 20 mg) 0,2 ml ūdens injekcijām.

4000 SV (40 mg)/0,4 ml

Katra pilnšļirce satur 4000 SV anti-Xa aktivitātes enoksaparīna nātrija sāls (Enoxaparinum natricum) (kas atbilst 40 mg) 0,4 ml ūdens injekcijām.

6000 SV (60 mg)/0,6 ml

Katra pilnšļirce satur 6000 SV anti-Xa aktivitātes enoksaparīna nātrija sāls(Enoxaparinum natricum) (kas atbilst 60 mg) 0,6 ml ūdens injekcijām.

8000 SV (80 mg)/0,8 ml

Katra pilnšļirce satur 8000 SV anti-Xa aktivitātes enoksaparīna nātrija sāls (Enoxaparinum natricum) (kas atbilst 80 mg) 0,8 ml ūdens injekcijām.

10000 SV (100 mg)/1 ml

Katra pilnšļirce satur 10000 SV anti-Xa aktivitātes enoksaparīna nātrija sāls (Enoxaparinum natricum) (kas atbilst 100 mg) 1 ml ūdens injekcijām.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

Enoksaparīna nātrija sāls ir bioloģiskas izcelsmes viela, ko iegūst no cūku zarnu gļotādas iegūta heparīna benzilestera sārmainās depolimerizācijas ceļā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē (injekcija).

Dzidrs, bezkrāsains līdz bāli dzeltens šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Crusia indicēts pieaugušajiem:

• venozas trombemboliskas slimības profilaksei vidēja un augsta riska ķirurģiskajiem pacientiem, it īpaši tiem, kuriem veic ortopēdiskas vai vispārējas ķirurģiskās operācijas, tajā skaitā ļaundabīgo audzēju ķirurģiskās operācijas;

• venozas trombemboliskas slimības profilaksei terapeitiskiem pacientiem ar akūtu slimību (piemēram, akūtu sirds mazspēju, elpošanas mazspēju, smagām infekcijām vai reimatiskām slimībām) un samazinātu kustīgumu, kuriem ir palielināts venozas trombembolijas risks;

• dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšanai, izņemot PE, kad varētu būt nepieciešama trombolītiska terapija vai ķirurģiska ārstēšana;

• trombu veidošanās profilaksei ekstrakorporālā asinsritē hemodialīzes laikā;

• akūta koronārā sindroma gadījumā:

• nestabilas stenokardijas un miokarda infarkta bez ST segmenta pacēluma (Non ST-segment elevation myocardial infarction, NSTEMI) ārstēšanai kombinācijā ar iekšķīgi lietojamu acetilsalicilskābi;

• akūta miokarda infarkta ar ST segmenta pacēlumu (ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI) ārstēšanai, tajā skaitā pacientiem, kuriem nepieciešama medikamentoza terapija, vai sekojošas perkutānas koronārās intervences (PKI) gadījumā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Venozas trombembolijas profilakse vidēja un augsta riska ķirurģiskajiem pacientiem

Individuālo trombembolijas risku pacientiem var noteikt, izmantojot validētu riska stratificēšanas modeli.

• Pacientiem ar vidēju trombembolijas risku ieteicamā enoksaparīna nātrija sāls deva ir 2000 SV (20 mg) vienu reizi dienā subkutānas (s.c.) injekcijas veidā. Vidēja riska ķirurģisku operāciju gadījumā pierādīts, ka pirmsoperācijas periodā sākta enoksaparīna nātrija sāls lietošana (2 stundas pirms ķirurģiskas operācijas) 2000 SV (20 mg) devā ir efektīva un droša.

• Vidēja riska pacientiem enoksaparīna nātrija sāls terapija jāturpina vismaz 7-10 dienas neatkarīgi no atveseļošanās statusa (piemēram, mobilitāte). Profilakse jāturpina, līdz pacientam vairs nav būtiski samazināta mobilitāte.

• Pacientiem ar augstu trombembolijas risku ieteicamā enoksaparīna nātrija sāls deva ir 4000 SV (40 mg) vienu reizi dienā s.c. injekcijas veidā; terapiju vēlams sākt 12 stundas pirms ķirurģiskas operācijas. Ja enoksaparīna nātrija sāls profilaktisku lietošanu nepieciešams sākt agrāk kā 12 stundas pirms ķirurģiskas operācijas (piemēram, augsta riska grupas pacientiem, kuri gaida plānveida ortopēdisku ķirurģisko operāciju), pēdējā injekcija jāievada ne vēlāk kā 12 stundas pirms ķirurģiskas operācijas, un šo zāļu lietošana jāatsāk 12 stundas pēc operācijas.

• Pacientiem, kuriem veic apjomīgas ortopēdiskas ķirurģiskās operācijas, ieteicama ilgāka tromboprofilakse līdz pat 5 nedēļas.

• Pacientiem ar augstu venozas trombembolijas (VTE) risku, kuriem veic vēdera dobuma vai iegurņa ķirurģisku operāciju ļaundabīga audzēja dēļ, ieteicama ilgāka tromboprofilakse līdz pat 4 nedēļas.

Venozas trombembolijas profilakse terapeitiskiem pacientiem

Ieteicamā enoksaparīna nātrija sāls deva ir 4000 SV (40 mg) vienu reizi dienā s.c. injekcijas veidā. Enoksaparīna nātrija sāls lietošanu nozīmē vismaz uz 6 līdz 14 dienām neatkarīgi no atveseļošanās statusa (piemēram, mobilitāte). Ieguvums no ārstēšanas, kuras ilgums pārsniedz 14 dienas, nav pierādīts.

DzVT un PE ārstēšana

Enoksaparīna nātrija sāli var ievadīt s.c., vai nu vienu reizi dienā injicējot 150 SV/kg (1,5 mg/kg), vai divas reizes dienā injicējot pa 100 SV/kg (1 mg/kg).

Shēma jāizvēlas ārstam, pamatojoties uz individuālu novērtējumu un ņemot vērā arī trombembolijas riska un asiņošanas riska novērtējumu. Shēma, kad lieto 150 SV/kg (1,5 mg/kg) vienu reizi dienā, jāizmanto pacientiem bez komplikācijām un ar zemu VTE recidīva risku. Shēma, kad lieto 100 SV/kg (1 mg/kg) divas reizes dienā, jāizmanto visiem pārējiem pacientiem, piemēram, pacientiem, kuriem ir aptaukošanās, simptomātiska PE, vēzis, VTE recidīvs vai proksimāla (vena iliaca) tromboze.

Ārstēšanu ar enoksaparīna nātrija sāli nozīmē vidēji uz 10 dienām. Ārstēšana ar iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem jāsāk, kad tas ir nepieciešami (skatīt “Pāreja starp enoksaparīna nātrija sāls un iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem” 4.2. apakšpunkta beigās).

Trombu veidošanās profilakse hemodialīzes laikā

Ieteicamā deva ir 100 SV/kg (1 mg/kg) enoksaparīna nātrija sāls.

Pacientiem ar augstu asiņošanas risku deva jāsamazina līdz 50 SV/kg (0,5 mg/kg), ja ir pieeja diviem asinsvadiem, vai līdz 75 SV/kg (0,75 mg/kg), ja ir pieeja vienam asinsvadam.

Hemodialīzes laikā enoksaparīna nātrija sāls jāievada arteriālās līnijas kontūrā dialīzes sesijas sākumā. Šādai devai parasti ir pietiekams efekts 4 stundu sesijai, tomēr, ja konstatē fibrīna gredzenus, piemēram, pēc ilgākas sesijas nekā parasti, var lietot papildu devu no 50 SV līdz 100 SV/kg (no 0,5 līdz 1 mg/kg).

Dati par pacientiem, kuriem enoksaparīna nātrija sāli lieto profilaksei vai ārstēšanai un hemodialīzes sesiju laikā, nav pieejami.

Akūts koronārais sindroms: nestabilas stenokardijas un NSTEMI ārstēšana un akūta STEMI ārstēšana

• Nestabilas stenokardijas un NSTEMI ārstēšanai ieteicamā enoksaparīna nātrija sāls deva ir 100 SV/kg (1 mg/kg) ik pēc 12 stundām s.c. injekcijas veidā kombinācijā ar antiagregantu. Terapijas ilgumam jābūt vismaz 2 dienas, un tā jāturpina, līdz klīniskais stāvoklis stabilizējies. Parasti ārstēšanas ilgums ir no 2 līdz 8 dienām.

Neatkarīgi no ārstēšanas stratēģijas visiem pacientiem, kuriem nav kontrindikāciju, ieteicams iekšķīgi lietot acetilsalicilskābi sākotnējā piesātinošajā devā 150–300 mg (pacientiem, kuri iepriekš nav lietojuši acetilsalicilskābi) un uzturošajā devā 75–325 mg dienā ilgtermiņā.

• Akūta STEMI ārstēšanai ieteicamā enoksaparīna nātrija sāls deva ir vienreizēja intravenoza (i.v.) bolus deva 3000 SV (30 mg) plus 100 SV/kg (1 mg/kg) s.c. deva, pēc tam ik pēc 12 stundām s.c. ievadot 100 SV/kg (1 mg/kg) (katrā no pirmajām divām s.c. devām maksimāli 10 000 SV (100 mg)). Ja vien nav kontrindikāciju, vienlaicīgi jālieto atbilstoša antiagregantu terapija, piemēram, acetilsalicilskābe iekšķīgi (75 mg līdz 325 mg vienu reizi dienā). Ieteicamais ārstēšanas ilgums ir 8 dienas vai līdz izrakstīšanai no slimnīcas, atkarībā no tā, kas notiek agrāk. Lietojot kopā ar trombolītisku līdzekli (fibrīnspecifisku vai ne fibrīnspecifisku), enoksaparīna nātrija sāls jālieto 15 minūtes pirms un 30 minūtes pēc fibrinolītiskās terapijas sākuma.

• Informāciju par devām pacientiem, kuru vecums ir ≥ 75 gadi, skatīt sadaļā “Gados vecāki cilvēki”.

• Ja pacientiem, kuriem veic PKI, pēdējā s.c. enoksaparīna nātrija sāls deva ievadīta mazāk kā 8 stundas pirms balona piepūšanas, papildu devas nav nepieciešamas. Ja pēdējā s.c. deva ievadīta vairāk kā 8 stundas pirms balona piepūšanas, jāievada i.v. enoksaparīna nātrija sāls bolus deva 30 SV/kg (0,3 mg/kg).

Pediatriskā populācija

Enoksaparīna nātrija sāls drošums un efektivitāte pediatriskajā populācija nav pierādīta.

Gados vecāki cilvēki

Nevienas indikācijas gadījumā, izņemot STEMI, gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāsamazina, ja vien nav nieru darbības traucējumi (skatīt tālāk “Nieru darbības traucējumi” un 4.4. apakšpunktu).

Akūta STEMI ārstēšanai gados vecākiem pacientiem no ≥75 gadu vecuma nedrīkst izmantot sākotnēju i.v. bolus devu. Jāsāk ar 75 SV/kg (0,75 mg/kg) s.c. ik pēc 12 stundām (maksimāli 7500 SV (75 mg) katrā no tikai pirmajām divām s.c. devām, pēc tam pārējās lietošanas reizēs ievadot pa 75 SV/kg (0,75 mg/kg) s.c.). Informāciju par devām gados vecākiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem skatīt tālāk sadaļā "Nieru darbības traucējumi” un 4.4. apakšpunktā.

Aknu darbības traucējumi

Pieejamie dati par pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu), un šiem pacientiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu)

• Smagi nieru darbības traucējumi

Enoksaparīna nātrija sāli nav ieteicams lietot pacientiem ar nieru slimību galējā stadijā (kreatinīna klīrenss <15 ml/min), jo trūkst datu par šo populāciju, izņemot par trombu veidošanās profilaksi ekstrakorporālā asinsritē hemodialīzes laikā.

Dozēšanas tabula pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [15-30] ml/min):

Ieteicamā devas pielāgošana neattiecas uz hemodialīzes indikāciju.

• Vidēji smagi un viegli nieru darbības traucējumi

Lai gan pacientiem ar vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss 30-50 ml/min) vai viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50-80 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama, ieteicama rūpīga klīniska novērošana.

Lietošanas veids

Crusia nedrīkst ievadīt intramuskulāri.

Venozas trombembolijas profilaksei pēc ķirurģiskas operācijas, DzVT un PE ārstēšanai, nestabilas stenokardijas un NSTEMI ārstēšanai enoksaparīna nātrija sāli jāievada s.c. injekciju veidā.

• Akūta STEMI gadījumā ārstēšanu sāk ar vienu i.v. bolus injekciju, kurai nekavējoties seko s.c. injekcija.

• Trombu veidošanās profilaksei ekstrakorporālā asinsritē hemodialīzes laikā ieteicams ievadīt, izmantojot dialīzes kontūra arteriālo līniju.

Vienreizējai lietošanai paredzētā pilnšļirce ir gatava tūlītējai lietošanai.

• s.c. injekcijas tehnika

Injekciju vēlams veikt, pacientam atrodoties guļus stāvoklī. Enoksaparīna nātrija sāli ievada dziļas s.c. injekcijas veidā.

Izmantojot pilnšļirces, pirms injekcijas no šļirces nedrīkst izspiest gaisa pūslīti, lai izvairītos no zāļu zuduma. Ja, ņemot vērā pacienta ķermeņa masu, jāpielāgo injicējamais zāļu daudzums, jāizmanto graduētās pilnšļirces, lai sasniegtu nepieciešamo tilpumu, pirms injekcijas likvidējot lieko daudzumu. Lūdzam ņemt vērā, ka dažos gadījumos precīza deva nav iespējama šļirces gradācijas iedaļu dēļ, un tādā gadījumā tilpums jānoapaļo līdz tuvākajai iedaļai.

Zāles pārmaiņus jāievada anterolaterāli vai posterolaterāli vēdera sieniņas kreisajā un labajā pusē.

Adata visā garumā vertikāli jāievada ādas krokā, kas tiek saudzīgi turēta starp īkšķi un rādītājpirkstu. Ādas kroku nedrīkst atlaist, kamēr injekcija nav pabeigta. Pēc ievadīšanas injekcijas vietu nedrīkst berzēt.

Piezīme par pilnšļircēm ar automātisko drošības sistēmu: injekcijas beigās sāk darboties drošības sistēma (skatīt norādījumus 6.6. apakšpunktā).

Ja pacients zāles ievada patstāvīgi, viņam jāievēro instrukcijas, kas sniegtas šo zāļu iepakojumam pievienotajā pacientiem paredzētajā lietošanas instrukcijā.

• i.v. (bolus) injekcija (tikai akūta STEMI indikācijai)

Akūta STEMI gadījumā ārstēšanu sāk ar vienu i.v. bolus injekciju, kurai nekavējoties seko s.c. injekcija.

Enoksaparīna nātrija sāls jāievada caur i.v. līniju. To nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) vai ievadīt vienlaicīgi ar citām zālēm. Lai izvairītos no enoksaparīna nātrija sāls iespējamas sajaukšanas ar citām zālēm, i.v. pieeja pirms un pēc enoksaparīna nātrija sāls i.v. bolus ievadīšanas jāizskalo ar pietiekamu daudzumu fizioloģiskā vai glikozes šķīduma, lai attīrītu zāļu ievadīšanas pieslēgvietu. Enoksaparīna nātrija sāli drīkst droši ievadīt kopā ar parastu fizioloģisko šķīdumu (0,9 %) vai 5 % glikozes šķīdumu ūdenī.

• Sākotnēja 3000 SV (30 mg) bolus injekcija

Sākotnējai 3000 SV (30 mg) bolus injekcijai, izmantojot graduētu enoksaparīna nātrija sāls pilnšļirci, izvadiet lieko šķidrumu, lai šļircē paliktu tikai 3000 SV (30 mg). 3000 SV (30 mg) devu tad var ievadīt tieši i.v. līnijā.

• Papildu bolus injekcija PKI gadījumā, kad pēdējā s.c. ievadīšanas reize bijusi vairāk kā 8 stundas pirms balona piepūšanas

Pacientiem, kuriem veic PKI, jāievada papildu i.v. bolus deva 30 SV/kg (0,3 mg/kg), ja pēdējā s.c. ievadīšanas reize bijusi vairāk kā 8 stundas pirms balona piepūšanas.

Lai precīzi injicētu nelielu šķidruma tilpumu, zāles ieteicams atšķaidīt līdz 300 SV/ml (3 mg/ml).

Lai iegūtu šķīdumu ar koncentrāciju 300 SV/ml (3 mg/ml), izmantojot 6000 SV (60 mg) enoksaparīna nātrija sāls pilnšļirci, ieteicams lietot 50 ml infūziju maisu (t.i., izmantojot vai nu parastu fizioloģisko šķīdumu (0,9 %), vai 5 % glikozes šķīdumu ūdenī), rīkojoties šādi:

Ar šļirci paņemiet no infūziju maisa 30 ml un likvidējiet šo šķidrumu. Pie maisā atlikušajiem 20 ml injicējiet visu 6000 SV (60 mg) enoksaparīna nātrija sāls pilnšļirces saturu. Uzmanīgi sajauciet maisa saturu. Paņemiet ar šļirci nepieciešamo atšķaidītā šķīduma daudzumu ievadīšanai i.v. līnijā.

Pēc atšķaidīšanas injicējamo tilpumu var aprēķināt, izmantojot formulu [atšķaidītā šķīduma tilpums (ml) = pacienta ķermeņa masa (kg) x 0,1] vai izmantojot tālāk doto tabulu. Atšķaidīšanu ieteicams veikt tieši pirms lietošanas.

Injicējamais tilpums caur i.v. līniju, kad pabeigta atšķaidīšana līdz koncentrācijai 300 SV (3 mg)/ml.

• Injekcija arteriālajā līnijā

Zāles ievada caur dialīzes kontūra arteriālo līniju trombu veidošanās profilaksei ekstrakorporālā asinsritē hemodialīzes laikā.

Pāreja starp enoksaparīna nātrija sāls un iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem

• Pāreja starp enoksaparīna nātrija sāli un K vitamīna antagonistiem (KVA)

Jāpastiprina klīniskā novērošana un laboratoriskie izmeklējumi [protrombīna laiks, ko izsaka kā starptautisko standartizēto koeficientu (International Normalized Ratio, INR)], lai monitorētu KVA efektu.

Tā kā paiet laiks, pirms tiek sasniegts KVA maksimālais efekts, enoksaparīna nātrija sāls terapija jāturpina, lietojot konstantu devu, kamēr vien tas ir nepieciešams, lai INR divās secīgās pārbaudēs paliktu attiecīgajai indikācijai vēlamajā terapeitiskajā diapazonā.

Pacientiem, kuri lieto KVA, KVA lietošana jāpārtrauc, un pirmā enoksaparīna nātrija sāls deva jālieto, kad INR vērtība ir nokritusies zem terapeitiskā diapazona.

• Pāreja starp enoksaparīna nātrija sāli un tiešas darbības iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem (direct oral anticoagulants, DOAC)

Pacientiem, kuri lieto enoksaparīna nātrija sāli, enoksaparīna nātrija sāls lietošana jāpārtrauc un jāsāk lietot DOAC 0 līdz 2 stundas pirms laika, kad būtu jālieto nākamā plānotā enoksaparīna nātrija sāls deva saskaņā ar DOAC lietošanas norādījumiem.

Pacientiem, kuri lieto DOAC, pirmā enoksaparīna nātrija sāls deva jāievada laikā, kad būtu jālieto nākamā DOAC deva.

Lietošana spinālās/epidurālās anestēzijas vai lumbālās punkcijas apstākļos

Ja ārsts pieņem lēmumu veikt antikoagulāciju epidurālās vai spinālās anestēzijas vai analgēzijas vai lumbālās punkcijas kontekstā, neiraksiālu hematomu riska dēļ nepieciešama rūpīga neiroloģiskā novērošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

• Profilaktiskās devās

Starp pēdējo profilaktiskas enoksaparīna nātrija sāls devas injekciju un adatas vai katetra ievietošanu jāievēro vismaz 12 stundu starplaiks, kurā dūrienus neizdara.

Līdzīgi, arī nepārtrauktas ievadīšanas gadījumā pirms katetra izņemšanas jānogaida vismaz 12 stundas.

Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 15-30 ml/min, jāapsver iespēja dubultot laiku līdz dūrienam vai katetra ievietošanai vai izņemšanai līdz vismaz 24 stundām.

Enoksaparīna nātrija sāls 2000 SV (20 mg) lietošanas sākšana 2 stundu laikā pirms operācijas nav savietojama ar neiraksiālu anestēziju.

• Terapeitiskās devās

Starp pēdējo terapeitiskas enoksaparīna nātrija sāls devas injekciju un adatas vai katetra ievietošanu jāievēro vismaz 24 stundu starplaiks, kurā dūrienus neizdara (skatīt arī 4.3. apakšpunktu).

Līdzīgi, arī nepārtrauktas ievadīšanas gadījumā pirms katetra izņemšanas jānogaida 24 stundas.

Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 15-30 ml/min, jāapsver iespēja dubultot laiku līdz dūrienam vai katetra ievietošanai vai izņemšanai līdz vismaz 48 stundām.

Pacienti, kuriem šīs zāles lieto divas reizes dienā (t.i., 75 SV/kg [0,75 mg/kg] divas reizes dienā vai 100 SV/kg [1 mg/kg] divas reizes dienā), jāizlaiž enoksaparīna nātrija sāls otrā deva, lai tiktu nodrošināts pietiekams laiks pirms katetra ievietošanas vai izņemšanas.

Šajos laika punktos joprojām ir nosakāma anti-Xa koncentrācija, un šāda nogaidīšana negarantē izvairīšanos no neiraksiālas hematomas.

Līdzīgi jāapsver iespēja nelietot enoksaparīna nātrija sāli vismaz 4 stundas pēc spinālas vai epidurālas punkcijas vai pēc katetra izņemšanas. Nogaidīšanai jābūt balstītai uz ieguvuma un riska novērtējumu, ņemot vērā gan trombozes risku, gan asiņošanas risku procedūras un pacienta riska faktoru kontekstā.

4.3. Kontrindikācijas

Enoksaparīna nātrija sāls ir kontrindicēts pacientiem:

• ar paaugstinātu jutību pret enoksaparīna nātrija sāli, heparīnu vai tā atvasinājumiem, tajā skaitā citiem mazmolekulārajiem heparīniem (low molecular weight heparins, LMWH), vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

• ar anamnēzē esošu imūnsistēmas mediētu heparīna inducētu trombocitopēniju (HIT) pēdējo 100 dienu laikā vai cirkulējošu antivielu klātbūtni (skatīt arī 4.4. apakšpunktu);

• ar aktīvu klīniski nozīmīgu asiņošanu un stāvokļiem ar augstu asiņošanas risku, tajā skaitā nesen pārciestu hemorāģisku insultu, kuņģa – zarnu trakta čūlu, ļaundabīgu audzēju ar augstu asiņošanas risku, nesen pārciestu galvas smadzeņu, spinālu vai oftalmoloģisku operāciju, apstiprinātu barības vada vēnu varikozi vai aizdomām par to, arteriovenozām patoloģijām, asinsvadu aneirismām vai būtiskiem intraspināliem vai intracerebrāliem asinsvadu bojājumiem;

• kuriem veic spinālu vai epidurālu anestēziju, vai lokāli-reģionālu anestēziju, kad iepriekšējo 24 stundu laikā terapijā izmantots enoksaparīna nātrija sāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

• Vispārīgi

Enoksaparīna nātrija sāli nedrīkst aizstāt (vienību pret vienību) ar citiem LMWH un otrādi. Šīm zālēm ir atšķirīgs ražošanas process, molekulārā masa, specifiskā anti-Xa un anti-IIa aktivitāte, vienības, devas un klīniskā efektivitāte un drošums. Tas izraisa farmakokinētikas un ar to saistītās bioloģiskās aktivitātes (piemēram, antitrombīna aktivitātes un mijiedarbības ar trombocītiem) atšķirības. Tādēļ nepieciešama īpaša vērība un norādījumu ievērošana par katru konkrēto zāļu lietošanu.

• HIT anamnēzē (>100 dienu)

Enoksaparīna nātrija sāls lietošana pacientiem, kuriem anamnēzē pēdējo 100 dienu laikā ir imūnsistēmas mediēta HIT, vai cirkulējošu antivielu klātbūtnē, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Cirkulējošas antivielas var saglabāties vairākus gadus.

Enoksaparīna nātrija sāls īpaši piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem anamnēzē (> 100 dienu) ir heparīna inducēta trombocitopēnija bez cirkulējošām antivielām. Lēmums lietot enoksaparīna nātrija sāli tādā gadījumā pieņemams tikai pēc rūpīgas ieguvuma un riska novērtēšanas un pēc tam, kad izvērtētas iespējas izmantot alternatīvu terapiju bez heparīna (piemēram, danaparoīda nātrija sāli vai lepirudīnu).

• Trombocītu skaita uzraudzība

Antivielu mediētas HIT risks pastāv, arī lietojot LMWH. Ja rodas trombocitopēnija, tas parasti notiek laikā starp 5. un 21. dienu pēc enoksaparīna nātrija sāls terapijas uzsākšanas.

Lielāks HIT risks ir pacientiem pēc ķirurģiskām operācijām, galvenokārt pēc kardioķirurģiskām operācijām, un pacientiem, kuriem ir vēzis.

Tādēļ pirms enoksaparīna nātrija sāls terapijas uzsākšanas un pēc tam regulāri ārstēšanas laikā ieteicams noteikt trombocītu skaitu.

Ja ir klīniski simptomi, kas liecina par HIT (jebkāda jauna arteriālas un/vai venozas trombembolijas epizode, jebkāds sāpīgs ādas bojājums injekcijas vietā, jebkādas alerģiskas vai anafilaktoīdas reakcijas uz ārstēšanu), jānosaka trombocītu skaits. Pacientiem jābūt informētiem, ka var rasties šādi simptomi un ka tādā gadījumā viņiem jāinformē primārās aprūpes ārsts.

Praksē, ja novēro un apstiprina nozīmīgu trombocītu skaita samazināšanos (par 30 līdz 50 % no sākotnējās vērtības), enoksaparīna nātrija sāls lietošana nekavējoties jāpārtrauc un pacientam jāsāk lietot cita antikoagulanta terapija, kas nav heparīns.

• Asiņošana

Tāpat kā lietojot citus antikoagulantus, iespējama asiņošana jebkurā vietā. Ja rodas asiņošana, jānosaka asiņošanas vieta un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Enoksaparīna nātrija sāls, tāpat kā jebkura cita antikoagulanta terapija, piesardzīgi jālieto situācijās, kad ir palielināta asiņošanas iespējamība, piemēram, šādos gadījumos:

• hemostāzes traucējumi;

• peptiska čūla anamnēzē;

• nesen pārciests išēmisks insults;

• smaga arteriālā hipertensija;

• nesen pārciesta diabētiskā retinopātija;

• neiroloģiska vai oftalmoloģiska operācija;

• lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas ietekmē hemostāzi (skatīt 4.5. apakšpunktu).

• Laboratoriskās analīzes

Lietojot devas, kas paredzētas venozas trombembolijas profilaksei, enoksaparīna nātrija sāls būtiski neietekmē asiņošanas laiku un vispārējos asinsreces testus, kā arī trombocītu agregāciju vai fibrinogēna saistīšanos pie trombocītiem.

Lietojot lielākas devas, var palielināties aktivētais parciālais tromboplastīna laiks (aPTL) un aktivētais recēšanas laiks (ARL). aPTL un ARL palielināšanās lineāri nekorelē ar palielināto enoksaparīna nātrija sāls antitrombotisko aktivitāti, un tāpēc tie nav piemēroti un droši raksturlielumi enoksaparīna nātrija sāls aktivitātes kontrolei.

• Spinālā/epidurālā anestēzija vai lumbālā punkcija

24 stundu laikā pēc terapeitisku enoksaparīna nātrija sāls devu lietošanas nedrīkst veikt spinālo/epidurālo anestēziju vai lumbālo punkciju (skatīt arī 4.3. apakšpunktu).

Ziņots par neiraksiālas hematomas gadījumiem, lietojot enoksaparīna nātrija sāli vienlaicīgi ar spinālo/epidurālo anestēziju vai spinālas punkcijas procedūrām, kā rezultātā tiek panākta ilgstoša vai paliekoša paralīze. Lietojot enoksaparīna nātrija sāli devā 4000 SV (40 mg) vienu reizi dienā vai mazākā devā, šie notikumi ir reti. Lielāks šādu notikumu risks ir tad, ja pēcoperācijas periodā izmanto epidurālus ilgkatetrus, vienlaicīgi lieto vēl citas zāles, kas ietekmē hemostāzi, piemēram, nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), ja veic traumatisku vai atkārtotu epidurālu vai spinālu punkciju vai pacientiem, kuriem anamnēzē ir mugurkaula ķirurģiskā operācija vai mugurkaula deformācija.

Lai samazinātu iespējamo asiņošanas risku, kas rodas, lietojot enoksaparīna nātrija sāli vienlaicīgi ar epidurālo vai spinālo anestēziju/analgēziju, jāņem vērā enoksaparīna nātrija sāls farmakokinētiskās īpašības (skatīt 5.2. apakšpunktu). Epidurālā katetra ievietošanu vai izņemšanu vai lumbālo punkciju vislabāk veikt tad, kad enoksaparīna nātrija sāls antikoagulējošā iedarbība ir vāja, tomēr precīzs laiks, kādā katram pacientam tiek sasniegts pietiekami vāja antikoagulējošā iedarbība, nav zināms. Uz pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 15-30 ml minūtē, attiecināmi papildu apsvērumi, jo viņiem enoksaparīna nātrija sāls no organisma izvadās lēnāk (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja ārsts izlemj lietot antikoagulantu epidurālās vai spinālās anestēzijas/analgēzijas, vai lumbālās punkcijas laikā, nepieciešama bieža uzraudzība, lai konstatētu jebkādas neiroloģiska bojājuma pazīmes un simptomus, piemēram, sāpes muguras viduslīnijā, jušanas un kustību traucējumus (apakšējo ekstremitāšu nejutīgums vai vājums), zarnu un/vai urīnpūšļa disfunkcija. Pacienti jābrīdina, ka nekavējoties jāziņo par jebkuru no iepriekš minētajām pazīmēm vai simptomiem. Ja ir aizdomas par spinālas hematomas pazīmēm vai simptomiem, jāuzsāk neatliekama diagnostika un ārstēšana, tajā skaitā jāapsver muguras smadzeņu dekompresija, lai gan šāda ārstēšana var nenovērst vai nekoriģēt neiroloģiskas sekas.

• Ādas nekroze/ādas asinsvadu iekaisums

Saistībā ar LMWH lietošanu ir ziņots par ādas nekrozi un ādas asinsvadu iekaisumu, un tādā gadījumā šo zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc.

• Perkutānas koronārās revaskularizācijas procedūras

Lai samazinātu asiņošanas risku pēc manipulācijām ar asinsvadiem nestabilas stenokardijas, NSTEMI un akūta STEMI ārstēšanas laikā, precīzi jāievēro ieteiktie intervāli starp enoksaparīna nātrija sāls injicētajām devām. Pēc PKI ir svarīgi panākt hemostāzi punkcijas vietā. Ja izmanto noslēgšanas ierīci, slūžu var izņemt nekavējoties. Ja izmanto manuālu kompresijas metodi, slūžu ir jāizņem 6 stundas pēc pēdējās i.v./s.c. enoksaparīna nātrija sāls injekcijas. Ja ārstēšana ar enoksaparīna nātrija sāli jāturpina, nākamā plānotā deva jāievada ne agrāk kā 6 līdz 8 stundas pēc slūžas izņemšanas. Jāvēro, vai procedūras vietā nav asiņošanas vai hematomas veidošanās pazīmju.

• Akūts infekciozs endokardīts

Cerebrālas asiņošanas riska dēļ heparīnu parasti nav ieteicams lietot pacientiem ar akūtu infekciozu endokardītu. Ja tā lietošana uzskatāma par absolūti nepieciešamu, lēmums jāpieņem tikai pēc rūpīgas individuālas ieguvuma un riska izvērtēšanas.

• Mehāniskas sirds vārstuļu protēzes

Enoksaparīna nātrija sāls lietošana trombu veidošanās profilaksei pacientiem ar mehāniskām sirds vārstuļu protēzēm nav atbilstoši pētīta. Ziņots par atsevišķiem sirds vārstuļu protēžu trombozes gadījumiem pacientiem ar mehāniskām sirds vārstuļu protēzēm, kuriem lietoja enoksaparīna nātrija sāli trombu veidošanās profilaksei. Šo gadījumu izvērtēšanu ierobežo jaucējfaktori, tajā skaitā blakusslimības, un nepietiekami klīniskie dati. Dažos no šiem gadījumiem tromboze radās grūtniecēm, un tā bija par iemeslu mātes un augļa nāvei.

• Grūtnieces ar mehāniskām sirds vārstuļu protēzēm

Enoksaparīna nātrija sāls lietošana trombu veidošanās profilaksei grūtniecēm ar mehāniskām sirds vārstuļu protēzēm nav atbilstoši pētīta. Klīniskajā pētījumā ar grūtniecēm ar mehāniskām sirds vārstuļu protēzēm, lietojot enoksaparīna nātrija sāli (100 SV/kg (1 mg/kg) divas reizes dienā) trombembolijas riska mazināšanai, 2 no 8 sievietēm izveidojās trombi, kas izraisīja vārstuļa blokādi un mātes un augļa nāvi. Ir saņemti atsevišķi pēcreģistrācijas ziņojumi par vārstuļu trombozi grūtniecēm ar mehāniskām sirds vārstuļu protēzēm, kuras lietoja enoksaparīna nātrija sāli trombu veidošanās profilaksei. Grūtniecēm ar mehāniskām sirds vārstuļu protēzēm var būt lielāks trombembolijas risks.

• Gados vecāki cilvēki

Lietojot profilaktiskas devas, gados vecākiem cilvēkiem nav novērota palielināta nosliece uz asiņošanu. Lietojot terapeitiskas devas, gados vecākiem pacientiem (it īpaši pacientiem no astoņdesmit gadu vecuma) var būt palielināts asiņošanas komplikāciju risks. Pacientiem pēc 75 gadu vecuma, kuriem ārstē STEMI, ieteicama rūpīga klīniskā uzraudzība, un var apsvērt devas samazināšanu (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

• Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem palielinās enoksaparīna nātrija sāls iedarbība, kas palielina asiņošanas risku. Šiem pacientiem ieteicams veikt rūpīgu klīnisku uzraudzību, un var apsvērt bioloģisku uzraudzību, veicot anti-Xa aktivitātes mērījumu (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Enoksaparīna nātrija sāli nav ieteicams lietot pacientiem ar nieru slimību galējā stadijā (kreatinīna klīrenss < 15 ml/min), jo trūkst datu par šo populāciju, atskaitot par trombu veidošanās profilaksi ekstrakorporālā asinsritē hemodialīzes laikā.

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15-30 ml/min) ieteicama terapeitisko un profilaktisko devu pielāgošana, jo ir būtiski palielināta enoksaparīna nātrija sāls iedarbība (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ieteikumu par devu pielāgošanu pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30-50 ml/min) vai viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50-80 ml/min) nav.

• Aknu darbības traucējumi

Palielinātas asiņošanas iespējamības dēļ enoksaparīna nātrija sāls piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ir aknu darbības traucējumi. Devas pielāgošana, pamatojoties uz anti-Xa līmeņa kontrole, pacientiem ar aknu cirozi nav uzticama un netiek ieteikta (skatīt 5.2. apakšpunktu).

• Neliela ķermeņa masa

Sievietēm ar nelielu ķermeņa masu (< 45 kg) un vīriešiem ar nelielu ķermeņa masu (< 57 kg), lietojot profilaktiskas devas (nekoriģējot atbilstoši ķermeņa masai), novērota enoksaparīna nātrija sāls iedarbības pastiprināšanās, kas var radīt palielinātu asiņošanas risku. Tāpēc šādiem pacientiem ieteicama rūpīga klīniskā uzraudzība (skatīt 5.2. apakšpunktu).

• Pacienti ar aptaukošanos

Pacientiem ar aptaukošanos ir lielāks trombembolijas risks. Profilaktisku devu drošums un efektivitāte pacientiem ar aptaukošanos (ĶMI >30 kg/m²) nav pilnībā noteikta, un nav vienprātības par devu pielāgošanu. Rūpīgi jāvēro, vai šādiem pacientiem nerodas trombembolijas pazīmes un simptomi.

• Hiperkaliēmija

Heparīni var nomākt aldosterona sekrēciju virsnierēs, izraisot hiperkaliēmiju (skatīt 4.8. apakšpunktu), it īpaši pacientiem ar cukura diabētu, hronisku nieru mazspēju vai esošu metabolisku acidozi, kā arī pacientiem, kuri lieto zāles, par kurām zināms, ka tās palielina kālija daudzumu organismā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Regulāri jānosaka kālija koncentrācija plazmā, it īpaši riska grupas pacientiem.

• Izsekojamība

LMWH ir bioloģiskas izcelsmes zāles. Lai uzlabotu LMWH izsekojamību, veselības aprūpes speciālistiem ieteicams reģistrēt pacienta dokumentācijā lietoto zāļu tirdzniecības nosaukumu un sērijas numuru.

Nātrija saturs

Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

• Zāles, kas ietekmē hemostāzi (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Pirms enoksaparīna nātrija sāls terapijas jāpārtrauc lietot dažus līdzekļus, kas ietekmē hemostāzi, ja vien tie nav absolūti indicēti. Ja kombinācija ir indicēta, enoksaparīna nātrija sāls jālieto, nepieciešamības gadījumā nodrošinot rūpīgu klīnisko un laboratorisko uzraudzību. Tādas zāles ir, piemēram:

• sistēmiski lietojami salicilāti, acetilsalicilskābe pretiekaisuma devās un NPL, tajā skaitā ketorolaks;

• citi trombolītiskie līdzekļi (piemēram, alteplāze, reteplāze, streptokināze, tenekteplāze, urokināze) un antikoagulanti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Šādas zāles vienlaicīgi ar enoksaparīna nātrija sāli var lietot, ievērojot piesardzību

• Citas hemostāzi ietekmējošas zāles, piemēram:

• trombocītu agregācijas inhibitori, tajā skaitā acetilsalicilskābe antiagreganta devā (kardioprotekcijai), klopidogrels, tiklopidīns un glikoproteīna IIb/IIIa antagonisti, kas indicēti akūta koronārā sindroma ārstēšanai asiņošanas riska dēļ;

• dekstrāns 40;

• sistēmiski lietojamie glikokortikoīdi.

• Zāles, kas paaugstina kālija līmeni

Zāles, kas paaugstina kālija līmeni serumā, drīkst lietot vienlaicīgi ar enoksaparīna nātrija sāli, ja vien tiek nodrošināta rūpīga klīniskā un laboratoriskā uzraudzība (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Cilvēkiem nav pierādīts, ka enoksaparīns šķērsotu placentāro barjeru otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā. Informācija par pirmo trimestri nav pieejama.

Pētījumos ar dzīvniekiem fetotoksicitātes vai teratogenitātes pazīmes nav novērotas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ar dzīvniekiem iegūtie dati liecina, ka placentu enoksaparīns šķērso minimāli.

Enoksaparīna nātrija sāli grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja ārsts to uzskata par viennozīmīgi nepieciešamu.

Rūpīgi jānovēro, vai grūtniecēm, kuras lieto enoksaparīna nātrija sāli, nerodas asiņošana vai pārmērīga antikoagulācija, un viņas jābrīdina par asiņošanas risku. Kopumā dati liecina, ka nav pierādīts palielināts asiņošanas, trombocitopēnijas vai osteoporozes risks, salīdzinot ar sievietēm, kuras nav grūtnieces, izņemot risku grūtniecēm ar sirds vārstuļu protēzēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja ir plānota epidurālā anestēzija, pirms tās ieteicams atteikties no ārstēšanas ar enoksaparīna nātrija sāli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai neizmainīts enoksaparīns cilvēkam izdalās krūts pienā. Žurkām laktācijas periodā enoksaparīns vai tā metabolīti pienā nonāk ļoti nelielā daudzumā. Enoksaparīna nātrija sāls uzsūkšanās pēc iekšķīgas lietošanas ir mazticama. Crusia var lietot krūts barošanas periodā.

Fertilitāte

Klīnisku datu par enoksaparīna nātrija sāls ietekmi uz fertilitāti nav. Pētījumos ar dzīvniekiem nav novērota nekāda ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Enoksaparīna nātrija sāls neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Enoksaparīna nātrija sāls ir vērtēts vairāk kā 15 000 pacientu, kuri lietojuši enoksaparīna nātrija sāli klīniskajos pētījumos. Tie ietvēra 1776 dziļo vēnu trombozes profilakses gadījumus pēc oetopēdiskas vai vēdera dobuma operācijas pacientiem ar trombembolisku komplikāciju risku, 1169 dziļo vēnu trombozes profilakses gadījumus pacientiem ar akūtu slimību un smagiem kustību ierobežojumiem, 559 DzVT ārstēšanas gadījumus ar PE vai bez tās, 1578 nestabilas stenokardijas un miokarda infarkta bez Q zoba ārstēšanas gadījumus un 10 176 akūta STEMI ārstēšanas gadījumus.

Enoksaparīna nātrija sāls ievadīšanas shēma šajos klīniskajos pētījumos bija atkarīga no indikācijām. Enoksaparīna nātrija sāls deva dziļo vēnu trombozes profilaksei pēc ķirurģiskas operācijas vai akūti slimiem pacientiem ar ierobežotu kustību spēju bija 4000 SV (40 mg) s.c. vienu reizi dienā. Ārstējot DzVT ar PE vai bez tās, enoksaparīna nātrija sāls deva pacientiem, kuriem to lietoja, bija vai nu 100 SV/kg (1 mg/kg) s.c. ik pēc 12 stundām vai 150 SV/kg (1,5 mg/kg) s.c. deva vienu reizi dienā. Klīniskajos pētījumos par nestabilas stenokardijas un miokarda infarkta bez Q zoba ārstēšanu deva bija 100 SV/kg (1 mg/kg) s.c. ik pēc 12 stundām, bet klīniskajā pētījumā par akūta STEMI ārstēšanu enoksaparīna nātrija sāls ievadīšanas shēma bija 3000 SV (30 mg) i.v. bolus injekcija, pēc tam lietojot 100 SV/kg (1 mg/kg) s.c. ik pēc 12 stundām.

Klīniskajos pētījumos biežākās ziņotās blakusparādības bija asiņošana, trombocitopēnija un trombocitoze (skatīt 4.4. apakšpunktu un sadaļu "Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts" zemāk).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Citas klīniskajos pētījumos novērotās un pēcreģistrācijas periodā ziņotās nevēlamās blakusparādības (ar * apzīmētas pēcreģistrācijas periodā novērotās blakusparādības) ir uzskaitītas zemāk.

Sastopamības biežums tiek definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā orgānu sistēmu grupā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

• Bieži: asiņošana, hemorāģiska anēmija*, trombocitopēnija, trombocitoze.

• Reti: eozinofīlija*.

• Reti: imūnalerģiskas trombocitopēnijas ar trombozi gadījumi; dažos gadījumos kā trombozes komplikācija bija orgānu infarkts vai locekļu išēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnās sistēmas traucējumi

• Bieži: alerģiska reakcija.

• Reti: anafilaktiskas/anafilaktoīdas reakcijas, tajā skaitā šoks*.

Nervu sistēmas traucējumi

• Bieži: galvassāpes*.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

• Reti: spināla hematoma* (vai neiraksiāla hematoma). Šo reakciju rezultātā radušies dažādas pakāpes neiroloģiski bojājumi, tajā skaitā ilgstoša vai paliekoša paralīze (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

• Ļoti bieži: paaugstināts aknu enzīmu līmenis (galvenokārt transamināzes, kuru koncentrācija > 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu).

• Retāk: hepatocelulārs aknu bojājums*.

• Reti: holestātisks aknu bojājums*.

Ādas un zemādas audu bojājumi

• Bieži: nātrene, nieze, eritēma.

• Retāk: bullozs dermatīts.

• Reti: alopēcija*.

• Reti: ādas vaskulīts*, ādas nekroze,* kas parasti rodas injekcijas vietā (pirms šiem notikumiem parasti bijusi purpura vai eritematozi, sāpīgi ādas bojājumi ar infiltrāciju).

Mezgliņi injekcijas vietā* (iekaisuma mezgliņi, kas nebija cistiski enoksaparīna ieslēgumi). Tie izzūd pēc dažām dienām, un tiem nevajadzētu būt par iemeslu ārstēšanas pārtraukšanai.

Skeleta-muskuļu, saistaudu un kaulu sistēmas bojājumi

• Reti: osteoporoze* pēc ilgstošas terapijas (kuras ilgums pārsniedz 3 mēnešus).

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

• Bieži: hematoma injekcijas vietā, sāpes injekcijas vietā, cita reakcija injekcijas vietā (piemēram, tūska, asiņošana, paaugstināta jutība, iekaisums, sacietējums, sāpes vai reakcija).

• Retāk: lokāls kairinājums; ādas nekroze injekcijas vietā.

Izmeklējumi

• Reti: hiperkaliēmija (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Asiņošana

Tā ietvēra apjomīgu asiņošanu, kas kopumā novērota 4,2 % pacientu (ķirurģiskie pacienti). Dažos no šiem gadījumiem bijis letāls iznākums. Ķirurģiskajiem pacientiem asiņošanas komplikācijas uzskatīja par būtiskām: (1) ja asiņošana izraisījusi būtisku klīnisku notikumu; vai (2) ja tā saistīta ar hemoglobīna koncentrācijas pazemināšanos par ≥ 2 g/dl vai 2 vai vairāk asins preparātu vienību pārliešanu. Retroperitoneāla un intrakraniāla asiņošana vienmēr tika uzskatīta par būtisku.

Tāpat kā lietojot citus antikoagulantus, asiņošana var rasties šādu saistīto riska faktoru klātbūtnē: organiski bojājumi, kas var asiņot, invazīvas procedūras vai vienlaicīga hemostāzi ietekmējošu zāļu lietošana (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

^α: piemēram, hematoma, ekhimoze, izņemot ekhimozi injekcijas vietā, brūces hematoma, hematūrija, asiņošana no deguna un kuņģa – zarnu trakta asiņošana.

Trombocitopēnija un trombocitoze

^β: Trombocītu koncentrācijas palielināšanās >400 g/l.

Pediatriskā populācija

Enoksaparīna nātrija sāls drošums un efektivitāte bērniem nav pierādīta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pazīmes un simptomi

Enoksaparīna nātrija sāls nejauša pārdozēšana pēc i.v., ekstrakorporālas vai s.c. ievadīšanas var izraisīt hemorāģiskas komplikācijas. Pēc iekšķīgu, pat lielu, devu lietošanas enoksaparīna nātrija sāls uzsūkšanās ir mazticama.

Ārstēšana

Antikoagulanta ietekmi lielā mērā var neitralizēt, lēni i.v. injicējot protamīnu. Protamīna deva ir atkarīga no injicētās enoksaparīna nātrija sāls devas; 1 mg protamīna neitralizē 100 SV (1 mg) enoksaparīna nātrija sāls antikoagulējošo iedarbību, ja enoksaparīna nātrija sāls ievadīts iepriekšējo 8 stundu laikā. Ja enoksaparīna nātrija sāls ievadīts vairāk nekā 8 stundas pirms protamīna lietošanas vai, ja noteikts, ka nepieciešama otra protamīna deva, var ievadīt 0,5 mg protamīna infūziju uz 100 SV (1 mg) enoksaparīna nātrija sāls. Ja pēc enoksaparīna nātrija sāls injicēšanas pagājušas vairāk kā 12 stundas, protamīna ievadīšana var nebūt nepieciešama. Tomēr, pat lietojot lielas protamīna devas, enoksaparīna nātrija sāls anti-Xa aktivitāte nekad netiek neitralizēta pilnībā (maksimāli aptuveni 60% apmērā) (skatīt protamīna zāļu aprakstu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiskie līdzekļi, heparīna grupa.

ATĶ kods: B01AB05

Crusia ir līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Zāļu valsts aģentūras tīmekļa vietnē www.zva.gov.lv.

Farmakodinamiskā iedarbība

Enoksaparīns ir LMWH, kura vidējā molekulārā masa ir apmēram 4500 daltonu, pie kuras standarta heparīna antitrombotiskā un antikoagulanta aktivitāte ir disociējusi. Zāļu aktīvā viela ir nātrija sāls.

In vitro attīrītā sistēmā enoksaparīna nātrija sālij ir augsta anti-Xa aktivitāte (aptuveni 100 SV/mg) un zema anti-IIa vai antitrombīna aktivitāte (aptuveni 28 SV/mg), ar attiecību 3,6. Cilvēka organismā šo antikoagulanta aktivitāti mediē anti-trombīns III (ATIII), rezultātā radot anti-trombotisku aktivitāti.

Bez enoksaparīna anti-Xa/IIa aktivitātes tā papildu antitrombotiskās un pretiekaisuma īpašības ir konstatētas veseliem cilvēkiem un pacientiem, kā arī neklīniskajos modeļos. Tās ietver no ATIII atkarīgu citu asinsreces faktoru, piemēram, VIIa faktora, nomākumu, endogēnā audu faktora ceļa inhibitora (Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI) atbrīvošanās indukciju, kā arī samazinātu fon Villebranda faktora (von Willebrand factor, vWF) atbrīvošanos no asinsvadu endotēlija asinsritē. Zināms, ka šie faktori veicina enoksaparīna nātrija sāls vispārējo antitrombotisko iedarbību.

Lietojot profilaktiski, enoksaparīna nātrija sāls būtiski neietekmē aPTL. Lietojot terapeitiski, aPTL maksimālās aktivitātes laikā var būt 1,5-2,2 reizes ilgāks salīdzinājumā ar kontroles laiku.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Ar ķirurģisku operāciju saistītas venozas trombembolijas profilakse

• Paildzināta VTE profilakse pēc ortopēdiskas operācijas

Dubultmaskētā pētījumā par paildzinātu profilaksi pacientiem, kuriem veic gūžas protezēšanas operāciju, 179 pacienti bez venozas trombembolijas, kuri hospitalizācijas laikā sākotnēji saņēma enoksaparīna nātrija sāli 4000 SV (40 mg) s.c., tika randomizēti, lai pēc izrakstīšanas no slimnīcas 3 nedēļu garumā lietotu vai nu enoksaparīna nātrija sāli 4000 SV (40 mg) (n=90) vienu reizi dienā s.c., vai placebo (n=89). DzVT sastopamības biežums paildzinātās profilakses laikā enoksaparīna nātrija sāls grupā bija ievērojami mazāka nekā placebo grupā; netika saņemti ziņojumi par PE. Būtiska asiņošana neradās.

Tabulā zemāk atspoguļoti efektivitāti raksturojošie dati.

Otrajā dubultmaskētajā pētījumā 262 pacienti bez VTE, kuriem veica gūžas protezēšanas operāciju un kuri hospitalizācijas laikā sākotnēji saņēma enoksaparīna nātrija sāli 4000 SV (40 mg) s.c., tika randomizēti, lai pēc izrakstīšanas no slimnīcas 3 nedēļu garumā lietotu vai nu enoksaparīna nātrija sāli 4000 SV (40 mg) (n=131) vienu reizi dienā s.c., vai placebo (n=131). Līdzīgi kā pirmajā pētījumā, VTE sastopamība paildzinātās profilakses laikā enoksaparīna nātrija sāls grupā bija ievērojami mazāka nekā placebo grupā, vērtējot gan kopējo VTE gadījumu skaitu (21 enoksaparīna nātrija sāls grupā [16 %] un 45 placebo grupā [34,4 %]; p=0,001), gan proksimālas DzVT gadījumu skaitu (8 enoksaparīna nātrija sāls grupā [6,1 %] un 28 placebo grupā [21,4 %]; p= < 0,001). Starp enoksaparīna nātrija sāls un placebo grupu nenovēroja būtiskas asiņošanas sastopamības biežuma atšķirības.

• Paildzināta DzVT profilakse pēc onkoloģiskas ķirurģiskas operācijas

Dubultmaskētā daudzcentru pētījumā salīdzināja profilakses ar enoksaparīna nātrija sāli četru nedēļu un vienas nedēļas shēmu, vērtējot drošumu un efektivitāti 332 pacientiem, kuriem veica plānveida operāciju saistībā ar ļaundabīgu audzēju vēdera dobumā vai iegurnī. Pacienti 6 līdz 10 dienas katru dienu saņēma enoksaparīna nātrija sāli (4000 SV [40 mg] s.c.), un pēc tam tika randomizēti grupās, lai vēl 21 dienu saņemtu vai nu enoksaparīna nātrija sāli, vai placebo. Starp 25. un 31. dienu vai agrāk, ja radās venozas trombembolijas simptomi, veica abpusēju venogrāfiju. Pacientus novēroja trīs mēnešus. Profilakse ar enoksaparīna nātrija sāli četru nedēļu garumā pēc ķirurģiskas operācijas saistībā ar ļaundabīgu audzēju vēdera dobumā vai iegurnī būtiski samazināja venogrāfiski pierādītas trombozes sastopamību salīdzinājumā ar profilaksi, lietojot enoksaparīna nātrija sāli vienas nedēļas garumā. Venozas trombembolijas sastopamības biežums dubultmaskētā perioda beigās bija 12,0 % (n=20) placebo grupā un 4,8 % (n=8) enoksaparīna nātrija sāls grupā; p=0,02. Tāda atšķirība bija saglabājusies arī pēc trim mēnešiem (13,8 % salīdzinājumā ar 5,5 % [n=23 salīdzinājumā ar 9], p=0,01). Dubultmaskētajā vai novērošanas posmā nebija atšķirību asiņošanas vai citu komplikāciju sastopamības biežuma ziņā.

Venozas trombembolijas profilakse terapeitiskiem pacientiem ar akūtu slimību, kas varētu ierobežot kustību spēju

Dubultmaskētā, daudzcentru, paralēlu grupu pētījumā enoksaparīna nātrija sāli 2000 SV (20 mg) vai 4000 SV (40 mg) vienu reizi dienā s.c. salīdzināja ar placebo DzVT profilaksē terapeitiskiem pacientiem ar būtiski ierobežotu kustību spēju akūtas slimības laikā (ko definēja kā < 10 metrus lielu nostaigāto attālumu ≤ 3 dienu laikā). Šajā pētījumā piedalījās pacienti ar sirds mazspēju (III vai IV pakāpe pēc NYHA klasifikācijas), akūtu elpošanas mazspēju vai komplicētu hronisku elpošanas mazspēju, un akūtu infekciju vai akūtu reimatismu, ja šie traucējumi bija saistīti ar vismaz vienu VTE riska faktoru (vecums ≥ 75 gadi, vēzis, iepriekš bijusi VTE, aptaukošanās, varikozas vēnas, hormonālā terapija vai hroniska sirds vai elpošanas mazspēja).

Pavisam pētījumā tika iesaistīti 1102 pacienti, un 1073 pacienti saņēma šīs zāles. Ārstēšana turpinājās 6 līdz 14 dienas (ilguma mediāna 7 dienas). Lietots devā 4000 SV (40 mg) vienu reizi dienā s.c., enoksaparīna nātrija sāls būtiski samazināja VTE sastopamības biežumu salīdzinājumā ar placebo. Tālāk tabulā atspoguļoti efektivitāti raksturojošie dati.

Apmēram 3 mēnešus pēc iesaistīšanas pētījumā VTE sastopamības biežums enoksaparīna nātrija sāls 4000 SV (40 mg) terapijas grupā bija saglabājusies būtiski mazāka nekā placebo grupā.

Kopējais un būtiskas asiņošanas sastopamības biežums placebo grupā bija attiecīgi 8,6 % un 1,1 %, enoksaparīna nātrija sāls 2000 SV (20 mg) grupā - 11,7 % un 0,3 %, bet enoksaparīna nātrija sāls 4000 SV (40 mg) grupā - 12,6 % un 1,7 %.

Dziļo vēnu trombozes ar plaušu emboliju vai bez tās ārstēšana

Daudzcentru, paralēlo grupu pētījumā 900 pacienti ar akūtu DzVT apakšējās ekstremitātēs un ar PE vai bez tās tika randomizēti, lai stacionāra apstākļos saņemtu vai nu (i) enoksaparīna nātrija sāli 150 SV/kg (1,5 mg/kg) vienu reizi dienā s.c., vai (ii) enoksaparīna nātrija sāli 100 SV/kg (1 mg/kg) ik pēc 12 stundām s.c., vai (iii) heparīna i.v. bolus injekciju (5000 SV), pēc tam lietojot nepārtrauktu infūziju (ko ievadīja, lai panāktu aPTL no 55 līdz 85 sekundēm). Pavisam pētījumā tika randomizēti 900 pacienti, un visi pacienti tika ārstēti. Visi pacienti saņēma arī varfarīna nātrija sāli (deva pielāgota atbilstoši protrombīna laikam, lai panāktu INR vērtību no 2,0 līdz 3,0); to sāka lietot 72 stundu laikā pēc tam, kad tika sākta enoksaparīna nātrija sāls vai standarta heparīna terapija, un to turpināja lietot 90 dienas. Enoksaparīna nātrija sāls vai standarta heparīna terapiju lietoja vismaz 5 dienas vai līdz brīdim, kad tika sasniegta varfarīna nātrija sāls INR mērķa vērtība. Abas enoksaparīna nātrija sāls shēmas bija ekvivalentas standarta heparīna terapijai, samazinot venozas trombembolijas (DzVT un/vai PE) recidīva risku. Tālāk tabulā atspoguļoti efektivitāti raksturojošie dati.

Būtiskas asiņošanas sastopamības biežums enoksaparīna nātrija sāls 150 SV/kg (1,5 mg/kg) vienu reizi dienā grupā bija 1,7 %, enoksaparīna nātrija sāls 100 SV/kg (1,0 mg/kg) divas reizes dienā grupā - 1,3 %, bet heparīna grupā - 2,1 %.

Nestabilas stenokardijas un miokarda infarkta bez ST segmenta pacēluma ārstēšana

Lielā daudzcentru pētījumā 3171 pacients, kas bija iesaistīts pētījumā nestabilas stenokardijas vai miokarda infarkta bez Q zoba akūtajā fāzē, tika randomizēts, lai kopā ar acetilsalicilskābi (100 līdz 325 mg vienu reizi dienā) saņemtu vai nu enoksaparīna nātrija sāli devā 100 SV/kg (1 mg/kg) s.c. ik pēc 12 stundām, vai nefrakcionētu heparīnu i.v. ik pēc 12 stundām, pielāgojot terapiju atkarībā no aPTL. Pacientiem vajadzēja būt ārstētiem stacionārā vismaz 2 un ne vairāk kā 8 dienas līdz klīniskā stāvokļa stabilizēšanai, revaskularizācijas procedūrām vai izrakstīšanai no slimnīcas. Pacienti bija jānovēro līdz pat 30 dienas. Salīdzinot ar heparīnu, enoksaparīna nātrija sāls būtiski samazināja kombinēto stenokardijas, miokarda infarkta un nāves sastopamību: 14. dienā tas bija samazinājies no 19,8 līdz 16,6 % (relatīvā riska samazinājums par 16,2 %). Šāds kombinētās sastopamības samazinājums bija saglabājies arī pēc 30 dienām (no 23,3 līdz 19,8 %; relatīvā riska samazinājums par 15 %).

Nebija būtiski atšķirību, vērtējot būtisku asiņošanu, lai gan asiņošana s.c. injekcijas vietā tika novērota biežāk.

Akūta miokarda infarkta ar ST segmenta pacēlumu ārstēšana

Lielā daudzcentru pētījumā 20 479 pacienti ar STEMI, kas bija piemēroti fibrinolītiskās terapijas saņemšanai, tika randomizēti, lai saņemtu vai nu enoksaparīna nātrija sāli vienā 3000 SV (30 mg) i.v. bolus injekcijā plus 100 SV/kg (1 mg/kg) s.c. devu, pēc tam ik pēc 12 stundām ievadot 100 SV/kg (1 mg/kg) s.c. injekcijas veidā, vai i.v. nefrakcionētu heparīnu, kas pielāgots aPTL, 48 stundas. Visi pacienti vismaz 30 dienas tika ārstēti arī ar acetilsalicilskābi. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem un gados vecākiem pacientiem no 75 gadu vecuma enoksaparīna nātrija sāls dozēšanas stratēģija tika pielāgota. Enoksaparīna nātrija sāls s.c. injekcijas veica līdz pacienta izrakstīšanai no slimnīcas vai maksimāli astoņu dienas (atkarībā no tā, kas ir agrāk).

4716 pacientiem veica perkutānu koronāro intervenci ar antitrombotisku terapiju, lietojot maskētas pētījuma zāles. Tāpēc enoksaparīna nātrija sāls grupas pacientiem PKI veica, lietojot enoksaparīna nātrija sāli (nemainot zāles) un izmantojot iepriekšējos pētījumos aprobēto shēmu, tas ir, nelietojot papildu devas, ja pēdējā s.c. ievadīšanas reize bijusi mazāk nekā 8 stundas pirms balona piepūšanas, vai i.v. bolus injekcijas veidā ievadot 30 SV/kg (0,3 mg/kg) enoksaparīna nātrija sāls, ja pēdējā s.c. ievadīšanas reize bijusi vairāk kā 8 stundas pirms balona piepūšanas.

Enoksaparīna nātrija sāls, salīdzinot ar nefrakcionētu heparīnu, būtiski samazināja primārā mērķa kritērija, kas bija kombinēts un ietvēra nāvi jebkāda cēloņa dēļ vai atkārtotu miokarda infarktu pirmo 30 dienu laikā pēc randomizācijas, sastopamību (9,9 procenti enoksaparīna nātrija sāls grupā un 12,0 procenti nefrakcionētā heparīna grupā); relatīvā riska samazinājums bija 17 procenti (p<0,001).

Ārstēšanas ar enoksaparīna nātrija sāli priekšrocības, par ko liecina vairāki efektivitātes raksturlielumi, parādījās pēc 48 stundām, kad bija novērojama atkārtota miokarda infarkta relatīvā riska samazināšanās par 35 procentiem, salīdzinot ar nefrakcionētā heparīna terapiju (p<0,001).

Enoksaparīna nātrija sāls labvēlīgā ietekme uz primāro mērķa kritēriju bija nemainīga visās nozīmīgākajās apakšgrupās, arī dalot pacientus pēc vecuma, dzimuma, infarkta lokalizācijas, diabēta anamnēzē, iepriekš bijuša miokarda infarkta, lietotā fibrinolītiskā līdzekļa veida un laika līdz ārstēšanai ar pētījuma zālēm.

Ārstēšanai ar enoksaparīna nātrija sāli, salīdzinot ar nefrakcionētu heparīnu, bija būtiska terapeitiska priekšrocība pacientiem, kuriem 30 dienu laikā pēc randomizācijas veica perkutānu koronāro intervenci (relatīvā riska samazinājums par 23 procentiem), vai pacientiem, kuri saņēma terapeitisku ārstēšanu (relatīvā riska samazinājums par 15 procentiem, attiecībā uz mijiedarbību p=0,27).

30 dienu saliktais mērķa kritērijs, kas ietvēra nāvi, atkārtotu miokarda infarktu vai intrakraniālu asiņošanu (tīrā klīniskā ieguvuma raksturlielums) enoksaparīna nātrija sāls grupā radās būtiski retāk (10,1 %) nekā heparīna grupā (12,2 %) (p<0,0001), kas atbilst relatīvā riska samazinājumam par 17 % par labu ārstēšanai ar enoksaparīna nātrija sāli.

Būtiskas asiņošanas sastopamība pēc 30 dienām enoksaparīna nātrija sāls grupā bija būtiski lielāka (2,1 %) nekā heparīna grupā (1,4 %) (p<0,0001). Enoksaparīna nātrija sāls grupā bija lielāka kuņģa - zarnu trakta asiņošanas sastopamība (0,5 %) nekā heparīna grupā (0,1 %), bet intrakraniālas asiņošanas sastopamība abās grupās bija līdzīga (0,8 % enoksaparīna nātrija sāls grupā un 0,7 % heparīna grupā).

Enoksaparīna nātrija sāls labvēlīgā ietekme uz primārajiem mērķa kritērijiem, kas tika novērota pirmo 30 dienu laikā, saglabājās 12 mēnešus ilgā novērošanas periodā.

Aknu darbības traucējumi

Pamatojoties uz literatūras datiem, enoksaparīna nātrija sāls lietošana 4000 SV (40 mg) devā pacientiem ar cirozi (B-C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) ir droša un efektīvi novērš portālo vēnu trombozi. Jāņem vērā, ka literatūras pētījumiem var būt ierobežojumi. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem jāievēro piesardzība, jo šiem pacientiem ir palielināta asiņošanas iespējamība (skatīt 4.4. apakšpunktu), un formāli devas noteikšanas pētījumi pacientiem ar cirozi (A, B vai C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) nav veikti.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Vispārīgās īpašības

Enoksaparīna nātrija sāls farmakokinētiskie raksturlielumi pētīti galvenokārt attiecībā uz plazmas anti-Xa aktivitātes laiku un arī attiecībā uz anti-IIa aktivitāti, lietojot ieteiktās devas, pēc vienreizējas un atkārtotas s.c. ievadīšanas un pēc vienreizējas i.v. ievadīšanas. Kvantitatīvi anti-Xa un anti-IIa farmakokinētisko aktivitāti noteica, izmantojot validētas amidolītiskās metodes.

Uzsūkšanās

Enoksaparīna nātrija sāls absolūtā biopieejamība pēc s.c. injekcijas, ņemot vērā anti-Xa aktivitāti, ir tuvu 100 %.

Var izmantot atšķirīgas devas un zāļu formas, kā arī dozēšanas shēmas.

Vidējā maksimālā anti-Xa aktivitāte plazmā novērojama 3 līdz 5 stundas pēc s.c. injekcijas un atbilst aptuveni 0,2, 0,4, 1,0 un 1,3 anti-Xa SV/ml pēc tam, kad vienreizējas s.c. injekcijas veidā ievadīta attiecīgi 2000 SV, 4000 SV, 100 SV/kg vai 150 SV/kg deva (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg vai 1,5 mg/kg).

3000 SV (30 mg) i.v. bolus injekcija, pēc kuras tūlīt sāka lietot 100 SV/kg (1 mg/kg) s.c. ik pēc 12 stundām, izraisīja sākotnējo maksimālo anti-Xa aktivitātes līmeni 1,16 SV/ml (n=16) un vidējo iedarbību, kas atbilst 88 % no iedarbības līdzsvara koncentrācijā. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta otrajā ārstēšanas dienā.

Pēc atkārtotas 4000 SV (40 mg) s.c. ievadīšanas vienu reizi dienā un 150 SV/kg (1,5 mg/kg) ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem vienu reizi dienā līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta otrajā dienā, un vidējā iedarbība ir par aptuveni 15 % spēcīgāka nekā pēc vienreizējas devas. Pēc atkārtotas 100 SV/kg (1 mg/kg) s.c. ievadīšanas divas reizes dienā līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta laikā no 3. līdz 4. dienai, un vidējā iedarbība ir aptuveni par 65 % spēcīgāka nekā pēc vienreizējas devas lietošanas, bet vidējā maksimālā un zemākā anti-Xa aktivitāte ir attiecīgi aptuveni 1,2 un 0,52 SV/ml.

Injekcijas tilpums un devas koncentrācija 100-200 mg/ml robežās neietekmē farmakokinētiskos raksturlielumus veseliem brīvprātīgajiem.

Enoksaparīna nātrija sāls farmakokinētika ieteicamo devu diapazonā šķiet lineāra.

Mainība vienam pacientiem un starp pacientiem ir zema. Pēc atkārtotas s.c. ievadīšanas zāles neuzkrājas.

Anti-IIa aktivitāte plazmā pēc s.c. ievadīšanas ir aptuveni desmit reižu mazāka nekā anti-Xa aktivitāte. Vidējo maksimālo anti-IIa aktivitāti novēro aptuveni 3 līdz 4 stundas pēc s.c. injekcijas, un pēc 100 SV/kg (1 mg/kg) atkārtotas ievadīšanas divas reizes dienā un 150 SV/kg (1,5 mg/kg) atkārtotas ievadīšanas vienu reizi dienā tā ir attiecīgi 0,13 SV/ml un 0,19 SV/ml.

Izkliede

Enoksaparīna nātrija sāls anti-Xa aktivitātes izkliedes tilpums ir aptuveni 4,3 litri, un tas ir gandrīz tāds pats kā asins tilpums.

Biotransformācija

Enoksaparīna nātrija sāls galvenokārt metabolizējas aknās, desulfurējoties un/vai depolimerizējoties līdz savienojumiem ar mazāku molekulāro masu un daudz mazāku bioloģisko aktivitāti.

Eliminācija

Enoksaparīna nātrija sāls ir zāles, kurām raksturīgs zems klīrenss: vidējais anti-Xa plazmas klīrenss pēc 6 stundas ilgas i.v. infūzijas, kurā ievadīta deva 150 SV/kg (1,5 mg/kg), ir 0,74 l/st.

Eliminācija notiek vienā fāzē, un eliminācijas pusperiods pēc vienas s.c. devas ir aptuveni 5 stundas, bet pēc atkārtotām s.c. devām tas ir aptuveni līdz 7 stundām.

Aktīvo fragmentu nieru klīrenss veido aptuveni 10 % no ievadītās devas, bet kopējā aktīvo un neaktīvo fragmentu izvadīšana caur nierēm - 40 % no devas.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, enoksaparīna nātrija sāls kinētikas raksturlielumi gados vecākiem cilvēkiem salīdzinājumā ar gados jaunākiem cilvēkiem neatšķiras, ja vien ir normāli nieru darbības rādītāji. Tomēr, tā kā ir zināms, ka līdz ar vecumu pavājinās nieru darbība, gados vecākiem pacientiem var būt samazināta enoksaparīna nātrija sāls eliminācija (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar progresējušu cirozi, kuriem lietoja enoksaparīna nātrija sāli devā 4000 SV (40 mg) vienu reizi dienā, maksimālās anti-Xa aktivitātes samazinājums bija saiustīts lielāku aknu darbības traucējumu smaguma pakāpi (vērtējot pēc Child-Pugh klasifikācijas). Šāds samazinājums galvenokārt bija saistīts ar samazinātu ATIII koncentrāciju, kas rodas sekundāri samazinātai ATIII sintēzei pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Nieru darbības traucējumi

Līdzsvara koncentrācijā novērota lineāra sakarība starp anti-Xa plazmas klīrensu un kreatinīna klīrensu, kas liecina par samazinātu enoksaparīna nātrija sāls klīrensu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Anti-Xa iedarbība, par ko liecina zemlīknes laukums (AUC), līdzsvara koncentrācijā pēc 4000 SV (40 mg) vienu reizi dienā atkārtotas s.c. ievadīšanas vieglu nieru darbības traucējumu gadījumā (kreatinīna klīrenss 50–80 ml/min) un vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumā (kreatinīna klīrenss 30–50 ml) ir nedaudz palielināta. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) AUC līdzsvara koncentrācijā pēc 4000 SV (40 mg) vienu reizi dienā atkārtotas s.c. ievadīšanas ir būtiski lielāks - vidēji par 65 % (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Hemodialīze

Enoksaparīna nātrija sāls farmakokinētika pēc vienreizējas 25 SV, 50 SV vai 100 SV/kg (0,25, 0,50 vai 1,0 mg/kg) devas i.v. ievadīšanas izrādījās līdzīga kā kontroles populācijā, lai gan AUC bija divas reizes lielāks nekā kontroles grupā.

Ķermeņa masa

Pēc atkārtotas s.c. ievadīšanas 150 SV/kg (1,5 mg/kg) devā vienu reizi dienā, anti-Xa aktivitātes vidējais AUC līdzsvara koncentrācijā veseliem brīvprātīgajiem ar aptaukošanos (ĶMI 30-48 kg/m²) ir nedaudz lielāks nekā kontroles grupas dalībniekiem, kuriem nav aptaukošanās, taču maksimālā anti-Xa aktivitāte plazmā nav palielināta. Pacientiem ar aptaukošanos ir mazāks ķermeņa masai pielāgotais klīrenss, ievadot s.c.

Kad devas tika ievadītas, nekoriģējot pēc ķermeņa masas, atklājās, ka pēc vienas s.c. ievadītas 4000 SV (40 mg) devas anti-Xa iedarbība sievietēm ar nelielu ķermeņa masu (< 45 kg) ir par 52 % spēcīgāka, bet vīriešiem ar nelielu ķermeņa masu (<57 kg) - par 27 % spēcīgāka nekā kontroles grupas personām ar normālu ķermeņa masu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Lietojot vienlaicīgi, nav novērota farmakokinētiskā mijiedarbība starp enoksaparīna nātrija sāli un trombolītiskajiem līdzekļiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Izņemot enoksaparīna nātrija sāls antikoagulanta iedarbību, citu nelabvēlīgu iedarbību, lietojot 15 mg/kg dienā 13 nedēļas ilgos s.c. toksicitātes pētījumos žurkām un suņiem un 10 mg/kg dienā 26 nedēļas ilgos s.c. un i.v. toksicitātes pētījumos žurkām un pērtiķiem, nenovēroja.

In vitro pārbaudēs, tajā skaitā Eimsa testā un peļu limfomas šūnu mutāciju veicināšanas testā, enoksaparīna nātrija sālij nav novērota mutagēna aktivitāte un in vitro pārbaudēs, veicot cilvēka limfocītu hromosomu aberāciju testu, un in vivo pārbaudēs, veicot žurku kaulu smadzeņu hromosomu aberāciju testu, šīm zālēm nav novērota klastogēna aktivitāte.

Grūsnām žurku un trušu mātītēm veiktajos pētījumos, lietojot s.c. enoksaparīna nātrija sāls devas līdz pat 30 mg/kg dienā, nekonstatēja pierādījumus par teratogēnu ietekmi vai fetotoksicitāti. Konstatēts, ka enoksaparīna nātrija sāls neietekmē žurku tēviņu vai mātīšu fertilitāti vai reproduktivitāti, s.c. ievadot līdz pat 20 mg/kg lielas dienas devas.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

s.c. injekcija

Nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

i.v. (bolus) injekcija (tikai akūta STEMI indikācijai):

Enoksaparīna nātrija sāli drīkst droši lietot kopā ar fizioloģisko šķīdumu (0,9 %) vai 5 % glikozes ūdens šķīdumu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Nesasaldēt!

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Šķīdums injekcijām I tipa stikla pilnšļircēs ar hlorbutilgumijas aizbāzni, kas aprīkotas ar adatu injekcijām kopā ar automātisko drošības sistēmu, vai bez tās.

Pilnšļirces uzglabājamas plastmasas ietvaros un kartona kastītēs.

Crusia 2000 SV (20 mg)/0,2 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

0,2 ml šķīduma injekcijām 0,5 ml tilpuma pilnšļircē bez gradācijas atzīmēm. Iepakojumi ar 2, 6, 10, 20 un 50 šļircēm.

Crusia 4000 SV (40 mg)/0,4 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

0,4 ml šķīduma injekcijām 0,5 ml tilpuma pilnšļircē bez gradācijas atzīmēm. Iepakojumi ar 2, 6, 10, 20, 30 un 50 šļircēm.

Crusia 6000 SV (60 mg)/0,6 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

0,6 ml šķīduma injekcijām graduētā 1 ml tilpuma pilnšļircē. Iepakojumi ar 2, 6, 10, 12, 24, 30 un 50 šļircēm.

Crusia 8000 SV (80 mg)/0,8 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

0,8 ml šķīduma injekcijām graduētā 1 ml tilpuma pilnšļircē. Iepakojumi ar 2, 6, 10, 12, 24, 30 un 50 šļircēm.

Crusia 10000 SV (100 mg)/1 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

1 ml šķīduma injekcijām graduētā 1 ml tilpuma pilnšļircē. Iepakojumi ar 2, 6, 10, 12, 24, 30 un 50 šļircēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pilnšļirces ir gatavas tūlītējai lietošanai (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Šļircēm ar drošības sistēmu adata jāvirza prom no lietotāja un jebkura klātesošā. Drošības sistēma tiek aktivizēta stingri uzspiežot virzuļa stieni. Aizsargapvalks tūlīt nosegs adatu un būs dzirdams klikšķis, kas liecina, ka sistēma ir aktivizēta.

Crusia pilnšļirces ir paredzētas vienas devas lietošanai – neizlietotās zāles jāiznīcina.

Pārbaudiet derīguma termiņu uz iepakojuma vai šļirces. Ja ir beidzies derīguma termiņš, šīs zāles vairs nedrīkst lietot. Pārliecinieties, ka šļirce nav bojāta un zāles ir dzidra šķīduma veidā, kā arī nav redzamas nogulsnes. Ja šļirce ir bojāta vai ir redzamas nogulsnes, jālieto cita šļirce.

Nekavējoties jāiznīcina šļirce, izmetot to tuvākajā asajiem priekšmetiem paredzētajā konteinerā (ar adatu). Konteinera vāciņš cieši jānoslēdz un jānovieto bērniem nepieejamā vietā.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A., Julián Camarillo, 35, 28037 – Madrid, Spānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

Crusia 2000 SV (20 mg)/0,2 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē: 17-0109

Crusia 4000 SV (40 mg)/0,4 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē: 17-0108

Crusia 6000 SV (60 mg)/0,6 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē: 17-0107

Crusia 8000 SV (80 mg)/0,8 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē: 17-0106

Crusia 10000 SV (100 mg)/1 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē: 17-0105

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2017.gada 26.maijs.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2018.gada novembris.