ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
EU/1/98/086/001
EU/1/98/086/001
Sanofi Winthrop Industrie, France; Sanofi Winthrop Industrie, France; Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Private Co.Ltd., Hungary
15-OCT-98
Uz neierobežotu laiku
Recepšu zāles
150 mg/12,5 mg
Tablete
Ir apstiprināta
Sanofi Clir SNC, France
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletes.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra tablete satur 150 mg irbesartāna (irbesartanum) un 12,5 mg hidrohlortiazīda (hydrochlorothiazidum). Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra tablete satur 26,65 mg laktozes (laktozes monohidrāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Tablete. Dzeltensārta, abpusēji izliekta, ovālas formas tablete ar sirdsveida iespiedumu vienā pusē un numuru 2775 otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Esenciālās hipertensijas ārstēšana. Šī fiksētas devas zāļu kombinācija indicēta pieaugušajiem pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar irbesartāna vai hidrohlortiazīda monoterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Devas CoAprovel jālieto vienu reizi dienā ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Var ieteikt atsevišķas zāļu sastāvdaļas (t.i., irbesartāna un hidrohlortiazīda) devas titrēšanu. Kad klīniski nepieciešams, var apsvērt tiešu terapijas maiņu no monoterapijas uz fiksētu kombināciju:
CoAprovel 150 mg/12,5 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar hidrohlortiazīda vai 150 mg irbesartāna monoterapiju; CoAprovel 300 mg/12,5 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar 300 mg irbesartāna vai CoAprovel 150 mg/12,5 mg; CoAprovel 300 mg/25 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar CoAprovel 300 mg/12,5 mg. Lielākas par 300 mg irbesartāna/25 mg hidrohlortiazīda devas reizi dienā nav ieteicams lietot. Ja nepieciešams, CoAprovel var lietot kopā ar citu antihipertensīvu līdzekli (skatīt 4.3., 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
2
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi
Hidrohlortiazīda sastāvdaļas dēļ CoAprovel neiesaka lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). Šai pacientu grupai priekšroka dodama cilpas diurētiskiem līdzekļiem nevis tiazīdiem. Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, kam kreatinīna klīrenss ir ≥ 30 ml/min, deva nav jāpielāgo (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
CoAprovel nav indicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību tiazīdi jālieto piesardzīgi. Pacientiem ar viegli vai vidēji smagu pavājinātu aknu darbību CoAprovel deva nav jāpielāgo (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti
Gados vecākiem pacientiem CoAprovel deva nav jāpielāgo.
Pediatriskā populācija
CoAprovel nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem, jo nav pierādīts drošums un efektivitāte. Nav pieejami dati.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvām vielām, jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai citiem sulfonamīdu atvasinājumiem (hidrohlortiazīds ir sulfonamīda atvasinājums).
Otrais un trešais grūtniecības trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu). Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). Refraktāra hipokaliēmija, hiperkalciēmija. Smagi aknu darbības traucējumi, aknu ciroze un holestāze. CoAprovel vienlaicīga lietošana ar aliskirēnu saturošām zālēm kontrindicēta pacientiem ar cukura
diabētu vai nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) <60 ml/min/1,73 m²) (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hipotensija - Pacienti ar intravaskulāra šķidruma tilpuma samazināšanos: CoAprovel lietošana retos gadījumos izraisīja simptomātisku hipotensiju pacientiem ar hipertensiju bez citiem hipotensijas riska faktoriem. Simptomātiska hipotensija var rasties pacientiem ar intravaskulāra šķidruma tilpuma un/vai nātrija samazināšanos, ko izraisījusi intensīva diurētisko līdzekļu terapija, samazināta sāls uzņemšana ar uzturu, caureja vai vemšana. Šie stāvokļi jākoriģē pirms CoAprovel terapijas sākšanas.
Nieru artērijas stenoze - Renovaskulāra hipertensija: smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks palielinās, ja pacientus ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienas funkcionējošās nieres artērijas stenozi ārstē ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem vai angiotensīna-II receptoru antagonistiem. Kaut gan par to nav ziņots, lietojot CoAprovel, tomēr iespējama līdzīga ietekme.
Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija: lietojot CoAprovel pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, ieteicams periodiski kontrolēt kālija, kreatinīna un urīnskābes koncentrāciju serumā. Nav pieredzes par CoAprovel lietošanu pacientiem, kam nesen pārstādīta niere. CoAprovel nedrīkst
3
lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem var rasties tiazīdu grupas diurētiku izraisīta azotēmija. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kam kreatinīna klīrenss ir ≥ 30 ml/min, deva nav jāpielāgo. Tomēr pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≥ 30 ml/min, bet < 60 ml/min) šī fiksētās devas kombinācija jālieto piesardzīgi.
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde: ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens. AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju
Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar aknu darbības traucējumiem vai progresējošu aknu slimību tiazīdi jālieto piesardzīgi, jo nelielas šķidruma un elektrolītu līdzsvara novirzes var izraisīt aknu komu. Nav klīniskas pieredzes par CoAprovel lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.
Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija: tāpat kā citi vazodilatatori, arī šis preparāts uzmanīgi jālieto pacientiem, kam ir aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenoze vai obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija.
Primārs aldosteronisms: pacientiem ar primāru aldosteronismu parasti nebūs atbildes reakcijas pret antihipertensīviem līdzekļiem, kas darbojas, nomācot renīna-angiotensīna sistēmu, tādēļ CoAprovel lietošana nav ieteicama.
Ietekme uz vielmaiņu un endokrīno sistēmu: tiazīda terapija var ietekmēt glikozes toleranci. Pacientiem ar cukura diabētu var būt nepieciešams pielāgot insulīna vai perorālo hipoglikēmisko līdzekļu devas. Tiazīdu terapijas laikā var manifestēties latents cukura diabēts. Tiazīdu grupas diurētiku terapija izraisīja holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos; taču 12,5 mg devai, ko satur CoAprovel, novērota minimāla ietekme vai tās nebija vispār. Atsevišķiem pacientiem, kas saņem tiazīdu terapiju, var rasties hiperurikēmija vai akūta podagra.
Elektrolītu līdzsvara traucējumi: tāpat kā visiem pacientiem, kas saņem diurētisku terapiju, ik pēc noteikta laika jāveic regulāra seruma elektrolītu līmeņa pārbaude.
Tiazīdi, arī hidrohlortiazīds, var izraisīt šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumus (hipokaliēmiju, hiponatriēmiju un hipohlorēmisku alkalozi). Šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu brīdinājuma pazīmes ir sausa mute, slāpes, nespēks, letarģija, miegainība, nemiers, sāpes vai krampji muskuļos, muskuļu vājums, hipotensija, oligūrija, tahikardija un kuņģa-zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša vai vemšana.
Lai gan terapijas laikā ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem var attīstīties hipokaliēmija, vienlaicīga terapija ar irbesartānu var mazināt diurētiku radītu hipokaliēmiju. Tās risks ir lielāks pacientiem ar aknu cirozi, pastiprinātu diurēzi, pacientiem, kas perorāli nepietiekami lieto elektrolītus, un pacientiem ar vienlaikus kortikosteroīdu vai AKTH terapiju. No otras puses, CoAprovel sastāvdaļas irbesartāna dēļ var rasties hiperkaliēmija, īpaši nieru darbības traucējumu un/vai sirds mazspējas un cukura diabēta gadījumā. Pacientiem ar risku ieteicams regulāri kontrolēt kālija līmeni serumā. Kālijsaudzējošas diurētikas, kālija līdzekļi vai kāliju saturoši sāls aizstājēji vienlaikus ar CoAprovel jālieto piesardzīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nav novērots, ka irbesartāns mazinātu vai novērstu diurētiku izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīda deficīts parasti ir vieglas pakāpes un tam nav nepieciešama ārstēšana.
4
Tiazīdi var mazināt kalcija izdalīšanos ar urīnu un izraisīt intermitējošu un vieglu kalcija līmeņa paaugstināšanos serumā bez zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem. Nozīmīga hiperkalciēmija var liecināt par slēptu hiperparatireozi. Pirms epitēlijķermenīšu funkcionālo testu veikšanas tiazīdu lietošana jāpārtrauc.
Pierādīts, ka tiazīdi pastiprina magnija izdalīšanos ar urīnu, kas var izraisīt hipomagniēmiju.
Litijs: nav ieteicams lietot litiju kombinācijā ar CoAprovel (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Antidopinga tests: hidrohlortiazīds, kas ir šo zāļu sastāvā, var radīt pozitīvu antidopinga testa analītisko rezultātu.
Vispārēji traucējumi: pacientiem, kam asinsvadu tonuss un nieru darbība ir galvenokārt atkarīgi no renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas aktivitātes (piemēram, pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru pamatslimību, tostarp nieru artērijas stenozi), ārstēšana ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem vai angiotensīna-II receptoru antagonistiem, kas ietekmē šo sistēmu, var izraisīt akūtu hipotensiju, azotēmiju, oligūriju, vai retos gadījumos - akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tāpat kā lietojot citus antihipertensīvos līdzekļus, pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās pacientiem ar išēmisku kardiomiopātiju vai išēmisku kardiovaskulāru slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.
Paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu pacientiem var rasties neatkarīgi no tā, vai anamnēzē ir alerģija vai bronhiālā astma, bet vairāk iespējamas tiem, kam ir šāda anamnēze.
Lietojot tiazīdu diurētikas, novērota sistēmiskās sarkanās vilkēdes aktivizēšanās vai paasinājums.
Ir ziņots par fotosensitivitātes reakcijām saistībā ar tiazīdu diurētikām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja terapijas laikā parādās fotosensitivitātes reakcijas, terapiju ieteicams pārtraukt. Ja ārstēšanu ar diurētiku ir nepieciešams atsākt, ieteicams aizsargāt saulei vai mākslīgiem UV stariem pakļautās ķermeņa daļas.
Grūtniecība: grūtniecības laikā nav ieteicams sākt angiotensīna-II receptoru antagonistu (AIIRA) lietošanu. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).
Akūta miopija un akūta sekundāra slēgta kakta glaukoma: sulfanilamīdi vai to atvasinājumi var izraisīt idiosinkrātisku reakciju, kas savukārt var izraisīt pārejošu miopiju un akūtu slēgta kakta glaukomu. Lai gan hidrohlortiazīds ir sulfanilamīdu grupas viela, līdz šim tā lietošanas laikā akūta slēgta kakta glaukoma ir aprakstīta tikai retos gadījumos. Simptomi ir akūta redzes asuma samazināšanās vai acu sāpes, turklāt parasti tie parādās vairākas stundas līdz nedēļas pēc preparāta lietošanas sākuma. Akūta slēgta kakta glaukoma, kas netiek ārstēta, var izraisīt paliekošu redzes zudumu. Pirmais terapeitiskais pasākums ir pēc iespējas drīzāka preparāta lietošanas pārtraukšana. Ja joprojām nav iespējams kontrolēt intraokulāro spiedienu, var būt jāapsver tūlītējas konservatīvas vai ķirurģiskas ārstēšanas nepieciešamība. Akūtas slēgta kakta glaukomas attīstības riska faktori var būt sulfanilamīdu vai penicilīnu izraisīta alerģija anamnēzē (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Laktoze: šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Nemelanomas ādas vēzis Divos epidemioloģiskos pētījumos, pamatojoties uz Dānijas Nacionālo vēža reģistru, novēroja paaugstinātu nemelanomas ādas vēža [bazālo šūnu karcinomas un plakanšūnu karcinomas] risku, palielinoties hidrohlortiazīda kumulatīvajai devai.
5
Hidrohlortiazīda fotosensibilizējošā ietekme varētu darboties kā iespējamais nemelanomas ādas vēža rašanās mehānisms. Pacientiem, kuri lieto hidrohlortiazīdu, ir jāsniedz informācija par nemelanomas ādas vēža risku, jāiesaka regulāri pārbaudīt, vai nav radušies jauni ādas bojājumi, un nekavējoties ziņot par visiem aizdomīgajiem ādas bojājumiem. Lai mazinātu ādas vēža risku, pacientiem ir jāiesaka iespējamie profilaktiskie pasākumi, piemēram, saules gaismas un UV staru iedarbības ierobežošana un atbilstoša aizsardzība iedarbības gadījumā. Aizdomīgi ādas bojājumi ir nekavējoties jāpārbauda, potenciāli ietverot biopsijas materiāla histoloģisku izmeklēšanu. Iespējams, ir arī jāpārskata hidrohlortiazīda lietošana pacientiem, kuri agrāk slimojuši ar nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citi antihipertensīvie līdzekļi: vienlaikus lietoti citi antihipertensīvie līdzekļi var pastiprināt CoAprovel antihipertensīvo darbību. Irbesartāns un hidrohlortiazīds (līdz 300 mg irbesartāna/25 mg hidrohlortiazīda devas) ir droši lietots kopā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem, arī kalcija kanālu blokatoriem un beta adrenoblokatoriem. Iepriekšēja ārstēšana ar lielām diurētisko līdzekļu devām var izraisīt šķidruma deficītu un radīt hipotensijas risku, sākot ārstēšanu ar irbesartānu ar vai bez tiazīda grupas diurētikām, ja vien šķidruma deficīts nav iepriekš koriģēts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aliskirēnu saturošas zāles vai AKE inhibitori: klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotenzīnaaldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Litijs: lietojot vienlaikus litiju un angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitorus, ziņots par atgriezenisku litija koncentrācijas palielināšanos serumā un toksicitāti. Līdzīga iedarbība, lietojot irbesartānu, līdz šim novērota ļoti reti. Papildus tam, tiazīdi mazina litija nieru klīrensu, tādēļ CoAprovel varētu palielināt litija toksicitātes risku. Līdz ar to litija un CoAprovel kombināciju nav ieteicams lietot (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja šāda kombinācija ir nepieciešama, ieteicams rūpīgi kontrolēt litija līmeni serumā.
Zāles, kas ietekmē kālija līmeni: hidrohlortiazīda kāliju izvadošā ietekme mazinās, pateicoties irbesartāna kālijsaudzējošai darbībai. Tomēr gaidāms, ka šo hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija līmeni serumā pastiprinās citas zāles, kas izraisa kālija zudumu un hipokaliēmiju (piemēram, citas kālijurētiskas diurētikas, caurejas līdzekļi, amfotericīns, karbenoksolons, G penicilīna nātrija sāls). No otras puses, ņemot vērā pieredzi par citu renīna-angiotensīna sistēmu ietekmējošu zāļu lietošanu, vienlaikus lietošana ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, kālija līdzekļiem, kāliju saturošiem sāls aizstājējiem vai citām zālēm, kas var palielināt kālija līmeni serumā (piemēram, heparīna nātrija sāli), var paaugstināt kālija līmeni serumā. Riska grupas pacientiem nepieciešams atbilstoši monitorēt kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Zāles, ko ietekmē kālija līmeņa pārmaiņas serumā: lietojot CoAprovel kopā ar zālēm, ko ietekmē kālija līmeņa pārmaiņas serumā (piemēram, sirds glikozīdiem, antiaritmiskiem līdzekļiem), ieteicams periodiski kontrolēt kālija līmeni serumā.
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: ja angiotensīna-II antagonistus lieto vienlaikus ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (tostarp, selektīviem COX-2 inhibitoriem, acetilsalicilskābi (> 3 g/dienā) un neselektīviem NSPL), var mazināties antihipertensīvā iedarbība.
Līdzīgi kā tas ir ar AKE inhibitoriem, arī angiotensīna-II antagonistu lietošana vienlaikus ar NSPL var sekmēt nieru mazspējas risku, tostarp varbūtēju akūtu nieru mazspēju un kālija līmeņa serumā paaugstināšanos, sevišķi pacientiem ar jau iepriekš pavājinātu nieru darbību. Šādu kombināciju jālieto piesardzīgi, sevišķi vecāka gadagājuma pacientiem. Jānodrošina adekvāta hidratācija un jādomā par nieru funkcijas kontroli, terapiju uzsākot un tās laikā.
6
Papildus informācija par irbesartāna mijiedarbību: klīniskos pētījumos irbesartāna farmakokinētiku neietekmēja hidrohlortiazīds. Irbesartānu galvenokārt metabolizē CYP2C9 un mazākā mērā glikuronizēšanas ceļā. Nenovēroja nozīmīgu farmakokinētisku vai farmakodinamisku mijiedarbību, ja irbesartānu lietoja vienlaikus ar varfarīnu, kuru metabolizē CYP2C9. CYP2C9 induktoru, piemēram rifampicīna, ietekme uz irbesartāna farmakokinētiku nav pētīta. Digoksīna farmakokinētika nemainījās, ja to vienlaikus lietoja ar irbesartānu.
Papildus informācija par hidrohlortiazīda mijiedarbību: lietojot vienlaikus, ar tiazīdu grupas diurētikām var mijiedarboties turpmāk norādītās zāles:
Alkohols: var pastiprināties ortostatiska hipotensija.
Pretdiabēta līdzekļi (perorālie līdzekļi un insulīns): var būt jāpielāgo pretdiabēta līdzekļu devas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kolestiramīns un kolestipola sveķi: hidrohlortiazīda uzsūkšanās var tikt kavēta anjonu apmaiņas sveķu klātbūtnē. CoAprovel jālieto vismaz vienu stundu pirms vai četras stundas pēc šo zāļu lietošanas.
Kortikosteroīdi, AKTH: var pastiprināties elektrolītu deficīts, īpaši hipokaliēmija.
Sirds glikozīdi: tiazīdu izraisīta hipokaliēmija vai hipomagniēmija veicina sirds glikozīdu izraisītas sirds aritmijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošana dažiem pacientiem var mazināt tiazīdu grupas diurētiku diurētisko, nātrijurētisko un antihipertensīvo iedarbību.
Asinsspiedienu paaugstinoši amīni (piemēram, noradrenalīns): asinsspiedienu paaugstinošu amīnu ietekme var mazināties, taču ne tik lielā mērā, lai izslēgtu to lietošanu.
Nedepolarizējoši skeleta muskuļu relaksanti (piemēram, tubokurarīns): hidrohlortiazīds var pastiprināt nedepolarizējošu skeleta muskulatūras relaksantu darbību.
Zāles pret podagru: var būt jāpielāgo pretpodagras zāļu devas, jo hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Vienlaikus lietošana ar tiazīdu grupas diurētikām var palielināt paaugstinātas jutības reakcijas biežumu pret alopurinolu.
Kalcija sāļi: tiazīdu grupas diurētikas var palielināt kalcija līmeni serumā, mazinot tā izdalīšanos. Ja nepieciešams ordinēt kalcija preparātus vai kalciju saudzējošas zāles (piemēram, D vitamīna terapiju), jākontrolē kalcija līmenis serumā un atbilstoši jāpielāgo kalcija deva.
Karbamazepīns: vienlaicīga karbamazepīna un hidrohlortiazīda lietošana saistīta ar simptomātiskas hiponatriēmijas risku. Lietojot šo kombināciju, jākontrolē elektrolītu līmenis. Ja iespējams, jālieto citas grupas diurētiskie līdzekļi.
Citas mijiedarbības: tiazīdi var pastiprināt beta blokatoru un diazoksīda hiperglikēmisko iedarbību. Antiholīnerģiskie līdzekļi (piemēram, atropīns, beperidēns) var palielināt tiazīdu grupas diurētiku bioloģisko pieejamību, pazeminot kuņģa un zarnu trakta motilitāti un kuņģa iztukšošanās ātrumu. Tiazīdi var palielināt amantadīna izraisītu blakusparādību risku. Tiazīdi var mazināt citotoksisko līdzekļu (piemēram, ciklofosfamīda, metotreksāta) izdalīšanos caur nierēm un pastiprināt to nomācošo ietekmi uz kaulu smadzenēm.
7
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Angiotensīna-II receptoru antagonisti (AIIRA)
AIIRA nav vēlams lietot grūtniecības pirmajā trimestrī (skatīt 4.4. apakšpunktu). AIIRA lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Nav pārliecinošu epidemioloģisku pierādījumu par angiotensīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru lietošanas teratogēniskuma risku grūtniecības pirmajā trimestrī, tomēr nedaudz paaugstinātu risku nevar izslēgt. Lai gan par angiotensīna-II receptoru antagonistu (AIIRA) teratogēniskuma risku nav pieejami kontrolēti epidemioloģiski dati, šai zāļu grupai varētu būt līdzīgs risks. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.
Ir zināms, ka ārstēšana ar AIIRA otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa fetotoksiskumu (pavājinātas nieru funkcijas, oligohidramniju, galvaskausa pārkaulošanās kavēšanu) un neonatālu toksiskumu (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi AIIRA, ieteicams veikt augļa nieru funkciju un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus.
Zīdaiņi, kuru mātes ir lietojušas AIIRA, rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Hidrohlortiazīds
Pieredze par hidrohlortiazīda lietošanu grūtniecības laikā, īpaši pirmajā trimestrī, ir ierobežota. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentas barjeru. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda farmakoloģiskās darbības mehānismu, tā lietošana otrajā un trešajā trimestrī var ietekmēt augļa-placentāro asinsriti un izraisīt nelabvēlīgu iedarbību auglim un jaundzimušajam, piemēram, dzelti, elektrolītu līdzsvara traucējumus un trombocitopēniju.
Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtnieču tūskas, grūtnieču hipertensijas vai preeklampsijas ārstēšanai, jo pastāv plazmas tilpuma samazināšanās un placentas hipoperfūzijas risks un netiek labvēlīgi ietekmēta slimības gaita.
Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot esenciālās hipertensijas ārstēšanai grūtniecēm, izņēmums ir reti gadījumi, kad nav iespējama cita terapija.
Tā kā CoAprovel satur hidrohlortiazīdu, to neiesaka lietot pirmā grūtniecības trimestra laikā. Jāpāriet uz piemērotu alternatīvu ārstēšanu pirms plānotās grūtniecības.
Barošana ar krūti
Angiotensīna-II receptoru antagonisti (AIIRA)
Tā kā informācija par CoAprovel lietošanu zīdīšanas laikā nav pieejama, CoAprovel lietošana šajā laikā nav ieteicama. Pacientēm ir jāordinē alternatīva terapija ar labāku vispāratzītu drošuma raksturojumu zīdīšanas laikā, īpaši, barojot ar krūti jaundzimušo vai priekšlaicīgi dzimušu zīdaini.
Nav zināms, vai irbesartāns vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā.
8
Pieejamie farmakodinamikas/toksikoloģijas dati žurkām liecina, ka irbesartāns vai tā metabolīti izdalās pienā (sīkāku informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā). Hidrohlortiazīds Hidrohlortiazīds nelielos daudzumos izdalās cilvēka pienā. Lielu tiazīdu devu lietošana, kas izraisa intensīvu diurēzi, var samazināt piena veidošanos. CoAprovel lietošana zīdīšanas perioda laikā nav ieteicama. Ja CoAprovel lieto zīdīšanas perioda laikā, jālieto pēc iespējas mazākas devas. Fertilitāte Irbesartānam nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti ārstētām žurkām un viņu pēcnācējiem līdz devām, kuru lietošana radīja pirmās toksicitātes pazīmes vecākiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Pamatojoties uz farmakodinamiskajām īpašībām, maz ticams, ka CoAprovel varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka dažkārt hipertensijas ārstēšanas laikā var rasties reibonis vai nogurums. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācija No 898 pacientiem ar hipertensiju, kuri placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma dažādas irbesartāna/hidrohlortiazīda devas (robežās no 37,5 mg/6,25 mg līdz 300 mg/25 mg), 29,5% pacientu novēroja blakusparādības. Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija reibonis (5,6%), nespēks (4,9%), slikta dūša/vemšana (1,8%) un urinēšanas traucējumi (1,4%). Turklāt klīniskos pētījumos bieži novēroja arī urīnvielas slāpekļa pieaugumu asinīs (BUN) (2,3%), kreatinīna kināzes (1,7%) un kreatinīna (1,1%) palielināšanās asinīs. 1. tabulā uzskaitītas blakusparādības, kas novērotas spontānos ziņojumos un placebo kontrolētos pētījumos. Tālāk minēto blakusparādību sastopamības biežuma noteikšanai izmantotas šādas definīcijas: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
9
1. tabula: Blakusparādības placebo kontrolētos pētījumos un spontānajos ziņojumos
Izmeklējumi:
Bieži:
urīnvielas slāpekļa pieaugums asinīs, kreatinīna
un kreatinīna kināzes palielināšanās asinīs
Retāk:
samazinās kālija un nātrija līmenis serumā
Sirds funkcijas traucējumi: Nervu sistēmas traucējumi:
Retāk: Bieži:
Retāk:
Nav zināmi:
sinkope, hipotensija, tahikardija, tūska reibonis
ortostatiskais reibonis
galvassāpes
Ausu un labirinta bojājumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības:
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:
Nav zināmi: Nav zināmi:
Bieži: Retāk: Nav zināmi:
tinnīts klepus
slikta dūša/vemšana caureja dispepsija, disgeizija
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:
Bieži Nav zināmi:
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi:
Asinsvadu sistēmas traucējumi:
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:
Imūnās sistēmas traucējumi:
Retāk: Nav zināmi: Nav zināmi:
Retāk: Bieži:
Nav zināmi:
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības:
Retāk: Nav zināmi:
Retāk:
urinēšanas traucējumi nieru funkciju pasliktināšanās, ieskaitot izolētus nieru funkciju traucējumu gadījumus riska pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu) pietūkušas ekstremitātes artralģija, mialģija Hiperkaliēmija
Pietvīkums Nespēks
paaugstinātas jutības reakciju gadījumi kā angioneirotiskā tūska, izsitumi, nātrene dzelte hepatīts, patoloģiska aknu darbība seksuālā disfunkcija, libido izmaiņas
Papildus informācija par atsevišķām zāļu sastāvdaļām: papildus nevēlamām blakusparādībām, kas uzskaitītas iepriekš kombinētam preparātam, CoAprovel iespējamas arī blakusparādības, kas iepriekš novērotas atsevišķi kādai no aktīvajām vielām. 2. un 3. tabula izklāsta blakusparādības, kas ziņotas par atsevišķiem CoAprovel komponentiem.
2. tabula: Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot irbesartānu monoterapijā.
Asins un limfātiskās sistēmas Nav zināmi:
trombocitopēnija
traucējumi:
Vispārēji traucējumi un
Retāk:
sāpes krūtīs
reakcijas ievadīšanas vietā:
Imūnās sistēmas traucējumi:
Nav zināmi:
anafilaktiskas reakcijas, ieskaitot anafilaktisko
šoku
10
3. tabula: Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot hidrohlortiazīdu monoterapijā.
Izmeklējumi:
Nav zināmi:
elektrolītu līdzsvara traucējumi (ieskaitot
hipokaliēmiju un hiponatriēmiju, skatīt
4.4. apakšpunktu), hiperurikēmija, glikozūrija,
hiperglikēmija, holesterīna un triglicerīdu
pieaugums
Sirds funkcijas traucējumi:
Nav zināmi:
sirds aritmijas
Asins un limfātiskās sistēmas Nav zināmi:
aplastiskā anēmija, kaulu smadzeņu nomākums,
traucējumi:
neitropēnija/agranulocitoze, hemolītiskā
anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija
Nervu sistēmas traucējumi:
Nav zināmi:
vertigo, parestēzija, neskaidra sajūta galvā,
nemiers
Acu bojājumi:
Nav zināmi:
pārejoša neskaidra redze, ksantopsija, akūta
miopija un sekundāra akūta slēgta kakta
glaukoma
Elpošanas sistēmas traucējumi, Nav zināmi:
respiratorais distress (ieskaitot pneimonītu un
krūšu kurvja un videnes
plaušu tūsku)
slimības:
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi: Nav zināmi:
pankreatīts, anoreksija, caureja, aizcietējums,
kuņģa kairinājums, sialadenīts, apetītes zudums
Nieru un urīnizvades sistēmas Nav zināmi:
intersticiāls nefrīts, nieru disfunkcija
traucējumi:
Ādas un zemādas audu
Nav zināmi:
anafilaktiskas reakcijas, toksiskā epidermālā
bojājumi:
nekrolīze, nekrotizējošais angīts (vaskulīts, ādas
vaskulīts), sarkanai vilkēdei līdzīgas reakcijas uz
ādas, sarkanās vilkēdes ādas formas
paasinājums, fotosensitivitātes reakcijas,
izsitumi, nātrene
Skeleta-muskuļu un saistaudu Nav zināmi:
vājums, muskuļu spazmas
sistēmas bojājumi:
Asinsvadu sistēmas traucējumi: Nav zināmi:
posturāla hipotensija
Vispārēji traucējumi un
Nav zināmi:
Drudzis
reakcijas ievadīšanas vietā:
Aknu un/vai žults izvades
Nav zināmi:
dzelte (intrahepatiskā holestatiskā dzelte)
sistēmas traucējumi:
Psihiskie traucējumi:
Nav zināmi:
depresija, miega traucējumi
Labdabīgi, ļaundabīgi un
Nav zināmi:
nemelanomas ādas vēzis (bazālo šūnu karcinoma
neprecizēti audzēji (ieskaitot
un plakanšūnu karcinoma)
cistas un polipus)
Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Devas atkarīgie hidrohlortiazīda blakusefekti (īpaši elektrolītu līdzsvara traucējumi) var pieaugt, palielinot hidrohlortiazīda devu.
11
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav pieejama specifiska informācija par CoAprovel pārdozēšanas ārstēšanu. Pacients rūpīgi jāuzrauga, ārstēšanai jābūt simptomātiskai un uzturošai. Ārstēšanas metodes atkarīgas no laika kopš zāļu lietošanas un simptomu smaguma pakāpes. Ieteicamie pasākumi ir vemšanas izraisīšana un/vai kuņģa skalošana. Pārdozēšanas ārstēšanai noderīga var būt aktivētā ogle. Bieži jākontrolē elektrolītu un kreatinīna koncentrācija serumā. Ja rodas hipotensija, pacients jānovieto guļus stāvoklī, ātri nodrošinot sāļu un šķidruma aizstājterapiju.
Raksturīgākās irbesartāna pārdozēšanas izpausmes ir hipotensija un tahikardija; var rasties arī bradikardija.
Hidrohlortiazīda pārdozēšana saistīta ar elektrolītu zudumu (hipokaliēmiju, hipohlorēmiju un hiponatriēmiju) un dehidratāciju, ko izraisa pārmērīga diurēze. Biežākās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Hipokaliēmija var izraisīt muskuļu spazmas un/vai pastiprināt sirds aritmijas, ko izraisa vienlaikus sirds glikozīdu vai atsevišķu antiaritmisko līdzekļu lietošana.
Irbesartānu nevar izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību. Nav noskaidrots, cik lielā mērā ar hemodialīzi tiek izvadīts hidrohlortiazīds.
5 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: angiotensīna-II antagonisti, kombinācijas ATĶ kods: C09DA04.
Darbības mehānisms
CoAprovel ir angiotensīna-II receptoru antagonista irbesartāna un tiazīdu grupas diurētikas hidrohlortiazīda kombinēts preparāts. Šo sastāvdaļu kombinācijai piemīt papildinoša antihipertensīva darbība, kas mazina asinsspiedienu lielākā mērā nekā katra aktīvā viela atsevišķi.
Irbesartāns ir spēcīgs, perorāli aktīvs, selektīvs angiotensīna-II receptoru (AT1 apakštipa) antagonists. Domājams, ka tas bloķē visas AT1 receptoru mediētas angiotensīna-II ietekmes, neatkarīgi no angiotensīna-II avota vai sintēzes veida. Selektīvs antagonisms pret angiotensīna-II (AT1) receptoriem paaugstina renīna un angiotensīna-II līmeni plazmā un mazina aldosterona koncentrāciju plazmā. Irbesartāns monoterapijā, lietojot ieteiktās devās pacientiem bez elektrolītu līdzsvara traucējumu riska, būtiski neietekmē kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Irbesartāns neinhibē AKE (kinināzi-II)-enzīmu, kas sintezē angiotensīnu-II, kā arī sadala bradikinīnu par neaktīviem metabolītiem. Lai darbotos, irbesartānam nav nepieciešama metaboliska aktivācija.
Hidrohlortiazīds ir tiazīdu grupas diurētisks līdzeklis. Tiazīdu antihipertensīvās darbības mehānisms pilnībā nav zināms. Tiazīdi ietekmē elektrolītu atpakaļuzsūkšanās mehānismus nieru kanāliņos, tieši palielinot nātrija un hlorīdu izdalīšanos aptuveni vienādā daudzumā. Hidrohlortiazīda diurētiskās darbības ietekmē mazinās plazmas tilpums, palielinās plazmas renīna aktivitāte, palielinās aldosterona sekrēcija, kas izraisa palielinātu kālija un bikarbonātu izdalīšanos urīnā un kālija koncentrācijas mazināšanos serumā. Jādomā, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas blokādes dēļ lietošana kopā ar irbesartānu novērš šo diurētiku izraisīto kālija zudumu. Lietojot hidrohlortiazīdu, diurēze tiek
12
izraisīta 2 stundu laikā, maksimālais darbības efekts rodas pēc apmēram 4 stundām un darbība ilgst aptuveni 6-12 stundas.
Hidrohlortiazīda un irbesartāna kombinācija, lietojot terapeitiskās devas robežās, rada no devas atkarīgu papildus asinsspiediena pazemināšanos. Pacientiem, kuru stāvokli neizdodas pietiekami uzlabot tikai ar 300 mg irbesartāna, 12,5 mg hidrohlortiazīda devas pievienošana 300 mg irbesartānam reizi dienā izraisīja turpmāku, ar placebo salīdzinātu diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 6,1 mmHg pie zāļu minimālās koncentrācijas asinīs (24 stundas pēc lietošanas). 300 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda kombinācijas lietošana izraisīja kopumā no placebo atšķirīgu sistoliskā/diastoliskā spiediena pazemināšanos par maksimāli 13,6/11,5 mmHg.
Ierobežoti klīniskie dati (7 no 22 pacientiem) liek domāt, ka pacienti, kuriem 300 mg/12,5 mg kombinācija nav pietiekami efektīva, var iegūt labu efektu saņemot 300 mg/25 mg. Tādiem pacientiem novēroja asinsspiediena pazeminošā efekta palielinājumu gan sistoliskajam asinsspiedienam (SBP), gan diastoliskajam asinsspiedienam (DBP) (attiecīgi 13,3 un 8,3 mm Hg).
Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes hipertensiju 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda lietošana reizi dienā izraisīja vidēju, ar placebo kontrolētu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 12,9/6,9 mmHg pie zāļu minimālās koncentrācijas asinīs (24 stundas pēc lietošanas). Maksimālā iedarbība tika sasniegta pēc 3-6 stundām. Vērtējot ar ambulatoriskas asinsspiediena kontrolēšanas metodi, 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda lietošana reizi dienā radīja ilgstošu asinsspiediena pazemināšanos 24 stundu laikā ar vidēju, no placebo atšķirīgu (24 stundu laikā) sistēmiskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 15,8/10,0 mmHg. Vērtējot ar ambulatoriskas asinsspiediena kontrolēšanas metodi, CoAprovel 150 mg/12,5 mg ietekme no minimālās līdz maksimālai koncentrācijai bija 100%. Ārsta vizīšu laikā ar manšeti mērītā CoAprovel 150 mg/12,5 mg un CoAprovel 300 mg/12,5 mg ietekme no minimālās līdz maksimālai bija attiecīgi 68% un 76%. Šai ietekmei 24 stundu laikā netika novērota pārmērīga asinsspiediena pazemināšana maksimālās koncentrācijas gadījumā un tā atbilst drošai un efektīvai asinsspiediena pazemināšanai, lietojot zāles reizi dienā.
Pacientiem, kam asinsspiedienu neizdevās kontrolēt ar tikai 25 mg hidrohlortiazīda, irbesartāna pievienošana radīja papildus, ar placebo kontrolētu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos vidēji par 11,1/7,2 mmHg.
Irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas asinsspiedienu mazinošā ietekme parādās pēc pirmās devas un saglabājas 1-2 nedēļas, maksimālā iedarbība rodas pēc 6-8 nedēļām. Pētījumos ar ilgstošu novērošanas periodu, irbesartāna/hidrohlortiazīda iedarbība saglabājās vienu gadu ilgi. Lai gan nav veikti specifiski pētījumi ar CoAprovel, atsitiena fenomens (saistībā ar hipertensiju) nav novērots nedz ar irbesartānu, nedz ar hidrohlortiazīdu.
Nav pētīta irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas ietekme uz saslimstību un mirstību. Epidemioloģiskos pētījumos pierādīts, ka ilgstoša terapija ar hidrohlortiazīdu mazina kardiovaskulāras saslimstības un mirstības risku.
Atbildes reakciju pret CoAprovel neietekmē vecums vai dzimums. Tāpat kā lietojot citus renīnaangiotenzīna sistēmu ietekmējošus medicīniskos produktus, melnādainiem hipertensijas pacientiem ir ievērojami vājāka atbildes reakcija pret irbesartāna monoterapiju. Lietojot irbesartānu vienlaikus ar mazu hidrohlortiazīda devu (piemēram, 12,5 mg dienā), antihipertensīvā atbildes reakcija melnādainiem pacientiem ir tāda pati kā citu rasu pacientiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums
CoAprovel kā sākumterapijas efektivitāte un drošums smagas pakāpes hipertensijas gadījumā (pēc definīcijas (DASS) diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī ≥ 110 mmHg) tika novērtēts daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, aktīvās vielas-kontrolētā, 8 nedēļu, paralēlajā pētījumā. Kopumā 697 pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1 vai nu ar irbesartānu/hidrohlortiazīdu 150 mg/12,5 mg, vai ar irbesartānu 150 mg, un sistemātiski paātrināti titrējot (pirms atbildes reakcijas
13
noteikšanas uz zemākajām devām) pēc vienas nedēļas attiecīgi uz irbesartānu/hidrohlortiazīdu 300 mg/25 mg vai irbesartānu 300 mg.
Pētījumā piedalījās 58% vīriešu. Pacientu vidējais vecums bija 52,5 gadi, 13% bija ≥ 65 gadus veci un tikai 2% bija ≥ 75 gadus veci. Divpadsmit procentiem (12%) pacientu bija diabēts, 34% pacientu bija hiperlipidēmija un visbiežāk sastopamais kardiovaskulārais stāvoklis bija stabila stenokardija, ko novēroja 3,5% pacientu.
Šī pētījuma primārais mērķis bija salīdzināt ārstēšanas 5. nedēļā to pacientu īpatsvaru, kuru diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī bija kontrolēts (diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī < 90 mmHg). Četrdesmit septiņiem procentiem (47,2%) pacientu ar zāļu kombināciju panāca diastoliskā asinsspiediena sēdus stāvoklī pazemināšanos < 90 mmHg, salīdzinājumā ar 33,2% pacientu ar irbesartānu (p = 0,005). Vidējais sākuma asinsspiediens bija aptuveni 172/113 mmHg katrā ārstēšanas grupā un sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena sēdus stāvoklī pazemināšanās piecās nedēļās bija par 30,8/24,0 mmHg un 21,1/19,3 mmHg attiecīgi irbesartāna/hidrohlortiazīda un irbesartāna grupās (p < 0,0001).
Blakusparādību veids un biežums pacientiem, kurus ārstēja ar zāļu kombināciju bija līdzīgs kā blakusparādību profils pacientiem ar monoterapiju. 8 nedēļu ārstēšanas laikā netika ziņots par sinkopes gadījumiem vienā vai otrā ārstēšanas grupā. Tika ziņots par tādiem nevēlamiem notikumiem kā hipotensija 0,6% un 0% pacientu un reibonis 2,8% un 3,1% pacientu, attiecīgi kombinēto zāļu un monoterapijas grupās.
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde
Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - klīniskais pētījums par telmisartāna monoterapijas vai kombinācijas ar ramiprilu ietekmi uz vispārējiem mērķa kritērijiem) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - klīniskais pētījums par nefropātiju gados vecākiem pacientiem ar diabētu) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem. ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.
Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru blokatoriem.
Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints aliskirēna klīniskais pētījums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lietojot sirds-asinsvadu un nieru slimības mērķa kritērijus) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).
Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi. Vienā
14
pētījumā bija iekļauta populācija, kuru veidoja 71 533 bazālo šūnu karcinomas gadījumi un 8629 plakanšūnu karcinomas gadījumi ar saskaņotiem attiecīgi 1 430 833 un 172 462 populācijas kontroles gadījumiem. Hidrohlortiazīda lielu devu lietošana (kumulatīvā deva ≥50 000 mg) bija saistīta ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju (OR – odds ratio) 1,29 (95 % TI: 1,23–1,35) bazālo šūnu karcinomas gadījumā un 3,98 (95 % TI: 3,68–4,31) plakanšūnu karcinomas gadījumā. Gan bazālo šūnu, gan plakanšūnu karcinomas gadījumā novēroja skaidru saistību starp kumulatīvo devu un atbildes reakciju. Citā pētījumā atklāja iespējamu saistību starp lūpas vēzi (plakanšūnu karcinomu) un hidrohlortiazīda iedarbību: 633 lūpas vēža gadījumi tika saskaņoti ar 63 067 populācijas kontrolēm, izmantojot riskam pakļautās populācijas izlases stratēģiju. Tika pierādīta kumulatīvās devas un atbildes reakcijas saistība ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju 2,1 (95 % TI: 1,7–2,6), kas palielinājās līdz 3,9 (3,0–4,9) lielu devu (~25 000 mg) gadījumā un līdz 7,7 (5,7–10,5) vislielākās kumulatīvās devas (~100 000 mg) gadījumā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Vienlaikus hidrohlortiazīda un irbesartāna lietošana neietekmēja abu šo zāļu farmakokinētiku.
Uzsūkšanās
Irbesartāns un hidrohlortiazīds ir perorāli aktīvi līdzekļi un to darbībai nav nepieciešama bioloģiska pārveidošana. Pēc perorālas CoAprovel lietošanas irbesartāna un hidrohlortiazīda absolūtā bioloģiskā pieejamība ir attiecīgi aptuveni 60-80% un 50-80%. Uzturs neietekmē CoAprovel bioloģisko pieejamību. Maksimālā koncentrācija plazmā irbesartānam rodas 1,5-2 stundas pēc lietošanas un hidrohlortiazīdam pēc 1-2,5 stundām.
Izkliede
Ar plazmas olbaltumvielām saistās aptuveni 96% irbesartāna, niecīga daļa saistās ar asins šūnām. Irbesartāna izkliedes tilpums ir 53-93 litri. Ar plazmas olbaltumvielām saistās 68% hidrohlortiazīda, un tā šķietamais izkliedes tilpums ir 0,83-1,14 l/kg.
Linearitāte/nelinearitāte
Lietojot 10-600 mg devu, irbesartānam piemīt lineāra un devai proporcionāla farmakokinētika. Lietojot par 600 mg lielāku devu, novēro mazāk nekā proporcionālu perorālās uzsūkšanās palielināšanos; šīs atradnes mehānisms nav zināms. Kopējais organisma un nieru klīrenss ir attiecīgi 157-176 un 3-3,5 ml/min. Irbesartāna terminālais eliminācijas pusperiods ir 11-15 stundas. Līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta 3 dienu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas reizi dienā. Pēc atkārtotas preparāta lietošanas reizi dienā novērota neliela irbesartāna uzkrāšanās plazmā (< 20%). Pētījumā nedaudz augstāku irbesartāna koncentrāciju plazmā konstatēja sievietēm ar hipertensiju, tomēr irbesartāna eliminācijas pusperioda un uzkrāšanās atšķirības nekonstatēja. Sievietēm deva na jāpielāgo. Irbesartāna AUC un Cmax bija nedaudz lielāki arī gados veciem cilvēkiem (≥ 65 g.v.) salīdzinājumā ar jauniem cilvēkiem (18-40 g.v.). Tomēr terminālais pusperiods būtiski nemainījās. Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo. Hidrohlortiazīdam novērotais vidējais eliminācijas pusperiods bija 5-15 stundu robežās.
Biotransformācija
Pēc perorālas vai intravenozas 14C irbesartāna ievades 80-85% no plazmā cirkulējošās radioaktīvās vielas saistīta ar nemainītu irbesartānu. Irbesartāns metabolizējas aknās konjugācijas ar glikuronīdu un oksidēšanās ceļā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir irbesartāna glikuronīds (aptuveni 6%). In vitro pētījumi liecina, ka irbesartānu galvenokārt oksidē citohroma P450 enzīms CYP2C9; izoenzīmam CYP3A4 ir niecīga nozīme.
15
Eliminācija
Irbesartāns un tā metabolīti tiek izvadīti gan ar žulti, gan caur nierēm. Pēc perorālas vai intravenozas 14C irbesartāna lietošanas aptuveni 20% radioaktīvās vielas konstatēta urīnā un atlikusī daļa izkārnījumos. Mazāk nekā 2% devas izdalās ar urīnu nemainīta irbesartāna veidā. Hidrohlortiazīds nemetabolizējas, bet strauji tiek izvadīts caur nierēm. 24 stundu laikā nemainītā veidā izdalās vismaz 61% no perorāli lietotas devas. Hidrohlortiazīds šķērso placentāro hematoencefālisko barjeru, tas izdalās mātes pienā.
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību vai pacientiem, kam tiek veikta hemodialīze, irbesartāna farmakokinētiskie raksturlielumi būtiski nemainās. Irbesartānu nevar izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min novērota hidrohlortiazīda eliminācijas pusperioda palielināšanās līdz 21 stundai.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu cirozi irbesartāna farmakokinētiskie raksturlielumi būtiski nemainās. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem pētījumi nav veikti.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Irbesartāns/hidrohlortiazīds
Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas iespējamā toksiskā ietekme pēc perorālas lietošanas tika vērtēta žurkām un makaka sugas pērtiķiem līdz 6 mēnešus ilgos pētījumos. Lietojot devas, kas atbilst terapeitiskām devām cilvēkam, toksiskas izpausmes netika novērotas. Žurkām un makaka sugas pērtiķiem, kas saņēma irbesartāna/hidrohlortiazīda kombināciju ar 10/10 un 90/90 mg/kg devu dienā, tika novērotas turpmāk norādītās pārmaiņas, ko novēroja arī atsevišķi kādai no zālēm un/vai kas radās sekundāri pēc asinsspiediena pazemināšanas (netika novērota nozīmīga toksiska mijiedarbība):
pārmaiņas nierēs, kam raksturīga neliela urīnvielas un kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā un jukstaglomerulārā aparāta hiperplāzija/hipertrofija, kas ir tiešas sekas irbesartāna mijiedarbībai ar renīna-angiotensīna sistēmu; neliela eritrocītu raksturlielumu (eritrocītu skaita, hemoglobīna un hematokrīta) mazināšanās; 6 mēnešus ilgā toksicitātes pētījumā, lietojot 90 mg/kg irbesartāna dienā, 90 mg/kg hidrohlortiazīda dienā un 10/10 mg/kg irbesartāna/hidrohlortiazīda dienā, dažām žurkām novēroja kuņģa gļotādas krāsas maiņu, čūlas un fokālu nekrozi. Šie bojājumi netika novēroti makaka sugas pērtiķiem; hidrohlortiazīda izraisīta kālija līmeņa pazemināšanās serumā, kas daļēji tika novērsta, lietojot hidrohlortiazīdu kopā ar irbesartānu.
Lielākā daļa iepriekš minēto blakusparādību rodas irbesartāna farmakoloģiskās darbības dēļ (angiotensīna-II inducētas kavētas renīna izdalīšanās bloķēšana un renīnu producējošo šūnu stimulācija) un tās novēro arī angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem. Šīm atradnēm nav lielas nozīmes, lietojot irbesartāna/hidrohlortiazīda terapeitiskās devas cilvēkam.
Nav novērota teratogēniska ietekme žurkām, lietojot irbesartāna un hidrohlortiazīda kombināciju ar devām, kas radīja toksisku ietekmi uz mātītes organismu. Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas ietekme uz auglību nav vērtēta pētījumos ar dzīvniekiem, jo nav novērota nevēlama ietekme uz auglību dzīvniekiem vai cilvēkam, lietojot irbesartānu vai hidrohlortiazīdu monoterapijā. Tomēr cits angiotensīna-II antagonists, ko lietoja monoterapijā pētījumos ar dzīvniekiem, ietekmēja auglības raksturlielumus. Šīs atradnes tika novērotas arī ar mazākām šā angiotensīna-II antagonista devām, lietojot kopā ar hidrohlortiazīdu.
16
Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijai nav pierādīta mutagēniska vai klastogēniska ietekme. Irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas kancerogēniskā ietekme nav vērtēta pētījumos ar dzīvniekiem.
Irbesartāns
Lietojot klīniski nozīmīgas devas, nekonstatēja patoloģisku sistēmisku vai mērķorgānu toksicitāti. Neklīniskos drošuma pētījumos lielas irbesartāna devas (≥ 250 mg/kg dienā žurkām un ≥ 100 mg/kg dienā makaka sugas pērtiķiem) mazināja sarkano asinsšūnu raksturlielumus (eritrocītu skaitu, hemoglobīnu, hematokrītu). Lietojot ļoti lielas devas (≥ 500 mg//kg dienā), irbesartāns žurkām un makaka sugas pērtiķiem izraisīja deģeneratīvas pārmaiņas nierēs (piemēram, intersticiālu nefrītu, tubulāru distensiju, bazofīliskas kanāliņu pārmaiņas, palielinātu urīnvielas un kreatinīna koncentrāciju plazmā), ko uzskata par zāļu hipotensīvās iedarbības sekundāru ietekmi, kas mazina nieru perfūziju. Turklāt irbesartāns izraisīja jukstaglomerulāro šūnu hiperplāziju/hipertrofiju (lietojot žurkām ≥ 90 mg/kg preparāta dienā un makaka sugas pērtiķiem ≥ 10 mg/kg dienā). Uzskatīja, ka visas šīs pārmaiņas saistītas ar irbesartāna farmakoloģisko darbību. Lietojot terapeitiskas irbesartāna devas cilvēkam, nieru jukstaglomerulāro šūnu hiperplāzijai/hipertrofijai nav nozīmes.
Nekonstatēja mutagēniskas, klastogēniskas vai kancerogēniskas īpašības.
Pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novērota ietekme uz fertilitāti un vairošanās spējām, pat lietojot perorālas irbesartāna devas, kas radīja dažas toksicitātes pazīmes vecākiem (no 50 līdz 650 mg/kg/dienā), tai skaitā nāvi, lietojot lielāko devu. Netika novērota būtiska ietekme uz dzelteno ķermeņu, implantēto embriju vai dzīvi dzimušo augļu skaitu. Irbesartāns neietekmēja pēcnācēju dzīvildzi, attīstību vai vairošanās spējas. Pētījumos ar dzīvniekiem radioiezīmēts irbesartāns konstatēts žurku un trušu augļos. Irbesartāns izdalās pienā žurkām laktācijas periodā.
Ar irbesartānu veiktos dzīvnieku pētījumos konstatēja īslaicīgu toksisku ietekmi (palielināts nieru bļodiņas dobums, hidroureters vai zemādas tūska) uz žurku augļiem, kas izzuda pēc dzimšanas. Trušu mātītei, lietojot stipri toksiskas devas, kas izraisa pat nāvi, konstatēja abortus vai agrīnu rezorbciju. Žurkām un trušiem nekonstatēja teratogēnisku iedarbību.
Hidrohlortiazīds
Lai gan dažos eksperimentālos modeļos iegūti nedroši pierādījumi genotoksiskai vai kancerogēniskai ietekmei, plaša hidrohlortiazīda lietošanas pieredze cilvēkam neliecina par saistību starp tā lietošanu un jaunveidojumu pastiprinātu rašanos.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mikrokristāliska celuloze Kroskarmelozes nātrija sāls Laktozes monohidrāts Magnija stearāts Koloidāls hidratēts silīcija dioksīds Preželatinizēta kukurūzas ciete Dzelzs oksīdi, sarkanais un dzeltenais (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
17
6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Kastīte ar 14 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 28 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 56 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 98 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 56 x 1 tableti; PVH/PVDH/alumīnija perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/086/001-003 EU/1/98/086/007 EU/1/98/086/009
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmoreiz reģistrēts: 1998. gada 15. oktobris Pēdējā pārreģistrācija: 2008. gada 15. oktobris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu./
18
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletes.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra tablete satur 300 mg irbesartāna (irbesartanum) un 12,5 mg hidrohlortiazīda (hydrochlorothiazidum). Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra tablete satur 65,8 mg laktozes (laktozes monohidrāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Tablete. Dzeltensārta, abpusēji izliekta, ovālas formas tablete ar sirdsveida iespiedumu vienā pusē un numuru 2776 otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Esenciālās hipertensijas ārstēšana. Šī fiksētas devas zāļu kombinācija indicēta pieaugušajiem pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar irbesartāna vai hidrohlortiazīda monoterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Devas CoAprovel jālieto vienu reizi dienā ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Var ieteikt atsevišķas zāļu sastāvdaļas (t.i., irbesartāna un hidrohlortiazīda) devas titrēšanu. Kad klīniski nepieciešams, var apsvērt tiešu terapijas maiņu no monoterapijas uz fiksētu kombināciju:
CoAprovel 150 mg/12,5 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar hidrohlortiazīda vai 150 mg irbesartāna monoterapiju; CoAprovel 300 mg/12,5 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar 300 mg irbesartāna vai CoAprovel 150 mg/12,5 mg; CoAprovel 300 mg/25 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar CoAprovel 300 mg/12,5 mg. Lielākas par 300 mg irbesartāna/25 mg hidrohlortiazīda devas reizi dienā nav ieteicams lietot. Ja nepieciešams, CoAprovel var lietot kopā ar citu antihipertensīvu līdzekli (skatīt 4.3., 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
19
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi
Hidrohlortiazīda sastāvdaļas dēļ CoAprovel neiesaka lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). Šai pacientu grupai priekšroka dodama cilpas diurētiskiem līdzekļiem nevis tiazīdiem. Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, kam kreatinīna klīrenss ir ≥ 30 ml/min, deva nav jāpielāgo (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
CoAprovel nav indicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību tiazīdi jālieto piesardzīgi. Pacientiem ar viegli vai vidēji smagu pavājinātu aknu darbību CoAprovel deva nav jāpielāgo (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti
Gados vecākiem pacientiem CoAprovel deva nav jāpielāgo.
Pediatriskā populācija
CoAprovel nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem, jo nav pierādīts drošums un efektivitāte. Nav pieejami dati.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvām vielām, jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai citiem sulfonamīdu atvasinājumiem (hidrohlortiazīds ir sulfonamīda atvasinājums).
Otrais un trešais grūtniecības trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu). Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). Refraktāra hipokaliēmija, hiperkalciēmija. Smagi aknu darbības traucējumi, aknu ciroze un holestāze. CoAprovel vienlaicīga lietošana ar aliskirēnu saturošām zālēm kontrindicēta pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) <60 ml/min/1,73 m²) (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hipotensija - Pacienti ar intravaskulāra šķidruma tilpuma samazināšanos: CoAprovel lietošana retos gadījumos izraisīja simptomātisku hipotensiju pacientiem ar hipertensiju bez citiem hipotensijas riska faktoriem. Simptomātiska hipotensija var rasties pacientiem ar intravaskulāra šķidruma tilpuma un/vai nātrija samazināšanos, ko izraisījusi intensīva diurētisko līdzekļu terapija, samazināta sāls uzņemšana ar uzturu, caureja vai vemšana. Šie stāvokļi jākoriģē pirms CoAprovel terapijas sākšanas.
Nieru artērijas stenoze - Renovaskulāra hipertensija: smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks palielinās, ja pacientus ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienas funkcionējošās nieres artērijas stenozi ārstē ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem vai angiotensīna-II receptoru antagonistiem. Kaut gan par to nav ziņots, lietojot CoAprovel, tomēr iespējama līdzīga ietekme.
Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija: lietojot CoAprovel pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, ieteicams periodiski kontrolēt kālija, kreatinīna un urīnskābes koncentrāciju serumā. Nav pieredzes par CoAprovel lietošanu pacientiem, kam nesen pārstādīta niere. CoAprovel nedrīkst
20
lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem var rasties tiazīdu grupas diurētiku izraisīta azotēmija. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kam kreatinīna klīrenss ir ≥ 30 ml/min, deva nav jāpielāgo. Tomēr pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≥ 30 ml/min, bet < 60 ml/min) šī fiksētās devas kombinācija jālieto piesardzīgi.
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde: ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens. AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju
Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar aknu darbības traucējumiem vai progresējošu aknu slimību tiazīdi jālieto piesardzīgi, jo nelielas šķidruma un elektrolītu līdzsvara novirzes var izraisīt aknu komu. Nav klīniskas pieredzes par CoAprovel lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.
Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija: tāpat kā citi vazodilatatori, arī šis preparāts uzmanīgi jālieto pacientiem, kam ir aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenoze vai obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija.
Primārs aldosteronisms: pacientiem ar primāru aldosteronismu parasti nebūs atbildes reakcijas pret antihipertensīviem līdzekļiem, kas darbojas, nomācot renīna-angiotensīna sistēmu, tādēļ CoAprovel lietošana nav ieteicama.
Ietekme uz vielmaiņu un endokrīno sistēmu: tiazīda terapija var ietekmēt glikozes toleranci. Pacientiem ar cukura diabētu var būt nepieciešams pielāgot insulīna vai perorālo hipoglikēmisko līdzekļu devas. Tiazīdu terapijas laikā var manifestēties latents cukura diabēts. Tiazīdu grupas diurētiku terapija izraisīja holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos; taču 12,5 mg devai, ko satur CoAprovel, novērota minimāla ietekme vai tās nebija vispār. Atsevišķiem pacientiem, kas saņem tiazīdu terapiju, var rasties hiperurikēmija vai akūta podagra.
Elektrolītu līdzsvara traucējumi: tāpat kā visiem pacientiem, kas saņem diurētisku terapiju, ik pēc noteikta laika jāveic regulāra seruma elektrolītu līmeņa pārbaude.
Tiazīdi, arī hidrohlortiazīds, var izraisīt šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumus (hipokaliēmiju, hiponatriēmiju un hipohlorēmisku alkalozi). Šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu brīdinājuma pazīmes ir sausa mute, slāpes, nespēks, letarģija, miegainība, nemiers, sāpes vai krampji muskuļos, muskuļu vājums, hipotensija, oligūrija, tahikardija un kuņģa-zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša vai vemšana.
Lai gan terapijas laikā ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem var attīstīties hipokaliēmija, vienlaicīga terapija ar irbesartānu var mazināt diurētiku radītu hipokaliēmiju. Tās risks ir lielāks pacientiem ar aknu cirozi, pastiprinātu diurēzi, pacientiem, kas perorāli nepietiekami lieto elektrolītus, un pacientiem ar vienlaikus kortikosteroīdu vai AKTH terapiju. No otras puses, CoAprovel sastāvdaļas irbesartāna dēļ var rasties hiperkaliēmija, īpaši nieru darbības traucējumu un/vai sirds mazspējas un cukura diabēta gadījumā. Pacientiem ar risku ieteicams regulāri kontrolēt kālija līmeni serumā. Kālijsaudzējošas diurētikas, kālija līdzekļi vai kāliju saturoši sāls aizstājēji vienlaikus ar CoAprovel jālieto piesardzīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nav novērots, ka irbesartāns mazinātu vai novērstu diurētiku izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīda deficīts parasti ir vieglas pakāpes un tam nav nepieciešama ārstēšana.
21
Tiazīdi var mazināt kalcija izdalīšanos ar urīnu un izraisīt intermitējošu un vieglu kalcija līmeņa paaugstināšanos serumā bez zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem. Nozīmīga hiperkalciēmija var liecināt par slēptu hiperparatireozi. Pirms epitēlijķermenīšu funkcionālo testu veikšanas tiazīdu lietošana jāpārtrauc.
Pierādīts, ka tiazīdi pastiprina magnija izdalīšanos ar urīnu, kas var izraisīt hipomagniēmiju.
Litijs: nav ieteicams lietot litiju kombinācijā ar CoAprovel (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Antidopinga tests: hidrohlortiazīds, kas ir šo zāļu sastāvā, var radīt pozitīvu antidopinga testa analītisko rezultātu.
Vispārēji traucējumi: pacientiem, kam asinsvadu tonuss un nieru darbība ir galvenokārt atkarīgi no renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas aktivitātes (piemēram, pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru pamatslimību, tostarp nieru artērijas stenozi), ārstēšana ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem vai angiotensīna-II receptoru antagonistiem, kas ietekmē šo sistēmu, var izraisīt akūtu hipotensiju, azotēmiju, oligūriju, vai retos gadījumos - akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tāpat kā lietojot citus antihipertensīvos līdzekļus, pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās pacientiem ar išēmisku kardiomiopātiju vai išēmisku kardiovaskulāru slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.
Paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu pacientiem var rasties neatkarīgi no tā, vai anamnēzē ir alerģija vai bronhiālā astma, bet vairāk iespējamas tiem, kam ir šāda anamnēze.
Lietojot tiazīdu diurētikas, novērota sistēmiskās sarkanās vilkēdes aktivizēšanās vai paasinājums.
Ir ziņots par fotosensitivitātes reakcijām saistībā ar tiazīdu diurētikām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja terapijas laikā parādās fotosensitivitātes reakcijas, terapiju ieteicams pārtraukt. Ja ārstēšanu ar diurētiku ir nepieciešams atsākt, ieteicams aizsargāt saulei vai mākslīgiem UV stariem pakļautās ķermeņa daļas.
Grūtniecība: grūtniecības laikā nav ieteicams sākt angiotensīna-II receptoru antagonistu (AIIRA) lietošanu. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).
Akūta miopija un akūta sekundāra slēgta kakta glaukoma: sulfanilamīdi vai to atvasinājumi var izraisīt idiosinkrātisku reakciju, kas savukārt var izraisīt pārejošu miopiju un akūtu slēgta kakta glaukomu. Lai gan hidrohlortiazīds ir sulfanilamīdu grupas viela, līdz šim tā lietošanas laikā akūta slēgta kakta glaukoma ir aprakstīta tikai retos gadījumos. Simptomi ir akūta redzes asuma samazināšanās vai acu sāpes, turklāt parasti tie parādās vairākas stundas līdz nedēļas pēc preparāta lietošanas sākuma. Akūta slēgta kakta glaukoma, kas netiek ārstēta, var izraisīt paliekošu redzes zudumu. Pirmais terapeitiskais pasākums ir pēc iespējas drīzāka preparāta lietošanas pārtraukšana. Ja joprojām nav iespējams kontrolēt intraokulāro spiedienu, var būt jāapsver tūlītējas konservatīvas vai ķirurģiskas ārstēšanas nepieciešamība. Akūtas slēgta kakta glaukomas attīstības riska faktori var būt sulfanilamīdu vai penicilīnu izraisīta alerģija anamnēzē (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Laktoze: šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Nemelanomas ādas vēzis Divos epidemioloģiskos pētījumos, pamatojoties uz Dānijas Nacionālo vēža reģistru, novēroja paaugstinātu nemelanomas ādas vēža [bazālo šūnu karcinomas un plakanšūnu karcinomas] risku, palielinoties hidrohlortiazīda kumulatīvajai devai.
22
Hidrohlortiazīda fotosensibilizējošā ietekme varētu darboties kā iespējamais nemelanomas ādas vēža rašanās mehānisms. Pacientiem, kuri lieto hidrohlortiazīdu, ir jāsniedz informācija par nemelanomas ādas vēža risku, jāiesaka regulāri pārbaudīt, vai nav radušies jauni ādas bojājumi, un nekavējoties ziņot par visiem aizdomīgajiem ādas bojājumiem. Lai mazinātu ādas vēža risku, pacientiem ir jāiesaka iespējamie profilaktiskie pasākumi, piemēram, saules gaismas un UV staru iedarbības ierobežošana un atbilstoša aizsardzība iedarbības gadījumā. Aizdomīgi ādas bojājumi ir nekavējoties jāpārbauda, potenciāli ietverot biopsijas materiāla histoloģisku izmeklēšanu. Iespējams, ir arī jāpārskata hidrohlortiazīda lietošana pacientiem, kuri agrāk slimojuši ar nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citi antihipertensīvie līdzekļi: vienlaikus lietoti citi antihipertensīvie līdzekļi var pastiprināt CoAprovel antihipertensīvo darbību. Irbesartāns un hidrohlortiazīds (līdz 300 mg irbesartāna/25 mg hidrohlortiazīda devas) ir droši lietots kopā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem, arī kalcija kanālu blokatoriem un beta adrenoblokatoriem. Iepriekšēja ārstēšana ar lielām diurētisko līdzekļu devām var izraisīt šķidruma deficītu un radīt hipotensijas risku, sākot ārstēšanu ar irbesartānu ar vai bez tiazīda grupas diurētikām, ja vien šķidruma deficīts nav iepriekš koriģēts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aliskirēnu saturošas zāles vai AKE inhibitori: klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotenzīnaaldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Litijs: lietojot vienlaikus litiju un angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitorus, ziņots par atgriezenisku litija koncentrācijas palielināšanos serumā un toksicitāti. Līdzīga iedarbība, lietojot irbesartānu, līdz šim novērota ļoti reti. Papildus tam, tiazīdi mazina litija nieru klīrensu, tādēļ CoAprovel varētu palielināt litija toksicitātes risku. Līdz ar to litija un CoAprovel kombināciju nav ieteicams lietot (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja šāda kombinācija ir nepieciešama, ieteicams rūpīgi kontrolēt litija līmeni serumā.
Zāles, kas ietekmē kālija līmeni: hidrohlortiazīda kāliju izvadošā ietekme mazinās, pateicoties irbesartāna kālijsaudzējošai darbībai. Tomēr gaidāms, ka šo hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija līmeni serumā pastiprinās citas zāles, kas izraisa kālija zudumu un hipokaliēmiju (piemēram, citas kālijurētiskas diurētikas, caurejas līdzekļi, amfotericīns, karbenoksolons, G penicilīna nātrija sāls). No otras puses, ņemot vērā pieredzi par citu renīna-angiotensīna sistēmu ietekmējošu zāļu lietošanu, vienlaikus lietošana ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, kālija līdzekļiem, kāliju saturošiem sāls aizstājējiem vai citām zālēm, kas var palielināt kālija līmeni serumā (piemēram, heparīna nātrija sāli), var paaugstināt kālija līmeni serumā. Riska grupas pacientiem nepieciešams atbilstoši monitorēt kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Zāles, ko ietekmē kālija līmeņa pārmaiņas serumā: lietojot CoAprovel kopā ar zālēm, ko ietekmē kālija līmeņa pārmaiņas serumā (piemēram, sirds glikozīdiem, antiaritmiskiem līdzekļiem), ieteicams periodiski kontrolēt kālija līmeni serumā.
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: ja angiotensīna-II antagonistus lieto vienlaikus ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (tostarp, selektīviem COX-2 inhibitoriem, acetilsalicilskābi (> 3 g/dienā) un neselektīviem NSPL), var mazināties antihipertensīvā iedarbība.
Līdzīgi kā tas ir ar AKE inhibitoriem, arī angiotensīna-II antagonistu lietošana vienlaikus ar NSPL var sekmēt nieru mazspējas risku, tostarp varbūtēju akūtu nieru mazspēju un kālija līmeņa serumā paaugstināšanos, sevišķi pacientiem ar jau iepriekš pavājinātu nieru darbību. Šādu kombināciju jālieto piesardzīgi, sevišķi vecāka gadagājuma pacientiem. Jānodrošina adekvāta hidratācija un jādomā par nieru funkcijas kontroli, terapiju uzsākot un tās laikā.
23
Papildus informācija par irbesartāna mijiedarbību: klīniskos pētījumos irbesartāna farmakokinētiku neietekmēja hidrohlortiazīds. Irbesartānu galvenokārt metabolizē CYP2C9 un mazākā mērā glikuronizēšanas ceļā. Nenovēroja nozīmīgu farmakokinētisku vai farmakodinamisku mijiedarbību, ja irbesartānu lietoja vienlaikus ar varfarīnu, kuru metabolizē CYP2C9. CYP2C9 induktoru, piemēram rifampicīna, ietekme uz irbesartāna farmakokinētiku nav pētīta. Digoksīna farmakokinētika nemainījās, ja to vienlaikus lietoja ar irbesartānu.
Papildus informācija par hidrohlortiazīda mijiedarbību: lietojot vienlaikus, ar tiazīdu grupas diurētikām var mijiedarboties turpmāk norādītās zāles:
Alkohols: var pastiprināties ortostatiska hipotensija.
Pretdiabēta līdzekļi (perorālie līdzekļi un insulīns): var būt jāpielāgo pretdiabēta līdzekļu devas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kolestiramīns un kolestipola sveķi: hidrohlortiazīda uzsūkšanās var tikt kavēta anjonu apmaiņas sveķu klātbūtnē. CoAprovel jālieto vismaz vienu stundu pirms vai četras stundas pēc šo zāļu lietošanas.
Kortikosteroīdi, AKTH: var pastiprināties elektrolītu deficīts, īpaši hipokaliēmija.
Sirds glikozīdi: tiazīdu izraisīta hipokaliēmija vai hipomagniēmija veicina sirds glikozīdu izraisītas sirds aritmijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošana dažiem pacientiem var mazināt tiazīdu grupas diurētiku diurētisko, nātrijurētisko un antihipertensīvo iedarbību.
Asinsspiedienu paaugstinoši amīni (piemēram, noradrenalīns): asinsspiedienu paaugstinošu amīnu ietekme var mazināties, taču ne tik lielā mērā, lai izslēgtu to lietošanu.
Nedepolarizējoši skeleta muskuļu relaksanti (piemēram, tubokurarīns): hidrohlortiazīds var pastiprināt nedepolarizējošu skeleta muskulatūras relaksantu darbību.
Zāles pret podagru: var būt jāpielāgo pretpodagras zāļu devas, jo hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Vienlaikus lietošana ar tiazīdu grupas diurētikām var palielināt paaugstinātas jutības reakcijas biežumu pret alopurinolu.
Kalcija sāļi: tiazīdu grupas diurētikas var palielināt kalcija līmeni serumā, mazinot tā izdalīšanos. Ja nepieciešams ordinēt kalcija preparātus vai kalciju saudzējošas zāles (piemēram, D vitamīna terapiju), jākontrolē kalcija līmenis serumā un atbilstoši jāpielāgo kalcija deva.
Karbamazepīns: vienlaicīga karbamazepīna un hidrohlortiazīda lietošana saistīta ar simptomātiskas hiponatriēmijas risku. Lietojot šo kombināciju, jākontrolē elektrolītu līmenis. Ja iespējams, jālieto citas grupas diurētiskie līdzekļi.
Citas mijiedarbības: tiazīdi var pastiprināt beta blokatoru un diazoksīda hiperglikēmisko iedarbību. Antiholīnerģiskie līdzekļi (piemēram, atropīns, beperidēns) var palielināt tiazīdu grupas diurētiku bioloģisko pieejamību, pazeminot kuņģa un zarnu trakta motilitāti un kuņģa iztukšošanās ātrumu. Tiazīdi var palielināt amantadīna izraisītu blakusparādību risku. Tiazīdi var mazināt citotoksisko līdzekļu (piemēram, ciklofosfamīda, metotreksāta) izdalīšanos caur nierēm un pastiprināt to nomācošo ietekmi uz kaulu smadzenēm.
24
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Angiotensīna-II receptoru antagonisti (AIIRA)
AIIRA nav vēlams lietot grūtniecības pirmajā trimestrī (skatīt 4.4. apakšpunktu). AIIRA lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Nav pārliecinošu epidemioloģisku pierādījumu par angiotensīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru lietošanas teratogēniskuma risku grūtniecības pirmajā trimestrī, tomēr nedaudz paaugstinātu risku nevar izslēgt. Lai gan par angiotensīna-II receptoru antagonistu (AIIRA) teratogēniskuma risku nav pieejami kontrolēti epidemioloģiski dati, šai zāļu grupai varētu būt līdzīgs risks. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.
Ir zināms, ka ārstēšana ar AIIRA otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa fetotoksiskumu (pavājinātas nieru funkcijas, oligohidramniju, galvaskausa pārkaulošanās kavēšanu) un neonatālu toksiskumu (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi AIIRA, ieteicams veikt augļa nieru funkciju un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus.
Zīdaiņi, kuru mātes ir lietojušas AIIRA, rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Hidrohlortiazīds
Pieredze par hidrohlortiazīda lietošanu grūtniecības laikā, īpaši pirmajā trimestrī, ir ierobežota. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentas barjeru. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda farmakoloģiskās darbības mehānismu, tā lietošana otrajā un trešajā trimestrī var ietekmēt augļa-placentāro asinsriti un izraisīt nelabvēlīgu iedarbību auglim un jaundzimušajam, piemēram, dzelti, elektrolītu līdzsvara traucējumus un trombocitopēniju.
Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtnieču tūskas, grūtnieču hipertensijas vai preeklampsijas ārstēšanai, jo pastāv plazmas tilpuma samazināšanās un placentas hipoperfūzijas risks un netiek labvēlīgi ietekmēta slimības gaita.
Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot esenciālās hipertensijas ārstēšanai grūtniecēm, izņēmums ir reti gadījumi, kad nav iespējama cita terapija.
Tā kā CoAprovel satur hidrohlortiazīdu, to neiesaka lietot pirmā grūtniecības trimestra laikā. Jāpāriet uz piemērotu alternatīvu ārstēšanu pirms plānotās grūtniecības.
Barošana ar krūti
Angiotensīna-II receptoru antagonisti (AIIRA)
Tā kā informācija par CoAprovel lietošanu zīdīšanas laikā nav pieejama, CoAprovel lietošana šajā laikā nav ieteicama. Pacientēm ir jāordinē alternatīva terapija ar labāku vispāratzītu drošuma raksturojumu zīdīšanas laikā, īpaši, barojot ar krūti jaundzimušo vai priekšlaicīgi dzimušu zīdaini.
Nav zināms, vai irbesartāns vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā.
25
Pieejamie farmakodinamikas/toksikoloģijas dati žurkām liecina, ka irbesartāns vai tā metabolīti izdalās pienā (sīkāku informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā). Hidrohlortiazīds Hidrohlortiazīds nelielos daudzumos izdalās cilvēka pienā. Lielu tiazīdu devu lietošana, kas izraisa intensīvu diurēzi, var samazināt piena veidošanos. CoAprovel lietošana zīdīšanas perioda laikā nav ieteicama. Ja CoAprovel lieto zīdīšanas perioda laikā, jālieto pēc iespējas mazākas devas. Fertilitāte Irbesartānam nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti ārstētām žurkām un viņu pēcnācējiem līdz devām, kuru lietošana radīja pirmās toksicitātes pazīmes vecākiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Pamatojoties uz farmakodinamiskajām īpašībām, maz ticams, ka CoAprovel varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka dažkārt hipertensijas ārstēšanas laikā var rasties reibonis vai nogurums. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācija No 898 pacientiem ar hipertensiju, kuri placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma dažādas irbesartāna/hidrohlortiazīda devas (robežās no 37,5 mg/6,25 mg līdz 300 mg/25 mg), 29,5% pacientu novēroja blakusparādības. Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija reibonis (5,6%), nespēks (4,9%), slikta dūša/vemšana (1,8%) un urinēšanas traucējumi (1,4%). Turklāt klīniskos pētījumos bieži novēroja arī urīnvielas slāpekļa pieaugumu asinīs (BUN) (2,3%), kreatinīna kināzes (1,7%) un kreatinīna (1,1%) palielināšanās asinīs. 1. tabulā uzskaitītas blakusparādības, kas novērotas spontānos ziņojumos un placebo kontrolētos pētījumos. Tālāk minēto blakusparādību sastopamības biežuma noteikšanai izmantotas šādas definīcijas: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
26
1. tabula: Blakusparādības placebo kontrolētos pētījumos un spontānajos ziņojumos
Izmeklējumi:
Bieži:
urīnvielas slāpekļa pieaugums asinīs, kreatinīna
un kreatinīna kināzes palielināšanās asinīs
Retāk:
samazinās kālija un nātrija līmenis serumā
Sirds funkcijas traucējumi: Nervu sistēmas traucējumi:
Retāk: Bieži:
Retāk:
Nav zināmi:
sinkope, hipotensija, tahikardija, tūska reibonis
ortostatiskais reibonis
galvassāpes
Ausu un labirinta bojājumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības:
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:
Nav zināmi: Nav zināmi:
Bieži: Retāk: Nav zināmi:
tinnīts klepus
slikta dūša/vemšana caureja dispepsija, disgeizija
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:
Bieži Nav zināmi:
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi:
Asinsvadu sistēmas traucējumi:
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:
Imūnās sistēmas traucējumi:
Retāk: Nav zināmi: Nav zināmi:
Retāk: Bieži:
Nav zināmi:
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības:
Retāk: Nav zināmi:
Retāk:
urinēšanas traucējumi nieru funkciju pasliktināšanās, ieskaitot izolētus nieru funkciju traucējumu gadījumus riska pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu) pietūkušas ekstremitātes artralģija, mialģija Hiperkaliēmija
Pietvīkums Nespēks
paaugstinātas jutības reakciju gadījumi kā angioneirotiskā tūska, izsitumi, nātrene dzelte hepatīts, patoloģiska aknu darbība seksuālā disfunkcija, libido izmaiņas
Papildus informācija par atsevišķām zāļu sastāvdaļām: papildus nevēlamām blakusparādībām, kas uzskaitītas iepriekš kombinētam preparātam, CoAprovel iespējamas arī blakusparādības, kas iepriekš novērotas atsevišķi kādai no aktīvajām vielām. 2. un 3. tabula izklāsta blakusparādības, kas ziņotas par atsevišķiem CoAprovel komponentiem.
2. tabula: Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot irbesartānu monoterapijā.
Asins un limfātiskās sistēmas Nav zināmi:
trombocitopēnija
traucējumi:
Vispārēji traucējumi un
Retāk:
sāpes krūtīs
reakcijas ievadīšanas vietā:
Imūnās sistēmas traucējumi:
Nav zināmi:
anafilaktiskas reakcijas, ieskaitot anafilaktisko
šoku
27
3. tabula: Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot hidrohlortiazīdu monoterapijā.
Izmeklējumi:
Nav zināmi:
elektrolītu līdzsvara traucējumi (ieskaitot
hipokaliēmiju un hiponatriēmiju, skatīt
4.4. apakšpunktu), hiperurikēmija, glikozūrija,
hiperglikēmija, holesterīna un triglicerīdu
pieaugums
Sirds funkcijas traucējumi:
Nav zināmi:
sirds aritmijas
Asins un limfātiskās sistēmas Nav zināmi:
aplastiskā anēmija, kaulu smadzeņu nomākums,
traucējumi:
neitropēnija/agranulocitoze, hemolītiskā
anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija
Nervu sistēmas traucējumi:
Nav zināmi:
vertigo, parestēzija, neskaidra sajūta galvā,
nemiers
Acu bojājumi:
Nav zināmi:
pārejoša neskaidra redze, ksantopsija, akūta
miopija un sekundāra akūta slēgta kakta
glaukoma
Elpošanas sistēmas traucējumi, Nav zināmi:
respiratorais distress (ieskaitot pneimonītu un
krūšu kurvja un videnes
plaušu tūsku)
slimības:
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi: Nav zināmi:
pankreatīts, anoreksija, caureja, aizcietējums,
kuņģa kairinājums, sialadenīts, apetītes zudums
Nieru un urīnizvades sistēmas Nav zināmi:
intersticiāls nefrīts, nieru disfunkcija
traucējumi:
Ādas un zemādas audu
Nav zināmi:
anafilaktiskas reakcijas, toksiskā epidermālā
bojājumi:
nekrolīze, nekrotizējošais angīts (vaskulīts, ādas
vaskulīts), sarkanai vilkēdei līdzīgas reakcijas uz
ādas, sarkanās vilkēdes ādas formas
paasinājums, fotosensitivitātes reakcijas,
izsitumi, nātrene
Skeleta-muskuļu un saistaudu Nav zināmi:
vājums, muskuļu spazmas
sistēmas bojājumi:
Asinsvadu sistēmas traucējumi: Nav zināmi:
posturāla hipotensija
Vispārēji traucējumi un
Nav zināmi:
Drudzis
reakcijas ievadīšanas vietā:
Aknu un/vai žults izvades
Nav zināmi:
dzelte (intrahepatiskā holestatiskā dzelte)
sistēmas traucējumi:
Psihiskie traucējumi:
Nav zināmi:
depresija, miega traucējumi
Labdabīgi, ļaundabīgi un
Nav zināmi:
nemelanomas ādas vēzis (bazālo šūnu karcinoma
neprecizēti audzēji (ieskaitot
un plakanšūnu karcinoma)
cistas un polipus)
Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Devas atkarīgie hidrohlortiazīda blakusefekti (īpaši elektrolītu līdzsvara traucējumi) var pieaugt, palielinot hidrohlortiazīda devu.
28
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav pieejama specifiska informācija par CoAprovel pārdozēšanas ārstēšanu. Pacients rūpīgi jāuzrauga, ārstēšanai jābūt simptomātiskai un uzturošai. Ārstēšanas metodes atkarīgas no laika kopš zāļu lietošanas un simptomu smaguma pakāpes. Ieteicamie pasākumi ir vemšanas izraisīšana un/vai kuņģa skalošana. Pārdozēšanas ārstēšanai noderīga var būt aktivētā ogle. Bieži jākontrolē elektrolītu un kreatinīna koncentrācija serumā. Ja rodas hipotensija, pacients jānovieto guļus stāvoklī, ātri nodrošinot sāļu un šķidruma aizstājterapiju.
Raksturīgākās irbesartāna pārdozēšanas izpausmes ir hipotensija un tahikardija; var rasties arī bradikardija.
Hidrohlortiazīda pārdozēšana saistīta ar elektrolītu zudumu (hipokaliēmiju, hipohlorēmiju un hiponatriēmiju) un dehidratāciju, ko izraisa pārmērīga diurēze. Biežākās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Hipokaliēmija var izraisīt muskuļu spazmas un/vai pastiprināt sirds aritmijas, ko izraisa vienlaikus sirds glikozīdu vai atsevišķu antiaritmisko līdzekļu lietošana.
Irbesartānu nevar izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību. Nav noskaidrots, cik lielā mērā ar hemodialīzi tiek izvadīts hidrohlortiazīds.
5 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: angiotensīna-II antagonisti, kombinācijas ATĶ kods: C09DA04.
Darbības mehānisms
CoAprovel ir angiotensīna-II receptoru antagonista irbesartāna un tiazīdu grupas diurētikas hidrohlortiazīda kombinēts preparāts. Šo sastāvdaļu kombinācijai piemīt papildinoša antihipertensīva darbība, kas mazina asinsspiedienu lielākā mērā nekā katra aktīvā viela atsevišķi.
Irbesartāns ir spēcīgs, perorāli aktīvs, selektīvs angiotensīna-II receptoru (AT1 apakštipa) antagonists. Domājams, ka tas bloķē visas AT1 receptoru mediētas angiotensīna-II ietekmes, neatkarīgi no angiotensīna-II avota vai sintēzes veida. Selektīvs antagonisms pret angiotensīna-II (AT1) receptoriem paaugstina renīna un angiotensīna-II līmeni plazmā un mazina aldosterona koncentrāciju plazmā. Irbesartāns monoterapijā, lietojot ieteiktās devās pacientiem bez elektrolītu līdzsvara traucējumu riska, būtiski neietekmē kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Irbesartāns neinhibē AKE (kinināzi-II)-enzīmu, kas sintezē angiotensīnu-II, kā arī sadala bradikinīnu par neaktīviem metabolītiem. Lai darbotos, irbesartānam nav nepieciešama metaboliska aktivācija.
Hidrohlortiazīds ir tiazīdu grupas diurētisks līdzeklis. Tiazīdu antihipertensīvās darbības mehānisms pilnībā nav zināms. Tiazīdi ietekmē elektrolītu atpakaļuzsūkšanās mehānismus nieru kanāliņos, tieši palielinot nātrija un hlorīdu izdalīšanos aptuveni vienādā daudzumā. Hidrohlortiazīda diurētiskās darbības ietekmē mazinās plazmas tilpums, palielinās plazmas renīna aktivitāte, palielinās aldosterona sekrēcija, kas izraisa palielinātu kālija un bikarbonātu izdalīšanos urīnā un kālija koncentrācijas mazināšanos serumā. Jādomā, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas blokādes dēļ lietošana kopā
29
ar irbesartānu novērš šo diurētiku izraisīto kālija zudumu. Lietojot hidrohlortiazīdu, diurēze tiek izraisīta 2 stundu laikā, maksimālais darbības efekts rodas pēc apmēram 4 stundām un darbība ilgst aptuveni 6-12 stundas.
Hidrohlortiazīda un irbesartāna kombinācija, lietojot terapeitiskās devas robežās, rada no devas atkarīgu papildus asinsspiediena pazemināšanos. Pacientiem, kuru stāvokli neizdodas pietiekami uzlabot tikai ar 300 mg irbesartāna, 12,5 mg hidrohlortiazīda devas pievienošana 300 mg irbesartānam reizi dienā izraisīja turpmāku, ar placebo salīdzinātu diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 6,1 mmHg pie zāļu minimālās koncentrācijas asinīs (24 stundas pēc lietošanas). 300 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda kombinācijas lietošana izraisīja kopumā no placebo atšķirīgu sistoliskā/diastoliskā spiediena pazemināšanos par maksimāli 13,6/11,5 mmHg.
Ierobežoti klīniskie dati (7 no 22 pacientiem) liek domāt, ka pacienti, kuriem 300 mg/12,5 mg kombinācija nav pietiekami efektīva, var iegūt labu efektu saņemot 300 mg/25 mg. Tādiem pacientiem novēroja asinsspiediena pazeminošā efekta palielinājumu gan sistoliskajam asinsspiedienam (SBP), gan diastoliskajam asinsspiedienam (DBP) (attiecīgi 13,3 un 8,3 mm Hg).
Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes hipertensiju 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda lietošana reizi dienā izraisīja vidēju, ar placebo kontrolētu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 12,9/6,9 mmHg pie zāļu minimālās koncentrācijas asinīs (24 stundas pēc lietošanas). Maksimālā iedarbība tika sasniegta pēc 3-6 stundām. Vērtējot ar ambulatoriskas asinsspiediena kontrolēšanas metodi, 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda lietošana reizi dienā radīja ilgstošu asinsspiediena pazemināšanos 24 stundu laikā ar vidēju, no placebo atšķirīgu (24 stundu laikā) sistēmiskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 15,8/10,0 mmHg. Vērtējot ar ambulatoriskas asinsspiediena kontrolēšanas metodi, CoAprovel 150 mg/12,5 mg ietekme no minimālās līdz maksimālai koncentrācijai bija 100%. Ārsta vizīšu laikā ar manšeti mērītā CoAprovel 150 mg/12,5 mg un CoAprovel 300 mg/12,5 mg ietekme no minimālās līdz maksimālai bija attiecīgi 68% un 76%. Šai ietekmei 24 stundu laikā netika novērota pārmērīga asinsspiediena pazemināšana maksimālās koncentrācijas gadījumā un tā atbilst drošai un efektīvai asinsspiediena pazemināšanai, lietojot zāles reizi dienā.
Pacientiem, kam asinsspiedienu neizdevās kontrolēt ar tikai 25 mg hidrohlortiazīda, irbesartāna pievienošana radīja papildus, ar placebo kontrolētu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos vidēji par 11,1/7,2 mmHg.
Irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas asinsspiedienu mazinošā ietekme parādās pēc pirmās devas un saglabājas 1-2 nedēļas, maksimālā iedarbība rodas pēc 6-8 nedēļām. Pētījumos ar ilgstošu novērošanas periodu, irbesartāna/hidrohlortiazīda iedarbība saglabājās vienu gadu ilgi. Lai gan nav veikti specifiski pētījumi ar CoAprovel, atsitiena fenomens (saistībā ar hipertensiju) nav novērots nedz ar irbesartānu, nedz ar hidrohlortiazīdu.
Nav pētīta irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas ietekme uz saslimstību un mirstību. Epidemioloģiskos pētījumos pierādīts, ka ilgstoša terapija ar hidrohlortiazīdu mazina kardiovaskulāras saslimstības un mirstības risku.
Atbildes reakciju pret CoAprovel neietekmē vecums vai dzimums. Tāpat kā lietojot citus renīnaangiotenzīna sistēmu ietekmējošus medicīniskos produktus, melnādainiem hipertensijas pacientiem ir ievērojami vājāka atbildes reakcija pret irbesartāna monoterapiju. Lietojot irbesartānu vienlaikus ar mazu hidrohlortiazīda devu (piemēram, 12,5 mg dienā), antihipertensīvā atbildes reakcija melnādainiem pacientiem ir tāda pati kā citu rasu pacientiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums
CoAprovel kā sākumterapijas efektivitāte un drošums smagas pakāpes hipertensijas gadījumā (pēc definīcijas (DASS) diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī ≥ 110 mmHg) tika novērtēts daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, aktīvās vielas-kontrolētā, 8 nedēļu, paralēlajā pētījumā. Kopumā 697 pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1 vai nu ar irbesartānu/hidrohlortiazīdu
30
150 mg/12,5 mg, vai ar irbesartānu 150 mg, un sistemātiski paātrināti titrējot (pirms atbildes reakcijas noteikšanas uz zemākajām devām) pēc vienas nedēļas attiecīgi uz irbesartānu/hidrohlortiazīdu 300 mg/25 mg vai irbesartānu 300 mg.
Pētījumā piedalījās 58% vīriešu. Pacientu vidējais vecums bija 52,5 gadi, 13% bija ≥ 65 gadus veci un tikai 2% bija ≥ 75 gadus veci. Divpadsmit procentiem (12%) pacientu bija diabēts, 34% pacientu bija hiperlipidēmija un visbiežāk sastopamais kardiovaskulārais stāvoklis bija stabila stenokardija, ko novēroja 3,5% pacientu.
Šī pētījuma primārais mērķis bija salīdzināt ārstēšanas 5. nedēļā to pacientu īpatsvaru, kuru diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī bija kontrolēts (diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī < 90 mmHg). Četrdesmit septiņiem procentiem (47,2%) pacientu ar zāļu kombināciju panāca diastoliskā asinsspiediena sēdus stāvoklī pazemināšanos < 90 mmHg, salīdzinājumā ar 33,2% pacientu ar irbesartānu (p = 0,005). Vidējais sākuma asinsspiediens bija aptuveni 172/113 mmHg katrā ārstēšanas grupā un sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena sēdus stāvoklī pazemināšanās piecās nedēļās bija par 30,8/24,0 mmHg un 21,1/19,3 mmHg attiecīgi irbesartāna/hidrohlortiazīda un irbesartāna grupās (p < 0,0001).
Blakusparādību veids un biežums pacientiem, kurus ārstēja ar zāļu kombināciju bija līdzīgs kā blakusparādību profils pacientiem ar monoterapiju. 8 nedēļu ārstēšanas laikā netika ziņots par sinkopes gadījumiem vienā vai otrā ārstēšanas grupā. Tika ziņots par tādiem nevēlamiem notikumiem kā hipotensija 0,6% un 0% pacientu un reibonis 2,8% un 3,1% pacientu, attiecīgi kombinēto zāļu un monoterapijas grupās.
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde
Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - klīniskais pētījums par telmisartāna monoterapijas vai kombinācijas ar ramiprilu ietekmi uz vispārējiem mērķa kritērijiem) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - klīniskais pētījums par nefropātiju gados vecākiem pacientiem ar diabētu) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem. ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.
Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru blokatoriem.
Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints aliskirēna klīniskais pētījums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lietojot sirds-asinsvadu un nieru slimības mērķa kritērijus) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).
31
Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi. Vienā pētījumā bija iekļauta populācija, kuru veidoja 71 533 bazālo šūnu karcinomas gadījumi un 8629 plakanšūnu karcinomas gadījumi ar saskaņotiem attiecīgi 1 430 833 un 172 462 populācijas kontroles gadījumiem. Hidrohlortiazīda lielu devu lietošana (kumulatīvā deva ≥50 000 mg) bija saistīta ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju (OR – odds ratio) 1,29 (95 % TI: 1,23–1,35) bazālo šūnu karcinomas gadījumā un 3,98 (95 % TI: 3,68–4,31) plakanšūnu karcinomas gadījumā. Gan bazālo šūnu, gan plakanšūnu karcinomas gadījumā novēroja skaidru saistību starp kumulatīvo devu un atbildes reakciju. Citā pētījumā atklāja iespējamu saistību starp lūpas vēzi (plakanšūnu karcinomu) un hidrohlortiazīda iedarbību: 633 lūpas vēža gadījumi tika saskaņoti ar 63 067 populācijas kontrolēm, izmantojot riskam pakļautās populācijas izlases stratēģiju. Tika pierādīta kumulatīvās devas un atbildes reakcijas saistība ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju 2,1 (95 % TI: 1,7–2,6), kas palielinājās līdz 3,9 (3,0–4,9) lielu devu (~25 000 mg) gadījumā un līdz 7,7 (5,7–10,5) vislielākās kumulatīvās devas (~100 000 mg) gadījumā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Vienlaikus hidrohlortiazīda un irbesartāna lietošana neietekmēja abu šo zāļu farmakokinētiku.
Uzsūkšanās
Irbesartāns un hidrohlortiazīds ir perorāli aktīvi līdzekļi un to darbībai nav nepieciešama bioloģiska pārveidošana. Pēc perorālas CoAprovel lietošanas irbesartāna un hidrohlortiazīda absolūtā bioloģiskā pieejamība ir attiecīgi aptuveni 60-80% un 50-80%. Uzturs neietekmē CoAprovel bioloģisko pieejamību. Maksimālā koncentrācija plazmā irbesartānam rodas 1,5-2 stundas pēc lietošanas un hidrohlortiazīdam pēc 1-2,5 stundām.
Izkliede
Ar plazmas olbaltumvielām saistās aptuveni 96% irbesartāna, niecīga daļa saistās ar asins šūnām. Irbesartāna izkliedes tilpums ir 53-93 litri. Ar plazmas olbaltumvielām saistās 68% hidrohlortiazīda, un tā šķietamais izkliedes tilpums ir 0,83-1,14 l/kg.
Linearitāte/nelinearitāte
Lietojot 10-600 mg devu, irbesartānam piemīt lineāra un devai proporcionāla farmakokinētika. Lietojot par 600 mg lielāku devu, novēro mazāk nekā proporcionālu perorālās uzsūkšanās palielināšanos; šīs atradnes mehānisms nav zināms. Kopējais organisma un nieru klīrenss ir attiecīgi 157-176 un 3-3,5 ml/min. Irbesartāna terminālais eliminācijas pusperiods ir 11-15 stundas. Līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta 3 dienu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas reizi dienā. Pēc atkārtotas preparāta lietošanas reizi dienā novērota neliela irbesartāna uzkrāšanās plazmā (< 20%). Pētījumā nedaudz augstāku irbesartāna koncentrāciju plazmā konstatēja sievietēm ar hipertensiju, tomēr irbesartāna eliminācijas pusperioda un uzkrāšanās atšķirības nekonstatēja. Sievietēm deva na jāpielāgo. Irbesartāna AUC un Cmax bija nedaudz lielāki arī gados veciem cilvēkiem (≥ 65 g.v.) salīdzinājumā ar jauniem cilvēkiem (18-40 g.v.). Tomēr terminālais pusperiods būtiski nemainījās. Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo. Hidrohlortiazīdam novērotais vidējais eliminācijas pusperiods bija 5-15 stundu robežās.
Biotransformācija
Pēc perorālas vai intravenozas 14C irbesartāna ievades 80-85% no plazmā cirkulējošās radioaktīvās vielas saistīta ar nemainītu irbesartānu. Irbesartāns metabolizējas aknās konjugācijas ar glikuronīdu un oksidēšanās ceļā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir irbesartāna glikuronīds (aptuveni 6%). In vitro pētījumi liecina, ka irbesartānu galvenokārt oksidē citohroma P450 enzīms CYP2C9; izoenzīmam CYP3A4 ir niecīga nozīme.
32
Eliminācija
Irbesartāns un tā metabolīti tiek izvadīti gan ar žulti, gan caur nierēm. Pēc perorālas vai intravenozas 14C irbesartāna lietošanas aptuveni 20% radioaktīvās vielas konstatēta urīnā un atlikusī daļa izkārnījumos. Mazāk nekā 2% devas izdalās ar urīnu nemainīta irbesartāna veidā. Hidrohlortiazīds nemetabolizējas, bet strauji tiek izvadīts caur nierēm. 24 stundu laikā nemainītā veidā izdalās vismaz 61% no perorāli lietotas devas. Hidrohlortiazīds šķērso placentāro barjeru, bet ne hematoencefālisko barjeru, tas izdalās mātes pienā.
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību vai pacientiem, kam tiek veikta hemodialīze, irbesartāna farmakokinētiskie raksturlielumi būtiski nemainās. Irbesartānu nevar izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min novērota hidrohlortiazīda eliminācijas pusperioda palielināšanās līdz 21 stundai.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu cirozi irbesartāna farmakokinētiskie raksturlielumi būtiski nemainās. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem pētījumi nav veikti.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Irbesartāns/hidrohlortiazīds
Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas iespējamā toksiskā ietekme pēc perorālas lietošanas tika vērtēta žurkām un makaka sugas pērtiķiem līdz 6 mēnešus ilgos pētījumos. Lietojot devas, kas atbilst terapeitiskām devām cilvēkam, toksiskas izpausmes netika novērotas. Žurkām un makaka sugas pērtiķiem, kas saņēma irbesartāna/hidrohlortiazīda kombināciju ar 10/10 un 90/90 mg/kg devu dienā, tika novērotas turpmāk norādītās pārmaiņas, ko novēroja arī atsevišķi kādai no zālēm un/vai kas radās sekundāri pēc asinsspiediena pazemināšanas (netika novērota nozīmīga toksiska mijiedarbība):
pārmaiņas nierēs, kam raksturīga neliela urīnvielas un kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā un jukstaglomerulārā aparāta hiperplāzija/hipertrofija, kas ir tiešas sekas irbesartāna mijiedarbībai ar renīna-angiotensīna sistēmu; neliela eritrocītu raksturlielumu (eritrocītu skaita, hemoglobīna un hematokrīta) mazināšanās; 6 mēnešus ilgā toksicitātes pētījumā, lietojot 90 mg/kg irbesartāna dienā, 90 mg/kg hidrohlortiazīda dienā un 10/10 mg/kg irbesartāna/hidrohlortiazīda dienā, dažām žurkām novēroja kuņģa gļotādas krāsas maiņu, čūlas un fokālu nekrozi. Šie bojājumi netika novēroti makaka sugas pērtiķiem; hidrohlortiazīda izraisīta kālija līmeņa pazemināšanās serumā, kas daļēji tika novērsta, lietojot hidrohlortiazīdu kopā ar irbesartānu.
Lielākā daļa iepriekš minēto blakusparādību rodas irbesartāna farmakoloģiskās darbības dēļ (angiotensīna-II inducētas kavētas renīna izdalīšanās bloķēšana un renīnu producējošo šūnu stimulācija) un tās novēro arī angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem. Šīm atradnēm nav lielas nozīmes, lietojot irbesartāna/hidrohlortiazīda terapeitiskās devas cilvēkam.
Nav novērota teratogēniska ietekme žurkām, lietojot irbesartāna un hidrohlortiazīda kombināciju ar devām, kas radīja toksisku ietekmi uz mātītes organismu. Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas ietekme uz auglību nav vērtēta pētījumos ar dzīvniekiem, jo nav novērota nevēlama ietekme uz auglību dzīvniekiem vai cilvēkam, lietojot irbesartānu vai hidrohlortiazīdu monoterapijā. Tomēr cits angiotensīna-II antagonists, ko lietoja monoterapijā pētījumos ar dzīvniekiem, ietekmēja auglības raksturlielumus. Šīs atradnes tika novērotas arī ar mazākām šā angiotensīna-II antagonista devām, lietojot kopā ar hidrohlortiazīdu.
33
Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijai nav pierādīta mutagēniska vai klastogēniska ietekme. Irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas kancerogēniskā ietekme nav vērtēta pētījumos ar dzīvniekiem.
Irbesartāns
Lietojot klīniski nozīmīgas devas, nekonstatēja patoloģisku sistēmisku vai mērķorgānu toksicitāti. Neklīniskos drošuma pētījumos lielas irbesartāna devas (≥ 250 mg/kg dienā žurkām un ≥ 100 mg/kg dienā makaka sugas pērtiķiem) mazināja sarkano asinsšūnu raksturlielumus (eritrocītu skaitu, hemoglobīnu, hematokrītu). Lietojot ļoti lielas devas (≥ 500 mg//kg dienā), irbesartāns žurkām un makaka sugas pērtiķiem izraisīja deģeneratīvas pārmaiņas nierēs (piemēram, intersticiālu nefrītu, tubulāru distensiju, bazofīliskas kanāliņu pārmaiņas, palielinātu urīnvielas un kreatinīna koncentrāciju plazmā), ko uzskata par zāļu hipotensīvās iedarbības sekundāru ietekmi, kas mazina nieru perfūziju. Turklāt irbesartāns izraisīja jukstaglomerulāro šūnu hiperplāziju/hipertrofiju (lietojot žurkām ≥ 90 mg/kg preparāta dienā un makaka sugas pērtiķiem ≥ 10 mg/kg dienā). Uzskatīja, ka visas šīs pārmaiņas saistītas ar irbesartāna farmakoloģisko darbību. Lietojot terapeitiskas irbesartāna devas cilvēkam, nieru jukstaglomerulāro šūnu hiperplāzijai/hipertrofijai nav nozīmes.
Nekonstatēja mutagēniskas, klastogēniskas vai kancerogēniskas īpašības.
Pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novērota ietekme uz fertilitāti un vairošanās spējām, pat lietojot perorālas irbesartāna devas, kas radīja dažas toksicitātes pazīmes vecākiem (no 50 līdz 650 mg/kg/dienā), tai skaitā nāvi, lietojot lielāko devu. Netika novērota būtiska ietekme uz dzelteno ķermeņu, implantēto embriju vai dzīvi dzimušo augļu skaitu. Irbesartāns neietekmēja pēcnācēju dzīvildzi, attīstību vai vairošanās spējas. Pētījumos ar dzīvniekiem radioiezīmēts irbesartāns konstatēts žurku un trušu augļos. Irbesartāns izdalās pienā žurkām laktācijas periodā.
Ar irbesartānu veiktos dzīvnieku pētījumos konstatēja īslaicīgu toksisku ietekmi (palielināts nieru bļodiņas dobums, hidroureters vai zemādas tūska) uz žurku augļiem, kas izzuda pēc dzimšanas. Trušu mātītei, lietojot stipri toksiskas devas, kas izraisa pat nāvi, konstatēja abortus vai agrīnu rezorbciju. Žurkām un trušiem nekonstatēja teratogēnisku iedarbību.
Hidrohlortiazīds
Lai gan dažos eksperimentālos modeļos iegūti nedroši pierādījumi genotoksiskai vai kancerogēniskai ietekmei, plaša hidrohlortiazīda lietošanas pieredze cilvēkam neliecina par saistību starp tā lietošanu un jaunveidojumu pastiprinātu rašanos.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mikrokristāliska celuloze Kroskarmelozes nātrija sāls Laktozes monohidrāts Magnija stearāts Koloidāls hidratēts silīcija dioksīds Preželatinizēta kukurūzas ciete Dzelzs oksīdi, sarkanais un dzeltenais (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
34
6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Kastīte ar 14 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 28 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 56 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 98 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 56 x 1 tableti; PVH/PVDH/alumīnija perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/086/004-006 EU/1/98/086/008 EU/1/98/086/010
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmoreiz reģistrēts: 1998. gada 15. oktobris Pēdējā pārreģistrācija: 2008. gada 15. oktobris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu./
35
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
CoAprovel 150 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 150 mg irbesartāna (irbesartanum) un 12,5 mg hidrohlortiazīda (hydrochlorothiazidum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra apvalkotā tablete satur 38,5 mg laktozes (laktozes monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete. Dzeltensārta, abpusēji izliekta, ovālas formas tablete ar sirdsveida iespiedumu vienā pusē un numuru 2875 otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Esenciālās hipertensijas ārstēšana. Šī fiksētas devas zāļu kombinācija indicēta pieaugušajiem pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar irbesartāna vai hidrohlortiazīda monoterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
CoAprovel jālieto vienu reizi dienā ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.
Var ieteikt atsevišķas zāļu sastāvdaļas (t.i., irbesartāna un hidrohlortiazīda) devas titrēšanu.
Kad klīniski nepieciešams, var apsvērt tiešu terapijas maiņu no monoterapijas uz fiksētu kombināciju: CoAprovel 150 mg/12,5 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar hidrohlortiazīda vai 150 mg irbesartāna monoterapiju; CoAprovel 300 mg/12,5 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar 300 mg irbesartāna vai CoAprovel 150/12,5 mg. CoAprovel 300 mg/25 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar CoAprovel 300 mg/12,5 mg.
Lielākas par 300 mg irbesartāna/25 mg hidrohlortiazīda devas reizi dienā nav ieteicams lietot. Ja nepieciešams, CoAprovel var lietot kopā ar citu antihipertensīvu līdzekli (skatīt 4.3., 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi
Hidrohlortiazīda sastāvdaļas dēļ CoAprovel neiesaka lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). Šai pacientu grupai priekšroka dodama cilpas
36
diurētiskiem līdzekļiem nevis tiazīdiem. Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, kam kreatinīna klīrenss ir ≥ 30 ml/min, deva nav jāpielāgo (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
CoAprovel nav indicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību tiazīdi jālieto piesardzīgi. Pacientiem ar viegli vai vidēji smagu pavājinātu aknu darbību CoAprovel deva nav jāpielāgo (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti
Gados vecākiem pacientiem CoAprovel deva nav jāpielāgo.
Pediatriskā populācija
CoAprovel nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem, jo nav pierādīts drošums un efektivitāte. Nav pieejami dati.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvām vielām, jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai citiem sulfonamīdu atvasinājumiem (hidrohlortiazīds ir sulfonamīda atvasinājums).
Otrais un trešais grūtniecības trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu). Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). Refraktāra hipokaliēmija, hiperkalciēmija. Smagi aknu darbības traucējumi, aknu ciroze un holestāze. CoAprovel vienlaicīga lietošana ar aliskirēnu saturošām zālēm kontrindicēta pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) <60 ml/min/1,73 m²) (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hipotensija - Pacienti ar intravaskulāra šķidruma tilpuma samazināšanos: CoAprovel lietošana retos gadījumos izraisīja simptomātisku hipotensiju pacientiem ar hipertensiju bez citiem hipotensijas riska faktoriem. Simptomātiska hipotensija var rasties pacientiem ar intravaskulāra šķidruma tilpuma un/vai nātrija samazināšanos, ko izraisījusi intensīva diurētisko līdzekļu terapija, samazināta sāls uzņemšana ar uzturu, caureja vai vemšana. Šie stāvokļi jākoriģē pirms CoAprovel terapijas sākšanas.
Nieru artērijas stenoze - Renovaskulāra hipertensija: smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks palielinās, ja pacientus ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienas funkcionējošās nieres artērijas stenozi ārstē ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem vai angiotensīna-II receptoru antagonistiem. Kaut gan par to nav ziņots, lietojot CoAprovel, tomēr iespējama līdzīga ietekme.
Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija: lietojot CoAprovel pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, ieteicams periodiski kontrolēt kālija, kreatinīna un urīnskābes koncentrāciju serumā. Nav pieredzes par CoAprovel lietošanu pacientiem, kam nesen pārstādīta niere. CoAprovel nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem var rasties tiazīdu grupas diurētiku izraisīta azotēmija. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kam kreatinīna klīrenss ir ≥ 30 ml/min, deva nav jāpielāgo. Tomēr pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≥ 30 ml/min, bet < 60 ml/min) šī fiksētās devas kombinācija jālieto piesardzīgi.
37
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde: ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens. AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju
Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar aknu darbības traucējumiem vai progresējošu aknu slimību tiazīdi jālieto piesardzīgi, jo nelielas šķidruma un elektrolītu līdzsvara novirzes var izraisīt aknu komu. Nav klīniskas pieredzes par CoAprovel lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.
Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija: tāpat kā citi vazodilatatori, arī šis preparāts uzmanīgi jālieto pacientiem, kam ir aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenoze vai obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija.
Primārs aldosteronisms: pacientiem ar primāru aldosteronismu parasti nebūs atbildes reakcijas pret antihipertensīviem līdzekļiem, kas darbojas, nomācot renīna-angiotensīna sistēmu, tādēļ CoAprovel lietošana nav ieteicama.
Ietekme uz vielmaiņu un endokrīno sistēmu: tiazīda terapija var ietekmēt glikozes toleranci. Pacientiem ar cukura diabētu var būt nepieciešams pielāgot insulīna vai perorālo hipoglikēmisko līdzekļu devas. Tiazīdu terapijas laikā var manifestēties latents cukura diabēts.
Tiazīdu grupas diurētiku terapija izraisīja holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos; taču 12,5 mg devai, ko satur CoAprovel, novērota minimāla ietekme vai tās nebija vispār. Atsevišķiem pacientiem, kas saņem tiazīdu terapiju, var rasties hiperurikēmija vai akūta podagra.
Elektrolītu līdzsvara traucējumi: tāpat kā visiem pacientiem, kas saņem diurētisku terapiju, ik pēc noteikta laika jāveic regulāra seruma elektrolītu līmeņa pārbaude.
Tiazīdi, arī hidrohlortiazīds, var izraisīt šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumus (hipokaliēmiju, hiponatriēmiju un hipohlorēmisku alkalozi). Šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu brīdinājuma pazīmes ir sausa mute, slāpes, nespēks, letarģija, miegainība, nemiers, sāpes vai krampji muskuļos, muskuļu vājums, hipotensija, oligūrija, tahikardija un kuņģa-zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša vai vemšana.
Lai gan terapijas laikā ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem var attīstīties hipokaliēmija, vienlaikus terapija ar irbesartānu var mazināt diurētiku radītu hipokaliēmiju. Tās risks ir lielāks pacientiem ar aknu cirozi, pastiprinātu diurēzi, pacientiem, kas perorāli nepietiekami lieto elektrolītus, un pacientiem ar vienlaikus kortikosteroīdu vai AKTH terapiju. No otras puses, CoAprovel sastāvdaļas irbesartāna dēļ var rasties hiperkaliēmija, īpaši nieru darbības traucējumu un/vai sirds mazspējas un cukura diabēta gadījumā. Pacientiem ar risku ieteicams regulāri kontrolēt kālija līmeni serumā. Kālijsaudzējošas diurētikas, kālija līdzekļi vai kāliju saturoši sāls aizstājēji vienlaikus ar CoAprovel jālieto piesardzīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nav novērots, ka irbesartāns mazinātu vai novērstu diurētiku izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīda deficīts parasti ir vieglas pakāpes un tam nav nepieciešama ārstēšana.
Tiazīdi var mazināt kalcija izdalīšanos ar urīnu un izraisīt intermitējošu un vieglu kalcija līmeņa paaugstināšanos serumā bez zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem. Nozīmīga hiperkalciēmija var liecināt par slēptu hiperparatireozi. Pirms epitēlijķermenīšu funkcionālo testu veikšanas tiazīdu lietošana jāpārtrauc.
Pierādīts, ka tiazīdi pastiprina magnija izdalīšanos ar urīnu, kas var izraisīt hipomagniēmiju.
38
Litijs: nav ieteicams lietot litiju kombinācijā ar CoAprovel (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Antidopinga tests: hidrohlortiazīds, kas ir šo zāļu sastāvā, var radīt pozitīvu antidopinga testa analītisko rezultātu.
Vispārēji traucējumi: pacientiem, kam asinsvadu tonuss un nieru darbība ir galvenokārt atkarīgi no renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas aktivitātes (piemēram, pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru pamatslimību, tostarp nieru artērijas stenozi), ārstēšana ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem vai angiotensīna-II receptoru antagonistiem, kas ietekmē šo sistēmu, var izraisīt akūtu hipotensiju, azotēmiju, oligūriju, vai retos gadījumos - akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tāpat kā lietojot citus antihipertensīvos līdzekļus, pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās pacientiem ar išēmisku kardiomiopātiju vai išēmisku kardiovaskulāru slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.
Paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu pacientiem var rasties neatkarīgi no tā, vai anamnēzē ir alerģija vai bronhiālā astma, bet vairāk iespējamas tiem, kam ir šāda anamnēze.
Lietojot tiazīdu diurētikas, novērota sistēmiskās sarkanās vilkēdes aktivizēšanās vai paasinājums.
Ir ziņots par fotosensitivitātes reakcijām saistībā ar tiazīdu diurētikām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja terapijas laikā parādās fotosensitivitātes reakcijas, terapiju ieteicams pārtraukt. Ja ārstēšanu ar diurētiku ir nepieciešams atsākt, ieteicams aizsargāt saulei vai mākslīgiem UV stariem pakļautās ķermeņa daļas.
Grūtniecība: grūtniecības laikā nav ieteicams sākt angiotensīna-II receptoru antagonistu (AIIRA) lietošanu. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).
Akūta miopija un akūta sekundāra slēgta kakta glaukoma: sulfanilamīdi vai to atvasinājumi var izraisīt idiosinkrātisku reakciju, kas savukārt var izraisīt pārejošu miopiju un akūtu slēgta kakta glaukomu. Lai gan hidrohlortiazīds ir sulfanilamīdu grupas viela, līdz šim tā lietošanas laikā akūta slēgta kakta glaukoma ir aprakstīta tikai retos gadījumos. Simptomi ir akūta redzes asuma samazināšanās vai acu sāpes, turklāt parasti tie parādās vairākas stundas līdz nedēļas pēc preparāta lietošanas sākuma. Akūta slēgta kakta glaukoma, kas netiek ārstēta, var izraisīt paliekošu redzes zudumu. Pirmais terapeitiskais pasākums ir pēc iespējas drīzāka preparāta lietošanas pārtraukšana. Ja joprojām nav iespējams kontrolēt intraokulāro spiedienu, var būt jāapsver tūlītējas konservatīvas vai ķirurģiskas ārstēšanas nepieciešamība. Akūtas slēgta kakta glaukomas attīstības riska faktori var būt sulfanilamīdu vai penicilīnu izraisīta alerģija anamnēzē (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Laktoze: šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Nemelanomas ādas vēzis Divos epidemioloģiskos pētījumos, pamatojoties uz Dānijas Nacionālo vēža reģistru, novēroja paaugstinātu nemelanomas ādas vēža [bazālo šūnu karcinomas un plakanšūnu karcinomas] risku, palielinoties hidrohlortiazīda kumulatīvajai devai. Hidrohlortiazīda fotosensibilizējošā ietekme varētu darboties kā iespējamais nemelanomas ādas vēža rašanās mehānisms. Pacientiem, kuri lieto hidrohlortiazīdu, ir jāsniedz informācija par nemelanomas ādas vēža risku, jāiesaka regulāri pārbaudīt, vai nav radušies jauni ādas bojājumi, un nekavējoties ziņot par visiem aizdomīgajiem ādas bojājumiem. Lai mazinātu ādas vēža risku, pacientiem ir jāiesaka iespējamie profilaktiskie pasākumi, piemēram, saules gaismas un UV staru iedarbības ierobežošana un atbilstoša aizsardzība iedarbības gadījumā. Aizdomīgi ādas bojājumi ir nekavējoties jāpārbauda, potenciāli
39
ietverot biopsijas materiāla histoloģisku izmeklēšanu. Iespējams, ir arī jāpārskata hidrohlortiazīda lietošana pacientiem, kuri agrāk slimojuši ar nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citi antihipertensīvie līdzekļi: vienlaikus lietoti citi antihipertensīvie līdzekļi var pastiprināt CoAprovel antihipertensīvo darbību. Irbesartāns un hidrohlortiazīds (līdz 300 mg irbesartāna/25 mg hidrohlortiazīda devas) ir droši lietots kopā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem, arī kalcija kanālu blokatoriem un beta adrenoblokatoriem. Iepriekšēja ārstēšana ar lielām diurētisko līdzekļu devām var izraisīt šķidruma deficītu un radīt hipotensijas risku, sākot ārstēšanu ar irbesartānu ar vai bez tiazīda grupas diurētikām, ja vien šķidruma deficīts nav iepriekš koriģēts.
Aliskirēnu saturošas zāles vai AKE inhibitori: klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotenzīnaaldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Litijs: lietojot vienlaikus litiju un angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitorus, ziņots par atgriezenisku litija koncentrācijas palielināšanos serumā un toksicitāti. Līdzīga iedarbība, lietojot irbesartānu, līdz šim novērota ļoti reti. Papildus tam, tiazīdi mazina litija nieru klīrensu, tādēļ CoAprovel varētu palielināt litija toksicitātes risku. Līdz ar to litija un CoAprovel kombināciju nav ieteicams lietot (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja šāda kombinācija ir nepieciešama, ieteicams rūpīgi kontrolēt litija līmeni serumā.
Zāles, kas ietekmē kālija līmeni: hidrohlortiazīda kāliju izvadošā ietekme mazinās, pateicoties irbesartāna kālijsaudzējošai darbībai. Tomēr gaidāms, ka šo hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija līmeni serumā pastiprinās citas zāles, kas izraisa kālija zudumu un hipokaliēmiju (piemēram, citas kālijurētiskas diurētikas, caurejas līdzekļi, amfotericīns, karbenoksolons, G penicilīna nātrija sāls). No otras puses, ņemot vērā pieredzi par citu renīna-angiotensīna sistēmu ietekmējošu zāļu lietošanu, vienlaikus lietošana ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, kālija līdzekļiem, kāliju saturošiem sāls aizstājējiem vai citām zālēm, kas var palielināt kālija līmeni serumā (piemēram, heparīna nātrija sāli), var paaugstināt kālija līmeni serumā. Riska grupas pacientiem nepieciešams atbilstoši monitorēt kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Zāles, ko ietekmē kālija līmeņa pārmaiņas serumā: lietojot CoAprovel kopā ar zālēm, ko ietekmē kālija līmeņa pārmaiņas serumā (piemēram, sirds glikozīdiem, antiaritmiskiem līdzekļiem), ieteicams periodiski kontrolēt kālija līmeni serumā.
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: ja angiotensīna-II antagonistus lieto vienlaikus ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (tostarp, selektīviem COX-2 inhibitoriem, acetilsalicilskābi (> 3 g/dienā) un neselektīviem NSPL), var mazināties antihipertensīvā iedarbība.
Līdzīgi kā tas ir ar AKE inhibitoriem, arī angiotensīna-II antagonistu lietošana vienlaikus ar NSPL var sekmēt nieru mazspējas risku, tostarp varbūtēju akūtu nieru mazspēju un kālija līmeņa serumā paaugstināšanos, sevišķi pacientiem ar jau iepriekš pavājinātu nieru darbību. Šādu kombināciju jālieto piesardzīgi, sevišķi vecāka gadagājuma pacientiem. Jānodrošina adekvāta hidratācija un jādomā par nieru funkcijas kontroli, terapiju uzsākot un tās laikā.
Papildus informācija par irbesartāna mijiedarbību: klīniskos pētījumos irbesartāna farmakokinētiku neietekmēja hidrohlortiazīds. Irbesartānu galvenokārt metabolizē CYP2C9 un mazākā mērā glikuronizēšanas ceļā. Nenovēroja nozīmīgu farmakokinētisku vai farmakodinamisku mijiedarbību, ja irbesartānu lietoja vienlaikus ar varfarīnu, kuru metabolizē CYP2C9. CYP2C9 induktoru, piemēram rifampicīna, ietekme uz irbesartāna farmakokinētiku nav pētīta. Digoksīna farmakokinētika nemainījās, ja to vienlaikus lietoja ar irbesartānu.
40
Papildus informācija par hidrohlortiazīda mijiedarbību: lietojot vienlaikus, ar tiazīdu grupas diurētikām var mijiedarboties turpmāk norādītās zāles:
Alkohols: var pastiprināties ortostatiska hipotensija.
Pretdiabēta līdzekļi (perorālie līdzekļi un insulīns): var būt jāpielāgo pretdiabēta līdzekļu devas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kolestiramīns un kolestipola sveķi: hidrohlortiazīda uzsūkšanās var tikt kavēta anjonu apmaiņas sveķu klātbūtnē. CoAprovel jālieto vismaz vienu stundu pirms vai četras stundas pēc šo zāļu lietošanas.
Kortikosteroīdi, AKTH: var pastiprināties elektrolītu deficīts, īpaši hipokaliēmija.
Sirds glikozīdi: tiazīdu izraisīta hipokalēmija vai hipomagniēmija veicina sirds glikozīdu izraisītas sirds aritmijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošana dažiem pacientiem var mazināt tiazīdu grupas diurētiku diurētisko, nātrijurētisko un antihipertensīvo iedarbību.
Asinsspiedienu paaugstinoši amīni (piemēram, noradrenalīns): asinsspiedienu paaugstinošu amīnu ietekme var mazināties, taču ne tik lielā mērā, lai izslēgtu to lietošanu.
Nedepolarizējoši skeleta muskuļu relaksanti (piemēram, tubokurarīns): hidrohlortiazīds var pastiprināt nedepolarizējošu skeleta muskulatūras relaksantu darbību.
Zāles pret podagru: var būt jāpielāgo pretpodagras zāļu devas, jo hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Vienlaikus lietošana ar tiazīdu grupas diurētikām var palielināt paaugstinātas jutības reakcijas biežumu pret alopurinolu.
Kalcija sāļi: tiazīdu grupas diurētikas var palielināt kalcija līmeni serumā, mazinot tā izdalīšanos. Ja nepieciešams ordinēt kalcija preparātus vai kalciju saudzējošas zāles (piemēram, D vitamīna terapiju), jākontrolē kalcija līmenis serumā un atbilstoši jāpielāgo kalcija deva.
Karbamazepīns: vienlaicīga karbamazepīna un hidrohlortiazīda lietošana saistīta ar simptomātiskas hiponatriēmijas risku. Lietojot šo kombināciju, jākontrolē elektrolītu līmenis. Ja iespējams, jālieto citas grupas diurētiskie līdzekļi.
Citas mijiedarbības: tiazīdi var pastiprināt beta blokatoru un diazoksīda hiperglikēmisko iedarbību. Antiholīnerģiskie līdzekļi (piemēram, atropīns, beperidēns) var palielināt tiazīdu grupas diurētiku bioloģisko pieejamību, pazeminot kuņģa un zarnu trakta motilitāti un kuņģa iztukšošanās ātrumu. Tiazīdi var palielināt amantadīna izraisītu blakusparādību risku. Tiazīdi var mazināt citotoksisko līdzekļu (piemēram, ciklofosfamīda, metotreksāta) izdalīšanos caur nierēm un pastiprināt to nomācošo ietekmi uz kaulu smadzenēm.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Angiotensīna-II receptoru antagonisti (AIIRA)
AIIRA nav vēlams lietot grūtniecības pirmajā trimestrī (skatīt 4.4. apakšpunktu). AIIRA lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Nav pārliecinošu epidemioloģisku pierādījumu par angiotensīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru lietošanas teratogēniskuma risku grūtniecības pirmajā trimestrī, tomēr nedaudz paaugstinātu risku nevar izslēgt. Lai gan par angiotensīna-II receptoru antagonistu (AIIRA) teratogēniskuma risku
41
nav pieejami kontrolēti epidemioloģiski dati, šai zāļu grupai varētu būt līdzīgs risks. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.
Ir zināms, ka ārstēšana ar AIIRA otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa fetotoksiskumu (pavājinātas nieru funkcijas, oligohidramniju, galvaskausa pārkaulošanās kavēšanu) un neonatālu toksiskumu (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi AIIRA, ieteicams veikt augļa nieru funkciju un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus.
Zīdaiņi, kuru mātes ir lietojušas AIIRA, rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Hidrohlortiazīds
Pieredze par hidrohlortiazīda lietošanu grūtniecības laikā, īpaši pirmajā trimestrī, ir ierobežota. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentas barjeru. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda farmakoloģiskās darbības mehānismu, tā lietošana otrajā un trešajā trimestrī var ietekmēt augļa-placentāro asinsriti un izraisīt nelabvēlīgu iedarbību auglim un jaundzimušajam, piemēram, dzelti, elektrolītu līdzsvara traucējumus un trombocitopēniju.
Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtnieču tūskas, grūtnieču hipertensijas vai preeklampsijas ārstēšanai, jo pastāv plazmas tilpuma samazināšanās un placentas hipoperfūzijas risks un netiek labvēlīgi ietekmēta slimības gaita.
Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot esenciālās hipertensijas ārstēšanai grūtniecēm, izņēmums ir reti gadījumi, kad nav iespējama cita terapija.
Tā kā CoAprovel satur hidrohlortiazīdu, to neiesaka lietot pirmā grūtniecības trimestra laikā. Jāpāriet uz piemērotu alternatīvu ārstēšanu pirms plānotās grūtniecības.
Barošana ar krūti
Angiotensīna-II receptoru antagonisti (AIIRA)
Tā kā informācija par CoAprovel lietošanu zīdīšanas laikā nav pieejama, CoAprovel lietošana šajā laikā nav ieteicama. Pacientēm ir jāordinē alternatīva terapija ar labāku vispāratzītu drošuma raksturojumu zīdīšanas laikā, īpaši, barojot ar krūti jaundzimušo vai priekšlaicīgi dzimušu zīdaini.
Nav zināms, vai irbesartāns vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakodinamikas/toksikoloģijas dati žurkām liecina, ka irbesartāns vai tā metabolīti izdalās pienā (sīkāku informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā).
Hidrohlortiazīds
Hidrohlortiazīds nelielos daudzumos izdalās cilvēka pienā. Lielu tiazīdu devu lietošana, kas izraisa intensīvu diurēzi, var samazināt piena veidošanos. CoAprovel lietošana zīdīšanas perioda laikā nav ieteicama. Ja CoAprovel lieto zīdīšanas perioda laikā, jālieto pēc iespējas mazākas devas.
Fertilitāte
Irbesartānam nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti ārstētām žurkām un viņu pēcnācējiem līdz devām, kuru lietošana radīja pirmās toksicitātes pazīmes vecākiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).
42
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Pamatojoties uz farmakodinamiskajām īpašībām, maz ticams, ka CoAprovel varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka dažkārt hipertensijas ārstēšanas laikā var rasties reibonis vai nogurums. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācija No 898 pacientiem ar hipertensiju, kuri placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma dažādas irbesartāna/hidrohlortiazīda devas (robežās no 37,5 mg/6,25 mg līdz 300 mg/25 mg), 29,5% pacientu novēroja blakusparādības. Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija reibonis (5,6%), nespēks (4,9%), slikta dūša/vemšana (1,8%) un urinēšanas traucējumi (1,4%). Turklāt klīniskos pētījumos bieži novēroja arī urīnvielas slāpekļa pieaugumu asinīs (BUN) (2,3%), kreatinīna kināzes (1,7%) un kreatinīna (1,1%) palielināšanās asinīs. 1. tabulā uzskaitītas blakusparādības, kas novērotas spontānos ziņojumos un placebo kontrolētos pētījumos. Tālāk minēto blakusparādību sastopamības biežuma noteikšanai izmantotas šādas definīcijas: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
43
1. tabula: Blakusparādības placebo kontrolētos pētījumos un spontānajos ziņojumos
Izmeklējumi:
Bieži:
urīnvielas slāpekļa pieaugums asinīs (BUN),
kreatinīna un kreatinīna kināzes palielināšanās
asinīs
Retāk:
samazinās kālija un nātrija līmenis serumā
Sirds funkcijas traucējumi: Nervu sistēmas traucējumi:
Retāk: Bieži:
sinkope, hipotensija, tahikardija, tūska reibonis
Retāk:
ortostatiskais reibonis
Nav zināmi:
galvassāpes
Ausu un labirinta bojājumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības:
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:
Nav zināmi: Nav zināmi:
Bieži:
tinnīts klepus
slikta dūša/vemšana
Retāk:
caureja
Nav zināmi:
dispepsija, disgeizija
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:
Bieži Nav zināmi:
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi:
Asinsvadu sistēmas traucējumi:
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:
Imūnās sistēmas traucējumi:
Retāk: Nav zināmi: Nav zināmi:
Retāk: Bieži:
Nav zināmi:
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības:
Retāk: Nav zināmi:
Retāk:
urinēšanas traucējumi nieru funkciju pasliktināšanās, ieskaitot izolētus nieru funkciju traucējumu gadījumus riska pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu) pietūkušas ekstremitātes artralģija, mialģija hiperkaliēmija
pietvīkums nespēks
paaugstinātas jutības reakciju gadījumi kā angioneirotiskā tūska, izsitumi, nātrene dzelte hepatīts, patoloģiska aknu darbība seksuālā disfunkcija, libido izmaiņas
Papildus informācija par atsevišķām zāļu sastāvdaļām: papildus nevēlamām blakusparādībām, kas uzskaitītas iepriekš kombinētam preparātam, CoAprovel iespējamas arī blakusparādības, kas iepriekš novērotas atsevišķi kādai no aktīvajām vielām. 2. un 3. tabula izklāsta blakusparādības, kas ziņotas par atsevišķiem CoAprovel komponentiem.
2. tabula: Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot irbesartānu monoterapijā.
Asins un limfātiskās sistēmas Nav zināmi:
trombocitopēnija
traucējumi:
Vispārēji traucējumi un
Retāk:
sāpes krūtīs
reakcijas ievadīšanas vietā:
Imūnās sistēmas traucējumi:
Nav zināmi:
anafilaktiskas reakcijas, ieskaitot anafilaktisko
šoku
44
3. tabula: Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot hidrohlortiazīdu monoterapijā.
Izmeklējumi:
Nav zināmi:
elektrolītu līdzsvara traucējumi (ieskaitot
hipokaliēmiju un hiponatriēmiju, skatīt
4.4. apakšpunktu), hiperurikēmija, glikozūrija,
hiperglikēmija, holesterīna un triglicerīdu
pieaugums
Sirds funkcijas traucējumi:
Nav zināmi:
sirds aritmijas
Asins un limfātiskās sistēmas Nav zināmi:
aplastiskā anēmija, kaulu smadzeņu nomākums,
traucējumi:
neitropēnija/agranulocitoze, hemolītiskā
anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija
Nervu sistēmas traucējumi:
Nav zināmi:
vertigo, parestēzija, neskaidra sajūta galvā,
nemiers
Acu bojājumi:
Nav zināmi:
pārejoša neskaidra redze, ksantopsija, akūta
miopija un sekundāra akūta slēgta kakta
glaukoma
Elpošanas sistēmas traucējumi, Nav zināmi:
respiratorais distress (ieskaitot pneimonītu un
krūšu kurvja un videnes
plaušu tūsku)
slimības:
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi: Nav zināmi:
pankreatīts, anoreksija, caureja, aizcietējums,
kuņģa kairinājums, sialadenīts, apetītes zudums
Nieru un urīnizvades sistēmas Nav zināmi:
intersticiāls nefrīts, nieru disfunkcija
traucējumi:
Ādas un zemādas audu
Nav zināmi:
anafilaktiskas reakcijas, toksiskā epidermālā
bojājumi:
nekrolīze, nekrotizējošais angīts (vaskulīts, ādas
vaskulīts), sarkanai vilkēdei līdzīgas reakcijas uz
ādas, sarkanās vilkēdes ādas formas
paasinājums, fotosensitivitātes reakcijas,
izsitumi, nātrene
Skeleta-muskuļu un saistaudu Nav zināmi:
vājums, muskuļu spazmas
sistēmas bojājumi:
Asinsvadu sistēmas traucējumi: Nav zināmi:
posturāla hipotensija
Vispārēji traucējumi un
Nav zināmi:
drudzis
reakcijas ievadīšanas vietā:
Aknu un/vai žults izvades
Nav zināmi:
dzelte (intrahepatiskā holestatiskā dzelte)
sistēmas traucējumi:
Psihiskie traucējumi:
Nav zināmi:
depresija, miega traucējumi
Labdabīgi, ļaundabīgi un
Nav zināmi:
nemelanomas ādas vēzis (bazālo šūnu karcinoma
neprecizēti audzēji (ieskaitot
un plakanšūnu karcinoma)
cistas un polipus)
Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Devas atkarīgie hidrohlortiazīda blakusefekti (īpaši elektrolītu līdzsvara traucējumi) var pieaugt, palielinot hidrohlortiazīda devu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
45
4.9. Pārdozēšana
Nav pieejama specifiska informācija par CoAprovel pārdozēšanas ārstēšanu. Pacients rūpīgi jāuzrauga, ārstēšanai jābūt simptomātiskai un uzturošai. Ārstēšanas metodes atkarīgas no laika kopš zāļu lietošanas un simptomu smaguma pakāpes. Ieteicamie pasākumi ir vemšanas izraisīšana un/vai kuņģa skalošana. Pārdozēšanas ārstēšanai noderīga var būt aktivētā ogle. Bieži jākontrolē elektrolītu un kreatinīna koncentrācija serumā. Ja rodas hipotensija, pacients jānovieto guļus stāvoklī, ātri nodrošinot sāļu un šķidruma aizstājterapiju.
Raksturīgākās irbesartāna pārdozēšanas izpausmes ir hipotensija un tahikardija; var rasties arī bradikardija.
Hidrohlortiazīda pārdozēšana saistīta ar elektrolītu zudumu (hipokaliēmiju, hipohlorēmiju un hiponatriēmiju) un dehidratāciju, ko izraisa pārmērīga diurēze. Biežākās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Hipokaliēmija var izraisīt muskuļu spazmas un/vai pastiprināt sirds aritmijas, ko izraisa vienlaikus sirds glikozīdu vai atsevišķu antiaritmisko līdzekļu lietošana.
Irbesartānu nevar izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību. Nav noskaidrots, cik lielā mērā ar hemodialīzi tiek izvadīts hidrohlortiazīds.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: angiotensīna-II antagonisti, kombinācijas. ATĶ kods: C09DA04.
Darbības mehānisms
CoAprovel ir angiotensīna-II receptoru antagonista irbesartāna un tiazīdu grupas diurētikas hidrohlortiazīda kombinēts preparāts. Šo sastāvdaļu kombinācijai piemīt papildinoša antihipertensīva darbība, kas mazina asinsspiedienu lielākā mērā nekā katra aktīvā viela atsevišķi.
Irbesartāns ir spēcīgs, perorāli aktīvs, selektīvs angiotensīna-II receptoru (AT1 apakštipa) antagonists. Domājams, ka tas bloķē visas AT1 receptoru mediētas angiotensīna-II ietekmes, neatkarīgi no angiotensīna-II avota vai sintēzes veida. Selektīvs antagonisms pret angiotensīna-II (AT1) receptoriem paaugstina renīna un angiotensīna-II līmeni plazmā un mazina aldosterona koncentrāciju plazmā. Irbesartāns monoterapijā, lietojot ieteiktās devās pacientiem bez elektrolītu līdzsvara traucējumu riska, būtiski neietekmē kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Irbesartāns neinhibē AKE (kinināzi-II)-enzīmu, kas sintezē angiotensīnu-II, kā arī sadala bradikinīnu par neaktīviem metabolītiem. Lai darbotos, irbesartānam nav nepieciešama metaboliska aktivācija.
Hidrohlortiazīds ir tiazīdu grupas diurētisks līdzeklis. Tiazīdu antihipertensīvās darbības mehānisms pilnībā nav zināms. Tiazīdi ietekmē elektrolītu atpakaļuzsūkšanās mehānismus nieru kanāliņos, tieši palielinot nātrija un hlorīdu izdalīšanos aptuveni vienādā daudzumā. Hidrohlortiazīda diurētiskās darbības ietekmē mazinās plazmas tilpums, palielinās plazmas renīna aktivitāte, palielinās aldosterona sekrēcija, kas izraisa palielinātu kālija un bikarbonātu izdalīšanos urīnā un kālija koncentrācijas mazināšanos serumā. Jādomā, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas blokādes dēļ lietošana kopā ar irbesartānu novērš šo diurētiku izraisīto kālija zudumu. Lietojot hidrohlortiazīdu, diurēze tiek izraisīta 2 stundu laikā, maksimālais darbības efekts rodas pēc apmēram 4 stundām un darbība ilgst aptuveni 6-12 stundas.
Hidrohlortiazīda un irbesartāna kombinācija, lietojot terapeitiskās devas robežās, rada no devas atkarīgu papildus asinsspiediena pazemināšanos. Pacientiem, kuru stāvokli neizdodas pietiekami uzlabot tikai ar 300 mg irbesartāna, 12,5 mg hidrohlortiazīda devas pievienošana 300 mg irbesartānam reizi dienā izraisīja turpmāku, ar placebo salīdzinātu diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par
46
6,1 mmHg pie zāļu minimālās koncentrācijas asinīs (24 stundas pēc lietošanas). 300 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda kombinācijas lietošana izraisīja kopumā no placebo atšķirīgu sistoliskā/diastoliskā spiediena pazemināšanos par maksimāli 13,6/11,5 mmHg.
Ierobežoti klīniskie dati (7 no 22 pacientiem) liek domāt, ka pacienti, kuriem 300 mg/12,5 mg kombinācija nav pietiekami efektīva, var iegūt labu efektu saņemot 300 mg/25 mg. Tādiem pacientiem novēroja asinsspiediena pazeminošā efekta palielinājumu gan sistoliskajam asinsspiedienam (SBP), gan diastoliskajam asinsspiedienam (DBP) (attiecīgi 13,3 un 8,3 mmHg).
Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes hipertensiju 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda lietošana reizi dienā izraisīja vidēju, ar placebo kontrolētu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 12,9/6,9 mmHg pie zāļu minimālās koncentrācijas asinīs (24 stundas pēc lietošanas). Maksimālā iedarbība tika sasniegta pēc 3-6 stundām. Vērtējot ar ambulatoriskas asinsspiediena kontrolēšanas metodi, 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda lietošana reizi dienā radīja ilgstošu asinsspiediena pazemināšanos 24 stundu laikā ar vidēju, no placebo atšķirīgu (24 stundu laikā) sistēmiskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 15,8/10,0 mmHg. Vērtējot ar ambulatoriskas asinsspiediena kontrolēšanas metodi, CoAprovel 150 mg/12,5 mg ietekme no minimālās līdz maksimālai koncentrācijai bija 100%. Ārsta vizīšu laikā ar manšeti mērītā CoAprovel 150 mg/12,5 mg un CoAprovel 300 mg/12,5 mg ietekme no minimālās līdz maksimālai bija attiecīgi 68% un 76%. Šai ietekmei 24 stundu laikā netika novērota pārmērīga asinsspiediena pazemināšana maksimālās koncentrācijas gadījumā un tā atbilst drošai un efektīvai asinsspiediena pazemināšanai, lietojot zāles reizi dienā.
Pacientiem, kam asinsspiedienu neizdevās kontrolēt ar tikai 25 mg hidrohlortiazīda, irbesartāna pievienošana radīja papildus, ar placebo kontrolētu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos vidēji par 11,1/7,2 mmHg.
Irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas asinsspiedienu mazinošā ietekme parādās pēc pirmās devas un saglabājas 1-2 nedēļas, maksimālā iedarbība rodas pēc 6-8 nedēļām. Pētījumos ar ilgstošu novērošanas periodu, irbesartāna/hidrohlortiazīda iedarbība saglabājās vienu gadu ilgi. Lai gan nav veikti specifiski pētījumi ar CoAprovel, atsitiena fenomens (saistībā ar hipertensiju) nav novērots nedz ar irbesartānu, nedz ar hidrohlortiazīdu.
Nav pētīta irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas ietekme uz saslimstību un mirstību. Epidemioloģiskos pētījumos pierādīts, ka ilgstoša terapija ar hidrohlortiazīdu mazina kardiovaskulāras saslimstības un mirstības risku.
Atbildes reakciju pret CoAprovel neietekmē vecums vai dzimums. Tāpat kā lietojot citus renīnaangiotenzīna sistēmu ietekmējošus medicīniskos produktus, melnādainiem hipertensijas pacientiem ir ievērojami vājāka atbildes reakcija pret irbesartāna monoterapiju. Lietojot irbesartānu vienlaikus ar mazu hidrohlortiazīda devu (piemēram, 12,5 mg dienā), antihipertensīvā atbildes reakcija melnādainiem pacientiem ir tāda pati kā citu rasu pacientiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums
CoAprovel kā sākumterapijas efektivitāte un drošums smagas pakāpes hipertensijas gadījumā (pēc definīcijas (DASS) diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī ≥ 110 mmHg) tika novērtēts daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, aktīvās vielas-kontrolētā, 8 nedēļu, paralēlajā pētījumā. Kopumā 697 pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1 vai nu ar irbesartānu/hidrohlortiazīdu 150 mg/12,5 mg, vai ar irbesartānu 150 mg, un sistemātiski paātrināti titrējot (pirms atbildes reakcijas noteikšanas uz zemākajām devām) pēc vienas nedēļas attiecīgi uz irbesartānu/hidrohlortiazīdu 300 mg/25 mg vai irbesartānu 300 mg.
Pētījumā piedalījās 58% vīriešu. Pacientu vidējais vecums bija 52,5 gadi, 13% bija ≥ 65 gadus veci un tikai 2% bija ≥ 75 gadus veci. Divpadsmit procentiem (12%) pacientu bija diabēts, 34% pacientu bija hiperlipidēmija un visbiežāk sastopamais kardiovaskulārais stāvoklis bija stabila stenokardija, ko novēroja 3,5% pacientu.
47
Šī pētījuma primārais mērķis bija salīdzināt ārstēšanas 5. nedēļā to pacientu īpatsvaru, kuru diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī bija kontrolēts (diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī < 90 mmHg). Četrdesmit septiņiem procentiem (47,2%) pacientu ar zāļu kombināciju panāca diastoliskā asinsspiediena sēdus stāvoklī pazemināšanos < 90 mmHg, salīdzinājumā ar 33,2% pacientu ar irbesartānu (p = 0,005). Vidējais sākuma asinsspiediens bija aptuveni 172/113 mmHg katrā ārstēšanas grupā un sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena sēdus stāvoklī pazemināšanās piecās nedēļās bija par 30,8/24,0 mmHg un 21,1/19,3 mmHg attiecīgi irbesartāna/hidrohlortiazīda un irbesartāna grupās (p < 0,0001).
Blakusparādību veids un biežums pacientiem, kurus ārstēja ar zāļu kombināciju bija līdzīgs kā blakusparādību profils pacientiem ar monoterapiju. 8 nedēļu ārstēšanas laikā netika ziņots par sinkopes gadījumiem vienā vai otrā ārstēšanas grupā. Tika ziņots par tādiem nevēlamiem notikumiem kā hipotensija 0,6% un 0% pacientu un reibonis 2,8% un 3,1% pacientu, attiecīgi kombinēto zāļu un monoterapijas grupās.
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde
Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - klīniskais pētījums par telmisartāna monoterapijas vai kombinācijas ar ramiprilu ietekmi uz vispārējiem mērķa kritērijiem) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - klīniskais pētījums par nefropātiju gados vecākiem pacientiem ar diabētu) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem. ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.
Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru blokatoriem.
Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints aliskirēna klīniskais pētījums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lietojot sirds-asinsvadu un nieru slimības mērķa kritērijus) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).
Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi. Vienā pētījumā bija iekļauta populācija, kuru veidoja 71 533 bazālo šūnu karcinomas gadījumi un 8629 plakanšūnu karcinomas gadījumi ar saskaņotiem attiecīgi 1 430 833 un 172 462 populācijas kontroles gadījumiem. Hidrohlortiazīda lielu devu lietošana (kumulatīvā deva ≥50 000 mg) bija saistīta ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju (OR – odds ratio) 1,29 (95 % TI: 1,23–1,35) bazālo šūnu karcinomas gadījumā un 3,98 (95 % TI: 3,68–4,31) plakanšūnu karcinomas gadījumā. Gan bazālo šūnu, gan plakanšūnu karcinomas gadījumā novēroja skaidru saistību starp kumulatīvo devu un atbildes reakciju. Citā pētījumā atklāja iespējamu saistību starp lūpas vēzi (plakanšūnu karcinomu) un
48
hidrohlortiazīda iedarbību: 633 lūpas vēža gadījumi tika saskaņoti ar 63 067 populācijas kontrolēm, izmantojot riskam pakļautās populācijas izlases stratēģiju. Tika pierādīta kumulatīvās devas un atbildes reakcijas saistība ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju 2,1 (95 % TI: 1,7–2,6), kas palielinājās līdz 3,9 (3,0–4,9) lielu devu (~25 000 mg) gadījumā un līdz 7,7 (5,7–10,5) vislielākās kumulatīvās devas (~100 000 mg) gadījumā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Vienlaikus hidrohlortiazīda un irbesartāna lietošana neietekmēja abu šo zāļu farmakokinētiku.
Uzsūkšanās
Irbesartāns un hidrohlortiazīds ir perorāli aktīvi līdzekļi un to darbībai nav nepieciešama bioloģiska pārveidošana. Pēc perorālas CoAprovel lietošanas irbesartāna un hidrohlortiazīda absolūtā bioloģiskā pieejamība ir attiecīgi aptuveni 60-80% un 50-80%. Uzturs neietekmē CoAprovel bioloģisko pieejamību. Maksimālā koncentrācija plazmā irbesartānam rodas 1,5-2 stundas pēc lietošanas un hidrohlortiazīdam pēc 1-2,5 stundām.
Izkliede
Ar plazmas olbaltumvielām saistās aptuveni 96% irbesartāna, niecīga daļa saistās ar asins šūnām. Irbesartāna izkliedes tilpums ir 53-93 litri. Ar plazmas olbaltumvielām saistās 68% hidrohlortiazīda, un tā šķietamais izkliedes tilpums ir 0,83-1,14 l/kg.
Linearitāte/nelinearitāte
Lietojot 10-600 mg devu, irbesartānam piemīt lineāra un devai proporcionāla farmakokinētika. Lietojot par 600 mg lielāku devu, novēro mazāk nekā proporcionālu perorālās uzsūkšanās palielināšanos; šīs atradnes mehānisms nav zināms. Kopējais organisma un nieru klīrenss ir attiecīgi 157-176 un 3-3,5 ml/min. Irbesartāna terminālais eliminācijas pusperiods ir 11-15 stundas. Līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta 3 dienu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas reizi dienā. Pēc atkārtotas preparāta lietošanas reizi dienā novērota neliela irbesartāna uzkrāšanās plazmā (< 20%). Pētījumā nedaudz augstāku irbesartāna koncentrāciju plazmā konstatēja sievietēm ar hipertensiju, tomēr irbesartāna eliminācijas pusperioda un uzkrāšanās atšķirības nekonstatēja. Sievietēm deva nav jāpielāgo. Irbesartāna AUC un Cmax bija nedaudz lielāki arī gados veciem cilvēkiem (≥ 65 g.v.) salīdzinājumā ar jauniem cilvēkiem (18-40 g.v.). Tomēr terminālais pusperiods būtiski nemainījās. Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo. Hidrohlortiazīdam novērotais vidējais eliminācijas pusperiods bija 5-15 stundu robežās.
Biotransformācija
Pēc perorālas vai intravenozas 14C irbesartāna ievades 80-85% no plazmā cirkulējošās radioaktīvās vielas saistīta ar nemainītu irbesartānu. Irbesartāns metabolizējas aknās konjugācijas ar glikuronīdu un oksidēšanās ceļā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir irbesartāna glikuronīds (aptuveni 6%). In vitro pētījumi liecina, ka irbesartānu galvenokārt oksidē citohroma P450 enzīms CYP2C9; izoenzīmam CYP3A4 ir niecīga nozīme.
Eliminācija
Irbesartāns un tā metabolīti tiek izvadīti gan ar žulti, gan caur nierēm. Pēc perorālas vai intravenozas 14C irbesartāna lietošanas aptuveni 20% radioaktīvās vielas konstatēta urīnā un atlikusī daļa izkārnījumos. Mazāk nekā 2% devas izdalās ar urīnu nemainīta irbesartāna veidā. Hidrohlortiazīds nemetabolizējas, bet strauji tiek izvadīts caur nierēm. 24 stundu laikā nemainītā veidā izdalās vismaz 61% no perorāli lietotas devas. Hidrohlortiazīds šķērso placentāro barjeru, bet ne hematoencefālisko barjeru, tas izdalās mātes pienā.
49
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību vai pacientiem, kam tiek veikta hemodialīze, irbesartāna farmakokinētiskie raksturlielumi būtiski nemainās. Irbesartānu nevar izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min novērota hidrohlortiazīda eliminācijas pusperioda palielināšanās līdz 21 stundai.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu cirozi irbesartāna farmakokinētiskie raksturlielumi būtiski nemainās. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem pētījumi nav veikti.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Irbesartāns/hidrohlortiazīds
Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas iespējamā toksiskā ietekme pēc perorālas lietošanas tika vērtēta žurkām un makaka sugas pērtiķiem līdz 6 mēnešus ilgos pētījumos. Lietojot devas, kas atbilst terapeitiskām devām cilvēkam, toksiskas izpausmes netika novērotas. Žurkām un makaka sugas pērtiķiem, kas saņēma irbesartāna/hidrohlortiazīda kombināciju ar 10/10 un 90/90 mg/kg devu dienā, tika novērotas turpmāk norādītās pārmaiņas, ko novēroja arī atsevišķi kādai no zālēm un/vai kas radās sekundāri pēc asinsspiediena pazemināšanas (netika novērota nozīmīga toksiska mijiedarbība):
pārmaiņas nierēs, kam raksturīga neliela urīnvielas un kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā un jukstaglomerulārā aparāta hiperplāzija/hipertrofija, kas ir tiešas sekas irbesartāna mijiedarbībai ar renīna-angiotensīna sistēmu; neliela eritrocītu raksturlielumu (eritrocītu skaita, hemoglobīna un hematokrīta) mazināšanās; 6 mēnešus ilgā toksicitātes pētījumā, lietojot 90 mg/kg irbesartāna dienā, 90 mg/kg hidrohlortiazīda dienā un 10/10 mg/kg irbesartāna/hidrohlortiazīda dienā, dažām žurkām novēroja kuņģa gļotādas krāsas maiņu, čūlas un fokālu nekrozi. Šie bojājumi netika novēroti makaka sugas pērtiķiem; hidrohlortiazīda izraisīta kālija līmeņa pazemināšanās serumā, kas daļēji tika novērsta, lietojot hidrohlortiazīdu kopā ar irbesartānu.
Lielākā daļa iepriekš minēto blakusparādību rodas irbesartāna farmakoloģiskās darbības dēļ (angiotensīna-II inducētas kavētas renīna izdalīšanās bloķēšana un renīnu producējošo šūnu stimulācija) un tās novēro arī angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem. Šīm atradnēm nav lielas nozīmes, lietojot irbesartāna/hidrohlortiazīda terapeitiskās devas cilvēkam.
Nav novērota teratogēniska ietekme žurkām, lietojot irbesartāna un hidrohlortiazīda kombināciju ar devām, kas radīja toksisku ietekmi uz mātītes organismu. Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas ietekme uz auglību nav vērtēta pētījumos ar dzīvniekiem, jo nav novērota nevēlama ietekme uz auglību dzīvniekiem vai cilvēkam, lietojot irbesartānu vai hidrohlortiazīdu monoterapijā. Tomēr cits angiotensīna-II antagonists, ko lietoja monoterapijā pētījumos ar dzīvniekiem, ietekmēja auglības raksturlielumus. Šīs atradnes tika novērotas arī ar mazākām šā angiotensīna-II antagonista devām, lietojot kopā ar hidrohlortiazīdu.
Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijai nav pierādīta mutagēniska vai klastogēniska ietekme. Irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas kancerogēniskā ietekme nav vērtēta pētījumos ar dzīvniekiem.
Irbesartāns
Lietojot klīniski nozīmīgas devas, nekonstatēja patoloģisku sistēmisku vai mērķorgānu toksicitāti. Neklīniskos drošuma pētījumos lielas irbesartāna devas (≥ 250 mg/kg dienā žurkām un ≥ 100 mg/kg dienā makaka sugas pērtiķiem) mazināja sarkano asinsšūnu raksturlielumus (eritrocītu skaitu,
50
hemoglobīnu, hematokrītu). Lietojot ļoti lielas devas (≥ 500 mg//kg dienā), irbesartāns žurkām un makaka sugas pērtiķiem izraisīja deģeneratīvas pārmaiņas nierēs (piemēram, intersticiālu nefrītu, tubulāru distensiju, bazofīliskas kanāliņu pārmaiņas, palielinātu urīnvielas un kreatinīna koncentrāciju plazmā), ko uzskata par zāļu hipotensīvās iedarbības sekundāru ietekmi, kas mazina nieru perfūziju. Turklāt irbesartāns izraisīja jukstaglomerulāro šūnu hiperplāziju/hipertrofiju (lietojot žurkām ≥ 90 mg/kg preparāta dienā un makaka sugas pērtiķiem ≥ 10 mg/kg dienā). Uzskatīja, ka visas šīs pārmaiņas saistītas ar irbesartāna farmakoloģisko darbību. Lietojot terapeitiskas irbesartāna devas cilvēkam, nieru jukstaglomerulāro šūnu hiperplāzijai/hipertrofijai nav nozīmes.
Nekonstatēja mutagēniskas, klastogēniskas vai kancerogēniskas īpašības.
Pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novērota ietekme uz fertilitāti un vairošanās spējām, pat lietojot perorālas irbesartāna devas, kas radīja dažas toksicitātes pazīmes vecākiem (no 50 līdz 650 mg/kg/dienā), tai skaitā nāvi, lietojot lielāko devu. Netika novērota būtiska ietekme uz dzelteno ķermeņu, implantēto embriju vai dzīvi dzimušo augļu skaitu. Irbesartāns neietekmēja pēcnācēju dzīvildzi, attīstību vai vairošanās spējas. Pētījumos ar dzīvniekiem radioiezīmēts irbesartāns konstatēts žurku un trušu augļos. Irbesartāns izdalās pienā žurkām laktācijas periodā.
Ar irbesartānu veiktos dzīvnieku pētījumos konstatēja īslaicīgu toksisku ietekmi (palielināts nieru bļodiņas dobums, hidroureters vai zemādas tūska) uz žurku augļiem, kas izzuda pēc dzimšanas. Trušu mātītei, lietojot stipri toksiskas devas, kas izraisa pat nāvi, konstatēja abortus vai agrīnu rezorbciju. Žurkām un trušiem nekonstatēja teratogēnisku iedarbību.
Hidrohlortiazīds
Lai gan dažos eksperimentālos modeļos iegūti nedroši pierādījumi genotoksiskai vai kancerogēniskai ietekmei, plaša hidrohlortiazīda lietošanas pieredze cilvēkam neliecina par saistību starp tā lietošanu un jaunveidojumu pastiprinātu rašanos.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols: Laktozes monohidrāts Mikrokristāliska celuloze Kroskarmelozes nātrija sāls Hipromeloze Silīcija dioksīds Magnija stearāts
Tabletes apvalks: Laktozes monohidrāts Hipromeloze Titāna dioksīds Makrogols 3000 Dzelzs oksīdi, sarkanais un dzeltenais Karnauba vasks
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
51
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Kastīte ar 14 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 28 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 30 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 56 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 84 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 90 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 98 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 56 x 1 tableti PVH/PVDH/alumīnija perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/086/011-015 EU/1/98/086/021 EU/1/98/086/029 EU/1/98/086/032
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmoreiz reģistrēts: 1998. gada 15. oktobris Pēdējā pārreģistrācija: 2008. gada 15. oktobris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu./
52
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 300 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur 300 mg irbesartāna (irbesartanum) un 12,5 mg hidrohlortiazīda (hydrochlorothiazidum). Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra apvalkotā tablete satur 89,5 mg laktozes (laktozes monohidrāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete. Dzeltensārta, abpusēji izliekta, ovālas formas tablete ar sirdsveida iespiedumu vienā pusē un numuru 2876 otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Esenciālās hipertensijas ārstēšana. Šī fiksētas devas zāļu kombinācija indicēta pieaugušajiem pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar irbesartāna vai hidrohlortiazīda monoterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Devas CoAprovel jālieto vienu reizi dienā ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Var ieteikt atsevišķas zāļu sastāvdaļas (t.i., irbesartāna un hidrohlortiazīda) devas titrēšanu. Kad klīniski nepieciešams, var apsvērt tiešu terapijas maiņu no monoterapijas uz fiksētu kombināciju:
CoAprovel 150 mg/12,5 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar hidrohlortiazīda vai 150 mg irbesartāna monoterapiju; CoAprovel 300 mg/12,5 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar 300 mg irbesartāna vai CoAprovel 150/12,5 mg. CoAprovel 300 mg/25 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar CoAprovel 300 mg/12,5 mg. Lielākas par 300 mg irbesartāna/25 mg hidrohlortiazīda devas reizi dienā nav ieteicams lietot. Ja nepieciešams, CoAprovel var lietot kopā ar citu antihipertensīvu līdzekli (skatīt 4.3., 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
53
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi
Hidrohlortiazīda sastāvdaļas dēļ CoAprovel neiesaka lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). Šai pacientu grupai priekšroka dodama cilpas diurētiskiem līdzekļiem nevis tiazīdiem. Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, kam kreatinīna klīrenss ir ≥ 30 ml/min, deva nav jāpielāgo (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
CoAprovel nav indicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību tiazīdi jālieto piesardzīgi. Pacientiem ar viegli vai vidēji smagu pavājinātu aknu darbību CoAprovel deva nav jāpielāgo (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti
Gados vecākiem pacientiem CoAprovel deva nav jāpielāgo.
Pediatriskā populācija
CoAprovel nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem, jo nav pierādīts drošums un efektivitāte. Nav pieejami dati.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvām vielām, jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai citiem sulfonamīdu atvasinājumiem (hidrohlortiazīds ir sulfonamīda atvasinājums).
Otrais un trešais grūtniecības trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu). Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). Refraktāra hipokaliēmija, hiperkalciēmija. Smagi aknu darbības traucējumi, aknu ciroze un holestāze. CoAprovel vienlaicīga lietošana ar aliskirēnu saturošām zālēm kontrindicēta pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) <60 ml/min/1,73 m²) (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hipotensija - Pacienti ar šķidruma deficītu: CoAprovel lietošana retos gadījumos izraisīja simptomātisku hipotensiju pacientiem ar hipertensiju bez citiem hipotensijas riska faktoriem. Simptomātiska hipotensija var rasties pacientiem ar šķidruma un/vai nātrija deficītu, ko izraisījusi intensīva diurētisko līdzekļu terapija, samazināta sāls uzņemšana ar uzturu, caureja vai vemšana. Šie stāvokļi jākoriģē pirms CoAprovel terapijas sākšanas.
Nieru artērijas stenoze - Renovaskulāra hipertensija: smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks palielinās, ja pacientus ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienas funkcionējošās nieres artērijas stenozi ārstē ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem vai angiotensīna-II receptoru antagonistiem. Kaut gan par to nav ziņots, lietojot CoAprovel, tomēr iespējama līdzīga ietekme.
Pavājināta nieru darbība un nieru transplantācija: lietojot CoAprovel pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, ieteicams periodiski kontrolēt kālija, kreatinīna un urīnskābes koncentrāciju serumā. Nav pieredzes par CoAprovel lietošanu pacientiem, kam nesen pārstādīta niere. CoAprovel nedrīkst lietot
54
pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību var rasties tiazīdu grupas diurētiku izraisīta azotēmija. Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, kam kreatinīna klīrenss ir ≥ 30 ml/min, deva nav jāpielāgo. Tomēr pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≥ 30 ml/min, bet < 60 ml/min) šī fiksētās devas kombinācija jālieto piesardzīgi.
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde: ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens. AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju
Pavājināta aknu darbība: pacientiem ar pavājinātu aknu darbību vai progresējošu aknu slimību tiazīdi jālieto piesardzīgi, jo nelielas šķidruma un elektrolītu līdzsvara novirzes var izraisīt aknu komu. Nav klīniskas pieredzes par CoAprovel lietošanu pacientiem ar pavājinātu aknu darbību.
Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija: tāpat kā citi vazodilatatori, arī šis preparāts uzmanīgi jālieto pacientiem, kam ir aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenoze vai obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija.
Primārs aldosteronisms: pacientiem ar primāru aldosteronismu parasti nebūs atbildes reakcijas pret antihipertensīviem līdzekļiem, kas darbojas, nomācot renīna-angiotensīna sistēmu, tādēļ CoAprovel lietošana nav ieteicama.
Ietekme uz vielmaiņu un endokrīno sistēmu: tiazīda terapija var ietekmēt glikozes toleranci. Pacientiem ar cukura diabētu var būt nepieciešams pielāgot insulīna vai perorālo hipoglikēmisko līdzekļu devas. Tiazīdu terapijas laikā var manifestēties latents cukura diabēts.
Tiazīdu grupas diurētiku terapija izraisīja holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos; taču 12,5 mg devai, ko satur CoAprovel, novērota minimāla ietekme vai tās nebija vispār.
Atsevišķiem pacientiem, kas saņem tiazīdu terapiju, var rasties hiperurikēmija vai akūta podagra.
Elektrolītu līdzsvara traucējumi: tāpat kā visiem pacientiem, kas saņem diurētisku terapiju, ik pēc noteikta laika jāveic regulāra seruma elektrolītu līmeņa pārbaude.
Tiazīdi, arī hidrohlortiazīds, var izraisīt šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumus (hipokaliēmiju, hiponatriēmiju un hipohlorēmisku alkalozi). Šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu brīdinājuma pazīmes ir sausa mute, slāpes, nespēks, letarģija, miegainība, nemiers, sāpes vai krampji muskuļos, muskuļu vājums, hipotensija, oligūrija, tahikardija un kuņģa-zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša vai vemšana.
Lai gan terapijas laikā ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem var attīstīties hipokaliēmija, vienlaikus terapija ar irbesartānu var mazināt diurētiku radītu hipokaliēmiju. Tās risks ir lielāks pacientiem ar aknu cirozi, pastiprinātu diurēzi, pacientiem, kas perorāli nepietiekami lieto elektrolītus, un pacientiem ar vienlaikus kortikosteroīdu vai AKTH terapiju. No otras puses, CoAprovel sastāvdaļas irbesartāna dēļ var rasties hiperkaliēmija, īpaši nieru darbības traucējumu un/vai sirds mazspējas un cukura diabēta gadījumā. Pacientiem ar risku ieteicams regulāri kontrolēt kālija līmeni serumā. Kālijsaudzējošas diurētikas, kālija līdzekļi vai kāliju saturoši sāls aizstājēji vienlaikus ar CoAprovel jālieto piesardzīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nav novērots, ka irbesartāns mazinātu vai novērstu diurētiku izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīda deficīts parasti ir vieglas pakāpes un tam nav nepieciešama ārstēšana.
55
Tiazīdi var mazināt kalcija izdalīšanos ar urīnu un izraisīt intermitējošu un vieglu kalcija līmeņa paaugstināšanos serumā bez zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem. Nozīmīga hiperkalciēmija var liecināt par slēptu hiperparatireozi. Pirms epitēlijķermenīšu funkcionālo testu veikšanas tiazīdu lietošana jāpārtrauc.
Pierādīts, ka tiazīdi pastiprina magnija izdalīšanos ar urīnu, kas var izraisīt hipomagniēmiju.
Litijs: nav ieteicams lietot litiju kombinācijā ar CoAprovel (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Antidopinga tests: hidrohlortiazīds, kas ir šo zāļu sastāvā, var radīt pozitīvu antidopinga testa analītisko rezultātu.
Vispārēji traucējumi: pacientiem, kam asinsvadu tonuss un nieru darbība ir galvenokārt atkarīgi no renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas aktivitātes (piemēram, pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru pamatslimību, tostarp nieru artērijas stenozi), ārstēšana ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem vai angiotensīna-II receptoru antagonistiem, kas ietekmē šo sistēmu, var izraisīt akūtu hipotensiju, azotēmiju, oligūriju, vai retos gadījumos - akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tāpat kā lietojot citus antihipertensīvos līdzekļus, pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās pacientiem ar išēmisku kardiomiopātiju vai išēmisku kardiovaskulāru slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.
Paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu pacientiem var rasties neatkarīgi no tā, vai anamnēzē ir alerģija vai bronhiālā astma, bet vairāk iespējamas tiem, kam ir šāda anamnēze.
Lietojot tiazīdu diurētikas, novērota sistēmiskās sarkanās vilkēdes aktivizēšanās vai paasinājums. Ir ziņots par fotosensitivitātes reakcijām saistībā ar tiazīdu diurētikām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja terapijas laikā parādās fotosensitivitātes reakcijas, terapiju ieteicams pārtraukt. Ja ārstēšanu ar diurētiku ir nepieciešams atsākt, ieteicams aizsargāt saulei vai mākslīgiem UV stariem pakļautās ķermeņa daļas.
Grūtniecība: grūtniecības laikā nav ieteicams sākt angiotensīna-II receptoru antagonistu (AIIRA) lietošanu. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).
Akūta miopija un akūta sekundāra slēgta kakta glaukoma: sulfanilamīdi vai to atvasinājumi var izraisīt idiosinkrātisku reakciju, kas savukārt var izraisīt pārejošu miopiju un akūtu slēgta kakta glaukomu. Lai gan hidrohlortiazīds ir sulfanilamīdu grupas viela, līdz šim tā lietošanas laikā akūta slēgta kakta glaukoma ir aprakstīta tikai retos gadījumos. Simptomi ir akūta redzes asuma samazināšanās vai acu sāpes, turklāt parasti tie parādās vairākas stundas līdz nedēļas pēc preparāta lietošanas sākuma. Akūta slēgta kakta glaukoma, kas netiek ārstēta, var izraisīt paliekošu redzes zudumu. Pirmais terapeitiskais pasākums ir pēc iespējas drīzāka preparāta lietošanas pārtraukšana. Ja joprojām nav iespējams kontrolēt intraokulāro spiedienu, var būt jāapsver tūlītējas konservatīvas vai ķirurģiskas ārstēšanas nepieciešamība. Akūtas slēgta kakta glaukomas attīstības riska faktori var būt sulfanilamīdu vai penicilīnu izraisīta alerģija anamnēzē (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Laktoze: pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, absolūtu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju šīs zāles nedrīkst lietot.
Nemelanomas ādas vēzis Divos epidemioloģiskos pētījumos, pamatojoties uz Dānijas Nacionālo vēža reģistru, novēroja paaugstinātu nemelanomas ādas vēža [bazālo šūnu karcinomas un plakanšūnu karcinomas] risku, palielinoties hidrohlortiazīda kumulatīvajai devai.
56
Hidrohlortiazīda fotosensibilizējošā ietekme varētu darboties kā iespējamais nemelanomas ādas vēža rašanās mehānisms. Pacientiem, kuri lieto hidrohlortiazīdu, ir jāsniedz informācija par nemelanomas ādas vēža risku, jāiesaka regulāri pārbaudīt, vai nav radušies jauni ādas bojājumi, un nekavējoties ziņot par visiem aizdomīgajiem ādas bojājumiem. Lai mazinātu ādas vēža risku, pacientiem ir jāiesaka iespējamie profilaktiskie pasākumi, piemēram, saules gaismas un UV staru iedarbības ierobežošana un atbilstoša aizsardzība iedarbības gadījumā. Aizdomīgi ādas bojājumi ir nekavējoties jāpārbauda, potenciāli ietverot biopsijas materiāla histoloģisku izmeklēšanu. Iespējams, ir arī jāpārskata hidrohlortiazīda lietošana pacientiem, kuri agrāk slimojuši ar nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citi antihipertensīvie līdzekļi: vienlaikus lietoti citi antihipertensīvie līdzekļi var pastiprināt CoAprovel antihipertensīvo darbību. Irbesartāns un hidrohlortiazīds (līdz 300 mg irbesartāna/25 mg hidrohlortiazīda devas) ir droši lietots kopā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem, arī kalcija kanālu blokatoriem un beta adrenoblokatoriem. Iepriekšēja ārstēšana ar lielām diurētisko līdzekļu devām var izraisīt šķidruma deficītu un radīt hipotensijas risku, sākot ārstēšanu ar irbesartānu ar vai bez tiazīda grupas diurētikām, ja vien šķidruma deficīts nav iepriekš koriģēts.
Aliskirēnu saturošas zāles vai AKE inhibitori: klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotenzīnaaldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Litijs: lietojot vienlaikus litiju un angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitorus, ziņots par atgriezenisku litija koncentrācijas palielināšanos serumā un toksicitāti. Līdzīga iedarbība, lietojot irbesartānu, līdz šim novērota ļoti reti. Papildus tam, tiazīdi mazina litija nieru klīrensu, tādēļ CoAprovel varētu palielināt litija toksicitātes risku. Līdz ar to litija un CoAprovel kombināciju nav ieteicams lietot (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja šāda kombinācija ir nepieciešama, ieteicams rūpīgi kontrolēt litija līmeni serumā.
Zāles, kas ietekmē kālija līmeni: hidrohlortiazīda kāliju izvadošā ietekme mazinās, pateicoties irbesartāna kālijsaudzējošai darbībai. Tomēr gaidāms, ka šo hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija līmeni serumā pastiprinās citas zāles, kas izraisa kālija zudumu un hipokaliēmiju (piemēram, citas kālijurētiskas diurētikas, caurejas līdzekļi, amfotericīns, karbenoksolons, G penicilīna nātrija sāls). No otras puses, ņemot vērā pieredzi par citu renīna-angiotensīna sistēmu ietekmējošu zāļu lietošanu, vienlaikus lietošana ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, kālija līdzekļiem, kāliju saturošiem sāls aizstājējiem vai citām zālēm, kas var palielināt kālija līmeni serumā (piemēram, heparīna nātrija sāli), var paaugstināt kālija līmeni serumā. Riska grupas pacientiem nepieciešams atbilstoši monitorēt kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Zāles, ko ietekmē kālija līmeņa pārmaiņas serumā: lietojot CoAprovel kopā ar zālēm, ko ietekmē kālija līmeņa pārmaiņas serumā (piemēram, sirds glikozīdiem, antiaritmiskiem līdzekļiem), ieteicams periodiski kontrolēt kālija līmeni serumā.
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: ja angiotensīna-II antagonistus lieto vienlaikus ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (tostarp, selektīviem COX-2 inhibitoriem, acetilsalicilskābi (> 3 g/dienā) un neselektīviem NSPL), var mazināties antihipertensīvā iedarbība.
Līdzīgi kā tas ir ar AKE inhibitoriem, arī angiotensīna-II antagonistu lietošana vienlaikus ar NSPL var sekmēt nieru mazspējas risku, tostarp varbūtēju akūtu nieru mazspēju un kālija līmeņa serumā paaugstināšanos, sevišķi pacientiem ar jau iepriekš pavājinātu nieru darbību. Šādu kombināciju jālieto piesardzīgi, sevišķi vecāka gadagājuma pacientiem. Jānodrošina adekvāta hidratācija un jādomā par nieru funkcijas kontroli, terapiju uzsākot un tās laikā.
57
Papildus informācija par irbesartāna mijiedarbību: klīniskos pētījumos irbesartāna farmakokinētiku neietekmēja hidrohlortiazīds. Irbesartānu galvenokārt metabolizē CYP2C9 un mazākā mērā glikuronizēšanas ceļā. Nenovēroja nozīmīgu farmakokinētisku vai farmakodinamisku mijiedarbību, ja irbesartānu lietoja vienlaikus ar varfarīnu, kuru metabolizē CYP2C9. CYP2C9 induktoru, piemēram rifampicīna, ietekme uz irbesartāna farmakokinētiku nav pētīta. Digoksīna farmakokinētika nemainījās, ja to vienlaikus lietoja ar irbesartānu.
Papildus informācija par hidrohlortiazīda mijiedarbību: lietojot vienlaikus, ar tiazīdu grupas diurētikām var mijiedarboties turpmāk norādītās zāles:
Alkohols: var pastiprināties ortostatiska hipotensija.
Pretdiabēta līdzekļi (perorālie līdzekļi un insulīns): var būt jāpielāgo pretdiabēta līdzekļu devas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kolestiramīns un kolestipola sveķi: hidrohlortiazīda uzsūkšanās var tikt kavēta anjonu apmaiņas sveķu klātbūtnē. CoAprovel jālieto vismaz vienu stundu pirms vai četras stundas pēc šo zāļu lietošanas.
Kortikosteroīdi, AKTH: var pastiprināties elektrolītu deficīts, īpaši hipokaliēmija.
Sirds glikozīdi: tiazīdu izraisīta hipokalēmija vai hipomagniēmija veicina sirds glikozīdu izraisītas sirds aritmijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošana dažiem pacientiem var mazināt tiazīdu grupas diurētiku diurētisko, nātrijurētisko un antihipertensīvo iedarbību.
Asinsspiedienu paaugstinoši amīni (piemēram, noradrenalīns): asinsspiedienu paaugstinošu amīnu ietekme var mazināties, taču ne tik lielā mērā, lai izslēgtu to lietošanu.
Nedepolarizējoši skeleta muskuļu relaksanti (piemēram, tubokurarīns): hidrohlortiazīds var pastiprināt nedepolarizējošu skeleta muskulatūras relaksantu darbību.
Zāles pret podagru: var būt jāpielāgo pretpodagras zāļu devas, jo hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Vienlaikus lietošana ar tiazīdu grupas diurētikām var palielināt paaugstinātas jutības reakcijas biežumu pret alopurinolu.
Kalcija sāļi: tiazīdu grupas diurētikas var palielināt kalcija līmeni serumā, mazinot tā izdalīšanos. Ja nepieciešams ordinēt kalcija preparātus vai kalciju saudzējošas zāles (piemēram, D vitamīna terapiju), jākontrolē kalcija līmenis serumā un atbilstoši jāpielāgo kalcija deva.
Karbamazepīns: vienlaicīga karbamazepīna un hidrohlortiazīda lietošana saistīta ar simptomātiskas hiponatriēmijas risku. Lietojot šo kombināciju, jākontrolē elektrolītu līmenis. Ja iespējams, jālieto citas grupas diurētiskie līdzekļi.
Citas mijiedarbības: tiazīdi var pastiprināt beta blokatoru un diazoksīda hiperglikēmisko iedarbību. Antiholīnerģiskie līdzekļi (piemēram, atropīns, beperidēns) var palielināt tiazīdu grupas diurētiku bioloģisko pieejamību, pazeminot kuņģa un zarnu trakta motilitāti un kuņģa iztukšošanās ātrumu. Tiazīdi var palielināt amantadīna izraisītu blakusparādību risku. Tiazīdi var mazināt citotoksisko līdzekļu (piemēram, ciklofosfamīda, metotreksāta) izdalīšanos caur nierēm un pastiprināt to nomācošo ietekmi uz kaulu smadzenēm.
58
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Angiotensīna-II receptoru antagonisti (AIIRA)
AIIRA nav vēlams lietot grūtniecības pirmajā trimestrī (skatīt 4.4. apakšpunktu). AIIRA lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Nav pārliecinošu epidemioloģisku pierādījumu par angiotensīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru lietošanas teratogēniskuma risku grūtniecības pirmajā trimestrī, tomēr nedaudz paaugstinātu risku nevar izslēgt. Lai gan par angiotensīna-II receptoru antagonistu (AIIRA) teratogēniskuma risku nav pieejami kontrolēti epidemioloģiski dati, šai zāļu grupai varētu būt līdzīgs risks. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.
Ir zināms, ka ārstēšana ar AIIRA otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa fetotoksiskumu (pavājinātas nieru funkcijas, oligohidramniju, galvaskausa pārkaulošanās kavēšanu) un neonatālu toksiskumu (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi AIIRA, ieteicams veikt augļa nieru funkciju un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus.
Zīdaiņi, kuru mātes ir lietojušas AIIRA, rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Hidrohlortiazīds
Pieredze par hidrohlortiazīda lietošanu grūtniecības laikā, īpaši pirmajā trimestrī, ir ierobežota. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentas barjeru. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda farmakoloģiskās darbības mehānismu, tā lietošana otrajā un trešajā trimestrī var ietekmēt augļa-placentāro asinsriti un izraisīt nelabvēlīgu iedarbību auglim un jaundzimušajam, piemēram, dzelti, elektrolītu līdzsvara traucējumus un trombocitopēniju.
Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtnieču tūskas, grūtnieču hipertensijas vai preeklampsijas ārstēšanai, jo pastāv plazmas tilpuma samazināšanās un placentas hipoperfūzijas risks un netiek labvēlīgi ietekmēta slimības gaita.
Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot esenciālās hipertensijas ārstēšanai grūtniecēm, izņēmums ir reti gadījumi, kad nav iespējama cita terapija.
Tā kā CoAprovel satur hidrohlortiazīdu, to neiesaka lietot pirmā grūtniecības trimestra laikā. Jāpāriet uz piemērotu alternatīvu ārstēšanu pirms plānotās grūtniecības.
Barošana ar krūti
Angiotensīna-II receptoru antagonisti (AIIRA)
Tā kā informācija par CoAprovel lietošanu zīdīšanas laikā nav pieejama, CoAprovel lietošana šajā laikā nav ieteicama. Pacientēm ir jāordinē alternatīva terapija ar labāku vispāratzītu drošuma raksturojumu zīdīšanas laikā, īpaši, barojot ar krūti jaundzimušo vai priekšlaicīgi dzimušu zīdaini.
Nav zināms, vai irbesartāns vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakodinamikas/toksikoloģijas dati žurkām liecina, ka irbesartāns vai tā metabolīti izdalās pienā (sīkāku informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā).
59
Hidrohlortiazīds Hidrohlortiazīds nelielos daudzumos izdalās cilvēka pienā. Lielu tiazīdu devu lietošana, kas izraisa intensīvu diurēzi, var samazināt piena veidošanos. CoAprovel lietošana zīdīšanas perioda laikā nav ieteicama. Ja CoAprovel lieto zīdīšanas perioda laikā, jālieto pēc iespējas mazākas devas. Fertilitāte Irbesartānam nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti ārstētām žurkām un viņu pēcnācējiem līdz devām, kuru lietošana radīja pirmās toksicitātes pazīmes vecākiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Pamatojoties uz farmakodinamiskajām īpašībām, maz ticams, ka CoAprovel varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka dažkārt hipertensijas ārstēšanas laikā var rasties reibonis vai nogurums. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācija No 898 pacientiem ar hipertensiju, kuri placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma dažādas irbesartāna/hidrohlortiazīda devas (robežās no 37,5 mg/6,25 mg līdz 300 mg/25 mg), 29,5% pacientu novēroja blakusparādības. Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija reibonis (5,6%), nespēks (4,9%), slikta dūša/vemšana (1,8%) un urinēšanas traucējumi (1,4%). Turklāt klīniskos pētījumos bieži novēroja arī urīnvielas slāpekļa pieaugumu asinīs (BUN) (2,3%), kreatinīna kināzes (1,7%) un kreatinīna (1,1%) palielināšanās asinīs. 1. tabulā uzskaitītas blakusparādības, kas novērotas spontānos ziņojumos un placebo kontrolētos pētījumos. Tālāk minēto blakusparādību sastopamības biežuma noteikšanai izmantotas šādas definīcijas: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
60
1. tabula: Blakusparādības placebo kontrolētos pētījumos un spontānajos ziņojumos
Izmeklējumi:
Bieži:
urīnvielas slāpekļa pieaugums asinīs (BUN),
kreatinīna un kreatinīna kināzes palielināšanās
asinīs
Retāk:
samazinās kālija un nātrija līmenis serumā
Sirds funkcijas traucējumi: Nervu sistēmas traucējumi:
Retāk: Bieži:
sinkope, hipotensija, tahikardija, tūska reibonis
Retāk:
ortostatiskais reibonis
Nav zināmi:
galvassāpes
Ausu un labirinta bojājumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības:
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:
Nav zināmi: Nav zināmi:
Bieži:
tinnīts klepus
slikta dūša/vemšana
Retāk:
caureja
Nav zināmi:
dispepsija, disgeizija
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:
Bieži Nav zināmi:
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi:
Asinsvadu sistēmas traucējumi:
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:
Imūnās sistēmas traucējumi:
Retāk: Nav zināmi: Nav zināmi:
Retāk: Bieži:
Nav zināmi:
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības:
Retāk: Nav zināmi:
Retāk:
urinēšanas traucējumi nieru funkciju pasliktināšanās, ieskaitot izolētus nieru funkciju traucējumu gadījumus riska pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu) pietūkušas ekstremitātes artralģija, mialģija hiperkaliēmija
pietvīkums nespēks
paaugstinātas jutības reakciju gadījumi kā angioneirotiskā tūska, izsitumi, nātrene dzelte hepatīts, patoloģiska aknu darbība seksuālā disfunkcija, libido izmaiņas
Papildus informācija par atsevišķām zāļu sastāvdaļām: papildus nevēlamām blakusparādībām, kas uzskaitītas iepriekš kombinētam preparātam, CoAprovel iespējamas arī blakusparādības, kas iepriekš novērotas atsevišķi kādai no aktīvajām vielām. 2. un 3. tabula izklāsta blakusparādības, kas ziņotas par atsevišķiem CoAprovel komponentiem.
2. tabula: Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot irbesartānu monoterapijā.
Asins un limfātiskās sistēmas Nav zināmi:
trombocitopēnija
traucējumi:
Vispārēji traucējumi un
Retāk:
sāpes krūtīs
reakcijas ievadīšanas vietā:
Imūnās sistēmas traucējumi:
Nav zināmi:
anafilaktiskas reakcijas, ieskaitot anafilaktisko
šoku
61
3. tabula: Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot hidrohlortiazīdu monoterapijā.
Izmeklējumi:
Nav zināmi:
elektrolītu līdzsvara traucējumi (ieskaitot
hipokaliēmiju un hiponatriēmiju, skatīt
4.4. apakšpunktu), hiperurikēmija, glikozūrija,
hiperglikēmija, holesterīna un triglicerīdu
pieaugums
Sirds funkcijas traucējumi:
Nav zināmi:
sirds aritmijas
Asins un limfātiskās sistēmas Nav zināmi:
aplastiskā anēmija, kaulu smadzeņu nomākums,
traucējumi:
neitropēnija/agranulocitoze, hemolītiskā
anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija
Nervu sistēmas traucējumi:
Nav zināmi:
vertigo, parestēzija, neskaidra sajūta galvā,
nemiers
Acu bojājumi:
Nav zināmi:
pārejoša neskaidra redze, ksantopsija, akūta
miopija un sekundāra akūta slēgta kakta
glaukoma
Elpošanas sistēmas traucējumi, Nav zināmi:
respiratorais distress (ieskaitot pneimonītu un
krūšu kurvja un videnes
plaušu tūsku)
slimības:
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi: Nav zināmi:
pankreatīts, anoreksija, caureja, aizcietējums,
kuņģa kairinājums, sialadenīts, apetītes zudums
Nieru un urīnizvades sistēmas Nav zināmi:
intersticiāls nefrīts, nieru disfunkcija
traucējumi:
Ādas un zemādas audu
Nav zināmi:
anafilaktiskas reakcijas, toksiskā epidermālā
bojājumi:
nekrolīze, nekrotizējošais angīts (vaskulīts, ādas
vaskulīts), sarkanai vilkēdei līdzīgas reakcijas uz
ādas, sarkanās vilkēdes ādas formas
paasinājums, fotosensitivitātes reakcijas,
izsitumi, nātrene
Skeleta-muskuļu un saistaudu Nav zināmi:
vājums, muskuļu spazmas
sistēmas bojājumi:
Asinsvadu sistēmas traucējumi: Nav zināmi:
posturāla hipotensija
Vispārēji traucējumi un
Nav zināmi:
drudzis
reakcijas ievadīšanas vietā:
Aknu un/vai žults izvades
Nav zināmi:
dzelte (intrahepatiskā holestatiskā dzelte)
sistēmas traucējumi:
Psihiskie traucējumi:
Nav zināmi:
depresija, miega traucējumi
Labdabīgi, ļaundabīgi un
Nav zināmi:
nemelanomas ādas vēzis (bazālo šūnu karcinoma
neprecizēti audzēji (ieskaitot
un plakanšūnu karcinoma)
cistas un polipus)
Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Devas atkarīgie hidrohlortiazīda blakusefekti (īpaši elektrolītu līdzsvara traucējumi) var pieaugt, palielinot hidrohlortiazīda devu.
62
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav pieejama specifiska informācija par CoAprovel pārdozēšanas ārstēšanu. Pacients rūpīgi jāuzrauga, ārstēšanai jābūt simptomātiskai un uzturošai. Ārstēšanas metodes atkarīgas no laika kopš zāļu lietošanas un simptomu smaguma pakāpes. Ieteicamie pasākumi ir vemšanas izraisīšana un/vai kuņģa skalošana. Pārdozēšanas ārstēšanai noderīga var būt aktivētā ogle. Bieži jākontrolē elektrolītu un kreatinīna koncentrācija serumā. Ja rodas hipotensija, pacients jānovieto guļus stāvoklī, ātri nodrošinot sāļu un šķidruma aizstājterapiju.
Raksturīgākās irbesartāna pārdozēšanas izpausmes ir hipotensija un tahikardija; var rasties arī bradikardija.
Hidrohlortiazīda pārdozēšana saistīta ar elektrolītu zudumu (hipokaliēmiju, hipohlorēmiju un hiponatriēmiju) un dehidratāciju, ko izraisa pārmērīga diurēze. Biežākās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Hipokaliēmija var izraisīt muskuļu spazmas un/vai pastiprināt sirds aritmijas, ko izraisa vienlaikus sirds glikozīdu vai atsevišķu antiaritmisko līdzekļu lietošana.
Irbesartānu nevar izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību. Nav noskaidrots, cik lielā mērā ar hemodialīzi tiek izvadīts hidrohlortiazīds.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: angiotensīna-II antagonisti, kombinācijas. ATĶ kods: C09DA04.
Darbības mehānisms
CoAprovel ir angiotensīna-II receptoru antagonista irbesartāna un tiazīdu grupas diurētikas hidrohlortiazīda kombinēts preparāts. Šo sastāvdaļu kombinācijai piemīt papildinoša antihipertensīva darbība, kas mazina asinsspiedienu lielākā mērā nekā katra aktīvā viela atsevišķi.
Irbesartāns ir spēcīgs, perorāli aktīvs, selektīvs angiotensīna-II receptoru (AT1 apakštipa) antagonists. Domājams, ka tas bloķē visas AT1 receptoru mediētas angiotensīna-II ietekmes, neatkarīgi no angiotensīna-II avota vai sintēzes veida. Selektīvs antagonisms pret angiotensīna-II (AT1) receptoriem paaugstina renīna un angiotensīna-II līmeni plazmā un mazina aldosterona koncentrāciju plazmā. Irbesartāns monoterapijā, lietojot ieteiktās devās pacientiem bez elektrolītu līdzsvara traucējumu riska, būtiski neietekmē kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Irbesartāns neinhibē AKE (kinināzi-II)-enzīmu, kas sintezē angiotensīnu-II, kā arī sadala bradikinīnu par neaktīviem metabolītiem. Lai darbotos, irbesartānam nav nepieciešama metaboliska aktivācija.
Hidrohlortiazīds ir tiazīdu grupas diurētisks līdzeklis. Tiazīdu antihipertensīvās darbības mehānisms pilnībā nav zināms. Tiazīdi ietekmē elektrolītu atpakaļuzsūkšanās mehānismus nieru kanāliņos, tieši palielinot nātrija un hlorīdu izdalīšanos aptuveni vienādā daudzumā. Hidrohlortiazīda diurētiskās darbības ietekmē mazinās plazmas tilpums, palielinās plazmas renīna aktivitāte, palielinās aldosterona sekrēcija, kas izraisa palielinātu kālija un bikarbonātu izdalīšanos urīnā un kālija koncentrācijas mazināšanos serumā. Jādomā, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas blokādes dēļ lietošana kopā
63
ar irbesartānu novērš šo diurētiku izraisīto kālija zudumu. Lietojot hidrohlortiazīdu, diurēze tiek izraisīta 2 stundu laikā, maksimālais darbības efekts rodas pēc apmēram 4 stundām un darbība ilgst aptuveni 6-12 stundas.
Hidrohlortiazīda un irbesartāna kombinācija, lietojot terapeitiskās devas robežās, rada no devas atkarīgu papildus asinsspiediena pazemināšanos. Pacientiem, kuru stāvokli neizdodas pietiekami uzlabot tikai ar 300 mg irbesartāna, 12,5 mg hidrohlortiazīda devas pievienošana 300 mg irbesartānam reizi dienā izraisīja turpmāku, ar placebo salīdzinātu diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 6,1 mmHg pie zāļu minimālās koncentrācijas asinīs (24 stundas pēc lietošanas). 300 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda kombinācijas lietošana izraisīja kopumā no placebo atšķirīgu sistoliskā/diastoliskā spiediena pazemināšanos par maksimāli 13,6/11,5 mmHg.
Ierobežoti klīniskie dati (7 no 22 pacientiem) liek domāt, ka pacienti, kuriem 300 mg/12,5 mg kombinācija nav pietiekami efektīva, var iegūt labu efektu saņemot 300 mg/25 mg. Tādiem pacientiem novēroja asinsspiediena pazeminošā efekta palielinājumu gan sistoliskajam asinsspiedienam (SBP), gan diastoliskajam asinsspiedienam (DBP) (attiecīgi 13,3 un 8,3 mmHg).
Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes hipertensiju 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda lietošana reizi dienā izraisīja vidēju, ar placebo kontrolētu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 12,9/6,9 mmHg pie zāļu minimālās koncentrācijas asinīs (24 stundas pēc lietošanas). Maksimālā iedarbība tika sasniegta pēc 3-6 stundām. Vērtējot ar ambulatoriskas asinsspiediena kontrolēšanas metodi, 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda lietošana reizi dienā radīja ilgstošu asinsspiediena pazemināšanos 24 stundu laikā ar vidēju, no placebo atšķirīgu (24 stundu laikā) sistēmiskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 15,8/10,0 mmHg. Vērtējot ar ambulatoriskas asinsspiediena kontrolēšanas metodi, CoAprovel 150 mg/12,5 mg ietekme no minimālās līdz maksimālai koncentrācijai bija 100%. Ārsta vizīšu laikā ar manšeti mērītā CoAprovel 150 mg/12,5 mg un CoAprovel 300 mg/12,5 mg ietekme no minimālās līdz maksimālai bija attiecīgi 68% un 76%. Šai ietekmei 24 stundu laikā netika novērota pārmērīga asinsspiediena pazemināšana maksimālās koncentrācijas gadījumā un tā atbilst drošai un efektīvai asinsspiediena pazemināšanai, lietojot zāles reizi dienā.
Pacientiem, kam asinsspiedienu neizdevās kontrolēt ar tikai 25 mg hidrohlortiazīda, irbesartāna pievienošana radīja papildus, ar placebo kontrolētu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos vidēji par 11,1/7,2 mmHg.
Irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas asinsspiedienu mazinošā ietekme parādās pēc pirmās devas un saglabājas 1-2 nedēļas, maksimālā iedarbība rodas pēc 6-8 nedēļām. Pētījumos ar ilgstošu novērošanas periodu, irbesartāna/hidrohlortiazīda iedarbība saglabājās vienu gadu ilgi. Lai gan nav veikti specifiski pētījumi ar CoAprovel, atsitiena fenomens (saistībā ar hipertensiju) nav novērots nedz ar irbesartānu, nedz ar hidrohlortiazīdu.
Nav pētīta irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas ietekme uz saslimstību un mirstību. Epidemioloģiskos pētījumos pierādīts, ka ilgstoša terapija ar hidrohlortiazīdu mazina kardiovaskulāras saslimstības un mirstības risku.
Atbildes reakciju pret CoAprovel neietekmē vecums vai dzimums. Tāpat kā lietojot citus renīnaangiotenzīna sistēmu ietekmējošus medicīniskos produktus, melnādainiem hipertensijas pacientiem ir ievērojami vājāka atbildes reakcija pret irbesartāna monoterapiju. Lietojot irbesartānu vienlaikus ar mazu hidrohlortiazīda devu (piemēram, 12,5 mg dienā), antihipertensīvā atbildes reakcija melnādainiem pacientiem ir tāda pati kā citu rasu pacientiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums
CoAprovel kā sākumterapijas efektivitāte un drošums smagas pakāpes hipertensijas gadījumā (pēc definīcijas (DASS) diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī ≥ 110 mmHg) tika novērtēts daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, aktīvās vielas-kontrolētā, 8 nedēļu, paralēlajā pētījumā. Kopumā 697 pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1 vai nu ar irbesartānu/hidrohlortiazīdu
64
150 mg/12,5 mg, vai ar irbesartānu 150 mg, un sistemātiski paātrināti titrējot (pirms atbildes reakcijas noteikšanas uz zemākajām devām) pēc vienas nedēļas attiecīgi uz irbesartānu/hidrohlortiazīdu 300 mg/25 mg vai irbesartānu 300 mg.
Pētījumā piedalījās 58% vīriešu. Pacientu vidējais vecums bija 52,5 gadi, 13% bija ≥ 65 gadus veci un tikai 2% bija ≥ 75 gadus veci. Divpadsmit procentiem (12%) pacientu bija diabēts, 34% pacientu bija hiperlipidēmija un visbiežāk sastopamais kardiovaskulārais stāvoklis bija stabila stenokardija, ko novēroja 3,5% pacientu.
Šī pētījuma primārais mērķis bija salīdzināt ārstēšanas 5. nedēļā to pacientu īpatsvaru, kuru diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī bija kontrolēts (diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī < 90 mmHg). Četrdesmit septiņiem procentiem (47,2%) pacientu ar zāļu kombināciju panāca diastoliskā asinsspiediena sēdus stāvoklī pazemināšanos < 90 mmHg, salīdzinājumā ar 33,2% pacientu ar irbesartānu (p = 0,005). Vidējais sākuma asinsspiediens bija aptuveni 172/113 mmHg katrā ārstēšanas grupā un sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena sēdus stāvoklī pazemināšanās piecās nedēļās bija par 30,8/24,0 mmHg un 21,1/19,3 mmHg attiecīgi irbesartāna/hidrohlortiazīda un irbesartāna grupās (p < 0,0001).
Blakusparādību veids un biežums pacientiem, kurus ārstēja ar zāļu kombināciju bija līdzīgs kā blakusparādību profils pacientiem ar monoterapiju. 8 nedēļu ārstēšanas laikā netika ziņots par sinkopes gadījumiem vienā vai otrā ārstēšanas grupā. Tika ziņots par tādiem nevēlamiem notikumiem kā hipotensija 0,6% un 0% pacientu un reibonis 2,8% un 3,1% pacientu, attiecīgi kombinēto zāļu un monoterapijas grupās.
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde
Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - klīniskais pētījums par telmisartāna monoterapijas vai kombinācijas ar ramiprilu ietekmi uz vispārējiem mērķa kritērijiem) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - klīniskais pētījums par nefropātiju gados vecākiem pacientiem ar diabētu) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem. ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.
Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru blokatoriem. Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints aliskirēna klīniskais pētījums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lietojot sirds-asinsvadu un nieru slimības mērķa kritērijus) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).
Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi. Vienā
65
pētījumā bija iekļauta populācija, kuru veidoja 71 533 bazālo šūnu karcinomas gadījumi un 8629 plakanšūnu karcinomas gadījumi ar saskaņotiem attiecīgi 1 430 833 un 172 462 populācijas kontroles gadījumiem. Hidrohlortiazīda lielu devu lietošana (kumulatīvā deva ≥50 000 mg) bija saistīta ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju (OR – odds ratio) 1,29 (95 % TI: 1,23–1,35) bazālo šūnu karcinomas gadījumā un 3,98 (95 % TI: 3,68–4,31) plakanšūnu karcinomas gadījumā. Gan bazālo šūnu, gan plakanšūnu karcinomas gadījumā novēroja skaidru saistību starp kumulatīvo devu un atbildes reakciju. Citā pētījumā atklāja iespējamu saistību starp lūpas vēzi (plakanšūnu karcinomu) un hidrohlortiazīda iedarbību: 633 lūpas vēža gadījumi tika saskaņoti ar 63 067 populācijas kontrolēm, izmantojot riskam pakļautās populācijas izlases stratēģiju. Tika pierādīta kumulatīvās devas un atbildes reakcijas saistība ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju 2,1 (95 % TI: 1,7–2,6), kas palielinājās līdz 3,9 (3,0–4,9) lielu devu (~25 000 mg) gadījumā un līdz 7,7 (5,7–10,5) vislielākās kumulatīvās devas (~100 000 mg) gadījumā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Vienlaikus hidrohlortiazīda un irbesartāna lietošana neietekmēja abu šo zāļu farmakokinētiku.
Uzsūkšanās
Irbesartāns un hidrohlortiazīds ir perorāli aktīvi līdzekļi un to darbībai nav nepieciešama bioloģiska pārveidošana. Pēc perorālas CoAprovel lietošanas irbesartāna un hidrohlortiazīda absolūtā bioloģiskā pieejamība ir attiecīgi aptuveni 60-80% un 50-80%. Uzturs neietekmē CoAprovel bioloģisko pieejamību. Maksimālā koncentrācija plazmā irbesartānam rodas 1,5-2 stundas pēc lietošanas un hidrohlortiazīdam pēc 1-2,5 stundām.
Izkliede
Ar plazmas olbaltumvielām saistās aptuveni 96% irbesartāna, niecīga daļa saistās ar asins šūnām. Irbesartāna izkliedes tilpums ir 53-93 litri. Ar plazmas olbaltumvielām saistās 68% hidrohlortiazīda, un tā šķietamais izkliedes tilpums ir 0,83-1,14 l/kg.
Linearitāte/nelinearitāte
Lietojot 10-600 mg devu, irbesartānam piemīt lineāra un devai proporcionāla farmakokinētika. Lietojot par 600 mg lielāku devu, novēro mazāk nekā proporcionālu perorālās uzsūkšanās palielināšanos; šīs atradnes mehānisms nav zināms. Kopējais organisma un nieru klīrenss ir attiecīgi 157-176 un 3-3,5 ml/min. Irbesartāna terminālais eliminācijas pusperiods ir 11-15 stundas. Līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta 3 dienu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas reizi dienā. Pēc atkārtotas preparāta lietošanas reizi dienā novērota neliela irbesartāna uzkrāšanās plazmā (< 20%). Pētījumā nedaudz augstāku irbesartāna koncentrāciju plazmā konstatēja sievietēm ar hipertensiju, tomēr irbesartāna eliminācijas pusperioda un uzkrāšanās atšķirības nekonstatēja. Sievietēm deva nav jāpielāgo. Irbesartāna AUC un Cmax bija nedaudz lielāki arī gados veciem cilvēkiem (≥ 65 g.v.) salīdzinājumā ar jauniem cilvēkiem (18-40 g.v.). Tomēr terminālais pusperiods būtiski nemainījās. Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo. Hidrohlortiazīdam novērotais vidējais eliminācijas pusperiods bija 5-15 stundu robežās.
Biotransformācija
Pēc perorālas vai intravenozas 14C irbesartāna ievades 80-85% no plazmā cirkulējošās radioaktīvās vielas saistīta ar nemainītu irbesartānu. Irbesartāns metabolizējas aknās konjugācijas ar glikuronīdu un oksidēšanās ceļā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir irbesartāna glikuronīds (aptuveni 6%). In vitro pētījumi liecina, ka irbesartānu galvenokārt oksidē citohroma P450 enzīms CYP2C9; izoenzīmam CYP3A4 ir niecīga nozīme.
66
Eliminācija
Irbesartāns un tā metabolīti tiek izvadīti gan ar žulti, gan caur nierēm. Pēc perorālas vai intravenozas 14C irbesartāna lietošanas aptuveni 20% radioaktīvās vielas konstatēta urīnā un atlikusī daļa izkārnījumos. Mazāk nekā 2% devas izdalās ar urīnu nemainīta irbesartāna veidā. Hidrohlortiazīds nemetabolizējas, bet strauji tiek izvadīts caur nierēm. 24 stundu laikā nemainītā veidā izdalās vismaz 61% no perorāli lietotas devas. Hidrohlortiazīds šķērso placentāro barjeru, bet ne hematoencefālisko barjeru, tas izdalās mātes pienā.
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību vai pacientiem, kam tiek veikta hemodialīze, irbesartāna farmakokinētiskie raksturlielumi būtiski nemainās. Irbesartānu nevar izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min novērota hidrohlortiazīda eliminācijas pusperioda palielināšanās līdz 21 stundai.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu cirozi irbesartāna farmakokinētiskie raksturlielumi būtiski nemainās. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem pētījumi nav veikti.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Irbesartāns/hidrohlortiazīds
Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas iespējamā toksiskā ietekme pēc perorālas lietošanas tika vērtēta žurkām un makaka sugas pērtiķiem līdz 6 mēnešus ilgos pētījumos. Lietojot devas, kas atbilst terapeitiskām devām cilvēkam, toksiskas izpausmes netika novērotas. Žurkām un makaka sugas pērtiķiem, kas saņēma irbesartāna/hidrohlortiazīda kombināciju ar 10/10 un 90/90 mg/kg devu dienā, tika novērotas turpmāk norādītās pārmaiņas, ko novēroja arī atsevišķi kādai no zālēm un/vai kas radās sekundāri pēc asinsspiediena pazemināšanas (netika novērota nozīmīga toksiska mijiedarbība):
pārmaiņas nierēs, kam raksturīga neliela urīnvielas un kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā un jukstaglomerulārā aparāta hiperplāzija/hipertrofija, kas ir tiešas sekas irbesartāna mijiedarbībai ar renīna-angiotensīna sistēmu; neliela eritrocītu raksturlielumu (eritrocītu skaita, hemoglobīna un hematokrīta) mazināšanās; 6 mēnešus ilgā toksicitātes pētījumā, lietojot 90 mg/kg irbesartāna dienā, 90 mg/kg hidrohlortiazīda dienā un 10/10 mg/kg irbesartāna/hidrohlortiazīda dienā, dažām žurkām novēroja kuņģa gļotādas krāsas maiņu, čūlas un fokālu nekrozi. Šie bojājumi netika novēroti makaka sugas pērtiķiem; hidrohlortiazīda izraisīta kālija līmeņa pazemināšanās serumā, kas daļēji tika novērsta, lietojot hidrohlortiazīdu kopā ar irbesartānu.
Lielākā daļa iepriekš minēto blakusparādību rodas irbesartāna farmakoloģiskās darbības dēļ (angiotensīna-II inducētas kavētas renīna izdalīšanās bloķēšana un renīnu producējošo šūnu stimulācija) un tās novēro arī angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem. Šīm atradnēm nav lielas nozīmes, lietojot irbesartāna/hidrohlortiazīda terapeitiskās devas cilvēkam.
Nav novērota teratogēniska ietekme žurkām, lietojot irbesartāna un hidrohlortiazīda kombināciju ar devām, kas radīja toksisku ietekmi uz mātītes organismu. Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas ietekme uz auglību nav vērtēta pētījumos ar dzīvniekiem, jo nav novērota nevēlama ietekme uz auglību dzīvniekiem vai cilvēkam, lietojot irbesartānu vai hidrohlortiazīdu monoterapijā. Tomēr cits angiotensīna-II antagonists, ko lietoja monoterapijā pētījumos ar dzīvniekiem, ietekmēja auglības raksturlielumus. Šīs atradnes tika novērotas arī ar mazākām šā angiotensīna-II antagonista devām, lietojot kopā ar hidrohlortiazīdu.
67
Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijai nav pierādīta mutagēniska vai klastogēniska ietekme. Irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas kancerogēniskā ietekme nav vērtēta pētījumos ar dzīvniekiem.
Irbesartāns
Lietojot klīniski nozīmīgas devas, nekonstatēja patoloģisku sistēmisku vai mērķorgānu toksicitāti. Neklīniskos drošuma pētījumos lielas irbesartāna devas (≥ 250 mg/kg dienā žurkām un ≥ 100 mg/kg dienā makaka sugas pērtiķiem) mazināja sarkano asinsšūnu raksturlielumus (eritrocītu skaitu, hemoglobīnu, hematokrītu). Lietojot ļoti lielas devas (≥ 500 mg//kg dienā), irbesartāns žurkām un makaka sugas pērtiķiem izraisīja deģeneratīvas pārmaiņas nierēs (piemēram, intersticiālu nefrītu, tubulāru distensiju, bazofīliskas kanāliņu pārmaiņas, palielinātu urīnvielas un kreatinīna koncentrāciju plazmā), ko uzskata par zāļu hipotensīvās iedarbības sekundāru ietekmi, kas mazina nieru perfūziju. Turklāt irbesartāns izraisīja jukstaglomerulāro šūnu hiperplāziju/hipertrofiju (lietojot žurkām ≥ 90 mg/kg preparāta dienā un makaka sugas pērtiķiem ≥ 10 mg/kg dienā). Uzskatīja, ka visas šīs pārmaiņas saistītas ar irbesartāna farmakoloģisko darbību. Lietojot terapeitiskas irbesartāna devas cilvēkam, nieru jukstaglomerulāro šūnu hiperplāzijai/hipertrofijai nav nozīmes.
Nekonstatēja mutagēniskas, klastogēniskas vai kancerogēniskas īpašības.
Pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novērota ietekme uz fertilitāti un vairošanās spējām, pat lietojot perorālas irbesartāna devas, kas radīja dažas toksicitātes pazīmes vecākiem (no 50 līdz 650 mg/kg/dienā), tai skaitā nāvi, lietojot lielāko devu. Netika novērota būtiska ietekme uz dzelteno ķermeņu, implantēto embriju vai dzīvi dzimušo augļu skaitu. Irbesartāns neietekmēja pēcnācēju dzīvildzi, attīstību vai vairošanās spējas. Pētījumos ar dzīvniekiem radioiezīmēts irbesartāns konstatēts žurku un trušu augļos. Irbesartāns izdalās pienā žurkām laktācijas periodā.
Ar irbesartānu veiktos dzīvnieku pētījumos konstatēja īslaicīgu toksisku ietekmi (palielināts nieru bļodiņas dobums, hidroureters vai zemādas tūska) uz žurku augļiem, kas izzuda pēc dzimšanas. Trušu mātītei, lietojot stipri toksiskas devas, kas izraisa pat nāvi, konstatēja abortus vai agrīnu rezorbciju. Žurkām un trušiem nekonstatēja teratogēnisku iedarbību.
Hidrohlortiazīds
Lai gan dažos eksperimentālos modeļos iegūti nedroši pierādījumi genotoksiskai vai kancerogēniskai ietekmei, plaša hidrohlortiazīda lietošanas pieredze cilvēkam neliecina par saistību starp tā lietošanu un jaunveidojumu pastiprinātu rašanos.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols: Laktozes monohidrāts Mikrokristāliska celuloze Kroskarmelozes nātrija sāls Hipromeloze Silīcija dioksīds Magnija stearāts
Tabletes apvalks: Laktozes monohidrāts Hipromeloze Titāna dioksīds
68
Makrogols 3000 Dzelzs oksīdi, sarkanais un dzeltenais Karnauba vasks
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Kastīte ar 14 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 28 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 30 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 56 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 84 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 90 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 98 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 56 x 1 tableti PVH/PVDH/alumīnija perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/98/086/016-020 EU/1/98/086/022 EU/1/98/086/030 EU/1/98/086/033
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Pirmoreiz reģistrēts: 1998. gada 15. oktobris Pēdējā pārreģistrācija: 2008. gada 15. oktobris
69
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu./
70
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 300 mg/25 mg apvalkotās tabletes.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur 300 mg irbesartāna (irbesartanum) un 25 mg hidrohlortiazīda (hydrochlorothiazidum). Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra apvalkotā tablete satur 53,3 mg laktozes (laktozes monohidrāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete. Rozā, abpusēji izliekta, ovālas formas tablete ar sirdsveida iespiedumu vienā pusē un numuru 2788 otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Esenciālās hipertensijas ārstēšana. Šī fiksētas devas zāļu kombinācija indicēta pieaugušajiem pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar irbesartāna vai hidrohlortiazīda monoterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Devas CoAprovel jālieto vienu reizi dienā ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Var ieteikt atsevišķas zāļu sastāvdaļas (t.i., irbesartāna un hidrohlortiazīda) devas titrēšanu. Kad klīniski nepieciešams, var apsvērt tiešu terapijas maiņu no monoterapijas uz fiksētu kombināciju:
CoAprovel 150 mg/12,5 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar hidrohlortiazīda vai 150 mg irbesartāna monoterapiju; CoAprovel 300 mg/12,5 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar 300 mg irbesartāna vai CoAprovel 150/12,5 mg. CoAprovel 300 mg/25 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar CoAprovel 300 mg/12,5 mg. Lielākas par 300 mg irbesartāna/25 mg hidrohlortiazīda devas reizi dienā nav ieteicams lietot. Ja nepieciešams, CoAprovel var lietot kopā ar citu antihipertensīvu līdzekli (skatīt 4.3., 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
71
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi
Hidrohlortiazīda sastāvdaļas dēļ CoAprovel neiesaka lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). Šai pacientu grupai priekšroka dodama cilpas diurētiskiem līdzekļiem nevis tiazīdiem. Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, kam kreatinīna klīrenss ir ≥ 30 ml/min, deva nav jāpielāgo (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
CoAprovel nav indicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību tiazīdi jālieto piesardzīgi. Pacientiem ar viegli vai vidēji smagu pavājinātu aknu darbību CoAprovel deva nav jāpielāgo (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti
Gados vecākiem pacientiem CoAprovel deva nav jāpielāgo.
Pediatriskā populācija
CoAprovel nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem, jo nav pierādīts drošums un efektivitāte. Nav pieejami dati.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvām vielām, jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai citiem sulfonamīdu atvasinājumiem (hidrohlortiazīds ir sulfonamīda atvasinājums).
Otrais un trešais grūtniecības trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu). Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). Refraktāra hipokaliēmija, hiperkalciēmija. Smagi aknu darbības traucējumi, aknu ciroze un holestāze. CoAprovel vienlaicīga lietošana ar aliskirēnu saturošām zālēm kontrindicēta pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) <60 ml/min/1,73 m²) (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hipotensija - Pacienti ar šķidruma deficītu: CoAprovel lietošana retos gadījumos izraisīja simptomātisku hipotensiju pacientiem ar hipertensiju bez citiem hipotensijas riska faktoriem. Simptomātiska hipotensija var rasties pacientiem ar šķidruma un/vai nātrija deficītu, ko izraisījusi intensīva diurētisko līdzekļu terapija, samazināta sāls uzņemšana ar uzturu, caureja vai vemšana. Šie stāvokļi jākoriģē pirms CoAprovel terapijas sākšanas.
Nieru artērijas stenoze - Renovaskulāra hipertensija: smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks palielinās, ja pacientus ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienas funkcionējošās nieres artērijas stenozi ārstē ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem vai angiotensīna-II receptoru antagonistiem. Kaut gan par to nav ziņots, lietojot CoAprovel, tomēr iespējama līdzīga ietekme.
Pavājināta nieru darbība un nieru transplantācija: lietojot CoAprovel pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, ieteicams periodiski kontrolēt kālija, kreatinīna un urīnskābes koncentrāciju serumā. Nav pieredzes par CoAprovel lietošanu pacientiem, kam nesen pārstādīta niere. CoAprovel nedrīkst lietot
72
pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību var rasties tiazīdu grupas diurētiku izraisīta azotēmija. Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, kam kreatinīna klīrenss ir ≥ 30 ml/min, deva nav jāpielāgo. Tomēr pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≥ 30 ml/min, bet < 60 ml/min) šī fiksētās devas kombinācija jālieto piesardzīgi.
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde: ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens. AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju
Pavājināta aknu darbība: pacientiem ar pavājinātu aknu darbību vai progresējošu aknu slimību tiazīdi jālieto piesardzīgi, jo nelielas šķidruma un elektrolītu līdzsvara novirzes var izraisīt aknu komu. Nav klīniskas pieredzes par CoAprovel lietošanu pacientiem ar pavājinātu aknu darbību.
Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija: tāpat kā citi vazodilatatori, arī šis preparāts uzmanīgi jālieto pacientiem, kam ir aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenoze vai obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija.
Primārs aldosteronisms: pacientiem ar primāru aldosteronismu parasti nebūs atbildes reakcijas pret antihipertensīviem līdzekļiem, kas darbojas, nomācot renīna-angiotensīna sistēmu, tādēļ CoAprovel lietošana nav ieteicama.
Ietekme uz vielmaiņu un endokrīno sistēmu: tiazīda terapija var ietekmēt glikozes toleranci. Pacientiem ar cukura diabētu var būt nepieciešams pielāgot insulīna vai perorālo hipoglikēmisko līdzekļu devas. Tiazīdu terapijas laikā var manifestēties latents cukura diabēts. Tiazīdu grupas diurētiku terapija izraisīja holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos; taču 12,5 mg devai, ko satur CoAprovel, novērota minimāla ietekme vai tās nebija vispār. Atsevišķiem pacientiem, kas saņem tiazīdu terapiju, var rasties hiperurikēmija vai akūta podagra.
Elektrolītu līdzsvara traucējumi: tāpat kā visiem pacientiem, kas saņem diurētisku terapiju, ik pēc noteikta laika jāveic regulāra seruma elektrolītu līmeņa pārbaude.
Tiazīdi, arī hidrohlortiazīds, var izraisīt šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumus (hipokaliēmiju, hiponatriēmiju un hipohlorēmisku alkalozi). Šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu brīdinājuma pazīmes ir sausa mute, slāpes, nespēks, letarģija, miegainība, nemiers, sāpes vai krampji muskuļos, muskuļu vājums, hipotensija, oligūrija, tahikardija un kuņģa-zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša vai vemšana.
Lai gan terapijas laikā ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem var attīstīties hipokaliēmija, vienlaikus terapija ar irbesartānu var mazināt diurētiku radītu hipokaliēmiju. Tās risks ir lielāks pacientiem ar aknu cirozi, pastiprinātu diurēzi, pacientiem, kas perorāli nepietiekami lieto elektrolītus, un pacientiem ar vienlaikus kortikosteroīdu vai AKTH terapiju. No otras puses, CoAprovel sastāvdaļas irbesartāna dēļ var rasties hiperkaliēmija, īpaši nieru darbības traucējumu un/vai sirds mazspējas un cukura diabēta gadījumā. Pacientiem ar risku ieteicams regulāri kontrolēt kālija līmeni serumā. Kālijsaudzējošas diurētikas, kālija līdzekļi vai kāliju saturoši sāls aizstājēji vienlaikus ar CoAprovel jālieto piesardzīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nav novērots, ka irbesartāns mazinātu vai novērstu diurētiku izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīda deficīts parasti ir vieglas pakāpes un tam nav nepieciešama ārstēšana.
73
Tiazīdi var mazināt kalcija izdalīšanos ar urīnu un izraisīt intermitējošu un vieglu kalcija līmeņa paaugstināšanos serumā bez zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem. Nozīmīga hiperkalciēmija var liecināt par slēptu hiperparatireozi. Pirms epitēlijķermenīšu funkcionālo testu veikšanas tiazīdu lietošana jāpārtrauc.
Pierādīts, ka tiazīdi pastiprina magnija izdalīšanos ar urīnu, kas var izraisīt hipomagniēmiju.
Litijs: nav ieteicams lietot litiju kombinācijā ar CoAprovel (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Antidopinga tests: hidrohlortiazīds, kas ir šo zāļu sastāvā, var radīt pozitīvu antidopinga testa analītisko rezultātu.
Vispārēji traucējumi: pacientiem, kam asinsvadu tonuss un nieru darbība ir galvenokārt atkarīgi no renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas aktivitātes (piemēram, pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru pamatslimību, tostarp nieru artērijas stenozi), ārstēšana ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem vai angiotensīna-II receptoru antagonistiem, kas ietekmē šo sistēmu, var izraisīt akūtu hipotensiju, azotēmiju, oligūriju, vai retos gadījumos - akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tāpat kā lietojot citus antihipertensīvos līdzekļus, pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās pacientiem ar išēmisku kardiomiopātiju vai išēmisku kardiovaskulāru slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.
Paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu pacientiem var rasties neatkarīgi no tā, vai anamnēzē ir alerģija vai bronhiālā astma, bet vairāk iespējamas tiem, kam ir šāda anamnēze.
Lietojot tiazīdu diurētikas, novērota sistēmiskās sarkanās vilkēdes aktivizēšanās vai paasinājums.
Ir ziņots par fotosensitivitātes reakcijām saistībā ar tiazīdu diurētikām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja terapijas laikā parādās fotosensitivitātes reakcijas, terapiju ieteicams pārtraukt. Ja ārstēšanu ar diurētiku ir nepieciešams atsākt, ieteicams aizsargāt saulei vai mākslīgiem UV stariem pakļautās ķermeņa daļas.
Grūtniecība: grūtniecības laikā nav ieteicams sākt angiotensīna-II receptoru antagonistu (AIIRA) lietošanu. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).
Akūta miopija un akūta sekundāra slēgta kakta glaukoma: sulfanilamīdi vai to atvasinājumi var izraisīt idiosinkrātisku reakciju, kas savukārt var izraisīt pārejošu miopiju un akūtu slēgta kakta glaukomu. Lai gan hidrohlortiazīds ir sulfanilamīdu grupas viela, līdz šim tā lietošanas laikā akūta slēgta kakta glaukoma ir aprakstīta tikai retos gadījumos. Simptomi ir akūta redzes asuma samazināšanās vai acu sāpes, turklāt parasti tie parādās vairākas stundas līdz nedēļas pēc preparāta lietošanas sākuma. Akūta slēgta kakta glaukoma, kas netiek ārstēta, var izraisīt paliekošu redzes zudumu. Pirmais terapeitiskais pasākums ir pēc iespējas drīzāka preparāta lietošanas pārtraukšana. Ja joprojām nav iespējams kontrolēt intraokulāro spiedienu, var būt jāapsver tūlītējas konservatīvas vai ķirurģiskas ārstēšanas nepieciešamība. Akūtas slēgta kakta glaukomas attīstības riska faktori var būt sulfanilamīdu vai penicilīnu izraisīta alerģija anamnēzē (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Laktoze: pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, absolūtu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju šīs zāles nedrīkst lietot.
Nemelanomas ādas vēzis Divos epidemioloģiskos pētījumos, pamatojoties uz Dānijas Nacionālo vēža reģistru, novēroja paaugstinātu nemelanomas ādas vēža [bazālo šūnu karcinomas un plakanšūnu karcinomas] risku, palielinoties hidrohlortiazīda kumulatīvajai devai.
74
Hidrohlortiazīda fotosensibilizējošā ietekme varētu darboties kā iespējamais nemelanomas ādas vēža rašanās mehānisms. Pacientiem, kuri lieto hidrohlortiazīdu, ir jāsniedz informācija par nemelanomas ādas vēža risku, jāiesaka regulāri pārbaudīt, vai nav radušies jauni ādas bojājumi, un nekavējoties ziņot par visiem aizdomīgajiem ādas bojājumiem. Lai mazinātu ādas vēža risku, pacientiem ir jāiesaka iespējamie profilaktiskie pasākumi, piemēram, saules gaismas un UV staru iedarbības ierobežošana un atbilstoša aizsardzība iedarbības gadījumā. Aizdomīgi ādas bojājumi ir nekavējoties jāpārbauda, potenciāli ietverot biopsijas materiāla histoloģisku izmeklēšanu. Iespējams, ir arī jāpārskata hidrohlortiazīda lietošana pacientiem, kuri agrāk slimojuši ar nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citi antihipertensīvie līdzekļi: vienlaikus lietoti citi antihipertensīvie līdzekļi var pastiprināt CoAprovel antihipertensīvo darbību. Irbesartāns un hidrohlortiazīds (līdz 300 mg irbesartāna/25 mg hidrohlortiazīda devas) ir droši lietots kopā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem, arī kalcija kanālu blokatoriem un beta adrenoblokatoriem. Iepriekšēja ārstēšana ar lielām diurētisko līdzekļu devām var izraisīt šķidruma deficītu un radīt hipotensijas risku, sākot ārstēšanu ar irbesartānu ar vai bez tiazīda grupas diurētikām, ja vien šķidruma deficīts nav iepriekš koriģēts.
Aliskirēnu saturošas zāles vai AKE inhibitori: klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotenzīnaaldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Litijs: lietojot vienlaikus litiju un angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitorus, ziņots par atgriezenisku litija koncentrācijas palielināšanos serumā un toksicitāti. Līdzīga iedarbība, lietojot irbesartānu, līdz šim novērota ļoti reti. Papildus tam, tiazīdi mazina litija nieru klīrensu, tādēļ CoAprovel varētu palielināt litija toksicitātes risku. Līdz ar to litija un CoAprovel kombināciju nav ieteicams lietot (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja šāda kombinācija ir nepieciešama, ieteicams rūpīgi kontrolēt litija līmeni serumā.
Zāles, kas ietekmē kālija līmeni: hidrohlortiazīda kāliju izvadošā ietekme mazinās, pateicoties irbesartāna kālijsaudzējošai darbībai. Tomēr gaidāms, ka šo hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija līmeni serumā pastiprinās citas zāles, kas izraisa kālija zudumu un hipokaliēmiju (piemēram, citas kālijurētiskas diurētikas, caurejas līdzekļi, amfotericīns, karbenoksolons, G penicilīna nātrija sāls). No otras puses, ņemot vērā pieredzi par citu renīna-angiotensīna sistēmu ietekmējošu zāļu lietošanu, vienlaikus lietošana ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, kālija līdzekļiem, kāliju saturošiem sāls aizstājējiem vai citām zālēm, kas var palielināt kālija līmeni serumā (piemēram, heparīna nātrija sāli), var paaugstināt kālija līmeni serumā. Riska grupas pacientiem nepieciešams atbilstoši monitorēt kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Zāles, ko ietekmē kālija līmeņa pārmaiņas serumā: lietojot CoAprovel kopā ar zālēm, ko ietekmē kālija līmeņa pārmaiņas serumā (piemēram, sirds glikozīdiem, antiaritmiskiem līdzekļiem), ieteicams periodiski kontrolēt kālija līmeni serumā.
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: ja angiotensīna-II antagonistus lieto vienlaikus ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (tostarp, selektīviem COX-2 inhibitoriem, acetilsalicilskābi (> 3 g/dienā) un neselektīviem NSPL), var mazināties antihipertensīvā iedarbība.
Līdzīgi kā tas ir ar AKE inhibitoriem, arī angiotensīna-II antagonistu lietošana vienlaikus ar NSPL var sekmēt nieru mazspējas risku, tostarp varbūtēju akūtu nieru mazspēju un kālija līmeņa serumā paaugstināšanos, sevišķi pacientiem ar jau iepriekš pavājinātu nieru darbību. Šādu kombināciju jālieto piesardzīgi, sevišķi vecāka gadagājuma pacientiem. Jānodrošina adekvāta hidratācija un jādomā par nieru funkcijas kontroli, terapiju uzsākot un tās laikā.
75
Papildus informācija par irbesartāna mijiedarbību: klīniskos pētījumos irbesartāna farmakokinētiku neietekmēja hidrohlortiazīds. Irbesartānu galvenokārt metabolizē CYP2C9 un mazākā mērā glikuronizēšanas ceļā. Nenovēroja nozīmīgu farmakokinētisku vai farmakodinamisku mijiedarbību, ja irbesartānu lietoja vienlaikus ar varfarīnu, kuru metabolizē CYP2C9. CYP2C9 induktoru, piemēram rifampicīna, ietekme uz irbesartāna farmakokinētiku nav pētīta. Digoksīna farmakokinētika nemainījās, ja to vienlaikus lietoja ar irbesartānu.
Papildus informācija par hidrohlortiazīda mijiedarbību: lietojot vienlaikus, ar tiazīdu grupas diurētikām var mijiedarboties turpmāk norādītās zāles:
Alkohols: var pastiprināties ortostatiska hipotensija.
Pretdiabēta līdzekļi (perorālie līdzekļi un insulīns): var būt jāpielāgo pretdiabēta līdzekļu devas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kolestiramīns un kolestipola sveķi: hidrohlortiazīda uzsūkšanās var tikt kavēta anjonu apmaiņas sveķu klātbūtnē. CoAprovel jālieto vismaz vienu stundu pirms vai četras stundas pēc šo zāļu lietošanas.
Kortikosteroīdi, AKTH: var pastiprināties elektrolītu deficīts, īpaši hipokaliēmija.
Sirds glikozīdi: tiazīdu izraisīta hipokalēmija vai hipomagniēmija veicina sirds glikozīdu izraisītas sirds aritmijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošana dažiem pacientiem var mazināt tiazīdu grupas diurētiku diurētisko, nātrijurētisko un antihipertensīvo iedarbību.
Asinsspiedienu paaugstinoši amīni (piemēram, noradrenalīns): asinsspiedienu paaugstinošu amīnu ietekme var mazināties, taču ne tik lielā mērā, lai izslēgtu to lietošanu.
Nedepolarizējoši skeleta muskuļu relaksanti (piemēram, tubokurarīns): hidrohlortiazīds var pastiprināt nedepolarizējošu skeleta muskulatūras relaksantu darbību.
Zāles pret podagru: var būt jāpielāgo pretpodagras zāļu devas, jo hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Vienlaikus lietošana ar tiazīdu grupas diurētikām var palielināt paaugstinātas jutības reakcijas biežumu pret alopurinolu.
Kalcija sāļi: tiazīdu grupas diurētikas var palielināt kalcija līmeni serumā, mazinot tā izdalīšanos. Ja nepieciešams ordinēt kalcija preparātus vai kalciju saudzējošas zāles (piemēram, D vitamīna terapiju), jākontrolē kalcija līmenis serumā un atbilstoši jāpielāgo kalcija deva.
Karbamazepīns: vienlaicīga karbamazepīna un hidrohlortiazīda lietošana saistīta ar simptomātiskas hiponatriēmijas risku. Lietojot šo kombināciju, jākontrolē elektrolītu līmenis. Ja iespējams, jālieto citas grupas diurētiskie līdzekļi.
Citas mijiedarbības: tiazīdi var pastiprināt beta blokatoru un diazoksīda hiperglikēmisko iedarbību. Antiholīnerģiskie līdzekļi (piemēram, atropīns, beperidēns) var palielināt tiazīdu grupas diurētiku bioloģisko pieejamību, pazeminot kuņģa un zarnu trakta motilitāti un kuņģa iztukšošanās ātrumu. Tiazīdi var palielināt amantadīna izraisītu blakusparādību risku. Tiazīdi var mazināt citotoksisko līdzekļu (piemēram, ciklofosfamīda, metotreksāta) izdalīšanos caur nierēm un pastiprināt to nomācošo ietekmi uz kaulu smadzenēm.
76
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Angiotensīna-II receptoru antagonisti (AIIRA)
AIIRA nav vēlams lietot grūtniecības pirmajā trimestrī (skatīt 4.4. apakšpunktu). AIIRA lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Nav pārliecinošu epidemioloģisku pierādījumu par angiotensīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru lietošanas teratogēniskuma risku grūtniecības pirmajā trimestrī, tomēr nedaudz paaugstinātu risku nevar izslēgt. Lai gan par angiotensīna-II receptoru antagonistu (AIIRA) teratogēniskuma risku nav pieejami kontrolēti epidemioloģiski dati, šai zāļu grupai varētu būt līdzīgs risks. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.
Ir zināms, ka ārstēšana ar AIIRA otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa fetotoksiskumu (pavājinātas nieru funkcijas, oligohidramniju, galvaskausa pārkaulošanās kavēšanu) un neonatālu toksiskumu (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi AIIRA, ieteicams veikt augļa nieru funkciju un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus.
Zīdaiņi, kuru mātes ir lietojušas AIIRA, rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Hidrohlortiazīds
Pieredze par hidrohlortiazīda lietošanu grūtniecības laikā, īpaši pirmajā trimestrī, ir ierobežota. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentas barjeru. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda farmakoloģiskās darbības mehānismu, tā lietošana otrajā un trešajā trimestrī var ietekmēt augļa-placentāro asinsriti un izraisīt nelabvēlīgu iedarbību auglim un jaundzimušajam, piemēram, dzelti, elektrolītu līdzsvara traucējumus un trombocitopēniju.
Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtnieču tūskas, grūtnieču hipertensijas vai preeklampsijas ārstēšanai, jo pastāv plazmas tilpuma samazināšanās un placentas hipoperfūzijas risks un netiek labvēlīgi ietekmēta slimības gaita.
Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot esenciālās hipertensijas ārstēšanai grūtniecēm, izņēmums ir reti gadījumi, kad nav iespējama cita terapija.
Tā kā CoAprovel satur hidrohlortiazīdu, to neiesaka lietot pirmā grūtniecības trimestra laikā. Jāpāriet uz piemērotu alternatīvu ārstēšanu pirms plānotās grūtniecības.
Barošana ar krūti
Angiotensīna-II receptoru antagonisti (AIIRA)
Tā kā informācija par CoAprovel lietošanu zīdīšanas laikā nav pieejama, CoAprovel lietošana šajā laikā nav ieteicama. Pacientēm ir jāordinē alternatīva terapija ar labāku vispāratzītu drošuma raksturojumu zīdīšanas laikā, īpaši, barojot ar krūti jaundzimušo vai priekšlaicīgi dzimušu zīdaini.
Nav zināms, vai irbesartāns vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakodinamikas/toksikoloģijas dati žurkām liecina, ka irbesartāns vai tā metabolīti izdalās pienā (sīkāku informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā).
77
Hidrohlortiazīds Hidrohlortiazīds nelielos daudzumos izdalās cilvēka pienā. Lielu tiazīdu devu lietošana, kas izraisa intensīvu diurēzi, var samazināt piena veidošanos. CoAprovel lietošana zīdīšanas perioda laikā nav ieteicama. Ja CoAprovel lieto zīdīšanas perioda laikā, jālieto pēc iespējas mazākas devas. Fertilitāte Irbesartānam nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti ārstētām žurkām un viņu pēcnācējiem līdz devām, kuru lietošana radīja pirmās toksicitātes pazīmes vecākiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Pamatojoties uz farmakodinamiskajām īpašībām, maz ticams, ka CoAprovel varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka dažkārt hipertensijas ārstēšanas laikā var rasties reibonis vai nogurums. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācija No 898 pacientiem ar hipertensiju, kuri placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma dažādas irbesartāna/hidrohlortiazīda devas (robežās no 37,5 mg/6,25 mg līdz 300 mg/25 mg), 29,5% pacientu novēroja blakusparādības. Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija reibonis (5,6%), nespēks (4,9%), slikta dūša/vemšana (1,8%) un urinēšanas traucējumi (1,4%). Turklāt klīniskos pētījumos bieži novēroja arī urīnvielas slāpekļa pieaugumu asinīs (BUN) (2,3%), kreatinīna kināzes (1,7%) un kreatinīna (1,1%) palielināšanās asinīs. 1. tabulā uzskaitītas blakusparādības, kas novērotas spontānos ziņojumos un placebo kontrolētos pētījumos. Tālāk minēto blakusparādību sastopamības biežuma noteikšanai izmantotas šādas definīcijas: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
78
1. tabula: Blakusparādības placebo kontrolētos pētījumos un spontānajos ziņojumos
Izmeklējumi:
Bieži:
urīnvielas slāpekļa pieaugums asinīs (BUN),
kreatinīna un kreatinīna kināzes palielināšanās
asinīs
Retāk:
samazinās kālija un nātrija līmenis serumā
Sirds funkcijas traucējumi: Nervu sistēmas traucējumi:
Retāk: Bieži:
sinkope, hipotensija, tahikardija, tūska reibonis
Retāk:
ortostatiskais reibonis
Nav zināmi:
galvassāpes
Ausu un labirinta bojājumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības:
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:
Nav zināmi: Nav zināmi:
Bieži:
tinnīts klepus
slikta dūša/vemšana
Retāk:
caureja
Nav zināmi:
dispepsija, disgeizija
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:
Bieži Nav zināmi:
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi:
Asinsvadu sistēmas traucējumi:
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:
Imūnās sistēmas traucējumi:
Retāk: Nav zināmi: Nav zināmi:
Retāk: Bieži:
Nav zināmi:
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības:
Retāk: Nav zināmi:
Retāk:
urinēšanas traucējumi nieru funkciju pasliktināšanās, ieskaitot izolētus nieru funkciju traucējumu gadījumus riska pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu) pietūkušas ekstremitātes artralģija, mialģija hiperkaliēmija
pietvīkums nespēks
paaugstinātas jutības reakciju gadījumi kā angioneirotiskā tūska, izsitumi, nātrene dzelte hepatīts, patoloģiska aknu darbība seksuālā disfunkcija, libido izmaiņas
Papildus informācija par atsevišķām zāļu sastāvdaļām: papildus nevēlamām blakusparādībām, kas uzskaitītas iepriekš kombinētam preparātam, CoAprovel iespējamas arī blakusparādības, kas iepriekš novērotas atsevišķi kādai no aktīvajām vielām. 2. un 3. tabula izklāsta blakusparādības, kas ziņotas par atsevišķiem CoAprovel komponentiem.
2. tabula: Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot irbesartānu monoterapijā.
Asins un limfātiskās sistēmas Nav zināmi:
trombocitopēnija
traucējumi:
Vispārēji traucējumi un
Retāk:
sāpes krūtīs
reakcijas ievadīšanas vietā:
Imūnās sistēmas traucējumi:
Nav zināmi:
anafilaktiskas reakcijas, ieskaitot anafilaktisko
šoku
79
3. tabula: Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot hidrohlortiazīdu monoterapijā.
Izmeklējumi:
Nav zināmi:
elektrolītu līdzsvara traucējumi (ieskaitot
hipokaliēmiju un hiponatriēmiju, skatīt
4.4. apakšpunktu), hiperurikēmija, glikozūrija,
hiperglikēmija, holesterīna un triglicerīdu
pieaugums
Sirds funkcijas traucējumi:
Nav zināmi:
sirds aritmijas
Asins un limfātiskās sistēmas Nav zināmi:
aplastiskā anēmija, kaulu smadzeņu nomākums,
traucējumi:
neitropēnija/agranulocitoze, hemolītiskā
anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija
Nervu sistēmas traucējumi:
Nav zināmi:
vertigo, parestēzija, neskaidra sajūta galvā,
nemiers
Acu bojājumi:
Nav zināmi:
pārejoša neskaidra redze, ksantopsija, akūta
miopija un sekundāra akūta slēgta kakta
glaukoma
Elpošanas sistēmas traucējumi, Nav zināmi:
respiratorais distress (ieskaitot pneimonītu un
krūšu kurvja un videnes
plaušu tūsku)
slimības:
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi: Nav zināmi:
pankreatīts, anoreksija, caureja, aizcietējums,
kuņģa kairinājums, sialadenīts, apetītes zudums
Nieru un urīnizvades sistēmas Nav zināmi:
intersticiāls nefrīts, nieru disfunkcija
traucējumi:
Ādas un zemādas audu
Nav zināmi:
anafilaktiskas reakcijas, toksiskā epidermālā
bojājumi:
nekrolīze, nekrotizējošais angīts (vaskulīts, ādas
vaskulīts), sarkanai vilkēdei līdzīgas reakcijas uz
ādas, sarkanās vilkēdes ādas formas
paasinājums, fotosensitivitātes reakcijas,
izsitumi, nātrene
Skeleta-muskuļu un saistaudu Nav zināmi:
vājums, muskuļu spazmas
sistēmas bojājumi:
Asinsvadu sistēmas traucējumi: Nav zināmi:
posturāla hipotensija
Vispārēji traucējumi un
Nav zināmi:
drudzis
reakcijas ievadīšanas vietā:
Aknu un/vai žults izvades
Nav zināmi:
dzelte (intrahepatiskā holestatiskā dzelte)
sistēmas traucējumi:
Psihiskie traucējumi:
Nav zināmi:
depresija, miega traucējumi
Labdabīgi, ļaundabīgi un
Nav zināmi:
nemelanomas ādas vēzis (bazālo šūnu karcinoma
neprecizēti audzēji (ieskaitot
un plakanšūnu karcinoma)
cistas un polipus)
Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Devas atkarīgie hidrohlortiazīda blakusefekti (īpaši elektrolītu līdzsvara traucējumi) var pieaugt, palielinot hidrohlortiazīda devu.
80
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav pieejama specifiska informācija par CoAprovel pārdozēšanas ārstēšanu. Pacients rūpīgi jāuzrauga, ārstēšanai jābūt simptomātiskai un uzturošai. Ārstēšanas metodes atkarīgas no laika kopš zāļu lietošanas un simptomu smaguma pakāpes. Ieteicamie pasākumi ir vemšanas izraisīšana un/vai kuņģa skalošana. Pārdozēšanas ārstēšanai noderīga var būt aktivētā ogle. Bieži jākontrolē elektrolītu un kreatinīna koncentrācija serumā. Ja rodas hipotensija, pacients jānovieto guļus stāvoklī, ātri nodrošinot sāļu un šķidruma aizstājterapiju.
Raksturīgākās irbesartāna pārdozēšanas izpausmes ir hipotensija un tahikardija; var rasties arī bradikardija.
Hidrohlortiazīda pārdozēšana saistīta ar elektrolītu zudumu (hipokaliēmiju, hipohlorēmiju un hiponatriēmiju) un dehidratāciju, ko izraisa pārmērīga diurēze. Biežākās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Hipokaliēmija var izraisīt muskuļu spazmas un/vai pastiprināt sirds aritmijas, ko izraisa vienlaikus sirds glikozīdu vai atsevišķu antiaritmisko līdzekļu lietošana.
Irbesartānu nevar izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību. Nav noskaidrots, cik lielā mērā ar hemodialīzi tiek izvadīts hidrohlortiazīds.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: angiotensīna-II antagonisti, kombinācijas. ATĶ kods: C09DA04.
Darbības mehānisms
CoAprovel ir angiotensīna-II receptoru antagonista irbesartāna un tiazīdu grupas diurētikas hidrohlortiazīda kombinēts preparāts. Šo sastāvdaļu kombinācijai piemīt papildinoša antihipertensīva darbība, kas mazina asinsspiedienu lielākā mērā nekā katra aktīvā viela atsevišķi.
Irbesartāns ir spēcīgs, perorāli aktīvs, selektīvs angiotensīna-II receptoru (AT1 apakštipa) antagonists. Domājams, ka tas bloķē visas AT1 receptoru mediētas angiotensīna-II ietekmes, neatkarīgi no angiotensīna-II avota vai sintēzes veida. Selektīvs antagonisms pret angiotensīna-II (AT1) receptoriem paaugstina renīna un angiotensīna-II līmeni plazmā un mazina aldosterona koncentrāciju plazmā. Irbesartāns monoterapijā, lietojot ieteiktās devās pacientiem bez elektrolītu līdzsvara traucējumu riska, būtiski neietekmē kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Irbesartāns neinhibē AKE (kinināzi-II)-enzīmu, kas sintezē angiotensīnu-II, kā arī sadala bradikinīnu par neaktīviem metabolītiem. Lai darbotos, irbesartānam nav nepieciešama metaboliska aktivācija.
Hidrohlortiazīds ir tiazīdu grupas diurētisks līdzeklis. Tiazīdu antihipertensīvās darbības mehānisms pilnībā nav zināms. Tiazīdi ietekmē elektrolītu atpakaļuzsūkšanās mehānismus nieru kanāliņos, tieši palielinot nātrija un hlorīdu izdalīšanos aptuveni vienādā daudzumā. Hidrohlortiazīda diurētiskās darbības ietekmē mazinās plazmas tilpums, palielinās plazmas renīna aktivitāte, palielinās aldosterona sekrēcija, kas izraisa palielinātu kālija un bikarbonātu izdalīšanos urīnā un kālija koncentrācijas mazināšanos serumā. Jādomā, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas blokādes dēļ lietošana kopā
81
ar irbesartānu novērš šo diurētiku izraisīto kālija zudumu. Lietojot hidrohlortiazīdu, diurēze tiek izraisīta 2 stundu laikā, maksimālais darbības efekts rodas pēc apmēram 4 stundām un darbība ilgst aptuveni 6-12 stundas.
Hidrohlortiazīda un irbesartāna kombinācija, lietojot terapeitiskās devas robežās, rada no devas atkarīgu papildus asinsspiediena pazemināšanos. Pacientiem, kuru stāvokli neizdodas pietiekami uzlabot tikai ar 300 mg irbesartāna, 12,5 mg hidrohlortiazīda devas pievienošana 300 mg irbesartānam reizi dienā izraisīja turpmāku, ar placebo salīdzinātu diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 6,1 mmHg pie zāļu minimālās koncentrācijas asinīs (24 stundas pēc lietošanas). 300 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda kombinācijas lietošana izraisīja kopumā no placebo atšķirīgu sistoliskā/diastoliskā spiediena pazemināšanos par maksimāli 13,6/11,5 mmHg.
Ierobežoti klīniskie dati (7 no 22 pacientiem) liek domāt, ka pacienti, kuriem 300 mg/12,5 mg kombinācija nav pietiekami efektīva, var iegūt labu efektu saņemot 300 mg/25 mg. Tādiem pacientiem novēroja asinsspiediena pazeminošā efekta palielinājumu gan sistoliskajam asinsspiedienam (SBP), gan diastoliskajam asinsspiedienam (DBP) (attiecīgi 13,3 un 8,3 mmHg).
Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes hipertensiju 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda lietošana reizi dienā izraisīja vidēju, ar placebo kontrolētu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 12,9/6,9 mmHg pie zāļu minimālās koncentrācijas asinīs (24 stundas pēc lietošanas). Maksimālā iedarbība tika sasniegta pēc 3-6 stundām. Vērtējot ar ambulatoriskas asinsspiediena kontrolēšanas metodi, 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda lietošana reizi dienā radīja ilgstošu asinsspiediena pazemināšanos 24 stundu laikā ar vidēju, no placebo atšķirīgu (24 stundu laikā) sistēmiskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 15,8/10,0 mmHg. Vērtējot ar ambulatoriskas asinsspiediena kontrolēšanas metodi, CoAprovel 150 mg/12,5 mg ietekme no minimālās līdz maksimālai koncentrācijai bija 100%. Ārsta vizīšu laikā ar manšeti mērītā CoAprovel 150 mg/12,5 mg un CoAprovel 300 mg/12,5 mg ietekme no minimālās līdz maksimālai bija attiecīgi 68% un 76%. Šai ietekmei 24 stundu laikā netika novērota pārmērīga asinsspiediena pazemināšana maksimālās koncentrācijas gadījumā un tā atbilst drošai un efektīvai asinsspiediena pazemināšanai, lietojot zāles reizi dienā.
Pacientiem, kam asinsspiedienu neizdevās kontrolēt ar tikai 25 mg hidrohlortiazīda, irbesartāna pievienošana radīja papildus, ar placebo kontrolētu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos vidēji par 11,1/7,2 mmHg.
Irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas asinsspiedienu mazinošā ietekme parādās pēc pirmās devas un saglabājas 1-2 nedēļas, maksimālā iedarbība rodas pēc 6-8 nedēļām. Pētījumos ar ilgstošu novērošanas periodu, irbesartāna/hidrohlortiazīda iedarbība saglabājās vienu gadu ilgi. Lai gan nav veikti specifiski pētījumi ar CoAprovel, atsitiena fenomens (saistībā ar hipertensiju) nav novērots nedz ar irbesartānu, nedz ar hidrohlortiazīdu.
Nav pētīta irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas ietekme uz saslimstību un mirstību. Epidemioloģiskos pētījumos pierādīts, ka ilgstoša terapija ar hidrohlortiazīdu mazina kardiovaskulāras saslimstības un mirstības risku.
Atbildes reakciju pret CoAprovel neietekmē vecums vai dzimums. Tāpat kā lietojot citus renīnaangiotenzīna sistēmu ietekmējošus medicīniskos produktus, melnādainiem hipertensijas pacientiem ir ievērojami vājāka atbildes reakcija pret irbesartāna monoterapiju. Lietojot irbesartānu vienlaikus ar mazu hidrohlortiazīda devu (piemēram, 12,5 mg dienā), antihipertensīvā atbildes reakcija melnādainiem pacientiem ir tāda pati kā citu rasu pacientiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums
CoAprovel kā sākumterapijas efektivitāte un drošums smagas pakāpes hipertensijas gadījumā (pēc definīcijas (DASS) diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī ≥ 110 mmHg) tika novērtēts daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, aktīvās vielas-kontrolētā, 8 nedēļu, paralēlajā pētījumā. Kopumā 697 pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1 vai nu ar irbesartānu/hidrohlortiazīdu
82
150 mg/12,5 mg, vai ar irbesartānu 150 mg, un sistemātiski paātrināti titrējot (pirms atbildes reakcijas noteikšanas uz zemākajām devām) pēc vienas nedēļas attiecīgi uz irbesartānu/hidrohlortiazīdu 300 mg/25 mg vai irbesartānu 300 mg.
Pētījumā piedalījās 58% vīriešu. Pacientu vidējais vecums bija 52,5 gadi, 13% bija ≥ 65 gadus veci un tikai 2% bija ≥ 75 gadus veci. Divpadsmit procentiem (12%) pacientu bija diabēts, 34% pacientu bija hiperlipidēmija un visbiežāk sastopamais kardiovaskulārais stāvoklis bija stabila stenokardija, ko novēroja 3,5% pacientu.
Šī pētījuma primārais mērķis bija salīdzināt ārstēšanas 5. nedēļā to pacientu īpatsvaru, kuru diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī bija kontrolēts (diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī < 90 mmHg). Četrdesmit septiņiem procentiem (47,2%) pacientu ar zāļu kombināciju panāca diastoliskā asinsspiediena sēdus stāvoklī pazemināšanos < 90 mmHg, salīdzinājumā ar 33,2% pacientu ar irbesartānu (p = 0,005). Vidējais sākuma asinsspiediens bija aptuveni 172/113 mmHg katrā ārstēšanas grupā un sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena sēdus stāvoklī pazemināšanās piecās nedēļās bija par 30,8/24,0 mmHg un 21,1/19,3 mmHg attiecīgi irbesartāna/hidrohlortiazīda un irbesartāna grupās (p < 0,0001).
Blakusparādību veids un biežums pacientiem, kurus ārstēja ar zāļu kombināciju bija līdzīgs kā blakusparādību profils pacientiem ar monoterapiju. 8 nedēļu ārstēšanas laikā netika ziņots par sinkopes gadījumiem vienā vai otrā ārstēšanas grupā. Tika ziņots par tādiem nevēlamiem notikumiem kā hipotensija 0,6% un 0% pacientu un reibonis 2,8% un 3,1% pacientu, attiecīgi kombinēto zāļu un monoterapijas grupās.
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde
Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - klīniskais pētījums par telmisartāna monoterapijas vai kombinācijas ar ramiprilu ietekmi uz vispārējiem mērķa kritērijiem) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - klīniskais pētījums par nefropātiju gados vecākiem pacientiem ar diabētu) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem. ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.
Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru blokatoriem. Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints aliskirēna klīniskais pētījums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lietojot sirds-asinsvadu un nieru slimības mērķa kritērijus) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).
Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi. Vienā
83
pētījumā bija iekļauta populācija, kuru veidoja 71 533 bazālo šūnu karcinomas gadījumi un 8629 plakanšūnu karcinomas gadījumi ar saskaņotiem attiecīgi 1 430 833 un 172 462 populācijas kontroles gadījumiem. Hidrohlortiazīda lielu devu lietošana (kumulatīvā deva ≥50 000 mg) bija saistīta ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju (OR – odds ratio) 1,29 (95 % TI: 1,23–1,35) bazālo šūnu karcinomas gadījumā un 3,98 (95 % TI: 3,68–4,31) plakanšūnu karcinomas gadījumā. Gan bazālo šūnu, gan plakanšūnu karcinomas gadījumā novēroja skaidru saistību starp kumulatīvo devu un atbildes reakciju. Citā pētījumā atklāja iespējamu saistību starp lūpas vēzi (plakanšūnu karcinomu) un hidrohlortiazīda iedarbību: 633 lūpas vēža gadījumi tika saskaņoti ar 63 067 populācijas kontrolēm, izmantojot riskam pakļautās populācijas izlases stratēģiju. Tika pierādīta kumulatīvās devas un atbildes reakcijas saistība ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju 2,1 (95 % TI: 1,7–2,6), kas palielinājās līdz 3,9 (3,0–4,9) lielu devu (~25 000 mg) gadījumā un līdz 7,7 (5,7–10,5) vislielākās kumulatīvās devas (~100 000 mg) gadījumā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Vienlaikus hidrohlortiazīda un irbesartāna lietošana neietekmēja abu šo zāļu farmakokinētiku.
Uzsūkšanās
Irbesartāns un hidrohlortiazīds ir perorāli aktīvi līdzekļi un to darbībai nav nepieciešama bioloģiska pārveidošana. Pēc perorālas CoAprovel lietošanas irbesartāna un hidrohlortiazīda absolūtā bioloģiskā pieejamība ir attiecīgi aptuveni 60-80% un 50-80%. Uzturs neietekmē CoAprovel bioloģisko pieejamību. Maksimālā koncentrācija plazmā irbesartānam rodas 1,5-2 stundas pēc lietošanas un hidrohlortiazīdam pēc 1-2,5 stundām.
Izkliede
Ar plazmas olbaltumvielām saistās aptuveni 96% irbesartāna, niecīga daļa saistās ar asins šūnām. Irbesartāna izkliedes tilpums ir 53-93 litri. Ar plazmas olbaltumvielām saistās 68% hidrohlortiazīda, un tā šķietamais izkliedes tilpums ir 0,83-1,14 l/kg.
Linearitāte/nelinearitāte
Lietojot 10-600 mg devu, irbesartānam piemīt lineāra un devai proporcionāla farmakokinētika. Lietojot par 600 mg lielāku devu, novēro mazāk nekā proporcionālu perorālās uzsūkšanās palielināšanos; šīs atradnes mehānisms nav zināms. Kopējais organisma un nieru klīrenss ir attiecīgi 157-176 un 3-3,5 ml/min. Irbesartāna terminālais eliminācijas pusperiods ir 11-15 stundas. Līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta 3 dienu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas reizi dienā. Pēc atkārtotas preparāta lietošanas reizi dienā novērota neliela irbesartāna uzkrāšanās plazmā (< 20%). Pētījumā nedaudz augstāku irbesartāna koncentrāciju plazmā konstatēja sievietēm ar hipertensiju, tomēr irbesartāna eliminācijas pusperioda un uzkrāšanās atšķirības nekonstatēja. Sievietēm deva nav jāpielāgo. Irbesartāna AUC un Cmax bija nedaudz lielāki arī gados veciem cilvēkiem (≥ 65 g.v.) salīdzinājumā ar jauniem cilvēkiem (18-40 g.v.). Tomēr terminālais pusperiods būtiski nemainījās. Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo. Hidrohlortiazīdam novērotais vidējais eliminācijas pusperiods bija 5-15 stundu robežās.
Biotransformācija
Pēc perorālas vai intravenozas 14C irbesartāna ievades 80-85% no plazmā cirkulējošās radioaktīvās vielas saistīta ar nemainītu irbesartānu. Irbesartāns metabolizējas aknās konjugācijas ar glikuronīdu un oksidēšanās ceļā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir irbesartāna glikuronīds (aptuveni 6%). In vitro pētījumi liecina, ka irbesartānu galvenokārt oksidē citohroma P450 enzīms CYP2C9; izoenzīmam CYP3A4 ir niecīga nozīme.
84
Eliminācija
Irbesartāns un tā metabolīti tiek izvadīti gan ar žulti, gan caur nierēm. Pēc perorālas vai intravenozas 14C irbesartāna lietošanas aptuveni 20% radioaktīvās vielas konstatēta urīnā un atlikusī daļa izkārnījumos. Mazāk nekā 2% devas izdalās ar urīnu nemainīta irbesartāna veidā. Hidrohlortiazīds nemetabolizējas, bet strauji tiek izvadīts caur nierēm. 24 stundu laikā nemainītā veidā izdalās vismaz 61% no perorāli lietotas devas. Hidrohlortiazīds šķērso placentāro barjeru, bet ne hematoencefālisko barjeru, tas izdalās mātes pienā.
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību vai pacientiem, kam tiek veikta hemodialīze, irbesartāna farmakokinētiskie raksturlielumi būtiski nemainās. Irbesartānu nevar izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min novērota hidrohlortiazīda eliminācijas pusperioda palielināšanās līdz 21 stundai.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu cirozi irbesartāna farmakokinētiskie raksturlielumi būtiski nemainās. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem pētījumi nav veikti.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Irbesartāns/hidrohlortiazīds
Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas iespējamā toksiskā ietekme pēc perorālas lietošanas tika vērtēta žurkām un makaka sugas pērtiķiem līdz 6 mēnešus ilgos pētījumos. Lietojot devas, kas atbilst terapeitiskām devām cilvēkam, toksiskas izpausmes netika novērotas.
Žurkām un makaka sugas pērtiķiem, kas saņēma irbesartāna/hidrohlortiazīda kombināciju ar 10/10 un 90/90 mg/kg devu dienā, tika novērotas turpmāk norādītās pārmaiņas, ko novēroja arī atsevišķi kādai no zālēm un/vai kas radās sekundāri pēc asinsspiediena pazemināšanas (netika novērota nozīmīga toksiska mijiedarbība):
pārmaiņas nierēs, kam raksturīga neliela urīnvielas un kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā un jukstaglomerulārā aparāta hiperplāzija/hipertrofija, kas ir tiešas sekas irbesartāna mijiedarbībai ar renīna-angiotensīna sistēmu; neliela eritrocītu raksturlielumu (eritrocītu skaita, hemoglobīna un hematokrīta) mazināšanās; 6 mēnešus ilgā toksicitātes pētījumā, lietojot 90 mg/kg irbesartāna dienā, 90 mg/kg hidrohlortiazīda dienā un 10/10 mg/kg irbesartāna/hidrohlortiazīda dienā, dažām žurkām novēroja kuņģa gļotādas krāsas maiņu, čūlas un fokālu nekrozi. Šie bojājumi netika novēroti makaka sugas pērtiķiem; hidrohlortiazīda izraisīta kālija līmeņa pazemināšanās serumā, kas daļēji tika novērsta, lietojot hidrohlortiazīdu kopā ar irbesartānu.
Lielākā daļa iepriekš minēto blakusparādību rodas irbesartāna farmakoloģiskās darbības dēļ (angiotensīna-II inducētas kavētas renīna izdalīšanās bloķēšana un renīnu producējošo šūnu stimulācija) un tās novēro arī angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem. Šīm atradnēm nav lielas nozīmes, lietojot irbesartāna/hidrohlortiazīda terapeitiskās devas cilvēkam.
Nav novērota teratogēniska ietekme žurkām, lietojot irbesartāna un hidrohlortiazīda kombināciju ar devām, kas radīja toksisku ietekmi uz mātītes organismu. Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas ietekme uz auglību nav vērtēta pētījumos ar dzīvniekiem, jo nav novērota nevēlama ietekme uz auglību dzīvniekiem vai cilvēkam, lietojot irbesartānu vai hidrohlortiazīdu monoterapijā. Tomēr cits angiotensīna-II antagonists, ko lietoja monoterapijā pētījumos ar dzīvniekiem, ietekmēja auglības raksturlielumus. Šīs atradnes tika novērotas arī ar mazākām šā angiotensīna-II antagonista devām, lietojot kopā ar hidrohlortiazīdu.
85
Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijai nav pierādīta mutagēniska vai klastogēniska ietekme. Irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas kancerogēniskā ietekme nav vērtēta pētījumos ar dzīvniekiem.
Irbesartāns
Lietojot klīniski nozīmīgas devas, nekonstatēja patoloģisku sistēmisku vai mērķorgānu toksicitāti. Neklīniskos drošuma pētījumos lielas irbesartāna devas (≥ 250 mg/kg dienā žurkām un ≥ 100 mg/kg dienā makaka sugas pērtiķiem) mazināja sarkano asinsšūnu raksturlielumus (eritrocītu skaitu, hemoglobīnu, hematokrītu). Lietojot ļoti lielas devas (≥ 500 mg//kg dienā), irbesartāns žurkām un makaka sugas pērtiķiem izraisīja deģeneratīvas pārmaiņas nierēs (piemēram, intersticiālu nefrītu, tubulāru distensiju, bazofīliskas kanāliņu pārmaiņas, palielinātu urīnvielas un kreatinīna koncentrāciju plazmā), ko uzskata par zāļu hipotensīvās iedarbības sekundāru ietekmi, kas mazina nieru perfūziju. Turklāt irbesartāns izraisīja jukstaglomerulāro šūnu hiperplāziju/hipertrofiju (lietojot žurkām ≥ 90 mg/kg preparāta dienā un makaka sugas pērtiķiem ≥ 10 mg/kg dienā). Uzskatīja, ka visas šīs pārmaiņas saistītas ar irbesartāna farmakoloģisko darbību. Lietojot terapeitiskas irbesartāna devas cilvēkam, nieru jukstaglomerulāro šūnu hiperplāzijai/hipertrofijai nav nozīmes.
Nekonstatēja mutagēniskas, klastogēniskas vai kancerogēniskas īpašības.
Pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novērota ietekme uz fertilitāti un vairošanās spējām, pat lietojot perorālas irbesartāna devas, kas radīja dažas toksicitātes pazīmes vecākiem (no 50 līdz 650 mg/kg/dienā), tai skaitā nāvi, lietojot lielāko devu. Netika novērota būtiska ietekme uz dzelteno ķermeņu, implantēto embriju vai dzīvi dzimušo augļu skaitu. Irbesartāns neietekmēja pēcnācēju dzīvildzi, attīstību vai vairošanās spējas. Pētījumos ar dzīvniekiem radioiezīmēts irbesartāns konstatēts žurku un trušu augļos. Irbesartāns izdalās pienā žurkām laktācijas periodā.
Ar irbesartānu veiktos dzīvnieku pētījumos konstatēja īslaicīgu toksisku ietekmi (palielināts nieru bļodiņas dobums, hidroureters vai zemādas tūska) uz žurku augļiem, kas izzuda pēc dzimšanas. Trušu mātītei, lietojot stipri toksiskas devas, kas izraisa pat nāvi, konstatēja abortus vai agrīnu rezorbciju. Žurkām un trušiem nekonstatēja teratogēnisku iedarbību.
Hidrohlortiazīds
Lai gan dažos eksperimentālos modeļos iegūti nedroši pierādījumi genotoksiskai vai kancerogēniskai ietekmei, plaša hidrohlortiazīda lietošanas pieredze cilvēkam neliecina par saistību starp tā lietošanu un jaunveidojumu pastiprinātu rašanos.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols: Laktozes monohidrāts Mikrokristāliska celuloze Kroskarmelozes nātrija sāls Preželatinizēta ciete Silīcija dioksīds Magnija stearāts Dzelzs oksīdi, sarkanais un dzeltenais
Tabletes apvalks: Laktozes monohidrāts Hipromeloze Titāna dioksīds Makrogols 3350
86
Dzelzs oksīdi, sarkanais un melnais Karnauba vasks 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Kastīte ar 14 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 28 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 30 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 56 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 84 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 90 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 98 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 56 x 1 tableti PVH/PVDH/alumīnija perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/086/023-028 EU/1/98/086/031 EU/1/98/086/034
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmoreiz reģistrēts: 1998. gada 15. oktobris Pēdējā pārreģistrācija: 2008. gada 15. oktobris
87
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu./
88
II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
89
A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Sanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex Francija
Chinoin Private Co. Ltd. Lévai u.5. 2112 Veresegyhaz Ungārija
Sanofi Winthrop Industrie 30-36, avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071, 37100 Tours Francija
SANOFI-AVENTIS, S.A. Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09 17404 Riells i Viabrea (Girona) - Spānija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas bie˛uma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
Riska pārvaldības plāns (RPP)
Nav piemērojams.
Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus
Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.
90
Reģistrācijas nosacījumi
Reģistrācijas apliecības īpašniekam ir jānodrošina to ražoto zāļu izgatavošanai paredzēto zāļu vielu ražošanas procesu pārskatīšana, lai apzinātu iespējamos N-nitrozoamīnu rašanās riskus un nepieciešamības gadījumā ieviestu tajos izmaiņas nolūkā maksimāli samazināt kontamināciju ar nitrozoamīniem.
Izpildes termiņš
2 gadu laikā pēc Komisijas lēmuma
Attiecībā uz visiem N-nitrozoamīniem reģistrācijas apliecības īpašniekam ir jānodrošina tā ražoto zāļu izgatavošanai paredzēto zāļu vielu kontroles stratēģijas ieviešana.
Attiecībā uz N-nitrozodimetilamīnu (NDMA) un N-nitrozodietilamīnu (NDEA) reģistrācijas apliecības īpašniekam ir jāievieš šādas zāļu vielu specifikācijas: 1) 2 gadu pārejas periodā ir jāievieš teksta turpinājumā norādītie maksimāli pieļaujamie NDMA un NDEA daudzumi:
Komisijas lēmuma pieņemšanas brīdī
Komisijas lēmuma pieņemšanas brīdī
Zāļu viela*
Maks. diennakts deva (mg)
NDEA Pieļaujamais daudzums (ng) diennaktī
NDEA Pieļaujamais daudzums (ppm) aktīvajā farmaceitiskajā vielā
NDMA Pieļaujamais daudzums (ng) diennaktī
NDMA Pieļaujamais daudzums (ppm) aktīvajā farmaceitiskajā vielā
Valsartāns 320
26,5
0,082
96,0
0,300
Losartāns
150
26,5
0,177
96,0
0,640
Olmesartāns 40
26,5
0,663
96,0
2,400
Irbesartāns 300
26,5
0,088
96,0
0,320
Kandesartāns 32
26,5
0,820
96,0
3,000
* Šie pieļaujamie daudzumi neattiecas uz partijām, kurās vienlaikus konstatēts
vairāk nekā viens no iepriekš minētajiem N-nitrozoamīniem; šādas partijas ir uzskatāmas par
brāķi.
2) Pēc 2 gadu pārejas perioda ir jāievieš maksimālais pieļaujamais NDMA un NDEA daudzums 0,03 ppm.
2 gadu laikā pēc Komisijas lēmuma
91
III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
92
A. MARĶĒJUMA TEKSTS
93
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletes Irbesartanum/hydrochlorothiazidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: satur arī laktozes monohidrātu. Vairāk informācijas skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 tabletes 28 tabletes 56 tabletes 56 x 1 tabletes 98 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.
94
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/086/007 - 14 tabletes EU/1/98/086/001 - 28 tabletes EU/1/98/086/002 - 56 tabletes EU/1/98/086/009 - 56 x 1 tabletes EU/1/98/086/003 - 98 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ CoAprovel 150 mg/12,5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
95
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletes Irbesartanum/hydrochlorothiazidum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Sanofi Clir SNC 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA 14-28-56-98 tabletes: P O T C Pk S Sv 56 x 1 tabletes
96
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletes Irbesartanum/hydrochlorothiazidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 300 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: satur arī laktozes monohidrātu. Vairāk informācijas skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 tabletes 28 tabletes 56 tabletes 56 x 1 tabletes 98 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.
97
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/086/008 - 14 tabletes EU/1/98/086/004 - 28 tabletes EU/1/98/086/005 - 56 tabletes EU/1/98/086/010 - 56 x 1 tabletes EU/1/98/086/006 - 98 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ CoAprovel 300 mg/12,5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
98
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletes Irbesartanum/hydrochlorothiazidum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Sanofi Clir SNC 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA 14-28-56-98 tabletes: P O T C Pk S Sv 56 x 1 tabletes
99
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 150 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes Irbesartanum/hydrochlorothiazidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: satur arī laktozes monohidrātu. Vairāk informācijas skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 tabletes 28 tabletes 30 tabletes 56 tabletes 56 x 1 tabletes 84 tabletes 90 tabletes 98 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
100
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/086/011 - 14 tabletes EU/1/98/086/012 - 28 tabletes EU/1/98/086/029 - 30 tabletes EU/1/98/086/013 - 56 tabletes EU/1/98/086/014 - 56 x 1 tabletes EU/1/98/086/021 - 84 tabletes EU/1/98/086/032 - 90 tabletes EU/1/98/086/015 - 98 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ CoAprovel 150 mg/12,5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
101
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
102
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletes Irbesartanum/hydrochlorothiazidum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Sanofi Clir SNC 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA 14-28-56-84-98 tabletes: P O T C Pk S Sv 30 - 56 x 1 - 90 tabletes
103
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 300 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes Irbesartanum/hydrochlorothiazidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 300 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: satur arī laktozes monohidrātu. Vairāk informācijas skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 tabletes 28 tabletes 30 tabletes 56 tabletes 56 x 1 tabletes 84 tabletes 90 tabletes 98 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
104
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/086/016 - 14 tabletes EU/1/98/086/017 - 28 tabletes EU/1/98/086/030 - 30 tabletes EU/1/98/086/018 - 56 tabletes EU/1/98/086/019 - 56 x 1 tabletes EU/1/98/086/022 - 84 tabletes EU/1/98/086/033 - 90 tabletes EU/1/98/086/020 - 98 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ CoAprovel 300 mg/12,5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
105
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
106
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletes Irbesartanum/hydrochlorothiazidum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Sanofi Clir SNC 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA 14-28-56-84-98 tabletes: P O T C Pk S Sv 30 - 56 x 1 - 90 tabletes
107
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 300 mg/25 mg apvalkotās tabletes Irbesartanum/hydrochlorothiazidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 300 mg irbesartāna un 25 mg hidrohlortiazīda
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: satur arī laktozes monohidrātu. Vairāk informācijas skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 tabletes 28 tabletes 30 tabletes 56 tabletes 56 x 1 tabletes 84 tabletes 90 tabletes 98 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
108
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/086/023 - 14 tabletes EU/1/98/086/024 - 28 tabletes EU/1/98/086/031 - 30 tabletes EU/1/98/086/025 - 56 tabletes EU/1/98/086/028 - 56 x 1 tabletes EU/1/98/086/026 - 84 tabletes EU/1/98/086/034 - 90 tabletes EU/1/98/086/027 - 98 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ CoAprovel 300 mg/25 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
109
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
110
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 300 mg/25 mg tabletes Irbesartanum/hydrochlorothiazidum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Sanofi Clir SNC 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA 14-28-56-84-98 tabletes: P O T C Pk S Sv 30 - 56 x 1 - 90 tabletes
111
B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
112
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletes irbesartanum/hydrochlorothiazidum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir CoAprovel un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms CoAprovel lietošanas 3. Kā lietot CoAprovel 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt CoAprovel 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir CoAprovel un kādam nolūkam to lieto
CoAprovel ir divu aktīvo vielu - irbesartāna un hidrohlortiazīda - kombinācija. Irbesartāns pieder pie zāļu grupas, kas pazīstama kā angiotensīna-II receptoru antagonisti. Angiotensīns-II ir organismā radusies viela, kas saistās ar asinsvados esošiem receptoriem, izraisot asinsvadu sašaurināšanos. Tā rezultātā paaugstinās asinsspiediens. Irbesartāns novērš angiotensīna-II saistīšanos ar šiem receptoriem, ļaujot asinsvadiem atslābt, un pazemina asinsspiedienu. Hidrohlortiazīds pieder pie zālēm (tā saucamajām tiazīdu grupas diurētikām), kas izraisa urīna daudzuma palielināšanos un tādējādi pazemina asinsspiedienu. Abas CoAprovel aktīvās vielas kopā pazemina asinsspiedienu vairāk nekā katra atsevišķi.
CoAprovel lieto, lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu, kad ārstēšana ar irbesartānu vai hidrohlortiazīdu vienu pašu nevar pietiekami kontrolēt Jūsu asinsspiedienu.
2. Kas Jums jāzina pirms CoAprovel lietošanas
Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos: ja Jums ir alerģija pret irbesartānu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
ja Jums ir alerģija pret hidrohlortiazīdu vai zālēm, kas satur sulfonamīdus; ja esat grūtniece vairāk nekā 3 mēnešus. (Labāk izvairīties no CoAprovel lietošanas arī
grūtniecības sākumā – skatīt punktu par grūtniecību); ja Jums ir smagi aknu vai nieru darbības traucējumi; ja Jums ir apgrūtināta urinēšana; ja ārsts ir noteicis, ka Jums ir nemainīgi augsts kalcija vai zems kālija līmenis asinīs; ja Jums ir cukura diabēts vai nieru darbības traucējumi un Jūs tiekat ārstēts ar aliskirēnu saturošām zālēm, ko lieto paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms CoAprovel lietošanas konsultējieties ar ārstu un ja kaut kas no zemāk minētā attiecas uz Jums: ja Jums parādās stipra vemšana vai caureja; ja Jums ir nieru slimība vai ir pārstādīta niere; ja Jums ir sirds slimība; ja Jums ir aknu slimība; ja Jums ir cukura diabēts;
113
ja Jums ir sarkanā vilkēde (lupus erythematosus jeb SLE); ja Jums ir primārais aldosteronisms (stāvoklis, saistīts ar paaugstinātu hormona aldosterona
veidošanos, kas izraisa nātrija aizturi, kā rezultātā paaugstinās asinsspiediens); ja Jūs lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm, ko lieto paaugstināta asinsspiediena
ārstēšanai: - AKE inhibitoru (piemēram, enalaprilu, lizinoprilu, ramiprilu), it īpaši, ja Jums ir ar diabētu saistīti nieru darbības traucējumi, - aliskirēnu.
ja Jums ir bijis ādas vēzis vai ja Jums ārstēšanas laikā rodas negaidīts ādas bojājums. Ārstēšana ar hidrohlortiazīdu, īpaši ilgstoša lielu devu lietošana, var palielināt dažu veidu ādas un lūpas vēža (nemelanomas ādas vēža) risku. CoAprovel lietošanas laikā aizsargājiet ādu pret saules gaismas un UV staru iedarbību.
Jūsu ārsts var regulāri pārbaudīt Jūsu nieru funkcijas, asinsspiedienu un elektrolītu (piemēram, kālija) līmeni asinīs.
Skatīt arī informāciju apakšpunktā “Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos”.
Jums obligāti jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums iestājusies (vai varētu iestāties) grūtniecība. CoAprovel lietošana nav ieteicama grūtniecības sākumā, bet CoAprovel nedrīkst lietot pēc 3. grūtniecības mēneša, jo tā lietošana šajā laikā var nodarīt būtisku kaitējumu Jūsu bērnam (skatīt punktu par grūtniecību).
Jāpasaka ārstam: ja ievērojat diētu ar zemu sāls saturu; ja Jums ir tādas pazīmes kā neparasti stipras slāpes, sausa mute, vispārējs nespēks, miegainība, muskuļu sāpes vai krampji, slikta dūša, vemšana vai patoloģiski ātra sirdsdarbība, kas var liecināt par CoAprovel sastāvā esošā hidrohlortiazīda pārmērīgu iedarbību;
ja Jums ir paaugstināta ādas jutība pret sauli un apdeguma simptomi (kā piemēram, apsārtums, nieze, pietūkums, čulgas) parādās ātrāk nekā parasti; ja Jums veiks operāciju vai dos anestēzijas līdzekļus; ja CoAprovel lietošanas laikā Jums ir redzes pārmaiņas vai vienas vai abu acu sāpes. Tās var būt glaukomas (paaugstinātais spiediens acī (s)) attīstības pazīmes. Jums jāpārtrauc CoAprovel lietošana un jāmeklē medicīniska palīdzība.
Šo zāļu sastāvā esošais hidrohlortiazīds var dot pozitīvu antidopinga testa rezultātu.
Bērni un pusaudži Co Aprovel nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem (līdz 18 gadu vecumam).
Citas zāles un CoAprovel Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Diurētiskie līdzekļi, kā CoAprovel sastāvā esošais hidrohlortiazīds, var ietekmēt citas zāles. Ja Jūs neatrodaties stingrā ārsta uzraudzībā, litiju saturošus preparātus nedrīkst lietot kopā ar CoAprovel.
Jūsu ārstam var būt nepieciešams mainīt Jūsu devu un/vai ievērot citus piesardzības pasākumus: ja Jūs lietojat AKE inhibitoru vai aliskirēnu (skatīt arī informāciju apakšpunktā “Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos” un “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Iespējams, ka Jums būs jāveic asins analīzes, ja Jūs lietojat: kālija uztura bagātinātājus, kāliju saturošus sāls aizstājējus, kāliju saudzējošas zāles vai citus diurētiķus (urīndzenošus līdzekļus), dažus caurejas līdzekļus,
114
podagras ārstēšanas līdzekļus, ārstnieciskus D vitamīna uztura bagātinātājus, zāles, kas regulē sirdsdarbības ritmu, pretdiabēta medikamentus (iekšķīgi lietojamos vai insulīnu), karbamazepīnu (zāles epilepsijas ārstēšanai).
Svarīgi arī, lai Jūs ārstam pateiktu, vai lietojat citus medikamentus, kas pazemina asinsspiedienu, steroīdus, zāles vēža ārstēšanai, pretsāpju līdzekļus, zāles artrīta ārstēšanai vai kolestiramīnu un kolestipola sveķus holesterīna līmeņa pazemināšanai.
CoAprovel kopā ar uzturu un dzērienu CoAprovel var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Tā kā CoAprovel satur hidrohlortiazīdu, lietojot alkoholu, kad ārstējaties ar šīm zālēm, Jums var būt palielināta reibuma sajūta pieceļoties, īpaši, kad pieceļaties kājās no sēdus stāvokļa.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Grūtniecība Jums obligāti jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums iestājusies (vai varētu iestāties) grūtniecība. Parasti ārsts Jums ieteiks pārtraukt CoAprovel lietošanu pirms grūtniecības iestāšanās vai tiklīdz Jūs uzzināt, ka Jums ir iestājusies grūtniecība, kā arī ieteiks CoAprovel vietā lietot kādas citas zāles. CoAprovel lietošana nav ieteicama agrīnā grūtniecības periodā.To nedrīkst lietot pēc 3. grūtniecības mēneša, jo CoAprovel lietošana pēc grūtniecības 3. mēneša var nodarīt būtisku kaitējumu Jūsu bērnam.
Barošana ar krūti Pastāstiet savam ārstam, ja barojat bērnu ar krūti vai gatavojaties to darīt. CoAprovel lietošana nav ieteicama mātēm, kas baro bērnu ar krūti. Ja vēlaties barot bērnu ar krūti, ārsts var Jums ordinēt citas zāles, īpaši, ja Jūsu bērns ir tikko piedzimis (jaundzimušais) vai dzimis priekšlaicīgi.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Maz ticams, ka CoAprovel varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Tomēr paaugstināta asinsspiediena ārstēšanas laikā dažkārt iespējams reibonis vai nogurums. Ja Jums rodas šādi simptomi, pirms transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas, konsultējieties ar ārstu.
CoAprovel satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība (piem. laktozes), pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot CoAprovel
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Devas Ieteicamā CoAprovel deva ir viena vai divas tabletes dienā. Ārsts parasti CoAprovel paraksta tad, ja līdzšinējā paaugstināta asinsspiediena ārstēšana nav pietiekami pazeminājusi asinsspiedienu. Ārsts Jums dos norādījumus, kā pāriet no iepriekšējām zālēm uz CoAprovel.
Lietošanas veids CoAprovel ir paredzētas iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij, uzdzerot pietiekamu daudzumu šķidruma (piemēram, vienu glāzi ūdens). Jūs varat lietot CoAprovel ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Mēģiniet lietot dienas devu aptuveni vienā un tai pašā laikā katru dienu. Ir svarīgi, lai Jūs turpinātu CoAprovel lietošanu, kamēr ārsts nav devis citus norādījumus.
Maksimālā asinsspiedienu pazeminošā darbība būtu jāsasniedz 6-8 nedēļas pēc ārstēšanās sākšanas.
115
Ja esat lietojis CoAprovel vairāk nekā noteikts Ja nejauši ieņemat pārāk daudz tablešu, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Bērniem nevajadzētu lietot CoAprovel CoAprovel nevajadzētu dot bērniem, jaunākiem par 18 gadiem. Ja bērns norij dažas tabletes, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot CoAprovel Ja nejauši izlaista dienas deva, vienkārši lietojiet nākamo devu kā parasti. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Dažas blakusparādības var būt nopietnas un to dēļ var būt nepieciešama medicīniska ārstēšana.
Retos gadījumos pacientiem, kuri lietoja irbesartānu, novēroja ādas alerģiskas reakcijas (izsitumus, nātreni), kā arī norobežotu sejas, lūpu un/vai mēles pietūkumu. Ja Jums parādās kādi no iepriekšminētajiem simptomiem vai arī sāk trūkt elpa, pārtrauciet lietot CoAprovel un nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Turpmāk norādīto blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži: var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem bieži: var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem retāk: var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem
Klīniskos pētījumos, kuros pacienti tika ārstēti ar CoAprovel, ziņoja par šādām blakusparādībām:
Biežas blakusparadības (var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem) slikta dūša/vemšana, urinēšanas traucējumi, nogurums, reibonis (arī ceļoties no guļus vai sēdus stāvokļa), asins analīzes var uzrādīt palielinātu līmeni enzīmam, kas norāda uz sirds un muskuļu funkcijām
(kreatinīnkināze), vai arī palielinātu to vielu daudzumu, kas norāda uz nieru funkcijām (urīnvielas slāpeklis, kreatinīns). Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums traucē, pārrunājiet to ar savu ārstu.
Retākas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem) caureja, pazemināts asinsspiediens, ģībonis, paātrināta sirdsdarbība, pietvīkums, pietūkums, dzimumspējas traucējumi, asins analīzes var uzrādīt samazinātu kālija un nātrija līmeni asinīs. Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums traucē, pārrunājiet to ar savu ārstu.
Blakusparādības, kuras novērotas pēc CoAprovel reģistrācijas Pēc CoAprovel reģistrācijas tika novērotas dažas nevēlamas blakusparādības. Blakusparādības, kuru biežums nav zināms, ir: galvassāpes, zvanīšana ausīs, klepus, garšas sajūtas traucējumi, gremošanas traucējumi, sāpes locītavās un muskuļos, aknu darbības traucējumi un pavājināta nieru darbība,
116
palielināts kālija līmenis asinīs un tādas alerģiskas reakcijas kā izsitumi, nātrene, sejas, lūpu, mutes, mēles vai rīkles pietūkums. Retāk ziņots arī par dzelti (ādas un/vai acu baltumu iekrāsošanās dzeltenā krāsā).
Tāpat kā lietojot citas divu aktīvo vielu kombinācijas, nevar izslēgt katras atsevišķas sastāvdaļas izraisītu blakusparādību rašanos.
Blakusparādības, kas saistītas tikai ar irbesartānu Bez iepriekš minētajām blakusparādībām ir ziņots arī par sāpēm krūtīs, smagām alerģiskām reakcijām (anafilaktiskais šoks) un trombocītu (asins recēšanai svarīgas šūnas) skaita samazināšanos.
Blakusparādības, kas saistītas tikai ar hidrohlortiazīdu Apetītes zudums; kuņģa kairinājums; kuņģa krampji; aizcietējums; dzelte (dzeltena ādas un acu ābolu krāsa); aizkuņģa dziedzera iekaisums, ko novēro kā stipras sāpes vēdera augšdaļā bieži kopā ar sliktu dūšu vai vemšanu; miega traucējumi; depresija; neskaidra redze; balto asinsšūnu skaita samazināšanās, kas var izpausties kā biežas infekcijas, drudzis; samazināts trombocītu skaits (asins recei nepieciešamās šūnas), samazināts sarkano asinsšūnu skaits (anēmija), kam raksturīgs nogurums, galvassāpes, elpas trūkums fiziskas slodzes laikā, reiboņi un bālums; nieru slimības; plaušu problēmas, ieskaitot pneimoniju un šķidruma uzkrāšanos plaušās; pastiprināta ādas jutība pret sauli; asinsvadu iekaisums; ādas slimība, kas raksturojas ar ādas lobīšanos no visa ķermeņa; ādas sarkanā vilkēde, kurai raksturīgi izsitumi, kas var parādīties uz sejas, kakla un skalpa; alerģiskas reakcijas; nespēks un muskuļu spazmas; izmainīts sirds ritms; asinsspiediena samazināšanās pēc ķermeņa stāvokļa maiņas; siekalu dziedzeru pietūkums; palielināts cukura līmenis asinīs; cukura parādīšanās urīnā; palielināta kāda no lipīdu frakcijām asinīs; augsts urīnskābes līmenis asinīs, kas var izraisīt podagru. Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): ādas un lūpas vēzis (nemelanomas ādas vēzis).
Zināms, ka blakusefekti, kas saistīti ar hidrohlortiazīdu, var pastiprināties lietojot augstākas hidrohlortiazīda devas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt CoAprovel
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes vai blistera EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko CoAprovel satur Aktīvās vielas ir irbesartāns un hidrohlortiazīds. Katra CoAprovel 150 mg/12,5 mg tablete satur 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda.
117
Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze, kroskarmelozes nātrija sāls, laktozes monohidrāts, magnija stearāts, koloidāls hidratēts silīcija dioksīds, preželatinizēta kukurūzas ciete, dzelzs oksīdi, sarkanais un dzeltenais (E172). Skatīt 2. punktu “CoAprovel satur laktozi”. CoAprovel ārējais izskats un iepakojums CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletes ir dzeltensārtas, abpusēji izliektas, ovālas formas, ar sirdsveida iespiedumu vienā pusē un numuru 2775 otrā pusē. CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletes ir iepakotas blisteru plāksnītēs pa 14, 28, 56 vai 98 tabletēm. Piegādei slimnīcām ir pieejami arī vienas devas iepakojumi plāksnītēs pa 56 x 1 tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija Ražotājs SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Francija CHINOIN PRIVATE CO. LTD. Lévai u.5. 2112 Veresegyház - Ungārija SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Francija
118
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam kontaktēties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
България Sanofi Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Česká republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Malta Sanofi Malta Ltd. Tel: +356 21493022
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: 0800 52 52 010 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 20 245 4000
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00
France sanofi-aventis France Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400
Hrvatska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00
România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 33 100 100
Italia Sanofi S.p.A. Tel: +39 800 536389
Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
119
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd. Τηλ: +357 22 871600
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom Sanofi Tel: +44 (0) 845 372 7101
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu/
120
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletes irbesartanum/hydrochlorothiazidum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir CoAprovel un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms CoAprovel lietošanas 3. Kā lietot CoAprovel 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt CoAprovel 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir CoAprovel un kādam nolūkam to lieto
CoAprovel ir divu aktīvo vielu - irbesartāna un hidrohlortiazīda - kombinācija. Irbesartāns pieder pie zāļu grupas, kas pazīstama kā angiotensīna-II receptoru antagonisti. Angiotensīns-II ir organismā radusies viela, kas saistās ar asinsvados esošiem receptoriem, izraisot asinsvadu sašaurināšanos. Tā rezultātā paaugstinās asinsspiediens. Irbesartāns novērš angiotensīna-II saistīšanos ar šiem receptoriem, ļaujot asinsvadiem atslābt, un pazemina asinsspiedienu. Hidrohlortiazīds pieder pie zālēm (tā saucamajām tiazīdu grupas diurētikām), kas izraisa urīna daudzuma palielināšanos un tādējādi pazemina asinsspiedienu. Abas CoAprovel aktīvās vielas kopā pazemina asinsspiedienu vairāk nekā katra atsevišķi.
CoAprovel lieto, lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu, kad ārstēšana ar irbesartānu vai hidrohlortiazīdu vienu pašu nevar pietiekami kontrolēt Jūsu asinsspiedienu.
2. Kas Jums jāzina pirms CoAprovel lietošanas
Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos: ja Jums ir alerģija pret irbesartānu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
ja Jums ir alerģija pret hidrohlortiazīdu vai zālēm, kas satur sulfonamīdus; ja esat grūtniece vairāk nekā 3 mēnešus. (Labāk izvairīties no CoAprovel lietošanas arī
grūtniecības sākumā – skatīt punktu par grūtniecību); ja Jums ir smagi aknu vai nieru darbības traucējumi; ja Jums ir apgrūtināta urinēšana; ja ārsts ir noteicis, ka Jums ir nemainīgi augsts kalcija vai zems kālija līmenis asinīs; ja Jums ir cukura diabēts vai nieru darbības traucējumi un Jūs tiekat ārstēts ar aliskirēnu saturošām zālēm, ko lieto paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms CoAprovel lietošanas konsultējieties ar ārstu un ja kaut kas no zemāk minētā attiecas uz Jums: ja Jums parādās stipra vemšana vai caureja; ja Jums ir nieru slimība vai ir pārstādīta niere; ja Jums ir sirds slimība; ja Jums ir aknu slimība; ja Jums ir cukura diabēts;
121
ja Jums ir sarkanā vilkēde (lupus erythematosus jeb SLE); ja Jums ir primārais aldosteronisms (stāvoklis, saistīts ar paaugstinātu hormona aldosterona
veidošanos, kas izraisa nātrija aizturi, kā rezultātā paaugstinās asinsspiediens); ja Jūs lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm, ko lieto paaugstināta asinsspiediena
ārstēšanai: - AKE inhibitoru (piemēram, enalaprilu, lizinoprilu, ramiprilu), it īpaši, ja Jums ir ar diabētu saistīti nieru darbības traucējumi, - aliskirēnu.
ja Jums ir bijis ādas vēzis vai ja Jums ārstēšanas laikā rodas negaidīts ādas bojājums. Ārstēšana ar hidrohlortiazīdu, īpaši ilgstoša lielu devu lietošana, var palielināt dažu veidu ādas un lūpas vēža (nemelanomas ādas vēža) risku. CoAprovel lietošanas laikā aizsargājiet ādu pret saules gaismas un UV staru iedarbību.
Jūsu ārsts var regulāri pārbaudīt Jūsu nieru funkcijas, asinsspiedienu un elektrolītu (piemēram, kālija) līmeni asinīs.
Skatīt arī informāciju apakšpunktā “Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos”.
Jums obligāti jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums iestājusies (vai varētu iestāties) grūtniecība. CoAprovel lietošana nav ieteicama grūtniecības sākumā, bet CoAprovel nedrīkst lietot pēc 3. grūtniecības mēneša, jo tā lietošana šajā laikā var nodarīt būtisku kaitējumu Jūsu bērnam (skatīt punktu par grūtniecību).
Jāpasaka ārstam: ja ievērojat diētu ar zemu sāls saturu; ja Jums ir tādas pazīmes kā neparasti stipras slāpes, sausa mute, vispārējs nespēks, miegainība, muskuļu sāpes vai krampji, slikta dūša, vemšana vai patoloģiski ātra sirdsdarbība, kas var liecināt par CoAprovel sastāvā esošā hidrohlortiazīda pārmērīgu iedarbību;
ja Jums ir paaugstināta ādas jutība pret sauli un apdeguma simptomi (kā piemēram, apsārtums, nieze, pietūkums, čulgas) parādās ātrāk nekā parasti; ja Jums veiks operāciju vai dos anestēzijas līdzekļus; ja CoAprovel lietošanas laikā Jums ir redzes pārmaiņas vai vienas vai abu acu sāpes. Tās var būt glaukomas (paaugstinātais spiediens acī (s)) attīstības pazīmes. Jums jāpārtrauc CoAprovel lietošana un jāmeklē medicīniska palīdzība.
Šo zāļu sastāvā esošais hidrohlortiazīds var dot pozitīvu antidopinga testa rezultātu.
Bērni un pusaudži Co Aprovel nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem (līdz 18 gadu vecumam).
Citas zāles un CoAprovel Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Diurētiskie līdzekļi, kā CoAprovel sastāvā esošais hidrohlortiazīds, var ietekmēt citas zāles. Ja Jūs neatrodaties stingrā ārsta uzraudzībā, litiju saturošus preparātus nedrīkst lietot kopā ar CoAprovel.
Jūsu ārstam var būt nepieciešams mainīt Jūsu devu un/vai ievērot citus piesardzības pasākumus: ja Jūs lietojat AKE inhibitoru vai aliskirēnu (skatīt arī informāciju apakšpunktā “Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos” un “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Iespējams, ka Jums būs jāveic asins analīzes, ja Jūs lietojat: kālija uztura bagātinātājus, kāliju saturošus sāls aizstājējus, kāliju saudzējošas zāles vai citus diurētiķus (urīndzenošus līdzekļus), dažus caurejas līdzekļus,
122
podagras ārstēšanas līdzekļus, ārstnieciskus D vitamīna uztura bagātinātājus, zāles, kas regulē sirdsdarbības ritmu, pretdiabēta medikamentus (iekšķīgi lietojamos vai insulīnu), karbamazepīnu (zāles epilepsijas ārstēšanai).
Svarīgi arī, lai Jūs ārstam pateiktu, vai lietojat citus medikamentus, kas pazemina asinsspiedienu, steroīdus, zāles vēža ārstēšanai, pretsāpju līdzekļus, zāles artrīta ārstēšanai vai kolestiramīnu un kolestipola sveķus holesterīna līmeņa pazemināšanai.
CoAprovel kopā ar uzturu un dzērienu CoAprovel var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Tā kā CoAprovel satur hidrohlortiazīdu, lietojot alkoholu, kad ārstējaties ar šīm zālēm, Jums var būt palielināta reibuma sajūta pieceļoties, īpaši, kad pieceļaties kājās no sēdus stāvokļa.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Grūtniecība Jums obligāti jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums iestājusies (vai varētu iestāties) grūtniecība. Parasti ārsts Jums ieteiks pārtraukt CoAprovel lietošanu pirms grūtniecības iestāšanās vai tiklīdz Jūs uzzināt, ka Jums ir iestājusies grūtniecība, kā arī ieteiks CoAprovel vietā lietot kādas citas zāles. CoAprovel lietošana nav ieteicama agrīnā grūtniecības periodā.To nedrīkst lietot pēc 3. grūtniecības mēneša, jo CoAprovel lietošana pēc grūtniecības 3. mēneša var nodarīt būtisku kaitējumu Jūsu bērnam.
Barošana ar krūti Pastāstiet savam ārstam, ja barojat bērnu ar krūti vai gatavojaties to darīt. CoAprovel lietošana nav ieteicama mātēm, kas baro bērnu ar krūti. Ja vēlaties barot bērnu ar krūti, ārsts var Jums ordinēt citas zāles, īpaši, ja Jūsu bērns ir tikko piedzimis (jaundzimušais) vai dzimis priekšlaicīgi.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Maz ticams, ka CoAprovel varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Tomēr paaugstināta asinsspiediena ārstēšanas laikā dažkārt iespējams reibonis vai nogurums. Ja Jums rodas šādi simptomi, pirms transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas, konsultējieties ar ārstu.
CoAprovel satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība (piem. laktozes), pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot CoAprovel
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Devas Ieteicamā CoAprovel deva ir viena tablete dienā. Ārsts parasti CoAprovel paraksta tad, ja līdzšinējā paaugstināta asinsspiediena ārstēšana nav pietiekami pazeminājusi asinsspiedienu. Ārsts Jums dos norādījumus, kā pāriet no iepriekšējām zālēm uz CoAprovel.
Lietošanas veids CoAprovel ir paredzētas iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij, uzdzerot pietiekamu daudzumu šķidruma (piemēram, vienu glāzi ūdens). Jūs varat lietot CoAprovel ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Mēģiniet lietot dienas devu aptuveni vienā un tai pašā laikā katru dienu. Ir svarīgi, lai Jūs turpinātu CoAprovel lietošanu, kamēr ārsts nav devis citus norādījumus.
Maksimālā asinsspiedienu pazeminošā darbība būtu jāsasniedz 6-8 nedēļas pēc ārstēšanās sākšanas.
123
Ja esat lietojis CoAprovel vairāk nekā noteikts Ja nejauši ieņemat pārāk daudz tablešu, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Bērniem nevajadzētu lietot CoAprovel CoAprovel nevajadzētu dot bērniem, jaunākiem par 18 gadiem. Ja bērns norij dažas tabletes, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot CoAprovel Ja nejauši izlaista dienas deva, vienkārši lietojiet nākamo devu kā parasti. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Dažas blakusparādības var būt nopietnas un to dēļ var būt nepieciešama medicīniska ārstēšana.
Retos gadījumos pacientiem, kuri lietoja irbesartānu, novēroja ādas alerģiskas reakcijas (izsitumus, nātreni), kā arī norobežotu sejas, lūpu un/vai mēles pietūkumu. Ja Jums parādās kādi no iepriekšminētajiem simptomiem vai arī sāk trūkt elpa, pārtrauciet lietot CoAprovel un nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Turpmāk norādīto blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži: var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem bieži: var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem retāk: var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem
Klīniskos pētījumos, kuros pacienti tika ārstēti ar CoAprovel, ziņoja par šādām blakusparādībām:
Biežas blakusparadības (var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem) slikta dūša/vemšana, urinēšanas traucējumi, nogurums, reibonis (arī ceļoties no guļus vai sēdus stāvokļa), asins analīzes var uzrādīt palielinātu līmeni enzīmam, kas norāda uz sirds un muskuļu funkcijām
(kreatinīnkināze), vai arī palielinātu to vielu daudzumu, kas norāda uz nieru funkcijām (urīnvielas slāpeklis, kreatinīns). Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums traucē, pārrunājiet to ar savu ārstu.
Retākas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem) caureja, pazemināts asinsspiediens, ģībonis, paātrināta sirdsdarbība, pietvīkums, pietūkums, dzimumspējas traucējumi, asins analīzes var uzrādīt samazinātu kālija un nātrija līmeni asinīs. Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums traucē, pārrunājiet to ar savu ārstu.
Blakusparādības, kuras novērotas pēc CoAprovel reģistrācijas Pēc CoAprovel reģistrācijas tika novērotas dažas nevēlamas blakusparādības. Blakusparādības, kuru biežums nav zināms, ir: galvassāpes, zvanīšana ausīs, klepus, garšas sajūtas traucējumi, gremošanas traucējumi, sāpes locītavās un muskuļos, aknu darbības traucējumi un pavājināta nieru darbība,
124
palielināts kālija līmenis asinīs un tādas alerģiskas reakcijas kā izsitumi, nātrene, sejas, lūpu, mutes, mēles vai rīkles pietūkums. Retāk ziņots arī par dzelti (ādas un/vai acu baltumu iekrāsošanās dzeltenā krāsā).
Tāpat kā lietojot citas divu aktīvo vielu kombinācijas, nevar izslēgt katras atsevišķas sastāvdaļas izraisītu blakusparādību rašanos.
Blakusparādības, kas saistītas tikai ar irbesartānu Bez iepriekš minētajām blakusparādībām ir ziņots arī par sāpēm krūtīs, smagām alerģiskām reakcijām (anafilaktiskais šoks) un trombocītu (asins recēšanai svarīgas šūnas) skaita samazināšanos.
Blakusparādības, kas saistītas tikai ar hidrohlortiazīdu Apetītes zudums; kuņģa kairinājums; kuņģa krampji; aizcietējums; dzelte (dzeltena ādas un acu ābolu krāsa); aizkuņģa dziedzera iekaisums, ko novēro kā stipras sāpes vēdera augšdaļā bieži kopā ar sliktu dūšu vai vemšanu; miega traucējumi; depresija; neskaidra redze; balto asinsšūnu skaita samazināšanās, kas var izpausties kā biežas infekcijas, drudzis; samazināts trombocītu skaits (asins recei nepieciešamās šūnas), samazināts sarkano asinsšūnu skaits (anēmija), kam raksturīgs nogurums, galvassāpes, elpas trūkums fiziskas slodzes laikā, reiboņi un bālums; nieru slimības; plaušu problēmas, ieskaitot pneimoniju un šķidruma uzkrāšanos plaušās; pastiprināta ādas jutība pret sauli; asinsvadu iekaisums; ādas slimība, kas raksturojas ar ādas lobīšanos no visa ķermeņa; ādas sarkanā vilkēde, kurai raksturīgi izsitumi, kas var parādīties uz sejas, kakla un skalpa; alerģiskas reakcijas; nespēks un muskuļu spazmas; izmainīts sirds ritms; asinsspiediena samazināšanās pēc ķermeņa stāvokļa maiņas; siekalu dziedzeru pietūkums; palielināts cukura līmenis asinīs; cukura parādīšanās urīnā; palielināta kāda no lipīdu frakcijām asinīs; augsts urīnskābes līmenis asinīs, kas var izraisīt podagru. Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): ādas un lūpas vēzis (nemelanomas ādas vēzis).
Zināms, ka blakusefekti, kas saistīti ar hidrohlortiazīdu, var pastiprināties lietojot augstākas hidrohlortiazīda devas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt CoAprovel
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes vai blistera pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko CoAprovel satur Aktīvās vielas ir irbesartāns un hidrohlortiazīds. Katra CoAprovel 300 mg/12,5 mg tablete satur 300 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda.
125
Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze, kroskarmelozes nātrija sāls, laktozes monohidrāts, magnija stearāts, koloidāls hidratēts silīcija dioksīds, preželatinizēta kukurūzas ciete, dzelzs oksīdi, sarkanais un dzeltenais (E172). Skatīt 2. punktu “CoAprovel satur laktozi”. CoAprovel ārējais izskats un iepakojums CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletes ir dzeltensārtas, abpusēji izliektas, ovālas formas, ar sirdsveida iespiedumu vienā pusē un numuru 2776 otrā pusē. CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletes ir iepakotas blisteru plāksnītēs pa 14, 28, 56 vai 98 tabletēm. Piegādei slimnīcām ir pieejami arī vienas devas iepakojumi plāksnītēs pa 56 x 1 tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija Ražotājs SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Francija CHINOIN PRIVATE CO. LTD. Lévai u.5. 2112 Veresegyház - Ungārija SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Francija
126
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam kontaktēties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
България Sanofi Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Česká republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Malta Sanofi Malta Ltd. Tel: +356 21493022
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: 0800 52 52 010 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 20 245 4000
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00
France sanofi-aventis France Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400
Hrvatska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00
România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 33 100 100
Italia Sanofi S.p.A. Tel: +39 800 536389
Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
127
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd. Τηλ: +357 22 871600
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom Sanofi Tel: +44 (0) 845 372 7101
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu/
128
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam CoAprovel 150 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes
irbesartanum/hydrochlorothiazidum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir CoAprovel un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms CoAprovel lietošanas 3. Kā lietot CoAprovel 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt CoAprovel 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir CoAprovel un kādam nolūkam to lieto
CoAprovel ir divu aktīvo vielu - irbesartāna un hidrohlortiazīda - kombinācija. Irbesartāns pieder pie zāļu grupas, kas pazīstama kā angiotensīna-II receptoru antagonisti. Angiotensīns-II ir organismā radusies viela, kas saistās ar asinsvados esošiem receptoriem, izraisot asinsvadu sašaurināšanos. Tā rezultātā paaugstinās asinsspiediens. Irbesartāns novērš angiotensīna-II saistīšanos ar šiem receptoriem, ļaujot asinsvadiem atslābt, un pazemina asinsspiedienu. Hidrohlortiazīds pieder pie zālēm (tā saucamajām tiazīdu grupas diurētikām), kas izraisa urīna daudzuma palielināšanos un tādējādi pazemina asinsspiedienu. Abas CoAprovel aktīvās vielas kopā pazemina asinsspiedienu vairāk nekā katra atsevišķi.
CoAprovel lieto, lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu, kad ārstēšana ar irbesartānu vai hidrohlortiazīdu vienu pašu nevar pietiekami kontrolēt Jūsu asinsspiedienu.
2. Kas Jums jāzina pirms CoAprovel lietošanas
Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos: ja Jums ir alerģija pret irbesartānu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
ja Jums ir alerģija pret hidrohlortiazīdu vai zālēm, kas satur sulfonamīdus; ja esat grūtniece vairāk nekā 3 mēnešus. (Labāk izvairīties no CoAprovel lietošanas arī
grūtniecības sākumā – skatīt punktu par grūtniecību); ja Jums ir smagi aknu vai nieru darbības traucējumi; ja Jums ir apgrūtināta urinēšana; ja ārsts ir noteicis, ka Jums ir nemainīgi augsts kalcija vai zems kālija līmenis asinīs; ja Jums ir cukura diabēts vai nieru darbības traucējumi un Jūs tiekat ārstēts ar aliskirēnu saturošām zālēm, ko lieto paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms CoAprovel lietošanas konsultējieties ar ārstu un ja kaut kas no zemāk minētā attiecas uz Jums:
ja Jums parādās stipra vemšana vai caureja; ja Jums ir nieru slimība vai ir pārstādīta niere; ja Jums ir sirds slimība; ja Jums ir aknu slimības; ja Jums ir cukura diabēts;
129
ja Jums ir sarkanā vilkēde (lupus erythematosus jeb SLE); ja Jums ir primārais aldosteronisms (stāvoklis, saistīts ar paaugstinātu hormona aldosterona
veidošanos, kas izraisa nātrija aizturi, kā rezultātā palielinās asinsspiediens); ja Jūs lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm, ko lieto paaugstināta asinsspiediena
ārstēšanai: - AKE inhibitoru (piemēram, enalaprilu, lizinoprilu, ramiprilu), it īpaši, ja Jums ir ar diabētu saistīti nieru darbības traucējumi, - aliskirēnu.
ja Jums ir bijis ādas vēzis vai ja Jums ārstēšanas laikā rodas negaidīts ādas bojājums. Ārstēšana ar hidrohlortiazīdu, īpaši ilgstoša lielu devu lietošana, var palielināt dažu veidu ādas un lūpas vēža (nemelanomas ādas vēža) risku. CoAprovel lietošanas laikā aizsargājiet ādu pret saules gaismas un UV staru iedarbību.
Jūsu ārsts var regulāri pārbaudīt Jūsu nieru funkcijas, asinsspiedienu un elektrolītu (piemēram, kālija) līmeni asinīs.
Skatīt arī informāciju apakšpunktā “Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos”.
Jums obligāti jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums iestājusies (vai varētu iestāties) grūtniecība. CoAprovel lietošana nav ieteicama grūtniecības sākumā, bet CoAprovel nedrīkst lietot pēc 3. grūtniecības mēneša, jo tā lietošana šajā laikā var nodarīt būtisku kaitējumu Jūsu bērnam (skatīt punktu par grūtniecību).
Jāpasaka ārstam: ja ievērojat diētu ar zemu sāls saturu; ja Jums ir tādas pazīmes kā neparasti stipras slāpes, sausa mute, vispārējs nespēks, miegainība, muskuļu sāpes vai krampji, slikta dūša, vemšana vai patoloģiski ātra sirdsdarbība, kas var liecināt par CoAprovel sastāvā esošā hidrohlortiazīda pārmērīgu iedarbību;
ja Jums ir paaugstināta ādas jutība pret sauli un apdeguma simptomi (kā piemēram, apsārtums, nieze, pietūkums, čulgas) parādās ātrāk nekā parasti; ja Jums veiks operāciju vai dos anestēzijas līdzekļus; ja CoAprovel lietošanas laikā Jums ir redzes pārmaiņas vai vienas vai abu acu sāpes. Tās var būt glaukomas (paaugstinātais spiediens acī (s)) attīstības pazīmes. Jums jāpārtrauc CoAprovel lietošana un jāmeklē medicīniska palīdzība.
Šo zāļu sastāvā esošais hidrohlortiazīds var dot pozitīvu antidopinga testa rezultātu.
Bērni un pusaudži Co Aprovel nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem (līdz 18 gadu vecumam).
Citas zāles un CoAprovel Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Diurētiskie līdzekļi, kā CoAprovel sastāvā esošais hidrohlortiazīds, var ietekmēt citas zāles. Ja Jūs neatrodaties stingrā ārsta uzraudzībā, litiju saturošus preparātus nedrīkst lietot kopā ar CoAprovel.
Jūsu ārstam var būt nepieciešams mainīt Jūsu devu un/vai ievērot citus piesardzības pasākumus: ja Jūs lietojat AKE inhibitoru vai aliskirēnu (skatīt arī informāciju apakšpunktā “Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos” un “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Iespējams, ka Jums būs jāveic asins analīzes, ja Jūs lietojat: kālija uztura bagātinātājus, kāliju saturošus sāls aizstājējus, kāliju saudzējošas zāles vai citus diurētiķus (urīndzenošus līdzekļus), dažus caurejas līdzekļus,
130
podagras ārstēšanas līdzekļus, ārstnieciskus D vitamīna uztura bagātinātājus, zāles, kas regulē sirdsdarbības ritmu, pretdiabēta medikamentus (iekšķīgi lietojamos vai insulīnu), karbamazepīnu (zāles epilepsijas ārstēšanai).
Svarīgi arī, lai Jūs ārstam pateiktu, vai lietojat citus medikamentus, kas pazemina asinsspiedienu, steroīdus, zāles vēža ārstēšanai, pretsāpju līdzekļus zāles artrīta ārstēšanai vai kolestiramīnu un kolestipola sveķus holesterīna līmeņa pazemināšanai.
CoAprovel kopā ar uzturu un dzērienu CoAprovel var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Tā kā CoAprovel satur hidrohlortiazīdu, lietojot alkoholu, kad ārstējaties ar šīm zālēm, Jums var būt palielināta reibuma sajūta pieceļoties, īpaši tad, kad pieceļaties kājās no sēdus stāvokļa.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Grūtniecība Jums obligāti jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums iestājusies (vai varētu iestāties) grūtniecība. Parasti ārsts Jums ieteiks pārtraukt CoAprovel lietošanu pirms grūtniecības iestāšanās vai tiklīdz Jūs uzzināt, ka Jums ir iestājusies grūtniecība, kā arī ieteiks CoAprovel vietā lietot kādas citas zāles. CoAprovel lietošana nav ieteicama agrīnā grūtniecības periodā. To nedrīkst lietot pēc 3. grūtniecības mēneša, jo CoAprovel lietošana pēc grūtniecības 3. mēneša var nodarīt būtisku kaitējumu Jūsu bērnam.
Barošana ar krūti Pastāstiet savam ārstam, ja barojat bērnu ar krūti vai gatavojaties to darīt. CoAprovel lietošana nav ieteicama mātēm, kas baro bērnu ar krūti. Ja vēlaties barot bērnu ar krūti, ārsts var Jums ordinēt citas zāles, īpaši, ja Jūsu bērns ir tikko piedzimis (jaundzimušais) vai dzimis priekšlaicīgi.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Maz ticams, ka CoAprovel varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Tomēr paaugstināta asinsspiediena ārstēšanas laikā dažkārt iespējams reibonis vai nogurums. Ja Jums rodas šādi simptomi, pirms transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas, konsultējieties ar ārstu.
CoAprovel satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība (piem. laktozes), pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot CoAprovel
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Devas Ieteicamā CoAprovel deva ir viena vai divas tabletes dienā. Ārsts parasti CoAprovel paraksta tad, ja līdzšinējā paaugstināta asinsspiediena ārstēšana nav pietiekami pazeminājusi asinsspiedienu. Ārsts Jums dos norādījumus, kā pāriet no iepriekšējām zālēm uz CoAprovel.
Lietošanas veids CoAprovel ir paredzētas iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij, uzdzerot pietiekamu daudzumu šķidruma (piemēram, vienu glāzi ūdens). Jūs varat lietot CoAprovel ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Mēģiniet lietot dienas devu aptuveni vienā un tajā pašā laikā katru dienu. Ir svarīgi, lai Jūs turpinātu CoAprovel lietošanu, kamēr ārsts nav devis citus norādījumus.
Maksimālā asinsspiedienu pazeminošā darbība būtu jāsasniedz 6–8 nedēļas pēc ārstēšānas sākšanas.
131
Ja esat lietojis CoAprovel vairāk nekā noteikts Ja nejauši ieņemat pārāk daudz tablešu, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Bērniem nevajadzētu lietot CoAprovel CoAprovel nevajadzētu dot bērniem, jaunākiem par 18 gadiem. Ja bērns norij dažas tabletes, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot CoAprovel Ja nejauši izlaista dienas deva, vienkārši lietojiet nākamo devu kā parasti. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Dažas blakusparādības var būt nopietnas un to dēļ var būt nepieciešama medicīniska ārstēšana.
Retos gadījumos pacientiem, kuri lietoja irbesartānu, novēroja ādas alerģiskas reakcijas (izsitumus, nātreni), kā arī norobežotu sejas, lūpu un/vai mēles pietūkumu. Ja Jums parādās kādi no iepriekšminētajiem simptomiem vai arī sāk trūkt elpa, pārtrauciet lietot CoAprovel un nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Turpmāk norādīto blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži: var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem bieži: var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem retāk: var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem
Klīniskos pētījumos, kuros pacienti tika ārstēti ar CoAprovel, ziņoja par šādām blakusparādībām:
Biežas blakusparadības (var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem) slikta dūša/vemšana, urinēšanas traucējumi, nogurums, reibonis (arī ceļoties no guļus vai sēdus stāvokļa), asins analīzes var uzrādīt palielinātu līmeni enzīmam, kas norāda uz sirds un muskuļu funkcijām
(kreatinīnkināze), vai arī palielinātu to vielu daudzumu, kas norāda uz nieru funkcijām (urīnvielas slāpeklis, kreatinīns). Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums traucē, pārrunājiet to ar savu ārstu.
Retākas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem) caureja, pazemināts asinsspiediens, ģībonis, paātrināta sirdsdarbība, pietvīkums, pietūkums, dzimumspējas traucējumi, asins analīzes var uzrādīt samazinātu kālija un nātrija līmeni asinīs. Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums traucē, pārrunājiet to ar savu ārstu.
Blakusparādības, kuras novērotas pēc CoAprovel reģistrācijas Pēc CoAprovel reģistrācijas tika novērotas dažas nevēlamas blakusparādības. Blakusparādības, kuru biežums nav zināms, ir: galvassāpes, zvanīšana ausīs, klepus, garšas sajūtas traucējumi, gremošanas traucējumi, sāpes locītavās un muskuļos, aknu darbības traucējumi un pavājināta nieru darbība,
132
palielināts kālija līmenis asinīs un tādas alerģiskas reakcijas kā izsitumi, nātrene, sejas, lūpu, mutes, mēles vai rīkles pietūkums. Retāk ziņots arī par dzelti (ādas un/vai acu baltumu iekrāsošanās dzeltenā krāsā).
Tāpat kā lietojot citas divu aktīvo vielu kombinācijas, nevar izslēgt katras atsevišķas sastāvdaļas izraisītu blakusparādību rašanos.
Blakusparādības, kas saistītas tikai ar irbesartānu Bez iepriekš minētajām blakusparādībām ir ziņots arī par sāpēm krūtīs, smagām alerģiskām reakcijām (anafilaktiskais šoks) un trombocītu (asins recēšanai svarīgas šūnas) skaita samazināšanos.
Blakusparādības, kas saistītas tikai ar hidrohlortiazīdu Apetītes zudums; kuņģa kairinājums; kuņģa krampji; aizcietējums; dzelte (dzeltena ādas un acu ābolu krāsa); aizkuņģa dziedzera iekaisums, ko novēro kā stipras sāpes vēdera augšdaļā bieži kopā ar sliktu dūšu vai vemšanu; miega traucējumi; depresija; neskaidra redze; balto asinsšūnu skaita samazināšanās, kas var izpausties kā biežas infekcijas, drudzis; samazināts trombocītu skaits (asins recei nepieciešamās šūnas), samazināts sarkano asinsšūnu skaits (anēmija), kam raksturīgs nogurums, galvassāpes, elpas trūkums fiziskas slodzes laikā, reiboņi un bālums; nieru slimības; plaušu problēmas, ieskaitot pneimoniju un šķidruma uzkrāšanos plaušās; pastiprināta ādas jutība pret sauli; asinsvadu iekaisums; ādas slimība, kas raksturojas ar ādas lobīšanos no visa ķermeņa; ādas sarkanā vilkēde, kurai raksturīgi izsitumi, kas var parādīties uz sejas, kakla un skalpa; alerģiskas reakcijas; nespēks un muskuļu spazmas; izmainīts sirds ritms; asinsspiediena samazināšanās pēc ķermeņa stāvokļa maiņas; siekalu dziedzeru pietūkums; palielināts cukura līmenis asinīs; cukura parādīšanās urīnā; palielināta kāda no lipīdu frakcijām asinīs; augsts urīnskābes līmenis asinīs, kas var izraisīt podagru. Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): ādas un lūpas vēzis (nemelanomas ādas vēzis).
Zināms, ka blakusefekti, kas saistīti ar hidrohlortiazīdu, var pastiprināties lietojot augstākas hidrohlortiazīda devas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt CoAprovel
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes vai blistera pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko CoAprovel satur Aktīvās vielas ir irbesartāns un hidrohlortiazīds. Katra CoAprovel 150 mg/12,5 mg apvalkotā tablete satur 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda.
133
Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, mikrokristāliskā celuloze, kroskarmelozes nātrija sāls, hipromeloze, silīcija dioksīds, magnija stearāts, titāna dioksīds, makrogols 3000, dzelzs oksīdi, sarkanais un dzeltenais, karnauba vasks. Skatīt 2. punktu “CoAprovel satur laktozi”. CoAprovel ārējais izskats un iepakojums: CoAprovel 150 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes ir dzeltensārts, abpusēji izliektas, ovālas formas, ar sirdsveida iespiedumu vienā pusē un numuru 2875 otrā pusē. CoAprovel 150 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes ir iepakotas blisteru plāksnītēs pa 14, 28, 30, 56, 84, 90 vai 98 apvalkotām tabletēm. Piegādei slimnīcām ir pieejami arī vienas devas iepakojumi plāksnītēs pa 56 x 1 apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija Ražotājs SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Francija CHINOIN PRIVATE CO. LTD. Lévai u.5. 2112 Veresegyház - Ungārija SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Francija
134
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam kontaktēties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
България Sanofi Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Česká republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Malta Sanofi Malta Ltd. Tel: +356 21493022
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: 0800 52 52 010 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 20 245 4000
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00
France sanofi-aventis France Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400
Hrvatska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00
România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 33 100 100
Italia Sanofi S.p.A. Tel: +39 800 536389
Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
135
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd. Τηλ: +357 22 871600
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom Sanofi Tel: +44 (0) 845 372 7101
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu/
136
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam CoAprovel 300 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes
irbesartanum/hydrochlorothiazidum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir CoAprovel un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms CoAprovel lietošanas 3. Kā lietot CoAprovel 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt CoAprovel 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir CoAprovel un kādam nolūkam to lieto
CoAprovel ir divu aktīvo vielu - irbesartāna un hidrohlortiazīda - kombinācija. Irbesartāns pieder pie zāļu grupas, kas pazīstama kā angiotensīna-II receptoru antagonisti. Angiotensīns-II ir organismā radusies viela, kas saistās ar asinsvados esošiem receptoriem, izraisot asinsvadu sašaurināšanos. Tā rezultātā paaugstinās asinsspiediens. Irbesartāns novērš angiotensīna-II saistīšanos ar šiem receptoriem, ļaujot asinsvadiem atslābt, un pazemina asinsspiedienu. Hidrohlortiazīds pieder pie zālēm (tā saucamajām tiazīdu grupas diurētikām), kas izraisa urīna daudzuma palielināšanos un tādējādi pazemina asinsspiedienu. Abas CoAprovel aktīvās vielas kopā pazemina asinsspiedienu vairāk nekā katra atsevišķi.
CoAprovel lieto, lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu, kad ārstēšana ar irbesartānu vai hidrohlortiazīdu vienu pašu nevar pietiekami kontrolēt Jūsu asinsspiedienu.
2. Kas Jums jāzina pirms CoAprovel lietošanas
Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos: ja Jums ir alerģija pret irbesartānu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
ja Jums ir alerģija pret hidrohlortiazīdu vai zālēm, kas satur sulfonamīdus; ja esat grūtniece vairāk nekā 3 mēnešus. (Labāk izvairīties no CoAprovel lietošanas arī
grūtniecības sākumā – skatīt punktu par grūtniecību); ja Jums ir smagi aknu vai nieru darbības traucējumi; ja Jums ir apgrūtināta urinēšana; ja ārsts ir noteicis, ka Jums ir nemainīgi augsts kalcija vai zems kālija līmenis asinīs; ja Jums ir cukura diabēts vai nieru darbības traucējumi un Jūs tiekat ārstēts ar aliskirēnu saturošām zālēm, ko lieto paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms CoAprovel lietošanas konsultējieties ar ārstu un ja kaut kas no zemāk minētā attiecas uz Jums:
ja Jums parādās stipra vemšana vai caureja; ja Jums ir nieru slimība vai ir pārstādīta niere; ja Jums ir sirds slimība; ja Jums ir aknu slimības; ja Jums ir cukura diabēts;
137
ja Jums ir sarkanā vilkēde (lupus erythematosus jeb SLE); ja Jums ir primārais aldosteronisms (stāvoklis, saistīts ar paaugstinātu hormona aldosterona
veidošanos, kas izraisa nātrija aizturi, kā rezultātā palielinās asinsspiediens); ja Jūs lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm, ko lieto paaugstināta asinsspiediena
ārstēšanai: - AKE inhibitoru (piemēram, enalaprilu, lizinoprilu, ramiprilu), it īpaši, ja Jums ir ar diabētu saistīti nieru darbības traucējumi, - aliskirēnu.
ja Jums ir bijis ādas vēzis vai ja Jums ārstēšanas laikā rodas negaidīts ādas bojājums. Ārstēšana ar hidrohlortiazīdu, īpaši ilgstoša lielu devu lietošana, var palielināt dažu veidu ādas un lūpas vēža (nemelanomas ādas vēža) risku. CoAprovel lietošanas laikā aizsargājiet ādu pret saules gaismas un UV staru iedarbību.
Jūsu ārsts var regulāri pārbaudīt Jūsu nieru funkcijas, asinsspiedienu un elektrolītu (piemēram, kālija) līmeni asinīs.
Skatīt arī informāciju apakšpunktā “Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos”.
Jums obligāti jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums iestājusies (vai varētu iestāties) grūtniecība. CoAprovel lietošana nav ieteicama grūtniecības sākumā, bet CoAprovel nedrīkst lietot pēc 3. grūtniecības mēneša, jo tā lietošana šajā laikā var nodarīt būtisku kaitējumu Jūsu bērnam (skatīt punktu par grūtniecību).
Jāpasaka ārstam: ja ievērojat diētu ar zemu sāls saturu; ja Jums ir tādas pazīmes kā neparasti stipras slāpes, sausa mute, vispārējs nespēks, miegainība, muskuļu sāpes vai krampji, slikta dūša, vemšana vai patoloģiski ātra sirdsdarbība, kas var liecināt par CoAprovel sastāvā esošā hidrohlortiazīda pārmērīgu iedarbību;
ja Jums ir paaugstināta ādas jutība pret sauli un apdeguma simptomi (kā piemēram, apsārtums, nieze, pietūkums, čulgas) parādās ātrāk nekā parasti; ja Jums veiks operāciju vai dos anestēzijas līdzekļus; ja CoAprovel lietošanas laikā Jums ir redzes pārmaiņas vai vienas vai abu acu sāpes. Tās var būt glaukomas (paaugstinātais spiediens acī (s)) attīstības pazīmes. Jums jāpārtrauc CoAprovel lietošana un jāmeklē medicīniska palīdzība.
Šo zāļu sastāvā esošais hidrohlortiazīds var dot pozitīvu antidopinga testa rezultātu.
Bērni un pusaudži Co Aprovel nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem (līdz 18 gadu vecumam).
Citas zāles un CoAprovel Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Diurētiskie līdzekļi, kā CoAprovel sastāvā esošais hidrohlortiazīds, var ietekmēt citas zāles. Ja Jūs neatrodaties stingrā ārsta uzraudzībā, litiju saturošus preparātus nedrīkst lietot kopā ar CoAprovel.
Jūsu ārstam var būt nepieciešams mainīt Jūsu devu un/vai ievērot citus piesardzības pasākumus: ja Jūs lietojat AKE inhibitoru vai aliskirēnu (skatīt arī informāciju apakšpunktā “Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos” un “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Iespējams, ka Jums būs jāveic asins analīzes, ja Jūs lietojat: kālija uztura bagātinātājus, kāliju saturošus sāls aizstājējus, kāliju saudzējošas zāles vai citus diurētiķus (urīndzenošus līdzekļus), dažus caurejas līdzekļus,
138
podagras ārstēšanas līdzekļus, ārstnieciskus D vitamīna uztura bagātinātājus, zāles, kas regulē sirdsdarbības ritmu,
pretdiabēta medikamentus (iekšķīgi lietojamos vai insulīnu), karbamazepīnu (zāles epilepsijas ārstēšanai).
Svarīgi arī, lai Jūs ārstam pateiktu, vai lietojat citus medikamentus, kas pazemina asinsspiedienu, steroīdus, zāles vēža ārstēšanai, pretsāpju līdzekļus zāles artrīta ārstēšanai vai kolestiramīnu un kolestipola sveķus holesterīna līmeņa pazemināšanai.
CoAprovel kopā ar uzturu un dzērienu CoAprovel var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Tā kā CoAprovel satur hidrohlortiazīdu, lietojot alkoholu, kad ārstējaties ar šīm zālēm, Jums var būt palielināta reibuma sajūta pieceļoties, īpaši tad, kad pieceļaties kājās no sēdus stāvokļa.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Grūtniecība Jums obligāti jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums iestājusies (vai varētu iestāties) grūtniecība. Parasti ārsts Jums ieteiks pārtraukt CoAprovel lietošanu pirms grūtniecības iestāšanās vai tiklīdz Jūs uzzināt, ka Jums ir iestājusies grūtniecība, kā arī ieteiks CoAprovel vietā lietot kādas citas zāles. CoAprovel lietošana nav ieteicama agrīnā grūtniecības periodā. To nedrīkst lietot pēc 3. grūtniecības mēneša, jo CoAprovel lietošana pēc grūtniecības 3. mēneša var nodarīt būtisku kaitējumu Jūsu bērnam.
Barošana ar krūti Pastāstiet savam ārstam, ja barojat bērnu ar krūti vai gatavojaties to darīt. CoAprovel lietošana nav ieteicama mātēm, kas baro bērnu ar krūti. Ja vēlaties barot bērnu ar krūti, ārsts var Jums ordinēt citas zāles, īpaši, ja Jūsu bērns ir tikko piedzimis (jaundzimušais) vai dzimis priekšlaicīgi.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Maz ticams, ka CoAprovel varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Tomēr paaugstināta asinsspiediena ārstēšanas laikā dažkārt iespējams reibonis vai nogurums. Ja Jums rodas šādi simptomi, pirms transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas, konsultējieties ar ārstu.
CoAprovel satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība (piem. laktozes), pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot CoAprovel
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Devas Ieteicamā CoAprovel deva ir viena tablete dienā. Ārsts parasti CoAprovel paraksta tad, ja līdzšinējā paaugstināta asinsspiediena ārstēšana nav pietiekami pazeminājusi asinsspiedienu. Ārsts Jums dos norādījumus, kā pāriet no iepriekšējām zālēm uz CoAprovel.
Lietošanas veids CoAprovel ir paredzētas iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij, uzdzerot pietiekamu daudzumu šķidruma (piemēram, vienu glāzi ūdens). Jūs varat lietot CoAprovel ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Mēģiniet lietot dienas devu aptuveni vienā un tajā pašā laikā katru dienu. Ir svarīgi, lai Jūs turpinātu CoAprovel lietošanu, kamēr ārsts nav devis citus norādījumus.
139
Maksimālā asinsspiedienu pazeminošā darbība būtu jāsasniedz 6–8 nedēļas pēc ārstēšānas sākšanas.
Ja esat lietojis CoAprovel vairāk nekā noteikts Ja nejauši ieņemat pārāk daudz tablešu, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Bērniem nevajadzētu lietot CoAprovel CoAprovel nevajadzētu dot bērniem, jaunākiem par 18 gadiem. Ja bērns norij dažas tabletes, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot CoAprovel Ja nejauši izlaista dienas deva, vienkārši lietojiet nākamo devu kā parasti. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Dažas blakusparādības var būt nopietnas un to dēļ var būt nepieciešama medicīniska ārstēšana.
Retos gadījumos pacientiem, kuri lietoja irbesartānu, novēroja ādas alerģiskas reakcijas (izsitumus, nātreni), kā arī norobežotu sejas, lūpu un/vai mēles pietūkumu. Ja Jums parādās kādi no iepriekšminētajiem simptomiem vai arī sāk trūkt elpa, pārtrauciet lietot CoAprovel un nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Turpmāk norādīto blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži: var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem bieži: var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem retāk: var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem
Klīniskos pētījumos, kuros pacienti tika ārstēti ar CoAprovel, ziņoja par šādām blakusparādībām:
Biežas blakusparadības (var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem) slikta dūša/vemšana, urinēšanas traucējumi, nogurums, reibonis (arī ceļoties no guļus vai sēdus stāvokļa), asins analīzes var uzrādīt palielinātu līmeni enzīmam, kas norāda uz sirds un muskuļu funkcijām
(kreatinīnkināze), vai arī palielinātu to vielu daudzumu, kas norāda uz nieru funkcijām (urīnvielas slāpeklis, kreatinīns). Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums traucē, pārrunājiet to ar savu ārstu.
Retākas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem) caureja, pazemināts asinsspiediens, ģībonis, paātrināta sirdsdarbība, pietvīkums, pietūkums, dzimumspējas traucējumi, asins analīzes var uzrādīt samazinātu kālija un nātrija līmeni asinīs. Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums traucē, pārrunājiet to ar savu ārstu.
Blakusparādības, kuras novērotas pēc CoAprovel reģistrācijas Pēc CoAprovel reģistrācijas tika novērotas dažas nevēlamas blakusparādības. Blakusparādības, kuru biežums nav zināms, ir: galvassāpes, zvanīšana ausīs, klepus, garšas sajūtas traucējumi, gremošanas
140
traucējumi, sāpes locītavās un muskuļos, aknu darbības traucējumi un pavājināta nieru darbība, palielināts kālija līmenis asinīs un tādas alerģiskas reakcijas kā izsitumi, nātrene, sejas, lūpu, mutes, mēles vai rīkles pietūkums. Retāk ziņots arī par dzelti (ādas un/vai acu baltumu iekrāsošanās dzeltenā krāsā).
Tāpat kā lietojot citas divu aktīvo vielu kombinācijas, nevar izslēgt katras atsevišķas sastāvdaļas izraisītu blakusparādību rašanos.
Blakusparādības, kas saistītas tikai ar irbesartānu Bez iepriekš minētajām blakusparādībām ir ziņots arī par sāpēm krūtīs, smagām alerģiskām reakcijām (anafilaktiskais šoks) un trombocītu (asins recēšanai svarīgas šūnas) skaita samazināšanos.
Blakusparādības, kas saistītas tikai ar hidrohlortiazīdu Apetītes zudums; kuņģa kairinājums; kuņģa krampji; aizcietējums; dzelte (dzeltena ādas un acu ābolu krāsa); aizkuņģa dziedzera iekaisums, ko novēro kā stipras sāpes vēdera augšdaļā bieži kopā ar sliktu dūšu vai vemšanu; miega traucējumi; depresija; neskaidra redze; balto asinsšūnu skaita samazināšanās, kas var izpausties kā biežas infekcijas, drudzis; samazināts trombocītu skaits (asins recei nepieciešamās šūnas), samazināts sarkano asinsšūnu skaits (anēmija), kam raksturīgs nogurums, galvassāpes, elpas trūkums fiziskas slodzes laikā, reiboņi un bālums; nieru slimības; plaušu problēmas, ieskaitot pneimoniju un šķidruma uzkrāšanos plaušās; pastiprināta ādas jutība pret sauli; asinsvadu iekaisums; ādas slimība, kas raksturojas ar ādas lobīšanos no visa ķermeņa; ādas sarkanā vilkēde, kurai raksturīgi izsitumi, kas var parādīties uz sejas, kakla un skalpa; alerģiskas reakcijas; nespēks un muskuļu spazmas; izmainīts sirds ritms; asinsspiediena samazināšanās pēc ķermeņa stāvokļa maiņas; siekalu dziedzeru pietūkums; palielināts cukura līmenis asinīs; cukura parādīšanās urīnā; palielināta kāda no lipīdu frakcijām asinīs; augsts urīnskābes līmenis asinīs, kas var izraisīt podagru. Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): ādas un lūpas vēzis (nemelanomas ādas vēzis).
Zināms, ka blakusefekti, kas saistīti ar hidrohlortiazīdu, var pastiprināties lietojot augstākas hidrohlortiazīda devas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt CoAprovel
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes vai blistera pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
141
6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko CoAprovel satur
Aktīvās vielas ir irbesartāns un hidrohlortiazīds. Katra CoAprovel 300 mg/12,5 mg apvalkotā tablete satur 300 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda. Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, mikrokristāliskā celuloze, kroskarmelozes nātrija sāls, hipromeloze, silīcija dioksīds, magnija stearāts, titāna dioksīds, makrogols 3000, dzelzs oksīdi, sarkanais un dzeltenais, karnauba vasks. Skatīt 2. punktu “CoAprovel satur laktozi”. CoAprovel ārējais izskats un iepakojums: CoAprovel 300 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes ir dzeltensārts, abpusēji izliektas, ovālas formas, ar sirdsveida iespiedumu vienā pusē un numuru 2876 otrā pusē. CoAprovel 300 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes ir iepakotas blisteru plāksnītēs pa 14, 28, 30, 56, 84, 90 vai 98 apvalkotām tabletēm. Piegādei slimnīcām ir pieejami arī vienas devas iepakojumi plāksnītēs pa 56 x 1 apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija Ražotājs SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Francija CHINOIN PRIVATE CO. LTD. Lévai u.5. 2112 Veresegyház - Ungārija SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Francija
142
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam kontaktēties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
България Sanofi Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Česká republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Malta Sanofi Malta Ltd. Tel: +356 21493022
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: 0800 52 52 010 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 20 245 4000
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00
France sanofi-aventis France Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400
Hrvatska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00
România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 33 100 100
Italia Sanofi S.p.A. Tel: +39 800 536389
Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
143
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd. Τηλ: +357 22 871600
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom Sanofi Tel: +44 (0) 845 372 7101
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu/
144
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam CoAprovel 300 mg/25 mg apvalkotās tabletes
irbesartanum/hydrochlorothiazidum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir CoAprovel un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms CoAprovel lietošanas 3. Kā lietot CoAprovel 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt CoAprovel 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir CoAprovel un kādam nolūkam to lieto
CoAprovel ir divu aktīvo vielu - irbesartāna un hidrohlortiazīda - kombinācija. Irbesartāns pieder pie zāļu grupas, kas pazīstama kā angiotensīna-II receptoru antagonisti. Angiotensīns-II ir organismā radusies viela, kas saistās ar asinsvados esošiem receptoriem, izraisot asinsvadu sašaurināšanos. Tā rezultātā paaugstinās asinsspiediens. Irbesartāns novērš angiotensīna-II saistīšanos ar šiem receptoriem, ļaujot asinsvadiem atslābt, un pazemina asinsspiedienu. Hidrohlortiazīds pieder pie zālēm (tā saucamajām tiazīdu grupas diurētikām), kas izraisa urīna daudzuma palielināšanos un tādējādi pazemina asinsspiedienu. Abas CoAprovel aktīvās vielas kopā pazemina asinsspiedienu vairāk nekā katra atsevišķi.
CoAprovel lieto, lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu, kad ārstēšana ar irbesartānu vai hidrohlortiazīdu vienu pašu nevar pietiekami kontrolēt Jūsu asinsspiedienu.
2. Kas Jums jāzina pirms CoAprovel lietošanas
Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos: ja Jums ir alerģija pret irbesartānu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
ja Jums ir alerģija pret hidrohlortiazīdu vai zālēm, kas satur sulfonamīdus; ja esat grūtniece vairāk nekā 3 mēnešus. (Labāk izvairīties no CoAprovel lietošanas arī
grūtniecības sākumā – skatīt punktu par grūtniecību); ja Jums ir smagi aknu vai nieru darbības traucējumi; ja Jums ir apgrūtināta urinēšana; ja ārsts ir noteicis, ka Jums ir nemainīgi augsts kalcija vai zems kālija līmenis asinīs; ja Jums ir cukura diabēts vai nieru darbības traucējumi un Jūs tiekat ārstēts ar aliskirēnu saturošām zālēm, ko lieto paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms CoAprovel lietošanas konsultējieties ar ārstu un ja kaut kas no zemāk minētā attiecas uz Jums:
ja Jums parādās stipra vemšana vai caureja; ja Jums ir nieru slimība vai ir pārstādīta niere; ja Jums ir sirds slimība; ja Jums ir aknu slimības; ja Jums ir cukura diabēts;
145
ja Jums ir sarkanā vilkēde (lupus erythematosus jeb SLE); ja Jums ir primārais aldosteronisms (stāvoklis, saistīts ar paaugstinātu hormona aldosterona
veidošanos, kas izraisa nātrija aizturi, kā rezultātā palielinās asinsspiediens); ja Jūs lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm, ko lieto paaugstināta asinsspiediena
ārstēšanai: - AKE inhibitoru (piemēram, enalaprilu, lizinoprilu, ramiprilu), it īpaši, ja Jums ir ar diabētu saistīti nieru darbības traucējumi, - aliskirēnu.
ja Jums ir bijis ādas vēzis vai ja Jums ārstēšanas laikā rodas negaidīts ādas bojājums. Ārstēšana ar hidrohlortiazīdu, īpaši ilgstoša lielu devu lietošana, var palielināt dažu veidu ādas un lūpas vēža (nemelanomas ādas vēža) risku. CoAprovel lietošanas laikā aizsargājiet ādu pret saules gaismas un UV staru iedarbību.
Jūsu ārsts var regulāri pārbaudīt Jūsu nieru funkcijas, asinsspiedienu un elektrolītu (piemēram, kālija) līmeni asinīs.
Skatīt arī informāciju apakšpunktā “Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos”.
Jums obligāti jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums iestājusies (vai varētu iestāties) grūtniecība. CoAprovel lietošana nav ieteicama grūtniecības sākumā, bet CoAprovel nedrīkst lietot pēc 3. grūtniecības mēneša, jo tā lietošana šajā laikā var nodarīt būtisku kaitējumu Jūsu bērnam (skatīt punktu par grūtniecību).
Jāpasaka ārstam: ja ievērojat diētu ar zemu sāls saturu; ja Jums ir tādas pazīmes kā neparasti stipras slāpes, sausa mute, vispārējs nespēks, miegainība, muskuļu sāpes vai krampji, slikta dūša, vemšana vai patoloģiski ātra sirdsdarbība, kas var liecināt par CoAprovel sastāvā esošā hidrohlortiazīda pārmērīgu iedarbību;
ja Jums ir paaugstināta ādas jutība pret sauli un apdeguma simptomi (kā piemēram, apsārtums, nieze, pietūkums, čulgas) parādās ātrāk nekā parasti; ja Jums veiks operāciju vai dos anestēzijas līdzekļus; ja CoAprovel lietošanas laikā Jums ir redzes pārmaiņas vai vienas vai abu acu sāpes. Tās var būt glaukomas (paaugstinātais spiediens acī (s)) attīstības pazīmes. Jums jāpārtrauc CoAprovel lietošana un jāmeklē medicīniska palīdzība.
Šo zāļu sastāvā esošais hidrohlortiazīds var dot pozitīvu antidopinga testa rezultātu.
Bērni un pusaudži Co Aprovel nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem (līdz 18 gadu vecumam).
Citas zāles un CoAprovel Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Diurētiskie līdzekļi, kā CoAprovel sastāvā esošais hidrohlortiazīds, var ietekmēt citas zāles. Ja Jūs neatrodaties stingrā ārsta uzraudzībā, litiju saturošus preparātus nedrīkst lietot kopā ar CoAprovel.
Jūsu ārstam var būt nepieciešams mainīt Jūsu devu un/vai ievērot citus piesardzības pasākumus: ja Jūs lietojat AKE inhibitoru vai aliskirēnu (skatīt arī informāciju apakšpunktā “Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos” un “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Iespējams, ka Jums būs jāveic asins analīzes, ja Jūs lietojat: kālija uztura bagātinātājus, kāliju saturošus sāls aizstājējus, kāliju saudzējošas zāles vai citus diurētiķus (urīndzenošus līdzekļus), dažus caurejas līdzekļus,
146
podagras ārstēšanas līdzekļus, ārstnieciskus D vitamīna uztura bagātinātājus, zāles, kas regulē sirdsdarbības ritmu, pretdiabēta medikamentus (iekšķīgi lietojamos vai insulīnu), karbamazepīnu (zāles epilepsijas ārstēšanai).
Svarīgi arī, lai Jūs ārstam pateiktu, vai lietojat citus medikamentus, kas pazemina asinsspiedienu, steroīdus, zāles vēža ārstēšanai, pretsāpju līdzekļus zāles artrīta ārstēšanai vai kolestiramīnu un kolestipola sveķus holesterīna līmeņa pazemināšanai.
CoAprovel kopā ar uzturu un dzērienu CoAprovel var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Tā kā CoAprovel satur hidrohlortiazīdu, lietojot alkoholu, kad ārstējaties ar šīm zālēm, Jums var būt palielināta reibuma sajūta pieceļoties, īpaši tad, kad pieceļaties kājās no sēdus stāvokļa.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Grūtniecība Jums obligāti jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums iestājusies (vai varētu iestāties) grūtniecība. Parasti ārsts Jums ieteiks pārtraukt CoAprovel lietošanu pirms grūtniecības iestāšanās vai tiklīdz Jūs uzzināt, ka Jums ir iestājusies grūtniecība, kā arī ieteiks CoAprovel vietā lietot kādas citas zāles. CoAprovel lietošana nav ieteicama agrīnā grūtniecības periodā. To nedrīkst lietot pēc 3. grūtniecības mēneša, jo CoAprovel lietošana pēc grūtniecības 3. mēneša var nodarīt būtisku kaitējumu Jūsu bērnam.
Barošana ar krūti Pastāstiet savam ārstam, ja barojat bērnu ar krūti vai gatavojaties to darīt. CoAprovel lietošana nav ieteicama mātēm, kas baro bērnu ar krūti. Ja vēlaties barot bērnu ar krūti, ārsts var Jums ordinēt citas zāles, īpaši, ja Jūsu bērns ir tikko piedzimis (jaundzimušais) vai dzimis priekšlaicīgi.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Maz ticams, ka CoAprovel varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Tomēr paaugstināta asinsspiediena ārstēšanas laikā dažkārt iespējams reibonis vai nogurums. Ja Jums rodas šādi simptomi, pirms transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas, konsultējieties ar ārstu.
CoAprovel satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība (piem. laktozes), pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot CoAprovel
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Devas Ieteicamā CoAprovel deva ir viena tablete dienā. Ārsts parasti CoAprovel paraksta tad, ja līdzšinējā paaugstināta asinsspiediena ārstēšana nav pietiekami pazeminājusi asinsspiedienu. Ārsts Jums dos norādījumus, kā pāriet no iepriekšējām zālēm uz CoAprovel.
Lietošanas veids CoAprovel ir paredzētas iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij, uzdzerot pietiekamu daudzumu šķidruma (piemēram, vienu glāzi ūdens). Jūs varat lietot CoAprovel ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Mēģiniet lietot dienas devu aptuveni vienā un tajā pašā laikā katru dienu. Ir svarīgi, lai Jūs turpinātu CoAprovel lietošanu, kamēr ārsts nav devis citus norādījumus.
Maksimālā asinsspiedienu pazeminošā darbība būtu jāsasniedz 6–8 nedēļas pēc ārstēšānas sākšanas.
147
Ja esat lietojis CoAprovel vairāk nekā noteikts Ja nejauši ieņemat pārāk daudz tablešu, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Bērniem nevajadzētu lietot CoAprovel CoAprovel nevajadzētu dot bērniem, jaunākiem par 18 gadiem. Ja bērns norij dažas tabletes, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot CoAprovel Ja nejauši izlaista dienas deva, vienkārši lietojiet nākamo devu kā parasti. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Dažas blakusparādības var būt nopietnas un to dēļ var būt nepieciešama medicīniska ārstēšana.
Retos gadījumos pacientiem, kuri lietoja irbesartānu, novēroja ādas alerģiskas reakcijas (izsitumus, nātreni), kā arī norobežotu sejas, lūpu un/vai mēles pietūkumu. Ja Jums parādās kādi no iepriekšminētajiem simptomiem vai arī sāk trūkt elpa, pārtrauciet lietot CoAprovel un nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Turpmāk norādīto blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži: var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem bieži: var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem retāk: var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem
Klīniskos pētījumos, kuros pacienti tika ārstēti ar CoAprovel, ziņoja par šādām blakusparādībām:
Biežas blakusparadības (var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem) slikta dūša/vemšana, urinēšanas traucējumi, nogurums, reibonis (arī ceļoties no guļus vai sēdus stāvokļa), asins analīzes var uzrādīt palielinātu līmeni enzīmam, kas norāda uz sirds un muskuļu funkcijām
(kreatinīnkināze), vai arī palielinātu to vielu daudzumu, kas norāda uz nieru funkcijām (urīnvielas slāpeklis, kreatinīns). Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums traucē, pārrunājiet to ar savu ārstu.
Retākas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem) caureja, pazemināts asinsspiediens, ģībonis, paātrināta sirdsdarbība, pietvīkums, pietūkums, dzimumspējas traucējumi, asins analīzes var uzrādīt samazinātu kālija un nātrija līmeni asinīs. Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums traucē, pārrunājiet to ar savu ārstu.
Blakusparādības, kuras novērotas pēc CoAprovel reģistrācijas Pēc CoAprovel reģistrācijas tika novērotas dažas nevēlamas blakusparādības. Blakusparādības, kuru biežums nav zināms, ir: galvassāpes, zvanīšana ausīs, klepus, garšas sajūtas traucējumi, gremošanas traucējumi, sāpes locītavās un muskuļos, aknu darbības traucējumi un pavājināta nieru darbība,
148
palielināts kālija līmenis asinīs un tādas alerģiskas reakcijas kā izsitumi, nātrene, sejas, lūpu, mutes, mēles vai rīkles pietūkums. Retāk ziņots arī par dzelti (ādas un/vai acu baltumu iekrāsošanās dzeltenā krāsā).
Tāpat kā lietojot citas divu aktīvo vielu kombinācijas, nevar izslēgt katras atsevišķas sastāvdaļas izraisītu blakusparādību rašanos.
Blakusparādības, kas saistītas tikai ar irbesartānu Bez iepriekš minētajām blakusparādībām ir ziņots arī par sāpēm krūtīs, smagām alerģiskām reakcijām (anafilaktiskais šoks) un trombocītu (asins recēšanai svarīgas šūnas) skaita samazināšanos.
Blakusparādības, kas saistītas tikai ar hidrohlortiazīdu Apetītes zudums; kuņģa kairinājums; kuņģa krampji; aizcietējums; dzelte (dzeltena ādas un acu ābolu krāsa); aizkuņģa dziedzera iekaisums, ko novēro kā stipras sāpes vēdera augšdaļā bieži kopā ar sliktu dūšu vai vemšanu; miega traucējumi; depresija; neskaidra redze; balto asinsšūnu skaita samazināšanās, kas var izpausties kā biežas infekcijas, drudzis; samazināts trombocītu skaits (asins recei nepieciešamās šūnas), samazināts sarkano asinsšūnu skaits (anēmija), kam raksturīgs nogurums, galvassāpes, elpas trūkums fiziskas slodzes laikā, reiboņi un bālums; nieru slimības; plaušu problēmas, ieskaitot pneimoniju un šķidruma uzkrāšanos plaušās; pastiprināta ādas jutība pret sauli; asinsvadu iekaisums; ādas slimība, kas raksturojas ar ādas lobīšanos no visa ķermeņa; ādas sarkanā vilkēde, kurai raksturīgi izsitumi, kas var parādīties uz sejas, kakla un skalpa; alerģiskas reakcijas; nespēks un muskuļu spazmas; izmainīts sirds ritms; asinsspiediena samazināšanās pēc ķermeņa stāvokļa maiņas; siekalu dziedzeru pietūkums; palielināts cukura līmenis asinīs; cukura parādīšanās urīnā; palielināta kāda no lipīdu frakcijām asinīs; augsts urīnskābes līmenis asinīs, kas var izraisīt podagru. Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): ādas un lūpas vēzis (nemelanomas ādas vēzis).
Zināms, ka blakusefekti, kas saistīti ar hidrohlortiazīdu, var pastiprināties lietojot augstākas hidrohlortiazīda devas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt CoAprovel
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes vai blistera pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko CoAprovel satur Aktīvās vielas ir irbesartāns un hidrohlortiazīds. Katra CoAprovel 300 mg/25 mg apvalkotā tablete satur 300 mg irbesartāna un 25 mg hidrohlortiazīda.
149
Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, mikrokristāliskā celuloze, kroskarmelozes nātrija sāls, hipromeloze, silīcija dioksīds, magnija stearāts, titāna dioksīds, makrogols 3350, dzelzs oksīdi, sarkanais, dzeltenais un melnais, preželatinizēta ciete, karnauba vasks. Skatīt 2. punktu “CoAprovel satur laktozi”. CoAprovel ārējais izskats un iepakojums: CoAprovel 300 mg/25 mg apvalkotās tabletes ir rozā, abpusēji izliektas, ovālas formas, ar sirdsveida iespiedumu vienā pusē un numuru 2788 otrā pusē. CoAprovel 300 mg/25 mg apvalkotās tabletes ir iepakotas blisteru plāksnītēs pa 14, 28, 30, 56, 84, 90 vai 98 apvalkotām tabletēm. Piegādei slimnīcām ir pieejami arī vienas devas iepakojumi plāksnītēs pa 56 x 1 apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris – Francija Ražotājs SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Francija CHINOIN PRIVATE CO. LTD. Lévai u.5. 2112 Veresegyház - Ungārija SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours – Francija
150
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam kontaktēties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
България Sanofi Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Česká republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Malta Sanofi Malta Ltd. Tel: +356 21493022
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: 0800 52 52 010 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 20 245 4000
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00
France sanofi-aventis France Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400
Hrvatska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00
România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 33 100 100
Italia Sanofi S.p.A. Tel: +39 800 536389
Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
151
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd. Τηλ: +357 22 871600
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom Sanofi Tel: +44 (0) 845 372 7101
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu/
152
I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletes.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra tablete satur 150 mg irbesartāna (irbesartanum) un 12,5 mg hidrohlortiazīda (hydrochlorothiazidum). Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra tablete satur 26,65 mg laktozes (laktozes monohidrāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Tablete. Dzeltensārta, abpusēji izliekta, ovālas formas tablete ar sirdsveida iespiedumu vienā pusē un numuru 2775 otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Esenciālās hipertensijas ārstēšana. Šī fiksētas devas zāļu kombinācija indicēta pieaugušajiem pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar irbesartāna vai hidrohlortiazīda monoterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Devas CoAprovel jālieto vienu reizi dienā ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Var ieteikt atsevišķas zāļu sastāvdaļas (t.i., irbesartāna un hidrohlortiazīda) devas titrēšanu. Kad klīniski nepieciešams, var apsvērt tiešu terapijas maiņu no monoterapijas uz fiksētu kombināciju:
CoAprovel 150 mg/12,5 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar hidrohlortiazīda vai 150 mg irbesartāna monoterapiju; CoAprovel 300 mg/12,5 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar 300 mg irbesartāna vai CoAprovel 150 mg/12,5 mg; CoAprovel 300 mg/25 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar CoAprovel 300 mg/12,5 mg. Lielākas par 300 mg irbesartāna/25 mg hidrohlortiazīda devas reizi dienā nav ieteicams lietot. Ja nepieciešams, CoAprovel var lietot kopā ar citu antihipertensīvu līdzekli (skatīt 4.3., 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
2
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi
Hidrohlortiazīda sastāvdaļas dēļ CoAprovel neiesaka lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). Šai pacientu grupai priekšroka dodama cilpas diurētiskiem līdzekļiem nevis tiazīdiem. Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, kam kreatinīna klīrenss ir ≥ 30 ml/min, deva nav jāpielāgo (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
CoAprovel nav indicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību tiazīdi jālieto piesardzīgi. Pacientiem ar viegli vai vidēji smagu pavājinātu aknu darbību CoAprovel deva nav jāpielāgo (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti
Gados vecākiem pacientiem CoAprovel deva nav jāpielāgo.
Pediatriskā populācija
CoAprovel nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem, jo nav pierādīts drošums un efektivitāte. Nav pieejami dati.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvām vielām, jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai citiem sulfonamīdu atvasinājumiem (hidrohlortiazīds ir sulfonamīda atvasinājums).
Otrais un trešais grūtniecības trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu). Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). Refraktāra hipokaliēmija, hiperkalciēmija. Smagi aknu darbības traucējumi, aknu ciroze un holestāze. CoAprovel vienlaicīga lietošana ar aliskirēnu saturošām zālēm kontrindicēta pacientiem ar cukura
diabētu vai nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) <60 ml/min/1,73 m²) (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hipotensija - Pacienti ar intravaskulāra šķidruma tilpuma samazināšanos: CoAprovel lietošana retos gadījumos izraisīja simptomātisku hipotensiju pacientiem ar hipertensiju bez citiem hipotensijas riska faktoriem. Simptomātiska hipotensija var rasties pacientiem ar intravaskulāra šķidruma tilpuma un/vai nātrija samazināšanos, ko izraisījusi intensīva diurētisko līdzekļu terapija, samazināta sāls uzņemšana ar uzturu, caureja vai vemšana. Šie stāvokļi jākoriģē pirms CoAprovel terapijas sākšanas.
Nieru artērijas stenoze - Renovaskulāra hipertensija: smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks palielinās, ja pacientus ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienas funkcionējošās nieres artērijas stenozi ārstē ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem vai angiotensīna-II receptoru antagonistiem. Kaut gan par to nav ziņots, lietojot CoAprovel, tomēr iespējama līdzīga ietekme.
Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija: lietojot CoAprovel pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, ieteicams periodiski kontrolēt kālija, kreatinīna un urīnskābes koncentrāciju serumā. Nav pieredzes par CoAprovel lietošanu pacientiem, kam nesen pārstādīta niere. CoAprovel nedrīkst
3
lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem var rasties tiazīdu grupas diurētiku izraisīta azotēmija. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kam kreatinīna klīrenss ir ≥ 30 ml/min, deva nav jāpielāgo. Tomēr pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≥ 30 ml/min, bet < 60 ml/min) šī fiksētās devas kombinācija jālieto piesardzīgi.
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde: ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens. AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju
Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar aknu darbības traucējumiem vai progresējošu aknu slimību tiazīdi jālieto piesardzīgi, jo nelielas šķidruma un elektrolītu līdzsvara novirzes var izraisīt aknu komu. Nav klīniskas pieredzes par CoAprovel lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.
Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija: tāpat kā citi vazodilatatori, arī šis preparāts uzmanīgi jālieto pacientiem, kam ir aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenoze vai obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija.
Primārs aldosteronisms: pacientiem ar primāru aldosteronismu parasti nebūs atbildes reakcijas pret antihipertensīviem līdzekļiem, kas darbojas, nomācot renīna-angiotensīna sistēmu, tādēļ CoAprovel lietošana nav ieteicama.
Ietekme uz vielmaiņu un endokrīno sistēmu: tiazīda terapija var ietekmēt glikozes toleranci. Pacientiem ar cukura diabētu var būt nepieciešams pielāgot insulīna vai perorālo hipoglikēmisko līdzekļu devas. Tiazīdu terapijas laikā var manifestēties latents cukura diabēts. Tiazīdu grupas diurētiku terapija izraisīja holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos; taču 12,5 mg devai, ko satur CoAprovel, novērota minimāla ietekme vai tās nebija vispār. Atsevišķiem pacientiem, kas saņem tiazīdu terapiju, var rasties hiperurikēmija vai akūta podagra.
Elektrolītu līdzsvara traucējumi: tāpat kā visiem pacientiem, kas saņem diurētisku terapiju, ik pēc noteikta laika jāveic regulāra seruma elektrolītu līmeņa pārbaude.
Tiazīdi, arī hidrohlortiazīds, var izraisīt šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumus (hipokaliēmiju, hiponatriēmiju un hipohlorēmisku alkalozi). Šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu brīdinājuma pazīmes ir sausa mute, slāpes, nespēks, letarģija, miegainība, nemiers, sāpes vai krampji muskuļos, muskuļu vājums, hipotensija, oligūrija, tahikardija un kuņģa-zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša vai vemšana.
Lai gan terapijas laikā ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem var attīstīties hipokaliēmija, vienlaicīga terapija ar irbesartānu var mazināt diurētiku radītu hipokaliēmiju. Tās risks ir lielāks pacientiem ar aknu cirozi, pastiprinātu diurēzi, pacientiem, kas perorāli nepietiekami lieto elektrolītus, un pacientiem ar vienlaikus kortikosteroīdu vai AKTH terapiju. No otras puses, CoAprovel sastāvdaļas irbesartāna dēļ var rasties hiperkaliēmija, īpaši nieru darbības traucējumu un/vai sirds mazspējas un cukura diabēta gadījumā. Pacientiem ar risku ieteicams regulāri kontrolēt kālija līmeni serumā. Kālijsaudzējošas diurētikas, kālija līdzekļi vai kāliju saturoši sāls aizstājēji vienlaikus ar CoAprovel jālieto piesardzīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nav novērots, ka irbesartāns mazinātu vai novērstu diurētiku izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīda deficīts parasti ir vieglas pakāpes un tam nav nepieciešama ārstēšana.
4
Tiazīdi var mazināt kalcija izdalīšanos ar urīnu un izraisīt intermitējošu un vieglu kalcija līmeņa paaugstināšanos serumā bez zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem. Nozīmīga hiperkalciēmija var liecināt par slēptu hiperparatireozi. Pirms epitēlijķermenīšu funkcionālo testu veikšanas tiazīdu lietošana jāpārtrauc.
Pierādīts, ka tiazīdi pastiprina magnija izdalīšanos ar urīnu, kas var izraisīt hipomagniēmiju.
Litijs: nav ieteicams lietot litiju kombinācijā ar CoAprovel (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Antidopinga tests: hidrohlortiazīds, kas ir šo zāļu sastāvā, var radīt pozitīvu antidopinga testa analītisko rezultātu.
Vispārēji traucējumi: pacientiem, kam asinsvadu tonuss un nieru darbība ir galvenokārt atkarīgi no renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas aktivitātes (piemēram, pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru pamatslimību, tostarp nieru artērijas stenozi), ārstēšana ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem vai angiotensīna-II receptoru antagonistiem, kas ietekmē šo sistēmu, var izraisīt akūtu hipotensiju, azotēmiju, oligūriju, vai retos gadījumos - akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tāpat kā lietojot citus antihipertensīvos līdzekļus, pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās pacientiem ar išēmisku kardiomiopātiju vai išēmisku kardiovaskulāru slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.
Paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu pacientiem var rasties neatkarīgi no tā, vai anamnēzē ir alerģija vai bronhiālā astma, bet vairāk iespējamas tiem, kam ir šāda anamnēze.
Lietojot tiazīdu diurētikas, novērota sistēmiskās sarkanās vilkēdes aktivizēšanās vai paasinājums.
Ir ziņots par fotosensitivitātes reakcijām saistībā ar tiazīdu diurētikām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja terapijas laikā parādās fotosensitivitātes reakcijas, terapiju ieteicams pārtraukt. Ja ārstēšanu ar diurētiku ir nepieciešams atsākt, ieteicams aizsargāt saulei vai mākslīgiem UV stariem pakļautās ķermeņa daļas.
Grūtniecība: grūtniecības laikā nav ieteicams sākt angiotensīna-II receptoru antagonistu (AIIRA) lietošanu. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).
Akūta miopija un akūta sekundāra slēgta kakta glaukoma: sulfanilamīdi vai to atvasinājumi var izraisīt idiosinkrātisku reakciju, kas savukārt var izraisīt pārejošu miopiju un akūtu slēgta kakta glaukomu. Lai gan hidrohlortiazīds ir sulfanilamīdu grupas viela, līdz šim tā lietošanas laikā akūta slēgta kakta glaukoma ir aprakstīta tikai retos gadījumos. Simptomi ir akūta redzes asuma samazināšanās vai acu sāpes, turklāt parasti tie parādās vairākas stundas līdz nedēļas pēc preparāta lietošanas sākuma. Akūta slēgta kakta glaukoma, kas netiek ārstēta, var izraisīt paliekošu redzes zudumu. Pirmais terapeitiskais pasākums ir pēc iespējas drīzāka preparāta lietošanas pārtraukšana. Ja joprojām nav iespējams kontrolēt intraokulāro spiedienu, var būt jāapsver tūlītējas konservatīvas vai ķirurģiskas ārstēšanas nepieciešamība. Akūtas slēgta kakta glaukomas attīstības riska faktori var būt sulfanilamīdu vai penicilīnu izraisīta alerģija anamnēzē (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Laktoze: šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Nemelanomas ādas vēzis Divos epidemioloģiskos pētījumos, pamatojoties uz Dānijas Nacionālo vēža reģistru, novēroja paaugstinātu nemelanomas ādas vēža [bazālo šūnu karcinomas un plakanšūnu karcinomas] risku, palielinoties hidrohlortiazīda kumulatīvajai devai.
5
Hidrohlortiazīda fotosensibilizējošā ietekme varētu darboties kā iespējamais nemelanomas ādas vēža rašanās mehānisms. Pacientiem, kuri lieto hidrohlortiazīdu, ir jāsniedz informācija par nemelanomas ādas vēža risku, jāiesaka regulāri pārbaudīt, vai nav radušies jauni ādas bojājumi, un nekavējoties ziņot par visiem aizdomīgajiem ādas bojājumiem. Lai mazinātu ādas vēža risku, pacientiem ir jāiesaka iespējamie profilaktiskie pasākumi, piemēram, saules gaismas un UV staru iedarbības ierobežošana un atbilstoša aizsardzība iedarbības gadījumā. Aizdomīgi ādas bojājumi ir nekavējoties jāpārbauda, potenciāli ietverot biopsijas materiāla histoloģisku izmeklēšanu. Iespējams, ir arī jāpārskata hidrohlortiazīda lietošana pacientiem, kuri agrāk slimojuši ar nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citi antihipertensīvie līdzekļi: vienlaikus lietoti citi antihipertensīvie līdzekļi var pastiprināt CoAprovel antihipertensīvo darbību. Irbesartāns un hidrohlortiazīds (līdz 300 mg irbesartāna/25 mg hidrohlortiazīda devas) ir droši lietots kopā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem, arī kalcija kanālu blokatoriem un beta adrenoblokatoriem. Iepriekšēja ārstēšana ar lielām diurētisko līdzekļu devām var izraisīt šķidruma deficītu un radīt hipotensijas risku, sākot ārstēšanu ar irbesartānu ar vai bez tiazīda grupas diurētikām, ja vien šķidruma deficīts nav iepriekš koriģēts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aliskirēnu saturošas zāles vai AKE inhibitori: klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotenzīnaaldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Litijs: lietojot vienlaikus litiju un angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitorus, ziņots par atgriezenisku litija koncentrācijas palielināšanos serumā un toksicitāti. Līdzīga iedarbība, lietojot irbesartānu, līdz šim novērota ļoti reti. Papildus tam, tiazīdi mazina litija nieru klīrensu, tādēļ CoAprovel varētu palielināt litija toksicitātes risku. Līdz ar to litija un CoAprovel kombināciju nav ieteicams lietot (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja šāda kombinācija ir nepieciešama, ieteicams rūpīgi kontrolēt litija līmeni serumā.
Zāles, kas ietekmē kālija līmeni: hidrohlortiazīda kāliju izvadošā ietekme mazinās, pateicoties irbesartāna kālijsaudzējošai darbībai. Tomēr gaidāms, ka šo hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija līmeni serumā pastiprinās citas zāles, kas izraisa kālija zudumu un hipokaliēmiju (piemēram, citas kālijurētiskas diurētikas, caurejas līdzekļi, amfotericīns, karbenoksolons, G penicilīna nātrija sāls). No otras puses, ņemot vērā pieredzi par citu renīna-angiotensīna sistēmu ietekmējošu zāļu lietošanu, vienlaikus lietošana ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, kālija līdzekļiem, kāliju saturošiem sāls aizstājējiem vai citām zālēm, kas var palielināt kālija līmeni serumā (piemēram, heparīna nātrija sāli), var paaugstināt kālija līmeni serumā. Riska grupas pacientiem nepieciešams atbilstoši monitorēt kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Zāles, ko ietekmē kālija līmeņa pārmaiņas serumā: lietojot CoAprovel kopā ar zālēm, ko ietekmē kālija līmeņa pārmaiņas serumā (piemēram, sirds glikozīdiem, antiaritmiskiem līdzekļiem), ieteicams periodiski kontrolēt kālija līmeni serumā.
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: ja angiotensīna-II antagonistus lieto vienlaikus ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (tostarp, selektīviem COX-2 inhibitoriem, acetilsalicilskābi (> 3 g/dienā) un neselektīviem NSPL), var mazināties antihipertensīvā iedarbība.
Līdzīgi kā tas ir ar AKE inhibitoriem, arī angiotensīna-II antagonistu lietošana vienlaikus ar NSPL var sekmēt nieru mazspējas risku, tostarp varbūtēju akūtu nieru mazspēju un kālija līmeņa serumā paaugstināšanos, sevišķi pacientiem ar jau iepriekš pavājinātu nieru darbību. Šādu kombināciju jālieto piesardzīgi, sevišķi vecāka gadagājuma pacientiem. Jānodrošina adekvāta hidratācija un jādomā par nieru funkcijas kontroli, terapiju uzsākot un tās laikā.
6
Papildus informācija par irbesartāna mijiedarbību: klīniskos pētījumos irbesartāna farmakokinētiku neietekmēja hidrohlortiazīds. Irbesartānu galvenokārt metabolizē CYP2C9 un mazākā mērā glikuronizēšanas ceļā. Nenovēroja nozīmīgu farmakokinētisku vai farmakodinamisku mijiedarbību, ja irbesartānu lietoja vienlaikus ar varfarīnu, kuru metabolizē CYP2C9. CYP2C9 induktoru, piemēram rifampicīna, ietekme uz irbesartāna farmakokinētiku nav pētīta. Digoksīna farmakokinētika nemainījās, ja to vienlaikus lietoja ar irbesartānu.
Papildus informācija par hidrohlortiazīda mijiedarbību: lietojot vienlaikus, ar tiazīdu grupas diurētikām var mijiedarboties turpmāk norādītās zāles:
Alkohols: var pastiprināties ortostatiska hipotensija.
Pretdiabēta līdzekļi (perorālie līdzekļi un insulīns): var būt jāpielāgo pretdiabēta līdzekļu devas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kolestiramīns un kolestipola sveķi: hidrohlortiazīda uzsūkšanās var tikt kavēta anjonu apmaiņas sveķu klātbūtnē. CoAprovel jālieto vismaz vienu stundu pirms vai četras stundas pēc šo zāļu lietošanas.
Kortikosteroīdi, AKTH: var pastiprināties elektrolītu deficīts, īpaši hipokaliēmija.
Sirds glikozīdi: tiazīdu izraisīta hipokaliēmija vai hipomagniēmija veicina sirds glikozīdu izraisītas sirds aritmijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošana dažiem pacientiem var mazināt tiazīdu grupas diurētiku diurētisko, nātrijurētisko un antihipertensīvo iedarbību.
Asinsspiedienu paaugstinoši amīni (piemēram, noradrenalīns): asinsspiedienu paaugstinošu amīnu ietekme var mazināties, taču ne tik lielā mērā, lai izslēgtu to lietošanu.
Nedepolarizējoši skeleta muskuļu relaksanti (piemēram, tubokurarīns): hidrohlortiazīds var pastiprināt nedepolarizējošu skeleta muskulatūras relaksantu darbību.
Zāles pret podagru: var būt jāpielāgo pretpodagras zāļu devas, jo hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Vienlaikus lietošana ar tiazīdu grupas diurētikām var palielināt paaugstinātas jutības reakcijas biežumu pret alopurinolu.
Kalcija sāļi: tiazīdu grupas diurētikas var palielināt kalcija līmeni serumā, mazinot tā izdalīšanos. Ja nepieciešams ordinēt kalcija preparātus vai kalciju saudzējošas zāles (piemēram, D vitamīna terapiju), jākontrolē kalcija līmenis serumā un atbilstoši jāpielāgo kalcija deva.
Karbamazepīns: vienlaicīga karbamazepīna un hidrohlortiazīda lietošana saistīta ar simptomātiskas hiponatriēmijas risku. Lietojot šo kombināciju, jākontrolē elektrolītu līmenis. Ja iespējams, jālieto citas grupas diurētiskie līdzekļi.
Citas mijiedarbības: tiazīdi var pastiprināt beta blokatoru un diazoksīda hiperglikēmisko iedarbību. Antiholīnerģiskie līdzekļi (piemēram, atropīns, beperidēns) var palielināt tiazīdu grupas diurētiku bioloģisko pieejamību, pazeminot kuņģa un zarnu trakta motilitāti un kuņģa iztukšošanās ātrumu. Tiazīdi var palielināt amantadīna izraisītu blakusparādību risku. Tiazīdi var mazināt citotoksisko līdzekļu (piemēram, ciklofosfamīda, metotreksāta) izdalīšanos caur nierēm un pastiprināt to nomācošo ietekmi uz kaulu smadzenēm.
7
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Angiotensīna-II receptoru antagonisti (AIIRA)
AIIRA nav vēlams lietot grūtniecības pirmajā trimestrī (skatīt 4.4. apakšpunktu). AIIRA lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Nav pārliecinošu epidemioloģisku pierādījumu par angiotensīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru lietošanas teratogēniskuma risku grūtniecības pirmajā trimestrī, tomēr nedaudz paaugstinātu risku nevar izslēgt. Lai gan par angiotensīna-II receptoru antagonistu (AIIRA) teratogēniskuma risku nav pieejami kontrolēti epidemioloģiski dati, šai zāļu grupai varētu būt līdzīgs risks. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.
Ir zināms, ka ārstēšana ar AIIRA otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa fetotoksiskumu (pavājinātas nieru funkcijas, oligohidramniju, galvaskausa pārkaulošanās kavēšanu) un neonatālu toksiskumu (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi AIIRA, ieteicams veikt augļa nieru funkciju un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus.
Zīdaiņi, kuru mātes ir lietojušas AIIRA, rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Hidrohlortiazīds
Pieredze par hidrohlortiazīda lietošanu grūtniecības laikā, īpaši pirmajā trimestrī, ir ierobežota. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentas barjeru. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda farmakoloģiskās darbības mehānismu, tā lietošana otrajā un trešajā trimestrī var ietekmēt augļa-placentāro asinsriti un izraisīt nelabvēlīgu iedarbību auglim un jaundzimušajam, piemēram, dzelti, elektrolītu līdzsvara traucējumus un trombocitopēniju.
Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtnieču tūskas, grūtnieču hipertensijas vai preeklampsijas ārstēšanai, jo pastāv plazmas tilpuma samazināšanās un placentas hipoperfūzijas risks un netiek labvēlīgi ietekmēta slimības gaita.
Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot esenciālās hipertensijas ārstēšanai grūtniecēm, izņēmums ir reti gadījumi, kad nav iespējama cita terapija.
Tā kā CoAprovel satur hidrohlortiazīdu, to neiesaka lietot pirmā grūtniecības trimestra laikā. Jāpāriet uz piemērotu alternatīvu ārstēšanu pirms plānotās grūtniecības.
Barošana ar krūti
Angiotensīna-II receptoru antagonisti (AIIRA)
Tā kā informācija par CoAprovel lietošanu zīdīšanas laikā nav pieejama, CoAprovel lietošana šajā laikā nav ieteicama. Pacientēm ir jāordinē alternatīva terapija ar labāku vispāratzītu drošuma raksturojumu zīdīšanas laikā, īpaši, barojot ar krūti jaundzimušo vai priekšlaicīgi dzimušu zīdaini.
Nav zināms, vai irbesartāns vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā.
8
Pieejamie farmakodinamikas/toksikoloģijas dati žurkām liecina, ka irbesartāns vai tā metabolīti izdalās pienā (sīkāku informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā). Hidrohlortiazīds Hidrohlortiazīds nelielos daudzumos izdalās cilvēka pienā. Lielu tiazīdu devu lietošana, kas izraisa intensīvu diurēzi, var samazināt piena veidošanos. CoAprovel lietošana zīdīšanas perioda laikā nav ieteicama. Ja CoAprovel lieto zīdīšanas perioda laikā, jālieto pēc iespējas mazākas devas. Fertilitāte Irbesartānam nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti ārstētām žurkām un viņu pēcnācējiem līdz devām, kuru lietošana radīja pirmās toksicitātes pazīmes vecākiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Pamatojoties uz farmakodinamiskajām īpašībām, maz ticams, ka CoAprovel varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka dažkārt hipertensijas ārstēšanas laikā var rasties reibonis vai nogurums. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācija No 898 pacientiem ar hipertensiju, kuri placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma dažādas irbesartāna/hidrohlortiazīda devas (robežās no 37,5 mg/6,25 mg līdz 300 mg/25 mg), 29,5% pacientu novēroja blakusparādības. Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija reibonis (5,6%), nespēks (4,9%), slikta dūša/vemšana (1,8%) un urinēšanas traucējumi (1,4%). Turklāt klīniskos pētījumos bieži novēroja arī urīnvielas slāpekļa pieaugumu asinīs (BUN) (2,3%), kreatinīna kināzes (1,7%) un kreatinīna (1,1%) palielināšanās asinīs. 1. tabulā uzskaitītas blakusparādības, kas novērotas spontānos ziņojumos un placebo kontrolētos pētījumos. Tālāk minēto blakusparādību sastopamības biežuma noteikšanai izmantotas šādas definīcijas: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
9
1. tabula: Blakusparādības placebo kontrolētos pētījumos un spontānajos ziņojumos
Izmeklējumi:
Bieži:
urīnvielas slāpekļa pieaugums asinīs, kreatinīna
un kreatinīna kināzes palielināšanās asinīs
Retāk:
samazinās kālija un nātrija līmenis serumā
Sirds funkcijas traucējumi: Nervu sistēmas traucējumi:
Retāk: Bieži:
Retāk:
Nav zināmi:
sinkope, hipotensija, tahikardija, tūska reibonis
ortostatiskais reibonis
galvassāpes
Ausu un labirinta bojājumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības:
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:
Nav zināmi: Nav zināmi:
Bieži: Retāk: Nav zināmi:
tinnīts klepus
slikta dūša/vemšana caureja dispepsija, disgeizija
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:
Bieži Nav zināmi:
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi:
Asinsvadu sistēmas traucējumi:
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:
Imūnās sistēmas traucējumi:
Retāk: Nav zināmi: Nav zināmi:
Retāk: Bieži:
Nav zināmi:
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības:
Retāk: Nav zināmi:
Retāk:
urinēšanas traucējumi nieru funkciju pasliktināšanās, ieskaitot izolētus nieru funkciju traucējumu gadījumus riska pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu) pietūkušas ekstremitātes artralģija, mialģija Hiperkaliēmija
Pietvīkums Nespēks
paaugstinātas jutības reakciju gadījumi kā angioneirotiskā tūska, izsitumi, nātrene dzelte hepatīts, patoloģiska aknu darbība seksuālā disfunkcija, libido izmaiņas
Papildus informācija par atsevišķām zāļu sastāvdaļām: papildus nevēlamām blakusparādībām, kas uzskaitītas iepriekš kombinētam preparātam, CoAprovel iespējamas arī blakusparādības, kas iepriekš novērotas atsevišķi kādai no aktīvajām vielām. 2. un 3. tabula izklāsta blakusparādības, kas ziņotas par atsevišķiem CoAprovel komponentiem.
2. tabula: Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot irbesartānu monoterapijā.
Asins un limfātiskās sistēmas Nav zināmi:
trombocitopēnija
traucējumi:
Vispārēji traucējumi un
Retāk:
sāpes krūtīs
reakcijas ievadīšanas vietā:
Imūnās sistēmas traucējumi:
Nav zināmi:
anafilaktiskas reakcijas, ieskaitot anafilaktisko
šoku
10
3. tabula: Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot hidrohlortiazīdu monoterapijā.
Izmeklējumi:
Nav zināmi:
elektrolītu līdzsvara traucējumi (ieskaitot
hipokaliēmiju un hiponatriēmiju, skatīt
4.4. apakšpunktu), hiperurikēmija, glikozūrija,
hiperglikēmija, holesterīna un triglicerīdu
pieaugums
Sirds funkcijas traucējumi:
Nav zināmi:
sirds aritmijas
Asins un limfātiskās sistēmas Nav zināmi:
aplastiskā anēmija, kaulu smadzeņu nomākums,
traucējumi:
neitropēnija/agranulocitoze, hemolītiskā
anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija
Nervu sistēmas traucējumi:
Nav zināmi:
vertigo, parestēzija, neskaidra sajūta galvā,
nemiers
Acu bojājumi:
Nav zināmi:
pārejoša neskaidra redze, ksantopsija, akūta
miopija un sekundāra akūta slēgta kakta
glaukoma
Elpošanas sistēmas traucējumi, Nav zināmi:
respiratorais distress (ieskaitot pneimonītu un
krūšu kurvja un videnes
plaušu tūsku)
slimības:
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi: Nav zināmi:
pankreatīts, anoreksija, caureja, aizcietējums,
kuņģa kairinājums, sialadenīts, apetītes zudums
Nieru un urīnizvades sistēmas Nav zināmi:
intersticiāls nefrīts, nieru disfunkcija
traucējumi:
Ādas un zemādas audu
Nav zināmi:
anafilaktiskas reakcijas, toksiskā epidermālā
bojājumi:
nekrolīze, nekrotizējošais angīts (vaskulīts, ādas
vaskulīts), sarkanai vilkēdei līdzīgas reakcijas uz
ādas, sarkanās vilkēdes ādas formas
paasinājums, fotosensitivitātes reakcijas,
izsitumi, nātrene
Skeleta-muskuļu un saistaudu Nav zināmi:
vājums, muskuļu spazmas
sistēmas bojājumi:
Asinsvadu sistēmas traucējumi: Nav zināmi:
posturāla hipotensija
Vispārēji traucējumi un
Nav zināmi:
Drudzis
reakcijas ievadīšanas vietā:
Aknu un/vai žults izvades
Nav zināmi:
dzelte (intrahepatiskā holestatiskā dzelte)
sistēmas traucējumi:
Psihiskie traucējumi:
Nav zināmi:
depresija, miega traucējumi
Labdabīgi, ļaundabīgi un
Nav zināmi:
nemelanomas ādas vēzis (bazālo šūnu karcinoma
neprecizēti audzēji (ieskaitot
un plakanšūnu karcinoma)
cistas un polipus)
Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Devas atkarīgie hidrohlortiazīda blakusefekti (īpaši elektrolītu līdzsvara traucējumi) var pieaugt, palielinot hidrohlortiazīda devu.
11
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav pieejama specifiska informācija par CoAprovel pārdozēšanas ārstēšanu. Pacients rūpīgi jāuzrauga, ārstēšanai jābūt simptomātiskai un uzturošai. Ārstēšanas metodes atkarīgas no laika kopš zāļu lietošanas un simptomu smaguma pakāpes. Ieteicamie pasākumi ir vemšanas izraisīšana un/vai kuņģa skalošana. Pārdozēšanas ārstēšanai noderīga var būt aktivētā ogle. Bieži jākontrolē elektrolītu un kreatinīna koncentrācija serumā. Ja rodas hipotensija, pacients jānovieto guļus stāvoklī, ātri nodrošinot sāļu un šķidruma aizstājterapiju.
Raksturīgākās irbesartāna pārdozēšanas izpausmes ir hipotensija un tahikardija; var rasties arī bradikardija.
Hidrohlortiazīda pārdozēšana saistīta ar elektrolītu zudumu (hipokaliēmiju, hipohlorēmiju un hiponatriēmiju) un dehidratāciju, ko izraisa pārmērīga diurēze. Biežākās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Hipokaliēmija var izraisīt muskuļu spazmas un/vai pastiprināt sirds aritmijas, ko izraisa vienlaikus sirds glikozīdu vai atsevišķu antiaritmisko līdzekļu lietošana.
Irbesartānu nevar izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību. Nav noskaidrots, cik lielā mērā ar hemodialīzi tiek izvadīts hidrohlortiazīds.
5 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: angiotensīna-II antagonisti, kombinācijas ATĶ kods: C09DA04.
Darbības mehānisms
CoAprovel ir angiotensīna-II receptoru antagonista irbesartāna un tiazīdu grupas diurētikas hidrohlortiazīda kombinēts preparāts. Šo sastāvdaļu kombinācijai piemīt papildinoša antihipertensīva darbība, kas mazina asinsspiedienu lielākā mērā nekā katra aktīvā viela atsevišķi.
Irbesartāns ir spēcīgs, perorāli aktīvs, selektīvs angiotensīna-II receptoru (AT1 apakštipa) antagonists. Domājams, ka tas bloķē visas AT1 receptoru mediētas angiotensīna-II ietekmes, neatkarīgi no angiotensīna-II avota vai sintēzes veida. Selektīvs antagonisms pret angiotensīna-II (AT1) receptoriem paaugstina renīna un angiotensīna-II līmeni plazmā un mazina aldosterona koncentrāciju plazmā. Irbesartāns monoterapijā, lietojot ieteiktās devās pacientiem bez elektrolītu līdzsvara traucējumu riska, būtiski neietekmē kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Irbesartāns neinhibē AKE (kinināzi-II)-enzīmu, kas sintezē angiotensīnu-II, kā arī sadala bradikinīnu par neaktīviem metabolītiem. Lai darbotos, irbesartānam nav nepieciešama metaboliska aktivācija.
Hidrohlortiazīds ir tiazīdu grupas diurētisks līdzeklis. Tiazīdu antihipertensīvās darbības mehānisms pilnībā nav zināms. Tiazīdi ietekmē elektrolītu atpakaļuzsūkšanās mehānismus nieru kanāliņos, tieši palielinot nātrija un hlorīdu izdalīšanos aptuveni vienādā daudzumā. Hidrohlortiazīda diurētiskās darbības ietekmē mazinās plazmas tilpums, palielinās plazmas renīna aktivitāte, palielinās aldosterona sekrēcija, kas izraisa palielinātu kālija un bikarbonātu izdalīšanos urīnā un kālija koncentrācijas mazināšanos serumā. Jādomā, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas blokādes dēļ lietošana kopā ar irbesartānu novērš šo diurētiku izraisīto kālija zudumu. Lietojot hidrohlortiazīdu, diurēze tiek
12
izraisīta 2 stundu laikā, maksimālais darbības efekts rodas pēc apmēram 4 stundām un darbība ilgst aptuveni 6-12 stundas.
Hidrohlortiazīda un irbesartāna kombinācija, lietojot terapeitiskās devas robežās, rada no devas atkarīgu papildus asinsspiediena pazemināšanos. Pacientiem, kuru stāvokli neizdodas pietiekami uzlabot tikai ar 300 mg irbesartāna, 12,5 mg hidrohlortiazīda devas pievienošana 300 mg irbesartānam reizi dienā izraisīja turpmāku, ar placebo salīdzinātu diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 6,1 mmHg pie zāļu minimālās koncentrācijas asinīs (24 stundas pēc lietošanas). 300 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda kombinācijas lietošana izraisīja kopumā no placebo atšķirīgu sistoliskā/diastoliskā spiediena pazemināšanos par maksimāli 13,6/11,5 mmHg.
Ierobežoti klīniskie dati (7 no 22 pacientiem) liek domāt, ka pacienti, kuriem 300 mg/12,5 mg kombinācija nav pietiekami efektīva, var iegūt labu efektu saņemot 300 mg/25 mg. Tādiem pacientiem novēroja asinsspiediena pazeminošā efekta palielinājumu gan sistoliskajam asinsspiedienam (SBP), gan diastoliskajam asinsspiedienam (DBP) (attiecīgi 13,3 un 8,3 mm Hg).
Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes hipertensiju 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda lietošana reizi dienā izraisīja vidēju, ar placebo kontrolētu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 12,9/6,9 mmHg pie zāļu minimālās koncentrācijas asinīs (24 stundas pēc lietošanas). Maksimālā iedarbība tika sasniegta pēc 3-6 stundām. Vērtējot ar ambulatoriskas asinsspiediena kontrolēšanas metodi, 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda lietošana reizi dienā radīja ilgstošu asinsspiediena pazemināšanos 24 stundu laikā ar vidēju, no placebo atšķirīgu (24 stundu laikā) sistēmiskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 15,8/10,0 mmHg. Vērtējot ar ambulatoriskas asinsspiediena kontrolēšanas metodi, CoAprovel 150 mg/12,5 mg ietekme no minimālās līdz maksimālai koncentrācijai bija 100%. Ārsta vizīšu laikā ar manšeti mērītā CoAprovel 150 mg/12,5 mg un CoAprovel 300 mg/12,5 mg ietekme no minimālās līdz maksimālai bija attiecīgi 68% un 76%. Šai ietekmei 24 stundu laikā netika novērota pārmērīga asinsspiediena pazemināšana maksimālās koncentrācijas gadījumā un tā atbilst drošai un efektīvai asinsspiediena pazemināšanai, lietojot zāles reizi dienā.
Pacientiem, kam asinsspiedienu neizdevās kontrolēt ar tikai 25 mg hidrohlortiazīda, irbesartāna pievienošana radīja papildus, ar placebo kontrolētu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos vidēji par 11,1/7,2 mmHg.
Irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas asinsspiedienu mazinošā ietekme parādās pēc pirmās devas un saglabājas 1-2 nedēļas, maksimālā iedarbība rodas pēc 6-8 nedēļām. Pētījumos ar ilgstošu novērošanas periodu, irbesartāna/hidrohlortiazīda iedarbība saglabājās vienu gadu ilgi. Lai gan nav veikti specifiski pētījumi ar CoAprovel, atsitiena fenomens (saistībā ar hipertensiju) nav novērots nedz ar irbesartānu, nedz ar hidrohlortiazīdu.
Nav pētīta irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas ietekme uz saslimstību un mirstību. Epidemioloģiskos pētījumos pierādīts, ka ilgstoša terapija ar hidrohlortiazīdu mazina kardiovaskulāras saslimstības un mirstības risku.
Atbildes reakciju pret CoAprovel neietekmē vecums vai dzimums. Tāpat kā lietojot citus renīnaangiotenzīna sistēmu ietekmējošus medicīniskos produktus, melnādainiem hipertensijas pacientiem ir ievērojami vājāka atbildes reakcija pret irbesartāna monoterapiju. Lietojot irbesartānu vienlaikus ar mazu hidrohlortiazīda devu (piemēram, 12,5 mg dienā), antihipertensīvā atbildes reakcija melnādainiem pacientiem ir tāda pati kā citu rasu pacientiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums
CoAprovel kā sākumterapijas efektivitāte un drošums smagas pakāpes hipertensijas gadījumā (pēc definīcijas (DASS) diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī ≥ 110 mmHg) tika novērtēts daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, aktīvās vielas-kontrolētā, 8 nedēļu, paralēlajā pētījumā. Kopumā 697 pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1 vai nu ar irbesartānu/hidrohlortiazīdu 150 mg/12,5 mg, vai ar irbesartānu 150 mg, un sistemātiski paātrināti titrējot (pirms atbildes reakcijas
13
noteikšanas uz zemākajām devām) pēc vienas nedēļas attiecīgi uz irbesartānu/hidrohlortiazīdu 300 mg/25 mg vai irbesartānu 300 mg.
Pētījumā piedalījās 58% vīriešu. Pacientu vidējais vecums bija 52,5 gadi, 13% bija ≥ 65 gadus veci un tikai 2% bija ≥ 75 gadus veci. Divpadsmit procentiem (12%) pacientu bija diabēts, 34% pacientu bija hiperlipidēmija un visbiežāk sastopamais kardiovaskulārais stāvoklis bija stabila stenokardija, ko novēroja 3,5% pacientu.
Šī pētījuma primārais mērķis bija salīdzināt ārstēšanas 5. nedēļā to pacientu īpatsvaru, kuru diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī bija kontrolēts (diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī < 90 mmHg). Četrdesmit septiņiem procentiem (47,2%) pacientu ar zāļu kombināciju panāca diastoliskā asinsspiediena sēdus stāvoklī pazemināšanos < 90 mmHg, salīdzinājumā ar 33,2% pacientu ar irbesartānu (p = 0,005). Vidējais sākuma asinsspiediens bija aptuveni 172/113 mmHg katrā ārstēšanas grupā un sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena sēdus stāvoklī pazemināšanās piecās nedēļās bija par 30,8/24,0 mmHg un 21,1/19,3 mmHg attiecīgi irbesartāna/hidrohlortiazīda un irbesartāna grupās (p < 0,0001).
Blakusparādību veids un biežums pacientiem, kurus ārstēja ar zāļu kombināciju bija līdzīgs kā blakusparādību profils pacientiem ar monoterapiju. 8 nedēļu ārstēšanas laikā netika ziņots par sinkopes gadījumiem vienā vai otrā ārstēšanas grupā. Tika ziņots par tādiem nevēlamiem notikumiem kā hipotensija 0,6% un 0% pacientu un reibonis 2,8% un 3,1% pacientu, attiecīgi kombinēto zāļu un monoterapijas grupās.
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde
Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - klīniskais pētījums par telmisartāna monoterapijas vai kombinācijas ar ramiprilu ietekmi uz vispārējiem mērķa kritērijiem) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - klīniskais pētījums par nefropātiju gados vecākiem pacientiem ar diabētu) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem. ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.
Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru blokatoriem.
Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints aliskirēna klīniskais pētījums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lietojot sirds-asinsvadu un nieru slimības mērķa kritērijus) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).
Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi. Vienā
14
pētījumā bija iekļauta populācija, kuru veidoja 71 533 bazālo šūnu karcinomas gadījumi un 8629 plakanšūnu karcinomas gadījumi ar saskaņotiem attiecīgi 1 430 833 un 172 462 populācijas kontroles gadījumiem. Hidrohlortiazīda lielu devu lietošana (kumulatīvā deva ≥50 000 mg) bija saistīta ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju (OR – odds ratio) 1,29 (95 % TI: 1,23–1,35) bazālo šūnu karcinomas gadījumā un 3,98 (95 % TI: 3,68–4,31) plakanšūnu karcinomas gadījumā. Gan bazālo šūnu, gan plakanšūnu karcinomas gadījumā novēroja skaidru saistību starp kumulatīvo devu un atbildes reakciju. Citā pētījumā atklāja iespējamu saistību starp lūpas vēzi (plakanšūnu karcinomu) un hidrohlortiazīda iedarbību: 633 lūpas vēža gadījumi tika saskaņoti ar 63 067 populācijas kontrolēm, izmantojot riskam pakļautās populācijas izlases stratēģiju. Tika pierādīta kumulatīvās devas un atbildes reakcijas saistība ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju 2,1 (95 % TI: 1,7–2,6), kas palielinājās līdz 3,9 (3,0–4,9) lielu devu (~25 000 mg) gadījumā un līdz 7,7 (5,7–10,5) vislielākās kumulatīvās devas (~100 000 mg) gadījumā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Vienlaikus hidrohlortiazīda un irbesartāna lietošana neietekmēja abu šo zāļu farmakokinētiku.
Uzsūkšanās
Irbesartāns un hidrohlortiazīds ir perorāli aktīvi līdzekļi un to darbībai nav nepieciešama bioloģiska pārveidošana. Pēc perorālas CoAprovel lietošanas irbesartāna un hidrohlortiazīda absolūtā bioloģiskā pieejamība ir attiecīgi aptuveni 60-80% un 50-80%. Uzturs neietekmē CoAprovel bioloģisko pieejamību. Maksimālā koncentrācija plazmā irbesartānam rodas 1,5-2 stundas pēc lietošanas un hidrohlortiazīdam pēc 1-2,5 stundām.
Izkliede
Ar plazmas olbaltumvielām saistās aptuveni 96% irbesartāna, niecīga daļa saistās ar asins šūnām. Irbesartāna izkliedes tilpums ir 53-93 litri. Ar plazmas olbaltumvielām saistās 68% hidrohlortiazīda, un tā šķietamais izkliedes tilpums ir 0,83-1,14 l/kg.
Linearitāte/nelinearitāte
Lietojot 10-600 mg devu, irbesartānam piemīt lineāra un devai proporcionāla farmakokinētika. Lietojot par 600 mg lielāku devu, novēro mazāk nekā proporcionālu perorālās uzsūkšanās palielināšanos; šīs atradnes mehānisms nav zināms. Kopējais organisma un nieru klīrenss ir attiecīgi 157-176 un 3-3,5 ml/min. Irbesartāna terminālais eliminācijas pusperiods ir 11-15 stundas. Līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta 3 dienu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas reizi dienā. Pēc atkārtotas preparāta lietošanas reizi dienā novērota neliela irbesartāna uzkrāšanās plazmā (< 20%). Pētījumā nedaudz augstāku irbesartāna koncentrāciju plazmā konstatēja sievietēm ar hipertensiju, tomēr irbesartāna eliminācijas pusperioda un uzkrāšanās atšķirības nekonstatēja. Sievietēm deva na jāpielāgo. Irbesartāna AUC un Cmax bija nedaudz lielāki arī gados veciem cilvēkiem (≥ 65 g.v.) salīdzinājumā ar jauniem cilvēkiem (18-40 g.v.). Tomēr terminālais pusperiods būtiski nemainījās. Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo. Hidrohlortiazīdam novērotais vidējais eliminācijas pusperiods bija 5-15 stundu robežās.
Biotransformācija
Pēc perorālas vai intravenozas 14C irbesartāna ievades 80-85% no plazmā cirkulējošās radioaktīvās vielas saistīta ar nemainītu irbesartānu. Irbesartāns metabolizējas aknās konjugācijas ar glikuronīdu un oksidēšanās ceļā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir irbesartāna glikuronīds (aptuveni 6%). In vitro pētījumi liecina, ka irbesartānu galvenokārt oksidē citohroma P450 enzīms CYP2C9; izoenzīmam CYP3A4 ir niecīga nozīme.
15
Eliminācija
Irbesartāns un tā metabolīti tiek izvadīti gan ar žulti, gan caur nierēm. Pēc perorālas vai intravenozas 14C irbesartāna lietošanas aptuveni 20% radioaktīvās vielas konstatēta urīnā un atlikusī daļa izkārnījumos. Mazāk nekā 2% devas izdalās ar urīnu nemainīta irbesartāna veidā. Hidrohlortiazīds nemetabolizējas, bet strauji tiek izvadīts caur nierēm. 24 stundu laikā nemainītā veidā izdalās vismaz 61% no perorāli lietotas devas. Hidrohlortiazīds šķērso placentāro hematoencefālisko barjeru, tas izdalās mātes pienā.
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību vai pacientiem, kam tiek veikta hemodialīze, irbesartāna farmakokinētiskie raksturlielumi būtiski nemainās. Irbesartānu nevar izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min novērota hidrohlortiazīda eliminācijas pusperioda palielināšanās līdz 21 stundai.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu cirozi irbesartāna farmakokinētiskie raksturlielumi būtiski nemainās. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem pētījumi nav veikti.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Irbesartāns/hidrohlortiazīds
Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas iespējamā toksiskā ietekme pēc perorālas lietošanas tika vērtēta žurkām un makaka sugas pērtiķiem līdz 6 mēnešus ilgos pētījumos. Lietojot devas, kas atbilst terapeitiskām devām cilvēkam, toksiskas izpausmes netika novērotas. Žurkām un makaka sugas pērtiķiem, kas saņēma irbesartāna/hidrohlortiazīda kombināciju ar 10/10 un 90/90 mg/kg devu dienā, tika novērotas turpmāk norādītās pārmaiņas, ko novēroja arī atsevišķi kādai no zālēm un/vai kas radās sekundāri pēc asinsspiediena pazemināšanas (netika novērota nozīmīga toksiska mijiedarbība):
pārmaiņas nierēs, kam raksturīga neliela urīnvielas un kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā un jukstaglomerulārā aparāta hiperplāzija/hipertrofija, kas ir tiešas sekas irbesartāna mijiedarbībai ar renīna-angiotensīna sistēmu; neliela eritrocītu raksturlielumu (eritrocītu skaita, hemoglobīna un hematokrīta) mazināšanās; 6 mēnešus ilgā toksicitātes pētījumā, lietojot 90 mg/kg irbesartāna dienā, 90 mg/kg hidrohlortiazīda dienā un 10/10 mg/kg irbesartāna/hidrohlortiazīda dienā, dažām žurkām novēroja kuņģa gļotādas krāsas maiņu, čūlas un fokālu nekrozi. Šie bojājumi netika novēroti makaka sugas pērtiķiem; hidrohlortiazīda izraisīta kālija līmeņa pazemināšanās serumā, kas daļēji tika novērsta, lietojot hidrohlortiazīdu kopā ar irbesartānu.
Lielākā daļa iepriekš minēto blakusparādību rodas irbesartāna farmakoloģiskās darbības dēļ (angiotensīna-II inducētas kavētas renīna izdalīšanās bloķēšana un renīnu producējošo šūnu stimulācija) un tās novēro arī angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem. Šīm atradnēm nav lielas nozīmes, lietojot irbesartāna/hidrohlortiazīda terapeitiskās devas cilvēkam.
Nav novērota teratogēniska ietekme žurkām, lietojot irbesartāna un hidrohlortiazīda kombināciju ar devām, kas radīja toksisku ietekmi uz mātītes organismu. Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas ietekme uz auglību nav vērtēta pētījumos ar dzīvniekiem, jo nav novērota nevēlama ietekme uz auglību dzīvniekiem vai cilvēkam, lietojot irbesartānu vai hidrohlortiazīdu monoterapijā. Tomēr cits angiotensīna-II antagonists, ko lietoja monoterapijā pētījumos ar dzīvniekiem, ietekmēja auglības raksturlielumus. Šīs atradnes tika novērotas arī ar mazākām šā angiotensīna-II antagonista devām, lietojot kopā ar hidrohlortiazīdu.
16
Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijai nav pierādīta mutagēniska vai klastogēniska ietekme. Irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas kancerogēniskā ietekme nav vērtēta pētījumos ar dzīvniekiem.
Irbesartāns
Lietojot klīniski nozīmīgas devas, nekonstatēja patoloģisku sistēmisku vai mērķorgānu toksicitāti. Neklīniskos drošuma pētījumos lielas irbesartāna devas (≥ 250 mg/kg dienā žurkām un ≥ 100 mg/kg dienā makaka sugas pērtiķiem) mazināja sarkano asinsšūnu raksturlielumus (eritrocītu skaitu, hemoglobīnu, hematokrītu). Lietojot ļoti lielas devas (≥ 500 mg//kg dienā), irbesartāns žurkām un makaka sugas pērtiķiem izraisīja deģeneratīvas pārmaiņas nierēs (piemēram, intersticiālu nefrītu, tubulāru distensiju, bazofīliskas kanāliņu pārmaiņas, palielinātu urīnvielas un kreatinīna koncentrāciju plazmā), ko uzskata par zāļu hipotensīvās iedarbības sekundāru ietekmi, kas mazina nieru perfūziju. Turklāt irbesartāns izraisīja jukstaglomerulāro šūnu hiperplāziju/hipertrofiju (lietojot žurkām ≥ 90 mg/kg preparāta dienā un makaka sugas pērtiķiem ≥ 10 mg/kg dienā). Uzskatīja, ka visas šīs pārmaiņas saistītas ar irbesartāna farmakoloģisko darbību. Lietojot terapeitiskas irbesartāna devas cilvēkam, nieru jukstaglomerulāro šūnu hiperplāzijai/hipertrofijai nav nozīmes.
Nekonstatēja mutagēniskas, klastogēniskas vai kancerogēniskas īpašības.
Pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novērota ietekme uz fertilitāti un vairošanās spējām, pat lietojot perorālas irbesartāna devas, kas radīja dažas toksicitātes pazīmes vecākiem (no 50 līdz 650 mg/kg/dienā), tai skaitā nāvi, lietojot lielāko devu. Netika novērota būtiska ietekme uz dzelteno ķermeņu, implantēto embriju vai dzīvi dzimušo augļu skaitu. Irbesartāns neietekmēja pēcnācēju dzīvildzi, attīstību vai vairošanās spējas. Pētījumos ar dzīvniekiem radioiezīmēts irbesartāns konstatēts žurku un trušu augļos. Irbesartāns izdalās pienā žurkām laktācijas periodā.
Ar irbesartānu veiktos dzīvnieku pētījumos konstatēja īslaicīgu toksisku ietekmi (palielināts nieru bļodiņas dobums, hidroureters vai zemādas tūska) uz žurku augļiem, kas izzuda pēc dzimšanas. Trušu mātītei, lietojot stipri toksiskas devas, kas izraisa pat nāvi, konstatēja abortus vai agrīnu rezorbciju. Žurkām un trušiem nekonstatēja teratogēnisku iedarbību.
Hidrohlortiazīds
Lai gan dažos eksperimentālos modeļos iegūti nedroši pierādījumi genotoksiskai vai kancerogēniskai ietekmei, plaša hidrohlortiazīda lietošanas pieredze cilvēkam neliecina par saistību starp tā lietošanu un jaunveidojumu pastiprinātu rašanos.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mikrokristāliska celuloze Kroskarmelozes nātrija sāls Laktozes monohidrāts Magnija stearāts Koloidāls hidratēts silīcija dioksīds Preželatinizēta kukurūzas ciete Dzelzs oksīdi, sarkanais un dzeltenais (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
17
6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Kastīte ar 14 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 28 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 56 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 98 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 56 x 1 tableti; PVH/PVDH/alumīnija perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/086/001-003 EU/1/98/086/007 EU/1/98/086/009
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmoreiz reģistrēts: 1998. gada 15. oktobris Pēdējā pārreģistrācija: 2008. gada 15. oktobris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu./
18
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletes.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra tablete satur 300 mg irbesartāna (irbesartanum) un 12,5 mg hidrohlortiazīda (hydrochlorothiazidum). Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra tablete satur 65,8 mg laktozes (laktozes monohidrāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Tablete. Dzeltensārta, abpusēji izliekta, ovālas formas tablete ar sirdsveida iespiedumu vienā pusē un numuru 2776 otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Esenciālās hipertensijas ārstēšana. Šī fiksētas devas zāļu kombinācija indicēta pieaugušajiem pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar irbesartāna vai hidrohlortiazīda monoterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Devas CoAprovel jālieto vienu reizi dienā ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Var ieteikt atsevišķas zāļu sastāvdaļas (t.i., irbesartāna un hidrohlortiazīda) devas titrēšanu. Kad klīniski nepieciešams, var apsvērt tiešu terapijas maiņu no monoterapijas uz fiksētu kombināciju:
CoAprovel 150 mg/12,5 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar hidrohlortiazīda vai 150 mg irbesartāna monoterapiju; CoAprovel 300 mg/12,5 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar 300 mg irbesartāna vai CoAprovel 150 mg/12,5 mg; CoAprovel 300 mg/25 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar CoAprovel 300 mg/12,5 mg. Lielākas par 300 mg irbesartāna/25 mg hidrohlortiazīda devas reizi dienā nav ieteicams lietot. Ja nepieciešams, CoAprovel var lietot kopā ar citu antihipertensīvu līdzekli (skatīt 4.3., 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
19
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi
Hidrohlortiazīda sastāvdaļas dēļ CoAprovel neiesaka lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). Šai pacientu grupai priekšroka dodama cilpas diurētiskiem līdzekļiem nevis tiazīdiem. Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, kam kreatinīna klīrenss ir ≥ 30 ml/min, deva nav jāpielāgo (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
CoAprovel nav indicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību tiazīdi jālieto piesardzīgi. Pacientiem ar viegli vai vidēji smagu pavājinātu aknu darbību CoAprovel deva nav jāpielāgo (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti
Gados vecākiem pacientiem CoAprovel deva nav jāpielāgo.
Pediatriskā populācija
CoAprovel nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem, jo nav pierādīts drošums un efektivitāte. Nav pieejami dati.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvām vielām, jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai citiem sulfonamīdu atvasinājumiem (hidrohlortiazīds ir sulfonamīda atvasinājums).
Otrais un trešais grūtniecības trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu). Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). Refraktāra hipokaliēmija, hiperkalciēmija. Smagi aknu darbības traucējumi, aknu ciroze un holestāze. CoAprovel vienlaicīga lietošana ar aliskirēnu saturošām zālēm kontrindicēta pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) <60 ml/min/1,73 m²) (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hipotensija - Pacienti ar intravaskulāra šķidruma tilpuma samazināšanos: CoAprovel lietošana retos gadījumos izraisīja simptomātisku hipotensiju pacientiem ar hipertensiju bez citiem hipotensijas riska faktoriem. Simptomātiska hipotensija var rasties pacientiem ar intravaskulāra šķidruma tilpuma un/vai nātrija samazināšanos, ko izraisījusi intensīva diurētisko līdzekļu terapija, samazināta sāls uzņemšana ar uzturu, caureja vai vemšana. Šie stāvokļi jākoriģē pirms CoAprovel terapijas sākšanas.
Nieru artērijas stenoze - Renovaskulāra hipertensija: smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks palielinās, ja pacientus ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienas funkcionējošās nieres artērijas stenozi ārstē ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem vai angiotensīna-II receptoru antagonistiem. Kaut gan par to nav ziņots, lietojot CoAprovel, tomēr iespējama līdzīga ietekme.
Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija: lietojot CoAprovel pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, ieteicams periodiski kontrolēt kālija, kreatinīna un urīnskābes koncentrāciju serumā. Nav pieredzes par CoAprovel lietošanu pacientiem, kam nesen pārstādīta niere. CoAprovel nedrīkst
20
lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem var rasties tiazīdu grupas diurētiku izraisīta azotēmija. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kam kreatinīna klīrenss ir ≥ 30 ml/min, deva nav jāpielāgo. Tomēr pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≥ 30 ml/min, bet < 60 ml/min) šī fiksētās devas kombinācija jālieto piesardzīgi.
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde: ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens. AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju
Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar aknu darbības traucējumiem vai progresējošu aknu slimību tiazīdi jālieto piesardzīgi, jo nelielas šķidruma un elektrolītu līdzsvara novirzes var izraisīt aknu komu. Nav klīniskas pieredzes par CoAprovel lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.
Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija: tāpat kā citi vazodilatatori, arī šis preparāts uzmanīgi jālieto pacientiem, kam ir aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenoze vai obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija.
Primārs aldosteronisms: pacientiem ar primāru aldosteronismu parasti nebūs atbildes reakcijas pret antihipertensīviem līdzekļiem, kas darbojas, nomācot renīna-angiotensīna sistēmu, tādēļ CoAprovel lietošana nav ieteicama.
Ietekme uz vielmaiņu un endokrīno sistēmu: tiazīda terapija var ietekmēt glikozes toleranci. Pacientiem ar cukura diabētu var būt nepieciešams pielāgot insulīna vai perorālo hipoglikēmisko līdzekļu devas. Tiazīdu terapijas laikā var manifestēties latents cukura diabēts. Tiazīdu grupas diurētiku terapija izraisīja holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos; taču 12,5 mg devai, ko satur CoAprovel, novērota minimāla ietekme vai tās nebija vispār. Atsevišķiem pacientiem, kas saņem tiazīdu terapiju, var rasties hiperurikēmija vai akūta podagra.
Elektrolītu līdzsvara traucējumi: tāpat kā visiem pacientiem, kas saņem diurētisku terapiju, ik pēc noteikta laika jāveic regulāra seruma elektrolītu līmeņa pārbaude.
Tiazīdi, arī hidrohlortiazīds, var izraisīt šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumus (hipokaliēmiju, hiponatriēmiju un hipohlorēmisku alkalozi). Šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu brīdinājuma pazīmes ir sausa mute, slāpes, nespēks, letarģija, miegainība, nemiers, sāpes vai krampji muskuļos, muskuļu vājums, hipotensija, oligūrija, tahikardija un kuņģa-zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša vai vemšana.
Lai gan terapijas laikā ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem var attīstīties hipokaliēmija, vienlaicīga terapija ar irbesartānu var mazināt diurētiku radītu hipokaliēmiju. Tās risks ir lielāks pacientiem ar aknu cirozi, pastiprinātu diurēzi, pacientiem, kas perorāli nepietiekami lieto elektrolītus, un pacientiem ar vienlaikus kortikosteroīdu vai AKTH terapiju. No otras puses, CoAprovel sastāvdaļas irbesartāna dēļ var rasties hiperkaliēmija, īpaši nieru darbības traucējumu un/vai sirds mazspējas un cukura diabēta gadījumā. Pacientiem ar risku ieteicams regulāri kontrolēt kālija līmeni serumā. Kālijsaudzējošas diurētikas, kālija līdzekļi vai kāliju saturoši sāls aizstājēji vienlaikus ar CoAprovel jālieto piesardzīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nav novērots, ka irbesartāns mazinātu vai novērstu diurētiku izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīda deficīts parasti ir vieglas pakāpes un tam nav nepieciešama ārstēšana.
21
Tiazīdi var mazināt kalcija izdalīšanos ar urīnu un izraisīt intermitējošu un vieglu kalcija līmeņa paaugstināšanos serumā bez zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem. Nozīmīga hiperkalciēmija var liecināt par slēptu hiperparatireozi. Pirms epitēlijķermenīšu funkcionālo testu veikšanas tiazīdu lietošana jāpārtrauc.
Pierādīts, ka tiazīdi pastiprina magnija izdalīšanos ar urīnu, kas var izraisīt hipomagniēmiju.
Litijs: nav ieteicams lietot litiju kombinācijā ar CoAprovel (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Antidopinga tests: hidrohlortiazīds, kas ir šo zāļu sastāvā, var radīt pozitīvu antidopinga testa analītisko rezultātu.
Vispārēji traucējumi: pacientiem, kam asinsvadu tonuss un nieru darbība ir galvenokārt atkarīgi no renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas aktivitātes (piemēram, pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru pamatslimību, tostarp nieru artērijas stenozi), ārstēšana ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem vai angiotensīna-II receptoru antagonistiem, kas ietekmē šo sistēmu, var izraisīt akūtu hipotensiju, azotēmiju, oligūriju, vai retos gadījumos - akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tāpat kā lietojot citus antihipertensīvos līdzekļus, pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās pacientiem ar išēmisku kardiomiopātiju vai išēmisku kardiovaskulāru slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.
Paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu pacientiem var rasties neatkarīgi no tā, vai anamnēzē ir alerģija vai bronhiālā astma, bet vairāk iespējamas tiem, kam ir šāda anamnēze.
Lietojot tiazīdu diurētikas, novērota sistēmiskās sarkanās vilkēdes aktivizēšanās vai paasinājums.
Ir ziņots par fotosensitivitātes reakcijām saistībā ar tiazīdu diurētikām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja terapijas laikā parādās fotosensitivitātes reakcijas, terapiju ieteicams pārtraukt. Ja ārstēšanu ar diurētiku ir nepieciešams atsākt, ieteicams aizsargāt saulei vai mākslīgiem UV stariem pakļautās ķermeņa daļas.
Grūtniecība: grūtniecības laikā nav ieteicams sākt angiotensīna-II receptoru antagonistu (AIIRA) lietošanu. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).
Akūta miopija un akūta sekundāra slēgta kakta glaukoma: sulfanilamīdi vai to atvasinājumi var izraisīt idiosinkrātisku reakciju, kas savukārt var izraisīt pārejošu miopiju un akūtu slēgta kakta glaukomu. Lai gan hidrohlortiazīds ir sulfanilamīdu grupas viela, līdz šim tā lietošanas laikā akūta slēgta kakta glaukoma ir aprakstīta tikai retos gadījumos. Simptomi ir akūta redzes asuma samazināšanās vai acu sāpes, turklāt parasti tie parādās vairākas stundas līdz nedēļas pēc preparāta lietošanas sākuma. Akūta slēgta kakta glaukoma, kas netiek ārstēta, var izraisīt paliekošu redzes zudumu. Pirmais terapeitiskais pasākums ir pēc iespējas drīzāka preparāta lietošanas pārtraukšana. Ja joprojām nav iespējams kontrolēt intraokulāro spiedienu, var būt jāapsver tūlītējas konservatīvas vai ķirurģiskas ārstēšanas nepieciešamība. Akūtas slēgta kakta glaukomas attīstības riska faktori var būt sulfanilamīdu vai penicilīnu izraisīta alerģija anamnēzē (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Laktoze: šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Nemelanomas ādas vēzis Divos epidemioloģiskos pētījumos, pamatojoties uz Dānijas Nacionālo vēža reģistru, novēroja paaugstinātu nemelanomas ādas vēža [bazālo šūnu karcinomas un plakanšūnu karcinomas] risku, palielinoties hidrohlortiazīda kumulatīvajai devai.
22
Hidrohlortiazīda fotosensibilizējošā ietekme varētu darboties kā iespējamais nemelanomas ādas vēža rašanās mehānisms. Pacientiem, kuri lieto hidrohlortiazīdu, ir jāsniedz informācija par nemelanomas ādas vēža risku, jāiesaka regulāri pārbaudīt, vai nav radušies jauni ādas bojājumi, un nekavējoties ziņot par visiem aizdomīgajiem ādas bojājumiem. Lai mazinātu ādas vēža risku, pacientiem ir jāiesaka iespējamie profilaktiskie pasākumi, piemēram, saules gaismas un UV staru iedarbības ierobežošana un atbilstoša aizsardzība iedarbības gadījumā. Aizdomīgi ādas bojājumi ir nekavējoties jāpārbauda, potenciāli ietverot biopsijas materiāla histoloģisku izmeklēšanu. Iespējams, ir arī jāpārskata hidrohlortiazīda lietošana pacientiem, kuri agrāk slimojuši ar nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citi antihipertensīvie līdzekļi: vienlaikus lietoti citi antihipertensīvie līdzekļi var pastiprināt CoAprovel antihipertensīvo darbību. Irbesartāns un hidrohlortiazīds (līdz 300 mg irbesartāna/25 mg hidrohlortiazīda devas) ir droši lietots kopā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem, arī kalcija kanālu blokatoriem un beta adrenoblokatoriem. Iepriekšēja ārstēšana ar lielām diurētisko līdzekļu devām var izraisīt šķidruma deficītu un radīt hipotensijas risku, sākot ārstēšanu ar irbesartānu ar vai bez tiazīda grupas diurētikām, ja vien šķidruma deficīts nav iepriekš koriģēts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aliskirēnu saturošas zāles vai AKE inhibitori: klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotenzīnaaldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Litijs: lietojot vienlaikus litiju un angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitorus, ziņots par atgriezenisku litija koncentrācijas palielināšanos serumā un toksicitāti. Līdzīga iedarbība, lietojot irbesartānu, līdz šim novērota ļoti reti. Papildus tam, tiazīdi mazina litija nieru klīrensu, tādēļ CoAprovel varētu palielināt litija toksicitātes risku. Līdz ar to litija un CoAprovel kombināciju nav ieteicams lietot (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja šāda kombinācija ir nepieciešama, ieteicams rūpīgi kontrolēt litija līmeni serumā.
Zāles, kas ietekmē kālija līmeni: hidrohlortiazīda kāliju izvadošā ietekme mazinās, pateicoties irbesartāna kālijsaudzējošai darbībai. Tomēr gaidāms, ka šo hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija līmeni serumā pastiprinās citas zāles, kas izraisa kālija zudumu un hipokaliēmiju (piemēram, citas kālijurētiskas diurētikas, caurejas līdzekļi, amfotericīns, karbenoksolons, G penicilīna nātrija sāls). No otras puses, ņemot vērā pieredzi par citu renīna-angiotensīna sistēmu ietekmējošu zāļu lietošanu, vienlaikus lietošana ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, kālija līdzekļiem, kāliju saturošiem sāls aizstājējiem vai citām zālēm, kas var palielināt kālija līmeni serumā (piemēram, heparīna nātrija sāli), var paaugstināt kālija līmeni serumā. Riska grupas pacientiem nepieciešams atbilstoši monitorēt kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Zāles, ko ietekmē kālija līmeņa pārmaiņas serumā: lietojot CoAprovel kopā ar zālēm, ko ietekmē kālija līmeņa pārmaiņas serumā (piemēram, sirds glikozīdiem, antiaritmiskiem līdzekļiem), ieteicams periodiski kontrolēt kālija līmeni serumā.
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: ja angiotensīna-II antagonistus lieto vienlaikus ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (tostarp, selektīviem COX-2 inhibitoriem, acetilsalicilskābi (> 3 g/dienā) un neselektīviem NSPL), var mazināties antihipertensīvā iedarbība.
Līdzīgi kā tas ir ar AKE inhibitoriem, arī angiotensīna-II antagonistu lietošana vienlaikus ar NSPL var sekmēt nieru mazspējas risku, tostarp varbūtēju akūtu nieru mazspēju un kālija līmeņa serumā paaugstināšanos, sevišķi pacientiem ar jau iepriekš pavājinātu nieru darbību. Šādu kombināciju jālieto piesardzīgi, sevišķi vecāka gadagājuma pacientiem. Jānodrošina adekvāta hidratācija un jādomā par nieru funkcijas kontroli, terapiju uzsākot un tās laikā.
23
Papildus informācija par irbesartāna mijiedarbību: klīniskos pētījumos irbesartāna farmakokinētiku neietekmēja hidrohlortiazīds. Irbesartānu galvenokārt metabolizē CYP2C9 un mazākā mērā glikuronizēšanas ceļā. Nenovēroja nozīmīgu farmakokinētisku vai farmakodinamisku mijiedarbību, ja irbesartānu lietoja vienlaikus ar varfarīnu, kuru metabolizē CYP2C9. CYP2C9 induktoru, piemēram rifampicīna, ietekme uz irbesartāna farmakokinētiku nav pētīta. Digoksīna farmakokinētika nemainījās, ja to vienlaikus lietoja ar irbesartānu.
Papildus informācija par hidrohlortiazīda mijiedarbību: lietojot vienlaikus, ar tiazīdu grupas diurētikām var mijiedarboties turpmāk norādītās zāles:
Alkohols: var pastiprināties ortostatiska hipotensija.
Pretdiabēta līdzekļi (perorālie līdzekļi un insulīns): var būt jāpielāgo pretdiabēta līdzekļu devas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kolestiramīns un kolestipola sveķi: hidrohlortiazīda uzsūkšanās var tikt kavēta anjonu apmaiņas sveķu klātbūtnē. CoAprovel jālieto vismaz vienu stundu pirms vai četras stundas pēc šo zāļu lietošanas.
Kortikosteroīdi, AKTH: var pastiprināties elektrolītu deficīts, īpaši hipokaliēmija.
Sirds glikozīdi: tiazīdu izraisīta hipokaliēmija vai hipomagniēmija veicina sirds glikozīdu izraisītas sirds aritmijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošana dažiem pacientiem var mazināt tiazīdu grupas diurētiku diurētisko, nātrijurētisko un antihipertensīvo iedarbību.
Asinsspiedienu paaugstinoši amīni (piemēram, noradrenalīns): asinsspiedienu paaugstinošu amīnu ietekme var mazināties, taču ne tik lielā mērā, lai izslēgtu to lietošanu.
Nedepolarizējoši skeleta muskuļu relaksanti (piemēram, tubokurarīns): hidrohlortiazīds var pastiprināt nedepolarizējošu skeleta muskulatūras relaksantu darbību.
Zāles pret podagru: var būt jāpielāgo pretpodagras zāļu devas, jo hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Vienlaikus lietošana ar tiazīdu grupas diurētikām var palielināt paaugstinātas jutības reakcijas biežumu pret alopurinolu.
Kalcija sāļi: tiazīdu grupas diurētikas var palielināt kalcija līmeni serumā, mazinot tā izdalīšanos. Ja nepieciešams ordinēt kalcija preparātus vai kalciju saudzējošas zāles (piemēram, D vitamīna terapiju), jākontrolē kalcija līmenis serumā un atbilstoši jāpielāgo kalcija deva.
Karbamazepīns: vienlaicīga karbamazepīna un hidrohlortiazīda lietošana saistīta ar simptomātiskas hiponatriēmijas risku. Lietojot šo kombināciju, jākontrolē elektrolītu līmenis. Ja iespējams, jālieto citas grupas diurētiskie līdzekļi.
Citas mijiedarbības: tiazīdi var pastiprināt beta blokatoru un diazoksīda hiperglikēmisko iedarbību. Antiholīnerģiskie līdzekļi (piemēram, atropīns, beperidēns) var palielināt tiazīdu grupas diurētiku bioloģisko pieejamību, pazeminot kuņģa un zarnu trakta motilitāti un kuņģa iztukšošanās ātrumu. Tiazīdi var palielināt amantadīna izraisītu blakusparādību risku. Tiazīdi var mazināt citotoksisko līdzekļu (piemēram, ciklofosfamīda, metotreksāta) izdalīšanos caur nierēm un pastiprināt to nomācošo ietekmi uz kaulu smadzenēm.
24
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Angiotensīna-II receptoru antagonisti (AIIRA)
AIIRA nav vēlams lietot grūtniecības pirmajā trimestrī (skatīt 4.4. apakšpunktu). AIIRA lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Nav pārliecinošu epidemioloģisku pierādījumu par angiotensīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru lietošanas teratogēniskuma risku grūtniecības pirmajā trimestrī, tomēr nedaudz paaugstinātu risku nevar izslēgt. Lai gan par angiotensīna-II receptoru antagonistu (AIIRA) teratogēniskuma risku nav pieejami kontrolēti epidemioloģiski dati, šai zāļu grupai varētu būt līdzīgs risks. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.
Ir zināms, ka ārstēšana ar AIIRA otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa fetotoksiskumu (pavājinātas nieru funkcijas, oligohidramniju, galvaskausa pārkaulošanās kavēšanu) un neonatālu toksiskumu (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi AIIRA, ieteicams veikt augļa nieru funkciju un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus.
Zīdaiņi, kuru mātes ir lietojušas AIIRA, rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Hidrohlortiazīds
Pieredze par hidrohlortiazīda lietošanu grūtniecības laikā, īpaši pirmajā trimestrī, ir ierobežota. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentas barjeru. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda farmakoloģiskās darbības mehānismu, tā lietošana otrajā un trešajā trimestrī var ietekmēt augļa-placentāro asinsriti un izraisīt nelabvēlīgu iedarbību auglim un jaundzimušajam, piemēram, dzelti, elektrolītu līdzsvara traucējumus un trombocitopēniju.
Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtnieču tūskas, grūtnieču hipertensijas vai preeklampsijas ārstēšanai, jo pastāv plazmas tilpuma samazināšanās un placentas hipoperfūzijas risks un netiek labvēlīgi ietekmēta slimības gaita.
Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot esenciālās hipertensijas ārstēšanai grūtniecēm, izņēmums ir reti gadījumi, kad nav iespējama cita terapija.
Tā kā CoAprovel satur hidrohlortiazīdu, to neiesaka lietot pirmā grūtniecības trimestra laikā. Jāpāriet uz piemērotu alternatīvu ārstēšanu pirms plānotās grūtniecības.
Barošana ar krūti
Angiotensīna-II receptoru antagonisti (AIIRA)
Tā kā informācija par CoAprovel lietošanu zīdīšanas laikā nav pieejama, CoAprovel lietošana šajā laikā nav ieteicama. Pacientēm ir jāordinē alternatīva terapija ar labāku vispāratzītu drošuma raksturojumu zīdīšanas laikā, īpaši, barojot ar krūti jaundzimušo vai priekšlaicīgi dzimušu zīdaini.
Nav zināms, vai irbesartāns vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā.
25
Pieejamie farmakodinamikas/toksikoloģijas dati žurkām liecina, ka irbesartāns vai tā metabolīti izdalās pienā (sīkāku informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā). Hidrohlortiazīds Hidrohlortiazīds nelielos daudzumos izdalās cilvēka pienā. Lielu tiazīdu devu lietošana, kas izraisa intensīvu diurēzi, var samazināt piena veidošanos. CoAprovel lietošana zīdīšanas perioda laikā nav ieteicama. Ja CoAprovel lieto zīdīšanas perioda laikā, jālieto pēc iespējas mazākas devas. Fertilitāte Irbesartānam nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti ārstētām žurkām un viņu pēcnācējiem līdz devām, kuru lietošana radīja pirmās toksicitātes pazīmes vecākiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Pamatojoties uz farmakodinamiskajām īpašībām, maz ticams, ka CoAprovel varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka dažkārt hipertensijas ārstēšanas laikā var rasties reibonis vai nogurums. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācija No 898 pacientiem ar hipertensiju, kuri placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma dažādas irbesartāna/hidrohlortiazīda devas (robežās no 37,5 mg/6,25 mg līdz 300 mg/25 mg), 29,5% pacientu novēroja blakusparādības. Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija reibonis (5,6%), nespēks (4,9%), slikta dūša/vemšana (1,8%) un urinēšanas traucējumi (1,4%). Turklāt klīniskos pētījumos bieži novēroja arī urīnvielas slāpekļa pieaugumu asinīs (BUN) (2,3%), kreatinīna kināzes (1,7%) un kreatinīna (1,1%) palielināšanās asinīs. 1. tabulā uzskaitītas blakusparādības, kas novērotas spontānos ziņojumos un placebo kontrolētos pētījumos. Tālāk minēto blakusparādību sastopamības biežuma noteikšanai izmantotas šādas definīcijas: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
26
1. tabula: Blakusparādības placebo kontrolētos pētījumos un spontānajos ziņojumos
Izmeklējumi:
Bieži:
urīnvielas slāpekļa pieaugums asinīs, kreatinīna
un kreatinīna kināzes palielināšanās asinīs
Retāk:
samazinās kālija un nātrija līmenis serumā
Sirds funkcijas traucējumi: Nervu sistēmas traucējumi:
Retāk: Bieži:
Retāk:
Nav zināmi:
sinkope, hipotensija, tahikardija, tūska reibonis
ortostatiskais reibonis
galvassāpes
Ausu un labirinta bojājumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības:
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:
Nav zināmi: Nav zināmi:
Bieži: Retāk: Nav zināmi:
tinnīts klepus
slikta dūša/vemšana caureja dispepsija, disgeizija
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:
Bieži Nav zināmi:
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi:
Asinsvadu sistēmas traucējumi:
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:
Imūnās sistēmas traucējumi:
Retāk: Nav zināmi: Nav zināmi:
Retāk: Bieži:
Nav zināmi:
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības:
Retāk: Nav zināmi:
Retāk:
urinēšanas traucējumi nieru funkciju pasliktināšanās, ieskaitot izolētus nieru funkciju traucējumu gadījumus riska pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu) pietūkušas ekstremitātes artralģija, mialģija Hiperkaliēmija
Pietvīkums Nespēks
paaugstinātas jutības reakciju gadījumi kā angioneirotiskā tūska, izsitumi, nātrene dzelte hepatīts, patoloģiska aknu darbība seksuālā disfunkcija, libido izmaiņas
Papildus informācija par atsevišķām zāļu sastāvdaļām: papildus nevēlamām blakusparādībām, kas uzskaitītas iepriekš kombinētam preparātam, CoAprovel iespējamas arī blakusparādības, kas iepriekš novērotas atsevišķi kādai no aktīvajām vielām. 2. un 3. tabula izklāsta blakusparādības, kas ziņotas par atsevišķiem CoAprovel komponentiem.
2. tabula: Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot irbesartānu monoterapijā.
Asins un limfātiskās sistēmas Nav zināmi:
trombocitopēnija
traucējumi:
Vispārēji traucējumi un
Retāk:
sāpes krūtīs
reakcijas ievadīšanas vietā:
Imūnās sistēmas traucējumi:
Nav zināmi:
anafilaktiskas reakcijas, ieskaitot anafilaktisko
šoku
27
3. tabula: Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot hidrohlortiazīdu monoterapijā.
Izmeklējumi:
Nav zināmi:
elektrolītu līdzsvara traucējumi (ieskaitot
hipokaliēmiju un hiponatriēmiju, skatīt
4.4. apakšpunktu), hiperurikēmija, glikozūrija,
hiperglikēmija, holesterīna un triglicerīdu
pieaugums
Sirds funkcijas traucējumi:
Nav zināmi:
sirds aritmijas
Asins un limfātiskās sistēmas Nav zināmi:
aplastiskā anēmija, kaulu smadzeņu nomākums,
traucējumi:
neitropēnija/agranulocitoze, hemolītiskā
anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija
Nervu sistēmas traucējumi:
Nav zināmi:
vertigo, parestēzija, neskaidra sajūta galvā,
nemiers
Acu bojājumi:
Nav zināmi:
pārejoša neskaidra redze, ksantopsija, akūta
miopija un sekundāra akūta slēgta kakta
glaukoma
Elpošanas sistēmas traucējumi, Nav zināmi:
respiratorais distress (ieskaitot pneimonītu un
krūšu kurvja un videnes
plaušu tūsku)
slimības:
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi: Nav zināmi:
pankreatīts, anoreksija, caureja, aizcietējums,
kuņģa kairinājums, sialadenīts, apetītes zudums
Nieru un urīnizvades sistēmas Nav zināmi:
intersticiāls nefrīts, nieru disfunkcija
traucējumi:
Ādas un zemādas audu
Nav zināmi:
anafilaktiskas reakcijas, toksiskā epidermālā
bojājumi:
nekrolīze, nekrotizējošais angīts (vaskulīts, ādas
vaskulīts), sarkanai vilkēdei līdzīgas reakcijas uz
ādas, sarkanās vilkēdes ādas formas
paasinājums, fotosensitivitātes reakcijas,
izsitumi, nātrene
Skeleta-muskuļu un saistaudu Nav zināmi:
vājums, muskuļu spazmas
sistēmas bojājumi:
Asinsvadu sistēmas traucējumi: Nav zināmi:
posturāla hipotensija
Vispārēji traucējumi un
Nav zināmi:
Drudzis
reakcijas ievadīšanas vietā:
Aknu un/vai žults izvades
Nav zināmi:
dzelte (intrahepatiskā holestatiskā dzelte)
sistēmas traucējumi:
Psihiskie traucējumi:
Nav zināmi:
depresija, miega traucējumi
Labdabīgi, ļaundabīgi un
Nav zināmi:
nemelanomas ādas vēzis (bazālo šūnu karcinoma
neprecizēti audzēji (ieskaitot
un plakanšūnu karcinoma)
cistas un polipus)
Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Devas atkarīgie hidrohlortiazīda blakusefekti (īpaši elektrolītu līdzsvara traucējumi) var pieaugt, palielinot hidrohlortiazīda devu.
28
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav pieejama specifiska informācija par CoAprovel pārdozēšanas ārstēšanu. Pacients rūpīgi jāuzrauga, ārstēšanai jābūt simptomātiskai un uzturošai. Ārstēšanas metodes atkarīgas no laika kopš zāļu lietošanas un simptomu smaguma pakāpes. Ieteicamie pasākumi ir vemšanas izraisīšana un/vai kuņģa skalošana. Pārdozēšanas ārstēšanai noderīga var būt aktivētā ogle. Bieži jākontrolē elektrolītu un kreatinīna koncentrācija serumā. Ja rodas hipotensija, pacients jānovieto guļus stāvoklī, ātri nodrošinot sāļu un šķidruma aizstājterapiju.
Raksturīgākās irbesartāna pārdozēšanas izpausmes ir hipotensija un tahikardija; var rasties arī bradikardija.
Hidrohlortiazīda pārdozēšana saistīta ar elektrolītu zudumu (hipokaliēmiju, hipohlorēmiju un hiponatriēmiju) un dehidratāciju, ko izraisa pārmērīga diurēze. Biežākās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Hipokaliēmija var izraisīt muskuļu spazmas un/vai pastiprināt sirds aritmijas, ko izraisa vienlaikus sirds glikozīdu vai atsevišķu antiaritmisko līdzekļu lietošana.
Irbesartānu nevar izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību. Nav noskaidrots, cik lielā mērā ar hemodialīzi tiek izvadīts hidrohlortiazīds.
5 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: angiotensīna-II antagonisti, kombinācijas ATĶ kods: C09DA04.
Darbības mehānisms
CoAprovel ir angiotensīna-II receptoru antagonista irbesartāna un tiazīdu grupas diurētikas hidrohlortiazīda kombinēts preparāts. Šo sastāvdaļu kombinācijai piemīt papildinoša antihipertensīva darbība, kas mazina asinsspiedienu lielākā mērā nekā katra aktīvā viela atsevišķi.
Irbesartāns ir spēcīgs, perorāli aktīvs, selektīvs angiotensīna-II receptoru (AT1 apakštipa) antagonists. Domājams, ka tas bloķē visas AT1 receptoru mediētas angiotensīna-II ietekmes, neatkarīgi no angiotensīna-II avota vai sintēzes veida. Selektīvs antagonisms pret angiotensīna-II (AT1) receptoriem paaugstina renīna un angiotensīna-II līmeni plazmā un mazina aldosterona koncentrāciju plazmā. Irbesartāns monoterapijā, lietojot ieteiktās devās pacientiem bez elektrolītu līdzsvara traucējumu riska, būtiski neietekmē kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Irbesartāns neinhibē AKE (kinināzi-II)-enzīmu, kas sintezē angiotensīnu-II, kā arī sadala bradikinīnu par neaktīviem metabolītiem. Lai darbotos, irbesartānam nav nepieciešama metaboliska aktivācija.
Hidrohlortiazīds ir tiazīdu grupas diurētisks līdzeklis. Tiazīdu antihipertensīvās darbības mehānisms pilnībā nav zināms. Tiazīdi ietekmē elektrolītu atpakaļuzsūkšanās mehānismus nieru kanāliņos, tieši palielinot nātrija un hlorīdu izdalīšanos aptuveni vienādā daudzumā. Hidrohlortiazīda diurētiskās darbības ietekmē mazinās plazmas tilpums, palielinās plazmas renīna aktivitāte, palielinās aldosterona sekrēcija, kas izraisa palielinātu kālija un bikarbonātu izdalīšanos urīnā un kālija koncentrācijas mazināšanos serumā. Jādomā, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas blokādes dēļ lietošana kopā
29
ar irbesartānu novērš šo diurētiku izraisīto kālija zudumu. Lietojot hidrohlortiazīdu, diurēze tiek izraisīta 2 stundu laikā, maksimālais darbības efekts rodas pēc apmēram 4 stundām un darbība ilgst aptuveni 6-12 stundas.
Hidrohlortiazīda un irbesartāna kombinācija, lietojot terapeitiskās devas robežās, rada no devas atkarīgu papildus asinsspiediena pazemināšanos. Pacientiem, kuru stāvokli neizdodas pietiekami uzlabot tikai ar 300 mg irbesartāna, 12,5 mg hidrohlortiazīda devas pievienošana 300 mg irbesartānam reizi dienā izraisīja turpmāku, ar placebo salīdzinātu diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 6,1 mmHg pie zāļu minimālās koncentrācijas asinīs (24 stundas pēc lietošanas). 300 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda kombinācijas lietošana izraisīja kopumā no placebo atšķirīgu sistoliskā/diastoliskā spiediena pazemināšanos par maksimāli 13,6/11,5 mmHg.
Ierobežoti klīniskie dati (7 no 22 pacientiem) liek domāt, ka pacienti, kuriem 300 mg/12,5 mg kombinācija nav pietiekami efektīva, var iegūt labu efektu saņemot 300 mg/25 mg. Tādiem pacientiem novēroja asinsspiediena pazeminošā efekta palielinājumu gan sistoliskajam asinsspiedienam (SBP), gan diastoliskajam asinsspiedienam (DBP) (attiecīgi 13,3 un 8,3 mm Hg).
Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes hipertensiju 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda lietošana reizi dienā izraisīja vidēju, ar placebo kontrolētu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 12,9/6,9 mmHg pie zāļu minimālās koncentrācijas asinīs (24 stundas pēc lietošanas). Maksimālā iedarbība tika sasniegta pēc 3-6 stundām. Vērtējot ar ambulatoriskas asinsspiediena kontrolēšanas metodi, 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda lietošana reizi dienā radīja ilgstošu asinsspiediena pazemināšanos 24 stundu laikā ar vidēju, no placebo atšķirīgu (24 stundu laikā) sistēmiskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 15,8/10,0 mmHg. Vērtējot ar ambulatoriskas asinsspiediena kontrolēšanas metodi, CoAprovel 150 mg/12,5 mg ietekme no minimālās līdz maksimālai koncentrācijai bija 100%. Ārsta vizīšu laikā ar manšeti mērītā CoAprovel 150 mg/12,5 mg un CoAprovel 300 mg/12,5 mg ietekme no minimālās līdz maksimālai bija attiecīgi 68% un 76%. Šai ietekmei 24 stundu laikā netika novērota pārmērīga asinsspiediena pazemināšana maksimālās koncentrācijas gadījumā un tā atbilst drošai un efektīvai asinsspiediena pazemināšanai, lietojot zāles reizi dienā.
Pacientiem, kam asinsspiedienu neizdevās kontrolēt ar tikai 25 mg hidrohlortiazīda, irbesartāna pievienošana radīja papildus, ar placebo kontrolētu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos vidēji par 11,1/7,2 mmHg.
Irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas asinsspiedienu mazinošā ietekme parādās pēc pirmās devas un saglabājas 1-2 nedēļas, maksimālā iedarbība rodas pēc 6-8 nedēļām. Pētījumos ar ilgstošu novērošanas periodu, irbesartāna/hidrohlortiazīda iedarbība saglabājās vienu gadu ilgi. Lai gan nav veikti specifiski pētījumi ar CoAprovel, atsitiena fenomens (saistībā ar hipertensiju) nav novērots nedz ar irbesartānu, nedz ar hidrohlortiazīdu.
Nav pētīta irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas ietekme uz saslimstību un mirstību. Epidemioloģiskos pētījumos pierādīts, ka ilgstoša terapija ar hidrohlortiazīdu mazina kardiovaskulāras saslimstības un mirstības risku.
Atbildes reakciju pret CoAprovel neietekmē vecums vai dzimums. Tāpat kā lietojot citus renīnaangiotenzīna sistēmu ietekmējošus medicīniskos produktus, melnādainiem hipertensijas pacientiem ir ievērojami vājāka atbildes reakcija pret irbesartāna monoterapiju. Lietojot irbesartānu vienlaikus ar mazu hidrohlortiazīda devu (piemēram, 12,5 mg dienā), antihipertensīvā atbildes reakcija melnādainiem pacientiem ir tāda pati kā citu rasu pacientiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums
CoAprovel kā sākumterapijas efektivitāte un drošums smagas pakāpes hipertensijas gadījumā (pēc definīcijas (DASS) diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī ≥ 110 mmHg) tika novērtēts daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, aktīvās vielas-kontrolētā, 8 nedēļu, paralēlajā pētījumā. Kopumā 697 pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1 vai nu ar irbesartānu/hidrohlortiazīdu
30
150 mg/12,5 mg, vai ar irbesartānu 150 mg, un sistemātiski paātrināti titrējot (pirms atbildes reakcijas noteikšanas uz zemākajām devām) pēc vienas nedēļas attiecīgi uz irbesartānu/hidrohlortiazīdu 300 mg/25 mg vai irbesartānu 300 mg.
Pētījumā piedalījās 58% vīriešu. Pacientu vidējais vecums bija 52,5 gadi, 13% bija ≥ 65 gadus veci un tikai 2% bija ≥ 75 gadus veci. Divpadsmit procentiem (12%) pacientu bija diabēts, 34% pacientu bija hiperlipidēmija un visbiežāk sastopamais kardiovaskulārais stāvoklis bija stabila stenokardija, ko novēroja 3,5% pacientu.
Šī pētījuma primārais mērķis bija salīdzināt ārstēšanas 5. nedēļā to pacientu īpatsvaru, kuru diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī bija kontrolēts (diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī < 90 mmHg). Četrdesmit septiņiem procentiem (47,2%) pacientu ar zāļu kombināciju panāca diastoliskā asinsspiediena sēdus stāvoklī pazemināšanos < 90 mmHg, salīdzinājumā ar 33,2% pacientu ar irbesartānu (p = 0,005). Vidējais sākuma asinsspiediens bija aptuveni 172/113 mmHg katrā ārstēšanas grupā un sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena sēdus stāvoklī pazemināšanās piecās nedēļās bija par 30,8/24,0 mmHg un 21,1/19,3 mmHg attiecīgi irbesartāna/hidrohlortiazīda un irbesartāna grupās (p < 0,0001).
Blakusparādību veids un biežums pacientiem, kurus ārstēja ar zāļu kombināciju bija līdzīgs kā blakusparādību profils pacientiem ar monoterapiju. 8 nedēļu ārstēšanas laikā netika ziņots par sinkopes gadījumiem vienā vai otrā ārstēšanas grupā. Tika ziņots par tādiem nevēlamiem notikumiem kā hipotensija 0,6% un 0% pacientu un reibonis 2,8% un 3,1% pacientu, attiecīgi kombinēto zāļu un monoterapijas grupās.
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde
Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - klīniskais pētījums par telmisartāna monoterapijas vai kombinācijas ar ramiprilu ietekmi uz vispārējiem mērķa kritērijiem) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - klīniskais pētījums par nefropātiju gados vecākiem pacientiem ar diabētu) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem. ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.
Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru blokatoriem.
Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints aliskirēna klīniskais pētījums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lietojot sirds-asinsvadu un nieru slimības mērķa kritērijus) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).
31
Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi. Vienā pētījumā bija iekļauta populācija, kuru veidoja 71 533 bazālo šūnu karcinomas gadījumi un 8629 plakanšūnu karcinomas gadījumi ar saskaņotiem attiecīgi 1 430 833 un 172 462 populācijas kontroles gadījumiem. Hidrohlortiazīda lielu devu lietošana (kumulatīvā deva ≥50 000 mg) bija saistīta ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju (OR – odds ratio) 1,29 (95 % TI: 1,23–1,35) bazālo šūnu karcinomas gadījumā un 3,98 (95 % TI: 3,68–4,31) plakanšūnu karcinomas gadījumā. Gan bazālo šūnu, gan plakanšūnu karcinomas gadījumā novēroja skaidru saistību starp kumulatīvo devu un atbildes reakciju. Citā pētījumā atklāja iespējamu saistību starp lūpas vēzi (plakanšūnu karcinomu) un hidrohlortiazīda iedarbību: 633 lūpas vēža gadījumi tika saskaņoti ar 63 067 populācijas kontrolēm, izmantojot riskam pakļautās populācijas izlases stratēģiju. Tika pierādīta kumulatīvās devas un atbildes reakcijas saistība ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju 2,1 (95 % TI: 1,7–2,6), kas palielinājās līdz 3,9 (3,0–4,9) lielu devu (~25 000 mg) gadījumā un līdz 7,7 (5,7–10,5) vislielākās kumulatīvās devas (~100 000 mg) gadījumā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Vienlaikus hidrohlortiazīda un irbesartāna lietošana neietekmēja abu šo zāļu farmakokinētiku.
Uzsūkšanās
Irbesartāns un hidrohlortiazīds ir perorāli aktīvi līdzekļi un to darbībai nav nepieciešama bioloģiska pārveidošana. Pēc perorālas CoAprovel lietošanas irbesartāna un hidrohlortiazīda absolūtā bioloģiskā pieejamība ir attiecīgi aptuveni 60-80% un 50-80%. Uzturs neietekmē CoAprovel bioloģisko pieejamību. Maksimālā koncentrācija plazmā irbesartānam rodas 1,5-2 stundas pēc lietošanas un hidrohlortiazīdam pēc 1-2,5 stundām.
Izkliede
Ar plazmas olbaltumvielām saistās aptuveni 96% irbesartāna, niecīga daļa saistās ar asins šūnām. Irbesartāna izkliedes tilpums ir 53-93 litri. Ar plazmas olbaltumvielām saistās 68% hidrohlortiazīda, un tā šķietamais izkliedes tilpums ir 0,83-1,14 l/kg.
Linearitāte/nelinearitāte
Lietojot 10-600 mg devu, irbesartānam piemīt lineāra un devai proporcionāla farmakokinētika. Lietojot par 600 mg lielāku devu, novēro mazāk nekā proporcionālu perorālās uzsūkšanās palielināšanos; šīs atradnes mehānisms nav zināms. Kopējais organisma un nieru klīrenss ir attiecīgi 157-176 un 3-3,5 ml/min. Irbesartāna terminālais eliminācijas pusperiods ir 11-15 stundas. Līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta 3 dienu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas reizi dienā. Pēc atkārtotas preparāta lietošanas reizi dienā novērota neliela irbesartāna uzkrāšanās plazmā (< 20%). Pētījumā nedaudz augstāku irbesartāna koncentrāciju plazmā konstatēja sievietēm ar hipertensiju, tomēr irbesartāna eliminācijas pusperioda un uzkrāšanās atšķirības nekonstatēja. Sievietēm deva na jāpielāgo. Irbesartāna AUC un Cmax bija nedaudz lielāki arī gados veciem cilvēkiem (≥ 65 g.v.) salīdzinājumā ar jauniem cilvēkiem (18-40 g.v.). Tomēr terminālais pusperiods būtiski nemainījās. Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo. Hidrohlortiazīdam novērotais vidējais eliminācijas pusperiods bija 5-15 stundu robežās.
Biotransformācija
Pēc perorālas vai intravenozas 14C irbesartāna ievades 80-85% no plazmā cirkulējošās radioaktīvās vielas saistīta ar nemainītu irbesartānu. Irbesartāns metabolizējas aknās konjugācijas ar glikuronīdu un oksidēšanās ceļā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir irbesartāna glikuronīds (aptuveni 6%). In vitro pētījumi liecina, ka irbesartānu galvenokārt oksidē citohroma P450 enzīms CYP2C9; izoenzīmam CYP3A4 ir niecīga nozīme.
32
Eliminācija
Irbesartāns un tā metabolīti tiek izvadīti gan ar žulti, gan caur nierēm. Pēc perorālas vai intravenozas 14C irbesartāna lietošanas aptuveni 20% radioaktīvās vielas konstatēta urīnā un atlikusī daļa izkārnījumos. Mazāk nekā 2% devas izdalās ar urīnu nemainīta irbesartāna veidā. Hidrohlortiazīds nemetabolizējas, bet strauji tiek izvadīts caur nierēm. 24 stundu laikā nemainītā veidā izdalās vismaz 61% no perorāli lietotas devas. Hidrohlortiazīds šķērso placentāro barjeru, bet ne hematoencefālisko barjeru, tas izdalās mātes pienā.
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību vai pacientiem, kam tiek veikta hemodialīze, irbesartāna farmakokinētiskie raksturlielumi būtiski nemainās. Irbesartānu nevar izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min novērota hidrohlortiazīda eliminācijas pusperioda palielināšanās līdz 21 stundai.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu cirozi irbesartāna farmakokinētiskie raksturlielumi būtiski nemainās. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem pētījumi nav veikti.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Irbesartāns/hidrohlortiazīds
Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas iespējamā toksiskā ietekme pēc perorālas lietošanas tika vērtēta žurkām un makaka sugas pērtiķiem līdz 6 mēnešus ilgos pētījumos. Lietojot devas, kas atbilst terapeitiskām devām cilvēkam, toksiskas izpausmes netika novērotas. Žurkām un makaka sugas pērtiķiem, kas saņēma irbesartāna/hidrohlortiazīda kombināciju ar 10/10 un 90/90 mg/kg devu dienā, tika novērotas turpmāk norādītās pārmaiņas, ko novēroja arī atsevišķi kādai no zālēm un/vai kas radās sekundāri pēc asinsspiediena pazemināšanas (netika novērota nozīmīga toksiska mijiedarbība):
pārmaiņas nierēs, kam raksturīga neliela urīnvielas un kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā un jukstaglomerulārā aparāta hiperplāzija/hipertrofija, kas ir tiešas sekas irbesartāna mijiedarbībai ar renīna-angiotensīna sistēmu; neliela eritrocītu raksturlielumu (eritrocītu skaita, hemoglobīna un hematokrīta) mazināšanās; 6 mēnešus ilgā toksicitātes pētījumā, lietojot 90 mg/kg irbesartāna dienā, 90 mg/kg hidrohlortiazīda dienā un 10/10 mg/kg irbesartāna/hidrohlortiazīda dienā, dažām žurkām novēroja kuņģa gļotādas krāsas maiņu, čūlas un fokālu nekrozi. Šie bojājumi netika novēroti makaka sugas pērtiķiem; hidrohlortiazīda izraisīta kālija līmeņa pazemināšanās serumā, kas daļēji tika novērsta, lietojot hidrohlortiazīdu kopā ar irbesartānu.
Lielākā daļa iepriekš minēto blakusparādību rodas irbesartāna farmakoloģiskās darbības dēļ (angiotensīna-II inducētas kavētas renīna izdalīšanās bloķēšana un renīnu producējošo šūnu stimulācija) un tās novēro arī angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem. Šīm atradnēm nav lielas nozīmes, lietojot irbesartāna/hidrohlortiazīda terapeitiskās devas cilvēkam.
Nav novērota teratogēniska ietekme žurkām, lietojot irbesartāna un hidrohlortiazīda kombināciju ar devām, kas radīja toksisku ietekmi uz mātītes organismu. Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas ietekme uz auglību nav vērtēta pētījumos ar dzīvniekiem, jo nav novērota nevēlama ietekme uz auglību dzīvniekiem vai cilvēkam, lietojot irbesartānu vai hidrohlortiazīdu monoterapijā. Tomēr cits angiotensīna-II antagonists, ko lietoja monoterapijā pētījumos ar dzīvniekiem, ietekmēja auglības raksturlielumus. Šīs atradnes tika novērotas arī ar mazākām šā angiotensīna-II antagonista devām, lietojot kopā ar hidrohlortiazīdu.
33
Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijai nav pierādīta mutagēniska vai klastogēniska ietekme. Irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas kancerogēniskā ietekme nav vērtēta pētījumos ar dzīvniekiem.
Irbesartāns
Lietojot klīniski nozīmīgas devas, nekonstatēja patoloģisku sistēmisku vai mērķorgānu toksicitāti. Neklīniskos drošuma pētījumos lielas irbesartāna devas (≥ 250 mg/kg dienā žurkām un ≥ 100 mg/kg dienā makaka sugas pērtiķiem) mazināja sarkano asinsšūnu raksturlielumus (eritrocītu skaitu, hemoglobīnu, hematokrītu). Lietojot ļoti lielas devas (≥ 500 mg//kg dienā), irbesartāns žurkām un makaka sugas pērtiķiem izraisīja deģeneratīvas pārmaiņas nierēs (piemēram, intersticiālu nefrītu, tubulāru distensiju, bazofīliskas kanāliņu pārmaiņas, palielinātu urīnvielas un kreatinīna koncentrāciju plazmā), ko uzskata par zāļu hipotensīvās iedarbības sekundāru ietekmi, kas mazina nieru perfūziju. Turklāt irbesartāns izraisīja jukstaglomerulāro šūnu hiperplāziju/hipertrofiju (lietojot žurkām ≥ 90 mg/kg preparāta dienā un makaka sugas pērtiķiem ≥ 10 mg/kg dienā). Uzskatīja, ka visas šīs pārmaiņas saistītas ar irbesartāna farmakoloģisko darbību. Lietojot terapeitiskas irbesartāna devas cilvēkam, nieru jukstaglomerulāro šūnu hiperplāzijai/hipertrofijai nav nozīmes.
Nekonstatēja mutagēniskas, klastogēniskas vai kancerogēniskas īpašības.
Pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novērota ietekme uz fertilitāti un vairošanās spējām, pat lietojot perorālas irbesartāna devas, kas radīja dažas toksicitātes pazīmes vecākiem (no 50 līdz 650 mg/kg/dienā), tai skaitā nāvi, lietojot lielāko devu. Netika novērota būtiska ietekme uz dzelteno ķermeņu, implantēto embriju vai dzīvi dzimušo augļu skaitu. Irbesartāns neietekmēja pēcnācēju dzīvildzi, attīstību vai vairošanās spējas. Pētījumos ar dzīvniekiem radioiezīmēts irbesartāns konstatēts žurku un trušu augļos. Irbesartāns izdalās pienā žurkām laktācijas periodā.
Ar irbesartānu veiktos dzīvnieku pētījumos konstatēja īslaicīgu toksisku ietekmi (palielināts nieru bļodiņas dobums, hidroureters vai zemādas tūska) uz žurku augļiem, kas izzuda pēc dzimšanas. Trušu mātītei, lietojot stipri toksiskas devas, kas izraisa pat nāvi, konstatēja abortus vai agrīnu rezorbciju. Žurkām un trušiem nekonstatēja teratogēnisku iedarbību.
Hidrohlortiazīds
Lai gan dažos eksperimentālos modeļos iegūti nedroši pierādījumi genotoksiskai vai kancerogēniskai ietekmei, plaša hidrohlortiazīda lietošanas pieredze cilvēkam neliecina par saistību starp tā lietošanu un jaunveidojumu pastiprinātu rašanos.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mikrokristāliska celuloze Kroskarmelozes nātrija sāls Laktozes monohidrāts Magnija stearāts Koloidāls hidratēts silīcija dioksīds Preželatinizēta kukurūzas ciete Dzelzs oksīdi, sarkanais un dzeltenais (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
34
6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Kastīte ar 14 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 28 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 56 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 98 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 56 x 1 tableti; PVH/PVDH/alumīnija perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/086/004-006 EU/1/98/086/008 EU/1/98/086/010
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmoreiz reģistrēts: 1998. gada 15. oktobris Pēdējā pārreģistrācija: 2008. gada 15. oktobris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu./
35
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
CoAprovel 150 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 150 mg irbesartāna (irbesartanum) un 12,5 mg hidrohlortiazīda (hydrochlorothiazidum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra apvalkotā tablete satur 38,5 mg laktozes (laktozes monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete. Dzeltensārta, abpusēji izliekta, ovālas formas tablete ar sirdsveida iespiedumu vienā pusē un numuru 2875 otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Esenciālās hipertensijas ārstēšana. Šī fiksētas devas zāļu kombinācija indicēta pieaugušajiem pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar irbesartāna vai hidrohlortiazīda monoterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
CoAprovel jālieto vienu reizi dienā ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.
Var ieteikt atsevišķas zāļu sastāvdaļas (t.i., irbesartāna un hidrohlortiazīda) devas titrēšanu.
Kad klīniski nepieciešams, var apsvērt tiešu terapijas maiņu no monoterapijas uz fiksētu kombināciju: CoAprovel 150 mg/12,5 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar hidrohlortiazīda vai 150 mg irbesartāna monoterapiju; CoAprovel 300 mg/12,5 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar 300 mg irbesartāna vai CoAprovel 150/12,5 mg. CoAprovel 300 mg/25 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar CoAprovel 300 mg/12,5 mg.
Lielākas par 300 mg irbesartāna/25 mg hidrohlortiazīda devas reizi dienā nav ieteicams lietot. Ja nepieciešams, CoAprovel var lietot kopā ar citu antihipertensīvu līdzekli (skatīt 4.3., 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi
Hidrohlortiazīda sastāvdaļas dēļ CoAprovel neiesaka lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). Šai pacientu grupai priekšroka dodama cilpas
36
diurētiskiem līdzekļiem nevis tiazīdiem. Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, kam kreatinīna klīrenss ir ≥ 30 ml/min, deva nav jāpielāgo (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
CoAprovel nav indicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību tiazīdi jālieto piesardzīgi. Pacientiem ar viegli vai vidēji smagu pavājinātu aknu darbību CoAprovel deva nav jāpielāgo (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti
Gados vecākiem pacientiem CoAprovel deva nav jāpielāgo.
Pediatriskā populācija
CoAprovel nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem, jo nav pierādīts drošums un efektivitāte. Nav pieejami dati.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvām vielām, jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai citiem sulfonamīdu atvasinājumiem (hidrohlortiazīds ir sulfonamīda atvasinājums).
Otrais un trešais grūtniecības trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu). Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). Refraktāra hipokaliēmija, hiperkalciēmija. Smagi aknu darbības traucējumi, aknu ciroze un holestāze. CoAprovel vienlaicīga lietošana ar aliskirēnu saturošām zālēm kontrindicēta pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) <60 ml/min/1,73 m²) (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hipotensija - Pacienti ar intravaskulāra šķidruma tilpuma samazināšanos: CoAprovel lietošana retos gadījumos izraisīja simptomātisku hipotensiju pacientiem ar hipertensiju bez citiem hipotensijas riska faktoriem. Simptomātiska hipotensija var rasties pacientiem ar intravaskulāra šķidruma tilpuma un/vai nātrija samazināšanos, ko izraisījusi intensīva diurētisko līdzekļu terapija, samazināta sāls uzņemšana ar uzturu, caureja vai vemšana. Šie stāvokļi jākoriģē pirms CoAprovel terapijas sākšanas.
Nieru artērijas stenoze - Renovaskulāra hipertensija: smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks palielinās, ja pacientus ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienas funkcionējošās nieres artērijas stenozi ārstē ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem vai angiotensīna-II receptoru antagonistiem. Kaut gan par to nav ziņots, lietojot CoAprovel, tomēr iespējama līdzīga ietekme.
Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija: lietojot CoAprovel pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, ieteicams periodiski kontrolēt kālija, kreatinīna un urīnskābes koncentrāciju serumā. Nav pieredzes par CoAprovel lietošanu pacientiem, kam nesen pārstādīta niere. CoAprovel nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem var rasties tiazīdu grupas diurētiku izraisīta azotēmija. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kam kreatinīna klīrenss ir ≥ 30 ml/min, deva nav jāpielāgo. Tomēr pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≥ 30 ml/min, bet < 60 ml/min) šī fiksētās devas kombinācija jālieto piesardzīgi.
37
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde: ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens. AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju
Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar aknu darbības traucējumiem vai progresējošu aknu slimību tiazīdi jālieto piesardzīgi, jo nelielas šķidruma un elektrolītu līdzsvara novirzes var izraisīt aknu komu. Nav klīniskas pieredzes par CoAprovel lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.
Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija: tāpat kā citi vazodilatatori, arī šis preparāts uzmanīgi jālieto pacientiem, kam ir aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenoze vai obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija.
Primārs aldosteronisms: pacientiem ar primāru aldosteronismu parasti nebūs atbildes reakcijas pret antihipertensīviem līdzekļiem, kas darbojas, nomācot renīna-angiotensīna sistēmu, tādēļ CoAprovel lietošana nav ieteicama.
Ietekme uz vielmaiņu un endokrīno sistēmu: tiazīda terapija var ietekmēt glikozes toleranci. Pacientiem ar cukura diabētu var būt nepieciešams pielāgot insulīna vai perorālo hipoglikēmisko līdzekļu devas. Tiazīdu terapijas laikā var manifestēties latents cukura diabēts.
Tiazīdu grupas diurētiku terapija izraisīja holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos; taču 12,5 mg devai, ko satur CoAprovel, novērota minimāla ietekme vai tās nebija vispār. Atsevišķiem pacientiem, kas saņem tiazīdu terapiju, var rasties hiperurikēmija vai akūta podagra.
Elektrolītu līdzsvara traucējumi: tāpat kā visiem pacientiem, kas saņem diurētisku terapiju, ik pēc noteikta laika jāveic regulāra seruma elektrolītu līmeņa pārbaude.
Tiazīdi, arī hidrohlortiazīds, var izraisīt šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumus (hipokaliēmiju, hiponatriēmiju un hipohlorēmisku alkalozi). Šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu brīdinājuma pazīmes ir sausa mute, slāpes, nespēks, letarģija, miegainība, nemiers, sāpes vai krampji muskuļos, muskuļu vājums, hipotensija, oligūrija, tahikardija un kuņģa-zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša vai vemšana.
Lai gan terapijas laikā ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem var attīstīties hipokaliēmija, vienlaikus terapija ar irbesartānu var mazināt diurētiku radītu hipokaliēmiju. Tās risks ir lielāks pacientiem ar aknu cirozi, pastiprinātu diurēzi, pacientiem, kas perorāli nepietiekami lieto elektrolītus, un pacientiem ar vienlaikus kortikosteroīdu vai AKTH terapiju. No otras puses, CoAprovel sastāvdaļas irbesartāna dēļ var rasties hiperkaliēmija, īpaši nieru darbības traucējumu un/vai sirds mazspējas un cukura diabēta gadījumā. Pacientiem ar risku ieteicams regulāri kontrolēt kālija līmeni serumā. Kālijsaudzējošas diurētikas, kālija līdzekļi vai kāliju saturoši sāls aizstājēji vienlaikus ar CoAprovel jālieto piesardzīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nav novērots, ka irbesartāns mazinātu vai novērstu diurētiku izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīda deficīts parasti ir vieglas pakāpes un tam nav nepieciešama ārstēšana.
Tiazīdi var mazināt kalcija izdalīšanos ar urīnu un izraisīt intermitējošu un vieglu kalcija līmeņa paaugstināšanos serumā bez zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem. Nozīmīga hiperkalciēmija var liecināt par slēptu hiperparatireozi. Pirms epitēlijķermenīšu funkcionālo testu veikšanas tiazīdu lietošana jāpārtrauc.
Pierādīts, ka tiazīdi pastiprina magnija izdalīšanos ar urīnu, kas var izraisīt hipomagniēmiju.
38
Litijs: nav ieteicams lietot litiju kombinācijā ar CoAprovel (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Antidopinga tests: hidrohlortiazīds, kas ir šo zāļu sastāvā, var radīt pozitīvu antidopinga testa analītisko rezultātu.
Vispārēji traucējumi: pacientiem, kam asinsvadu tonuss un nieru darbība ir galvenokārt atkarīgi no renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas aktivitātes (piemēram, pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru pamatslimību, tostarp nieru artērijas stenozi), ārstēšana ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem vai angiotensīna-II receptoru antagonistiem, kas ietekmē šo sistēmu, var izraisīt akūtu hipotensiju, azotēmiju, oligūriju, vai retos gadījumos - akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tāpat kā lietojot citus antihipertensīvos līdzekļus, pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās pacientiem ar išēmisku kardiomiopātiju vai išēmisku kardiovaskulāru slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.
Paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu pacientiem var rasties neatkarīgi no tā, vai anamnēzē ir alerģija vai bronhiālā astma, bet vairāk iespējamas tiem, kam ir šāda anamnēze.
Lietojot tiazīdu diurētikas, novērota sistēmiskās sarkanās vilkēdes aktivizēšanās vai paasinājums.
Ir ziņots par fotosensitivitātes reakcijām saistībā ar tiazīdu diurētikām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja terapijas laikā parādās fotosensitivitātes reakcijas, terapiju ieteicams pārtraukt. Ja ārstēšanu ar diurētiku ir nepieciešams atsākt, ieteicams aizsargāt saulei vai mākslīgiem UV stariem pakļautās ķermeņa daļas.
Grūtniecība: grūtniecības laikā nav ieteicams sākt angiotensīna-II receptoru antagonistu (AIIRA) lietošanu. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).
Akūta miopija un akūta sekundāra slēgta kakta glaukoma: sulfanilamīdi vai to atvasinājumi var izraisīt idiosinkrātisku reakciju, kas savukārt var izraisīt pārejošu miopiju un akūtu slēgta kakta glaukomu. Lai gan hidrohlortiazīds ir sulfanilamīdu grupas viela, līdz šim tā lietošanas laikā akūta slēgta kakta glaukoma ir aprakstīta tikai retos gadījumos. Simptomi ir akūta redzes asuma samazināšanās vai acu sāpes, turklāt parasti tie parādās vairākas stundas līdz nedēļas pēc preparāta lietošanas sākuma. Akūta slēgta kakta glaukoma, kas netiek ārstēta, var izraisīt paliekošu redzes zudumu. Pirmais terapeitiskais pasākums ir pēc iespējas drīzāka preparāta lietošanas pārtraukšana. Ja joprojām nav iespējams kontrolēt intraokulāro spiedienu, var būt jāapsver tūlītējas konservatīvas vai ķirurģiskas ārstēšanas nepieciešamība. Akūtas slēgta kakta glaukomas attīstības riska faktori var būt sulfanilamīdu vai penicilīnu izraisīta alerģija anamnēzē (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Laktoze: šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Nemelanomas ādas vēzis Divos epidemioloģiskos pētījumos, pamatojoties uz Dānijas Nacionālo vēža reģistru, novēroja paaugstinātu nemelanomas ādas vēža [bazālo šūnu karcinomas un plakanšūnu karcinomas] risku, palielinoties hidrohlortiazīda kumulatīvajai devai. Hidrohlortiazīda fotosensibilizējošā ietekme varētu darboties kā iespējamais nemelanomas ādas vēža rašanās mehānisms. Pacientiem, kuri lieto hidrohlortiazīdu, ir jāsniedz informācija par nemelanomas ādas vēža risku, jāiesaka regulāri pārbaudīt, vai nav radušies jauni ādas bojājumi, un nekavējoties ziņot par visiem aizdomīgajiem ādas bojājumiem. Lai mazinātu ādas vēža risku, pacientiem ir jāiesaka iespējamie profilaktiskie pasākumi, piemēram, saules gaismas un UV staru iedarbības ierobežošana un atbilstoša aizsardzība iedarbības gadījumā. Aizdomīgi ādas bojājumi ir nekavējoties jāpārbauda, potenciāli
39
ietverot biopsijas materiāla histoloģisku izmeklēšanu. Iespējams, ir arī jāpārskata hidrohlortiazīda lietošana pacientiem, kuri agrāk slimojuši ar nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citi antihipertensīvie līdzekļi: vienlaikus lietoti citi antihipertensīvie līdzekļi var pastiprināt CoAprovel antihipertensīvo darbību. Irbesartāns un hidrohlortiazīds (līdz 300 mg irbesartāna/25 mg hidrohlortiazīda devas) ir droši lietots kopā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem, arī kalcija kanālu blokatoriem un beta adrenoblokatoriem. Iepriekšēja ārstēšana ar lielām diurētisko līdzekļu devām var izraisīt šķidruma deficītu un radīt hipotensijas risku, sākot ārstēšanu ar irbesartānu ar vai bez tiazīda grupas diurētikām, ja vien šķidruma deficīts nav iepriekš koriģēts.
Aliskirēnu saturošas zāles vai AKE inhibitori: klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotenzīnaaldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Litijs: lietojot vienlaikus litiju un angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitorus, ziņots par atgriezenisku litija koncentrācijas palielināšanos serumā un toksicitāti. Līdzīga iedarbība, lietojot irbesartānu, līdz šim novērota ļoti reti. Papildus tam, tiazīdi mazina litija nieru klīrensu, tādēļ CoAprovel varētu palielināt litija toksicitātes risku. Līdz ar to litija un CoAprovel kombināciju nav ieteicams lietot (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja šāda kombinācija ir nepieciešama, ieteicams rūpīgi kontrolēt litija līmeni serumā.
Zāles, kas ietekmē kālija līmeni: hidrohlortiazīda kāliju izvadošā ietekme mazinās, pateicoties irbesartāna kālijsaudzējošai darbībai. Tomēr gaidāms, ka šo hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija līmeni serumā pastiprinās citas zāles, kas izraisa kālija zudumu un hipokaliēmiju (piemēram, citas kālijurētiskas diurētikas, caurejas līdzekļi, amfotericīns, karbenoksolons, G penicilīna nātrija sāls). No otras puses, ņemot vērā pieredzi par citu renīna-angiotensīna sistēmu ietekmējošu zāļu lietošanu, vienlaikus lietošana ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, kālija līdzekļiem, kāliju saturošiem sāls aizstājējiem vai citām zālēm, kas var palielināt kālija līmeni serumā (piemēram, heparīna nātrija sāli), var paaugstināt kālija līmeni serumā. Riska grupas pacientiem nepieciešams atbilstoši monitorēt kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Zāles, ko ietekmē kālija līmeņa pārmaiņas serumā: lietojot CoAprovel kopā ar zālēm, ko ietekmē kālija līmeņa pārmaiņas serumā (piemēram, sirds glikozīdiem, antiaritmiskiem līdzekļiem), ieteicams periodiski kontrolēt kālija līmeni serumā.
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: ja angiotensīna-II antagonistus lieto vienlaikus ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (tostarp, selektīviem COX-2 inhibitoriem, acetilsalicilskābi (> 3 g/dienā) un neselektīviem NSPL), var mazināties antihipertensīvā iedarbība.
Līdzīgi kā tas ir ar AKE inhibitoriem, arī angiotensīna-II antagonistu lietošana vienlaikus ar NSPL var sekmēt nieru mazspējas risku, tostarp varbūtēju akūtu nieru mazspēju un kālija līmeņa serumā paaugstināšanos, sevišķi pacientiem ar jau iepriekš pavājinātu nieru darbību. Šādu kombināciju jālieto piesardzīgi, sevišķi vecāka gadagājuma pacientiem. Jānodrošina adekvāta hidratācija un jādomā par nieru funkcijas kontroli, terapiju uzsākot un tās laikā.
Papildus informācija par irbesartāna mijiedarbību: klīniskos pētījumos irbesartāna farmakokinētiku neietekmēja hidrohlortiazīds. Irbesartānu galvenokārt metabolizē CYP2C9 un mazākā mērā glikuronizēšanas ceļā. Nenovēroja nozīmīgu farmakokinētisku vai farmakodinamisku mijiedarbību, ja irbesartānu lietoja vienlaikus ar varfarīnu, kuru metabolizē CYP2C9. CYP2C9 induktoru, piemēram rifampicīna, ietekme uz irbesartāna farmakokinētiku nav pētīta. Digoksīna farmakokinētika nemainījās, ja to vienlaikus lietoja ar irbesartānu.
40
Papildus informācija par hidrohlortiazīda mijiedarbību: lietojot vienlaikus, ar tiazīdu grupas diurētikām var mijiedarboties turpmāk norādītās zāles:
Alkohols: var pastiprināties ortostatiska hipotensija.
Pretdiabēta līdzekļi (perorālie līdzekļi un insulīns): var būt jāpielāgo pretdiabēta līdzekļu devas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kolestiramīns un kolestipola sveķi: hidrohlortiazīda uzsūkšanās var tikt kavēta anjonu apmaiņas sveķu klātbūtnē. CoAprovel jālieto vismaz vienu stundu pirms vai četras stundas pēc šo zāļu lietošanas.
Kortikosteroīdi, AKTH: var pastiprināties elektrolītu deficīts, īpaši hipokaliēmija.
Sirds glikozīdi: tiazīdu izraisīta hipokalēmija vai hipomagniēmija veicina sirds glikozīdu izraisītas sirds aritmijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošana dažiem pacientiem var mazināt tiazīdu grupas diurētiku diurētisko, nātrijurētisko un antihipertensīvo iedarbību.
Asinsspiedienu paaugstinoši amīni (piemēram, noradrenalīns): asinsspiedienu paaugstinošu amīnu ietekme var mazināties, taču ne tik lielā mērā, lai izslēgtu to lietošanu.
Nedepolarizējoši skeleta muskuļu relaksanti (piemēram, tubokurarīns): hidrohlortiazīds var pastiprināt nedepolarizējošu skeleta muskulatūras relaksantu darbību.
Zāles pret podagru: var būt jāpielāgo pretpodagras zāļu devas, jo hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Vienlaikus lietošana ar tiazīdu grupas diurētikām var palielināt paaugstinātas jutības reakcijas biežumu pret alopurinolu.
Kalcija sāļi: tiazīdu grupas diurētikas var palielināt kalcija līmeni serumā, mazinot tā izdalīšanos. Ja nepieciešams ordinēt kalcija preparātus vai kalciju saudzējošas zāles (piemēram, D vitamīna terapiju), jākontrolē kalcija līmenis serumā un atbilstoši jāpielāgo kalcija deva.
Karbamazepīns: vienlaicīga karbamazepīna un hidrohlortiazīda lietošana saistīta ar simptomātiskas hiponatriēmijas risku. Lietojot šo kombināciju, jākontrolē elektrolītu līmenis. Ja iespējams, jālieto citas grupas diurētiskie līdzekļi.
Citas mijiedarbības: tiazīdi var pastiprināt beta blokatoru un diazoksīda hiperglikēmisko iedarbību. Antiholīnerģiskie līdzekļi (piemēram, atropīns, beperidēns) var palielināt tiazīdu grupas diurētiku bioloģisko pieejamību, pazeminot kuņģa un zarnu trakta motilitāti un kuņģa iztukšošanās ātrumu. Tiazīdi var palielināt amantadīna izraisītu blakusparādību risku. Tiazīdi var mazināt citotoksisko līdzekļu (piemēram, ciklofosfamīda, metotreksāta) izdalīšanos caur nierēm un pastiprināt to nomācošo ietekmi uz kaulu smadzenēm.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Angiotensīna-II receptoru antagonisti (AIIRA)
AIIRA nav vēlams lietot grūtniecības pirmajā trimestrī (skatīt 4.4. apakšpunktu). AIIRA lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Nav pārliecinošu epidemioloģisku pierādījumu par angiotensīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru lietošanas teratogēniskuma risku grūtniecības pirmajā trimestrī, tomēr nedaudz paaugstinātu risku nevar izslēgt. Lai gan par angiotensīna-II receptoru antagonistu (AIIRA) teratogēniskuma risku
41
nav pieejami kontrolēti epidemioloģiski dati, šai zāļu grupai varētu būt līdzīgs risks. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.
Ir zināms, ka ārstēšana ar AIIRA otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa fetotoksiskumu (pavājinātas nieru funkcijas, oligohidramniju, galvaskausa pārkaulošanās kavēšanu) un neonatālu toksiskumu (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi AIIRA, ieteicams veikt augļa nieru funkciju un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus.
Zīdaiņi, kuru mātes ir lietojušas AIIRA, rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Hidrohlortiazīds
Pieredze par hidrohlortiazīda lietošanu grūtniecības laikā, īpaši pirmajā trimestrī, ir ierobežota. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentas barjeru. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda farmakoloģiskās darbības mehānismu, tā lietošana otrajā un trešajā trimestrī var ietekmēt augļa-placentāro asinsriti un izraisīt nelabvēlīgu iedarbību auglim un jaundzimušajam, piemēram, dzelti, elektrolītu līdzsvara traucējumus un trombocitopēniju.
Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtnieču tūskas, grūtnieču hipertensijas vai preeklampsijas ārstēšanai, jo pastāv plazmas tilpuma samazināšanās un placentas hipoperfūzijas risks un netiek labvēlīgi ietekmēta slimības gaita.
Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot esenciālās hipertensijas ārstēšanai grūtniecēm, izņēmums ir reti gadījumi, kad nav iespējama cita terapija.
Tā kā CoAprovel satur hidrohlortiazīdu, to neiesaka lietot pirmā grūtniecības trimestra laikā. Jāpāriet uz piemērotu alternatīvu ārstēšanu pirms plānotās grūtniecības.
Barošana ar krūti
Angiotensīna-II receptoru antagonisti (AIIRA)
Tā kā informācija par CoAprovel lietošanu zīdīšanas laikā nav pieejama, CoAprovel lietošana šajā laikā nav ieteicama. Pacientēm ir jāordinē alternatīva terapija ar labāku vispāratzītu drošuma raksturojumu zīdīšanas laikā, īpaši, barojot ar krūti jaundzimušo vai priekšlaicīgi dzimušu zīdaini.
Nav zināms, vai irbesartāns vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakodinamikas/toksikoloģijas dati žurkām liecina, ka irbesartāns vai tā metabolīti izdalās pienā (sīkāku informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā).
Hidrohlortiazīds
Hidrohlortiazīds nelielos daudzumos izdalās cilvēka pienā. Lielu tiazīdu devu lietošana, kas izraisa intensīvu diurēzi, var samazināt piena veidošanos. CoAprovel lietošana zīdīšanas perioda laikā nav ieteicama. Ja CoAprovel lieto zīdīšanas perioda laikā, jālieto pēc iespējas mazākas devas.
Fertilitāte
Irbesartānam nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti ārstētām žurkām un viņu pēcnācējiem līdz devām, kuru lietošana radīja pirmās toksicitātes pazīmes vecākiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).
42
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Pamatojoties uz farmakodinamiskajām īpašībām, maz ticams, ka CoAprovel varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka dažkārt hipertensijas ārstēšanas laikā var rasties reibonis vai nogurums. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācija No 898 pacientiem ar hipertensiju, kuri placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma dažādas irbesartāna/hidrohlortiazīda devas (robežās no 37,5 mg/6,25 mg līdz 300 mg/25 mg), 29,5% pacientu novēroja blakusparādības. Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija reibonis (5,6%), nespēks (4,9%), slikta dūša/vemšana (1,8%) un urinēšanas traucējumi (1,4%). Turklāt klīniskos pētījumos bieži novēroja arī urīnvielas slāpekļa pieaugumu asinīs (BUN) (2,3%), kreatinīna kināzes (1,7%) un kreatinīna (1,1%) palielināšanās asinīs. 1. tabulā uzskaitītas blakusparādības, kas novērotas spontānos ziņojumos un placebo kontrolētos pētījumos. Tālāk minēto blakusparādību sastopamības biežuma noteikšanai izmantotas šādas definīcijas: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
43
1. tabula: Blakusparādības placebo kontrolētos pētījumos un spontānajos ziņojumos
Izmeklējumi:
Bieži:
urīnvielas slāpekļa pieaugums asinīs (BUN),
kreatinīna un kreatinīna kināzes palielināšanās
asinīs
Retāk:
samazinās kālija un nātrija līmenis serumā
Sirds funkcijas traucējumi: Nervu sistēmas traucējumi:
Retāk: Bieži:
sinkope, hipotensija, tahikardija, tūska reibonis
Retāk:
ortostatiskais reibonis
Nav zināmi:
galvassāpes
Ausu un labirinta bojājumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības:
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:
Nav zināmi: Nav zināmi:
Bieži:
tinnīts klepus
slikta dūša/vemšana
Retāk:
caureja
Nav zināmi:
dispepsija, disgeizija
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:
Bieži Nav zināmi:
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi:
Asinsvadu sistēmas traucējumi:
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:
Imūnās sistēmas traucējumi:
Retāk: Nav zināmi: Nav zināmi:
Retāk: Bieži:
Nav zināmi:
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības:
Retāk: Nav zināmi:
Retāk:
urinēšanas traucējumi nieru funkciju pasliktināšanās, ieskaitot izolētus nieru funkciju traucējumu gadījumus riska pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu) pietūkušas ekstremitātes artralģija, mialģija hiperkaliēmija
pietvīkums nespēks
paaugstinātas jutības reakciju gadījumi kā angioneirotiskā tūska, izsitumi, nātrene dzelte hepatīts, patoloģiska aknu darbība seksuālā disfunkcija, libido izmaiņas
Papildus informācija par atsevišķām zāļu sastāvdaļām: papildus nevēlamām blakusparādībām, kas uzskaitītas iepriekš kombinētam preparātam, CoAprovel iespējamas arī blakusparādības, kas iepriekš novērotas atsevišķi kādai no aktīvajām vielām. 2. un 3. tabula izklāsta blakusparādības, kas ziņotas par atsevišķiem CoAprovel komponentiem.
2. tabula: Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot irbesartānu monoterapijā.
Asins un limfātiskās sistēmas Nav zināmi:
trombocitopēnija
traucējumi:
Vispārēji traucējumi un
Retāk:
sāpes krūtīs
reakcijas ievadīšanas vietā:
Imūnās sistēmas traucējumi:
Nav zināmi:
anafilaktiskas reakcijas, ieskaitot anafilaktisko
šoku
44
3. tabula: Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot hidrohlortiazīdu monoterapijā.
Izmeklējumi:
Nav zināmi:
elektrolītu līdzsvara traucējumi (ieskaitot
hipokaliēmiju un hiponatriēmiju, skatīt
4.4. apakšpunktu), hiperurikēmija, glikozūrija,
hiperglikēmija, holesterīna un triglicerīdu
pieaugums
Sirds funkcijas traucējumi:
Nav zināmi:
sirds aritmijas
Asins un limfātiskās sistēmas Nav zināmi:
aplastiskā anēmija, kaulu smadzeņu nomākums,
traucējumi:
neitropēnija/agranulocitoze, hemolītiskā
anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija
Nervu sistēmas traucējumi:
Nav zināmi:
vertigo, parestēzija, neskaidra sajūta galvā,
nemiers
Acu bojājumi:
Nav zināmi:
pārejoša neskaidra redze, ksantopsija, akūta
miopija un sekundāra akūta slēgta kakta
glaukoma
Elpošanas sistēmas traucējumi, Nav zināmi:
respiratorais distress (ieskaitot pneimonītu un
krūšu kurvja un videnes
plaušu tūsku)
slimības:
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi: Nav zināmi:
pankreatīts, anoreksija, caureja, aizcietējums,
kuņģa kairinājums, sialadenīts, apetītes zudums
Nieru un urīnizvades sistēmas Nav zināmi:
intersticiāls nefrīts, nieru disfunkcija
traucējumi:
Ādas un zemādas audu
Nav zināmi:
anafilaktiskas reakcijas, toksiskā epidermālā
bojājumi:
nekrolīze, nekrotizējošais angīts (vaskulīts, ādas
vaskulīts), sarkanai vilkēdei līdzīgas reakcijas uz
ādas, sarkanās vilkēdes ādas formas
paasinājums, fotosensitivitātes reakcijas,
izsitumi, nātrene
Skeleta-muskuļu un saistaudu Nav zināmi:
vājums, muskuļu spazmas
sistēmas bojājumi:
Asinsvadu sistēmas traucējumi: Nav zināmi:
posturāla hipotensija
Vispārēji traucējumi un
Nav zināmi:
drudzis
reakcijas ievadīšanas vietā:
Aknu un/vai žults izvades
Nav zināmi:
dzelte (intrahepatiskā holestatiskā dzelte)
sistēmas traucējumi:
Psihiskie traucējumi:
Nav zināmi:
depresija, miega traucējumi
Labdabīgi, ļaundabīgi un
Nav zināmi:
nemelanomas ādas vēzis (bazālo šūnu karcinoma
neprecizēti audzēji (ieskaitot
un plakanšūnu karcinoma)
cistas un polipus)
Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Devas atkarīgie hidrohlortiazīda blakusefekti (īpaši elektrolītu līdzsvara traucējumi) var pieaugt, palielinot hidrohlortiazīda devu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
45
4.9. Pārdozēšana
Nav pieejama specifiska informācija par CoAprovel pārdozēšanas ārstēšanu. Pacients rūpīgi jāuzrauga, ārstēšanai jābūt simptomātiskai un uzturošai. Ārstēšanas metodes atkarīgas no laika kopš zāļu lietošanas un simptomu smaguma pakāpes. Ieteicamie pasākumi ir vemšanas izraisīšana un/vai kuņģa skalošana. Pārdozēšanas ārstēšanai noderīga var būt aktivētā ogle. Bieži jākontrolē elektrolītu un kreatinīna koncentrācija serumā. Ja rodas hipotensija, pacients jānovieto guļus stāvoklī, ātri nodrošinot sāļu un šķidruma aizstājterapiju.
Raksturīgākās irbesartāna pārdozēšanas izpausmes ir hipotensija un tahikardija; var rasties arī bradikardija.
Hidrohlortiazīda pārdozēšana saistīta ar elektrolītu zudumu (hipokaliēmiju, hipohlorēmiju un hiponatriēmiju) un dehidratāciju, ko izraisa pārmērīga diurēze. Biežākās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Hipokaliēmija var izraisīt muskuļu spazmas un/vai pastiprināt sirds aritmijas, ko izraisa vienlaikus sirds glikozīdu vai atsevišķu antiaritmisko līdzekļu lietošana.
Irbesartānu nevar izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību. Nav noskaidrots, cik lielā mērā ar hemodialīzi tiek izvadīts hidrohlortiazīds.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: angiotensīna-II antagonisti, kombinācijas. ATĶ kods: C09DA04.
Darbības mehānisms
CoAprovel ir angiotensīna-II receptoru antagonista irbesartāna un tiazīdu grupas diurētikas hidrohlortiazīda kombinēts preparāts. Šo sastāvdaļu kombinācijai piemīt papildinoša antihipertensīva darbība, kas mazina asinsspiedienu lielākā mērā nekā katra aktīvā viela atsevišķi.
Irbesartāns ir spēcīgs, perorāli aktīvs, selektīvs angiotensīna-II receptoru (AT1 apakštipa) antagonists. Domājams, ka tas bloķē visas AT1 receptoru mediētas angiotensīna-II ietekmes, neatkarīgi no angiotensīna-II avota vai sintēzes veida. Selektīvs antagonisms pret angiotensīna-II (AT1) receptoriem paaugstina renīna un angiotensīna-II līmeni plazmā un mazina aldosterona koncentrāciju plazmā. Irbesartāns monoterapijā, lietojot ieteiktās devās pacientiem bez elektrolītu līdzsvara traucējumu riska, būtiski neietekmē kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Irbesartāns neinhibē AKE (kinināzi-II)-enzīmu, kas sintezē angiotensīnu-II, kā arī sadala bradikinīnu par neaktīviem metabolītiem. Lai darbotos, irbesartānam nav nepieciešama metaboliska aktivācija.
Hidrohlortiazīds ir tiazīdu grupas diurētisks līdzeklis. Tiazīdu antihipertensīvās darbības mehānisms pilnībā nav zināms. Tiazīdi ietekmē elektrolītu atpakaļuzsūkšanās mehānismus nieru kanāliņos, tieši palielinot nātrija un hlorīdu izdalīšanos aptuveni vienādā daudzumā. Hidrohlortiazīda diurētiskās darbības ietekmē mazinās plazmas tilpums, palielinās plazmas renīna aktivitāte, palielinās aldosterona sekrēcija, kas izraisa palielinātu kālija un bikarbonātu izdalīšanos urīnā un kālija koncentrācijas mazināšanos serumā. Jādomā, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas blokādes dēļ lietošana kopā ar irbesartānu novērš šo diurētiku izraisīto kālija zudumu. Lietojot hidrohlortiazīdu, diurēze tiek izraisīta 2 stundu laikā, maksimālais darbības efekts rodas pēc apmēram 4 stundām un darbība ilgst aptuveni 6-12 stundas.
Hidrohlortiazīda un irbesartāna kombinācija, lietojot terapeitiskās devas robežās, rada no devas atkarīgu papildus asinsspiediena pazemināšanos. Pacientiem, kuru stāvokli neizdodas pietiekami uzlabot tikai ar 300 mg irbesartāna, 12,5 mg hidrohlortiazīda devas pievienošana 300 mg irbesartānam reizi dienā izraisīja turpmāku, ar placebo salīdzinātu diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par
46
6,1 mmHg pie zāļu minimālās koncentrācijas asinīs (24 stundas pēc lietošanas). 300 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda kombinācijas lietošana izraisīja kopumā no placebo atšķirīgu sistoliskā/diastoliskā spiediena pazemināšanos par maksimāli 13,6/11,5 mmHg.
Ierobežoti klīniskie dati (7 no 22 pacientiem) liek domāt, ka pacienti, kuriem 300 mg/12,5 mg kombinācija nav pietiekami efektīva, var iegūt labu efektu saņemot 300 mg/25 mg. Tādiem pacientiem novēroja asinsspiediena pazeminošā efekta palielinājumu gan sistoliskajam asinsspiedienam (SBP), gan diastoliskajam asinsspiedienam (DBP) (attiecīgi 13,3 un 8,3 mmHg).
Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes hipertensiju 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda lietošana reizi dienā izraisīja vidēju, ar placebo kontrolētu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 12,9/6,9 mmHg pie zāļu minimālās koncentrācijas asinīs (24 stundas pēc lietošanas). Maksimālā iedarbība tika sasniegta pēc 3-6 stundām. Vērtējot ar ambulatoriskas asinsspiediena kontrolēšanas metodi, 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda lietošana reizi dienā radīja ilgstošu asinsspiediena pazemināšanos 24 stundu laikā ar vidēju, no placebo atšķirīgu (24 stundu laikā) sistēmiskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 15,8/10,0 mmHg. Vērtējot ar ambulatoriskas asinsspiediena kontrolēšanas metodi, CoAprovel 150 mg/12,5 mg ietekme no minimālās līdz maksimālai koncentrācijai bija 100%. Ārsta vizīšu laikā ar manšeti mērītā CoAprovel 150 mg/12,5 mg un CoAprovel 300 mg/12,5 mg ietekme no minimālās līdz maksimālai bija attiecīgi 68% un 76%. Šai ietekmei 24 stundu laikā netika novērota pārmērīga asinsspiediena pazemināšana maksimālās koncentrācijas gadījumā un tā atbilst drošai un efektīvai asinsspiediena pazemināšanai, lietojot zāles reizi dienā.
Pacientiem, kam asinsspiedienu neizdevās kontrolēt ar tikai 25 mg hidrohlortiazīda, irbesartāna pievienošana radīja papildus, ar placebo kontrolētu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos vidēji par 11,1/7,2 mmHg.
Irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas asinsspiedienu mazinošā ietekme parādās pēc pirmās devas un saglabājas 1-2 nedēļas, maksimālā iedarbība rodas pēc 6-8 nedēļām. Pētījumos ar ilgstošu novērošanas periodu, irbesartāna/hidrohlortiazīda iedarbība saglabājās vienu gadu ilgi. Lai gan nav veikti specifiski pētījumi ar CoAprovel, atsitiena fenomens (saistībā ar hipertensiju) nav novērots nedz ar irbesartānu, nedz ar hidrohlortiazīdu.
Nav pētīta irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas ietekme uz saslimstību un mirstību. Epidemioloģiskos pētījumos pierādīts, ka ilgstoša terapija ar hidrohlortiazīdu mazina kardiovaskulāras saslimstības un mirstības risku.
Atbildes reakciju pret CoAprovel neietekmē vecums vai dzimums. Tāpat kā lietojot citus renīnaangiotenzīna sistēmu ietekmējošus medicīniskos produktus, melnādainiem hipertensijas pacientiem ir ievērojami vājāka atbildes reakcija pret irbesartāna monoterapiju. Lietojot irbesartānu vienlaikus ar mazu hidrohlortiazīda devu (piemēram, 12,5 mg dienā), antihipertensīvā atbildes reakcija melnādainiem pacientiem ir tāda pati kā citu rasu pacientiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums
CoAprovel kā sākumterapijas efektivitāte un drošums smagas pakāpes hipertensijas gadījumā (pēc definīcijas (DASS) diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī ≥ 110 mmHg) tika novērtēts daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, aktīvās vielas-kontrolētā, 8 nedēļu, paralēlajā pētījumā. Kopumā 697 pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1 vai nu ar irbesartānu/hidrohlortiazīdu 150 mg/12,5 mg, vai ar irbesartānu 150 mg, un sistemātiski paātrināti titrējot (pirms atbildes reakcijas noteikšanas uz zemākajām devām) pēc vienas nedēļas attiecīgi uz irbesartānu/hidrohlortiazīdu 300 mg/25 mg vai irbesartānu 300 mg.
Pētījumā piedalījās 58% vīriešu. Pacientu vidējais vecums bija 52,5 gadi, 13% bija ≥ 65 gadus veci un tikai 2% bija ≥ 75 gadus veci. Divpadsmit procentiem (12%) pacientu bija diabēts, 34% pacientu bija hiperlipidēmija un visbiežāk sastopamais kardiovaskulārais stāvoklis bija stabila stenokardija, ko novēroja 3,5% pacientu.
47
Šī pētījuma primārais mērķis bija salīdzināt ārstēšanas 5. nedēļā to pacientu īpatsvaru, kuru diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī bija kontrolēts (diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī < 90 mmHg). Četrdesmit septiņiem procentiem (47,2%) pacientu ar zāļu kombināciju panāca diastoliskā asinsspiediena sēdus stāvoklī pazemināšanos < 90 mmHg, salīdzinājumā ar 33,2% pacientu ar irbesartānu (p = 0,005). Vidējais sākuma asinsspiediens bija aptuveni 172/113 mmHg katrā ārstēšanas grupā un sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena sēdus stāvoklī pazemināšanās piecās nedēļās bija par 30,8/24,0 mmHg un 21,1/19,3 mmHg attiecīgi irbesartāna/hidrohlortiazīda un irbesartāna grupās (p < 0,0001).
Blakusparādību veids un biežums pacientiem, kurus ārstēja ar zāļu kombināciju bija līdzīgs kā blakusparādību profils pacientiem ar monoterapiju. 8 nedēļu ārstēšanas laikā netika ziņots par sinkopes gadījumiem vienā vai otrā ārstēšanas grupā. Tika ziņots par tādiem nevēlamiem notikumiem kā hipotensija 0,6% un 0% pacientu un reibonis 2,8% un 3,1% pacientu, attiecīgi kombinēto zāļu un monoterapijas grupās.
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde
Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - klīniskais pētījums par telmisartāna monoterapijas vai kombinācijas ar ramiprilu ietekmi uz vispārējiem mērķa kritērijiem) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - klīniskais pētījums par nefropātiju gados vecākiem pacientiem ar diabētu) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem. ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.
Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru blokatoriem.
Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints aliskirēna klīniskais pētījums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lietojot sirds-asinsvadu un nieru slimības mērķa kritērijus) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).
Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi. Vienā pētījumā bija iekļauta populācija, kuru veidoja 71 533 bazālo šūnu karcinomas gadījumi un 8629 plakanšūnu karcinomas gadījumi ar saskaņotiem attiecīgi 1 430 833 un 172 462 populācijas kontroles gadījumiem. Hidrohlortiazīda lielu devu lietošana (kumulatīvā deva ≥50 000 mg) bija saistīta ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju (OR – odds ratio) 1,29 (95 % TI: 1,23–1,35) bazālo šūnu karcinomas gadījumā un 3,98 (95 % TI: 3,68–4,31) plakanšūnu karcinomas gadījumā. Gan bazālo šūnu, gan plakanšūnu karcinomas gadījumā novēroja skaidru saistību starp kumulatīvo devu un atbildes reakciju. Citā pētījumā atklāja iespējamu saistību starp lūpas vēzi (plakanšūnu karcinomu) un
48
hidrohlortiazīda iedarbību: 633 lūpas vēža gadījumi tika saskaņoti ar 63 067 populācijas kontrolēm, izmantojot riskam pakļautās populācijas izlases stratēģiju. Tika pierādīta kumulatīvās devas un atbildes reakcijas saistība ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju 2,1 (95 % TI: 1,7–2,6), kas palielinājās līdz 3,9 (3,0–4,9) lielu devu (~25 000 mg) gadījumā un līdz 7,7 (5,7–10,5) vislielākās kumulatīvās devas (~100 000 mg) gadījumā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Vienlaikus hidrohlortiazīda un irbesartāna lietošana neietekmēja abu šo zāļu farmakokinētiku.
Uzsūkšanās
Irbesartāns un hidrohlortiazīds ir perorāli aktīvi līdzekļi un to darbībai nav nepieciešama bioloģiska pārveidošana. Pēc perorālas CoAprovel lietošanas irbesartāna un hidrohlortiazīda absolūtā bioloģiskā pieejamība ir attiecīgi aptuveni 60-80% un 50-80%. Uzturs neietekmē CoAprovel bioloģisko pieejamību. Maksimālā koncentrācija plazmā irbesartānam rodas 1,5-2 stundas pēc lietošanas un hidrohlortiazīdam pēc 1-2,5 stundām.
Izkliede
Ar plazmas olbaltumvielām saistās aptuveni 96% irbesartāna, niecīga daļa saistās ar asins šūnām. Irbesartāna izkliedes tilpums ir 53-93 litri. Ar plazmas olbaltumvielām saistās 68% hidrohlortiazīda, un tā šķietamais izkliedes tilpums ir 0,83-1,14 l/kg.
Linearitāte/nelinearitāte
Lietojot 10-600 mg devu, irbesartānam piemīt lineāra un devai proporcionāla farmakokinētika. Lietojot par 600 mg lielāku devu, novēro mazāk nekā proporcionālu perorālās uzsūkšanās palielināšanos; šīs atradnes mehānisms nav zināms. Kopējais organisma un nieru klīrenss ir attiecīgi 157-176 un 3-3,5 ml/min. Irbesartāna terminālais eliminācijas pusperiods ir 11-15 stundas. Līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta 3 dienu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas reizi dienā. Pēc atkārtotas preparāta lietošanas reizi dienā novērota neliela irbesartāna uzkrāšanās plazmā (< 20%). Pētījumā nedaudz augstāku irbesartāna koncentrāciju plazmā konstatēja sievietēm ar hipertensiju, tomēr irbesartāna eliminācijas pusperioda un uzkrāšanās atšķirības nekonstatēja. Sievietēm deva nav jāpielāgo. Irbesartāna AUC un Cmax bija nedaudz lielāki arī gados veciem cilvēkiem (≥ 65 g.v.) salīdzinājumā ar jauniem cilvēkiem (18-40 g.v.). Tomēr terminālais pusperiods būtiski nemainījās. Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo. Hidrohlortiazīdam novērotais vidējais eliminācijas pusperiods bija 5-15 stundu robežās.
Biotransformācija
Pēc perorālas vai intravenozas 14C irbesartāna ievades 80-85% no plazmā cirkulējošās radioaktīvās vielas saistīta ar nemainītu irbesartānu. Irbesartāns metabolizējas aknās konjugācijas ar glikuronīdu un oksidēšanās ceļā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir irbesartāna glikuronīds (aptuveni 6%). In vitro pētījumi liecina, ka irbesartānu galvenokārt oksidē citohroma P450 enzīms CYP2C9; izoenzīmam CYP3A4 ir niecīga nozīme.
Eliminācija
Irbesartāns un tā metabolīti tiek izvadīti gan ar žulti, gan caur nierēm. Pēc perorālas vai intravenozas 14C irbesartāna lietošanas aptuveni 20% radioaktīvās vielas konstatēta urīnā un atlikusī daļa izkārnījumos. Mazāk nekā 2% devas izdalās ar urīnu nemainīta irbesartāna veidā. Hidrohlortiazīds nemetabolizējas, bet strauji tiek izvadīts caur nierēm. 24 stundu laikā nemainītā veidā izdalās vismaz 61% no perorāli lietotas devas. Hidrohlortiazīds šķērso placentāro barjeru, bet ne hematoencefālisko barjeru, tas izdalās mātes pienā.
49
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību vai pacientiem, kam tiek veikta hemodialīze, irbesartāna farmakokinētiskie raksturlielumi būtiski nemainās. Irbesartānu nevar izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min novērota hidrohlortiazīda eliminācijas pusperioda palielināšanās līdz 21 stundai.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu cirozi irbesartāna farmakokinētiskie raksturlielumi būtiski nemainās. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem pētījumi nav veikti.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Irbesartāns/hidrohlortiazīds
Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas iespējamā toksiskā ietekme pēc perorālas lietošanas tika vērtēta žurkām un makaka sugas pērtiķiem līdz 6 mēnešus ilgos pētījumos. Lietojot devas, kas atbilst terapeitiskām devām cilvēkam, toksiskas izpausmes netika novērotas. Žurkām un makaka sugas pērtiķiem, kas saņēma irbesartāna/hidrohlortiazīda kombināciju ar 10/10 un 90/90 mg/kg devu dienā, tika novērotas turpmāk norādītās pārmaiņas, ko novēroja arī atsevišķi kādai no zālēm un/vai kas radās sekundāri pēc asinsspiediena pazemināšanas (netika novērota nozīmīga toksiska mijiedarbība):
pārmaiņas nierēs, kam raksturīga neliela urīnvielas un kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā un jukstaglomerulārā aparāta hiperplāzija/hipertrofija, kas ir tiešas sekas irbesartāna mijiedarbībai ar renīna-angiotensīna sistēmu; neliela eritrocītu raksturlielumu (eritrocītu skaita, hemoglobīna un hematokrīta) mazināšanās; 6 mēnešus ilgā toksicitātes pētījumā, lietojot 90 mg/kg irbesartāna dienā, 90 mg/kg hidrohlortiazīda dienā un 10/10 mg/kg irbesartāna/hidrohlortiazīda dienā, dažām žurkām novēroja kuņģa gļotādas krāsas maiņu, čūlas un fokālu nekrozi. Šie bojājumi netika novēroti makaka sugas pērtiķiem; hidrohlortiazīda izraisīta kālija līmeņa pazemināšanās serumā, kas daļēji tika novērsta, lietojot hidrohlortiazīdu kopā ar irbesartānu.
Lielākā daļa iepriekš minēto blakusparādību rodas irbesartāna farmakoloģiskās darbības dēļ (angiotensīna-II inducētas kavētas renīna izdalīšanās bloķēšana un renīnu producējošo šūnu stimulācija) un tās novēro arī angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem. Šīm atradnēm nav lielas nozīmes, lietojot irbesartāna/hidrohlortiazīda terapeitiskās devas cilvēkam.
Nav novērota teratogēniska ietekme žurkām, lietojot irbesartāna un hidrohlortiazīda kombināciju ar devām, kas radīja toksisku ietekmi uz mātītes organismu. Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas ietekme uz auglību nav vērtēta pētījumos ar dzīvniekiem, jo nav novērota nevēlama ietekme uz auglību dzīvniekiem vai cilvēkam, lietojot irbesartānu vai hidrohlortiazīdu monoterapijā. Tomēr cits angiotensīna-II antagonists, ko lietoja monoterapijā pētījumos ar dzīvniekiem, ietekmēja auglības raksturlielumus. Šīs atradnes tika novērotas arī ar mazākām šā angiotensīna-II antagonista devām, lietojot kopā ar hidrohlortiazīdu.
Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijai nav pierādīta mutagēniska vai klastogēniska ietekme. Irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas kancerogēniskā ietekme nav vērtēta pētījumos ar dzīvniekiem.
Irbesartāns
Lietojot klīniski nozīmīgas devas, nekonstatēja patoloģisku sistēmisku vai mērķorgānu toksicitāti. Neklīniskos drošuma pētījumos lielas irbesartāna devas (≥ 250 mg/kg dienā žurkām un ≥ 100 mg/kg dienā makaka sugas pērtiķiem) mazināja sarkano asinsšūnu raksturlielumus (eritrocītu skaitu,
50
hemoglobīnu, hematokrītu). Lietojot ļoti lielas devas (≥ 500 mg//kg dienā), irbesartāns žurkām un makaka sugas pērtiķiem izraisīja deģeneratīvas pārmaiņas nierēs (piemēram, intersticiālu nefrītu, tubulāru distensiju, bazofīliskas kanāliņu pārmaiņas, palielinātu urīnvielas un kreatinīna koncentrāciju plazmā), ko uzskata par zāļu hipotensīvās iedarbības sekundāru ietekmi, kas mazina nieru perfūziju. Turklāt irbesartāns izraisīja jukstaglomerulāro šūnu hiperplāziju/hipertrofiju (lietojot žurkām ≥ 90 mg/kg preparāta dienā un makaka sugas pērtiķiem ≥ 10 mg/kg dienā). Uzskatīja, ka visas šīs pārmaiņas saistītas ar irbesartāna farmakoloģisko darbību. Lietojot terapeitiskas irbesartāna devas cilvēkam, nieru jukstaglomerulāro šūnu hiperplāzijai/hipertrofijai nav nozīmes.
Nekonstatēja mutagēniskas, klastogēniskas vai kancerogēniskas īpašības.
Pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novērota ietekme uz fertilitāti un vairošanās spējām, pat lietojot perorālas irbesartāna devas, kas radīja dažas toksicitātes pazīmes vecākiem (no 50 līdz 650 mg/kg/dienā), tai skaitā nāvi, lietojot lielāko devu. Netika novērota būtiska ietekme uz dzelteno ķermeņu, implantēto embriju vai dzīvi dzimušo augļu skaitu. Irbesartāns neietekmēja pēcnācēju dzīvildzi, attīstību vai vairošanās spējas. Pētījumos ar dzīvniekiem radioiezīmēts irbesartāns konstatēts žurku un trušu augļos. Irbesartāns izdalās pienā žurkām laktācijas periodā.
Ar irbesartānu veiktos dzīvnieku pētījumos konstatēja īslaicīgu toksisku ietekmi (palielināts nieru bļodiņas dobums, hidroureters vai zemādas tūska) uz žurku augļiem, kas izzuda pēc dzimšanas. Trušu mātītei, lietojot stipri toksiskas devas, kas izraisa pat nāvi, konstatēja abortus vai agrīnu rezorbciju. Žurkām un trušiem nekonstatēja teratogēnisku iedarbību.
Hidrohlortiazīds
Lai gan dažos eksperimentālos modeļos iegūti nedroši pierādījumi genotoksiskai vai kancerogēniskai ietekmei, plaša hidrohlortiazīda lietošanas pieredze cilvēkam neliecina par saistību starp tā lietošanu un jaunveidojumu pastiprinātu rašanos.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols: Laktozes monohidrāts Mikrokristāliska celuloze Kroskarmelozes nātrija sāls Hipromeloze Silīcija dioksīds Magnija stearāts
Tabletes apvalks: Laktozes monohidrāts Hipromeloze Titāna dioksīds Makrogols 3000 Dzelzs oksīdi, sarkanais un dzeltenais Karnauba vasks
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
51
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Kastīte ar 14 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 28 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 30 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 56 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 84 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 90 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 98 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 56 x 1 tableti PVH/PVDH/alumīnija perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/086/011-015 EU/1/98/086/021 EU/1/98/086/029 EU/1/98/086/032
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmoreiz reģistrēts: 1998. gada 15. oktobris Pēdējā pārreģistrācija: 2008. gada 15. oktobris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu./
52
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 300 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur 300 mg irbesartāna (irbesartanum) un 12,5 mg hidrohlortiazīda (hydrochlorothiazidum). Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra apvalkotā tablete satur 89,5 mg laktozes (laktozes monohidrāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete. Dzeltensārta, abpusēji izliekta, ovālas formas tablete ar sirdsveida iespiedumu vienā pusē un numuru 2876 otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Esenciālās hipertensijas ārstēšana. Šī fiksētas devas zāļu kombinācija indicēta pieaugušajiem pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar irbesartāna vai hidrohlortiazīda monoterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Devas CoAprovel jālieto vienu reizi dienā ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Var ieteikt atsevišķas zāļu sastāvdaļas (t.i., irbesartāna un hidrohlortiazīda) devas titrēšanu. Kad klīniski nepieciešams, var apsvērt tiešu terapijas maiņu no monoterapijas uz fiksētu kombināciju:
CoAprovel 150 mg/12,5 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar hidrohlortiazīda vai 150 mg irbesartāna monoterapiju; CoAprovel 300 mg/12,5 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar 300 mg irbesartāna vai CoAprovel 150/12,5 mg. CoAprovel 300 mg/25 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar CoAprovel 300 mg/12,5 mg. Lielākas par 300 mg irbesartāna/25 mg hidrohlortiazīda devas reizi dienā nav ieteicams lietot. Ja nepieciešams, CoAprovel var lietot kopā ar citu antihipertensīvu līdzekli (skatīt 4.3., 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
53
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi
Hidrohlortiazīda sastāvdaļas dēļ CoAprovel neiesaka lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). Šai pacientu grupai priekšroka dodama cilpas diurētiskiem līdzekļiem nevis tiazīdiem. Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, kam kreatinīna klīrenss ir ≥ 30 ml/min, deva nav jāpielāgo (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
CoAprovel nav indicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību tiazīdi jālieto piesardzīgi. Pacientiem ar viegli vai vidēji smagu pavājinātu aknu darbību CoAprovel deva nav jāpielāgo (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti
Gados vecākiem pacientiem CoAprovel deva nav jāpielāgo.
Pediatriskā populācija
CoAprovel nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem, jo nav pierādīts drošums un efektivitāte. Nav pieejami dati.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvām vielām, jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai citiem sulfonamīdu atvasinājumiem (hidrohlortiazīds ir sulfonamīda atvasinājums).
Otrais un trešais grūtniecības trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu). Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). Refraktāra hipokaliēmija, hiperkalciēmija. Smagi aknu darbības traucējumi, aknu ciroze un holestāze. CoAprovel vienlaicīga lietošana ar aliskirēnu saturošām zālēm kontrindicēta pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) <60 ml/min/1,73 m²) (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hipotensija - Pacienti ar šķidruma deficītu: CoAprovel lietošana retos gadījumos izraisīja simptomātisku hipotensiju pacientiem ar hipertensiju bez citiem hipotensijas riska faktoriem. Simptomātiska hipotensija var rasties pacientiem ar šķidruma un/vai nātrija deficītu, ko izraisījusi intensīva diurētisko līdzekļu terapija, samazināta sāls uzņemšana ar uzturu, caureja vai vemšana. Šie stāvokļi jākoriģē pirms CoAprovel terapijas sākšanas.
Nieru artērijas stenoze - Renovaskulāra hipertensija: smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks palielinās, ja pacientus ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienas funkcionējošās nieres artērijas stenozi ārstē ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem vai angiotensīna-II receptoru antagonistiem. Kaut gan par to nav ziņots, lietojot CoAprovel, tomēr iespējama līdzīga ietekme.
Pavājināta nieru darbība un nieru transplantācija: lietojot CoAprovel pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, ieteicams periodiski kontrolēt kālija, kreatinīna un urīnskābes koncentrāciju serumā. Nav pieredzes par CoAprovel lietošanu pacientiem, kam nesen pārstādīta niere. CoAprovel nedrīkst lietot
54
pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību var rasties tiazīdu grupas diurētiku izraisīta azotēmija. Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, kam kreatinīna klīrenss ir ≥ 30 ml/min, deva nav jāpielāgo. Tomēr pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≥ 30 ml/min, bet < 60 ml/min) šī fiksētās devas kombinācija jālieto piesardzīgi.
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde: ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens. AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju
Pavājināta aknu darbība: pacientiem ar pavājinātu aknu darbību vai progresējošu aknu slimību tiazīdi jālieto piesardzīgi, jo nelielas šķidruma un elektrolītu līdzsvara novirzes var izraisīt aknu komu. Nav klīniskas pieredzes par CoAprovel lietošanu pacientiem ar pavājinātu aknu darbību.
Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija: tāpat kā citi vazodilatatori, arī šis preparāts uzmanīgi jālieto pacientiem, kam ir aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenoze vai obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija.
Primārs aldosteronisms: pacientiem ar primāru aldosteronismu parasti nebūs atbildes reakcijas pret antihipertensīviem līdzekļiem, kas darbojas, nomācot renīna-angiotensīna sistēmu, tādēļ CoAprovel lietošana nav ieteicama.
Ietekme uz vielmaiņu un endokrīno sistēmu: tiazīda terapija var ietekmēt glikozes toleranci. Pacientiem ar cukura diabētu var būt nepieciešams pielāgot insulīna vai perorālo hipoglikēmisko līdzekļu devas. Tiazīdu terapijas laikā var manifestēties latents cukura diabēts.
Tiazīdu grupas diurētiku terapija izraisīja holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos; taču 12,5 mg devai, ko satur CoAprovel, novērota minimāla ietekme vai tās nebija vispār.
Atsevišķiem pacientiem, kas saņem tiazīdu terapiju, var rasties hiperurikēmija vai akūta podagra.
Elektrolītu līdzsvara traucējumi: tāpat kā visiem pacientiem, kas saņem diurētisku terapiju, ik pēc noteikta laika jāveic regulāra seruma elektrolītu līmeņa pārbaude.
Tiazīdi, arī hidrohlortiazīds, var izraisīt šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumus (hipokaliēmiju, hiponatriēmiju un hipohlorēmisku alkalozi). Šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu brīdinājuma pazīmes ir sausa mute, slāpes, nespēks, letarģija, miegainība, nemiers, sāpes vai krampji muskuļos, muskuļu vājums, hipotensija, oligūrija, tahikardija un kuņģa-zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša vai vemšana.
Lai gan terapijas laikā ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem var attīstīties hipokaliēmija, vienlaikus terapija ar irbesartānu var mazināt diurētiku radītu hipokaliēmiju. Tās risks ir lielāks pacientiem ar aknu cirozi, pastiprinātu diurēzi, pacientiem, kas perorāli nepietiekami lieto elektrolītus, un pacientiem ar vienlaikus kortikosteroīdu vai AKTH terapiju. No otras puses, CoAprovel sastāvdaļas irbesartāna dēļ var rasties hiperkaliēmija, īpaši nieru darbības traucējumu un/vai sirds mazspējas un cukura diabēta gadījumā. Pacientiem ar risku ieteicams regulāri kontrolēt kālija līmeni serumā. Kālijsaudzējošas diurētikas, kālija līdzekļi vai kāliju saturoši sāls aizstājēji vienlaikus ar CoAprovel jālieto piesardzīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nav novērots, ka irbesartāns mazinātu vai novērstu diurētiku izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīda deficīts parasti ir vieglas pakāpes un tam nav nepieciešama ārstēšana.
55
Tiazīdi var mazināt kalcija izdalīšanos ar urīnu un izraisīt intermitējošu un vieglu kalcija līmeņa paaugstināšanos serumā bez zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem. Nozīmīga hiperkalciēmija var liecināt par slēptu hiperparatireozi. Pirms epitēlijķermenīšu funkcionālo testu veikšanas tiazīdu lietošana jāpārtrauc.
Pierādīts, ka tiazīdi pastiprina magnija izdalīšanos ar urīnu, kas var izraisīt hipomagniēmiju.
Litijs: nav ieteicams lietot litiju kombinācijā ar CoAprovel (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Antidopinga tests: hidrohlortiazīds, kas ir šo zāļu sastāvā, var radīt pozitīvu antidopinga testa analītisko rezultātu.
Vispārēji traucējumi: pacientiem, kam asinsvadu tonuss un nieru darbība ir galvenokārt atkarīgi no renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas aktivitātes (piemēram, pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru pamatslimību, tostarp nieru artērijas stenozi), ārstēšana ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem vai angiotensīna-II receptoru antagonistiem, kas ietekmē šo sistēmu, var izraisīt akūtu hipotensiju, azotēmiju, oligūriju, vai retos gadījumos - akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tāpat kā lietojot citus antihipertensīvos līdzekļus, pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās pacientiem ar išēmisku kardiomiopātiju vai išēmisku kardiovaskulāru slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.
Paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu pacientiem var rasties neatkarīgi no tā, vai anamnēzē ir alerģija vai bronhiālā astma, bet vairāk iespējamas tiem, kam ir šāda anamnēze.
Lietojot tiazīdu diurētikas, novērota sistēmiskās sarkanās vilkēdes aktivizēšanās vai paasinājums. Ir ziņots par fotosensitivitātes reakcijām saistībā ar tiazīdu diurētikām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja terapijas laikā parādās fotosensitivitātes reakcijas, terapiju ieteicams pārtraukt. Ja ārstēšanu ar diurētiku ir nepieciešams atsākt, ieteicams aizsargāt saulei vai mākslīgiem UV stariem pakļautās ķermeņa daļas.
Grūtniecība: grūtniecības laikā nav ieteicams sākt angiotensīna-II receptoru antagonistu (AIIRA) lietošanu. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).
Akūta miopija un akūta sekundāra slēgta kakta glaukoma: sulfanilamīdi vai to atvasinājumi var izraisīt idiosinkrātisku reakciju, kas savukārt var izraisīt pārejošu miopiju un akūtu slēgta kakta glaukomu. Lai gan hidrohlortiazīds ir sulfanilamīdu grupas viela, līdz šim tā lietošanas laikā akūta slēgta kakta glaukoma ir aprakstīta tikai retos gadījumos. Simptomi ir akūta redzes asuma samazināšanās vai acu sāpes, turklāt parasti tie parādās vairākas stundas līdz nedēļas pēc preparāta lietošanas sākuma. Akūta slēgta kakta glaukoma, kas netiek ārstēta, var izraisīt paliekošu redzes zudumu. Pirmais terapeitiskais pasākums ir pēc iespējas drīzāka preparāta lietošanas pārtraukšana. Ja joprojām nav iespējams kontrolēt intraokulāro spiedienu, var būt jāapsver tūlītējas konservatīvas vai ķirurģiskas ārstēšanas nepieciešamība. Akūtas slēgta kakta glaukomas attīstības riska faktori var būt sulfanilamīdu vai penicilīnu izraisīta alerģija anamnēzē (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Laktoze: pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, absolūtu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju šīs zāles nedrīkst lietot.
Nemelanomas ādas vēzis Divos epidemioloģiskos pētījumos, pamatojoties uz Dānijas Nacionālo vēža reģistru, novēroja paaugstinātu nemelanomas ādas vēža [bazālo šūnu karcinomas un plakanšūnu karcinomas] risku, palielinoties hidrohlortiazīda kumulatīvajai devai.
56
Hidrohlortiazīda fotosensibilizējošā ietekme varētu darboties kā iespējamais nemelanomas ādas vēža rašanās mehānisms. Pacientiem, kuri lieto hidrohlortiazīdu, ir jāsniedz informācija par nemelanomas ādas vēža risku, jāiesaka regulāri pārbaudīt, vai nav radušies jauni ādas bojājumi, un nekavējoties ziņot par visiem aizdomīgajiem ādas bojājumiem. Lai mazinātu ādas vēža risku, pacientiem ir jāiesaka iespējamie profilaktiskie pasākumi, piemēram, saules gaismas un UV staru iedarbības ierobežošana un atbilstoša aizsardzība iedarbības gadījumā. Aizdomīgi ādas bojājumi ir nekavējoties jāpārbauda, potenciāli ietverot biopsijas materiāla histoloģisku izmeklēšanu. Iespējams, ir arī jāpārskata hidrohlortiazīda lietošana pacientiem, kuri agrāk slimojuši ar nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citi antihipertensīvie līdzekļi: vienlaikus lietoti citi antihipertensīvie līdzekļi var pastiprināt CoAprovel antihipertensīvo darbību. Irbesartāns un hidrohlortiazīds (līdz 300 mg irbesartāna/25 mg hidrohlortiazīda devas) ir droši lietots kopā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem, arī kalcija kanālu blokatoriem un beta adrenoblokatoriem. Iepriekšēja ārstēšana ar lielām diurētisko līdzekļu devām var izraisīt šķidruma deficītu un radīt hipotensijas risku, sākot ārstēšanu ar irbesartānu ar vai bez tiazīda grupas diurētikām, ja vien šķidruma deficīts nav iepriekš koriģēts.
Aliskirēnu saturošas zāles vai AKE inhibitori: klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotenzīnaaldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Litijs: lietojot vienlaikus litiju un angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitorus, ziņots par atgriezenisku litija koncentrācijas palielināšanos serumā un toksicitāti. Līdzīga iedarbība, lietojot irbesartānu, līdz šim novērota ļoti reti. Papildus tam, tiazīdi mazina litija nieru klīrensu, tādēļ CoAprovel varētu palielināt litija toksicitātes risku. Līdz ar to litija un CoAprovel kombināciju nav ieteicams lietot (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja šāda kombinācija ir nepieciešama, ieteicams rūpīgi kontrolēt litija līmeni serumā.
Zāles, kas ietekmē kālija līmeni: hidrohlortiazīda kāliju izvadošā ietekme mazinās, pateicoties irbesartāna kālijsaudzējošai darbībai. Tomēr gaidāms, ka šo hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija līmeni serumā pastiprinās citas zāles, kas izraisa kālija zudumu un hipokaliēmiju (piemēram, citas kālijurētiskas diurētikas, caurejas līdzekļi, amfotericīns, karbenoksolons, G penicilīna nātrija sāls). No otras puses, ņemot vērā pieredzi par citu renīna-angiotensīna sistēmu ietekmējošu zāļu lietošanu, vienlaikus lietošana ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, kālija līdzekļiem, kāliju saturošiem sāls aizstājējiem vai citām zālēm, kas var palielināt kālija līmeni serumā (piemēram, heparīna nātrija sāli), var paaugstināt kālija līmeni serumā. Riska grupas pacientiem nepieciešams atbilstoši monitorēt kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Zāles, ko ietekmē kālija līmeņa pārmaiņas serumā: lietojot CoAprovel kopā ar zālēm, ko ietekmē kālija līmeņa pārmaiņas serumā (piemēram, sirds glikozīdiem, antiaritmiskiem līdzekļiem), ieteicams periodiski kontrolēt kālija līmeni serumā.
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: ja angiotensīna-II antagonistus lieto vienlaikus ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (tostarp, selektīviem COX-2 inhibitoriem, acetilsalicilskābi (> 3 g/dienā) un neselektīviem NSPL), var mazināties antihipertensīvā iedarbība.
Līdzīgi kā tas ir ar AKE inhibitoriem, arī angiotensīna-II antagonistu lietošana vienlaikus ar NSPL var sekmēt nieru mazspējas risku, tostarp varbūtēju akūtu nieru mazspēju un kālija līmeņa serumā paaugstināšanos, sevišķi pacientiem ar jau iepriekš pavājinātu nieru darbību. Šādu kombināciju jālieto piesardzīgi, sevišķi vecāka gadagājuma pacientiem. Jānodrošina adekvāta hidratācija un jādomā par nieru funkcijas kontroli, terapiju uzsākot un tās laikā.
57
Papildus informācija par irbesartāna mijiedarbību: klīniskos pētījumos irbesartāna farmakokinētiku neietekmēja hidrohlortiazīds. Irbesartānu galvenokārt metabolizē CYP2C9 un mazākā mērā glikuronizēšanas ceļā. Nenovēroja nozīmīgu farmakokinētisku vai farmakodinamisku mijiedarbību, ja irbesartānu lietoja vienlaikus ar varfarīnu, kuru metabolizē CYP2C9. CYP2C9 induktoru, piemēram rifampicīna, ietekme uz irbesartāna farmakokinētiku nav pētīta. Digoksīna farmakokinētika nemainījās, ja to vienlaikus lietoja ar irbesartānu.
Papildus informācija par hidrohlortiazīda mijiedarbību: lietojot vienlaikus, ar tiazīdu grupas diurētikām var mijiedarboties turpmāk norādītās zāles:
Alkohols: var pastiprināties ortostatiska hipotensija.
Pretdiabēta līdzekļi (perorālie līdzekļi un insulīns): var būt jāpielāgo pretdiabēta līdzekļu devas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kolestiramīns un kolestipola sveķi: hidrohlortiazīda uzsūkšanās var tikt kavēta anjonu apmaiņas sveķu klātbūtnē. CoAprovel jālieto vismaz vienu stundu pirms vai četras stundas pēc šo zāļu lietošanas.
Kortikosteroīdi, AKTH: var pastiprināties elektrolītu deficīts, īpaši hipokaliēmija.
Sirds glikozīdi: tiazīdu izraisīta hipokalēmija vai hipomagniēmija veicina sirds glikozīdu izraisītas sirds aritmijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošana dažiem pacientiem var mazināt tiazīdu grupas diurētiku diurētisko, nātrijurētisko un antihipertensīvo iedarbību.
Asinsspiedienu paaugstinoši amīni (piemēram, noradrenalīns): asinsspiedienu paaugstinošu amīnu ietekme var mazināties, taču ne tik lielā mērā, lai izslēgtu to lietošanu.
Nedepolarizējoši skeleta muskuļu relaksanti (piemēram, tubokurarīns): hidrohlortiazīds var pastiprināt nedepolarizējošu skeleta muskulatūras relaksantu darbību.
Zāles pret podagru: var būt jāpielāgo pretpodagras zāļu devas, jo hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Vienlaikus lietošana ar tiazīdu grupas diurētikām var palielināt paaugstinātas jutības reakcijas biežumu pret alopurinolu.
Kalcija sāļi: tiazīdu grupas diurētikas var palielināt kalcija līmeni serumā, mazinot tā izdalīšanos. Ja nepieciešams ordinēt kalcija preparātus vai kalciju saudzējošas zāles (piemēram, D vitamīna terapiju), jākontrolē kalcija līmenis serumā un atbilstoši jāpielāgo kalcija deva.
Karbamazepīns: vienlaicīga karbamazepīna un hidrohlortiazīda lietošana saistīta ar simptomātiskas hiponatriēmijas risku. Lietojot šo kombināciju, jākontrolē elektrolītu līmenis. Ja iespējams, jālieto citas grupas diurētiskie līdzekļi.
Citas mijiedarbības: tiazīdi var pastiprināt beta blokatoru un diazoksīda hiperglikēmisko iedarbību. Antiholīnerģiskie līdzekļi (piemēram, atropīns, beperidēns) var palielināt tiazīdu grupas diurētiku bioloģisko pieejamību, pazeminot kuņģa un zarnu trakta motilitāti un kuņģa iztukšošanās ātrumu. Tiazīdi var palielināt amantadīna izraisītu blakusparādību risku. Tiazīdi var mazināt citotoksisko līdzekļu (piemēram, ciklofosfamīda, metotreksāta) izdalīšanos caur nierēm un pastiprināt to nomācošo ietekmi uz kaulu smadzenēm.
58
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Angiotensīna-II receptoru antagonisti (AIIRA)
AIIRA nav vēlams lietot grūtniecības pirmajā trimestrī (skatīt 4.4. apakšpunktu). AIIRA lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Nav pārliecinošu epidemioloģisku pierādījumu par angiotensīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru lietošanas teratogēniskuma risku grūtniecības pirmajā trimestrī, tomēr nedaudz paaugstinātu risku nevar izslēgt. Lai gan par angiotensīna-II receptoru antagonistu (AIIRA) teratogēniskuma risku nav pieejami kontrolēti epidemioloģiski dati, šai zāļu grupai varētu būt līdzīgs risks. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.
Ir zināms, ka ārstēšana ar AIIRA otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa fetotoksiskumu (pavājinātas nieru funkcijas, oligohidramniju, galvaskausa pārkaulošanās kavēšanu) un neonatālu toksiskumu (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi AIIRA, ieteicams veikt augļa nieru funkciju un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus.
Zīdaiņi, kuru mātes ir lietojušas AIIRA, rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Hidrohlortiazīds
Pieredze par hidrohlortiazīda lietošanu grūtniecības laikā, īpaši pirmajā trimestrī, ir ierobežota. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentas barjeru. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda farmakoloģiskās darbības mehānismu, tā lietošana otrajā un trešajā trimestrī var ietekmēt augļa-placentāro asinsriti un izraisīt nelabvēlīgu iedarbību auglim un jaundzimušajam, piemēram, dzelti, elektrolītu līdzsvara traucējumus un trombocitopēniju.
Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtnieču tūskas, grūtnieču hipertensijas vai preeklampsijas ārstēšanai, jo pastāv plazmas tilpuma samazināšanās un placentas hipoperfūzijas risks un netiek labvēlīgi ietekmēta slimības gaita.
Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot esenciālās hipertensijas ārstēšanai grūtniecēm, izņēmums ir reti gadījumi, kad nav iespējama cita terapija.
Tā kā CoAprovel satur hidrohlortiazīdu, to neiesaka lietot pirmā grūtniecības trimestra laikā. Jāpāriet uz piemērotu alternatīvu ārstēšanu pirms plānotās grūtniecības.
Barošana ar krūti
Angiotensīna-II receptoru antagonisti (AIIRA)
Tā kā informācija par CoAprovel lietošanu zīdīšanas laikā nav pieejama, CoAprovel lietošana šajā laikā nav ieteicama. Pacientēm ir jāordinē alternatīva terapija ar labāku vispāratzītu drošuma raksturojumu zīdīšanas laikā, īpaši, barojot ar krūti jaundzimušo vai priekšlaicīgi dzimušu zīdaini.
Nav zināms, vai irbesartāns vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakodinamikas/toksikoloģijas dati žurkām liecina, ka irbesartāns vai tā metabolīti izdalās pienā (sīkāku informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā).
59
Hidrohlortiazīds Hidrohlortiazīds nelielos daudzumos izdalās cilvēka pienā. Lielu tiazīdu devu lietošana, kas izraisa intensīvu diurēzi, var samazināt piena veidošanos. CoAprovel lietošana zīdīšanas perioda laikā nav ieteicama. Ja CoAprovel lieto zīdīšanas perioda laikā, jālieto pēc iespējas mazākas devas. Fertilitāte Irbesartānam nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti ārstētām žurkām un viņu pēcnācējiem līdz devām, kuru lietošana radīja pirmās toksicitātes pazīmes vecākiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Pamatojoties uz farmakodinamiskajām īpašībām, maz ticams, ka CoAprovel varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka dažkārt hipertensijas ārstēšanas laikā var rasties reibonis vai nogurums. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācija No 898 pacientiem ar hipertensiju, kuri placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma dažādas irbesartāna/hidrohlortiazīda devas (robežās no 37,5 mg/6,25 mg līdz 300 mg/25 mg), 29,5% pacientu novēroja blakusparādības. Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija reibonis (5,6%), nespēks (4,9%), slikta dūša/vemšana (1,8%) un urinēšanas traucējumi (1,4%). Turklāt klīniskos pētījumos bieži novēroja arī urīnvielas slāpekļa pieaugumu asinīs (BUN) (2,3%), kreatinīna kināzes (1,7%) un kreatinīna (1,1%) palielināšanās asinīs. 1. tabulā uzskaitītas blakusparādības, kas novērotas spontānos ziņojumos un placebo kontrolētos pētījumos. Tālāk minēto blakusparādību sastopamības biežuma noteikšanai izmantotas šādas definīcijas: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
60
1. tabula: Blakusparādības placebo kontrolētos pētījumos un spontānajos ziņojumos
Izmeklējumi:
Bieži:
urīnvielas slāpekļa pieaugums asinīs (BUN),
kreatinīna un kreatinīna kināzes palielināšanās
asinīs
Retāk:
samazinās kālija un nātrija līmenis serumā
Sirds funkcijas traucējumi: Nervu sistēmas traucējumi:
Retāk: Bieži:
sinkope, hipotensija, tahikardija, tūska reibonis
Retāk:
ortostatiskais reibonis
Nav zināmi:
galvassāpes
Ausu un labirinta bojājumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības:
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:
Nav zināmi: Nav zināmi:
Bieži:
tinnīts klepus
slikta dūša/vemšana
Retāk:
caureja
Nav zināmi:
dispepsija, disgeizija
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:
Bieži Nav zināmi:
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi:
Asinsvadu sistēmas traucējumi:
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:
Imūnās sistēmas traucējumi:
Retāk: Nav zināmi: Nav zināmi:
Retāk: Bieži:
Nav zināmi:
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības:
Retāk: Nav zināmi:
Retāk:
urinēšanas traucējumi nieru funkciju pasliktināšanās, ieskaitot izolētus nieru funkciju traucējumu gadījumus riska pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu) pietūkušas ekstremitātes artralģija, mialģija hiperkaliēmija
pietvīkums nespēks
paaugstinātas jutības reakciju gadījumi kā angioneirotiskā tūska, izsitumi, nātrene dzelte hepatīts, patoloģiska aknu darbība seksuālā disfunkcija, libido izmaiņas
Papildus informācija par atsevišķām zāļu sastāvdaļām: papildus nevēlamām blakusparādībām, kas uzskaitītas iepriekš kombinētam preparātam, CoAprovel iespējamas arī blakusparādības, kas iepriekš novērotas atsevišķi kādai no aktīvajām vielām. 2. un 3. tabula izklāsta blakusparādības, kas ziņotas par atsevišķiem CoAprovel komponentiem.
2. tabula: Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot irbesartānu monoterapijā.
Asins un limfātiskās sistēmas Nav zināmi:
trombocitopēnija
traucējumi:
Vispārēji traucējumi un
Retāk:
sāpes krūtīs
reakcijas ievadīšanas vietā:
Imūnās sistēmas traucējumi:
Nav zināmi:
anafilaktiskas reakcijas, ieskaitot anafilaktisko
šoku
61
3. tabula: Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot hidrohlortiazīdu monoterapijā.
Izmeklējumi:
Nav zināmi:
elektrolītu līdzsvara traucējumi (ieskaitot
hipokaliēmiju un hiponatriēmiju, skatīt
4.4. apakšpunktu), hiperurikēmija, glikozūrija,
hiperglikēmija, holesterīna un triglicerīdu
pieaugums
Sirds funkcijas traucējumi:
Nav zināmi:
sirds aritmijas
Asins un limfātiskās sistēmas Nav zināmi:
aplastiskā anēmija, kaulu smadzeņu nomākums,
traucējumi:
neitropēnija/agranulocitoze, hemolītiskā
anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija
Nervu sistēmas traucējumi:
Nav zināmi:
vertigo, parestēzija, neskaidra sajūta galvā,
nemiers
Acu bojājumi:
Nav zināmi:
pārejoša neskaidra redze, ksantopsija, akūta
miopija un sekundāra akūta slēgta kakta
glaukoma
Elpošanas sistēmas traucējumi, Nav zināmi:
respiratorais distress (ieskaitot pneimonītu un
krūšu kurvja un videnes
plaušu tūsku)
slimības:
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi: Nav zināmi:
pankreatīts, anoreksija, caureja, aizcietējums,
kuņģa kairinājums, sialadenīts, apetītes zudums
Nieru un urīnizvades sistēmas Nav zināmi:
intersticiāls nefrīts, nieru disfunkcija
traucējumi:
Ādas un zemādas audu
Nav zināmi:
anafilaktiskas reakcijas, toksiskā epidermālā
bojājumi:
nekrolīze, nekrotizējošais angīts (vaskulīts, ādas
vaskulīts), sarkanai vilkēdei līdzīgas reakcijas uz
ādas, sarkanās vilkēdes ādas formas
paasinājums, fotosensitivitātes reakcijas,
izsitumi, nātrene
Skeleta-muskuļu un saistaudu Nav zināmi:
vājums, muskuļu spazmas
sistēmas bojājumi:
Asinsvadu sistēmas traucējumi: Nav zināmi:
posturāla hipotensija
Vispārēji traucējumi un
Nav zināmi:
drudzis
reakcijas ievadīšanas vietā:
Aknu un/vai žults izvades
Nav zināmi:
dzelte (intrahepatiskā holestatiskā dzelte)
sistēmas traucējumi:
Psihiskie traucējumi:
Nav zināmi:
depresija, miega traucējumi
Labdabīgi, ļaundabīgi un
Nav zināmi:
nemelanomas ādas vēzis (bazālo šūnu karcinoma
neprecizēti audzēji (ieskaitot
un plakanšūnu karcinoma)
cistas un polipus)
Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Devas atkarīgie hidrohlortiazīda blakusefekti (īpaši elektrolītu līdzsvara traucējumi) var pieaugt, palielinot hidrohlortiazīda devu.
62
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav pieejama specifiska informācija par CoAprovel pārdozēšanas ārstēšanu. Pacients rūpīgi jāuzrauga, ārstēšanai jābūt simptomātiskai un uzturošai. Ārstēšanas metodes atkarīgas no laika kopš zāļu lietošanas un simptomu smaguma pakāpes. Ieteicamie pasākumi ir vemšanas izraisīšana un/vai kuņģa skalošana. Pārdozēšanas ārstēšanai noderīga var būt aktivētā ogle. Bieži jākontrolē elektrolītu un kreatinīna koncentrācija serumā. Ja rodas hipotensija, pacients jānovieto guļus stāvoklī, ātri nodrošinot sāļu un šķidruma aizstājterapiju.
Raksturīgākās irbesartāna pārdozēšanas izpausmes ir hipotensija un tahikardija; var rasties arī bradikardija.
Hidrohlortiazīda pārdozēšana saistīta ar elektrolītu zudumu (hipokaliēmiju, hipohlorēmiju un hiponatriēmiju) un dehidratāciju, ko izraisa pārmērīga diurēze. Biežākās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Hipokaliēmija var izraisīt muskuļu spazmas un/vai pastiprināt sirds aritmijas, ko izraisa vienlaikus sirds glikozīdu vai atsevišķu antiaritmisko līdzekļu lietošana.
Irbesartānu nevar izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību. Nav noskaidrots, cik lielā mērā ar hemodialīzi tiek izvadīts hidrohlortiazīds.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: angiotensīna-II antagonisti, kombinācijas. ATĶ kods: C09DA04.
Darbības mehānisms
CoAprovel ir angiotensīna-II receptoru antagonista irbesartāna un tiazīdu grupas diurētikas hidrohlortiazīda kombinēts preparāts. Šo sastāvdaļu kombinācijai piemīt papildinoša antihipertensīva darbība, kas mazina asinsspiedienu lielākā mērā nekā katra aktīvā viela atsevišķi.
Irbesartāns ir spēcīgs, perorāli aktīvs, selektīvs angiotensīna-II receptoru (AT1 apakštipa) antagonists. Domājams, ka tas bloķē visas AT1 receptoru mediētas angiotensīna-II ietekmes, neatkarīgi no angiotensīna-II avota vai sintēzes veida. Selektīvs antagonisms pret angiotensīna-II (AT1) receptoriem paaugstina renīna un angiotensīna-II līmeni plazmā un mazina aldosterona koncentrāciju plazmā. Irbesartāns monoterapijā, lietojot ieteiktās devās pacientiem bez elektrolītu līdzsvara traucējumu riska, būtiski neietekmē kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Irbesartāns neinhibē AKE (kinināzi-II)-enzīmu, kas sintezē angiotensīnu-II, kā arī sadala bradikinīnu par neaktīviem metabolītiem. Lai darbotos, irbesartānam nav nepieciešama metaboliska aktivācija.
Hidrohlortiazīds ir tiazīdu grupas diurētisks līdzeklis. Tiazīdu antihipertensīvās darbības mehānisms pilnībā nav zināms. Tiazīdi ietekmē elektrolītu atpakaļuzsūkšanās mehānismus nieru kanāliņos, tieši palielinot nātrija un hlorīdu izdalīšanos aptuveni vienādā daudzumā. Hidrohlortiazīda diurētiskās darbības ietekmē mazinās plazmas tilpums, palielinās plazmas renīna aktivitāte, palielinās aldosterona sekrēcija, kas izraisa palielinātu kālija un bikarbonātu izdalīšanos urīnā un kālija koncentrācijas mazināšanos serumā. Jādomā, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas blokādes dēļ lietošana kopā
63
ar irbesartānu novērš šo diurētiku izraisīto kālija zudumu. Lietojot hidrohlortiazīdu, diurēze tiek izraisīta 2 stundu laikā, maksimālais darbības efekts rodas pēc apmēram 4 stundām un darbība ilgst aptuveni 6-12 stundas.
Hidrohlortiazīda un irbesartāna kombinācija, lietojot terapeitiskās devas robežās, rada no devas atkarīgu papildus asinsspiediena pazemināšanos. Pacientiem, kuru stāvokli neizdodas pietiekami uzlabot tikai ar 300 mg irbesartāna, 12,5 mg hidrohlortiazīda devas pievienošana 300 mg irbesartānam reizi dienā izraisīja turpmāku, ar placebo salīdzinātu diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 6,1 mmHg pie zāļu minimālās koncentrācijas asinīs (24 stundas pēc lietošanas). 300 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda kombinācijas lietošana izraisīja kopumā no placebo atšķirīgu sistoliskā/diastoliskā spiediena pazemināšanos par maksimāli 13,6/11,5 mmHg.
Ierobežoti klīniskie dati (7 no 22 pacientiem) liek domāt, ka pacienti, kuriem 300 mg/12,5 mg kombinācija nav pietiekami efektīva, var iegūt labu efektu saņemot 300 mg/25 mg. Tādiem pacientiem novēroja asinsspiediena pazeminošā efekta palielinājumu gan sistoliskajam asinsspiedienam (SBP), gan diastoliskajam asinsspiedienam (DBP) (attiecīgi 13,3 un 8,3 mmHg).
Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes hipertensiju 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda lietošana reizi dienā izraisīja vidēju, ar placebo kontrolētu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 12,9/6,9 mmHg pie zāļu minimālās koncentrācijas asinīs (24 stundas pēc lietošanas). Maksimālā iedarbība tika sasniegta pēc 3-6 stundām. Vērtējot ar ambulatoriskas asinsspiediena kontrolēšanas metodi, 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda lietošana reizi dienā radīja ilgstošu asinsspiediena pazemināšanos 24 stundu laikā ar vidēju, no placebo atšķirīgu (24 stundu laikā) sistēmiskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 15,8/10,0 mmHg. Vērtējot ar ambulatoriskas asinsspiediena kontrolēšanas metodi, CoAprovel 150 mg/12,5 mg ietekme no minimālās līdz maksimālai koncentrācijai bija 100%. Ārsta vizīšu laikā ar manšeti mērītā CoAprovel 150 mg/12,5 mg un CoAprovel 300 mg/12,5 mg ietekme no minimālās līdz maksimālai bija attiecīgi 68% un 76%. Šai ietekmei 24 stundu laikā netika novērota pārmērīga asinsspiediena pazemināšana maksimālās koncentrācijas gadījumā un tā atbilst drošai un efektīvai asinsspiediena pazemināšanai, lietojot zāles reizi dienā.
Pacientiem, kam asinsspiedienu neizdevās kontrolēt ar tikai 25 mg hidrohlortiazīda, irbesartāna pievienošana radīja papildus, ar placebo kontrolētu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos vidēji par 11,1/7,2 mmHg.
Irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas asinsspiedienu mazinošā ietekme parādās pēc pirmās devas un saglabājas 1-2 nedēļas, maksimālā iedarbība rodas pēc 6-8 nedēļām. Pētījumos ar ilgstošu novērošanas periodu, irbesartāna/hidrohlortiazīda iedarbība saglabājās vienu gadu ilgi. Lai gan nav veikti specifiski pētījumi ar CoAprovel, atsitiena fenomens (saistībā ar hipertensiju) nav novērots nedz ar irbesartānu, nedz ar hidrohlortiazīdu.
Nav pētīta irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas ietekme uz saslimstību un mirstību. Epidemioloģiskos pētījumos pierādīts, ka ilgstoša terapija ar hidrohlortiazīdu mazina kardiovaskulāras saslimstības un mirstības risku.
Atbildes reakciju pret CoAprovel neietekmē vecums vai dzimums. Tāpat kā lietojot citus renīnaangiotenzīna sistēmu ietekmējošus medicīniskos produktus, melnādainiem hipertensijas pacientiem ir ievērojami vājāka atbildes reakcija pret irbesartāna monoterapiju. Lietojot irbesartānu vienlaikus ar mazu hidrohlortiazīda devu (piemēram, 12,5 mg dienā), antihipertensīvā atbildes reakcija melnādainiem pacientiem ir tāda pati kā citu rasu pacientiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums
CoAprovel kā sākumterapijas efektivitāte un drošums smagas pakāpes hipertensijas gadījumā (pēc definīcijas (DASS) diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī ≥ 110 mmHg) tika novērtēts daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, aktīvās vielas-kontrolētā, 8 nedēļu, paralēlajā pētījumā. Kopumā 697 pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1 vai nu ar irbesartānu/hidrohlortiazīdu
64
150 mg/12,5 mg, vai ar irbesartānu 150 mg, un sistemātiski paātrināti titrējot (pirms atbildes reakcijas noteikšanas uz zemākajām devām) pēc vienas nedēļas attiecīgi uz irbesartānu/hidrohlortiazīdu 300 mg/25 mg vai irbesartānu 300 mg.
Pētījumā piedalījās 58% vīriešu. Pacientu vidējais vecums bija 52,5 gadi, 13% bija ≥ 65 gadus veci un tikai 2% bija ≥ 75 gadus veci. Divpadsmit procentiem (12%) pacientu bija diabēts, 34% pacientu bija hiperlipidēmija un visbiežāk sastopamais kardiovaskulārais stāvoklis bija stabila stenokardija, ko novēroja 3,5% pacientu.
Šī pētījuma primārais mērķis bija salīdzināt ārstēšanas 5. nedēļā to pacientu īpatsvaru, kuru diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī bija kontrolēts (diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī < 90 mmHg). Četrdesmit septiņiem procentiem (47,2%) pacientu ar zāļu kombināciju panāca diastoliskā asinsspiediena sēdus stāvoklī pazemināšanos < 90 mmHg, salīdzinājumā ar 33,2% pacientu ar irbesartānu (p = 0,005). Vidējais sākuma asinsspiediens bija aptuveni 172/113 mmHg katrā ārstēšanas grupā un sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena sēdus stāvoklī pazemināšanās piecās nedēļās bija par 30,8/24,0 mmHg un 21,1/19,3 mmHg attiecīgi irbesartāna/hidrohlortiazīda un irbesartāna grupās (p < 0,0001).
Blakusparādību veids un biežums pacientiem, kurus ārstēja ar zāļu kombināciju bija līdzīgs kā blakusparādību profils pacientiem ar monoterapiju. 8 nedēļu ārstēšanas laikā netika ziņots par sinkopes gadījumiem vienā vai otrā ārstēšanas grupā. Tika ziņots par tādiem nevēlamiem notikumiem kā hipotensija 0,6% un 0% pacientu un reibonis 2,8% un 3,1% pacientu, attiecīgi kombinēto zāļu un monoterapijas grupās.
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde
Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - klīniskais pētījums par telmisartāna monoterapijas vai kombinācijas ar ramiprilu ietekmi uz vispārējiem mērķa kritērijiem) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - klīniskais pētījums par nefropātiju gados vecākiem pacientiem ar diabētu) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem. ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.
Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru blokatoriem. Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints aliskirēna klīniskais pētījums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lietojot sirds-asinsvadu un nieru slimības mērķa kritērijus) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).
Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi. Vienā
65
pētījumā bija iekļauta populācija, kuru veidoja 71 533 bazālo šūnu karcinomas gadījumi un 8629 plakanšūnu karcinomas gadījumi ar saskaņotiem attiecīgi 1 430 833 un 172 462 populācijas kontroles gadījumiem. Hidrohlortiazīda lielu devu lietošana (kumulatīvā deva ≥50 000 mg) bija saistīta ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju (OR – odds ratio) 1,29 (95 % TI: 1,23–1,35) bazālo šūnu karcinomas gadījumā un 3,98 (95 % TI: 3,68–4,31) plakanšūnu karcinomas gadījumā. Gan bazālo šūnu, gan plakanšūnu karcinomas gadījumā novēroja skaidru saistību starp kumulatīvo devu un atbildes reakciju. Citā pētījumā atklāja iespējamu saistību starp lūpas vēzi (plakanšūnu karcinomu) un hidrohlortiazīda iedarbību: 633 lūpas vēža gadījumi tika saskaņoti ar 63 067 populācijas kontrolēm, izmantojot riskam pakļautās populācijas izlases stratēģiju. Tika pierādīta kumulatīvās devas un atbildes reakcijas saistība ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju 2,1 (95 % TI: 1,7–2,6), kas palielinājās līdz 3,9 (3,0–4,9) lielu devu (~25 000 mg) gadījumā un līdz 7,7 (5,7–10,5) vislielākās kumulatīvās devas (~100 000 mg) gadījumā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Vienlaikus hidrohlortiazīda un irbesartāna lietošana neietekmēja abu šo zāļu farmakokinētiku.
Uzsūkšanās
Irbesartāns un hidrohlortiazīds ir perorāli aktīvi līdzekļi un to darbībai nav nepieciešama bioloģiska pārveidošana. Pēc perorālas CoAprovel lietošanas irbesartāna un hidrohlortiazīda absolūtā bioloģiskā pieejamība ir attiecīgi aptuveni 60-80% un 50-80%. Uzturs neietekmē CoAprovel bioloģisko pieejamību. Maksimālā koncentrācija plazmā irbesartānam rodas 1,5-2 stundas pēc lietošanas un hidrohlortiazīdam pēc 1-2,5 stundām.
Izkliede
Ar plazmas olbaltumvielām saistās aptuveni 96% irbesartāna, niecīga daļa saistās ar asins šūnām. Irbesartāna izkliedes tilpums ir 53-93 litri. Ar plazmas olbaltumvielām saistās 68% hidrohlortiazīda, un tā šķietamais izkliedes tilpums ir 0,83-1,14 l/kg.
Linearitāte/nelinearitāte
Lietojot 10-600 mg devu, irbesartānam piemīt lineāra un devai proporcionāla farmakokinētika. Lietojot par 600 mg lielāku devu, novēro mazāk nekā proporcionālu perorālās uzsūkšanās palielināšanos; šīs atradnes mehānisms nav zināms. Kopējais organisma un nieru klīrenss ir attiecīgi 157-176 un 3-3,5 ml/min. Irbesartāna terminālais eliminācijas pusperiods ir 11-15 stundas. Līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta 3 dienu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas reizi dienā. Pēc atkārtotas preparāta lietošanas reizi dienā novērota neliela irbesartāna uzkrāšanās plazmā (< 20%). Pētījumā nedaudz augstāku irbesartāna koncentrāciju plazmā konstatēja sievietēm ar hipertensiju, tomēr irbesartāna eliminācijas pusperioda un uzkrāšanās atšķirības nekonstatēja. Sievietēm deva nav jāpielāgo. Irbesartāna AUC un Cmax bija nedaudz lielāki arī gados veciem cilvēkiem (≥ 65 g.v.) salīdzinājumā ar jauniem cilvēkiem (18-40 g.v.). Tomēr terminālais pusperiods būtiski nemainījās. Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo. Hidrohlortiazīdam novērotais vidējais eliminācijas pusperiods bija 5-15 stundu robežās.
Biotransformācija
Pēc perorālas vai intravenozas 14C irbesartāna ievades 80-85% no plazmā cirkulējošās radioaktīvās vielas saistīta ar nemainītu irbesartānu. Irbesartāns metabolizējas aknās konjugācijas ar glikuronīdu un oksidēšanās ceļā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir irbesartāna glikuronīds (aptuveni 6%). In vitro pētījumi liecina, ka irbesartānu galvenokārt oksidē citohroma P450 enzīms CYP2C9; izoenzīmam CYP3A4 ir niecīga nozīme.
66
Eliminācija
Irbesartāns un tā metabolīti tiek izvadīti gan ar žulti, gan caur nierēm. Pēc perorālas vai intravenozas 14C irbesartāna lietošanas aptuveni 20% radioaktīvās vielas konstatēta urīnā un atlikusī daļa izkārnījumos. Mazāk nekā 2% devas izdalās ar urīnu nemainīta irbesartāna veidā. Hidrohlortiazīds nemetabolizējas, bet strauji tiek izvadīts caur nierēm. 24 stundu laikā nemainītā veidā izdalās vismaz 61% no perorāli lietotas devas. Hidrohlortiazīds šķērso placentāro barjeru, bet ne hematoencefālisko barjeru, tas izdalās mātes pienā.
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību vai pacientiem, kam tiek veikta hemodialīze, irbesartāna farmakokinētiskie raksturlielumi būtiski nemainās. Irbesartānu nevar izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min novērota hidrohlortiazīda eliminācijas pusperioda palielināšanās līdz 21 stundai.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu cirozi irbesartāna farmakokinētiskie raksturlielumi būtiski nemainās. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem pētījumi nav veikti.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Irbesartāns/hidrohlortiazīds
Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas iespējamā toksiskā ietekme pēc perorālas lietošanas tika vērtēta žurkām un makaka sugas pērtiķiem līdz 6 mēnešus ilgos pētījumos. Lietojot devas, kas atbilst terapeitiskām devām cilvēkam, toksiskas izpausmes netika novērotas. Žurkām un makaka sugas pērtiķiem, kas saņēma irbesartāna/hidrohlortiazīda kombināciju ar 10/10 un 90/90 mg/kg devu dienā, tika novērotas turpmāk norādītās pārmaiņas, ko novēroja arī atsevišķi kādai no zālēm un/vai kas radās sekundāri pēc asinsspiediena pazemināšanas (netika novērota nozīmīga toksiska mijiedarbība):
pārmaiņas nierēs, kam raksturīga neliela urīnvielas un kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā un jukstaglomerulārā aparāta hiperplāzija/hipertrofija, kas ir tiešas sekas irbesartāna mijiedarbībai ar renīna-angiotensīna sistēmu; neliela eritrocītu raksturlielumu (eritrocītu skaita, hemoglobīna un hematokrīta) mazināšanās; 6 mēnešus ilgā toksicitātes pētījumā, lietojot 90 mg/kg irbesartāna dienā, 90 mg/kg hidrohlortiazīda dienā un 10/10 mg/kg irbesartāna/hidrohlortiazīda dienā, dažām žurkām novēroja kuņģa gļotādas krāsas maiņu, čūlas un fokālu nekrozi. Šie bojājumi netika novēroti makaka sugas pērtiķiem; hidrohlortiazīda izraisīta kālija līmeņa pazemināšanās serumā, kas daļēji tika novērsta, lietojot hidrohlortiazīdu kopā ar irbesartānu.
Lielākā daļa iepriekš minēto blakusparādību rodas irbesartāna farmakoloģiskās darbības dēļ (angiotensīna-II inducētas kavētas renīna izdalīšanās bloķēšana un renīnu producējošo šūnu stimulācija) un tās novēro arī angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem. Šīm atradnēm nav lielas nozīmes, lietojot irbesartāna/hidrohlortiazīda terapeitiskās devas cilvēkam.
Nav novērota teratogēniska ietekme žurkām, lietojot irbesartāna un hidrohlortiazīda kombināciju ar devām, kas radīja toksisku ietekmi uz mātītes organismu. Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas ietekme uz auglību nav vērtēta pētījumos ar dzīvniekiem, jo nav novērota nevēlama ietekme uz auglību dzīvniekiem vai cilvēkam, lietojot irbesartānu vai hidrohlortiazīdu monoterapijā. Tomēr cits angiotensīna-II antagonists, ko lietoja monoterapijā pētījumos ar dzīvniekiem, ietekmēja auglības raksturlielumus. Šīs atradnes tika novērotas arī ar mazākām šā angiotensīna-II antagonista devām, lietojot kopā ar hidrohlortiazīdu.
67
Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijai nav pierādīta mutagēniska vai klastogēniska ietekme. Irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas kancerogēniskā ietekme nav vērtēta pētījumos ar dzīvniekiem.
Irbesartāns
Lietojot klīniski nozīmīgas devas, nekonstatēja patoloģisku sistēmisku vai mērķorgānu toksicitāti. Neklīniskos drošuma pētījumos lielas irbesartāna devas (≥ 250 mg/kg dienā žurkām un ≥ 100 mg/kg dienā makaka sugas pērtiķiem) mazināja sarkano asinsšūnu raksturlielumus (eritrocītu skaitu, hemoglobīnu, hematokrītu). Lietojot ļoti lielas devas (≥ 500 mg//kg dienā), irbesartāns žurkām un makaka sugas pērtiķiem izraisīja deģeneratīvas pārmaiņas nierēs (piemēram, intersticiālu nefrītu, tubulāru distensiju, bazofīliskas kanāliņu pārmaiņas, palielinātu urīnvielas un kreatinīna koncentrāciju plazmā), ko uzskata par zāļu hipotensīvās iedarbības sekundāru ietekmi, kas mazina nieru perfūziju. Turklāt irbesartāns izraisīja jukstaglomerulāro šūnu hiperplāziju/hipertrofiju (lietojot žurkām ≥ 90 mg/kg preparāta dienā un makaka sugas pērtiķiem ≥ 10 mg/kg dienā). Uzskatīja, ka visas šīs pārmaiņas saistītas ar irbesartāna farmakoloģisko darbību. Lietojot terapeitiskas irbesartāna devas cilvēkam, nieru jukstaglomerulāro šūnu hiperplāzijai/hipertrofijai nav nozīmes.
Nekonstatēja mutagēniskas, klastogēniskas vai kancerogēniskas īpašības.
Pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novērota ietekme uz fertilitāti un vairošanās spējām, pat lietojot perorālas irbesartāna devas, kas radīja dažas toksicitātes pazīmes vecākiem (no 50 līdz 650 mg/kg/dienā), tai skaitā nāvi, lietojot lielāko devu. Netika novērota būtiska ietekme uz dzelteno ķermeņu, implantēto embriju vai dzīvi dzimušo augļu skaitu. Irbesartāns neietekmēja pēcnācēju dzīvildzi, attīstību vai vairošanās spējas. Pētījumos ar dzīvniekiem radioiezīmēts irbesartāns konstatēts žurku un trušu augļos. Irbesartāns izdalās pienā žurkām laktācijas periodā.
Ar irbesartānu veiktos dzīvnieku pētījumos konstatēja īslaicīgu toksisku ietekmi (palielināts nieru bļodiņas dobums, hidroureters vai zemādas tūska) uz žurku augļiem, kas izzuda pēc dzimšanas. Trušu mātītei, lietojot stipri toksiskas devas, kas izraisa pat nāvi, konstatēja abortus vai agrīnu rezorbciju. Žurkām un trušiem nekonstatēja teratogēnisku iedarbību.
Hidrohlortiazīds
Lai gan dažos eksperimentālos modeļos iegūti nedroši pierādījumi genotoksiskai vai kancerogēniskai ietekmei, plaša hidrohlortiazīda lietošanas pieredze cilvēkam neliecina par saistību starp tā lietošanu un jaunveidojumu pastiprinātu rašanos.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols: Laktozes monohidrāts Mikrokristāliska celuloze Kroskarmelozes nātrija sāls Hipromeloze Silīcija dioksīds Magnija stearāts
Tabletes apvalks: Laktozes monohidrāts Hipromeloze Titāna dioksīds
68
Makrogols 3000 Dzelzs oksīdi, sarkanais un dzeltenais Karnauba vasks
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Kastīte ar 14 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 28 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 30 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 56 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 84 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 90 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 98 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 56 x 1 tableti PVH/PVDH/alumīnija perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/98/086/016-020 EU/1/98/086/022 EU/1/98/086/030 EU/1/98/086/033
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Pirmoreiz reģistrēts: 1998. gada 15. oktobris Pēdējā pārreģistrācija: 2008. gada 15. oktobris
69
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu./
70
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 300 mg/25 mg apvalkotās tabletes.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur 300 mg irbesartāna (irbesartanum) un 25 mg hidrohlortiazīda (hydrochlorothiazidum). Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra apvalkotā tablete satur 53,3 mg laktozes (laktozes monohidrāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete. Rozā, abpusēji izliekta, ovālas formas tablete ar sirdsveida iespiedumu vienā pusē un numuru 2788 otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Esenciālās hipertensijas ārstēšana. Šī fiksētas devas zāļu kombinācija indicēta pieaugušajiem pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar irbesartāna vai hidrohlortiazīda monoterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Devas CoAprovel jālieto vienu reizi dienā ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Var ieteikt atsevišķas zāļu sastāvdaļas (t.i., irbesartāna un hidrohlortiazīda) devas titrēšanu. Kad klīniski nepieciešams, var apsvērt tiešu terapijas maiņu no monoterapijas uz fiksētu kombināciju:
CoAprovel 150 mg/12,5 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar hidrohlortiazīda vai 150 mg irbesartāna monoterapiju; CoAprovel 300 mg/12,5 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar 300 mg irbesartāna vai CoAprovel 150/12,5 mg. CoAprovel 300 mg/25 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar CoAprovel 300 mg/12,5 mg. Lielākas par 300 mg irbesartāna/25 mg hidrohlortiazīda devas reizi dienā nav ieteicams lietot. Ja nepieciešams, CoAprovel var lietot kopā ar citu antihipertensīvu līdzekli (skatīt 4.3., 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
71
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi
Hidrohlortiazīda sastāvdaļas dēļ CoAprovel neiesaka lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). Šai pacientu grupai priekšroka dodama cilpas diurētiskiem līdzekļiem nevis tiazīdiem. Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, kam kreatinīna klīrenss ir ≥ 30 ml/min, deva nav jāpielāgo (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
CoAprovel nav indicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību tiazīdi jālieto piesardzīgi. Pacientiem ar viegli vai vidēji smagu pavājinātu aknu darbību CoAprovel deva nav jāpielāgo (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti
Gados vecākiem pacientiem CoAprovel deva nav jāpielāgo.
Pediatriskā populācija
CoAprovel nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem, jo nav pierādīts drošums un efektivitāte. Nav pieejami dati.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvām vielām, jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai citiem sulfonamīdu atvasinājumiem (hidrohlortiazīds ir sulfonamīda atvasinājums).
Otrais un trešais grūtniecības trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu). Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). Refraktāra hipokaliēmija, hiperkalciēmija. Smagi aknu darbības traucējumi, aknu ciroze un holestāze. CoAprovel vienlaicīga lietošana ar aliskirēnu saturošām zālēm kontrindicēta pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) <60 ml/min/1,73 m²) (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hipotensija - Pacienti ar šķidruma deficītu: CoAprovel lietošana retos gadījumos izraisīja simptomātisku hipotensiju pacientiem ar hipertensiju bez citiem hipotensijas riska faktoriem. Simptomātiska hipotensija var rasties pacientiem ar šķidruma un/vai nātrija deficītu, ko izraisījusi intensīva diurētisko līdzekļu terapija, samazināta sāls uzņemšana ar uzturu, caureja vai vemšana. Šie stāvokļi jākoriģē pirms CoAprovel terapijas sākšanas.
Nieru artērijas stenoze - Renovaskulāra hipertensija: smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks palielinās, ja pacientus ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienas funkcionējošās nieres artērijas stenozi ārstē ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem vai angiotensīna-II receptoru antagonistiem. Kaut gan par to nav ziņots, lietojot CoAprovel, tomēr iespējama līdzīga ietekme.
Pavājināta nieru darbība un nieru transplantācija: lietojot CoAprovel pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, ieteicams periodiski kontrolēt kālija, kreatinīna un urīnskābes koncentrāciju serumā. Nav pieredzes par CoAprovel lietošanu pacientiem, kam nesen pārstādīta niere. CoAprovel nedrīkst lietot
72
pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību var rasties tiazīdu grupas diurētiku izraisīta azotēmija. Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, kam kreatinīna klīrenss ir ≥ 30 ml/min, deva nav jāpielāgo. Tomēr pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≥ 30 ml/min, bet < 60 ml/min) šī fiksētās devas kombinācija jālieto piesardzīgi.
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde: ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens. AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju
Pavājināta aknu darbība: pacientiem ar pavājinātu aknu darbību vai progresējošu aknu slimību tiazīdi jālieto piesardzīgi, jo nelielas šķidruma un elektrolītu līdzsvara novirzes var izraisīt aknu komu. Nav klīniskas pieredzes par CoAprovel lietošanu pacientiem ar pavājinātu aknu darbību.
Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija: tāpat kā citi vazodilatatori, arī šis preparāts uzmanīgi jālieto pacientiem, kam ir aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenoze vai obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija.
Primārs aldosteronisms: pacientiem ar primāru aldosteronismu parasti nebūs atbildes reakcijas pret antihipertensīviem līdzekļiem, kas darbojas, nomācot renīna-angiotensīna sistēmu, tādēļ CoAprovel lietošana nav ieteicama.
Ietekme uz vielmaiņu un endokrīno sistēmu: tiazīda terapija var ietekmēt glikozes toleranci. Pacientiem ar cukura diabētu var būt nepieciešams pielāgot insulīna vai perorālo hipoglikēmisko līdzekļu devas. Tiazīdu terapijas laikā var manifestēties latents cukura diabēts. Tiazīdu grupas diurētiku terapija izraisīja holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos; taču 12,5 mg devai, ko satur CoAprovel, novērota minimāla ietekme vai tās nebija vispār. Atsevišķiem pacientiem, kas saņem tiazīdu terapiju, var rasties hiperurikēmija vai akūta podagra.
Elektrolītu līdzsvara traucējumi: tāpat kā visiem pacientiem, kas saņem diurētisku terapiju, ik pēc noteikta laika jāveic regulāra seruma elektrolītu līmeņa pārbaude.
Tiazīdi, arī hidrohlortiazīds, var izraisīt šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumus (hipokaliēmiju, hiponatriēmiju un hipohlorēmisku alkalozi). Šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu brīdinājuma pazīmes ir sausa mute, slāpes, nespēks, letarģija, miegainība, nemiers, sāpes vai krampji muskuļos, muskuļu vājums, hipotensija, oligūrija, tahikardija un kuņģa-zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša vai vemšana.
Lai gan terapijas laikā ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem var attīstīties hipokaliēmija, vienlaikus terapija ar irbesartānu var mazināt diurētiku radītu hipokaliēmiju. Tās risks ir lielāks pacientiem ar aknu cirozi, pastiprinātu diurēzi, pacientiem, kas perorāli nepietiekami lieto elektrolītus, un pacientiem ar vienlaikus kortikosteroīdu vai AKTH terapiju. No otras puses, CoAprovel sastāvdaļas irbesartāna dēļ var rasties hiperkaliēmija, īpaši nieru darbības traucējumu un/vai sirds mazspējas un cukura diabēta gadījumā. Pacientiem ar risku ieteicams regulāri kontrolēt kālija līmeni serumā. Kālijsaudzējošas diurētikas, kālija līdzekļi vai kāliju saturoši sāls aizstājēji vienlaikus ar CoAprovel jālieto piesardzīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nav novērots, ka irbesartāns mazinātu vai novērstu diurētiku izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīda deficīts parasti ir vieglas pakāpes un tam nav nepieciešama ārstēšana.
73
Tiazīdi var mazināt kalcija izdalīšanos ar urīnu un izraisīt intermitējošu un vieglu kalcija līmeņa paaugstināšanos serumā bez zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem. Nozīmīga hiperkalciēmija var liecināt par slēptu hiperparatireozi. Pirms epitēlijķermenīšu funkcionālo testu veikšanas tiazīdu lietošana jāpārtrauc.
Pierādīts, ka tiazīdi pastiprina magnija izdalīšanos ar urīnu, kas var izraisīt hipomagniēmiju.
Litijs: nav ieteicams lietot litiju kombinācijā ar CoAprovel (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Antidopinga tests: hidrohlortiazīds, kas ir šo zāļu sastāvā, var radīt pozitīvu antidopinga testa analītisko rezultātu.
Vispārēji traucējumi: pacientiem, kam asinsvadu tonuss un nieru darbība ir galvenokārt atkarīgi no renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas aktivitātes (piemēram, pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru pamatslimību, tostarp nieru artērijas stenozi), ārstēšana ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem vai angiotensīna-II receptoru antagonistiem, kas ietekmē šo sistēmu, var izraisīt akūtu hipotensiju, azotēmiju, oligūriju, vai retos gadījumos - akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tāpat kā lietojot citus antihipertensīvos līdzekļus, pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās pacientiem ar išēmisku kardiomiopātiju vai išēmisku kardiovaskulāru slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.
Paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu pacientiem var rasties neatkarīgi no tā, vai anamnēzē ir alerģija vai bronhiālā astma, bet vairāk iespējamas tiem, kam ir šāda anamnēze.
Lietojot tiazīdu diurētikas, novērota sistēmiskās sarkanās vilkēdes aktivizēšanās vai paasinājums.
Ir ziņots par fotosensitivitātes reakcijām saistībā ar tiazīdu diurētikām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja terapijas laikā parādās fotosensitivitātes reakcijas, terapiju ieteicams pārtraukt. Ja ārstēšanu ar diurētiku ir nepieciešams atsākt, ieteicams aizsargāt saulei vai mākslīgiem UV stariem pakļautās ķermeņa daļas.
Grūtniecība: grūtniecības laikā nav ieteicams sākt angiotensīna-II receptoru antagonistu (AIIRA) lietošanu. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).
Akūta miopija un akūta sekundāra slēgta kakta glaukoma: sulfanilamīdi vai to atvasinājumi var izraisīt idiosinkrātisku reakciju, kas savukārt var izraisīt pārejošu miopiju un akūtu slēgta kakta glaukomu. Lai gan hidrohlortiazīds ir sulfanilamīdu grupas viela, līdz šim tā lietošanas laikā akūta slēgta kakta glaukoma ir aprakstīta tikai retos gadījumos. Simptomi ir akūta redzes asuma samazināšanās vai acu sāpes, turklāt parasti tie parādās vairākas stundas līdz nedēļas pēc preparāta lietošanas sākuma. Akūta slēgta kakta glaukoma, kas netiek ārstēta, var izraisīt paliekošu redzes zudumu. Pirmais terapeitiskais pasākums ir pēc iespējas drīzāka preparāta lietošanas pārtraukšana. Ja joprojām nav iespējams kontrolēt intraokulāro spiedienu, var būt jāapsver tūlītējas konservatīvas vai ķirurģiskas ārstēšanas nepieciešamība. Akūtas slēgta kakta glaukomas attīstības riska faktori var būt sulfanilamīdu vai penicilīnu izraisīta alerģija anamnēzē (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Laktoze: pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, absolūtu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju šīs zāles nedrīkst lietot.
Nemelanomas ādas vēzis Divos epidemioloģiskos pētījumos, pamatojoties uz Dānijas Nacionālo vēža reģistru, novēroja paaugstinātu nemelanomas ādas vēža [bazālo šūnu karcinomas un plakanšūnu karcinomas] risku, palielinoties hidrohlortiazīda kumulatīvajai devai.
74
Hidrohlortiazīda fotosensibilizējošā ietekme varētu darboties kā iespējamais nemelanomas ādas vēža rašanās mehānisms. Pacientiem, kuri lieto hidrohlortiazīdu, ir jāsniedz informācija par nemelanomas ādas vēža risku, jāiesaka regulāri pārbaudīt, vai nav radušies jauni ādas bojājumi, un nekavējoties ziņot par visiem aizdomīgajiem ādas bojājumiem. Lai mazinātu ādas vēža risku, pacientiem ir jāiesaka iespējamie profilaktiskie pasākumi, piemēram, saules gaismas un UV staru iedarbības ierobežošana un atbilstoša aizsardzība iedarbības gadījumā. Aizdomīgi ādas bojājumi ir nekavējoties jāpārbauda, potenciāli ietverot biopsijas materiāla histoloģisku izmeklēšanu. Iespējams, ir arī jāpārskata hidrohlortiazīda lietošana pacientiem, kuri agrāk slimojuši ar nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citi antihipertensīvie līdzekļi: vienlaikus lietoti citi antihipertensīvie līdzekļi var pastiprināt CoAprovel antihipertensīvo darbību. Irbesartāns un hidrohlortiazīds (līdz 300 mg irbesartāna/25 mg hidrohlortiazīda devas) ir droši lietots kopā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem, arī kalcija kanālu blokatoriem un beta adrenoblokatoriem. Iepriekšēja ārstēšana ar lielām diurētisko līdzekļu devām var izraisīt šķidruma deficītu un radīt hipotensijas risku, sākot ārstēšanu ar irbesartānu ar vai bez tiazīda grupas diurētikām, ja vien šķidruma deficīts nav iepriekš koriģēts.
Aliskirēnu saturošas zāles vai AKE inhibitori: klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotenzīnaaldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Litijs: lietojot vienlaikus litiju un angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitorus, ziņots par atgriezenisku litija koncentrācijas palielināšanos serumā un toksicitāti. Līdzīga iedarbība, lietojot irbesartānu, līdz šim novērota ļoti reti. Papildus tam, tiazīdi mazina litija nieru klīrensu, tādēļ CoAprovel varētu palielināt litija toksicitātes risku. Līdz ar to litija un CoAprovel kombināciju nav ieteicams lietot (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja šāda kombinācija ir nepieciešama, ieteicams rūpīgi kontrolēt litija līmeni serumā.
Zāles, kas ietekmē kālija līmeni: hidrohlortiazīda kāliju izvadošā ietekme mazinās, pateicoties irbesartāna kālijsaudzējošai darbībai. Tomēr gaidāms, ka šo hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija līmeni serumā pastiprinās citas zāles, kas izraisa kālija zudumu un hipokaliēmiju (piemēram, citas kālijurētiskas diurētikas, caurejas līdzekļi, amfotericīns, karbenoksolons, G penicilīna nātrija sāls). No otras puses, ņemot vērā pieredzi par citu renīna-angiotensīna sistēmu ietekmējošu zāļu lietošanu, vienlaikus lietošana ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, kālija līdzekļiem, kāliju saturošiem sāls aizstājējiem vai citām zālēm, kas var palielināt kālija līmeni serumā (piemēram, heparīna nātrija sāli), var paaugstināt kālija līmeni serumā. Riska grupas pacientiem nepieciešams atbilstoši monitorēt kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Zāles, ko ietekmē kālija līmeņa pārmaiņas serumā: lietojot CoAprovel kopā ar zālēm, ko ietekmē kālija līmeņa pārmaiņas serumā (piemēram, sirds glikozīdiem, antiaritmiskiem līdzekļiem), ieteicams periodiski kontrolēt kālija līmeni serumā.
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: ja angiotensīna-II antagonistus lieto vienlaikus ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (tostarp, selektīviem COX-2 inhibitoriem, acetilsalicilskābi (> 3 g/dienā) un neselektīviem NSPL), var mazināties antihipertensīvā iedarbība.
Līdzīgi kā tas ir ar AKE inhibitoriem, arī angiotensīna-II antagonistu lietošana vienlaikus ar NSPL var sekmēt nieru mazspējas risku, tostarp varbūtēju akūtu nieru mazspēju un kālija līmeņa serumā paaugstināšanos, sevišķi pacientiem ar jau iepriekš pavājinātu nieru darbību. Šādu kombināciju jālieto piesardzīgi, sevišķi vecāka gadagājuma pacientiem. Jānodrošina adekvāta hidratācija un jādomā par nieru funkcijas kontroli, terapiju uzsākot un tās laikā.
75
Papildus informācija par irbesartāna mijiedarbību: klīniskos pētījumos irbesartāna farmakokinētiku neietekmēja hidrohlortiazīds. Irbesartānu galvenokārt metabolizē CYP2C9 un mazākā mērā glikuronizēšanas ceļā. Nenovēroja nozīmīgu farmakokinētisku vai farmakodinamisku mijiedarbību, ja irbesartānu lietoja vienlaikus ar varfarīnu, kuru metabolizē CYP2C9. CYP2C9 induktoru, piemēram rifampicīna, ietekme uz irbesartāna farmakokinētiku nav pētīta. Digoksīna farmakokinētika nemainījās, ja to vienlaikus lietoja ar irbesartānu.
Papildus informācija par hidrohlortiazīda mijiedarbību: lietojot vienlaikus, ar tiazīdu grupas diurētikām var mijiedarboties turpmāk norādītās zāles:
Alkohols: var pastiprināties ortostatiska hipotensija.
Pretdiabēta līdzekļi (perorālie līdzekļi un insulīns): var būt jāpielāgo pretdiabēta līdzekļu devas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kolestiramīns un kolestipola sveķi: hidrohlortiazīda uzsūkšanās var tikt kavēta anjonu apmaiņas sveķu klātbūtnē. CoAprovel jālieto vismaz vienu stundu pirms vai četras stundas pēc šo zāļu lietošanas.
Kortikosteroīdi, AKTH: var pastiprināties elektrolītu deficīts, īpaši hipokaliēmija.
Sirds glikozīdi: tiazīdu izraisīta hipokalēmija vai hipomagniēmija veicina sirds glikozīdu izraisītas sirds aritmijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošana dažiem pacientiem var mazināt tiazīdu grupas diurētiku diurētisko, nātrijurētisko un antihipertensīvo iedarbību.
Asinsspiedienu paaugstinoši amīni (piemēram, noradrenalīns): asinsspiedienu paaugstinošu amīnu ietekme var mazināties, taču ne tik lielā mērā, lai izslēgtu to lietošanu.
Nedepolarizējoši skeleta muskuļu relaksanti (piemēram, tubokurarīns): hidrohlortiazīds var pastiprināt nedepolarizējošu skeleta muskulatūras relaksantu darbību.
Zāles pret podagru: var būt jāpielāgo pretpodagras zāļu devas, jo hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Vienlaikus lietošana ar tiazīdu grupas diurētikām var palielināt paaugstinātas jutības reakcijas biežumu pret alopurinolu.
Kalcija sāļi: tiazīdu grupas diurētikas var palielināt kalcija līmeni serumā, mazinot tā izdalīšanos. Ja nepieciešams ordinēt kalcija preparātus vai kalciju saudzējošas zāles (piemēram, D vitamīna terapiju), jākontrolē kalcija līmenis serumā un atbilstoši jāpielāgo kalcija deva.
Karbamazepīns: vienlaicīga karbamazepīna un hidrohlortiazīda lietošana saistīta ar simptomātiskas hiponatriēmijas risku. Lietojot šo kombināciju, jākontrolē elektrolītu līmenis. Ja iespējams, jālieto citas grupas diurētiskie līdzekļi.
Citas mijiedarbības: tiazīdi var pastiprināt beta blokatoru un diazoksīda hiperglikēmisko iedarbību. Antiholīnerģiskie līdzekļi (piemēram, atropīns, beperidēns) var palielināt tiazīdu grupas diurētiku bioloģisko pieejamību, pazeminot kuņģa un zarnu trakta motilitāti un kuņģa iztukšošanās ātrumu. Tiazīdi var palielināt amantadīna izraisītu blakusparādību risku. Tiazīdi var mazināt citotoksisko līdzekļu (piemēram, ciklofosfamīda, metotreksāta) izdalīšanos caur nierēm un pastiprināt to nomācošo ietekmi uz kaulu smadzenēm.
76
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Angiotensīna-II receptoru antagonisti (AIIRA)
AIIRA nav vēlams lietot grūtniecības pirmajā trimestrī (skatīt 4.4. apakšpunktu). AIIRA lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Nav pārliecinošu epidemioloģisku pierādījumu par angiotensīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru lietošanas teratogēniskuma risku grūtniecības pirmajā trimestrī, tomēr nedaudz paaugstinātu risku nevar izslēgt. Lai gan par angiotensīna-II receptoru antagonistu (AIIRA) teratogēniskuma risku nav pieejami kontrolēti epidemioloģiski dati, šai zāļu grupai varētu būt līdzīgs risks. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.
Ir zināms, ka ārstēšana ar AIIRA otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa fetotoksiskumu (pavājinātas nieru funkcijas, oligohidramniju, galvaskausa pārkaulošanās kavēšanu) un neonatālu toksiskumu (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi AIIRA, ieteicams veikt augļa nieru funkciju un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus.
Zīdaiņi, kuru mātes ir lietojušas AIIRA, rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Hidrohlortiazīds
Pieredze par hidrohlortiazīda lietošanu grūtniecības laikā, īpaši pirmajā trimestrī, ir ierobežota. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentas barjeru. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda farmakoloģiskās darbības mehānismu, tā lietošana otrajā un trešajā trimestrī var ietekmēt augļa-placentāro asinsriti un izraisīt nelabvēlīgu iedarbību auglim un jaundzimušajam, piemēram, dzelti, elektrolītu līdzsvara traucējumus un trombocitopēniju.
Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtnieču tūskas, grūtnieču hipertensijas vai preeklampsijas ārstēšanai, jo pastāv plazmas tilpuma samazināšanās un placentas hipoperfūzijas risks un netiek labvēlīgi ietekmēta slimības gaita.
Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot esenciālās hipertensijas ārstēšanai grūtniecēm, izņēmums ir reti gadījumi, kad nav iespējama cita terapija.
Tā kā CoAprovel satur hidrohlortiazīdu, to neiesaka lietot pirmā grūtniecības trimestra laikā. Jāpāriet uz piemērotu alternatīvu ārstēšanu pirms plānotās grūtniecības.
Barošana ar krūti
Angiotensīna-II receptoru antagonisti (AIIRA)
Tā kā informācija par CoAprovel lietošanu zīdīšanas laikā nav pieejama, CoAprovel lietošana šajā laikā nav ieteicama. Pacientēm ir jāordinē alternatīva terapija ar labāku vispāratzītu drošuma raksturojumu zīdīšanas laikā, īpaši, barojot ar krūti jaundzimušo vai priekšlaicīgi dzimušu zīdaini.
Nav zināms, vai irbesartāns vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakodinamikas/toksikoloģijas dati žurkām liecina, ka irbesartāns vai tā metabolīti izdalās pienā (sīkāku informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā).
77
Hidrohlortiazīds Hidrohlortiazīds nelielos daudzumos izdalās cilvēka pienā. Lielu tiazīdu devu lietošana, kas izraisa intensīvu diurēzi, var samazināt piena veidošanos. CoAprovel lietošana zīdīšanas perioda laikā nav ieteicama. Ja CoAprovel lieto zīdīšanas perioda laikā, jālieto pēc iespējas mazākas devas. Fertilitāte Irbesartānam nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti ārstētām žurkām un viņu pēcnācējiem līdz devām, kuru lietošana radīja pirmās toksicitātes pazīmes vecākiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Pamatojoties uz farmakodinamiskajām īpašībām, maz ticams, ka CoAprovel varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka dažkārt hipertensijas ārstēšanas laikā var rasties reibonis vai nogurums. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācija No 898 pacientiem ar hipertensiju, kuri placebo kontrolētos klīniskos pētījumos saņēma dažādas irbesartāna/hidrohlortiazīda devas (robežās no 37,5 mg/6,25 mg līdz 300 mg/25 mg), 29,5% pacientu novēroja blakusparādības. Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija reibonis (5,6%), nespēks (4,9%), slikta dūša/vemšana (1,8%) un urinēšanas traucējumi (1,4%). Turklāt klīniskos pētījumos bieži novēroja arī urīnvielas slāpekļa pieaugumu asinīs (BUN) (2,3%), kreatinīna kināzes (1,7%) un kreatinīna (1,1%) palielināšanās asinīs. 1. tabulā uzskaitītas blakusparādības, kas novērotas spontānos ziņojumos un placebo kontrolētos pētījumos. Tālāk minēto blakusparādību sastopamības biežuma noteikšanai izmantotas šādas definīcijas: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
78
1. tabula: Blakusparādības placebo kontrolētos pētījumos un spontānajos ziņojumos
Izmeklējumi:
Bieži:
urīnvielas slāpekļa pieaugums asinīs (BUN),
kreatinīna un kreatinīna kināzes palielināšanās
asinīs
Retāk:
samazinās kālija un nātrija līmenis serumā
Sirds funkcijas traucējumi: Nervu sistēmas traucējumi:
Retāk: Bieži:
sinkope, hipotensija, tahikardija, tūska reibonis
Retāk:
ortostatiskais reibonis
Nav zināmi:
galvassāpes
Ausu un labirinta bojājumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības:
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:
Nav zināmi: Nav zināmi:
Bieži:
tinnīts klepus
slikta dūša/vemšana
Retāk:
caureja
Nav zināmi:
dispepsija, disgeizija
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:
Bieži Nav zināmi:
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi:
Asinsvadu sistēmas traucējumi:
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:
Imūnās sistēmas traucējumi:
Retāk: Nav zināmi: Nav zināmi:
Retāk: Bieži:
Nav zināmi:
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības:
Retāk: Nav zināmi:
Retāk:
urinēšanas traucējumi nieru funkciju pasliktināšanās, ieskaitot izolētus nieru funkciju traucējumu gadījumus riska pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu) pietūkušas ekstremitātes artralģija, mialģija hiperkaliēmija
pietvīkums nespēks
paaugstinātas jutības reakciju gadījumi kā angioneirotiskā tūska, izsitumi, nātrene dzelte hepatīts, patoloģiska aknu darbība seksuālā disfunkcija, libido izmaiņas
Papildus informācija par atsevišķām zāļu sastāvdaļām: papildus nevēlamām blakusparādībām, kas uzskaitītas iepriekš kombinētam preparātam, CoAprovel iespējamas arī blakusparādības, kas iepriekš novērotas atsevišķi kādai no aktīvajām vielām. 2. un 3. tabula izklāsta blakusparādības, kas ziņotas par atsevišķiem CoAprovel komponentiem.
2. tabula: Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot irbesartānu monoterapijā.
Asins un limfātiskās sistēmas Nav zināmi:
trombocitopēnija
traucējumi:
Vispārēji traucējumi un
Retāk:
sāpes krūtīs
reakcijas ievadīšanas vietā:
Imūnās sistēmas traucējumi:
Nav zināmi:
anafilaktiskas reakcijas, ieskaitot anafilaktisko
šoku
79
3. tabula: Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot hidrohlortiazīdu monoterapijā.
Izmeklējumi:
Nav zināmi:
elektrolītu līdzsvara traucējumi (ieskaitot
hipokaliēmiju un hiponatriēmiju, skatīt
4.4. apakšpunktu), hiperurikēmija, glikozūrija,
hiperglikēmija, holesterīna un triglicerīdu
pieaugums
Sirds funkcijas traucējumi:
Nav zināmi:
sirds aritmijas
Asins un limfātiskās sistēmas Nav zināmi:
aplastiskā anēmija, kaulu smadzeņu nomākums,
traucējumi:
neitropēnija/agranulocitoze, hemolītiskā
anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija
Nervu sistēmas traucējumi:
Nav zināmi:
vertigo, parestēzija, neskaidra sajūta galvā,
nemiers
Acu bojājumi:
Nav zināmi:
pārejoša neskaidra redze, ksantopsija, akūta
miopija un sekundāra akūta slēgta kakta
glaukoma
Elpošanas sistēmas traucējumi, Nav zināmi:
respiratorais distress (ieskaitot pneimonītu un
krūšu kurvja un videnes
plaušu tūsku)
slimības:
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi: Nav zināmi:
pankreatīts, anoreksija, caureja, aizcietējums,
kuņģa kairinājums, sialadenīts, apetītes zudums
Nieru un urīnizvades sistēmas Nav zināmi:
intersticiāls nefrīts, nieru disfunkcija
traucējumi:
Ādas un zemādas audu
Nav zināmi:
anafilaktiskas reakcijas, toksiskā epidermālā
bojājumi:
nekrolīze, nekrotizējošais angīts (vaskulīts, ādas
vaskulīts), sarkanai vilkēdei līdzīgas reakcijas uz
ādas, sarkanās vilkēdes ādas formas
paasinājums, fotosensitivitātes reakcijas,
izsitumi, nātrene
Skeleta-muskuļu un saistaudu Nav zināmi:
vājums, muskuļu spazmas
sistēmas bojājumi:
Asinsvadu sistēmas traucējumi: Nav zināmi:
posturāla hipotensija
Vispārēji traucējumi un
Nav zināmi:
drudzis
reakcijas ievadīšanas vietā:
Aknu un/vai žults izvades
Nav zināmi:
dzelte (intrahepatiskā holestatiskā dzelte)
sistēmas traucējumi:
Psihiskie traucējumi:
Nav zināmi:
depresija, miega traucējumi
Labdabīgi, ļaundabīgi un
Nav zināmi:
nemelanomas ādas vēzis (bazālo šūnu karcinoma
neprecizēti audzēji (ieskaitot
un plakanšūnu karcinoma)
cistas un polipus)
Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Devas atkarīgie hidrohlortiazīda blakusefekti (īpaši elektrolītu līdzsvara traucējumi) var pieaugt, palielinot hidrohlortiazīda devu.
80
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav pieejama specifiska informācija par CoAprovel pārdozēšanas ārstēšanu. Pacients rūpīgi jāuzrauga, ārstēšanai jābūt simptomātiskai un uzturošai. Ārstēšanas metodes atkarīgas no laika kopš zāļu lietošanas un simptomu smaguma pakāpes. Ieteicamie pasākumi ir vemšanas izraisīšana un/vai kuņģa skalošana. Pārdozēšanas ārstēšanai noderīga var būt aktivētā ogle. Bieži jākontrolē elektrolītu un kreatinīna koncentrācija serumā. Ja rodas hipotensija, pacients jānovieto guļus stāvoklī, ātri nodrošinot sāļu un šķidruma aizstājterapiju.
Raksturīgākās irbesartāna pārdozēšanas izpausmes ir hipotensija un tahikardija; var rasties arī bradikardija.
Hidrohlortiazīda pārdozēšana saistīta ar elektrolītu zudumu (hipokaliēmiju, hipohlorēmiju un hiponatriēmiju) un dehidratāciju, ko izraisa pārmērīga diurēze. Biežākās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Hipokaliēmija var izraisīt muskuļu spazmas un/vai pastiprināt sirds aritmijas, ko izraisa vienlaikus sirds glikozīdu vai atsevišķu antiaritmisko līdzekļu lietošana.
Irbesartānu nevar izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību. Nav noskaidrots, cik lielā mērā ar hemodialīzi tiek izvadīts hidrohlortiazīds.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: angiotensīna-II antagonisti, kombinācijas. ATĶ kods: C09DA04.
Darbības mehānisms
CoAprovel ir angiotensīna-II receptoru antagonista irbesartāna un tiazīdu grupas diurētikas hidrohlortiazīda kombinēts preparāts. Šo sastāvdaļu kombinācijai piemīt papildinoša antihipertensīva darbība, kas mazina asinsspiedienu lielākā mērā nekā katra aktīvā viela atsevišķi.
Irbesartāns ir spēcīgs, perorāli aktīvs, selektīvs angiotensīna-II receptoru (AT1 apakštipa) antagonists. Domājams, ka tas bloķē visas AT1 receptoru mediētas angiotensīna-II ietekmes, neatkarīgi no angiotensīna-II avota vai sintēzes veida. Selektīvs antagonisms pret angiotensīna-II (AT1) receptoriem paaugstina renīna un angiotensīna-II līmeni plazmā un mazina aldosterona koncentrāciju plazmā. Irbesartāns monoterapijā, lietojot ieteiktās devās pacientiem bez elektrolītu līdzsvara traucējumu riska, būtiski neietekmē kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Irbesartāns neinhibē AKE (kinināzi-II)-enzīmu, kas sintezē angiotensīnu-II, kā arī sadala bradikinīnu par neaktīviem metabolītiem. Lai darbotos, irbesartānam nav nepieciešama metaboliska aktivācija.
Hidrohlortiazīds ir tiazīdu grupas diurētisks līdzeklis. Tiazīdu antihipertensīvās darbības mehānisms pilnībā nav zināms. Tiazīdi ietekmē elektrolītu atpakaļuzsūkšanās mehānismus nieru kanāliņos, tieši palielinot nātrija un hlorīdu izdalīšanos aptuveni vienādā daudzumā. Hidrohlortiazīda diurētiskās darbības ietekmē mazinās plazmas tilpums, palielinās plazmas renīna aktivitāte, palielinās aldosterona sekrēcija, kas izraisa palielinātu kālija un bikarbonātu izdalīšanos urīnā un kālija koncentrācijas mazināšanos serumā. Jādomā, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas blokādes dēļ lietošana kopā
81
ar irbesartānu novērš šo diurētiku izraisīto kālija zudumu. Lietojot hidrohlortiazīdu, diurēze tiek izraisīta 2 stundu laikā, maksimālais darbības efekts rodas pēc apmēram 4 stundām un darbība ilgst aptuveni 6-12 stundas.
Hidrohlortiazīda un irbesartāna kombinācija, lietojot terapeitiskās devas robežās, rada no devas atkarīgu papildus asinsspiediena pazemināšanos. Pacientiem, kuru stāvokli neizdodas pietiekami uzlabot tikai ar 300 mg irbesartāna, 12,5 mg hidrohlortiazīda devas pievienošana 300 mg irbesartānam reizi dienā izraisīja turpmāku, ar placebo salīdzinātu diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 6,1 mmHg pie zāļu minimālās koncentrācijas asinīs (24 stundas pēc lietošanas). 300 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda kombinācijas lietošana izraisīja kopumā no placebo atšķirīgu sistoliskā/diastoliskā spiediena pazemināšanos par maksimāli 13,6/11,5 mmHg.
Ierobežoti klīniskie dati (7 no 22 pacientiem) liek domāt, ka pacienti, kuriem 300 mg/12,5 mg kombinācija nav pietiekami efektīva, var iegūt labu efektu saņemot 300 mg/25 mg. Tādiem pacientiem novēroja asinsspiediena pazeminošā efekta palielinājumu gan sistoliskajam asinsspiedienam (SBP), gan diastoliskajam asinsspiedienam (DBP) (attiecīgi 13,3 un 8,3 mmHg).
Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes hipertensiju 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda lietošana reizi dienā izraisīja vidēju, ar placebo kontrolētu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 12,9/6,9 mmHg pie zāļu minimālās koncentrācijas asinīs (24 stundas pēc lietošanas). Maksimālā iedarbība tika sasniegta pēc 3-6 stundām. Vērtējot ar ambulatoriskas asinsspiediena kontrolēšanas metodi, 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda lietošana reizi dienā radīja ilgstošu asinsspiediena pazemināšanos 24 stundu laikā ar vidēju, no placebo atšķirīgu (24 stundu laikā) sistēmiskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 15,8/10,0 mmHg. Vērtējot ar ambulatoriskas asinsspiediena kontrolēšanas metodi, CoAprovel 150 mg/12,5 mg ietekme no minimālās līdz maksimālai koncentrācijai bija 100%. Ārsta vizīšu laikā ar manšeti mērītā CoAprovel 150 mg/12,5 mg un CoAprovel 300 mg/12,5 mg ietekme no minimālās līdz maksimālai bija attiecīgi 68% un 76%. Šai ietekmei 24 stundu laikā netika novērota pārmērīga asinsspiediena pazemināšana maksimālās koncentrācijas gadījumā un tā atbilst drošai un efektīvai asinsspiediena pazemināšanai, lietojot zāles reizi dienā.
Pacientiem, kam asinsspiedienu neizdevās kontrolēt ar tikai 25 mg hidrohlortiazīda, irbesartāna pievienošana radīja papildus, ar placebo kontrolētu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos vidēji par 11,1/7,2 mmHg.
Irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas asinsspiedienu mazinošā ietekme parādās pēc pirmās devas un saglabājas 1-2 nedēļas, maksimālā iedarbība rodas pēc 6-8 nedēļām. Pētījumos ar ilgstošu novērošanas periodu, irbesartāna/hidrohlortiazīda iedarbība saglabājās vienu gadu ilgi. Lai gan nav veikti specifiski pētījumi ar CoAprovel, atsitiena fenomens (saistībā ar hipertensiju) nav novērots nedz ar irbesartānu, nedz ar hidrohlortiazīdu.
Nav pētīta irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas ietekme uz saslimstību un mirstību. Epidemioloģiskos pētījumos pierādīts, ka ilgstoša terapija ar hidrohlortiazīdu mazina kardiovaskulāras saslimstības un mirstības risku.
Atbildes reakciju pret CoAprovel neietekmē vecums vai dzimums. Tāpat kā lietojot citus renīnaangiotenzīna sistēmu ietekmējošus medicīniskos produktus, melnādainiem hipertensijas pacientiem ir ievērojami vājāka atbildes reakcija pret irbesartāna monoterapiju. Lietojot irbesartānu vienlaikus ar mazu hidrohlortiazīda devu (piemēram, 12,5 mg dienā), antihipertensīvā atbildes reakcija melnādainiem pacientiem ir tāda pati kā citu rasu pacientiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums
CoAprovel kā sākumterapijas efektivitāte un drošums smagas pakāpes hipertensijas gadījumā (pēc definīcijas (DASS) diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī ≥ 110 mmHg) tika novērtēts daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, aktīvās vielas-kontrolētā, 8 nedēļu, paralēlajā pētījumā. Kopumā 697 pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1 vai nu ar irbesartānu/hidrohlortiazīdu
82
150 mg/12,5 mg, vai ar irbesartānu 150 mg, un sistemātiski paātrināti titrējot (pirms atbildes reakcijas noteikšanas uz zemākajām devām) pēc vienas nedēļas attiecīgi uz irbesartānu/hidrohlortiazīdu 300 mg/25 mg vai irbesartānu 300 mg.
Pētījumā piedalījās 58% vīriešu. Pacientu vidējais vecums bija 52,5 gadi, 13% bija ≥ 65 gadus veci un tikai 2% bija ≥ 75 gadus veci. Divpadsmit procentiem (12%) pacientu bija diabēts, 34% pacientu bija hiperlipidēmija un visbiežāk sastopamais kardiovaskulārais stāvoklis bija stabila stenokardija, ko novēroja 3,5% pacientu.
Šī pētījuma primārais mērķis bija salīdzināt ārstēšanas 5. nedēļā to pacientu īpatsvaru, kuru diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī bija kontrolēts (diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī < 90 mmHg). Četrdesmit septiņiem procentiem (47,2%) pacientu ar zāļu kombināciju panāca diastoliskā asinsspiediena sēdus stāvoklī pazemināšanos < 90 mmHg, salīdzinājumā ar 33,2% pacientu ar irbesartānu (p = 0,005). Vidējais sākuma asinsspiediens bija aptuveni 172/113 mmHg katrā ārstēšanas grupā un sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena sēdus stāvoklī pazemināšanās piecās nedēļās bija par 30,8/24,0 mmHg un 21,1/19,3 mmHg attiecīgi irbesartāna/hidrohlortiazīda un irbesartāna grupās (p < 0,0001).
Blakusparādību veids un biežums pacientiem, kurus ārstēja ar zāļu kombināciju bija līdzīgs kā blakusparādību profils pacientiem ar monoterapiju. 8 nedēļu ārstēšanas laikā netika ziņots par sinkopes gadījumiem vienā vai otrā ārstēšanas grupā. Tika ziņots par tādiem nevēlamiem notikumiem kā hipotensija 0,6% un 0% pacientu un reibonis 2,8% un 3,1% pacientu, attiecīgi kombinēto zāļu un monoterapijas grupās.
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde
Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - klīniskais pētījums par telmisartāna monoterapijas vai kombinācijas ar ramiprilu ietekmi uz vispārējiem mērķa kritērijiem) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - klīniskais pētījums par nefropātiju gados vecākiem pacientiem ar diabētu) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem. ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.
Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru blokatoriem. Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints aliskirēna klīniskais pētījums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lietojot sirds-asinsvadu un nieru slimības mērķa kritērijus) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).
Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi. Vienā
83
pētījumā bija iekļauta populācija, kuru veidoja 71 533 bazālo šūnu karcinomas gadījumi un 8629 plakanšūnu karcinomas gadījumi ar saskaņotiem attiecīgi 1 430 833 un 172 462 populācijas kontroles gadījumiem. Hidrohlortiazīda lielu devu lietošana (kumulatīvā deva ≥50 000 mg) bija saistīta ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju (OR – odds ratio) 1,29 (95 % TI: 1,23–1,35) bazālo šūnu karcinomas gadījumā un 3,98 (95 % TI: 3,68–4,31) plakanšūnu karcinomas gadījumā. Gan bazālo šūnu, gan plakanšūnu karcinomas gadījumā novēroja skaidru saistību starp kumulatīvo devu un atbildes reakciju. Citā pētījumā atklāja iespējamu saistību starp lūpas vēzi (plakanšūnu karcinomu) un hidrohlortiazīda iedarbību: 633 lūpas vēža gadījumi tika saskaņoti ar 63 067 populācijas kontrolēm, izmantojot riskam pakļautās populācijas izlases stratēģiju. Tika pierādīta kumulatīvās devas un atbildes reakcijas saistība ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju 2,1 (95 % TI: 1,7–2,6), kas palielinājās līdz 3,9 (3,0–4,9) lielu devu (~25 000 mg) gadījumā un līdz 7,7 (5,7–10,5) vislielākās kumulatīvās devas (~100 000 mg) gadījumā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Vienlaikus hidrohlortiazīda un irbesartāna lietošana neietekmēja abu šo zāļu farmakokinētiku.
Uzsūkšanās
Irbesartāns un hidrohlortiazīds ir perorāli aktīvi līdzekļi un to darbībai nav nepieciešama bioloģiska pārveidošana. Pēc perorālas CoAprovel lietošanas irbesartāna un hidrohlortiazīda absolūtā bioloģiskā pieejamība ir attiecīgi aptuveni 60-80% un 50-80%. Uzturs neietekmē CoAprovel bioloģisko pieejamību. Maksimālā koncentrācija plazmā irbesartānam rodas 1,5-2 stundas pēc lietošanas un hidrohlortiazīdam pēc 1-2,5 stundām.
Izkliede
Ar plazmas olbaltumvielām saistās aptuveni 96% irbesartāna, niecīga daļa saistās ar asins šūnām. Irbesartāna izkliedes tilpums ir 53-93 litri. Ar plazmas olbaltumvielām saistās 68% hidrohlortiazīda, un tā šķietamais izkliedes tilpums ir 0,83-1,14 l/kg.
Linearitāte/nelinearitāte
Lietojot 10-600 mg devu, irbesartānam piemīt lineāra un devai proporcionāla farmakokinētika. Lietojot par 600 mg lielāku devu, novēro mazāk nekā proporcionālu perorālās uzsūkšanās palielināšanos; šīs atradnes mehānisms nav zināms. Kopējais organisma un nieru klīrenss ir attiecīgi 157-176 un 3-3,5 ml/min. Irbesartāna terminālais eliminācijas pusperiods ir 11-15 stundas. Līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta 3 dienu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas reizi dienā. Pēc atkārtotas preparāta lietošanas reizi dienā novērota neliela irbesartāna uzkrāšanās plazmā (< 20%). Pētījumā nedaudz augstāku irbesartāna koncentrāciju plazmā konstatēja sievietēm ar hipertensiju, tomēr irbesartāna eliminācijas pusperioda un uzkrāšanās atšķirības nekonstatēja. Sievietēm deva nav jāpielāgo. Irbesartāna AUC un Cmax bija nedaudz lielāki arī gados veciem cilvēkiem (≥ 65 g.v.) salīdzinājumā ar jauniem cilvēkiem (18-40 g.v.). Tomēr terminālais pusperiods būtiski nemainījās. Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo. Hidrohlortiazīdam novērotais vidējais eliminācijas pusperiods bija 5-15 stundu robežās.
Biotransformācija
Pēc perorālas vai intravenozas 14C irbesartāna ievades 80-85% no plazmā cirkulējošās radioaktīvās vielas saistīta ar nemainītu irbesartānu. Irbesartāns metabolizējas aknās konjugācijas ar glikuronīdu un oksidēšanās ceļā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir irbesartāna glikuronīds (aptuveni 6%). In vitro pētījumi liecina, ka irbesartānu galvenokārt oksidē citohroma P450 enzīms CYP2C9; izoenzīmam CYP3A4 ir niecīga nozīme.
84
Eliminācija
Irbesartāns un tā metabolīti tiek izvadīti gan ar žulti, gan caur nierēm. Pēc perorālas vai intravenozas 14C irbesartāna lietošanas aptuveni 20% radioaktīvās vielas konstatēta urīnā un atlikusī daļa izkārnījumos. Mazāk nekā 2% devas izdalās ar urīnu nemainīta irbesartāna veidā. Hidrohlortiazīds nemetabolizējas, bet strauji tiek izvadīts caur nierēm. 24 stundu laikā nemainītā veidā izdalās vismaz 61% no perorāli lietotas devas. Hidrohlortiazīds šķērso placentāro barjeru, bet ne hematoencefālisko barjeru, tas izdalās mātes pienā.
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību vai pacientiem, kam tiek veikta hemodialīze, irbesartāna farmakokinētiskie raksturlielumi būtiski nemainās. Irbesartānu nevar izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min novērota hidrohlortiazīda eliminācijas pusperioda palielināšanās līdz 21 stundai.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu cirozi irbesartāna farmakokinētiskie raksturlielumi būtiski nemainās. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem pētījumi nav veikti.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Irbesartāns/hidrohlortiazīds
Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas iespējamā toksiskā ietekme pēc perorālas lietošanas tika vērtēta žurkām un makaka sugas pērtiķiem līdz 6 mēnešus ilgos pētījumos. Lietojot devas, kas atbilst terapeitiskām devām cilvēkam, toksiskas izpausmes netika novērotas.
Žurkām un makaka sugas pērtiķiem, kas saņēma irbesartāna/hidrohlortiazīda kombināciju ar 10/10 un 90/90 mg/kg devu dienā, tika novērotas turpmāk norādītās pārmaiņas, ko novēroja arī atsevišķi kādai no zālēm un/vai kas radās sekundāri pēc asinsspiediena pazemināšanas (netika novērota nozīmīga toksiska mijiedarbība):
pārmaiņas nierēs, kam raksturīga neliela urīnvielas un kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā un jukstaglomerulārā aparāta hiperplāzija/hipertrofija, kas ir tiešas sekas irbesartāna mijiedarbībai ar renīna-angiotensīna sistēmu; neliela eritrocītu raksturlielumu (eritrocītu skaita, hemoglobīna un hematokrīta) mazināšanās; 6 mēnešus ilgā toksicitātes pētījumā, lietojot 90 mg/kg irbesartāna dienā, 90 mg/kg hidrohlortiazīda dienā un 10/10 mg/kg irbesartāna/hidrohlortiazīda dienā, dažām žurkām novēroja kuņģa gļotādas krāsas maiņu, čūlas un fokālu nekrozi. Šie bojājumi netika novēroti makaka sugas pērtiķiem; hidrohlortiazīda izraisīta kālija līmeņa pazemināšanās serumā, kas daļēji tika novērsta, lietojot hidrohlortiazīdu kopā ar irbesartānu.
Lielākā daļa iepriekš minēto blakusparādību rodas irbesartāna farmakoloģiskās darbības dēļ (angiotensīna-II inducētas kavētas renīna izdalīšanās bloķēšana un renīnu producējošo šūnu stimulācija) un tās novēro arī angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem. Šīm atradnēm nav lielas nozīmes, lietojot irbesartāna/hidrohlortiazīda terapeitiskās devas cilvēkam.
Nav novērota teratogēniska ietekme žurkām, lietojot irbesartāna un hidrohlortiazīda kombināciju ar devām, kas radīja toksisku ietekmi uz mātītes organismu. Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas ietekme uz auglību nav vērtēta pētījumos ar dzīvniekiem, jo nav novērota nevēlama ietekme uz auglību dzīvniekiem vai cilvēkam, lietojot irbesartānu vai hidrohlortiazīdu monoterapijā. Tomēr cits angiotensīna-II antagonists, ko lietoja monoterapijā pētījumos ar dzīvniekiem, ietekmēja auglības raksturlielumus. Šīs atradnes tika novērotas arī ar mazākām šā angiotensīna-II antagonista devām, lietojot kopā ar hidrohlortiazīdu.
85
Irbesartāna/hidrohlortiazīda kombinācijai nav pierādīta mutagēniska vai klastogēniska ietekme. Irbesartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas kancerogēniskā ietekme nav vērtēta pētījumos ar dzīvniekiem.
Irbesartāns
Lietojot klīniski nozīmīgas devas, nekonstatēja patoloģisku sistēmisku vai mērķorgānu toksicitāti. Neklīniskos drošuma pētījumos lielas irbesartāna devas (≥ 250 mg/kg dienā žurkām un ≥ 100 mg/kg dienā makaka sugas pērtiķiem) mazināja sarkano asinsšūnu raksturlielumus (eritrocītu skaitu, hemoglobīnu, hematokrītu). Lietojot ļoti lielas devas (≥ 500 mg//kg dienā), irbesartāns žurkām un makaka sugas pērtiķiem izraisīja deģeneratīvas pārmaiņas nierēs (piemēram, intersticiālu nefrītu, tubulāru distensiju, bazofīliskas kanāliņu pārmaiņas, palielinātu urīnvielas un kreatinīna koncentrāciju plazmā), ko uzskata par zāļu hipotensīvās iedarbības sekundāru ietekmi, kas mazina nieru perfūziju. Turklāt irbesartāns izraisīja jukstaglomerulāro šūnu hiperplāziju/hipertrofiju (lietojot žurkām ≥ 90 mg/kg preparāta dienā un makaka sugas pērtiķiem ≥ 10 mg/kg dienā). Uzskatīja, ka visas šīs pārmaiņas saistītas ar irbesartāna farmakoloģisko darbību. Lietojot terapeitiskas irbesartāna devas cilvēkam, nieru jukstaglomerulāro šūnu hiperplāzijai/hipertrofijai nav nozīmes.
Nekonstatēja mutagēniskas, klastogēniskas vai kancerogēniskas īpašības.
Pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novērota ietekme uz fertilitāti un vairošanās spējām, pat lietojot perorālas irbesartāna devas, kas radīja dažas toksicitātes pazīmes vecākiem (no 50 līdz 650 mg/kg/dienā), tai skaitā nāvi, lietojot lielāko devu. Netika novērota būtiska ietekme uz dzelteno ķermeņu, implantēto embriju vai dzīvi dzimušo augļu skaitu. Irbesartāns neietekmēja pēcnācēju dzīvildzi, attīstību vai vairošanās spējas. Pētījumos ar dzīvniekiem radioiezīmēts irbesartāns konstatēts žurku un trušu augļos. Irbesartāns izdalās pienā žurkām laktācijas periodā.
Ar irbesartānu veiktos dzīvnieku pētījumos konstatēja īslaicīgu toksisku ietekmi (palielināts nieru bļodiņas dobums, hidroureters vai zemādas tūska) uz žurku augļiem, kas izzuda pēc dzimšanas. Trušu mātītei, lietojot stipri toksiskas devas, kas izraisa pat nāvi, konstatēja abortus vai agrīnu rezorbciju. Žurkām un trušiem nekonstatēja teratogēnisku iedarbību.
Hidrohlortiazīds
Lai gan dažos eksperimentālos modeļos iegūti nedroši pierādījumi genotoksiskai vai kancerogēniskai ietekmei, plaša hidrohlortiazīda lietošanas pieredze cilvēkam neliecina par saistību starp tā lietošanu un jaunveidojumu pastiprinātu rašanos.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols: Laktozes monohidrāts Mikrokristāliska celuloze Kroskarmelozes nātrija sāls Preželatinizēta ciete Silīcija dioksīds Magnija stearāts Dzelzs oksīdi, sarkanais un dzeltenais
Tabletes apvalks: Laktozes monohidrāts Hipromeloze Titāna dioksīds Makrogols 3350
86
Dzelzs oksīdi, sarkanais un melnais Karnauba vasks 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Kastīte ar 14 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 28 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 30 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 56 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 84 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 90 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 98 tabletēm PVH/PVDH/alumīnija blisterī. Kastīte ar 56 x 1 tableti PVH/PVDH/alumīnija perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/086/023-028 EU/1/98/086/031 EU/1/98/086/034
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmoreiz reģistrēts: 1998. gada 15. oktobris Pēdējā pārreģistrācija: 2008. gada 15. oktobris
87
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu./
88
II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
89
A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Sanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex Francija
Chinoin Private Co. Ltd. Lévai u.5. 2112 Veresegyhaz Ungārija
Sanofi Winthrop Industrie 30-36, avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071, 37100 Tours Francija
SANOFI-AVENTIS, S.A. Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09 17404 Riells i Viabrea (Girona) - Spānija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas bie˛uma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
Riska pārvaldības plāns (RPP)
Nav piemērojams.
Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus
Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.
90
Reģistrācijas nosacījumi
Reģistrācijas apliecības īpašniekam ir jānodrošina to ražoto zāļu izgatavošanai paredzēto zāļu vielu ražošanas procesu pārskatīšana, lai apzinātu iespējamos N-nitrozoamīnu rašanās riskus un nepieciešamības gadījumā ieviestu tajos izmaiņas nolūkā maksimāli samazināt kontamināciju ar nitrozoamīniem.
Izpildes termiņš
2 gadu laikā pēc Komisijas lēmuma
Attiecībā uz visiem N-nitrozoamīniem reģistrācijas apliecības īpašniekam ir jānodrošina tā ražoto zāļu izgatavošanai paredzēto zāļu vielu kontroles stratēģijas ieviešana.
Attiecībā uz N-nitrozodimetilamīnu (NDMA) un N-nitrozodietilamīnu (NDEA) reģistrācijas apliecības īpašniekam ir jāievieš šādas zāļu vielu specifikācijas: 1) 2 gadu pārejas periodā ir jāievieš teksta turpinājumā norādītie maksimāli pieļaujamie NDMA un NDEA daudzumi:
Komisijas lēmuma pieņemšanas brīdī
Komisijas lēmuma pieņemšanas brīdī
Zāļu viela*
Maks. diennakts deva (mg)
NDEA Pieļaujamais daudzums (ng) diennaktī
NDEA Pieļaujamais daudzums (ppm) aktīvajā farmaceitiskajā vielā
NDMA Pieļaujamais daudzums (ng) diennaktī
NDMA Pieļaujamais daudzums (ppm) aktīvajā farmaceitiskajā vielā
Valsartāns 320
26,5
0,082
96,0
0,300
Losartāns
150
26,5
0,177
96,0
0,640
Olmesartāns 40
26,5
0,663
96,0
2,400
Irbesartāns 300
26,5
0,088
96,0
0,320
Kandesartāns 32
26,5
0,820
96,0
3,000
* Šie pieļaujamie daudzumi neattiecas uz partijām, kurās vienlaikus konstatēts
vairāk nekā viens no iepriekš minētajiem N-nitrozoamīniem; šādas partijas ir uzskatāmas par
brāķi.
2) Pēc 2 gadu pārejas perioda ir jāievieš maksimālais pieļaujamais NDMA un NDEA daudzums 0,03 ppm.
2 gadu laikā pēc Komisijas lēmuma
91
III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
92
A. MARĶĒJUMA TEKSTS
93
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletes Irbesartanum/hydrochlorothiazidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: satur arī laktozes monohidrātu. Vairāk informācijas skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 tabletes 28 tabletes 56 tabletes 56 x 1 tabletes 98 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.
94
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/086/007 - 14 tabletes EU/1/98/086/001 - 28 tabletes EU/1/98/086/002 - 56 tabletes EU/1/98/086/009 - 56 x 1 tabletes EU/1/98/086/003 - 98 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ CoAprovel 150 mg/12,5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
95
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletes Irbesartanum/hydrochlorothiazidum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Sanofi Clir SNC 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA 14-28-56-98 tabletes: P O T C Pk S Sv 56 x 1 tabletes
96
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletes Irbesartanum/hydrochlorothiazidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 300 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: satur arī laktozes monohidrātu. Vairāk informācijas skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 tabletes 28 tabletes 56 tabletes 56 x 1 tabletes 98 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.
97
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/086/008 - 14 tabletes EU/1/98/086/004 - 28 tabletes EU/1/98/086/005 - 56 tabletes EU/1/98/086/010 - 56 x 1 tabletes EU/1/98/086/006 - 98 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ CoAprovel 300 mg/12,5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
98
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletes Irbesartanum/hydrochlorothiazidum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Sanofi Clir SNC 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA 14-28-56-98 tabletes: P O T C Pk S Sv 56 x 1 tabletes
99
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 150 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes Irbesartanum/hydrochlorothiazidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: satur arī laktozes monohidrātu. Vairāk informācijas skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 tabletes 28 tabletes 30 tabletes 56 tabletes 56 x 1 tabletes 84 tabletes 90 tabletes 98 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
100
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/086/011 - 14 tabletes EU/1/98/086/012 - 28 tabletes EU/1/98/086/029 - 30 tabletes EU/1/98/086/013 - 56 tabletes EU/1/98/086/014 - 56 x 1 tabletes EU/1/98/086/021 - 84 tabletes EU/1/98/086/032 - 90 tabletes EU/1/98/086/015 - 98 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ CoAprovel 150 mg/12,5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
101
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
102
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletes Irbesartanum/hydrochlorothiazidum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Sanofi Clir SNC 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA 14-28-56-84-98 tabletes: P O T C Pk S Sv 30 - 56 x 1 - 90 tabletes
103
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 300 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes Irbesartanum/hydrochlorothiazidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 300 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: satur arī laktozes monohidrātu. Vairāk informācijas skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 tabletes 28 tabletes 30 tabletes 56 tabletes 56 x 1 tabletes 84 tabletes 90 tabletes 98 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
104
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/086/016 - 14 tabletes EU/1/98/086/017 - 28 tabletes EU/1/98/086/030 - 30 tabletes EU/1/98/086/018 - 56 tabletes EU/1/98/086/019 - 56 x 1 tabletes EU/1/98/086/022 - 84 tabletes EU/1/98/086/033 - 90 tabletes EU/1/98/086/020 - 98 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ CoAprovel 300 mg/12,5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
105
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
106
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletes Irbesartanum/hydrochlorothiazidum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Sanofi Clir SNC 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA 14-28-56-84-98 tabletes: P O T C Pk S Sv 30 - 56 x 1 - 90 tabletes
107
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 300 mg/25 mg apvalkotās tabletes Irbesartanum/hydrochlorothiazidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 300 mg irbesartāna un 25 mg hidrohlortiazīda
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: satur arī laktozes monohidrātu. Vairāk informācijas skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 tabletes 28 tabletes 30 tabletes 56 tabletes 56 x 1 tabletes 84 tabletes 90 tabletes 98 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
108
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/086/023 - 14 tabletes EU/1/98/086/024 - 28 tabletes EU/1/98/086/031 - 30 tabletes EU/1/98/086/025 - 56 tabletes EU/1/98/086/028 - 56 x 1 tabletes EU/1/98/086/026 - 84 tabletes EU/1/98/086/034 - 90 tabletes EU/1/98/086/027 - 98 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ CoAprovel 300 mg/25 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
109
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
110
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 1. ZĀĻU NOSAUKUMS CoAprovel 300 mg/25 mg tabletes Irbesartanum/hydrochlorothiazidum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Sanofi Clir SNC 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA 14-28-56-84-98 tabletes: P O T C Pk S Sv 30 - 56 x 1 - 90 tabletes
111
B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
112
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletes irbesartanum/hydrochlorothiazidum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir CoAprovel un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms CoAprovel lietošanas 3. Kā lietot CoAprovel 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt CoAprovel 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir CoAprovel un kādam nolūkam to lieto
CoAprovel ir divu aktīvo vielu - irbesartāna un hidrohlortiazīda - kombinācija. Irbesartāns pieder pie zāļu grupas, kas pazīstama kā angiotensīna-II receptoru antagonisti. Angiotensīns-II ir organismā radusies viela, kas saistās ar asinsvados esošiem receptoriem, izraisot asinsvadu sašaurināšanos. Tā rezultātā paaugstinās asinsspiediens. Irbesartāns novērš angiotensīna-II saistīšanos ar šiem receptoriem, ļaujot asinsvadiem atslābt, un pazemina asinsspiedienu. Hidrohlortiazīds pieder pie zālēm (tā saucamajām tiazīdu grupas diurētikām), kas izraisa urīna daudzuma palielināšanos un tādējādi pazemina asinsspiedienu. Abas CoAprovel aktīvās vielas kopā pazemina asinsspiedienu vairāk nekā katra atsevišķi.
CoAprovel lieto, lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu, kad ārstēšana ar irbesartānu vai hidrohlortiazīdu vienu pašu nevar pietiekami kontrolēt Jūsu asinsspiedienu.
2. Kas Jums jāzina pirms CoAprovel lietošanas
Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos: ja Jums ir alerģija pret irbesartānu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
ja Jums ir alerģija pret hidrohlortiazīdu vai zālēm, kas satur sulfonamīdus; ja esat grūtniece vairāk nekā 3 mēnešus. (Labāk izvairīties no CoAprovel lietošanas arī
grūtniecības sākumā – skatīt punktu par grūtniecību); ja Jums ir smagi aknu vai nieru darbības traucējumi; ja Jums ir apgrūtināta urinēšana; ja ārsts ir noteicis, ka Jums ir nemainīgi augsts kalcija vai zems kālija līmenis asinīs; ja Jums ir cukura diabēts vai nieru darbības traucējumi un Jūs tiekat ārstēts ar aliskirēnu saturošām zālēm, ko lieto paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms CoAprovel lietošanas konsultējieties ar ārstu un ja kaut kas no zemāk minētā attiecas uz Jums: ja Jums parādās stipra vemšana vai caureja; ja Jums ir nieru slimība vai ir pārstādīta niere; ja Jums ir sirds slimība; ja Jums ir aknu slimība; ja Jums ir cukura diabēts;
113
ja Jums ir sarkanā vilkēde (lupus erythematosus jeb SLE); ja Jums ir primārais aldosteronisms (stāvoklis, saistīts ar paaugstinātu hormona aldosterona
veidošanos, kas izraisa nātrija aizturi, kā rezultātā paaugstinās asinsspiediens); ja Jūs lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm, ko lieto paaugstināta asinsspiediena
ārstēšanai: - AKE inhibitoru (piemēram, enalaprilu, lizinoprilu, ramiprilu), it īpaši, ja Jums ir ar diabētu saistīti nieru darbības traucējumi, - aliskirēnu.
ja Jums ir bijis ādas vēzis vai ja Jums ārstēšanas laikā rodas negaidīts ādas bojājums. Ārstēšana ar hidrohlortiazīdu, īpaši ilgstoša lielu devu lietošana, var palielināt dažu veidu ādas un lūpas vēža (nemelanomas ādas vēža) risku. CoAprovel lietošanas laikā aizsargājiet ādu pret saules gaismas un UV staru iedarbību.
Jūsu ārsts var regulāri pārbaudīt Jūsu nieru funkcijas, asinsspiedienu un elektrolītu (piemēram, kālija) līmeni asinīs.
Skatīt arī informāciju apakšpunktā “Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos”.
Jums obligāti jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums iestājusies (vai varētu iestāties) grūtniecība. CoAprovel lietošana nav ieteicama grūtniecības sākumā, bet CoAprovel nedrīkst lietot pēc 3. grūtniecības mēneša, jo tā lietošana šajā laikā var nodarīt būtisku kaitējumu Jūsu bērnam (skatīt punktu par grūtniecību).
Jāpasaka ārstam: ja ievērojat diētu ar zemu sāls saturu; ja Jums ir tādas pazīmes kā neparasti stipras slāpes, sausa mute, vispārējs nespēks, miegainība, muskuļu sāpes vai krampji, slikta dūša, vemšana vai patoloģiski ātra sirdsdarbība, kas var liecināt par CoAprovel sastāvā esošā hidrohlortiazīda pārmērīgu iedarbību;
ja Jums ir paaugstināta ādas jutība pret sauli un apdeguma simptomi (kā piemēram, apsārtums, nieze, pietūkums, čulgas) parādās ātrāk nekā parasti; ja Jums veiks operāciju vai dos anestēzijas līdzekļus; ja CoAprovel lietošanas laikā Jums ir redzes pārmaiņas vai vienas vai abu acu sāpes. Tās var būt glaukomas (paaugstinātais spiediens acī (s)) attīstības pazīmes. Jums jāpārtrauc CoAprovel lietošana un jāmeklē medicīniska palīdzība.
Šo zāļu sastāvā esošais hidrohlortiazīds var dot pozitīvu antidopinga testa rezultātu.
Bērni un pusaudži Co Aprovel nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem (līdz 18 gadu vecumam).
Citas zāles un CoAprovel Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Diurētiskie līdzekļi, kā CoAprovel sastāvā esošais hidrohlortiazīds, var ietekmēt citas zāles. Ja Jūs neatrodaties stingrā ārsta uzraudzībā, litiju saturošus preparātus nedrīkst lietot kopā ar CoAprovel.
Jūsu ārstam var būt nepieciešams mainīt Jūsu devu un/vai ievērot citus piesardzības pasākumus: ja Jūs lietojat AKE inhibitoru vai aliskirēnu (skatīt arī informāciju apakšpunktā “Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos” un “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Iespējams, ka Jums būs jāveic asins analīzes, ja Jūs lietojat: kālija uztura bagātinātājus, kāliju saturošus sāls aizstājējus, kāliju saudzējošas zāles vai citus diurētiķus (urīndzenošus līdzekļus), dažus caurejas līdzekļus,
114
podagras ārstēšanas līdzekļus, ārstnieciskus D vitamīna uztura bagātinātājus, zāles, kas regulē sirdsdarbības ritmu, pretdiabēta medikamentus (iekšķīgi lietojamos vai insulīnu), karbamazepīnu (zāles epilepsijas ārstēšanai).
Svarīgi arī, lai Jūs ārstam pateiktu, vai lietojat citus medikamentus, kas pazemina asinsspiedienu, steroīdus, zāles vēža ārstēšanai, pretsāpju līdzekļus, zāles artrīta ārstēšanai vai kolestiramīnu un kolestipola sveķus holesterīna līmeņa pazemināšanai.
CoAprovel kopā ar uzturu un dzērienu CoAprovel var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Tā kā CoAprovel satur hidrohlortiazīdu, lietojot alkoholu, kad ārstējaties ar šīm zālēm, Jums var būt palielināta reibuma sajūta pieceļoties, īpaši, kad pieceļaties kājās no sēdus stāvokļa.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Grūtniecība Jums obligāti jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums iestājusies (vai varētu iestāties) grūtniecība. Parasti ārsts Jums ieteiks pārtraukt CoAprovel lietošanu pirms grūtniecības iestāšanās vai tiklīdz Jūs uzzināt, ka Jums ir iestājusies grūtniecība, kā arī ieteiks CoAprovel vietā lietot kādas citas zāles. CoAprovel lietošana nav ieteicama agrīnā grūtniecības periodā.To nedrīkst lietot pēc 3. grūtniecības mēneša, jo CoAprovel lietošana pēc grūtniecības 3. mēneša var nodarīt būtisku kaitējumu Jūsu bērnam.
Barošana ar krūti Pastāstiet savam ārstam, ja barojat bērnu ar krūti vai gatavojaties to darīt. CoAprovel lietošana nav ieteicama mātēm, kas baro bērnu ar krūti. Ja vēlaties barot bērnu ar krūti, ārsts var Jums ordinēt citas zāles, īpaši, ja Jūsu bērns ir tikko piedzimis (jaundzimušais) vai dzimis priekšlaicīgi.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Maz ticams, ka CoAprovel varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Tomēr paaugstināta asinsspiediena ārstēšanas laikā dažkārt iespējams reibonis vai nogurums. Ja Jums rodas šādi simptomi, pirms transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas, konsultējieties ar ārstu.
CoAprovel satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība (piem. laktozes), pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot CoAprovel
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Devas Ieteicamā CoAprovel deva ir viena vai divas tabletes dienā. Ārsts parasti CoAprovel paraksta tad, ja līdzšinējā paaugstināta asinsspiediena ārstēšana nav pietiekami pazeminājusi asinsspiedienu. Ārsts Jums dos norādījumus, kā pāriet no iepriekšējām zālēm uz CoAprovel.
Lietošanas veids CoAprovel ir paredzētas iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij, uzdzerot pietiekamu daudzumu šķidruma (piemēram, vienu glāzi ūdens). Jūs varat lietot CoAprovel ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Mēģiniet lietot dienas devu aptuveni vienā un tai pašā laikā katru dienu. Ir svarīgi, lai Jūs turpinātu CoAprovel lietošanu, kamēr ārsts nav devis citus norādījumus.
Maksimālā asinsspiedienu pazeminošā darbība būtu jāsasniedz 6-8 nedēļas pēc ārstēšanās sākšanas.
115
Ja esat lietojis CoAprovel vairāk nekā noteikts Ja nejauši ieņemat pārāk daudz tablešu, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Bērniem nevajadzētu lietot CoAprovel CoAprovel nevajadzētu dot bērniem, jaunākiem par 18 gadiem. Ja bērns norij dažas tabletes, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot CoAprovel Ja nejauši izlaista dienas deva, vienkārši lietojiet nākamo devu kā parasti. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Dažas blakusparādības var būt nopietnas un to dēļ var būt nepieciešama medicīniska ārstēšana.
Retos gadījumos pacientiem, kuri lietoja irbesartānu, novēroja ādas alerģiskas reakcijas (izsitumus, nātreni), kā arī norobežotu sejas, lūpu un/vai mēles pietūkumu. Ja Jums parādās kādi no iepriekšminētajiem simptomiem vai arī sāk trūkt elpa, pārtrauciet lietot CoAprovel un nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Turpmāk norādīto blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži: var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem bieži: var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem retāk: var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem
Klīniskos pētījumos, kuros pacienti tika ārstēti ar CoAprovel, ziņoja par šādām blakusparādībām:
Biežas blakusparadības (var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem) slikta dūša/vemšana, urinēšanas traucējumi, nogurums, reibonis (arī ceļoties no guļus vai sēdus stāvokļa), asins analīzes var uzrādīt palielinātu līmeni enzīmam, kas norāda uz sirds un muskuļu funkcijām
(kreatinīnkināze), vai arī palielinātu to vielu daudzumu, kas norāda uz nieru funkcijām (urīnvielas slāpeklis, kreatinīns). Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums traucē, pārrunājiet to ar savu ārstu.
Retākas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem) caureja, pazemināts asinsspiediens, ģībonis, paātrināta sirdsdarbība, pietvīkums, pietūkums, dzimumspējas traucējumi, asins analīzes var uzrādīt samazinātu kālija un nātrija līmeni asinīs. Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums traucē, pārrunājiet to ar savu ārstu.
Blakusparādības, kuras novērotas pēc CoAprovel reģistrācijas Pēc CoAprovel reģistrācijas tika novērotas dažas nevēlamas blakusparādības. Blakusparādības, kuru biežums nav zināms, ir: galvassāpes, zvanīšana ausīs, klepus, garšas sajūtas traucējumi, gremošanas traucējumi, sāpes locītavās un muskuļos, aknu darbības traucējumi un pavājināta nieru darbība,
116
palielināts kālija līmenis asinīs un tādas alerģiskas reakcijas kā izsitumi, nātrene, sejas, lūpu, mutes, mēles vai rīkles pietūkums. Retāk ziņots arī par dzelti (ādas un/vai acu baltumu iekrāsošanās dzeltenā krāsā).
Tāpat kā lietojot citas divu aktīvo vielu kombinācijas, nevar izslēgt katras atsevišķas sastāvdaļas izraisītu blakusparādību rašanos.
Blakusparādības, kas saistītas tikai ar irbesartānu Bez iepriekš minētajām blakusparādībām ir ziņots arī par sāpēm krūtīs, smagām alerģiskām reakcijām (anafilaktiskais šoks) un trombocītu (asins recēšanai svarīgas šūnas) skaita samazināšanos.
Blakusparādības, kas saistītas tikai ar hidrohlortiazīdu Apetītes zudums; kuņģa kairinājums; kuņģa krampji; aizcietējums; dzelte (dzeltena ādas un acu ābolu krāsa); aizkuņģa dziedzera iekaisums, ko novēro kā stipras sāpes vēdera augšdaļā bieži kopā ar sliktu dūšu vai vemšanu; miega traucējumi; depresija; neskaidra redze; balto asinsšūnu skaita samazināšanās, kas var izpausties kā biežas infekcijas, drudzis; samazināts trombocītu skaits (asins recei nepieciešamās šūnas), samazināts sarkano asinsšūnu skaits (anēmija), kam raksturīgs nogurums, galvassāpes, elpas trūkums fiziskas slodzes laikā, reiboņi un bālums; nieru slimības; plaušu problēmas, ieskaitot pneimoniju un šķidruma uzkrāšanos plaušās; pastiprināta ādas jutība pret sauli; asinsvadu iekaisums; ādas slimība, kas raksturojas ar ādas lobīšanos no visa ķermeņa; ādas sarkanā vilkēde, kurai raksturīgi izsitumi, kas var parādīties uz sejas, kakla un skalpa; alerģiskas reakcijas; nespēks un muskuļu spazmas; izmainīts sirds ritms; asinsspiediena samazināšanās pēc ķermeņa stāvokļa maiņas; siekalu dziedzeru pietūkums; palielināts cukura līmenis asinīs; cukura parādīšanās urīnā; palielināta kāda no lipīdu frakcijām asinīs; augsts urīnskābes līmenis asinīs, kas var izraisīt podagru. Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): ādas un lūpas vēzis (nemelanomas ādas vēzis).
Zināms, ka blakusefekti, kas saistīti ar hidrohlortiazīdu, var pastiprināties lietojot augstākas hidrohlortiazīda devas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt CoAprovel
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes vai blistera EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko CoAprovel satur Aktīvās vielas ir irbesartāns un hidrohlortiazīds. Katra CoAprovel 150 mg/12,5 mg tablete satur 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda.
117
Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze, kroskarmelozes nātrija sāls, laktozes monohidrāts, magnija stearāts, koloidāls hidratēts silīcija dioksīds, preželatinizēta kukurūzas ciete, dzelzs oksīdi, sarkanais un dzeltenais (E172). Skatīt 2. punktu “CoAprovel satur laktozi”. CoAprovel ārējais izskats un iepakojums CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletes ir dzeltensārtas, abpusēji izliektas, ovālas formas, ar sirdsveida iespiedumu vienā pusē un numuru 2775 otrā pusē. CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletes ir iepakotas blisteru plāksnītēs pa 14, 28, 56 vai 98 tabletēm. Piegādei slimnīcām ir pieejami arī vienas devas iepakojumi plāksnītēs pa 56 x 1 tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija Ražotājs SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Francija CHINOIN PRIVATE CO. LTD. Lévai u.5. 2112 Veresegyház - Ungārija SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Francija
118
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam kontaktēties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
България Sanofi Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Česká republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Malta Sanofi Malta Ltd. Tel: +356 21493022
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: 0800 52 52 010 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 20 245 4000
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00
France sanofi-aventis France Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400
Hrvatska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00
România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 33 100 100
Italia Sanofi S.p.A. Tel: +39 800 536389
Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
119
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd. Τηλ: +357 22 871600
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom Sanofi Tel: +44 (0) 845 372 7101
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu/
120
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletes irbesartanum/hydrochlorothiazidum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir CoAprovel un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms CoAprovel lietošanas 3. Kā lietot CoAprovel 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt CoAprovel 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir CoAprovel un kādam nolūkam to lieto
CoAprovel ir divu aktīvo vielu - irbesartāna un hidrohlortiazīda - kombinācija. Irbesartāns pieder pie zāļu grupas, kas pazīstama kā angiotensīna-II receptoru antagonisti. Angiotensīns-II ir organismā radusies viela, kas saistās ar asinsvados esošiem receptoriem, izraisot asinsvadu sašaurināšanos. Tā rezultātā paaugstinās asinsspiediens. Irbesartāns novērš angiotensīna-II saistīšanos ar šiem receptoriem, ļaujot asinsvadiem atslābt, un pazemina asinsspiedienu. Hidrohlortiazīds pieder pie zālēm (tā saucamajām tiazīdu grupas diurētikām), kas izraisa urīna daudzuma palielināšanos un tādējādi pazemina asinsspiedienu. Abas CoAprovel aktīvās vielas kopā pazemina asinsspiedienu vairāk nekā katra atsevišķi.
CoAprovel lieto, lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu, kad ārstēšana ar irbesartānu vai hidrohlortiazīdu vienu pašu nevar pietiekami kontrolēt Jūsu asinsspiedienu.
2. Kas Jums jāzina pirms CoAprovel lietošanas
Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos: ja Jums ir alerģija pret irbesartānu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
ja Jums ir alerģija pret hidrohlortiazīdu vai zālēm, kas satur sulfonamīdus; ja esat grūtniece vairāk nekā 3 mēnešus. (Labāk izvairīties no CoAprovel lietošanas arī
grūtniecības sākumā – skatīt punktu par grūtniecību); ja Jums ir smagi aknu vai nieru darbības traucējumi; ja Jums ir apgrūtināta urinēšana; ja ārsts ir noteicis, ka Jums ir nemainīgi augsts kalcija vai zems kālija līmenis asinīs; ja Jums ir cukura diabēts vai nieru darbības traucējumi un Jūs tiekat ārstēts ar aliskirēnu saturošām zālēm, ko lieto paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms CoAprovel lietošanas konsultējieties ar ārstu un ja kaut kas no zemāk minētā attiecas uz Jums: ja Jums parādās stipra vemšana vai caureja; ja Jums ir nieru slimība vai ir pārstādīta niere; ja Jums ir sirds slimība; ja Jums ir aknu slimība; ja Jums ir cukura diabēts;
121
ja Jums ir sarkanā vilkēde (lupus erythematosus jeb SLE); ja Jums ir primārais aldosteronisms (stāvoklis, saistīts ar paaugstinātu hormona aldosterona
veidošanos, kas izraisa nātrija aizturi, kā rezultātā paaugstinās asinsspiediens); ja Jūs lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm, ko lieto paaugstināta asinsspiediena
ārstēšanai: - AKE inhibitoru (piemēram, enalaprilu, lizinoprilu, ramiprilu), it īpaši, ja Jums ir ar diabētu saistīti nieru darbības traucējumi, - aliskirēnu.
ja Jums ir bijis ādas vēzis vai ja Jums ārstēšanas laikā rodas negaidīts ādas bojājums. Ārstēšana ar hidrohlortiazīdu, īpaši ilgstoša lielu devu lietošana, var palielināt dažu veidu ādas un lūpas vēža (nemelanomas ādas vēža) risku. CoAprovel lietošanas laikā aizsargājiet ādu pret saules gaismas un UV staru iedarbību.
Jūsu ārsts var regulāri pārbaudīt Jūsu nieru funkcijas, asinsspiedienu un elektrolītu (piemēram, kālija) līmeni asinīs.
Skatīt arī informāciju apakšpunktā “Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos”.
Jums obligāti jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums iestājusies (vai varētu iestāties) grūtniecība. CoAprovel lietošana nav ieteicama grūtniecības sākumā, bet CoAprovel nedrīkst lietot pēc 3. grūtniecības mēneša, jo tā lietošana šajā laikā var nodarīt būtisku kaitējumu Jūsu bērnam (skatīt punktu par grūtniecību).
Jāpasaka ārstam: ja ievērojat diētu ar zemu sāls saturu; ja Jums ir tādas pazīmes kā neparasti stipras slāpes, sausa mute, vispārējs nespēks, miegainība, muskuļu sāpes vai krampji, slikta dūša, vemšana vai patoloģiski ātra sirdsdarbība, kas var liecināt par CoAprovel sastāvā esošā hidrohlortiazīda pārmērīgu iedarbību;
ja Jums ir paaugstināta ādas jutība pret sauli un apdeguma simptomi (kā piemēram, apsārtums, nieze, pietūkums, čulgas) parādās ātrāk nekā parasti; ja Jums veiks operāciju vai dos anestēzijas līdzekļus; ja CoAprovel lietošanas laikā Jums ir redzes pārmaiņas vai vienas vai abu acu sāpes. Tās var būt glaukomas (paaugstinātais spiediens acī (s)) attīstības pazīmes. Jums jāpārtrauc CoAprovel lietošana un jāmeklē medicīniska palīdzība.
Šo zāļu sastāvā esošais hidrohlortiazīds var dot pozitīvu antidopinga testa rezultātu.
Bērni un pusaudži Co Aprovel nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem (līdz 18 gadu vecumam).
Citas zāles un CoAprovel Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Diurētiskie līdzekļi, kā CoAprovel sastāvā esošais hidrohlortiazīds, var ietekmēt citas zāles. Ja Jūs neatrodaties stingrā ārsta uzraudzībā, litiju saturošus preparātus nedrīkst lietot kopā ar CoAprovel.
Jūsu ārstam var būt nepieciešams mainīt Jūsu devu un/vai ievērot citus piesardzības pasākumus: ja Jūs lietojat AKE inhibitoru vai aliskirēnu (skatīt arī informāciju apakšpunktā “Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos” un “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Iespējams, ka Jums būs jāveic asins analīzes, ja Jūs lietojat: kālija uztura bagātinātājus, kāliju saturošus sāls aizstājējus, kāliju saudzējošas zāles vai citus diurētiķus (urīndzenošus līdzekļus), dažus caurejas līdzekļus,
122
podagras ārstēšanas līdzekļus, ārstnieciskus D vitamīna uztura bagātinātājus, zāles, kas regulē sirdsdarbības ritmu, pretdiabēta medikamentus (iekšķīgi lietojamos vai insulīnu), karbamazepīnu (zāles epilepsijas ārstēšanai).
Svarīgi arī, lai Jūs ārstam pateiktu, vai lietojat citus medikamentus, kas pazemina asinsspiedienu, steroīdus, zāles vēža ārstēšanai, pretsāpju līdzekļus, zāles artrīta ārstēšanai vai kolestiramīnu un kolestipola sveķus holesterīna līmeņa pazemināšanai.
CoAprovel kopā ar uzturu un dzērienu CoAprovel var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Tā kā CoAprovel satur hidrohlortiazīdu, lietojot alkoholu, kad ārstējaties ar šīm zālēm, Jums var būt palielināta reibuma sajūta pieceļoties, īpaši, kad pieceļaties kājās no sēdus stāvokļa.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Grūtniecība Jums obligāti jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums iestājusies (vai varētu iestāties) grūtniecība. Parasti ārsts Jums ieteiks pārtraukt CoAprovel lietošanu pirms grūtniecības iestāšanās vai tiklīdz Jūs uzzināt, ka Jums ir iestājusies grūtniecība, kā arī ieteiks CoAprovel vietā lietot kādas citas zāles. CoAprovel lietošana nav ieteicama agrīnā grūtniecības periodā.To nedrīkst lietot pēc 3. grūtniecības mēneša, jo CoAprovel lietošana pēc grūtniecības 3. mēneša var nodarīt būtisku kaitējumu Jūsu bērnam.
Barošana ar krūti Pastāstiet savam ārstam, ja barojat bērnu ar krūti vai gatavojaties to darīt. CoAprovel lietošana nav ieteicama mātēm, kas baro bērnu ar krūti. Ja vēlaties barot bērnu ar krūti, ārsts var Jums ordinēt citas zāles, īpaši, ja Jūsu bērns ir tikko piedzimis (jaundzimušais) vai dzimis priekšlaicīgi.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Maz ticams, ka CoAprovel varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Tomēr paaugstināta asinsspiediena ārstēšanas laikā dažkārt iespējams reibonis vai nogurums. Ja Jums rodas šādi simptomi, pirms transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas, konsultējieties ar ārstu.
CoAprovel satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība (piem. laktozes), pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot CoAprovel
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Devas Ieteicamā CoAprovel deva ir viena tablete dienā. Ārsts parasti CoAprovel paraksta tad, ja līdzšinējā paaugstināta asinsspiediena ārstēšana nav pietiekami pazeminājusi asinsspiedienu. Ārsts Jums dos norādījumus, kā pāriet no iepriekšējām zālēm uz CoAprovel.
Lietošanas veids CoAprovel ir paredzētas iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij, uzdzerot pietiekamu daudzumu šķidruma (piemēram, vienu glāzi ūdens). Jūs varat lietot CoAprovel ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Mēģiniet lietot dienas devu aptuveni vienā un tai pašā laikā katru dienu. Ir svarīgi, lai Jūs turpinātu CoAprovel lietošanu, kamēr ārsts nav devis citus norādījumus.
Maksimālā asinsspiedienu pazeminošā darbība būtu jāsasniedz 6-8 nedēļas pēc ārstēšanās sākšanas.
123
Ja esat lietojis CoAprovel vairāk nekā noteikts Ja nejauši ieņemat pārāk daudz tablešu, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Bērniem nevajadzētu lietot CoAprovel CoAprovel nevajadzētu dot bērniem, jaunākiem par 18 gadiem. Ja bērns norij dažas tabletes, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot CoAprovel Ja nejauši izlaista dienas deva, vienkārši lietojiet nākamo devu kā parasti. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Dažas blakusparādības var būt nopietnas un to dēļ var būt nepieciešama medicīniska ārstēšana.
Retos gadījumos pacientiem, kuri lietoja irbesartānu, novēroja ādas alerģiskas reakcijas (izsitumus, nātreni), kā arī norobežotu sejas, lūpu un/vai mēles pietūkumu. Ja Jums parādās kādi no iepriekšminētajiem simptomiem vai arī sāk trūkt elpa, pārtrauciet lietot CoAprovel un nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Turpmāk norādīto blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži: var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem bieži: var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem retāk: var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem
Klīniskos pētījumos, kuros pacienti tika ārstēti ar CoAprovel, ziņoja par šādām blakusparādībām:
Biežas blakusparadības (var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem) slikta dūša/vemšana, urinēšanas traucējumi, nogurums, reibonis (arī ceļoties no guļus vai sēdus stāvokļa), asins analīzes var uzrādīt palielinātu līmeni enzīmam, kas norāda uz sirds un muskuļu funkcijām
(kreatinīnkināze), vai arī palielinātu to vielu daudzumu, kas norāda uz nieru funkcijām (urīnvielas slāpeklis, kreatinīns). Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums traucē, pārrunājiet to ar savu ārstu.
Retākas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem) caureja, pazemināts asinsspiediens, ģībonis, paātrināta sirdsdarbība, pietvīkums, pietūkums, dzimumspējas traucējumi, asins analīzes var uzrādīt samazinātu kālija un nātrija līmeni asinīs. Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums traucē, pārrunājiet to ar savu ārstu.
Blakusparādības, kuras novērotas pēc CoAprovel reģistrācijas Pēc CoAprovel reģistrācijas tika novērotas dažas nevēlamas blakusparādības. Blakusparādības, kuru biežums nav zināms, ir: galvassāpes, zvanīšana ausīs, klepus, garšas sajūtas traucējumi, gremošanas traucējumi, sāpes locītavās un muskuļos, aknu darbības traucējumi un pavājināta nieru darbība,
124
palielināts kālija līmenis asinīs un tādas alerģiskas reakcijas kā izsitumi, nātrene, sejas, lūpu, mutes, mēles vai rīkles pietūkums. Retāk ziņots arī par dzelti (ādas un/vai acu baltumu iekrāsošanās dzeltenā krāsā).
Tāpat kā lietojot citas divu aktīvo vielu kombinācijas, nevar izslēgt katras atsevišķas sastāvdaļas izraisītu blakusparādību rašanos.
Blakusparādības, kas saistītas tikai ar irbesartānu Bez iepriekš minētajām blakusparādībām ir ziņots arī par sāpēm krūtīs, smagām alerģiskām reakcijām (anafilaktiskais šoks) un trombocītu (asins recēšanai svarīgas šūnas) skaita samazināšanos.
Blakusparādības, kas saistītas tikai ar hidrohlortiazīdu Apetītes zudums; kuņģa kairinājums; kuņģa krampji; aizcietējums; dzelte (dzeltena ādas un acu ābolu krāsa); aizkuņģa dziedzera iekaisums, ko novēro kā stipras sāpes vēdera augšdaļā bieži kopā ar sliktu dūšu vai vemšanu; miega traucējumi; depresija; neskaidra redze; balto asinsšūnu skaita samazināšanās, kas var izpausties kā biežas infekcijas, drudzis; samazināts trombocītu skaits (asins recei nepieciešamās šūnas), samazināts sarkano asinsšūnu skaits (anēmija), kam raksturīgs nogurums, galvassāpes, elpas trūkums fiziskas slodzes laikā, reiboņi un bālums; nieru slimības; plaušu problēmas, ieskaitot pneimoniju un šķidruma uzkrāšanos plaušās; pastiprināta ādas jutība pret sauli; asinsvadu iekaisums; ādas slimība, kas raksturojas ar ādas lobīšanos no visa ķermeņa; ādas sarkanā vilkēde, kurai raksturīgi izsitumi, kas var parādīties uz sejas, kakla un skalpa; alerģiskas reakcijas; nespēks un muskuļu spazmas; izmainīts sirds ritms; asinsspiediena samazināšanās pēc ķermeņa stāvokļa maiņas; siekalu dziedzeru pietūkums; palielināts cukura līmenis asinīs; cukura parādīšanās urīnā; palielināta kāda no lipīdu frakcijām asinīs; augsts urīnskābes līmenis asinīs, kas var izraisīt podagru. Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): ādas un lūpas vēzis (nemelanomas ādas vēzis).
Zināms, ka blakusefekti, kas saistīti ar hidrohlortiazīdu, var pastiprināties lietojot augstākas hidrohlortiazīda devas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt CoAprovel
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes vai blistera pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko CoAprovel satur Aktīvās vielas ir irbesartāns un hidrohlortiazīds. Katra CoAprovel 300 mg/12,5 mg tablete satur 300 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda.
125
Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze, kroskarmelozes nātrija sāls, laktozes monohidrāts, magnija stearāts, koloidāls hidratēts silīcija dioksīds, preželatinizēta kukurūzas ciete, dzelzs oksīdi, sarkanais un dzeltenais (E172). Skatīt 2. punktu “CoAprovel satur laktozi”. CoAprovel ārējais izskats un iepakojums CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletes ir dzeltensārtas, abpusēji izliektas, ovālas formas, ar sirdsveida iespiedumu vienā pusē un numuru 2776 otrā pusē. CoAprovel 300 mg/12,5 mg tabletes ir iepakotas blisteru plāksnītēs pa 14, 28, 56 vai 98 tabletēm. Piegādei slimnīcām ir pieejami arī vienas devas iepakojumi plāksnītēs pa 56 x 1 tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija Ražotājs SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Francija CHINOIN PRIVATE CO. LTD. Lévai u.5. 2112 Veresegyház - Ungārija SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Francija
126
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam kontaktēties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
България Sanofi Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Česká republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Malta Sanofi Malta Ltd. Tel: +356 21493022
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: 0800 52 52 010 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 20 245 4000
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00
France sanofi-aventis France Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400
Hrvatska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00
România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 33 100 100
Italia Sanofi S.p.A. Tel: +39 800 536389
Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
127
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd. Τηλ: +357 22 871600
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom Sanofi Tel: +44 (0) 845 372 7101
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu/
128
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam CoAprovel 150 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes
irbesartanum/hydrochlorothiazidum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir CoAprovel un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms CoAprovel lietošanas 3. Kā lietot CoAprovel 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt CoAprovel 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir CoAprovel un kādam nolūkam to lieto
CoAprovel ir divu aktīvo vielu - irbesartāna un hidrohlortiazīda - kombinācija. Irbesartāns pieder pie zāļu grupas, kas pazīstama kā angiotensīna-II receptoru antagonisti. Angiotensīns-II ir organismā radusies viela, kas saistās ar asinsvados esošiem receptoriem, izraisot asinsvadu sašaurināšanos. Tā rezultātā paaugstinās asinsspiediens. Irbesartāns novērš angiotensīna-II saistīšanos ar šiem receptoriem, ļaujot asinsvadiem atslābt, un pazemina asinsspiedienu. Hidrohlortiazīds pieder pie zālēm (tā saucamajām tiazīdu grupas diurētikām), kas izraisa urīna daudzuma palielināšanos un tādējādi pazemina asinsspiedienu. Abas CoAprovel aktīvās vielas kopā pazemina asinsspiedienu vairāk nekā katra atsevišķi.
CoAprovel lieto, lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu, kad ārstēšana ar irbesartānu vai hidrohlortiazīdu vienu pašu nevar pietiekami kontrolēt Jūsu asinsspiedienu.
2. Kas Jums jāzina pirms CoAprovel lietošanas
Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos: ja Jums ir alerģija pret irbesartānu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
ja Jums ir alerģija pret hidrohlortiazīdu vai zālēm, kas satur sulfonamīdus; ja esat grūtniece vairāk nekā 3 mēnešus. (Labāk izvairīties no CoAprovel lietošanas arī
grūtniecības sākumā – skatīt punktu par grūtniecību); ja Jums ir smagi aknu vai nieru darbības traucējumi; ja Jums ir apgrūtināta urinēšana; ja ārsts ir noteicis, ka Jums ir nemainīgi augsts kalcija vai zems kālija līmenis asinīs; ja Jums ir cukura diabēts vai nieru darbības traucējumi un Jūs tiekat ārstēts ar aliskirēnu saturošām zālēm, ko lieto paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms CoAprovel lietošanas konsultējieties ar ārstu un ja kaut kas no zemāk minētā attiecas uz Jums:
ja Jums parādās stipra vemšana vai caureja; ja Jums ir nieru slimība vai ir pārstādīta niere; ja Jums ir sirds slimība; ja Jums ir aknu slimības; ja Jums ir cukura diabēts;
129
ja Jums ir sarkanā vilkēde (lupus erythematosus jeb SLE); ja Jums ir primārais aldosteronisms (stāvoklis, saistīts ar paaugstinātu hormona aldosterona
veidošanos, kas izraisa nātrija aizturi, kā rezultātā palielinās asinsspiediens); ja Jūs lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm, ko lieto paaugstināta asinsspiediena
ārstēšanai: - AKE inhibitoru (piemēram, enalaprilu, lizinoprilu, ramiprilu), it īpaši, ja Jums ir ar diabētu saistīti nieru darbības traucējumi, - aliskirēnu.
ja Jums ir bijis ādas vēzis vai ja Jums ārstēšanas laikā rodas negaidīts ādas bojājums. Ārstēšana ar hidrohlortiazīdu, īpaši ilgstoša lielu devu lietošana, var palielināt dažu veidu ādas un lūpas vēža (nemelanomas ādas vēža) risku. CoAprovel lietošanas laikā aizsargājiet ādu pret saules gaismas un UV staru iedarbību.
Jūsu ārsts var regulāri pārbaudīt Jūsu nieru funkcijas, asinsspiedienu un elektrolītu (piemēram, kālija) līmeni asinīs.
Skatīt arī informāciju apakšpunktā “Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos”.
Jums obligāti jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums iestājusies (vai varētu iestāties) grūtniecība. CoAprovel lietošana nav ieteicama grūtniecības sākumā, bet CoAprovel nedrīkst lietot pēc 3. grūtniecības mēneša, jo tā lietošana šajā laikā var nodarīt būtisku kaitējumu Jūsu bērnam (skatīt punktu par grūtniecību).
Jāpasaka ārstam: ja ievērojat diētu ar zemu sāls saturu; ja Jums ir tādas pazīmes kā neparasti stipras slāpes, sausa mute, vispārējs nespēks, miegainība, muskuļu sāpes vai krampji, slikta dūša, vemšana vai patoloģiski ātra sirdsdarbība, kas var liecināt par CoAprovel sastāvā esošā hidrohlortiazīda pārmērīgu iedarbību;
ja Jums ir paaugstināta ādas jutība pret sauli un apdeguma simptomi (kā piemēram, apsārtums, nieze, pietūkums, čulgas) parādās ātrāk nekā parasti; ja Jums veiks operāciju vai dos anestēzijas līdzekļus; ja CoAprovel lietošanas laikā Jums ir redzes pārmaiņas vai vienas vai abu acu sāpes. Tās var būt glaukomas (paaugstinātais spiediens acī (s)) attīstības pazīmes. Jums jāpārtrauc CoAprovel lietošana un jāmeklē medicīniska palīdzība.
Šo zāļu sastāvā esošais hidrohlortiazīds var dot pozitīvu antidopinga testa rezultātu.
Bērni un pusaudži Co Aprovel nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem (līdz 18 gadu vecumam).
Citas zāles un CoAprovel Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Diurētiskie līdzekļi, kā CoAprovel sastāvā esošais hidrohlortiazīds, var ietekmēt citas zāles. Ja Jūs neatrodaties stingrā ārsta uzraudzībā, litiju saturošus preparātus nedrīkst lietot kopā ar CoAprovel.
Jūsu ārstam var būt nepieciešams mainīt Jūsu devu un/vai ievērot citus piesardzības pasākumus: ja Jūs lietojat AKE inhibitoru vai aliskirēnu (skatīt arī informāciju apakšpunktā “Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos” un “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Iespējams, ka Jums būs jāveic asins analīzes, ja Jūs lietojat: kālija uztura bagātinātājus, kāliju saturošus sāls aizstājējus, kāliju saudzējošas zāles vai citus diurētiķus (urīndzenošus līdzekļus), dažus caurejas līdzekļus,
130
podagras ārstēšanas līdzekļus, ārstnieciskus D vitamīna uztura bagātinātājus, zāles, kas regulē sirdsdarbības ritmu, pretdiabēta medikamentus (iekšķīgi lietojamos vai insulīnu), karbamazepīnu (zāles epilepsijas ārstēšanai).
Svarīgi arī, lai Jūs ārstam pateiktu, vai lietojat citus medikamentus, kas pazemina asinsspiedienu, steroīdus, zāles vēža ārstēšanai, pretsāpju līdzekļus zāles artrīta ārstēšanai vai kolestiramīnu un kolestipola sveķus holesterīna līmeņa pazemināšanai.
CoAprovel kopā ar uzturu un dzērienu CoAprovel var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Tā kā CoAprovel satur hidrohlortiazīdu, lietojot alkoholu, kad ārstējaties ar šīm zālēm, Jums var būt palielināta reibuma sajūta pieceļoties, īpaši tad, kad pieceļaties kājās no sēdus stāvokļa.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Grūtniecība Jums obligāti jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums iestājusies (vai varētu iestāties) grūtniecība. Parasti ārsts Jums ieteiks pārtraukt CoAprovel lietošanu pirms grūtniecības iestāšanās vai tiklīdz Jūs uzzināt, ka Jums ir iestājusies grūtniecība, kā arī ieteiks CoAprovel vietā lietot kādas citas zāles. CoAprovel lietošana nav ieteicama agrīnā grūtniecības periodā. To nedrīkst lietot pēc 3. grūtniecības mēneša, jo CoAprovel lietošana pēc grūtniecības 3. mēneša var nodarīt būtisku kaitējumu Jūsu bērnam.
Barošana ar krūti Pastāstiet savam ārstam, ja barojat bērnu ar krūti vai gatavojaties to darīt. CoAprovel lietošana nav ieteicama mātēm, kas baro bērnu ar krūti. Ja vēlaties barot bērnu ar krūti, ārsts var Jums ordinēt citas zāles, īpaši, ja Jūsu bērns ir tikko piedzimis (jaundzimušais) vai dzimis priekšlaicīgi.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Maz ticams, ka CoAprovel varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Tomēr paaugstināta asinsspiediena ārstēšanas laikā dažkārt iespējams reibonis vai nogurums. Ja Jums rodas šādi simptomi, pirms transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas, konsultējieties ar ārstu.
CoAprovel satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība (piem. laktozes), pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot CoAprovel
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Devas Ieteicamā CoAprovel deva ir viena vai divas tabletes dienā. Ārsts parasti CoAprovel paraksta tad, ja līdzšinējā paaugstināta asinsspiediena ārstēšana nav pietiekami pazeminājusi asinsspiedienu. Ārsts Jums dos norādījumus, kā pāriet no iepriekšējām zālēm uz CoAprovel.
Lietošanas veids CoAprovel ir paredzētas iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij, uzdzerot pietiekamu daudzumu šķidruma (piemēram, vienu glāzi ūdens). Jūs varat lietot CoAprovel ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Mēģiniet lietot dienas devu aptuveni vienā un tajā pašā laikā katru dienu. Ir svarīgi, lai Jūs turpinātu CoAprovel lietošanu, kamēr ārsts nav devis citus norādījumus.
Maksimālā asinsspiedienu pazeminošā darbība būtu jāsasniedz 6–8 nedēļas pēc ārstēšānas sākšanas.
131
Ja esat lietojis CoAprovel vairāk nekā noteikts Ja nejauši ieņemat pārāk daudz tablešu, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Bērniem nevajadzētu lietot CoAprovel CoAprovel nevajadzētu dot bērniem, jaunākiem par 18 gadiem. Ja bērns norij dažas tabletes, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot CoAprovel Ja nejauši izlaista dienas deva, vienkārši lietojiet nākamo devu kā parasti. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Dažas blakusparādības var būt nopietnas un to dēļ var būt nepieciešama medicīniska ārstēšana.
Retos gadījumos pacientiem, kuri lietoja irbesartānu, novēroja ādas alerģiskas reakcijas (izsitumus, nātreni), kā arī norobežotu sejas, lūpu un/vai mēles pietūkumu. Ja Jums parādās kādi no iepriekšminētajiem simptomiem vai arī sāk trūkt elpa, pārtrauciet lietot CoAprovel un nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Turpmāk norādīto blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži: var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem bieži: var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem retāk: var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem
Klīniskos pētījumos, kuros pacienti tika ārstēti ar CoAprovel, ziņoja par šādām blakusparādībām:
Biežas blakusparadības (var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem) slikta dūša/vemšana, urinēšanas traucējumi, nogurums, reibonis (arī ceļoties no guļus vai sēdus stāvokļa), asins analīzes var uzrādīt palielinātu līmeni enzīmam, kas norāda uz sirds un muskuļu funkcijām
(kreatinīnkināze), vai arī palielinātu to vielu daudzumu, kas norāda uz nieru funkcijām (urīnvielas slāpeklis, kreatinīns). Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums traucē, pārrunājiet to ar savu ārstu.
Retākas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem) caureja, pazemināts asinsspiediens, ģībonis, paātrināta sirdsdarbība, pietvīkums, pietūkums, dzimumspējas traucējumi, asins analīzes var uzrādīt samazinātu kālija un nātrija līmeni asinīs. Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums traucē, pārrunājiet to ar savu ārstu.
Blakusparādības, kuras novērotas pēc CoAprovel reģistrācijas Pēc CoAprovel reģistrācijas tika novērotas dažas nevēlamas blakusparādības. Blakusparādības, kuru biežums nav zināms, ir: galvassāpes, zvanīšana ausīs, klepus, garšas sajūtas traucējumi, gremošanas traucējumi, sāpes locītavās un muskuļos, aknu darbības traucējumi un pavājināta nieru darbība,
132
palielināts kālija līmenis asinīs un tādas alerģiskas reakcijas kā izsitumi, nātrene, sejas, lūpu, mutes, mēles vai rīkles pietūkums. Retāk ziņots arī par dzelti (ādas un/vai acu baltumu iekrāsošanās dzeltenā krāsā).
Tāpat kā lietojot citas divu aktīvo vielu kombinācijas, nevar izslēgt katras atsevišķas sastāvdaļas izraisītu blakusparādību rašanos.
Blakusparādības, kas saistītas tikai ar irbesartānu Bez iepriekš minētajām blakusparādībām ir ziņots arī par sāpēm krūtīs, smagām alerģiskām reakcijām (anafilaktiskais šoks) un trombocītu (asins recēšanai svarīgas šūnas) skaita samazināšanos.
Blakusparādības, kas saistītas tikai ar hidrohlortiazīdu Apetītes zudums; kuņģa kairinājums; kuņģa krampji; aizcietējums; dzelte (dzeltena ādas un acu ābolu krāsa); aizkuņģa dziedzera iekaisums, ko novēro kā stipras sāpes vēdera augšdaļā bieži kopā ar sliktu dūšu vai vemšanu; miega traucējumi; depresija; neskaidra redze; balto asinsšūnu skaita samazināšanās, kas var izpausties kā biežas infekcijas, drudzis; samazināts trombocītu skaits (asins recei nepieciešamās šūnas), samazināts sarkano asinsšūnu skaits (anēmija), kam raksturīgs nogurums, galvassāpes, elpas trūkums fiziskas slodzes laikā, reiboņi un bālums; nieru slimības; plaušu problēmas, ieskaitot pneimoniju un šķidruma uzkrāšanos plaušās; pastiprināta ādas jutība pret sauli; asinsvadu iekaisums; ādas slimība, kas raksturojas ar ādas lobīšanos no visa ķermeņa; ādas sarkanā vilkēde, kurai raksturīgi izsitumi, kas var parādīties uz sejas, kakla un skalpa; alerģiskas reakcijas; nespēks un muskuļu spazmas; izmainīts sirds ritms; asinsspiediena samazināšanās pēc ķermeņa stāvokļa maiņas; siekalu dziedzeru pietūkums; palielināts cukura līmenis asinīs; cukura parādīšanās urīnā; palielināta kāda no lipīdu frakcijām asinīs; augsts urīnskābes līmenis asinīs, kas var izraisīt podagru. Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): ādas un lūpas vēzis (nemelanomas ādas vēzis).
Zināms, ka blakusefekti, kas saistīti ar hidrohlortiazīdu, var pastiprināties lietojot augstākas hidrohlortiazīda devas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt CoAprovel
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes vai blistera pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko CoAprovel satur Aktīvās vielas ir irbesartāns un hidrohlortiazīds. Katra CoAprovel 150 mg/12,5 mg apvalkotā tablete satur 150 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda.
133
Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, mikrokristāliskā celuloze, kroskarmelozes nātrija sāls, hipromeloze, silīcija dioksīds, magnija stearāts, titāna dioksīds, makrogols 3000, dzelzs oksīdi, sarkanais un dzeltenais, karnauba vasks. Skatīt 2. punktu “CoAprovel satur laktozi”. CoAprovel ārējais izskats un iepakojums: CoAprovel 150 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes ir dzeltensārts, abpusēji izliektas, ovālas formas, ar sirdsveida iespiedumu vienā pusē un numuru 2875 otrā pusē. CoAprovel 150 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes ir iepakotas blisteru plāksnītēs pa 14, 28, 30, 56, 84, 90 vai 98 apvalkotām tabletēm. Piegādei slimnīcām ir pieejami arī vienas devas iepakojumi plāksnītēs pa 56 x 1 apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija Ražotājs SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Francija CHINOIN PRIVATE CO. LTD. Lévai u.5. 2112 Veresegyház - Ungārija SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Francija
134
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam kontaktēties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
България Sanofi Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Česká republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Malta Sanofi Malta Ltd. Tel: +356 21493022
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: 0800 52 52 010 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 20 245 4000
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00
France sanofi-aventis France Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400
Hrvatska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00
România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 33 100 100
Italia Sanofi S.p.A. Tel: +39 800 536389
Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
135
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd. Τηλ: +357 22 871600
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom Sanofi Tel: +44 (0) 845 372 7101
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu/
136
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam CoAprovel 300 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes
irbesartanum/hydrochlorothiazidum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir CoAprovel un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms CoAprovel lietošanas 3. Kā lietot CoAprovel 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt CoAprovel 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir CoAprovel un kādam nolūkam to lieto
CoAprovel ir divu aktīvo vielu - irbesartāna un hidrohlortiazīda - kombinācija. Irbesartāns pieder pie zāļu grupas, kas pazīstama kā angiotensīna-II receptoru antagonisti. Angiotensīns-II ir organismā radusies viela, kas saistās ar asinsvados esošiem receptoriem, izraisot asinsvadu sašaurināšanos. Tā rezultātā paaugstinās asinsspiediens. Irbesartāns novērš angiotensīna-II saistīšanos ar šiem receptoriem, ļaujot asinsvadiem atslābt, un pazemina asinsspiedienu. Hidrohlortiazīds pieder pie zālēm (tā saucamajām tiazīdu grupas diurētikām), kas izraisa urīna daudzuma palielināšanos un tādējādi pazemina asinsspiedienu. Abas CoAprovel aktīvās vielas kopā pazemina asinsspiedienu vairāk nekā katra atsevišķi.
CoAprovel lieto, lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu, kad ārstēšana ar irbesartānu vai hidrohlortiazīdu vienu pašu nevar pietiekami kontrolēt Jūsu asinsspiedienu.
2. Kas Jums jāzina pirms CoAprovel lietošanas
Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos: ja Jums ir alerģija pret irbesartānu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
ja Jums ir alerģija pret hidrohlortiazīdu vai zālēm, kas satur sulfonamīdus; ja esat grūtniece vairāk nekā 3 mēnešus. (Labāk izvairīties no CoAprovel lietošanas arī
grūtniecības sākumā – skatīt punktu par grūtniecību); ja Jums ir smagi aknu vai nieru darbības traucējumi; ja Jums ir apgrūtināta urinēšana; ja ārsts ir noteicis, ka Jums ir nemainīgi augsts kalcija vai zems kālija līmenis asinīs; ja Jums ir cukura diabēts vai nieru darbības traucējumi un Jūs tiekat ārstēts ar aliskirēnu saturošām zālēm, ko lieto paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms CoAprovel lietošanas konsultējieties ar ārstu un ja kaut kas no zemāk minētā attiecas uz Jums:
ja Jums parādās stipra vemšana vai caureja; ja Jums ir nieru slimība vai ir pārstādīta niere; ja Jums ir sirds slimība; ja Jums ir aknu slimības; ja Jums ir cukura diabēts;
137
ja Jums ir sarkanā vilkēde (lupus erythematosus jeb SLE); ja Jums ir primārais aldosteronisms (stāvoklis, saistīts ar paaugstinātu hormona aldosterona
veidošanos, kas izraisa nātrija aizturi, kā rezultātā palielinās asinsspiediens); ja Jūs lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm, ko lieto paaugstināta asinsspiediena
ārstēšanai: - AKE inhibitoru (piemēram, enalaprilu, lizinoprilu, ramiprilu), it īpaši, ja Jums ir ar diabētu saistīti nieru darbības traucējumi, - aliskirēnu.
ja Jums ir bijis ādas vēzis vai ja Jums ārstēšanas laikā rodas negaidīts ādas bojājums. Ārstēšana ar hidrohlortiazīdu, īpaši ilgstoša lielu devu lietošana, var palielināt dažu veidu ādas un lūpas vēža (nemelanomas ādas vēža) risku. CoAprovel lietošanas laikā aizsargājiet ādu pret saules gaismas un UV staru iedarbību.
Jūsu ārsts var regulāri pārbaudīt Jūsu nieru funkcijas, asinsspiedienu un elektrolītu (piemēram, kālija) līmeni asinīs.
Skatīt arī informāciju apakšpunktā “Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos”.
Jums obligāti jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums iestājusies (vai varētu iestāties) grūtniecība. CoAprovel lietošana nav ieteicama grūtniecības sākumā, bet CoAprovel nedrīkst lietot pēc 3. grūtniecības mēneša, jo tā lietošana šajā laikā var nodarīt būtisku kaitējumu Jūsu bērnam (skatīt punktu par grūtniecību).
Jāpasaka ārstam: ja ievērojat diētu ar zemu sāls saturu; ja Jums ir tādas pazīmes kā neparasti stipras slāpes, sausa mute, vispārējs nespēks, miegainība, muskuļu sāpes vai krampji, slikta dūša, vemšana vai patoloģiski ātra sirdsdarbība, kas var liecināt par CoAprovel sastāvā esošā hidrohlortiazīda pārmērīgu iedarbību;
ja Jums ir paaugstināta ādas jutība pret sauli un apdeguma simptomi (kā piemēram, apsārtums, nieze, pietūkums, čulgas) parādās ātrāk nekā parasti; ja Jums veiks operāciju vai dos anestēzijas līdzekļus; ja CoAprovel lietošanas laikā Jums ir redzes pārmaiņas vai vienas vai abu acu sāpes. Tās var būt glaukomas (paaugstinātais spiediens acī (s)) attīstības pazīmes. Jums jāpārtrauc CoAprovel lietošana un jāmeklē medicīniska palīdzība.
Šo zāļu sastāvā esošais hidrohlortiazīds var dot pozitīvu antidopinga testa rezultātu.
Bērni un pusaudži Co Aprovel nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem (līdz 18 gadu vecumam).
Citas zāles un CoAprovel Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Diurētiskie līdzekļi, kā CoAprovel sastāvā esošais hidrohlortiazīds, var ietekmēt citas zāles. Ja Jūs neatrodaties stingrā ārsta uzraudzībā, litiju saturošus preparātus nedrīkst lietot kopā ar CoAprovel.
Jūsu ārstam var būt nepieciešams mainīt Jūsu devu un/vai ievērot citus piesardzības pasākumus: ja Jūs lietojat AKE inhibitoru vai aliskirēnu (skatīt arī informāciju apakšpunktā “Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos” un “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Iespējams, ka Jums būs jāveic asins analīzes, ja Jūs lietojat: kālija uztura bagātinātājus, kāliju saturošus sāls aizstājējus, kāliju saudzējošas zāles vai citus diurētiķus (urīndzenošus līdzekļus), dažus caurejas līdzekļus,
138
podagras ārstēšanas līdzekļus, ārstnieciskus D vitamīna uztura bagātinātājus, zāles, kas regulē sirdsdarbības ritmu,
pretdiabēta medikamentus (iekšķīgi lietojamos vai insulīnu), karbamazepīnu (zāles epilepsijas ārstēšanai).
Svarīgi arī, lai Jūs ārstam pateiktu, vai lietojat citus medikamentus, kas pazemina asinsspiedienu, steroīdus, zāles vēža ārstēšanai, pretsāpju līdzekļus zāles artrīta ārstēšanai vai kolestiramīnu un kolestipola sveķus holesterīna līmeņa pazemināšanai.
CoAprovel kopā ar uzturu un dzērienu CoAprovel var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Tā kā CoAprovel satur hidrohlortiazīdu, lietojot alkoholu, kad ārstējaties ar šīm zālēm, Jums var būt palielināta reibuma sajūta pieceļoties, īpaši tad, kad pieceļaties kājās no sēdus stāvokļa.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Grūtniecība Jums obligāti jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums iestājusies (vai varētu iestāties) grūtniecība. Parasti ārsts Jums ieteiks pārtraukt CoAprovel lietošanu pirms grūtniecības iestāšanās vai tiklīdz Jūs uzzināt, ka Jums ir iestājusies grūtniecība, kā arī ieteiks CoAprovel vietā lietot kādas citas zāles. CoAprovel lietošana nav ieteicama agrīnā grūtniecības periodā. To nedrīkst lietot pēc 3. grūtniecības mēneša, jo CoAprovel lietošana pēc grūtniecības 3. mēneša var nodarīt būtisku kaitējumu Jūsu bērnam.
Barošana ar krūti Pastāstiet savam ārstam, ja barojat bērnu ar krūti vai gatavojaties to darīt. CoAprovel lietošana nav ieteicama mātēm, kas baro bērnu ar krūti. Ja vēlaties barot bērnu ar krūti, ārsts var Jums ordinēt citas zāles, īpaši, ja Jūsu bērns ir tikko piedzimis (jaundzimušais) vai dzimis priekšlaicīgi.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Maz ticams, ka CoAprovel varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Tomēr paaugstināta asinsspiediena ārstēšanas laikā dažkārt iespējams reibonis vai nogurums. Ja Jums rodas šādi simptomi, pirms transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas, konsultējieties ar ārstu.
CoAprovel satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība (piem. laktozes), pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot CoAprovel
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Devas Ieteicamā CoAprovel deva ir viena tablete dienā. Ārsts parasti CoAprovel paraksta tad, ja līdzšinējā paaugstināta asinsspiediena ārstēšana nav pietiekami pazeminājusi asinsspiedienu. Ārsts Jums dos norādījumus, kā pāriet no iepriekšējām zālēm uz CoAprovel.
Lietošanas veids CoAprovel ir paredzētas iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij, uzdzerot pietiekamu daudzumu šķidruma (piemēram, vienu glāzi ūdens). Jūs varat lietot CoAprovel ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Mēģiniet lietot dienas devu aptuveni vienā un tajā pašā laikā katru dienu. Ir svarīgi, lai Jūs turpinātu CoAprovel lietošanu, kamēr ārsts nav devis citus norādījumus.
139
Maksimālā asinsspiedienu pazeminošā darbība būtu jāsasniedz 6–8 nedēļas pēc ārstēšānas sākšanas.
Ja esat lietojis CoAprovel vairāk nekā noteikts Ja nejauši ieņemat pārāk daudz tablešu, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Bērniem nevajadzētu lietot CoAprovel CoAprovel nevajadzētu dot bērniem, jaunākiem par 18 gadiem. Ja bērns norij dažas tabletes, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot CoAprovel Ja nejauši izlaista dienas deva, vienkārši lietojiet nākamo devu kā parasti. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Dažas blakusparādības var būt nopietnas un to dēļ var būt nepieciešama medicīniska ārstēšana.
Retos gadījumos pacientiem, kuri lietoja irbesartānu, novēroja ādas alerģiskas reakcijas (izsitumus, nātreni), kā arī norobežotu sejas, lūpu un/vai mēles pietūkumu. Ja Jums parādās kādi no iepriekšminētajiem simptomiem vai arī sāk trūkt elpa, pārtrauciet lietot CoAprovel un nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Turpmāk norādīto blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži: var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem bieži: var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem retāk: var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem
Klīniskos pētījumos, kuros pacienti tika ārstēti ar CoAprovel, ziņoja par šādām blakusparādībām:
Biežas blakusparadības (var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem) slikta dūša/vemšana, urinēšanas traucējumi, nogurums, reibonis (arī ceļoties no guļus vai sēdus stāvokļa), asins analīzes var uzrādīt palielinātu līmeni enzīmam, kas norāda uz sirds un muskuļu funkcijām
(kreatinīnkināze), vai arī palielinātu to vielu daudzumu, kas norāda uz nieru funkcijām (urīnvielas slāpeklis, kreatinīns). Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums traucē, pārrunājiet to ar savu ārstu.
Retākas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem) caureja, pazemināts asinsspiediens, ģībonis, paātrināta sirdsdarbība, pietvīkums, pietūkums, dzimumspējas traucējumi, asins analīzes var uzrādīt samazinātu kālija un nātrija līmeni asinīs. Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums traucē, pārrunājiet to ar savu ārstu.
Blakusparādības, kuras novērotas pēc CoAprovel reģistrācijas Pēc CoAprovel reģistrācijas tika novērotas dažas nevēlamas blakusparādības. Blakusparādības, kuru biežums nav zināms, ir: galvassāpes, zvanīšana ausīs, klepus, garšas sajūtas traucējumi, gremošanas
140
traucējumi, sāpes locītavās un muskuļos, aknu darbības traucējumi un pavājināta nieru darbība, palielināts kālija līmenis asinīs un tādas alerģiskas reakcijas kā izsitumi, nātrene, sejas, lūpu, mutes, mēles vai rīkles pietūkums. Retāk ziņots arī par dzelti (ādas un/vai acu baltumu iekrāsošanās dzeltenā krāsā).
Tāpat kā lietojot citas divu aktīvo vielu kombinācijas, nevar izslēgt katras atsevišķas sastāvdaļas izraisītu blakusparādību rašanos.
Blakusparādības, kas saistītas tikai ar irbesartānu Bez iepriekš minētajām blakusparādībām ir ziņots arī par sāpēm krūtīs, smagām alerģiskām reakcijām (anafilaktiskais šoks) un trombocītu (asins recēšanai svarīgas šūnas) skaita samazināšanos.
Blakusparādības, kas saistītas tikai ar hidrohlortiazīdu Apetītes zudums; kuņģa kairinājums; kuņģa krampji; aizcietējums; dzelte (dzeltena ādas un acu ābolu krāsa); aizkuņģa dziedzera iekaisums, ko novēro kā stipras sāpes vēdera augšdaļā bieži kopā ar sliktu dūšu vai vemšanu; miega traucējumi; depresija; neskaidra redze; balto asinsšūnu skaita samazināšanās, kas var izpausties kā biežas infekcijas, drudzis; samazināts trombocītu skaits (asins recei nepieciešamās šūnas), samazināts sarkano asinsšūnu skaits (anēmija), kam raksturīgs nogurums, galvassāpes, elpas trūkums fiziskas slodzes laikā, reiboņi un bālums; nieru slimības; plaušu problēmas, ieskaitot pneimoniju un šķidruma uzkrāšanos plaušās; pastiprināta ādas jutība pret sauli; asinsvadu iekaisums; ādas slimība, kas raksturojas ar ādas lobīšanos no visa ķermeņa; ādas sarkanā vilkēde, kurai raksturīgi izsitumi, kas var parādīties uz sejas, kakla un skalpa; alerģiskas reakcijas; nespēks un muskuļu spazmas; izmainīts sirds ritms; asinsspiediena samazināšanās pēc ķermeņa stāvokļa maiņas; siekalu dziedzeru pietūkums; palielināts cukura līmenis asinīs; cukura parādīšanās urīnā; palielināta kāda no lipīdu frakcijām asinīs; augsts urīnskābes līmenis asinīs, kas var izraisīt podagru. Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): ādas un lūpas vēzis (nemelanomas ādas vēzis).
Zināms, ka blakusefekti, kas saistīti ar hidrohlortiazīdu, var pastiprināties lietojot augstākas hidrohlortiazīda devas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt CoAprovel
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes vai blistera pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
141
6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko CoAprovel satur
Aktīvās vielas ir irbesartāns un hidrohlortiazīds. Katra CoAprovel 300 mg/12,5 mg apvalkotā tablete satur 300 mg irbesartāna un 12,5 mg hidrohlortiazīda. Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, mikrokristāliskā celuloze, kroskarmelozes nātrija sāls, hipromeloze, silīcija dioksīds, magnija stearāts, titāna dioksīds, makrogols 3000, dzelzs oksīdi, sarkanais un dzeltenais, karnauba vasks. Skatīt 2. punktu “CoAprovel satur laktozi”. CoAprovel ārējais izskats un iepakojums: CoAprovel 300 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes ir dzeltensārts, abpusēji izliektas, ovālas formas, ar sirdsveida iespiedumu vienā pusē un numuru 2876 otrā pusē. CoAprovel 300 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes ir iepakotas blisteru plāksnītēs pa 14, 28, 30, 56, 84, 90 vai 98 apvalkotām tabletēm. Piegādei slimnīcām ir pieejami arī vienas devas iepakojumi plāksnītēs pa 56 x 1 apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Francija Ražotājs SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Francija CHINOIN PRIVATE CO. LTD. Lévai u.5. 2112 Veresegyház - Ungārija SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours - Francija
142
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam kontaktēties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
България Sanofi Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Česká republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Malta Sanofi Malta Ltd. Tel: +356 21493022
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: 0800 52 52 010 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 20 245 4000
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00
France sanofi-aventis France Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400
Hrvatska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00
România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 33 100 100
Italia Sanofi S.p.A. Tel: +39 800 536389
Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
143
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd. Τηλ: +357 22 871600
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom Sanofi Tel: +44 (0) 845 372 7101
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu/
144
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam CoAprovel 300 mg/25 mg apvalkotās tabletes
irbesartanum/hydrochlorothiazidum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir CoAprovel un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms CoAprovel lietošanas 3. Kā lietot CoAprovel 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt CoAprovel 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir CoAprovel un kādam nolūkam to lieto
CoAprovel ir divu aktīvo vielu - irbesartāna un hidrohlortiazīda - kombinācija. Irbesartāns pieder pie zāļu grupas, kas pazīstama kā angiotensīna-II receptoru antagonisti. Angiotensīns-II ir organismā radusies viela, kas saistās ar asinsvados esošiem receptoriem, izraisot asinsvadu sašaurināšanos. Tā rezultātā paaugstinās asinsspiediens. Irbesartāns novērš angiotensīna-II saistīšanos ar šiem receptoriem, ļaujot asinsvadiem atslābt, un pazemina asinsspiedienu. Hidrohlortiazīds pieder pie zālēm (tā saucamajām tiazīdu grupas diurētikām), kas izraisa urīna daudzuma palielināšanos un tādējādi pazemina asinsspiedienu. Abas CoAprovel aktīvās vielas kopā pazemina asinsspiedienu vairāk nekā katra atsevišķi.
CoAprovel lieto, lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu, kad ārstēšana ar irbesartānu vai hidrohlortiazīdu vienu pašu nevar pietiekami kontrolēt Jūsu asinsspiedienu.
2. Kas Jums jāzina pirms CoAprovel lietošanas
Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos: ja Jums ir alerģija pret irbesartānu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
ja Jums ir alerģija pret hidrohlortiazīdu vai zālēm, kas satur sulfonamīdus; ja esat grūtniece vairāk nekā 3 mēnešus. (Labāk izvairīties no CoAprovel lietošanas arī
grūtniecības sākumā – skatīt punktu par grūtniecību); ja Jums ir smagi aknu vai nieru darbības traucējumi; ja Jums ir apgrūtināta urinēšana; ja ārsts ir noteicis, ka Jums ir nemainīgi augsts kalcija vai zems kālija līmenis asinīs; ja Jums ir cukura diabēts vai nieru darbības traucējumi un Jūs tiekat ārstēts ar aliskirēnu saturošām zālēm, ko lieto paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms CoAprovel lietošanas konsultējieties ar ārstu un ja kaut kas no zemāk minētā attiecas uz Jums:
ja Jums parādās stipra vemšana vai caureja; ja Jums ir nieru slimība vai ir pārstādīta niere; ja Jums ir sirds slimība; ja Jums ir aknu slimības; ja Jums ir cukura diabēts;
145
ja Jums ir sarkanā vilkēde (lupus erythematosus jeb SLE); ja Jums ir primārais aldosteronisms (stāvoklis, saistīts ar paaugstinātu hormona aldosterona
veidošanos, kas izraisa nātrija aizturi, kā rezultātā palielinās asinsspiediens); ja Jūs lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm, ko lieto paaugstināta asinsspiediena
ārstēšanai: - AKE inhibitoru (piemēram, enalaprilu, lizinoprilu, ramiprilu), it īpaši, ja Jums ir ar diabētu saistīti nieru darbības traucējumi, - aliskirēnu.
ja Jums ir bijis ādas vēzis vai ja Jums ārstēšanas laikā rodas negaidīts ādas bojājums. Ārstēšana ar hidrohlortiazīdu, īpaši ilgstoša lielu devu lietošana, var palielināt dažu veidu ādas un lūpas vēža (nemelanomas ādas vēža) risku. CoAprovel lietošanas laikā aizsargājiet ādu pret saules gaismas un UV staru iedarbību.
Jūsu ārsts var regulāri pārbaudīt Jūsu nieru funkcijas, asinsspiedienu un elektrolītu (piemēram, kālija) līmeni asinīs.
Skatīt arī informāciju apakšpunktā “Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos”.
Jums obligāti jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums iestājusies (vai varētu iestāties) grūtniecība. CoAprovel lietošana nav ieteicama grūtniecības sākumā, bet CoAprovel nedrīkst lietot pēc 3. grūtniecības mēneša, jo tā lietošana šajā laikā var nodarīt būtisku kaitējumu Jūsu bērnam (skatīt punktu par grūtniecību).
Jāpasaka ārstam: ja ievērojat diētu ar zemu sāls saturu; ja Jums ir tādas pazīmes kā neparasti stipras slāpes, sausa mute, vispārējs nespēks, miegainība, muskuļu sāpes vai krampji, slikta dūša, vemšana vai patoloģiski ātra sirdsdarbība, kas var liecināt par CoAprovel sastāvā esošā hidrohlortiazīda pārmērīgu iedarbību;
ja Jums ir paaugstināta ādas jutība pret sauli un apdeguma simptomi (kā piemēram, apsārtums, nieze, pietūkums, čulgas) parādās ātrāk nekā parasti; ja Jums veiks operāciju vai dos anestēzijas līdzekļus; ja CoAprovel lietošanas laikā Jums ir redzes pārmaiņas vai vienas vai abu acu sāpes. Tās var būt glaukomas (paaugstinātais spiediens acī (s)) attīstības pazīmes. Jums jāpārtrauc CoAprovel lietošana un jāmeklē medicīniska palīdzība.
Šo zāļu sastāvā esošais hidrohlortiazīds var dot pozitīvu antidopinga testa rezultātu.
Bērni un pusaudži Co Aprovel nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem (līdz 18 gadu vecumam).
Citas zāles un CoAprovel Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Diurētiskie līdzekļi, kā CoAprovel sastāvā esošais hidrohlortiazīds, var ietekmēt citas zāles. Ja Jūs neatrodaties stingrā ārsta uzraudzībā, litiju saturošus preparātus nedrīkst lietot kopā ar CoAprovel.
Jūsu ārstam var būt nepieciešams mainīt Jūsu devu un/vai ievērot citus piesardzības pasākumus: ja Jūs lietojat AKE inhibitoru vai aliskirēnu (skatīt arī informāciju apakšpunktā “Nelietojiet CoAprovel šādos gadījumos” un “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Iespējams, ka Jums būs jāveic asins analīzes, ja Jūs lietojat: kālija uztura bagātinātājus, kāliju saturošus sāls aizstājējus, kāliju saudzējošas zāles vai citus diurētiķus (urīndzenošus līdzekļus), dažus caurejas līdzekļus,
146
podagras ārstēšanas līdzekļus, ārstnieciskus D vitamīna uztura bagātinātājus, zāles, kas regulē sirdsdarbības ritmu, pretdiabēta medikamentus (iekšķīgi lietojamos vai insulīnu), karbamazepīnu (zāles epilepsijas ārstēšanai).
Svarīgi arī, lai Jūs ārstam pateiktu, vai lietojat citus medikamentus, kas pazemina asinsspiedienu, steroīdus, zāles vēža ārstēšanai, pretsāpju līdzekļus zāles artrīta ārstēšanai vai kolestiramīnu un kolestipola sveķus holesterīna līmeņa pazemināšanai.
CoAprovel kopā ar uzturu un dzērienu CoAprovel var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Tā kā CoAprovel satur hidrohlortiazīdu, lietojot alkoholu, kad ārstējaties ar šīm zālēm, Jums var būt palielināta reibuma sajūta pieceļoties, īpaši tad, kad pieceļaties kājās no sēdus stāvokļa.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Grūtniecība Jums obligāti jāpastāsta savam ārstam, ja domājat, ka Jums iestājusies (vai varētu iestāties) grūtniecība. Parasti ārsts Jums ieteiks pārtraukt CoAprovel lietošanu pirms grūtniecības iestāšanās vai tiklīdz Jūs uzzināt, ka Jums ir iestājusies grūtniecība, kā arī ieteiks CoAprovel vietā lietot kādas citas zāles. CoAprovel lietošana nav ieteicama agrīnā grūtniecības periodā. To nedrīkst lietot pēc 3. grūtniecības mēneša, jo CoAprovel lietošana pēc grūtniecības 3. mēneša var nodarīt būtisku kaitējumu Jūsu bērnam.
Barošana ar krūti Pastāstiet savam ārstam, ja barojat bērnu ar krūti vai gatavojaties to darīt. CoAprovel lietošana nav ieteicama mātēm, kas baro bērnu ar krūti. Ja vēlaties barot bērnu ar krūti, ārsts var Jums ordinēt citas zāles, īpaši, ja Jūsu bērns ir tikko piedzimis (jaundzimušais) vai dzimis priekšlaicīgi.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Maz ticams, ka CoAprovel varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Tomēr paaugstināta asinsspiediena ārstēšanas laikā dažkārt iespējams reibonis vai nogurums. Ja Jums rodas šādi simptomi, pirms transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas, konsultējieties ar ārstu.
CoAprovel satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība (piem. laktozes), pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot CoAprovel
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Devas Ieteicamā CoAprovel deva ir viena tablete dienā. Ārsts parasti CoAprovel paraksta tad, ja līdzšinējā paaugstināta asinsspiediena ārstēšana nav pietiekami pazeminājusi asinsspiedienu. Ārsts Jums dos norādījumus, kā pāriet no iepriekšējām zālēm uz CoAprovel.
Lietošanas veids CoAprovel ir paredzētas iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij, uzdzerot pietiekamu daudzumu šķidruma (piemēram, vienu glāzi ūdens). Jūs varat lietot CoAprovel ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Mēģiniet lietot dienas devu aptuveni vienā un tajā pašā laikā katru dienu. Ir svarīgi, lai Jūs turpinātu CoAprovel lietošanu, kamēr ārsts nav devis citus norādījumus.
Maksimālā asinsspiedienu pazeminošā darbība būtu jāsasniedz 6–8 nedēļas pēc ārstēšānas sākšanas.
147
Ja esat lietojis CoAprovel vairāk nekā noteikts Ja nejauši ieņemat pārāk daudz tablešu, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Bērniem nevajadzētu lietot CoAprovel CoAprovel nevajadzētu dot bērniem, jaunākiem par 18 gadiem. Ja bērns norij dažas tabletes, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot CoAprovel Ja nejauši izlaista dienas deva, vienkārši lietojiet nākamo devu kā parasti. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Dažas blakusparādības var būt nopietnas un to dēļ var būt nepieciešama medicīniska ārstēšana.
Retos gadījumos pacientiem, kuri lietoja irbesartānu, novēroja ādas alerģiskas reakcijas (izsitumus, nātreni), kā arī norobežotu sejas, lūpu un/vai mēles pietūkumu. Ja Jums parādās kādi no iepriekšminētajiem simptomiem vai arī sāk trūkt elpa, pārtrauciet lietot CoAprovel un nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Turpmāk norādīto blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži: var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem bieži: var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem retāk: var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem
Klīniskos pētījumos, kuros pacienti tika ārstēti ar CoAprovel, ziņoja par šādām blakusparādībām:
Biežas blakusparadības (var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem) slikta dūša/vemšana, urinēšanas traucējumi, nogurums, reibonis (arī ceļoties no guļus vai sēdus stāvokļa), asins analīzes var uzrādīt palielinātu līmeni enzīmam, kas norāda uz sirds un muskuļu funkcijām
(kreatinīnkināze), vai arī palielinātu to vielu daudzumu, kas norāda uz nieru funkcijām (urīnvielas slāpeklis, kreatinīns). Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums traucē, pārrunājiet to ar savu ārstu.
Retākas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem) caureja, pazemināts asinsspiediens, ģībonis, paātrināta sirdsdarbība, pietvīkums, pietūkums, dzimumspējas traucējumi, asins analīzes var uzrādīt samazinātu kālija un nātrija līmeni asinīs. Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums traucē, pārrunājiet to ar savu ārstu.
Blakusparādības, kuras novērotas pēc CoAprovel reģistrācijas Pēc CoAprovel reģistrācijas tika novērotas dažas nevēlamas blakusparādības. Blakusparādības, kuru biežums nav zināms, ir: galvassāpes, zvanīšana ausīs, klepus, garšas sajūtas traucējumi, gremošanas traucējumi, sāpes locītavās un muskuļos, aknu darbības traucējumi un pavājināta nieru darbība,
148
palielināts kālija līmenis asinīs un tādas alerģiskas reakcijas kā izsitumi, nātrene, sejas, lūpu, mutes, mēles vai rīkles pietūkums. Retāk ziņots arī par dzelti (ādas un/vai acu baltumu iekrāsošanās dzeltenā krāsā).
Tāpat kā lietojot citas divu aktīvo vielu kombinācijas, nevar izslēgt katras atsevišķas sastāvdaļas izraisītu blakusparādību rašanos.
Blakusparādības, kas saistītas tikai ar irbesartānu Bez iepriekš minētajām blakusparādībām ir ziņots arī par sāpēm krūtīs, smagām alerģiskām reakcijām (anafilaktiskais šoks) un trombocītu (asins recēšanai svarīgas šūnas) skaita samazināšanos.
Blakusparādības, kas saistītas tikai ar hidrohlortiazīdu Apetītes zudums; kuņģa kairinājums; kuņģa krampji; aizcietējums; dzelte (dzeltena ādas un acu ābolu krāsa); aizkuņģa dziedzera iekaisums, ko novēro kā stipras sāpes vēdera augšdaļā bieži kopā ar sliktu dūšu vai vemšanu; miega traucējumi; depresija; neskaidra redze; balto asinsšūnu skaita samazināšanās, kas var izpausties kā biežas infekcijas, drudzis; samazināts trombocītu skaits (asins recei nepieciešamās šūnas), samazināts sarkano asinsšūnu skaits (anēmija), kam raksturīgs nogurums, galvassāpes, elpas trūkums fiziskas slodzes laikā, reiboņi un bālums; nieru slimības; plaušu problēmas, ieskaitot pneimoniju un šķidruma uzkrāšanos plaušās; pastiprināta ādas jutība pret sauli; asinsvadu iekaisums; ādas slimība, kas raksturojas ar ādas lobīšanos no visa ķermeņa; ādas sarkanā vilkēde, kurai raksturīgi izsitumi, kas var parādīties uz sejas, kakla un skalpa; alerģiskas reakcijas; nespēks un muskuļu spazmas; izmainīts sirds ritms; asinsspiediena samazināšanās pēc ķermeņa stāvokļa maiņas; siekalu dziedzeru pietūkums; palielināts cukura līmenis asinīs; cukura parādīšanās urīnā; palielināta kāda no lipīdu frakcijām asinīs; augsts urīnskābes līmenis asinīs, kas var izraisīt podagru. Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): ādas un lūpas vēzis (nemelanomas ādas vēzis).
Zināms, ka blakusefekti, kas saistīti ar hidrohlortiazīdu, var pastiprināties lietojot augstākas hidrohlortiazīda devas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt CoAprovel
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes vai blistera pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko CoAprovel satur Aktīvās vielas ir irbesartāns un hidrohlortiazīds. Katra CoAprovel 300 mg/25 mg apvalkotā tablete satur 300 mg irbesartāna un 25 mg hidrohlortiazīda.
149
Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, mikrokristāliskā celuloze, kroskarmelozes nātrija sāls, hipromeloze, silīcija dioksīds, magnija stearāts, titāna dioksīds, makrogols 3350, dzelzs oksīdi, sarkanais, dzeltenais un melnais, preželatinizēta ciete, karnauba vasks. Skatīt 2. punktu “CoAprovel satur laktozi”. CoAprovel ārējais izskats un iepakojums: CoAprovel 300 mg/25 mg apvalkotās tabletes ir rozā, abpusēji izliektas, ovālas formas, ar sirdsveida iespiedumu vienā pusē un numuru 2788 otrā pusē. CoAprovel 300 mg/25 mg apvalkotās tabletes ir iepakotas blisteru plāksnītēs pa 14, 28, 30, 56, 84, 90 vai 98 apvalkotām tabletēm. Piegādei slimnīcām ir pieejami arī vienas devas iepakojumi plāksnītēs pa 56 x 1 apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie, F-75008 Paris – Francija Ražotājs SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Francija CHINOIN PRIVATE CO. LTD. Lévai u.5. 2112 Veresegyház - Ungārija SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37100 Tours – Francija
150
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam kontaktēties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
България Sanofi Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Česká republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Malta Sanofi Malta Ltd. Tel: +356 21493022
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: 0800 52 52 010 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 20 245 4000
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00
France sanofi-aventis France Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400
Hrvatska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00
România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 33 100 100
Italia Sanofi S.p.A. Tel: +39 800 536389
Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
151
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd. Τηλ: +357 22 871600
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom Sanofi Tel: +44 (0) 845 372 7101
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu/
152