Cimzia

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra pilnšļirce satur 200 mg certolizumaba pegola (certolizumab pegol) vienā ml.
Certolizumaba pegols ir rekombinants, humanizēts antivielas Fab' fragments pret audzēju nekrozes faktoru alfa (tumor necrosis factor alpha, TNFα), kas izstrādāts Escherichia coli un pēc tam konjugēts ar polietilēnglikolu (PEG).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām (injekcija).
Dzidrs līdz viegli opalescējošs, bezkrāsains līdz dzeltens šķīdums. Šķīduma pH ir aptuveni 4,7.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Reimatoīdais artrīts Cimzia lietošana kombinācijā ar metotreksātu (MTX) ir indicēta:  vidēji smaga vai smaga aktīva reimatoīdā artrīta (RA) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, ja
reakcija uz slimību modificējošām pretreimatisma zālēm (SMPRZ), tai skaitā MTX, nav bijusi adekvāta. Cimzia var lietot monoterapijā gadījumā, ja pacientam ir MTX nepanesība vai terapijas turpināšana ar MTX nav piemērota;
 smaga, aktīva un progresējoša RA ārstēšanai pieaugušajiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar MTX vai citām SMPRZ.
Pierādīts, ka Cimzia lietošana kombinācijā ar MTX mazina locītavu bojājuma progresēšanu, kas tiek pierādīts rentgenoloģiskos izmeklējumos, kā arī uzlabo locītavu fizioloģiskās funkcijas.
Aksiāls spondilartrīts Cimzia ir indicēta smaga aktīva aksiāla spondilartīta ārstēšanai pieaugušajiem pacientiem, ietverot šādas indikācijas.
Ankilozējošais spondilīts (AS) (zināms arī kā aksiāls spondilartrīts ar radiogrāfisku apstiprinājumu) Pieaugušajiem ar smagu aktīvu ankilozējošo spondilītu, ja šiem pacientiem bijusi nepietiekoša atbildes reakcija vai nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) nepanesība.
Aksiāls spondilartrīts bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma (zināms arī kā aksiāls spondilartrīts bez radiogrāfiska apstiprinājuma) Pieaugušajiem ar smagu aktīvu aksiālu spondilartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma, bet ar objektīvām iekaisuma pazīmēm – ar paaugstinātu C-reaktīvā olbaltuma (CRO) līmeni un/vai magnētiskās rezonanses izmeklējuma (MRI) atradi, ja šiem pacientiem bijusi nepietiekoša atbildes reakcija uz NPL vai to nepanesība.
2

Psoriātisks artrīts Cimzia lietošana kombinācijā ar MTX ir indicēta aktīva psoriātiska artrīta ārstēšanai pieaugušajiem, ja atbildes reakcija uz ārstēšanu ar iepriekš izmantotajiem SMPRZ ir bijusi nepietiekama.
Cimzia var lietot monoterapijā gadījumā, ja pacientam ir metotreksāta nepanesība vai terapijas turpināšana ar metotreksātu nav piemērota.
Perēkļveida psoriāze Cimzia ir indicēta vidēji smagas līdz smagas perēkļveida psoriāzes ārstēšanai pieaugušajiem, kuri ir sistēmiskas terapijas kandidāti.
Papildu informāciju par terapeitisko iedarbību skatīt 5.1. apakšpunktā.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāsāk un jāuzrauga ārstiem speciālistiem, kuriem ir pieredze tādu slimību diagnostikā un ārstēšanā, kuru gadījumā ir indicēta Cimzia. Pacientiem jāizsniedz īpaša Pacienta atgādinājuma kartīte.
Devas
Reimatoīdais artrīts, psoriātisks artrīts, aksiāls spondilartīts, perēkļveida psoriāze
Piesātinošā deva Ieteicamā Cimzia sākumdeva pieaugušiem pacientiem ir 400 mg (ievadot kā 2 injekcijas zemādā, katra pa 200 mg) 0., 2. un 4. nedēļā. Pacientiem ar reimatoīdo artrītu un psoriātisku artrītu MTX lietošana jāturpina Cimzia terapijas laikā, ja tas ir piemērots.
Balstdeva Reimatoīdais artrīts Pēc sākumdevas ieteicamā Cimzia balstdeva pieaugušajiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu ir 200 mg ik pēc divām nedēļām. Kad tiek panākta klīniskā atbildes reakcija, var apsvērt alternatīvu 400 mg balstdevas lietošanu ik pēc četrām nedēļām. MTX lietošana jāturpina Cimzia terapijas laikā, ja tas ir piemērots.
Aksiāls spondilartrīts Pēc sākumdevas ieteicamā Cimzia balstdeva pieaugušajiem pacientiem ar aksiālu spondilartrītu ir 200 mg ik pēc divām nedēļām vai 400 mg ik pēc četrām nedēļām.
Psoriātisks artrīts Pēc sākumdevas ieteicamā Cimzia balstdeva pieaugušajiem pacientiem ar psoriātisku artrītu ir 200 mg ik pēc divām nedēļām. Kad tiek panākta klīniskā atbildes reakcija, var apsvērt alternatīvu 400 mg balstdevas lietošanu ik pēc četrām nedēļām. MTX lietošana jāturpina Cimzia terapijas laikā, ja tas ir piemērots.
Attiecībā uz iepriekš minētajām indikācijām pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 nedēļu laikā kopš ārstēšanas sākuma. Ja pacientiem pirmo 12 nedēļu laikā kopš ārstēšanas uzsākšanas nav novērota terapeitiska uzlabošanās, turpmākā terapija rūpīgi jāpārskata no jauna.
Perēkļveida psoriāze Pēc sākumdevas Cimzia balstdeva pieaugušiem pacientiem ar perēkļveida psoriāzi ir 200 mg ik pēc 2 nedēļām. Pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju var apsvērt 400 mg devas lietošanu ik pēc 2 nedēļām (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pieejamie dati par pieaugušajiem ar perēkļveida psoriāzi liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 16 nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Rūpīgi jāapsver terapijas turpināšana pacientiem, kuriem nav terapeitiskas uzlabošanās pirmo 16 nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas.
3

Dažiem pacientiem, kam sākotnēji ir bijusi daļēja atbildes reakcija, vēlāk var panākt uzlabojumu, turpinot ārstēšanu ilgāk par 16 nedēļām.
Izlaistā deva Pacientiem, kuri aizmirsuši ievadīt sev devu, iesakiet ievadīt nākamo Cimzia devu tiklīdz to atceras. Tad turpināt nākamās injekcijas, kā norādīts instrukcijā.
Īpašas pacientu grupas Pediatriskā populācija (<18 gadu vecumu) Cimzia drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Gados vecāki pacienti (≥65 gadu vecumu) Devas pielāgošana nav nepieciešama. Populāciju farmakokinētikas pētījumos vecuma ietekme nav konstatēta (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru un aknu darbības traucējumi Cimzia lietošana šīm pacientu grupām nav pētīta. Ieteicamās devas nav noteiktas (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Lietošanas veids Visu pilnšļirces saturu (1 ml) drīkst ievadīt tikai subkutānas injekcijas veidā. Piemērotas vietas injicēšanai ir augšstilbs vai vēders.
Pēc attiecīgas injekcijas tehnikas apmācības, kā arī, ja ārsts uzskata to par vajadzīgu un tas ir nepieciešams ārstēšanas turpināšanai, pacients drīkst izdarīt injekcijas ar pilnšļirci sev pats. Pilnšļirci ar adatas aizsargu drīkst lietot tikai veselības aprūpes speciālisti. Ārstam ir jāpārrunā ar pacientu par vispiemērotāko injekciju iepakojuma veidu.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Aktīva tuberkuloze vai cita veida smaga infekcija, piemēram, sepse vai oportūnistiskas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja (III/IV klase pēc NYHA klasifikācijas) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Infekcijas Pacienti rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu infekcijas, tai skaitā tuberkulozes, pazīmes un simptomus pirms Cimzia terapijas, tās laikā un pēc tās beigām. Tā kā certolozumaba pegols no organisma var tikt pilnīgi izvadīts 5 mēnešu laikā, visā šajā periodā jāturpina pacienta novērošana (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Terapiju ar Cimzia nedrīkst sākt pacientiem ar klīniski nozīmīgu aktīvu infekciju, arī hronisku vai lokalizētu infekciju, līdz brīdim, kamēr infekcija tiek kontrolēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti, kuriem rodas jauna infekcija Cimzia terapijas laikā, rūpīgi jānovēro. Ja pacientam rodas jauna smaga infekcija, Cimzia ievadīšana jāpārtrauc līdz brīdim, kad infekcija tiek kontrolēta. Ārstiem jāievēro piesardzība, apsverot Cimzia lietošanu pacientiem ar atkārtotu vai oportūnistisku infekciju anamnēzē vai medicīnisko stāvokli, kas pacientiem var veicināt infekcijas rašanos, tai skaitā vienlaicīga imūnsupresīvo līdzekļu lietošana.
4

Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, slimības un vienlaicīgi lietoto zāļu dēļ, infekcija var neizpausties ar tipiskiem simptomiem, tai skaitā drudzi. Tādēļ ļoti būtiska ir agra jebkādas infekcijas noteikšana, īpaši agrīna smagas infekcijas atipisko klīnisko izpausmju atpazīšana, lai mazinātu diagnozes noteikšanas un terapijas sākšanas aizkavēšanos.
Pacientiem, kas saņēmuši Cimzia, ziņots par smagām infekcijām, tai skaitā sepsi un tuberkulozi (tai skaitā miliāru, diseminētu un ekstrapulmonālu tuberkulozi), kā arī oportūnistiskām infekcijām (piemēram, histoplazmozi, nokardiju, kandidozi). Daži no šiem gadījumiem bijuši letāli.
Tuberkuloze Pirms Cimzia terapijas uzsākšanas visiem pacientiem jānovērtē aktīvas vai neaktīvas (latentas) tuberkulozes infekcijas iespēja. Šajā vērtējumā jāiekļauj detalizēta medicīniskā anamnēze pacientiem, kuriem bijusi tuberkuloze, kas iepriekš saskārušies ar pacientiem ar aktīvu tuberkulozi, kā arī pacientiem, kam iepriekš un/vai pašlaik tiek veikta imūnsupresīva terapija. Visiem pacientiem jāveic piemēroti skrīningizmeklējumi, piemēram, tuberkulīna ādas raudze un krūšu kurvja rentgenizmeklējums (var būt piemērojamas vietējās vadlīnijas). Šo izmeklējumu veikšanu ieteicams reģistrēt Pacienta atgādinājuma kartītē. Ārstiem tiek atgādināts par viltus negatīvas tuberkulīna ādas raudzes rezultātu risku, īpaši pacientiem ar smagu slimību vai imūnās sistēmas nomākumu.
Ja tiek diagnosticēta aktīva tuberkuloze pirms terapijas vai tās laikā, ārstēšanu ar Cimzia nedrīkst uzsākt un tā jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Ja ir aizdomas par neaktīvo („latento”) tuberkulozi, jākonsultējas ar ārstu, kuram ir pieredze tuberkulozes ārstēšanā. Visos tālāk aprakstītajos gadījumos ļoti rūpīgi jāapsver Cimzia terapijas ieguvuma/riska attiecība .
Ja tiek diagnosticēta latenta tuberkuloze, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Cimzia atbilstoši vietējiem ieteikumiem jāuzsāk piemērota prettuberkulozes terapija. Prettuberkulozes terapijas lietošana pirms Cimzia uzsākšanas jāapsver arī pacientiem ar latentu vai aktīvu tuberkulozi anamnēzē, kuriem atbilstošs ārstēšanas kurss nav apstiprināts, un pacientiem, kuriem ir nozīmīgi tuberkulozes riska faktori, neraugoties uz negatīviem latentas tuberkulozes izmeklēšanas rezultātiem. Ja iespējama latenta tuberkulozes infekcija, pirms Cimzia terapijas uzsākšanas, neraugoties uz BCG vakcinēšanu, jāapsver tuberkulozes skrīninga bioloģisko raudžu pielietošana.
Neskatoties uz iepriekšēju vai vienlaicīgu profilaktisku tuberkulozes ārstēšanu, pacientiem, kuri ārstēti ar TNF antagonistiem, tai skaitā Cimzia, novēroja aktīvas tuberkulozes gadījumus. Dažiem pacientiem, kuriem iepriekš bija sekmīgi ārstēta aktīva tuberkuloze, ārstēšanas laikā ar Cimzia tuberkuloze atkārtojās.
Pacients jāinformē, ka, ja ārstēšanas laikā ar Cimzia vai pēc tās rodas pazīmes/simptomi (piemēram, pastāvīgs klepus, novājēšana/ķermeņa masas zudums, nedaudz paaugstināta ķermeņa temperatūra, apātiskums), kas liecina par tuberkulozes infekciju, viņam ir jāmeklē medicīniska palīdzība.
Vīrusa hepatīta B (BHV) reaktivizēšanās Pacientiem, kas lietojuši TNF antagonistu, tai skaitā certolizumaba pegolu, un ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji (t.i., pozitīva reakcija virsmas antigēna testā), radusies B hepatīta reaktivizēšanās. Dažos no šiem gadījumiem bijis letāls galarezultāts.
Pirms ārstēšanas ar Cimzia pacienti jāpārbauda attiecībā uz B hepatīta infekciju. Pacientiem, kuriem bijuši pozitīvi B hepatīta infekcijas testa rezultāti, ieteicams konsultēties ar B hepatīta ārstēšanā pieredzējušu ārstu.
BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Cimzia, visā terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc tās pabeigšanas rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi. Adekvāti dati par BHV nēsātāju ārstēšanu ar pretvīrusu terapiju kopā ar TNF antagonista terapiju, lai novērstu BHV reaktivizēšanos, nav pieejami. Pacientiem, kuriem BHV reaktivizējas, Cimzia lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk efektīva pretvīrusu terapija ar atbilstošu balstterapiju.
5

Ļaundabīgas un limfoproliferatīvas slimības Iespējamā TNF antagonistu terapijas nozīme ļaundabīgu slimību izcelsmē nav zināma. Apsverot TNF antagonistu terapiju pacientiem ar ļaundabīgu slimību anamnēzē vai terapijas turpināšanu pacientiem, kam radusies ļaundabīga slimība, jāievēro piesardzība.
Atbilstoši patreizējām zināšanām, pacientiem, kas ārstēti ar TNF antagonistiem, nevar izslēgt limfomas, leikozes vai citu ļaundabīgu procesu attīstības iespējamo risku.
Cimzia un citu TNF antagonistu klīniskos pētījumos pacientiem, kas lietoja TNF antagonistus, novēroja vairāk limfomas un citu ļaundabīgu slimību gadījumu nekā kontroles grupas pacientiem, kas lietoja placebo (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par leikozes gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar TNF antagonistiem. Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kam ir ilgstoša, augstas aktivitātes iekaisuma slimība, kas apgrūtina šī riska izvērtēšanu, pastāv paaugstināts limfomas un leikozes rašanās risks.
Pētījumi, kuros piedalītos pacienti ar ļaundabīgu slimību anamnēzē vai kuros pacientiem, kam Cimzia lietošanas laikā radusies ļaundabīga slimība, tiktu turpināta terapija, nav veikti.
Ādas vēži Pacientiem, kurus ārstēja ar TNF antagonistiem, tai skaitā certolizumaba pegolu, ziņots par melanomu un Merkela šūnu karcinomu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ieteicama periodiska ādas pārbaude, īpaši pacientiem ar ādas vēža riska faktoriem.
Ļaundabīgi jaunveidojumi pediatrijā Pēcreģistrācijas laikā bērniem, pusaudžiem un jauniem cilvēkiem (līdz 22 gadu vecumam), kurus ārstēja ar TNF antagonistiem (terapijas uzsākšana ≤18 gadu vecuma) ir ziņots par ļaundabīgiem jaunveidojumiem, dažiem letāliem. Apmēram puse no šiem gadījumiem bija limfomas. Citi gadījumi ietvēra dažādus ļaundabīgos jaunveidojumus, ieskaitot retus ļaundabīgus jaunveidojumus, parasti saistītus ar imūnsupresiju. Ļaundabīgu jaunveidojumu attīstības risku bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē ar TNF antagonistiem, izslēgt nevar.
Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par retiem hepatolienālas T-šūnu limfomas (hepatosplenic Tcell lymphoma, HSTCL) gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar TNF antagonistiem. Šim reti sastopamajam T-šūnu limfomas veidam ir ļoti agresīva slimības gaita, un tā parasti beidzas letāli. Lielākā daļa no šiem ar TNF antagonistu lietošanu saistītiem gadījumiem atklāti pusaudžiem un jauniem pieaugušiem vīriešiem ar Krona slimību vai čūlaino kolītu. Gandrīz visi no šiem pacientiem pirms vai slimības diagnozes noteikšanas laikā vienlaikus ar TNF antagonistiem saņēma imūnsupresantus azatioprīnu un/vai 6-merkaptopurīnu. Pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia, nevar izslēgt hepatolienālas T-šūnu limfomas risku.
Hroniska obstruktīva plaušu slimība (HOPS) Klīniskās izpētes pētījumā, novērtējot cita TNF antagonista (infliximab) lietošanu pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), tika ziņots par biežākiem ļaundabīgiem audzējiem galvenokārt plaušās, galvā un kaklā pacientiem, kas ārstēti ar infliximab, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Visi pacienti iepriekš bijuši intensīvi smēķētāji. Tādēļ jāievēro piesardzība, nozīmējot jebkādus TNF antagonistus HOPS pacientiem, kā arī pacientiem, kam intensīvās smēķēšanas dēļ ir paaugstināts ļaundabīgu audzēju risks.
Sastrēguma sirds mazspēja Cimzia lietošana ir kontrindicēta vidēji smagas vai smagas sirds mazspējas gadījumā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Cita TNF antagonista klīniskā pētījumā novērota sastrēguma sirds mazspējas pasliktināšanās un palielināta sastrēguma sirds mazspējas izraisīta mirstība. Par sastrēguma sirds mazspēju ziņots arī reimatoīdā artrīta pacientiem, kas lietojuši Cimzia. Pacientiem ar vieglu sirds mazspēju (I/II klase pēc NYHA klasifikācijas) Cimzia jālieto piesardzīgi. Pacientiem, kam sastrēguma sirds mazspēja rodas no jauna vai pasliktinās sirds mazspējas simptomi, Cimzia lietošana jāpārtrauc.
6

Hematoloģiskās reakcijas Ziņojumi par pancitopēniju, tai skaitā aplastisko anēmiju, TNF antagonistu terapijas laikā saņemti reti. Cimzia lietošanas laikā ziņots par asins un limfātiskās sistēmas blakusparādībām, tai skaitā medicīniski nozīmīgu citopēniju (piemēram, leikopēniju, pancitopēniju, trombocitopēniju) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Visiem pacientiem jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību, ja Cimzia lietošanas laikā rodas pazīmes un simptomi, kas liecina par asins patoloģiju vai infekciju (piemēram, pastāvīgs drudzis, asinsizplūdumi, asiņošana, bālums). Pacientiem, kuriem apstiprināta nozīmīga hematoloģiska patoloģija, jāapsver Cimzia terapijas pārtraukšana.
Neiroloģiskas komplikācijas TNF antagonistu lietošana bija saistīta ar retiem demielinizējošas slimības, tai skaitā multiplās sklerozes, klīnisko simptomu un/vai radiogrāfisko izpausmju paasinājuma vai jauniem gadījumiem. Pirms Cimzia terapijas uzsākšanas rūpīgi jāapsver ārstēšanas ar TNF antagonistiem risks un ieguvums pacientiem ar jau esošu vai nesen sākušos demielinizējošu slimību. Pacientiem, kas lietojuši Cimzia, retos gadījumos ziņots par neiroloģiskiem traucējumiem, tai skaitā krampjiem, neirītu un perifēru neiropātiju.
Paaugstināta jutība Pēc Cimzia ievadīšanas retos gadījumos ir ziņots par smagām paaugstinātas jutības reakcijām. Dažas no šīm reakcijām parādījās pēc pirmās Cimzia lietošanas. Ja rodas smaga reakcija, Cimzia lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša terapija.
Dati par Cimzia lietošanu pacientiem, kam ir bijusi smaga paaugstinātas jutības reakcija pret citu TNF antagonistu, ir ierobežoti; šiem pacientiem jāievēro piesardzība.
Jutība pret lateksu Cimzia pilnšļirces adatas aizsargierīce noņemamā uzgaļa iekšpusē satur dabīgā lateksa gumijas atvasinājumu (skatīt 6.5. apakšpunktu).Saskare ar dabīgā lateksa gumiju var izraisīt smagas alerģiskas reakcijas personām, kuras ir jutīgas pret lateksu. Līdz šim Cimzia pilnšļirces adatas aizsargierīces noņemamā uzgalī dabīgā lateksa gumija nav konstatēta. Tomēr, pret lateksu jutīgiem indivīdiem nevar pilnībā izslēgt iespējamo paaugstinātas jutības reakciju rašanās risku.
Imūnsupresija Tā kā audzēju nekrozes faktors (TNF) mediē iekaisumu un modulē šūnu imūnās atbildes reakcijas, pastāv iespēja, ka TNF antagonisti, arī Cimzia, nomāc imūno sistēmu, ietekmējot pacienta aizsardzību pret infekcijām un ļaundabīgām slimībām.
Autoimunitāte Terapija ar Cimzia var izraisīt antinukleāro antivielu (ANA) un, retāk, sarkanajai vilkēdei līdzīga sindroma rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ilgtermiņa Cimzia terapijas ietekme uz autoimūno slimību rašanos nav zināma. Ja pacientam pēc terapijas ar Cimzia rodas simptomi, kas liecina par sarkanajai vilkēdei līdzīgu sindromu, terapija jāpārtrauc. Cimzia lietošana pacientiem ar sarkano vilkēdi nav īpaši pētīta (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vakcinēšana Pacientus, kuri ārstēti ar Cimzia, var vakcinēt, izņemot vakcinēšanu ar dzīvām vakcīnām. Dati par atbildes reakciju uz vakcinēšanu ar dzīvām vakcīnām vai sekundāru inficēšanos pēc dzīvas vakcīnas ievadīšanas pacientiem, kuri saņem Cimzia, nav pieejami. Dzīvas vakcīnas nedrīkst ievadīt vienlaikus ar Cimzia .
Placebo kontrolētā klīniskā pētījumā pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kas saņēma pneimokoku polisaharīdu vakcīnu un gripas vakcīnu vienlaicīgi ar Cimzia, tika novērota līdzīga atbildes reakcija Cimzia un placebo terapijas grupās. Pacientiem, kuri lietoja Cimzia vienlaikus ar metotreksātu, bija samazināta humorālā atbildes reakcija, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai Cimzia. Šī novērojuma klīniskais nozīmīgums nav zināms.
7

Lietošana vienlaikus ar citiem bioloģiskiem līdzekļiem Klīniskos pētījumos ziņots par smagām infekcijām un neitropēniju, lietojot anakinru (interleikīna-1 antagonistu) vai abataceptu (CD28 modulatoru) vienlaikus ar citu TNF antagonistu - etanerceptu, turklāt, netika panākta papildus labvēlīga iedarbība, salīdzinot ar TNF antagonista monoterapiju. Ņemot vērā blakusparādību, kas radušās pēc citu TNF antagonistu lietošanas kombinācijā ar abataceptu vai anakinru, raksturu, līdzīgas toksiskas reakcijas var rasties, kombinējot anakinras vai abatacepta terapiju ar citiem TNF antagonistiem. Tādēļ certolizumaba pegola lietošana kombinācija ar anakinru vai abataceptu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ķirurģija Pieredze par ķirurģisko manipulāciju drošumu pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia, ir ierobežota. Ja plānotas ķirurģiskas manipulācijas jāpievērš uzmanība tam, ka certolizumaba pegolam ir 14 dienu ilgs eliminācijas pusperiods. Pacienti, kuriem nepieciešamas ķirurģiskas manipulācijas Cimzia lietošanas laikā, rūpīgi jānovēro saistībā ar infekciju un, ja nepieciešams, jāpiemēro attiecīgie pasākumi.
Aktivētā parciālā tromboplastīna laika (APTL) izmeklējumi Pacientiem, kas lietojuši Cimzia, ir konstatēta ietekme uz dažām asinsreces izmeklēšanas metodēm. Cimzia var izraisīt kļūdaini paaugstinātu APTL izmeklējuma rezultātu pacientiem bez asinsreces patoloģijas. Šāda ietekme novērota uz Diagnostica Stago PTT-sarkanās vilkēdes antikoagulanta (PTTLupus Anticoagulant – LA) testu un standarta mērķa aktivēta parciālā tromboplastīna laika (Standard Target Activated Partial Thromboplastin time – STA-PTT) automatizētiem izmeklējumiem, kā arī Instrumentation Laboratories HemosIL APTT-SP šķidro un HemosIL liofilizēta silīcija dioksīda testiem. Ietekme var būt arī uz citām APTL izmeklēšanas metodēm. Pierādījumu, ka Cimzia terapija ietekmē asinsreci in vivo, nav. Pēc Cimzia ievadīšanas normai neatbilstoši pacientu asinsreces izmeklējumu rezultāti jāinterpretē ļoti uzmanīgi. Ietekme uz trombīna laika TT) un protrombīna laika (PT) izmeklējumiem nav novērota.
Gados vecāki pacienti Klīniskajos pētījumos novērota acīmredzami augstāka infekcijas sastopamība ≥65 gadus veciem cilvēkiem, salīdzinājumā ar jaunākiem cilvēkiem, kaut arī pieredze ir ierobežota. Ārstējot gados vecākus pacientus, jāievēro piesardzība un īpaša uzmanība jāpievērš infekcijas gadījumiem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, vienlaicīga terapija ar metotreksātu, kortikosteroīdiem, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL) un pretsāpju līdzekļiem neietekmēja certolizumaba pegola farmakokinētiku.
Certolizumaba pegola lietošana kopā ar anakinru vai abataceptu (skatīt 4.4. apakšpunktu) nav ieteicama.
Cimzia lietošanai vienlaicīgi ar metotreksātu nebija nozīmīgas ietekmes uz metotreksāta farmakokinētiku. Pētījumu savstarpējā salīdzinājumā certolizumaba pegola farmakokinētiskās īpašības bija līdzīgas tām īpašībām, kādas pirms tam bija novērotas pētījumos, kuros piedalījās veseli cilvēki.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā Sievietēm reproduktīvā vecumā ir jāapsver piemērotas kontracepcijas metodes lietošana. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību, jāapsver kontracepcijas lietošana 5 mēnešus pēc pēdējās Cimzia devas, tās izvadīšanas ātruma dēļ (skatīt 5.2. apakšpunktu), tomēr ir jāņem vērā arī nepieciešamība sievietei saņemt ārstēšanu (skatīt zemāk).
Grūtniecība Dati, kas iegūti prospektīvā pētījumā ar vairāk nekā 500 Cimzia ietekmētu grūtniecību skaitu ar zināmu iznākumu, tai skaitā vairāk kā 400 grūtniecības pirmajā trimestrī, neliecina par Cimzia
8

izraisītām malformācijām. Tomēr pieejamā klīniskā pieredze ir pārāk ierobežota, lai ar pieņemamu pārliecību secinātu, ka Cimzia ievadīšana grūtniecības laikā nav saistīta ar palielinātu risku.
Pētījumi ar dzīvniekiem, kuros izmantots grauzēju anti-žurku TNFα, neliecināja par auglības traucējumiem vai kaitējumu auglim. Taču, lai novērtētu reproduktīvo toksicitāti cilvēkam, tie nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā Cimzia inhibē TNFα, tā lietošana grūtniecības laikā var ietekmēt normālu jaundzimušā imūno atbildes reakciju. Cimzia drīkst lietot grūtniecības laikā tikai tad, ja tas ir klīniski nepieciešams.
Neklīniskie pētījumi norāda, ka certolizumaba pegola homoloģisks Fab-fragments (kas nesatur Fc reģionu) nelielā vai niecīgā daudzumā šķērso placentāro barjeru (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Klīniskajā pētījumā 16 sievietes tika ārstētas ar certolizumaba pegolu (200 mg reizi 2 nedēļās vai 400 mg reizi 4 nedēļās) grūtniecības laikā. Certolizumaba pegola koncentrācija plazmā, kas dzimšanas laikā tika izmērīta 14 zīdaiņiem, 13 paraugos bija zem kvantitatīvās noteikšanas robežas (BLQ – Below the Limit of Quantification); vienā paraugā koncentrācija bija 0,042 µg/ml ar zīdaiņa/mātes plazmas attiecību dzimšanas laikā 0,09 %. 4. un 8. nedēļā koncentrācija visiem zīdaiņiem bija BLQ. Nav zināma mazu devu certolizumaba pegola klīniskā nozīme zīdaiņiem.Teorētiskais risks kas saistīts ar dzīvu vai dzīvu novājinātu vakcīnu ievadīšanu zīdaiņiem, nav zināms. Vakcinēšanu ar dzīvām vai dzīvām novājinātām vakcīnām (piemēram, BCG vakcīnu) ir ieteicams veikt vismaz pēc 5 mēnešiem pēc pēdējās Cimzia ievadīšanas mātei grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad ieguvums no vakcinācijas skaidri pārsniedz teorētisko risku no dzīvas vai dzīvas novājinātas vakcīnas ievadīšanas zīdaiņiem.
Barošana ar krūti
Klīniskajā pētījumā, kurā bija iesaistītas 17 ar Cimzia ārstētas sievietes, kuras baroja bērnu ar krūti, certolizumaba pegola nokļūšana no plazmas krūts pienā tika novērota minimāli. Certolizumaba pegola devas, kas sasniedz zīdaini 24 stundu periodā, bija diapazonā no 0,04% līdz 0,30% no mātes devas. Turklāt, tā kā certolizumaba pegols ir olbaltumviela, kas pēc perorālas lietošanas noārdās kuņģa-zarnu traktā, prognozētā absolūtā biopieejamība ar krūti barotam zīdainim ir ļoti zema.
Tāpēc Cimzia var lietot barošanas ar krūti laikā.
Fertilitāte Grauzēju tēviņiem novērota ietekme uz spermatozoīdu kustīguma rādītājiem un spermatozoīdu skaita samazināšanās tendence, taču bez acīmredzamas ietekmes uz auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Klīniskā pētījumā, lai novērtētu certolozumaba pegola ietekmi uz spermas kvalitātes parametriem, tika randomizēti 20 veseli vīrieši, kas saņēma vienu certolizumaba pegolu 400 mg devu subkutāni vai placebo. 14 nedēļu ilgā novērošanas periodā certolizumaba pegola ietekme uz spermas kvalitātes parametriem salīdzinājumā ar placebo netika konstatēta.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Cimzia var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšana ar Cimzia var izraisīt reiboni (tai skaitā vertigo, redzes traucējumus un nogurumu) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Reimatoīdais artrīts Cimzia tika pētīts kontrolētos un atklātos pētījumos 4 049 pacientiem ar reimatoīdo artrītu līdz 92 mēnešiem ilgi.
9

Placebo kontrolētos pētījumos Cimzia lietojušiem pacientiem tā iedarbība bija apmēram 4 reizes ilgāka nekā placebo grupā. Šī iedarbības atšķirība skaidrojama galvenokārt ar faktu, ka placebo saņēmušiem pacientiem bija lielāka tendence no pētījuma izstāties agri. Bez tam RA-I un RA-II pētījumos pacientiem, kas nereaģēja uz terapiju, 16. nedēļā bija noteikti jāpārtrauc dalība pētījumā, un vairums šo pacientu bija placebo lietotāji.
Klīniskos pētījumos nevēlamu blakusparādību dēļ terapiju pārtrauca 4,4% Cimzia lietojošo pacientu un 2,7% pacientu placebo grupā.
Nevēlamās blakusparādības biežāk bija orgānu sistēmu klasēs „Infekcijas un infestācijas”, par kurām ziņots 14,4% pacientu Cimzia terapijas grupā un 8,0% pacientu placebo grupā, „Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā”, par kurām ziņots 8,8% pacientu Cimzia terapijas grupā un 7,4% pacientu placebo grupā, un „Ādas un zemādas audu bojājumi”, par kurām ziņots 7,0% pacientu Cimzia terapijas grupā un 2,4% pacientu placebo grupā.
Aksiāls spondilartrīts Cimzia tika pētīta 325 pacientiem ar aktīvu aksiālu spondilartrītu (ieskaitot ankilozējošu spondilītu un aksiālu spondilartrītu bez radiogrāfiska apstiprinājuma) līdz pat 4 gadus ilgā AS001 klīniskā pētījumā, ietverot 24 nedēļu placebo kontrolēto fāzi, kam sekoja 24 nedēļas aklās devas periods un 156 nedēļas ilgs atklātas ārstēšanas periods. Cimzia tika arī pētīta 317 pacientiem ar aksiālu spondilartrītu bez radiogrāfiska apstiprinājuma placebo kontrolētā 52 nedēļu ilgā pētījumā (AS0006). Abos pētījumos drošuma profils šiem pacientiem bija līdzīgs drošuma profilam reimatoīdā artrīta gadījumā un atbilda iepriekšējai Cimzia lietošanas pieredzei.
Psoriātisks artrīts Cimzia tika pētīta 409 pacientiem ar psoriātisku artrītu līdz pat 4 gadus ilgā PsA001 klīniskā pētījumā, ietverot 24 nedēļu placebo kontrolēto fāzi, kam sekoja 24 nedēļas aklās devas periods un 168 nedēļas ilgs atklātas ārstēšanas periods. Drošuma profils pacientiem ar psoriātisku artrītu, kas ārstēti ar Cimzia bija līdzīgs drošuma profilam reimatoīdā artrīta gadījumā un atbilda iepriekšējai Cimzia lietošanas pieredzei.
Perēkļveida psoriāze Kontrolētos un atklātos līdz 18 mēnešiem ilgos pētījumos Cimzia tika pētīta 1112 pacientiem ar psoriāzi. Cimzia 400 mg ik pēc 2 nedēļām un Cimzia 200 mg ik pēc 2 nedēļām drošuma profils kopumā bija līdzīgs.
Kontrolētos klīniskos pētījumos līdz 16. nedēļai pacientu daļa ar smagām nevēlamām blakusparādībām bija 3,5%, lietojot Cimzia, un 3,7%, lietojot placebo. Kontrolētos klīniskos pētījumos to pacientu daļa, kas pārtrauca ārstēšanos nevēlamu blakusparādību dēļ, bija 1,5% pacientu, kas ārstēti ar Cimzia, un 1,4% pacientu, kas ārstēti ar placebo.
Visbiežākās nevēlamās blakusparādības saskaņā ar orgānu sistēmu klasifikāciju, par kurām tika ziņots līdz 16. nedēļai, bija šādas: infekcijas un infestācijas — tika ziņotas 6,1% pacientu, kas saņēma Cimzia, un 7% pacientu, kas saņēma placebo; vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā — tika ziņotas 4,1% pacientu, kas saņēma Cimzia, un 2,3% pacientu, kas saņēma placebo; ādas un zemādas audu bojājumi — tika ziņotas 3,5% pacientu, kas saņēma Cimzia, un 2,8% pacientu, kas saņēma placebo.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Tālāk 1. tabulā atbilstoši biežumam un orgānu sistēmas klasifikācijai ir uzskaitītas nevēlamās blakusparādības, galvenokārt balstoties uz placebo kontrolētiem klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas gadījumiem, kas vismaz iespējami saistīti ar Cimzia. Biežuma grupas ir šādas: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
10

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijā

Orgānu sistēmu klasifikācija Biežums Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Bieži

bakteriālas infekcijas (tai skaitā abscess), vīrusu

infekcijas (tai skaitā herpes zoster vīrusa, papilomas

vīrusa infekcija, gripa)

Retāk

sepse (tai skaitā daudzu orgānu mazspēja, septisks

šoks), tuberkuloze (tai skaitā miliāra, diseminēta un

ekstrapulmonāla tuberkuloze), sēnīšu infekcijas (tai

skaitā oportūnistiska)

Labdabīgi, ļaundabīgi un

Retāk

asins un limfātiskās sistēmas ļaundabīgie audzēji (tai

neprecizēti audzēji (ieskaitot

skaitā limfoma un leikoze), parenhimatozo orgānu

cistas un polipus)

audzēji, nemelanomas ādas vēzis, pirmsvēža stāvokļi

(tai skaitā leikoplakija mutes dobumā, melanocītiska

dzimumzīme), labdabīgi audzēji un cistas (tai skaitā

ādas papiloma)

Reti

kuņģa-zarnu trakta audzējs, melanoma

Nav zināmi Merkela šūnu karcinoma*

Asins un limfātiskās sistēmas Bieži

eozinofilo leikocītu traucējumi, leikopēnija (tai skaitā

traucējumi

neitropēnija, limfopēnija)

Retāk

anēmija, limfadenopātija, trombocitopēnija,

trombocitoze

Reti

pancitopēnija, splenomegālija, eritrocitoze,

patoloģiska leikocītu morfoloģija

Imūnās sistēmas traucējumi Retāk

vaskulīti, sarkanā vilkēde, paaugstināta jutība pret

zālēm (tai skaitā anafilaktiskais šoks), alerģiskas

reakcijas, pozitīvs autoantivielu izmeklējuma

rezultāts

Reti

angioneirotiskā tūska, sarkoidoze, seruma slimība,

panikulīts (tai skaitā mezglainā eritēma),

dermatomiozīta simptomu pasliktināšanās**

Endokrīnās sistēmas

Reti

vairogdziedzera darbības traucējumi

traucējumi

Vielmaiņas un uztures

Retāk

elektrolītu līdzsvara traucējumi, dislipidēmija,

traucējumi

ēstgribas traucējumi, ķermeņa masas pārmaiņas

Reti

hemosideroze

Psihiskie traucējumi

Retāk

trauksme un garastāvokļa traucējumi (un ar tiem

saistītie simptomi)

Reti

pašnāvības mēģinājums, delīrijs, psihiski traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

galvassāpes (tai skaitā migrēna), jušanas traucējumi

Retāk

perifēras neiropātijas, reibonis, trīce

Reti

krampji, kraniālo nervu iekaisums, koordinācijas vai

līdzsvara traucējumi

Nav zināmi multiplā skleroze*, Guillain-Barre sindroms*

Acu bojājumi

Retāk

redzes traucējumi (tai skaitā sliktāka redze), acu un

plakstiņu iekaisums, asarošanas traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

troksnis ausīs, reibonis

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

kardiomiopātija (tai skaitā sirds mazspēja), išēmiskas

koronāro artēriju slimības, aritmija (tai skaitā ātriju

fibrilācija), sirdsklauves

Reti

perikardīts, atrioventrikulārā blokāde

Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži

hipertensija

Retāk

asinsizplūdums vai asiņošana (jebkurā vietā),

hiperkoagulācija (tai skaitā tromboflebīts, plaušu

embolija), kolapss, tūska (tai skaitā perifēra, sejas),

ekhimoze (tai skaitā hematoma, petēhijas)

Reti

cerebrovaskulāras komplikācijas, arterioskleroze,

11

Orgānu sistēmu klasifikācija Biežums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk
Reti Bieži Retāk

Nevēlamās blakusparādības Reino fenomens, livedo reticularis, teleangiektāzija astma un ar to saistīti simptomi, izsvīdums pleirā un tā simptomi, nosprostoti elpceļi un to iekaisums, klepus intersticiāla plaušu slimība, pneimonīts slikta dūša ascīts, čūlu veidošanās kuņģa-zarnu traktā un perforācija, kuņģa-zarnu trakta iekaisums (jebkurā vietā), stomatīts, dispepsija, abdomināla distensija, mutes dobuma un rīkles sausums

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti Bieži Retāk
Reti Bieži Retāk

Reti
Skeleta-muskuļu un saistaudu Retāk sistēmas bojājumi

odinofāgija, hiperkustīgums hepatīts (tai skaitā paaugstināts aknu enzīmu līmenis)
hepatopātija (tai skaitā ciroze), holestāze, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs holelitiāze izsitumi alopēcija, psoriāzes slimības sākums vai pasliktināšanās (tai skaitā palmāri-plantāra pustulāra psoriāze) un tai līdzīgas slimības, dermatīts un ekzēma, sviedru dziedzeru slimības, čūlas uz ādas, fotosensitivitāte, pinnes, ādas krāsas pārmaiņas, sausa āda, naga un naga gultnes bojājumi ādas lobīšanās un zvīņošanās, bulozas dermatozes, matu tekstūras pārmaiņas, Stīvensa–Džonsona sindroms**, daudzformu eritēma**, lihenoīdas reakcijas muskuļu bojājumi, paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis asinīs

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk
Reti Retāk
Reti Bieži
Retāk

Izmeklējumi

Reti Retāk

nieru darbības traucējumi, asinis urīnā, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla simptomi nefropātija (tai skaitā nefrīts) menstruālā cikla un dzemdes asiņošanas traucējumi (tai skaitā amenoreja), krūts slimības seksuālā disfunkcija drudzis, sāpes (jebkurā vietā), astēnija, nieze (jebkurā vietā), reakcija ievadīšanas vietā drebuļi, gripai līdzīga saslimšana, izmainīta temperatūras uztvere, svīšana naktī, pietvīkums fistula (jebkurā vietā) paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, pagarināts koagulācijas laiks

Reti

paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs

Traumas, saindēšanās un ar

Retāk

ādas bojājumi, dzīšanas traucējumi

manipulācijām saistītas

komplikācijas

*Šie gadījumi bija saistīti ar TNF antagonistu klasi, bet sastopamība, lietojot certolizumaba pegolu nav

zināma.

**Ir zināms, ka šie notikumi ir saistīti ar TNF antagonistu klasi.

Lietojot Cimzia citu indikāciju gadījumā, retāk novērotas šādas papildu nevēlamās blakusparādības: kuņģa un zarnu trakta stenoze un obstrukcija, vispārēja fiziskās veselības pasliktināšanās, spontānais aborts un azoospermija.

12

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Infekcijas Jaunu infekcijas gadījumu biežums placebo kontrolētos reimatoīdā artrīta klīniskos pētījumos bija 1,03 gadījums uz pacientgadu visiem ar Cimzia ārstētiem pacientiem un 0,92 gadījumi uz pacientgadu ar placebo ārstētiem pacientiem. Infekcijas bija galvenokārt augšējo elpceļu infekcijas, urīnceļu infekcijas, dziļo elpceļu infekcijas un herpes vīrusa infekcijas (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos Cimzia terapijas grupās bija vairāk jaunu smagas infekcijas nevēlamo blakusparādību gadījumu (0,07 gadījumi uz pacientgadu; visas devas) nekā placebo grupās (0,02 gadījumi uz pacientgadu). Visbiežākās nopietnās infekcijas bija pneimonija, tuberkulozes infekcijas. Nopietnās infekcijas bija arī invazīvas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, pneimocistoze, sēnīšu izraisīts ezofagīts, nokardioze un diseminēta herpes zoster). Pierādījumu par infekcijas riska paaugstināšanos, palielinoties zāļu iedarbības laikam, nav (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Jaunu infekcijas gadījumu sastopamības skaits placebo kontrolētos psoriāzes klīniskos pētījumos bija 1,37 uz pacientgadu visiem ar Cimzia ārstētiem pacientiem un 1,59 uz pacientgadu ar placebo ārstētiem pacientiem. Infekcijas galvenokārt ietvēra augšējo elpceļu infekcijas un vīrusu infekcijas (tai skaitā herpes infekcijas). Smagu infekcijas gadījumu sastopamība bija 0,02 uz pacientgadu ar Cimzia ārstētiem pacientiem. Netika ziņots par smagām infekcijām ar placebo ārstētiem pacientiem. Nav pierādījumu, ka infekciju risks palielinātos, turpinoties zāļu iedarbībai laika gaitā.
Ļaundabīgas un limfoproliferatīvas slimības Cimzia RA klīniskos pētījumos 4 049 terapiju saņēmušiem pacientiem, kas atbilda 9 277 pacientgadiem, novēroja 121 ļaundabīgas slimības gadījumus, tai skaitā 5 limfomas gadījumus, izņemot ādas nemelanomu. Reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos Cimzia terapijas grupā limfomas biežums bija 0,05 gadījumi uz 100 pacientgadiem, melanomas biežums – 0,08 gadījumi uz 100 pacientgadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Viens limfomas gadījums tika novērots arī psoriātiska artrīta III fāzes klīniskajā pētījumā.
Izņemot nemelanomas ādas vēzi, tika novēroti 9 ļaundabīgu audzēju gadījumi, ietverot 1 limfomas gadījumu, pacientiem, kas lietoja Cimzia, psoriāzes klīniskajos pētījumos, kuros kopumā tika ārstēti 1112 pacienti, veidojot 1481 pacientgadus.
Autoimunitāte Pivotālos pētījumos dalībniekiem, kuriem pētījuma sākumā ANA izmeklējuma rezultāts bija negatīvs, pozitīvs ANA titrs radās 16,7% Cimzia terapijas grupas pacientu, salīdzinot ar 12,0% pētījuma dalībnieku placebo grupā. No pētījuma dalībniekiem, kuriem pētījuma sākumā bija negatīvas antidsDNA antivielas, pozitīvs anti-dsDNA antivielu titrs radās 2,2% Cimzia terapijas grupas pacientu, salīdzinot ar 1,0% pētījuma dalībnieku placebo grupā. Gan placebo kontrolētos, gan atklātos reimatoīdā artrīta novērošanas klīniskajos pētījumos retāk ziņots par vilkēdei līdzīga sindroma gadījumiem. Reti saņemti ziņojumi par citām imūnās sistēmas mediētām reakcijām; cēloniska sakarība ar Cimzia nav zināma. Ilgtermiņa Cimzia terapijas ietekme uz autoimūno slimību rašanos nav zināma.
Reakcijas ievadīšanas vietā Placebo kontrolētos reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos reakcijas ievadīšanas vietā, piemēram, eritēma, nieze, hematoma, sāpes, pietūkums vai zilumi radās 5,8% pacientu Cimzia grupā, salīdzinot ar 4,8% pacientu placebo grupā. Sāpes ievadīšanas vietā radās 1,5% pacientu, kas lietoja Cimzia, un nevienā gadījumā pacients nepārtrauca dalību pētījumā.
Kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās Kreatīnfosfokināzes (KFK) līmeņa paaugstināšanos biežāk novēroja pacientiem ar axSpA, salīdzinot ar RA populāciju. Biežums bija augstāks abās pacientu grupās – gan pacientiem, kas saņēma placebo (attiecīgi 2,8%, salīdzinot ar 0,4% axSpA un RA populācijās), gan arī pacientiem, kas saņēma Cimzia (attiecīgi 4,7%, salīdzinot ar 0,8% axSpA un RA populācijās). KFK līmeņa paaugstināšanās axSpA pētījumā galvenokārt bija viegla un vidēja, pārejoša un ar nezināmu klīnisko nozīmi, un nevienā gadījumā pacients nepārtrauca dalību pētījumā.
13

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskos pētījumos nav novērota devu ierobežojoša toksicitāte. Tikušas ievadītas vairākas devas līdz 800 mg subkutāni un 20 mg/kg devas intravenozi. Pārdozēšanas gadījumā ieteicams rūpīgi novērot pacientus, vai nerodas jebkādas nevēlamas blakusparādības vai ietekme un nekavējoties sākt atbilstošu simptomātisku terapiju.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, audzēju nekrozes faktora alfa (TNFα) inhibitori, ATĶ kods: L04AB05.
Darbības mehānisms
Cimzia ir augsta afinitāte pret cilvēka TNFα, un tās piesaistās ar disociācijas konstanti (KD) 90 pM. TNFα ir galvenais iekaisumu veicinošais citokīns ar centrālu nozīmi iekaisuma procesā. Cimzia selektīvi neitralizē TNFα (cilvēka TNFα inhibēšanai in vitro L929 grauzēju fibrosarkomas citotoksicitātes testā IC90 ir 4 ng/ml), bet tas nespēj neitralizēt α limfotoksīnu (TNFβ).
Pierādīts, ka Cimzia atkarīgi no devas neitralizē gan ar membrānām saistīto, gan šķīstošo cilvēka TNFα. Monocītu inkubēšana ar Cimzia izraisīja devas atkarīgu lipopolisaharīda (LPS) ierosinātas TNFα un IL1β veidošanās inhibēšanu cilvēka monocītos.
Cimzia nesatur fragmentu kristalizējamo (Fc) rajonu, kas normāli ir pilnīgā antivielā, tādēļ tās nepiesaista komplementu un neizraisa no antivielām atkarīgo šūnu mediēto citotoksicitāti in vitro. In vitro tās neierosina no cilvēka perifērajām asinīm iegūtu monocītu vai limfocītu apoptozi vai neitrofilo leikocītu degranulāciju.
Klīniskā efektivitāte
Reimatoīdais artrīts Cimzia efektivitāte un drošums vērtēts 2 randomizētos, placebo kontrolētos, dubultaklos klīniskos pētījumos, kuros piedalījās ≥18 gadus veci pacienti ar aktīvu reimatoīdo artrītu, kas tika diagnosticēts pēc Amerikas Reimatoloģijas kolēģijas (ACR) kritērijiem: RA-I (RAPID-1) un RA-II (RAPID-2). Katram pacientam bija ≥9 pietūkušām un jutīgām locītavām un aktīvs RA vismaz 6 mēnešus pirms pētījuma sākuma. Cimzia vismaz 6 mēnešus tika ievadīta subkutāni kombinācijā ar iekšķīgi lietojamo MTX stabilā devā vismaz 10 mg nedēļā 2 mēnešus abos pētījumos. Pieredzes par Cimzia lietošanu kombinācijā ar SMPRL, izņemot MTX, nav.
Cimzia efektivitāte un drošums vērtēts randomizētā, placebo kontrolētā, dubultaklā klīniskā pētījumā (C-EARLY) ar SMPRL iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem ar aktīvu RA. C-EARLY pētījumā piedalījās ≥18 gadus veci pacienti, kuriem katram bija ≥4 pietūkušas un jutīgas locītavas, un diagnosticēts vidēji smags vai smags aktīvs un progresējošs RA 1 gada laikā (kā noteikts 2010.gada ACR/Eiropas Pretreimatisma līgas (European League Against Rheumatism - EULAR) klasifikācijas kritērijos). Sākotnēji vidējais laiks kopš diagnozes uzstādīšanas bija 2,9 mēneši, un pacienti iepriekš nebija ārstēti ar SMPRL (ieskaitot MTX). Gan Cimzia, gan placebo grupā, MTX tika uzsākta 0.nedēļā (10 mg/nedēļā), ko titrēja līdz maksimālajai panesamajai devai līdz 8.nedēļai (minimāli 15 mg/nedēļā,
14

maksimāli atļauti 25 mg/nedēļā), un tā uzturēta visā pētījumā (vidējā MTX deva pēc 8.nedēļas placebo un Cimzia bija 22,3 mg/nedēļā un attiecīgi 21,1 mg/nedēļā).

2. tabula. Klīniskā pētījuma raksturojums

Pētījuma

Pacientu Aktīvo devu lietošanas

Pētījuma mērķi

numurs

skaits

shēma

RA-I

982 400 mg (0., 2., 4. nedēļā) ar

Pazīmju un simptomu ārstēšanas un

(52 nedēļas)

MTX

strukturālu bojājumu inhibēšanas

novērtēšana.

200 mg vai 400 mg ik pēc

Citi primārie mērķa kritēriji: ACR 20 -

2 nedēļām ar MTX

24. nedēļā un mTSS pārmaiņas, salīdzinot ar

pētījuma sākumu, 52. nedēļā

RA-II

619 400 mg (0., 2., 4. nedēļā) ar

Pazīmju un simptomu ārstēšanas un

(24 nedēļas)

MTX

strukturālu bojājumu inhibēšanas

novērtēšana.

200 mg vai 400 mg ik pēc

Primārais mērķa kritērijs: ACR 20 -

2 nedēļām ar MTX

24. nedēļā.

C-EARLY

879 400 mg (0., 2., 4. nedēļā) ar

Pazīmju un simptomu ārstēšanas un

(līdz 52

MTX

strukturālu bojājumu inhibēšanas

nedēļām)

novērtēšana ar SMPRL iepriekš neārstētiem

200 mg ik pēc 2 nedēļām ar

pacientiem.

MTX

Primārais mērķa kritērijs: subjektu

proporcija ar ilgstošu remisiju* 52. nedēļā.

mTSS: modificēta Kopējā Šārpa skala (Total Sharp Score).

*Ilgstoša remisija 52.nedēļā ir definēta kā DAS28[ESR] <2,6 gan 40., gan 52.nedēļā.

Pazīmes un simptomi RA-I un RA-II klīnisko pētījuma rezultāti ir redzami 3. tabulā. Abos klīniskajos pētījumos, salīdzinājumā ar placebo, statistiski nozīmīgi lielāka ACR 20 un ACR 50 atbildes reakcijas attiecīgi bija sākot no 1. nedēļas un 2. nedēļas. Atbildes reakcija saglabājās līdz 52. nedēļai (RA-I) un 24. nedēļai (RA-II). No sākumā RA-I aktīvai ārstēšanai randomizētajiem 783 pacientiem 508 pacienti pēc 52 nedēļām pabeidza placebo-kontrolēto ārstēšanu un reģistrējās atklātā pētījuma turpinājumam. No tiem 427 pacienti pabeidza 2 gadu atklāto pētījumu, un kopējā Cimzia iedarbība bija pilnas 148 nedēļas. Šajā laikā novērotā ACR 20 atbildes reakcija bija 91%. DAS28 (ESR) novērtējuma punktu skaita samazināšanās no sākuma stāvokļa RA-I, salīdzinot ar placebo, arī bija nozīmīgi lielāka (p<0,001) 52. nedēļā (RA-I) un 24. nedēļā (RA-II), un saglabājās 2 gadus RA-I atklātā pētījuma turpinājumā.

3. tabula. ACR atbildes reakcija RA-I un RA-II klīniskajā pētījumā

RA-I pētījums

RA-II pētījums

Kombinācija ar metotreksātu

Kombinācija ar metotreksātu

(24 un 52 nedēļas)

(24 nedēļas)

Reakcija

Placebo +

Cimzia

Placebo +

Cimzia

MTX

200 mg + MTX

MTX

200 mg + MTX

ik 2 nedēļas

ik 2 nedēļas

N=199

N=393

N=127

N=246

ACR 20

24. nedēļa

14%

59%**

9%

57%**

52. nedēļa

13%

53%**

N/P

N/P

ACR 50

24. nedēļa

8%

37%**

3%

33%**

52. nedēļa

8%

38%**

N/P

N/P

ACR 70

24. nedēļa

3%

21%**

1%

16%*

52. nedēļa

4%

21%**

N/P

N/P

15

Būtiska klīniska

1%

13%**

atbildes

reakcijaa.

Cimzia, salīdzinot ar placebo: * p≤0,01, ** p<0,001.

aBūtiska klīniska atbildes reakcija ir definēta kā ACR 70 atbildes reakcija visās vērtēšanas reizēs

nepārtrauktā 6 mēnešu posmā.

Wald p vērtības norādītas terapijas metožu salīdzinājumam, izmantojot loģisko regresiju ar terapijas un

reģiona faktoriem.

Procentuāla atbildes reakcija pamatota ar pētījuma dalībnieku skaitu, par kuriem iegūti galarezultāta

un laika brīža dati (n), kas var atšķirties no N.

C-EARLY pētījumā sasniegti primārie un galvenie sekundārie mērķa kritēriji. Galvenie pētījuma rezultāti parādīti 4. tabulā.

4. tabula. C-EARLY pētījums: pacientu procentuālais īpatsvars pie ilgstošas remisijas un

ilgstoši zemas slimības aktivitātes 52.nedēļā

Reakcija

Placebo + MTX Cimzia 200 mg + MTX

N=213

N=655

Ilgstoša remisija* (DAS28(ESR) <2,6 gan

15,0%

28,9%**

40., gan 52. nedēļā)

Ilgstoši zema slimības aktivitāte

28,6%

43,8%**

(DAS28(ESR) ≤3,2 gan 40., gan 52. nedēļā)

*C-EARLY pētījuma primārais mērķa kritērijs (līdz 52.nedēļai)

Pilna analīzes kopa, non-responder imputation metode par trūkstošajām vērtībām.

**Cimzia + MTX, salīdzinot ar placebo + MTX: p<0,001

p-vērtība noteikta pēc loģiskās regresijas modeļa ar ārstēšanas, reģiona un laika, kopš RA diagnozes

uzstādīšanas, faktoriem pētījuma sākumā (≤4 mēneši, salīdzinot ar >4 mēnešiem).

Pacientiem Cimzia + MTX grupā bija lielāks DAS28(ESR) samazinājums kopš pētījuma sākuma, salīdzinot ar placebo + MTX grupu, ko novēroja jau 2.nedēļā un kas turpinājās līdz 52.nedēļai (p <0,001 katrā vizītē). Novērtējumi par remisiju (DAS28(ESR) <2,6), zemu slimības aktivitātes stāvokli (DAS28(ESR) ≤3,2), ACR 50 un ACR 70 atbilstoši vizītei, parādīja, ka ārstēšana ar Cimzia + MTX izraisīja ātrākas un labākas atbildes reakcijas, nekā ārstēšana ar PBO + MTX. Šie rezultāti tika uzturēti vairāk nekā 52 ārstēšanas nedēļas ar SMPRL iepriekš neārstētiem subjektiem.

Radiogrāfiskā atbildes reakcija RA-I strukturāls locītavu bojājums tika vērtēts radiogrāfiski un izteikts kā izmaiņas mTSS un tās sastāvdaļās - erozijas punktu skaita un locītavas spraugas sašaurināšanās (LSS) novērtējuma punktu skaita pārmaiņa 52. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma sākumu. 24. nedēļā un 52. nedēļā Cimzia pacientiem bija nozīmīgi mazāka radiogrāfisku pārmaiņu progresēšana, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēmuši placebo (skatīt 5. tabulu). 52% pacientu placebo grupā 52. nedēļā nenovēroja radiogrāfisku progresēšanu (mTSS ≤0,0), salīdzinot ar 69% Cimzia 200 mg terapijas grupā.

5. tabula. mTSS

Pārmaiņas 12 mēnešu laikā RA-I

Placebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX

N=199

N=393

Vidējais (SN)

Vidējais (SN)

Cimzia 200 mg + MTX – Placebo + MTX Vidējā atšķirība

52. nedēļa

2,8 (7,8)

0,4 (5,7)

-2,4

Erozijas skala

52. nedēļa

1,5 (4,3)

0,1 (2,5)

-1,4

LSS skala

52. nedēļa

1,4 (5,0)

0,4 (4,2)

-1,0

16

p-vērtības bija <0,001 gan mTSS, gan erozijas skalai un ≤0,01 LSS skalai. ANCOVA tika pielāgota rangu izmaiņām, salīdzinot ar pētījuma sākumu, katram mērījumam ar reģionu un terapiju kā faktoriem un pētījuma sākuma rangu sadalījumam kā kovariantei.

No sākuma RA-I aktīvai ārstēšanai randomizētajiem 783 pacientiem pēc 52 nedēļām 508 pacienti pabeidza placebo kontrolēto ārstēšanu un reģistrējās atklātā pētījuma turpinājumam. Ilgstošu strukturāla bojājuma progresēšanas inhibīciju novēroja 449 apakšgrupas pacientiem, kas pabeidza vismaz 2 gadus ilgu ārstēšanu ar Cimzia (RA-I un atklātā pētījuma turpinājumā) un kuriem 2 gadu laika punktā bija izvērtējami dati.

C-EARLY pētījumā Cimzia + MTX inhibēja radiogrāfisku pārmaiņu progresēšanu, salīdzinot ar placebo + MTX 52.nedēļā (skatīt 6.tabulu). Placebo + MTX grupā, 49,7% pacientu netika novērota radiogrāfisku pārmaiņu progresēšana (izmaiņas mTSS ≤0,5) 52.nedēļā, salīdzinot ar 70,3% Cimzia + MTX grupā (p<0,001).

6. tabula. Radiogrāfiskas izmaiņas 52. nedēļā C-EARLY pētījumā

Placebo + MTX Cimzia 200 mg + MTX Cimzia 200 mg + MTX -

N=163

N=528

Placebo + MTX

Vidējais (SN)

Vidējais (SN)

Atšķirība*

mTSS

1,8 (4,3)

0,2 (3,2)**

-0,978 (-1,005, -0,500)

52. nedēļa

Erozijas skala

1,1 (3,0)

0,1 (2,1)**

-0,500 (-0,508, -0.366)

52. nedēļa

LSS skala

0,7 (2,3)

0,1 (1,7)**

0,000 (0,000, 0,000)

52. nedēļa

Radiogrāfiskais komplekts ar lineāru ekstrapolāciju.

*Hodges-Lehmann punkta novērtējums ar pārbīdi un 95% asimptotisko (Moses) ticamības intervālu.

**Cimzia + MTX, salīdzinot ar placebo + MTX p<0,001. P-vērtība noteikta pēc ANCOVA modeļa

kategorijām ar ārstēšanas, reģiona, laika kopš sākotnējas RA diagnozes (≤4 mēneši, salīdzinot ar >4

mēnešiem) faktoriem un sākotnējo kategoriju kā kovarianci.

Fizisko funkciju atbildes reakcija un ar veselību saistītie rezultāti RA-I un RA-II ar Cimzia ārstētie pacienti ziņoja par nozīmīgu fizisko funkciju uzlabošanos, vērtējot pēc Veselības stāvokļa novērtējuma aptaujas Invaliditātes indeksa (Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI)) un Noguruma novērtējuma skalas (FAS) noguruma (nespēka) vērtējuma, sākot no 1. nedēļas līdz pētījuma beigām, salīdzinot ar placebo. Abos klīniskajos pētījumos pacienti Cimzia terapijas grupā ziņoja par nozīmīgi lielāku uzlabošanos SF-36 Fizisko un garīgo komponentu kopvērtējuma un visu domēnu novērtējuma punktu skaitā. Fizisko funkciju un HRQoL uzlabošanās saglabājās 2 gadus atklātā RA-I pētījuma turpinājumā. Ar Cimzia ārstētie pacienti ziņoja par statistiski nozīmīgu uzlabošanos darba produktivitātes aptaujā (Work Productivity Survey), salīdzinot ar pacientiem placebo grupā.

C-EARLY pētījumā ar Cimzia + MTX ārstētie pacienti ziņoja par nozīmīgiem uzlabojumiem 52. nedēļā, salīdzinot ar placebo + MTX attiecībā uz sāpēm, vērtējot pēc Pacienta artrīta sāpju novērtējuma aptaujas (Patient Assessment of Arthritis Pain – PAAP) - 48,5 salīdzinot ar - 44,0 (mazākā kvadrātsakne) (p<0,05).

DoseFlex klīniskais pētījums Cimzia efektivitāte un drošums tika vērtēts, lietojot divas devu shēmas (200 mg ik pēc divām nedēļām un 400 mg ik pēc četrām nedēļām), salīdzinot ar placebo, 18 nedēļas ilgā atklātā, iekļaušanas un 16 nedēļas ilgā randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pieaugušajiem pacientiem ar aktīvu reimatoīdo artrītu, kas diagnosticēts atbilstoši ACR kritērijiem, un kam atbildes reakcija uz MTX nav bijusi adekvāta.

17

Pacienti sākotnējā pētījuma atklātā perioda laikā saņēma Cimzia piesātinošo devu 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā, kam sekoja Cimzia 200 mg katru otro nedēļu. Pacienti, kam 16. nedēļā bija atbildes reakcija (sasniegts ACR 20), 18. nedēļā tika randomizēti un vēl 16 nedēļas saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu, Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu vai placebo kombinācijā ar MTX (kopējais pētījuma ilgums: 34 nedēļas). Šīs trīs grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz klīnisko atbildes reakciju pēc aktīvā iekļaušanas perioda (18. nedēļā ACR 20: 83-84%).

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija ACR 20 atbildes reakcijas rādītājs 34. nedēļā. 34. nedēļas rezultāti parādīti 7. tabulā. Abas Cimzia ārstēšanas shēmas 34. nedēļā uzrādīja ilgstošu klīnisko atbildes reakciju un bija statistiski nozīmīgas, salīdzinot ar placebo. ACR 20 mērķa kritērijs tika sasniegts abās Cimzia ārstēšanas shēmās – 200 mg katru otro nedēļu un 400 mg katru ceturto nedēļu.

7. tabula. ACR atbildes reakcija DoseFlex klīniskā pētījuma 34. nedēļā

Ārstēšanas shēma, 0. līdz

Cimzia 400 mg + MTX 0., 2. un 4. nedēļā, pēc tam Cimzia

16. nedēļa

200 mg + MTX katru otro nedēļu

Randomizēta, dubultakla

Placebo +

Cimzia

Cimzia

ārstēšanas shēma, no 18. līdz

MTX

200 mg + MTX katru 400 mg + MTX katru

34. nedēļai

otro nedēļu

ceturto nedēļu

N=69

N=70

N=69

ACR 20

45%

67%

65%

p-vērtība*

N/A

0,009

0,017

ACR 50

30%

50%

52%

p-vērtība*

N/A

0,020

0,010

ACR 70

16%

30%

38%

p-vērtība*

N/A

0,052

0,005

N/A: Nav piemērojams.

*Wald p-vērtības Cimzia 200 mg, salīdzinot ar placebo, un Cimzia 400 mg, salīdzinot ar placebo,

noteiktas pēc loģiskās regresijas ar ārstēšanas faktoriem.

Aksiāls spondilartrīts (aksiāla spondilartrīta bez radiogrāfiska apstiprinājuma un ankilozējoša spondilīta subpopulācijas) Cimzia efektivitāte un drošums tika vērtēts vienā daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā (AS001), kurā piedalījās 325 ≥18 gadus veci pacienti ar pieaugušo vecumā sākušos aktīvu aksiālu spondilatrītu vismaz 3 mēnešus ilgi, kā tas definēts pēc Starptautiskās Spondilartrīta biedrības novērtējuma (Assessment of Spondyloarthritis International Society - ASAS) klasifikācijas kritērijiem aksiālam spondilartrītam. Aksiāla spondilartrīta kopējā populācijā bija iekļautas arī subpopulācijas ar un bez (aksiāls spondilartrīts bez radiogrāfiska apstiprinājuma [nraxSpA]) ankilozējošā spondilīta (AS) radiogrāfiska apstiprinājuma (zināms arī kā aksiāls spondilartrīts ar radiogrāfisku apstiprinājumu). Pacientiem bija aktīva saslimšana atbilstoši Bath ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes indeksam (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index BASDAI) ≥4, muguras sāpes ≥4 skaitliskā novērtējuma skalā (Numerical Rating Scale - NRS) no 0 līdz 10 un paaugstināts CRP līmenis vai esošs sakroileīts magnētiskās rezonanses izmeklējumā (MRI). Pacientiem bija jābūt nepanesībai vai neatbilstošai atbildes reakcijai uz vismaz vienu NPL. Kopumā 16% pacientu iepriekš bija pakļauti TNF antagonistu iedarbībai. Pacienti tika ārstēti ar Cimzia piesātinošo devu 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā (abās ārstēšanas grupās) vai ar placebo, kam sekoja vai nu Cimzia 200 mg katru otro nedēļu, vai Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, vai arī placebo. 87,7% pacientu vienlaikus saņēma NPL. Primārais efektivitātes kritērijs bija ASAS 20 atbildes reakcijas rādītājs 12. nedēļā. Pētījumā pēc 24 nedēļu dubultaklā, placebo kontrolētā ārstēšanas perioda sekoja 24 nedēļu aklās devas ārstēšanas periods un 156 nedēļu ilgs atklātās ārstēšanas periods. Maksimālais pētījuma ilgums bija 204 nedēļas. Visi pacienti Cimzia saņēma abos gan aklās devas periodā, gan sekojošā atklātā periodā.Kopumā 199 pacienti (61,2% randomizētu pacientu) pabeidza visu 204 nedēļu pētījumu.

Galvenie efektivitātes rezultāti AS001 klīniskajā pētījumā 12. nedēļā ASAS 20 atbildes reakciju sasniedza 58% pacientu, kas saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu un 64% pacientu, kas saņēma Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, salīdzinot ar 38% pacientu, kas saņēma placebo (p<0,01). Kopējā populācijā katrā vizītē, sākot no
18

1. nedēļas līdz 24. nedēļai, pacientu procentuālais īpatsvars ar ASAS 20 atbildes reakciju bija klīniski nozīmīgs, un tas bija ievērojami augstāks grupās, kas saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu un Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, salīdzinot ar placebo grupu (p≤0,001 katrā vizītē). 12. un 24. vizītē pacientu procentuālais īpatsvars ar ASAS 40 atbildes reakciju grupās, kas saņēma Cimzia, bija lielāks, salīdzinot ar placebo grupu.

Līdzīgi rezultāti tika sasniegti abās subpopulācijās – pacientiem ar ankilozējošo spondilītu un pacientiem ar aksiālu spondilartrītu bez radiogrāfiska apstiprinājuma. Sievietēm ASAS 20 atbildes reakcijas nebija statistiski nozīmīgas, salīdzinot ar placebo, tikai līdz 12. nedēļai.

Uzlabošanās ASAS 5/6, daļējas remisijas un BASDAI-50 rādītājos bija statistiski nozīmīga 12. un 24. nedēļā, un tā saglabājās līdz pat 48. nedēļai kopējā populācijā, kā arī subpopulācijās. AS001 klīniskā pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti ir parādīti 8. tabulā. Starp pacientiem, kuri turpināja pētījumu, uzlabošanās visos augstākminētajos galvenajos efektivitātes rādītājos kopējā populācijā, kā arī subpopulācijās saglabājās 204 nedēļas.

8. tabula. Rādītāji

AS001 klīniskā pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti (pacientu procentuālais

īpatsvars)

Ankilozējošais

Aksiāls spondilartrīts Aksiāls spondilartrīts

spondilīts

bez radiogrāfiska

Kopējā populācija

apstiprinājuma

Placebo Cimzia Placebo Cimzia visas Placebo Cimzia

N=57 visas devu N=50

devu

N=107 visas devu

shēmas(a)

shēmas(a)

shēmas(a)

N=121

N=97

N=218

ASAS 20(b, c)

12. nedēļa

37%

60%*

40%

61%*

38%

61%**

24. nedēļa

33%

69%**

24%

68%**

29%

68%**

ASAS 40(c, d)

12. nedēļa

19%

45%**

16%

47%**

18%

46%**

24. nedēļa

16%

53%**

14%

51%**

15%

52%**

ASAS 5/6(c, d)

12. nedēļa

9%

42%**

8%

44%**

8%

43%**

24. nedēļa

5%

40%**

4%

45%**

5%

42%**

Daļēja remisija(c, d)

12. nedēļa

2%

20%**

6%

29%**

4%

24%**

24. nedēļa

7%

28%**

10%

33%**

9%

30%**

BASDAI 50(c, d)

12. nedēļa

11%

41%**

16%

49%**

13%

45%**

24. nedēļa

16%

49%**

20%

57%**

18%

52%**

(a) Cimzia visas devu shēmas = dati par Cimzia, kas nozīmēta pa 200 mg katru otro nedēļu, pirms tam

piesātinošā devā pa 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā un pa 400 mg katru ceturto nedēļu, pirms tam

piesātinošā devā pa 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.

(b) Rezultāti no randomizētas kopas.

(c) Wald p-vērtības norādītas ārstēšanas salīdzināšanai, izmantojot loģisko regresiju ar ārstēšanas un

reģiona faktoriem. (d) Pilna analīzes kopa.

N/A = nav pieejams.

*p≤0,05, Cimzia, salīdzinot ar placebo.

**p<0,001, Cimzia, salīdzinot ar placebo.

Mugurkaula kustīgums Mugurkaula kustīgumu vērtēja dubultaklā, placebo kontrolētā periodā, izmantojot BASMI dažādos laika punktos, tostarp pētījuma sākumā, 12. nedēļā un 24. nedēļā. Klīniski nozīmīgas un statistiski ievērojamas atšķirības pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia, salīdzinājumā ar pacientiem, kas ārstēti ar placebo, konstatēja katrā vizītē pēc pētījuma sākuma. Novēroja šādu tendenci - atšķirība no placebo

19

nr-axSpA subpopulācijā bija lielāka nekā AS subpopulācijā, kas var būt saistīts ar mazāk hronisku strukturālo bojājumu nr-axSpA pacientiem. Pacientiem, kuri turpināja pētījumu, BASMI lineārā rezultāta panāktais uzlabojums 24. nedēļā saglabājās 204 nedēļas.
Fizisko funkciju atbildes reakcija un ar veselību saistītie rezultāti AS001 klīniskajā pētījumā pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku fizisko funkciju uzlabošanos, novērtējot pēc BASFI, un būtisku uzlabošanos attiecībā uz sāpēm, vērtējot pēc Kopējās un nakts muguras sāpju (Total and Nocturnal Back Pain) NRS skalām, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma placebo. Pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku uzlabošanos attiecībā uz nogurumu (nespēku) atbilstoši BASDAI noguruma komponentei, un attiecībā uz ar veselību saistīto dzīves kvalitāti, novērtējot pēc ankilozējošā spondilīta dzīves kvalitātes Qol (ASQoL) un SF-36 fizisko un psihisko elementu kopsavilkuma skalām un visu komponentu novērtējuma punktu skaita, salīdzinot ar placebo grupu. Pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku uzlabošanos attiecībā uz produktivitāti darbā un mājsaimniecībā saistībā ar aksiālu spondilartrītu, atbilstoši Darba produktivitātes aptaujai (Work Productivity Survey), salīdzinot ar placebo grupu Pacientiem, kuri turpināja pētījumu, uzlabošanās visos augstākminētajos rādītājos lielā mērā saglabājās 204 nedēļas.
Iekaisuma nomākums magnētiskās rezonanses izmeklējumā (MRI) Radioloģisko izmeklējumu apakšgrupas pētījumā, kura tika iekļauti 153 pacienti, iekaisuma pazīmes vērtēja MRI 12. nedēļā, un tās izpaudās kā izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējiem SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) rādītājiem sakroileālajās locītavās un ASspiMRIa rādītājā mugurai pēc Berlīnes modifikācijas. 12. nedēļā nozīmīgas iekaisuma nomākuma pazīmes abās sakroileālajās locītavās un mugurkaulā novēroja pacientiem, kas saņēma Cimzia (visas devu grupas), kopējā aksiāla spondilartrīta populācijā, kā arī ankilozējošā spondilīta un aksiāla spondilartrīta bez radiogrāfiska apstiprinājuma subpopulācijās. Starp pacientiem, kuri turpināja pētījumu un kuriem bija gan sākotnējie rādītāji, gan 204. nedēļas rādītāji, iekaisuma nomākuma pazīmes sakroileālajās locītavās (n=72) un mugurkaulā (n=82) kopējā aksiāla spondilartrīta populācijā, kā arī abās AS un nr-axSpA subpopulācijās lielā mērā saglabājās 204 nedēļas.
Aksiāls spondilartrīts bez radiogrāfiska apstiprinājuma (nr-axSpA)
Cimzia efektivitāte un drošums tika vērtēts 52 nedēļu ilgā daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā (AS0006), kurā piedalījās 317 ≥18 gadus veci pacienti ar pieaugušo vecumā sākušos aksiālu spondilartrītu un vismaz 12 mēnešus ilgām muguras sāpēm. Pacientiem bija jāatbilst ASAS kritērijiem nr- axSpA (neietverot ģimenes slimības vēsturi un labu reakciju uz NSPL) un jābūt ar objektīvām iekaisuma pazīmēm, par ko liecināja C-reaktīvā proteīna (CRP) līmenis virs augšējās normas robežas (ANR) un/vai sakroileīts magnētiskās rezonanses izmeklējumā (MRI), kas norādīja uz iekaisīgu slimību [pozitīvs CRP (> ANR) un/vai pozitīvs MRI], bet bez noteiktiem radiogrāfiskiem pierādījumiem par strukturāliem bojājumiem sakroileālajās locītavās. Pacientiem bija aktīva slimība, definēta ar BASDAI ≥4 un muguras sāpēm ≥4 NRS skalā no 0 līdz 10. Pacientiem bija jābūt nepanesībai vai nepietiekamai reakcijai uz vismaz diviem NSPL. Pacienti tika ārstēti ar placebo vai piesātinošu Cimzia 400 mg devu 0., 2. un 4. nedēļā, kam sekoja Cimzia deva 200 mg reizi 2 nedēļās. Standarta aprūpes (SA) medikamentu (piemēram NSPL, SMPRZ, kortikosteroīdu, analgētiķu) lietošana un devas pielāgošana bija atļauta jebkurā laikā. Primārais efektivitātes kritērijs bija ievērojams uzlabojums ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes rādītājā (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, major improvement (ASDAS-MI)) 52. nedēļā. ASDAS-MI reakcija tika definēta kā ASDAS samazināšanās (uzlabojums) ≥ 2,0 attiecībā pret sākumstāvokli vai kā iespējami zemākā rādītāja sasniegšana. ASAS 40 bija sekundārais kritērijs. Sākumstāvoklī 37% un 41% pacientu bija augsta slimības aktivitāte (ASDAS ≥2,1 un ≤3,5), 62% un 58% pacientu bija ļoti augsta slimības aktivitāte (ASDAS >3,5) attiecīgi CIMZIA grupā un placebo grupā.
20

Klīniskā atbildes reakcija

Pētījums AS0006, kas tika veikts ar pacientiem bez radiogrāfiskām iekaisuma pazīmēm sakroileālajās locītavās, apstiprināja ietekmi, kas iepriekš bija pierādīta šajā apakšgrupā AS001 pētījumā.

52. nedēļā statistiski lielāka daļa pacientu, kas tika ārstēti ar Cimzia, sasniedza ASDAS-MI reakciju, salīdzinot ar pacientiem, kas tika ārstēti ar placebo. Ar Cimzia ārtētiem pacientiem bija arī uzlabojumis salīdzinājumā ar placebo daudzos aksiālā spondilartrīta slimības aktivitātes rādītājos, ieskaitot CRP. Gan 12., gan 52. nedēļā ASAS 40 reakcijas bija nozīmīgi pārākas nekā placebo grupā. Galvenie rezultāti parādīti 9. tabulā.

9. tabula. ASDAS-MI un ASAS 40 atbildes reakcijas AS0006 pētījumā (procentos pacientu)

Rādītāji
ASDAS-MI 52. nedēļa ASAS 40 12. nedēļa

Placebo N= 158
7% 11%

Cimziaa 200 mg reizi 2 nedēļās N= 159
47%*
48%*

52. nedēļa

16%

57%*

a Cimzia ievadīja reizi 2 nedēļās, pirms tam ievadot piesātinošu 400 mg devu 0., 2. un 4. nedēļā * p<0,001 Visi procentuālie rādītāji atspoguļo pacientu daļu, kam bija reakcija pilnā analīzes kopā.

Pacientu procentuālā daļa, kas 52. nedēļā sasniedza neaktīvu slimību pēc ASDAS (ASDAS < 1,3), bija 36,4% Cimzia grupā, salīdzinot ar 11,8% placebo grupā.

Ar Cimzia ārstēti pacienti 52. nedēļā uzrādīja klīniski nozīmīgu uzlabojumu pēc Māstrihtas ankilozējošā spondilīta entezīta skalas (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score, MASES), salīdzinot ar placebo (vidējo izmaiņu no sākumstāvokļa mazākā kvadrātiskā novirze, attiecīgi -2,4 0,2).

Psoriātisks artrīts Cimzia efektivitāte un drošums tika vērtēts vienā daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā (PsA001), kurā piedalījās 409 ≥18 gadus veci pacienti ar pieaugušo vecumā sākušos aktīvu psoriātisku artrītu vismaz 6 mēnešus ilgi, kā tas definēts pēc Psoriātiska artrīta klasifikācijas (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis – CASPAR) kritērijiem. Pacientiem bija ≥3 pietūkušas un jutīgas locītavas un paaugstināti akūtās fāzes reaģenti. Pacientiem bija arī aktīvs psoriātisks ādas bojājums vai dokumentēta psoriāze anamnēzē un nepietiekoša atbildes reakcija uz vienu vai vairākiem SMPRZ. Iepriekšēja ārstēšana ar vienu TNF antagonistu bija atļauta, un 20% pacientu iepriekš bija pakļauti TNF antagonistu iedarbībai. Pacienti saņēma Cimzia piesātinošo devu 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā (abās ārstēšanas grupās) vai placebo, kam sekoja Cimzia vai nu 200 mg katru otro nedēļu, vai 400 mg katru ceturto nedēļu, vai arī placebo katru otro nedēļu. 72,6% pacientu vienlaikus saņēma NPL un 70,2% pacientu saņēma standarta SMPRZ. Divi pētījuma primārie mērķa kritēriji bija pacientu procentuālais īpatsvars ar ACR 20 atbildes reakciju 12. nedēļā un izmaiņas modificētā kopējā Sharp skalā (modified Total Sharp Score – mTSS) 24. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Cimzia efektivitāte un drošums pacientiem ar PsA, kam dominēja sakroileīta vai aksiāla spondilartrīta simptomi, netika atsevišķi analizēts. Pētījuma pēc 24 nedēļu dubultaklā, placebo kontrolētā ārstēšanas perioda sekoja 24 nedēļu aklās devas ārstēšanas periods un 168 nedēļas ilgs atklātās ārstēšanas periods. Maksimālais pētījuma ilgums bija 216 nedēļas. Visi pacienti Cimzia saņēma gan aklās devas periodā, gan sekojošā atklātā periodā. Kopumā 264 pacienti (64,5%) pabeidza visu 216 nedēļu pētījumu.

21

ACR atbildes reakcija Statistiski nozīmīgi augstāks ACR 20 atbildes reakcijas rādītājs 12. un 24. nedēļā bija pacientiem, kas saņēma Cimzia, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma placebo (p<0,001). Katrā vizītē, sākot no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai, pacientu procentuālais īpatsvars ar ACR 20 atbildes reakciju bija klīniski nozīmīgs pacientu grupās, kas saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu un Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, salīdzinot ar placebo grupu (nominālais p≤0,001 katrā vizītē). Pacientiem, kuri saņēma Cimzia, bija arī ievērojami uzlabojumi ACR 50 un 70 atbildes reakcijas rādītajos. Pacientiem, kas saņēma Cimzia novēroja psoriātiska artrīta raksturīgāko perifērās aktivitātes rādītāju (piemēram, pietūkušu locītavu skaits, sāpīgu/jutīgu locītavu skaits, daktilīts un entezīts) uzlabošanos 12. un 24. nedēļā (nominālā p-vērtība p<0,01). PsA001 klīniskā pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti ir parādīti 10. tabulā.

10. tabula. PsA001 klīniskā pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti (pacientu procentuālais

īpatsvars)

Atbildes

Placebo

Cimzia(a) 200 mg

Cimzia(b) 400 mg

reakcija

Q2W

Q4W

N=136

N=138

N=135

ACR 20

12. nedēļa

24%

24. nedēļa

24%

ACR 50

12. nedēļa

11%

24. nedēļa

13%

ACR 70

12. nedēļa

3%

24. nedēļa

4%

58%** 64%**
36%** 44%**
25%** 28%**

52%** 56%**
33%** 40%**
13%* 24%**

Atbildes reakcija

Placebo N=86

Cimzia(a) 200 mg Q2W N=90

Cimzia(b) 400 mg Q4W N=76

PASI 75(c)

12. nedēļa

14%

47%***

47%***

24. nedēļa

15%

62%***

61%***

48. nedēļa

N/A

67%

62%

(a) Cimzia, kas nozīmēta katru otro nedēļu, pirms tam piesātinošā devā 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.

(b) Cimzia, kas nozīmēta katru ceturto nedēļu, pirms tam piesātinošā devā 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.

(c) Pacientiem ar psoriāzi vismaz 3% ķermeņa virsmas laukuma (Body Surface Area – BSA) pētījuma

sākumā.

*p<0,01, Cimzia, salīdzinot ar placebo.

**p<0,001, Cimzia, salīdzinot ar placebo.

***p<0,001 (nomināls) Cimzia, salīdzinot ar placebo.

Rezultāti no randomizētas kopas. Ārstēšanas atšķirība: Cimzia 200 mg-placebo, Cimzia

400 mg-placebo (un attiecīgais 95% ticamības intervāls (TI) un p-vērtība) noteikti, izmantojot

standarta divpusēju Wald asimptotisku standartkļūdu testu. Pacientiem, kas izvairījās no ārstēšanas vai

par viņiem trūka datu, izmantoja Non-responder Imputation (NRI) metodi

No 273 pacientiem, kas sākumā bija randomizēti Cimzia 200 mg katru otro nedēļu un 400 mg katru ceturto nedēļu ārstēšanas grupās, 237 (86,8%) joprojām saņēma šo ārstēšanu 48. nedēļā. No 138 pacientiem, kas bija randomizēti un saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu, 48. nedēļā 92, 68 un 48 pacientiem bija attiecīgi ACR 20/50/70 atbildes reakcija. No 135 pacientiem, kas bija randomizēti un saņēma Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, 89, 62 un 41 pacientam bija attiecīgi ACR 20/50/70 atbildes reakcija. Pacientiem, kuri palika pētījumā, ACR 20, 50 un 70 atbildes reakciju rādītāji saglabājās 216 nedēļas. Tas pats attiecas uz citiem perifērās aktivitātes rādītājiem (piemēram, pietūkušu locītavu skaits, sāpīgu/jutīgu locītavu skaits, daktilīts un entezīts). .

22

Radiogrāfiskā atbildes reakcija PsA001 klīniskajā pētījumā strukturālā bojājuma progresēšanas kavēšana tika vērtēta radiogrāfiski un izteikta kā izmaiņas modificētā kopējā Sharp skalā (mTSS) un tās sastāvdaļās, erozijas punktu skaita un locītavas spraugas sašaurināšanās (LSS) punktu skaita pārmaiņas 24. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma sākumu. mTSS skala tika modificēta atbilstoši psoriātiskam artrītam, pievienojot roku distālās starpfalangu locītavas. Nosakot pēc izmaiņām kopējā mTSS skalā no pētījuma sākuma, ārstēšana ar Cimzia kavēja radiogrāfisku pārmaiņu progresēšanu 24. nedēļā, salīdzinot ar placebo ārstēšanu (LS vidējais [±SE] rādītājs bija 0,28 [±0,07] placebo grupā, salīdzinot ar 0,06 [±0,06] Cimzia visās devu grupās; p=0,007). Pacientu apakšgrupā ar paaugstinātu radiogrāfisko izmaiņu progresēšanas risku (pacienti ar mTSS rādītāju >6 pētījuma sākumā), lietojot Cimzia, radiogrāfisko izmaiņu progresēšanas kavēšana saglabājās līdz pat 48. nedēļai. Pacientiem, kuri palika pētījumā, radiogrāfisko izmaiņu progresēšanas kavēšana saglabājās 216 nedēļas.
Fizisko funkciju atbildes reakcija un ar veselību saistītie rezultāti PsA001 klīniskajā pētījumā pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku fizisko funkciju uzlabošanos, vērtējot pēc Veselības stāvokļa novērtējuma aptaujas (Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI)), uzlabošanos attiecībā uz sāpēm, vērtējot pēc Pacienta artrīta sāpju novērtējuma aptaujas (PAAP) un attiecībā uz nogurumu (nespēku), vērtējot pēc Noguruma novērtējuma skalas (Fatigue Assessment Scale – FAS), salīdzinot ar placebo grupu. Pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku uzlabošanos attiecībā uz ar veselību saistīto dzīves kvalitāti, vērtējot pēc psoriātiska artrīta dzīves kvalitātes (PsQoL) un SF-36 Fizisko un psihisko komponentu skalām, un attiecībā uz produktivitāti darbā un mājsaimniecībā saistībā ar psoriātisku artrītu, atbilstoši Darba produktivitātes aptaujai (Work Productivity Survey), salīdzinot ar placebo grupu. Pacientiem, kuri turpināja pētījumu, uzlabojumi visos augstākminētajos rādītājos saglabājās 216 nedēļas.
Perēkļveida psoriāze Cimzia efektivitāte un drošums tika novērtēts divos placebo kontrolētos pētījumos (CIMPASI-1 un CIMPASI-2) un vienā placebo un aktīvi kontrolētā pētījumā (CIMPACT) pacientiem, kuru vecums bija ≥18 gadiem un kuriem bija vidēji smaga līdz smaga hroniska perēkļveida psoriāze vismaz 6 mēnešus. Pacientiem psoriāzes laukuma un smaguma pakāpes indeksa (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) rādītājs bija ≥ 12, ķermeņa virsmas laukuma (body surface area, BSA) iesaiste bija ≥ 10%, ārstu kopējā novērtējuma (Physician Global Assessment, PGA) rādītājs bija ≥ 3, kā arī viņi bija sistēmiskas terapijas un/vai fototerapijas, un/vai ķīmijfototerapijas kandidāti. Pacienti, kuriem sākotnēji nebija atbildes reakcijas uz nevienu iepriekš veiktu bioloģisku terapiju (definēta kā atbildes reakcijas trūkums ārstēšanas pirmo 12 nedēļu laikā), tika izslēgti no III fāzes pētījumiem (CIMPASI-1, CIMPASI-2 un CIMPACT). Cimzia efektivitāte un drošums tika izvērtēts, salīdzinot ar etanercept pētījumā CIMPACT.
Pētījumos CIMPASI-1 un CIMPASI-2 citi novērtētie primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija to pacientu daļa, kas sasniedza rezultātu PASI 75 un PGA “tīrs” vai “gandrīz tīrs” (ar vismaz 2 punktu samazinājumu salīdzinājumā ar sākuma stāvokli) 16. nedēļā. Pētījumā CIMPACT primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija to pacientu daļa, kas sasniedza rezultātu PASI 75 12. nedēļā. PASI75 un PGA 16. nedēļā bija galvenie sekundārie mērķa kritēriji. PASI 90 16. nedēļā bija galvenais sekundārais mērķa kritērijs visos 3 pētījumos.
Pētījumos CIMPASI-1 un CIMPASI-2 tika attiecīgi novērtēti 234 un 227 pacienti. Abos pētījumos pacienti tika randomizēti, lai saņemtu placebo vai Cimzia 200 mg ik pēc 2 nedēļām (pēc sākotnējās piesātinošās Cimzia 400 mg devas 0., 2. un 4. nedēļā) vai Cimzia 400 mg ik pēc 2 nedēļām. 16. nedēļā tie pacienti, kas bija randomizēti Cimzia saņemšanai, un kuri sasniedza atbildes reakciju PASI 50, turpināja saņemt Cimzia līdz 48. nedēļai ar to pašu randomizācijā noteikto devu. Pacienti, kas sākotnēji bija randomizēti placebo saņemšanai, un kuri sasniedza atbildes reakciju PASI 50, bet nesasniedza atbildes reakciju PASI 75 16. nedēļā, saņēma Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām (ar piesātinošo Cimzia 400 mg devu 16., 18. un 20. nedēļā). Pacienti ar neadekvātu atbildes reakciju 16. nedēļā (PASI 50 nereaģējošie) bija piemēroti, lai saņemtu Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām līdz 48. nedēļai atklātā veidā.
23

Pētījumā CIMPACT tika novērtēti 559 pacienti. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu placebo vai Cimzia 200 mg ik pēc 2 nedēļām (pēc sākotnējās piesātinošās Cimzia 400 mg devas 0., 2. un 4. nedēļā) vai Cimzia 400 mg ik pēc 2 nedēļām līdz 16. nedēļai, vai etanecerptu 50 mg divreiz nedēļā līdz 12. nedēļai. Pacienti, kas sākotnēji bija randomizēti Cimzia saņemšanai, un kuri sasniedza atbildes reakciju PASI75 16. nedēļā, tika atkārtoti randomizēti, pamatojoties uz sākotnējo devu shēmu. Pacienti, kas saņēma Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām, atkārtoti tika randomizēti, lai saņemtu Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām, Cimzia 400 mg devu ik pēc 4 nedēļām vai placebo. Pacienti, kas saņēma Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām, atkārtoti tika randomizēti, lai saņemtu Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām, Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām vai placebo. Pacienti tika novērtēti dubultmaskētā placebo kontrolētā veidā līdz 48. nedēļai. Visi pacienti, kas nesasniedza atbildes reakciju PASI 75 16. nedēļā, piedalījās izņēmuma grupā un saņēma Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām.

Pacienti galvenokārt bija vīrieši (64%) un kaukāzieši (94%) ar vidējo vecumu 45,7 gadi (no 18 līdz 80 gadiem); no tiem 7,2% bija > 65 gadus veci. No 850 pacientiem, kas šajos placebo kontrolētajos pētījumos tika randomizēti, lai saņemtu placebo vai Cimzia, 29% pacientu iepriekš nebija saņēmuši sistēmisku terapiju psoriāzes ārstēšanai. 47% iepriekš bija saņēmuši fototerapiju vai ķīmijfototerapiju, un 30% iepriekš bija saņēmuši bioloģisku terapiju psoriāzes ārstēšanai. No 850 pacientiem 14% bija saņēmuši vismaz vienu TNF antagonistu, 13% bija saņēmuši anti IL-17 un 5% bija saņēmuši antiIL 12/23. Astoņpadsmit procentu pacientu ziņoja par psoriātiska artrīta vēsturi pētījuma sākumā. Pētījuma sākumā PASI vidējais rādītājs bija 20 un tas bija diapazonā no 12 līdz 69. Pētījuma sākumā PGA rādītājs bija no vidēji smaga (70%) līdz smagam (30%). Pētījuma sākumā vidējais BSA bija 25% un tas bija diapazonā no 10% līdz 96%.

Klīniskā atbildes reakcija 16. un 48. nedēļā Galvenie pētījumu CIMPASI-1 un CIMPASI-2 rezultāti ir parādīti 11. tabulā.

11. tabula. Klīniskā atbildes reakcija pētījumos CIMPASI-1 un CIMPASI-2 16. un 48. nedēļā

16. nedēļa

48. nedēļa

CIMPASI-1

Placebo Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg

Q2W a)

Q2W

Q2W

Q2W

N=51

N=95

N=88

N=95

N=88

PGA “tīrs” vai

4,2%

47,0%*

57,9%*

52,7%

69,5%

“gandrīz tīrs”b)

PASI 75

6,5%

66,5%*

75,8%*

67,2%

87,1%

PASI 90

0,4%

35,8%*

43,6%*

42,8%

60,2%

CIMPASI-2
PGA “tīrs” vai “gandrīz tīrs”b PASI 75 PASI 90

Placebo
N=49 2,0%
11,6% 4,5%

Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg

Q2W a)

Q2W

Q2W

Q2W

N=91

N=87

N=91

N=87

66,8%*

71,6%*

72,6%

66,6%

81,4%* 52,6%*

82,6%* 55,4%*

78,7% 59,6%

81,3% 62,0%

a) Cimzia 200 mg deva, kas lietota ik pēc 2 nedēļām, pirms tam saņemot piesātinošo 400 mg devu 0., 2., 4. nedēļā. b) PGA 5 kategoriju skala. Veiksmīga ārstēšana (“tīrs” (0) vai “gandrīz tīrs”(1)) tika noteikta, ja nebija psoriāzes pazīmju vai bojātās vietas bija dabiskā līdz rozā krāsā, bez perēkļveida sabiezējuma un bez fokālas zvīņošanās vai ar minimālu zvīņošanos. * Cimzia salīdzinājumā ar placebo: p < 0,0001. PASI and PGA atbildes reakcijas rādītāji un p vērtības tika novērtētas, pamatojoties uz loģistisku regresijas modeli, kurā trūkstošie dati tika aplēsti, izmantojot vairākkārtējas aplēses, pamatojoties uz MCMC metodi. Pacienti, kuri bija izvairījušies no ārstēšanas vai izstājušies (pamatojoties uz atbildes reakciju: PASI 50 nav sasniegts), 48. nedēļā tika uzskatīti kā nereaģējoši.
24

Rezultāti ir no randomizētā kopuma.

Galvenie pētījuma CIMPACT rezultāti ir parādīti 12. tabulā.

12. tabula. Klīniskā atbildes reakcija pētījumā CIMPACT 12. un 16. nedēļā

12. nedēļa

16. nedēļa

Placebo Cimzia Cimzia Etanecerpts Placebo Cimzia Cimzia

N=57 200 mg 400 mg 50 mg BiW N=57 200 mg 400 mg

Q2W a)

Q2W

N=170

Q2W

Q2W

N=165 N=167

N=165 N=167

PASI 75

5%

61,3%*,§ 66,7%*,§§ 53,3%

3,8% 68,2%* 74,7%*

PASI 90

0,2% 31,2%* 34,0%* 27,1%

0,3% 39,8%* 49,1%*

PGA tīrs vai gandrīz tīrs b)

1,9%

39,8%** 50,3%*

39,2%

3,4% 48,3%* 58,4%*

a) Cimzia 200 mg deva, kas lietota ik pēc 2 nedēļām, pirms tam saņemot piesātinošo 400 mg devu 0.,

2., 4. nedēļā.

b) PGA 5. kategorijas skala. Veiksmīga ārstēšana (“tīrs” (0) vai “gandrīz tīrs”(1)) tika noteikta, ja

nebija psoriāzes pazīmju vai bojātās vietas bija dabiskā līdz rozā krāsā, bez perēkļveida sabiezējuma

un bez fokālas zvīņošanās vai ar minimālu zvīņošanos.

* Cimzia salīdzinājumā ar placebo: p < 0,0001

§ Cimzia 200 mg deva ik pēc 2 nedēļām izrādījās līdzvērtīga etanecerpta 50 mg devai divreiz nedēļā (atšķirība starp etanecerptu un Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām bija 8,0%, 95% TI -2,9, 18,9), pamatojoties uz iepriekš noteiktu līdzvērtīguma novērtējuma robežu 10%). §§ Cimzia 400 mg deva ik pēc 2 nedēļām izrādījās pārāka par etanecerpta 50 mg devu divreiz nedēļā (p<0,05). ** Cimzia salīdzinājumā ar placebo: p < 0,001.Atbildes reakciju rādītāji un p vērtības, pamatojoties uz loģistisku regresijas modeli. Trūkstošie dati tika aplēsti, izmantojot vairākkārtējas aplēses, pamatojoties uz MCMC metodi.
Rezultāti ir no randomizētā kopuma.
Visos trīs pētījumos PASI 75 atbildes reakcijas rādītāji bija ievērojami lielāki Cimzia grupā salīdzinājumā ar placebo, sākot no 4. nedēļas.
Abas Cimzia devas pierādīja savu efektivitāti salīdzinājumā ar placebo neatkarīgi no vecuma, dzimuma, svara, ĶMI, psoriāzes slimības ilguma, iepriekšējas ārstēšanas ar sistēmisku terapiju un iepriekšējas ārstēšanas ar bioloģiskiem līdzekļiem.
Atbildes reakcijas uzturēšana Pētījumu CIMPASI-1 un CIMPASI-2 integrētā analīzē pacientiem, kuriem bija PASI 75 atbildes reakcija 16. nedēļā, un kuri saņēma Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām vai Cimzia 200 mg devu katru otro nedēļu, 48. nedēļā atbildes reakcijas uzturēšanas rādītājs attiecīgi bija 98,0% un 87,5%. Pacientiem, kuriem PGA rādītājs bija “tīrs” vai “gandrīz tīrs” 16. nedēļā, un kuri saņēma Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām vai Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām, 48. nedēļā atbildes reakcijas uzturēšanas rādītājs attiecīgi bija 85,9% un 84,3%. Šie atbildes reakcijas rādītāji pamatojās uz loģistisku regresijas modeli, kurā trūkstošie dati tika aplēsti, izmantojot vairākkārtējas aplēses (MCMC metode).
Pētījumā CIMPACT pacientiem ar PASI 75 atbildes reakciju 16. nedēļā, kuri bija saņēmuši Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām un tika atkārtoti randomizēti, lai saņemtu Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām, Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām vai placebo, 48. nedēļā bija lielāks PASI 75 atbildes reakciju procentuālais lielums Cimzia grupās, salīdzinot ar placebo (attiecīgi 98,0%, 80,0% un 36,0%). Arī pacientiem ar PASI75 atbildes reakciju 16. nedēļā, kuri bija saņēmuši Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām un tika atkārtoti randomizēti, lai saņemtu Cimzia 400 mg devu ik pēc 4 nedēļām, Cimzia
25

200 mg devu ik pēc 2 nedēļām vai placebo, 48. nedēļā bija lielāks PASI 75 atbildes reakciju procentuālais lielums Cimzia grupās, salīdzinot ar placebo (attiecīgi 88,6%, 79,5% un 45,5%). Trūkstošiem datiem tika izmantota Non-responder Imputation (NRI) metode.
Dzīves kvalitāte / pacientu ziņotie galarezultāti
Pētījumos CIMPASI-1 un CIMPASI-2 16. nedēļā novēroja statistiski nozīmīgu dermatoloģiskās dzīves kvalitātes indeksa (Dermatology Life Quality Index, DLQI) uzlabojumu pret sākumstāvokli, salīdzinot ar placebo. Vidējie samazinājumi (uzlabojumi) DLQI, salīdzinot ar sākumstāvokli 16. nedēļā bija robežās no -8,9 līdz -11,1 ar Cimzia 200 mg ik pēc 2 nedēļām, no -9,6 līdz -10,0 ar Cimzia 400 mg ik pēc 2 nedēļām, salīdzinot ar placebo -2,9 līdz -3,3.
Bez tam 16. nedēļā ārstēšana ar Cimzia tika saistīta ar lielāku pacientu procentuālo daļu, kas sasniedza DLQI rādītāju 0 vai 1 (Cimzia 400 mg deva ik pēc 2 nedēļām, attiecīgi 45,5% un 50,6%; Cimzia 200 mg deva ik pēc 2 nedēļām, attiecīgi 47,4% un 46,2%, salīdzinot ar placebo, kam bija attiecīgi 5,9% un 8.2%).
Ar Cimzia ārstētie pacienti ziņoja par lielāku uzlabojumu slimnīcu trauksmes un depresijas skalā HADS-D (Hospital Anxiety and Depression Scale), salīdzinājumā ar placebo.
Visi iepriekš minētie galarezultātu uzlabojumi tika uzturēti līdz 48. nedēļai.
Imunogenitāte
Reimatoīdais artrīts RA placebo kontrolētos klīniskos pētījumos kopējais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz 1 gadījumā, bija 9,6%. Aptuveni vienai trešdaļai pacientu, kam bija pozitīvs antivielu noteikšanas izmeklējuma rezultāts, bija antivielas ar neitralizējošu aktivitāti in vitro. Pacientiem, kas vienlaikus tika ārstēti arī ar imūno sistēmu nomācošiem līdzekļiem (MTX), antivielas radās retāk nekā pacientiem, kas pētījuma sākumā nelietoja imūno sistēmu nomācošus līdzekļus. Antivielu veidošanās bija saistīta ar mazāku zāļu koncentrāciju plazmā un, dažiem pacientiem – arī ar samazinātu to efektivitāti.
2 ilgtermiņa (iedarbība līdz 5 gadiem) atklātos pētījumos, kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā, bija 13% (8,4% no kopējā pacientu īpatsvara bija pārējoša antivielu veidošanās un papildus 4,7% bija pastāvīga antivielu veidošanās pret Cimzia). Kopējais procentuālais pacientu īpatsvars, kam bija pozitīvs antivielu noteikšanas izmeklējuma rezultāts ar pastāvīgi samazinātu zāļu koncentrāciju plazmā, tika noteikts 9,1%. Līdzīgi kā placebo kontrolētos pētījumos, dažiem pacientiem pozitīvu antivielu veidošanās bija saistīta ar samazinātu efektivitāti.
Farmakodinamiskais modelis, kas pamatots ar III fāzes pētījuma datiem, paredz, ka aptuveni 15% pacientu veidojas antivielas 6 mēnešos, lietojot ieteicamās devas (200 mg ik 2. nedēļu, pēc piesātinošas devas) un bez vienlaicīgas MTX lietošanas. Šis skaitlis samazinās, palielinot vienlaicīgi lietotā MTX devas. Šie dati atbilst novērotajiem datiem.
Aksiāls spondilartrīts AS001 III fāzes placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar aksiālu spondilartrītu (ankilozējošā spondilīta un aksiālā spondilartrīta bez radiogrāfiska apstiprinājuma subpopulācijas) kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā līdz 24. nedēļai, bija 4,4%. Antivielu veidošanās bija saistīta ar samazinātu zāļu koncentrāciju plazmā.
Visa pētījuma laikā (līdz pat 192 nedēļām) kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā, bija 9,6% (4,8% antivielu veidošanās bija pārejoša un 4,8% antivielu veidošanās pret Cimzia bija pastāvīga). Tika aprēķināts, ka kopējais
26

procentuālais pacientu īpatsvars, kuri bija antivielu pozitīvi, ar pastāvīgi samazinātu zāļu koncentrāciju plazmā bija 6,8%.
Psoriātisks artrīts III fāzes placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar psoriātisku artrītu kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā līdz 24. nedēļai, bija 11,7%. Antivielu veidošanās bija saistīta ar samazinātu zāļu koncentrāciju plazmā.
Visa pētījuma laikā (ekspozīcijas ilgums līdz pat 4 gadiem) kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā, bija 17,3% (8,7% antivielu veidošanās bija pārejoša un 8,7% antivielu veidošanās pret Cimzia bija pastāvīga). Tika aprēķināts, ka kopējais procentuālais pacientu īpatsvars, kuri bija antivielu pozitīvi, ar pastāvīgu zāļu koncentrācijas samazinājumu plazmā bija 11,5%.
Perēkļveida psoriāze III fāzes placebo un aktīvi kontrolētos pētījumos to pacientu procentuālais daudzums, kam bija pozitīvas antivielas pret Cimzia vismaz vienā gadījumā ārstēšanas laikā līdz 48. nedēļai, bija 8,3% (22/265) un 19,2% (54/281) pacientiem, kas attiecīgi saņēma Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām un Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām. Pētījumos CIMPASI-1 un CIMPASI-2 sešdesmit pacientiem bija pozitīvs antivielu tests, 27 no šiem pacientiem tās tika novērtētas kā neitralizējošas un tests bija pozitīvs. Pozitīvs antivielu tests tika saistīts ar samazinātu zāļu koncentrācijas daudzumu plazmā un dažiem pacientiem ar samazinātu efektivitāti.
Visas indikācijas Iepriekš minētie dati atspoguļo to pacientu procentuālo īpatsvaru, kuru antivielu pret Cimzia rezultāti ELISA izmeklējumā tika uzskatīti par pozitīviem, un ir ļoti atkarīgi no šīs metodes jutības un specifiskuma. Bez tam ar šo testu konstatēto antivielu sastopamību var ietekmēt vairāki faktori, tai skaitā rīkošanās ar paraugu, parauga paņemšanas laiks, vienlaicīgi lietotās zāles un pacienta slimība. Šo iemeslu dēļ nevar salīdzināt antivielu pret Cimzia sastopamību ar antivielu pret citiem TNF antagonistiem sastopamību.
Aksiāls spondilartrīts bez radiogrāfiska apstiprinājuma (non-radiographic AxSpA) Placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar aksiālu spondilartrītu bez radiogrāfiska apstiprinājuma, izmantojot jutīgāku un pret zālēm noturīgāku analīzi, nekā iepriekšējos pētījumos, kopējais pacientu skaits, kuriem bija pozitīvs rezultāts attiecībā uz antivielām pret certolizumaba pegolu, bija 97% (248/255 pacientiem) pēc līdz 52 nedēļu ilgas ārstēšanas. Tikai augstākie titri bija saistīti ar samazinātu certolizumaba pegola līmeni plazmā, taču netika novērota ietekme uz efektivitāti. Aptuveni 22% (54/248) no pacientiem, kuriem jebkad bija pozitīvs certolizumaba pegola antivielas rezultāts, bija antivielas, kas tika klasificētas kā neitralizējošas.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Certolizumaba pegola koncentrācija plazmā plašā intervālā bija proporcionāla devai. Novērotā farmakokinētika pacientiem ar reimatoīdo artrītu un psoriāzi bija līdzvērtīga veseliem cilvēkiem.
Uzsūkšanās Pēc subkutānas ievadīšana maksimālā certolizumaba pegola koncentrācija plazmā tika novērota laikā no 54 līdz 171 stundai pēc ievadīšanas. Salīdzinot ar intravenozu ievadīšanu, certolizumaba pegola biopieejamība (F) pēc subkutānas ievadīšanas ir aptuveni 80% (intervālā no 76% līdz 88%).
Izkliede Pacientu ar reimatoīdo artrītu populācijas farmakokinētikas analīzē tika noteikts, ka šķietamais izkliedes tilpums (V/F) ir 8,01 l un 4,71 l pacientu ar perēkļveida psoriāzi populācijas farmakokinētikas analīzē.
27

Biotransformācija un eliminācija PEGilēšana, kovalenta PEG polimēru pievienošana peptīdiem, aizkavē šo savienojumu izvadīšanu no asinsrites ar dažādu mehānismu, tai skaitā, samazināta renālā klīrensa, samazinātas proteolīzes un samazinātas imunogenitātes, palīdzību. Tā certolizumaba pegols ir antivielas Fab' fragments, kas konjugēts ar PEG, lai pagarinātu Fab' terminālo eliminācijas pusperiodu plazmā līdz vērtībai, kas pielīdzināma nešķeltas antivielas produktam. Terminālās eliminācijas fāzes pusperiods (t1/2) visām pārbaudītajām devām bija 14 dienas.
Reimatoīdā artrīta populācijas farmakokinētikas analīzē noteiktais klīrenss pēc subkutānas ievadīšanas bija 21,0 ml/h ar 30,8% mainību dažādiem pētījuma dalībniekiem (CV) un 22,0% mainību vienam pētījuma dalībniekam dažādā laikā. Analizējot ar iepriekš norādīto ELISA metodi, antivielas pret certolizumaba pegolu izraisīja klīrensa palielināšanos aptuveni trīs reizes. Salīdzinot ar personām, kuru ķermeņa masa ir 70 kg, klīrenss ir par 29% zemāks un par 38% augstāks, attiecīgi RA pacientiem ar ķermeņa masu 40 kg un 120 kg. Klīrenss pēc subkutānas devas pacientiem ar psoriāzi bija 14 ml/h ar 22,2% (CV) mainību dažādiem pētījuma dalībniekiem.
Fab' fragmenti veido olbaltumvielu savienojumus un ir sagaidāms, ka tiks degradēti ar proteolīzi peptīdos un aminoskābēs. Dekonjugēts PEG komponents tiek ātri izvadīts no plazmas un nezināms daudzums izdalās caur nierēm.
Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi Speciāli klīniskie pētījumi, lai novērtētu nieru darbības traucējumu ietekmi uz certolizumaba pegola vai tā PEG frakcijas farmakokinētiku, nav veikti. Taču populāciju farmakokinētikas analīze pētījuma dalībniekiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem neliecina par kreatinīna klīrensa ietekmi. Dati nav pietiekami, lai sniegtu devas ieteikumu vidēji smagu un smagu nieru darbības traucējumu gadījumā. Sagaidāms, ka certolizumaba pegola PEG frakcijas farmakokinētika būs atkarīga no nieru darbības, taču tā nav vērtēta pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.
Aknu darbības traucējumi Speciāli klīniskie pētījumi, lai novērtētu aknu darbības traucējumu ietekmi uz certolizumaba pegola farmakokinētiku, nav veikti.
Gados vecāki pacienti (≥65 g.v.) Speciāli klīniskie pētījumi, kuros piedalītos gados vecāki pacienti, nav veikti. Taču reimatoīdā artrīta pacientu populācijas farmakokinētikas analīzē, kurā 78 pētījuma dalībnieki (13,2% populācijas) bija vismaz 65 gadus veci, un vecākais pētījuma dalībnieks bija 83 gadu vecs, vecuma ietekmi nenovēroja. Populācijas farmakokinētikas analīzē pieaugušiem pacientiem ar perēkļveida psoriāzi netika novērota vecuma ietekme.
Dzimums Dzimums neietekmēja certolizumaba pegola farmakokinētiku. Par cik klīrenss samazinās, samazinoties ķermeņa masai, sievietes var būt vairāk pakļautas certolizumaba pegola sistēmiskai iedarbībai.
Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība Pamatojoties uz II fāzes un III fāzes klīnisko pētījumu datiem par pacientiem ar reimatoīdo artrītu, tika noteikta populācijas iedarbības un atbildes reakcijas saistība starp vidējo certolizumaba pegola koncentrāciju plazmā devu intervālā (Cvid) un efektivitāti (ACR 20 atbildes reakcijas definīcijai). Tipiska Cvid, kas rada pusi no maksimālās ACR 20 atbildes reakcijas varbūtības (EC50), bija 17 µg/ml (95% TI: 10-23 µg/ml). Līdzīgi pamatojoties uz III fāzes klīniskā pētījuma datiem par pacientiem ar psoriāzi, tika noteikta populācijas iedarbības un atbildes reakcijas saistība starp certolizumaba pegola koncentrāciju plazmā un PASI ar EC90 11,1 µg/ml.
28

5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Pivotālie neklīniskie drošuma pētījumi tika veikti ar makaka sugas mērkaķiem. Žurkām un mērkaķiem pēc devām, kas bija lielākas nekā cilvēkiem lietotās, histopatoloģiskos izmeklējumos daudzos orgānos (limfmezglos, injekcijas vietā, liesā, virsnierēs, dzemdē, dzemdes kaklā, smadzeņu asinsvadu pinumā, kā arī asinsvadu pinuma epitēlija šūnās) tika konstatēta šūnu, galvenokārt makrofāgu, vakuolizācija. Iespējams, ka šo atradi izraisīja PEG grupas uzņemšana šūnās. Vakuolizētu cilvēka makrofāgu funkcionālos pētījumos in vitro tika konstatēts, ka visas to pārbaudītās funkcijas bija saglabājušās. Pētījumi ar žurkām liecināja, ka >90% ievadītā PEG pēc vienas devas tika izvadīti 3 mēnešu laikā. Galvenais izvadīšanas ceļš bija ar urīnu.
Certolizumaba pegols krusteniski nereaģē ar grauzēju TNF. Tādēļ reproduktīvās toksicitātes pētījumi veikti ar homoloģisku reaģentu, kas atpazīst žurku TNF. Šo datu nozīme cilvēka riska vērtēšanai var būt ierobežota. Izmantojot grauzēju anti-žurku TNFα PEGilētu Fab' (cTN3 PF) pēc ilgstoša TNFα nomākuma, žurkām nenovēroja nevēlamu ietekmi uz mātītes veselību vai mātīšu auglību, embrijaaugļa un peri- un postnatāliem reproduktivitātes radītājiem. Žurku tēviņiem novēroja samazinātu spermatozoīdu kustīgumu un noslieci uz mazāku spermatozoīdu skaitu.
Izkliedes pētījumos pierādīts, ka cTN3 PF iespēja nokļūt augļa vai mazuļa asinsritē cauri placentai un ar mātes pienu ir niecīga. Certolizumaba pegols nesaistās ar cilvēka zīdaiņa Fc receptoru (FcRn). Cilvēka slēgta loka placentārās barjeras modelī ex vivo iegūtie dati liecina par zemu vai niecīgu pāreju uz augļa nodalījumu. Turklāt FcRn mediētas transcitozes eksperimentos šūnās, kurās transfektēts cilvēka FcRn, uzrādīja nenozīmīgu pārnesi (skatīt 4.6. apakšpunktu). Preklīniskos pētījumos netika konstatēta mutagēna vai klastogēna ietekme. Kancerogenitātes pētījumi ar certolizumaba pegolu nav veikti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija acetāts Nātrija hlorīds Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi. Skatīt arī 6.4. apakšpunktu par uzglabāšanu istabas temperatūrā, kas nepārsniedz 25 °C.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. Pilnšļirci uzglabāt ārējā kastītē. Sargāt no gaismas. Pilnšļirces var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu periodu, ne ilgāk par 10 dienām, pasargājot no gaismas. Šī perioda beigās pilnšļirces ir jāizlieto vai jāizmet.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Viena pilnšļirce (I tipa stikls) ar virzuli (brombutila gumija) satur 200 mg certolizumaba pegola vienā ml. Adatas aizsargierīce ir no stirola butadiēna gumijas, kas satur dabīgā lateksa gumijas atvasinājumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
29

Iepakojums ar 2 pilnšļircēm un 2 spirta tamponiem. Vairāku devu iepakojums, kas satur 6 pilnšļirces (3 iepakojumi pa 2) un 6 spirta tamponus (3 iepakojumi pa 2). Vairāku devu iepakojums, kas satur 10 pilnšļirces (5 iepakojumi pa 2) un 10 spirta tamponus (5 iepakojumi pa 2). Iepakojums ar 2 pilnšļircēm ar adatas aizsargu un 2 spirta tamponiem (tikai veselības aprūpes speciālistiem). Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par rīkošanos Plašāka informāciju par Cimzia pilnšļirces sagatavošanu un lietošanu sniegta lietošanas instrukcijā. Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brisele Beļģija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/544/001 EU/1/09/544/002 EU/1/09/544/003 EU/1/09/544/004
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2009. gada 1. oktobris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. maijs.
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS {MM/GGGG} Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
30

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 200 mg certolizumaba pegola (certolizumab pegol) vienā ml.
Certolizumaba pegols ir rekombinants, humanizēts antivielas Fab' fragments pret audzēju nekrozes faktoru alfa (tumor necrosis factor alpha, TNFα), kas izstrādāts Escherichia coli un pēc tam konjugēts ar polietilēnglikolu (PEG).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām (injekcija).
Dzidrs līdz viegli opalescējošs, bezkrāsains līdz dzeltens šķīdums. Šķīduma pH ir aptuveni 4,7.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Reimatoīdais artrīts Cimzia lietošana kombinācijā ar metotreksātu (MTX) ir indicēta:  vidēji smaga vai smaga aktīva reimatoīdā artrīta (RA) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, ja
reakcija uz slimību modificējošām pretreimatisma zālēm (SMPRZ), tai skaitā MTX, nav bijusi adekvāta. Cimzia var lietot monoterapijā gadījumā, ja pacientam ir MTX nepanesība vai terapijas turpināšana ar MTX nav piemērota;
 smaga, aktīva un progresējoša RA ārstēšanai pieaugušajiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar MTX vai citām SMPRZ.
Pierādīts, ka Cimzia lietošana kombinācijā ar MTX mazina locītavu bojājuma progresēšanu, kas tiek pierādīts rentgenoloģiskos izmeklējumos, kā arī uzlabo locītavu fizioloģiskās funkcijas.
Aksiāls spondilartrīts Cimzia ir indicēta smaga aktīva aksiāla spondilartīta ārstēšanai pieaugušajiem pacientiem, ietverot šādas indikācijas.
Ankilozējošais spondilīts (AS) (zināms arī kā aksiāls spondilartrīts ar radiogrāfisku apstiprinājumu) Pieaugušajiem ar smagu aktīvu ankilozējošo spondilītu, ja šiem pacientiem bijusi nepietiekoša atbildes reakcija vai nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) nepanesība.
Aksiāls spondilartrīts bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma (zināms arī kā aksiāls spondilartrīts bez radiogrāfiska apstiprinājuma) Pieaugušajiem ar smagu aktīvu aksiālu spondilartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma, bet ar objektīvām iekaisuma pazīmēm – ar paaugstinātu C-reaktīvā olbaltuma (CRO) līmeni un/vai magnētiskās rezonanses izmeklējuma (MRI) atradi, ja šiem pacientiem bijusi nepietiekoša atbildes reakcija uz NPL vai to nepanesība.
31

Psoriātisks artrīts Cimzia lietošana kombinācijā ar MTX ir indicēta aktīva psoriātiska artrīta ārstēšanai pieaugušajiem, ja atbildes reakcija uz ārstēšanu ar iepriekš izmantotajiem SMPRZ ir bijusi nepietiekama.
Cimzia var lietot monoterapijā gadījumā, ja pacientam ir metotreksāta nepanesība vai terapijas turpināšana ar metotreksātu nav piemērota.
Perēkļveida psoriāze Cimzia ir indicēta vidēji smagas līdz smagas perēkļveida psoriāzes ārstēšanai pieaugušajiem, kuri ir sistēmiskas terapijas kandidāti.
Papildu informāciju par terapeitisko iedarbību skatīt 5.1. apakšpunktā.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāsāk un jāuzrauga ārstiem speciālistiem, kuriem ir pieredze tādu slimību diagnostikā un ārstēšanā, kuru gadījumā ir indicēta Cimzia. Pacientiem jāizsniedz īpaša Pacienta atgādinājuma kartīte.
Devas
Reimatoīdais artrīts, psoriātisks artrīts, aksiāls spondilartīts, perēkļveida psoriāze
Piesātinošā deva Ieteicamā Cimzia sākumdeva pieaugušiem pacientiem ir 400 mg (ievadot kā 2 injekcijas zemādā, katra pa 200 mg) 0., 2. un 4. nedēļā. Pacientiem ar reimatoīdo artrītu un psoriātisku artrītu MTX lietošana jāturpina Cimzia terapijas laikā, ja tas ir piemērots.
Balstdeva Reimatoīdais artrīts Pēc sākumdevas ieteicamā Cimzia balstdeva pieaugušajiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu ir 200 mg ik pēc divām nedēļām. Kad tiek panākta klīniskā atbildes reakcija, var apsvērt alternatīvu 400 mg balstdevas lietošanu ik pēc četrām nedēļām. MTX lietošana jāturpina Cimzia terapijas laikā, ja tas ir piemērots.
Aksiāls spondilartrīts Pēc sākumdevas ieteicamā Cimzia balstdeva pieaugušajiem pacientiem ar aksiālu spondilartrītu ir 200 mg ik pēc divām nedēļām vai 400 mg ik pēc četrām nedēļām.
Psoriātisks artrīts Pēc sākumdevas ieteicamā Cimzia balstdeva pieaugušajiem pacientiem ar psoriātisku artrītu ir 200 mg ik pēc divām nedēļām. Kad tiek panākta klīniskā atbildes reakcija, var apsvērt alternatīvu 400 mg balstdevas lietošanu ik pēc četrām nedēļām. MTX lietošana jāturpina Cimzia terapijas laikā, ja tas ir piemērots.
Attiecībā uz iepriekš minētajām indikācijām pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 nedēļu laikā kopš ārstēšanas sākuma. Ja pacientiem pirmo 12 nedēļu laikā kopš ārstēšanas uzsākšanas nav novērota terapeitiska uzlabošanās, turpmākā terapija rūpīgi jāpārskata no jauna.
Perēkļveida psoriāze Pēc sākuma devas Cimzia balstdeva pieaugušiem pacientiem ar perēkļveida psoriāzi ir 200 mg ik pēc 2 nedēļām. Pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju var apsvērt 400 mg devas lietošanu ik pēc 2 nedēļām (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pieejamie dati par pacientiem ar perēkļveida psoriāzi liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 16 nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Rūpīgi jāapsver terapijas turpināšana pacientiem, kuriem nav terapeitiskas uzlabošanās pirmo 16 nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Dažiem
32

pacientiem, kam sākotnēji ir bijusi daļēja atbildes reakcija, vēlāk var panākt uzlabojumu, turpinot ārstēšanu ilgāk par 16 nedēļām.
Izlaistā deva Pacientiem, kuri aizmirsuši ievadīt sev devu, iesakiet ievadīt nākamo Cimzia devu tiklīdz to atceras. Tad turpināt nākamās injekcijas, kā norādīts instrukcijā.
Īpašas pacientu grupas Pediatriskā populācija (<18 gadu vecumu) Cimzia drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Gados vecāki pacienti (≥65 gadu vecumu) Devas pielāgošana nav nepieciešama. Populāciju farmakokinētikas pētījumos vecuma ietekme nav konstatēta (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru un aknu darbības traucējumi Cimzia lietošana šīm pacientu grupām nav pētīta. Ieteicamās devas nav noteiktas (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Lietošanas veids Visu pildspalvveida pilnšļirces saturu (1 ml) drīkst ievadīt tikai subkutānas injekcijas veidā. Piemērotas vietas injicēšanai ir augšstilbs vai vēders.
Pēc attiecīgas injekcijas tehnikas apmācības, kā arī, ja ārsts uzskata to par vajadzīgu un tas ir nepieciešams ārstēšanas turpināšanai, pacients drīkst izdarīt injekcijas ar pildspalvveida pilnšļirci sev pats. Ārstam ir jāpārrunā ar pacientu par vispiemērotāko injekciju iepakojuma veidu.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Aktīva tuberkuloze vai cita veida smaga infekcija, piemēram, sepse vai oportūnistiskas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja (III/IV klase pēc NYHA klasifikācijas) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Infekcijas Pacienti rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu infekcijas, tai skaitā tuberkulozes, pazīmes un simptomus pirms Cimzia terapijas, tās laikā un pēc tās beigām. Tā kā certolozumaba pegols no organisma var tikt pilnīgi izvadīts 5 mēnešu laikā, visā šajā periodā jāturpina pacienta novērošana (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Terapiju ar Cimzia nedrīkst sākt pacientiem ar klīniski nozīmīgu aktīvu infekciju, arī hronisku vai lokalizētu infekciju, līdz brīdim, kamēr infekcija tiek kontrolēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti, kuriem rodas jauna infekcija Cimzia terapijas laikā, rūpīgi jānovēro. Ja pacientam rodas jauna smaga infekcija, Cimzia ievadīšana jāpārtrauc līdz brīdim, kad infekcija tiek kontrolēta. Ārstiem jāievēro piesardzība, apsverot Cimzia lietošanu pacientiem ar atkārtotu vai oportūnistisku infekciju anamnēzē vai medicīnisko stāvokli, kas pacientiem var veicināt infekcijas rašanos, tai skaitā vienlaicīga imūnsupresīvo līdzekļu lietošana.
Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, slimības un vienlaicīgi lietoto zāļu dēļ, infekcija var neizpausties ar tipiskiem simptomiem, tai skaitā drudzi. Tādēļ ļoti būtiska ir agra jebkādas infekcijas noteikšana, īpaši
33

agrīna smagas infekcijas atipisko klīnisko izpausmju atpazīšana, lai mazinātu diagnozes noteikšanas un terapijas sākšanas aizkavēšanos.
Pacientiem, kas saņēmuši Cimzia, ziņots par smagām infekcijām, tai skaitā sepsi un tuberkulozi (tai skaitā miliāru, diseminētu un ekstrapulmonālu tuberkulozi), kā arī oportūnistiskām infekcijām (piemēram, histoplazmozi, nokardiju, kandidozi). Daži no šiem gadījumiem bijuši letāli.
Tuberkuloze Pirms Cimzia terapijas uzsākšanas visiem pacientiem jānovērtē aktīvas vai neaktīvas (latentas) tuberkulozes infekcijas iespēja. Šajā vērtējumā jāiekļauj detalizēta medicīniskā anamnēze pacientiem, kuriem bijusi tuberkuloze, kas iepriekš saskārušies ar pacientiem ar aktīvu tuberkulozi, kā arī pacientiem, kam iepriekš un/vai pašlaik tiek veikta imūnsupresīva terapija. Visiem pacientiem jāveic piemēroti skrīningizmeklējumi, piemēram, tuberkulīna ādas raudze un krūšu kurvja rentgenizmeklējums (var būt piemērojamas vietējās vadlīnijas). Šo izmeklējumu veikšanu ieteicams reģistrēt Pacienta atgādinājuma kartītē. Ārstiem tiek atgādināts par viltus negatīvas tuberkulīna ādas raudzes rezultātu risku, īpaši pacientiem ar smagu slimību vai imūnās sistēmas nomākumu.
Ja tiek diagnosticēta aktīva tuberkuloze pirms terapijas vai tās laikā, ārstēšanu ar Cimzia nedrīkst uzsākt un tā jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Ja ir aizdomas par neaktīvo („latento”) tuberkulozi, jākonsultējas ar ārstu, kuram ir pieredze tuberkulozes ārstēšanā. Visos tālāk aprakstītajos gadījumos ļoti rūpīgi jāapsver Cimzia terapijas ieguvuma/riska attiecība .
Ja tiek diagnosticēta latenta tuberkuloze, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Cimzia atbilstoši vietējiem ieteikumiem jāuzsāk piemērota prettuberkulozes terapija. Prettuberkulozes terapijas lietošana pirms Cimzia uzsākšanas jāapsver arī pacientiem ar latentu vai aktīvu tuberkulozi anamnēzē, kuriem atbilstošs ārstēšanas kurss nav apstiprināts, un pacientiem, kuriem ir nozīmīgi tuberkulozes riska faktori, neraugoties uz negatīviem latentas tuberkulozes izmeklēšanas rezultātiem. Ja iespējama latenta tuberkulozes infekcija, pirms Cimzia terapijas uzsākšanas, neraugoties uz BCG vakcinēšanu, jāapsver tuberkulozes skrīninga bioloģisko raudžu pielietošana.
Neskatoties uz iepriekšēju vai vienlaicīgu profilaktisku tuberkulozes ārstēšanu, pacientiem, kuri ārstēti ar TNF antagonistiem, tai skaitā Cimzia, novēroja aktīvas tuberkulozes gadījumus. Dažiem pacientiem, kuriem iepriekš bija sekmīgi ārstēta aktīva tuberkuloze, ārstēšanas laikā ar Cimzia tuberkuloze atkārtojās.
Pacients jāinformē, ka, ja ārstēšanas laikā ar Cimzia vai pēc tās rodas pazīmes/simptomi (piemēram, pastāvīgs klepus, novājēšana/ķermeņa masas zudums, nedaudz paaugstināta ķermeņa temperatūra, apātiskums), kas liecina par tuberkulozes infekciju, viņam ir jāmeklē medicīniska palīdzība.
Vīrusa hepatīta B (BHV) reaktivizēšanās Pacientiem, kas lietojuši TNF antagonistu, tai skaitā certolizumaba pegolu, un ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji (t.i., pozitīva reakcija virsmas antigēna testā), radusies B hepatīta reaktivizēšanās. Dažos no šiem gadījumiem bijis letāls galarezultāts.
Pirms ārstēšanas ar Cimzia pacienti jāpārbauda attiecībā uz B hepatīta infekciju. Pacientiem, kuriem bijuši pozitīvi B hepatīta infekcijas testa rezultāti, ieteicams konsultēties ar B hepatīta ārstēšanā pieredzējušu ārstu.
BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Cimzia, visā terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc tās pabeigšanas rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi. Adekvāti dati par BHV nēsātāju ārstēšanu ar pretvīrusu terapiju kopā ar TNF antagonista terapiju, lai novērstu BHV reaktivizēšanos, nav pieejami. Pacientiem, kuriem BHV reaktivizējas, Cimzia lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk efektīva pretvīrusu terapija ar atbilstošu balstterapiju.
34

Ļaundabīgas un limfoproliferatīvas slimības Iespējamā TNF antagonistu terapijas nozīme ļaundabīgu slimību izcelsmē nav zināma. Apsverot TNF antagonistu terapiju pacientiem ar ļaundabīgu slimību anamnēzē vai terapijas turpināšanu pacientiem, kam radusies ļaundabīga slimība, jāievēro piesardzība.
Atbilstoši patreizējām zināšanām, pacientiem, kas ārstēti ar TNF antagonistiem, nevar izslēgt limfomas, leikozes vai citu ļaundabīgu procesu attīstības iespējamo risku.
Cimzia un citu TNF antagonistu klīniskos pētījumos pacientiem, kas lietoja TNF antagonistus, novēroja vairāk limfomas un citu ļaundabīgu slimību gadījumu nekā kontroles grupas pacientiem, kas lietoja placebo (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par leikozes gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar TNF antagonistiem. Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kam ir ilgstoša, augstas aktivitātes iekaisuma slimība, kas apgrūtina šī riska izvērtēšanu, pastāv paaugstināts limfomas un leikozes rašanās risks.
Pētījumi, kuros piedalītos pacienti ar ļaundabīgu slimību anamnēzē vai kuros pacientiem, kam Cimzia lietošanas laikā radusies ļaundabīga slimība, tiktu turpināta terapija, nav veikti.
Ādas vēži Pacientiem, kurus ārstēja ar TNF antagonistiem, tai skaitā certolizumaba pegolu, ziņots par melanomu un Merkela šūnu karcinomu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ieteicama periodiska ādas pārbaude, īpaši pacientiem ar ādas vēža riska faktoriem.
Ļaundabīgi jaunveidojumi pediatrijā Pēcreģistrācijas laikā bērniem, pusaudžiem un jauniem cilvēkiem (līdz 22 gadu vecumam), kurus ārstēja ar TNF antagonistiem (terapijas uzsākšana ≤18 gadu vecuma) ir ziņots par ļaundabīgiem jaunveidojumiem, dažiem letāliem. Apmēram puse no šiem gadījumiem bija limfomas. Citi gadījumi ietvēra dažādus ļaundabīgos jaunveidojumus, ieskaitot retus ļaundabīgus jaunveidojumus, parasti saistītus ar imūnsupresiju. Ļaundabīgu jaunveidojumu attīstības risku bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē ar TNF antagonistiem, izslēgt nevar.
Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par retiem hepatolienālas T-šūnu limfomas (hepatosplenic Tcell lymphoma, HSTCL) gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar TNF antagonistiem. Šim reti sastopamajam T-šūnu limfomas veidam ir ļoti agresīva slimības gaita, un tā parasti beidzas letāli. Lielākā daļa no šiem ar TNF antagonistu lietošanu saistītiem gadījumiem atklāti pusaudžiem un jauniem pieaugušiem vīriešiem ar Krona slimību vai čūlaino kolītu. Gandrīz visi no šiem pacientiem pirms vai slimības diagnozes noteikšanas laikā vienlaikus ar TNF antagonistiem saņēma imūnsupresantus azatioprīnu un/vai 6-merkaptopurīnu. Pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia, nevar izslēgt hepatolienālas T-šūnu limfomas risku.
Hroniska obstruktīva plaušu slimība (HOPS) Klīniskās izpētes pētījumā, novērtējot cita TNF antagonista (infliximab) lietošanu pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), tika ziņots par biežākiem ļaundabīgiem audzējiem galvenokārt plaušās, galvā un kaklā pacientiem, kas ārstēti ar infliximab, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Visi pacienti iepriekš bijuši intensīvi smēķētāji. Tādēļ jāievēro piesardzība, nozīmējot jebkādus TNF antagonistus HOPS pacientiem, kā arī pacientiem, kam intensīvās smēķēšanas dēļ ir paaugstināts ļaundabīgu audzēju risks.
Sastrēguma sirds mazspēja Cimzia lietošana ir kontrindicēta vidēji smagas vai smagas sirds mazspējas gadījumā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Cita TNF antagonista klīniskā pētījumā novērota sastrēguma sirds mazspējas pasliktināšanās un palielināta sastrēguma sirds mazspējas izraisīta mirstība. Par sastrēguma sirds mazspēju ziņots arī reimatoīdā artrīta pacientiem, kas lietojuši Cimzia. Pacientiem ar vieglu sirds mazspēju (I/II klase pēc NYHA klasifikācijas) Cimzia jālieto piesardzīgi. Pacientiem, kam sastrēguma sirds mazspēja rodas no jauna vai pasliktinās sirds mazspējas simptomi, Cimzia lietošana jāpārtrauc.
35

Hematoloģiskās reakcijas Ziņojumi par pancitopēniju, tai skaitā aplastisko anēmiju, TNF antagonistu terapijas laikā saņemti reti. Cimzia lietošanas laikā ziņots par asins un limfātiskās sistēmas blakusparādībām, tai skaitā medicīniski nozīmīgu citopēniju (piemēram, leikopēniju, pancitopēniju, trombocitopēniju) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Visiem pacientiem jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību, ja Cimzia lietošanas laikā rodas pazīmes un simptomi, kas liecina par asins patoloģiju vai infekciju (piemēram, pastāvīgs drudzis, asinsizplūdumi, asiņošana, bālums). Pacientiem, kuriem apstiprināta nozīmīga hematoloģiska patoloģija, jāapsver Cimzia terapijas pārtraukšana.
Neiroloģiskas komplikācijas TNF antagonistu lietošana bija saistīta ar retiem demielinizējošas slimības, tai skaitā multiplās sklerozes, klīnisko simptomu un/vai radiogrāfisko izpausmju paasinājuma vai jauniem gadījumiem. Pirms Cimzia terapijas uzsākšanas rūpīgi jāapsver ārstēšanas ar TNF antagonistiem risks un ieguvums pacientiem ar jau esošu vai nesen sākušos demielinizējošu slimību. Pacientiem, kas lietojuši Cimzia, retos gadījumos ziņots par neiroloģiskiem traucējumiem, tai skaitā krampjiem, neirītu un perifēru neiropātiju.
Paaugstināta jutība Pēc Cimzia ievadīšanas retos gadījumos ir ziņots par smagām paaugstinātas jutības reakcijām. Dažas no šīm reakcijām parādījās pēc pirmās Cimzia lietošanas. Ja rodas smaga reakcija, Cimzia lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša terapija.
Dati par Cimzia lietošanu pacientiem, kam ir bijusi smaga paaugstinātas jutības reakcija pret citu TNF antagonistu, ir ierobežoti; šiem pacientiem jāievēro piesardzība.
Jutība pret lateksu Cimzia pildspalvveida pilnšļirces adatas aizsargierīce noņemamā uzgaļa iekšpusē satur dabīgā lateksa gumijas atvasinājumu (skatīt 6.5. apakšpunktu). Saskare ar dabīgā lateksa gumiju var izraisīt smagas alerģiskas reakcijas personām, kuras ir jutīgas pret lateksu. Līdz šim Cimzia pildspalvveida pilnšļirces adatas aizsargierīces noņemamā uzgalī lateksa proteīns ar antigēna īpašībām nav konstatēts. Tomēr, pret lateksu jutīgiem indivīdiem nevar pilnībā izslēgt iespējamo paaugstinātas jutības reakciju rašanās risku.
Imūnsupresija Tā kā audzēju nekrozes faktors (TNF) mediē iekaisumu un modulē šūnu imūnās atbildes reakcijas, pastāv iespēja, ka TNF antagonisti, arī Cimzia, nomāc imūno sistēmu, ietekmējot pacienta aizsardzību pret infekcijām un ļaundabīgām slimībām.
Autoimunitāte Terapija ar Cimzia var izraisīt antinukleāro antivielu (ANA) un, retāk, sarkanajai vilkēdei līdzīga sindroma rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ilgtermiņa Cimzia terapijas ietekme uz autoimūno slimību rašanos nav zināma. Ja pacientam pēc terapijas ar Cimzia rodas simptomi, kas liecina par sarkanajai vilkēdei līdzīgu sindromu, terapija jāpārtrauc. Cimzia lietošana pacientiem ar sarkano vilkēdi nav īpaši pētīta (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vakcinēšana Pacientus, kuri ārstēti ar Cimzia, var vakcinēt, izņemot vakcinēšanu ar dzīvām vakcīnām. Dati par atbildes reakciju uz vakcinēšanu ar dzīvām vakcīnām vai sekundāru inficēšanos pēc dzīvas vakcīnas ievadīšanas pacientiem, kuri saņem Cimzia, nav pieejami. Dzīvas vakcīnas nedrīkst ievadīt vienlaikus ar Cimzia .
Placebo kontrolētā klīniskā pētījumā pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kas saņēma pneimokoku polisaharīdu vakcīnu un gripas vakcīnu vienlaicīgi ar Cimzia, tika novērota līdzīga atbildes reakcija Cimzia un placebo terapijas grupās. Pacientiem, kuri lietoja Cimzia vienlaikus ar metotreksātu, bija samazināta humorālā atbildes reakcija, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai Cimzia. Šī novērojuma klīniskais nozīmīgums nav zināms.
36

Lietošana vienlaikus ar citiem bioloģiskiem līdzekļiem Klīniskos pētījumos ziņots par smagām infekcijām un neitropēniju, lietojot anakinru (interleikīna-1 antagonistu) vai abataceptu (CD28 modulatoru) vienlaikus ar citu TNF antagonistu - etanerceptu, turklāt, netika panākta papildus labvēlīga iedarbība, salīdzinot ar TNF antagonista monoterapiju. Ņemot vērā blakusparādību, kas radušās pēc citu TNF antagonistu lietošanas kombinācijā ar abataceptu vai anakinru, raksturu, līdzīgas toksiskas reakcijas var rasties, kombinējot anakinras vai abatacepta terapiju ar citiem TNF antagonistiem. Tādēļ certolizumaba pegola lietošana kombinācija ar anakinru vai abataceptu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ķirurģija Pieredze par ķirurģisko manipulāciju drošumu pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia, ir ierobežota. Ja plānotas ķirurģiskas manipulācijas jāpievērš uzmanība tam, ka certolizumaba pegolam ir 14 dienu ilgs eliminācijas pusperiods. Pacienti, kuriem nepieciešamas ķirurģiskas manipulācijas Cimzia lietošanas laikā, rūpīgi jānovēro saistībā ar infekciju un, ja nepieciešams, jāpiemēro attiecīgie pasākumi.
Aktivētā parciālā tromboplastīna laika (APTL) izmeklējumi Pacientiem, kas lietojuši Cimzia, ir konstatēta ietekme uz dažām asinsreces izmeklēšanas metodēm. Cimzia var izraisīt kļūdaini paaugstinātu APTL izmeklējuma rezultātu pacientiem bez asinsreces patoloģijas. Šāda ietekme novērota uz Diagnostica Stago PTT-sarkanās vilkēdes antikoagulanta (PTTLupus Anticoagulant – LA) testu un standarta mērķa aktivēta parciālā tromboplastīna laika (Standard Target Activated Partial Thromboplastin time – STA-PTT) automatizētiem izmeklējumiem, kā arī Instrumentation Laboratories HemosIL APTT-SP šķidro un HemosIL liofilizēta silīcija dioksīda testiem. Ietekme var būt arī uz citām APTL izmeklēšanas metodēm. Pierādījumu, ka Cimzia terapija ietekmē asinsreci in vivo, nav. Pēc Cimzia ievadīšanas normai neatbilstoši pacientu asinsreces izmeklējumu rezultāti jāinterpretē ļoti uzmanīgi. Ietekme uz trombīna laika TT) un protrombīna laika (PT) izmeklējumiem nav novērota.
Gados vecāki pacienti Klīniskajos pētījumos novērota acīmredzami augstāka infekcijas sastopamība ≥65 gadus veciem cilvēkiem, salīdzinājumā ar jaunākiem cilvēkiem, kaut arī pieredze ir ierobežota. Ārstējot gados vecākus pacientus, jāievēro piesardzība un īpaša uzmanība jāpievērš infekcijas gadījumiem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, vienlaicīga terapija ar metotreksātu, kortikosteroīdiem, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL) un pretsāpju līdzekļiem neietekmēja certolizumaba pegola farmakokinētiku.
Certolizumaba pegola lietošana kopā ar anakinru vai abataceptu (skatīt 4.4. apakšpunktu) nav ieteicama.
Cimzia lietošanai vienlaicīgi ar metotreksātu nebija nozīmīgas ietekmes uz metotreksāta farmakokinētiku. Pētījumu savstarpējā salīdzinājumā certolizumaba pegola farmakokinētiskās īpašības bija līdzīgas tām īpašībām, kādas pirms tam bija novērotas pētījumos, kuros piedalījās veseli cilvēki.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā Sievietēm reproduktīvā vecumā ir jāapsver piemērotas kontracepcijas metodes lietošana. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību, jāapsver kontracepcijas lietošana 5 mēnešus pēc pēdējās Cimzia devas, tās izvadīšanas ātruma dēļ (skatīt 5.2. apakšpunktu), tomēr ir jāņem vērā arī nepieciešamība sievietei saņemt ārstēšanu (skatīt zemāk).
Grūtniecība Dati, kas iegūti prospektīvi veiktā pētījumā ar vairāk nekā 500 Cimzia ietekmētu grūtniecību skaitu ar zināmu iznākumu, tai skaitā vairāk kā 400 grūtniecības pirmajā trimestrī, neliecina par Cimzia
37

izraisītām malformācijām. Tomēr pieejamā klīniskā pieredze ir pārāk ierobežota, lai ar pieņemamu pārliecību secinātu, ka Cimzia ievadīšana grūtniecības laikā nav saistīta ar palielinātu risku.
Pētījumi ar dzīvniekiem, kuros izmantots grauzēju anti-žurku TNFα, neliecināja par auglības traucējumiem vai kaitējumu auglim. Taču, lai novērtētu reproduktīvo toksicitāti cilvēkam, tie nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā Cimzia inhibē TNFα, tā lietošana grūtniecības laikā var ietekmēt normālu jaundzimušā imūno atbildes reakciju. Cimzia drīkst lietot grūtniecības laikā tikai tad, ja tas ir klīniski nepieciešams.
Neklīniskie pētījumi norāda, ka certolizumaba pegola homoloģisks Fab-fragments (kas nesatur Fc reģionu) nelielā vai niecīgā daudzumā šķērso placentāro barjeru (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Klīniskajā pētījumā 16 sievietes tika ārstētas ar certolizumaba pegolu (200 mg reizi 2 nedēļās vai 400 mg reizi 4 nedēļās) grūtniecības laikā. Certolizumaba pegola koncentrācija plazmā, kas dzimšanas laikā tika izmērīta 14 zīdaiņiem, 13 paraugos bija zem kvantitatīvās noteikšanas robežas (BLQ – Below the Limit of Quantification); vienā paraugā koncentrācija bija 0,042 µg/ml ar zīdaiņa/mātes plazmas attiecību dzimšanas laikā 0,09 %. 4. un 8. nedēļā koncentrācija visiem zīdaiņiem bija BLQ. Nav zināma mazu devu certolizumaba pegola klīniskā nozīme zīdaiņiem. Vakcinēšanu ar dzīvām vai dzīvām novājinātām vakcīnām (piemēram, BCG vakcīnu) ir ieteicams veikt vismaz pēc 5 mēnešiem pēc pēdējās Cimzia ievadīšanas mātei grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad ieguvums no vakcinācijas skaidri pārsniedz teorētisko risku no dzīvas vai dzīvas novājinātas vakcīnas ievadīšanas zīdaiņiem.
Barošana ar krūti Klīniskajā pētījumā, kurā bija iesaistītas 17 ar Cimzia ārstētas sievietes, kuras baroja bērnu ar krūti, certolizumaba pegola nokļūšana no plazmas krūts pienā tika novērota minimāli. Certolizumaba pegola devas, kas sasniedz zīdaini 24 stundu periodā, bija diapazonā no 0,04% līdz 0,30% no mātes devas. Turklāt, tā kā certolizumaba pegols ir olbaltumviela, kas pēc perorālas lietošanas noārdās kuņģa-zarnu traktā, prognozētā absolūtā biopieejamība ar krūti barotam zīdainim ir ļoti zema.
Tāpēc Cimzia var lietot barošanas ar krūti laikā.
Fertilitāte Grauzēju tēviņiem novērota ietekme uz spermatozoīdu kustīguma rādītājiem un spermatozoīdu skaita samazināšanās tendence, taču bez acīmredzamas ietekmes uz auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Klīniskā pētījumā, lai novērtētu certolozumaba pegola ietekmi uz spermas kvalitātes parametriem, tika randomizēti 20 veseli vīrieši, kas saņēma vienu certolizumaba pegolu 400 mg devu subkutāni vai placebo. 14 nedēļu ilgā novērošanas periodā certolizumaba pegola ietekme uz spermas kvalitātes parametriem salīdzinājumā ar placebo netika konstatēta.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Cimzia var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšana ar Cimzia var izraisīt reiboni (tai skaitā vertigo, redzes traucējumus un nogurumu) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Reimatoīdais artrīts Cimzia tika pētīts kontrolētos un atklātos pētījumos 4 049 pacientiem ar reimatoīdo artrītu līdz 92 mēnešiem ilgi.
Placebo kontrolētos pētījumos Cimzia lietojušiem pacientiem tā iedarbība bija apmēram 4 reizes ilgāka nekā placebo grupā. Šī iedarbības atšķirība skaidrojama galvenokārt ar faktu, ka placebo
38

saņēmušiem pacientiem bija lielāka tendence no pētījuma izstāties agri. Bez tam RA-I un RA-II pētījumos pacientiem, kas nereaģēja uz terapiju, 16. nedēļā bija noteikti jāpārtrauc dalība pētījumā, un vairums šo pacientu bija placebo lietotāji.
Klīniskos pētījumos nevēlamu blakusparādību dēļ terapiju pārtrauca 4,4% Cimzia lietojošo pacientu un 2,7% pacientu placebo grupā.
Nevēlamās blakusparādības biežāk bija orgānu sistēmu klasēs „Infekcijas un infestācijas”, par kurām ziņots 14,4% pacientu Cimzia terapijas grupā un 8,0% pacientu placebo grupā, „Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā”, par kurām ziņots 8,8% pacientu Cimzia terapijas grupā un 7,4% pacientu placebo grupā, un „Ādas un zemādas audu bojājumi”, par kurām ziņots 7,0% pacientu Cimzia terapijas grupā un 2,4% pacientu placebo grupā.
Aksiāls spondilartrīts Cimzia tika pētīta 325 pacientiem ar aktīvu aksiālu spondilartrītu (ieskaitot ankilozējošu spondilītu un aksiālu spondilartrītu bez radiogrāfiska apstiprinājuma) līdz pat 4 gadus ilgā AS001 klīniskā pētījumā, ietverot 24 nedēļu placebo kontrolēto fāzi, kam sekoja 24 nedēļas aklās devas periods un 156 nedēļas ilgs atklātas ārstēšanas periods. Cimzia tika pētīta arī 317 pacientiem ar aksiālu spondilartrītu bez radiogrāfiska apstiprinājuma 52 nedēļu ilgā placebo kontrolētā pētījumā (AS0006). Abos pētījumos drošuma profils šiem pacientiem bija līdzīgs drošuma profilam reimatoīdā artrīta gadījumā un atbilda iepriekšējai Cimzia lietošanas pieredzei.
Psoriātisks artrīts Cimzia tika pētīta 409 pacientiem ar psoriātisku artrītu līdz pat gadus ilgā PsA001 klīniskā pētījumā, ietverot 24 nedēļu placebo kontrolēto fāzi, kam sekoja 24 nedēļas aklās devas periods un 168 nedēļas ilgs atklātas ārstēšanas periods. Drošuma profils pacientiem ar psoriātisku artrītu, kas ārstēti ar Cimzia, bija līdzīgs drošuma profilam reimatoīdā artrīta gadījumā un atbilda iepriekšējai Cimzia lietošanas pieredzei.
Perēkļveida psoriāze Kontrolētos un atklātos līdz 18 mēnešiem ilgos pētījumos Cimzia tika pētīta 1112 pacientiem ar psoriāzi. Cimzia 400 mg ik pēc 2 nedēļām un Cimzia 200 mg ik pēc 2 nedēļām drošuma profils kopumā bija līdzīgs.
Kontrolētos klīniskos pētījumos līdz 16. nedēļai pacientu daļa ar smagām nevēlamām blakusparādībām bija 3,5%, lietojot Cimzia, un 3,7%, lietojot placebo. Kontrolētos klīniskos pētījumos to pacientu daļa, kas pārtrauca ārstēšanos nevēlamu blakusparādību dēļ, bija 1,5% pacientu, kas ārstēti ar Cimzia, un 1,4% pacientu, kas ārstēti ar placebo.
Visbiežākās nevēlamās blakusparādības saskaņā ar orgānu sistēmu klasifikāciju, par kurām tika ziņots līdz 16. nedēļai, bija šādas: infekcijas un infestācijas — tika ziņotas 6,1% pacientu, kas saņēma Cimzia, un 7% pacientu, kas saņēma placebo; vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā — tika ziņotas 4,1% pacientu, kas saņēma Cimzia, un 2,3% pacientu, kas saņēma placebo; ādas un zemādas audu bojājumi — tika ziņotas 3,5% pacientu, kas saņēma Cimzia, un 2,8% pacientu, kas saņēma placebo.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Tālāk 1. tabulā atbilstoši biežumam un orgānu sistēmas klasifikācijai ir uzskaitītas nevēlamās blakusparādības, galvenokārt balstoties uz placebo kontrolētiem klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas gadījumiem, kas vismaz iespējami saistīti ar Cimzia. Biežuma grupas ir šādas: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
39

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijā

Orgānu sistēmu klasifikācija Biežums Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Bieži

bakteriālas infekcijas (tai skaitā abscess), vīrusu

infekcijas (tai skaitā herpes zoster vīrusa, papilomas

vīrusa infekcija, gripa)

Retāk

sepse (tai skaitā daudzu orgānu mazspēja, septisks

šoks), tuberkuloze (tai skaitā miliāra, diseminēta un

ekstrapulmonāla tuberkuloze), sēnīšu infekcijas (tai

skaitā oportūnistiska)

Labdabīgi, ļaundabīgi un

Retāk

asins un limfātiskās sistēmas ļaundabīgie audzēji (tai

neprecizēti audzēji (ieskaitot

skaitā limfoma un leikoze), parenhimatozo orgānu

cistas un polipus)

audzēji, nemelanomas ādas vēzis, pirmsvēža stāvokļi

(tai skaitā leikoplakija mutes dobumā, melanocītiska

dzimumzīme), labdabīgi audzēji un cistas (tai skaitā

ādas papiloma)

Reti

kuņģa-zarnu trakta audzējs, melanoma

Nav zināmi Merkela šūnu karcinoma*

Asins un limfātiskās sistēmas Bieži

eozinofilo leikocītu traucējumi, leikopēnija (tai skaitā

traucējumi

neitropēnija, limfopēnija)

Retāk

anēmija, limfadenopātija, trombocitopēnija,

trombocitoze

Reti

pancitopēnija, splenomegālija, eritrocitoze,

patoloģiska leikocītu morfoloģija

Imūnās sistēmas traucējumi Retāk

vaskulīti, sarkanā vilkēde, paaugstināta jutība pret

zālēm (tai skaitā anafilaktiskais šoks), alerģiskas

reakcijas, pozitīvs autoantivielu izmeklējuma

rezultāts

Reti

angioneirotiskā tūska, sarkoidoze, seruma slimība,

panikulīts (tai skaitā mezglainā eritēma),

dermatomiozīta simptomu pasliktināšanās**

Endokrīnās sistēmas

Reti

vairogdziedzera darbības traucējumi

traucējumi

Vielmaiņas un uztures

Retāk

elektrolītu līdzsvara traucējumi, dislipidēmija,

traucējumi

ēstgribas traucējumi, ķermeņa masas pārmaiņas

Reti

hemosideroze

Psihiskie traucējumi

Retāk

trauksme un garastāvokļa traucējumi (un ar tiem

saistītie simptomi)

Reti

pašnāvības mēģinājums, delīrijs, psihiski traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

galvassāpes (tai skaitā migrēna), jušanas traucējumi

Retāk

perifēras neiropātijas, reibonis, trīce

Reti

krampji, kraniālo nervu iekaisums, koordinācijas vai

līdzsvara traucējumi

Nav zināmi multiplā skleroze*, Guillain-Barre sindroms*

Acu bojājumi

Retāk

redzes traucējumi (tai skaitā sliktāka redze), acu un

plakstiņu iekaisums, asarošanas traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

troksnis ausīs, reibonis

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

kardiomiopātija (tai skaitā sirds mazspēja), išēmiskas

koronāro artēriju slimības, aritmija (tai skaitā ātriju

fibrilācija), sirdsklauves

Reti

perikardīts, atrioventrikulārā blokāde

Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži

hipertensija

Retāk

asinsizplūdums vai asiņošana (jebkurā vietā),

hiperkoagulācija (tai skaitā tromboflebīts, plaušu

embolija), kolapss, tūska (tai skaitā perifēra, sejas),

ekhimoze (tai skaitā hematoma, petēhijas)

Reti

cerebrovaskulāras komplikācijas, arterioskleroze,

40

Orgānu sistēmu klasifikācija Biežums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk
Reti Bieži Retāk

Nevēlamās blakusparādības Reino fenomens, livedo reticularis, teleangiektāzija astma un ar to saistīti simptomi, izsvīdums pleirā un tā simptomi, nosprostoti elpceļi un to iekaisums, klepus intersticiāla plaušu slimība, pneimonīts slikta dūša ascīts, čūlu veidošanās kuņģa-zarnu traktā un perforācija, kuņģa-zarnu trakta iekaisums (jebkurā vietā), stomatīts, dispepsija, abdomināla distensija, mutes dobuma un rīkles sausums

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti Bieži Retāk
Reti Bieži Retāk

Reti
Skeleta-muskuļu un saistaudu Retāk sistēmas bojājumi

odinofāgija, hiperkustīgums hepatīts (tai skaitā paaugstināts aknu enzīmu līmenis)
hepatopātija (tai skaitā ciroze), holestāze, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs holelitiāze izsitumi alopēcija, psoriāzes slimības sākums vai pasliktināšanās (tai skaitā palmāri-plantāra pustulāra psoriāze) un tai līdzīgas slimības, dermatīts un ekzēma, sviedru dziedzeru slimības, čūlas uz ādas, fotosensitivitāte, pinnes, ādas krāsas pārmaiņas, sausa āda, naga un naga gultnes bojājumi ādas lobīšanās un zvīņošanās, bulozas dermatozes, matu tekstūras pārmaiņas, Stīvensa–Džonsona sindroms**, daudzformu eritēma**, lihenoīdas reakcijas muskuļu bojājumi, paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis asinīs

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk
Reti Retāk
Reti Bieži
Retāk

Izmeklējumi

Reti Retāk

nieru darbības traucējumi, asinis urīnā, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla simptomi nefropātija (tai skaitā nefrīts) menstruālā cikla un dzemdes asiņošanas traucējumi (tai skaitā amenoreja), krūts slimības seksuālā disfunkcija drudzis, sāpes (jebkurā vietā), astēnija, nieze (jebkurā vietā), reakcija ievadīšanas vietā drebuļi, gripai līdzīga saslimšana, izmainīta temperatūras uztvere, svīšana naktī, pietvīkums fistula (jebkurā vietā) paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, pagarināts koagulācijas laiks

Reti

paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs

Traumas, saindēšanās un ar

Retāk

ādas bojājumi, dzīšanas traucējumi

manipulācijām saistītas

komplikācijas

*Šie gadījumi bija saistīti ar TNF antagonistu klasi, bet sastopamība, lietojot certolizumaba pegolu nav

zināma.

**Ir zināms, ka šie notikumi ir saistīti ar TNF antagonistu klasi.

**Ir zināms, ka šie notikumi ir saistīti ar TNF antagonistu klasi.

Lietojot Cimzia citu indikāciju gadījumā, retāk novērotas šādas papildu nevēlamās blakusparādības: kuņģa un zarnu trakta stenoze un obstrukcija, vispārēja fiziskās veselības pasliktināšanās, spontānais aborts un azoospermija.

41

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Infekcijas Jaunu infekcijas gadījumu biežums placebo kontrolētos reimatoīdā artrīta klīniskos pētījumos bija 1,03 gadījums uz pacientgadu visiem ar Cimzia ārstētiem pacientiem un 0,92 gadījumi uz pacientgadu ar placebo ārstētiem pacientiem. Infekcijas bija galvenokārt augšējo elpceļu infekcijas, urīnceļu infekcijas, dziļo elpceļu infekcijas un herpes vīrusa infekcijas (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos Cimzia terapijas grupās bija vairāk jaunu smagas infekcijas nevēlamo blakusparādību gadījumu (0,07 gadījumi uz pacientgadu; visas devas) nekā placebo grupās (0,02 gadījumi uz pacientgadu). Visbiežākās nopietnās infekcijas bija pneimonija, tuberkulozes infekcijas. Nopietnās infekcijas bija arī invazīvas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, pneimocistoze, sēnīšu izraisīts ezofagīts, nokardioze un diseminēta herpes zoster). Pierādījumu par infekcijas riska paaugstināšanos, palielinoties zāļu iedarbības laikam, nav (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Jaunu infekcijas gadījumu sastopamības skaits placebo kontrolētos psoriāzes klīniskos pētījumos bija 1,37 uz pacientgadu visiem ar Cimzia ārstētiem pacientiem un 1,59 uz pacientgadu ar placebo ārstētiem pacientiem. Infekcijas galvenokārt ietvēra augšējo elpceļu infekcijas un vīrusu infekcijas (tai skaitā herpes infekcijas). Smagu infekcijas gadījumu sastopamība bija 0,02 uz pacientgadu ar Cimzia ārstētiem pacientiem. Netika ziņots par smagām infekcijām ar placebo ārstētiem pacientiem. Nav pierādījumu, ka infekciju risks palielinātos, turpinoties zāļu iedarbībai laika gaitā.
Ļaundabīgas un limfoproliferatīvas slimības Cimzia RA klīniskos pētījumos 4 049 terapiju saņēmušiem pacientiem, kas atbilda 9 277 pacientgadiem, novēroja 121 ļaundabīgas slimības gadījumus, tai skaitā 5 limfomas gadījumus, izņemot ādas nemelanomu. Reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos Cimzia terapijas grupā limfomas biežums bija 0,05 gadījumi uz 100 pacientgadiem, melanomas biežums – 0,08 gadījumi uz 100 pacientgadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Viens limfomas gadījums tika novērots arī psoriātiska artrīta III fāzes klīniskajā pētījumā.
Izņemot nemelanomas ādas vēzi, tika novēroti 9 ļaundabīgu audzēju gadījumi, ietverot 1 limfomas gadījumu, pacientiem, kas lietoja Cimzia, psoriāzes klīniskajos pētījumos, kuros kopumā tika ārstēti 1112 pacienti, veidojot 1481 pacientgadus.
Autoimunitāte Pivotālos pētījumos dalībniekiem, kuriem pētījuma sākumā ANA izmeklējuma rezultāts bija negatīvs, pozitīvs ANA titrs radās 16,7% Cimzia terapijas grupas pacientu, salīdzinot ar 12,0% pētījuma dalībnieku placebo grupā. No pētījuma dalībniekiem, kuriem pētījuma sākumā bija negatīvas antidsDNA antivielas, pozitīvs anti-dsDNA antivielu titrs radās 2,2% Cimzia terapijas grupas pacientu, salīdzinot ar 1,0% pētījuma dalībnieku placebo grupā. Gan placebo kontrolētos, gan atklātos reimatoīdā artrīta novērošanas klīniskajos pētījumos retāk ziņots par vilkēdei līdzīga sindroma gadījumiem. Reti saņemti ziņojumi par citām imūnās sistēmas mediētām reakcijām; cēloniska sakarība ar Cimzia nav zināma. Ilgtermiņa Cimzia terapijas ietekme uz autoimūno slimību rašanos nav zināma.
Reakcijas ievadīšanas vietā Placebo kontrolētos reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos reakcijas ievadīšanas vietā, piemēram, eritēma, nieze, hematoma, sāpes, pietūkums vai zilumi radās 5,8% pacientu Cimzia grupā, salīdzinot ar 4,8% pacientu placebo grupā. Sāpes ievadīšanas vietā radās 1,5% pacientu, kas lietoja Cimzia, un nevienā gadījumā pacients nepārtrauca dalību pētījumā.
Kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās Kreatīnfosfokināzes (KFK) līmeņa paaugstināšanos biežāk novēroja pacientiem ar axSpA, salīdzinot ar RA populāciju. Biežums bija augstāks abās pacientu grupās – gan pacientiem, kas saņēma placebo (attiecīgi 2,8%, salīdzinot ar 0,4% axSpA un RA populācijās), gan arī pacientiem, kas saņēma Cimzia (attiecīgi 4,7%, salīdzinot ar 0,8% axSpA un RA populācijās). KFK līmeņa paaugstināšanās axSpA pētījumā galvenokārt bija viegla un vidēja, pārejoša un ar nezināmu klīnisko nozīmi, un nevienā gadījumā pacients nepārtrauca dalību pētījumā.
42

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskos pētījumos nav novērota devu ierobežojoša toksicitāte. Tikušas ievadītas vairākas devas līdz 800 mg subkutāni un 20 mg/kg devas intravenozi. Pārdozēšanas gadījumā ieteicams rūpīgi novērot pacientus, vai nerodas jebkādas nevēlamas blakusparādības vai ietekme un nekavējoties sākt atbilstošu simptomātisku terapiju.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, audzēju nekrozes faktora alfa (TNFα) inhibitori, ATĶ kods: L04AB05.
Darbības mehānisms
Cimzia ir augsta afinitāte pret cilvēka TNFα, un tās piesaistās ar disociācijas konstanti (KD) 90 pM. TNFα ir galvenais iekaisumu veicinošais citokīns ar centrālu nozīmi iekaisuma procesā. Cimzia selektīvi neitralizē TNFα (cilvēka TNFα inhibēšanai in vitro L929 grauzēju fibrosarkomas citotoksicitātes testā IC90 ir 4 ng/ml), bet tas nespēj neitralizēt α limfotoksīnu (TNFβ).
Pierādīts, ka Cimzia atkarīgi no devas neitralizē gan ar membrānām saistīto, gan šķīstošo cilvēka TNFα. Monocītu inkubēšana ar Cimzia izraisīja devas atkarīgu lipopolisaharīda (LPS) ierosinātas TNFα un IL1β veidošanās inhibēšanu cilvēka monocītos.
Cimzia nesatur fragmentu kristalizējamo (Fc) rajonu, kas normāli ir pilnīgā antivielā, tādēļ tās nepiesaista komplementu un neizraisa no antivielām atkarīgo šūnu mediēto citotoksicitāti in vitro. In vitro tās neierosina no cilvēka perifērajām asinīm iegūtu monocītu vai limfocītu apoptozi vai neitrofilo leikocītu degranulāciju.
Klīniskā efektivitāte
Reimatoīdais artrīts Cimzia efektivitāte un drošums vērtēts 2 randomizētos, placebo kontrolētos, dubultaklos klīniskos pētījumos, kuros piedalījās ≥18 gadus veci pacienti ar aktīvu reimatoīdo artrītu, kas tika diagnosticēts pēc Amerikas Reimatoloģijas kolēģijas (ACR) kritērijiem: RA-I (RAPID-1) un RA-II (RAPID-2). Katram pacientam bija ≥9 pietūkušām un jutīgām locītavām un aktīvs RA vismaz 6 mēnešus pirms pētījuma sākuma. Cimzia vismaz 6 mēnešus tika ievadīta subkutāni kombinācijā ar iekšķīgi lietojamo MTX stabilā devā vismaz 10 mg nedēļā 2 mēnešus abos pētījumos. Pieredzes par Cimzia lietošanu kombinācijā ar SMPRL, izņemot MTX, nav.
Cimzia efektivitāte un drošums vērtēts randomizētā, placebo kontrolētā, dubultaklā klīniskā pētījumā (C-EARLY) ar SMPRL iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem ar aktīvu RA. C-EARLY pētījumā piedalījās ≥18 gadus veci pacienti, kuriem katram bija ≥4 pietūkušas un jutīgas locītavas, un diagnosticēts vidēji smags vai smags aktīvs un progresējošs RA 1 gada laikā (kā noteikts 2010.gada ACR/Eiropas Pretreimatisma līgas (European League Against Rheumatism - EULAR) klasifikācijas kritērijos). Sākotnēji vidējais laiks kopš diagnozes uzstādīšanas bija 2,9 mēneši, un pacienti iepriekš nebija ārstēti ar SMPRL (ieskaitot MTX). Gan Cimzia, gan placebo grupā, MTX tika uzsākta 0.nedēļā (10 mg/nedēļā), ko titrēja līdz maksimālajai panesamajai devai līdz 8.nedēļai (minimāli 15 mg/nedēļā,
43

maksimāli atļauti 25 mg/nedēļā), un tā uzturēta visā pētījumā (vidējā MTX deva pēc 8.nedēļas placebo un Cimzia bija 22,3 mg/nedēļā un attiecīgi 21,1 mg/nedēļā).

2. tabula. Klīniskā pētījuma raksturojums

Pētījuma

Pacientu Aktīvo devu lietošanas

Pētījuma mērķi

numurs

skaits

shēma

RA-I

982 400 mg (0., 2., 4. nedēļā) ar

Pazīmju un simptomu ārstēšanas un

(52 nedēļas)

MTX

strukturālu bojājumu inhibēšanas

novērtēšana.

200 mg vai 400 mg ik pēc

Citi primārie mērķa kritēriji: ACR 20 -

2 nedēļām ar MTX

24. nedēļā un mTSS pārmaiņas, salīdzinot ar

pētījuma sākumu, 52. nedēļā

RA-II

619 400 mg (0., 2., 4. nedēļā) ar

Pazīmju un simptomu ārstēšanas un

(24 nedēļas)

MTX

strukturālu bojājumu inhibēšanas

novērtēšana.

200 mg vai 400 mg ik pēc

Primārais mērķa kritērijs: ACR 20 -

2 nedēļām ar MTX

24. nedēļā.

C-EARLY

879 400 mg (0., 2., 4. nedēļā) ar

Pazīmju un simptomu ārstēšanas un

(līdz 52

MTX

strukturālu bojājumu inhibēšanas

nedēļām)

novērtēšana ar SMPRL iepriekš neārstētiem

200 mg ik pēc 2 nedēļām ar

pacientiem.

MTX

Primārais mērķa kritērijs: subjektu

proporcija ar ilgstošu remisiju* 52. nedēļā.

mTSS: modificēta Kopējā Šārpa skala (Total Sharp Score).

*Ilgstoša remisija 52.nedēļā ir definēta kā DAS28[ESR] <2,6 gan 40., gan 52.nedēļā.

Pazīmes un simptomi RA-I un RA-II klīnisko pētījuma rezultāti ir redzami 3. tabulā. Abos klīniskajos pētījumos, salīdzinājumā ar placebo, statistiski nozīmīgi lielāka ACR 20 un ACR 50 atbildes reakcijas attiecīgi bija sākot no 1. nedēļas un 2. nedēļas. Atbildes reakcija saglabājās līdz 52. nedēļai (RA-I) un 24. nedēļai (RA-II). No sākumā RA-I aktīvai ārstēšanai randomizētajiem 783 pacientiem 508 pacienti pēc 52 nedēļām pabeidza placebo-kontrolēto ārstēšanu un reģistrējās atklātā pētījuma turpinājumam. No tiem 427 pacienti pabeidza 2 gadu atklāto pētījumu, un kopējā Cimzia iedarbība bija pilnas 148 nedēļas. Šajā laikā novērotā ACR 20 atbildes reakcija bija 91%. DAS28 (ESR) novērtējuma punktu skaita samazināšanās no sākuma stāvokļa RA-I, salīdzinot ar placebo, arī bija nozīmīgi lielāka (p<0,001) 52. nedēļā (RA-I) un 24. nedēļā (RA-II), un saglabājās 2 gadus RA-I atklātā pētījuma turpinājumā.

3. tabula. ACR atbildes reakcija RA-I un RA-II klīniskajā pētījumā

RA-I pētījums

RA-II pētījums

Kombinācija ar metotreksātu

Kombinācija ar metotreksātu

(24 un 52 nedēļas)

(24 nedēļas)

Reakcija

Placebo +

Cimzia

Placebo +

Cimzia

MTX

200 mg + MTX

MTX

200 mg + MTX

ik 2 nedēļas

ik 2 nedēļas

N=199

N=393

N=127

N=246

ACR 20

24. nedēļa

14%

59%**

9%

57%**

52. nedēļa

13%

53%**

N/P

N/P

ACR 50

24. nedēļa

8%

37%**

3%

33%**

52. nedēļa

8%

38%**

N/P

N/P

44

RA-I pētījums

RA-II pētījums

Kombinācija ar metotreksātu

Kombinācija ar metotreksātu

(24 un 52 nedēļas)

(24 nedēļas)

Reakcija

Placebo +

Cimzia

Placebo +

Cimzia

MTX

200 mg + MTX

MTX

200 mg + MTX

ik 2 nedēļas

ik 2 nedēļas

N=199

N=393

N=127

N=246

ACR 70

24. nedēļa

3%

21%**

1%

16%*

52. nedēļa

4%

21%**

N/P

N/P

Būtiska klīniska

1%

13%**

atbildes

reakcijaa.

Cimzia, salīdzinot ar placebo: * p≤0,01, ** p<0,001.

aBūtiska klīniska atbildes reakcija ir definēta kā ACR 70 atbildes reakcija visās vērtēšanas reizēs

nepārtrauktā 6 mēnešu posmā.

Wald p vērtības norādītas terapijas metožu salīdzinājumam, izmantojot loģisko regresiju ar terapijas un

reģiona faktoriem.

Procentuāla atbildes reakcija pamatota ar pētījuma dalībnieku skaitu, par kuriem iegūti galarezultāta

un laika brīža dati (n), kas var atšķirties no N.

C-EARLY pētījumā sasniegti primārie un galvenie sekundārie mērķa kritēriji. Galvenie pētījuma rezultāti parādīti 4. tabulā.

4. tabula. C-EARLY pētījums: pacientu procentuālais īpatsvars pie ilgstošas remisijas un

ilgstoši zemas slimības aktivitātes 52.nedēļā

Reakcija

Placebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX

N=213

N=655

Ilgstoša remisija* (DAS28(ESR) <2,6 gan

15,0%

28,9%**

40., gan 52. nedēļā)

Ilgstoši zema slimības aktivitāte

28,6%

43,8%**

(DAS28(ESR) ≤3,2 gan 40., gan 52. nedēļā)

*C-EARLY pētījuma primārais mērķa kritērijs (līdz 52.nedēļai)

Pilna analīzes kopa, non-responder imputation metode par trūkstošajām vērtībām.

**Cimzia + MTX, salīdzinot ar placebo + MTX: p<0,001

p-vērtība noteikta pēc loģiskās regresijas modeļa ar ārstēšanas, reģiona un laika, kopš RA diagnozes

uzstādīšanas, faktoriem pētījuma sākumā (≤4 mēneši, salīdzinot ar >4 mēnešiem).

Pacientiem Cimzia + MTX grupā bija lielāks DAS28(ESR) samazinājums kopš pētījuma sākuma, salīdzinot ar placebo + MTX grupu, ko novēroja jau 2.nedēļā un kas turpinājās līdz 52.nedēļai (p <0,001 katrā vizītē). Novērtējumi par remisiju (DAS28(ESR) <2,6), zemu slimības aktivitātes stāvokli (DAS28(ESR) ≤3,2), ACR 50 un ACR 70 atbilstoši vizītei, parādīja, ka ārstēšana ar Cimzia + MTX izraisīja ātrākas un labākas atbildes reakcijas, nekā ārstēšana ar PBO + MTX. Šie rezultāti tika uzturēti vairāk nekā 52 ārstēšanas nedēļas ar SMPRL iepriekš neārstētiem subjektiem.

Radiogrāfiskā atbildes reakcija RA-I strukturāls locītavu bojājums tika vērtēts radiogrāfiski un izteikts kā izmaiņas mTSS un tās sastāvdaļās - erozijas punktu skaita un locītavas spraugas sašaurināšanās (LSS) novērtējuma punktu skaita pārmaiņa 52. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma sākumu. 24. nedēļā un 52. nedēļā Cimzia pacientiem bija nozīmīgi mazāka radiogrāfisku pārmaiņu progresēšana, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēmuši placebo (skatīt 5. tabulu). 52% pacientu placebo grupā 52. nedēļā nenovēroja radiogrāfisku progresēšanu (mTSS ≤0,0), salīdzinot ar 69% Cimzia 200 mg terapijas grupā.

45

5. tabula. mTSS

Pārmaiņas 12 mēnešu laikā RA-I

Placebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX

N=199

N=393

Vidējais (SN)

Vidējais (SN)

Cimzia 200 mg + MTX – Placebo + MTX Vidējā atšķirība

52. nedēļa

2,8 (7,8)

0,4 (5,7)

-2,4

Erozijas skala

52. nedēļa

1,5 (4,3)

0,1 (2,5)

-1,4

LSS skala

52. nedēļa

1,4 (5,0)

0,4 (4,2)

-1,0

p-vērtības bija <0,001 gan mTSS, gan erozijas skalai un ≤0,01 LSS skalai. ANCOVA tika pielāgota

rangu izmaiņām, salīdzinot ar pētījuma sākumu, katram mērījumam ar reģionu un terapiju kā

faktoriem un pētījuma sākuma rangu sadalījumam kā kovariantei.

No sākuma RA-I aktīvai ārstēšanai randomizētajiem 783 pacientiem pēc 52 nedēļām 508 pacienti pabeidza placebo kontrolēto ārstēšanu un reģistrējās atklātā pētījuma turpinājumam. Ilgstošu strukturāla bojājuma progresēšanas inhibīciju novēroja 449 apakšgrupas pacientiem, kas pabeidza vismaz 2 gadus ilgu ārstēšanu ar Cimzia (RA-I un atklātā pētījuma turpinājumā) un kuriem 2 gadu laika punktā bija izvērtējami dati.

C-EARLY pētījumā Cimzia + MTX inhibēja radiogrāfisku pārmaiņu progresēšanu, salīdzinot ar placebo + MTX 52.nedēļā (skatīt 6.tabulu). Placebo + MTX grupā, 49,7% pacientu netika novērota radiogrāfisku pārmaiņu progresēšana (izmaiņas mTSS ≤0,5) 52.nedēļā, salīdzinot ar 70,3% Cimzia + MTX grupā (p<0,001).

6. tabula. Radiogrāfiskas izmaiņas 52. nedēļā C-EARLY pētījumā

Placebo + MTX Cimzia 200 mg + MTX Cimzia 200 mg + MTX -

N=163

N=528

Placebo + MTX

Vidējais (SN)

Vidējais (SN)

Atšķirība*

mTSS

1,8 (4,3)

0,2 (3,2)**

-0,978 (-1,005, -0,500)

52. nedēļa

Erozijas skala

1,1 (3,0)

0,1 (2,1)**

-0,500 (-0,508, -0.366)

52. nedēļa

LSS skala

0,7 (2,3)

0,1 (1,7)**

0,000 (0,000, 0,000)

52. nedēļa

Radiogrāfiskais komplekts ar lineāru ekstrapolāciju.

*Hodges-Lehmann punkta novērtējums ar pārbīdi un 95% asimptotisko (Moses) ticamības

intervālu.**Cimzia + MTX, salīdzinot ar placebo + MTX p<0,001. P-vērtība noteikta pēc ANCOVA

modeļa kategorijām ar ārstēšanas, reģiona, laika kopš sākotnējas RA diagnozes (≤4 mēneši, salīdzinot

ar >4 mēnešiem) faktoriem un sākotnējo kategoriju kā kovarianci.

Fizisko funkciju atbildes reakcija un ar veselību saistītie rezultāti RA-I un RA-II ar Cimzia ārstētie pacienti ziņoja par nozīmīgu fizisko funkciju uzlabošanos, vērtējot pēc Veselības stāvokļa novērtējuma aptaujas Invaliditātes indeksa (Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI)) un Noguruma novērtējuma skalas (FAS) noguruma (nespēka) vērtējuma, sākot no 1. nedēļas līdz pētījuma beigām, salīdzinot ar placebo. Abos klīniskajos pētījumos pacienti Cimzia terapijas grupā ziņoja par nozīmīgi lielāku uzlabošanos SF-36 Fizisko un garīgo komponentu kopvērtējuma un visu domēnu novērtējuma punktu skaitā. Fizisko funkciju un HRQoL uzlabošanās saglabājās 2 gadus atklātā RA-I pētījuma turpinājumā. Ar Cimzia ārstētie pacienti ziņoja par statistiski nozīmīgu uzlabošanos darba produktivitātes aptaujā (Work Productivity Survey), salīdzinot ar pacientiem placebo grupā.

C-EARLY pētījumā ar Cimzia + MTX ārstētie pacienti ziņoja par nozīmīgiem uzlabojumiem 52. nedēļā, salīdzinot ar placebo + MTX attiecībā uz sāpēm, vērtējot pēc Pacienta artrīta sāpju

46

novērtējuma aptaujas (Patient Assessment of Arthritis Pain – PAAP) - 48,5 salīdzinot ar - 44,0 (mazākā kvadrātsakne) (p<0,05).

DoseFlex klīniskais pētījums Cimzia efektivitāte un drošums tika vērtēts, lietojot divas devu shēmas (200 mg ik pēc divām nedēļām un 400 mg ik pēc četrām nedēļām), salīdzinot ar placebo, 18 nedēļas ilgā atklātā, iekļaušanas un 16 nedēļas ilgā randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pieaugušajiem pacientiem ar aktīvu reimatoīdo artrītu, kas diagnosticēts atbilstoši ACR kritērijiem, un kam atbildes reakcija uz MTX nav bijusi adekvāta.

Pacienti sākotnējā pētījuma atklātā perioda laikā saņēma Cimzia piesātinošo devu 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā, kam sekoja Cimzia 200 mg katru otro nedēļu. Pacienti, kam 16. nedēļā bija atbildes reakcija (sasniegts ACR 20), 18. nedēļā tika randomizēti un vēl 16 nedēļas saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu, Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu vai placebo kombinācijā ar MTX (kopējais pētījuma ilgums: 34 nedēļas). Šīs trīs grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz klīnisko atbildes reakciju pēc aktīvā iekļaušanas perioda (18. nedēļā ACR 20: 83-84%).

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija ACR 20 atbildes reakcijas rādītājs 34. nedēļā. 34. nedēļas rezultāti parādīti 7. tabulā. Abas Cimzia ārstēšanas shēmas 34. nedēļā uzrādīja ilgstošu klīnisko atbildes reakciju un bija statistiski nozīmīgas, salīdzinot ar placebo. ACR 20 mērķa kritērijs tika sasniegts abās Cimzia ārstēšanas shēmās – 200 mg katru otro nedēļu un 400 mg katru ceturto nedēļu.

7. tabula. ACR atbildes reakcija DoseFlex klīniskā pētījuma 34. nedēļā

Ārstēšanas shēma, 0. līdz

Cimzia 400 mg + MTX 0., 2. un 4. nedēļā, pēc tam Cimzia

16. nedēļa

200 mg + MTX katru otro nedēļu

Randomizēta, dubultakla

Placebo + MTX

Cimzia

Cimzia

ārstēšanas shēma, no 18. līdz

200 mg + MTX 400 mg + MTX

34. nedēļai

katru otro nedēļu katru ceturto

N=69

N=70

nedēļu

N=69

ACR 20

45%

67%

65%

p-vērtība*

N/A

0,009

0,017

ACR 50

30%

50%

52%

p-vērtība*

N/A

0,020

0,010

ACR 70

16%

30%

38%

p-vērtība*

N/A

0,052

0,005

N/A: Nav piemērojams.

*Wald p-vērtības Cimzia 200 mg, salīdzinot ar placebo, un Cimzia 400 mg, salīdzinot ar placebo,

noteiktas pēc loģiskās regresijas ar ārstēšanas faktoriem.

Aksiāls spondilartrīts (aksiāla spondilartrīta bez radiogrāfiska apstiprinājuma un ankilozējoša spondilīta subpopulācijas) Cimzia efektivitāte un drošums tika vērtēts vienā daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā (AS001), kurā piedalījās 325 ≥18 gadus veci pacienti ar pieaugušo vecumā sākušos aktīvu aksiālu spondilatrītu vismaz 3 mēnešus ilgi, kā tas definēts pēc Starptautiskās Spondilartrīta biedrības novērtējuma (Assessment of Spondyloarthritis International Society - ASAS) klasifikācijas kritērijiem aksiālam spondilartrītam. Aksiāla spondilartrīta kopējā populācijā bija iekļautas arī subpopulācijas ar un bez (aksiāls spondilartrīts bez radiogrāfiska apstiprinājuma [nraxSpA]) ankilozējošā spondilīta (AS) radiogrāfiska apstiprinājuma (zināms arī kā aksiāls spondilartrīts ar radiogrāfisku apstiprinājumu). Pacientiem bija aktīva saslimšana atbilstoši Bath ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes indeksam (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index BASDAI) ≥4, muguras sāpes ≥4 skaitliskā novērtējuma skalā (Numerical Rating Scale - NRS) no 0 līdz 10 un paaugstināts CRP līmenis vai esošs sakroileīts magnētiskās rezonanses izmeklējumā (MRI). Pacientiem bija jābūt nepanesībai vai neatbilstošai atbildes reakcijai uz vismaz vienu NPL. Kopumā 16% pacientu iepriekš bija pakļauti TNF antagonistu iedarbībai. Pacienti tika ārstēti ar Cimzia piesātinošo devu 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā (abās ārstēšanas grupās) vai ar placebo, kam sekoja vai nu Cimzia 200 mg katru otro nedēļu, vai Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, vai arī placebo. 87,7%
47

pacientu vienlaikus saņēma NPL. Primārais efektivitātes kritērijs bija ASAS 20 atbildes reakcijas rādītājs 12. nedēļā. Pētījumā pēc 24 nedēļu dubultaklā, placebo kontrolētā ārstēšanas perioda sekoja 24 nedēļu aklās devas ārstēšanas periods un 156 nedēļu ilgs atklātās ārstēšanas periods. Maksimālais pētījuma ilgums bija 204 nedēļas. Visi pacienti Cimzia saņēma abos gan aklās devas periodā, gan sekojošā atklātā periodā. Kopumā 199 pacienti (61,2% randomizetu pacientu) pabeidza visu 204 nedēļu pētījumu.

Galvenie efektivitātes rezultāti AS001 klīniskajā pētījumā 12. nedēļā ASAS 20 atbildes reakciju sasniedza 58% pacientu, kas saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu un 64% pacientu, kas saņēma Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, salīdzinot ar 38% pacientu, kas saņēma placebo (p<0,01). Kopējā populācijā katrā vizītē, sākot no 1. nedēļas līdz 24. nedēļai, pacientu procentuālais īpatsvars ar ASAS 20 atbildes reakciju bija klīniski nozīmīgs, un tas bija ievērojami augstāks grupās, kas saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu un Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, salīdzinot ar placebo grupu (p≤0,001 katrā vizītē). 12. un 24. vizītē pacientu procentuālais īpatsvars ar ASAS 40 atbildes reakciju grupās, kas saņēma Cimzia, bija lielāks, salīdzinot ar placebo grupu.

Līdzīgi rezultāti tika sasniegti abās subpopulācijās – pacientiem ar ankilozējošo spondilītu un pacientiem ar aksiālu spondilartrītu bez radiogrāfiska apstiprinājuma. Sievietēm ASAS 20 atbildes reakcijas nebija statistiski nozīmīgas, salīdzinot ar placebo, tikai līdz 12. nedēļai.

Uzlabošanās ASAS 5/6, daļējas remisijas un BASDAI-50 rādītājos bija statistiski nozīmīga 12. un 24. nedēļā, un tā saglabājās līdz pat 48. nedēļai kopējā populācijā, kā arī subpopulācijās. AS001 klīniskā pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti ir parādīti 8. tabulā.

Starp pacientiem, kuri turpināja pētījumu, uzlabošanās visos augstākminētajos galvenajos efektivitātes rādītājos kopējā populācijā, kā arī subpopulācijās saglabājās 204 nedēļas.

8. tabula. Rādītāji

AS001 klīniskā pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti (pacientu procentuālais

īpatsvars)

Ankilozējošais

Aksiāls spondilartrīts Aksiāls spondilartrīts

spondilīts

bez radiogrāfiska

Kopējā populācija

apstiprinājuma

Placebo Cimzia Placebo Cimzia visas Placebo Cimzia

N=57

visas devu shēmas(a)

N=50

devu shēmas(a)

N=107

visas devu shēmas(a)

N=121

N=97

N=218

ASAS 20(b, c)

12. nedēļa

37%

60%*

40%

61%*

38%

61%**

24. nedēļa

33%

69%**

24%

68%**

29%

68%**

ASAS 40(c, d)

12. nedēļa

19%

45%**

16%

47%**

18%

46%**

24. nedēļa

16%

53%**

14%

51%**

15%

52%**

ASAS 5/6(c, d)

12. nedēļa

9%

42%**

8%

44%**

8%

43%**

24. nedēļa

5%

40%**

4%

45%**

5%

42%**

Daļēja remisija(c, d)

12. nedēļa

2%

20%**

6%

29%**

4%

24%**

24. nedēļa

7%

28%**

10%

33%**

9%

30%**

BASDAI 50(c, d)

12. nedēļa

11%

41%**

16%

49%**

13%

45%**

24. nedēļa

16%

49%**

20%

57%**

18%

52%**

(a) Cimzia visas devu shēmas = dati par Cimzia, kas nozīmēta pa 200 mg katru otro nedēļu, pirms tam

piesātinošā devā pa 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā un pa 400 mg katru ceturto nedēļu, pirms tam

piesātinošā devā pa 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā. (b) Rezultāti no randomizētas kopas.

48

(c) Wald p-vērtības norādītas ārstēšanas salīdzināšanai, izmantojot loģisko regresiju ar ārstēšanas un reģiona faktoriem. (d) Pilna analīzes kopa. N/A = nav pieejams. *p≤0,05, Cimzia, salīdzinot ar placebo. **p<0,001, Cimzia, salīdzinot ar placebo.
Mugurkaula kustīgums Mugurkaula kustīgumu vērtēja dubultaklā, placebo kontrolētā periodā, izmantojot BASMI dažādos laika punktos, tostarp pētījuma sākumā, 12. nedēļā un 24. nedēļā. Klīniski nozīmīgas un statistiski ievērojamas atšķirības pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia, salīdzinājumā ar pacientiem, kas ārstēti ar placebo, konstatēja katrā vizītē pēc pētījuma sākuma. Novēroja šādu tendenci - atšķirība no placebo nr-axSpA subpopulācijā bija lielāka nekā AS subpopulācijā, kas var būt saistīts ar mazāk hronisku strukturālo bojājumu nr-axSpA pacientiem. Pacientiem, kuri turpināja pētījumu, BASMI lineārā rezultāta panāktais uzlabojums 24. nedēļā saglabājās 204 nedēļas.
Fizisko funkciju atbildes reakcija un ar veselību saistītie rezultāti AS001 klīniskajā pētījumā pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku fizisko funkciju uzlabošanos, novērtējot pēc BASFI, un būtisku uzlabošanos attiecībā uz sāpēm, vērtējot pēc Kopējās un nakts muguras sāpju (Total and Nocturnal Back Pain) NRS skalām, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma placebo. Pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku uzlabošanos attiecībā uz nogurumu (nespēku) atbilstoši BASDAI noguruma komponentei, un attiecībā uz ar veselību saistīto dzīves kvalitāti, novērtējot pēc ankilozējošā spondilīta dzīves kvalitātes QoL (ASQoL) un SF-36 fizisko un psihisko elementu kopsavilkuma skalām un visu komponentu novērtējuma punktu skaita, salīdzinot ar placebo grupu. Pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku uzlabošanos attiecībā uz produktivitāti darbā un mājsaimniecībā saistībā ar aksiālu spondilartrītu, atbilstoši Darba produktivitātes aptaujai (Work Productivity Survey), salīdzinot ar placebo grupu. Pacientiem, kuri turpināja pētījumu, uzlabošanās visos augstākminētajos rādītājos lielā mērā saglabājās 204 nedēļas.
Iekaisuma nomākums magnētiskās rezonanses izmeklējumā (MRI) Radioloģisko izmeklējumu apakšgrupas pētījumā, kura tika iekļauti 153 pacienti, iekaisuma pazīmes vērtēja MRI 12. nedēļā, un tās izpaudās kā izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējiem SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) rādītājiem sakroileālajās locītavās un ASspiMRIa rādītājā mugurai pēc Berlīnes modifikācijas. 12. nedēļā nozīmīgas iekaisuma nomākuma pazīmes abās sakroileālajās locītavās un mugurkaulā novēroja pacientiem, kas saņēma Cimzia (visas devu grupas), kopējā aksiāla spondilartrīta populācijā, kā arī ankilozējošā spondilīta un aksiāla spondilartrīta bez radiogrāfiska apstiprinājuma subpopulācijās. Starp pacientiem, kuri turpināja pētījumu un kuriem bija gan sākotnējie rādītāji, gan 204. nedēļas rādītāji, iekaisuma nomākuma pazīmes sakroileālajās locītavās (n=72) un mugurkaulā (n=82) kopējā aksiāla spondilartrīta populācijā, kā arī abās AS un nr-axSpA subpopulācijās lielā mērā saglabājās 204 nedēļas.
Aksiāls spondilartrīts bez radiogrāfiska apstiprinājuma (nr-axSpA) Cimzia efektivitāte un drošums tika vērtēts 52 nedēļu ilgā daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā (AS0006), kurā piedalījās 317 ≥18 gadus veci pacienti ar pieaugušo vecumā sākušos aksiālu spondilartrītu un vismaz 12 mēnešus ilgām muguras sāpēm. Pacientiem bija jāatbilst ASAS kritērijiem nr- axSpA (neietverot ģimenes slimības vēsturi un labu reakciju uz NSPL) un jābūt ar objektīvām iekaisuma pazīmēm, par ko liecināja C-reaktīvā proteīna (CRP) līmenis virs augšējās normas robežas (ANR) un/vai sakroileīts magnētiskās rezonanses izmeklējumā (MRI), kas norādīja uz iekaisīgu slimību [pozitīvs CRP (> ANR) un/vai pozitīvs MRI], bet bez noteiktiem radiogrāfiskiem pierādījumiem par strukturāliem bojājumiem sakroileālajās locītavās. Pacientiem bija aktīva slimība, definēta ar BASDAI ≥4 un muguras sāpēm ≥4 NRS skalā no 0 līdz 10. Pacientiem bija jābūt nepanesībai vai nepietiekamai reakcijai uz vismaz diviem NSPL. Pacienti tika ārstēti ar placebo vai piesātinošu Cimzia 400 mg devu 0., 2. un 4. nedēļā, kam sekoja Cimzia deva 200 mg reizi 2 nedēļās. Standarta aprūpes (SA) medikamentu (piemēram NSPL, SMPRZ, kortikosteroīdu, analgētiķu) lietošana un devas pielāgošana bija atļauta jebkurā laikā. Primārais efektivitātes kritērijs bija
49

ievērojams uzlabojums ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes rādītājā (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, major improvement (ASDAS-MI)) 52. nedēļā. ASDAS-MI reakcija tika definēta kā ASDAS samazināšanās (uzlabojums) ≥ 2,0 attiecībā pret sākumstāvokli vai kā iespējami zemākā rādītāja sasniegšana. ASAS 40 bija sekundārais kritērijs.

Sākumstāvoklī 37% un 41% pacientu bija augsta slimības aktivitāte (ASDAS ≥2,1 un ≤3,5), 62% un 58% pacientu bija ļoti augsta slimības aktivitāte (ASDAS >3,5) attiecīgi CIMZIA grupā un placebo grupā.

Klīniskā atbildes reakcija

Pētījums AS0006, kas tika veikts ar pacientiem bez radiogrāfiskām iekaisuma pazīmēm sakroileālajās locītavās, apstiprināja ietekmi, kas iepriekš bija pierādīta šajā apakšgrupā AS001 pētījumā. 52. nedēļā statistiski lielāka daļa pacientu, kas tika ārstēti ar Cimzia, sasniedza ASDAS-MI reakciju, salīdzinot ar pacientiem, kas tika ārstēti ar placebo. Ar Cimzia ārtētiem pacientiem bija arī uzlabojumis salīdzinājumā ar placebo daudzos aksiālā spondilartrīta slimības aktivitātes rādītājos, ieskaitot CRP. Gan 12., gan 52. nedēļā ASAS 40 reakcijas bija nozīmīgi pārākas nekā placebo grupā. Galvenie rezultāti parādīti 9. tabulā.

9. tabula. ASDAS-MI un ASAS 40 atbildes reakcijas AS0006 pētījumā (procentos pacientu)

Rādītāji
ASDAS-MI 52. nedēļa ASAS 40 12. nedēļa

Placebo N= 158
7% 11%

Cimziaa 200 mg reizi 2 nedēļās N= 159
47%*
48%*

52. nedēļa

16%

57%*

a Cimzia ievadīja reizi 2 nedēļās, pirms tam ievadot piesātinošu 400 mg devu 0., 2. un 4. nedēļā * p<0,001 Visi procentuālie rādītāji atspoguļo pacientu daļu, kam bija reakcija pilnā analīzes kopā.

Pacientu procentuālā daļa, kas 52. nedēļā sasniedza neaktīvu slimību pēc ASDAS (ASDAS < 1,3), bija 36,4% Cimzia grupā, salīdzinot ar 11,8% placebo grupā.
Ar Cimzia ārstēti pacienti 52. nedēļā uzrādīja klīniski nozīmīgu uzlabojumu pēc Māstrihtas ankilozējošā spondilīta entezīta skalas (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score, MASES), salīdzinot ar placebo (vidējo izmaiņu no sākumstāvokļa mazākā kvadrātiskā novirze, attiecīgi -2,4 0,2).
Psoriātisks artrīts Cimzia efektivitāte un drošums tika vērtēts vienā daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā (PsA001), kurā piedalījās 409 ≥18 gadus veci pacienti ar pieaugušo vecumā sākušos aktīvu psoriātisku artrītu vismaz 6 mēnešus ilgi, kā tas definēts pēc Psoriātiska artrīta klasifikācijas (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis – CASPAR) kritērijiem. Pacientiem bija ≥3 pietūkušas un jutīgas locītavas un paaugstināti akūtās fāzes reaģenti. Pacientiem bija arī aktīvs psoriātisks ādas bojājums vai dokumentēta psoriāze anamnēzē un nepietiekoša atbildes reakcija uz vienu vai vairākiem SMPRZ. Iepriekšēja ārstēšana ar vienu TNF antagonistu bija atļauta, un 20% pacientu iepriekš bija pakļauti TNF antagonistu iedarbībai. Pacienti saņēma Cimzia piesātinošo devu 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā (abās ārstēšanas grupās) vai placebo, kam sekoja Cimzia vai nu 200 mg katru otro nedēļu, vai 400 mg katru ceturto nedēļu, vai arī placebo katru otro nedēļu. 72,6% pacientu vienlaikus saņēma NPL un 70,2% pacientu saņēma standarta SMPRZ. Divi pētījuma primārie mērķa
50

kritēriji bija pacientu procentuālais īpatsvars ar ACR 20 atbildes reakciju 12. nedēļā un izmaiņas modificētā kopējā Sharp skalā (modified Total Sharp Score – mTSS) 24. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Cimzia efektivitāte un drošums pacientiem ar PsA, kam dominēja sakroileīta vai aksiāla spondilartrīta simptomi, netika atsevišķi analizēts. Pētījuma pēc 24 nedēļu dubultaklā, placebo kontrolētā ārstēšanas perioda sekoja 24 nedēļu aklās devas ārstēšanas periods un 168 nedēļas ilgs atklātās ārstēšanas periods. Maksimālais pētījuma ilgums bija 216 nedēļas. Visi pacienti Cimzia saņēma gan aklās devas periodā, gan sekojošā atklātā periodā. Kopumā 264 pacienti (64,5%) pabeidza visu 216 nedēļu pētījumu.

ACR atbildes reakcija Statistiski nozīmīgi augstāks ACR 20 atbildes reakcijas rādītājs 12. un 24. nedēļā bija pacientiem, kas saņēma Cimzia, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma placebo (p<0,001). Katrā vizītē, sākot no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai, pacientu procentuālais īpatsvars ar ACR 20 atbildes reakciju bija klīniski nozīmīgs pacientu grupās, kas saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu un Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, salīdzinot ar placebo grupu (nominālais p≤0,001 katrā vizītē). Pacientiem, kuri saņēma Cimzia, bija arī ievērojami uzlabojumi ACR 50 un 70 atbildes reakcijas rādītajos. Pacientiem, kas saņēma Cimzia novēroja psoriātiska artrīta raksturīgāko perifērās aktivitātes rādītāju (piemēram, pietūkušu locītavu skaits, sāpīgu/jutīgu locītavu skaits, daktilīts un entezīts) uzlabošanos 12. un 24. nedēļā (nominālā p-vērtība p<0,01). PsA001 klīniskā pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti ir parādīti 10. tabulā.

10. tabula. PsA001 klīniskā pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti (pacientu procentuālais

īpatsvars)

Atbildes

Placebo

Cimzia(a) 200 mg

Cimzia(b) 400 mg

reakcija

Q2W

Q4W

N=136

N=138

N=135

ACR 20

12. nedēļa

24%

24. nedēļa

24%

ACR 50

12. nedēļa

11%

24. nedēļa

13%

ACR 70

12. nedēļa

3%

24. nedēļa

4%

58%** 64%**
36%** 44%**
25%** 28%**

52%** 56%**
33%** 40%**
13%* 24%**

Atbildes reakcija

Placebo N=86

Cimzia(a) 200 mg Q2W N=90

Cimzia(b) 400 mg Q4W N=76

PASI 75(c)

12. nedēļa

14%

47%***

47%***

24. nedēļa

15%

62%***

61%***

48. nedēļa

N/A

67%

62%

(a) Cimzia, kas nozīmēta katru otro nedēļu, pirms tam piesātinošā devā 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.

(b) Cimzia, kas nozīmēta katru ceturto nedēļu, pirms tam piesātinošā devā 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.

(c) Pacientiem ar psoriāzi vismaz 3% ķermeņa virsmas laukuma (Body Surface Area – BSA) pētījuma

sākumā.

*p<0,01, Cimzia, salīdzinot ar placebo.

**p<0,001, Cimzia, salīdzinot ar placebo.

***p<0,001 (nomināls) Cimzia, salīdzinot ar placebo.

Rezultāti no randomizētas kopas. Ārstēšanas atšķirība: Cimzia 200 mg-placebo, Cimzia

400 mg-placebo (un attiecīgais 95% ticamības intervāls (TI) un p-vērtība) noteikti, izmantojot

standarta divpusēju Wald asimptotisku standartkļūdu testu. Pacientiem, kas izvairījās no ārstēšanas vai

par viņiem trūka datu, izmantoja Non-responder Imputation (NRI) metodi.

No 273 pacientiem, kas sākumā bija randomizēti Cimzia 200 mg katru otro nedēļu un 400 mg katru ceturto nedēļu ārstēšanas grupās, 237 (86,8%) joprojām saņēma šo ārstēšanu 48. nedēļā. No
51

138 pacientiem, kas bija randomizēti un saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu, 48. nedēļā 92, 68 un 48 pacientiem bija attiecīgi ACR 20/50/70 atbildes reakcija. No 135 pacientiem, kas bija randomizēti un saņēma Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, 89, 62 un 41 pacientam bija attiecīgi ACR 20/50/70 atbildes reakcija. Pacientiem, kuri palika pētījumā, ACR 20, 50 un 70 atbildes reakciju rādītāji saglabājās 216 nedēļas. Tas pats attiecas uz citiem perifērās aktivitātes rādītājiem (piemēram, pietūkušu locītavu skaits, sāpīgu/jutīgu locītavu skaits, daktilīts un entezīts).
Radiogrāfiskā atbildes reakcija PsA001 klīniskajā pētījumā strukturālā bojājuma progresēšanas kavēšana tika vērtēta radiogrāfiski un izteikta kā izmaiņas modificētā kopējā Sharp skalā (mTSS) un tās sastāvdaļās, erozijas punktu skaita un locītavas spraugas sašaurināšanās (LSS) punktu skaita pārmaiņas 24. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma sākumu. mTSS skala tika modificēta atbilstoši psoriātiskam artrītam, pievienojot roku distālās starpfalangu locītavas. Nosakot pēc izmaiņām kopējā mTSS skalā no pētījuma sākuma, ārstēšana ar Cimzia kavēja radiogrāfisku pārmaiņu progresēšanu 24. nedēļā, salīdzinot ar placebo ārstēšanu (LS vidējais [±SE] rādītājs bija 0,28 [±0,07] placebo grupā, salīdzinot ar 0,06 [±0,06] Cimzia visās devu grupās; p=0,007). Pacientu apakšgrupā ar paaugstinātu radiogrāfisko izmaiņu progresēšanas risku (pacienti ar mTSS rādītāju >6 pētījuma sākumā), lietojot Cimzia, radiogrāfisko izmaiņu progresēšanas kavēšana saglabājās līdz pat 48. nedēļai. Pacientiem, kuri palika pētījumā, radiogrāfisko izmaiņu progresēšanas kavēšana saglabājās 216 nedēļas.
Fizisko funkciju atbildes reakcija un ar veselību saistītie rezultāti PsA001 klīniskajā pētījumā pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku fizisko funkciju uzlabošanos, vērtējot pēc Veselības stāvokļa novērtējuma aptaujas (Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI)), uzlabošanos attiecībā uz sāpēm, vērtējot pēc Pacienta artrīta sāpju novērtējuma aptaujas (PAAP) un attiecībā uz nogurumu (nespēku), vērtējot pēc Noguruma novērtējuma skalas (Fatigue Assessment Scale – FAS), salīdzinot ar placebo grupu. Pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku uzlabošanos attiecībā uz ar veselību saistīto dzīves kvalitāti, vērtējot pēc psoriātiska artrīta dzīves kvalitātes (PsQoL) un SF-36 Fizisko un psihisko komponentu skalām, un attiecībā uz produktivitāti darbā un mājsaimniecībā saistībā ar psoriātisku artrītu, atbilstoši Darba produktivitātes aptaujai (Work Productivity Survey), salīdzinot ar placebo grupu. Pacientiem, kuri turpināja pētījumu, uzlabojumi visos augstākminētajos rādītājos saglabājās 216 nedēļas.
Perēkļveida psoriāze Cimzia efektivitāte un drošums tika novērtēts divos placebo kontrolētos pētījumos (CIMPASI-1 un CIMPASI-2) un vienā placebo un aktīvi kontrolētā pētījumā (CIMPACT) pacientiem, kuru vecums bija ≥18 gadiem un kuriem bija vidēji smaga līdz smaga hroniska perēkļveida psoriāze vismaz 6 mēnešus. Pacientiem psoriāzes laukuma un smaguma pakāpes indeksa (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) rādītājs bija ≥ 12, ķermeņa virsmas laukuma (body surface area, BSA) iesaiste bija ≥ 10%, ārstu kopējā novērtējuma (Physician Global Assessment, PGA) rādītājs bija ≥ 3, kā arī viņi bija sistēmiskas terapijas un/vai fototerapijas, un/vai ķīmijfototerapijas kandidāti. Pacienti, kuriem sākotnēji nebija atbildes reakcijas uz nevienu iepriekš veiktu bioloģisku terapiju (definēta kā atbildes reakcijas trūkums ārstēšanas pirmo 12 nedēļu laikā), tika izslēgti no III fāzes pētījumiem (CIMPASI-1, CIMPASI-2 un CIMPACT). Cimzia efektivitāte un drošums tika izvērtēts, salīdzinot ar etanecerptu pētījumā CIMPACT.
Pētījumos CIMPASI-1 un CIMPASI-2 citi novērtētie primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija to pacientu daļa, kas sasniedza rezultātu PASI 75 un PGA “tīrs” vai “gandrīz tīrs” (ar vismaz 2 punktu samazinājumu salīdzinājumā ar sākuma stāvokli) 16. nedēļā. Pētījumā CIMPACT primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija to pacientu daļa, kas sasniedza rezultātu PASI 75 12. nedēļā. PASI75 un PGA 16. nedēļā bija galvenie sekundārie mērķa kritēriji. PASI 90 16. nedēļā bija galvenais sekundārais mērķa kritērijs visos 3 pētījumos.
Pētījumos CIMPASI-1 un CIMPASI-2 tika attiecīgi novērtēti 234 un 227 pacienti. Abos pētījumos pacienti tika randomizēti, lai saņemtu placebo vai Cimzia 200 mg ik pēc 2 nedēļām (pēc sākotnējās piesātinošās Cimzia 400 mg devas 0., 2. un 4. nedēļā) vai Cimzia 400 mg ik pēc 2 nedēļām. 16. nedēļā tie pacienti, kas bija randomizēti Cimzia saņemšanai, un kuri sasniedza atbildes reakciju PASI 50, turpināja saņemt Cimzia līdz 48. nedēļai ar to pašu randomizācijā noteikto devu. Pacienti, kas
52

sākotnēji bija randomizēti placebo saņemšanai, un kuri sasniedza atbildes reakciju PASI 50, bet nesasniedza atbildes reakciju PASI 75 16. nedēļā, saņēma Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām (ar piesātinošo Cimzia 400 mg devu 16., 18. un 20. nedēļā). Pacienti ar neadekvātu atbildes reakciju 16. nedēļā (PASI 50 nereaģējošie) bija piemēroti, lai saņemtu Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām līdz 48. nedēļai atklātā veidā.

Pētījumā CIMPACT tika novērtēti 559 pacienti. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu placebo vai Cimzia 200 mg ik pēc 2 nedēļām (pēc sākotnējās piesātinošās Cimzia 400 mg devas 0., 2. un 4. nedēļā) vai Cimzia 400 mg ik pēc 2 nedēļām līdz 16. nedēļai, vai etanecerptu 50 mg divreiz nedēļā līdz 12. nedēļai. Pacienti, kas sākotnēji bija randomizēti Cimzia saņemšanai, un kuri sasniedza atbildes reakciju PASI75 16. nedēļā, tika atkārtoti randomizēti, pamatojoties uz sākotnējo devu shēmu. Pacienti, kas saņēma Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām, atkārtoti tika randomizēti, lai saņemtu Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām, Cimzia 400 mg devu ik pēc 4 nedēļām vai placebo. Pacienti, kas saņēma Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām, atkārtoti tika randomizēti, lai saņemtu Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām, Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām vai placebo. Pacienti tika novērtēti dubultmaskētā placebo kontrolētā veidā līdz 48. nedēļai. Visi pacienti, kas nesasniedza atbildes reakciju PASI 75 16. nedēļā, piedalījās izņēmuma grupā un saņēma Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām.

Pacienti galvenokārt bija vīrieši (64%) un kaukāzieši (94%) ar vidējo vecumu 45,7 gadi (no 18 līdz 80 gadiem); no tiem 7,2% bija > 65 gadus veci.

No 850 pacientiem, kas šajos placebo kontrolētajos pētījumos tika randomizēti, lai saņemtu placebo vai Cimzia, 29% pacientu iepriekš nebija saņēmuši sistēmisku terapiju psoriāzes ārstēšanai. 47% iepriekš bija saņēmuši fototerapiju vai ķīmijfototerapiju, un 30% iepriekš bija saņēmuši bioloģisku terapiju psoriāzes ārstēšanai. No 850 pacientiem 14% bija saņēmuši vismaz vienu TNF antagonistu, 13% bija saņēmuši anti IL-17 un 5% bija saņēmuši anti-IL 12/23. Astoņpadsmit procentu pacientu ziņoja par psoriātiska artrīta vēsturi pētījuma sākumā. Pētījuma sākumā PASI vidējais rādītājs bija 20 un tas bija diapazonā no 12 līdz 69. Pētījuma sākumā PGA rādītājs bija no vidēji smaga (70%) līdz smagam (30%). Pētījuma sākumā vidējais BSA bija 25% un tas bija diapazonā no 10% līdz 96%.

Klīniskā atbildes reakcija 16. un 48. nedēļā Galvenie pētījumu CIMPASI-1 un CIMPASI-2 rezultāti ir parādīti 11. tabulā.

11. tabula. Klīniskā atbildes reakcija pētījumos CIMPASI-1 un CIMPASI-2 16. un 48. nedēļā

16. nedēļa

48. nedēļa

CIMPASI-1

Placebo Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg

Q2W a)

Q2W

Q2W

Q2W

N=51

N=95

N=88

N=95

N=88

PGA “tīrs” vai

4,2%

47,0%*

57,9%*

52,7%

69,5%

“gandrīz tīrs”b)

PASI 75

6,5%

66,5%*

75,8%*

67,2%

87,1%

PASI 90

0,4%

35,8%*

43,6%*

42,8%

60,2%

CIMPASI-2
PGA “tīrs” vai “gandrīz tīrs”b) PASI 75 PASI 90

Placebo
N=49 2,0%
11,6% 4,5%

Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg

Q2W a)

Q2W

Q2W

Q2W

N=91

N=87

N=91

N=87

66,8%*

71,6%*

72,6%

66,6%

81,4%* 52,6%*

82,6%* 55,4%*

78,7% 59,6%

81,3% 62,0%

a) Cimzia 200 mg deva, kas lietota ik pēc 2 nedēļām, pirms tam saņemot piesātinošo 400 mg devu 0., 2., 4. nedēļā.

53

b) PGA 5 kategoriju skala. Veiksmīga ārstēšana (“tīrs” (0) vai “gandrīz tīrs”(1)) tika noteikta, ja nebija psoriāzes pazīmju vai bojātās vietas bija dabiskā līdz rozā krāsā, bez perēkļveida sabiezējuma un bez fokālas zvīņošanās vai ar minimālu zvīņošanos. * Cimzia salīdzinājumā ar placebo: p < 0,0001. PASI and PGA atbildes reakcijas rādītāji un p vērtības tika novērtētas, pamatojoties uz loģistisku regresijas modeli, kurā trūkstošie dati tika aplēsti, izmantojot vairākkārtējas aplēses, pamatojoties uz MCMC metodi. Pacienti, kuri bija izvairījušies no ārstēšanas vai izstājušies (pamatojoties uz atbildes reakciju: PASI 50 nav sasniegts), 48. nedēļā tika uzskatīti kā nereaģējoši. Rezultāti ir no randomizētā kopuma.

Galvenie pētījuma CIMPACT rezultāti ir parādīti 12. tabulā.

12. tabula. Klīniskā atbildes reakcija pētījumā CIMPACT 12. un 16. nedēļā

12. nedēļa

16. nedēļa

Placebo Cimzia Cimzia Etanecerpts Placebo Cimzia Cimzia

N=57 200 mg 400 mg 50 mg BiW N=57 200 mg 400 mg

Q2W a)

Q2W

N=170

Q2W

Q2W

N=165 N=167

N=165 N=167

PASI 75

5%

61,3%*,§ 66,7%*,§§ 53,3%

3,8% 68,2%* 74,7%*

PASI 90

0,2% 31,2%* 34,0%* 27,1%

0,3% 39,8%* 49,1%*

PGA tīrs vai gandrīz tīrs b)

1,9%

39,8%** 50,3%*

39,2%

3,4% 48,3%* 58,4%*

a) Cimzia 200 mg deva, kas lietota ik pēc 2 nedēļām, pirms tam saņemot piesātinošo 400 mg devu 0.,

2., 4. nedēļā.

b) PGA 5. kategorijas skala. Veiksmīga ārstēšana (“tīrs” (0) vai “gandrīz tīrs”(1)) tika noteikta, ja

nebija psoriāzes pazīmju vai bojātās vietas bija dabiskā līdz rozā krāsā, bez perēkļveida sabiezējuma

un bez fokālas zvīņošanās vai ar minimālu zvīņošanos.

* Cimzia salīdzinājumā ar placebo: p < 0,0001

§ Cimzia 200 mg deva ik pēc 2 nedēļām izrādījās līdzvērtīga etanecerpta 50 mg devai divreiz nedēļā

(atšķirība starp etanecerptu un Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām bija 8,0%, 95% TI -2,9, 18,9),

pamatojoties uz iepriekš noteiktu līdzvērtīguma novērtējuma robežu 10%).

§§ Cimzia 400 mg deva ik pēc 2 nedēļām izrādījās pārāka par etanecerpta 50 mg devu divreiz nedēļā

(p<0,05).

** Cimzia salīdzinājumā ar placebo: p < 0,001.Atbildes reakciju rādītāji un p vērtības, pamatojoties uz

loģistisku regresijas modeli. Trūkstošie dati tika aplēsti, izmantojot vairākkārtējas aplēses,

pamatojoties uz MCMC metodi.

Rezultāti no randomizētā kopuma Visos trīs pētījumos PASI 75 atbildes reakciju rādītāji “tīrs” vai “gandrīz tīrs” bija ievērojami lielāki Cimzia grupā salīdzinājumā ar placebo, sākot no 4. nedēļas.

Abas Cimzia devas pierādīja savu efektivitāti salīdzinājumā ar placebo neatkarīgi no vecuma, dzimuma, svara, ĶMI, psoriāzes slimības ilguma, iepriekšējas ārstēšanas ar sistēmisku terapiju un iepriekšējas ārstēšanas ar bioloģiskiem līdzekļiem.

Atbildes reakcijas uzturēšana Pētījumu CIMPASI-1 un CIMPASI-2 integrētā analīzē pacientiem, kuriem bija PASI 75 atbildes reakcija 16. nedēļā, un kuri saņēma Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām vai Cimzia 200 mg devu katru otro nedēļu, 48. nedēļā atbildes reakcijas uzturēšanas rādītājs attiecīgi bija 98,0% un 87,5%. Pacientiem, kuriem PGA rādītājs bija “tīrs” vai “gandrīz tīrs” 16. nedēļā, un kuri saņēma Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām vai Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām, 48. nedēļā atbildes reakcijas uzturēšanas rādītājs attiecīgi bija 85,9% un 84,3%. Šie atbildes reakcijas rādītāji pamatojās uz loģistisku regresijas modeli, kurā trūkstošie dati tika aplēsti, izmantojot vairākkārtējas aplēses (MCMC metode).

Pētījumā CIMPACT pacientiem ar PASI 75 atbildes reakciju 16. nedēļā, kuri bija saņēmuši Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām un tika atkārtoti randomizēti, lai saņemtu Cimzia 400 mg devu ik pēc

54

2 nedēļām, Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām vai placebo, 48. nedēļā bija lielāks PASI 75 atbildes reakciju procentuālais lielums Cimzia grupās, salīdzinot ar placebo (attiecīgi 98,0%, 80,0% un 36,0%). Arī pacientiem ar PASI75 atbildes reakciju 16. nedēļā, kuri bija saņēmuši Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām un tika atkārtoti randomizēti, lai saņemtu Cimzia 400 mg devu ik pēc 4 nedēļām, Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām vai placebo, 48. nedēļā bija lielāks PASI 75 atbildes reakciju procentuālais lielums Cimzia grupās, salīdzinot ar placebo (attiecīgi 88,6%, 79,5% un 45,5%). Trūkstošiem datiem tika izmantota Non-responder Imputation (NRI) metode.
Dzīves kvalitāte / pacientu ziņotie galarezultāti Pētījumos CIMPASI-1 un CIMPASI-2 16. nedēļā novēroja statistiski nozīmīgu dermatoloģiskās dzīves kvalitātes indeksa (Dermatology Life Quality Index, DLQI) uzlabojumu pret sākumstāvokli, salīdzinot ar placebo. Vidējie samazinājumi (uzlabojumi) DLQI, salīdzinot ar sākumstāvokli 16. nedēļā bija robežās no -8,9 līdz -11,1 ar Cimzia 200 mg ik pēc 2 nedēļām, no -9,6 līdz -10,0 ar Cimzia 400 mg ik pēc 2 nedēļām, salīdzinot ar placebo -2,9 līdz -3,3.
Bez tam 16. nedēļā ārstēšana ar Cimzia tika saistīta ar lielāku pacientu procentuālo daļu, kas sasniedza DLQI rādītāju 0 vai 1 (Cimzia 400 mg deva ik pēc 2 nedēļām, attiecīgi 45,5% un 50,6%; Cimzia 200 mg deva ik pēc 2 nedēļām, attiecīgi 47,4% un 46,2%, salīdzinot ar placebo, kam bija attiecīgi 5,9% un 8.2%).
Ar Cimzia ārstētie pacienti ziņoja par lielāku uzlabojumu slimnīcu trauksmes un depresijas skalā HADS-D (Hospital Anxiety and Depression Scale), salīdzinājumā ar placebo.
Visi iepriekš minētie galarezultātu uzlabojumi tika uzturēti līdz 48. nedēļai.
Imunogenitāte
Reimatoīdais artrīts RA placebo kontrolētos klīniskos pētījumos kopējais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz 1 gadījumā, bija 9,6%. Aptuveni vienai trešdaļai pacientu, kam bija pozitīvs antivielu noteikšanas izmeklējuma rezultāts, bija antivielas ar neitralizējošu aktivitāti in vitro. Pacientiem, kas vienlaikus tika ārstēti arī ar imūno sistēmu nomācošiem līdzekļiem (MTX), antivielas radās retāk nekā pacientiem, kas pētījuma sākumā nelietoja imūno sistēmu nomācošus līdzekļus. Antivielu veidošanās bija saistīta ar mazāku zāļu koncentrāciju plazmā un, dažiem pacientiem – arī ar samazinātu to efektivitāti.
2 ilgtermiņa (iedarbība līdz 5 gadiem) atklātos pētījumos, kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā, bija 13% (8,4% no kopējā pacientu īpatsvara bija pārējoša antivielu veidošanās un papildus 4,7% bija pastāvīga antivielu veidošanās pret Cimzia). Kopējais procentuālais pacientu īpatsvars, kam bija pozitīvs antivielu noteikšanas izmeklējuma rezultāts ar pastāvīgi samazinātu zāļu koncentrāciju plazmā, tika noteikts 9,1%. Līdzīgi kā placebo kontrolētos pētījumos, dažiem pacientiem pozitīvu antivielu veidošanās bija saistīta ar samazinātu efektivitāti.
Farmakodinamiskais modelis, kas pamatots ar III fāzes pētījuma datiem, paredz, ka aptuveni 15% pacientu veidojas antivielas 6 mēnešos, lietojot ieteicamās devas (200 mg ik 2. nedēļu, pēc piesātinošas devas) un bez vienlaicīgas MTX lietošanas. Šis skaitlis samazinās, palielinot vienlaicīgi lietotā MTX devas. Šie dati atbilst novērotajiem datiem.
Aksiāls spondilartrīts AS001 III fāzes placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar aksiālu spondilartrītu (ankilozējošā spondilīta un aksiālā spondilartrīta bez radiogrāfiska apstiprinājuma subpopulācijas) kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā līdz 24. nedēļai, bija 4,4%. Antivielu veidošanās bija saistīta ar samazinātu zāļu koncentrāciju plazmā.
55

Visa pētījuma laikā (līdz pat 192 nedēļas) kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā, bija 9,6% (4,8% antivielu veidošanās bija pārejoša un 4,8% antivielu veidošanās pret Cimzia bija pastāvīga). Tika aprēķināts, ka kopējais procentuālais pacientu īpatsvars, kuri bija antivielu pozitīvi, ar pastāvīgi samazinātu zāļu koncentrāciju plazmā bija 6,8%.
Psoriātisks artrīts III fāzes placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar psoriātisku artrītu kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā līdz 24. nedēļai, bija 11,7%. Antivielu veidošanās bija saistīta ar samazinātu zāļu koncentrāciju plazmā.
Visa pētījuma laikā (ekspozīcijas ilgums līdz pat 4 gadi) kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā, bija 17,3% (8,7% antivielu veidošanās bija pārejoša un 8,7% antivielu veidošanās pret Cimzia bija pastāvīga). Tika aprēķināts, ka kopējais procentuālais pacientu īpatsvars, kuri bija antivielu pozitīvi, ar pastāvīgu zāļu koncentrācijas samazinājumu plazmā bija 11,5%.
Perēkļveida psoriāze III fāzes placebo un aktīvi kontrolētos pētījumos to pacientu procentuālais daudzums, kam bija pozitīvas antivielas pret Cimzia vismaz vienā gadījumā ārstēšanas laikā līdz 48. nedēļai, bija 8,3% (22/265) un 19,2% (54/281) pacientiem, kas attiecīgi saņēma Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām un Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām. Pētījumos CIMPASI-1 un CIMPASI-2 sešdesmit pacientiem bija pozitīvs antivielu tests, 27 no šiem pacientiem tās tika novērtētas kā neitralizējošas un tests bija pozitīvs. Pozitīvs antivielu tests tika saistīts ar samazinātu zāļu koncentrācijas daudzumu plazmā un dažiem pacientiem ar samazinātu efektivitāti.
Visas indikācijas Iepriekš minētie dati atspoguļo to pacientu procentuālo īpatsvaru, kuru antivielu pret Cimzia rezultāti ELISA izmeklējumā tika uzskatīti par pozitīviem, un ir ļoti atkarīgi no šīs metodes jutības un specifiskuma. Bez tam ar šo testu konstatēto antivielu sastopamību var ietekmēt vairāki faktori, tai skaitā rīkošanās ar paraugu, parauga paņemšanas laiks, vienlaicīgi lietotās zāles un pacienta slimība. Šo iemeslu dēļ nevar salīdzināt antivielu pret Cimzia sastopamību ar antivielu pret citiem TNF antagonistiem sastopamību.
Aksiāls spondilartrīts bez radiogrāfiska apstiprinājuma (non-radiographic AxSpA) Placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar aksiālu spondilartrītu bez radiogrāfiska apstiprinājuma, izmantojot jutīgāku un pret zālēm noturīgāku analīzi, nekā iepriekšējos pētījumos, kopējais pacientu skaits, kuriem bija pozitīvs rezultāts attiecībā uz antivielām pret certolizumaba pegolu, bija 97% (248/255 pacientiem) pēc līdz 52 nedēļu ilgas ārstēšanas. Tikai augstākie titri bija saistīti ar samazinātu certolizumaba pegola līmeni plazmā, taču netika novērota ietekme uz efektivitāti. Aptuveni 22% (54/248) no pacientiem, kuriem jebkad bija pozitīvs certolizumaba pegola antivielas rezultāts, bija antivielas kas tika klasificētas kā neitralizējošas.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Certolizumaba pegola koncentrācija plazmā plašā intervālā bija proporcionāla devai. Novērotā farmakokinētika pacientiem ar reimatoīdo artrītu un psoriāzi bija līdzvērtīga veseliem cilvēkiem.
Uzsūkšanās Pēc subkutānas ievadīšana maksimālā certolizumaba pegola koncentrācija plazmā tika novērota laikā no 54 līdz 171 stundai pēc ievadīšanas. Salīdzinot ar intravenozu ievadīšanu, certolizumaba pegola biopieejamība (F) pēc subkutānas ievadīšanas ir aptuveni 80% (intervālā no 76% līdz 88%).
Izkliede Pacientu ar reimatoīdo artrītu populācijas farmakokinētikas analīzē tika noteikts, ka šķietamais izkliedes tilpums (V/F) ir 8,01 l
56

un 4,71 l pacientu ar perēkļveida psoriāzi populācijas farmakokinētikas analīzē.
Biotransformācija un eliminācija PEGilēšana, kovalenta PEG polimēru pievienošana peptīdiem, aizkavē šo savienojumu izvadīšanu no asinsrites ar dažādu mehānismu, tai skaitā, samazināta renālā klīrensa, samazinātas proteolīzes un samazinātas imunogenitātes, palīdzību. Tā certolizumaba pegols ir antivielas Fab' fragments, kas konjugēts ar PEG, lai pagarinātu Fab' terminālo eliminācijas pusperiodu plazmā līdz vērtībai, kas pielīdzināma nešķeltas antivielas produktam. Terminālās eliminācijas fāzes pusperiods (t1/2) visām pārbaudītajām devām bija 14 dienas.
Reimatoīdā artrīta populācijas farmakokinētikas analīzē noteiktais klīrenss pēc subkutānas ievadīšanas bija 21,0 ml/h ar 30,8% mainību dažādiem pētījuma dalībniekiem (CV) un 22,0% mainību vienam pētījuma dalībniekam dažādā laikā. Analizējot ar iepriekš norādīto ELISA metodi, antivielas pret certolizumaba pegolu izraisīja klīrensa palielināšanos aptuveni trīs reizes. Salīdzinot ar personām, kuru ķermeņa masa ir 70 kg, klīrenss ir par 29% zemāks un par 38% augstāks, attiecīgi RA pacientiem ar ķermeņa masu 40 kg un 120 kg. Klīrenss pēc subkutānas devas pacientiem ar psoriāzi bija 14 ml/h ar 22,2% (CV) mainību dažādiem pētījuma dalībniekiem.
Fab' fragmenti veido olbaltumvielu savienojumus un ir sagaidāms, ka tiks degradēti ar proteolīzi peptīdos un aminoskābēs. Dekonjugēts PEG komponents tiek ātri izvadīts no plazmas un nezināms daudzums izdalās caur nierēm.
Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi Speciāli klīniskie pētījumi, lai novērtētu nieru darbības traucējumu ietekmi uz certolizumaba pegola vai tā PEG frakcijas farmakokinētiku, nav veikti. Taču populāciju farmakokinētikas analīze pētījuma dalībniekiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem neliecina par kreatinīna klīrensa ietekmi. Dati nav pietiekami, lai sniegtu devas ieteikumu vidēji smagu un smagu nieru darbības traucējumu gadījumā. Sagaidāms, ka certolizumaba pegola PEG frakcijas farmakokinētika būs atkarīga no nieru darbības, taču tā nav vērtēta pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.
Aknu darbības traucējumi Speciāli klīniskie pētījumi, lai novērtētu aknu darbības traucējumu ietekmi uz certolizumaba pegola farmakokinētiku, nav veikti.
Gados vecāki pacienti (≥65 g.v.) Speciāli klīniskie pētījumi, kuros piedalītos gados vecāki pacienti, nav veikti. Taču reimatoīdā artrīta pacientu populācijas farmakokinētikas analīzē, kurā 78 pētījuma dalībnieki (13,2% populācijas) bija vismaz 65 gadus veci, un vecākais pētījuma dalībnieks bija 83 gadu vecs, vecuma ietekmi nenovēroja.
Populācijas farmakokinētikas analīzē pieaugušiem pacientiem ar perēkļveida psoriāzi netika novērota vecuma ietekme.
Dzimums Dzimums neietekmēja certolizumaba pegola farmakokinētiku. Par cik klīrenss samazinās, samazinoties ķermeņa masai, sievietes var būt vairāk pakļautas certolizumaba pegola sistēmiskai iedarbībai.
Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība Pamatojoties uz II fāzes un III fāzes klīnisko pētījumu datiem par pacientiem ar reimatoīdo artrītu, tika noteikta populācijas iedarbības un atbildes reakcijas saistība starp vidējo certolizumaba pegola koncentrāciju plazmā devu intervālā (Cvid) un efektivitāti (ACR 20 atbildes reakcijas definīcijai). Tipiska Cvid, kas rada pusi no maksimālās ACR 20 atbildes reakcijas varbūtības (EC50), bija 17 µg/ml (95% TI: 10-23 µg/ml). Līdzīgi pamatojoties uz III fāzes klīniskā pētījuma datiem par pacientiem ar psoriāzi, tika noteikta populācijas iedarbības un atbildes reakcijas saistība starp certolizumaba pegola koncentrāciju plazmā un PASI ar EC90 11,1 µg/ml.
57

5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Pivotālie neklīniskie drošuma pētījumi tika veikti ar makaka sugas mērkaķiem. Žurkām un mērkaķiem pēc devām, kas bija lielākas nekā cilvēkiem lietotās, histopatoloģiskos izmeklējumos daudzos orgānos (limfmezglos, injekcijas vietā, liesā, virsnierēs, dzemdē, dzemdes kaklā, smadzeņu asinsvadu pinumā, kā arī asinsvadu pinuma epitēlija šūnās) tika konstatēta šūnu, galvenokārt makrofāgu, vakuolizācija. Iespējams, ka šo atradi izraisīja PEG grupas uzņemšana šūnās. Vakuolizētu cilvēka makrofāgu funkcionālos pētījumos in vitro tika konstatēts, ka visas to pārbaudītās funkcijas bija saglabājušās. Pētījumi ar žurkām liecināja, ka >90% ievadītā PEG pēc vienas devas tika izvadīti 3 mēnešu laikā. Galvenais izvadīšanas ceļš bija ar urīnu.
Certolizumaba pegols krusteniski nereaģē ar grauzēju TNF. Tādēļ reproduktīvās toksicitātes pētījumi veikti ar homoloģisku reaģentu, kas atpazīst žurku TNF. Šo datu nozīme cilvēka riska vērtēšanai var būt ierobežota. Izmantojot grauzēju anti-žurku TNFα PEGilētu Fab' (cTN3 PF) pēc ilgstoša TNFα nomākuma, žurkām nenovēroja nevēlamu ietekmi uz mātītes veselību vai mātīšu auglību, embrijaaugļa un peri- un postnatāliem reproduktivitātes radītājiem. Žurku tēviņiem novēroja samazinātu spermatozoīdu kustīgumu un noslieci uz mazāku spermatozoīdu skaitu.
Izkliedes pētījumos pierādīts, ka cTN3 PF iespēja nokļūt augļa vai mazuļa asinsritē cauri placentai un ar mātes pienu ir niecīga. Certolizumaba pegols nesaistās ar cilvēka zīdaiņa Fc receptoru (FcRn). Cilvēka slēgta loka placentārās barjeras modelī ex vivo iegūtie dati liecina par zemu vai niecīgu pāreju uz augļa nodalījumu. Turklāt, FcRn mediētas transcitozes eksperimentos šūnās, kurās transfektēts cilvēka FcRn, uzrādīja nenozīmīgu pārnesi (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Preklīniskos pētījumos netika konstatēta mutagēna vai klastogēna ietekme. Kancerogenitātes pētījumi ar certolizumaba pegolu nav veikti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija acetāts Nātrija hlorīds Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi. Skatīt arī 6.4. apakšpunktu par uzglabāšanu istabas temperatūrā, kas nepārsniedz 25 °C.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. Uzglabāt pildspalvveida pilnšļirci ārējā kastītē. Sargāt no gaismas. Pildspalvveida pilnšļirces var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu periodu, ne ilgāk par 10 dienām, pasargājot no gaismas. Šī perioda beigās pildspalvveida pilnšļirces ir jāizlieto vai jāizmet.
58

6.5. Iepakojuma veids un saturs Viena ml pildspalvveida pilnšļirce (AutoClicks), kas satur pilnšļirci (I tipa stikls) ar virzuli (brombutila gumija), satur 200 mg certolizumaba pegola vienā ml. Adatas aizsargierīce ir no stirola butadiēna gumijas, kas satur dabīgā lateksa gumijas atvasinājumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Iepakojums ar 2 pildspalvveida pilnšļircēm un 2 spirta tamponiem, vairāku devu iepakojums, kas satur 6 (3 iepakojumi pa 2) pildspalvveida pilnšļirces un 6 (3 iepakojumi pa 2) spirta tamponus, vairāku devu iepakojums, kas satur 10 (5 iepakojumi pa 2) pildspalvveida pilnšļirces un 10 (5 iepakojumi pa 2) spirta tamponus. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par rīkošanos Plašāka informāciju par Cimzia pildspalvveisda pilnšļirces sagatavošanu un lietošanu sniegta lietošanas instrukcijā. Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brisele Beļģija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/544/005 EU/1/09/544/006 EU/1/09/544/007
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2009. gada 1. oktobris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. maijs.
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS {MM/GGGG} Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
59

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām devu sadalītāja kārtridžā
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs devu sadalītāja kārtridžs satur 200 mg certolizumaba pegola (certolizumab pegol) vienā ml.
Certolizumaba pegols ir rekombinants, humanizēts antivielas Fab' fragments pret audzēju nekrozes faktoru alfa (tumor necrosis factor alpha, TNFα), kas izstrādāts Escherichia coli un pēc tam konjugēts ar polietilēnglikolu (PEG).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām (injekcija).
Dzidrs līdz viegli opalescējošs, bezkrāsains līdz dzeltens šķīdums. Šķīduma pH ir aptuveni 4,7.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Reimatoīdais artrīts Cimzia lietošana kombinācijā ar metotreksātu (MTX) ir indicēta:  vidēji smaga vai smaga aktīva reimatoīdā artrīta (RA) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, ja
reakcija uz slimību modificējošām pretreimatisma zālēm (SMPRZ), tai skaitā MTX, nav bijusi adekvāta. Cimzia var lietot monoterapijā gadījumā, ja pacientam ir MTX nepanesība vai terapijas turpināšana ar MTX nav piemērota;
 smaga, aktīva un progresējoša RA ārstēšanai pieaugušajiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar MTX vai citām SMPRZ.
Pierādīts, ka Cimzia lietošana kombinācijā ar MTX mazina locītavu bojājuma progresēšanu, kas tiek pierādīts rentgenoloģiskos izmeklējumos, kā arī uzlabo locītavu fizioloģiskās funkcijas.
Aksiāls spondilartrīts Cimzia ir indicēta smaga aktīva aksiāla spondilartīta ārstēšanai pieaugušajiem pacientiem, ietverot šādas indikācijas.
Ankilozējošais spondilīts (AS) (zināms arī kā aksiāls spondilartrīts ar radiogrāfisku apstiprinājumu) Pieaugušajiem ar smagu aktīvu ankilozējošo spondilītu, ja šiem pacientiem bijusi nepietiekoša atbildes reakcija vai nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) nepanesība.
Aksiāls spondilartrīts bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma (zināms arī kā aksiāls spondilartrīts bez radiogrāfiska apstiprinājuma) Pieaugušajiem ar smagu aktīvu aksiālu spondilartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma, bet ar objektīvām iekaisuma pazīmēm – ar paaugstinātu C-reaktīvā olbaltuma (CRO) līmeni un/vai magnētiskās rezonanses izmeklējuma (MRI) atradi, ja šiem pacientiem bijusi nepietiekoša atbildes reakcija uz NPL vai to nepanesība.
60

Psoriātisks artrīts Cimzia lietošana kombinācijā ar MTX ir indicēta aktīva psoriātiska artrīta ārstēšanai pieaugušajiem, ja atbildes reakcija uz ārstēšanu ar iepriekš izmantotajiem SMPRZ ir bijusi nepietiekama.
Cimzia var lietot monoterapijā gadījumā, ja pacientam ir metotreksāta nepanesība vai terapijas turpināšana ar metotreksātu nav piemērota.
Perēkļveida psoriāze Cimzia ir indicēta vidēji smagas līdz smagas perēkļveida psoriāzes ārstēšanai pieaugušajiem, kuri ir sistēmiskas terapijas kandidāti.
Papildu informāciju par terapeitisko iedarbību skatīt 5.1. apakšpunktā.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāsāk un jāuzrauga ārstiem speciālistiem, kuriem ir pieredze tādu slimību diagnostikā un ārstēšanā, kuru gadījumā ir indicēta Cimzia. Pacientiem jāizsniedz īpaša Pacienta atgādinājuma kartīte.
Devas
Reimatoīdais artrīts, psoriātisks artrīts, aksiāls spondilartīts, perēkļveida psoriāze
Piesātinošā deva Ieteicamā Cimzia sākumdeva pieaugušiem pacientiem ir 400 mg (ievadot kā 2 injekcijas zemādā, katra pa 200 mg) 0, 2. un 4. nedēļā. Pacientiem ar reimatoīdo artrītu un psoriātisku artrītu MTX lietošana jāturpina Cimzia terapijas laikā, ja tas ir piemērots.
Balstdeva Reimatoīdais artrīts Pēc sākumdevas ieteicamā Cimzia balstdeva pieaugušajiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu ir 200 mg ik pēc divām nedēļām. Kad tiek panākta klīniskā atbildes reakcija, var apsvērt alternatīvu 400 mg balstdevas lietošanu ik pēc četrām nedēļām. MTX lietošana jāturpina Cimzia terapijas laikā, ja tas ir piemērots.
Aksiāls spondilartrīts Pēc sākumdevas ieteicamā Cimzia balstdeva pieaugušajiem pacientiem ar aksiālu spondilartrītu ir 200 mg ik pēc divām nedēļām vai 400 mg ik pēc četrām nedēļām.
Psoriātisks artrīts Pēc sākumdevas ieteicamā Cimzia balstdeva pieaugušajiem pacientiem ar psoriātisku artrītu ir 200 mg ik pēc divām nedēļām. Kad tiek panākta klīniskā atbildes reakcija, var apsvērt alternatīvu 400 mg balstdevas lietošanu ik pēc četrām nedēļām. MTX lietošana jāturpina Cimzia terapijas laikā, ja tas ir piemērots.
Attiecībā uz iepriekš minētajām indikācijām pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 nedēļu laikā kopš ārstēšanas sākuma. Ja pacientiem pirmo 12 nedēļu laikā kopš ārstēšanas uzsākšanas nav novērota terapeitiska uzlabošanās, turpmākā terapija rūpīgi jāpārskata no jauna.
Perēkļveida psoriāze Pēc sākumdevas Cimzia balstdeva pieaugušiem pacientiem ar perēkļveida psoriāzi ir 200 mg ik pēc 2 nedēļām. Var apsvērt 400 mg devas lietošanu pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pieejamie dati par pieaugušiem pacientiem ar perēkļveida psoriāzi liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 16 nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Rūpīgi jāapsver terapijas turpināšana pacientiem, kuriem nav terapeitiskas uzlabošanās pirmo 16 nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas.
61

Dažiem pacientiem, kam sākotnēji ir bijusi daļēja atbildes reakcija, vēlāk var panākt uzlabojumu, turpinot ārstēšanu ilgāk par 16 nedēļām.
Izlaistā deva Pacientiem, kuri aizmirsuši ievadīt sev devu, iesakiet ievadīt nākamo Cimzia devu tiklīdz to atceras. Tad turpināt nākamās injekcijas, kā norādīts instrukcijā.
Īpašas pacientu grupas Pediatriskā populācija (<18 gadu vecumu) Cimzia drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Gados vecāki pacienti (≥65 gadu vecumu) Devas pielāgošana nav nepieciešama. Populāciju farmakokinētikas pētījumos vecuma ietekme nav konstatēta (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru un aknu darbības traucējumi Cimzia lietošana šīm pacientu grupām nav pētīta. Ieteicamās devas nav noteiktas (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Lietošanas veids Visu devu sadalītāja kārtridža saturu (1 ml) drīkst ievadīt tikai izmantojot subkutānai injekcijai paredzētu elektromehānisko injekcijas ierīci Ava. Piemērotas vietas injicēšanai ir augšstilbs vai vēders.
Cimzia šķīdums injekcijām devu sadalītāja kārtridžā ir paredzēts vienreizējai lietošanai, izmantojot elektromehānisko injekcijas ierīci Ava. Pēc attiecīgas injekcijas tehnikas apmācības, kā arī, ja ārsts uzskata to par vajadzīgu un tas ir nepieciešams ārstēšanas turpināšanai, pacients drīkst izdarīt injekcijas sev pats, izmantojot elektromehānisko injekcijas ierīci Ava ar vienreizējas lietošanas devu sadalītāja kārtridžu. Ārstam ir jāpārrunā ar pacientu par vispiemērotāko injekciju iepakojuma veidu.
Ava injekcijas ierīce pašlaik neatbalsta 400 mg balstdevas ievadīšanu ik pēc 2 nedēļām; perēkļveida psoriāzes pacientiem, kas saņem šo balstdevu, ārstam ieteicams izmantot citas zāļu formas.
Ievadīšanai jāievēro lietošanas norādījumi, kas sniegti lietošanas instrukcijas beigās, kā arī elektromehāniskās injekcijas ierīces Ava lietošanas pamācībā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Aktīva tuberkuloze vai cita veida smaga infekcija, piemēram, sepse vai oportūnistiskas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja (III/IV klase pēc NYHA klasifikācijas) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Infekcijas Pacienti rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu infekcijas, tai skaitā tuberkulozes, pazīmes un simptomus pirms Cimzia terapijas, tās laikā un pēc tās beigām. Tā kā certolozumaba pegols no organisma var tikt pilnīgi izvadīts 5 mēnešu laikā, visā šajā periodā jāturpina pacienta novērošana (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Terapiju ar Cimzia nedrīkst sākt pacientiem ar klīniski nozīmīgu aktīvu infekciju, arī hronisku vai lokalizētu infekciju, līdz brīdim, kamēr infekcija tiek kontrolēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
62

Pacienti, kuriem rodas jauna infekcija Cimzia terapijas laikā, rūpīgi jānovēro. Ja pacientam rodas jauna smaga infekcija, Cimzia ievadīšana jāpārtrauc līdz brīdim, kad infekcija tiek kontrolēta. Ārstiem jāievēro piesardzība, apsverot Cimzia lietošanu pacientiem ar atkārtotu vai oportūnistisku infekciju anamnēzē vai medicīnisko stāvokli, kas pacientiem var veicināt infekcijas rašanos, tai skaitā vienlaicīga imūnsupresīvo līdzekļu lietošana.
Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, slimības un vienlaicīgi lietoto zāļu dēļ, infekcija var neizpausties ar tipiskiem simptomiem, tai skaitā drudzi. Tādēļ ļoti būtiska ir agra jebkādas infekcijas noteikšana, īpaši agrīna smagas infekcijas atipisko klīnisko izpausmju atpazīšana, lai mazinātu diagnozes noteikšanas un terapijas sākšanas aizkavēšanos.
Pacientiem, kas saņēmuši Cimzia, ziņots par smagām infekcijām, tai skaitā sepsi un tuberkulozi (tai skaitā miliāru, diseminētu un ekstrapulmonālu tuberkulozi), kā arī oportūnistiskām infekcijām (piemēram, histoplazmozi, nokardiju, kandidozi). Daži no šiem gadījumiem bijuši letāli.
Tuberkuloze Pirms Cimzia terapijas uzsākšanas visiem pacientiem jānovērtē aktīvas vai neaktīvas (latentas) tuberkulozes infekcijas iespēja. Šajā vērtējumā jāiekļauj detalizēta medicīniskā anamnēze pacientiem, kuriem bijusi tuberkuloze, kas iepriekš saskārušies ar pacientiem ar aktīvu tuberkulozi, kā arī pacientiem, kam iepriekš un/vai pašlaik tiek veikta imūnsupresīva terapija. Visiem pacientiem jāveic piemēroti skrīningizmeklējumi, piemēram, tuberkulīna ādas raudze un krūšu kurvja rentgenizmeklējums (var būt piemērojamas vietējās vadlīnijas). Šo izmeklējumu veikšanu ieteicams reģistrēt Pacienta atgādinājuma kartītē. Ārstiem tiek atgādināts par viltus negatīvas tuberkulīna ādas raudzes rezultātu risku, īpaši pacientiem ar smagu slimību vai imūnās sistēmas nomākumu.
Ja tiek diagnosticēta aktīva tuberkuloze pirms terapijas vai tās laikā, ārstēšanu ar Cimzia nedrīkst uzsākt un tā jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Ja ir aizdomas par neaktīvo („latento”) tuberkulozi, jākonsultējas ar ārstu, kuram ir pieredze tuberkulozes ārstēšanā. Visos tālāk aprakstītajos gadījumos ļoti rūpīgi jāapsver Cimzia terapijas ieguvuma/riska attiecība .
Ja tiek diagnosticēta latenta tuberkuloze, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Cimzia atbilstoši vietējiem ieteikumiem jāuzsāk piemērota prettuberkulozes terapija. Prettuberkulozes terapijas lietošana pirms Cimzia uzsākšanas jāapsver arī pacientiem ar latentu vai aktīvu tuberkulozi anamnēzē, kuriem atbilstošs ārstēšanas kurss nav apstiprināts, un pacientiem, kuriem ir nozīmīgi tuberkulozes riska faktori, neraugoties uz negatīviem latentas tuberkulozes izmeklēšanas rezultātiem. Ja iespējama latenta tuberkulozes infekcija, pirms Cimzia terapijas uzsākšanas, neraugoties uz BCG vakcinēšanu, jāapsver tuberkulozes skrīninga bioloģisko raudžu pielietošana.
Neskatoties uz iepriekšēju vai vienlaicīgu profilaktisku tuberkulozes ārstēšanu, pacientiem, kuri ārstēti ar TNF antagonistiem, tai skaitā Cimzia, novēroja aktīvas tuberkulozes gadījumus. Dažiem pacientiem, kuriem iepriekš bija sekmīgi ārstēta aktīva tuberkuloze, ārstēšanas laikā ar Cimzia tuberkuloze atkārtojās.
Pacients jāinformē, ka, ja ārstēšanas laikā ar Cimzia vai pēc tās rodas pazīmes/simptomi (piemēram, pastāvīgs klepus, novājēšana/ķermeņa masas zudums, nedaudz paaugstināta ķermeņa temperatūra, apātiskums), kas liecina par tuberkulozes infekciju, viņam ir jāmeklē medicīniska palīdzība.
Vīrusa hepatīta B (BHV) reaktivizēšanās Pacientiem, kas lietojuši TNF antagonistu, tai skaitā certolizumaba pegolu, un ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji (t.i., pozitīva reakcija virsmas antigēna testā), radusies B hepatīta reaktivizēšanās. Dažos no šiem gadījumiem bijis letāls galarezultāts.
Pirms ārstēšanas ar Cimzia pacienti jāpārbauda attiecībā uz B hepatīta infekciju. Pacientiem, kuriem bijuši pozitīvi B hepatīta infekcijas testa rezultāti, ieteicams konsultēties ar B hepatīta ārstēšanā pieredzējušu ārstu.
63

BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Cimzia, visā terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc tās pabeigšanas rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi. Adekvāti dati par BHV nēsātāju ārstēšanu ar pretvīrusu terapiju kopā ar TNF antagonista terapiju, lai novērstu BHV reaktivizēšanos, nav pieejami. Pacientiem, kuriem BHV reaktivizējas, Cimzia lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk efektīva pretvīrusu terapija ar atbilstošu balstterapiju.
Ļaundabīgas un limfoproliferatīvas slimības Iespējamā TNF antagonistu terapijas nozīme ļaundabīgu slimību izcelsmē nav zināma. Apsverot TNF antagonistu terapiju pacientiem ar ļaundabīgu slimību anamnēzē vai terapijas turpināšanu pacientiem, kam radusies ļaundabīga slimība, jāievēro piesardzība.
Atbilstoši patreizējām zināšanām, pacientiem, kas ārstēti ar TNF antagonistiem, nevar izslēgt limfomas, leikozes vai citu ļaundabīgu procesu attīstības iespējamo risku.
Cimzia un citu TNF antagonistu klīniskos pētījumos pacientiem, kas lietoja TNF antagonistus, novēroja vairāk limfomas un citu ļaundabīgu slimību gadījumu nekā kontroles grupas pacientiem, kas lietoja placebo (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par leikozes gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar TNF antagonistiem. Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kam ir ilgstoša, augstas aktivitātes iekaisuma slimība, kas apgrūtina šī riska izvērtēšanu, pastāv paaugstināts limfomas un leikozes rašanās risks.
Pētījumi, kuros piedalītos pacienti ar ļaundabīgu slimību anamnēzē vai kuros pacientiem, kam Cimzia lietošanas laikā radusies ļaundabīga slimība, tiktu turpināta terapija, nav veikti.
Ādas vēži Pacientiem, kurus ārstēja ar TNF antagonistiem, tai skaitā certolizumaba pegolu, ziņots par melanomu un Merkela šūnu karcinomu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ieteicama periodiska ādas pārbaude, īpaši pacientiem ar ādas vēža riska faktoriem.
Ļaundabīgi jaunveidojumi pediatrijā Pēcreģistrācijas laikā bērniem, pusaudžiem un jauniem cilvēkiem (līdz 22 gadu vecumam), kurus ārstēja ar TNF antagonistiem (terapijas uzsākšana ≤18 gadu vecuma) ir ziņots par ļaundabīgiem jaunveidojumiem, dažiem letāliem. Apmēram puse no šiem gadījumiem bija limfomas. Citi gadījumi ietvēra dažādus ļaundabīgos jaunveidojumus, ieskaitot retus ļaundabīgus jaunveidojumus, parasti saistītus ar imūnsupresiju. Ļaundabīgu jaunveidojumu attīstības risku bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē ar TNF antagonistiem, izslēgt nevar.
Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par retiem hepatolienālas T-šūnu limfomas (hepatosplenic Tcell lymphoma, HSTCL) gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar TNF antagonistiem. Šim reti sastopamajam T-šūnu limfomas veidam ir ļoti agresīva slimības gaita, un tā parasti beidzas letāli. Lielākā daļa no šiem ar TNF antagonistu lietošanu saistītiem gadījumiem atklāti pusaudžiem un jauniem pieaugušiem vīriešiem ar Krona slimību vai čūlaino kolītu. Gandrīz visi no šiem pacientiem pirms vai slimības diagnozes noteikšanas laikā vienlaikus ar TNF antagonistiem saņēma imūnsupresantus azatioprīnu un/vai 6-merkaptopurīnu. Pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia, nevar izslēgt hepatolienālas T-šūnu limfomas risku.
Hroniska obstruktīva plaušu slimība (HOPS) Klīniskās izpētes pētījumā, novērtējot cita TNF antagonista (infliximab) lietošanu pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), tika ziņots par biežākiem ļaundabīgiem audzējiem galvenokārt plaušās, galvā un kaklā pacientiem, kas ārstēti ar infliximab, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Visi pacienti iepriekš bijuši intensīvi smēķētāji. Tādēļ jāievēro piesardzība, nozīmējot jebkādus TNF antagonistus HOPS pacientiem, kā arī pacientiem, kam intensīvās smēķēšanas dēļ ir paaugstināts ļaundabīgu audzēju risks.
64

Sastrēguma sirds mazspēja Cimzia lietošana ir kontrindicēta vidēji smagas vai smagas sirds mazspējas gadījumā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Cita TNF antagonista klīniskā pētījumā novērota sastrēguma sirds mazspējas pasliktināšanās un palielināta sastrēguma sirds mazspējas izraisīta mirstība. Par sastrēguma sirds mazspēju ziņots arī reimatoīdā artrīta pacientiem, kas lietojuši Cimzia. Pacientiem ar vieglu sirds mazspēju (I/II klase pēc NYHA klasifikācijas) Cimzia jālieto piesardzīgi. Pacientiem, kam sastrēguma sirds mazspēja rodas no jauna vai pasliktinās sirds mazspējas simptomi, Cimzia lietošana jāpārtrauc.
Hematoloģiskās reakcijas Ziņojumi par pancitopēniju, tai skaitā aplastisko anēmiju, TNF antagonistu terapijas laikā saņemti reti. Cimzia lietošanas laikā ziņots par asins un limfātiskās sistēmas blakusparādībām, tai skaitā medicīniski nozīmīgu citopēniju (piemēram, leikopēniju, pancitopēniju, trombocitopēniju) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Visiem pacientiem jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību, ja Cimzia lietošanas laikā rodas pazīmes un simptomi, kas liecina par asins patoloģiju vai infekciju (piemēram, pastāvīgs drudzis, asinsizplūdumi, asiņošana, bālums). Pacientiem, kuriem apstiprināta nozīmīga hematoloģiska patoloģija, jāapsver Cimzia terapijas pārtraukšana.
Neiroloģiskas komplikācijas TNF antagonistu lietošana bija saistīta ar retiem demielinizējošas slimības, tai skaitā multiplās sklerozes, klīnisko simptomu un/vai radiogrāfisko izpausmju paasinājuma vai jauniem gadījumiem. Pirms Cimzia terapijas uzsākšanas rūpīgi jāapsver ārstēšanas ar TNF antagonistiem risks un ieguvums pacientiem ar jau esošu vai nesen sākušos demielinizējošu slimību. Pacientiem, kas lietojuši Cimzia, retos gadījumos ziņots par neiroloģiskiem traucējumiem, tai skaitā krampjiem, neirītu un perifēru neiropātiju.
Paaugstināta jutība Pēc Cimzia ievadīšanas retos gadījumos ir ziņots par smagām paaugstinātas jutības reakcijām. Dažas no šīm reakcijām parādījās pēc pirmās Cimzia lietošanas. Ja rodas smaga reakcija, Cimzia lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša terapija.
Dati par Cimzia lietošanu pacientiem, kam ir bijusi smaga paaugstinātas jutības reakcija pret citu TNF antagonistu, ir ierobežoti; šiem pacientiem jāievēro piesardzība.
Jutība pret lateksu Cimzia devu sadalītāja kārtridža adatas aizsargierīce noņemamā uzgaļa iekšpusē satur dabīgā lateksa gumijas atvasinājumu (skatīt 6.5. apakšpunktu). Saskare ar dabīgā lateksa gumiju var izraisīt smagas alerģiskas reakcijas personām, kuras ir jutīgas pret lateksu. Līdz šim Cimzia devu sadalītāja kārtridža adatas aizsargierīces noņemamā uzgalī lateksa proteīns ar antigēna īpašībām nav konstatēts. Tomēr, pret lateksu jutīgiem indivīdiem nevar pilnībā izslēgt iespējamo paaugstinātas jutības reakciju rašanās risku.
Imūnsupresija Tā kā audzēju nekrozes faktors (TNF) mediē iekaisumu un modulē šūnu imūnās atbildes reakcijas, pastāv iespēja, ka TNF antagonisti, arī Cimzia, nomāc imūno sistēmu, ietekmējot pacienta aizsardzību pret infekcijām un ļaundabīgām slimībām.
Autoimunitāte Terapija ar Cimzia var izraisīt antinukleāro antivielu (ANA) un, retāk, sarkanajai vilkēdei līdzīga sindroma rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ilgtermiņa Cimzia terapijas ietekme uz autoimūno slimību rašanos nav zināma. Ja pacientam pēc terapijas ar Cimzia rodas simptomi, kas liecina par sarkanajai vilkēdei līdzīgu sindromu, terapija jāpārtrauc. Cimzia lietošana pacientiem ar sarkano vilkēdi nav īpaši pētīta (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vakcinēšana Pacientus, kuri ārstēti ar Cimzia, var vakcinēt, izņemot vakcinēšanu ar dzīvām vakcīnām. Dati par atbildes reakciju uz vakcinēšanu ar dzīvām vakcīnām vai sekundāru inficēšanos pēc dzīvas vakcīnas
65

ievadīšanas pacientiem, kuri saņem Cimzia, nav pieejami. Dzīvas vakcīnas nedrīkst ievadīt vienlaikus ar Cimzia .
Placebo kontrolētā klīniskā pētījumā pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kas saņēma pneimokoku polisaharīdu vakcīnu un gripas vakcīnu vienlaicīgi ar Cimzia, tika novērota līdzīga atbildes reakcija Cimzia un placebo terapijas grupās. Pacientiem, kuri lietoja Cimzia vienlaikus ar metotreksātu, bija samazināta humorālā atbildes reakcija, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai Cimzia. Šī novērojuma klīniskais nozīmīgums nav zināms.
Lietošana vienlaikus ar citiem bioloģiskiem līdzekļiem Klīniskos pētījumos ziņots par smagām infekcijām un neitropēniju, lietojot anakinru (interleikīna-1 antagonistu) vai abataceptu (CD28 modulatoru) vienlaikus ar citu TNF antagonistu - etanerceptu, turklāt, netika panākta papildus labvēlīga iedarbība, salīdzinot ar TNF antagonista monoterapiju. Ņemot vērā blakusparādību, kas radušās pēc citu TNF antagonistu lietošanas kombinācijā ar abataceptu vai anakinru, raksturu, līdzīgas toksiskas reakcijas var rasties, kombinējot anakinras vai abatacepta terapiju ar citiem TNF antagonistiem. Tādēļ certolizumaba pegola lietošana kombinācija ar anakinru vai abataceptu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ķirurģija Pieredze par ķirurģisko manipulāciju drošumu pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia, ir ierobežota. Ja plānotas ķirurģiskas manipulācijas jāpievērš uzmanība tam, ka certolizumaba pegolam ir 14 dienu ilgs eliminācijas pusperiods. Pacienti, kuriem nepieciešamas ķirurģiskas manipulācijas Cimzia lietošanas laikā, rūpīgi jānovēro saistībā ar infekciju un, ja nepieciešams, jāpiemēro attiecīgie pasākumi.
Aktivētā parciālā tromboplastīna laika (APTL) izmeklējumi Pacientiem, kas lietojuši Cimzia, ir konstatēta ietekme uz dažām asinsreces izmeklēšanas metodēm. Cimzia var izraisīt kļūdaini paaugstinātu APTL izmeklējuma rezultātu pacientiem bez asinsreces patoloģijas. Šāda ietekme novērota uz Diagnostica Stago PTT-sarkanās vilkēdes antikoagulanta (PTTLupus Anticoagulant – LA) testu un standarta mērķa aktivēta parciālā tromboplastīna laika (Standard Target Activated Partial Thromboplastin time – STA-PTT) automatizētiem izmeklējumiem, kā arī Instrumentation Laboratories HemosIL APTT-SP šķidro un HemosIL liofilizēta silīcija dioksīda testiem. Ietekme var būt arī uz citām APTL izmeklēšanas metodēm. Pierādījumu, ka Cimzia terapija ietekmē asinsreci in vivo, nav. Pēc Cimzia ievadīšanas normai neatbilstoši pacientu asinsreces izmeklējumu rezultāti jāinterpretē ļoti uzmanīgi. Ietekme uz trombīna laika TT) un protrombīna laika (PT) izmeklējumiem nav novērota.
Gados vecāki pacienti Klīniskajos pētījumos novērota acīmredzami augstāka infekcijas sastopamība ≥65 gadus veciem cilvēkiem, salīdzinājumā ar jaunākiem cilvēkiem, kaut arī pieredze ir ierobežota. Ārstējot gados vecākus pacientus, jāievēro piesardzība un īpaša uzmanība jāpievērš infekcijas gadījumiem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, vienlaicīga terapija ar metotreksātu, kortikosteroīdiem, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL) un pretsāpju līdzekļiem neietekmēja certolizumaba pegola farmakokinētiku.
Certolizumaba pegola lietošana kopā ar anakinru vai abataceptu (skatīt 4.4. apakšpunktu) nav ieteicama.
Cimzia lietošanai vienlaicīgi ar metotreksātu nebija nozīmīgas ietekmes uz metotreksāta farmakokinētiku. Pētījumu savstarpējā salīdzinājumā certolizumaba pegola farmakokinētiskās īpašības bija līdzīgas tām īpašībām, kādas pirms tam bija novērotas pētījumos, kuros piedalījās veseli cilvēki.
66

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā Sievietēm reproduktīvā vecumā ir jāapsver piemērotas kontracepcijas metodes lietošana. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību, jāapsver kontracepcijas lietošana 5 mēnešus pēc pēdējās Cimzia devas, tās izvadīšanas ātruma dēļ (skatīt 5.2. apakšpunktu), tomēr ir jāņem vērā arī nepieciešamība sievietei saņemt ārstēšanu (skatīt zemāk).
Grūtniecība Dati, kas iegūti prospektīvi veiktā pētījumā ar vairāk nekā 500 Cimzia ietekmētu grūtniecību skaitu ar zināmu iznākumu, tai skaitā vairāk kā 400 grūtniecības pirmajā trimestrī, neliecina par Cimzia izraisītām malformācijām. Tomēr pieejamā klīniskā pieredze ir pārāk ierobežota, lai ar pieņemamu pārliecību secinātu, ka Cimzia ievadīšana grūtniecības laikā nav saistīta ar palielinātu risku.
Pētījumi ar dzīvniekiem, kuros izmantots grauzēju anti-žurku TNFα, neliecināja par auglības traucējumiem vai kaitējumu auglim. Taču, lai novērtētu reproduktīvo toksicitāti cilvēkam, tie nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā Cimzia inhibē TNFα, tā lietošana grūtniecības laikā var ietekmēt normālu jaundzimušā imūno atbildes reakciju. Cimzia drīkst lietot grūtniecības laikā tikai tad, ja tas ir klīniski nepieciešams.
Neklīniskie pētījumi norāda, ka certolizumaba pegola homoloģisks Fab-fragments (kas nesatur Fc reģionu) nelielā vai niecīgā daudzumā šķērso placentāro barjeru (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Klīniskajā pētījumā 16 sievietes tika ārstētas ar certolizumaba pegolu (200 mg reizi 2 nedēļās vai 400 mg reizi 4 nedēļās) grūtniecības laikā. Certolizumaba pegola koncentrācija plazmā, kas dzimšanas laikā tika izmērīta 14 zīdaiņiem, 13 paraugos bija zem kvantitatīvās noteikšanas robežas (BLQ – Below the Limit of Quantification); vienā paraugā koncentrācija bija 0,042 µg/ml ar zīdaiņa/mātes plazmas attiecību dzimšanas laikā 0,09 %. 4. un 8. nedēļā koncentrācija visiem zīdaiņiem bija BLQ. Nav zināma mazu devu certolizumaba pegola klīniskā nozīme zīdaiņiem. Vakcinēšanu ar dzīvām vai dzīvām novājinātām vakcīnām (piemēram, BCG vakcīnu) ir ieteicams veikt vismaz pēc 5 mēnešiem pēc pēdējās Cimzia ievadīšanas mātei grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad ieguvums no vakcinācijas skaidri pārsniedz teorētisko risku no dzīvas vai dzīvas novājinātas vakcīnas ievadīšanas zīdaiņiem.
Barošana ar krūti Klīniskajā pētījumā, kurā bija iesaistītas 17 ar Cimzia ārstētas sievietes, kuras baroja bērnu ar krūti, certolizumaba pegola nokļūšana no plazmas krūts pienā tika novērota minimāli. Certolizumaba pegola devas, kas sasniedz zīdaini 24 stundu periodā, bija diapazonā no 0,04% līdz 0,30% no mātes devas. Turklāt, tā kā certolizumaba pegols ir olbaltumviela, kas pēc perorālas lietošanas noārdās kuņģa-zarnu traktā, prognozētā absolūtā biopieejamība ar krūti barotam zīdainim ir ļoti zema.
Tāpēc Cimzia var lietot barošanas ar krūti laikā.
Fertilitāte Grauzēju tēviņiem novērota ietekme uz spermatozoīdu kustīguma rādītājiem un spermatozoīdu skaita samazināšanās tendence, taču bez acīmredzamas ietekmes uz auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Klīniskā pētījumā, lai novērtētu certolozumaba pegola ietekmi uz spermas kvalitātes parametriem, tika randomizēti 20 veseli vīrieši, kas saņēma vienu certolizumaba pegolu 400 mg devu subkutāni vai placebo. 14 nedēļu ilgā novērošanas periodā certolizumaba pegola ietekme uz spermas kvalitātes parametriem salīdzinājumā ar placebo netika konstatēta.
67

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Cimzia var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšana ar Cimzia var izraisīt reiboni (tai skaitā vertigo, redzes traucējumus un nogurumu) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Reimatoīdais artrīts Cimzia tika pētīts kontrolētos un atklātos pētījumos 4 049 pacientiem ar reimatoīdo artrītu līdz 92 mēnešiem ilgi.
Placebo kontrolētos pētījumos Cimzia lietojušiem pacientiem tā iedarbība bija apmēram 4 reizes ilgāka nekā placebo grupā. Šī iedarbības atšķirība skaidrojama galvenokārt ar faktu, ka placebo saņēmušiem pacientiem bija lielāka tendence no pētījuma izstāties agri. Bez tam RA-I un RA-II pētījumos pacientiem, kas nereaģēja uz terapiju, 16. nedēļā bija noteikti jāpārtrauc dalība pētījumā, un vairums šo pacientu bija placebo lietotāji.
Klīniskos pētījumos nevēlamu blakusparādību dēļ terapiju pārtrauca 4,4% Cimzia lietojošo pacientu un 2,7% pacientu placebo grupā.
Nevēlamās blakusparādības biežāk bija orgānu sistēmu klasēs „Infekcijas un infestācijas”, par kurām ziņots 14,4% pacientu Cimzia terapijas grupā un 8,0% pacientu placebo grupā, „Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā”, par kurām ziņots 8,8% pacientu Cimzia terapijas grupā un 7,4% pacientu placebo grupā, un „Ādas un zemādas audu bojājumi”, par kurām ziņots 7,0% pacientu Cimzia terapijas grupā un 2,4% pacientu placebo grupā.
Aksiāls spondilartrīts Cimzia tika pētīta 325 pacientiem ar aktīvu aksiālu spondilartrītu (ieskaitot ankilozējošu spondilītu un aksiālu spondilartrītu bez radiogrāfiska apstiprinājuma) līdz pat 4 gadus ilgā AS001 klīniskā pētījumā, ietverot 24 nedēļu placebo kontrolēto fāzi, kam sekoja 24 nedēļas aklās devas periods un 156 nedēļas ilgs atklātas ārstēšanas periods. Cimzia tika arī pētīta 317 pacientiem ar aksiālu spondilartrītu bez radiogrāfiska apstiprinājuma placebo kontrolētā 52 nedēļu ilgā pētījumā (AS0006). Abos pētījumos drošuma profils šiem pacientiem bija līdzīgs drošuma profilam reimatoīdā artrīta gadījumā un atbilda iepriekšējai Cimzia lietošanas pieredzei.
Psoriātisks artrīts Cimzia tika pētīta 409 pacientiem ar psoriātisku artrītu līdz pat 4 gadus ilgā PsA001 klīniskā pētījumā, ietverot 24 nedēļu placebo kontrolēto fāzi, kam sekoja 24 nedēļas aklās devas periods un 168 nedēļas ilgs atklātas ārstēšanas periods. Drošuma profils pacientiem ar psoriātisku artrītu, kas ārstēti ar Cimzia, bija līdzīgs drošuma profilam reimatoīdā artrīta gadījumā un atbilda iepriekšējai Cimzia lietošanas pieredzei.
Perēkļveida psoriāze Kontrolētos un atklātos līdz 18 mēnešiem ilgos pētījumos Cimzia tika pētīta 1112 pacientiem ar psoriāzi. Cimzia 400 mg ik pēc 2 nedēļām un Cimzia 200 mg ik pēc 2 nedēļām drošuma profils kopumā bija līdzīgs.
Kontrolētos klīniskos pētījumos līdz 16. nedēļai pacientu daļa ar smagām nevēlamām blakusparādībām bija 3,5%, lietojot Cimzia, un 3,7%, lietojot placebo. Kontrolētos klīniskos pētījumos to pacientu daļa, kas pārtrauca ārstēšanos nevēlamu blakusparādību dēļ, bija 1,5% pacientu, kas ārstēti ar Cimzia, un 1,4% pacientu, kas ārstēti ar placebo.
Visbiežākās nevēlamās blakusparādības saskaņā ar orgānu sistēmu klasifikāciju, par kurām tika ziņots līdz 16. nedēļai, bija šādas: infekcijas un infestācijas — tika ziņotas 6,1% pacientu, kas saņēma
68

Cimzia, un 7% pacientu, kas saņēma placebo; vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā — tika ziņotas 4,1% pacientu, kas saņēma Cimzia, un 2,3% pacientu, kas saņēma placebo; ādas un zemādas audu bojājumi — tika ziņotas 3,5% pacientu, kas saņēma Cimzia, un 2,8% pacientu, kas saņēma placebo.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tālāk 1. tabulā atbilstoši biežumam un orgānu sistēmas klasifikācijai ir uzskaitītas nevēlamās blakusparādības, galvenokārt balstoties uz placebo kontrolētiem klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas gadījumiem, kas vismaz iespējami saistīti ar Cimzia. Biežuma grupas ir šādas: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijā

Orgānu sistēmu klasifikācija Biežums Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Bieži

bakteriālas infekcijas (tai skaitā abscess), vīrusu

infekcijas (tai skaitā herpes zoster vīrusa, papilomas

vīrusa infekcija, gripa)

Retāk

sepse (tai skaitā daudzu orgānu mazspēja, septisks

šoks), tuberkuloze (tai skaitā miliāra, diseminēta un

ekstrapulmonāla tuberkuloze), sēnīšu infekcijas (tai

skaitā oportūnistiska)

Labdabīgi, ļaundabīgi un

Retāk

asins un limfātiskās sistēmas ļaundabīgie audzēji (tai

neprecizēti audzēji (ieskaitot

skaitā limfoma un leikoze), parenhimatozo orgānu

cistas un polipus)

audzēji, nemelanomas ādas vēzis, pirmsvēža stāvokļi

(tai skaitā leikoplakija mutes dobumā, melanocītiska

dzimumzīme), labdabīgi audzēji un cistas (tai skaitā

ādas papiloma)

Reti

kuņģa-zarnu trakta audzējs, melanoma

Nav zināmi Merkela šūnu karcinoma*

Asins un limfātiskās sistēmas Bieži

eozinofilo leikocītu traucējumi, leikopēnija (tai skaitā

traucējumi

neitropēnija, limfopēnija)

Retāk

anēmija, limfadenopātija, trombocitopēnija,

trombocitoze

Reti

pancitopēnija, splenomegālija, eritrocitoze,

patoloģiska leikocītu morfoloģija

Imūnās sistēmas traucējumi Retāk

vaskulīti, sarkanā vilkēde, paaugstināta jutība pret

zālēm (tai skaitā anafilaktiskais šoks), alerģiskas

reakcijas, pozitīvs autoantivielu izmeklējuma

rezultāts

Reti

angioneirotiskā tūska, sarkoidoze, seruma slimība,

panikulīts (tai skaitā mezglainā eritēma),

dermatomiozīta simptomu pasliktināšanās**

Endokrīnās sistēmas

Reti

vairogdziedzera darbības traucējumi

traucējumi

Vielmaiņas un uztures

Retāk

elektrolītu līdzsvara traucējumi, dislipidēmija,

traucējumi

ēstgribas traucējumi, ķermeņa masas pārmaiņas

Reti

hemosideroze

Psihiskie traucējumi

Retāk

trauksme un garastāvokļa traucējumi (un ar tiem

saistītie simptomi)

Reti

pašnāvības mēģinājums, delīrijs, psihiski traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

galvassāpes (tai skaitā migrēna), jušanas traucējumi

Retāk

perifēras neiropātijas, reibonis, trīce

Reti

krampji, kraniālo nervu iekaisums, koordinācijas vai

līdzsvara traucējumi

69

Orgānu sistēmu klasifikācija Biežums

Nav zināmi

Acu bojājumi

Retāk

Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi

Retāk Retāk

Reti Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži
Retāk

Reti

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk
Reti Bieži Retāk

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti Bieži Retāk
Reti Bieži Retāk

Reti

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk
Retāk
Reti Retāk
Reti Bieži
Retāk

Reti

Nevēlamās blakusparādības multiplā skleroze*, Guillain-Barre sindroms* redzes traucējumi (tai skaitā sliktāka redze), acu un plakstiņu iekaisums, asarošanas traucējumi troksnis ausīs, reibonis kardiomiopātija (tai skaitā sirds mazspēja), išēmiskas koronāro artēriju slimības, aritmija (tai skaitā ātriju fibrilācija), sirdsklauves perikardīts, atrioventrikulārā blokāde hipertensija asinsizplūdums vai asiņošana (jebkurā vietā), hiperkoagulācija (tai skaitā tromboflebīts, plaušu embolija), kolapss, tūska (tai skaitā perifēra, sejas), ekhimoze (tai skaitā hematoma, petēhijas) cerebrovaskulāras komplikācijas, arterioskleroze, Reino fenomens, livedo reticularis, teleangiektāzija astma un ar to saistīti simptomi, izsvīdums pleirā un tā simptomi, nosprostoti elpceļi un to iekaisums, klepus intersticiāla plaušu slimība, pneimonīts slikta dūša ascīts, čūlu veidošanās kuņģa-zarnu traktā un perforācija, kuņģa-zarnu trakta iekaisums (jebkurā vietā), stomatīts, dispepsija, abdomināla distensija, mutes dobuma un rīkles sausums
odinofāgija, hiperkustīgums hepatīts (tai skaitā paaugstināts aknu enzīmu līmenis)
hepatopātija (tai skaitā ciroze), holestāze, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs holelitiāze izsitumi alopēcija, psoriāzes slimības sākums vai pasliktināšanās (tai skaitā palmāri-plantāra pustulāra psoriāze) un tai līdzīgas slimības, dermatīts un ekzēma, sviedru dziedzeru slimības, čūlas uz ādas, fotosensitivitāte, pinnes, ādas krāsas pārmaiņas, sausa āda, naga un naga gultnes bojājumi ādas lobīšanās un zvīņošanās, bulozas dermatozes, matu tekstūras pārmaiņas, Stīvensa–Džonsona sindroms**, daudzformu eritēma**, lihenoīdas reakcijas muskuļu bojājumi, paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis asinīs
nieru darbības traucējumi, asinis urīnā, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla simptomi nefropātija (tai skaitā nefrīts) menstruālā cikla un dzemdes asiņošanas traucējumi (tai skaitā amenoreja), krūts slimības seksuālā disfunkcija drudzis, sāpes (jebkurā vietā), astēnija, nieze (jebkurā vietā), reakcija ievadīšanas vietā drebuļi, gripai līdzīga saslimšana, izmainīta temperatūras uztvere, svīšana naktī, pietvīkums fistula (jebkurā vietā)

70

Orgānu sistēmu klasifikācija Biežums Nevēlamās blakusparādības

Izmeklējumi

Retāk

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs,

pagarināts koagulācijas laiks

Reti

paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Retāk

ādas bojājumi, dzīšanas traucējumi

*Šie gadījumi bija saistīti ar TNF antagonistu klasi, bet sastopamība, lietojot certolizumaba pegolu nav zināma. **Ir zināms, ka šie notikumi ir saistīti ar TNF antagonistu klasi.

Lietojot Cimzia citu indikāciju gadījumā, retāk novērotas šādas papildu nevēlamās blakusparādības: kuņģa un zarnu trakta stenoze un obstrukcija, vispārēja fiziskās veselības pasliktināšanās, spontānais aborts un azoospermija.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas Jaunu infekcijas gadījumu biežums placebo kontrolētos reimatoīdā artrīta klīniskos pētījumos bija 1,03 gadījums uz pacientgadu visiem ar Cimzia ārstētiem pacientiem un 0,92 gadījumi uz pacientgadu ar placebo ārstētiem pacientiem. Infekcijas bija galvenokārt augšējo elpceļu infekcijas, urīnceļu infekcijas, dziļo elpceļu infekcijas un herpes vīrusa infekcijas (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos Cimzia terapijas grupās bija vairāk jaunu smagas infekcijas nevēlamo blakusparādību gadījumu (0,07 gadījumi uz pacientgadu; visas devas) nekā placebo grupās (0,02 gadījumi uz pacientgadu). Visbiežākās nopietnās infekcijas bija pneimonija, tuberkulozes infekcijas. Nopietnās infekcijas bija arī invazīvas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, pneimocistoze, sēnīšu izraisīts ezofagīts, nokardioze un diseminēta herpes zoster). Pierādījumu par infekcijas riska paaugstināšanos, palielinoties zāļu iedarbības laikam, nav (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Jaunu infekcijas gadījumu sastopamības skaits placebo kontrolētos psoriāzes klīniskos pētījumos bija 1,37 uz pacientgadu visiem ar Cimzia ārstētiem pacientiem un 1,59 uz pacientgadu ar placebo ārstētiem pacientiem. Infekcijas galvenokārt ietvēra augšējo elpceļu infekcijas un vīrusu infekcijas (tai skaitā herpes infekcijas). Smagu infekcijas gadījumu sastopamība bija 0,02 uz pacientgadu ar Cimzia ārstētiem pacientiem. Netika ziņots par smagām infekcijām ar placebo ārstētiem pacientiem. Nav pierādījumu, ka infekciju risks palielinātos, turpinoties zāļu iedarbībai laika gaitā.

Ļaundabīgas un limfoproliferatīvas slimības Cimzia RA klīniskos pētījumos 4 049 terapiju saņēmušiem pacientiem, kas atbilda 9 277 pacientgadiem, novēroja 121 ļaundabīgas slimības gadījumus, tai skaitā 5 limfomas gadījumus, izņemot ādas nemelanomu. Reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos Cimzia terapijas grupā limfomas biežums bija 0,05 gadījumi uz 100 pacientgadiem, melanomas biežums – 0,08 gadījumi uz 100 pacientgadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Viens limfomas gadījums tika novērots arī psoriātiska artrīta III fāzes klīniskajā pētījumā.

Izņemot nemelanomas ādas vēzi, tika novēroti 9 ļaundabīgu audzēju gadījumi, ietverot 1 limfomas gadījumu, pacientiem, kas lietoja Cimzia, psoriāzes klīniskajos pētījumos, kuros kopumā tika ārstēti 1112 pacienti, veidojot 1481 pacientgadus.

Autoimunitāte Pivotālos pētījumos dalībniekiem, kuriem pētījuma sākumā ANA izmeklējuma rezultāts bija negatīvs, pozitīvs ANA titrs radās 16,7% Cimzia terapijas grupas pacientu, salīdzinot ar 12,0% pētījuma dalībnieku placebo grupā. No pētījuma dalībniekiem, kuriem pētījuma sākumā bija negatīvas antidsDNA antivielas, pozitīvs anti-dsDNA antivielu titrs radās 2,2% Cimzia terapijas grupas pacientu, salīdzinot ar 1,0% pētījuma dalībnieku placebo grupā. Gan placebo kontrolētos, gan atklātos reimatoīdā artrīta novērošanas klīniskajos pētījumos retāk ziņots par vilkēdei līdzīga sindroma

71

gadījumiem. Reti saņemti ziņojumi par citām imūnās sistēmas mediētām reakcijām; cēloniska sakarība ar Cimzia nav zināma. Ilgtermiņa Cimzia terapijas ietekme uz autoimūno slimību rašanos nav zināma.
Reakcijas ievadīšanas vietā Placebo kontrolētos reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos reakcijas ievadīšanas vietā, piemēram, eritēma, nieze, hematoma, sāpes, pietūkums vai zilumi radās 5,8% pacientu Cimzia grupā, salīdzinot ar 4,8% pacientu placebo grupā. Sāpes ievadīšanas vietā radās 1,5% pacientu, kas lietoja Cimzia, un nevienā gadījumā pacients nepārtrauca dalību pētījumā.
Kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās Kreatīnfosfokināzes (KFK) līmeņa paaugstināšanos biežāk novēroja pacientiem ar axSpA, salīdzinot ar RA populāciju. Biežums bija augstāks abās pacientu grupās – gan pacientiem, kas saņēma placebo (attiecīgi 2,8%, salīdzinot ar 0,4% axSpA un RA populācijās), gan arī pacientiem, kas saņēma Cimzia (attiecīgi 4,7%, salīdzinot ar 0,8% axSpA un RA populācijās). KFK līmeņa paaugstināšanās axSpA pētījumā galvenokārt bija viegla un vidēja, pārejoša un ar nezināmu klīnisko nozīmi, un nevienā gadījumā pacients nepārtrauca dalību pētījumā.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskos pētījumos nav novērota devu ierobežojoša toksicitāte. Tikušas ievadītas vairākas devas līdz 800 mg subkutāni un 20 mg/kg devas intravenozi. Pārdozēšanas gadījumā ieteicams rūpīgi novērot pacientus, vai nerodas jebkādas nevēlamas blakusparādības vai ietekme un nekavējoties sākt atbilstošu simptomātisku terapiju.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, audzēju nekrozes faktora alfa (TNFα) inhibitori, ATĶ kods: L04AB05.
Darbības mehānisms
Cimzia ir augsta afinitāte pret cilvēka TNFα, un tās piesaistās ar disociācijas konstanti (KD) 90 pM. TNFα ir galvenais iekaisumu veicinošais citokīns ar centrālu nozīmi iekaisuma procesā. Cimzia selektīvi neitralizē TNFα (cilvēka TNFα inhibēšanai in vitro L929 grauzēju fibrosarkomas citotoksicitātes testā IC90 ir 4 ng/ml), bet tas nespēj neitralizēt α limfotoksīnu (TNFβ).
Pierādīts, ka Cimzia atkarīgi no devas neitralizē gan ar membrānām saistīto, gan šķīstošo cilvēka TNFα. Monocītu inkubēšana ar Cimzia izraisīja devas atkarīgu lipopolisaharīda (LPS) ierosinātas TNFα un IL1β veidošanās inhibēšanu cilvēka monocītos.
Cimzia nesatur fragmentu kristalizējamo (Fc) rajonu, kas normāli ir pilnīgā antivielā, tādēļ tās nepiesaista komplementu un neizraisa no antivielām atkarīgo šūnu mediēto citotoksicitāti in vitro. In vitro tās neierosina no cilvēka perifērajām asinīm iegūtu monocītu vai limfocītu apoptozi vai neitrofilo leikocītu degranulāciju.
72

Klīniskā efektivitāte

Reimatoīdais artrīts Cimzia efektivitāte un drošums vērtēts 2 randomizētos, placebo kontrolētos, dubultaklos klīniskos pētījumos, kuros piedalījās ≥18 gadus veci pacienti ar aktīvu reimatoīdo artrītu, kas tika diagnosticēts pēc Amerikas Reimatoloģijas kolēģijas (ACR) kritērijiem: RA-I (RAPID-1) un RA-II (RAPID-2). Katram pacientam bija ≥9 pietūkušām un jutīgām locītavām un aktīvs RA vismaz 6 mēnešus pirms pētījuma sākuma. Cimzia vismaz 6 mēnešus tika ievadīta subkutāni kombinācijā ar iekšķīgi lietojamo MTX stabilā devā vismaz 10 mg nedēļā 2 mēnešus abos pētījumos. Pieredzes par Cimzia lietošanu kombinācijā ar SMPRL, izņemot MTX, nav.

Cimzia efektivitāte un drošums vērtēts randomizētā, placebo kontrolētā, dubultaklā klīniskā pētījumā (C-EARLY) ar SMPRL iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem ar aktīvu RA. C-EARLY pētījumā piedalījās ≥18 gadus veci pacienti, kuriem katram bija ≥4 pietūkušas un jutīgas locītavas, un diagnosticēts vidēji smags vai smags aktīvs un progresējošs RA 1 gada laikā (kā noteikts 2010.gada ACR/Eiropas Pretreimatisma līgas (European League Against Rheumatism - EULAR) klasifikācijas kritērijos). Sākotnēji vidējais laiks kopš diagnozes uzstādīšanas bija 2,9 mēneši, un pacienti iepriekš nebija ārstēti ar SMPRL (ieskaitot MTX). Gan Cimzia, gan placebo grupā, MTX tika uzsākta 0.nedēļā (10 mg/nedēļā), ko titrēja līdz maksimālajai panesamajai devai līdz 8.nedēļai (minimāli 15 mg/nedēļā, maksimāli atļauti 25 mg/nedēļā), un tā uzturēta visā pētījumā (vidējā MTX deva pēc 8.nedēļas placebo un Cimzia bija 22,3 mg/nedēļā un attiecīgi 21,1 mg/nedēļā).

2. tabula. Klīniskā pētījuma raksturojums

Pētījuma

Pacientu Aktīvo devu lietošanas

Pētījuma mērķi

numurs

skaits

shēma

RA-I

982 400 mg (0., 2., 4. nedēļā) ar

Pazīmju un simptomu ārstēšanas un

(52 nedēļas)

MTX

strukturālu bojājumu inhibēšanas

novērtēšana.

200 mg vai 400 mg ik pēc

Citi primārie mērķa kritēriji: ACR 20 -

2 nedēļām ar MTX

24. nedēļā un mTSS pārmaiņas, salīdzinot ar

pētījuma sākumu, 52. nedēļā

RA-II

619 400 mg (0., 2., 4. nedēļā) ar

Pazīmju un simptomu ārstēšanas un

(24 nedēļas)

MTX

strukturālu bojājumu inhibēšanas

novērtēšana.

200 mg vai 400 mg ik pēc

Primārais mērķa kritērijs: ACR 20 -

2 nedēļām ar MTX

24. nedēļā.

C-EARLY

879 400 mg (0., 2., 4. nedēļā) ar

Pazīmju un simptomu ārstēšanas un

(līdz 52

MTX

strukturālu bojājumu inhibēšanas

nedēļām)

novērtēšana ar SMPRL iepriekš neārstētiem

200 mg ik pēc 2 nedēļām ar

pacientiem.

MTX

Primārais mērķa kritērijs: subjektu

proporcija ar ilgstošu remisiju* 52. nedēļā.

mTSS: modificēta Kopējā Šārpa skala (Total Sharp Score).

*Ilgstoša remisija 52.nedēļā ir definēta kā DAS28[ESR] <2,6 gan 40., gan 52.nedēļā.

Pazīmes un simptomi RA-I un RA-II klīnisko pētījuma rezultāti ir redzami 3. tabulā. Abos klīniskajos pētījumos, salīdzinājumā ar placebo, statistiski nozīmīgi lielāka ACR 20 un ACR 50 atbildes reakcijas attiecīgi bija sākot no 1. nedēļas un 2. nedēļas. Atbildes reakcija saglabājās līdz 52. nedēļai (RA-I) un 24. nedēļai (RA-II). No sākumā RA-I aktīvai ārstēšanai randomizētajiem 783 pacientiem 508 pacienti pēc 52 nedēļām pabeidza placebo-kontrolēto ārstēšanu un reģistrējās atklātā pētījuma turpinājumam. No tiem 427 pacienti pabeidza 2 gadu atklāto pētījumu, un kopējā Cimzia iedarbība bija pilnas 148 nedēļas. Šajā laikā novērotā ACR 20 atbildes reakcija bija 91%. DAS28 (ESR) novērtējuma punktu skaita samazināšanās no sākuma stāvokļa RA-I, salīdzinot ar placebo, arī bija nozīmīgi lielāka (p<0,001) 52. nedēļā (RA-I) un 24. nedēļā (RA-II), un saglabājās 2 gadus RA-I atklātā pētījuma turpinājumā.

73

3. tabula. ACR atbildes reakcija RA-I un RA-II klīniskajā pētījumā

RA-I pētījums

RA-II pētījums

Kombinācija ar metotreksātu

Kombinācija ar metotreksātu

(24 un 52 nedēļas)

(24 nedēļas)

Reakcija

Placebo +

Cimzia

Placebo +

Cimzia

MTX

200 mg + MTX

MTX

200 mg + MTX

ik 2 nedēļas

ik 2 nedēļas

N=199

N=393

N=127

N=246

ACR 20

24. nedēļa

14%

59%**

9%

57%**

52. nedēļa

13%

53%**

N/P

N/P

ACR 50

24. nedēļa

8%

37%**

3%

33%**

52. nedēļa

8%

38%**

N/P

N/P

ACR 70

24. nedēļa

3%

21%**

1%

16%*

52. nedēļa

4%

21%**

N/P

N/P

Būtiska klīniska

1%

13%**

atbildes

reakcijaa.

Cimzia, salīdzinot ar placebo: * p≤0,01, ** p<0,001.

aBūtiska klīniska atbildes reakcija ir definēta kā ACR 70 atbildes reakcija visās vērtēšanas reizēs

nepārtrauktā 6 mēnešu posmā.

Wald p vērtības norādītas terapijas metožu salīdzinājumam, izmantojot loģisko regresiju ar terapijas un

reģiona faktoriem.

Procentuāla atbildes reakcija pamatota ar pētījuma dalībnieku skaitu, par kuriem iegūti galarezultāta

un laika brīža dati (n), kas var atšķirties no N.

C-EARLY pētījumā sasniegti primārie un galvenie sekundārie mērķa kritēriji. Galvenie pētījuma rezultāti parādīti 4. tabulā.

4. tabula. C-EARLY pētījums: pacientu procentuālais īpatsvars pie ilgstošas remisijas un

ilgstoši zemas slimības aktivitātes 52.nedēļā

Reakcija

Placebo + MTX Cimzia 200 mg + MTX

N=213

N=655

Ilgstoša remisija* (DAS28(ESR) <2,6 gan

15,0%

28,9%**

40., gan 52. nedēļā)

Ilgstoši zema slimības aktivitāte

28,6%

43,8%**

(DAS28(ESR) ≤3,2 gan 40., gan 52. nedēļā)

*C-EARLY pētījuma primārais mērķa kritērijs (līdz 52.nedēļai)

Pilna analīzes kopa, non-responder imputation metode par trūkstošajām vērtībām.

**Cimzia + MTX, salīdzinot ar placebo + MTX: p<0,001

p-vērtība noteikta pēc loģiskās regresijas modeļa ar ārstēšanas, reģiona un laika, kopš RA diagnozes

uzstādīšanas, faktoriem pētījuma sākumā (≤4 mēneši, salīdzinot ar >4 mēnešiem).

Pacientiem Cimzia + MTX grupā bija lielāks DAS28(ESR) samazinājums kopš pētījuma sākuma, salīdzinot ar placebo + MTX grupu, ko novēroja jau 2.nedēļā un kas turpinājās līdz 52.nedēļai (p <0,001 katrā vizītē). Novērtējumi par remisiju (DAS28(ESR) <2,6), zemu slimības aktivitātes stāvokli (DAS28(ESR) ≤3,2), ACR 50 un ACR 70 atbilstoši vizītei, parādīja, ka ārstēšana ar Cimzia + MTX izraisīja ātrākas un labākas atbildes reakcijas, nekā ārstēšana ar PBO + MTX. Šie rezultāti tika uzturēti vairāk nekā 52 ārstēšanas nedēļas ar SMPRL iepriekš neārstētiem subjektiem.

Radiogrāfiskā atbildes reakcija RA-I strukturāls locītavu bojājums tika vērtēts radiogrāfiski un izteikts kā izmaiņas mTSS un tās sastāvdaļās - erozijas punktu skaita un locītavas spraugas sašaurināšanās (LSS) novērtējuma punktu skaita pārmaiņa 52. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma sākumu. 24. nedēļā un 52. nedēļā Cimzia pacientiem bija nozīmīgi mazāka radiogrāfisku pārmaiņu progresēšana, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēmuši

74

placebo (skatīt 5. tabulu). 52% pacientu placebo grupā 52. nedēļā nenovēroja radiogrāfisku progresēšanu (mTSS ≤0,0), salīdzinot ar 69% Cimzia 200 mg terapijas grupā.

5. tabula. Pārmaiņas 12 mēnešu laikā RA-I

Placebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX Cimzia 200 mg + MTX –

N=199

N=393

Placebo + MTX

Vidējais (SN)

Vidējais (SN)

Vidējā atšķirība

mTSS

52. nedēļa

2,8 (7,8)

0,4 (5,7)

-2,4

Erozijas skala

52. nedēļa

1,5 (4,3)

0,1 (2,5)

-1,4

LSS skala

52. nedēļa

1,4 (5,0)

0,4 (4,2)

-1,0

p-vērtības bija <0,001 gan mTSS, gan erozijas skalai un ≤0,01 LSS skalai. ANCOVA tika pielāgota

rangu izmaiņām, salīdzinot ar pētījuma sākumu, katram mērījumam ar reģionu un terapiju kā

faktoriem un pētījuma sākuma rangu sadalījumam kā kovariantei.

No sākuma RA-I aktīvai ārstēšanai randomizētajiem 783 pacientiem pēc 52 nedēļām 508 pacienti pabeidza placebo kontrolēto ārstēšanu un reģistrējās atklātā pētījuma turpinājumam. Ilgstošu strukturāla bojājuma progresēšanas inhibīciju novēroja 449 apakšgrupas pacientiem, kas pabeidza vismaz 2 gadus ilgu ārstēšanu ar Cimzia (RA-I un atklātā pētījuma turpinājumā) un kuriem 2 gadu laika punktā bija izvērtējami dati.

C-EARLY pētījumā Cimzia + MTX inhibēja radiogrāfisku pārmaiņu progresēšanu, salīdzinot ar placebo + MTX 52.nedēļā (skatīt 6. tabulu). Placebo + MTX grupā, 49,7% pacientu netika novērota radiogrāfisku pārmaiņu progresēšana (izmaiņas mTSS ≤0,5) 52.nedēļā, salīdzinot ar 70,3% Cimzia + MTX grupā (p<0,001).

6. tabula. Radiogrāfiskas izmaiņas 52. nedēļā C-EARLY pētījumā

Placebo + MTX Cimzia 200 mg + MTX Cimzia 200 mg + MTX -

N=163

N=528

Placebo + MTX

Vidējais (SN)

Vidējais (SN)

Atšķirība*

mTSS

1,8 (4,3)

0,2 (3,2)**

-0,978 (-1,005, -0,500)

52. nedēļa

Erozijas skala

1,1 (3,0)

0,1 (2,1)**

-0,500 (-0,508, -0.366)

52. nedēļa

LSS skala

0,7 (2,3)

0,1 (1,7)**

0,000 (0,000, 0,000)

52. nedēļa

Radiogrāfiskais komplekts ar lineāru ekstrapolāciju.

*Hodges-Lehmann punkta novērtējums ar pārbīdi un 95% asimptotisko (Moses) ticamības

intervālu.**Cimzia + MTX, salīdzinot ar placebo + MTX p<0,001. P-vērtība noteikta pēc ANCOVA

modeļa kategorijām ar ārstēšanas, reģiona, laika kopš sākotnējas RA diagnozes (≤4 mēneši, salīdzinot

ar >4 mēnešiem) faktoriem un sākotnējo kategoriju kā kovarianci.

Fizisko funkciju atbildes reakcija un ar veselību saistītie rezultāti RA-I un RA-II ar Cimzia ārstētie pacienti ziņoja par nozīmīgu fizisko funkciju uzlabošanos, vērtējot pēc Veselības stāvokļa novērtējuma aptaujas Invaliditātes indeksa (Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI)) un Noguruma novērtējuma skalas (FAS) noguruma (nespēka) vērtējuma, sākot no 1. nedēļas līdz pētījuma beigām, salīdzinot ar placebo. Abos klīniskajos pētījumos pacienti Cimzia terapijas grupā ziņoja par nozīmīgi lielāku uzlabošanos SF-36 Fizisko un garīgo komponentu kopvērtējuma un visu domēnu novērtējuma punktu skaitā. Fizisko funkciju un HRQoL uzlabošanās saglabājās 2 gadus atklātā RA-I pētījuma turpinājumā. Ar Cimzia ārstētie pacienti ziņoja par statistiski nozīmīgu uzlabošanos darba produktivitātes aptaujā (Work Productivity Survey), salīdzinot ar pacientiem placebo grupā.

C-EARLY pētījumā ar Cimzia + MTX ārstētie pacienti ziņoja par nozīmīgiem uzlabojumiem 52. nedēļā, salīdzinot ar placebo + MTX attiecībā uz sāpēm, vērtējot pēc Pacienta artrīta sāpju

75

novērtējuma aptaujas (Patient Assessment of Arthritis Pain – PAAP) - 48,5 salīdzinot ar - 44,0 (mazākā kvadrātsakne) (p<0,05).

DoseFlex klīniskais pētījums Cimzia efektivitāte un drošums tika vērtēts, lietojot divas devu shēmas (200 mg ik pēc divām nedēļām un 400 mg ik pēc četrām nedēļām), salīdzinot ar placebo, 18 nedēļas ilgā atklātā, iekļaušanas un 16 nedēļas ilgā randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pieaugušajiem pacientiem ar aktīvu reimatoīdo artrītu, kas diagnosticēts atbilstoši ACR kritērijiem, un kam atbildes reakcija uz MTX nav bijusi adekvāta.

Pacienti sākotnējā pētījuma atklātā perioda laikā saņēma Cimzia piesātinošo devu 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā, kam sekoja Cimzia 200 mg katru otro nedēļu. Pacienti, kam 16. nedēļā bija atbildes reakcija (sasniegts ACR 20), 18. nedēļā tika randomizēti un vēl 16 nedēļas saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu, Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu vai placebo kombinācijā ar MTX (kopējais pētījuma ilgums: 34 nedēļas). Šīs trīs grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz klīnisko atbildes reakciju pēc aktīvā iekļaušanas perioda (18. nedēļā ACR 20: 83-84%).

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija ACR 20 atbildes reakcijas rādītājs 34. nedēļā. 34. nedēļas rezultāti parādīti 7. tabulā. Abas Cimzia ārstēšanas shēmas 34. nedēļā uzrādīja ilgstošu klīnisko atbildes reakciju un bija statistiski nozīmīgas, salīdzinot ar placebo. ACR 20 mērķa kritērijs tika sasniegts abās Cimzia ārstēšanas shēmās – 200 mg katru otro nedēļu un 400 mg katru ceturto nedēļu.

7. tabula. ACR atbildes reakcija DoseFlex klīniskā pētījuma 34. nedēļā

Ārstēšanas shēma, 0. līdz

Cimzia 400 mg + MTX 0., 2. un 4. nedēļā, pēc tam Cimzia

16. nedēļa

200 mg + MTX katru otro nedēļu

Randomizēta, dubultakla

Placebo +

Cimzia

Cimzia

ārstēšanas shēma, no 18. līdz

MTX

200 mg + MTX katru 400 mg + MTX katru

34. nedēļai

otro nedēļu

ceturto nedēļu

N=69

N=70

N=69

ACR 20

45%

67%

65%

p-vērtība*

N/A

0,009

0,017

ACR 50

30%

50%

52%

p-vērtība*

N/A

0,020

0,010

ACR 70

16%

30%

38%

p-vērtība*

N/A

0,052

0,005

N/A: Nav piemērojams.

*Wald p-vērtības Cimzia 200 mg, salīdzinot ar placebo, un Cimzia 400 mg, salīdzinot ar placebo,

noteiktas pēc loģiskās regresijas ar ārstēšanas faktoriem.

Aksiāls spondilartrīts (aksiāla spondilartrīta bez radiogrāfiska apstiprinājuma un ankilozējoša spondilīta subpopulācijas) Cimzia efektivitāte un drošums tika vērtēts vienā daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā (AS001), kurā piedalījās 325 ≥18 gadus veci pacienti ar pieaugušo vecumā sākušos aktīvu aksiālu spondilatrītu vismaz 3 mēnešus ilgi, kā tas definēts pēc Starptautiskās Spondilartrīta biedrības novērtējuma (Assessment of Spondyloarthritis International Society - ASAS) klasifikācijas kritērijiem aksiālam spondilartrītam. Aksiāla spondilartrīta kopējā populācijā bija iekļautas arī subpopulācijas ar un bez (aksiāls spondilartrīts bez radiogrāfiska apstiprinājuma [nraxSpA]) ankilozējošā spondilīta (AS) radiogrāfiska apstiprinājuma (zināms arī kā aksiāls spondilartrīts ar radiogrāfisku apstiprinājumu). Pacientiem bija aktīva saslimšana atbilstoši Bath ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes indeksam (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index BASDAI) ≥4, muguras sāpes ≥4 skaitliskā novērtējuma skalā (Numerical Rating Scale - NRS) no 0 līdz 10 un paaugstināts CRP līmenis vai esošs sakroileīts magnētiskās rezonanses izmeklējumā (MRI). Pacientiem bija jābūt nepanesībai vai neatbilstošai atbildes reakcijai uz vismaz vienu NPL. Kopumā 16% pacientu iepriekš bija pakļauti TNF antagonistu iedarbībai. Pacienti tika ārstēti ar Cimzia piesātinošo devu 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā (abās ārstēšanas grupās) vai ar placebo, kam sekoja vai nu Cimzia 200 mg katru otro nedēļu, vai Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, vai arī placebo. 87,7%

76

pacientu vienlaikus saņēma NPL. Primārais efektivitātes kritērijs bija ASAS 20 atbildes reakcijas rādītājs 12. nedēļā. Pētījumā pēc 24 nedēļu dubultaklā, placebo kontrolētā ārstēšanas perioda sekoja 24 nedēļu aklās devas ārstēšanas periods un 156 nedēļu ilgs atklātās ārstēšanas periods. Maksimālais pētījuma ilgums bija 204 nedēļas. Visi pacienti Cimzia saņēma abos gan aklās devas periodā, gan sekojošā atklātā periodā.Kopumā 199 pacienti (61,2% randomizētu pacientu) pabeidza visu 204 nedēļu pētījumu.

Galvenie efektivitātes rezultāti AS001 klīniskajā pētījumā 12. nedēļā ASAS 20 atbildes reakciju sasniedza 58% pacientu, kas saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu un 64% pacientu, kas saņēma Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, salīdzinot ar 38% pacientu, kas saņēma placebo (p<0,01). Kopējā populācijā katrā vizītē, sākot no 1. nedēļas līdz 24. nedēļai, pacientu procentuālais īpatsvars ar ASAS 20 atbildes reakciju bija klīniski nozīmīgs, un tas bija ievērojami augstāks grupās, kas saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu un Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, salīdzinot ar placebo grupu (p≤0,001 katrā vizītē). 12. un 24. vizītē pacientu procentuālais īpatsvars ar ASAS 40 atbildes reakciju grupās, kas saņēma Cimzia, bija lielāks, salīdzinot ar placebo grupu.

Līdzīgi rezultāti tika sasniegti abās subpopulācijās – pacientiem ar ankilozējošo spondilītu un pacientiem ar aksiālu spondilartrītu bez radiogrāfiska apstiprinājuma. Sievietēm ASAS 20 atbildes reakcijas nebija statistiski nozīmīgas, salīdzinot ar placebo, tikai līdz 12. nedēļai.

Uzlabošanās ASAS 5/6, daļējas remisijas un BASDAI-50 rādītājos bija statistiski nozīmīga 12. un 24. nedēļā, un tā saglabājās līdz pat 48. nedēļai kopējā populācijā, kā arī subpopulācijās. AS001 klīniskā pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti ir parādīti 8. tabulā.

Starp pacientiem, kuri turpināja pētījumu, uzlabošanās visos augstākminētajos galvenajos efektivitātes rādītājos kopējā populācijā, kā arī subpopulācijās saglabājās 204 nedēļas.

8. tabula. Rādītāji

AS001 klīniskā pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti (pacientu procentuālais

īpatsvars)

Ankilozējošais

Aksiāls spondilartrīts Aksiāls spondilartrīts

spondilīts

bez radiogrāfiska

Kopējā populācija

apstiprinājuma

ASAS 20(b, c) 12. nedēļa 24. nedēļa
ASAS 40(c, d) 12. nedēļa 24. nedēļa ASAS 5/6(c, d) 12. nedēļa 24. nedēļa Daļēja remisija(c, d) 12. nedēļa 24. nedēļa

Placebo N=57

Cimzia visas devu shēmas(a)
N=121

Placebo N=50

Cimzia visas devu
shēmas(a) N=97

Placebo N=107

Cimzia visas devu shēmas(a)
N=218

37%

60%*

40%

61%*

33%

69%**

24%

68%**

38%

61%**

29%

68%**

19%

45%**

16%

47%**

16%

53%**

14%

51%**

18%

46%**

15%

52%**

9%

42%**

8%

44%**

5%

40%**

4%

45%**

8%

43%**

5%

42%**

2%

20%**

6%

29%**

7%

28%**

10%

33%**

4%

24%**

9%

30%**

77

Rādītāji

Ankilozējošais spondilīts

Aksiāls spondilartrīts bez radiogrāfiska apstiprinājuma

Aksiāls spondilartrīts Kopējā populācija

Placebo Cimzia Placebo Cimzia visas Placebo Cimzia

N=57 visas devu N=50

devu

N=107 visas devu

shēmas(a)

shēmas(a)

shēmas(a)

N=121

N=97

N=218

BASDAI 50(c, d)

12. nedēļa

11%

41%**

16%

49%**

13%

45%**

24. nedēļa

16%

49%**

20%

57%**

18%

52%**

(a) Cimzia visas devu shēmas = dati par Cimzia, kas nozīmēta pa 200 mg katru otro nedēļu, pirms tam

piesātinošā devā pa 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā un pa 400 mg katru ceturto nedēļu, pirms tam

piesātinošā devā pa 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.

(b) Rezultāti no randomizētas kopas.

(c) Wald p-vērtības norādītas ārstēšanas salīdzināšanai, izmantojot loģisko regresiju ar ārstēšanas un

reģiona faktoriem.

(d) Pilna analīzes kopa.

N/A = nav pieejams.

*p≤0,05, Cimzia, salīdzinot ar placebo.

**p<0,001, Cimzia, salīdzinot ar placebo.

Mugurkaula kustīgums Mugurkaula kustīgumu vērtēja dubultaklā, placebo kontrolētā periodā, izmantojot BASMI dažādos laika punktos, tostarp pētījuma sākumā, 12. nedēļā un 24. nedēļā. Klīniski nozīmīgas un statistiski ievērojamas atšķirības pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia, salīdzinājumā ar pacientiem, kas ārstēti ar placebo, konstatēja katrā vizītē pēc pētījuma sākuma. Novēroja šādu tendenci - atšķirība no placebo nr-axSpA subpopulācijā bija lielāka nekā AS subpopulācijā, kas var būt saistīts ar mazāk hronisku strukturālo bojājumu nr-axSpA pacientiem. Pacientiem, kuri turpināja pētījumu, BASMI lineārā rezultāta panāktais uzlabojums 24. nedēļā saglabājās 204 nedēļas.

Fizisko funkciju atbildes reakcija un ar veselību saistītie rezultāti AS001 klīniskajā pētījumā pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku fizisko funkciju uzlabošanos, novērtējot pēc BASFI, un būtisku uzlabošanos attiecībā uz sāpēm, vērtējot pēc Kopējās un nakts muguras sāpju (Total and Nocturnal Back Pain) NRS skalām, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma placebo. Pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku uzlabošanos attiecībā uz nogurumu (nespēku) atbilstoši BASDAI noguruma komponentei, un attiecībā uz ar veselību saistīto dzīves kvalitāti, novērtējot pēc ankilozējošā spondilīta dzīves kvalitātes Qol (ASQoL) un SF-36 fizisko un psihisko elementu kopsavilkuma skalām un visu komponentu novērtējuma punktu skaita, salīdzinot ar placebo grupu. Pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku uzlabošanos attiecībā uz produktivitāti darbā un mājsaimniecībā saistībā ar aksiālu spondilartrītu, atbilstoši Darba produktivitātes aptaujai (Work Productivity Survey), salīdzinot ar placebo grupu. Pacientiem, kuri turpināja pētījumu, uzlabošanās visos augstākminētajos rādītājos lielā mērā saglabājās 204 nedēļas.

Iekaisuma nomākums magnētiskās rezonanses izmeklējumā (MRI) Radioloģisko izmeklējumu apakšgrupas pētījumā, kura tika iekļauti 153 pacienti, iekaisuma pazīmes vērtēja MRI 12. nedēļā, un tās izpaudās kā izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējiem SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) rādītājiem sakroileālajās locītavās un ASspiMRIa rādītājā mugurai pēc Berlīnes modifikācijas. 12. nedēļā nozīmīgas iekaisuma nomākuma pazīmes abās sakroileālajās locītavās un mugurkaulā novēroja pacientiem, kas saņēma Cimzia (visas devu grupas), kopējā aksiāla spondilartrīta populācijā, kā arī ankilozējošā spondilīta un aksiāla spondilartrīta bez radiogrāfiska apstiprinājuma subpopulācijās. Starp pacientiem, kuri turpināja pētījumu un kuriem bija gan sākotnējie rādītāji, gan 204. nedēļas rādītāji, iekaisuma nomākuma pazīmes sakroileālajās locītavās (n=72) un mugurkaulā (n=82) kopējā aksiāla spondilartrīta populācijā, kā arī abās AS un nr-axSpA subpopulācijās lielā mērā saglabājās 204 nedēļas.

78

Aksiāls spondilartrīts bez radiogrāfiska apstiprinājuma (nr-axSpA) Cimzia efektivitāte un drošums tika vērtēts 52 nedēļu ilgā daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā (AS0006), kurā piedalījās 317 ≥18 gadus veci pacienti ar pieaugušo vecumā sākušos aksiālu spondilartrītu un vismaz 12 mēnešus ilgām muguras sāpēm. Pacientiem bija jāatbilst ASAS kritērijiem nr- axSpA (neietverot ģimenes slimības vēsturi un labu reakciju uz NSPL) un jābūt ar objektīvām iekaisuma pazīmēm, par ko liecināja C-reaktīvā proteīna (CRP) līmenis virs augšējās normas robežas (ANR) un/vai sakroileīts magnētiskās rezonanses izmeklējumā (MRI), kas norādīja uz iekaisīgu slimību [pozitīvs CRP (> ANR) un/vai pozitīvs MRI], bet bez noteiktiem radiogrāfiskiem pierādījumiem par strukturāliem bojājumiem sakroileālajās locītavās. Pacientiem bija aktīva slimība, definēta ar BASDAI ≥4 un muguras sāpēm ≥4 NRS skalā no 0 līdz 10. Pacientiem bija jābūt nepanesībai vai nepietiekamai reakcijai uz vismaz diviem NSPL. Pacienti tika ārstēti ar placebo vai piesātinošu Cimzia 400 mg devu 0., 2. un 4. nedēļā, kam sekoja Cimzia deva 200 mg reizi 2 nedēļās. Standarta aprūpes (SA) medikamentu (piemēram NSPL, SMPRZ, kortikosteroīdu, analgētiķu) lietošana un devas pielāgošana bija atļauta jebkurā laikā. Primārais efektivitātes kritērijs bija ievērojams uzlabojums ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes rādītājā (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, major improvement (ASDAS-MI)) 52. nedēļā. ASDAS-MI reakcija tika definēta kā ASDAS samazināšanās (uzlabojums) ≥ 2,0 attiecībā pret sākumstāvokli vai kā iespējami zemākā rādītāja sasniegšana. ASAS 40 bija sekundārais kritērijs.
Sākumstāvoklī 37% un 41% pacientu bija augsta slimības aktivitāte (ASDAS ≥2,1 un ≤3,5), 62% un 58% pacientu bija ļoti augsta slimības aktivitāte (ASDAS >3,5) attiecīgi CIMZIA grupā un placebo grupā.

Klīniskā atbildes reakcija

Pētījums AS0006, kas tika veikts ar pacientiem bez radiogrāfiskām iekaisuma pazīmēm sakroileālajās locītavās, apstiprināja ietekmi, kas iepriekš bija pierādīta šajā apakšgrupā AS001 pētījumā.

52. nedēļā statistiski lielāka daļa pacientu, kas tika ārstēti ar Cimzia, sasniedza ASDAS-MI reakciju, salīdzinot ar pacientiem, kas tika ārstēti ar placebo. Ar Cimzia ārtētiem pacientiem bija arī uzlabojumis salīdzinājumā ar placebo daudzos aksiālā spondilartrīta slimības aktivitātes rādītājos, ieskaitot CRP. Gan 12., gan 52. nedēļā ASAS 40 reakcijas bija nozīmīgi pārākas nekā placebo grupā. Galvenie rezultāti parādīti 9. tabulā.

9. tabula. ASDAS-MI un ASAS 40 atbildes reakcijas AS0006 pētījumā (procentos pacientu)

Rādītāji
ASDAS-MI 52. nedēļa ASAS 40 12. nedēļa

Placebo N= 158
7% 11%

Cimziaa 200 mg reizi 2 nedēļās N= 159
47%*
48%*

52. nedēļa

16%

57%*

a Cimzia ievadīja reizi 2 nedēļās, pirms tam ievadot piesātinošu 400 mg devu 0., 2. un 4. nedēļā * p<0,001 Visi procentuālie rādītāji atspoguļo pacientu daļu, kam bija reakcija pilnā analīzes kopā.

Pacientu procentuālā daļa, kas 52. nedēļā sasniedza neaktīvu slimību pēc ASDAS (ASDAS < 1,3), bija 36,4% Cimzia grupā, salīdzinot ar 11,8% placebo grupā.

Ar Cimzia ārstēti pacienti 52. nedēļā uzrādīja klīniski nozīmīgu uzlabojumu pēc Māstrihtas ankilozējošā spondilīta entezīta skalas (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score, MASES), salīdzinot ar placebo (vidējo izmaiņu no sākumstāvokļa mazākā kvadrātiskā novirze, attiecīgi -2,4 0,2).

79

Psoriātisks artrīts Cimzia efektivitāte un drošums tika vērtēts vienā daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā (PsA001), kurā piedalījās 409 ≥18 gadus veci pacienti ar pieaugušo vecumā sākušos aktīvu psoriātisku artrītu vismaz 6 mēnešus ilgi, kā tas definēts pēc Psoriātiska artrīta klasifikācijas (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis – CASPAR) kritērijiem. Pacientiem bija ≥3 pietūkušas un jutīgas locītavas un paaugstināti akūtās fāzes reaģenti. Pacientiem bija arī aktīvs psoriātisks ādas bojājums vai dokumentēta psoriāze anamnēzē un nepietiekoša atbildes reakcija uz vienu vai vairākiem SMPRZ. Iepriekšēja ārstēšana ar vienu TNF antagonistu bija atļauta, un 20% pacientu iepriekš bija pakļauti TNF antagonistu iedarbībai. Pacienti saņēma Cimzia piesātinošo devu 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā (abās ārstēšanas grupās) vai placebo, kam sekoja Cimzia vai nu 200 mg katru otro nedēļu, vai 400 mg katru ceturto nedēļu, vai arī placebo katru otro nedēļu. 72,6% pacientu vienlaikus saņēma NPL un 70,2% pacientu saņēma standarta SMPRZ. Divi pētījuma primārie mērķa kritēriji bija pacientu procentuālais īpatsvars ar ACR 20 atbildes reakciju 12. nedēļā un izmaiņas modificētā kopējā Sharp skalā (modified Total Sharp Score – mTSS) 24. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Cimzia efektivitāte un drošums pacientiem ar PsA, kam dominēja sakroileīta vai aksiāla spondilartrīta simptomi, netika atsevišķi analizēts. Pētījuma pēc 24 nedēļu dubultaklā, placebo kontrolētā ārstēšanas perioda sekoja 24 nedēļu aklās devas ārstēšanas periods un 168 nedēļas ilgs atklātās ārstēšanas periods. Maksimālais pētījuma ilgums bija 216 nedēļas. Visi pacienti Cimzia saņēma gan aklās devas periodā, gan sekojošā atklātā periodā. Kopumā 264 pacienti (64,5%) pabeidza visu 216 nedēļu pētījumu.

ACR atbildes reakcija Statistiski nozīmīgi augstāks ACR 20 atbildes reakcijas rādītājs 12. un 24. nedēļā bija pacientiem, kas saņēma Cimzia, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma placebo (p<0,001). Katrā vizītē, sākot no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai, pacientu procentuālais īpatsvars ar ACR 20 atbildes reakciju bija klīniski nozīmīgs pacientu grupās, kas saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu un Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, salīdzinot ar placebo grupu (nominālais p≤0,001 katrā vizītē). Pacientiem, kuri saņēma Cimzia, bija arī ievērojami uzlabojumi ACR 50 un 70 atbildes reakcijas rādītajos. Pacientiem, kas saņēma Cimzia novēroja psoriātiska artrīta raksturīgāko perifērās aktivitātes rādītāju (piemēram, pietūkušu locītavu skaits, sāpīgu/jutīgu locītavu skaits, daktilīts un entezīts) uzlabošanos 12. un 24. nedēļā (nominālā p-vērtība p<0,01). PsA001 klīniskā pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti ir parādīti 10. tabulā.

10. tabula. PsA001 klīniskā pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti (pacientu procentuālais

īpatsvars)

Atbildes

Placebo

Cimzia(a) 200 mg

Cimzia(b) 400 mg

reakcija

Q2W

Q4W

N=136

N=138

N=135

ACR 20

12. nedēļa

24%

24. nedēļa

24%

ACR 50

12. nedēļa

11%

24. nedēļa

13%

ACR 70

12. nedēļa

3%

24. nedēļa

4%

58%** 64%**
36%** 44%**
25%** 28%**

52%** 56%**
33%** 40%**
13%* 24%**

80

Atbildes reakcija

Placebo N=86

Cimzia(a) 200 mg Q2W N=90

Cimzia(b) 400 mg Q4W N=76

PASI 75(c)

12. nedēļa

14%

47%***

47%***

24. nedēļa

15%

62%***

61%***

48. nedēļa

N/A

67%

62%

(a) Cimzia, kas nozīmēta katru otro nedēļu, pirms tam piesātinošā devā 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.

(b) Cimzia, kas nozīmēta katru ceturto nedēļu, pirms tam piesātinošā devā 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.

(c) Pacientiem ar psoriāzi vismaz 3% ķermeņa virsmas laukuma (Body Surface Area – BSA) pētījuma

sākumā.

*p<0,01, Cimzia, salīdzinot ar placebo.

**p<0,001, Cimzia, salīdzinot ar placebo.

***p<0,001 (nomināls) Cimzia, salīdzinot ar placebo.

Rezultāti no randomizētas kopas. Ārstēšanas atšķirība: Cimzia 200 mg-placebo, Cimzia

400 mg-placebo (un attiecīgais 95% ticamības intervāls (TI) un p-vērtība) noteikti, izmantojot

standarta divpusēju Wald asimptotisku standartkļūdu testu. Pacientiem, kas izvairījās no ārstēšanas vai

par viņiem trūka datu, izmantoja Non-responder Imputation (NRI) metodi

No 273 pacientiem, kas sākumā bija randomizēti Cimzia 200 mg katru otro nedēļu un 400 mg katru ceturto nedēļu ārstēšanas grupās, 237 (86,8%) joprojām saņēma šo ārstēšanu 48. nedēļā. No 138 pacientiem, kas bija randomizēti un saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu, 48. nedēļā 92, 68 un 48 pacientiem bija attiecīgi ACR 20/50/70 atbildes reakcija. No 135 pacientiem, kas bija randomizēti un saņēma Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, 89, 62 un 41 pacientam bija attiecīgi ACR 20/50/70 atbildes reakcija.

Pacientiem, kuri palika pētījumā, ACR 20, 50 un 70 atbildes reakciju rādītāji saglabājās 216 nedēļas. Tas pats attiecas uz citiem perifērās aktivitātes rādītājiem (piemēram, pietūkušu locītavu skaits, sāpīgu/jutīgu locītavu skaits, daktilīts un entezīts). .

Radiogrāfiskā atbildes reakcija PsA001 klīniskajā pētījumā strukturālā bojājuma progresēšanas kavēšana tika vērtēta radiogrāfiski un izteikta kā izmaiņas modificētā kopējā Sharp skalā (mTSS) un tās sastāvdaļās, erozijas punktu skaita un locītavas spraugas sašaurināšanās (LSS) punktu skaita pārmaiņas 24. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma sākumu. mTSS skala tika modificēta atbilstoši psoriātiskam artrītam, pievienojot roku distālās starpfalangu locītavas. Nosakot pēc izmaiņām kopējā mTSS skalā no pētījuma sākuma, ārstēšana ar Cimzia kavēja radiogrāfisku pārmaiņu progresēšanu 24. nedēļā, salīdzinot ar placebo ārstēšanu (LS vidējais [±SE] rādītājs bija 0,28 [±0,07] placebo grupā, salīdzinot ar 0,06 [±0,06] Cimzia visās devu grupās; p=0,007). Pacientu apakšgrupā ar paaugstinātu radiogrāfisko izmaiņu progresēšanas risku (pacienti ar mTSS rādītāju >6 pētījuma sākumā), lietojot Cimzia, radiogrāfisko izmaiņu progresēšanas kavēšana saglabājās līdz pat 48. nedēļai. Pacientiem, kuri palika pētījumā, radiogrāfisko izmaiņu progresēšanas kavēšana saglabājās 216 nedēļas.

Fizisko funkciju atbildes reakcija un ar veselību saistītie rezultāti PsA001 klīniskajā pētījumā pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku fizisko funkciju uzlabošanos, vērtējot pēc Veselības stāvokļa novērtējuma aptaujas (Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI)), uzlabošanos attiecībā uz sāpēm, vērtējot pēc Pacienta artrīta sāpju novērtējuma aptaujas (PAAP) un attiecībā uz nogurumu (nespēku), vērtējot pēc Noguruma novērtējuma skalas (Fatigue Assessment Scale – FAS), salīdzinot ar placebo grupu. Pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku uzlabošanos attiecībā uz ar veselību saistīto dzīves kvalitāti, vērtējot pēc psoriātiska artrīta dzīves kvalitātes (PsQoL) un SF-36 Fizisko un psihisko komponentu skalām, un attiecībā uz produktivitāti darbā un mājsaimniecībā saistībā ar psoriātisku artrītu, atbilstoši Darba produktivitātes aptaujai (Work Productivity Survey), salīdzinot ar placebo grupu. Pacientiem, kuri turpināja pētījumu, uzlabojumi visos augstākminētajos rādītājos saglabājās 216 nedēļas.

81

Perēkļveida psoriāze Cimzia efektivitāte un drošums tika novērtēts divos placebo kontrolētos pētījumos (CIMPASI-1 un CIMPASI-2) un vienā placebo un aktīvi kontrolētā pētījumā (CIMPACT) pacientiem, kuru vecums bija ≥18 gadiem un kuriem bija vidēji smaga līdz smaga hroniska perēkļveida psoriāze vismaz 6 mēnešus. Pacientiem psoriāzes laukuma un smaguma pakāpes indeksa (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) rādītājs bija ≥ 12, ķermeņa virsmas laukuma (body surface area, BSA) iesaiste bija ≥ 10%, ārstu kopējā novērtējuma (Physician Global Assessment, PGA) rādītājs bija ≥ 3, kā arī viņi bija sistēmiskas terapijas un/vai fototerapijas, un/vai ķīmijfototerapijas kandidāti. Pacienti, kuriem sākotnēji nebija atbildes reakcijas uz nevienu iepriekš veiktu bioloģisku terapiju (definēta kā atbildes reakcijas trūkums ārstēšanas pirmo 12 nedēļu laikā), tika izslēgti no III fāzes pētījumiem (CIMPASI-1, CIMPASI-2 un CIMPACT). Cimzia efektivitāte un drošums tika izvērtēts, salīdzinot ar etanecerptu pētījumā CIMPACT.
Pētījumos CIMPASI-1 un CIMPASI-2 citi novērtētie primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija to pacientu daļa, kas sasniedza rezultātu PASI 75 un PGA “tīrs” vai “gandrīz tīrs” (ar vismaz 2 punktu samazinājumu salīdzinājumā ar sākuma stāvokli) 16. nedēļā. Pētījumā CIMPACT primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija to pacientu daļa, kas sasniedza rezultātu PASI 75 12. nedēļā. PASI75 un PGA 16. nedēļā bija galvenie sekundārie mērķa kritēriji. PASI 90 16. nedēļā bija galvenais sekundārais mērķa kritērijs visos 3 pētījumos.
Pētījumos CIMPASI-1 un CIMPASI-2 tika attiecīgi novērtēti 234 un 227 pacienti. Abos pētījumos pacienti tika randomizēti, lai saņemtu placebo vai Cimzia 200 mg ik pēc 2 nedēļām (pēc sākotnējās piesātinošās Cimzia 400 mg devas 0., 2. un 4. nedēļā) vai Cimzia 400 mg ik pēc 2 nedēļām. 16. nedēļā tie pacienti, kas bija randomizēti Cimzia saņemšanai, un kuri sasniedza atbildes reakciju PASI 50, turpināja saņemt Cimzia līdz 48. nedēļai ar to pašu randomizācijā noteikto devu. Pacienti, kas sākotnēji bija randomizēti placebo saņemšanai, un kuri sasniedza atbildes reakciju PASI 50, bet nesasniedza atbildes reakciju PASI 75 16. nedēļā, saņēma Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām (ar piesātinošo Cimzia 400 mg devu 16., 18. un 20. nedēļā). Pacienti ar neadekvātu atbildes reakciju 16. nedēļā (PASI 50 nereaģējošie) bija piemēroti, lai saņemtu Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām līdz 48. nedēļai atklātā veidā.
Pētījumā CIMPACT tika novērtēti 559 pacienti. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu placebo vai Cimzia 200 mg ik pēc 2 nedēļām (pēc sākotnējās piesātinošās Cimzia 400 mg devas 0., 2. un 4. nedēļā) vai Cimzia 400 mg ik pēc 2 nedēļām līdz 16. nedēļai, vai etanecerptu 50 mg divreiz nedēļā līdz 12. nedēļai.
Pacienti, kas sākotnēji bija randomizēti Cimzia saņemšanai, un kuri sasniedza atbildes reakciju PASI75 16. nedēļā, tika atkārtoti randomizēti, pamatojoties uz sākotnējo devu shēmu. Pacienti, kas saņēma Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām, atkārtoti tika randomizēti, lai saņemtu Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām, Cimzia 400 mg devu ik pēc 4 nedēļām vai placebo. Pacienti, kas saņēma Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām, atkārtoti tika randomizēti, lai saņemtu Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām, Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām vai placebo. Pacienti tika novērtēti dubultmaskētā placebo kontrolētā veidā līdz 48. nedēļai. Visi pacienti, kas nesasniedza atbildes reakciju PASI 75 16. nedēļā, piedalījās izņēmuma grupā un saņēma Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām.
Pacienti galvenokārt bija vīrieši (64%) un kaukāzieši (94%) ar vidējo vecumu 45,7 gadi (no 18 līdz 80 gadiem); no tiem 7,2% bija > 65 gadus veci. No 850 pacientiem, kas šajos placebo kontrolētajos pētījumos tika randomizēti, lai saņemtu placebo vai Cimzia, 29% pacientu iepriekš nebija saņēmuši sistēmisku terapiju psoriāzes ārstēšanai. 47% iepriekš bija saņēmuši fototerapiju vai ķīmijfototerapiju, un 30% iepriekš bija saņēmuši bioloģisku terapiju psoriāzes ārstēšanai. No 850 pacientiem 14% bija saņēmuši vismaz vienu TNF antagonistu, 13% bija saņēmuši anti IL-17 un 5% bija saņēmuši anti-IL 12/23. Astoņpadsmit procentu pacientu ziņoja par psoriātiska artrīta vēsturi pētījuma sākumā. Pētījuma sākumā PASI vidējais rādītājs bija 20 un tas bija diapazonā no 12 līdz 69. Pētījuma sākumā PGA rādītājs bija no vidēji smaga (70%) līdz smagam (30%). Pētījuma sākumā vidējais BSA bija 25% un tas bija diapazonā no 10% līdz 96%.
82

Klīniskā atbildes reakcija 16. un 48. nedēļā Galvenie pētījumu CIMPASI-1 un CIMPASI-2 rezultāti ir parādīti 11. tabulā.

11. tabula. Klīniskā atbildes reakcija pētījumos CIMPASI-1 un CIMPASI-2 16. un 48. nedēļā

16. nedēļa

48. nedēļa

CIMPASI-1

Placebo Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg

Q2W a)

Q2W

Q2W

Q2W

N=51

N=95

N=88

N=95

N=88

PGA “tīrs” vai

4,2%

47,0%*

57,9%*

52,7%

69,5%

“gandrīz tīrs”b)

PASI 75

6,5%

66,5%*

75,8%*

67,2%

87,1%

PASI 90

0,4%

35,8%*

43,6%*

42,8%

60,2%

CIMPASI-2
PGA “tīrs” vai “gandrīz tīrs”b) PASI 75 PASI 90

Placebo
N=49 2,0%
11,6% 4,5%

Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg

Q2W a)

Q2W

Q2W

Q2W

N=91

N=87

N=91

N=87

66,8%*

71,6%*

72,6%

66,6%

81,4%* 52,6%*

82,6%* 55,4%*

78,7% 59,6%

81,3% 62,0%

a) Cimzia 200 mg deva, kas lietota ik pēc 2 nedēļām, pirms tam saņemot piesātinošo 400 mg devu 0., 2., 4. nedēļā. b) PGA 5 kategoriju skala. Veiksmīga ārstēšana (“tīrs” (0) vai “gandrīz tīrs”(1)) tika noteikta, ja nebija psoriāzes pazīmju vai bojātās vietas bija dabiskā līdz rozā krāsā, bez perēkļveida sabiezējuma un bez fokālas zvīņošanās vai ar minimālu zvīņošanos. * Cimzia salīdzinājumā ar placebo: p < 0,0001. PASI and PGA atbildes reakcijas rādītāji un p vērtības tika novērtētas, pamatojoties uz loģistisku regresijas modeli, kurā trūkstošie dati tika aplēsti, izmantojot vairākkārtējas aplēses, pamatojoties uz MCMC metodi. Pacienti, kuri bija izvairījušies no ārstēšanas vai izstājušies (pamatojoties uz atbildes reakciju: PASI 50 nav sasniegts), 48. nedēļā tika uzskatīti kā nereaģējoši. . Rezultāti ir no randomizētā kopuma.

Galvenie pētījuma CIMPACT rezultāti ir parādīti 12. tabulā.

12. tabula. Klīniskā atbildes reakcija pētījumā CIMPACT 12. un 16. nedēļā

12. nedēļa

16. nedēļa

Placebo Cimzia Cimzia Etanecerpts Placebo Cimzia Cimzia

N=57 200 mg 400 mg 50 mg BiW N=57 200 mg 400 mg

Q2W a)

Q2W

N=170

Q2W

Q2W

N=165 N=167

N=165 N=167

PASI 75

5%

61,3%*,§ 66,7%*,§§ 53,3%

3,8% 68,2%* 74,7%*

PASI 90

0,2% 31,2%* 34,0%* 27,1%

0,3% 39,8%* 49,1%*

PGA tīrs vai gandrīz tīrs b)

1,9%

39,8%** 50,3%*

39,2%

3,4% 48,3%* 58,4%*

a) Cimzia 200 mg deva, kas lietota ik pēc 2 nedēļām, pirms tam saņemot piesātinošo 400 mg devu 0.,

2., 4. nedēļā.

b) PGA 5 kategoriju skala. Veiksmīga ārstēšana (“tīrs” (0) vai “gandrīz tīrs”(1)) tika noteikta, ja nebija

psoriāzes pazīmju vai bojātās vietas bija dabiskā līdz rozā krāsā, bez perēkļveida sabiezējuma un bez

fokālas zvīņošanās vai ar minimālu zvīņošanos.

* Cimzia salīdzinājumā ar placebo: p < 0,0001.

83

§ Cimzia 200 mg deva ik pēc 2 nedēļām izrādījās līdzvērtīga etanecerpta 50 mg devai divreiz nedēļā (atšķirība starp etanecerptu un Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām bija 8,0%, 95% TI -2,9, 18,9), pamatojoties uz iepriekš noteiktu līdzvērtīguma novērtējuma robežu 10%). §§ Cimzia 400 mg deva ik pēc 2 nedēļām izrādījās pārāka par etanecerpta 50 mg devu divreiz nedēļā (p<0,05). ** Cimzia salīdzinājumā ar placebo: p < 0,001.Atbildes reakciju rādītāji un p vērtības, pamatojoties uz loģistisku regresijas modeli. Trūkstošie dati tika aplēsti, izmantojot vairākkārtējas aplēses, pamatojoties uz MCMC metodi.
Rezultāti ir no randomizētā kopuma.
Visos trīs pētījumos PASI 75 atbildes reakciju rādītāji “tīrs” vai “gandrīz tīrs” bija ievērojami lielāki Cimzia grupā salīdzinājumā ar placebo, sākot no 4. nedēļas.
Abas Cimzia devas pierādīja savu efektivitāti salīdzinājumā ar placebo neatkarīgi no vecuma, dzimuma, svara, ĶMI, psoriāzes slimības ilguma, iepriekšējas ārstēšanas ar sistēmisku terapiju un iepriekšējas ārstēšanas ar bioloģiskiem līdzekļiem.
Atbildes reakcijas uzturēšana Pētījumu CIMPASI-1 un CIMPASI-2 integrētā analīzē pacientiem, kuriem bija PASI 75 atbildes reakcija 16. nedēļā, un kuri saņēma Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām vai Cimzia 200 mg devu katru otro nedēļu, 48. nedēļā atbildes reakcijas uzturēšanas rādītājs attiecīgi bija 98,0% un 87,5%. Pacientiem, kuriem PGA rādītājs bija “tīrs” vai “gandrīz tīrs” 16. nedēļā, un kuri saņēma Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām vai Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām, 48. nedēļā atbildes reakcijas uzturēšanas rādītājs attiecīgi bija 85,9% un 84,3%. Šie atbildes reakcijas rādītāji pamatojās uz loģistisku regresijas modeli, kurā trūkstošie dati tika aplēsti, izmantojot vairākkārtējas aplēses (MCMC metode).
Pētījumā CIMPACT pacientiem ar PASI 75 atbildes reakciju 16. nedēļā, kuri bija saņēmuši Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām un tika atkārtoti randomizēti, lai saņemtu Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām, Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām vai placebo, 48. nedēļā bija lielāks PASI 75 atbildes reakciju procentuālais lielums Cimzia grupās, salīdzinot ar placebo (attiecīgi 98,0%, 80,0% un 36,0%). Arī pacientiem ar PASI75 atbildes reakciju 16. nedēļā, kuri bija saņēmuši Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām un tika atkārtoti randomizēti, lai saņemtu Cimzia 400 mg devu ik pēc 4 nedēļām, Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām vai placebo, 48. nedēļā bija lielāks PASI 75 atbildes reakciju procentuālais lielums Cimzia grupās, salīdzinot ar placebo (attiecīgi 88,6%, 79,5% un 45,5%). Trūkstošiem datiem tika izmantota Non-responder Imputation (NRI) metode.
Dzīves kvalitāte / pacientu ziņotie galarezultāti
Pētījumos CIMPASI-1 un CIMPASI-2 16. nedēļā novēroja statistiski nozīmīgu dermatoloģiskās dzīves kvalitātes indeksa (Dermatology Life Quality Index, DLQI) uzlabojumu pret sākumstāvokli, salīdzinot ar placebo. Vidējie samazinājumi (uzlabojumi) DLQI, salīdzinot ar sākumstāvokli 16. nedēļā bija robežās no -8,9 līdz -11,1 ar Cimzia 200 mg ik pēc 2 nedēļām, no -9,6 līdz -10,0 ar Cimzia 400 mg ik pēc 2 nedēļām, salīdzinot ar placebo -2,9 līdz -3,3.
Bez tam 16. nedēļā ārstēšana ar Cimzia tika saistīta ar lielāku pacientu procentuālo daļu, kas sasniedza DLQI rādītāju 0 vai 1 (Cimzia 400 mg deva ik pēc 2 nedēļām, attiecīgi 45,5% un 50,6%; Cimzia 200 mg deva ik pēc 2 nedēļām, attiecīgi 47,4% un 46,2%, salīdzinot ar placebo, kam bija attiecīgi 5,9% un 8.2%). Ar Cimzia ārstētie pacienti ziņoja par lielāku uzlabojumu slimnīcu trauksmes un depresijas skalā HADS-D (Hospital Anxiety and Depression Scale), salīdzinājumā ar placebo.Visi iepriekš minētie galarezultātu uzlabojumi tika uzturēti līdz 48. nedēļai.
84

Imunogenitāte
Reimatoīdais artrīts RA placebo kontrolētos klīniskos pētījumos kopējais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz 1 gadījumā, bija 9,6%. Aptuveni vienai trešdaļai pacientu, kam bija pozitīvs antivielu noteikšanas izmeklējuma rezultāts, bija antivielas ar neitralizējošu aktivitāti in vitro. Pacientiem, kas vienlaikus tika ārstēti arī ar imūno sistēmu nomācošiem līdzekļiem (MTX), antivielas radās retāk nekā pacientiem, kas pētījuma sākumā nelietoja imūno sistēmu nomācošus līdzekļus. Antivielu veidošanās bija saistīta ar mazāku zāļu koncentrāciju plazmā un, dažiem pacientiem – arī ar samazinātu to efektivitāti.
2 ilgtermiņa (iedarbība līdz 5 gadiem) atklātos pētījumos, kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā, bija 13% (8,4% no kopējā pacientu īpatsvara bija pārējoša antivielu veidošanās un papildus 4,7% bija pastāvīga antivielu veidošanās pret Cimzia). Kopējais procentuālais pacientu īpatsvars, kam bija pozitīvs antivielu noteikšanas izmeklējuma rezultāts ar pastāvīgi samazinātu zāļu koncentrāciju plazmā, tika noteikts 9,1%. Līdzīgi kā placebo kontrolētos pētījumos, dažiem pacientiem pozitīvu antivielu veidošanās bija saistīta ar samazinātu efektivitāti.
Farmakodinamiskais modelis, kas pamatots ar III fāzes pētījuma datiem, paredz, ka aptuveni 15% pacientu veidojas antivielas 6 mēnešos, lietojot ieteicamās devas (200 mg ik 2. nedēļu, pēc piesātinošas devas) un bez vienlaicīgas MTX lietošanas. Šis skaitlis samazinās, palielinot vienlaicīgi lietotā MTX devas. Šie dati atbilst novērotajiem datiem.
Aksiāls spondilartrīts AS001 III fāzes placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar aksiālu spondilartrītu (ankilozējošā spondilīta un aksiālā spondilartrīta bez radiogrāfiska apstiprinājuma subpopulācijas) kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā līdz 24. nedēļai, bija 4,4%. Antivielu veidošanās bija saistīta ar samazinātu zāļu koncentrāciju plazmā.
Visa pētījuma laikā (līdz pat 192 nedēļām) kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā, bija 9,6% (4,8% antivielu veidošanās bija pārejoša un 4,8% antivielu veidošanās pret Cimzia bija pastāvīga). Tika aprēķināts, ka kopējais procentuālais pacientu īpatsvars, kuri bija antivielu pozitīvi, ar pastāvīgi samazinātu zāļu koncentrāciju plazmā bija 6,8%.
Psoriātisks artrīts III fāzes placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar psoriātisku artrītu kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā līdz 24. nedēļai, bija 11,7%. Antivielu veidošanās bija saistīta ar samazinātu zāļu koncentrāciju plazmā.
Visa pētījuma laikā (ekspozīcijas ilgums līdz pat 4 gadiem) kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā, bija 17,3% (8,7% antivielu veidošanās bija pārejoša un 8,7% antivielu veidošanās pret Cimzia bija pastāvīga). Tika aprēķināts, ka kopējais procentuālais pacientu īpatsvars, kuri bija antivielu pozitīvi, ar pastāvīgu zāļu koncentrācijas samazinājumu plazmā bija 11,5%.
Perēkļveida psoriāze III fāzes placebo un aktīvi kontrolētos pētījumos to pacientu procentuālais daudzums, kam bija pozitīvas antivielas pret Cimzia vismaz vienā gadījumā ārstēšanas laikā līdz 48. nedēļai, bija 8,3% (22/265) un 19,2% (54/281) pacientiem, kas attiecīgi saņēma Cimzia 400 mg devu ik pēc 2 nedēļām un Cimzia 200 mg devu ik pēc 2 nedēļām. Pētījumos CIMPASI-1 un CIMPASI-2 sešdesmit pacientiem bija pozitīvs antivielu tests, 27 no šiem pacientiem tās tika novērtētas kā neitralizējošas un tests bija pozitīvs. Pozitīvs antivielu tests tika saistīts ar samazinātu zāļu koncentrācijas daudzumu plazmā un dažiem pacientiem ar samazinātu efektivitāti.
85

Visas indikācijas Iepriekš minētie dati atspoguļo to pacientu procentuālo īpatsvaru, kuru antivielu pret Cimzia rezultāti ELISA izmeklējumā tika uzskatīti par pozitīviem, un ir ļoti atkarīgi no šīs metodes jutības un specifiskuma. Bez tam ar šo testu konstatēto antivielu sastopamību var ietekmēt vairāki faktori, tai skaitā rīkošanās ar paraugu, parauga paņemšanas laiks, vienlaicīgi lietotās zāles un pacienta slimība. Šo iemeslu dēļ nevar salīdzināt antivielu pret Cimzia sastopamību ar antivielu pret citiem TNF antagonistiem sastopamību.
Aksiāls spondilartrīts bez radiogrāfiska apstiprinājuma (non-radiographic AxSpA) Placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar aksiālu spondilartrītu bez radiogrāfiska apstiprinājuma, izmantojot jutīgāku un pret zālēm noturīgāku analīzi, nekā iepriekšējos pētījumos, kopējais pacientu skaits, kuriem bija pozitīvs rezultāts attiecībā uz antivielām pret certolizumaba pegolu, bija 97% (248/255 pacientiem) pēc līdz 52 nedēļu ilgas ārstēšanas. Tikai augstākie titri bija saistīti ar samazinātu certolizumaba pegola līmeni plazmā, taču netika novērota ietekme uz efektivitāti. Aptuveni 22% (54/248) no pacientiem, kuriem jebkad bija pozitīvs certolizumaba pegola antivielas rezultāts, bija antivielas kas tika klasificētas kā neitralizējošas.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Certolizumaba pegola koncentrācija plazmā plašā intervālā bija proporcionāla devai. Novērotā farmakokinētika pacientiem ar reimatoīdo artrītu un psoriāzi bija līdzvērtīga veseliem cilvēkiem.
Uzsūkšanās Pēc subkutānas ievadīšana maksimālā certolizumaba pegola koncentrācija plazmā tika novērota laikā no 54 līdz 171 stundai pēc ievadīšanas. Salīdzinot ar intravenozu ievadīšanu, certolizumaba pegola biopieejamība (F) pēc subkutānas ievadīšanas ir aptuveni 80% (intervālā no 76% līdz 88%).
Izkliede Pacientu ar reimatoīdo artrītu populācijas farmakokinētikas analīzē tika noteikts, ka šķietamais izkliedes tilpums (V/F) ir 8,01 l un 4,71 l pacientu ar perēkļveida psoriāzi populācijas farmakokinētikas analīzē.
Biotransformācija un eliminācija PEGilēšana, kovalenta PEG polimēru pievienošana peptīdiem, aizkavē šo savienojumu izvadīšanu no asinsrites ar dažādu mehānismu, tai skaitā, samazināta renālā klīrensa, samazinātas proteolīzes un samazinātas imunogenitātes, palīdzību. Tā certolizumaba pegols ir antivielas Fab' fragments, kas konjugēts ar PEG, lai pagarinātu Fab' terminālo eliminācijas pusperiodu plazmā līdz vērtībai, kas pielīdzināma nešķeltas antivielas produktam. Terminālās eliminācijas fāzes pusperiods (t1/2) visām pārbaudītajām devām bija 14 dienas.
Reimatoīdā artrīta populācijas farmakokinētikas analīzē noteiktais klīrenss pēc subkutānas ievadīšanas bija 21,0 ml/h ar 30,8% mainību dažādiem pētījuma dalībniekiem (CV) un 22,0% mainību vienam pētījuma dalībniekam dažādā laikā. Analizējot ar iepriekš norādīto ELISA metodi, antivielas pret certolizumaba pegolu izraisīja klīrensa palielināšanos aptuveni trīs reizes. Salīdzinot ar personām, kuru ķermeņa masa ir 70 kg, klīrenss ir par 29% zemāks un par 38% augstāks, attiecīgi RA pacientiem ar ķermeņa masu 40 kg un 120 kg. Klīrenss pēc subkutānas devas pacientiem ar psoriāzi bija 14 ml/h ar 22,2% (CV) mainību dažādiem pētījuma dalībniekiem.
Fab' fragmenti veido olbaltumvielu savienojumus un ir sagaidāms, ka tiks degradēti ar proteolīzi peptīdos un aminoskābēs. Dekonjugēts PEG komponents tiek ātri izvadīts no plazmas un nezināms daudzums izdalās caur nierēm.
Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi Speciāli klīniskie pētījumi, lai novērtētu nieru darbības traucējumu ietekmi uz certolizumaba pegola vai tā PEG frakcijas farmakokinētiku, nav veikti. Taču populāciju farmakokinētikas analīze pētījuma dalībniekiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem neliecina par kreatinīna klīrensa ietekmi. Dati
86

nav pietiekami, lai sniegtu devas ieteikumu vidēji smagu un smagu nieru darbības traucējumu gadījumā. Sagaidāms, ka certolizumaba pegola PEG frakcijas farmakokinētika būs atkarīga no nieru darbības, taču tā nav vērtēta pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.
Aknu darbības traucējumi Speciāli klīniskie pētījumi, lai novērtētu aknu darbības traucējumu ietekmi uz certolizumaba pegola farmakokinētiku, nav veikti.
Gados vecāki pacienti (≥65 g.v.) Speciāli klīniskie pētījumi, kuros piedalītos gados vecāki pacienti, nav veikti. Taču reimatoīdā artrīta pacientu populācijas farmakokinētikas analīzē, kurā 78 pētījuma dalībnieki (13,2% populācijas) bija vismaz 65 gadus veci, un vecākais pētījuma dalībnieks bija 83 gadu vecs, vecuma ietekmi nenovēroja. Populācijas farmakokinētikas analīzē pieaugušiem pacientiem ar perēkļveida psoriāzi netika novērota vecuma ietekme.
Dzimums Dzimums neietekmēja certolizumaba pegola farmakokinētiku. Par cik klīrenss samazinās, samazinoties ķermeņa masai, sievietes var būt vairāk pakļautas certolizumaba pegola sistēmiskai iedarbībai.
Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība Pamatojoties uz II fāzes un III fāzes klīnisko pētījumu datiem par pacientiem ar reimatoīdo artrītu, tika noteikta populācijas iedarbības un atbildes reakcijas saistība starp vidējo certolizumaba pegola koncentrāciju plazmā devu intervālā (Cvid) un efektivitāti (ACR 20 atbildes reakcijas definīcijai). Tipiska Cvid, kas rada pusi no maksimālās ACR 20 atbildes reakcijas varbūtības (EC50), bija 17 µg/ml (95% TI: 10-23 µg/ml). Līdzīgi pamatojoties uz III fāzes klīniskā pētījuma datiem par pacientiem ar psoriāzi, tika noteikta populācijas iedarbības un atbildes reakcijas saistība starp certolizumaba pegola koncentrāciju plazmā un PASI ar EC90 11,1 µg/ml.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Pivotālie neklīniskie drošuma pētījumi tika veikti ar makaka sugas mērkaķiem. Žurkām un mērkaķiem pēc devām, kas bija lielākas nekā cilvēkiem lietotās, histopatoloģiskos izmeklējumos daudzos orgānos (limfmezglos, injekcijas vietā, liesā, virsnierēs, dzemdē, dzemdes kaklā, smadzeņu asinsvadu pinumā, kā arī asinsvadu pinuma epitēlija šūnās) tika konstatēta šūnu, galvenokārt makrofāgu, vakuolizācija. Iespējams, ka šo atradi izraisīja PEG grupas uzņemšana šūnās. Vakuolizētu cilvēka makrofāgu funkcionālos pētījumos in vitro tika konstatēts, ka visas to pārbaudītās funkcijas bija saglabājušās. Pētījumi ar žurkām liecināja, ka >90% ievadītā PEG pēc vienas devas tika izvadīti 3 mēnešu laikā. Galvenais izvadīšanas ceļš bija ar urīnu.
Certolizumaba pegols krusteniski nereaģē ar grauzēju TNF. Tādēļ reproduktīvās toksicitātes pētījumi veikti ar homoloģisku reaģentu, kas atpazīst žurku TNF. Šo datu nozīme cilvēka riska vērtēšanai var būt ierobežota. Izmantojot grauzēju anti-žurku TNFα PEGilētu Fab' (cTN3 PF) pēc ilgstoša TNFα nomākuma, žurkām nenovēroja nevēlamu ietekmi uz mātītes veselību vai mātīšu auglību, embrijaaugļa un peri- un postnatāliem reproduktivitātes radītājiem. Žurku tēviņiem novēroja samazinātu spermatozoīdu kustīgumu un noslieci uz mazāku spermatozoīdu skaitu.
Izkliedes pētījumos pierādīts, ka cTN3 PF iespēja nokļūt augļa vai mazuļa asinsritē cauri placentai un ar mātes pienu ir niecīga. Certolizumaba pegols nesaistās ar cilvēka zīdaiņa Fc receptoru (FcRn). Cilvēka slēgta loka placentārās barjeras modelī ex vivo iegūtie dati liecina par zemu vai niecīgu pāreju uz augļa nodalījumu. Turklāt, FcRn mediētas transcitozes eksperimentos šūnās, kurās transfektēts cilvēka FcRn, uzrādīja nenozīmīgu pārnesi (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Preklīniskos pētījumos netika konstatēta mutagēna vai klastogēna ietekme. Kancerogenitātes pētījumi ar certolizumaba pegolu nav veikti.
87

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija acetāts Nātrija hlorīds Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi. Skatīt arī 6.4. apakšpunktu par uzglabāšanu istabas temperatūrā, kas nepārsniedz 25 °C.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. Uzglabāt devu sadalītāja kārtridžu ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas. Devu sadalītāja kārtridžus var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu periodu, ne ilgāk par 10 dienām, pasargājot no gaismas. Šī perioda beigās devu sadalītāja kārtridžus ir jāizlieto vai jāizmet.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Viena ml devu sadalītāja kārtridžs satur pilnšļirci (I tipa stikls) ar virzuli (brombutila gumija). Pilnšļirce satur 200 mg certolizumaba pegola. Adatas aizsargierīce ir no stirola butadiēna gumijas, kas satur dabīgā lateksa gumijas atvasinājumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Iepakojums ar 2 devu sadalītāja kārtridžiem un 2 spirta tamponiem. Vairāku devu iepakojums, kas satur 6 devu sadalītāja kārtridžus (3 iepakojumi pa 2) un 6 spirta tamponus (3 iepakojumi pa 2). Vairāku devu iepakojums, kas satur 10 devu sadalītāja kārtridžus (5 iepakojumi pa 2) un 10 spirta tamponus (5 iepakojumi pa 2).
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par rīkošanos
Plašāka informāciju par Cimzia devu sadalītāja kārtridža sagatavošanu un lietošanu sniegta lietošanas instrukcijā un elektromehāniskās injekcijas ievadīšanas ierīces Ava lietošanas pamācībā. Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brisele Beļģija
88

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/544/008 EU/1/09/544/009 EU/1/09/544/010 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2009. gada 1. oktobris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. maijs. 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS {MM/GGGG} Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
89

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) RAŽOTĀJS(-I)
UN RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
90

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) RAŽOTĀJS(-I) UN RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI

Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese

Sandoz GmbH Biochemiestraße 10 A-6250 Kundl Austrija

Lonza AG Lonzastraβe CH-3930 Visp Šveice

UCB Farchim SA Zone Industrielle de Planchy d’Avau Chemin de Croix Blanche 10 CH-1630 Bulle Šveice

Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese

UCB Pharma S.A. Chemin du Foriest B-1420 Braine l'Alleud Beļģija

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Papildināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā. Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.
 Riska mazināšanas papildu pasākumi Reģistrācijas apliecības īpašniekam (RAĪ) jānodrošina, ka pirms Cimzia izrakstīšanas/lietošanas visi ārsti ir nodrošināti ar ārstiem paredzēto informāciju, kurā ietilpst:  zāļu apraksts;  pacienta atgādinājuma kartīte.

91

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
92

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
93

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējā kastīte (iepakojumam ar 2 pilnšļircēm un 2 spirta tamponiem)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē certolizumab pegol
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena pilnšļirce satur 200 mg certolizumaba pegola vienā ml.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija acetāts, nātrija hlorīds un ūdens injekcijām. Papildus informācijai skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām pilnšļircē 2 vienreiz lietojamas pilnšļirces 2 spirta tamponi
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Pilnšļirci uzglabāt ārējā kastītē. Sargāt no gaismas.
94

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 1070 Brisele Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/544/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Cimzia 200 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
95

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Vairāku devu iepakojums pa 6 (3 iepakojumi ar 2 pilnšļircēm un 2 spirta tamponiem) (ar „Blue box”)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē certolizumab pegol
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena pilnšļirce satur 200 mg certolizumaba pegola vienā ml.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija acetāts, nātrija hlorīds un ūdens injekcijām. Papildus informācijai skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām pilnšļircē Vairāku devu iepakojums: 6 (3 x 2) vienreiz lietojamas pilnšļirces un 6 (3 x 2) spirta tamponi
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Pilnšļirci uzglabāt ārējā kastītē. Sargāt no gaismas.
96

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 1070 Brisele Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/544/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Cimzia 200 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
97

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Vairāku devu iepakojums pa 10 (5 iepakojumi ar 2 pilnšļircēm un 2 spirta tamponiem) (ar „Blue box”)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē certolizumab pegol
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena pilnšļirce satur 200 mg certolizumaba pegola vienā ml.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija acetāts, nātrija hlorīds un ūdens injekcijām. Papildus informācijai skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām pilnšļircē Vairāku devu iepakojums: 10 (5 x 2) vienreiz lietojamas pilnšļirces un 10 (5 x 2) spirta tamponi
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Pilnšļirci uzglabāt ārējā kastītē. Sargāt no gaismas.
98

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 1070 Brisele Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/544/004
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Cimzia 200 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
99

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ STARPPOSMA IEPAKOJUMA Starpiepakojuma kastīte vairāku devu iepakojumā pa 6 (2 pilnšļircēm un 2 spirta tamponiem) (bez blue box)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē certolizumab pegol
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena pilnšļirce satur 200 mg certolizumaba pegola vienā ml.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija acetāts, nātrija hlorīds un ūdens injekcijām. Papildus informācijai skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām pilnšļircē 2 vienreiz lietojamas pilnšļirces 2 spirta tamponi Vairāku devu iepakojuma sastāvdaļas, nedrīkst pārdot atsevišķi
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
100

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Pilnšļirci uzglabāt ārējā kastītē. Sargāt no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 1070 Brisele Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/544/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Cimzia 200 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Nav piemērojams
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Nav piemērojams
101

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ STARPPOSMA IEPAKOJUMA Starpiepakojuma kastīte vairāku devu iepakojumā pa 10 (2 pilnšļircēm un 2 spirta tamponiem) (bez blue box)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē certolizumab pegol
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena pilnšļirce satur 200 mg certolizumaba pegola vienā ml.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija acetāts, nātrija hlorīds un ūdens injekcijām. Papildus informācijai skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām pilnšļircē 2 vienreiz lietojamas pilnšļirces 2 spirta tamponi Vairāku devu iepakojuma sastāvdaļas, nedrīkst pārdot atsevišķi
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
102

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Pilnšļirci uzglabāt ārējā kastītē. Sargāt no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 1070 Brisele Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/544/004
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Cimzia 200 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Nav piemērojams
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Nav piemērojams
103

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējā kastīte (iepakojumam ar 2 pilnšļircēm ar adatas aizsargu un 2 spirta tamponiem)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē certolizumab pegol
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena pilnšļirce satur 200 mg certolizumaba pegola vienā ml.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija acetāts, nātrija hlorīds un ūdens injekcijām. Papildus informācijai skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām pilnšļircē 2 vienreiz lietojamas pilnšļirces ar adatas aizsargu 2 spirta tamponi
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Tikai veselības aprūpes speciālistiem.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
104

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Pilnšļirci uzglabāt ārējā kastītē. Sargāt no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 1070 Brisele Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/544/003
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Cimzia 200 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
105

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMĀ UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES TEKSTS UZ PAPLĀTES PAMATNES 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē certolizumab pegol 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UCB 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
106

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējā kastīte (iepakojumam ar 2 pildspalvveida pilnšļircēm un 2 spirta tamponiem)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē certolizumab pegol
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena pildspalvveida pilnšļirce satur 200 mg certolizumaba pegola vienā ml.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija acetāts, nātrija hlorīds un ūdens injekcijām. Papildus informācijai skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē (AutoClicks) 2 vienreiz lietojamas AutoClicks pildspalvveida pilnšļirces 2 spirta tamponi
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Pildspalvveida pilnšļirci uzglabāt ārējā kastītē. Sargāt no gaismas.
107

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 1070 Brisele Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/544/005
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Cimzia 200 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
108

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kastīte vairāku devu iepakojumam pa 6 (3 iepakojumi ar 2 pildspalvveida pilnšļircēm un 2 spirta tamponiem) (ar blue box)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē certolizumab pegol
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena pildspalvveida pilnšļirce satur 200 mg certolizumaba pegola vienā ml.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija acetāts, nātrija hlorīds un ūdens injekcijām. Papildus informācijai skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē (AutoClicks) Vairāku devu iepakojums: 6 (3 x 2) vienreiz lietojamas AutoClicks pildspalvveida pilnšļirces un 6 (3 x2) spirta tamponi
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Pildspalvveida pilnšļirci uzglabāt ārējā kastītē. Sargāt no gaismas.
109

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 1070 Brisele Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/544/006
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Cimzia 200 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
110

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kastīte vairāku devu iepakojumam pa 10 (5 iepakojumi ar 2 pildspalvveida pilnšļircēm un 2 spirta tamponiem) (ar blue box)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē certolizumab pegol
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena pildspalvveida pilnšļirce satur 200 mg certolizumaba pegola vienā ml.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija acetāts, nātrija hlorīds un ūdens injekcijām. Papildus informācijai skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē (AutoClicks) Vairāku devu iepakojums: 10 (5 x 2) vienreiz lietojamas AutoClicks pildspalvveida pilnšļirces un 10 (5 x 2) spirta tamponi
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
111

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Pildspalvveida pilnšļirci uzglabāt ārējā kastītē. Sargāt no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 1070 Brisele Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/544/007
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Cimzia 200 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
112

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ STARPPOSMA IEPAKOJUMA Starpiepakojuma kastīte vairāku devu iepakojumā pa 6 (2 pildspalvveida pilnšļircēm un 2 spirta tamponiem) (bez blue box)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē certolizumab pegol
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena pildspalvveida pilnšļirce satur 200 mg certolizumaba pegola vienā ml.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija acetāts, nātrija hlorīds un ūdens injekcijām. Papildus informācijai skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē (AutoClicks) 2 vienreiz lietojamas AutoClicks pildspalvveida pilnšļirces 2 spirta tamponi Vairāku devu iepakojuma sastāvdaļas, nedrīkst pārdot atsevišķi
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
113

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Pildspalvveida pilnšļirci uzglabāt ārējā kastītē. Sargāt no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 1070 Brisele Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/544/006
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Cimzia 200 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Nav piemērojams
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Nav piemērojams
114

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ STARPPOSMA IEPAKOJUMA Starpiepakojuma kastīte vairāku devu iepakojumā pa 10 (2 pildspalvveida pilnšļircēm un 2 spirta tamponiem) (bez blue box)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē certolizumab pegol
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena pildspalvveida pilnšļirce satur 200 mg certolizumaba pegola vienā ml.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija acetāts, nātrija hlorīds un ūdens injekcijām. Papildus informācijai skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē (AutoClicks) 2 vienreiz lietojamas AutoClicks pildspalvveida pilnšļirces 2 spirta tamponi Vairāku devu iepakojuma sastāvdaļas, nedrīkst pārdot atsevišķi
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
115

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Pildspalvveida pilnšļirci uzglabāt ārējā kastītē. Sargāt no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 1070 Brisele Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/544/007
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Cimzia 200 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Nav piemērojams
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Nav piemērojams
116

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējā kastīte (iepakojumi ar 2 devu sadalītāja kārtridžiem un 2 spirta tamponiem)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām devu sadalītāja kārtridžā certolizumab pegol
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens devu sadalītāja kārtridžs satur 200 mg certolizumaba pegola vienā ml.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija acetāts, nātrija hlorīds un ūdens injekcijām. Papildus informācijai skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām devu sadalītāja kārtridžā 2 vienreiz lietojamie devu sadalītāja kārtridži 2 spirta tamponi
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt devu sadalītāja kārtridžu ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas.
117

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 1070 Brisele Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/544/008
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Cimzia 200 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
118

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kastīte vairāku devu iepakojumam pa 6 (3 iepakojumi ar 2 devu sadalītāja kārtridžiem un 2 spirta tamponiem) (ar blue box)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām devu sadalītāja kārtridžā certolizumab pegol
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens devu sadalītāja kārtridžs satur 200 mg certolizumaba pegola vienā ml.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija acetāts, nātrija hlorīds un ūdens injekcijām. Papildus informācijai skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām devu sadalītāja kārtridžā Vairāku devu iepakojums: 6 (3 x 2) vienreiz lietojamie devu sadalītāja kārtridži un 6 (3 x 2) spirta tamponi
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt devu sadalītāja kārtridžu ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas.
119

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 1070 Brisele Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/544/009
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Cimzia 200 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
120

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kastīte vairāku devu iepakojumam pa 10 (5 iepakojumi ar 2 devu sadalītāja kārtridžiem un 2 spirta tamponiem) (ar blue box)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām devu sadalītāja kārtridžā certolizumab pegol
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens devu sadalītāja kārtridžs satur 200 mg certolizumaba pegola vienā ml.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija acetāts, nātrija hlorīds un ūdens injekcijām. Papildus informācijai skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām devu sadalītāja kārtridžā Vairāku devu iepakojums: 10 (5 x 2) vienreiz lietojamie devu sadalītāja kārtridži un 10 (5 x 2) spirta tamponi
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt devu sadalītāja kārtridžu ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas.
121

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 1070 Brisele Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/544/010
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Cimzia 200 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
122

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ STARPPOSMA IEPAKOJUMA Starpiepakojuma kastīte vairāku devu iepakojumā pa 6 (2 devu sadalītāja kārtridžiem un 2 spirta tamponiem) (bez blue box)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām devu sadalītāja kārtridžā certolizumab pegol
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens devu sadalītāja kārtridžs satur 200 mg certolizumaba pegola vienā ml.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija acetāts, nātrija hlorīds un ūdens injekcijām. Papildus informācijai skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām devu sadalītāja kārtridžā 2 vienreiz lietojamie devu sadalītāja kārtridži 2 spirta tamponi Vairāku devu iepakojuma sastāvdaļas, nedrīkst pārdot atsevišķi
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
123

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt devu sadalītāja kārtridžu ārējā kastītē, pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 1070 Brisele Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/544/009
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Cimzia 200 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Nav piemērojams
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Nav piemērojams
124

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ STARPPOSMA IEPAKOJUMA Starpiepakojuma kastīte vairāku devu iepakojumā pa 10 (2 devu sadalītāja kārtridžiem un 2 spirta tamponiem) (bez blue box)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām devu sadalītāja kārtridžā certolizumab pegol
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens devu sadalītāja kārtridžs satur 200 mg certolizumaba pegola vienā ml.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija acetāts, nātrija hlorīds un ūdens injekcijām. Papildus informācijai skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām devu sadalītāja kātridžā 2 vienreiz lietojamie devu sadalītāja kārtridži 2 spirta tamponi Vairāku devu iepakojuma sastāvdaļas, nedrīkst pārdot atsevišķi
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
125

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt devu sadalītāja kārtridžu ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 1070 Brisele Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/544/010
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Cimzia 200 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Nav piemērojams
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Nav piemērojams
126

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMĀ UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMĀ UZLĪME ŠĻIRCEI/PILDSPALVAI/DEVU SADALĪTĀJA KĀRTRIDŽIEM 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Cimzia 200 mg injekcija certolizumab pegol s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 ml 6. CITA
127

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
128

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē certolizumab pegol
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Cimzia un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Cimzia lietošanas 3. Kā lietot Cimzia 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Cimzia 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Jūsu ārsts izsniegs Jums Pacienta atgādinājuma kartīti, kas satur svarīgu informāciju, kas Jums jāzina pirms Cimzia lietošanas un Cimzia terapijas laikā. Uzglabājiet šo Pacienta atgādinājuma kartīti kopā ar lietošanas instrukciju.
1. Kas ir Cimzia un kādam nolūkam to lieto
Cimzia aktīvā viela ir cilvēka antivielas fragments certolizumaba pegols. Antivielas ir olbaltumi, kas specifiski atpazīst citus olbaltumus un piesaistās pie tiem. Cimzia piesaistās specifiskam olbaltumam, ko sauc par audzēju nekrozes faktoru α (TNFα). Līdz ar to Cimzia bloķē šo TNFα un tiek samazinātas tādas iekaisīgas slimības kā reimatoīdais artrīts, aksiālais spondilartrīts, psoriātiskais artrīts un psoriāze. Zāles, kas piesaistās TNFα, tā arī sauc par TNF blokatoriem.
Cimzia lieto pieaugušajiem šādu iekaisuma izraisītu slimību ārstēšanai:  reimatoīdais artrīts;  aksiāls spondilartrīts (tostarp ankilozējošs spondilīts un aksiāls spondilartrīts bez ankilozējoša
spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma);  psoriātisks artrīts;  perēkļveida psoriāze.
Reimatoīdais artrīts Cimzia lieto, lai ārstētu reimatoīdo artrītu. Reimatoīdais artrīts ir locītavu iekaisuma slimība. Ja Jums ir vidēji smags vai smags aktīvs reimatoīdais artrīts, Jums vispirms var tikt lietotas citas zāles, visbiežāk metotreksāts. Ja pret šīm zālēm Jums nebūs pietiekami laba atbildes reakcija, Jums tiks nozīmēts Cimzia kombinācijā ar metotreksātu, lai ārstētu reimatoīdo artrītu. Ja ārsts nolemj, ka metotreksāta lietošana nav piemērota, var lietot tikai Cimzia.
Cimzia kombinācijā ar metotreksātu var lietot arī smaga, aktīva un progresējoša reimatoīdā artrīta ārstēšanai, bez iepriekšējas metotreksāta vai citu zāļu lietošanas.
Cimzia kombinācijā ar metotreksātu tiek lietots, lai:  mazinātu slimības izpausmes un simptomus;  palēninātu slimības izraisītu bojājumu attīstību locītavu skrimšļos un kaulos;  uzlabotu fiziskās funkcijas un ikdienas veiktspēju.
129

Ankilozējošs spondilīts un aksiāls spondilartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma Cimzia lieto, lai ārstētu smagu aktīvu ankilozējošu spondilītu un aksiālu spondilartrītu bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma (dažkārt dēvēts par bez radiogrāfiska apstiprinājuma aksiālu spondilartrītu). Šīs slimības ir mugurkaula iekaisuma slimības. Ja Jums ir ankilozējošs spondilīts vai bez radiogrāfiska apstiprinājuma aksiāls spondilartrīts, Jums vispirms tiks lietotas citas zāles. Ja pret šīm zālēm Jums nebūs pietiekami laba atbildes reakcija, Jums tiks nozīmēts Cimzia, lai:  mazinātu slimības izpausmes un simptomus;  uzlabotu fiziskās funkcijas un ikdienas veiktspēju.
Psoriātisks artrīts Cimzia lieto, lai ārstētu aktīvu psoriātisku artrītu. Psoriātisks artrīts ir locītavu iekaisuma slimība, kas parasti noris vienlaikus ar psoriāzi. Ja Jums ir aktīvs psoriātisks artrīts, Jums vispirms tiks lietotas citas zāles, visbiežāk metotreksāts. Ja pret šīm zālēm Jums nebūs pietiekami laba atbildes reakcija, Jums tiks nozīmēts Cimzia kombinācijā ar metotreksātu, lai:  mazinātu slimības izpausmes un simptomus;  uzlabotu fiziskās funkcijas un ikdienas veiktspēju. Ja ārsts nolemj, ka metotreksāta lietošana nav piemērota, var lietot tikai Cimzia.
Perēkļveida psoriāze Cimzia izmanto, lai ārstētu vidēji smagu līdz smagu perēkļveida psoriāzi. Perēkļveida psoriāze ir iekaisīga ādas slimība, kas var ietekmēt arī galvas ādu un nagus. Cimzia izmanto, lai samazinātu ādas iekaisumu un citas slimības pazīmes un simptomus.
2. Kas Jums jāzina pirms Cimzia lietošanas
NELIETOJIET Cimzia šādos gadījumos - Ja Jums ir ALERĢIJA (paaugstināta jutība) pret certolizumaba pegolu vai kādu citu (6. punktā
minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - Ja Jums ir smaga infekcija, arī aktīva TUBERKULOZE (TB). - Ja Jums ir vidēji smaga vai smaga SIRDS MAZSPĒJA. Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir
bijusi vai ir nopietna sirds slimība.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Cimzia terapijas uzsākšanas pastāstiet savam ārstam, ja uz Jums attiecas kāds no šādiem gadījumiem. Alerģiskas reakcijas - Ja Jums rodas ALERĢISKAS REAKCIJAS, piemēram, spiedoša sajūta krūtīs, sēkšana,
reibonis, pietūkums vai izsitumi, pārtrauciet Cimzia lietošanu un NEKAVĒJOTIES sazinieties ar savu ārstu. Dažas no šīm reakcijām varētu rasties pēc pirmās Cimzia lietošanas. - Ja Jums kādreiz ir bijusi alerģiska reakcija pret lateksu.
Infekcijas - Ja Jums bijusi ATKĀRTOTA vai OPORTŪNISTISKA INFEKCIJA vai citi faktori, kas
palielina infekcijas risku (piemēram, terapija ar imūno sistēmu nomācošiem līdzekļiem - zālēm, kas var samazināt Jūsu pretošanās spējas infekcijām). - Ja Jums ir infekcija vai rodas tās simptomi, piemēram, drudzis, brūces, nogurums vai problēmas ar zobiem. Cimzia terapijas laikā infekcijas, tai skaitā smagas vai, retos gadījumos, dzīvībai bīstamas infekcijas, Jums var rasties daudz vieglāk. - Tā kā pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia, ziņots par TUBERKULOZES (TB) gadījumiem, ārsts pirms Cimzia terapijas sākšanas pārbaudīs, vai Jums nav tuberkulozes izpausmes vai simptomi. Pārbaudes laikā ārsts izvaicās par Jūsu slimības vēsturi, pārbaude ietvers krūšu kurvja rentgenizmeklējumu un tuberkulīna raudzi. Jūsu Pacienta atgādinājuma kartītē jābūt reģistrētai šo izmeklējumu veikšanai. Ja tiks noteikta latentas (neaktīvas) tuberkulozes diagnoze, pirms
130

Cimzia lietošanas sākšanas Jums var būt jālieto atbilstoši prettuberkulozes līdzekļi. Retos gadījumos tuberkuloze var attīstīties terapijas laikā, pat ja esat saņēmis tuberkulozes profilaktisku ārstēšanu. Ir ļoti svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums kādreiz ir bijusi tuberkuloze vai esat bijis ciešā saskarē ar tuberkulozes pacientu. Ja Cimzia terapijas laikā vai pēc tās rodas tuberkulozes (pastāvīgs klepus, ķermeņa masas mazināšanās, apātija, viegls drudzis) vai kādas citas infekcijas simptomi, nekavējoties informējiet par to savu ārstu. - Ja Jums ir aktīva VĪRUSA HEPATĪTA B (HBV) infekcija vai esat tās nēsātājs, Cimzia var palielināt slimības reaktivēšanās risku cilvēkiem, kuri to nēsā. Ja tā notiek, Jums jāpārtrauc Cimzia lietošana. Pirms Cimzia lietošanas uzsākšanas Jūsu ārstam Jūs jāpārbauda uz vīrusa hepatītu B.
Sirds mazspēja - Ja Jums ir viegla SIRDS MAZSPĒJA un tiekat ārstēts ar Cimzia, Jūsu sirds mazspēja rūpīgi
jāuzrauga ārstam. Ir ļoti svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums ir bijusi vai ir nopietna sirds slimība. Ja Jums rodas jauni sirds mazspējas simptomi (piemēram, elpas trūkums vai kāju pietūkums) vai pasliktinās esošie simptomi, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Ārsts var lemt par Cimzia terapijas pārtraukšanu.
Vēzis - Tas rodas retāk, taču pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia vai citu TNF blokatoru, ziņots par dažu
veidu VĒŽA gadījumiem. Cilvēkiem ar smagāku reimatoīdo artrītu, kuriem slimība bijusi ilgi, var būt lielāks risks saslimt ar vēzi, kas skar limfātisko sistēmu un ko sauc par limfomu, nekā vidēji. Ja lietojat Cimzia, šāds risks saslimt ar limfomu vai kādu citu vēža veidu var palielināties. Bez tam pacientiem, kas lieto Cimzia, novēroti retāki nemelanomas ādas vēža gadījumi. Ja Cimzia terapijas laikā vai pēc tās rodas jauni ādas bojājumi vai esošie ādas bojājumi maina izskatu, pastāstiet par to savam ārstam. - Ir bijuši gadījumi, ka dažiem bērnu un pusaudžu vecuma pacientiem, kuri saņēma TNF blokatorus, attīstījās vēzis, tostarp arī neparastas vēža formas, kuru rezultātā dažkārt iestājās nāve (skatīt zemāk „Bērni un pusaudži”).
Citas slimības - Ārstējot ar Cimzia, var palielināties vēža risks pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu
slimību (HOPS), vai tiem, kas intensīvi smēķē. Ja Jums ir HOPS, vai arī intensīvi smēķējat, Jums jāpārrunā ar savu ārstu, vai ārstēšana ar TNF blokatoriem ir Jums piemērota. - Ja Jums ir nervu sistēmas slimība, piemēram, multiplā skleroze, ārsts lems, vai drīkstat lietot Cimzia. - Dažiem pacientiem organisms var neizstrādāt pietiekami daudz asins šūnu, kas palīdz organismam apkarot infekciju vai apstādināt asiņošanu. Ja Jums rodas drudzis, kas neizzūd, ļoti viegli rodas zilumi vai asiņošana vai izskatāties ļoti bāls, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu. Ārsts var lemt par Cimzia terapijas pārtraukšanu. - Retāk var rasties slimības, ko sauc par vilkēdi, simptomi (piemēram, pastāvīgi izsitumi, drudzis, locītavu sāpes vai nogurums). Ja Jums rodas šādi simptomi, sazinieties ar savu ārstu. Jūsu ārsts var ieteikt pārtraukt ārstēšanu ar Cimzia.
Vakcinēšana - Pastāsiet ārstam, ja Jums bijusi vai ir paredzama vakcinācija. Cimzia lietošanas laikā Jūs
nedrīkstat saņemt noteiktas (dzīvās) vakcīnas. - Noteiktas vakcīnas var izraisīt infekcijas. Ja Jūs grūtniecības laikā saņēmāt Cimzia, Jūsu bērnam
var būt palielināts šādas infekcijas risks līdz apmēram pieciem mēnešiem pēc pēdējās devas, ko saņēmāt grūtniecības laikā. Svarīgi, lai Jūs pastāstītu sava bērna ārstiem un citiem veselības aprūpes speciālistiem par Cimzia lietošanu, lai viņi varētu nolemt, kad Jūsu bērnam jāsaņem kāda no vakcīnām.
Operācijas vai zobārstniecības manipulācijas - Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs gatavojaties kādai operācijai vai zobārstniecības manipulācijai.
Pastāstiet ķirurgam vai zobārstam, ka Jūs tiekat ārstēts ar Cimzia un uzrādiet viņiem savu Pacienta atgādinājuma kartīti.
131

Bērni un pusaudži Cimzia nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem jaunākiem par 18 gadu vecumu.
Citas zāles un Cimzia Jūs NEDRĪKSTAT lietot Cimzia, ja lietojat sekojošus reimatoīdā artrīta ārstēšanai nepieciešamos līdzekļus: - anakinru; - abataceptu. Ja Jums ir kādi jautājumi, vaicājiet savam ārstam.
Cimzia var lietot kopā ar: - metotreksātu; - kortikosteroīdiem vai - pretsāpju līdzekļiem, tai skaitā nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPL).
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ir ierobežota pieredze par Cimzia lietošanu grūtniecēm. Cimzia drīkst lietot grūtniecības laikā tikai tad, ja tas ir noteikti nepieciešams. Ja esat sieviete reproduktīvā vecumā, apspriediet ar savu ārstu piemērotu kontracepciju, Cimzia lietošanas laikā. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību, jāapsver kontracepcijas lietošana 5 mēnešus pēc pēdējās Cimzia devas.
Ja Jūs grūtniecības laikā saņēmāt Cimzia, Jūsu bērnam var būt palielināts infekcijas rašanās risks. Svarīgi, lai Jūs pastāstītu sava bērna ārstiem un citiem veselības aprūpes speciālistiem par Cimzia lietošanu pirms bērns saņem kādu vakcīnu (sīkāku informāciju skatīt punktā par vakcināciju).
Cimzia var lietot barošanas ar krūti laikā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Cimzia var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšana ar Cimzia var izraisīt reiboni (tai skaitā vertigo, redzes traucējumus un nogurumu).
Cimzia satur nātrija acetātu un nātrija hlorīdu 400 mg šo zāļu satur mazāk kā 1 mmol nātrija (23 mg) un veidojas `brīvais nātrijs`.
3. Kā lietot Cimzia
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Reimatoīdais artrīts  Sākumdeva pieaugušajiem ar reimatoīdo artrītu ir 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.  Tai seko balstdeva 200 mg katras 2 nedēļas. Ja Jums ir atbildes reakcija uz zālēm, ārsts var
nozīmēt Jums alternatīvu balstdevu 400 mg katru ceturto nedēļu.  Cimzia terapijas laikā metotreksāta lietošanu turpina. Ja ārsts nolemj, ka metotreksāta lietošana
nav piemērota, var lietot tikai Cimzia.
Aksiāls spondilartrīts  Sākumdeva pieaugušajiem ar aksiālu spondilartrītu ir 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.
132

 Tai seko balstdeva 200 mg katru otro nedēļu (sākot no 6. nedēļas) vai 400 mg katru ceturto nedēļu (sākot no 8. nedēļas), kā norādījis ārsts.
Psoriātisks artrīts  Sākumdeva pieaugušajiem ar psoriātisku artrītu ir 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.  Tai seko balstdeva 200 mg katras 2 nedēļas. Ja Jums ir atbildes reakcija uz zālēm, ārsts var
nozīmēt Jums alternatīvu balstdevu 400 mg katru ceturto nedēļu.  Cimzia terapijas laikā metotreksāta lietošanu turpina. Ja ārsts nolemj, ka metotreksāta lietošana
nav piemērota, var lietot tikai Cimzia.
Perēkļveida psoriāze  Sākumdeva pieaugušajiem ar perēkļveida psoriāzi ir 400 mg ik pēc 2 nedēļām (lieto 0., 2. un
4. nedēļā).  Tai seko balstdeva 200 mg ik pēc 2 nedēļām vai 400 mg ik pēc 2 nedēļām, kā norādījis ārsts.
Kā ievada Cimzia Cimzia Jums parasti ievadīs ārsts vai cits veselības aprūpes speciālists. Cimzia Jums ievadīs ar vienu (200 mg deva) vai divām (400 mg deva) injekcijām zem ādas (subkutāni, saīsinājums: s.c.). Parasti tas tiek ievadīts augšstilbā vai vēderā. Tomēr injekciju neveic vietā, kur āda ir apsārtusi, ievainota vai sacietējusi.
Norādījumi par Cimzia injekcijas ievadīšanu sev pašam Pēc atbilstošas apmācības ārsts var Jums atļaut injicēt Cimzia sev pašam. Norādījumus par Cimzia injicēšanu varat izlasīt šīs lietošanas instrukcijas beigās.
Ja ārsts Jums ir atļāvis injicēt zāles pašam, Jums jāsazinās ar savu ārstu, pirms turpināt injekciju ievadīšanu:  pēc 12 nedēļām, ja Jums ir reimatoīdais artrīts, aksiāls spondilartrīts vai psoriātisks artrīts;  pēc 16 nedēļām, ja Jums ir perēkļveida psoriāze. Tas nepieciešams, lai ārsts varētu noteikt, vai Cimzia iedarbojas pareizi vai arī ir nepieciešams piemērot citu ārstēšanu.
Ja esat lietojis Cimzia vairāk nekā noteikts Ja ārsts Jums atļāvis veikt injekcijas sev pašam, un Jūs nejauši esat ievadījis Cimzia biežāk, nekā noteikts, Jums par to jāpastāsta savam ārstam. Vienmēr ņemiet līdzi Pacienta atgādinājuma kartīti un Cimzia iepakojumu pat tad, ja tas ir tukšs.
Ja esat aizmirsis lietot Cimzia Ja ārsts Jums atļāvis veikt injekcijas sev pašam, un Jūs esat aizmirsis sev veikt injekciju, Jums jāievada nākamā Cimzia deva, tiklīdz to atceraties. Tad aprunājieties ar ārstu un ievadiet nākamās devas atbilstoši norādījumiem.
Ja pārtraucat lietot Cimzia Nepārtrauciet Cimzia lietošanu, pirms tam to nepārrunājot ar savu ārstu. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
NEKAVĒJOTIES pastāstiet savam ārstam, ja pamanāt kādu no šīm blakusparādībām:  smagi izsitumi, nātrene vai citas alerģiskas reakcijas izpausmes;  pietūkusi seja, rokas, kājas (angioneirotiskā tūska);  apgrūtināta elpošana, rīšana (šos simptomus var izraisīt daudz iemeslu);  elpas trūkums slodzes laikā vai noguļoties vai kāju pietūkšana (sirds mazspēja);
133

 asins sistēmas traucējumu simptomi, piemēram, pastāvīgs drudzis, zilumu veidošanās, asiņošana, bālums (pancitopēnija, anēmija, mazs trombocītu skaits, mazs leikocītu skaits) ;
 nopietni izsitumi uz ādas. Tie uz ķermeņa var parādīties kā sārtas mērķim līdzīgas makulas vai apaļi plankumi, kuru centrā nereti ir pūšļi, ādas lobīšanās, čūlas mutes dobumā, rīklē, degunā, uz dzimumorgāniem un acīs, un pirms to rašanās var būt drudzis un gripai līdzīgi simptomi (Stīvensa-Džonsona sindroms).
CIK ĀTRI VIEN IESPĒJAMS pastāstiet savam ārstam, ja pamanāt kādu no šīm blakusparādībām:  infekcijas pazīmes, piemēram, drudzis, savārgums, brūces, zobu problēmas, dedzināšana
urinēšanas laikā;  vājuma vai noguruma sajūta;  klepus;  tirpšana;  nejutīgums;  redzes dubultošanās;  roku vai kāju vājums;  zilums, kas neuzsūcas, vai brūce, kas nedzīst.
Šos simptomus var izraisīt kāda no zemāk norādītajām blakusparādībām, kas novērota Cimzia lietošanas laikā.
Bieži (var skart 1 no 10 lietotājiem):  bakteriāla infekcija jebkurā ķermeņa vietā (strutu uzkrāšanās);  vīrusu infekcija (arī aukstumpumpas, jostas roze un gripa);  drudzis;  paaugstināts asinsspiediens;  izsitumi vai nieze;  galvassāpes (arī migrēna);  jušanas traucējumi, piemēram, nejutīgums, tirpšana, dedzinoša sajūta;  vājuma un vispārēja savārguma sajūta;  sāpes;  asins sistēmas traucējumi;  aknu problēmas;  reakcijas injekcijas vietā;  slikta dūša.
Retāk (var skart 1 no 100 lietotājiem):  alerģiski stāvokļi, arī alerģiskas iesnas un alerģiskas reakcijas pret zālēm (tai skaitā
anafilaktiskais šoks);  antivielas pret normāliem audiem;  asins un limfātiskās sistēmas audzēji, piemēram, limfoma un leikoze;  parenhimatozu orgānu vēzis;  ādas vēzis, pirmsvēža ādas bojājumi;  labdabīgi (ne-vēža) audzēji un cistas (arī ādas);  sirds slimības, novājināts sirds muskulis, sirds mazspēja, sirdslēkme, diskomforta vai spiediena
sajūta krūtīs, patoloģisks sirdsdarbības ritms, tai skaitā neregulāra sirdsdarbība, sirdsklauves;  tūska (sejas vai kāju pietūkšana);  vilkēdes (imūna/saistaudu saslimšana) simptomi (locītavu sāpes, izsitumi uz ādas,
fotosensitivitāte un drudzis);  asinsvadu iekaisums;  sepse (smaga infekcija, kas var izraisīt orgānu mazspēju, šoku vai nāvi);  tuberkulozes infekcija;  sēnīšu infekcija (rodas, ja novājināta organisma spēja pretoties infekcijai);  elpošanas sistēmas slimības un iekaisums (arī astma, elpas trūkums, klepus, aizlikti deguna
blakusdobumi, pleirīts vai apgrūtināta elpošana);
134

 kuņģa traucējumi, tai skaitā šķidruma uzkrāšanās vēdera dobumā, čūlas (tai skaitā mutes dobumā), perforācija (plīsums), vēdera uzpūšanās, iekaisums, grēmas, gremošanas traucējumi, sausa mute;
 žults traucējumi;  problēmas ar muskulatūru, tai skaitā paaugstināts muskuļu enzīmu līmenis;  dažādu sāļu līmeņa pārmaiņas asinīs;  holesterīna un taukvielu līmeņa pārmaiņas asinīs;  asins trombi vēnās vai plaušās;  asiņošana vai asinsizplūdumi;  asins šūnu skaita pārmaiņas, tai skaitā samazināts eritrocītu skaits (anēmija), mazs trombocītu
skaits, palielināts trombocītu skaits;  palielināti limfmezgli;  gripai līdzīgi simptomi, drebuļi, izmainīta temperatūras sajūta, svīšana naktī, pietvīkums;  trauksme un garastāvokļa pārmaiņas, piemēram, depresija, ēstgribas traucējumi, ķermeņa masas
pārmaiņas;  džinkstēšana ausīs;  reibonis (vertigo);  ģīboņa sajūta, arī samaņas zudums;  ekstremitāšu nervu slimības, tai skaitā ar nejutīguma, tirpšanas, dedzinošas sajūtas simptomiem,
reibonis, trīce;  ādas bojājumi, piemēram, psoriāzes slimības sākums vai pasliktināšanās, ādas iekaisums
(piemēram, ekzēma), sviedru dziedzeru slimības, čūlas, fotosensitivitāte (pārmērīga ādas reakcija uz saules gaismu), pinnes, matu izkrišana, krāsas maiņa, nagu bojājumi, sausa āda un bojājumi;  dzīšanas traucējumi;  nieru un urīnceļu traucējumi, arī nieru darbības traucējumi, asinis urīnā un urīnceļu slimības;  menstruālā cikla (mēnešreižu) traucējumi, tai skaitā asiņošanas neesamība vai smaga vai neregulāra asiņošana;  krūts slimības;  acs un plakstiņu iekaisums, redzes traucējumi, asarošanas;  paaugstināts dažu rādītāju līmenis asinīs (paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs);  pagarināts asinsreces (koagulācijas) laiks.
Reti (var skart 1 no 1 000 lietotājiem):  kuņģa-zarnu trakta vēzis, melanoma;  plaušu iekaisums (intersticiāla plaušu slimība, pneimonīts);  insults, nosprostoti asinsvadi (arterioskleroze), slikta asinsrite, kas izraisa nejutīgumu un bālumu
kājās un pirkstos (Reino sindroms), ādas krāsas izmaiņas kā purpursārti plankumi, mazās vēnas, kuras atrodas tuvu ādas virsmai, var kļūt redzamākas;  perikarda iekaisums;  aritmija;  palielināta liesa;  eritrocītu skaita palielināšanās;  leikocītu morfoloģiskas izmaiņas;  akmeņu veidošanās žultspūslī;  nieru darbības traucējumi (tai skaitā nefrīts);  imūnās sistēmas slimības, piemēram, sarkoidoze (izsitumi, locītavu sāpes, drudzis), seruma slimība, taukaudu iekaisums, angioneirotiskā tūska (lūpu, sejas, rīkles pietūkums);  vairogdziedzera slimības (kākslis, nogurums, samazināta ķermeņa masa);  paaugstināts dzelzs līmenis;  paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs;  pašnāvības mēģinājums, psihisko funkciju traucējumi, delīrijs;  dzirdes, redzes vai sejas nervu iekaisums, koordinācijas vai līdzsvara traucējumi;  pastiprinātas kuņģa-zarnu trakta kustības;  fistula (cauruļveida kanāls no viena orgāna ar citu) (jebkurā vietā);
135

 mutes dobuma saslimšanas, ieskaitot sāpes rīšanas laikā;  ādas lobīšanās, pūšļu veidošanās, matu tekstūras izmaiņas;  seksuālā disfunkcija;  krampji;  stāvokļa, ko sauc par dermatomiozītu, pasliktināšanās (kad izsitumiem uz ādas pievienojas
muskuļu vājums);  Stīvensa-Džonsona sindroms (nopietns ādas stāvoklis, kura agrīnie simptomi ir savārgums,
drudzis, galvassāpes un izsitumi);  iekaisuši izsitumi uz ādas (erythema multiforme);  Lihenoīdas reakcijas (niezoši sārti-purpursarkani ādas izsitumi un/vai diegveida baltas un
pelēkas līnijas uz gļotādām).
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):  multiplā skleroze*;  Guillain-Barré sindroms*;  Merkela šūnu karcinoma (ādas vēža veids)*.
*Šie gadījumi bija saistīti ar šo zāļu grupu, bet sastopamības biežums ar Cimzia nav zināms.
Citas blakusparādības Lietojot Cimzia citu slimību ārstēšanai, radušās šādas retākas blakusparādības:  kuņģa un zarnu trakta stenoze (gremošanas sistēmas daļas sašaurināšanās);  kuņģa un zarnu trakta obstrukcija (gremošanas sistēmas aizsprostojums);  vispārēja fiziskās veselības pasliktināšanās;  spontānais aborts;  azoospermija (spermatozoīdu neveidošanās).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Cimzia
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma un šļirces pēc attiecīgi „Derīgs līdz:” un „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. Pilnšļirci uzglabāt ārējā kastītē. Sargāt no gaismas. Pilnšļirces var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu periodu, ne ilgāk par 10 dienām, pasargājot no gaismas. Šī perioda beigās pilnšļirces ir jāizlieto vai jāizmet.
Nelietot šīs zāles, ja šķīdums ir mainījis krāsu, kļuvis duļķains vai tajā ir redzamas daļiņas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
136

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Cimzia satur - Aktīvā viela ir certolizumaba pegols. Katra pilnšļirce satur 200 mg certolizumaba pegola vienā
ml. - Citas sastāvdaļas ir nātrija acetāts, nātrija hlorīds un ūdens injekcijām (skatīt 2. punktā „Cimzia
satur nātrija acetātu un nātrija hlorīdu”).

Cimzia ārējais izskats un iepakojums Cimzia ir pieejams lietošanai gatavā pilnšļircē šķīduma injekcijām veidā. Šķīdums ir dzidrs līdz opalescējošs, bezkrāsains līdz dzeltens.

Viens Cimzia iepakojums satur:  divas pilnšļirces ar šķīdumu un  divus spirta tamponus (injekcijai izvēlētās vietas notīrīšanai).

Pieejami iepakojumi pa 2 pilnšļircēm un 2 spirta tamponiem, vairāku devu iepakojums pa 6 (3 iepakojumi pa 2) pilnšļircēm un 6 (3 iepakojumi pa 2) spirta tamponiem un vairāku devu iepakojums pa 10 (5 iepakojumi pa 2) pilnšļircēm un 10 (5 iepakojumi pa 2) spirta tamponiem. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

UCB Pharma S.A. Allee de la Recherche 60 B-1070 Brisele Beļģija

Ražotājs UCB Pharma S.A. Chemin du Foriest B-1420 Braine l'Alleud Beļģija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien UCB Pharma S.A./NV Tel/Tél: + 32 / (0)2 559 92 00

Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221

България Ю СИ БИ България ЕООД Teл.: + 359 (0) 2 962 30 49

Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma S.A./NV Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00

Česká republika UCB s.r.o. Tel: + 420 221 773 411

Magyarország UCB Magyarország Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060

Danmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00

Malta Pharmasud Ltd. Tel: + 356 / 21 37 64 36

Deutschland UCB Pharma GmbH Tel: + 49 /(0) 2173 48 4848

Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: + 31 / (0)76-573 11 40

137

Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221
Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 2109974000
España UCB Pharma S.A. Tel: + 34 / 91 570 34 44
France UCB Pharma S.A. Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35
Hrvatska Medis Adria d.o.o. Tel: +385 (0) 1 230 34 46
Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395
Ísland Vistor hf. Tel: + 354 535 7000
Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 02 300 791
Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40
Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221

Norge UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00
Österreich UCB Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 291 80 00
Polska UCB Pharma Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 696 99 20
Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300
România UCB Pharma Romania S.R.L. Tel: + 40 21 300 29 04
Slovenija Medis, d.o.o. Tel: + 386 1 589 69 00
Slovenská republika UCB s.r.o., organizačná zložka Tel: + 421 (0) 2 5920 2020
Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 2514 4221
Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00
United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel : + 44 / (0)1753 534 655

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta: {MM/GGGG}
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

138

NORĀDĪJUMI PAR CIMZIA INJEKCIJĀM PILNŠĻIRCĒ LIETOŠANU
Pēc atbilstošas apmācības injekciju sev varat veikt pats vai Jums to var veikt cita persona, piemēram, ģimenes loceklis vai draugs. Šajos norādījumos izskaidrots, kā injicēt Cimzia. Lūdzu, rūpīgi izlasiet instrukciju un secīgi to ievērojiet. Ārsts vai veselības aprūpes speciālists Jūs apmācīs veikt injekciju sev pašam. Nemēģiniet zāles sev ievadīt pats, ja neesat pārliecināts, ka saprotat, kā sagatavot injekciju un to ievadīt.
Šo injekciju nedrīkst lietot vienā šļircē kopā ar citām zālēm.
1. Sagatavošanās
• Izņemiet Cimzia iepakojumu no ledusskapja.
- Ja iepakojumam trūkst vai ir bojāts pārklājums(-i) – nelietojiet to un sazinieties ar farmaceitu.
• Izņemiet šādus priekšmetus no Cimzia iepakojuma un novietojiet tos uz tīras, līdzenas virsmas:
- vienu vai divas pilnšļirci(-es), atkarībā no Jums nozīmētās devas - vienu vai divus spirta tamponu(-us).
• Pārbaudiet uz šļirces un iepakojuma norādīto derīguma termiņu. Nelietojiet Cimzia pēc
derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma un šļirces pēc atbilstoši "Derīgs līdz:" vai "EXP". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
• Ļaujiet pilnšļircei sasilt līdz istabas temperatūrai. Tam būs nepieciešamas 30 minūtes. Tas
palīdzēs mazināt nepatīkamās sajūtas injekcijas laikā. - Nesildiet pilnšļirci – ļaujiet tai sasilt pašai.
• Nenoņemiet vāciņu, kamēr neesat gatavs veikt injekciju. • Rūpīgi nomazgājiet rokas.
2. Injekcijas vietas izvēlēšanās un sagatavošana
• Izvēlieties vietu uz augšstilba vai vēdera.
• Katra jauna injekcija jāveic no iepriekšējās injekcijas vietas atšķirīgā vietā.
- Neveiciet injekciju vietā, kur āda ir apsārtusi, nobrāzta vai sacietējusi. - Ar pievienoto spirta tamponu notīriet injekcijas vietu, ar riņķveida kustību pārvietojoties no
centra uz ārpusi. - Notīrītai vietai nepieskarieties līdz injekcijas veikšanai.
3. Injekcija
• Šļirce nav jāsakrata.
Pārbaudiet zāles šļirces korpusā. - Nelietojiet, ja šķīdums ir mainījis krāsu, duļķains vai ja Jūs tajā varat saskatīt daļiņas.
139

- Jūs varat redzēt dažus gaisa burbuļus, tas ir normāli. Šķīduma ar gaisa burbuļiem injekcija zemādā ir nekaitīga.
• Noņemiet vāciņu no adatas, turot to taisni, uzmanieties, lai nepieskartos adatai, un neļaujiet
adatai pieskarties virsmai. Nesalokiet adatu.
• Veiciet injekciju 5 minūšu laikā pēc adatas vāciņa noņemšanas. • Ar vienu roku maigi satveriet notīrīto ādas virsmu un cieši turiet.
• Ar otru roku turiet šļirci 45 grādu leņķī pret ādu. • Ar vienu ātru, īsu kustību ievadiet ādā adatu visā tās garumā. • Nospiediet virzuli, lai ievadītu šķīdumu. Šļirces iztukšošanai var būt nepieciešamas
10 sekundes.
• Kad šļirce ir iztukšota, rūpīgi izvelciet adatu no ādas tādā pašā leņķī, ar kādu to ievadījāt. • Ar vienu roku atlaidiet ādu. • Uz dažām sekundēm piespiediet injekcijas vietu ar marlīti.
- Neberzējiet injekcijas vietu. - Ja nepieciešams, injekcijas vietai Jūs varat uzlikt nelielu, lipīgu plāksteri. 4. Pēc lietošanas
• Neizmantojiet šļirci vai adatu atkārtoti. • Pēc injekcijas nekavējoties izmetiet izlietoto šļirci(-es) īpašā asiem priekšmetiem paredzētā
konteinerā, kā to norādījis Jūsu ārsts, medicīnas māsa vai farmaceits.
• Uzglabājiet konteineru bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
140

• Ja Jums, atbilstoši ārsta norādījumiem, ir nepieciešams veikt otru injekciju, atkārtojiet darbības,
sākot ar 2. soli.
141

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē Pilnšļirce ar adatas aizsargu certolizumab pegol
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Cimzia un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Cimzia lietošanas 3. Kā lietot Cimzia 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Cimzia 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Jūsu ārsts izsniegs Jums Pacienta atgādinājuma kartīti, kas satur svarīgu informāciju, kas Jums jāzina pirms Cimzia lietošanas un Cimzia terapijas laikā. Uzglabājiet šo Pacienta atgādinājuma kartīti kopā ar lietošanas instrukciju.
1. Kas ir Cimzia un kādam nolūkam to lieto
Cimzia aktīvā viela ir cilvēka antivielas fragments certolizumaba pegols. Antivielas ir olbaltumi, kas specifiski atpazīst citus olbaltumus un piesaistās pie tiem. Cimzia piesaistās specifiskam olbaltumam, ko sauc par audzēju nekrozes faktoru α (TNFα). Līdz ar to Cimzia bloķē šo TNFα un tiek samazinātas tādas iekaisīgas slimības kā reimatoīdais artrīts, aksiālais spondilartrīts, psoriātiskais artrīts un psoriāze. Zāles, kas piesaistās TNFα, tā arī sauc par TNF blokatoriem.
Cimzia lieto pieaugušajiem šādu iekaisuma slimību ārstēšanai:  reimatoīdais artrīts;  aksiāls spondilartrīts (tostarp ankilozējošs spondilīts un aksiāls spondilartrīts bez ankilozējoša
spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma);  psoriātisks artrīts;  perēkļveida psoriāze.
Reimatoīdais artrīts Cimzia lieto, lai ārstētu reimatoīdo artrītu. Reimatoīdais artrīts ir locītavu iekaisuma slimība. Ja Jums ir vidēji smags vai smags aktīvs reimatoīdais artrīts, Jums vispirms var tikt lietotas citas zāles, visbiežāk metotreksāts. Ja pret šīm zālēm Jums nebūs pietiekami laba atbildes reakcija, Jums tiks nozīmēts Cimzia kombinācijā ar metotreksātu, lai ārstētu reimatoīdo artrītu. Ja ārsts nolemj, ka metotreksāta lietošana nav piemērota, var lietot tikai Cimzia. Cimzia kombinācijā ar metotreksātu var lietot arī smaga, aktīva un progresējoša reimatoīdā artrīta ārstēšanai, bez iepriekšējas metotreksāta vai citu zāļu lietošanas.
Cimzia kombinācijā ar metotreksātu tiek lietots, lai:  mazinātu slimības izpausmes un simptomus;  palēninātu slimības izraisītu bojājumu attīstību locītavu skrimšļos un kaulos;  uzlabotu fiziskās funkcijas un ikdienas veiktspēju.
142

Ankilozējošs spondilīts un aksiāls spondilartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma Cimzia lieto, lai ārstētu smagu aktīvu ankilozējošu spondilītu un aksiālu spondilartrītu bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma (dažkārt dēvēts par bez radiogrāfiska apstiprinājuma aksiālu spondilartrītu). Šīs slimības ir mugurkaula iekaisuma slimības. Ja Jums ir ankilozējošs spondilīts vai bez radiogrāfiska apstiprinājuma aksiāls spondilartrīts, Jums vispirms tiks lietotas citas zāles. Ja pret šīm zālēm Jums nebūs pietiekami laba atbildes reakcija, Jums tiks nozīmēts Cimzia, lai:  mazinātu slimības izpausmes un simptomus;  uzlabotu fiziskās funkcijas un ikdienas veiktspēju.
Psoriātisks artrīts Cimzia lieto, lai ārstētu aktīvu psoriātisku artrītu. Psoriātisks artrīts ir locītavu iekaisuma slimība, kas parasti noris vienlaikus ar psoriāzi. Ja Jums ir aktīvs psoriātisks artrīts, Jums vispirms tiks lietotas citas zāles, visbiežāk metotreksāts. Ja pret šīm zālēm Jums nebūs pietiekami laba atbildes reakcija, Jums tiks nozīmēts Cimzia kombinācijā ar metotreksātu, lai:  mazinātu slimības izpausmes un simptomus;  uzlabotu fiziskās funkcijas un ikdienas veiktspēju. Ja ārsts nolemj, ka metotreksāta lietošana nav piemērota, var lietot tikai Cimzia.
Perēkļveida psoriāze Cimzia izmanto, lai ārstētu vidēji smagu līdz smagu perēkļveida psoriāzi. Perēkļveida psoriāze ir iekaisīga ādas slimība, kas var ietekmēt arī galvas ādu un nagus. Cimzia izmanto, lai samazinātu ādas iekaisumu un citas slimības pazīmes un simptomus.
2. Kas Jums jāzina pirms Cimzia lietošanas
NELIETOJIET Cimzia šādos gadījumos - Ja Jums ir ALERĢIJA (paaugstināta jutība) pret certolizumaba pegolu vai kādu citu (6. punktā
minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - Ja Jums ir smaga infekcija, arī aktīva TUBERKULOZE (TB). - Ja Jums ir vidēji smaga vai smaga SIRDS MAZSPĒJA. Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir
bijusi vai ir nopietna sirds slimība.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Cimzia terapijas uzsākšanas pastāstiet savam ārstam, ja uz Jums attiecas kāds no šādiem gadījumiem. Alerģiskas reakcijas - Ja Jums rodas ALERĢISKAS REAKCIJAS, piemēram, spiedoša sajūta krūtīs, sēkšana,
reibonis, pietūkums vai izsitumi, pārtrauciet Cimzia lietošanu un NEKAVĒJOTIES sazinieties ar savu ārstu. Dažas no šīm reakcijām varētu rasties pēc pirmās Cimzia lietošanas. - Ja Jums kādreiz ir bijusi alerģiska reakcija pret lateksu.
Infekcijas - Ja Jums bijusi ATKĀRTOTA vai OPORTŪNISTISKA INFEKCIJA vai citi faktori, kas
palielina infekcijas risku (piemēram, terapija ar imūno sistēmu nomācošiem līdzekļiem - zālēm, kas var samazināt Jūsu pretošanās spējas infekcijām). - Ja Jums ir infekcija vai rodas tās simptomi, piemēram, drudzis, brūces, nogurums vai problēmas ar zobiem. Cimzia terapijas laikā infekcijas, tai skaitā smagas vai, retos gadījumos, dzīvībai bīstamas infekcijas, Jums var rasties daudz vieglāk. - Tā kā pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia, ziņots par TUBERKULOZES (TB) gadījumiem, ārsts pirms Cimzia terapijas sākšanas pārbaudīs, vai Jums nav tuberkulozes izpausmes vai simptomi. Pārbaudes laikā ārsts izvaicās par Jūsu slimības vēsturi, pārbaude ietvers krūšu kurvja rentgenizmeklējumu un tuberkulīna raudzi. Jūsu Pacienta atgādinājuma kartītē jābūt reģistrētai šo izmeklējumu veikšanai. Ja tiks noteikta latentas (neaktīvas) tuberkulozes diagnoze, pirms
143

Cimzia lietošanas sākšanas Jums var būt jālieto atbilstoši prettuberkulozes līdzekļi. Retos gadījumos tuberkuloze var attīstīties terapijas laikā, pat ja esat saņēmis tuberkulozes profilaktisku ārstēšanu. Ir ļoti svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums kādreiz ir bijusi tuberkuloze vai esat bijis ciešā saskarē ar tuberkulozes pacientu. Ja Cimzia terapijas laikā vai pēc tās rodas tuberkulozes (pastāvīgs klepus, ķermeņa masas mazināšanās, apātija, viegls drudzis) vai kādas citas infekcijas simptomi, nekavējoties informējiet par to savu ārstu. - Ja Jums ir aktīva VĪRUSA HEPATĪTA B (HBV) infekcija vai esat tās nēsātājs, Cimzia var palielināt slimības reaktivēšanās risku cilvēkiem, kuri to nēsā. Ja tā notiek, Jums jāpārtrauc Cimzia lietošana. Pirms Cimzia lietošanas uzsākšanas Jūsu ārstam Jūs jāpārbauda uz vīrusa hepatītu B.
Sirds mazspēja - Ja Jums ir viegla SIRDS MAZSPĒJA un tiekat ārstēts ar Cimzia, Jūsu sirds mazspēja rūpīgi
jāuzrauga ārstam. Ir ļoti svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums ir bijusi vai ir nopietna sirds slimība. Ja Jums rodas jauni sirds mazspējas simptomi (piemēram, elpas trūkums vai kāju pietūkums) vai pasliktinās esošie simptomi, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Ārsts var lemt par Cimzia terapijas pārtraukšanu.
Vēzis - Tas rodas retāk, taču pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia vai citu TNF blokatoru, ziņots par dažu
veidu VĒŽA gadījumiem. Cilvēkiem ar smagāku reimatoīdo artrītu, kuriem slimība bijusi ilgi, var būt lielāks risks saslimt ar vēzi, kas skar limfātisko sistēmu un ko sauc par limfomu, nekā vidēji. Ja lietojat Cimzia, šāds risks saslimt ar limfomu vai kādu citu vēža veidu var palielināties. Bez tam pacientiem, kas lieto Cimzia, novēroti retāki nemelanomas ādas vēža gadījumi. Ja Cimzia terapijas laikā vai pēc tās rodas jauni ādas bojājumi vai esošie ādas bojājumi maina izskatu, pastāstiet par to savam ārstam. - Ir bijuši gadījumi, ka dažiem bērnu un pusaudžu vecuma pacientiem, kuri saņēma TNF blokatorus, attīstījās vēzis, tostarp arī neparastas vēža formas, kuru rezultātā dažkārt iestājās nāve (skatīt zemāk „Bērni un pusaudži”).
Citas slimības - Ārstējot ar Cimzia, var palielināties vēža risks pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu
slimību (HOPS), vai tiem, kas intensīvi smēķē. Ja Jums ir HOPS, vai arī intensīvi smēķējat, Jums jāpārrunā ar savu ārstu, vai ārstēšana ar TNF blokatoriem ir Jums piemērota. - Ja Jums ir nervu sistēmas slimība, piemēram, multiplā skleroze, ārsts lems, vai drīkstat lietot Cimzia. - Dažiem pacientiem organisms var neizstrādāt pietiekami daudz asins šūnu, kas palīdz organismam apkarot infekciju vai apstādināt asiņošanu. Ja Jums rodas drudzis, kas neizzūd, ļoti viegli rodas zilumi vai asiņošana vai izskatāties ļoti bāls, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu. Ārsts var lemt par Cimzia terapijas pārtraukšanu. - Retāk var rasties slimības, ko sauc par vilkēdi, simptomi (piemēram, pastāvīgi izsitumi, drudzis, locītavu sāpes vai nogurums). Ja Jums rodas šādi simptomi, sazinieties ar savu ārstu. Jūsu ārsts var ieteikt pārtraukt ārstēšanu ar Cimzia.
Vakcinēšana - Pastāsiet ārstam, ja Jums bijusi vai ir paredzama vakcinācija. Cimzia lietošanas laikā Jūs
nedrīkstat saņemt noteiktas (dzīvās) vakcīnas. - Noteiktas vakcīnas var izraisīt infekcijas. Ja Jūs grūtniecības laikā saņēmāt Cimzia, Jūsu bērnam
var būt palielināts šādas infekcijas risks līdz apmēram pieciem mēnešiem pēc pēdējās devas, ko saņēmāt grūtniecības laikā. Svarīgi, lai Jūs pastāstītu sava bērna ārstiem un citiem veselības aprūpes speciālistiem par Cimzia lietošanu, lai viņi varētu nolemt, kad Jūsu bērnam jāsaņem kāda no vakcīnām.
144

Operācijas vai zobārstniecības manipulācijas - Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs gatavojaties kādai operācijai vai zobārstniecības manipulācijai.
Pastāstiet ķirurgam vai zobārstam, ka Jūs tiekat ārstēts ar Cimzia un uzrādiet viņiem savu Pacienta atgādinājuma kartīti.
Bērni un pusaudži Cimzia nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem jaunākiem par 18 gadu vecumu.
Citas zāles un Cimzia Jūs NEDRĪKSTAT lietot Cimzia, ja lietojat sekojošus reimatoīdā artrīta ārstēšanai nepieciešamos līdzekļus: - anakinru; - abataceptu. Ja Jums ir kādi jautājumi, vaicājiet savam ārstam.
Cimzia var lietot kopā ar: - metotreksātu; - kortikosteroīdiem vai - pretsāpju līdzekļiem, tai skaitā nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPL).
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ir ierobežota pieredze par Cimzia lietošanu grūtniecēm. Cimzia drīkst lietot grūtniecības laikā tikai tad, ja tas ir noteikti nepieciešams. Ja esat sieviete reproduktīvā vecumā, apspriediet ar savu ārstu piemērotu kontracepcijas metodi, Cimzia lietošanas laikā. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību, jāapsver kontracepcijas lietošana 5 mēnešus pēc pēdējās Cimzia devas.
Ja Jūs grūtniecības laikā saņēmāt Cimzia, Jūsu bērnam var būt palielināts infekcijas rašanās risks. Svarīgi, lai Jūs pastāstītu sava bērna ārstiem un citiem veselības aprūpes speciālistiem par Cimzia lietošanu pirms bērns saņem kādu vakcīnu (sīkāku informāciju skatīt punktā par vakcināciju).
Cimzia var lietot barošanas ar krūti laikā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Cimzia var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšana ar Cimzia var izraisīt reiboni (tai skaitā vertigo, redzes traucējumus un nogurumu).
Cimzia satur nātrija acetātu un nātrija hlorīdu 400 mg šo zāļu satur mazāk kā 1 mmol nātrija (23 mg) un veidojas `brīvais nātrijs`.
3. Kā lietot Cimzia
Cimzia Jums ievadīs ārsts vai medmāsa slimnīcā vai klīnikā.
145

Reimatoīdais artrīts  Sākumdeva pieaugušajiem ar reimatoīdo artrītu ir 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.  Tai seko balstdeva 200 mg katras divas nedēļas. Ja Jums ir atbildes reakcija uz zālēm, ārsts var
nozīmēt Jums alternatīvu balstdevu 400 mg katru ceturto nedēļu.  Cimzia terapijas laikā metotreksāta lietošanu turpina. Ja ārsts nolemj, ka metotreksāta lietošana
nav piemērota, var lietot tikai Cimzia.
Aksiāls spondilartrīts  Sākumdeva pieaugušajiem ar aksiālu spondilartrītu ir 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.  Tai seko balstdeva 200 mg katru otro nedēļu (sākot no 6. nedēļas) vai 400 mg katru ceturto nedēļu
(sakot no 8. nedēļas), kā norādījis ārsts.
Psoriātisks artrīts  Sākumdeva pieaugušajiem ar psoriātisku artrītu ir 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.  Tai seko balstdeva 200 mg katras divas nedēļas. Ja Jums ir atbildes reakcija uz zālēm, ārsts var
nozīmēt Jums alternatīvu balstdevu 400 mg katru ceturto nedēļu.  Cimzia terapijas laikā metotreksāta lietošanu turpina. Ja ārsts nolemj, ka metotreksāta lietošana
nav piemērota, var lietot tikai Cimzia.
Perēkļveida psoriāze  Sākumdeva pieaugušajiem ar perēkļveida psoriāzi ir 400 mg ik pēc 2 nedēļām (lieto 0., 2. un
4. nedēļā).  Tai seko balstdeva 200 mg ik pēc 2 nedēļām vai 400 mg ik pēc 2 nedēļām, kā norādījis ārsts.
Kā ievada Cimzia Cimzia Jums parasti ievadīs ārsts vai cits veselības aprūpes speciālists. Cimzia Jums ievadīs ar vienu (200 mg deva) vai divām (400 mg deva) injekcijām zem ādas (subkutāni, saīsinājums: s.c.). Parasti tas tiek ievadīts augšstilbā vai vēderā. Tomēr injekciju neveic vietā, kur āda ir apsārtusi, ievainota vai sacietējusi.
Ja esat saņēmis Cimzia vairāk nekā noteikts Tā kā šīs zāles Jums ievada ārsts vai medmāsa, pārāk liela daudzuma saņemšana ir maz ticama. Vienmēr ņemiet sev līdzi Pacienta atgādinājuma kartīti.
Ja esat aizmirsis lietot Cimzia Ja esat aizmirsis vai izlaidis apmeklējumu, lai saņemtu Cimzia, apmeklējiet slimnīcu, tiklīdz tas iespējams.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
NEKAVĒJOTIES pastāstiet savam ārstam, ja pamanāt kādu no šīm blakusparādībām:  smagi izsitumi, nātrene vai citas alerģiskas reakcijas izpausmes;  pietūkusi seja, rokas, kājas (angioneirotiskā tūska);  apgrūtināta elpošana, rīšana (šos simptomus var izraisīt daudz iemeslu);  elpas trūkums slodzes laikā vai noguļoties vai kāju pietūkšana (sirds mazspēja);  asins sistēmas traucējumu simptomi, piemēram, pastāvīgs drudzis, zilumu veidošanās,
asiņošana, bālums (pancitopēnija, anēmija, mazs trombocītu skaits, mazs leikocītu skaits);  nopietni izsitumi uz ādas. Tie uz ķermeņa var parādīties kā sārtas mērķim līdzīgas makulas vai
apaļi plankumi, kuru centrā nereti ir pūšļi, ādas lobīšanās, čūlas mutes dobumā, rīklē, degunā, uz dzimumorgāniem un acīs, un pirms to rašanās var būt drudzis un gripai līdzīgi simptomi. (Stīvensa-Džonsona sindroms).
146

CIK ĀTRI VIEN IESPĒJAMS pastāstiet savam ārstam, ja pamanāt kādu no šīm blakusparādībām:  infekcijas pazīmes, piemēram, drudzis, savārgums, brūces, zobu problēmas, dedzināšana
urinēšanas laikā;  vājuma vai noguruma sajūta;  klepus;  tirpšana;  nejutīgums;  redzes dubultošanās;  roku vai kāju vājums;  zilums, kas neuzsūcas, vai brūce, kas nedzīst.
Šos simptomus var izraisīt kāda no zemāk norādītajām blakusparādībām, kas novērota Cimzia lietošanas laikā.
Bieži (var skart 1 no 10 lietotājiem):  bakteriāla infekcija jebkurā ķermeņa vietā (strutu uzkrāšanās);  vīrusu infekcija (arī aukstumpumpas, jostas roze un gripa);  drudzis;  paaugstināts asinsspiediens;  izsitumi vai nieze;  galvassāpes (arī migrēna);  jušanas traucējumi, piemēram, nejutīgums, tirpšana, dedzinoša sajūta;  vājuma un vispārēja savārguma sajūta;  sāpes;  asins sistēmas traucējumi;  aknu problēmas;  reakcijas injekcijas vietā;  slikta dūša.
Retāk (var skart 1 no 100 lietotājiem):  alerģiski stāvokļi, arī alerģiskas iesnas un alerģiskas reakcijas pret zālēm (tai skaitā
anafilaktiskais šoks);  antivielas pret normāliem audiem;  asins un limfātiskās sistēmas audzēji, piemēram, limfoma un leikoze;  parenhimatozu orgānu vēzis;  ādas vēzis, pirmsvēža ādas bojājumi;  labdabīgi (ne-vēža) audzēji un cistas (arī ādas);  sirds slimības, novājināts sirds muskulis, sirds mazspēja, sirdslēkme, diskomforta vai spiediena
sajūta krūtīs, patoloģisks sirdsdarbības ritms, tai skaitā neregulāra sirdsdarbība, sirdsklauves;  tūska (sejas vai kāju pietūkšana);  vilkēdes (imūna/saistaudu saslimšana) simptomi (locītavu sāpes, izsitumi uz ādas,
fotosensitivitāte un drudzis);  asinsvadu iekaisums;  sepse (smaga infekcija, kas var izraisīt orgānu mazspēju, šoku vai nāvi);  tuberkulozes infekcija;  sēnīšu infekcija (rodas, ja novājināta organisma spēja pretoties infekcijai);  elpošanas sistēmas slimības un iekaisums (arī astma, elpas trūkums, klepus, aizlikti deguna
blakusdobumi, pleirīts vai apgrūtināta elpošana);  kuņģa traucējumi, tai skaitā šķidruma uzkrāšanās vēdera dobumā, čūlas (tai skaitā mutes
dobumā), perforācija (plīsums), vēdera uzpūšanās, iekaisums, grēmas, gremošanas traucējumi, sausa mute;  žults traucējumi;  problēmas ar muskulatūru, tai skaitā paaugstināts muskuļu enzīmu līmenis;  dažādu sāļu līmeņa pārmaiņas asinīs;
147

 holesterīna un taukvielu līmeņa pārmaiņas asinīs;  asins trombi vēnās vai plaušās;  asiņošana vai asinsizplūdumi;  asins šūnu skaita pārmaiņas, tai skaitā samazināts eritrocītu skaits (anēmija), mazs trombocītu
skaits, palielināts trombocītu skaits;  palielināti limfmezgli;  gripai līdzīgi simptomi, drebuļi, izmainīta temperatūras sajūta, svīšana naktī, pietvīkums;  trauksme un garastāvokļa pārmaiņas, piemēram, depresija, ēstgribas traucējumi, ķermeņa masas
pārmaiņas;  džinkstēšana ausīs;  reibonis (vertigo);  ģīboņa sajūta, arī samaņas zudums;  ekstremitāšu nervu slimības, tai skaitā ar nejutīguma, tirpšanas, dedzinošas sajūtas simptomiem,
reibonis, trīce;  ādas bojājumi, piemēram, psoriāzes slimības sākums vai pasliktināšanās, ādas iekaisums
(piemēram, ekzēma), sviedru dziedzeru slimības, čūlas, fotosensitivitāte (pārmērīga ādas reakcija uz saules gaismu), pinnes, matu izkrišana, krāsas maiņa, nagu bojājumi, sausa āda un bojājumi;  dzīšanas traucējumi;  nieru un urīnceļu traucējumi, arī nieru darbības traucējumi, asinis urīnā un urīnceļu slimības;  menstruālā cikla (mēnešreižu) traucējumi, tai skaitā asiņošanas neesamība vai smaga vai neregulāra asiņošana;  krūts slimības;  acs un plakstiņu iekaisums, redzes traucējumi, asarošanas;  paaugstināts dažu rādītāju līmenis asinīs (paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs);  pagarināts asinsreces (koagulācijas) laiks.
Reti (var skart 1 no 1 000 lietotājiem):  kuņģa-zarnu trakta vēzis, melanoma;  plaušu iekaisums (intersticiāla plaušu slimība, pneimonīts);  insults, nosprostoti asinsvadi (arterioskleroze), slikta asinsrite, kas izraisa nejutīgumu un bālumu
kājās un pirkstos (Reino sindroms), ādas krāsas izmaiņas kā purpursārti plankumi, mazās vēnas, kuras atrodas tuvu ādas virsmai, var kļūt redzamākas;  perikarda iekaisums;  aritmija;  palielināta liesa;  eritrocītu skaita palielināšanās;  leikocītu morfoloģiskas izmaiņas;  akmeņu veidošanās žultspūslī;  nieru darbības traucējumi (tai skaitā nefrīts);  imūnās sistēmas slimības, piemēram, sarkoidoze (izsitumi, locītavu sāpes, drudzis), seruma slimība, taukaudu iekaisums, angioneirotiskā tūska (lūpu, sejas, rīkles pietūkums);  vairogdziedzera slimības (kākslis, nogurums, samazināta ķermeņa masa);  paaugstināts dzelzs līmenis;  paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs;  pašnāvības mēģinājums, psihisko funkciju traucējumi, delīrijs;  dzirdes, redzes vai sejas nervu iekaisums, koordinācijas vai līdzsvara traucējumi;  pastiprinātas kuņģa-zarnu trakta kustības;  fistula (cauruļveida kanāls no viena orgāna ar citu) (jebkurā vietā);  mutes dobuma saslimšanas, ieskaitot sāpes rīšanas laikā;  ādas lobīšanās, pūšļu veidošanās, matu tekstūras izmaiņas;  seksuālā disfunkcija;  krampji;
148

 stāvokļa, ko sauc par dermatomiozītu, pasliktināšanās (kad izsitumiem uz ādas pievienojas muskuļu vājums);
 Stīvensa-Džonsona sindroms (nopietns ādas stāvoklis, kura agrīnie simptomi ir savārgums, drudzis, galvassāpes un izsitumi);
 iekaisuši izsitumi uz ādas (erythema multiforme);  Lihenoīdas reakcijas (niezoši sārti-purpursarkani ādas izsitumi un/vai diegveida baltas un
pelēkas līnijas uz gļotādām)
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):  multiplā skleroze*;  Guillain-Barre sindroms*  Merkela šūnu karcinoma (ādas vēža veids)*
*Šie gadījumi bija saistīti ar šo zāļu grupu, bet sastopamības biežums ar Cimzia nav zināms.
Citas blakusparādības Lietojot Cimzia citu slimību ārstēšanai, radušās šādas retākas blakusparādības:  kuņģa un zarnu trakta stenoze (gremošanas sistēmas daļas sašaurināšanās);  kuņģa un zarnu trakta obstrukcija (gremošanas sistēmas aizsprostojums);  vispārēja fiziskās veselības pasliktināšanās;  spontānais aborts;  azoospermija (spermatozoīdu neveidošanās).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Cimzia
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma un šļirces pēc attiecīgi „Derīgs līdz:” un „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. Pilnšļirci uzglabāt ārējā kastītē. Sargāt no gaismas. Pilnšļirces var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu periodu, ne ilgāk par 10 dienām, pasargājot no gaismas. Šī perioda beigās pilnšļirces ir jāizlieto vai jāizmet.
Nelietot šīs zāles, ja šķīdums ir mainījis krāsu, kļuvis duļķains vai tajā ir redzamas daļiņas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Cimzia satur - Aktīvā viela ir certolizumaba pegols. Katra pilnšļirce satur 200 mg certolizumaba pegola vienā
ml.
149

- Citas sastāvdaļas ir nātrija acetāts, nātrija hlorīds un ūdens injekcijām (skatīt 2. punktā „Cimzia satur nātrija acetātu un nātrija hlorīdu”).

Cimzia ārējais izskats un iepakojums Cimzia ir pieejams lietošanai gatavā pilnšļircē šķīduma injekcijām veidā. Šķīdums ir dzidrs līdz opalescējošs, bezkrāsains līdz dzeltens.

Viens Cimzia iepakojums satur:
• divas pilnšļirces ar adatas aizsargu ar šķīdumu un • divus spirta tamponus (injekcijai izvēlētās vietas notīrīšanai).

Iepakojums pa 2 pilnšļircēm un 2 spirta tamponiem.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks UCB Pharma SA Allee de la Recherche 60 B-1070 Brisele Beļģija

Ražotājs UCB Pharma S.A. Chemin du Foriest B-1420 Braine l'Alleud Beļģija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien UCB Pharma S.A./NV Tel/Tél: + 32 / (0)2 559 92 00

Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221

България Ю СИ БИ България ЕООД Teл.: + 359 (0) 2 962 30 49

Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma S.A./NV Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00

Česká republika UCB s.r.o. Tel: + 420 221 773 411

Magyarország UCB Magyarország Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060

Danmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00

Malta Pharmasud Ltd. Tel: + 356 / 21 37 64 36

Deutschland UCB Pharma GmbH Tel: + 49 /(0) 2173 48 4848

Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: + 31 / (0)76-573 11 40

Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221

Norge UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00

Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 2109974000

Österreich UCB Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 291 80 00

150

España UCB Pharma S.A. Tel: + 34 / 91 570 34 44
France UCB Pharma S.A. Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35
Hrvatska Medis Adria d.o.o. Tel: +385 (0) 1 230 34 46
Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395
Ísland Vistor hf. Tel: + 354 535 7000
Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 02 300 791
Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40
Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221

Polska UCB Pharma Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 696 99 20
Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300
România UCB Pharma Romania S.R.L. Tel: + 40 21 300 29 04
Slovenija Medis, d.o.o. Tel: + 386 1 589 69 00
Slovenská republika UCB s.r.o., organizačná zložka Tel: + 421 (0) 2 5920 2020
Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 2514 4221
Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00
United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel : + 44 / (0)1753 534 655

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta: {MM/GGGG}
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai medicīnas vai veselības aprūpes speciālistiem:
NORĀDĪJUMI PAR CIMZIA INJEKCIJĀM PILNŠĻIRCĒ AR ADATAS AIZSARGU LIETOŠANU
Šajos norādījumos izskaidrots, kā injicēt Cimzia. Lūdzu, rūpīgi izlasiet instrukciju un secīgi to ievērojiet.
Šo injekciju nedrīkst lietot vienā šļircē kopā ar citām zālēm.
Zīmējumā attēlota pilnšļirce ar adatas aizsargu.

151

1. attēls
1: Adatas uzgalis 2: Virzuļa gals 3: Adatas aizsarga aktivācijas spailes
Katrai injekcijai Jums vajadzēs:
• 1 pilnšļirci ar adatas aizsargu; • 1 spirta tamponu.
1. Sagatavošanās
• Izņemiet Cimzia iepakojumu no ledusskapja.
- Ja iepakojumam trūkst vai ir bojāts pārklājums(-i) – nelietojiet to un sazinieties ar farmaceitu.
• Izņemiet šādus priekšmetus no Cimzia iepakojuma un novietojiet tos uz tīras, līdzenas virsmas:
- vienu vai divas pilnšļirci(-es), atkarībā no Jums nozīmētās devas; - vienu vai divus spirta tampons(-us).
• Pārbaudiet uz iepakojuma un devas paplātes norādīto derīguma termiņu. Nelietojiet Cimzia pēc
derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma un devas paplātes pēc atbilstoši "Derīgs līdz:" vai "EXP". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
• Ļaujiet pilnšļircei sasilt līdz istabas temperatūrai. Tam būs nepieciešamas 30 minūtes. Tas
palīdzēs mazināt nepatīkamās sajūtas injekcijas laikā. - Nesildiet zāles – ļaujiet tām sasilt pašām.
• Izņemiet pilnšļirci no devas paplātes, satverot šļirces korpusu, kā parādīts 2. attēlā. Izņemot
šļirci no paplātes, lai izvairītos no priekšlaicīgas adatas nosegšanas ar adatas aizsargu, NEAIZTIECIET adatas aizsarga aktivācijas spailes (1. attēlā atzīmētas ar 3) (kā parādīts 3. attēlā).

2. attēls

3. attēls

 Nelietojiet šļirci, ja tā bijusi atstāta bez iepakojuma.  Nenoņemiet adatas uzgali, līdz neesat sagatavojies injekcijai.  Rūpīgi nomazgājiet rokas.

152

2. Injekcijas vietas izvēlēšanās un sagatavošana
• Izvēlieties vietu uz augšstilba vai vēdera. • Katra jauna injekcija jāveic no iepriekšējās injekcijas vietas atšķirīgā vietā.
- Neveiciet injekciju vietā, kur āda ir apsārtusi, nobrāzta vai sacietējusi. - Ar pievienoto spirta tamponu notīriet injekcijas vietu, ar riņķveida kustību pārvietojoties no
centra uz ārpusi. - Līdz injekcijas veikšanai nepieskarieties šai vietai atkārtoti. - Neveiciet injekciju, kamēr āda nav sausa.
3. Injekcija
• Šļirce nav jāsakrata.
Pārbaudiet zāles šļirces korpusā. - Nelietojiet, ja šķīdums ir mainījis krāsu, duļķains vai Jūs tajā varat redzēt daļiņas. - Jūs varat redzēt dažus gaisa burbuļus,tas ir normāli. Šķīduma ar gaisa burbuļiem injekcija
zemādā ir nekaitīga.
• Noņemiet uzgali no adatas, noraujot to taisnā virzienā. Uzmanieties, lai nepieskartos adatai vai
adata nepieskartos kādai citai virsmai. Noņemot adatas uzgali, lai izvairītos no priekšlaicīgas adatas nosegšanas ar adatas aizsargu, NEAIZTIECIET adatas aizsarga aktivācijas spailes (1. attēlā atzīmētas ar 3). Veiciet injekciju 5 minūšu laikā pēc uzgaļa noņemšanas no adatas.
• Ar vienu roku maigi satveriet notīrīto ādas virsmu un cieši turiet. • Ar otru roku turiet šļirci 45 grādu leņķī pret ādu. • Ar vienu ātru, īsu kustību ievadiet ādā adatu visā tās garumā.
• • Ar vienu roku atlaidiet ādu. • Nospiediet virzuļa galu līdz galam, līdz visa deva tiek ievadīta un virzuļa gals ir starp adatas
aizsarga aktivācijas spailēm. Šļirces iztukšošanai var būt nepieciešamas līdz pat 10 sekundes.
153

• Kad šļirce ir iztukšota, rūpīgi izvelciet adatu no ādas tādā pašā leņķī, ar kādu to ievadījāt. • Noņemiet īkšķi no virzuļa gala. Tukšā šļirce un adata automātiski atvirzīsies atpakaļ cilindrā
un nofiksēsies.
• Adatas aizsargierīce netiks aktivizēta, līdz netiek ievadīta visa deva.
• Uz dažām sekundēm piespiediet injekcijas vietu ar marlīti.
- Neberzējiet injekcijas vietu. - Ja nepieciešams, injekcijas vietai Jūs varat uzlikt nelielu, lipīgu plāksteri. 4. Pēc lietošanas
• Neizmantojiet šļirci atkārtoti. • Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. • Ja Jums, atbilstoši ārsta norādījumiem, ir nepieciešams veikt otru injekciju, atkārtojiet darbības,
sākot ar 2. soli.
154

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē certolizumab pegol
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Cimzia un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Cimzia lietošanas 3. Kā lietot Cimzia 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Cimzia 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Jūsu ārsts izsniegs Jums Pacienta atgādinājuma kartīti, kas satur svarīgu informāciju, kas Jums jāzina pirms Cimzia lietošanas un Cimzia terapijas laikā. Uzglabājiet šo Pacienta atgādinājuma kartīti kopā ar lietošanas instrukciju.
1. Kas ir Cimzia un kādam nolūkam to lieto
Cimzia aktīvā viela ir cilvēka antivielas fragments certolizumaba pegols. Antivielas ir olbaltumi, kas specifiski atpazīst citus olbaltumus un piesaistās pie tiem. Cimzia piesaistās specifiskam olbaltumam, ko sauc par audzēju nekrozes faktoru α (TNFα). Līdz ar to Cimzia bloķē šo TNFα un tiek samazinātas tādas iekaisīgas slimības kā reimatoīdais artrīts, aksiālais spondilartrīts, psoriātiskais artrīts un psoriāze. Zāles, kas piesaistās TNFα, tā arī sauc par TNF blokatoriem.
Cimzia lieto pieaugušajiem šādu iekaisuma izraisītu slimību ārstēšanai:  reimatoīdais artrīts;  aksiāls spondilartrīts (tostarp ankilozējošs spondilīts un aksiāls spondilartrīts bez ankilozējoša
spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma);  psoriātisks artrīts;  perēkļveida psoriāze.
Reimatoīdais artrīts Cimzia lieto, lai ārstētu reimatoīdo artrītu. Reimatoīdais artrīts ir locītavu iekaisuma slimība. Ja Jums ir vidēji smags vai smags aktīvs reimatoīdais artrīts, Jums vispirms var tikt lietotas citas zāles, visbiežāk metotreksāts. Ja pret šīm zālēm Jums nebūs pietiekami laba atbildes reakcija, Jums tiks nozīmēts Cimzia kombinācijā ar metotreksātu, lai ārstētu reimatoīdo artrītu. Ja ārsts nolemj, ka metotreksāta lietošana nav piemērota, var lietot tikai Cimzia.
Cimzia kombinācijā ar metotreksātu var lietot arī smaga, aktīva un progresējoša reimatoīdā artrīta ārstēšanai, bez iepriekšējas metotreksāta vai citu zāļu lietošanas.
Cimzia kombinācijā ar metotreksātu tiek lietots, lai:  mazinātu slimības izpausmes un simptomus;  palēninātu slimības izraisītu bojājumu attīstību locītavu skrimšļos un kaulos;  uzlabotu fiziskās funkcijas un ikdienas veiktspēju.
155

Ankilozējošs spondilīts un aksiāls spondilartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma Cimzia lieto, lai ārstētu smagu aktīvu ankilozējošu spondilītu un aksiālu spondilartrītu bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma (dažkārt dēvēts par bez radiogrāfiska apstiprinājuma aksiālu spondilartrītu). Šīs slimības ir mugurkaula iekaisuma slimības. Ja Jums ir ankilozējošs spondilīts vai bez radiogrāfiska apstiprinājuma aksiāls spondilartrīts, Jums vispirms tiks lietotas citas zāles. Ja pret šīm zālēm Jums nebūs pietiekami laba atbildes reakcija, Jums tiks nozīmēts Cimzia, lai:  mazinātu slimības izpausmes un simptomus;  uzlabotu fiziskās funkcijas un ikdienas veiktspēju.
Psoriātisks artrīts Cimzia lieto, lai ārstētu aktīvu psoriātisku artrītu. Psoriātisks artrīts ir locītavu iekaisuma slimība, kas parasti noris vienlaikus ar psoriāzi. Ja Jums ir aktīvs psoriātisks artrīts, Jums vispirms tiks lietotas citas zāles, visbiežāk metotreksāts. Ja pret šīm zālēm Jums nebūs pietiekami laba atbildes reakcija, Jums tiks nozīmēts Cimzia kombinācijā ar metotreksātu, lai:  mazinātu slimības izpausmes un simptomus;  uzlabotu fiziskās funkcijas un ikdienas veiktspēju. Ja ārsts nolemj, ka metotreksāta lietošana nav piemērota, var lietot tikai Cimzia.
Perēkļveida psoriāze Cimzia izmanto, lai ārstētu vidēji smagu līdz smagu perēkļveida psoriāzi. Perēkļveida psoriāze ir iekaisīga ādas slimība, kas var ietekmēt arī galvas ādu un nagus. Cimzia izmanto, lai samazinātu ādas iekaisumu un citas slimības pazīmes un simptomus.
2. Kas Jums jāzina pirms Cimzia lietošanas
NELIETOJIET Cimzia šādos gadījumos - Ja Jums ir ALERĢIJA (paaugstināta jutība) pret certolizumaba pegolu vai kādu citu (6. punktā
minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - Ja Jums ir smaga infekcija, arī aktīva TUBERKULOZE (TB). - Ja Jums ir vidēji smaga vai smaga SIRDS MAZSPĒJA. Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir
bijusi vai ir nopietna sirds slimība.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Cimzia terapijas uzsākšanas pastāstiet savam ārstam, ja uz Jums attiecas kāds no šādiem gadījumiem. Alerģiskas reakcijas - Ja Jums rodas ALERĢISKAS REAKCIJAS, piemēram, spiedoša sajūta krūtīs, sēkšana,
reibonis, pietūkums vai izsitumi, pārtrauciet Cimzia lietošanu un NEKAVĒJOTIES sazinieties ar savu ārstu. Dažas no šīm reakcijām varētu rasties pēc pirmās Cimzia lietošanas. - Ja Jums kādreiz ir bijusi alerģiska reakcija pret lateksu.
Infekcijas - Ja Jums bijusi ATKĀRTOTA vai OPORTŪNISTISKA INFEKCIJA vai citi faktori, kas
palielina infekcijas risku (piemēram, terapija ar imūno sistēmu nomācošiem līdzekļiem - zālēm, kas var samazināt Jūsu pretošanās spējas infekcijām). - Ja Jums ir infekcija vai rodas tās simptomi, piemēram, drudzis, brūces, nogurums vai problēmas ar zobiem. Cimzia terapijas laikā infekcijas, tai skaitā smagas vai, retos gadījumos, dzīvībai bīstamas infekcijas, Jums var rasties daudz vieglāk. - Tā kā pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia, ziņots par TUBERKULOZES (TB) gadījumiem, ārsts pirms Cimzia terapijas sākšanas pārbaudīs, vai Jums nav tuberkulozes izpausmes vai simptomi. Pārbaudes laikā ārsts izvaicās par Jūsu slimības vēsturi, pārbaude ietvers krūšu kurvja rentgenizmeklējumu un tuberkulīna raudzi. Jūsu Pacienta atgādinājuma kartītē jābūt reģistrētai šo izmeklējumu veikšanai. Ja tiks noteikta latentas (neaktīvas) tuberkulozes diagnoze, pirms
156

Cimzia lietošanas sākšanas Jums var būt jālieto atbilstoši prettuberkulozes līdzekļi. Retos gadījumos tuberkuloze var attīstīties terapijas laikā, pat ja esat saņēmis tuberkulozes profilaktisku ārstēšanu. Ir ļoti svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums kādreiz ir bijusi tuberkuloze vai esat bijis ciešā saskarē ar tuberkulozes pacientu. Ja Cimzia terapijas laikā vai pēc tās rodas tuberkulozes (pastāvīgs klepus, ķermeņa masas mazināšanās, apātija, viegls drudzis) vai kādas citas infekcijas simptomi, nekavējoties informējiet par to savu ārstu. - Ja Jums ir aktīva VĪRUSA HEPATĪTA B (HBV) infekcija vai esat tās nēsātājs, Cimzia var palielināt slimības reaktivēšanās risku cilvēkiem, kuri to nēsā. Ja tā notiek, Jums jāpārtrauc Cimzia lietošana. Pirms Cimzia lietošanas uzsākšanas Jūsu ārstam Jūs jāpārbauda uz vīrusa hepatītu B.
Sirds mazspēja - Ja Jums ir viegla SIRDS MAZSPĒJA un tiekat ārstēts ar Cimzia, Jūsu sirds mazspēja rūpīgi
jāuzrauga ārstam. Ir ļoti svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums ir bijusi vai ir nopietna sirds slimība. Ja Jums rodas jauni sirds mazspējas simptomi (piemēram, elpas trūkums vai kāju pietūkums) vai pasliktinās esošie simptomi, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Ārsts var lemt par Cimzia terapijas pārtraukšanu.
Vēzis - Tas rodas retāk, taču pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia vai citu TNF blokatoru, ziņots par dažu
veidu VĒŽA gadījumiem. Cilvēkiem ar smagāku reimatoīdo artrītu, kuriem slimība bijusi ilgi, var būt lielāks risks saslimt ar vēzi, kas skar limfātisko sistēmu un ko sauc par limfomu, nekā vidēji. Ja lietojat Cimzia, šāds risks saslimt ar limfomu vai kādu citu vēža veidu var palielināties. Bez tam pacientiem, kas lieto Cimzia, novēroti retāki nemelanomas ādas vēža gadījumi. Ja Cimzia terapijas laikā vai pēc tās rodas jauni ādas bojājumi vai esošie ādas bojājumi maina izskatu, pastāstiet par to savam ārstam. - Ir bijuši gadījumi, ka dažiem bērnu un pusaudžu vecuma pacientiem, kuri saņēma TNF blokatorus, attīstījās vēzis, tostarp arī neparastas vēža formas, kuru rezultātā dažkārt iestājās nāve (skatīt zemāk „Bērni un pusaudži”).
Citas slimības - Ārstējot ar Cimzia, var palielināties vēža risks pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu
slimību (HOPS), vai tiem, kas intensīvi smēķē. Ja Jums ir HOPS, vai arī intensīvi smēķējat, Jums jāpārrunā ar savu ārstu, vai ārstēšana ar TNF blokatoriem ir Jums piemērota. - Ja Jums ir nervu sistēmas slimība, piemēram, multiplā skleroze, ārsts lems, vai drīkstat lietot Cimzia. - Dažiem pacientiem organisms var neizstrādāt pietiekami daudz asins šūnu, kas palīdz organismam apkarot infekciju vai apstādināt asiņošanu. Ja Jums rodas drudzis, kas neizzūd, ļoti viegli rodas zilumi vai asiņošana vai izskatāties ļoti bāls, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu. Ārsts var lemt par Cimzia terapijas pārtraukšanu. - Retāk var rasties slimības, ko sauc par vilkēdi, simptomi (piemēram, pastāvīgi izsitumi, drudzis, locītavu sāpes vai nogurums). Ja Jums rodas šādi simptomi, sazinieties ar savu ārstu. Jūsu ārsts var ieteikt pārtraukt ārstēšanu ar Cimzia.
Vakcinēšana - Pastāsiet ārstam, ja Jums bijusi vai ir paredzama vakcinācija. Cimzia lietošanas laikā Jūs
nedrīkstat saņemt noteiktas (dzīvās) vakcīnas. - Noteiktas vakcīnas var izraisīt infekcijas. Ja Jūs grūtniecības laikā saņēmāt Cimzia, Jūsu bērnam
var būt palielināts šādas infekcijas risks līdz apmēram pieciem mēnešiem pēc pēdējās devas, ko saņēmāt grūtniecības laikā. Svarīgi, lai Jūs pastāstītu sava bērna ārstiem un citiem veselības aprūpes speciālistiem par Cimzia lietošanu, lai viņi varētu nolemt, kad Jūsu bērnam jāsaņem kāda no vakcīnām.
Operācijas vai zobārstniecības manipulācijas - Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs gatavojaties kādai operācijai vai zobārstniecības manipulācijai.
Pastāstiet ķirurgam vai zobārstam, ka Jūs tiekat ārstēts ar Cimzia un uzrādiet viņiem savu Pacienta atgādinājuma kartīti.
157

Bērni un pusaudži Cimzia nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem jaunākiem par 18 gadu vecumu.
Citas zāles un Cimzia Jūs NEDRĪKSTAT lietot Cimzia, ja lietojat sekojošus reimatoīdā artrīta ārstēšanai nepieciešamos līdzekļus: - anakinru; - abataceptu. Ja Jums ir kādi jautājumi, vaicājiet savam ārstam.
Cimzia var lietot kopā ar: - metotreksātu; - kortikosteroīdiem vai - pretsāpju līdzekļiem, tai skaitā nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPL).
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ir ierobežota pieredze par Cimzia lietošanu grūtniecēm. Cimzia drīkst lietot grūtniecības laikā tikai tad, ja tas ir noteikti nepieciešams. Ja esat sieviete reproduktīvā vecumā, apspriediet ar savu ārstu piemērotu kontracepciju, Cimzia lietošanas laikā. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību, jāapsver kontracepcijas lietošana 5 mēnešus pēc pēdējās Cimzia devas.
Ja Jūs grūtniecības laikā saņēmāt Cimzia, Jūsu bērnam var būt palielināts infekcijas rašanās risks. Svarīgi, lai Jūs pastāstītu sava bērna ārstiem un citiem veselības aprūpes speciālistiem par Cimzia lietošanu pirms bērns saņem kādu vakcīnu (sīkāku informāciju skatīt punktā par vakcināciju).
Cimzia var lietot barošanas ar krūti laikā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Cimzia var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšana ar Cimzia var izraisīt reiboni (tai skaitā vertigo, redzes traucējumus un nogurumu).
Cimzia satur nātrija acetātu un nātrija hlorīdu 400 mg šo zāļu satur mazāk kā 1 mmol nātrija (23 mg) un veidojas `brīvais nātrijs`.
3. Kā lietot Cimzia
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Reimatoīdais artrīts  Sākumdeva pieaugušajiem ar reimatoīdo artrītu ir 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.  Tai seko balstdeva 200 mg katras 2 nedēļas. Ja Jums ir atbildes reakcija uz zālēm, ārsts var
nozīmēt Jums alternatīvu balstdevu 400 mg katru ceturto nedēļu.  Cimzia terapijas laikā metotreksāta lietošanu turpina. Ja ārsts nolemj, ka metotreksāta lietošana
nav piemērota, var lietot tikai Cimzia.
Aksiāls spondilartrīts  Sākumdeva pieaugušajiem ar aksiālu spondilartrītu ir 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.
158

 Tai seko balstdeva 200 mg katru otro nedēļu (sākot no 6. nedēļas) vai 400 mg katru ceturto nedēļu (sākot no 8. nedēļas), kā norādījis ārsts.
Psoriātisks artrīts  Sākumdeva pieaugušajiem ar psoriātisku artrītu ir 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.  Tai seko balstdeva 200 mg katras 2 nedēļas. Ja Jums ir atbildes reakcija uz zālēm, ārsts var
nozīmēt Jums alternatīvu balstdevu 400 mg katru ceturto nedēļu.  Cimzia terapijas laikā metotreksāta lietošanu turpina. Ja ārsts nolemj, ka metotreksāta lietošana
nav piemērota, var lietot tikai Cimzia.
Perēkļveida psoriāze  Sākumdeva pieaugušajiem ar perēkļveida psoriāzi ir 400 mg ik pēc 2 nedēļām (lieto 0., 2. un
4. nedēļā).  Tai seko balstdeva 200 mg deva ik pēc 2 nedēļām vai 400 mg ik pēc 2 nedēļām, kā norādījis ārsts.
Kā ievada Cimzia Cimzia Jums parasti ievadīs ārsts vai cits veselības aprūpes speciālists. Cimzia Jums ievadīs ar vienu (200 mg deva) vai divām (400 mg deva) injekcijām zem ādas (subkutāni, saīsinājums: s.c.). Parasti tas tiek ievadīts augšstilbā vai vēderā. Tomēr injekciju neveic vietā, kur āda ir apsārtusi, ievainota vai sacietējusi.
Norādījumi par Cimzia injekcijas ievadīšanu sev pašam Pēc atbilstošas apmācības ārsts var Jums atļaut injicēt Cimzia sev pašam. Norādījumus par Cimzia injicēšanu varat izlasīt šīs lietošanas instrukcijas beigās.
Ja ārsts Jums ir atļāvis injicēt zāles pašam, Jums jāsazinās ar savu ārstu, pirms turpināt injekciju ievadīšanu:  pēc 12 nedēļām, ja Jums ir reimatoīdais artrīts, aksiāls spondilartrīts vai psoriātisks artrīts;  pēc 16 nedēļām, ja Jums ir perēkļveida psoriāze. Tas nepieciešams, lai ārsts varētu noteikt, vai Cimzia iedarbojas pareizi vai arī ir nepieciešams piemērot citu ārstēšanu.
Ja esat lietojis Cimzia vairāk nekā noteikts Ja ārsts Jums atļāvis veikt injekcijas sev pašam, un Jūs nejauši esat ievadījis Cimzia biežāk, nekā noteikts, Jums par to jāpastāsta savam ārstam. Vienmēr ņemiet līdzi Pacienta atgādinājuma kartīti un Cimzia iepakojumu pat tad, ja tas ir tukšs.
Ja esat aizmirsis lietot Cimzia Ja ārsts Jums atļāvis veikt injekcijas sev pašam, un Jūs esat aizmirsis sev veikt injekciju, Jums jāievada nākamā Cimzia deva, tiklīdz to atceraties. Tad aprunājieties ar ārstu un ievadiet nākamās devas atbilstoši norādījumiem.
Ja pārtraucat lietot Cimzia Nepārtrauciet Cimzia lietošanu, pirms tam to nepārrunājot ar savu ārstu. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
NEKAVĒJOTIES pastāstiet savam ārstam, ja pamanāt kādu no šīm blakusparādībām:  smagi izsitumi, nātrene vai citas alerģiskas reakcijas izpausmes;  pietūkusi seja, rokas, kājas (angioneirotiskā tūska);  apgrūtināta elpošana, rīšana (šos simptomus var izraisīt daudz iemeslu);  elpas trūkums slodzes laikā vai noguļoties vai kāju pietūkšana (sirds mazspēja);
159

 asins sistēmas traucējumu simptomi, piemēram, pastāvīgs drudzis, zilumu veidošanās, asiņošana, bālums (pancitopēnija, anēmija, mazs trombocītu skaits, mazs leikocītu skaits) ;
 nopietni izsitumi uz ādas. Tie uz ķermeņa var parādīties kā sārtas mērķim līdzīgas makulas vai apaļi plankumi, kuru centrā nereti ir pūšļi, ādas lobīšanās, čūlas mutes dobumā, rīklē, degunā, uz dzimumorgāniem un acīs, un pirms to rašanās var būt drudzis un gripai līdzīgi simptomi. (Stīvensa-Džonsona sindroms)
CIK ĀTRI VIEN IESPĒJAMS pastāstiet savam ārstam, ja pamanāt kādu no šīm blakusparādībām:  infekcijas pazīmes, piemēram, drudzis, savārgums, brūces, zobu problēmas, dedzināšana
urinēšanas laikā;  vājuma vai noguruma sajūta;  klepus;  tirpšana;  nejutīgums;  redzes dubultošanās;  roku vai kāju vājums;  zilums, kas neuzsūcas, vai brūce, kas nedzīst.
Šos simptomus var izraisīt kāda no zemāk norādītajām blakusparādībām, kas novērota Cimzia lietošanas laikā.
Bieži (var skart 1 no 10 lietotājiem):  bakteriāla infekcija jebkurā ķermeņa vietā (strutu uzkrāšanās);  vīrusu infekcija (arī aukstumpumpas, jostas roze un gripa);  drudzis;  paaugstināts asinsspiediens;  izsitumi vai nieze;  galvassāpes (arī migrēna);  jušanas traucējumi, piemēram, nejutīgums, tirpšana, dedzinoša sajūta;  vājuma un vispārēja savārguma sajūta;  sāpes;  asins sistēmas traucējumi;  aknu problēmas;  reakcijas injekcijas vietā;  slikta dūša.
Retāk (var skart 1 no 100 lietotājiem):  alerģiski stāvokļi, arī alerģiskas iesnas un alerģiskas reakcijas pret zālēm (tai skaitā
anafilaktiskais šoks);  antivielas pret normāliem audiem;  asins un limfātiskās sistēmas audzēji, piemēram, limfoma un leikoze;  parenhimatozu orgānu vēzis;  ādas vēzis, pirmsvēža ādas bojājumi;  labdabīgi (ne-vēža) audzēji un cistas (arī ādas);  sirds slimības, novājināts sirds muskulis, sirds mazspēja, sirdslēkme, diskomforta vai spiediena
sajūta krūtīs, patoloģisks sirdsdarbības ritms, tai skaitā neregulāra sirdsdarbība, sirdsklauves;  tūska (sejas vai kāju pietūkšana);  vilkēdes (imūna/saistaudu saslimšana) simptomi (locītavu sāpes, izsitumi uz ādas,
fotosensitivitāte un drudzis);  asinsvadu iekaisums;  sepse (smaga infekcija, kas var izraisīt orgānu mazspēju, šoku vai nāvi);  tuberkulozes infekcija;  sēnīšu infekcija (rodas, ja novājināta organisma spēja pretoties infekcijai);  elpošanas sistēmas slimības un iekaisums (arī astma, elpas trūkums, klepus, aizlikti deguna
blakusdobumi, pleirīts vai apgrūtināta elpošana);
160

 kuņģa traucējumi, tai skaitā šķidruma uzkrāšanās vēdera dobumā, čūlas (tai skaitā mutes dobumā), perforācija (plīsums), vēdera uzpūšanās, iekaisums, grēmas, gremošanas traucējumi, sausa mute;
 žults traucējumi;  problēmas ar muskulatūru, tai skaitā paaugstināts muskuļu enzīmu līmenis;  dažādu sāļu līmeņa pārmaiņas asinīs;  holesterīna un taukvielu līmeņa pārmaiņas asinīs;  asins trombi vēnās vai plaušās;  asiņošana vai asinsizplūdumi;  asins šūnu skaita pārmaiņas, tai skaitā samazināts eritrocītu skaits (anēmija), mazs trombocītu
skaits, palielināts trombocītu skaits;  palielināti limfmezgli;  gripai līdzīgi simptomi, drebuļi, izmainīta temperatūras sajūta, svīšana naktī, pietvīkums;  trauksme un garastāvokļa pārmaiņas, piemēram, depresija, ēstgribas traucējumi, ķermeņa masas
pārmaiņas;  džinkstēšana ausīs;  reibonis (vertigo);  ģīboņa sajūta, arī samaņas zudums;  ekstremitāšu nervu slimības, tai skaitā ar nejutīguma, tirpšanas, dedzinošas sajūtas simptomiem,
reibonis, trīce;  ādas bojājumi, piemēram, psoriāzes slimības sākums vai pasliktināšanās, ādas iekaisums
(piemēram, ekzēma), sviedru dziedzeru slimības, čūlas, fotosensitivitāte (pārmērīga ādas reakcija uz saules gaismu), pinnes, matu izkrišana, krāsas maiņa, nagu bojājumi, sausa āda un bojājumi;  dzīšanas traucējumi;  nieru un urīnceļu traucējumi, arī nieru darbības traucējumi, asinis urīnā un urīnceļu slimības;  menstruālā cikla (mēnešreižu) traucējumi, tai skaitā asiņošanas neesamība vai smaga vai neregulāra asiņošana;  krūts slimības;  acs un plakstiņu iekaisums, redzes traucējumi, asarošanas;  paaugstināts dažu rādītāju līmenis asinīs (paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs);  pagarināts asinsreces (koagulācijas) laiks.
Reti (var skart 1 no 1 000 lietotājiem):  kuņģa-zarnu trakta vēzis, melanoma;  plaušu iekaisums (intersticiāla plaušu slimība, pneimonīts);  insults, nosprostoti asinsvadi (arterioskleroze), slikta asinsrite, kas izraisa nejutīgumu un bālumu
kājās un pirkstos (Reino sindroms), ādas krāsas izmaiņas kā purpursārti plankumi, mazās vēnas, kuras atrodas tuvu ādas virsmai, var kļūt redzamākas;  perikarda iekaisums;  aritmija;  palielināta liesa;  eritrocītu skaita palielināšanās;  leikocītu morfoloģiskas izmaiņas;  akmeņu veidošanās žultspūslī;  nieru darbības traucējumi (tai skaitā nefrīts);  imūnās sistēmas slimības, piemēram, sarkoidoze (izsitumi, locītavu sāpes, drudzis), seruma slimība, taukaudu iekaisums, angioneirotiskā tūska (lūpu, sejas, rīkles pietūkums);  vairogdziedzera slimības (kākslis, nogurums, samazināta ķermeņa masa);  paaugstināts dzelzs līmenis;  paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs;  pašnāvības mēģinājums, psihisko funkciju traucējumi, delīrijs;  dzirdes, redzes vai sejas nervu iekaisums, koordinācijas vai līdzsvara traucējumi;  pastiprinātas kuņģa-zarnu trakta kustības;  fistula (cauruļveida kanāls no viena orgāna ar citu) (jebkurā vietā);
161

 mutes dobuma saslimšanas, ieskaitot sāpes rīšanas laikā;  ādas lobīšanās, pūšļu veidošanās, matu tekstūras izmaiņas;  seksuālā disfunkcija;  krampji;  stāvokļa, ko sauc par dermatomiozītu, pasliktināšanās (kad izsitumiem uz ādas pievienojas
muskuļu vājums);  Stīvensa-Džonsona sindroms (nopietns ādas stāvoklis, kura agrīnie simptomi ir savārgums,
drudzis, galvassāpes un izsitumi);  iekaisuši izsitumi uz ādas (erythema multiforme);  Lihenoīdas reakcijas (niezoši sārti-purpursarkani ādas izsitumi un/vai diegveida baltas un
pelēkas līnijas uz gļotādām).
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):  multiplā skleroze*;  Guillain-Barré sindroms*;  Merkela šūnu karcinoma (ādas vēža veids)*.
*Šie gadījumi bija saistīti ar šo zāļu grupu, bet sastopamības biežums ar Cimzia nav zināms.
Citas blakusparādības Lietojot Cimzia citu slimību ārstēšanai, radušās šādas retākas blakusparādības:  kuņģa un zarnu trakta stenoze (gremošanas sistēmas daļas sašaurināšanās);  kuņģa un zarnu trakta obstrukcija (gremošanas sistēmas aizsprostojums);  vispārēja fiziskās veselības pasliktināšanās;  spontānais aborts;  azoospermija (spermatozoīdu neveidošanās).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Cimzia
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma un pildspalvveida pilšļirces pēc attiecīgi „Derīgs līdz:” un „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. Pildspalvveida pilnšļirci uzglabāt ārējā kastītē. Sargāt no gaismas. Pildspalvveida pilnšļirces var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu periodu, ne ilgāk par 10 dienām, pasargājot no gaismas. Šī perioda beigās pildspalvveida pilnšļirces ir jāizlieto vai jāizmet.
Nelietot šīs zāles, ja šķīdums ir mainījis krāsu, kļuvis duļķains vai tajā ir redzamas daļiņas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
162

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Cimzia satur - Aktīvā viela ir certolizumaba pegols. Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 200 mg
certolizumaba pegola vienā ml. - Citas sastāvdaļas ir nātrija acetāts, nātrija hlorīds un ūdens injekcijām (skatīt 2. punktā „Cimzia
satur nātrija acetātu un nātrija hlorīdu”).

Cimzia ārējais izskats un iepakojums Cimzia ir pieejams lietošanai gatavā pildspalvveida pilnšļircē (AutoClicks) šķīduma injekcijām veidā. Šķīdums ir dzidrs līdz opalescējošs, bezkrāsains līdz dzeltens.

Viens Cimzia iepakojums satur: - divas AutoClicks pildspalvveida pilnšļirces ar šķīdumu un - divus spirta tamponus (injekcijai izvēlētās vietas notīrīšanai).

Pieejami iepakojumi pa 2 pildspalvveida pilnšļircēm un 2 spirta tamponiem, vairāku devu iepakojums pa 6 (3 iepakojumi pa 2) pildspalvveida pilnšļircēm un 6 (3 iepakojumi pa 2) spirta tamponiem un vairāku devu iepakojums pa 10 (5 iepakojumi pa 2) pildspalvveida pilnšļircēm un 10 (5 iepakojumi pa 2) spirta tamponiem. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks UCB Pharma S.A. Allee de la Recherche 60 B-1070 Brisele Beļģija

Ražotājs UCB Pharma S.A. Chemin du Foriest B-1420 Braine l'Alleud Beļģija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien UCB Pharma S.A./NV Tel/Tél: + 32 / (0)2 559 92 00

Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221

България Ю СИ БИ България ЕООД Teл.: + 359 (0) 2 962 30 49

Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma S.A./NV Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00

Česká republika UCB s.r.o. Tel: + 420 221 773 411

Magyarország UCB Magyarország Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060

Danmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00

Malta Pharmasud Ltd. Tel: + 356 / 21 37 64 36

Deutschland UCB Pharma GmbH Tel: + 49 /(0) 2173 48 4848

Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: + 31 / (0)76-573 11 40

163

Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221
Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 2109974000
España UCB Pharma S.A. Tel: + 34 / 91 570 34 44
France UCB Pharma S.A. Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35
Hrvatska Medis Adria d.o.o. Tel: +385 (0) 1 230 34 46
Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395
Ísland Vistor hf. Tel: + 354 535 7000
Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 02 300 791
Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40
Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221

Norge UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00
Österreich UCB Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 291 80 00
Polska UCB Pharma Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 696 99 20
Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300
România UCB Pharma Romania S.R.L. Tel: + 40 21 300 29 04
Slovenija Medis, d.o.o. Tel: + 386 1 589 69 00
Slovenská republika UCB s.r.o., organizačná zložka Tel: + 421 (0) 2 5920 2020
Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 2514 4221
Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00
United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel : + 44 / (0)1753 534 655

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta: {MM/GGGG}
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

164

NORĀDĪJUMI PAR CIMZIA INJEKCIJĀM PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCĒ LIETOŠANU Pēc atbilstošas apmācības injekciju sev varat veikt pats vai Jums to var veikt cita persona, piemēram, ģimenes loceklis vai draugs. Šajos norādījumos izskaidrots, kā lietot pildspalvveida pilnšļirci (AutoClicks), lai injicētu Cimzia. Lūdzu, rūpīgi izlasiet instrukciju un secīgi to ievērojiet. Ārsts vai veselības aprūpes speciālists Jūs apmācīs veikt injekciju sev pašam. Nemēģiniet zāles sev ievadīt pats, ja neesat pārliecināts, ka saprotat, kā sagatavot injekciju un to ievadīt. Zemāk redzama AutoClicks pildspalvveida pilnšļirces uzbūve.
1: Oranžā josla 2: Skata lodziņš 3: Melns rokturis
4: Uzgalis
1. Sagatavošanās
• Izņemiet Cimzia iepakojumu no ledusskapja.
- Ja iepakojumam trūkst vai ir bojāts pārklājums(-i) – nelietojiet to un sazinieties ar farmaceitu.
• Izņemiet šādus priekšmetus no Cimzia iepakojuma un novietojiet tos uz tīras, gludas virsmas:
- vienu vai divas AutoClicks pildspalvveida pilnšļirci(-es), atkarībā no Jums nozīmētās devas; - vienu vai divus spirta tamponu(-us).
• Pārbaudiet uz pildspalvveida pilnšļirces un iepakojuma norādīto derīguma termiņu. Nelietojiet
Cimzia pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma un pildspalvveida pilnšļirces pēc atbilstoši "Derīgs līdz:" vai "EXP". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
• Ļaujiet AutoClicks pildspalvveida pilnšļircei(-ēm) sasilt līdz istabas temperatūrai. Tam būs
nepieciešamas 30 līdz 45 minūtes. Tas palīdzēs mazināt nepatīkamās sajūtas injekcijas laikā. - Nesildiet zāles – ļaujiet tām sasilt pašām. - Nenoņemiet vāciņu, kamēr neesat gatavs veikt injekciju.  Rūpīgi nomazgājiet rokas.
2. Injekcijas vietas izvēlēšanās un sagatavošana
• Izvēlieties vietu uz augšstilba vai vēdera.
165

• Katra jauna injekcija jāveic no iepriekšējās injekcijas vietas atšķirīgā vietā.
- Neveiciet injekciju vietā, kur āda ir apsārtusi, nobrāzta vai sacietējusi. - Ar pievienoto spirta tamponu notīriet injekcijas vietu, ar riņķveida kustību pārvietojoties no
centra uz ārpusi. - Notīrītai vietai nepieskarieties līdz injekcijas veikšanai.
3. Injekcija  AutoClicks pildspalvveida pilnšļirce ir veidota tā, lai tā darbotos precīzi un droši. Tomēr, ja
kādā no turpmāk aprakstītajiem soļiem rodas kļūda un/vai Jūs nejūtaties drošs par injekcijas procesu, sazinieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
• Pildspalvveida pilnšļirce nav jāsakrata.
Pārbaudiet zāles caur skata lodziņu. - Nelietojiet pildspalvveida pilnšļirci, ja šķīdums ir mainījis krāsu, duļķains vai, ja Jūs tajā varat
saskatīt daļiņas. - Jūs varat redzēt gaisa burbuļus, tas ir normāli. Šķīduma ar gaisa burbuļiem injekcija zemādā ir
nekaitīga.
• Turiet pildspalvveida pilnšļirci stingri ar vienu roku pie melnā roktura. • Satveriet vāciņu ar otru roku un noņemiet to, atvelkot taisnā līnijā. Negroziet vāciņu, kamēr to
ņemat nost, jo tā var nobloķēt iekšējo mehānismu.
166

 Veiciet injekciju 5 minūšu laikā pēc vāciņa noņemšanas. Nelieciet vāciņu atpakaļ.  Lai arī neredzams, adatas gals tagad ir atklāts. Nemēģiniet pieskarties adatai, jo tas var aktivēt
pildspalvveida pilnšļirci. Turiet pildspalvveida pilnšļirci taisni (90° leņķī) pret ādu, kas iepriekš ir notīrīta (“injekcijas vieta”).
 Spiediet pildspalvveida pinšļirci stingri pret ādu. Injekcija sākas, kad tiek sadzirdēts pirmais klikšķis un oranžā josla pildspalvveida pilnšļirces apakšējā daļā pazūd.
 Turpiniet turēt pildspalvveida pilnšļirci cieši pret ādu, kamēr sadzirdiet otro klikšķi un skata lodziņš kļūst oranžs. Tas var aizņemt apmēram 15 sekundes. Šajā laikā injekcija tiks pabeigta. Ja skata lodziņš kļūst oranžs un Jūs esat dzirdējis otro klikšķi, tas nozīmē, ka injekcija ir pabeigta. Ja Jūs jūtaties nedrošs par injekcijas procesu, lūdzu kontaktējieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Nemēģiniet atkārtot injekcijas procesu bez konsultēšanās ar ārstu vai farmaceitu.
167

 Adata automātiski tiks ievietota atpakaļ tukšajā pildspalvā. Nemēģiniet pieskarties adatai.  Tagad Jūs varat noņemt izlietoto pildspalvu, uzmanīgi velkot to taisni augšup no ādas.  Izmantojiet marles gabaliņu, lai uz dažām sekundēm injekcijas vietā izdarītu spiedienu.
- Neberzējiet injekcijas vietu. - Ja nepieciešams, Jūs varat piesegt injekcijas vietu ar nelielu pielīpošu pārsēju. 4. Pēc lietošanas
• Neizmantojiet pildspalvu atkārtoti. Nav nepieciešams uzlikt atpakaļ vāciņu. • Pēc injekcijas nekavējoties izmetiet izlietoto pildspalvu(-as) īpašā konteinerā, kā to norādījis
Jūsu ārsts, medicīnas māsa vai farmaceits.
• Uzglabājiet konteineru bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. • Ja Jums, atbilstoši ārsta norādījumiem, ir nepieciešams veikt otru injekciju, atkārtojiet darbības,
sākot ar 2. soli.
168

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām devu sadalītāja kārtridžā certolizumab pegol
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Cimzia un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Cimzia lietošanas 3. Kā lietot Cimzia 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Cimzia 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Jūsu ārsts izsniegs Jums Pacienta atgādinājuma kartīti, kas satur svarīgu informāciju, kas Jums jāzina pirms Cimzia lietošanas un Cimzia terapijas laikā. Uzglabājiet šo Pacienta atgādinājuma kartīti kopā ar lietošanas instrukciju.
1. Kas ir Cimzia un kādam nolūkam to lieto
Cimzia aktīvā viela ir cilvēka antivielas fragments certolizumaba pegols. Antivielas ir olbaltumi, kas specifiski atpazīst citus olbaltumus un piesaistās pie tiem. Cimzia piesaistās specifiskam olbaltumam, ko sauc par audzēju nekrozes faktoru α (TNFα). Līdz ar to Cimzia bloķē šo TNFα un tiek samazinātas tādas iekaisīgas slimības kā reimatoīdais artrīts, aksiālais spondilartrīts, psoriātiskais artrīts un psoriāze. Zāles, kas piesaistās TNFα, tā arī sauc par TNF blokatoriem.
Cimzia lieto pieaugušajiem šādu iekaisuma izraisītu slimību ārstēšanai:  reimatoīdais artrīts;  aksiāls spondilartrīts (tostarp ankilozējošs spondilīts un aksiāls spondilartrīts bez ankilozējoša
spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma);  psoriātisks artrīts;  perēkļveida psoriāze.
Reimatoīdais artrīts Cimzia lieto, lai ārstētu reimatoīdo artrītu. Reimatoīdais artrīts ir locītavu iekaisuma slimība. Ja Jums ir vidēji smags vai smags aktīvs reimatoīdais artrīts, Jums vispirms var tikt lietotas citas zāles, visbiežāk metotreksāts. Ja pret šīm zālēm Jums nebūs pietiekami laba atbildes reakcija, Jums tiks nozīmēts Cimzia kombinācijā ar metotreksātu, lai ārstētu reimatoīdo artrītu. Ja ārsts nolemj, ka metotreksāta lietošana nav piemērota, var lietot tikai Cimzia.
Cimzia kombinācijā ar metotreksātu var lietot arī smaga, aktīva un progresējoša reimatoīdā artrīta ārstēšanai, bez iepriekšējas metotreksāta vai citu zāļu lietošanas.
Cimzia kombinācijā ar metotreksātu tiek lietots, lai:  mazinātu slimības izpausmes un simptomus;  palēninātu slimības izraisītu bojājumu attīstību locītavu skrimšļos un kaulos;  uzlabotu fiziskās funkcijas un ikdienas veiktspēju.
169

Ankilozējošs spondilīts un aksiāls spondilartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma Cimzia lieto, lai ārstētu smagu aktīvu ankilozējošu spondilītu un aksiālu spondilartrītu bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma (dažkārt dēvēts par bez radiogrāfiska apstiprinājuma aksiālu spondilartrītu). Šīs slimības ir mugurkaula iekaisuma slimības.
Ja Jums ir ankilozējošs spondilīts vai bez radiogrāfiska apstiprinājuma aksiāls spondilartrīts, Jums vispirms tiks lietotas citas zāles. Ja pret šīm zālēm Jums nebūs pietiekami laba atbildes reakcija, Jums tiks nozīmēts Cimzia, lai:  mazinātu slimības izpausmes un simptomus;  uzlabotu fiziskās funkcijas un ikdienas veiktspēju.
Psoriātisks artrīts Cimzia lieto, lai ārstētu aktīvu psoriātisku artrītu. Psoriātisks artrīts ir locītavu iekaisuma slimība, kas parasti noris vienlaikus ar psoriāzi. Ja Jums ir aktīvs psoriātisks artrīts, Jums vispirms tiks lietotas citas zāles, visbiežāk metotreksāts. Ja pret šīm zālēm Jums nebūs pietiekami laba atbildes reakcija, Jums tiks nozīmēts Cimzia kombinācijā ar metotreksātu, lai:  mazinātu slimības izpausmes un simptomus;  uzlabotu fiziskās funkcijas un ikdienas veiktspēju. Ja ārsts nolemj, ka metotreksāta lietošana nav piemērota, var lietot tikai Cimzia.
Perēkļveida psoriāze Cimzia izmanto, lai ārstētu vidēji smagu līdz smagu perēkļveida psoriāzi. Perēkļveida psoriāze ir iekaisīga ādas slimība, kas var ietekmēt arī galvas ādu un nagus. Cimzia izmanto, lai samazinātu ādas iekaisumu un citas slimības pazīmes un simptomus.
2. Kas Jums jāzina pirms Cimzia lietošanas
NELIETOJIET Cimzia šādos gadījumos - Ja Jums ir ALERĢIJA (paaugstināta jutība) pret certolizumaba pegolu vai kādu citu (6. punktā
minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - Ja Jums ir smaga infekcija, arī aktīva TUBERKULOZE (TB). - Ja Jums ir vidēji smaga vai smaga SIRDS MAZSPĒJA. Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir
bijusi vai ir nopietna sirds slimība.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Cimzia terapijas uzsākšanas pastāstiet savam ārstam, ja uz Jums attiecas kāds no šādiem gadījumiem. Alerģiskas reakcijas - Ja Jums rodas ALERĢISKAS REAKCIJAS, piemēram, spiedoša sajūta krūtīs, sēkšana,
reibonis, pietūkums vai izsitumi, pārtrauciet Cimzia lietošanu un NEKAVĒJOTIES sazinieties ar savu ārstu. Dažas no šīm reakcijām varētu rasties pēc pirmās Cimzia lietošanas. - Ja Jums kādreiz ir bijusi alerģiska reakcija pret lateksu.
Infekcijas - Ja Jums bijusi ATKĀRTOTA vai OPORTŪNISTISKA INFEKCIJA vai citi faktori, kas
palielina infekcijas risku (piemēram, terapija ar imūno sistēmu nomācošiem līdzekļiem - zālēm, kas var samazināt Jūsu pretošanās spējas infekcijām). - Ja Jums ir infekcija vai rodas tās simptomi, piemēram, drudzis, brūces, nogurums vai problēmas ar zobiem. Cimzia terapijas laikā infekcijas, tai skaitā smagas vai, retos gadījumos, dzīvībai bīstamas infekcijas, Jums var rasties daudz vieglāk. - Tā kā pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia, ziņots par TUBERKULOZES (TB) gadījumiem, ārsts pirms Cimzia terapijas sākšanas pārbaudīs, vai Jums nav tuberkulozes izpausmes vai simptomi. Pārbaudes laikā ārsts izvaicās par Jūsu slimības vēsturi, pārbaude ietvers krūšu kurvja rentgenizmeklējumu un tuberkulīna raudzi. Jūsu Pacienta atgādinājuma kartītē jābūt reģistrētai šo izmeklējumu veikšanai. Ja tiks noteikta latentas (neaktīvas) tuberkulozes diagnoze, pirms
170

Cimzia lietošanas sākšanas Jums var būt jālieto atbilstoši prettuberkulozes līdzekļi. Retos gadījumos tuberkuloze var attīstīties terapijas laikā, pat ja esat saņēmis tuberkulozes profilaktisku ārstēšanu. Ir ļoti svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums kādreiz ir bijusi tuberkuloze vai esat bijis ciešā saskarē ar tuberkulozes pacientu. Ja Cimzia terapijas laikā vai pēc tās rodas tuberkulozes (pastāvīgs klepus, ķermeņa masas mazināšanās, apātija, viegls drudzis) vai kādas citas infekcijas simptomi, nekavējoties informējiet par to savu ārstu. - Ja Jums ir aktīva VĪRUSA HEPATĪTA B (HBV) infekcija vai esat tās nēsātājs, Cimzia var palielināt slimības reaktivēšanās risku cilvēkiem, kuri to nēsā. Ja tā notiek, Jums jāpārtrauc Cimzia lietošana. Pirms Cimzia lietošanas uzsākšanas Jūsu ārstam Jūs jāpārbauda uz vīrusa hepatītu B.
Sirds mazspēja - Ja Jums ir viegla SIRDS MAZSPĒJA un tiekat ārstēts ar Cimzia, Jūsu sirds mazspēja rūpīgi
jāuzrauga ārstam. Ir ļoti svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums ir bijusi vai ir nopietna sirds slimība. Ja Jums rodas jauni sirds mazspējas simptomi (piemēram, elpas trūkums vai kāju pietūkums) vai pasliktinās esošie simptomi, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Ārsts var lemt par Cimzia terapijas pārtraukšanu.
Vēzis - Tas rodas retāk, taču pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia vai citu TNF blokatoru, ziņots par dažu
veidu VĒŽA gadījumiem. Cilvēkiem ar smagāku reimatoīdo artrītu, kuriem slimība bijusi ilgi, var būt lielāks risks saslimt ar vēzi, kas skar limfātisko sistēmu un ko sauc par limfomu, nekā vidēji. Ja lietojat Cimzia, šāds risks saslimt ar limfomu vai kādu citu vēža veidu var palielināties. Bez tam pacientiem, kas lieto Cimzia, novēroti retāki nemelanomas ādas vēža gadījumi. Ja Cimzia terapijas laikā vai pēc tās rodas jauni ādas bojājumi vai esošie ādas bojājumi maina izskatu, pastāstiet par to savam ārstam. - Ir bijuši gadījumi, ka dažiem bērnu un pusaudžu vecuma pacientiem, kuri saņēma TNF blokatorus, attīstījās vēzis, tostarp arī neparastas vēža formas, kuru rezultātā dažkārt iestājās nāve (skatīt zemāk „Bērni un pusaudži”).
Citas slimības - Ārstējot ar Cimzia, var palielināties vēža risks pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu
slimību (HOPS), vai tiem, kas intensīvi smēķē. Ja Jums ir HOPS, vai arī intensīvi smēķējat, Jums jāpārrunā ar savu ārstu, vai ārstēšana ar TNF blokatoriem ir Jums piemērota. - Ja Jums ir nervu sistēmas slimība, piemēram, multiplā skleroze, ārsts lems, vai drīkstat lietot Cimzia. - Dažiem pacientiem organisms var neizstrādāt pietiekami daudz asins šūnu, kas palīdz organismam apkarot infekciju vai apstādināt asiņošanu. Ja Jums rodas drudzis, kas neizzūd, ļoti viegli rodas zilumi vai asiņošana vai izskatāties ļoti bāls, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu. Ārsts var lemt par Cimzia terapijas pārtraukšanu. - Retāk var rasties slimības, ko sauc par vilkēdi, simptomi (piemēram, pastāvīgi izsitumi, drudzis, locītavu sāpes vai nogurums). Ja Jums rodas šādi simptomi, sazinieties ar savu ārstu. Jūsu ārsts var ieteikt pārtraukt ārstēšanu ar Cimzia.
Vakcinēšana - Pastāsiet ārstam, ja Jums bijusi vai ir paredzama vakcinācija. Cimzia lietošanas laikā Jūs
nedrīkstat saņemt noteiktas (dzīvās) vakcīnas. - Noteiktas vakcīnas var izraisīt infekcijas. Ja Jūs grūtniecības laikā saņēmāt Cimzia, Jūsu bērnam
var būt palielināts šādas infekcijas risks līdz apmēram pieciem mēnešiem pēc pēdējās devas, ko saņēmāt grūtniecības laikā. Svarīgi, lai Jūs pastāstītu sava bērna ārstiem un citiem veselības aprūpes speciālistiem par Cimzia lietošanu, lai viņi varētu nolemt, kad Jūsu bērnam jāsaņem kāda no vakcīnām.
171

Operācijas vai zobārstniecības manipulācijas - Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs gatavojaties kādai operācijai vai zobārstniecības manipulācijai.
Pastāstiet ķirurgam vai zobārstam, ka Jūs tiekat ārstēts ar Cimzia un uzrādiet viņiem savu Pacienta atgādinājuma kartīti.
Bērni un pusaudži Cimzia nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem jaunākiem par 18 gadu vecumu.
Citas zāles un Cimzia Jūs NEDRĪKSTAT lietot Cimzia, ja lietojat sekojošus reimatoīdā artrīta ārstēšanai nepieciešamos līdzekļus: - anakinru; - abataceptu. Ja Jums ir kādi jautājumi, vaicājiet savam ārstam.
Cimzia var lietot kopā ar: - metotreksātu; - kortikosteroīdiem vai - pretsāpju līdzekļiem, tai skaitā nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPL).
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ir ierobežota pieredze par Cimzia lietošanu grūtniecēm. Cimzia drīkst lietot grūtniecības laikā tikai tad, ja tas ir noteikti nepieciešams. Ja esat sieviete reproduktīvā vecumā, apspriediet ar savu ārstu piemērotu kontracepciju, Cimzia lietošanas laikā. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību, jāapsver kontracepcijas lietošana 5 mēnešus pēc pēdējās Cimzia devas.
Ja Jūs grūtniecības laikā saņēmāt Cimzia, Jūsu bērnam var būt palielināts infekcijas rašanās risks. Svarīgi, lai Jūs pastāstītu sava bērna ārstiem un citiem veselības aprūpes speciālistiem par Cimzia lietošanu pirms bērns saņem kādu vakcīnu (sīkāku informāciju skatīt punktā par vakcināciju).
Cimzia var lietot barošanas ar krūti laikā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Cimzia var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšana ar Cimzia var izraisīt reiboni (tai skaitā vertigo, redzes traucējumus un nogurumu).
Cimzia satur nātrija acetātu un nātrija hlorīdu 400 mg šo zāļu satur mazāk kā 1 mmol nātrija (23 mg) un veidojas `brīvais nātrijs`.
3. Kā lietot Cimzia
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
172

Reimatoīdais artrīts  Sākumdeva pieaugušajiem ar reimatoīdo artrītu ir 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.  Tai seko balstdeva 200 mg katras 2 nedēļas. Ja Jums ir atbildes reakcija uz zālēm, ārsts var
nozīmēt Jums alternatīvu balstdevu 400 mg katru ceturto nedēļu.  Cimzia terapijas laikā metotreksāta lietošanu turpina. Ja ārsts nolemj, ka metotreksāta lietošana
nav piemērota, var lietot tikai Cimzia.
Aksiāls spondilartrīts  Sākumdeva pieaugušajiem ar aksiālu spondilartrītu ir 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.  Tai seko balstdeva 200 mg katru otro nedēļu (sākot no 6. nedēļas) vai 400 mg katru ceturto nedēļu
(sākot no 8. nedēļas), kā norādījis ārsts.
Psoriātisks artrīts  Sākumdeva pieaugušajiem ar psoriātisku artrītu ir 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.  Tai seko balstdeva 200 mg katras 2 nedēļas. Ja Jums ir atbildes reakcija uz zālēm, ārsts var
nozīmēt Jums alternatīvu balstdevu 400 mg katru ceturto nedēļu.  Cimzia terapijas laikā metotreksāta lietošanu turpina. Ja ārsts nolemj, ka metotreksāta lietošana
nav piemērota, var lietot tikai Cimzia.
Perēkļveida psoriāze  Sākumdeva pieaugušajiem ar perēkļveida psoriāzi ir 400 mg ik pēc 2 nedēļām (lieto 0., 2. un
4. nedēļā).  Tai seko balstdeva 200 mg deva ik pēc 2 nedēļām vai 400 mg ik pēc 2 nedēļām, kā norādījis ārsts.
Kā ievada Cimzia Cimzia Jums parasti ievadīs ārsts vai cits veselības aprūpes speciālists. Cimzia Jums ievadīs ar vienu (200 mg deva) vai divām (400 mg deva) injekcijām zem ādas (subkutāni, saīsinājums: s.c.). Parasti tas tiek ievadīts augšstilbā vai vēderā. Tomēr injekciju neveic vietā, kur āda ir apsārtusi, ievainota vai sacietējusi.
Norādījumi par Cimzia injekcijas ievadīšanu sev pašam Cimzia šķīdums injekcijām devu sadalītāja kārtridžā (minēts arī kā ”zāles”) ir paredzēts vienreizējai lietošanai, izmantojot elektromehānisko injekcijas ierīci Ava. Pēc atbilstošas injekcijas tehnikas apmācības, ārsts var Jums atļaut injicēt Cimzia sev pašam. Lūdzu, izlasiet lietošanas instrukcijas beigās dotos norādījumus par Cimzia injicēšanu un injekcijas ievadīšanas ierīces Ava lietošanas pamācību. Lūdzu, uzmanīgi sekojiet norādījumiem.
Ja ārsts Jums ir atļāvis injicēt zāles pašam, Jums jāsazinās ar savu ārstu, pirms turpināt injekciju ievadīšanu:  pēc 12 nedēļām, ja Jums ir reimatoīdais artrīts, aksiāls spondilartrīts vai psoriātisks artrīts;  pēc 16 nedēļām, ja Jums ir perēkļveida psoriāze. Tas nepieciešams, lai ārsts varētu noteikt, vai Cimzia iedarbojas pareizi vai arī ir nepieciešams piemērot citu ārstēšanu.
Ja esat lietojis Cimzia vairāk nekā noteikts Ja ārsts Jums atļāvis veikt injekcijas sev pašam, un Jūs nejauši esat ievadījis Cimzia biežāk, nekā noteikts, Jums par to jāpastāsta savam ārstam. Vienmēr ņemiet līdzi Pacienta atgādinājuma kartīti un Cimzia iepakojumu pat tad, ja tas ir tukšs.
Ja esat aizmirsis lietot Cimzia Ja ārsts Jums atļāvis veikt injekcijas sev pašam, un Jūs esat aizmirsis sev veikt injekciju, Jums jāievada nākamā Cimzia deva pēc iespējas ātrāk, tiklīdz to atceraties un informācijai sazinieties ar savu ārstu. Tad aprunājieties ar ārstu un ievadiet nākamās devas atbilstoši norādījumiem.
Ja pārtraucat lietot Cimzia Nepārtrauciet Cimzia lietošanu, pirms tam to nepārrunājot ar savu ārstu.
173

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
NEKAVĒJOTIES pastāstiet savam ārstam, ja pamanāt kādu no šīm blakusparādībām:  smagi izsitumi, nātrene vai citas alerģiskas reakcijas izpausmes;  pietūkusi seja, rokas, kājas (angioneirotiskā tūska);  apgrūtināta elpošana, rīšana (šos simptomus var izraisīt daudz iemeslu);  elpas trūkums slodzes laikā vai noguļoties vai kāju pietūkšana (sirds mazspēja);  asins sistēmas traucējumu simptomi, piemēram, pastāvīgs drudzis, zilumu veidošanās,
asiņošana, bālums (pancitopēnija, anēmija, mazs trombocītu skaits, mazs leikocītu skaits) ;  nopietni izsitumi uz ādas. Tie uz ķermeņa var parādīties kā sārtas mērķim līdzīgas makulas vai
apaļi plankumi, kuru centrā nereti ir pūšļi, ādas lobīšanās, čūlas mutes dobumā, rīklē, degunā, uz dzimumorgāniem un acīs, un pirms to rašanās var būt drudzis un gripai līdzīgi simptomi. (Stīvensa-Džonsona sindroms).
CIK ĀTRI VIEN IESPĒJAMS pastāstiet savam ārstam, ja pamanāt kādu no šīm blakusparādībām:  infekcijas pazīmes, piemēram, drudzis, savārgums, brūces, zobu problēmas, dedzināšana
urinēšanas laikā;  vājuma vai noguruma sajūta;  klepus;  tirpšana;  nejutīgums;  redzes dubultošanās;  roku vai kāju vājums;  zilums, kas neuzsūcas, vai brūce, kas nedzīst.
Šos simptomus var izraisīt kāda no zemāk norādītajām blakusparādībām, kas novērota Cimzia lietošanas laikā.
Bieži (var skart 1 no 10 lietotājiem):  bakteriāla infekcija jebkurā ķermeņa vietā (strutu uzkrāšanās);  vīrusu infekcija (arī aukstumpumpas, jostas roze un gripa);  drudzis;  paaugstināts asinsspiediens;  izsitumi vai nieze;  galvassāpes (arī migrēna);  jušanas traucējumi, piemēram, nejutīgums, tirpšana, dedzinoša sajūta;  vājuma un vispārēja savārguma sajūta;  sāpes;  asins sistēmas traucējumi;  aknu problēmas;  reakcijas injekcijas vietā;  slikta dūša.
Retāk (var skart 1 no 100 lietotājiem):  alerģiski stāvokļi, arī alerģiskas iesnas un alerģiskas reakcijas pret zālēm (tai skaitā
anafilaktiskais šoks);  antivielas pret normāliem audiem;  asins un limfātiskās sistēmas audzēji, piemēram, limfoma un leikoze;  parenhimatozu orgānu vēzis;  ādas vēzis, pirmsvēža ādas bojājumi;
174

 labdabīgi (ne-vēža) audzēji un cistas (arī ādas);  sirds slimības, novājināts sirds muskulis, sirds mazspēja, sirdslēkme, diskomforta vai spiediena
sajūta krūtīs, patoloģisks sirdsdarbības ritms, tai skaitā neregulāra sirdsdarbība, sirdsklauves;  tūska (sejas vai kāju pietūkšana);  vilkēdes (imūna/saistaudu saslimšana) simptomi (locītavu sāpes, izsitumi uz ādas,
fotosensitivitāte un drudzis);  asinsvadu iekaisums;  sepse (smaga infekcija, kas var izraisīt orgānu mazspēju, šoku vai nāvi);  tuberkulozes infekcija;  sēnīšu infekcija (rodas, ja novājināta organisma spēja pretoties infekcijai);  elpošanas sistēmas slimības un iekaisums (arī astma, elpas trūkums, klepus, aizlikti deguna
blakusdobumi, pleirīts vai apgrūtināta elpošana);  kuņģa traucējumi, tai skaitā šķidruma uzkrāšanās vēdera dobumā, čūlas (tai skaitā mutes
dobumā), perforācija (plīsums), vēdera uzpūšanās, iekaisums, grēmas, gremošanas traucējumi, sausa mute;  žults traucējumi;  problēmas ar muskulatūru, tai skaitā paaugstināts muskuļu enzīmu līmenis;  dažādu sāļu līmeņa pārmaiņas asinīs;  holesterīna un taukvielu līmeņa pārmaiņas asinīs;  asins trombi vēnās vai plaušās;  asiņošana vai asinsizplūdumi;  asins šūnu skaita pārmaiņas, tai skaitā samazināts eritrocītu skaits (anēmija), mazs trombocītu skaits, palielināts trombocītu skaits;  palielināti limfmezgli;  gripai līdzīgi simptomi, drebuļi, izmainīta temperatūras sajūta, svīšana naktī, pietvīkums;  trauksme un garastāvokļa pārmaiņas, piemēram, depresija, ēstgribas traucējumi, ķermeņa masas pārmaiņas;  džinkstēšana ausīs;  reibonis (vertigo);  ģīboņa sajūta, arī samaņas zudums;  ekstremitāšu nervu slimības, tai skaitā ar nejutīguma, tirpšanas, dedzinošas sajūtas simptomiem, reibonis, trīce;  ādas bojājumi, piemēram, psoriāzes slimības sākums vai pasliktināšanās, ādas iekaisums (piemēram, ekzēma), sviedru dziedzeru slimības, čūlas, fotosensitivitāte (pārmērīga ādas reakcija uz saules gaismu), pinnes, matu izkrišana, krāsas maiņa, nagu bojājumi, sausa āda un bojājumi;  dzīšanas traucējumi;  nieru un urīnceļu traucējumi, arī nieru darbības traucējumi, asinis urīnā un urīnceļu slimības;  menstruālā cikla (mēnešreižu) traucējumi, tai skaitā asiņošanas neesamība vai smaga vai neregulāra asiņošana;  krūts slimības;  acs un plakstiņu iekaisums, redzes traucējumi, asarošanas;  paaugstināts dažu rādītāju līmenis asinīs (paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs);  pagarināts asinsreces (koagulācijas) laiks.
Reti (var skart 1 no 1 000 lietotājiem):  kuņģa-zarnu trakta vēzis, melanoma;  plaušu iekaisums (intersticiāla plaušu slimība, pneimonīts);  insults, nosprostoti asinsvadi (arterioskleroze), slikta asinsrite, kas izraisa nejutīgumu un bālumu
kājās un pirkstos (Reino sindroms), ādas krāsas izmaiņas kā purpursārti plankumi, mazās vēnas, kuras atrodas tuvu ādas virsmai, var kļūt redzamākas;  perikarda iekaisums;  aritmija;  palielināta liesa;  eritrocītu skaita palielināšanās;
175

 leikocītu morfoloģiskas izmaiņas;  akmeņu veidošanās žultspūslī;  nieru darbības traucējumi (tai skaitā nefrīts);  imūnās sistēmas slimības, piemēram, sarkoidoze (izsitumi, locītavu sāpes, drudzis), seruma
slimība, taukaudu iekaisums, angioneirotiskā tūska (lūpu, sejas, rīkles pietūkums);  vairogdziedzera slimības (kākslis, nogurums, samazināta ķermeņa masa);  paaugstināts dzelzs līmenis;  paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs;  pašnāvības mēģinājums, psihisko funkciju traucējumi, delīrijs;  dzirdes, redzes vai sejas nervu iekaisums, koordinācijas vai līdzsvara traucējumi;  pastiprinātas kuņģa-zarnu trakta kustības;  fistula (cauruļveida kanāls no viena orgāna ar citu) (jebkurā vietā);  mutes dobuma saslimšanas, ieskaitot sāpes rīšanas laikā;  ādas lobīšanās, pūšļu veidošanās, matu tekstūras izmaiņas;  seksuālā disfunkcija;  krampji;  stāvokļa, ko sauc par dermatomiozītu, pasliktināšanās (kad izsitumiem uz ādas pievienojas
muskuļu vājums);  Stīvensa-Džonsona sindroms (nopietns ādas stāvoklis, kura agrīnie simptomi ir savārgums,
drudzis, galvassāpes un izsitumi);  iekaisuši izsitumi uz ādas (erythema multiforme);  Lihenoīdas reakcijas (niezoši sārti-purpursarkani ādas izsitumi un/vai diegveida baltas un
pelēkas līnijas uz gļotādām).
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):  multiplā skleroze*;  Guillain-Barré sindroms*;  Merkela šūnu karcinoma (ādas vēža veids)*.
*Šie gadījumi bija saistīti ar šo zāļu grupu, bet sastopamības biežums ar Cimzia nav zināms.
Citas blakusparādības Lietojot Cimzia citu slimību ārstēšanai, radušās šādas retākas blakusparādības:  kuņģa un zarnu trakta stenoze (gremošanas sistēmas daļas sašaurināšanās);  kuņģa un zarnu trakta obstrukcija (gremošanas sistēmas aizsprostojums);  vispārēja fiziskās veselības pasliktināšanās;  spontānais aborts;  azoospermija (spermatozoīdu neveidošanās).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Cimzia
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma un devu sadalītāja kārtridža attiecīgi pēc „Derīgs līdz:” un „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
176

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. Uzglabāt devu sadalītāja kārtridžu ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas. Devu sadalītāja kārtridžus var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) vienu periodu, ne ilgāk par 10 dienām, pasargājot no gaismas. Šī perioda beigās devu sadalītāja kārtridžus ir jāizlieto vai jāizmet.
Nelietot šīs zāles, ja šķīdums ir mainījis krāsu, kļuvis duļķains vai tajā ir redzamas daļiņas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Cimzia satur - Aktīvā viela ir certolizumaba pegols. Katrs devu sadalītāja kārtridžs satur 200 mg certolizumaba
pegola vienā ml. - Citas sastāvdaļas ir nātrija acetāts, nātrija hlorīds un ūdens injekcijām (skatīt 2. apakšpunktā
„Cimzia satur nātrija acetātu un nātrija hlorīdu”).

Cimzia ārējais izskats un iepakojums Cimzia ir pieejams lietošanai gatavā devu sadalītāja kārtridžā šķīduma injekcijām veidā. Devu sadalītāja kārtridžu ir paredzēts lietot ar elektromehānisko injekcijas ierīci Ava. Ierīce tiek piegādāta atsevišķi. Šķīdums ir dzidrs līdz opalescējošs, bezkrāsains līdz dzeltens.

Viens Cimzia iepakojums satur:  divus devu sadalītāja kārtridžus ar šķīdumu un  divus spirta tamponus (injekcijai izvēlētās vietas notīrīšanai).

Pieejami iepakojumi pa 2 devu sadalītāja kārtridžiem un 2 spirta tamponiem, vairāku devu iepakojums pa 6 (3 iepakojumi pa 2) devu sadalītāja kārtridžiem un 6 (3 iepakojumi pa 2) spirta tamponiem un vairāku devu iepakojums pa 10 (5 iepakojumi pa 2) devu sadalītāja kārtridžiem un 10 (5 iepakojumi pa 2) spirta tamponiem. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks UCB Pharma S.A. Alle de la Recherche 60 B-1070 Brisele Beļģija

Ražotājs UCB Pharma S.A. Chemin du Foriest B-1420 Braine l'Alleud Beļģija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien UCB Pharma S.A./NV Tel/Tél: + 32 / (0)2 559 92 00

Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221

177

България Ю СИ БИ България ЕООД Teл.: + 359 (0) 2 962 30 49
Česká republika UCB s.r.o. Tel: + 420 221 773 411
Danmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00
Deutschland UCB Pharma GmbH Tel: + 49 /(0) 2173 48 4848
Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221
Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 2109974000
España UCB Pharma S.A. Tel: + 34 / 91 570 34 44
France UCB Pharma S.A. Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35
Hrvatska Medis Adria d.o.o. Tel: +385 (0) 1 230 34 46
Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395
Ísland Vistor hf. Tel: + 354 535 7000
Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 02 300 791
Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40
Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221

Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma S.A./NV Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00
Magyarország UCB Magyarország Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060
Malta Pharmasud Ltd. Tel: + 356 / 21 37 64 36
Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: + 31 / (0)76-573 11 40
Norge UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00
Österreich UCB Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 291 80 00
Polska UCB Pharma Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 696 99 20
Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300
România UCB Pharma Romania S.R.L. Tel: + 40 21 300 29 04
Slovenija Medis, d.o.o. Tel: + 386 1 589 69 00
Slovenská republika UCB s.r.o., organizačná zložka Tel: + 421 (0) 2 5920 2020
Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 2514 4221
Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00
United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel : + 44 / (0)1753 534 655
178

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta: {MM/GGGG} Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------NORĀDĪJUMI PAR CIMZIA INJEKCIJĀM DEVU SADALĪTĀJA KĀRTRIDŽĀ LIETOŠANU Svarīga informācija Lūdzu, rūpīgi izlasiet instrukciju – tajā ir izskaidrots, kā injicēt Cimzia, izmantojot devu sadalītāja kārtridžu. Devu sadalītāja kārtridžs ir minēts arī kā ”zāles”.  Zāles ir paredzēts lietot ar elektromehānisko injekcijas ierīci Ava, kura tiek piegādāta atsevišķi.  Uzmanīgi izlasiet arī visu Ava lietošanas pamācību. Jūs varat veikt injekciju pats vai Jums to var veikt kāda cita persona (aprūpētājs). Jums jābūt pilnībā apmācītam, ja ārsts uzskata, ka Jūs varat veikt injekciju pats.  Ārsts vai veselības aprūpes speciālists Jūs apmācīs veikt injekciju sev pašam.  Ja kaut kas nav skaidrs – lūdzu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam. Zāles: devu sadalītāja kārtridžs
1. Ārējais vāciņš 2. Zāļu līmeņa indikators 3. Šļirce 4. Zāļu informācijas mikroshēma 5. Adatas vāciņš 6. Adata (iekšā vāciņā) 7. Zāļu korpuss
179

Injekcijas ierīce: Ava

1.

Ieslēgšanas/Izslēgšanas poga

2. Starta/Pauzes poga 3. Kārtridža/injekcijas atvere 4. Ādas kontakta sensors (ādas kontakta sensors nosaka, kad injekcijas atvere ir pilnībā piespiesta Jūsu ādai) 5. Grozāma poga (injekcijas ātruma regulēšanai) 6. Informācijas ekrāns 7. Micro-USB atvere

1. Sagatavošanās
• Izņemiet Cimzia iepakojumu no ledusskapja.
- Ja iepakojumam trūkst vai ir bojāts pārklājums(-i) – nelietojiet to un sazinieties ar savu farmaceitu.
• Izņemiet šādus priekšmetus no Cimzia iepakojuma un novietojiet tos uz tīras, gludas virsmas:
- vienu vai divus zāļu kārtridžus, atkarībā no Jums nozīmētās devas; - vienu vai divus spirta tamponu(-us).
• Pārbaudiet uz zālēm un iepakojuma norādīto derīguma termiņu. Nelietojiet Cimzia pēc
derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma un uz zālēm atbilstoši pēc "Derīgs līdz:" vai "EXP". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
• Ļaujiet zālēm sasilt līdz istabas temperatūrai. Tam būs nepieciešamas 30-45 minūtes. Tas
palīdzēs mazināt nepatīkamās sajūtas injekcijas laikā. - Nesildiet zāles – ļaujiet tām sasilt pašām. - Lai notīrītu kondensātu no kārtridža ārpuses, izmantojiet tīru, sausu lupatiņu.  Nenoņemiet vāciņu no adatas, kamēr ierīce Ava neprasa to darīt.  Rūpīgi nomazgājiet rokas.
180

2. Injekcijas vietas izvēlēšanās un sagatavošana
• Izvēlieties vietu uz augšstilba vai vēdera.

• Katra jauna injekcija jāveic no iepriekšējās injekcijas vietas atšķirīgā vietā.
- Neveiciet injekciju vietā, kur āda ir apsārtusi, nobrāzta vai sacietējusi. - Ar pievienoto spirta tamponu notīriet injekcijas vietu, ar riņķveida kustību pārvietojoties no
centra uz ārpusi. - Notīrītai vietai nepieskarieties līdz injekcijas veikšanai.

3. Injekcija  Ja Jūs nejūtaties drošs par injekcijas procesu, sazinieties ar savu ārstu vai farmaceitu.  Nekratiet zāles.  Nelietojiet zāles, ja tās, izņemot no ārējā iepakojuma ir nokritušas.  Ieslēdziet Ava:

- Nospiediet

(Ieslēgšanas/Izslēgšanas poga) uz 1 sekundi vai kamēr iedegas ekrāns un Jūs

izdzirdat skaņu.

- Uz ekrāna 2 sekundes parādās paziņojums ”Sveicināti” - tas nozīmē, ka Ava ir ieslēgta.

 Ava uzrāda:

- Jūsu pašreizējo devu un cik bieži Jums ir jāveic injekcijas.

- Pēc tam seko paziņojums ”Pārbaudiet un ievietojiet zāles”.

Pārbaudiet zāles caur zāļu korpusu. - Nelietojiet, ja šķīdums ir mainījis krāsu, duļķains vai ja Jūs tajā varat saskatīt daļiņas. - Jūs varat redzēt gaisa burbuļus - tas ir normāli. Šķīduma ar gaisa burbuļiem injekcija zemādā ir
nekaitīga.

Pārliecinieties, lai sarkanais ”zāļu līmeņa indikators” ir kārtridža augšpusē. - Zāles satur 1 ml Cimzia un tās nav pilnībā piepildītas – tas ir normāli. - Vēl nenoņemiet no zālēm adatas vāciņu.

181

 Stipri virziet kārtridža ārējo vāciņu zāļu/injekcijas atverē Ava lejasdaļā – līdz Jūs izdzirdat klikšķi. - Negroziet devu sadalītāja kārtridžu – tam ir speciāla forma, tā, lai tas iederētos pareizi.
 Atlaidiet adatas vāciņu – tas ļauj Ava pārbaudīt vai zāles ir derīgas lietošanai. Nenoņemiet no zālēm adatas vāciņu. - Ja viss ir kārtībā , parādās paziņojums “Zāles akceptētas”. - Pēc īsas pauzes, Ava automātiski ievilks kārtridžu tālāk.
 Tiek uzrādīts pašreizējais injekcijas ātrums (zāļu ievades ātrums). - Jūs varat mainīt šo ātrumu, izmantojot grozāmo pogu, kas atrodas ierīces Ava sānos.
182

- Jūs varat izvēlēties ”ļoti lēni”, “lēni”, “ātri” vai “ļoti ātri”, tadējādi konrolējot zāļu ievades ātrumu, to ir iespējams izvēlēties (un mainīt) atbilstoši Jūsu komforta līmenim. Jūsu ārsts var sniegt Jums padomu.
 Tiek parādīts paziņojums ”Noņemiet un saglabājiet adatas vāciņu”. - Noņemiet adatai vāciņu tikai tad, kad esat gatavs veikt injekciju.
 Kad viss ir sagatavots, noņemiet adatas vāciņu, pavelkot to stipri uz leju. - Veiciet injekciju 5 minūšu laikā pēc vāciņa noņemšanas. Nav nepieciešams steigties ar Jūsu injekciju – 5 minūtes nodrošina Jums pietiekami daudz laika. Uz ekrāna ir redzams atlikušais laiks. - Saglabājiet adatas vāciņu – Jums tas būs nepieciešams vēlāk, lai izņemtu izlietotās zāles no Ava.

 Atrodiet piemērotu vietu un apsēdieties, lai veiktu injekciju. - Mēģiniet atslābināties, tas nodrošinās, ka būs daudz ērtāk veikt injekciju.
 Novietojiet oranžo ādas kontakta sensoru pretī injekcijas vietai, kur tiks veikta injekcija. - Novietojiet Ava taisnā leņķī uz Jūsu ādas, ar ekrānu pret Jums. Tas nodrošinās, ka injekcija tiks veikta pareizi.

- Lai Jums būtu ērti aizsniegt parādīts attēlā.

(Starta/Pauzes poga), nekustinot Ava, novietojiet Ava tā, kā

 Kad Ava ir cieši piespiesta Jūsu ādai, paradās paziņojums “Kad esat gatavs, nospiediet > vienu reizi”
 Nospiediet (Starta/Pauzes poga).
183

- Injekcijas ievades laikā, turiet Ava stingri piespiestu ādai. - Lai nodrošinātu, ka Jūs saņemat pilnu devu, izvairieties injekcijas laikā noņemt Ava no ādas. - Ja injekcijas laikā nejauši Ava tiek noņemta no Jūsu ādas, injekcija automātiski tiek apturēta
un adata ievilkta atpakaļ Ava. Lai pabeigtu injekciju: o atkārtojiet 2. soli (Injekcijas vietas izvēlēšanās un sagatavošana), izmantojot citu injekcijas vietu; o pirms uzsākat atkārtotu injekciju, piespiediet Ava singri ādai, pēc tam o nospiediet (Starta/Pauzes poga).
 Ja Jūs nejūtaties drošs par injekcijas procesu, sazinieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Nemēģiniet atkārtot injekciju bez konsultēšanās ar savu ārstu vai farmaceitu.
 Kad injekcija ir pabeigta, uz Ava ekrāna tiek parādīts paziņojums “Injekcija pabeigta. Lūdzu noņemiet no ādas.” – Jūs varat Ava noņemt no ādas.
 Izmantojiet marles gabaliņu, lai uz dažām sekundēm injekcijas vietā izdarītu spiedienu. - Neberzējiet injekcijas vietu. - Ja nepieciešams, Jūs varat piesegt injekcijas vietu ar nelielu pielīpošu pārsēju.
 Paziņojumi “Adatai ir noņemts vāciņš!”, “Rīkojieties uzmanīgi!” un “Lūdzu, uzlieciet adatai vāciņu !“ rādīsies, kamēr adatai nebūs uzlikts vāciņš.
 Uzlieciet adatai atpakaļ vāciņu.  Atlaidiet adatas vāciņu, lai Ava varētu izstumt izlietotās zāles.  Kad parādās paziņojums “Izņemiet un izmetiet izlietotās zāles“, izņemiet zāles, izmantojot
adatas vāciņu. Pārliecinieties, lai sarkanais zāļu līmeņa indikators atrodas kārtridža lejasdaļā – tas nozīmē, ka ir veikta visa injekcija. Ja indikators neatrodas kārtridža lejasdaļā, kontaktējieties ar savu farmaceitu.
184

4. Pēc lietošanas
• Neizmantojiet kārtridžu atkārtoti. • Pēc injekcijas nekavējoties izmetiet izlietoto kārtridžu(-us) īpašā konteinerā, kā to norādījis Jūsu
ārsts, medicīnas māsa vai farmaceits.
• Uzglabājiet konteineru bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. • Ja Jums, atbilstoši ārsta norādījumiem, ir nepieciešams veikt otru injekciju:
- uz ekrāna parādīsies paziņojums “Jums ir atlikusi 1 injekcija”; - atkārtojiet darbības, sākot ar 2. soli.
• Pēc lietošanas, uzglabājiet Ava tam paredzētā vietā.
185