Ciclosporin Sandoz

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Ciclosporin Sandoz 25 mg mīkstās kapsulas

Ciclosporin Sandoz 50 mg mīkstās kapsulas

Ciclosporin Sandoz 100 mg mīkstās kapsulas

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Ciclosporin Sandoz 25 mg mīkstās kapsulas

Katra mīkstā kapsula satur 25 mg ciklosporīna (Ciclosporinum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Etilspirts: 25 mg kapsulā. Ciclosporin Sandoz mīkstās kapsulas satur 11,8 tilp. %/ etilspirta (9,4%).

Propilēnglikols: 25 mg kapsulā.

Makrogolglicerīna hidroksistearāts: 101,25 mg kapsulā.

Ciclosporin Sandoz 50 mg mīkstās kapsulas

Katra mīkstā kapsula satur 50 mg ciklosporīna (Ciclosporinum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Etilspirts: 50 mg kapsulā. Ciclosporin Sandoz mīkstās kapsulas satur 11,8 tilp. % etilspirta (9,4%).

Propilēnglikols: 50 mg kapsulā.

Makrogolglicerīna hidroksistearāts: 202,5 mg kapsulā.

Ciclosporin Sandoz 100 mg mīkstās kapsulas

Katra mīkstā kapsula satur 100 mg ciklosporīna (Ciclosporinum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Etilspirts: 100 mg/kapsula. Ciclosporin Sandoz mīkstās kapsulas satur 11,8 tilp. % etilspirta (9,4%).

Propilēnglikols: 100 mg kapsulā.

Makrogolglicerīna hidroksistearāts: 405,0 mg kapsulā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Mīkstā kapsula.

Ciclosporin Sandoz 25 mg mīkstās kapsulas

Zilpelēkas, ovālas mīkstās želatīna kapsulas ar uzdrukātu “NVR 25mg” sarkanā krāsā.

Maks. garums: 14,0 mm.

Maks. diametrs: 8,2 mm.

Ciclosporin Sandoz 50 mg mīkstās kapsulas

Dzeltenbaltas, garenas mīkstās želatīna kapsulas ar uzdrukātu “NVR 50mg” sarkanā krāsā.

Maks. garums: 21,9 mm.

Maks. diametrs: 8,5 mm.

Ciclosporin Sandoz 100 mg mīkstās kapsulas

Zilpelēkas, garenas mīkstās želatīna kapsulas ar uzdrukātu “NVR 100mg” sarkanā krāsā.

Maks. garums: 27,7 mm.

Maks. diametrs: 9,5 mm.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

Terapeitiskās indikācijas

Indikācijas saistībā ar transplantāciju

Norobežotu orgānu transplantācija

Transplantāta tremes profilakse pēc norobežotu orgānu transplantācijas.

Transplantāta tremes šūnu līmenī ārstēšana pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši citus imūnsupresantus.

Kaulu smadzeņu transplantācija

Transplantāta tremes profilakse pēc alogēnas kaulu smadzeņu un cilmes šūnu transplantācijas.

Transplantāta reakcijas pret saimnieku (GVHD - graft versus host disease) profilakse vai ārstēšana.

Ar transplantāciju nesaistītas indikācijas

Endogēnais uveīts

Neinfekciozas etioloģijas, redzi apdraudoša acs vidējās daļas uveīta vai mugurējā uveīta ārstēšana, ja tradicionālā terapija nebija efektīva vai izraisīja nepieņemamas blakusparādības.

Behčeta uveīta ar atkārtotām iekaisuma epizodēm, kuras skar tīkleni, ārstēšana pacientiem bez neiroloģiskām izpausmēm.

Nefrotiskais sindroms

Steroīdatkarīgs un steroīdrezistents nefrotiskais sindroms, ko izraisīja primāras glomerulu slimības, piemēram, minimālo izmaiņu nefropātija, fokāla un segmentāra glomeruloskleroze vai membranozs glomerulonefrīts.

Ciclosporin Sandoz var lietot remisiju indukcijai un uzturēšanai. To var lietot arī steroīdu inducētas remisijas uzturēšanai, kas ļauj pārtraukt steroīdu lietošanu.

Reimatoīdais artrīts

Smaga, aktīva reimatoīdā artrīta ārstēšana.

Psoriāze

Smagas psoriāzes ārstēšana pacientiem, kuriem tradicionālā terapija nav piemērota vai nav efektīva.

Atopiskais dermatīts

Ciclosporin Sandoz indicēts pacientu ar smagu atopisko dermatītu ārstēšanai, kad nepieciešama sistēmiska terapija.

Devas un lietošanas veids

Devas

Norādītie devu intervāli zāļu iekšķīgai lietošanai paredzēti vienīgi kā vadlīnijas.

Ciclosporin Sandoz dienas devas jālieto divās dalītās devās, vienmērīgi sadalot dienas laikā. Ciclosporin Sandoz ir ieteicams lietot saskaņā ar konsekventu grafiku, ievērojot dienas laiku un saistībā ar ēdienreizēm.

Ciclosporin Sandoz jāordinē tikai ārstam vai ciešā sadarbībā ar tādu ārstu, kuram ir pieredze imūnsupresīvas terapijas ordinēšanā un/vai orgānu transplantācijā.

Transplantācija

Norobežota orgāna transplantācija

Ārstēšana ar Ciclosporin Sandoz jāuzsāk 12 stundas pirms operācijas devā no 10 līdz 15 mg/kg dienā, kuru sadala 2 devās. Šī deva jāsaglabā kā dienas deva 1 - 2 nedēļas pēc operācijas, pakāpeniski samazinot saskaņā ar koncentrāciju asinīs atbilstoši vietējiem imūnsupresijas protokoliem, līdz sasniegta ieteicamā uzturošā deva 2-6 mg/kg, lietojot 2 dalītās devās.

Ja Ciclosporin Sandoz lieto kopā ar citiem imūnsupresantiem (piemēram, kortikosteroīdiem vai kā daļu no trīs vai četru zāļu shēmas), var lietot mazākas devas (piemēram, 3-6 mg/kg dienā, sadalot 2 devās, terapijas sākumā).

Kaulu smadzeņu transplantācija

Sākotnējā deva jālieto vienu dienu pirms transplantācijas. Vairumā gadījumu šim nolūkam piemērotāks ir ciklosporīna koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Ieteicamā intravenozā deva ir 3-5 mg/kg dienā. Šādā devu līmenī infūzijas turpina tūlīt pēc transplantācija un līdz 2 nedēļām pēc transplantācijas, pirms pāriet uz perorālo uzturošo terapiju ar Ciclosporin Sandoz dienas devā aptuveni 12,5 mg/kg, sadalot 2 devās.

Uzturošā terapija jāturpina vismaz 3 mēnešus (vēlams 6 mēnešus), pirms devu pakāpeniski samazina līdz nullei 1 gadu pēc transplantācijas.

Ja Ciclosporin Sandoz perorālo zāļu formu izmanto sākotnējā terapijā, ieteicamā deva ir 12,5-15 mg/kg dienā divās dalītās devās, sākot terapiju 1 dienu pirms transplantācijas.

Lielākas Ciclosporin Sandoz devas vai ciklosporīna intravenoza terapija var būt nepieciešama, ja ir kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, kas varētu samazināt zāļu absorbciju.

Dažiem pacientiem pēc ciklosporīna terapijas pārtraukšanas rodas GVHD, taču tā parasti labi padodas ārstēšanai atsākot terapiju. Šādos gadījumos jālieto sākotnējā piesātinošā deva 10-12,5 mg/kg, kam seko dienas uzturošā deva, ar kuru iepriekš panākta pietiekama efektivitāte. Vieglas, hroniskas GVHD ārstēšanā jālieto mazas Ciclosporin Sandoz devas.

Ar transplantāciju nesaistītas indikācijas

Lietojot Ciclosporin Sandoz jebkuras zemāk minētās ar transplantāciju nesaistītas indikācijas gadījumā, jāievēro šādi vispārējie noteikumi.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas jānosaka nieru darbība sākuma stāvoklī, veicot vismaz divus mērījumus. Pēc MDRD formulas aprēķināto glomerulārās filtrācijas ātrumu (eGFĀ) (estimated glomerular filtration rate) var izmantot nieru darbības noteikšanai pieaugušajiem, un, nosakot GFĀ bērniem, jāizmanto atbilstoša formula. Tā kā Ciclosporin Sandoz var pasliktināt nieru darbību, ir nepieciešams bieži pārbaudīt nieru darbību. Ja eGFĀ samazinās vairāk par nekā 25%, salīdzinot ar sākuma stāvokli, vairāk nekā vienā mērījumā, Ciclosporin Sandoz deva jāsamazina par 25% -50%. Ja eGFĀ samazinās par vairāk nekā 35%, salīdzinot ar sākuma stāvokli, jāapsver turpmāka Ciclosporin Sandoz devas samazināšana. Šie ieteikumi attiecas arī uz gadījumiem, kad pacienta rādītāji vēl aizvien ir atbilstoši normai. Ja devas samazināšana neuzlabo eGFĀ viena mēneša laikā, ārstēšana ar Ciclosporin Sandoz jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nepieciešama regulāra asinsspiediena kontrole.

Pirms terapijas uzsākšanas nepieciešams noteikt bilirubīna līmeni un citus rādītājus, kas ļauj novērtēt aknu darbību, kā arī ieteicama to rūpīga kontrole ārstēšanas laikā. Pirms terapijas un periodiski tās laikā ieteicams noteikt lipīdu, kālija, magnija un urīnskābes līmeni serumā.

Neregulāra ciklosporīna līmeņa asinīs kontrole var būt noderīga ar transplantāciju nesaistītu indikāciju gadījumā, piemēram, ja Ciclosporin Sandoz lieto kopā ar vielām, kas var ietekmēt ciklosporīna farmakokinētiku vai neparastas klīniskās atbildes reakcijas gadījumā (piemēram, efektivitātes trūkums vai pastiprināta zāļu nepanesība, piemēram, nieru darbības traucējumi).

Parastais lietošanas veids ir iekšķīgi. Ja izmanto koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai, rūpīgi jāapsver piemērota intravenozi ievadāmā zāļu deva, kas atbilst iekšķīgi lietotajai devai. Ieteicams konsultēties ar ārstu, kuram ir pieredze ciklosporīna izmantošanā.

Kopējā dienas deva nekad nedrīkst pārsniegt 5 mg/kg, izņemot pacientiem ar redzi apdraudošu endogēno uveītu vai bērniem ar nefrotisko sindromu.

Uzturošajai terapijai mazākā efektīvā un labi panesamā deva jānosaka individuāli.

Pacientiem, kuriem noteiktajā laikā (specifisku informāciju skatīt turpmāk) nav sasniegta atbilstoša atbildes reakcija vai efektīvā deva neatbilst noteiktajām drošuma vadlīnijām, ārstēšana ar Ciclosporin Sandoz jāpārtrauc.

Endogēnais uveīts

Lai panāktu remisiju, sākumā iesaka 5 mg/kg dienā iekšķīgi 2 dalītās devās, līdz tiek sasniegta aktīvā uveālā iekaisuma remisija un uzlabojas redzes asums. Grūti ārstējamos gadījumos uz ierobežotu laiku devu var palielināt līdz 7 mg/kg dienā.

Lai sasniegtu sākotnējo remisiju vai lai darbotos pret iekaisumu acī, ja Ciclosporin Sandoz monoterapijā pietiekami neuzlabo situāciju, var pievienot sistēmisko kortikosteroīdu terapiju – prednizonu 0,2-0,6 mg/kg dienā vai līdzvērtīgu līdzekli. Pēc 3 mēnešiem kortikosteroīda devu var samazināt līdz mazākajai efektīvajai devai.

Uzturošai terapijai deva pakāpeniski jāsamazina līdz zemākajam efektīvajam līmenim, kas remisijas fāzēs nedrīkst pārsniegt 5 mg/kg dienā.

Pirms imūnsupresanta lietošanas jāizslēdz infekciozi uveīta cēloņi.

Nefrotiskais sindroms

Remisijas indukcijai ieteicamā iekšķīgi lietojamā dienas deva ir jālieto 2 dalītās devās.

Ja nieru darbība ir normāla (izņemot proteinūriju), ieteicamā dienas deva ir šāda:

pieaugušajiem 5 mg/kg;

bērniem 6 mg/kg.

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem sākuma deva nedrīkst pārsniegt 2,5 mg/kg dienā.

Ciclosporin Sandoz kombinācija ar mazām iekšķīgi lietojamo kortikosteroīdu devām ieteicama tad, ja Ciclosporin Sandoz monoterapijas iedarbība nav pietiekama, īpaši pacientiem, kuri ir steroīdrezistenti.

Atkarībā no glomerulopātijas veida uzlabošanās varētu būt no 3 līdz 6 mēnešu laikā. Ja pēc šī laika nav vērojama uzlabošanās, ārstēšana ar Ciclosporin Sandoz jāpārtrauc.

Devas jāpielāgo individuāli, atkarībā no efektivitātes (proteinūrija) un drošuma, taču tās nedrīkst pārsniegt 5 mg/kg dienā pieaugušajiem un 6 mg/kg dienā bērniem.

Uzturošā terapijā deva pakāpeniski jāsamazina līdz zemākajam efektīvajam līmenim.

Reimatoīdais artrīts

Ārstēšanas pirmās 6 nedēļas ieteicamā deva ir 3 mg/kg dienā iekšķīgi 2 dalītās devās. Ja iedarbība nav pietiekama, dienas devu var pakāpeniski palielināt atkarībā no panesamības, bet tā nedrīkst pārsniegt 5 mg/kg. Lai sasniegtu pilnu efektivitāti, var būt nepieciešama līdz 12 nedēļas ilga ārstēšana ar Ciclosporin Sandoz.

Uzturošajai terapijai deva jāpielāgo individuāli līdz zemākajam efektīvajam līmenim atkarībā no panesamības.

Ciclosporin Sandoz var lietot kombinācijā ar kortikosteroīdiem mazās devās un/vai nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ciclosporin Sandoz var kombinēt arī ar mazu metotreksāta devu vienu reizi nedēļā pacientiem, kuriem ir nepietiekama atbildes reakcija uz metotreksāta monoterapiju, sākumā izmantojot 2,5 mg/kg Ciclosporin Sandoz dienā 2 dalītās devās ar iespēju palielināt devu, ja to atļauj panesamība.

Psoriāze

Ārstēšana ar Ciclosporin Sandoz jāuzsāk ārstam ar pieredzi psoriāzes diagnosticēšanā un ārstēšanā. Šī stāvokļa dažādības dēļ ārstēšanai jābūt individuālai. Remisijas indukcijai ieteicamā sākuma deva ir 2,5 mg/kg dienā iekšķīgi divās dalītās devās. Ja pēc 1 mēneša nav uzlabošanās, dienas devu var pakāpeniski palielināt, bet tā nedrīkst pārsniegt 5 mg/kg. Ārstēšana jāpārtrauc, ja, 6 nedēļas, lietojot 5 mg/kg dienā, nevar panākt psoriātisko bojājumu mazināšanos vai arī ja efektīvā deva neatbilst noteiktajām drošuma vadlīnijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sākuma devas 5 mg/kg dienā ir pamatotas pacientiem, kuriem nepieciešama strauja stāvokļa uzlabošana. Sasniedzot apmierinošu atbildes reakciju, Ciclosporin Sandoz lietošanu var pārtraukt, un turpmāku recidīvu var ārstēt ar atkārtotu Ciclosporin Sandoz lietošanu iepriekšējā efektīvajā devā. Dažiem pacientiem var būt nepieciešama ilgstoša uzturošā terapija.

Uzturošai terapijai deva jāpielāgo individuāli līdz zemākajam efektīvajam līmenim, un tā nedrīkst pārsniegt 5 mg/kg dienā.

Atopiskais dermatīts

Ārstēšana ar Ciclosporin Sandoz jāuzsāk ārstam ar pieredzi atopiskā dermatīta diagnosticēšanā un ārstēšanā. Šī stāvokļa dažādības dēļ ārstēšanai jābūt individuālai. Ieteicamā deva ir 2,5-5 mg/kg dienā iekšķīgi, divās dalītās devās. Ja ar sākuma devu 2,5 mg/kg dienā nesasniedz apmierinošu atbildes reakciju 2 terapijas nedēļu laikā, dienas devu var strauji palielināt līdz maksimālajai 5 mg/kg. Ļoti smagos gadījumos strauju un adekvātu slimības kontroli visticamāk var panākt, sākot ārstēšanu ar 5 mg/kg dienā. Kad sasniegta apmierinoša atbildes reakcija, deva pakāpeniski jāsamazina un, ja iespējams, terapija ar Ciclosporin Sandoz jāpārtrauc. Iespējamo recidīvu var ārstēt ar atkārtotu Ciclosporin Sandoz kursu.

Lai gan uzlabošanos var panākt ar 8 nedēļu ilgu ārstēšanas kursu, pierādīts, ka, ievērojot ārstēšanas norādījumus, 1 gadu ilga ārstēšana ir efektīva un ar labu panesamību.

Pāreja no Sandimmun uz Ciclosporin Sandoz

Pieejamie dati liecina, ka pēc Sandimmun 1:1 nomaiņas uz Ciclosporin Sandoz, zemākās ciklosporīna koncentrācijas pilnasinīs ir līdzīgas. Tomēr daudziem pacientiem var rasties augstāka maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) un palielināties aktīvās vielas iedarbība (AUC).

Nelielam procentam pacientu šīs izmaiņas ir izteiktākas un var būt klīniski nozīmīgas. Turklāt ciklosporīna absorbcija no Ciclosporin Sandoz ir mazāk mainīga, un korelācija starp zemāko koncentrāciju un iedarbību (izteiktu kā AUC) ir spēcīgāka nekā Sandimmun.

Tā kā pāreja no Sandimmun uz Ciclosporin Sandoz var pastiprināt ciklosporīna iedarbību, jāievēro turpmāk uzskaitītie noteikumi.

Pacientiem pēc transplantācijas Ciclosporin Sandoz jāsāk lietot tādā pašā dienas devā, kā iepriekš Sandimmun. Ciklosporīna zemākā koncentrācija asinīs sākumā jāpārbauda 4-7 dienas pēc pārejas uz Ciclosporin Sandoz. Turklāt pirmo 2 mēnešu laikā pēc pāriešanas jānovērtē klīniskā drošuma rādītāji, piemēram, nieru darbība un asinsspiediens. Ja ciklosporīna zemākais līmenis asinīs ir zem terapeitiskā līmeņa un/vai pasliktinās klīniskā drošuma rādītāji, deva attiecīgi jāpielāgo.

Pacientiem, kuru ārstēšana nav saistīta ar transplantāciju, Ciclosporin Sandoz jāsāk lietot tādā pašā dienas devā kā iepriekš Sandimmun. 2, 4 un 8 nedēļas pēc pārejas jāpārbauda nieru darbība un asinsspiediens. Ja asinsspiediens būtiski pārsniedz pirmspārejas līmeni vai, ja eGFĀ samazinās vairāk nekā par 25% no vērtības, kas bija pirms Sandimmun terapijas vairāk nekā vienā mērījumā, deva jāsamazina (skatīt arī 4.4. apakšpunktu ,,Papildu piesardzība”). Ja rodas neparedzēta toksicitāte, vai ciklosporīns nav efektīvs, jākontrolē arī tā zemākais līmenis asinīs.

Dažādu ciklosporīnu saturošu iekšķīgi lietojamu zāļu savstarpējā nomaiņa

Vienas ciklosporīnu saturošas iekšķīgi lietojamās zāļu formas nomaiņa ar citām jāveic ārsta uzraudzībā. Pacientiem, kuriem veikta transplantācija, jākontrolē ciklosporīna līmenis asinīs.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Visas indikācijas

Ciklosporīnam ir minimāla renālā eliminācija, un nieru darbības traucējumi būtiski neietekmē tā farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tomēr, ņemot vērā tā nefrotoksisko potenciālu (skatīt 4.8. apakšpunktu), ieteicams rūpīgi kontrolēt nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar transplantāciju nesaistītas indikācijas

Izņemot pacientus, kuriem ārstē nefrotisko sindromu, pacienti ar nieru darbības traucējumiem nedrīkst lietot ciklosporīnu (skatīt 4.4. apakšpunktā par papildu piesardzības pasākumiem ar transplantāciju nesaistītu indikāciju gadījumā). Pacientiem ar nefrotisko sindromu un nieru darbības traucējumiem sākotnējā deva nedrīkst pārsniegt 2,5 mg/kg dienā.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Ciklosporīns intensīvi metabolizējas aknās. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem var novērot aptuveni 2 – 3 reizes lielāku ciklosporīna iedarbību. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešams pielāgot devu, lai asinīs saglabātu koncentrāciju ieteicamās mērķa koncentrācijas robežās (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu) un ieteicams kontrolēt ciklosporīna koncentrāciju asinīs, līdz tiek sasniegts stabils līmenis.

Pediatriskā populācija

Klīniskajos pētījumos tika iekļauti bērni no 1 gada vecuma. Vairākos pētījumos konstatēts, ka pediatriskiem pacientiem nepieciešamas un viņi arī panes lielākas ciklosporīna devas uz kg ķermeņa masas nekā pieaugušie.

Ciclosporin Sandoz lietošana bērniem nav ieteicama citu ar transplantāciju nesaistītu indikāciju gadījumā, izņemot nefrotiskā sindroma ārstēšanai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (vecumā no 65 gadiem un vecāki)

Pieredze par Ciclosporin Sandoz lietošanu gados vecākiem cilvēkiem ir ierobežota.

Reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos ar ciklosporīnu pacientiem vecumā no 65 gadiem un vecākiem terapijas laikā biežāk attīstījās sistoliskā hipertensija un seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanās ≥50% virs sākotnējā līmeņa pēc 3-4 mēnešu terapijas.

Izvēloties devas gados vecākiem pacientiem, jāievēro piesardzība, parasti sākot ar devas diapazona zemāko devu un ņemot vērā biežāku pavājinātu aknu, nieru vai sirds funkciju, un citas blakusslimības vai citu zāļu lietošanu un noslieci uz infekcijām.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Ciclosporin Sandoz kapsulas jānorij veselas.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Lietošana kopā ar divšķautņu asinszāles (Hypericum perforatum) preparātiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana kombinācijā ar zālēm, kas ir vairāku zāļu transportproteīna P-glikoproteīna vai organisko anjonu transportproteīnu (OATP) substrāti, un kuru paaugstināta koncentrācija plazmā saistīta ar nopietnām un/vai dzīvībai bīstamām reakcijām, piemēram, bosentānu, dabigatrāna eteksilātu un aliskirēnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Medicīniskā uzraudzība

Ciclosporin Sandoz drīkst parakstīt tikai ārsti, kuriem ir pieredze imūnsupresīvajā terapijā un kuri var nodrošināt atbilstošu pacientu novērošanu, ieskaitot regulāru vispārēju fizikālu izmeklēšanu, asinsspiediena noteikšanu un laboratorisko drošuma rādītāju kontroli.

Transplantācijas pacienti, kuri saņem šīs zāles, jāārstē nodaļās, kur pieejamas atbilstošas laboratorijas iekārtas un cits medicīnisks papildaprīkojums. Ārstam, kurš ir atbildīgs par uzturošo terapiju, jābūt pieejamai pilnai informācijai par pacienta stāvokli, lai nodrošinātu novērošanu.

Limfoma un citi ļaundabīgie audzēji

Tāpat kā citi imūnsupresanti, ciklosporīns paaugstina limfomu un citu ļaundabīgo audzēju (īpaši ādas) risku. Paaugstinātais risks vairāk ir saistīts ar imūnsupresijas pakāpi un ilgumu, nekā ar specifisku līdzekļu lietošanu.

Tādēļ piesardzīgi jāordinē ārstēšanas shēma, kas satur vairākus imūnsupresantus (tajā skaitā ciklosporīnu), jo tas var izraisīt limfoproliferatīvus traucējumus un norobežotus orgānu audzējus (ir ziņojumi par gadījumiem ar letālu iznākumu).

Ņemot vērā ādas ļaundabīgo audzēju attīstības risku, pacientus, kuri lieto Ciclosporin Sandoz, it īpaši tos, kuriem ārstē psoriāzi vai atopisko dermatītu, jābrīdina, ka jāizvairās no pārlieku uzturēšanās saulē bez aizsarglīdzekļiem, un šādiem pacientiem nedrīkst vienlaicīgi nozīmēt ārstēšanu ar ultravioleto B apstarošanu vai PUVA fotoķīmijterapiju.

Infekcijas

Tāpat kā citi imūnsupresanti, ciklosporīns predisponē pacientus dažādu bakteriālu, sēnīšu, parazītisku un vīrusu infekciju, bieži oportūnistisku patogēnu attīstībai. Pacientiem, kuri lietoja ciklosporīnu, novēroja latentu poliomvīrusu infekciju, kas var izraisīt ar poliomvīrusu saistītu nefropātiju (PVIN), it īpaši BK vīrusa izraisītu nefropātiju (BKVIN), vai ar JC vīrusu saistītas progresīvas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) aktivāciju. Šie stāvokļi visbiežāk saistīti ar spēcīgu vispārēju imūnās sistēmas nomākumu, un šie faktori jāņem vērā, nosakot diagnozi pacientiem ar imūnsupresiju un nieru darbības pasliktināšanos vai neiroloģiskiem simptomiem. Ziņots arī par smagiem gadījumiem un/vai gadījumiem ar letālu iznākumu. Pacientiem, kuri pakļauti ilgstošai kombinētai imūnsupresīvai terapijai, jāizmanto efektīvas profilaktiskas un terapeitiskas stratēģijas metodes.

Nieru toksicitāte

Terapijas ar Ciclosporin Sandoz laikā var rasties bieža un potenciāli bīstama komplikācija - kreatinīna un urīnvielas līmeņa paaugstināšanās serumā. Šīs funkcionālās izmaiņas ir atkarīgas no devas un sākotnēji ir atgriezeniskas, parasti tām ir atbildes reakcija uz devas samazināšanu. Ilgstošas ārstēšanas laikā dažiem pacientiem var veidoties strukturālas izmaiņas nierēs (piemēram, intersticiāla fibroze), kas pacientiem ar nieres transplantāciju jāatšķir no pārmaiņām, ko rada hroniska treme. Tādēļ nepieciešams bieži kontrolēt nieru darbību atbilstoši vietējām vadlīnijām attiecīgai indikācijai (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Hepatotoksicitāte

Ciclosporin Sandoz var izraisīt no devas atkarīgu, atgriezenisku bilirubīna un aknu enzīmu paaugstināšanos serumā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Saņemti atsevišķi un spontāni ziņojumi par hepatotoksicitāti un aknu bojājumu, tajā skaitā, holestāzi, dzelti, hepatītu un aknu mazspēju pacientiem, kuri tika ārstēti ar ciklosporīnu. Lielākajā daļā ziņojumu bija iekļauti pacienti ar nozīmīgām blakusslimībām, pamatslimībām un citiem jaucējfaktoriem, tajā skaitā infekciozām komplikācijām un vienlaicīgi lietotām zālēm ar hepatotoksisku potenciālu. Dažos gadījumos, galvenokārt transplantācijas pacientiem, tika ziņots par letāliem gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Nepieciešams rūpīgi kontrolēt rādītājus, kuri raksturo aknu funkciju un, patoloģisku rādītāju gadījumā, var būt nepieciešams samazināt devu (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (vecumā no 65 gadiem un vecāki)

Gados vecākiem pacientiem īpaši rūpīgi jākontrolē nieru darbība.

Ciklosporīna koncentrācijas kontrole (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Lietojot Ciclosporin Sandoz transplantācijas pacientiem, būtisks drošības pasākums ir regulāra ciklosporīna koncentrācijas asinīs kontrole. Lai kontrolētu ciklosporīna koncentrāciju pilnasinīs, priekšroka dodama specifiskām monoklonālām antivielām (priekšzāļu noteikšana). Tāpat var izmantot arī augsti efektīvās šķidruma hromatogrāfijas (HPLC – high pressure liquid chromatography) metodi, kas arī nosaka priekšzāles. Ja lieto plazmu vai serumu, jāievēro standarta separācijas protokols (laiks un temperatūra). Aknu transplantācijas pacientu sākotnējai kontrolei jālieto vai nu specifiskās monoklonālās antivielas, vai paralēlie mērījumi, izmantojot gan specifiskās monoklonālās antivielas, gan nespecifiskās monoklonālās antivielas, lai nodrošinātu tādu devu, kas izraisa atbilstošu imūnsupresiju.

Pacientiem ar indikācijām, kas nav saistītas ar transplantāciju, ir ieteicams periodiski kontrolēt ciklosporīna līmeni asinīs, piemēram, ja Ciclosporin Sandoz lieto vienlaicīgi ar citām vielām, kas var ietekmēt ciklosporīna farmakokinētiku, vai neparastas klīniskas atbildes reakcijas gadījumā (piemēram, efektivitātes trūkums vai pastiprināta zāļu nepanesamība, ko raksturo nieru darbības traucējumi).

Jāatceras, ka ciklosporīna koncentrācija asinīs, plazmā vai serumā ir tikai viens no daudziem faktoriem, kas ietekmē pacienta klīnisko stāvokli. Tāpēc rezultāti jāizmanto tikai kā vadlīnija devas noteikšanai saistībā ar pārējiem klīniskajiem un laboratoriskajiem rādītājiem.

Hipertensija

Ārstēšanas laikā ar Ciclosporin Sandoz ir nepieciešama regulāra asinsspiediena kontrole. Ja attīstās hipertensija, jāordinē hipotensīva terapija. Priekšroka jādod tādam antihipertensīvam līdzeklim, kas neietekmē ciklosporīna farmakokinētiku, piemēram, isradipīnam (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Paaugstināts lipīdu līmenis asinīs

Tā kā ir ziņots, ka Ciclosporin Sandoz izraisa atgriezenisku nelielu lipīdu līmeņa paaugstināšanos asinīs, ieteicams noteikt lipīdu līmeni pirms ārstēšanas un vienu mēnesi pēc ārstēšanas uzsākšanas. Ja konstatēts paaugstināts lipīdu līmenis, jāapsver tauku ierobežošana diētā un vajadzības gadījumā arī zāļu devas samazināšana.

Hiperkaliēmija

Ciklosporīns paaugstina hiperkaliēmijas risku, īpaši pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Piesardzība nepieciešama arī vienlaicīgi lietojot ciklosporīnu un kāliju aizturošas zāles (piemēram, kāliju aizturošus diurētiskos līdzekļus, angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitorus, angiotenzīna II receptoru antagonistus) vai kāliju saturošus preparātus, kā arī pacientiem, kuri lieto ar kāliju bagātu diētu.

Šādās situācijās ieteicama kālija līmeņa kontrole.

Hipomagnēmija

Ciklosporīns paaugstina magnija klīrensu. Tas var izraisīt simptomātisku hipomagnēmiju, galvenokārt peritransplantācijas periodā. Tādēļ peritransplantācijas periodā ieteicama magnija līmeņa serumā kontrole, it sevišķi neiroloģisku simptomu/pazīmju gadījumā. Ja ir nepieciešams, jāordinē magnijs papildus.

Hiperurikēmija

Ārstējot pacientus ar hiperurikēmiju, jāievēro piesardzība.

Dzīvas novājinātas vakcīnas

Ciklosporīna terapijas laikā vakcinācija var būt mazāk efektīva; jāizvairās no dzīvu novājinātu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Mijiedarbība

Lietojot ciklosporīnu vienlaicīgi ar zālēm, kas vai nu būtiski paaugstina, vai pazemina ciklosporīna koncentrāciju plazmā, inhibējot vai inducējot CYP3A4 un/vai P-glikoproteīnu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Uzsākot ciklosporīna lietošanu kopā ar aktīvajām vielām, kas paaugstina ciklosporīna līmeni, vai kopā ar vielām, kurām ir nefrotoksisks sinerģisms, jākontrolē nieru toksicitāte (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Jāizvairās no ciklosporīna lietošanas vienlaicīgi ar takrolimu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ciklosporīns ir CYP3A4, vairāku zāļu transporta P-glikoproteīna un organisko anjonu transportproteīnu (OATP- organic anion transporter proteins) inhibitors, un tā vienlaicīga lietošana ar citām zālēm, kas ir šo enzīmu un/vai transportētāju substrāti, var paaugstināt šo zāļu koncentrāciju plazmā. Lietojot ciklosporīnu kopā ar šādām zālēm, jāievēro piesardzība vai arī jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ciklosporīns pastiprina HMG-CoA reduktāzes inhibitoru (statīnu) iedarbību. Lietojot vienlaicīgi ar ciklosporīnu, statīnu deva jāsamazina, un jāizvairās no atsevišķu statīnu lietošanas kopā ar ciklosporīnu, saskaņā ar norādījumiem to zāļu informācijā. Statīnu terapiju nepieciešams uz laiku pārtraukt vai atcelt pacientiem, kuriem rodas miopātijas pazīmes un simptomi, vai kuriem ir riska faktori, kas rada noslieci uz smagu nieru bojājumu, tajā skaitā nieru mazspēju, sekundāri rabdomiolīzei (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pēc ciklosporīna lietošanas kopā ar lerkanidipīnu, lerkanidipīna AUC palielinājās trīs reizes un ciklosporīna AUC palielinājās par 21%. Tādēļ jāizvairās no vienlaicīgas ciklosporīna lietošanas ar lerkanidipīnu. Ciklosporīna lietošana 3 stundas pēc lerkanidipīna lietošanas neizmainīja lerkanidipīna AUC, bet ciklosporīna AUC palielinājās par 27%. Tādēļ, lietojot šo kombināciju, jāievēro piesardzība un vismaz 3 stundu intervāls starp zāļu lietošanu.

Speciālas palīgvielas: makrogolglicerīna hidroksistearāts

Ciclosporin Sandoz satur makrogolglicerīna hidroksistearātu, kas var izraisīt kuņģa darbības traucējumus un caureju.

Speciālas palīgvielas: etilspirts

Ciclosporin Sandoz satur aptuveni 12 tilp. % etilspirta. Ciclosporin Sandoz 500 mg deva satur 500 mg etilspirta, kas atbilst aptuveni 15 ml alus vai 5 ml vīna. Tas var būt kaitīgi pacientiem ar alkoholismu un jāņem vērā grūtniecēm un sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju vai ja pacients ir bērns.

Ciclosporin Sandoz 25 mg mīkstās kapsulas satur 25 mg propilēnglikola vienā kapsulā.

Lietošana vienlaicīgi ar jebkuru alkohola dehidrogenāzes substrātu, piemēram, etilspirtu, jaundzimušajiem var izraisīt nopietnas blakusparādības.

Ciclosporin Sandoz 50 mg mīkstās kapsulas satur 50 mg propilēnglikola vienā kapsulā.

Lietošana vienlaicīgi ar jebkuru alkohola dehidrogenāzes substrātu, piemēram, etilspirtu, jaundzimušajiem var izraisīt nopietnas blakusparādības.

Ciclosporin Sandoz 100 mg mīkstās kapsulas satur 100 mg propilēnglikola vienā kapsulā.

Lietošana vienlaicīgi ar jebkuru alkohola dehidrogenāzes substrātu, piemēram, etilspirtu, jaundzimušajiem var izraisīt nopietnas blakusparādības.

Papildus piesardzība ar transplantāciju nesaistītu indikāciju gadījumos

Ciklosporīnu nedrīkst ordinēt pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (izņemot pacientus ar nefrotisko sindromu un pieļaujamu nieru darbības traucējumu pakāpi), nekontrolētu hipertensiju, nekontrolētām infekcijām vai jebkādām ļaundabīgām slimībām.

Pirms terapijas uzsākšanas jāpanāk ticams nieru darbības novērtējums sākuma stāvoklī, izmantojot vismaz divus eGFĀ mērījumus. Terapijas laikā bieži jākontrolē nieru darbība, lai varētu pielāgot devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Papildus piesardzība endogēnā uveīta gadījumā

Ciclosporin Sandoz jālieto piesardzīgi pacientiem ar neiroloģisku Behčeta sindromu. Šo pacientu neiroloģiskais stāvoklis ir rūpīgi jākontrolē.

Pieredze par Ciclosporin Sandoz lietošanu bērniem ar endogēno uveītu ir ierobežota.

Papildu piesardzība nefrotiskā sindroma gadījumā

Pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības traucējumiem ārstēšana jāsāk ar 2,5 mg/kg dienā, un viņi ļoti rūpīgi jākontrolē.

Dažiem pacientiem var būt grūti atšķirt Ciclosporin Sandoz izraisītus nieru darbības traucējumus no nieru darbības traucējumiem, kas saistīti ar nefrotisko sindromu. Tas izskaidro, kāpēc retos gadījumos novēroti ar Ciclosporin Sandoz saistīti strukturāli nieru bojājumi bez kreatinīna paaugstināšanās serumā. Pacientiem ar steroīdatkarīgo minimālo izmaiņu nefropātiju jāapsver nieru biopsijas nepieciešamība, ja terapiju ar Ciclosporin Sandoz lieto vairāk nekā 1 gadu.

Pacientiem ar nefrotisko sindromu, kuri ārstēti ar imūnsupresīviem līdzekļiem (tajā skaitā ciklosporīnu), reizēm ziņots par ļaundabīgiem audzējiem (tajā skaitā Hodžkina limfomu).

Papildu piesardzība reimatoīdā artrīta gadījumā

Pēc 6 mēnešu terapijas nieru darbība jāpārbauda ik pēc 4 – 8 nedēļām atkarībā no slimības stabilitātes, vienlaicīgi lietotām zālēm un blakusslimībām. Biežākas pārbaudes nepieciešamas tad, kad tiek palielināta Ciclosporin Sandoz deva vai arī uzsākta vienlaicīga ārstēšana ar NPL, vai palielināta to deva. Ciclosporin Sandoz lietošanas pārtraukšana var būt nepieciešama arī gadījumā, ja ārstēšanas laikā ar ciklosporīnu rodas hipertensija, ko nevar kontrolēt ar atbilstošu terapiju.

Tāpat kā citu ilgstošu imūnsupresīvu terapiju laikā, jāņem vērā paaugstinātais limfoproliferatīvo slimību risks. Īpaša piesardzība jāievēro, lietojot Ciclosporin Sandoz kombinācijā ar metotreksātu, nefrotoksiskās sinerģijas dēļ.

Papildu piesardzība psoriāzes gadījumā

Ciclosporin Sandoz lietošanu ieteicams pārtraukt, ja ārstēšanas laikā ar ciklosporīnu rodas hipertensija, ko nevar kontrolēt ar atbilstošu terapiju.

Gados vecākiem cilvēkiem šī ārstēšana jāordinē tikai invaliditāti izraisošas psoriāzes gadījumā, un īpaši rūpīgi jākontrolē nieru darbība.

Pieredze par ciklosporīna lietošanu bērniem ar psoriāzi ir ļoti ierobežota. Psoriāzes pacientiem, kuri saņem Ciclosporin Sandoz, kā arī tiem, kuri saņem standarta imūnsupresīvo terapiju, ziņots par ļaundabīgo audzēju (īpaši ādas) attīstību. Pirms sākt ārstēšanu ar Ciclosporin Sandoz, jāizdara ādas biopsija no tām ādas bojājumu vietām, kuras nav tipiskas psoriāzei, bet var būt ļaundabīgas vai priekšvēža stadijās. Pacienti ar ādas ļaundabīgiem audzējiem vai priekšvēža ādas izmaiņām jāārstē ar Ciclosporin Sandoz tikai pēc šādu ādas bojājumu atbilstošas ārstēšanas un ja nav citu sekmīgas terapijas izvēles iespēju.

Dažiem pacientiem ar psoriāzi, kuri tika ārstēti ar Ciclosporin Sandoz, radās limfoproliferatīvas slimības. Stāvoklis uzlabojās, nekavējoties pārtraucot zāļu lietošanu.

Pacientiem, kuri lieto Ciclosporin Sandoz, nedrīkst vienlaicīgi ordinēt ultravioleto B apstarošanu vai PUVA fotoķīmijterapiju.

Papildu piesardzība atopiskā dermatīta gadījumā

Ciclosporin Sandoz lietošanas pārtraukšana ir ieteicama, ja terapijas laikā rodas hipertensija, ko nevar kontrolēt ar atbilstošu terapiju.

Pieredze par ciklosporīna lietošanu bērniem atopiskā dermatīta gadījumā ir ierobežota.

Gados vecākiem pacientiem šī ārstēšana jāordinē tikai invaliditāti izraisoša atopiskā dermatīta gadījumā un īpaši rūpīgi jākontrolē nieru darbība.

Labdabīga limfadenopātija ir bieži saistīta ar atopiskā dermatīta uzliesmojumu, un tā vienmēr beidzas spontāni vai saistībā ar vispārēju stāvokļa uzlabošanos.

Limfadenopātija, kas rodas ārstēšanas laikā ar ciklosporīnu, regulāri jākontrolē.

Limfadenopātija, kura saglabājas, neskatoties uz slimības aktivitātes samazināšanos, jāizmeklē ar biopsijas palīdzību, lai pārliecinātos, ka tā nav limfoma.

Pirms uzsākt ārstēšanu ar Ciclosporin Sandoz, jāizārstē aktīva herpes simplex infekcija, taču tā nav iemesls zāļu lietošanas pārtraukšanai, ja tā rodas ārstēšanas laikā, izņemot smagus gadījumus.

Staphylococcus aureus izraisītas ādas infekcijas nav absolūta kontrindikācija Ciclosporin Sandoz terapijai, taču tās nepieciešams ārstēt ar atbilstošu antibakteriālu terapiju. Jāizvairās no eritromicīna lietošanas iekšķīgi, jo tas var paaugstināt ciklosporīna koncentrāciju asinīs (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja nav citas iespējas, ieteicams rūpīgi kontrolēt ciklosporīna līmeni asinīs, nieru darbību un iespējamās ciklosporīna blakusparādības.

Pacientiem, kurus ārstē ar Ciclosporin Sandoz, nedrīkst vienlaicīgi ordinēt ārstēšanu ar ultravioleto B apstarošanu vai PUVA fotoķīmijterapiju.

Lietošana bērniem ar transplantāciju nesaistītos gadījumos

Izņemot nefrotiskā sindroma ārstēšanu, nav pietiekamas pieredzes par ciklosporīna lietošanu. Tā lietošana bērniem vecumā līdz 16 gadiem ar transplantāciju nesaistītu indikāciju gadījumā, izņemot nefrotisko sindromu, nav ieteicama.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbība ar citām zālēm

No daudzām zālēm, par ko saņemti mijiedarbības ar ciklosporīnu ziņojumi, turpmāk nosauktas tās, kuru mijiedarbība ir atbilstoši pamatota un tai ir klīniska ietekme.

Zināms, ka daudzi līdzekļi vai nu paaugstina, vai samazina ciklosporīna koncentrāciju plazmā vai asinīs, parasti inhibējot vai inducējot enzīmus, kas ir iesaistīt ciklosporīna metabolismā, īpaši CYP3A4.

Ciklosporīns ir arī CYP3A4, P-glikoproteīna un organisko anjonu transportproteīnu (OATP) inhibitors, un tā vienlaicīga lietošana ar citām zālēm, kas ir šo enzīmu substrāti un/vai transportieri, var paaugstināt šo zāļu koncentrāciju plazmā.

Zāles, kas samazina vai paaugstina ciklosporīna biopieejamību: pacientiem ar transplantātiem nepieciešama bieža ciklosporīna koncentrācijas noteikšana un, ja nepieciešams, devas pielāgošana, īpaši uzsākot vienlaicīgi lietot citas zāles vai pārtraucot tās lietot. Pacientiem, kuriem nav veikta transplantācija, cēloņsakarība starp koncentrāciju asinīs un klīnisko iedarbību ir mazāk izpētīta. Ja zāles, kas paaugstina ciklosporīna koncentrāciju, lieto vienlaicīgi, lietderīgāka ir bieža nieru darbības kontrole un ar ciklosporīnu saistītu blakusparādību rūpīga uzraudzība nekā šo zāļu koncentrācijas noteikšana asinīs.

Zāles, kas pazemina ciklosporīna līmeni

Sagaidāms, ka visi CYP34A un/vai P-glikoproteīna induktori pazemina ciklosporīna līmeni. Piemēram,

zāles, kas pazemina ciklosporīna līmeni ir:

barbiturāti, karbamazepīns, okskarbazepīns, fenitoīns, nafcilīns, sulfadimidīns intravenozi, probukols, orlistats, Hypericum perforatum (divšķautņu asinszāli) saturošie līdzekļi, tiklopidīns, sulfīnpirazons, terbinafīns, bosentāns.

Hypericum perforatum (divšķautņu asinszāli) saturošus līdzekļus nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Ciclosporin Sandoz, jo pastāv risks, ka var samazināties ciklosporīna koncentrācija asinīs un tādējādi samazināties terapeitiskā iedarbība (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Rifampicīns inducē ciklosporīna metabolismu zarnās un aknās. Vienlaicīgas lietošanas gadījumā var būt nepieciešams palielināt ciklosporīna devu 3-5 reizes.

Oktreotīds samazina iekšķīgi lietota ciklosporīna absorbciju, un var būt nepieciešams palielināt ciklosporīna devu par 50% vai pāriet uz intravenozu ievadīšanu.

Zāles, kas paaugstina ciklosporīna līmeni

Visi CYP34A un/vai P-glikoproteīna inhibitori var paaugstināt ciklosporīna līmeni.

Piemēram,

nikardipīns, metoklopramīds, perorālie kontracepcijas līdzekļi, metilprednizolons (lielās devās), allopurinols, žultsskābe un tās atvasinājumi, proteāzes inhibitori, imatinibs, kolhicīns, nefazodons.

Makrolīdu antibiotikas: eritromicīns var pastiprināt ciklosporīna iedarbību 4-7 reizes, dažkārt izraisot nefrotoksicitāti. Ir ziņots, ka klaritromicīns divkāršo ciklosporīna iedarbību. Azitromicīns paaugstina ciklosporīna līmeni aptuveni par 20%.

Azolu grupas antibiotikas: ketokonazols, flukonazols, itrakonazols un vorikonazols var pastiprināt ciklosporīna iedarbību vairāk nekā divas reizes.

Verapamils paaugstina ciklosporīna koncentrāciju asinīs 2-3 reizes.

Vienlaicīga ordinēšana ar telaprevīru izraisīja 4,64- kārtīgu ciklosporīna devas standartizētās iedarbības (dose normalised exposure) (AUC) palielināšanos.

Amiodarons būtiski paaugstina ciklosporīna koncentrāciju plazmā, un vienlaicīgi paaugstinās kreatinīna līmenis serumā. Šī mijiedarbība var rasties arī ilgu laiku pēc amiodarona lietošanas pārtraukšanas, jo tam ir ļoti ilgs eliminācijas pusperiods (aptuveni 50 dienas).

Ir ziņots, ka danazols paaugstina ciklosporīna koncentrāciju asinīs aptuveni par 50%.

Diltiazems (devā 90 mg dienā) var paaugstināt ciklosporīna koncentrāciju plazmā par līdz pat 50%.

Imatinibs var palielināt ciklosporīna iedarbību un C_max par aptuveni 20%.

Mijiedarbība ar uzturu

Ir ziņots, ka vienlaicīga greipfrūtu un greipfrūtu sulas lietošana paaugstina ciklosporīna biopieejamību.

Kombinācijas ar paaugstinātu nefrotoksicitātes risku

Piesardzība jāievēro, lietojot ciklosporīnu kopā ar citām aktīvām vielām, kurām ir nefrotoksisks sinerģisms, piemēram, aminoglikozīdiem (t.sk., gentamicīnu, tobramicīnu), amfotericīnu B, ciprofloksacīnu, vankomicīnu, trimetoprimu (+ sulfametoksazolu), fibrīnskābes atvasinājumiem (piem., bezafibrātu, fenofibrātu), NPL (t.sk., diklofenaku, naproksēnu, sulindaku), melfalānu, histamīna H₂-receptoru antagonistiem (piem., cimetidīnu, ranitidīnu), metotreksātu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīgi lietojot zāles, kurām var būt nefrotoksisks sinerģisms, rūpīgi jākontrolē nieru darbība. Ja rodas nozīmīgi nieru darbības traucējumi, jāsamazina vienlaicīgi lietoto zāļu devas vai jāapsver alternatīva terapija.

Sakarā ar nefrotoksicitātes risku un farmakokinētisku mijiedarbību ar CYP3A4 un/vai P-gp palīdzību, jāizvairās no ciklosporīna vienlaicīgas lietošanas ar takrolimu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ciklosporīna ietekme uz citām zālēm

Ciklosporīns ir CYP3A4, vairāku zāļu transportētāja P-glikoproteīna (multidrug efflux transporter P-glycoprotein, P-gp) un organisko anjonu transportproteīnu (OATP) inhibitors. Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm, kas ir CYP3A4, P-gp un OATP substrāti, var paaugstināt vienlaicīgi lietoto zāļu līmeni plazmā.

Daži piemēri ir minēti zemāk.

Ciklosporīns var samazināt digoksīna, kolhicīna vai HMG-CoA reduktāzes inhibitoru (statīnu) un etopozīda klīrensu. Ja kādas no šīm zālēm lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu, nepieciešama rūpīga klīniska novērošana, lai sekmētu agrīnu zāļu toksiskās iedarbības pazīmju noteikšanu, kam sekotu šo zāļu devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana. Lietojot vienlaicīgi ar ciklosporīnu, statīnu deva jāsamazina un jāizvairās no noteiktu statīnu vienlaicīgas lietošanas atbilstoši norādījumiem šo zāļu informācijā. Bieži lietoto statīnu iedarbības izmaiņas, lietojot vienlaicīgi ar ciklosporīnu, apkopotas 1. tabulā. Statīnu terapija uz laiku jāpārtrauc vai jāatceļ pacientiem, kuriem ir miopātijas pazīmes vai simptomi vai pacientiem ar noslieci uz smagiem nieru bojājumiem, ieskaitot sekundāru nieru mazspēju rabdomiolīzes gadījumā

1.tabula. Biežāk lietoto statīnu iedarbības izmaiņas, tos lietojot vienlaicīgi ar ciklosporīnu

Statīns

Pieejamās devas

Cik reižu izmainās iedarbība, lietojot vienlaicīgi ar ciklosporīnu (reizes)

Atorvastatīns

10-80 mg

8-10

Simvastatīns

10-80 mg

6-8

Fluvastatīns

20-80 mg

2-4

Lovastatīns

20-40 mg

5-8

Pravastatīns

20-80 mg

5-10

Rosuvastatīns

5-40 mg

5-10

Pitavastatīns

1-4 mg

4-6

Lietojot vienlaicīgi ciklosporīnu un lerkanidipīnu, ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc vienlaicīgas ciklosporīna un aliskirēna (P-gp substrāts) lietošanas, aliskirēna C_max paaugstinājās aptuveni 2,5 reizes un AUC palielinājās aptuveni 5 reizes. Tomēr ciklosporīna farmakokinētiskās īpašības būtiski nemainījās. Ciklosporīna vienlaicīga lietošana ar aliskirēnu nav ieteicama (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ciklosporīna P-pg inhibējošās iedarbības dēļ, vienlaicīga lietošana ar dabigatrāna eteksilātu nav ieteicama (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīgi lietojot nifedipīnu un ciklosporīnu, var paaugstināties smaganu hiperplāzijas rādītājs, salīdzinot ar ciklosporīna monoterapijā novēroto rādītāju.

Lietojot vienlaicīgi diklofenaku un ciklosporīnu, ievērojami palielinās diklofenaka biopieejamība, kas, iespējams, var izraisīt, atgriezeniskus nieru darbības traucējumus. Diklofenaka biopieejamības palielināšanos visdrīzāk izraisa pirmā loka metabolisma ietekmes samazināšanās. Ja vienlaicīgi ar ciklosporīnu lieto NPL ar zemu pirmā loka metabolisma ietekmi (piemēram, acetilsalicilskābi), nav sagaidāma to biopieejamības palielināšanās.

Pētījumos, kuros lietoja everolimu vai sirolimu kombinācijā ar ciklosporīna mikroemulsiju pilnā devā, novēroja kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā. Šāda iedarbība bieži ir atgriezeniska, samazinot ciklosporīna devu. Everolims un sirolims tikai nedaudz ietekmē ciklosporīna farmakokinētiku. Vienlaicīga ciklosporīna lietošana ievērojami paaugstina everolīma un sirolīma līmeni asinīs.

Piesardzība jāievēro vienlaicīgi lietojot kāliju aizturošas zāles (piemēram, kāliju aizturošus diurētiskos līdzekļus, AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru antagonistus) vai kāliju saturošas zāles, jo tās var ievērojami paaugstināt kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ciklosporīns var paaugstināt repaglinīda koncentrāciju plazmā un tādējādi paaugstināt hipoglikēmijas risku.

Veseliem brīvprātīgajiem, lietojot vienlaicīgi bosentānu un ciklosporīnu, bosentāna iedarbība palielinājās vairākas reizes un ciklosporīna iedarbība samazinājās par 35%. Vienlaicīga ciklosporīna un bosentāna lietošana nav ieteicama (skatīt iepriekš apakšpunktu ,,Zāles, kas pazemina ciklosporīna līmeni’’ un 4.3. apakšpunktu).

Veseliem brīvprātīgajiem, lietojot ciklosporīnu kopā ar vairākām ambrisentāna devām, ambrisentāna iedarbība palielinājās aptuveni 2 reizes, kamēr ciklosporīna iedarbība palielinājās nedaudz (aptuveni 10%).

Onkoloģiskajiem pacientiem pēc lielu ciklosporīna devu intravenozas ievadīšanas kopā ar antraciklīna grupas antibiotikām (piemēram, doksorubicīnu, mitoksantronu, daunorubicīnu) novēroja būtisku antraciklīna grupas antibiotiku iedarbības palielināšanos.

Ciklosporīna terapijas laikā vakcinācija var būt mazāk efektīva, un jāizvairās no dzīvu novājinātu vakcīnu lietošanas.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti žurkām un trušiem.

Pieredze par ciklosporīna lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežota. Grūtniecēm, kuras saņem imūnsupresantus (tajā skaitā ciklosporīnu un ciklosporīnu saturošas shēmas) pēc orgānu transplantācijas, pastāv priekšlaicīgu dzemdību (<37 nedēļas) risks.

Pieejams ierobežots skaits novērojumu par ciklosporīna ietekmi uz bērniem līdz 7 gadu vecumam, kuri ciklosporīna iedarbībai bija pakļauti in utero. Šiem bērniem nieru darbība un asinsspiediens bija normāli. Tomēr adekvāti un labi kontrolēti pētījumi grūtniecēm nav veikti, un tāpēc Ciclosporin Sandoz nav ieteicams lietot grūtniecības laikā, ja vien potenciālais ieguvums mātei atsver risku auglim. Grūtniecēm ir jāņem vērā etilspirta saturs Ciclosporin Sandoz zāļu formās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Ciklosporīns izdalās mātes pienā. Sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, jāņem vērā arī etilspirta saturs Ciclosporin Sandoz zāļu formās (skatīt 4.4. apakšpunktu). Mātes, kuras saņem Ciclosporin Sandoz terapiju, nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo Ciclosporin Sandoz var izraisīt nopietnas blakusparādības jaundzimušajam/zīdainim, kuru baro ar krūti. Lēmums pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai atturēties no terapijas ar zālēm, jāpieņem izvērtējot ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Dati par ciklosporīna ietekmi uz cilvēka fertilitāti ir ierobežoti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Datu par ciklosporīna ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus nav.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Galvenās nevēlamās blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos un saistītas ar ciklosporīna lietošanu, ir nieru darbības traucējumi, trīce, hirsutisms, hipertensija, caureja, anoreksija, slikta dūša un vemšana.

Daudzas ar ciklosporīna terapiju saistītās blakusparādības ir atkarīgas no devas, un tās samazinās, samazinot devas. Dažādām indikācijām kopējais blakusparādību spektrs ir pamatā vienāds, tomēr var būt atšķirības to sastopamībā un smaguma pakāpē. Lielu sākuma devu un ilgstošas uzturošās terapijas, kas nepieciešama pēc transplantācijas, rezultātā pacientiem, kuriem veikta transplantācija, blakusparādības ir biežākas un parasti smagākas, salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstē citu indikāciju gadījumos.

Anafilaktoīdas reakcijas novērotas pēc intravenozas lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Infekcijas un infestācijas

Pacientiem, kuri saņem imūsupresantu terapiju, tajā skaitā ciklosporīnu un ciklosporīnu saturošas shēmas, ir paaugstināts infekciju (vīrusu, bakteriālo, sēnīšu, parazītisko) risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem var attīstīties gan ģeneralizētas, gan lokālas infekcijas. Esošās infekcijas var paasināties,, un poliomvīrusa infekcijas reaktivācija, kas var izraisīt ar poliomvīrusu saistītu nefropātiju (PVIN) vai ar JC vīrusu saistītu progresīvu multifokālu leikopātiju (PML). Ziņots arī par nopietniem un/vai ar letāliem gadījumiem.

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Pacientiem, kuri saņem imūsupresantu terapiju, tajā skaitā ciklosporīnu un ciklosporīnu saturošas shēmas, ir paaugstināts limfomu vai limfoproliferatīvu traucējumu un citu ļaundabīgo (īpaši ādas) audzēju attīstības risks. Palielinoties ārstēšanas intensitātei un ilgumam, ļaundabīgo audzēju attīstības biežums palielinās (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dažu ļaundabīgo audzēju gadījumā iznākums var būt letāls.

Klīniskajos pētījumos novēroto nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulā

Klīniskajos pētījumos novērotās nevēlamās blakusparādības (1. tabula) sakārtotas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai. Katrā orgānu sistēmas klasē nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc to biežuma, sākot no biežākajām. Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Turklāt atbilstošās biežuma kategorijas katrai nevēlamai blakusparādībai klasificētas šādi (CIOMS III): ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/ 10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Klīniskajos pētījumos novērotās nevēlamās blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži: leikopēnija.

Retāk: trombocitopēnija, anēmija.

Reti: hemolītiski urēmiskais sindroms, mikroangiopātiska hemolītiska anēmija.

Nav zināmi:* trombotiska mikroangiopātija, trombotiska trombocitopēniska purpura.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: hiperlipidēmija.

Bieži: hiperglikēmija, anoreksija, hiperurikēmija, hiperkaliēmija, hipomagnēmija.

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: trīce, galvassāpes.

Bieži: krampji, parestēzija.

Retāk: encefalopātijas, ieskaitot mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindromu (PRES), tādas pazīmes un simptomi kā krampji, apjukums, dezorientācija, pavājināta reakcija, uzbudinājums, bezmiegs, redzes traucējumi, kortikāls aklums, koma, parēze, smadzenīšu ataksija.

Reti: motorā polineiropātija.

Ļoti reti: redzes nerva tūska, ieskaitot papillu tūsku, ar iespējamu redzes bojājumu, kas sekundāri saistīta ar labdabīgu intrakraniālu hipertensiju.

Nav zināms:* migrēna.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: hipertensija.

Bieži: pietvīkums.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: slikta dūša, vemšana, diskomforts/sāpes vēderā, caureja, smaganu hiperplāzija, peptiska čūla.

Reti: pankreatīts.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži: aknu darbības traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nav zināms:* hepatotoksicitāte un aknu bojājums, ieskaitot holestāzi, dzelte, hepatīts un aknu mazspēja, kas dažkārt var būt letāla (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži: hirsutisms.

Bieži: akne, hipertrihoze.

Retāk: alerģiski izsitumi.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas traucējumi

Bieži: mialģija, muskuļu krampji.

Reti: muskuļu vājums, miopātija.

Nav zināms:* sāpes apakšējās ekstremitātēs.

Nieru un urīnceļu traucējumi

Ļoti bieži: nieru darbības traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Reti: menstruālā cikla traucējumi, ginekomastija.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: drudzis, nogurums.

Retāk: tūska, ķermeņa masas pieaugums.

* Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pēcreģistrācijas periodā, kur nevēlamo blakusparādību biežums nav zināms reāla denominatora trūkuma dēļ.

Citas nevēlamas blakusparādības, kas reģistrētas pēcreģistrācijas periodā

Pēcreģistrācijas periodā saņemti atsevišķi un spontāni ziņojumi par hepatotoksicitāti un aknu bojājumu, tajā skaitā holestāzi, dzelti, hepatītu un aknu mazspēju pacientiem, kurus ārstēja ar ciklosporīnu. Lielākā daļa ziņojumu bija par pacientiem ar nozīmīgām blakusslimībām, pamatslimībām un citiem jaucējfaktoriem, tajā skaitā infekciozām komplikācijām un vienlaicīgi lietotām zālēm ar hepatotoksisku potenciālu. Atsevišķos gadījumos, galvenokārt transplantācijas pacientiem, ziņots par letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Akūta un hroniska nefrotoksicitāte

Pacientiem, kuri saņem kalcineirīna inhibitoru (CNI) terapiju, tajā skaitā terapiju ar ciklosporīnu un ciklosporīnu saturošas shēmas, ir paaugstināts akūtas vai hroniskas nefrotoksicitātes risks. Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi saistībā ar Ciclosporin Sandoz lietošanu.

Akūtas nefrotoksicitātes gadījumos ziņots par jonu homeostāzes traucējumiem, piemēram, hiperkaliēmiju, hipomagnēmiju un hiperurikēmiju. Hronisku morfoloģisku izmaiņu gadījumos ziņots par arteriolāru hialinozi, tubulāru atrofiju un intersticiālu fibrozi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sāpes apakšējās ekstremitātēs

Saistībā ar ciklosporīnu ir ziņots par atsevišķiem sāpju apakšējās ekstremitātēs gadījumiem. Sāpes apakšējās ekstremitātēs minētas arī kā daļa no kalcineirīna inhibitoru ierosinātā sāpju sindroma (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome - CIPS).

Pediatriskā populācija

Klīniskajos pētījumos bija iekļauti bērni no 1 gada vecuma, kuri lietoja ciklosporīna standarta devu ar līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15,

Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

Pārdozēšana

Ciklosporīna perorālā LD₅₀ pelēm ir 2329 mg/kg, žurkām-1480 mg/kg un trušiem >1000 mg/kg. Intravenozā LD₅₀ pelēm ir 148 mg/kg, žurkām-104 mg/kg un trušiem-46 mg/kg.

Simptomi

Pieredze par akūtu ciklosporīna pārdozēšanu ir ierobežota. Lietojot ciklosporīnu iekšķīgi devās līdz pat 10 g (aptuveni 150 mg/kg) novērota laba panesamība ar relatīvi nenozīmīgām klīniskajām sekām, piemēram, vemšanu, miegainību, galvassāpēm, tahikardiju, un, dažos gadījumos ar vidēji smagiem, atgriezeniskiem nieru darbības traucējumiem. Tomēr priekšlaicīgi dzimušajiem bērniem pēc nejaušas parenterālas ciklosporīna pārdozēšanas novēroti smagas intoksikācijas simptomi.

Ārstēšana

Visos pārdozēšanas gadījumos jānozīmē atbalstoša terapija un simptomātiska ārstēšana. Pēc iekšķīgas lietošanas pirmo stundu laikā var apsvērt iespēju izraisīt vemšanu un veikt kuņģa skalošanu. Ciklosporīns nav dializējams lielā apjomā, kā arī tas netiek labi izvadīts ar aktīvās ogles hemoperfūziju.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

Farmakodinamikās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresīvie līdzekļi, kalcineirīna inhibitori.

ATĶ kods: L04AD01

Ciklosporīns (pazīstams arī kā ciklosporīns A) ir ciklisks polipeptīds, kas sastāv no 11 aminoskābēm. Tas ir spēcīgs imūnsupresīvs līdzeklis, kas dzīvniekiem paildzina ādas, sirds, nieres, aizkuņģa dziedzera, kaulu smadzeņu, tievo zarnu un plaušu alogēnā transplantāta dzīvildzi. Pētījumi liecina, ka ciklosporīns nomāc šūnu pastarpinātas reakcijas, ieskaitot imunitāti pret citas sugas transplantātu, vēlīnu ādas paaugstināto jutību, eksperimentālo alerģisko encefalomielītu, Freinda adjuvanto artrītu, transplantāta reakcijas pret saimnieku (GVHD), kā arī T-šūnu atkarīgo antivielu ražošanu. Šūnu līmenī tas inhibē limfokīnu, ieskaitot interleikīna 2 (T-limfocītu augšanas faktora), sintēzi un atbrīvošanos.

Ciklosporīns bloķē miera stāvoklī esošus limfocītus šūnas cikla G₀ un G₁ fāzē un nomāc antigēna ierosināto limfokīnu atbrīvošanos no aktivētajiem T-limfocītiem.

Visi pieejamie pierādījumi liecina, ka ciklosporīns darbojas specifiski un atgriezeniski uz limfocītiem. Pretēji citiem citostātiskiem līdzekļiem tas nenomāc asinsradi un neietekmē fagocītu funkciju.

Cilvēkiem veiksmīgi transplantēti norobežoti orgāni un kaula smadzenes, lietojot ciklosporīnu, lai novērstu un ārstētu tremi un GVHD. Ciklosporīnu sekmīgi izmantoja gan hepatīta C vīrusa (HCV) pozitīvu, gan HCV negatīvu aknu transplantātu recipientu ārstēšanai. Ciklosporīna terapijas pozitīva ietekme novērota arī dažādu citu stāvokļu gadījumos, kas ir zināmi vai uzskatāmi par autoimūnas izcelsmes slimībām.

Pediatriskā populācija

Ir pierādīts, ka ciklosporīns ir efektīvs steroīdatkarīga nefrotiskā sindroma gadījumā.

Farmakokinētikās īpašības

Ciclosporin Sandoz kapsula ir mikroemulsificēta ciklosporīna zāļu forma.

Uzsūkšanās

Pēc Ciclosporin Sandoz lietošanas iekšķīgi maksimālā koncentrācija asinīs (C_max) tiek sasniegta 1-2 stundu laikā. Pēc Ciclosporin Sandoz lietošanas absolūtā perorālā biopieejamība ir 20-50%. Ja Ciclosporin Sandoz lietoja kopā ar treknu maltīti, novēroja AUC un C_max samazināšanos aptuveni par 13 un 33%. Terapeitisko devu intervālā saistība starp lietoto ciklosporīna devu un iedarbību (AUC) ir lineāra. AUC un Cmax mainība starp dažādiem indivīdiem un individuālā mainība (intersubject and intrasubject variability) ir aptuveni 10-20%. Ciklosporīna šķīdums un mīkstās želatīna kapsulas ir bioekvivalenti.

Pēc Sandimmun Neoral (mikroemulsificētā zāļu forma) lietošanas C_max ir par 59% augstāka un biopieejamība ir aptuveni par 29% augstāka nekā pēc Sandimmun (ciklosporīns zāļu forma ar eļļu) lietošanas. Pieejamie dati liecina, ka pēc pārejas no Sandimmun mīkstajām kapsulām (ciklosporīna zāļu forma ar eļļu) uz Sandimmun Neoral mīkstajām želatīna kapsulām (mikroemulsificētā zāļu forma) attiecībā 1 : 1 minimālās koncentrācijas asinīs ir salīdzināmas un saglabājas vēlamajā terapeitiskajā intervālā. Salīdzinot ar Sandimmun (ciklosporīns zāļu formā ar eļļu), Sandimmun Neoral (mikroemulsificētā zāļu forma) nodrošina labāku ciklosporīna darbības linearitāti atbilstoši devām, stabilāku uzsūkšanos, un to mazāk ietekmē pārtikas lietošana un diennakts ritms. Kopumā šīs īpašības nodrošina mazāku farmakokinētikas individuālo mainību un izteiktāku korelāciju starp zemākajām koncentrācijām un kopējo iedarbību. Šo papildu priekšrocību dēļ Sandimmun Neoral (mikroemulsificēto zāļu formu) un Ciclosporin Sandoz var lietot neatkarīgi no maltītēm. Turklāt Sandimmun Neoral (mikroemulsificētā zāļu forma) nodrošina vienmērīgāku ciklosporīna iedarbību visas dienas laikā un no vienas dienas līdz nākamai uzturošā režīma laikā.

Izkliede

Ciklosporīns izplatās galvenokārt ārpus asinīm ar vidējo šķietamo izkliedes tilpumu 3,5 l/kg. Asinīs 33-47% sastopami plazmā, 4-9% limfocītos, 5-12% granulocītos un 41-58% eritrocītos. Plazmā aptuveni 90% saistās ar olbaltumvielām, galvenokārt lipoproteīniem.

Biotransformācija

Ciklosporīns tiek intensīvi metabolizēts par aptuveni 15 metabolītiem. Metabolisms notiek galvenokārt aknās ar citohroma P4503A4 (CYP3A4) palīdzību, un galvenie metabolisma ceļi ir mono- un dihidroksilēšana un N-demetilēšana dažādās molekulas pozīcijās. Visi uz doto brīdi konstatētie metabolīti satur neskartu pamatsavienojuma peptīda struktūru. Dažiem piemīt vāja imūnsupresīvā aktivitāte (līdz pat 1/10 no neizmainītām zālēm).

Eliminācija

Eliminācija notiek galvenokārt ar žulti, un tikai 6% no iekšķīgi lietotās devas izdalās ar urīnu. Tikai 0,1% izdalās ar urīnu neizmainīta pamatsavienojuma veidā.

Ziņas par ciklosporīna eliminācijas pusperiodu ir ļoti dažādas, atkarībā no lietotās testa metodes un mērķa populācijas. Terminālais eliminācijas pusperiods bija no 6,3 stundām veseliem brīvprātīgajiem līdz 20,4 stundām pacientiem ar smagām aknu slimībām (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru transplantātu eliminācijas pusperiods bija aptuveni 11 stundas (robežās no 4 līdz 25 stundām).

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pētījumā, kas tika veikts pacientiem ar terminālu nieru mazspēju, sistēmiskais klīrenss bija aptuveni 2/3 no vidējā sistēmiskā klīrensa pacientiem ar normālu nieru darbību. Mazāk nekā 1% no lietotās devas tiek izvadīts ar dialīzi.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem var novērot ciklosporīna iedarbības pastiprināšanos aptuveni 2-3 reizes. Pētījumā pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem un ar biopsiju pierādītu cirozi, terminālais eliminācijas pusperiods bija 20,4 stundas (robežās no 10,8 līdz 48 stundām), salīdzinot ar 7,4-11 stundām veseliem indivīdiem.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētiskie dati pediatrijas pacientiem, kuri saņēma ciklosporīnu, ir ļoti ierobežoti. 15 nieru transplantācijas pacientiem vecumā no 3 līdz 16 gadiem pēc Sandimmun intravenozas ievadīšanas ciklosporīna kopējais klīrenss asinīs bija 10,6 ±3,7 ml/min/kg (Cyclo-trac specific RIA tests). Pētījumā, kurā piedalījās 7 nieru transplantācijas pacienti vecumā no 2 līdz 16 gadiem, ciklosporīna klīrenss bija robežās no 9,8 līdz 15,5 ml/min/kg. 9 aknu transplantācijas pacientiem vecumā no 0,65 līdz 6 gadiem klīrenss bija 9,3±5,4 ml/min/kg (HPLC tests). Salīdzinot ar pieaugušajiem transplantācijas pacientiem, iekšķīgi lietojama ciklosporīna un Sandimmun biopieejamība pediatriskiem pacientiem ir salīdzināma ar to, ko novēro pieaugušajiem.

Preklīniskie dati par drošumu

Standarta testa sistēmās ciklosporīns, lietojot iekšķīgi, neuzrādīja mutagēnu vai teratogēnu ietekmi (lietojot iekšķīgi žurkām līdz 17 mg/kg un trušiem līdz 30 mg/kg dienā). Toksiskās devās (lietojot iekšķīgi žurkām 30 mg/kg un trušiem 100 mg/kg dienā) ciklosporīns bija embriotoksisks un fetotoksisks, kā liecina paaugstināta pre- un postnatālā mirstība un samazināts augļa svars kopā ar skeleta attīstības aizkavēšanos.

Divos publicētos pētījumos, ciklosporīna ietekme uz trušu mazuļiem, kas ciklosporīna iedarbībai bija pakļauti in utero (10 mg/kg/dienā subkutāni), novēroja nefronu skaita samazināšanos, nieru hipertrofiju, sistēmisku hipertensiju un progresējošu nieru mazspēju līdz pat 35 nedēļu vecumam. Grūsnām žurkām, kuras saņēma 12 mg/kg/dienā ciklosporīna intravenozi (divreiz vairāk nekā ieteicamā deva cilvēkiem, ievadot intravenozi), augļiem novēroja paaugstinātu sirds kambaru starpsienu bojājumu sastopamību. Šīs atrades nekonstatēja citām sugām un to nozīme cilvēkiem nav zināma. Pētījumos ar žurku tēviņiem un mātītēm netika konstatēti fertilitātes traucējumi.

Ciklosporīnu pārbaudīja vairākos genotoksicitātes testos in vitro un in vivo, kur netika pierādīta klīniski nozīmīga mutagenitāte.

Kancerogenitātes pētījumi veikti ar žurku un peļu tēviņiem un mātītēm. 78 nedēļu ilgā pētījumā ar pelēm, lietojot 1, 4 mg/kg un 16 mg/kg dienā, mātītēm konstatēja statistiski ticamu noslieci uz limfocitārām limfomām, bet tēviņiem, lietojot vidējas devas, hepatocelulārās karcinomas sastopamība ievērojami pārsniedza rādītājus kontroles grupā. 24 mēnešu pētījumā ar žurkām, ievadot 0,5 mg/kg, 2 mg/kg un 8 mg/kg dienā, aizkuņģa dziedzera saliņu šūnu adenomu rādītājs ievērojami pārsniedza rādītāju kontroles grupā, kas saņēma zemas devas. Hepatocelulārās karcinomas un aizkuņģa dziedzera saliņu šūnu adenomas nebija saistītas ar devas lielumu.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

Palīgvielu saraksts

25 mg mīkstās kapsulas

Kapsulas saturs

Alfa-tokoferola racemātu maisījums

Bezūdens etilspirts

Propilēnglikols

Kukurūzas eļļas mono-, di-, triglicerīdi

Makrogolglicerīna hidroksistearāts

Kapsulas apvalks

Melnais dzelzs oksīds (172)

Titāna dioksīds (E171)

Glicerīns 85%

Propilēnglikols

Želatīns

Apdruka

Karmīnskābe (E 120)

Alumīnija hlorīda heksahidrāts

Nātrija hidroksīds

Propilēnglikols

2910. tipa hipromeloze

Ciclosporin Sandoz 50 mg mīkstās kapsulas

Kapsulas saturs

Alfa-tokoferola racemātu maisījums

Bezūdens etilspirts

Propilēnglikols

Kukurūzas eļļas mono-, di-, triglicerīdi

Makrogolglicerīna hidroksistearāts

Kapsulas apvalks

Titāna dioksīds (E171)

Glicerīns 85%

Propilēnglikols

Želatīns

Apdruka

Karmīnskābe (E 120)

Alumīnija hlorīda heksahidrāts

Nātrija hidroksīds

Propilēnglikols

2910. tipa hipromeloze

Ciclosporin Sandoz 100 mg mīkstās kapsulas

Kapsulas saturs

Alfa-tokoferola racemātu maisījums

Bezūdens etilspirts

Propilēnglikols

Kukurūzas eļļas mono-, di-, triglicerīdi

Makrogolglicerīna hidroksistearāts

Kapsulas apvalks

Melnais dzelzs oksīds (E 172)

Titāna dioksīds (E171)

Glicerīns 85%

Propilēnglikols

Želatīns

Apdruka

Karmīnskābe (E 120)

Alumīnija hlorīda heksahidrāts

Nātrija hidroksīds

Propilēnglikols

2910. tipa hipromeloze

Nesaderība

Nav piemērojams.

Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Ciclosporin Sandoz drīkst uzglabāt temperatūrā līdz 25ºC.

Temperatūras paaugstināšanās līdz 30°C, ja kopējais laiks nepārsniedz 3 mēnešus, neietekmē zāļu kvalitāti. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Ciclosporin Sandoz ir jāuzglabā blisteriepakojumā līdz lietošanai.

Atverot blisteri, ir jūtams raksturīgs aromāts. Tas ir normāli un nenozīmē, ka kapsula ir bojāta.

Iepakojuma veids un saturs

Ciclosporin Sandoz ir pieejams PA/Al/PVH-alumīnija blisteriepakojumos un perforētos dozējamu vienību blisteriepakojumos ar alumīniju abās pusēs, kuri sastāv no alumīnija folijas pamatnes un alumīnija folijas virsējās daļas.

Iepakojuma lielums

Blisteriepakojums: 20, 30, 50, 55, 60, 90, 100, 250 un 300 mīkstās kapsulas.

Perforēts dozējamu vienību blisteriepakojums: 50x1 un 60x1 mīkstās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Īpaši norādījumi par sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu

Nav īpašu prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀREĢISTRĀCIJAS DATUMS

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

04/2019

SASKAŅOTS ZVA 11-04-2019

PAGE \* MERGEFORMAT 1