Cresemba

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CRESEMBA 200 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs flakons satur 200 mg izovukonazola (isavuconazole) (kā 372,6 mg izovukonazonija sulfāts). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Baltas līdz dzeltenas krāsas pulveris
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas CRESEMBA ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem • invazīvas aspergilozes ārstēšanai • mukormikozes ārstēšanai pacientiem, kuriem nav piemērota ārstēšana ar amfotericīnu B (skatīt
4.4. un 5.1. apakšpunktu) Jāņem vērā oficiālie ieteikumi par pretsēnīšu līdzekļu atbilstošu lietošanu. 4.2. Devas un lietošanas veids Devas Piesātinošā deva Ieteicamā piesātinošā deva ir viens flakons pēc sagatavošanas un atšķaidīšanas (vienāds ar 200 mg izovukonazola) ik pēc 8 stundām pirmo 48 stundu laikā (kopā 6 ievadīšanas reizes). Uzturošā deva Ieteicamā uzturošā deva ir viens flakons pēc sagatavošanas un atšķaidīšanas (vienāds ar 200 mg izovukonazola) vienu reizi dienā, sākot no 12 līdz 24 stundām pēc pēdējās piesātinošās devas. Ārstēšanas ilgums atkarīgs no klīniskās atbildes reakcijas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ārstēšanai, kas ilgst vairāk nekā 6 mēnešus, rūpīgi jāizsver ieguvumu un riska attiecību (skatīt 5.1. un 5.3. apakšpunktu).
2

Pāreja uz perorāli lietojamo izovukonazolu
CRESEMBA ir pieejamas arī cieto kapsulu veidā, kas satur 100 mg izovukonazola, kas ir vienāds ar 186 mg izovukonazonija sulfātu.
Pamatojoties uz augstu perorālo biopieejamību (98%, skatīt 5.2. apakšpunktu), pāreja no intravenozās uz perorālo lietošanu ir atbilstoša, ja klīniski indicēts.
Gados vecāki cilvēki
Gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama devu pielāgošana; tomēr klīniskā pieredze attiecībā uz gados vecākiem pacientiem ir ierobežota.
Nieru mazspēja
Pacientiem ar nieru mazspēju nav nepieciešama devu pielāgošana; tostarp pacientiem ar nieru mazspēju terminālā stadijā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu mazspēja
Pacientiem ar vieglu vai vidēju aknu mazspēju (Child-Pugh klasifikācijas A un B grupa) nav nepieciešama devu pielāgošana (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
CRESEMBA nav pētīts pacientiem ar smagu aknu mazspēju (Child-Pugh klasifikācijas C grupa). Šīs zāles nav ieteicams lietot šādiem pacientiem, ja vien potenciālais ieguvums nepārsniedz riskus. Skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu.
Pediatriskā populācija
CRESEMBA drošums un efektivitāte bērniem, kas jaunāki par 18 gadiem, vēl nav noteikta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Intravenoza lietošana.
Piesardzības pasākumi, kas jāievēro pirms šo zāļu lietošanas
Lai mazinātu ar infūziju saistītu reakciju risku, CRESEMBA sagatavo un vēlāk atšķaida līdz koncentrācijai, kas atbilst apmēram 0,8 mg/ml izovukonazola vismaz 1 stundu pirms ievadīšanas intravenozas infūzijas veidā. Infūziju ievada caur infūzijas sistēmu ar līnijas filtru no poliētersulfona (PES) mikroporu membrānas ar poru izmēru no 0,2 μm līdz 1,2 μm. CRESEMBA drīkst lietot tikai intravenozas infūzijas veidā.
Sīkāku informāciju par CRESEMBA sagatavošanu un atšķaidīšanu skatiet 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Lietošana kopā ar ketokonazolu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kopā ar augstām ritonavīra devām (>200 mg ik pēc 12 stundām) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kopā ar stipriem CYP3A4/5 inducētājiem, piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu, karbamazepīnu, ilgstošas darbības barbiturātiem (piem., fenobarbitālu), fenitoīnu un asinszāli, vai ar
3

mērenas iedarbības CYP3A4/5 inducētājiem, piemēram, efavirenzu, nafcilīnu un etravirīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pacientiem ar iedzimtu īsu QT intervāla sindromu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Paaugstināta jutība
Izovukonazolu izrakstot pacientiem ar paaugstinātu jutību pret citiem „azola” pretsēnīšu līdzekļiem, jāievēro piesardzība. Paaugstināta jutība pret izovukonazolu var izraisīt nevēlamas blakusparādības: pazeminātu asinsspiedienu, elpošanas mazspēju, aizdusu, zāļu izraisītus izsitumus, niezi un izsitumus.
Ar infūziju saistītas reakcijas
Izovukonazola intravenozas lietošanas laikā tika ziņots par tādām ar infūziju saistītām reakcijām kā, piemēram, pazeminātu asinsspiedienu, aizdusu, reiboni, parestēziju, nelabumu un galvassāpēm (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja pacientam rodas šādas reakcijas, infūziju nekavējoties pārtrauc.
Smagas ādas reakcijas
Ziņots par smagas ādas reakcijas gadījumiem, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu, ārstēšanas laikā ar azola pretsēnīšu līdzekļiem. Ja pacientam rodas smaga ādas reakcija, CRESEMBA lietošanu jāpārtrauc.
Kardiovaskulārā sistēma
QT intervāla samazināšanās
CRESEMBA ir kontrindicēts pacientiem ar iedzimtu īsu QT intervāla sindromu (skatīt 4.3. apakšpunktu). QT intervāla pētījumā ar veseliem cilvēkiem izovukonazols saīsināja QTc intervālu no koncentrācijas atkarīgā veidā. 200 mg devu režīmam mazākā vidējā svērtā kvadrātsaknes (least squares mean - LSM) starpība 2 stundas pēc devas placebo bija 13.1 ms [90% TI: 17,1; 9,1 ms]. Palielinot devu līdz 600 mg, 2 stundas pēc devas LSM starpība starp placebo bija 24,6 ms [90% TI: 28.7, 20.4 ms].
Piesardzība jāievēro, ja CRESEMBA izraksta pacientiem, kas lieto citas zāles, kuras samazina QT intervālu, piemēram, rufinamīdu.
Aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās vai hepatīts
Klīniskajos pētījumos tika ziņots par aknu transamināžu paaugstinātu līmeni (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās retos gadījumos izraisīja CRESEMBA lietošanas pārtraukšanu. Jāapsver aknu enzīmu kontroli, ja tas klīniski indicēts. Ziņots par hepatītu, lietojot azolu grupas pretsēnīšu līdzekļus, ieskaitot CRESEMBA.
Smaga aknu mazspēja
CRESEMBA nav pētīts pacientiem ar smagu aknu mazspēju (Child-Pugh klasifikācijas C grupa). Šīs zāles nav ieteicams lietot šādiem pacientiem, ja vien potenciālais ieguvums nepārsniedz riskus. Šos pacientus rūpīgi novēro, lai noteiktu, vai viņiem neattīstās potenciāls zāļu toksiskums. Skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu.
4

Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm
CYP3A4/5 inhibitori
Ketokonazols ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lietojot spēcīgu CYP3A4 inhibitoru lopinavīru/ritonavīru, novēroja izovukonazola dubultu iedarbību. Lietojot citus spēcīgus CYP3A4/5 inhibitorus, sagaidāma mazāk izteikta ietekme. Lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4/5 inhibitoriem, nav nepieciešams pielāgot CRESEMBA devu, tomēr ieteicama piesardzība, jo var palielināties nevēlamu blakusparādību risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).
CYP3A4/5 inducētāji
Lietojot vienlaicīgi ar vājiem CYP3A4/5 inducētājiem, piemēram, aprepitantu, prednizonu un pioglitazonu, var būt vērojama neliela vai vidēja izovukonazola līmeņa samazināšanās plazmā; jāizvairās no vienlaicīgas CYP3A4/5 inducētāju lietošanas, ja vien potenciālais ieguvums nepārsniedz riskus (skatīt 4.5. apakšpunktu).
CYP3A4/5 substrāti, tostarp imūnsupresanti
Izovukonazolu var uzskatīt par mērenu CYP3A4/5 inhibitoru, un, lietojot kopā ar CRESEMBA, var palielināties sistēmiskā ietekme uz zālēm, ko metabolizē CYP3A4. CRESEMBA vienlaicīga lietošana ar CYP3A4 substrātiem, piemēram, imūnsupresantiem takrolīmu, sirolīmu vai ciklosporīnu, var palielināt šo zāļu sistēmisko iedarbību. Šo zāļu vienlaicīgas lietošanas laikā var būt nepieciešama zāļu atbilstoša terapeitiska kontrole un devas pielāgošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
CYP2B6 substrāti
Izovukonazols ir CYP2B6 inducētājs. Lietojot vienlaicīgi ar CRESEMBA, var samazināties sistēmiskā iedarbība uz zālēm, ko metabolizē CYP2B6. Tāpēc nepieciešama piesardzība, vienlaicīgi ar CRESEMBA lietojot CYP2B6 substrātus, jo īpaši zāles ar šauru terapeitisko indeksu, piemēram, ciklofosfamīdu. CYP2B6 substrāta efavirenza lietošana kopā ar CRESEMBA ir kontrindicēta, jo efavirenzs ir mērens CYP3A4/5 inducētājs (skatīt 4.3. apakšpunktu).
P-gp substrāti
Izovukonazols var paaugstināt medikamentu, kas ir P-gp substrātu iedarbību. Vienlaicīgi ar CRESEMBA lietojot zāles, kas ir P-gp substrāti, jo īpaši zāles ar šauru terapeitisko indeksu, piemēram, digoksīnu, kolhicīnu un dabigatrana eteksilātu (skatīt 4.5. apakšpunktu), var būt nepieciešama to devas pielāgošana.
Klīnisko datu ierobežojumi
Izovukonazola klīniskie dati, ārstējot pacientus ar mukormikozi, ir ierobežoti un iekļauj datus, kas iegūti vienā prospektīvā nekontrolētā klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 37 pacienti ar zināmu vai iespējamu mukormikozi, kas primārās ārstēšanas ietvaros saņēma izovukonazolu, vai tāpēc, ka citas pretsēnīšu terapijas (galvenokārt, amfotericīns B) bija nepiemērots. Klīniskās efektivitātes dati par atsevišķām Mucorales sugām ir ļoti ierobežoti, dažkārt līdz vienam vai diviem pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Dati par jutīgumu ir pieejami tikai nelielai gadījumu grupai. Šie dati rāda, ka izovukonazola koncentrācijas, kas vajadzīgas in vitro inhibīcijai, Mucorales ģints/sugas ietvaros ļoti atšķiras un, parasti, ir augstākas nekā koncentrācijas, kas nepieciešamas, lai inhibētu Aspergillus sugas. Jāņem vērā, ka nav veikti devas noteikšanas pētījumi attiecībā uz mukormikozi, tāpēc pacientiem tika noteikta tāda pati izovukonazola deva, kādu izmantoja, lai ārstētu invazīvu aspergilozi.
5

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Zāļu spēja ietekmēt izovukonazola farmakokinētiku
Izovukonazols ir CYP3A4 un CYP3A5 substrāts (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tā lietošana kopā ar zālēm, kas ir CYP3A4 un/vai CYP3A5 inhibitori, var palielināt izovukonazola koncentrāciju plazmā. Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir CYP3A4 un/vai CYP3A5 inducētāji, var samazināt izovukonazola koncentrāciju plazmā.
Zāles, kas inhibē CYP3A4/5
CRESEMBA vienlaicīga lietošana ar tādu spēcīgu CYP3A4/5 inhibitoru kā, piemēram, ketokonazolu, ir kontrindicēta, jo šīs zāles var ievērojami palielināt izovukonazola koncentrāciju plazmā (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Lietojot spēcīgu CYP3A4 inhibitoru lopinavīru/ritonavīru, novēroja izovukonazola dubultu iedarbību. Citiem spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, klaritromicīnam, indinavīram un sakvinavīram, sagaidāma mazāk izteikta ietekme atkarībā no to relatīvā stipruma. Lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4/5 inhibitoriem, nav nepieciešams pielāgot CRESEMBA devu, tomēr ieteicama piesardzība, jo var palielināties nevēlamu blakusparādību risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vidējiem vai vājiem CYP3A4/5 inhibitoriem devas pielāgošana netiek pamatota.
Zāles, kas inducē CYP3A4/5
Aizliegta lietošana kopā ar stipriem CYP3A4/5 inducētājiem, piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu, karbamazepīnu, ilgstošas darbības barbiturātiem (piem., fenobarbitālu), fenitoīnu un asinszāli, vai ar mērenas iedarbības CYP3A4/5 inducētājiem, piemēram, efavirenzu, nafcilīnu un etravirīnu, jo šīs zāles var ievērojami samazināt izovukonazola koncentrāciju plazmā (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Lietojot vienlaicīgi ar vājiem CYP3A4/5 inducētājiem, piemēram, aprepitantu, prednizonu un pioglitazonu, var būt vērojama neliela vai vidēja izovukonazola līmeņa samazināšanās plazmā, tāpēc jāizvairās no vienlaicīgas CYP3A4/5 inducētāju lietošanas, ja vien potenciālais ieguvums nepārsniedz riskus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ar augstu ritonavīra devu (>200 mg divas reizes dienā) ir kontrindicēta, jo augsta ritonavīra deva var inducēt CYP3A4/5 un samazināt izovukonazola koncentrāciju plazmā (skatīt 4.3.apakšpunktu).
CRESEMBA spēja ietekmēt citu zāļu iedarbību
Zāles, ko metabolizē CYP3A4/5
Izovukonazols ir mērenas iedarbības CYP3A4/5 inhibitors; CRESEMBA vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir CYP3A4/5 substrāti, var palielināt šo zāļu koncentrāciju plazmā.
Zāles, ko metabolizē CYP2B6
Izovukonazols ir vājš CYP2B6 inducētājs; lietojot to vienlaicīgi ar CRESEMBA, CYP2B6 substrātu koncentrācijas plazmā var samazināties.
Zāles, ko zarnās transportē P-gp
Izovukonazols ir P-glikoproteīnu (P-gp) vājš inhibitors; tā vienlaicīga lietošana ar CRESEMBA var paaugstināt P-gp substrātu koncentrāciju plazmā.
6

Zāles, ko transportē BCRP

Izovukonazols in vitro ir BCRP inhibitors, tāpēc BCRP substrātu koncentrācija plazmā var palielināties. Jāievēro piesardzība, lietojot CRESEMBA vienlaicīgi ar BCRP substrātiem.

Zāles, kas caur nierēm tiek izdalītas transporta proteīnos

Izovukonazols ir organisko katjonu transportētāja 2 (OCT2) vājš inhibitors. CRESEMBA vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir OCT2 substrāti, var palielināt šo zāļu koncentrāciju plazmā.

Uridīna difosfāta-glikuronosiltransferāzes (UGT) substrāti

Izovukonazols ir vājš UGT inhibitors. CRESEMBA vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir UGT substrāti, var nedaudz palielināt šo zāļu koncentrāciju plazmā.

Mijiedarbības tabula Mijiedarbība starp izovukonazolu un vienlaicīgi lietotām zālēm ir uzskaitīta 1. tabulā (palielināšanās apzīmēta ar simbolu “↑”, bet samazināšanās - ar simbolu “↓”) terapeitisko kategoriju secībā. Ja vien nav norādīts citādi, 1. tabulā minētie pētījumi ir veikti ar ieteikto CRESEMBA devu.

1. tabula Mijiedarbība

Zāļu vienlaicīga lietošana pēc terapeitiskās grupas

Ietekme uz zāļu koncentrācijām / Ģeometriskās vidējās izmaiņas (%) AUC, Cmaks. (Iedarbības veids)

Rekomendācijas attiecībā uz vienlaicīgu lietošanu

Pretkrampju līdzekļi

Karbamazepīns, fenobarbitāls Izovukonazola koncentrācijas var Kontrindicēta CRESEMBA

un fenitoīns

samazināties (CYP3A indukcija, ko vienlaicīga lietošana ar

(spēcīgi CYP3A4/5 inducētāji) rada karbamazepīns, fenitoīns un karbamazepīnu, fenitoīnu un

ilgstošas darbības barbiturāti,

ilgstošas darbības barbiturātiem,

piemēram, fenobarbitāls).

piemēram, fenobarbitālu.

Antibakteriālie līdzekļi

Rifampicīns

Izovukonazols:

Kontrindicēta CRESEMBA

(spēcīgs CYP3A4/5 inducētājs) AUCtau: ↓ 90% Cmaks.: ↓ 75%

vienlaicīga ievadīšana ar rifampicīnu.

(CYP3A4/5 indukcija)

Rifabutīns

Nav pētīts.

(spēcīgs CYP3A4/5 inducētājs) Izovukonazola koncentrācijas var

ievērojami samazināties.

Kontrindicēta CRESEMBA vienlaicīga lietošana ar rifabutīnu.

Nafcilīns (mērens CY3A4/5 inducētājs)

(CYP3A4/5 indukcija) Nav pētīts. Izovukonazola koncentrācijas var ievērojami samazināties.

Kontrindicēta CRESEMBA vienlaicīga lietošana ar nafcilīnu.

(CYP3A4/5 indukcija)

Klaritromicīns

Nav pētīts.

(spēcīgs CYP3A4/5 inhibitors) Izovukonazola koncentrācijas var

palielināties.

(CYP3A4/5 inhibīcija)

Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana; ieteicama piesardzība, jo var palielināties nevēlamo blakusparādību risks.

7

Zāļu vienlaicīga lietošana pēc terapeitiskās grupas

Ietekme uz zāļu koncentrācijām / Ģeometriskās vidējās izmaiņas (%) AUC, Cmaks. (Iedarbības veids)

Rekomendācijas attiecībā uz vienlaicīgu lietošanu

Pretsēnīšu līdzekļi

Ketokonazols

Izovukonazols:

(spēcīgs CYP3A4/5 inhibitors) AUCtau: ↑ 422%

Cmaks.: ↑ 9%

Kontrindicēta CRESEMBA vienlaicīga lietošana ar ketokonazolu.

(CYP3A4/5 inhibīcija)

Augu izcelsmes zāles

Asinszāle

Nav pētīts.

(spēcīgs CYP3A4/5 inducētājs) Izovukonazola koncentrācijas var

ievērojami samazināties.

Kontrindicēta CRESEMBA vienlaicīga lietošana ar asinszāles preparātiem.

Imūnsupresanti Ciklosporīns, sirolīms, takrolīms (CYP3A4/5 substrāti)

(CYP3A4 indukcija).
Ciklosporīns: AUCinf: ↑ 29% Cmaks.: ↑ 6%
Sirolīms: AUCinf: ↑ 84% Cmaks.: ↑ 65%

Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Ciklosporīns, sirolīms, takrolīms: plazmas līmeņu kontrole un atbilstošas devas pielāgošana (ja nepieciešams).

Takrolīms: AUCinf: ↑ 125% Cmaks.: ↑ 42%

Mikofenolāta mofetils (MMF) (UGT substrāts)

(CYP3A4 inhibīcija) Mikofenolskābe (MPA, aktīvais metabolīts): AUCinf: ↑ 35% Cmaks.: ↓ 11%

Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. MMF: vēlama ar MPA saistīta toksiskuma kontrole.

Prednizons (CYP3A4 substrāts)

(UGT inhibīcija) Prednizolons (aktīvais metabolīts): AUCinf: ↑ 8% Cmaks.: ↓ 4%

Jāizvairās no šo zāļu vienlaicīgas lietošanas, ja vien potenciālais ieguvums nepārsniedz riskus.

(CYP3A4 inhibīcija)

Izovukonazola koncentrācijas var samazināties.

Opioīdi Īslaicīgas darbības opiāti (alfentanils, fentanils) (CYP3A4/5 substrāts)

(CYP3A4/5 indukcija)
Nav pētīts. Īslaicīgas darbības opiātu koncentrācijas var palielināties.
(CYP3A4/5 inhibīcija).

Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Īslaicīgas darbības opiāti (alfentanils, fentanils): zāļu toksiskuma gadījumu rūpīga kontrole un devas pielāgošana (ja nepieciešams).

8

Zāļu vienlaicīga lietošana pēc terapeitiskās grupas

Ietekme uz zāļu koncentrācijām / Ģeometriskās vidējās izmaiņas (%) AUC, Cmaks. (Iedarbības veids)

Rekomendācijas attiecībā uz vienlaicīgu lietošanu

Metadons (CYP3A4/5, 2B6 un 2C9 substrāts)

S-metadons (neaktīvs opiātu izomērs) AUCinf: ↓ 35% Cmaks.: ↑ 1% Terminālā pusizvades perioda samazināšanās par 40% R-metadons (aktīvs opiātu izomērs). AUCinf: ↓ 10% Cmaks.: ↑ 4%

Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Metadons: nav nepieciešama devas pielāgošana.

Pretvēža līdzekļi Vinka alkaloīdi (vinkristīns, vinblastīns) (P-gp substrāti)
Ciklofosfamīds (CYP2B6 substrāts)
Metotreksāts (BCRP, OAT1, OAT3 substrāts)

(CYP2B6 indukcija)

Nav pētīts.

Nav nepieciešama CRESEMBA

Vinka alkaloīdu koncentrācijas var devas pielāgošana.

palielināties.

Vinka alkaloīdi: zāļu toksiskuma

gadījumu rūpīga kontrole un

(P-gp inhibīcija)

devas samazināšana (ja

nepieciešams).

Nav pētīts.

Nav nepieciešama CRESEMBA

Ciklofosfamīda koncentrācijas var devas pielāgošana.

samazināties.

Ciklofosfamīds: neefektivitātes

gadījumu rūpīga kontrole un

(CYP2B6 indukcija)

devas palielināšana (ja

nepieciešams).

Metotreksāts:

Nav nepieciešama CRESEMBA

AUCinf: ↓ 3%

devas pielāgošana.

Cmaks.: ↓ 11%

Metotreksāts: nav nepieciešama

devas pielāgošana.

7-hidroksimetabolīts:

AUCinf: ↑ 29%

Cmaks.: ↑ 15%

(Mehānisms nav zināms)

Citi pretvēža līdzekļi

Nav pētīts.

(daunorubicīns, doksorubicīns, Daunorubicīna, doksorubicīna,

imatinibs, irinotekāns,

imatiniba, irinotekāna, lapatiniba,

lapatinibs, mitoksantrons,

mitoksantrona, topotekāna

topotekāns)

koncentrācijas var palielināties.

(BCRP substrāti)

(BCRP inhibīcija)

Antiemētiķi Aprepitants (vājš CYP3A4/5 inducētājs)

Nav pētīts. Izovukonazola koncentrācijas var samazināties.

Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Daunorubicīns, doksorubicīns, imatinibs, irinotekāns, lapatinibs, mitoksantrons vai topotekāns: zāļu toksiskuma gadījumu rūpīga kontrole un devas samazināšana (ja nepieciešams).
Jāizvairās no šo zāļu vienlaicīgas lietošanas, ja vien potenciālais ieguvums nepārsniedz riskus.

(CYP3A4/5 indukcija)

9

Zāļu vienlaicīga lietošana pēc terapeitiskās grupas

Ietekme uz zāļu koncentrācijām / Ģeometriskās vidējās izmaiņas (%) AUC, Cmaks. (Iedarbības veids)

Rekomendācijas attiecībā uz vienlaicīgu lietošanu

Antidiabētiskie medikamenti Metformīns (OCT1, OCT2 un MATE1 substrāts)

Metformīns: AUCinf: ↑ 52% Cmaks.: ↑ 23%

Repaglinīds (CYP2C8 un OATP1B1 substrāts)

(OCT2 inhibīcija) Repaglinīds: AUCinf: ↓ 8% Cmaks.: ↓ 14%

Antikoagulanti Dabigatrāna eteksilāts (P-gp substrāts)

Nav pētīts. Dabigatrāna eteksilāta koncentrācijas var palielināties.

(P-gp inhibīcija).

Varfarīns

S-varfarīns

(CYP2C9 substrāts)

AUCinf: ↑ 11% Cmaks.: ↓ 12% R-varfarīns

AUCinf: ↑ 20% Cmaks.: ↓ 7%

Antiretrovirālie līdzekļi

Lopinavīrs 400 mg / Ritonavīrs Lopinavīrs:

100 mg (CYP3A4/5 spēcīgi inhibitori un substrāti)

AUCtau: ↓ 27% Cmaks.: ↓ 23% Cmin, ss: ↓ 16%a) Ritonavīrs:

AUCtau: ↓ 31% Cmaks.: ↓ 33%

(Mehānisms nav zināms)

Izovukonazols: AUCtau: ↑ 96% Cmaks.: ↑ 74%

Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Metformīns: var būt nepieciešama devas samazināšana. Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Repaglinīds: nav nepieciešama devas pielāgošana.
Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Dabigatrāna eteksilātam ir šaurs terapeitiskās iedarbības indekss, kas jākontrolē; jānodrošina devas samazināšana (ja nepieciešams). Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Varfarīns: nav nepieciešama devas pielāgošana.
Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana; ieteicama piesardzība, jo var palielināties nevēlamo blakusparādību risks.
Lopinavīrs/ritonavīrs: nav nepieciešama devas pielāgošana lopinavīram 400 mg / ritonavīram 100 mg ik pēc 12 stundām, bet nepieciešama antivirālās neefektivitātes gadījumu rūpīga kontrole.

Ritonavīrs (deva >200 mg ik pēc 12 stundām) (spēcīgs CYP3A4/5 inducētājs)

(CYP3A4/5 inhibīcija) Nav pētīts. Ritonavīra augstas devas var ievērojami samazināt izovukonazola koncentrāciju.

CRESEMBA vienlaicīga lietošana kopā ar augstu ritonavīra devu (>200 mg ik pēc 12 stundām) ir kontrindicēta.

(CYP3A4/5 indukcija)

10

Zāļu vienlaicīga lietošana pēc terapeitiskās grupas

Ietekme uz zāļu koncentrācijām / Ģeometriskās vidējās izmaiņas (%) AUC, Cmaks. (Iedarbības veids)

Rekomendācijas attiecībā uz vienlaicīgu lietošanu

Efavirenzs (mērenas iedarbības CYP3A4/5 inducētājs un CYP2B6 substrāts)

Nav pētīts. Efavirenza koncentrācijas var samazināties.
(CYP2B6 indukcija)

Kontrindicēta CRESEMBA vienlaicīga lietošana ar efavirenzu.

Izovukonazola zāļu koncentrācijas var ievērojami samazināties.

Etravirīns (mērenas iedarbības CYP3A4/5 inducētājs)

(CYP3A4/5 indukcija) Nav pētīts. Izovukonazola koncentrācijas var ievērojami samazināties.

Kontrindicēta CRESEMBA vienlaicīga lietošana ar etravirīnu.

Indinavīrs (spēcīgs CYP3A4/5 inhibitors un substrāts)

(CYP3A4/5 indukcija) Indinavīrs:b) AUCinf: ↓ 36% Cmaks.: ↓ 52%

(Mehānisms nav zināms)

Izovukonazola koncentrācijas var palielināties.

Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana; ieteicama piesardzība, jo var palielināties nevēlamo blakusparādību risks. Indinavīrs: antivirālās neefektivitātes gadījumu rūpīga kontrole un devas palielināšana (ja nepieciešams).

Sakvinavīrs (spēcīgs CYP3A4 inhibitors)

(CYP3A4/5 inhibīcija)

Nav pētīts.

Nav nepieciešama CRESEMBA

Sakvinavīra koncentrācijas var devas pielāgošana; ieteicama

samazināties (kā novērots

piesardzība, jo var palielināties

gadījumos ar lopinavīru/ritonavīru) nevēlamo blakusparādību risks.

vai palielināties (CYP3A4

Sakvinavīrs: zāļu toksiskuma

inhibīcija).

un/vai antivirālās neefektivitātes

gadījumu rūpīga kontrole un

Izovukonazola koncentrācijas var devas pielāgošana (ja

palielināties.

nepieciešams)

(CYP3A4/5 inhibīcija).

Citi proteāzes inhibitori

Nav pētīts.

Nav nepieciešama CRESEMBA

(piem., amprenavīrs,

Proteāzes inhibitora koncentrācijas devas pielāgošana.

nelfinavīrs)

var samazināties (kā novērots

Proteāzes inhibitori: zāļu

(spēcīgi vai mēreni CYP3A4/5 gadījumos ar lopinavīru/ritonavīru) toksiskuma un/vai antivirālās

inhibitori un substrāti)

vai palielināties.

neefektivitātes gadījumu rūpīga

kontrole un devas pielāgošana (ja

(CYP3A4 inhibīcija)

nepieciešams).

Izovukonazola koncentrācijas var palielināties.

(CYP3A4/5 inhibīcija).

11

Zāļu vienlaicīga lietošana pēc terapeitiskās grupas

Ietekme uz zāļu koncentrācijām / Ģeometriskās vidējās izmaiņas (%) AUC, Cmaks. (Iedarbības veids)

Rekomendācijas attiecībā uz vienlaicīgu lietošanu

Citi NNRTI (piem., delavirdīns Nav pētīts.

Nav nepieciešama CRESEMBA

un nevirapīns)

NNRTI koncentrācijas var

devas pielāgošana.

(CYP3A4/5 un 2B6 inducētāji samazināties (izovukonazola radīta NNRTI: zāļu toksiskuma un/vai

un substrāti)

CYP2B6 indukcija) vai

antivirālās neefektivitātes

palielināties.

gadījumu rūpīga kontrole un

devas pielāgošana (ja

(CYP3A4/5 inhibīcija)

nepieciešams).

Antacīdi līdzekļi

Ezomeprazols

Izovukonazols:

Nav nepieciešama CRESEMBA

(CYP2C19 substrāts un kuņģa AUCtau: ↑ 8%

pH )

Cmaks.: ↑ 5%

devas pielāgošana. Ezomeprazols: nav nepieciešama devas pielāgošana.

Omeprazols

Omeprazols:

Nav nepieciešama CRESEMBA

(CYP2C19 substrāts un kuņģa AUCinf: ↓ 11%

pH )

Cmaks.: ↓ 23%

devas pielāgošana. Omeprazols: nav nepieciešama devas pielāgošana.

Lipīdu līmeni mazinoši līdzekļi

Atorvastatīns un citi statīni Atorvastatīns:

Nav nepieciešama CRESEMBA

(CYP3A4 substrāti, piem., simvastatīns, lovastatīns, rosuvastatīns)

AUCinf: ↑ 37% Cmaks.: ↑ 3% Citi statīni nav pētīti.

devas pielāgošana. Pamatojoties uz rezultātiem, ko uzrāda atorvastatīns, nav

(CYP3A4/5 un/vai BCRP

Statīnu koncentrācijas var

nepieciešama statīnu devas

substrāti))

palielināties.

pielāgošana. Ieteicama statīniem

raksturīgo nevēlamo

(CYP3A4/5 vai BCRP inhibīcija) blakusparādību kontrole.

Pioglitazons

Nav pētīts.

Jāizvairās no šo zāļu vienlaicīgas

(vājš CYP3A4/5 inducētājs) Izovukonazola koncentrācijas var lietošanas, ja vien potenciālais

samazināties.

ieguvums nepārsniedz riskus.

Antiaritmiskie līdzekļi Digoksīns (P-gp substrāts)

(CYP3A4/5 indukcija)
Digoksīns: AUCinf: ↑ 25% Cmaks.: ↑ 33%

(P-gp inhibīcija)

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Etinilestradiols un noretindrons Etinilestradiols

(CYP3A4/5 substrāti)

AUCinf: ↑ 8%

Cmaks.: ↑ 14%

Noretindrons

AUCinf: ↑ 16% Cmaks.: ↑ 6%

Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Digoksīns: jākontrolē digoksīna koncentrācijas serumā un jāizmanto digoksīna devas titrēšanai.
Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Etinilestradiols un noretindrons: nav nepieciešama devas pielāgošana.

12

Zāļu vienlaicīga lietošana pēc terapeitiskās grupas

Ietekme uz zāļu koncentrācijām / Ģeometriskās vidējās izmaiņas (%) AUC, Cmaks. (Iedarbības veids)

Rekomendācijas attiecībā uz vienlaicīgu lietošanu

Pretklepus līdzekļi

Dekstrometorfāns

Dekstrometorfāns:

Nav nepieciešama CRESEMBA

(CYP2D6 substrāts)

AUCinf: ↑ 18%

devas pielāgošana.

Cmaks.: ↑ 17%

Dekstrometorfāns: nav

Dekstrorfāns (aktīvais metabolīts): nepieciešama devas pielāgošana.

AUCinf: ↑ 4% Cmaks.: ↓ 2%

Benzodiazepīni

Midazolāms

Perorāli lietojams midazolāms: Nav nepieciešama CRESEMBA

(CYP3A4/5 substrāts)

AUCinf: ↑ 103% Cmaks.: ↑ 72%

devas pielāgošana. Midazolāms: ieteicama klīnisko pazīmju un simptomu rūpīga

(CYP3A4 inhibīcija)

kontrole un devas samazināšana

(ja nepieciešams).

Pretpodagras līdzekļi

Kolhicīns

Nav pētīts.

Nav nepieciešama CRESEMBA

(P-gp substrāts)

Kolhicīna koncentrācijas var

devas pielāgošana.

palielināties.

Kolhicīnam ir šaurs

terapeitiskās iedarbības indekss

(P-gp inhibīcija)

un ir jākontrolē; jānodrošina

devas samazināšana (ja

nepieciešams).

Dabīgie līdzekļi

Kofeīns

Kofeīns:

Nav nepieciešama CRESEMBA

(CYP1A2 substrāts)

AUCinf: ↑ 4% Cmaks.: ↓ 1%

devas pielāgošana. Kofeīns: nav nepieciešama devas pielāgošana.

Līdzekļi smēķēšanas atmešanai

Bupropions

Bupropions:

Nav nepieciešama CRESEMBA

(CYP2B6 substrāts)

AUCinf: ↓ 42% Cmaks.: ↓ 31%

devas pielāgošana. Bupropions: devas palielināšana (ja nepieciešams).

(CYP2B6 indukcija)

NNRTI, nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors; P-gp, P-glikoproteīns. a) Vidējais minimālā līmeņa samazinājums % b) indinavīrs tika pētīts tikai pēc vienas 400 mg izovukonazola devas lietošanas.

AUCinf = laukums zem koncentrācijas plazmā - laika līknes, kas ekstrapolēts līdz bezgalībai; AUCtau =

laukums zem koncentrācijas plazmā - laika līknes 24 h laika periodā līdzsvara stāvoklī; Cmaks. =

maksimālā koncentrācija plazmā; Cmin.,ss = minimālais līmenis līdzsvara stāvoklī.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par CRESEMBA lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem ir atklāts reproduktīvais toksiskums (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

13

CRESEMBA nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot pacientiem ar smagām sēnīšu infekcijām vai tādām sēnīšu infekcijām, kas rada potenciālus draudus dzīvībai, ja izovukonazola lietošana radītie ieguvumi pārspēj iespējamo risku uz augli.
Sievietes ar reproduktīvo potenciālu
CRESEMBA neiesaka lietot sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, kas neizmanto kontracepciju.
Barošana ar krūti
Pieejamie farmakodinamiskie/toksikoloģiskie dati, kas iegūti pētījumos ar dzīvniekiem, liecina par to, ka izovukonazols/tā metabolīti izdalās ar mātes pienu (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Nevar izslēgt risku uz jaundzimušajiem un zīdaiņiem.
Lietojot CRESEMBA, barošanu ar krūti ir jāpārtrauc.
Fertilitāte
Nav datu par izovukonazona ietekmi uz cilvēka fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem nerādīja jebkādus žurku tēviņu vai žurku mātīšu fertilitātes traucējumus (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Izovukonazolam ir mērena ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem jāizvairās vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ja viņi novēro tādus simptomus kā, piemēram, apjukumu, miegainību, sinkopi un/vai reiboni.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Nevēlamo blakusparādību biežuma, kas attēlots 2. tabulā, pamatā ir izmantoti dati no 403 pacientiem ar invazīvām sēnīšu infekcijām, ko ārstēja ar CRESEMBA 3. fāzes pētījuma ietvaros.
Visbiežāk sastopamās ar ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības bija paaugstināti aknu ķīmiskie rādītāji (7,9%), nelabums (7,4%), vemšana (5,5%), aizdusa (3,2%), sāpes vēderā (2,7%), caureja (2,7%), reakcija injekcijas vietā (2,2%), galvassāpes (2,0%), hipokalēmija (1,7%) un izsitumi (1,7%).
Nevēlamās blakusparādības, kas visbiežāk kļuva par iemeslu ārstēšanas ar CRESEMBA pārtraukšanai, bija apjukuma stāvoklis (0,7%), akūta nieru mazspēja (0,7%), paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (0,5%), konvulsijas (0,5%), aizdusa (0,5%), epilepsija (0,5%), elpošanas traucējumi (0,5%) un vemšana (0,5%).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
2. tabulā ir sniegts nevēlamo blakusparādību uzskaitījums, lietojot izovukonazolu, lai ārstētu invazīvas sēnīšu infekcijas atbilstoši orgānu sistēmas klasei un biežumam.
Nevēlamo blakusparādību biežumu definē šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10) un retāk (≥1/1000 līdz <1/100).
Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas dilstošā secībā pēc to smaguma.
14

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību apkopojums pēc MedDRA orgānu sistēmas klases un

biežuma

Orgānu

sistēmas klase Zāļu izraisītas nevēlamas blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

Neitropēnija; trombocitopēnija^; pancitopēnija; leikopēnija^; anēmija^

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

Paaugstināta jutība^

Vielmaiņas un uztura traucējumi

Bieži

Hipokalēmija; apetītes zudums

Retāk

Hipomagnēmija; hipoglikēmija; hipoalbuminēmija; malnutrīcija^;

Psihiskie traucējumi

Bieži

Delīrijs^#;

Retāk

Depresija; bezmiegs^

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes; miegainība

Retāk

Konvulsijas^; sinkope; reibonis; parestēzija^;

Encefalopātija; presinkope; perifērā neiropātija; disgeizija;

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Ātriju fibrilācija; tahikardija; bradikardija^; sirdsklauves

Ātriju mirgošana; QT intervāla saīsināšanās elektrokardiogrammā;

supraventrikulārā tahikardija; ventrikulārās ekstrasistoles; supraventrikulārās

ekstrasistoles

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Tromboflebīts^

Retāk

Asinsrites kolapss; pazemināts asinsspiediens

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa;^ akūti respiratori traucējumi^

Retāk

Bronhospazmas; tahipnoja; hemoptīze; epistakse

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Vemšana; caureja; nelabums; vēdersāpes^;

Retāk

Dispepsija; aizcietējums; vēdera pūšanās

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Aknu bioķīmisko rādītāju paaugstināšanās^#

Retāk

Hepatomegālija, hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi^; nieze

Retāk

Petehija; alopēcija; medikamentu izraisīts dermatīts; dermatīts^

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

Muguras sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Nieru mazspēja

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Sāpes krūškurvī^; nogurums; reakcija injekcijas vietā^

Retāk

Periferāla tūska;^ savārgums; astēnija

^ Norāda uz atbilstošu terminu apvienošanu zem viena medicīniska jēdziena.

# Skatīt sadaļu «Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts» tālāk

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Delīrijs, iekļaujot apjukuma stāvokli. Paaugstināti aknu bioķīmiskie rādītāji, iekļaujot paaugstinātus alanīna aminotransferāzes, aspartāta aminotransferāzes, sārmainās fosfatāzes līmeni asinīs, bilirubīna līmeni asinīs, laktāta dehidrogenāzes

15

līmeni asinīs, gamma glutamiltransferāzes, aknu enzīma paaugstināšanos, normai neatbilstošu aknu funkciju, hiperbilirubinēmiju, normai neatbilstošu aknu funkcijas testu un paaugstinātu transamināžu līmeni.
Laboratoriskie rezultāti
Dubultmaskētā, randomizētā, aktīvi kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 516 pacienti ar invazīvu sēnīšu slimību, ko ierosinājis Aspergillus celma vai citas filamentozas sēnītes, ārstēšanas beigās 4,4% pacientiem, kas saņēma CRESEMBA, ziņots par paaugstinātas aknu transamināžu (alanīna aminotransferāzes vai aspartāta aminotransferāzes) līmeni, kas > 3 × normas augšējā robeža (ULN). 1,2% pacientu, kas lietoja izovukonazolu, attīstījās izteikta aknu transamināžu paaugstināšanās > 10 × ULN.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas.. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi
Simptomi, ko biežāk novēroja pie CRESEMBA supraterapeitiskas devas (ekvivalentas izovukonazola devai 600 mg/dienā), ko novērtēja QT pētījuma ietvaros, nevis terapeitiskās devas grupā (ekvivalenta izovukonazola devai 200 mg/dienā), iekļāva: galvassāpes, reiboni, parestēziju, miegainību, uzmanības traucējumus, disgeiziju, sausas mutes sindromu, caureju, orālo hipoestēziju, vemšanu, karstuma viļņus, nemieru, sirdsklauves, tahikardiju, fotofobiju un artraļģiju
Pārdozēšanas ārstēšana
Izovukonazolu nav iespējams izvadīt no organisma, izmantojot hemodialīzi. Izovukonazolam nav specifiska antidota. Pārdozēšanas gadījumā nosaka atbalstošu ārstēšanu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Pretsēnīšu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, triazola atvasinājumi, ATĶ kods: J02AC05
Darbības mehānisms
Izovukonazols ir aktīvā daļa, kas veidojas pēc izovukonazonija sulfāta perorālas vai intravenozas lietošanas (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Izovukonazols demonstrē fungicīdu iedarbību, bloķējot ergosterola, kas ir sēnītes šūnas membrānas galvenais komponents, sintēzi ar citohroma P-450-atkarīgā enzīma lanosterola 14-alfa-demetilāzes, kas atbildīga par lanosterola pārveidi par ergosterolu, palīdzību. Rezultātā notiek metilētu sterola prekursoru uzkrāšanās un ergosterola noārdīšanās šūnas membrānā, tādējādi vājinot sēnītes šūnas membrānas struktūru un funkciju.
16

Mikrobioloģija

Diseminētas un plaušu aspergilozes dzīvnieku modeļos farmakodinamikas (PD) indeksu, kas ir nozīmīgs efektivitātes rādītājs, dala ar minimālo inhibīcijas koncentrāciju (MIC) (AUC/MIC). Nav noteikta skaidra korelācija starp in vitro MIC un dažādu sugu (Aspergillus un Mucorales) klīnisko atbildes reakciju.

Izovukonazola koncentrācijas, kas nepieciešamas, lai in vitro inhibētu Aspergillus sugas un Mucorales ģintis/sugas ir ļoti mainīga. Kopumā izovukonazola koncentrācijas, kas nepieciešamas, lai inhibētu Mucorales, ir augstākas nekā koncentrācijas, kas nepieciešamas, lai inhibētu vairumu Aspergillus sugu.

Klīniskā efektivitāte ir pierādīta šādām Aspergillus sugām: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger un A. terreus (skatīt tālāk).

Rezistences mehānisms(-i)

Samazināts jutīgums pret triazola pretsēnīšu aktīvajām vielām ir saistīts ar mutācijām mērķa proteīna lanosterola 14-alfa-demetilāzes, kas iesaistīta ergosterola biosintēzē, sēnītes gēnu kodos cyp51A un cyp51B. Ziņots par sēnīšu celmiem ar samazinātu in vitro jutīgumu pret izovukonazolu, bet nevar izslēgt krustenisko rezistenci ar vorikonazolu un citām triazola pretsēnīšu aktīvajām vielām.

Robežkoncentrācijas

EUCAST MIC robežkoncentrācijas ir definētas šādām sugām (jutīgas S; rezistentas R):

 Aspergillus fumigatus: S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l

 Aspergillus nidulans: S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,25 mg/l

 Aspergillus terreus:

S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l

Pašlaik trūkst datu, lai noteiktu klīniskās robežkoncentrācijas citām Aspergillus sugām.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Invazīvas aspergilozes ārstēšana Izovukonazola drošumu un efektivitāti, ārstējot pacientus ar invazīvo aspergilozi, novērtēja dubultmaskēta, aktīvi-kontrolēta pētījuma laikā, kurā piedalījās 516 pacienti ar invazīvu sēnīšu slimību, ko ierosina Aspergillus suga vai citas filamentozas sēnītes. Ārstēšanai paredzētajā populācijā (ITT) 258 pacienti saņēma izovukonazolu, bet 258 pacienti - vorikonazolu. Pirmās 48 stundas CRESEMBA lietoja intravenozi (deva ekvivalenta 200 mg izovukonazola) ik pēc 8 stundām, kam sekoja intravenoza ievade vai perorāla lietošana vienu reizi dienā (deva ekvivalenta 200 mg izovukonazola). Protokolā noteiktais ārstēšanas maksimālais ilgums bija 84 dienas. Ārstēšanas ilga vidēji 45 dienas.

Vispārējo reakciju ārstēšanas kursa beigās (EOT) MITT populācijā (pacientiem ar pierādītu un iespējamu invazīvu aspergilozi pamatojoties uz citoloģiskajām, histoloģiskajām, kultūras vai galaktomanāna analīzēm) vērtēja neatkarīga maskēto datu uzraudzības komisija. MITT populācija veidoja 123 pacientus, kas saņēma izovukonazolu, un 108 pacientus, kas saņēma vorikonazolu. Vispārēja reakcija šajā populācijā bija n = 43 (35%) attiecībā uz izovukonazolu un n = 42 (38,9%) vorikonazolu. Pielāgotās ārstēšanas starpība (vorikonazolam−izovukonazolam) bija 4,0% (95% ticamības intervāls: −7,9; 15,9).

Vispārējais-mirstības rādītājs 42. dienā šajā populācijā bija 18,7% izovukonazola grupā un 22,2% vorikonazola grupā. Pielāgotās ārstēšanas starpība (vorikonazolam−izovukonazolam) bija −2,7% (95% ticamības intervāls: −12,9; 7,5).

17

Mukormikozes ārstēšana Atklātā, nekontrolētā pētījumā 37 pacienti ar pierādītu vai iespējamu mukormikozi saņēma izoavukonazolu, piemērojot devu režīmu, kas tika izmantots, lai ārstētu invazīvu aspergilozi. Ārstēšanas ilguma mediāna bija 84 dienas vispārējā mukormikozes pacientu populācijā un 102 dienas 21 pacientam, kam iepriekš netika ārstēta mukormikoze. Pacientiem ar iespējamu vai pierādītu mukormikozi atbilstoši neatkarīgajai datu uzraudzības komisijai (DRC) vispārējais mirstības rādītājs 84. dienā bija 43,2% (16/37) no vispārējās pacientu populācijas, 42,9% (9/21) no mukormikozes pacientiem, kas kā primāro terapiju saņēma izovukonazolu, un 43,8% (7/16) no mukormikozes pacientiem, kas saņēma izovukonazolu un kuriem iepriekšējā pretsēnīšu terapija (galvenokārt ārstēšana uz amfotericīna B bāzes) bija neefektīva vai kuriem pret to bija nepanesība. DRC noteiktais efektivitātes rādītājs terapijas beigās (EOT) bija 11/35 (31,4%); 5 pacienti tika izārstēti pilnībā, bet 6 daļēji. Vēl 10/35 pacientiem (28,6%) novēroja stabilu reakciju. Četriem no 9 pacientiem ar mukormikozi, ko izraisījusi Rhizopus spp., novēroja pozitīvu reakciju uz izovukonazolu. Pieciem pacientiem ar mukormikozi, ko izraisījusi Rhizomucor spp., netika novērota nekāda pozitīva reakcija. Klīniskā pieredze ar citām sugām ir ļoti ierobežota (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).

Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra ir atlikusi pienākumu iesniegt pētījumu ar CRESEMBA rezultātus vienā vai vairākās invazīvas aspergilozes un mukormikozes ārstēšanas pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Izovukonazonija sulfāts ir ūdenī šķīstošs prekursors, ko var lietot intravenozas infūzijas vai perorāli cietu kapsulu veidā. Pēc ievadīšanas plazmas esterāzes ātri hidrolizē izovukonazonija sulfātu par aktīvo daļu izovukonazolu; prekursora koncentrācija plazmā ir ļoti zema un to var noteikt tikai īsu brīdi pēc devas intravenozas ievadīšanas.

Uzsūkšanās Pēc CRESEMBA perorālas lietošanas veselām pētāmajām personām aktīvā daļa izovukonazols uzsūcas un sasniedz maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmaks.) apmēram 2–3 stundas pēc vienas devas vai vairāku devu lietošanas (skatīt 3. tabulu).

3. tabula

Izovukonazola farmakokinētiskie parametri līdzsvara stāvoklī pēc CRESEMBA

perorālas lietošanas

Parametrs

Izovukonazols 200 mg

Izovukonazols 600 mg

Statistika

(n = 37)

(n = 32)

Cmaks. (ng/ml)

Vidējais

7499

20028

SD

1893.3

3584.3

CV %

25.2

17.9

tmaks. (h)

Mediāna

3.0

4.0

Intervāls

2.0 – 4.0

2.0 – 4.0

AUC (h•ng/ml)

Vidējais

121402

352805

SD

35768.8

72018.5

CV %

29.5

20.4

Atbilstoši 4. tabulai tālāk, izovukonazola absolūtā biopieejamība pēc CRESEMBA vienas devas perorālas lietošanas ir 98%. Pamatojoties uz šiem rezultātiem intravenozās un perorālās devas var savstarpēji aizvietot.

18

4. tabula

Perorāli lietojamas un intravenozās devas farmakokinētisks salīdzinājums

(vidējie rādītāji)

ISA 400 mg perorāli

ISA 400 mg intravenozi

AUC (h•ng/ml)

189462.8

193906.8

CV %

36.5

37.2

Pusizvades periods (h)

110

115

Pārtikas produktu ietekme uz uzsūkšanās spēju CRESEMBA devas, kas ir ekvivalenta 400 mg izovukonazola, perorāla lietošana kopā ar ēdienu, kuram ir augsts tauku saturs, par 9% samazināja izovukonazola Cmaks. un par 9% palielināja AUC. CRESEMBA var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā.
Izkliede Izovukonazols tiek plaši izkliedēts; vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (Vss) ir apmēram 450 l. Izovukonazols cieši saistās (> 99%) ar proteīniem, galvenokārt ar albumīnu, cilvēka plazmā.
Biotransformācija In vitro / in vivo pētījumi rāda, ka CYP3A4 un CYP3A5, bet pēc tam arī uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT) ir iesaistītas izovukonazola metabolismā.
Pēc [ciano-14C] izovukonazonija un [piridinilmetil-14C] izovukonazonija sulfāta vienas devas lietošanas cilvēkiem, papildus aktīvajai daļai (izovukonazola) un neaktīvajam šķelšanās produktam, tika identificēti vairāki maznozīmīgi metabolīti. Izņemot aktīvo daļu - izovukonazolu, netika noteikts neviens metabolīts ar AUC > 10% no kopējā radiomarķētā materiāla.
Eliminācija Pēc radiomarķēta izovukonazonija sulfāta perorālas lietošanas veselām pētāmajām personām, vidēji 46.1% no radioaktīvās devas tika atrasti fēcēs, bet 45.5% - urīnā.
Neskarta izovukonazola izvade caur nierēm bija mazāka par 1% no lietotās devas.
Šķelšanās neaktīvie galaprodukti galvenokārt tiek izvadīts metabolisma rezultātā, bet pēc tam - ar metabolītu izvadi caur nierēm.
Linearitāte/nelinearitāte Pētījumi ar veselām pētāmajām personām pierāda, ka izovukonazola farmakokinētika ir proporcionāla līdz pat 600 mg dienā.
Farmakokinētika īpašās populāciju grupās Pediatrijas pacienti Farmakokinētika pediatrijas pacientiem (< 18 gadiem) vēl nav izvērtēta. Dati nav pieejami.
Nieru mazspēja Netika novērotas izmaiņas izovukonazola kopējā Cmaks. un AUC pacientiem ar viegliem, mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla nieru funkcija. Septiņdesmit deviņiem (20%) no 403 pacientiem, kas 3. fāzes pētījumu ietvaros saņēma CRESEMBA, aprēķinātais glomerulu filtrācijas ātrums (GFR) bija mazāks nekā 60 ml/min./1.73 m2. Pacientiem ar nieru mazspēju nav nepieciešama devu pielāgošana; tostarp pacientiem ar nieru mazspēju terminālā stadijā. Izovukonazols nav dializējams (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu mazspēja Pēc izovukonazola vienas 100 mg devas lietošanas 32 pacientiem ar vieglu (Child-Pugh klasifikācijas A grupa) aknu mazspēju un 32 pacientiem ar mērenu (Child-Pugh klasifikācijas B grupa) aknu mazspēju (16 pacienti, kam ievada devu intravenozi, un 16 pacienti, kas lieto devu perorāli, uz ChildPugh klasifikācijas grupu), mazākās vidējās svērtās kvadrātsaknes vērtības sistēmiskā iedarbība

19

(AUC) palielinājās par 64% Child-Pugh klasifikācijas A grupā un par 84% Child-Pugh klasifikācijas B grupā, salīdzinot ar 32 veselām pētāmajām personām atbilstošā vecumā un ar atbilstošu svaru ar normālu aknu funkciju. Vidējā koncentrācija plazmā (Cmaks.) bija par 2% zemāka Child-Pugh klasifikācijas A grupā un par 30% zemāka Child-Pugh klasifikācijas B grupā. Izovukonazola farmakokinētikas novērtējums veselu pētāmo personu populācijā un pacientu populācijā ar vieglu vai mērenu aknu disfunkciju rādīja, ka populācijā ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem bija vērojamas, attiecīgi, par 40% un 48% zemākas izovukonazola klīrensa (CL) vērtības nekā veselu pētāmo personu populācijā.
Pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana.
Cresemba nav pētīts pacientiem ar smagu aknu mazspēju (Child-Pugh klasifikācijas C grupa). Šīs zāles nav ieteicams lietot šādiem pacientiem, ja vien potenciālais ieguvums nepārsniedz riskus. Skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Pētījumos ar žurkām un trušiem pie izovukonazola sistēmiskas ietekmes, kas ir zemāka par terapeitisko līmeni, tika novērota no devas atkarīga skeleta anomāliju gadījumu skaita palielināšanās to pēcnācējiem (rudimentārās virsskaita ribas). Žurku pēcnācējiem tika novērota no devas atkarīga vaiga loka saplūšanu skaita palielināšanās (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Izovukonazonija sulfāta 90 mg/kg/dienā devas ievadīšana (2.3 reizes augstākas par uzturošo devu cilvēkam [200 mg] pamatojoties uz salīdzinājumu (mg/m2/dienā)) žurkām no grūtniecības brīža līdz atšķiršanas periodam demonstrēja žurku mazuļu mirstības palielināšanos perinatālajā periodā. Aktīvās daļas izovukonazola in utero iedarbībai nebija ietekmes uz izdzīvojušo mazuļu fertilitāti.
Žurkām laktācijas periodā intravenozi ievadot ar 14C marķētu izovukonazonija sulfātu, radiomarķējums tika izdalīts ar pienu.
Izovukonazols neietekmēja žurku tēviņu vai mātīšu, kas saņēma perorālu devu 90 mg/kg/dienā (2.3 reizes augstākas par klīnisko uzturošo devu pamatojoties uz salīdzinājumu (mg/m2/dienā)) fertilitāti.
Izovukonazolam nav nosakāms mutagenitātes vai genotoksiskuma potenciāls. Izovukonazols uzrādīja negatīvus rezultātus baktēriju reversās mutācijas pētījumā, vāju klastogēnisku ietekmi pie citotoksiskās koncentrācijas L5178Y tk+/- limfomas hromosomas anomāliju pētījumā pelēm, kā arī neuzrādīja mikrokodolu bioloģiski atbilstošu vai statistiski nozīmīgu biežumu in vivo mikrokodolu testos ar žurkām.
Nav veikti kancerogenitātes pētījumi.
Izovukonazols kavē hERG kālija kanālu un L tipa kalcija kanālu ar, attiecīgi, 5,82 µM un 6,57 µM IC50 (attiecīgi, 34 reizes un 38 reizes augstāka par cilvēka ar proteīnu nesaistīto Cmaks. pie maksimālās ieteicamās devas cilvēkam (MRHD)). Atkārtotas devas 39 nedēļu toksiskuma in vivo pētījumi ar pērtiķiem nepierādīja QTcF pagarināšanos pie devām līdz 40 mg/kg/dienā (2,1 reizes augstākām par ieteikto klīnisko uzturošo devu pamatojoties uz salīdzinājumu (mg/m2/dienā)).
Vides riska novērtējums liecina, ka Cresemba var radīt risku ūdens videi.
20

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts Sērskābe (pH koriģēšanai)
6.2. Nesaderība
Ja nav veikti saderības pētījumi, šīs zāles nedrīkst sajaukt ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.
6.3. Uzglabāšanas laiks
48 mēneši
Tika pierādīta lietošanas ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 24 stundu laika periodā pēc sagatavošanas un atšķaidīšanas temperatūrā no 2 °C līdz 8 °C vai 6 stundu laika periodā istabas temperatūrā.
No mikrobioloģijas viedokļa zāles jāizmanto nekavējoties. Ja tās neizmanto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs; parasti tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā no 2 °C līdz 8 °C, ja sagatavošana un atšķaidīšana veikta apstiprinātos aseptiskos apstākļos.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (temperatūrā no 2 °C līdz 8 °C). Uzglabāšanas noteikumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatiet 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Viens 10 ml I. tipa stikla flakons ar gumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu ar plastmasas blīvi.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Sagatavošana
Vienu pulvera infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai flakonu sagatavo, pievienojot tajā 5 ml ūdens injekcijām. Flakonu sakrata, lai pilnībā izšķīdinātu pulveri. Sagatavoto šķīdumu vizuāli pārbauda, vai tajā nav daļiņu vai krāsu izmaiņu. Sagatavotajam koncentrātam ir jābūt dzidram, tajā nedrīkst būt redzamu daļiņu. Pirms lietošanas to papildus atšķaida.
Atšķaidīšana un ievadīšana
Pēc sagatavošanas visu sagatavoto koncentrātu pārlej no flakona infūziju maisā ar vismaz 250 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0.9%) šķīduma injekcijām vai 50 mg/ml (5%) dekstrozes šķīduma. Infūziju šķīdums satur apmēram 1,5 mg/ml izovukonazonija sulfāta (kas atbilst apmēram 0,8 mg izovukonazola uz 1 ml). Pēc tam, kad sagatavotais koncentrāts ir papildus atšķaidīts, šķīdumā var būt redzamas smalkas baltas vai caurspīdīgas izovukonazola daļiņas, kas nenogulsnējas (tās paliks filtrācijas sistēmā). Atšķaidīto šķīdumu uzmanīgi samaisa vai maisu pārveļ, lai līdz minimumam samazinātu daļiņu veidošanos. Jāizvairās no vibrācijas vai šķīduma enerģiskas sakratīšanas. Infūziju šķīdumu ievada caur infūziju sistēmu, kas aprīkota ar filtru (poru izmērs no 0,2 μm līdz 1,2 μm), kas izgatavots no poliētera sulfona (PES).
Izovukonazolu nedrīkst ievadīt caur vienu sistēmu vai kanili ar citām intravenozām zālēm.
21

Uzglabāšanas noteikumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatiet 6.3. apakšpunktā. Ja iespējams, izovukonazola intravenozu ievadīšanu jāpabeidz 6 stundu laikā pēc sagatavošanas un atšķaidīšanas istabas temperatūrā. Ja tas nav iespējams, šķīdumu infūzijām uzreiz pēc atšķaidīšanas ievieto ledusskapī, bet infūziju pabeidz 24 stundu laikā. Papildu informāciju par uzglabāšanas noteikumiem pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatiet 6.3. apakšpunktā. Intravenozās sistēmas caurulīti izskalo ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0.9%) šķīdumu injekcijām vai 50 mg/ml (5%) dekstrozes šķīdumu. Šīs zāles ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Atbrīvojieties no daļēji izlietotiem flakoniem. Šīs zāles var radīt risku apkārtējai videi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Lörrach Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1036/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2015. gada 15. oktobris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
22

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CRESEMBA 100 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā. Katra kapsula satur 100 mg izovukonazola (isavuconazole) (kā 186,3 mg izovukonazonija sulfāts).
3. ZĀĻU FORMA Cieta kapsula Sarkanbrūna (Swedish Orange) kapsula ar melnu atzīmi ”100” uz pamata un baltu vāciņu ar melnu atzīmi "C". Kapsulas garums: 24,2 mm.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas CRESEMBA ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem • invazīvas aspergilozes ārstēšanai • mukormikozes ārstēšanai pacientiem, kuriem nav piemērota ārstēšana ar amfotericīnu B (skatīt
4.4. un 5.1. apakšpunktu) Jāņem vērā oficiālie ieteikumi par pretsēnīšu līdzekļu atbilstošu lietošanu. 4.2. Devas un lietošanas veids Devas Piesātinošā deva Ieteicamā piesātinošā deva pirmo 48 stundu laikā ir divas kapsulas (ekvivalenta 200 mg izovukonazola) ik pēc 8 stundām (kopā 6 reizes). Uzturošā deva Ieteicamā uzturošā deva ir divas kapsulas (ekvivalenta 200 mg izovukonazola) vienu reizi dienā, sākot no 12 līdz 24 stundām pēc pēdējās piesātinošā devas. Ārstēšanas ilgums atkarīgs no klīniskās atbildes reakcijas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ārstēšanai, kas ilgst vairāk nekā 6 mēnešus, rūpīgi jāizsver ieguvumu un riska attiecību (skatīt 5.1. un 5.3. apakšpunktu).
23

Pāreja uz intravenozu infūziju CRESEMBA ir pieejamas arī kā pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai, kas satur 200 mg izovukonazola, kas ir vienāds ar 372 mg izovukonazonija sulfāta. Pamatojoties uz augstu perorālo biopieejamību (98%, skatīt 5.2. apakšpunktu), pāreja no intravenozās uz perorālo lietošanu ir atbilstoša, ja klīniski indicēts. Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama devu pielāgošana; tomēr klīniskā pieredze attiecībā uz gados vecākiem pacientiem ir ierobežota. Nieru mazspēja Pacientiem ar nieru mazspēju nav nepieciešama devu pielāgošana; tostarp pacientiem ar nieru mazspēju terminālā stadijā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Aknu mazspēja Pacientiem ar vieglu vai vidēju aknu mazspēju (Child-Pugh klasifikācijas A un B grupa) nav nepieciešama devu pielāgošana (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). CRESEMBA nav pētīts pacientiem ar smagu aknu mazspēju (Child-Pugh klasifikācijas C grupa). Šīs zāles nav ieteicams lietot šādiem pacientiem, ja vien potenciālais ieguvums nepārsniedz riskus. Skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu. Pediatriskā populācija CRESEMBA drošums un efektivitāte bērniem, kas jaunāki par 18 gadiem, vēl nav noteikta. Dati nav pieejami. Lietošanas veids CRESEMBA kapsulas var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā. CRESEMBA kapsulas norij veselas. Nesakošļāt, nesasmalcināt, neizšķīdināt un neatvērt kapsulas. 4.3. Kontrindikācijas Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai pret jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Lietošana kopā ar ketokonazolu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Lietošana kopā ar augstām ritonavīra devām (>200 mg ik pēc 12 stundām) (skatīt 4.5. apakšpunktu). Lietošana kopā ar stipriem CYP3A4/5 inducētājiem, piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu, karbamazepīnu, ilgstošas darbības barbiturātiem (piem., fenobarbitālu), fenitoīnu un asinszāli, vai ar mērenas iedarbības CYP3A4/5 inducētājiem, piemēram, efavirenzu, nafcilīnu un etravirīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem ar iedzimtu īsu QT intervāla sindromu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
24

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Paaugstināta jutība
Izovukonazolu izrakstot pacientiem ar paaugstinātu jutību pret citiem azola pretsēnīšu līdzekļiem jāievēro piesardzība. Paaugstināta jutība pret izovukonazolu var izraisīt nevēlamas blakusparādības: pazeminātu asinsspiedienu, elpošanas mazspēju, aizdusu, zāļu izraisītus izsitumus, niezi un izsitumus.
Smagas ādas reakcijas
Ziņots par smagas ādas reakcijas gadījumiem, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu, ārstēšanas laikā ar azola pretsēnīšu līdzekļiem. Ja pacientam rodas smaga ādas reakcija, CRESEMBA lietošanu jāpārtrauc.
Kardiovaskulārā sistēma
QT intervāla samazināšanās
CRESEMBA ir kontrindicēts pacientiem ar iedzimtu īsu QT intervāla sindromu (skatīt 4.3. apakšpunktu). QT intervāla pētījumā ar veseliem cilvēkiem izovukonazols saīsināja QTc intervālu no koncentrācijas atkarīgā veidā. 200 mg devu režīmam mazākā vidējā svērtā kvadrātsaknes (least squares mean - LSM) starpība 2 stundas pēc devas placebo bija 13.1 ms [90% TI: 17,1; 9,1 ms]. Palielinot devu līdz 600 mg, 2 stundas pēc devas LSM starpība starp placebo bija 24,6 ms [90% TI: 28.7, 20.4 ms].
Piesardzība jāievēro, ja CRESEMBA izraksta pacientiem, kas lieto citas zāles, kuras samazina QT intervālu, piemēram, rufinamīdu.
Aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās vai hepatīts
Klīniskajos pētījumos tika ziņots par aknu transamināžu paaugstinātu līmeni (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās retos gadījumos izraisīja CRESEMBA lietošanas pārtraukšanu. Jāapsver aknu enzīmu kontroli, ja tas klīniski indicēts. Ziņots par hepatītu, lietojot azola grupas pretsēnīšu līdzekļus, ieskaitot CRESEMBA.
Smaga aknu mazspēja
CRESEMBA nav pētīts pacientiem ar smagu aknu mazspēju (Child-Pugh klasifikācijas C grupa). Šīs zāles nav ieteicams lietot šādiem pacientiem, ja vien potenciālais ieguvums nepārsniedz riskus. Šos pacientus rūpīgi novēro, lai noteiktu, vai viņiem neattīstās potenciāls zāļu toksiskums. Skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu.
Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm
CYP3A4/5 inhibitori
Ketokonazols ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lietojot spēcīgu CYP3A4 inhibitoru lopinavīru/ritonavīru, novēroja izovukonazola dubultu iedarbību. Lietojot citus spēcīgus CYP3A4/5 inhibitorus, sagaidāma mazāk izteikta ietekme. Lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4/5 inhibitoriem, nav nepieciešams pielāgot CRESEMBA devu, tomēr ieteicama piesardzība, jo var palielināties nevēlamu blakusparādību risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).
CYP3A4/5 inducētāji
Lietojot vienlaicīgi ar vājiem CYP3A4/5 inducētājiem, piemēram, aprepitantu, prednizonu un pioglitazonu, var būt vērojama neliela vai vidēja izovukonazola līmeņa samazināšanās plazmā;
25

jāizvairās no vienlaicīgas CYP3A4/5 inducētāju lietošanas, ja vien potenciālais ieguvums nepārsniedz riskus (skatīt 4.5. apakšpunktu).
CYP3A4/5 substrāti, tostarp imūnsupresanti
Izovukonazolu var uzskatīt par mērenu CYP3A4/5 inhibitoru, un, lietojot kopā ar CRESEMBA, var palielināties sistēmiskā ietekme uz zālēm, ko metabolizē CYP3A4. CRESEMBA vienlaicīga lietošana ar CYP3A4 substrātiem, piemēram, imūnsupresantiem takrolīmu, sirolīmu vai ciklosporīnu, var palielināt šo zāļu sistēmisko iedarbību. Šo zāļu vienlaicīgas lietošanas laikā var būt nepieciešama zāļu atbilstoša terapeitiska kontrole un devas pielāgošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
CYP2B6 substrāti
Izovukonazols ir CYP2B6 inducētājs. Lietojot vienlaicīgi ar CRESEMBA, var samazināties sistēmiskā iedarbība uz zālēm, ko metabolizē CYP2B6. Tāpēc nepieciešama piesardzība, vienlaicīgi ar CRESEMBA lietojot CYP2B6 substrātus, jo īpaši zāles ar šauru terapeitisko indeksu, piemēram, ciklofosfamīdu. CYP2B6 substrāta efavirenza lietošana kopā ar CRESEMBA ir kontrindicēta, jo efavirenzs ir mērens CYP3A4/5 inducētājs (skatīt 4.3. apakšpunktu).
P-gp substrāti
Izovukonazols var paaugstināt medikamentu, kas ir P-gp substrātu iedarbību. Vienlaicīgi ar CRESEMBA lietojot zāles, kas ir P-gp substrāti, jo īpaši zāles ar šauru terapeitisko indeksu, piemēram, digoksīnu, kolhicīnu un dabigatrana eteksilātu (skatīt 4.5. apakšpunktu), var būt nepieciešama to devas pielāgošana..
Klīnisko datu ierobežojumi
Izovukonazola klīniskie dati, ārstējot pacientus ar mukormikozi, ir ierobežoti un iekļauj datus, kas iegūti vienā prospektīvā nekontrolētā klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 37 pacienti ar zināmu vai iespējamu mukormikozi, kas primārās ārstēšanas ietvaros saņēma izovukonazolu, vai tāpēc, ka citas pretsēnīšu terapijas (galvenokārt, amfotericīns B) bija nepiemērots. Klīniskās efektivitātes dati par atsevišķām Mucorales sugām ir ļoti ierobežoti, dažkārt līdz vienam vai diviem pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Dati par jutīgumu ir pieejami tikai nelielai gadījumu grupai. Šie dati rāda, ka izovukonazola koncentrācijas, kas vajadzīgas in vitro inhibīcijai, Mucorales ģints/sugas ietvaros ļoti atšķiras un, parasti, ir augstākas nekā koncentrācijas, kas nepieciešamas, lai inhibētu Aspergillus sugas. Jāņem vērā, ka nav veikti devas noteikšanas pētījumi attiecībā uz mukormikozi, tāpēc pacientiem tika noteikta tāda pati izovukonazola deva, kādu izmantoja, lai ārstētu invazīvu aspergilozi.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Zāļu spēja ietekmēt izovukonazola farmakokinētiku
Izovukonazols ir CYP3A4 un CYP3A5 substrāts (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tā lietošana kopā ar zālēm, kas ir CYP3A4 un/vai CYP3A5 inhibitori, var palielināt izovukonazola koncentrāciju plazmā. Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir CYP3A4 un/vai CYP3A5 inducētāji, var samazināt izovukonazola koncentrāciju plazmā.
Zāles, kas inhibē CYP3A4/5
CRESEMBA vienlaicīga lietošana ar tādu spēcīgu CYP3A4/5 inhibitoru kā, piemēram, ketokonazolu, ir kontrindicēta, jo šīs zāles var ievērojami palielināt izovukonazola koncentrāciju plazmā (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
26

Lietojot spēcīgu CYP3A4 inhibitoru lopinavīru/ritonavīru, novēroja izovukonazola dubultu iedarbību. Citiem spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, klaritromicīnam, indinavīram un sakvinavīram, sagaidāma mazāk izteikta ietekme atkarībā no to relatīvā stipruma. Lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4/5 inhibitoriem, nav nepieciešams pielāgot CRESEMBA devu, tomēr ieteicama piesardzība, jo var palielināties nevēlamu blakusparādību risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vidējiem vai vājiem CYP3A4/5 inhibitoriem devas pielāgošana netiek pamatota.
Zāles, kas inducē CYP3A4/5
Aizliegta lietošana kopā ar stipriem CYP3A4/5 inducētājiem, piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu, karbamazepīnu, ilgstošas darbības barbiturātiem (piem., fenobarbitālu), fenitoīnu un asinszāli, vai ar mērenas iedarbības CYP3A4/5 inducētājiem, piemēram, efavirenzu, nafcilīnu un etravirīnu, jo šīs zāles var ievērojami samazināt izovukonazola koncentrāciju plazmā (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Lietojot vienlaicīgi ar vājiem CYP3A4/5 inducētājiem, piemēram, aprepitantu, prednizonu un pioglitazonu, var būt vērojama neliela vai vidēja izovukonazola līmeņa samazināšanās plazmā, tāpēc jāizvairās no vienlaicīgas CYP3A4/5 inducētāju lietošanas, ja vien potenciālais ieguvums nepārsniedz riskus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ar augstu ritonavīra devu (>200 mg divas reizes dienā) ir kontrindicēta, jo augsta ritonavīra deva var inducēt CYP3A4/5 un samazināt izovukonazola koncentrāciju plazmā (skatīt 4.3. apakšpunktu).
CRESEMBA spēja ietekmēt citu zāļu iedarbību
Zāles, ko metabolizē CYP3A4/5
Izovukonazols ir mērenas iedarbības CYP3A4/5 inhibitors; CRESEMBA vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir CYP3A4/5 substrāti, var palielināt šo zāļu koncentrāciju plazmā.
Zāles, ko metabolizē CYP2B6
Izovukonazols ir vājš CYP2B6 inducētājs; lietojot to vienlaicīgi ar CRESEMBA, CYP2B6 substrātu koncentrācijas plazmā var samazināties.
Zāles, ko zarnās transportē P-gp
Izovukonazols ir P-glikoproteīnu (P-gp) vājš inhibitors; tā vienlaicīga lietošana ar CRESEMBA var paaugstināt P-gp substrātu koncentrāciju plazmā.
Zāles, ko transportē BCRP
Izovukonazols in vitro ir BCRP inhibitors, tāpēc BCRP substrātu koncentrācija plazmā var palielināties. Jāievēro piesardzība, lietojot CRESEMBA vienlaicīgi ar BCRP substrātiem.
Zāles, kas caur nierēm tiek izdalītas transporta proteīnos
Izovukonazols ir organisko katjonu transportētāja 2 (OCT2) vājš inhibitors. CRESEMBA vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir OCT2 substrāti, var palielināt šo zāļu koncentrāciju plazmā.
Uridīna difosfāta-glikuronosiltransferāzes (UGT) substrāti
Izovukonazols ir vājš UGT inhibitors. CRESEMBA vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir UGT substrāti, var nedaudz palielināt šo zāļu koncentrāciju plazmā.
27

Mijiedarbības tabula Mijiedarbība starp izovukonazolu un vienlaicīgi lietotām zālēm ir uzskaitīta 1. tabulā (palielināšanās apzīmēta ar simbolu “↑”, bet samazināšanās - ar simbolu “↓”) terapeitisko kategoriju secībā. Ja vien nav norādīts citādi, 1. tabulā minētie pētījumi ir veikti ar ieteikto CRESEMBA devu.

1. tabula Mijiedarbība

Zāļu vienlaicīga lietošana pēc Ietekme uz zāļu koncentrācijām Rekomendācijas attiecībā uz

terapeitiskās grupas

/

vienlaicīgu lietošanu

Ģeometriskās vidējās izmaiņas

(%) AUC, Cmaks.

(Iedarbības veids)

Pretkrampju līdzekļi

Karbamazepīns, fenobarbitāls Izovukonazola koncentrācijas var Kontrindicēta CRESEMBA

un fenitoīns

samazināties (CYP3A indukcija, ko vienlaicīga lietošana ar

(spēcīgi CYP3A4/5 inducētāji) rada karbamazepīns, fenitoīns un karbamazepīnu, fenitoīnu un

ilgstošas darbības barbiturāti,

ilgstošas darbības barbiturātiem,

piemēram, fenobarbitāls).

piemēram, fenobarbitālu.

Antibakteriālie līdzekļi

Rifampicīns

Izovukonazols:

(spēcīgs CYP3A4/5 inducētājs) AUCtau: ↓ 90%

Cmaks.: ↓ 75%

Kontrindicēta CRESEMBA vienlaicīga ievadīšana ar rifampicīnu.

(CYP3A4/5 indukcija)

Rifabutīns

Nav pētīts.

(spēcīgs CYP3A4/5 inducētājs) Izovukonazola koncentrācijas var

ievērojami samazināties.

Kontrindicēta CRESEMBA vienlaicīga lietošana ar rifabutīnu.

Nafcilīns (mērens CY3A4/5 inducētājs)

(CYP3A4/5 indukcija) Nav pētīts. Izovukonazola koncentrācijas var ievērojami samazināties.

Kontrindicēta CRESEMBA vienlaicīga lietošana ar nafcilīnu.

(CYP3A4/5 indukcija)

Klaritromicīns

Nav pētīts.

(spēcīgs CYP3A4/5 inhibitors) Izovukonazola koncentrācijas var

palielināties.

(CYP3A4/5 inhibīcija)

Pretsēnīšu līdzekļi

Ketokonazols

Izovukonazols:

(spēcīgs CYP3A4/5 inhibitors) AUCtau: ↑ 422%

Cmaks.: ↑ 9%

Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana; ieteicama piesardzība, jo var palielināties nevēlamo blakusparādību risks.
Kontrindicēta CRESEMBA vienlaicīga lietošana ar ketokonazolu.

(CYP3A4/5 inhibīcija)

Augu izcelsmes zāles

Asinszāle

Nav pētīts.

(spēcīgs CYP3A4/5 inducētājs) Izovukonazola koncentrācijas var

ievērojami samazināties.

Kontrindicēta CRESEMBA vienlaicīga lietošana ar asinszāles preparātiem..

(CYP3A4 indukcija).

28

Zāļu vienlaicīga lietošana pēc terapeitiskās grupas
Imūnsupresanti Ciklosporīns, sirolīms, takrolīms (CYP3A4/5 substrāti)

Ietekme uz zāļu koncentrācijām / Ģeometriskās vidējās izmaiņas (%) AUC, Cmaks. (Iedarbības veids)
Ciklosporīns: AUCinf: ↑ 29% Cmaks.: ↑ 6%
Sirolīms: AUCinf: ↑ 84% Cmaks.: ↑ 65%

Rekomendācijas attiecībā uz vienlaicīgu lietošanu
Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Ciklosporīns, sirolīms, takrolīms: plazmas līmeņu kontrole un atbilstošas devas pielāgošana (ja nepieciešams).

Takrolīms: AUCinf: ↑ 125% Cmaks.: ↑ 42%

Mikofenolāta mofetils (MMF) (UGT substrāts)

(CYP3A4 inhibīcija) Mikofenolskābe (MPA, aktīvais metabolīts): AUCinf: ↑ 35% Cmaks.: ↓ 11%

Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. MMF: vēlama ar MPA saistīta toksiskuma kontrole.

Prednizons (CYP3A4 substrāts)

(UGT inhibīcija) Prednizolons (aktīvais metabolīts): AUCinf: ↑ 8% Cmaks.: ↓ 4%

Jāizvairās no šo zāļu vienlaicīgas lietošanas, ja vien potenciālais ieguvums nepārsniedz riskus.

(CYP3A4 inhibīcija)

Izovukonazola koncentrācijas var samazināties.

Opioīdi Īslaicīgas darbības opiāti (alfentanils, fentanils) (CYP3A4/5 substrāts)
Metadons (CYP3A4/5, 2B6 un 2C9 substrāts)

(CYP3A4/5 indukcija)
Nav pētīts. Īslaicīgas darbības opiātu koncentrācijas var palielināties.
(CYP3A4/5 inhibīcija).
S-metadons (neaktīvs opiātu izomērs) AUCinf: ↓ 35% Cmaks.: ↑ 1% Terminālā pusizvades perioda samazināšanās par 40% R-metadons (aktīvs opiātu izomērs). AUCinf: ↓ 10% Cmaks.: ↑ 4%

Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Īslaicīgas darbības opiāti (alfentanils, fentanils): zāļu toksiskuma gadījumu rūpīga kontrole un devas pielāgošana (ja nepieciešams). Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Metadons: nav nepieciešama devas pielāgošana.

(CYP2B6 indukcija)

29

Zāļu vienlaicīga lietošana pēc Ietekme uz zāļu koncentrācijām Rekomendācijas attiecībā uz

terapeitiskās grupas

/

vienlaicīgu lietošanu

Ģeometriskās vidējās izmaiņas

(%) AUC, Cmaks. (Iedarbības veids)

Pretvēža līdzekļi

Vinka alkaloīdi (vinkristīns, vinblastīns) (P-gp substrāti)

Nav pētīts. Vinka alkaloīdu koncentrācijas var palielināties.
(P-gp inhibīcija)

Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Vinka alkaloīdi: zāļu toksiskuma gadījumu rūpīga kontrole un devas samazināšana (ja nepieciešams).

Ciklofosfamīds (CYP2B6 substrāts)

Nav pētīts. Ciklofosfamīda koncentrācijas var samazināties.
(CYP2B6 indukcija)

Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Ciklofosfamīds: neefektivitātes gadījumu rūpīga kontrole un devas palielināšana (ja nepieciešams).

Metotreksāts (BCRP, OAT1, OAT3 substrāts)

Metotreksāts: AUCinf: ↓ 3% Cmaks.: ↓ 11%
7-hidroksimetabolīts: AUCinf: ↑ 29% Cmaks.: ↑ 15%

Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Metotreksāts: nav nepieciešama devas pielāgošana.

(Mehānisms nav zināms)

Citi pretvēža līdzekļi

Nav pētīts.

(daunorubicīns, doksorubicīns, Daunorubicīna, doksorubicīna,

imatinibs, irinotekāns,

imatiniba, irinotekāna, lapatiniba,

lapatinibs, mitoksantrons,

mitoksantrona, topotekāna

topotekāns)

koncentrācijas var palielināties.

(BCRP substrāti)

(BCRP inhibīcija)

Antiemētiķi Aprepitants (vājš CYP3A4/5 inducētājs)

Nav pētīts. Izovukonazola koncentrācijas var samazināties.

Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Daunorubicīns, doksorubicīns, imatinibs, irinotekāns, lapatinibs, mitoksantrons vai topotekāns: zāļu toksiskuma gadījumu rūpīga kontrole un devas samazināšana (ja nepieciešams).
Jāizvairās no šo zāļu vienlaicīgas lietošanas, ja vien potenciālais ieguvums nepārsniedz riskus.

Antidiabētiskie medikamenti Metformīns (OCT1, OCT2 un MATE1 substrāts)
Repaglinīds (CYP2C8 un OATP1B1 substrāts)

(CYP3A4/5 indukcija)
Metformīns: AUCinf: ↑ 52% Cmaks.: ↑ 23%
(OCT2 inhibīcija) Repaglinīds: AUCinf: ↓ 8% Cmaks.: ↓ 14%

Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Metformīns: var būt nepieciešama devas samazināšana. Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Repaglinīds: nav nepieciešama devas pielāgošana.

30

Zāļu vienlaicīga lietošana pēc Ietekme uz zāļu koncentrācijām

terapeitiskās grupas

/

Ģeometriskās vidējās izmaiņas

(%) AUC, Cmaks. (Iedarbības veids)

Antikoagulanti

Dabigatrāna eteksilāts (P-gp substrāts)

Nav pētīts. Dabigatrāna eteksilāta koncentrācijas var palielināties.

(P-gp inhibīcija).

Varfarīns

S-varfarīns

(CYP2C9 substrāts)

AUCinf: ↑ 11% Cmaks.: ↓ 12% R-varfarīns

AUCinf: ↑ 20% Cmaks.: ↓ 7%

Antiretrovirālie līdzekļi

Lopinavīrs 400 mg / Ritonavīrs Lopinavīrs:

100 mg (CYP3A4/5 spēcīgi inhibitori un substrāti)

AUCtau: ↓ 27% Cmaks.: ↓ 23% Cmin, ss: ↓ 16%a) Ritonavīrs:

AUCtau: ↓ 31% Cmaks.: ↓ 33%

(Mehānisms nav zināms)

Izovukonazols: AUCtau: ↑ 96% Cmaks.: ↑ 74%

Rekomendācijas attiecībā uz vienlaicīgu lietošanu
Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Dabigatrāna eteksilātam ir šaurs terapeitiskās iedarbības indekss, kas jākontrolē; jānodrošina devas samazināšana (ja nepieciešams). Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Varfarīns: nav nepieciešama devas pielāgošana.
Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana; ieteicama piesardzība, jo var palielināties nevēlamo blakusparādību risks.
Lopinavīrs/ritonavīrs: nav nepieciešama devas pielāgošana lopinavīram 400 mg / ritonavīram 100 mg ik pēc 12 stundām, bet nepieciešama antivirālās neefektivitātes gadījumu rūpīga kontrole.

(CYP3A4/5 inhibīcija)

Ritonavīrs (deva >200 mg ik Nav pētīts.

pēc 12 stundām)

Ritonavīra augstas devas var

(spēcīgs CYP3A4/5 inducētājs) ievērojami samazināt

izovukonazola koncentrāciju.

CRESEMBA vienlaicīga lietošana kopā ar augstu ritonavīra devu (>200 mg ik pēc 12 stundām) ir kontrindicēta.

Efavirenzs (mērenas iedarbības CYP3A4/5 inducētājs un CYP2B6 substrāts)

(CYP3A4/5 indukcija) Nav pētīts. Efavirenza koncentrācijas var samazināties.
(CYP2B6 indukcija)

Kontrindicēta CRESEMBA vienlaicīga lietošana ar efavirenzu.

Izovukonazola zāļu koncentrācijas var ievērojami samazināties.

Etravirīns (mērenas iedarbības CYP3A4/5 inducētājs)

(CYP3A4/5 indukcija) Nav pētīts. Izovukonazola koncentrācijas var ievērojami samazināties.

Kontrindicēta CRESEMBA vienlaicīga lietošana ar etravirīnu.

(CYP3A4/5 indukcija)

31

Zāļu vienlaicīga lietošana pēc terapeitiskās grupas
Indinavīrs (spēcīgs CYP3A4/5 inhibitors un substrāts)

Ietekme uz zāļu koncentrācijām / Ģeometriskās vidējās izmaiņas (%) AUC, Cmaks. (Iedarbības veids) Indinavīrs:b) AUCinf: ↓ 36% Cmaks.: ↓ 52%
(Mehānisms nav zināms)
Izovukonazola koncentrācijas var palielināties.

Rekomendācijas attiecībā uz vienlaicīgu lietošanu
Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana; ieteicama piesardzība, jo var palielināties nevēlamo blakusparādību risks. Indinavīrs: antivirālās neefektivitātes gadījumu rūpīga kontrole un devas palielināšana (ja nepieciešams).

Sakvinavīrs (spēcīgs CYP3A4 inhibitors)

(CYP3A4/5 inhibīcija)

Nav pētīts.

Nav nepieciešama CRESEMBA

Sakvinavīra koncentrācijas var devas pielāgošana; ieteicama

samazināties (kā novērots

piesardzība, jo var palielināties

gadījumos ar lopinavīru/ritonavīru) nevēlamo blakusparādību risks.

vai palielināties (CYP3A4

Sakvinavīrs: zāļu toksiskuma

inhibīcija).

un/vai antivirālās neefektivitātes

gadījumu rūpīga kontrole un

Izovukonazola koncentrācijas var devas pielāgošana (ja

palielināties.

nepieciešams)

(CYP3A4/5 inhibīcija).

Citi proteāzes inhibitori

Nav pētīts.

Nav nepieciešama CRESEMBA

(piem., amprenavīrs,

Proteāzes inhibitora koncentrācijas devas pielāgošana.

nelfinavīrs)

var samazināties (kā novērots

Proteāzes inhibitori: zāļu

(spēcīgi vai mēreni CYP3A4/5 gadījumos ar lopinavīru/ritonavīru) toksiskuma un/vai antivirālās

inhibitori un substrāti)

vai palielināties.

neefektivitātes gadījumu rūpīga

kontrole un devas pielāgošana (ja

(CYP3A4 inhibīcija)

nepieciešams).

Izovukonazola koncentrācijas var palielināties.

(CYP3A4/5 inhibīcija).

Citi NNRTI (piem., delavirdīns Nav pētīts.

Nav nepieciešama CRESEMBA

un nevirapīns)

NNRTI koncentrācijas var

devas pielāgošana.

(CYP3A4/5 un 2B6 inducētāji samazināties (izovukonazola radīta NNRTI: zāļu toksiskuma un/vai

un substrāti)

CYP2B6 indukcija) vai

antivirālās neefektivitātes

palielināties.

gadījumu rūpīga kontrole un

devas pielāgošana (ja

(CYP3A4/5 inhibīcija)

nepieciešams).

Antacīdi līdzekļi

Ezomeprazols

Izovukonazols:

Nav nepieciešama CRESEMBA

(CYP2C19 substrāts un kuņģa AUCtau: ↑ 8%

devas pielāgošana.

pH )

Cmaks.: ↑ 5%

Ezomeprazols: nav nepieciešama

devas pielāgošana.

Omeprazols

Omeprazols:

Nav nepieciešama CRESEMBA

(CYP2C19 substrāts un kuņģa AUCinf: ↓ 11%

devas pielāgošana.

pH )

Cmaks.: ↓ 23%

Omeprazols: nav nepieciešama

devas pielāgošana.

32

Zāļu vienlaicīga lietošana pēc terapeitiskās grupas
Lipīdu līmeni mazinoši līdzekļi Atorvastatīns un citi statīni (CYP3A4 substrāti, piem.., simvastatīns, lovastatīns, rosuvastatīns) (CYP3A4/5 un/vai BCRP substrāti))
Pioglitazons (vājš CYP3A4/5 inducētājs)

Ietekme uz zāļu koncentrācijām / Ģeometriskās vidējās izmaiņas (%) AUC, Cmaks. (Iedarbības veids)
Atorvastatīns: AUCinf: ↑ 37% Cmaks.: ↑ 3% Citi statīni nav pētīti. Statīnu koncentrācijas var palielināties.
(CYP3A4/5 vai BCRP inhibīcija) Nav pētīts. Izovukonazola koncentrācijas var samazināties.

Rekomendācijas attiecībā uz vienlaicīgu lietošanu
Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Pamatojoties uz rezultātiem, ko uzrāda atorvastatīns, nav nepieciešama statīnu devas pielāgošana. Ieteicama statīniem raksturīgo nevēlamo blakusparādību kontrole. Jāizvairās no šo zāļu vienlaicīgas lietošanas, ja vien potenciālais ieguvums nepārsniedz riskus.

Antiaritmiskie līdzekļi Digoksīns (P-gp substrāts)

(CYP3A4/5 indukcija)
Digoksīns: AUCinf: ↑ 25% Cmaks.: ↑ 33%
(P-gp inhibīcija)

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Etinilestradiols un noretindrons Etinilestradiols

(CYP3A4/5 substrāti)

AUCinf: ↑ 8%

Cmaks.: ↑ 14%

Noretindrons

AUCinf: ↑ 16%

Cmaks.: ↑ 6%

Pretklepus līdzekļi

Dekstrometorfāns

Dekstrometorfāns:

(CYP2D6 substrāts)

AUCinf: ↑ 18%

Cmaks.: ↑ 17%

Dekstrorfāns (aktīvais metabolīts):

AUCinf: ↑ 4%

Cmaks.: ↓ 2%

Benzodiazepīni

Midazolāms

Perorāli lietojams midazolāms:

(CYP3A4/5 substrāts)

AUCinf: ↑ 103%

Cmaks.: ↑ 72%

(CYP3A4 inhibīcija)

Pretpodagras līdzekļi Kolhicīns (P-gp substrāts)

Nav pētīts. Kolhicīna koncentrācijas var palielināties.

(P-gp inhibīcija)

Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Digoksīns: jākontrolē digoksīna koncentrācijas serumā un jāizmanto digoksīna devas titrēšanai.
Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Etinilestradiols un noretindrons: nav nepieciešama devas pielāgošana.
Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Dekstrometorfāns: nav nepieciešama devas pielāgošana.
Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Midazolams: ieteicama klīnisko pazīmju un simptomu rūpīga kontrole un devas samazināšana (ja nepieciešams).
Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Kolhicīnam ir šaurs terapeitiskās iedarbības indekss un ir jākontrolē; jānodrošina devas samazināšana (ja nepieciešams).

33

Zāļu vienlaicīga lietošana pēc Ietekme uz zāļu koncentrācijām Rekomendācijas attiecībā uz

terapeitiskās grupas

/

vienlaicīgu lietošanu

Ģeometriskās vidējās izmaiņas

(%) AUC, Cmaks. (Iedarbības veids)

Dabīgie līdzekļi

Kofeīns (CYP1A2 substrāts)

Kofeīns: AUCinf: ↑ 4% Cmaks.: ↓ 1%

Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Kofeīns: nav nepieciešama devas pielāgošana.

Līdzekļi smēķēšanas atmešanai

Bupropions (CYP2B6 substrāts)

Bupropions: AUCinf: ↓ 42% Cmaks.: ↓ 31%
(CYP2B6 indukcija)

Nav nepieciešama CRESEMBA devas pielāgošana. Bupropions: devas palielināšana (ja nepieciešams).

NNRTI, nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors; P-gp, P-glikoproteīns. a) Vidējais minimālā līmeņa samazinājums % b) indinavīrs tika pētīts tikai pēc vienas 400 mg izovukonazola devas lietošanas.
AUCinf = laukums zem koncentrācijas plazmā - laika līknes, kas ekstrapolēts līdz bezgalībai; AUCtau =
laukums zem koncentrācijas plazmā - laika līknes 24 h laika periodā līdzsvara stāvoklī; Cmaks. =
maksimālā koncentrācija plazmā; Cmin.,ss = minimālais līmenis līdzsvara stāvoklī.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par CRESEMBA lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem ir atklāts reproduktīvais toksiskums (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

CRESEMBA nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot pacientiem ar smagām sēnīšu infekcijām vai tādām sēnīšu infekcijām, kas rada potenciālus draudus dzīvībai, ja izovukonazola lietošana radītie ieguvumi pārspēj iespējamo risku uz augli.

Sievietes ar reproduktīvo potenciālu

CRESEMBA neiesaka lietot sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, kas neizmanto kontracepciju.

Barošana ar krūti

Pieejamie farmakodinamiskie/toksikoloģiskie dati, kas iegūti pētījumos ar dzīvniekiem, liecina par to, ka izovukonazols/tā metabolīti izdalās ar mātes pienu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Nevar izslēgt risku uz jaundzimušajiem un zīdaiņiem.

Lietojot CRESEMBA, barošanu ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Nav datu par izovukonazona ietekmi uz cilvēka fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem nerādīja jebkādus žurku tēviņu vai žurku mātīšu fertilitātes traucējumus (skatīt 5.3. apakšpunktu).

34

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Izovukonazolam ir mērena ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem jāizvairās vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ja viņi novēro tādus simptomus kā, piemēram, apjukumu, miegainību, sinkopi un/vai reiboni.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Nevēlamo blakusparādību biežuma, kas attēlots 2. tabulā, pamatā ir izmantoti dati no 403 pacientiem ar invazīvām sēnīšu infekcijām, ko ārstēja ar CRESEMBA 3. fāzes pētījuma ietvaros.

Visbiežāk sastopamās ar ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības bija paaugstināti aknu ķīmiskie rādītāji (7,9%), nelabums (7,4%), vemšana (5,5%), aizdusa (3,2%), sāpes vēderā (2,7%), caureja (2,7%), reakcija injekcijas vietā (2,2%), galvassāpes (2,0%), hipokalēmija (1,7%) un izsitumi (1,7%).

Nevēlamās blakusparādības, kas visbiežāk kļuva par iemeslu ārstēšanas ar CRESEMBA pārtraukšanai, bija apjukuma stāvoklis (0,7%), akūta nieru mazspēja (0,7%), paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (0,5%), konvulsijas (0,5%), aizdusa (0,5%), epilepsija (0,5%), elpošanas traucējumi (0,5%) un vemšana (0,5%).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

2. tabulā ir sniegts nevēlamo blakusparādību uzskaitījums, lietojot izovukonazolu, lai ārstētu invazīvas sēnīšu infekcijas atbilstoši orgānu sistēmas klasei un biežumam.

Nevēlamo blakusparādību biežumu definē šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10) un retāk (≥1/1000 līdz <1/100).

Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas dilstošā secībā pēc to smaguma.

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību apkopojums pēc MedDRA orgānu sistēmas klases un

biežuma

Orgānu

sistēmas klase Zāļu izraisītas nevēlamas blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

Neitropēnija; trombocitopēnija^; pancitopēnija; leikopēnija^; anēmija^

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

Paaugstināta jutība^

Vielmaiņas un uztura traucējumi

Bieži

Hipokalēmija; apetītes zudums

Retāk

Hipomagnēmija; hipoglikēmija; hipoalbuminēmija; malnutrīcija^;

Psihiskie traucējumi

Bieži

Delīrijs^#;

Retāk

Depresija; bezmiegs^

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes; miegainība

Retāk

Konvulsijas^; sinkope; reibonis; parestēzija^;

Encefalopātija; presinkope; perifērā neiropātija; disgeizija;

Ausu un labirinta bojājumi

Reti

Vertigo

35

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību apkopojums pēc MedDRA orgānu sistēmas klases un

biežuma

Orgānu

sistēmas klase Zāļu izraisītas nevēlamas blakusparādības

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Ātriju fibrilācija; tahikardija; bradikardija^; sirdsklauves

Ātriju mirgošana; QT intervāla saīsināšanās elektrokardiogrammā;

supraventrikulārā tahikardija; ventrikulārās ekstrasistoles; supraventrikulārās

ekstrasistoles

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Tromboflebīts^

Retāk

Asinsrites kolapss; pazemināts asinsspiediens

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa;^ akūti respiratori traucējumi^

Retāk

Bronhospazmas; tahipnoja; hemoptīze; epistakse

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Vemšana; caureja; nelabums; vēdersāpes^;

Retāk

Dispepsija; aizcietējums; vēdera pūšanās

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Aknu bioķīmisko rādītāju paaugstināšanās^#

Retāk

Hepatomegālija, hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi^; nieze

Retāk

Petehija; alopēcija; medikamentu izraisīts dermatīts; dermatīts^

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

Muguras sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Nieru mazspēja

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Sāpes krūtīs^; nogurums

Retāk

Savārgums; astēnija

^ Norāda uz atbilstošu terminu apvienošanu zem viena medicīniska jēdziena.

# Skatīt sadaļu «Atsevišķu nevēlamo blakusparādību » tālāk

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Delīrijs, iekļaujot apjukuma stāvokli. Paaugstināti aknu bioķīmiskie rādītāji, iekļaujot paaugstinātus alanīna aminotransferāzes, aspartāta aminotransferāzes, sārmainās fosfatāzes līmeni asinīs, bilirubīna līmeni asinīs, laktāta dehidrogenāzes līmeni asinīs, gamma glutamiltransferāzes, aknu enzīma paaugstināšanos, normai neatbilstošu aknu funkciju, hiperbilirubinēmiju, normai neatbilstošu aknu funkcijas testu un paaugstinātu transamināžu līmeni.

Laboratoriskie rezultāti

Dubultmaskētā, randomizētā, aktīvi kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 516 pacienti ar invazīvu sēnīšu slimību, ko ierosinājis Aspergillus celma vai citas filamentozas sēnītes, ārstēšanas beigās 4,4% pacientiem, kas saņēma CRESEMBA, ziņots par paaugstinātas aknu transamināžu (alanīna aminotransferāzes vai aspartāta aminotransferāzes) līmeni, kas > 3 × normas augšējā robeža (ULN). 1,2% pacientu, kas lietoja izovukonazolu, attīstījās izteikta aknu transamināžu paaugstināšanās > 10 × ULN.

36

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas.. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi
Simptomi, ko biežāk novēroja pie CRESEMBA supraterapeitiskas devas (ekvivalentas izovukonazola devai 600 mg/dienā), ko novērtēja QT pētījuma ietvaros, nevis terapeitiskās devas grupā (ekvivalenta izovukonazola devai 200 mg/dienā), iekļāva: galvassāpes, reiboni, parestēziju, miegainību, uzmanības traucējumus, disgeiziju, sausas mutes sindromu, caureju, orālo hipoestēziju, vemšanu, karstuma viļņus, nemieru, sirdsklauves, tahikardiju, fotofobiju un artraļģiju
Pārdozēšanas ārstēšana
Izovukonazolu nav iespējams izvadīt no organisma, izmantojot hemodialīzi. Izovukonazolam nav specifiska antidota. Pārdozēšanas gadījumā nosaka atbalstošu ārstēšanu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Pretsēnīšu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, triazola atvasinājumi, ATĶ kods: J02AC05
Darbības mehānisms
Izovukonazols ir aktīvā daļa, kas veidojas pēc izovukonazonija sulfāta perorālas vai intravenozas lietošanas (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Izovukonazols demonstrē fungicīdu iedarbību, bloķējot ergosterola, kas ir sēnītes šūnas membrānas galvenais komponents, sintēzi ar citohroma P-450-atkarīgā enzīma lanosterola 14-alfa-demetilāzes, kas atbildīga par lanosterola pārveidi par ergosterolu, palīdzību. Rezultātā notiek metilētu sterola prekursoru uzkrāšanās un ergosterola noārdīšanās šūnas membrānā, tādējādi vājinot sēnītes šūnas membrānas struktūru un funkciju.
Mikrobioloģija
Diseminētas un plaušu aspergilozes dzīvnieku modeļos farmakodinamikas (PD) indeksu, kas ir nozīmīgs efektivitātes rādītājs, dala ar minimālo inhibīcijas koncentrāciju (MIC) (AUC/MIC). Nav noteikta skaidra korelācija starp in vitro MIC un dažādu sugu (Aspergillus un Mucorales) klīnisko atbildes reakciju.
Izovukonazola koncentrācijas, kas nepieciešamas, lai in vitro inhibētu Aspergillus sugas un Mucorales ģintis/sugas ir ļoti mainīga. Kopumā izovukonazola koncentrācijas, kas nepieciešamas, lai inhibētu Mucorales, ir augstākas nekā koncentrācijas, kas nepieciešamas, lai inhibētu vairumu Aspergillus sugu.
Klīniskā efektivitāte ir pierādīta šādām Aspergillus sugām: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger un A. terreus (skatīt tālāk).
37

Rezistences mehānisms(-i)

Samazināts jutīgums pret triazola pretsēnīšu aktīvajām vielām ir saistīts ar mutācijām mērķa proteīna lanosterola 14-alfa-demetilāzes, kas iesaistīta ergosterola biosintēzē, sēnītes gēnu kodos cyp51A un cyp51B. Ziņots par sēnīšu celmiem ar samazinātu in vitro jutīgumu pret izovukonazolu, bet nevar izslēgt krustenisko rezistenci ar vorikonazolu un citām triazola pretsēnīšu aktīvajām vielām.

Robežkoncentrācijas

EUCAST MIC robežkoncentrācijas ir definētas šādām sugām (jutīgas S; rezistentas R):

 Aspergillus fumigatus: S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l

 Aspergillus nidulans: S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,25 mg/l

 Aspergillus terreus:

S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l

Pašlaik trūkst datu, lai noteiktu klīniskās robežkoncentrācijas citām Aspergillus sugām.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Invazīvas aspergilozes ārstēšana Izovukonazola drošumu un efektivitāti, ārstējot pacientus ar invazīvo aspergilozi, novērtēja dubultmaskēta, aktīvi-kontrolēta pētījuma laikā, kurā piedalījās 516 pacienti ar invazīvu sēnīšu slimību, ko ierosina Aspergillus suga vai citas filamentozas sēnītes. Ārstēšanai paredzētajā populācijā (ITT) 258 pacienti saņēma izovukonazolu, bet 258 pacienti - vorikonazolu. Pirmās 48 stundas CRESEMBA lietoja intravenozi (deva ekvivalenta 200 mg izovukonazola) ik pēc 8 stundām, kam sekoja intravenoza ievade vai perorāla lietošana vienu reizi dienā (deva ekvivalenta 200 mg izovukonazola). Protokolā noteiktais ārstēšanas maksimālais ilgums bija 84 dienas. Ārstēšanas ilga vidēji 45 dienas.

Vispārējo reakciju ārstēšanas kursa beigās (EOT) MITT populācijā (pacientiem ar pierādītu un iespējamu invazīvu aspergilozi pamatojoties uz citoloģiskajām, histoloģiskajām, kultūras vai galaktomanāna analīzēm) vērtēja neatkarīga maskēto datu uzraudzības komisija. MITT populācija veidoja 123 pacientus, kas saņēma izovukonazolu, un 108 pacientus, kas saņēma vorikonazolu. Vispārēja reakcija šajā populācijā bija n = 43 (35%) attiecībā uz izovukonazolu un n = 42 (38,9%) vorikonazolu. Pielāgotās ārstēšanas starpība (vorikonazolam−izovukonazolam) bija 4,0% (95% ticamības intervāls: −7,9; 15,9).

Vispārējais-mirstības rādītājs 42. dienā šajā populācijā bija 18,7% izovukonazola grupā un 22,2% vorikonazola grupā. Pielāgotās ārstēšanas starpība (vorikonazolam−izovukonazolam) bija −2,7% (95% ticamības intervāls: −12,9; 7,5).

Mukormikozes ārstēšana Atklātā, nekontrolētā pētījumā 37 pacienti ar pierādītu vai iespējamu mukormikozi saņēma izoavukonazolu, piemērojot devu režīmu, kas tika izmantots, lai ārstētu invazīvu aspergilozi. Ārstēšanas ilguma mediāna bija 84 dienas vispārējā mukormikozes pacientu populācijā un 102 dienas 21 pacientam, kam iepriekš netika ārstēta mukormikoze. Pacientiem ar iespējamu vai pierādītu mukormikozi atbilstoši neatkarīgajai datu uzraudzības komisijai (DRC) vispārējais mirstības rādītājs 84. dienā bija 43,2% (16/37) no vispārējās pacientu populācijas, 42,9% (9/21) no mukormikozes pacientiem, kas kā primāro terapiju saņēma izovukonazolu, un 43,8% (7/16) no mukormikozes pacientiem, kas saņēma izovukonazolu un kuriem iepriekšējā pretsēnīšu terapija (galvenokārt ārstēšana uz amfotericīna B bāzes) bija neefektīva vai kuriem pret to bija nepanesība. DRC noteiktais efektivitātes rādītājs terapijas beigās (EOT) bija 11/35 (31,4%); 5 pacienti tika izārstēti pilnībā, bet 6 daļēji. Vēl 10/35 pacientiem (28,6%) novēroja stabilu reakciju. Četriem no 9 pacientiem ar mukormikozi, ko izraisījusi Rhizopus spp., novēroja pozitīvu reakciju uz izovukonazolu. Pieciem pacientiem ar mukormikozi, ko izraisījusi Rhizomucor spp., netika novērota nekāda pozitīva reakcija. Klīniskā pieredze ar citām sugām ir ļoti ierobežota (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).
38

Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra ir atlikusi pienākumu iesniegt pētījumu ar CRESEMBA rezultātus vienā vai vairākās invazīvas aspergilozes un mukormikozes ārstēšanas pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Izovukonazonija sulfāts ir ūdenī šķīstošs prekursors, ko var lietot intravenozas infūzijas vai perorāli cietu kapsulu veidā. Pēc ievadīšanas plazmas esterāzes ātri hidrolizē izovukonazonija sulfātu par aktīvo daļu izovukonazolu; prekursora koncentrācija plazmā ir ļoti zema un to var noteikt tikai īsu brīdi pēc devas intravenozas ievadīšanas.

Uzsūkšanās Pēc CRESEMBA perorālas lietošanas veselām pētāmajām personām aktīvā daļa izovukonazols uzsūcas un sasniedz maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmaks.) apmēram 2–3 stundas pēc vienas devas vai vairāku devu lietošanas (skatīt 3. tabulu).

3. tabula

Izovukonazola farmakokinētiskie parametri līdzsvara stāvoklī pēc CRESEMBA

perorālas lietošanas

Parametrs

Izovukonazols 200 mg

Izovukonazols 600 mg

Statistika

(n = 37)

(n = 32)

Cmaks. (ng/ml)

Vidējais

7499

20028

SD

1893.3

3584.3

CV %

25.2

17.9

tmaks. (h)

Mediāna

3.0

4.0

Intervāls

2.0 – 4.0

2.0 – 4.0

AUC (h•ng/ml)

Vidējais

121402

352805

SD

35768.8

72018.5

CV %

29.5

20.4

Atbilstoši 4. tabulai tālāk, izovukonazola absolūtā biopieejamība pēc CRESEMBA vienas devas perorālas lietošanas ir 98%. Pamatojoties uz šiem rezultātiem intravenozās un perorālās devas var savstarpēji aizvietot.

4. tabula

Perorāli lietojamas un intravenozās devas farmakokinētisks salīdzinājums

(vidējie rādītāji)

ISA 400 mg perorāli

ISA 400 mg intravenozi

AUC (h•ng/ml)

189462.8

193906.8

CV %

36.5

37.2

Pusizvades periods (h)

110

115

Pārtikas produktu ietekme uz uzsūkšanās spēju CRESEMBA devas, kas ir ekvivalenta 400 mg izovukonazola, perorāla lietošana kopā ar ēdienu, kuram ir augsts tauku saturs, par 9% samazināja izovukonazola Cmaks. un par 9% palielināja AUC. CRESEMBA var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā.
Izkliede Izovukonazols tiek plaši izkliedēts; vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (Vss) ir apmēram 450 l. Izovukonazols cieši saistās (> 99%) ar proteīniem, galvenokārt ar albumīnu, cilvēka plazmā.

39

Biotransformācija In vitro / in vivo pētījumi rāda, ka CYP3A4 un CYP3A5, bet pēc tam arī uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT) ir iesaistītas izovukonazola metabolismā.
Pēc [ciano-14C] izovukonazonija un [piridinilmetil-14C] izovukonazonija sulfāta vienas devas lietošanas cilvēkiem, papildus aktīvajai daļai (izovukonazola) un neaktīvajam šķelšanās produktam, tika identificēti vairāki maznozīmīgi metabolīti. Izņemot aktīvo daļu - izovukonazolu, netika noteikts neviens metabolīts ar AUC > 10% no kopējā radiomarķētā materiāla.
Eliminācija Pēc radiomarķēta izovukonazonija sulfāta perorālas lietošanas veselām pētāmajām personām, vidēji 46.1% no radioaktīvās devas tika atrasti fēcēs, bet 45.5% - urīnā.
Neskarta izovukonazola izvade caur nierēm bija mazāka par 1% no lietotās devas.
Šķelšanās neaktīvie galaprodukti galvenokārt tiek izvadīts metabolisma rezultātā, bet pēc tam - ar metabolītu izvadi caur nierēm.
Linearitāte/nelinearitāte Pētījumi ar veselām pētāmajām personām pierāda, ka izovukonazola farmakokinētika ir proporcionāla līdz pat 600 mg dienā.
Farmakokinētika īpašās populāciju grupās Pediatrijas pacienti Farmakokinētika pediatrijas pacientiem (< 18 gadiem) vēl nav izvērtēta. Dati nav pieejami.
Nieru mazspēja Netika novērotas izmaiņas izovukonazola kopējā Cmaks. un AUC pacientiem ar viegliem, mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla nieru funkcija. Septiņdesmit deviņiem (20%) no 403 pacientiem, kas 3. fāzes pētījumu ietvaros saņēma CRESEMBA, aprēķinātais glomerulu filtrācijas ātrums (GFR) bija mazāks nekā 60 ml/min./1.73 m2. Pacientiem ar nieru mazspēju nav nepieciešama devu pielāgošana; tostarp pacientiem ar nieru mazspēju terminālā stadijā. Izovukonazols nav dializējams (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu mazspēja Pēc izovukonazola vienas 100 mg devas lietošanas 32 pacientiem ar vieglu (Child-Pugh klasifikācijas A grupa) aknu mazspēju un 32 pacientiem ar mērenu (Child-Pugh klasifikācijas B grupa) aknu mazspēju (16 pacienti, kam ievada devu intravenozi, un 16 pacienti, kas lieto devu perorāli, uz ChildPugh klasifikācijas grupu), mazākās vidējās svērtās kvadrātsaknes vērtības sistēmiskā iedarbība (AUC) palielinājās par 64% Child-Pugh klasifikācijas A grupā un par 84% Child-Pugh klasifikācijas B grupā, salīdzinot ar 32 veselām pētāmajām personām atbilstošā vecumā un ar atbilstošu svaru ar normālu aknu funkciju. Vidējā koncentrācija plazmā (Cmaks.) bija par 2% zemāka Child-Pugh klasifikācijas A grupā un par 30% zemāka Child-Pugh klasifikācijas B grupā. Izovukonazola farmakokinētikas novērtējums veselu pētāmo personu populācijā un pacientu populācijā ar vieglu vai mērenu aknu disfunkciju rādīja, ka populācijā ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem bija vērojamas, attiecīgi, par 40% un 48% zemākas izovukonazola klīrensa (CL) vērtības nekā veselu pētāmo personu populācijā.
Pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana.
Cresemba nav pētīts pacientiem ar smagu aknu mazspēju (Child-Pugh klasifikācijas C grupa). Šīs zāles nav ieteicams lietot šādiem pacientiem, ja vien potenciālais ieguvums nepārsniedz riskus. Skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu.
40

5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Pētījumos ar žurkām un trušiem pie izovukonazola sistēmiskas ietekmes, kas ir zemāka par terapeitisko līmeni, tika novērota no devas atkarīga skeleta anomāliju gadījumu skaita palielināšanās to pēcnācējiem (rudimentārās virsskaita ribas). Žurku pēcnācējiem tika novērota no devas atkarīga vaiga loka saplūšanu skaita palielināšanās (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Izovukonazonija sulfāta 90 mg/kg/dienā devas ievadīšana (2.3 reizes augstākas par uzturošo devu cilvēkam [200 mg] pamatojoties uz salīdzinājumu (mg/m2/dienā)) žurkām no grūtniecības brīža līdz atšķiršanas periodam demonstrēja žurku mazuļu mirstības palielināšanos perinatālajā periodā. Aktīvās daļas izovukonazola in utero iedarbībai nebija ietekmes uz izdzīvojušo mazuļu fertilitāti.
Žurkām laktācijas periodā intravenozi ievadot ar 14C marķētu izovukonazonija sulfātu, radiomarķējums tika izdalīts ar pienu.
Izovukonazols neietekmēja žurku tēviņu vai mātīšu, kas saņēma perorālu devu 90 mg/kg/dienā (2.3 reizes augstākas par klīnisko uzturošo devu pamatojoties uz salīdzinājumu (mg/m2/dienā)) fertilitāti.
Izovukonazolam nav nosakāms mutagenitātes vai genotoksiskuma potenciāls. Izovukonazols uzrādīja negatīvus rezultātus baktēriju reversās mutācijas pētījumā, vāju klastogēnisku ietekmi pie citotoksiskās koncentrācijas L5178Y tk+/- limfomas hromosomas anomāliju pētījumā pelēm, kā arī neuzrādīja mikrokodolu bioloģiski atbilstošu vai statistiski nozīmīgu biežumu in vivo mikrokodolu testos ar žurkām.
Nav veikti kancerogenitātes pētījumi.
Izovukonazols kavē hERG kālija kanālu un L tipa kalcija kanālu ar, attiecīgi, 5,82 µM un 6,57 µM IC50 (attiecīgi, 34 reizes un 38 reizes augstāka par cilvēka ar proteīnu nesaistīto Cmaks. pie maksimālās ieteicamās devas cilvēkam (MRHD)). Atkārtotas devas 39 nedēļu toksiskuma in vivo pētījumi ar pērtiķiem nepierādīja QTcF pagarināšanos pie devām līdz 40 mg/kg/dienā (2,1 reizes augstākām par ieteikto klīnisko uzturošo devu pamatojoties uz salīdzinājumu (mg/m2/dienā)).
Vides riska novērtējums liecina, ka Cresemba var radīt risku ūdens videi.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs magnija citrāts (bezūdens) mikrokristāliskā celuloze talks silīcija dioksīds koloidālais, bezūdens stearīnskābe
Kapsulas apvalks hipromeloze ūdens sarkanais dzelzs oksīds (E172) (tikai kapsulas apvalkam) titāna dioksīds (E171) želena sveķi kālija acetāts dinātrija edetāts nātrija laurilsulfāts
41

Uzdrukas tinte šellaka propilēnglikols kālija hidroksīds melnais dzelzs oksīds (E172) 6.2. Nesaderība Nav piemērojams. 6.3. Uzglabāšanas laiks 30 mēneši 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. 6.5. Iepakojuma veids un saturs 14 cietas kapsulas (divos alumīnija blisteriepakojumos), katras kapsulas kabata ir savienota ar desikanta kabatu. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Šīs zāles var radīt risku apkārtējai videi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Lörrach Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1036/002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2015. gada 15. oktobris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
42

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU
UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
43

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Almac Pharma Services (Īrija) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Īrija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
 pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
44

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
45

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
46

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kaste 200 mg pulvera infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai flakonam
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CRESEMBA 200 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Isavuconazole
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 200 mg izovukonazola (kā 372,6 mg izovukonazonija sulfāts)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: mannīts (E421) un sērskābe
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai pēc sagatavošanas un atšķaidīšanas Izmantot ar infūzijas sistēmas filtru.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī
47

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Lörrach Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1036/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
48

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA Etiķete uz flakona ar 200 mg pulveri infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) CRESEMBA 200 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Isavuconazole Intravenozai lietošanai pēc sagatavošanas un atšķaidīšanas 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Exp 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 200 mg 6. CITA
49

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kaste 100 mg cietajām kapsulām
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CRESEMBA 100 mg cietās kapsulas Isavuconazole
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 100 mg izovukonazola (kā 186,3 mg izovukonazonija sulfāts)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Blisteriepakojums satur arī desikantu. Nenorijiet desikantu.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabājiet oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
50

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Lörrach Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1036/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ CRESEMBA 100 mg cietās kapsulas 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
51

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteriepakojums 100 mg cietajām kapsulām 1. ZĀĻU NOSAUKUMS CRESEMBA 100 mg cietās kapsulas Isavuconazole 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Exp 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Nenorijiet desikantu
52

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
53

Lietošanas instrukcija: Informācija pacientam
CRESEMBA 200 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Isavuconazole
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms šo zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Cresemba un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Cresemba lietošanas 3. Kā lietot Cresemba 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Cresemba 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Cresemba un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Cresemba Cresemba ir pretsēnīšu zāles, kas satur aktīvo vielu izovukonazolu. Kā Cresemba iedarbojas Izovukonazols darbojas iznīcinot sēnīti, kas ierosina infekciju, vai apturot tās augšanu. Kādam nolūkam Cresemba lieto Cresemba lieto pieaugušajiem, lai ārstētu šādas sēnīšu infekcijas: - invazīvo aspergilozi, ko ierosina «Aspergillus» grupas sēnīte; - mukormikozi, ko ierosina «Mucorales» grupas sēnīte pacientiem, kam nav piemērota ārstēšana
ar amfotericīnu B.
2. Kas Jums jāzina pirms Cresemba lietošanas
Nelietojiet Cresemba: - ja Jums ir alerģija pret izovukonazolu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, - ja Jums ir sirdsdarbības problēma, ko dēvē par «iedzimtu īsu QT intervāla sindromu», - ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm:
- ketokonazolu, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai, - lielas (400 mg ik pēc 12 stundām) ritonavīra devas, ko lieto HIV ārstēšanai, - rifampicīnu, rifabutīnu, ko lieto tuberkulozes ārstēšanai, - karbamazepīnu, ko lieto epilepsijas ārstēšanai, - barbiturātus, piemēram, fenobarbitālu, ko izmanto epilepsijas un miega traucējumu
ārstēšanai, - fenitoīnu, ko lieto epilepsijas ārstēšanai, - asinszāli - augu izcelsmes zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai, - efavirenzu, etravirīnu, ko lieto HIV ārstēšanai, - nafcilīnu, ko lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai.
54

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Cresemba lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu: - ja Jums agrāk ir bijusi alerģiska reakciju uz kādām citām «azola» pretsēnīšu zālēm, piemēram,
ketokonazolu, flukonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu vai pozakonazolu, - ja Jūs ciešat no smagas aknu slimības. Jūsu ārstam jāvēro, vai Jums nerodas iespējamās
blakusparādības,
Sargieties no nevēlamām blakusparādībām Pārstājiet lietot Cresemba un nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja pamanāt kādu no šīm nevēlamajām blakusparādībām: - izsitumus, lūpu, mutes dobuma, mēles vai rīkles tūsku, kas rada apgrūtinātu elpošanu - šīs var būt alerģiskas reakcijas (hipersensitivitātes) pazīmes.
Problēmas, kas var rasties Cresemba intravenozās sistēmas laikā Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja pamanāt kādu no šīm nevēlamajām blakusparādībām: - zems asinsspiediens, aizdusa, nelabums, reibonis, galvassāpes, džinkstēšana ausīs – Jūsu ārsts
var izlemt pārtraukt veikt infūziju.
Izmaiņas aknu funkcijā Dažkārt Cresemba var negatīvi ietekmēt Jūsu aknu funkciju. Kamēr lietojat šīs zāles, Jūsu ārsts var Jums veikt asinsanalīzes.
Ādas problēmas Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums rodas smaga čūlošanās uz ādas, mutes dobumā, acīs vai uz dzimumorgāniem.
Bērni un pusaudži Cresemba nedrīkst lietot bērniem vai pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav informācijas par šo zāļu lietošanu šajā vecuma grupā.
Citas zāles un Cresemba Pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja Jūs lietojat, pēdējā laika esat lietojis vai grasāties lietot jebkādas citas zāles. Dažas zāles var ietekmēt Cresemba iedarbību vai Cresemba var ietekmēt šo zāļu iedarbību, ja tās lieto vienlaicīgi.
Jo īpaši, nelietojiet šīs zāles un pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja Jūs lietojat kādas no tālāk uzskaitītajām zālēm: - ketokonazolu, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai, - lielas (400 mg ik pēc 12 stundām) ritonavīra devas, ko lieto HIV ārstēšanai, - rifampicīnu, rifabutīnu, ko lieto tuberkulozes ārstēšanai, - karbamazepīnu, ko lieto epilepsijas ārstēšanai, - barbiturātus, piemēram, fenobarbitālu, ko izmanto epilepsijas un miega traucējumu ārstēšanai, - fenitoīnu, ko lieto epilepsijas ārstēšanai, - asinszāli - augu izcelsmes zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai, - efavirenzu, etravirīnu, ko lieto HIV ārstēšanai, - nafcilīnu, ko lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai.
Ja vien Jūsu ārsts nav noteicis citādi, nelietojiet šīs zāles un pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja Jūs lietojat kādas no tālāk uzskaitītajām zālēm: - rufinamīdu vai citas zāles, kas saīsina QT intervālu elektrokardiogrammā (EKG), - aprepitantu, ko lieto, lai novērstu nelabumu un vemšanu vēža terapijas laikā, - prednizonu, ko lieto reimatoīdā artrīta ārstēšanai, - pioglitazonu, ko lieto diabēta ārstēšanai.
55

Pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm, jo var būt nepieciešama devas pielāgošana vai kontrole, lai pārliecinātos, vai zāles saglabā vēlamo iedarbību: - ciklosporīnu, takrolīmu un sirolīmu, ko lieto pēc transplantācijām un dēvē par
imūnsupresantiem, - ciklofosfamīdu, ko lieto vēža ārstēšanai, - digoksīnu, ko lieto sirds mazspējas vai nevienmērīgas sirdsdarbības ārstēšanai, - kolhicīnu, ko lieto podagras lēkmju ārstēšanai, - dabigatrāna eteksilātu, ko lieto, lai apturētu asins recekļu veidošanos pēc ceļgala vai gūžas
protezēšanas operācijām, - klaritromicīnu, ko lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai,
sakvinavīru, amprenaīiru, nelfinavīru, indinavīru, delavirdīnu, nevirapīnu, lopinavīra/ritonavīra kombināciju, ko lieto HIV ārstēšanai, - alfentanilu, fentanilu, ko lieto kā spēcīgu pretsāpju līdzekli, - vinkristīnu, vinblastīnu, ko lieto vēža ārstēšanai, - mikofenolāta mofetilu (MMF), ko lieto transplantācijas pacientiem, - midazolāmu, ko lieto smaga bezmiega un stresa novēršanai, - bupropionu, ko lieto depresijas ārstēšanai, - metformīnu, ko lieto diabēta ārstēšanai, - daunorubicīnu, doksorubicīnu, imatinibu, irinotekānu, lapatinibu, mitoksantronu, topotekānu, ko lieto dažādu vēža formu ārstēšanai.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Ja Jūs esat grūtniece, nelietojiet Cresemba, ja vien Jūsu ārsts nav norādījis citādi. Tas ir tāpēc, ka nav ziņu, vai šīs zāles nevar kaitēt Jūsu vēl nedzimušajam mazulim.
Ja Jūs lietojat Cresemba, nebarojiet bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Cresemba var likt Jums justies apjukušam, nogurušam vai miegainam. Turklāt šīs zāles var izraisīt samaņas zudumu. Ja tas notiek, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
3. Kā lietot Cresemba
Cresemba Jums dos ārsts vai medmāsa.
Sākotnējā deva pirmajām divām dienām (48 stundas) Ieteicamā deva ir pa vienam flakonam trīs reizes dienā (ik pēc 8 stundām).
Parastā deva pēc pirmajām divām dienām To sāk lietot 12 līdz 24 stundas pēc pēdējās sākotnējās devas. Ieteicamā deva ir viens flakons vienu reizi dienā.
Jūs saņemsit šādu devu līdz brīdim, kad ārsts noteiks citādi. Ārstēšana ar Cresemba var ilgt vairāk nekā 6 mēnešus, ja Jūsu ārsts to uzskata par nepieciešamu.
Flakons tiks lietots pilināmas intravenozas sistēmas veidā, ko Jums ievadīs ārsts vai medmāsa.
Ja esat lietojis Cresembavairāk nekā noteikts Ja domājat, ka esat saņēmis vairāk Cresemba, nekā noteikts, nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu vai medmāsu. Jums var rasties arī vairāk blakusparādību, piemēram: - galvassāpes, reibonis, nemiers un miegainība, - džinkstēšana ausīs, samazināta taustes sajūta vai samazināts mutes dobuma jutīgums, - apziņas traucējumi, karstuma viļņi, nemiers, sāpes locītavās,
56

- izmaiņas garšas sajūtās, sausa mute, caureja, vemšana, - pastiprinātas sirdsdarbības sajūta (sirdsklauves), paātrināta sirdsdarbība, paaugstināta jutība pret
gaismu.
Ja esat aizmirsis lietot Cresemba Tā kā Jūs saņemsit šīs zāles stingrā mediķu uzraudzībā, maz ticams, ka deva tiks izlaista. Tomēr pastāstiet savam ārstam vai medmāsai, ja domājat, ka deva ir aizmirsta.
Ja pārtraucat lietot Cresemba Cresemba ārstēšana turpināsies tik ilgi, cik ārsts to Jums noteiks. Tas nepieciešams, lai pārliecinātos, vai sēnīšu infekcija ir likvidēta.
Ja Jums rodas papildu jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pārstājiet lietot Cresemba un nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja pamanāt kādu no šīm nevēlamajām blakusparādībām: - izsitumus, lūpu, mutes dobuma, mēles vai rīkles tūsku, kas rada apgrūtinātu elpošanu - šīs var
būt alerģiskas reakcijas (hipersensitivitātes) pazīmes.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja pamanāt kādu no šīm nevēlamajām blakusparādībām: - smagu čūlošanos uz ādas, mutes dobumā, acīs vai uz dzimumorgāniem.
Citas blakusparādības Pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja pamanāt kādu no šīm blakusparādībām:
Bieži: var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem - pazemināts kālija līmenis asinīs, - samazināta apetīte, - halucinācijas (delīrijs), - galvassāpes, - miegainība, - vēnu iekaisums, kas var radīt asins recekļus, - aizdusa vai pēkšņa un smaga apgrūtināta elpošana, - nelabuma sajūta (slikta dūša), nelabums (vemšana), caureja, sāpes vēderā, - izmaiņas aknu darbības rādītājos, - izsitumi, nieze, - nieru darbības traucējumi, - sāpes krūtīs, nogurums vai miegainība, - problēmas injekcijas vietā.
Retāk: var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem - balto asins ķermenīšu skaita samazināšanās - var palielināt infekcijas un drudža risku, - trombocītu skaita samazināšanās - var palielināt asiņošanas vai zilumu rašanās risku, - sarkano asins ķermenīšu skaita samazināšanās - var izraisīt nogurumu vai aizdusu, padarīt ādu
bālu, - smaga asins ķermenīšu skaita samazināšanās - var izraisīt vājumu, zilumu rašanos un
paaugstināt infekcijas risku, - izsitumi, lūpu, mutes dobuma, mēles vai rīkles tūska, kas rada apgrūtinātu elpošanu
(paaugstināta jutība), - pazemināts cukura līmenis asinīs, - pazemināts magnija līmenis asinīs ,
57

- proteīna, ko dēvē par albumīnu, pazemināts līmenis asinīs, - nepieciešamo uzturvielu trūkums uzturā (malnutrīcija), - depresija, miega traucējumi, - krampji, samaņas zaudēšana vai tās tuvošanās, reibonis, - tirpšana, kutēšana vai durstoša sajūta ādā (parestēzija), - garīgā stāvokļa izmaiņas (encefalopātija), - izmaiņas garšas sajūtās (disgeizija), - reiboņa sajūta (vertigo), - sirdsdarbības traucējumi - pārlieku ātra vai nevienmērīga darbība vai pārsitieni – tas var būt
redzams elektrokardiogrammā (EKG), - asinsrites traucējumi, - zems asinsspiediens, - čīkstēšana krūškurvī, ļoti ātra elpošana, asiņu vai krēpu ar asiņu piejaukumu atklepošana,
asiņošana no deguna, - gremošanas traucējumi, - aizcietējums, - vēdera uzpūšanās, - palielinātas aknas, - aknu iekaisums, - ādas problēmas, sarkani vai purpurkrāsas laukumi uz ādas (petehija), ādas iekaisums (dermatīts),
matu izkrišana, - sāpes mugurā, - ekstremitāšu tūska, - vājums, spēcīgs nogurums vai miegainība vai vispārīgs sagurums (savārgums).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Cresemba
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma pēc atzīmes “Der.līdz/EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (temperatūrā no 2 °C līdz 8 °C).
Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Cresemba sastāvs - Aktīvā viela ir izovukonazols. Katrs flakons satur 372,6 mg izovukonazonija sulfāta, kas atbilst
200 mg izovukonazola. - Citas sastāvdaļas (palīgvielas) ir mannīts (E421) un sērskābe.
Cresemba ārējais izskats un iepakojuma saturs Cresemba 200 mg ir pulveris injekciju šķīduma koncentrāta pagatavošanai, kas iepildīts vienreiz lietojamā stikla flakonā.
58

Reģistrācijas apliecības īpašnieks:

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Lörrach Vācija

Ražotājs:

Almac Pharma Services (Īrija) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk, Co. Louth A91 P9KD Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Pfizer SA/NV Tel/Tél: +32 (0)2 554 62 11 България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333 Česká republika Pfizer s.r.o. Tel: +420-283-004-111 Danmark Unimedic Pharma AB Tlf: +45 691 26521 Deutschland Pfizer Pharma PFE GmbH Tel: +49 (0)800 8535555 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500 Ελλάδα Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E. Τηλ: +30 210 67 85 800 España Pfizer S.L. Tel: +34 91 490 99 00 France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161
Ísland Unimedic Pharma AB Sími: +46 (0) 10-130 99 50

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000 Luxembourg/Luxemburg Pfizer SA/NV Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Magyarország Pfizer Kft. Tel.: + 36 1 488 37 00 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01 Norge Unimedic Pharma AB Tlf: +47 85 29 50 42 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500 România Pfizer România S.R.L. Tel: +40 (0) 21 20 728 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0) 1 52 11 400 Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421-2-3355 5500

59

Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Κύπρος Pfizer ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH) Τηλ: +357 22 817690 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

Suomi/Finland Unimedic Pharma AB Puh/Tel: +358 (0)10 325 2015 Sverige Unimedic Pharma AB Tel: +46 (0) 10-130 99 50 United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0)1304 616161

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:

Cresemba 200 mg pulveris koncentrēta šķīduma pagatavošanai infūzijām; pirms lietošanai infūzijām sagatavo un atšķaida.

Sagatavošana

Vienu pulvera infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai flakonu sagatavo, pievienojot tajā 5 ml ūdens injekcijām. Flakonu sakrata, lai pilnībā izšķīdinātu pulveri. Sagatavoto šķīdumu vizuāli pārbauda, vai tajā nav daļiņu vai krāsu izmaiņu. Sagatavotajam koncentrātam ir jābūt dzidram, tajā nedrīkst būt redzamu daļiņu. Pirms lietošanas to papildus atšķaida.

Atšķaidīšana un ievadīšana

Pēc sagatavošanas visu sagatavoto koncentrātu pārlej no flakona infūziju maisā ar vismaz 250 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0.9%) šķīduma injekcijām vai 50 mg/ml (5%) dekstrozes šķīduma. Infūziju šķīdums satur apmēram 1,5 mg/ml izovukonazonija sulfāta (kas atbilst apmēram 0,8 mg izovukonazola uz 1 ml). Pēc tam, kad sagatavotais koncentrāts ir papildus atšķaidīts, šķīdumā var būt redzamas smalkas baltas vai caurspīdīgas izovukonazola daļiņas, kas nenogulsnējas (tās paliks filtrācijas sistēmā). Atšķaidīto šķīdumu uzmanīgi samaisa vai maisu pārveļ, lai līdz minimumam samazinātu daļiņu veidošanos. Jāizvairās no vibrācijas vai šķīduma enerģiskas sakratīšanas. Infūziju šķīdumu ievada caur infūziju sistēmu, kas aprīkota ar filtru (poru izmērs no 0,2 μm līdz 1,2 μm), kas izgatavots no poliētera sulfona (PES).

Izovukonazolu nedrīkst ievadīt caur vienu sistēmu vai kanili ar citām intravenozām zālēm..

Tika pierādīta lietošanas ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 24 stundu laika periodā pēc sagatavošanas un atšķaidīšanas temperatūrā no 2 °C līdz 8 °C vai 6 stundu laika periodā istabas temperatūrā.

No mikrobioloģijas viedokļa zāles jāizmanto nekavējoties. Ja tās neizmanto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs; parasti tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā no 2 °C līdz 8 °C, ja sagatavošana un atšķaidīšana veikta apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

Ja iespējams, izovukonazola intravenozu ievadīšanu jāpabeidz 6 stundu laikā pēc sagatavošanas un atšķaidīšanas istabas temperatūrā. Ja tas nav iespējams, šķīdumu infūzijām uzreiz pēc atšķaidīšanas ievieto ledusskapī, bet infūziju pabeidz 24 stundu laikā.

60

Intravenozās sistēmas caurulīti izskalo ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0.9%) šķīdumu injekcijām vai 50 mg/ml (5%) dekstrozes šķīdumu. Šīs zāles ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Atbrīvojieties no daļēji izlietotiem flakoniem.
61

Lietošanas instrukcija: Informācija pacientam
Cresemba 100 mg cietās kapsulas Isavuconazole
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms šo zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Cresemba un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Cresemba lietošanas 3. Kā lietot Cresemba 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Cresemba 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Cresemba un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Cresemba Cresemba ir pretsēnīšu zāles, kas satur aktīvo vielu izovukonazolu. Kā Cresemba iedarbojas Izovukonazols darbojas iznīcinot sēnīti, kas ierosina infekciju, vai apturot tās augšanu. Kādam nolūkam Cresemba lieto Cresemba lieto pieaugušajiem, lai ārstētu šādas sēnīšu infekcijas: - invazīvo aspergilozi, ko ierosina «Aspergillus» grupas sēnīte; - mukormikozi, ko ierosina «Mucorales» grupas sēnīte pacientiem, kam nav piemērota ārstēšana
ar amfotericīnu B.
2. Kas Jums jāzina pirms Cresemba lietošanas
Nelietojiet Cresemba: - ja Jums ir alerģija pret izovukonazolu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, - ja Jums ir sirdsdarbības problēma, ko dēvē par «iedzimtu īsu QT intervāla sindromu», - ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm:
- ketokonazolu, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai, - lielas (400 mg ik pēc 12 stundām) ritonavīra devas, ko lieto HIV ārstēšanai, - rifampicīnu, rifabutīnu, ko lieto tuberkulozes ārstēšanai, - karbamazepīnu, ko lieto epilepsijas ārstēšanai, - barbiturātus, piemēram, fenobarbitālu, ko izmanto epilepsijas un miega traucējumu
ārstēšanai, - fenitoīnu, ko lieto epilepsijas ārstēšanai, - asinszāli - augu izcelsmes zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai, - efavirenzu, etravirīnu, ko lieto HIV ārstēšanai,
62

- nafcilīnu, ko lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Cresemba lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu: - ja Jums agrāk ir bijusi alerģiska reakciju uz kādām citām «azola» pretsēnīšu zālēm, piemēram,
ketokonazolu, flukonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu vai pozakonazolu, - ja Jūs ciešat no smagas aknu slimības. Jūsu ārstam jāvēro, vai Jums nerodas iespējamās
blakusparādības
Sargieties no nevēlamām blakusparādībām Pārstājiet lietot Cresemba un nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja pamanāt kādu no šīm nevēlamajām blakusparādībām: - izsitumus, lūpu, mutes dobuma, mēles vai rīkles tūsku, kas rada apgrūtinātu elpošanu - šīs var būt alerģiskas reakcijas (hipersensitivitātes) pazīmes.
Izmaiņas aknu funkcijā Dažkārt Cresemba var negatīvi ietekmēt Jūsu aknu funkciju. Kamēr lietojat šīs zāles, Jūsu ārsts var Jums veikt asinsanalīzes.
Ādas problēmas Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums rodas smaga čūlošanās uz ādas, mutes dobumā, acīs vai uz dzimumorgāniem.
Bērni un pusaudži Cresemba nedrīkst lietot bērniem vai pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav informācijas par šo zāļu lietošanu šajā vecuma grupā.
Citas zāles un Cresemba Pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja Jūs lietojat, pēdējā laika esat lietojis vai grasāties lietot jebkādas citas zāles. Dažas zāles var ietekmēt Cresemba iedarbību vai Cresemba var ietekmēt šo zāļu iedarbību, ja tās lieto vienlaicīgi.
Jo īpaši, nelietojiet šīs zāles un pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja Jūs lietojat kādas no tālāk uzskaitītajām zālēm: - ketokonazolu, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai, - lielas (400 mg ik pēc 12 stundām) ritonavīra devas, ko lieto HIV ārstēšanai, - rifampicīnu, rifabutīnu, ko lieto tuberkulozes ārstēšanai, - karbamazepīnu, ko lieto epilepsijas ārstēšanai, - barbiturātus, piemēram, fenobarbitālu, ko izmanto epilepsijas un miega traucējumu ārstēšanai, - fenitoīnu, ko lieto epilepsijas ārstēšanai, - asinszāli - augu izcelsmes zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai, - efavirenzu, etravirīnu, ko lieto HIV ārstēšanai, - nafcilīnu, ko lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai.
Ja vien Jūsu ārsts nav noteicis citādi, nelietojiet šīs zāles un pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja Jūs lietojat kādas no tālāk uzskaitītajām zālēm: - rufinamīdu vai citas zāles, kas saīsina QT intervālu elektrokardiogrammā (EKG), - aprepitantu, ko lieto, lai novērstu nelabumu un vemšanu vēža terapijas laikā, - prednizonu, ko lieto reimatoīdā artrīta ārstēšanai, - pioglitazonu, ko lieto diabēta ārstēšanai.
Pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm, jo var būt nepieciešama devas pielāgošana vai kontrole, lai pārliecinātos, vai zāles saglabā vēlamo iedarbību: - ciklosporīnu, takrolīmu un sirolīmu, ko lieto pēc transplantācijām un dēvē par
imūnsupresantiem, - ciklofosfamīdu, ko lieto vēža ārstēšanai, - digoksīnu, ko lieto sirds mazspējas vai nevienmērīgas sirdsdarbības ārstēšanai,
63

- kolhicīnu, ko lieto podagras lēkmju ārstēšanai, - dabigatrāna eteksilātu, ko lieto, lai apturētu asins recekļu veidošanos pēc ceļgala vai gūžas
protezēšanas operācijām, - klaritromicīnu, ko lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai, - sakvinavīru, amprenavīru, nelfinaīru, indinavīru, delavirdīnu, nevirapīnu, lopinavīra/ritonavīra
kombināciju, ko lieto HIV ārstēšanai, - alfentanilu, fentanilu, ko lieto kā spēcīgu pretsāpju līdzekli, - vinkristīnu, vinblastīnu, ko lieto vēža ārstēšanai, - mikofenolāta mofetilu (MMF), ko lieto transplantācijas pacientiem, - midazolāmu, ko lieto smaga bezmiega un stresa novēršanai, - bupropionu, ko lieto depresijas ārstēšanai, - metformīnu, ko lieto diabēta ārstēšanai, - daunorubicīnu, doksorubicīnu, imatinibu, irinotekānu, lapatinibu, mitoksantronu, topotekānu, ko
lieto dažādu vēža formu ārstēšanai.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Ja Jūs esat grūtniece, nelietojiet Cresemba, ja vien Jūsu ārsts nav norādījis citādi. Tas ir tāpēc, ka nav ziņu, vai šīs zāles nevar kaitēt Jūsu vēl nedzimušajam mazulim.
Ja Jūs lietojat Cresemba, nebarojiet bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Cresemba var likt Jums justies apjukušam, nogurušam vai miegainam. Turklāt šīs zāles var izraisīt samaņas zudumu. Ja tas notiek, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
3. Kā lietot Cresemba
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Ja Jūs neesat pārliecināts, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
Sākotnējā deva pirmajām divām dienām (48 stundas) Ieteicamā deva ir pa divām kapsulām trīs reizes dienā (ik pēc 8 stundām).
Parastā deva pēc pirmajām divām dienām To sāk lietot 12 līdz 24 stundas pēc pēdējās sākotnējās devas. Ieteicamā deva ir divas kapsulas vienu reizi dienā.
Jūs saņemsit šādu devu līdz brīdim, kad ārsts noteiks citādi. Ārstēšana ar Cresemba var ilgt vairāk nekā 6 mēnešus, ja Jūsu ārsts to uzskata par nepieciešamu.
Kapsulas var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā. Kapsulu norijiet veselu. Nesakošļājiet, nesasmalciniet, neizšķīdiniet un neatveriet kapsulas.
Ja esat lietojis Cresemba vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Cresemba vairāk nekā noteikts, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai dodieties uz slimnīcu. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu, lai ārsts zinātu, ko esat lietojis. Jums var rasties arī vairāk blakusparādību, piemēram: - galvassāpes, reibonis, nemiers un miegainība, - džinkstēšana ausīs, samazināta taustes sajūta vai samazināts mutes dobuma jutīgums, - apziņas traucējumi, karstuma viļņi, nemiers, sāpes locītavās, - izmaiņas garšas sajūtās, sausa mute, caureja, vemšana, - pastiprinātas sirdsdarbības sajūta (sirdsklauves), paātrināta sirdsdarbība, paaugstināta jutība pret
gaismu.
64

Ja esat aizmirsis lietot Cresemba Iedzeriet kapsulas, līdzko atceraties. Tomēr, ja tuvojas laiks lietot nākamo devu, izlaidiet aizmirsto zāļu devu.
Nelietojiet dubultu devu, lai kompensētu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Cresemba Nepārtrauciet lietot Cresemba, ja Jūsu ārsts to nav licis. Ir svarīgi turpināt lietot šīs zāle tik ilgi, cik to liek Jums ārsts. Tas nepieciešams, lai pārliecinātos, vai sēnīšu infekcija ir likvidēta.
Ja Jums rodas papildu jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pārstājiet lietot Cresemba un nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja pamanāt kādu no šīm nevēlamajām blakusparādībām: - izsitumus, lūpu, mutes dobuma, mēles vai rīkles tūsku, kas rada apgrūtinātu elpošanu - šīs var
būt alerģiskas reakcijas (hipersensitivitātes) pazīmes.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja pamanāt kādu no šīm nevēlamajām blakusparādībām: - smagu čūlošanos uz ādas, mutes dobumā, acīs vai uz dzimumorgāniem.
Citas blakusparādības Pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja pamanāt kādu no šīm blakusparādībām:
Bieži: var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem - pazemināts kālija līmenis asinīs, - samazināta apetīte, - halucinācijas (delīrijs), - galvassāpes, - miegainība, - vēnu iekaisums, kas var radīt asins recekļus, - aizdusa vai pēkšņa un smaga apgrūtināta elpošana, - nelabuma sajūta (slikta dūša), nelabums (vemšana), caureja, sāpes vēderā, - izmaiņas aknu darbības rādītājos, - izsitumi, nieze, - nieru darbības traucējumi, - sāpes krūtīs, nogurums vai miegainība.
Retāk: var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem - balto asins ķermenīšu skaita samazināšanās - var palielināt infekcijas un drudža risku, - trombocītu skaita samazināšanās - var palielināt asiņošanas vai zilumu rašanās risku, - sarkano asins ķermenīšu skaita samazināšanās - var izraisīt nogurumu vai aizdusu, padarīt ādu
bālu, - smaga asins ķermenīšu skaita samazināšanās - var izraisīt vājumu, zilumu rašanos un
paaugstināt infekcijas risku, - izsitumi, lūpu, mutes dobuma, mēles vai rīkles tūska, kas rada apgrūtinātu elpošanu
(hipersensitivitāte), - pazemināts cukura līmenis asinīs, - pazemināts magnija līmenis asinīs , - proteīna, ko dēvē par albumīnu, pazemināts līmenis asinīs, - nepieciešamo uzturvielu trūkums uzturā (malnutrīcija),
65

- depresija, miega traucējumi, - krampji, samaņas zaudēšana vai tās tuvošanās, reibonis, - tirpšana, kutēšana vai durstoša sajūta ādā (parestēzija), - garīgā stāvokļa izmaiņas (encefalopātija), - izmaiņas garšas sajūtās (disgeizija), - reiboņa sajūta (vertigo), - sirdsdarbības traucējumi - pārlieku ātra vai nevienmērīga darbība vai pārsitieni – tas var būt
redzams elektrokardiogrammā (EKG), - asinsrites traucējumi, - zems asinsspiediens, - čīkstēšana krūškurvī, ļoti ātra elpošana, asiņu vai krēpu ar asiņu piejaukumu atklepošana,
asiņošana no deguna, - gremošanas traucējumi, - aizcietējums, - vēdera uzpūšanās, - palielinātas aknas, - aknu iekaisums, - ādas problēmas, sarkani vai purpurkrāsas laukumi uz ādas (petehija), ādas iekaisums (dermatīts),
matu izkrišana, - sāpes mugurā, - vājums, spēcīgs nogurums vai miegainība vai vispārīgs sagurums (savārgums).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Cresemba
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma pēc atzīmes “Der.līdz/EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Cresemba sastāvs - Aktīvā viela ir izovukonazols. Katra kapsula satur 186,3 mg izovukonazonija sulfāta, kas atbilst
100 mg izovukonazola. - Citas sastāvdaļas ir:
- Kapsulas saturs: magnija citrāts (bezūdens), mikrokristāliskā celuloze, talks, bezūdens koloidālais silīcija dioksīds, stearīnskābe.
- Kapsulas apvalks: hipromeloze, ūdens, sarkanais dzelzs oksīds (E172) (tikai kapsulas apvalkam), titāna dioksīds (E171), želena sveķi, kālija acetāts, dinātrija edetāts, nātrija laurilsulfāts.
- Uzdrukas tinte: šellaka, propilēnglikols, kālija hidroksīds, melnais dzelzs oksīds (E172).
66

Cresemba ārējais izskats un iepakojuma saturs Cresemba 100 mg cietās kapsulas ir sarkanbrūnas kapsulas ar melnu atzīmi ”100” uz pamata un baltu vāciņu ar melnu atzīmi "C".
Cresemba ir pieejamas kartona kastītē ar 14 kapsulām. Katrā kartona kastītē ir 2 alumīnija blisteriepakojumi, bet katrā no tiem - 7 kapsulas.
Katras kapsulas kabata ir savienota ar kabatu, kurā atrodas desikants, lai aizsargātu kapsulu no mitruma.
Nepārduriet blisteriepakojumu, kurā atrodas desikants.

Nenorijiet un neizmantojiet desikantu. Reģistrācijas apliecības īpašnieks:

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Lörrach Vācija

Ražotājs:
Almac Pharma Services (Īrija) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Pfizer SA/NV Tel/Tél: +32 (0)2 554 62 11 България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333 Česká republika Pfizer s.r.o. Tel: +420-283-004-111 Danmark Unimedic Pharma AB Tlf: +45 691 26521 Deutschland Pfizer Pharma PFE GmbH Tel: +49 (0)800 8535555 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500 Ελλάδα Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E. Τηλ: +30 210 67 85 800 España Pfizer S.L. Tel: +34 91 490 99 00

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000 Luxembourg/Luxemburg Pfizer SA/NV Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Magyarország Pfizer Kft. Tel.: + 36 1 488 37 00 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01 Norge Unimedic Pharma AB Tlf: +47 85 29 50 42 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

67

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161
Ísland Unimedic Pharma AB Sími: +46 (0) 10-130 99 50 Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Κύπρος Pfizer ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH) Τηλ: +357 22 817690 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500 România Pfizer România S.R.L. Tel: +40 (0) 21 20 728 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0) 1 52 11 400 Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421-2-3355 5500 Suomi/Finland Unimedic Pharma AB Puh/Tel: +358 (0)10 325 2015 Sverige Unimedic Pharma AB Tel: +46 (0) 10-130 99 50 United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0)1304 616161

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.

68