Celsentri

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
CELSENTRI 25 mg apvalkotās tabletes CELSENTRI 75 mg apvalkotās tabletes CELSENTRI 150 mg apvalkotās tabletes CELSENTRI 300 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
CELSENTRI 25 mg apvalkotās tabletes
Katra apvalkotā tablete satur 25 mg maraviroka (Maraviroc). Palīgviela ar zināmu iedarbību: viena 25 mg apvalkotā tablete satur 0,14 mg sojas lecitīna.
CELSENTRI 75 mg apvalkotās tabletes
Katra apvalkotā tablete satur 75 mg maraviroka (Maraviroc). Palīgviela ar zināmu iedarbību: viena 75 mg apvalkotā tablete satur 0,42 mg sojas lecitīna.
CELSENTRI 150 mg apvalkotās tabletes
Katra apvalkotā tablete satur 150 mg maraviroka (Maraviroc). Palīgviela ar zināmu iedarbību: viena 150 mg apvalkotā tablete satur 0,84 mg sojas lecitīna.
CELSENTRI 300 mg apvalkotās tabletes
Katra apvalkotā tablete satur 300 mg maraviroka (Maraviroc). Palīgviela ar zināmu iedarbību: viena 300 mg apvalkotā tablete satur 1,68 mg sojas lecitīna.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotās tabletes.
CELSENTRI 25 mg apvalkotās tabletes
Zilas, abpusēji izliektas, ovālas apvalkotās tabletes, aptuvenais izmērs 4,6 mm x 8,0 mm, ar gravējumu “MVC 25”.
CELSENTRI 75 mg apvalkotās tabletes
Zilas, abpusēji izliektas, ovālas apvalkotās tabletes, aptuvenais izmērs 6,74 mm x 12,2 mm, ar gravējumu “MVC 75”.
CELSENTRI 150 mg apvalkotās tabletes
Zilas, abpusēji izliektas, ovālas apvalkotās tabletes, aptuvenais izmērs 8,56 mm x 15,5 mm, ar gravējumu ”MVC 150”.
CELSENTRI 300 mg apvalkotās tabletes
Zilas, abpusēji izliektas, ovālas apvalkotās tabletes, aptuvenais izmērs 10,5 mm x 19,0 mm, ar gravējumu “MVC 300”.
2

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
CELSENTRI, kombinējot ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem, ir indicēts vienīgi ar CCR5-tropisku HIV-1 inficētu (pierādītu) pieaugušo, pusaudžu un bērnu vecumā no 2 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 10 kg, ar terapijas pieredzi ārstēšanai (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapiju drīkst uzsākt tikai HIV infekcijas terapijā pieredzējis ārsts.
Devas
Pirms CELSENTRI nozīmēšanas jāpierāda, ka pacients ir inficēts vienīgi ar CCR5—tropisku HIV-1 infekciju (tas ir, nav atrasts CXCR4-tropisks vai duāla/jaukta tropisma vīruss), izmantojot atbilstoši apstiprinātu un jutīgu diagnostikas metodi tikko paņemtā asins paraugā. CELSENTRI klīniskajos pētījumos tika izmantots Monogram Trofile tests (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Vīrusu tropismu nevar droši paredzēt, balstoties uz iepriekšējo ārstēšanu vai uzglabāto paraugu novērtēšanu.
Šobrīd nav pieejami dati par atkārtotu CELSENTRI lietošanu pacientiem, kuriem šobrīd pierādīts vienīgi CCR5-tropiskais HIV-1 vīruss, bet kuriem bijusi neveiksmīga terapija ar CELSENTRI (vai kādu citu CCR5 antagonistu), ārstējot CXCR4-tropisko vai duāla/jaukta tropisma vīrusu infekciju. Nav pieejami dati par citai antiretrovīrusu grupai piederošu zāļu nomaiņu uz CELSENTRI viroloģiski supresētiem pacientiem. Jāapsver alternatīvu ārstēšanas līdzekļu izmantošana.
Pieaugušie Ieteicamā CELSENTRI deva ir 150 mg (kopā ar spēcīgu CYP3A inhibitoru un ar spēcīgu CYP3A induktoru vai bez tā), 300 mg (bez spēcīgiem CYP3A inhibitoriem vai induktoriem) vai 600 mg divas reizes dienā (kopā ar spēcīgu CYP3A induktoru, bet bez spēcīga CYP3A inhibitora) atkarībā no mijiedarbības ar citiem vienlaikus nozīmētiem antiretrovīrusu līdzekļiem un citām zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Bērni vecumā no 2 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 10 kg CELSENTRI ieteicamajai devai jābūt atkarīgai no ķermeņa masas (kg), un tā nedrīkst pārsniegt pieaugušajiem ieteikto devu. Ja bērns nevar pārliecinoši norīt CELSENTRI tabletes, jānozīmē šķīdums iekšķīgai lietošanai (20 mg/ml; skatīt CELSENTRI šķīduma iekšķīgai lietošanai zāļu aprakstu).
CELSENTRI ieteicamā deva atšķiras atkarībā no mijiedarbības ar vienlaikus izmantoto antiretrovīrusu terapiju un citām zālēm. Skatīt 4.5. apakšpunktā sniegto informāciju par atbilstošo pieaugušajiem paredzēto devu.
Daudzas zāles būtiski ietekmē maraviroka kopējo iedarbību zāļu mijiedarbības dēļ. Pirms lēmuma pieņemšanas par ķermeņa masai atbilstošo CELSENTRI devu lūdzam skatīt 2. tabulu 4.5. apakšpunktā, lai rūpīgi noteiktu atbilstošo pieaugušajiem paredzēto devu. Pēc tam, izmantojot tālāk esošo 1. tabulu, var izvēlēties atbilstošo devu bērniem. Neskaidrību gadījumā jākonsultējas ar farmaceitu.
3

1. tabula. Ieteicamā devu shēma bērniem vecumā no 2 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 10 kg

Pieaugušajiem
paredzētā deva*

Vienlaikus lietotās zāles

150 mg divas reizes dienā

CELSENTRI
kopā ar zālēm, kuras ir spēcīgi CYP3A inhibitori (ar spēcīgu CYP3A induktoru vai bez tā)

CELSENTRI deva bērniem atkarībā no ķermeņa masas

No 10 kg līdz No 20 kg

mazāk nekā līdz mazāk

20 kg

nekā 30 kg

No 30 kg
līdz mazāk nekā 40 kg

Vismaz 40 kg

50 mg divas reizes
dienā

75 mg divas reizes
dienā

100 mg divas reizes
dienā

150 mg divas reizes
dienā

300 mg divas reizes dienā

CELSENTRI
kopā ar zālēm, kuras nav spēcīgi CYP3A inhibitori vai spēcīgi CYP3A induktori

Nav pietiekamu datu, kas apstiprinātu šādas devas

300 mg divas reizes
dienā

300 mg divas reizes
dienā

600 mg divas reizes dienā

CELSENTRI kopā ar zālēm, kuras ir CYP3A induktori (bez spēcīga CYP3A inhibitora)

Nav pietiekamu datu, kas apstiprinātu šādas devas, un CELSENTRI nav ieteicams lietošanai bērniem, kuri vienlaikus lieto zāles, kurām raksturīga mijiedarbība, kuras dēļ pieaugušajiem būtu vajadzīga deva 600 mg divas reizes dienā.

* Pamatojoties uz mijiedarbību ar citām zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu)

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki Lietošanas pieredze ir ierobežota pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem (skatīt 5.2. apakšpunktu), tādēļ šādiem pacientiem CELSENTRI jālieto ar piesardzību.

Nieru darbības traucējumi Pieaugušiem pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir <80 ml/min un kuri lieto arī spēcīgus CYP3A4 inhibitorus, maraviroka devas intervāls jākoriģē līdz 150 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Šādu spēcīgas CYP3A4 inhibējošas darbības līdzekļu/shēmu piemēri:

• ar ritonavīru kombinēti proteāzes inhibitori (izņemot tipranavīru/ritonavīru), • kobicistats, • itrakonazols, vorikonazols, klaritromicīns un telitromicīns, • telaprevīrs un boceprevīrs.

CELSENTRI piesardzīgi jālieto pieaugušiem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr <30 ml/min), kuri saņem spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Dati, kas ļautu ieteikt konkrētu devu pediatriskajiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, nav pieejami, tāpēc CELSENTRI šajā populācijā jālieto piesardzīgi.

4

Aknu darbības traucējumi Pieejami ierobežoti dati par pieaugušiem pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, un nav pieejami dati, kas ļautu ieteikt konkrētu devu pediatriskajiem pacientiem, tādēļ pacientiem ar aknu darbības traucējumiem CELSENTRI jālieto ar piesardzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Paediatriskie pacienti (bērni vecumā līdz 2 gadiem vai ar ķermeņa masu līdz 10 kg) CELSENTRI drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 2 gadiem vai ar ķermeņa masu līdz 10 kg, nav pierādīta (skatīt 5.2. apakšpunktu). Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai. CELSENTRI var lietot kopā ar pārtiku vai neatkarīgi no ēdienreizēm.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, zemesriekstiem, soju vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārīgi
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Aknu slimība
Pacientiem ar ievērojamiem aknu darbības traucējumiem nav veikti specifiski maraviroka drošuma un efektivitātes pētījumi.
Ir ziņots par hepatotoksicitāti un aknu mazspēju ar alerģiskām iezīmēm, kas saistīta ar maraviroka lietošanu. Lietojot maraviroku pētījumos iepriekš ārstētiem pacientiem ar HIV infekciju, tika novērota ar aknām saistītu blakusparādību pieaugums, tomēr vispārēja 3./4. pakāpes (pēc ACTG kritērijiem) aknu funkcionālo testu noviržu palielināšanās netika novērota (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu un žults izvades sistēmas traucējumi iepriekš neārstētiem pacientiem tika novēroti retākos gadījumos un proporcionāli starp terapijas grupām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ar jau esošiem aknu funkciju traucējumiem, tai skaitā hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas antiretrovīrusu terapijas laikā var būt palielinātas aknu funkcionālās novirzes un nepieciešama standarta praksei atbilstoša uzraudzība.
Maraviroka lietošanas pārtraukšana būtu nopietni jāapsver pacientiem ar akūta hepatīta pazīmēm vai simptomiem, īpaši tad, ja ir aizdomas par paaugstinātas jutības reakciju, kas saistīta ar zāļu lietošanu, vai ir aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās kombinācijā ar izsitumiem vai citiem iespējamās sistēmiskās hipersensitivitātes simptomiem (piemēram, niezoši izsitumi, eozinofīlija vai paaugstināts IgE līmenis).
Datu par pacientiem ar vienlaicīgu B un/vai C hepatīta vīrusa infekciju ir maz (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ārstējot šādus pacientus, jāievēro piesardzība. Ja vienlaikus jāveic pretvīrusu terapija B un/vai C hepatīta ārstēšanai, lūdzu, iepazīstieties ar attiecīgo zāļu aprakstiem.
Pacientiem ar samazinātu aknu funkciju terapijas pieredze ir ierobežota, tāpēc šādiem pacientiem maraviroks jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
5

Smagas ādas un paaugstinātas jutības reakcijas
Ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, to vidū arī par smagiem un iespējami dzīvībai bīstamiem notikumiem pacientiem, kuri lietojuši maraviroku; vairumā gadījumu tas lietots vienlaikus ar citām zālēm, kas saistītas ar šādām reakcijām. Šīs reakcijas ietvēra izsitumus, drudzi un dažkārt arī orgānu disfunkciju un aknu mazspēju. Ja rodas smagu ādas vai paaugstinātas jutības reakciju pazīmes vai simptomi, nekavējoties pārtrauciet lietot maraviroku un citus aizdomās turamos līdzekļus. Jāseko līdzi pacienta klīniskajam stāvoklim un atbilstošiem asiņu bioķīmiskajiem raksturlielumiem un jāuzsāk piemērota simptomātiska terapija.
Sirds un asinsvadu sistēmas slimības
Dati par maraviroka lietošanu pacientiem ar smagu sirds un asinsvadu slimību ir ierobežoti, tādēļ, ārstējot šādus pacientus ar maraviroku, jāievēro īpaša piesardzība. Pivotālos pētījumos ar iepriekš ārstētiem pacientiem koronārās sirds slimības notikumu skaits ar maraviroku ārstēto grupā bija lielāks nekā placebo grupā (vienpadsmit gadījumi uz 609 pacientu gadiem vs neviens gadījums uz 111 pacientu gadiem novērošanas laikā). Iepriekš neārstētiem pacientiem tika novērots vienlīdz mazs šādu notikumu skaits gan maraviroka, gan kontroles grupā (efavirenzs).
Ortostatiska hipotensija
Pētījuma laikā, ordinējot maraviroku veseliem brīvprātīgiem devās, kas pārsniedz ieteicamās devas, simptomātiskus ortostatiskas hipotensijas gadījumus novēroja biežāk nekā placebo grupā. Maraviroku lietojot pacientiem, kuri vienlaikus saņem zāles, kas var pazemināt asinsspiedienu, jāievēro piesardzība. Piesardzība jāievēro arī tad, ja maraviroku lieto pacienti ar smagu nieru mazspēju, kuriem ir ortostatiskas hipotensijas riska faktori vai ortostatiskā hipotensija ir anamnēzē. Pacientiem ar kardiovaskulārām blakusslimībām var būt palielināts ortostatiskās hipotensijas ierosinātu nevēlamu sirds un asinsvadu sistēmas blakusparādību risks.
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar smagu nieru mazspēju, kas tiek ārstēti ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem vai kombinētiem proteāzes inhibitoriem (PI) un maraviroku, var novērot palielinātu ortostatiskās hipotensijas risku. Risks ir saistīts ar iespējamu maraviroka maksimālo koncentrāciju pieaugumu šiem pacientiem, kas vienlaicīgi saņem maraviroku un spēcīgus CYP3A inhibitorus vai kombinētus proteāzes inhibitorus.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, uzsākot kombinētu antiretrovīrusu terapiju (KART), var parādīties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskiem vai reziduāliem oportūnistiskiem patogēniem mikroorganismiem un izraisīt nopietnas klīniskas patoloģijas vai pasliktināt simptomus. Tipiskos gadījumos šādas reakcijas novēro pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc KART uzsākšanas. Nozīmīgi piemēri ir citomegalovīrusu retinīts, ģeneralizētas un/vai fokālas mikobaktēriju infekcijas un Pneumocystis jiroveci (agrāk zināma kā Pneumocystis carinii) izraisīta pneimonija. Jebkurš iekaisuma simptoms ir jāizvērtē; ja nepieciešams, jāuzsāk terapija. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Tropisms
Maraviroks jālieto tikai pacientiem, kas inficēti vienīgi ar pierādītu CCR5-tropisku HIV-1 infekciju (tas ir, nav atrasts CXCR4-tropisks vai duāla/jaukta tropisma vīruss), izmantojot atbilstoši apstiprinātu un jutīgu diagnostikas metodi (skatīt 4.1., 4.2. un 5.1. apakšpunktu). Maraviroka klīniskajos pētījumos
6

tika izmantots Monogram Trofile tests. Vīrusu tropismu nevar paredzēt, balstoties uz iepriekšējo ārstēšanu vai uzglabāto paraugu novērtēšanu.
HIV-1 inficētiem pacientiem laika gaitā notiek vīrusu tropisma izmaiņas. Tādēļ ārstēšana ir jāuzsāk uzreiz pēc tropisma testa veikšanas.
Rezistence pret citas klases antiretrovīrusu līdzekļiem, kas tika novērota CCR5-tropiskam vīrusam, bija tāda pati kā iepriekš nediagnosticētam CXCR4-tropiskam vīrusam minimālā vīrusu populācijā.
Balstoties uz klīnisko pētījumu rezultātiem šajā pacientu grupā, maraviroka lietošana nav ieteicama iepriekš neārstētiem pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Devas pielāgošana
Gadījumos, kad maraviroks tiek kombinēts ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem un/vai induktoriem, ārstam jānodrošina atbilstoša maraviroka devas pielāgošana, jo tas var ietekmēt maraviroka koncentrāciju un tā terapeitisko efektivitāti (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu). Lūdzu, skatīt arī citu kombinētā terapijā iekļauto antiretrovīrusu līdzekļu zāļu aprakstus.
Osteonekroze
Kaut arī tiek uzskatīts, ka etioloģija ir multifaktoriāla (ieskaitot kortikosteroīdu, alkohola lietošanu, smagu imūnsupresiju, paaugstinātu ķermeņa masas indeksu), par osteonekrozes gadījumiem ziņots galvenokārt pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai ilgstošu kombinētu antiretrovīrusu terapiju (KART). Pacientiem jāiesaka griezties pēc medicīniskas palīdzības, ja rodas sāpes locītavās, locītavu stīvums vai grūtības kustēties.
Iespējamā iedarbība uz imunitāti
Iespējams, ka CCR5 antagonisti var traucēt imūnās atbildes veidošanos pret dažām infekcijām. Tas jāņem vērā, ārstējot tādas infekcijas, kā aktīvu tuberkulozi un invazīvas sēnīšinfekcijas. Pivotālos pētījumos AIDS raksturīgo infekciju skaits bija līdzīgs gan maraviroka, gan placebo grupā.
Sojas lecitīns
CELSENTRI sastāvā ir sojas lecitīns. CELSENTRI nedrīkst lietot pacientiem ar paaugstinātu jutību pret zemesriekstiem vai soju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Maraviroku metabolizē citohroms P450 CYP3A4 un CYP3A5. Maraviroka ordinēšana vienlaikus ar zāļu līdzekļiem, kas inducē CYP3A4, var samazināt maraviroka koncentrāciju un tā terapeitisko efektu. Maraviroka ordinēšana vienlaikus ar zāļu līdzekļiem, kas inhibē CYP3A4, var palielināt maraviroka koncentrāciju plazmā. Maraviroka devas pielāgošana ieteicama gadījumos, kad maraviroks tiek ordinēts vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem un/vai inhibitoriem. Sīkāku informāciju par zāļu vienlaicīgu lietošanu skatīt tālāk (skatīt 2. tabulu).
Maraviroks ir transportproteīnu P-glikoproteīna un OATP1B1 substrāts, taču šo transportproteīnu ietekme uz maraviroka kopējo iedarbību nav zināma.
Pamatojoties uz in vitro un klīniskiem datiem, iespēja, ka maraviroks ietekmēs vienlaicīgi lietotu zāļu farmakokinētu, ir maza. In vitro pētījumos novēroja, ka maraviroks klīniski nozīmīgā koncentrācijā neinhibē OATP1B1, MRP2 un nevienu no galvenajiem P450 enzīmiem (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4). Maravirokam nepiemīt klīniski nozīmīga iedarbība uz midazolāma, perorālo kontracepcijas līdzekļu etinilestradiola un levonorgestrela farmakokinētiku vai urīna 6β-hidroksikortizola/kortizola attiecību, liecinot, ka CYP3A4 inhibīcija vai
7

indukcija in vivo nenotiek. Spēcīgākas maraviroka iedarbības gadījumā nevar izslēgt iespējamu CYP2D6 inhibīciju. Lietojot maraviroku bez CYP3A4 inhibitoriem, nieru klīrenss veido apmēram 23% no kopējā maraviroka klīrensa. In vitro pētījumos tika pierādīts, ka klīniski nozīmīgā koncentrācijā maraviroks neinhibē nevienu no galvenajiem nieru atpakaļsaistīšanas transportieriem(OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 un OCTN2). Turklāt, ordinējot maraviroku vienlaikus ar tenofovīru (substrāts nieru eliminācijai) un kotrimoksazolu (satur trimetoprimu, renālā katjonu transporta inhibitoru), ietekmi uz maraviroka farmakokinētiku nekonstatēja. Bez tam, ordinējot maraviroku vienlaikus ar lamivudīnu/zidovudīnu, maraviroka ietekmi uz lamivudīna (izdalās galvenokārt caur nierēm) vai zidovudīna (nemetabolizējas ar P450 starpniecību, izdalās caur nierēm) farmakokinētiku nekonstatēja. Maraviroks in vitro inhibē P-glikoproteīnu (IC50 ir 183 μM). Tomēr maraviroks būtiski neietekmē digoksīna farmakokinētiku in vivo. Nevar izslēgt, ka maraviroks varētu palielināt P-glikoproteīna substrāta dabigatrāna eteksilāta iedarbību.
2. tabula: Mijiedarbība ar citām zālēm un rekomendācijas par devām pieaugušajiema

Zāļu līdzekļi pēc

Ietekme uz aktīvās vielas līmeni

terapeitiskās iedarbības

Vidējā ģeometriskā izmaiņa, ja nav

(pētījumā lietotā

noteikts savādāk

CELSENTRI deva)

LĪDZEKĻI INFEKCIJU

ĀRSTĒŠANAI

Antiretrovīrusu līdzekļi

Pharmakokinētikas pastiprinātāji

Kobicistats

Mijiedarbība nav pētīta.

Kobicistats ir spēcīgs CYP3A

inhibitors.

Nukleozīdu/ nukelotīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Lamivudīns 150 mg divas reizes dienā

Lamivudīna AUC12: ↔ 1,13 Lamivudīna Cmax: ↔ 1,16

(maraviroks 300 mg divas

Maraviroka koncentrācijas nav mērītas,

reizes dienā)

nav sagaidāma iedarbība

Tenofovīrs 300 mg reizi dienā Maraviroka AUC12: ↔ 1,03

(maraviroks 300 mg divas

Maraviroka Cmax: ↔ 1,03

reizes dienā)

Tenofovīra koncentrācijas nav mērītas,

nav sagaidāma iedarbība

Zidovudīns 300 mg divas reizes dienā (maraviroks 300 mg divas

Zidovudīna AUC12: ↔ 0,98 Zidovudīna Cmax: ↔ 0,92 Maraviroka koncentrācijas nav mērītas,

reizes dienā)

nav sagaidāma iedarbība

Integrāzes inhibitori

Elvitegravīrs/ritonavīrs

Maraviroka AUC12: ↑ 2,86 (2,33 – 3,51)

150/100 mg vienu reizi dienā Maraviroka Cmax: ↑ 2,15 (1,71 – 2,69)

(maraviroks 150 mg divas

Maraviroka C12: ↑ 4,23 (3,47 – 5,16)

reizes dienā)

Elvitegravīra AUC24: ↔ 1,07 (0,96 –

1,18)

Elvitegravīra Cmax: ↔ 1,01 (0,89 – 1,15)

Elvitegravīra C24: ↔ 1,09 (0,95 – 1,26)

Ieteikumi par zāļu vienlaikus lietošanu pieaugušajiem
CELSENTRI deva jāsamazina līdz 150 mg divas reizes dienā, ja vienlaikus tiek lietota kobicistatu saturoša shēma.
Nav novērojama/sagaidāma nozīmīga mijiedarbība. CELSENTRI 300 mg divas reizes dienā un NRTI var lietot vienlaikus bez devu pielāgošanas.
Elvitegravīrs kā atsevišķs līdzeklis indicēts tikai kombinācijā ar noteiktiem PI un ritonavīru.
Nav gaidāms, ka pats elvitegravīrs ietekmēs maraviroka kopējo iedarbību klīniski nozīmīgā apmērā, novērotā iedarbība ir attiecināma uz ritonavīru.

Tādējādi CELSENTRI deva jāmaina saskaņā ar
8

Raltegravīrs 400 mg divas reizes dienā

Maraviroka AUC12: ↓ 0,86 Maraviroka Cmax: ↓ 0,79

(maraviroks 300 mg divas reizes dienā)

Raltegravīra AUC12: ↓ 0,63 Raltegravīra Cmax: ↓ 0,67 Raltegravīra C12: ↓ 0,72

Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

Efavirenzs 600 mg reizi dienā Maraviroka AUC12: ↓ 0,55

(maraviroks 100 mg divas

Maraviroka Cmax: ↓ 0,49

reizes dienā)

Efavirenza koncentrācijas nav mērītas,

nav sagaidāma iedarbība

Etravirīns 200 mg divas reizes dienā (maraviroks 300 mg divas reizes dienā)
Nevirapīns 200 mg divas reizes dienā (maraviroks 300 mg vienreizēja deva)

Maraviroka AUC12: ↓ 0,47 Maraviroka Cmax: ↓ 0,40
Etravirīna AUC12: ↔ 1,06 Etravirīna Cmax: ↔ 1,05 Etravirīna C12: ↔ 1,08 Maraviroka AUC12: ↔ salīdzinot ar iepriekšējiem mērījumiem Maraviroka Cmax: ↑ salīdzinot ar iepriekšējiem mērījumiem Nevirapīna koncentrācijas nav mērītas, nav sagaidāma iedarbība

ieteikumiem par lietošanu vienlaikus ar attiecīgo PI/ritonavīra kombināciju (skatīt „Proteāzes inhibitori”). Nav novērojama klīniski nozīmīga mijiedarbība. CELSENTRI 300 mg divas reizes dienā un raltegravīru var lietot vienlaikus bez devu pielāgošanas.
CELSENTRI deva jāpalielina līdz 600 mg divas reizes dienā, ja tiek nozīmēts vienlaicīgi ar efavirenzu bez spēcīga CYP3A4 inhibitora. Par lietošanu kopā ar efavirenzu un PI atsevišķas rekomendācijas skatīt tālāk. Etravirīns ir apstiprināts lietošanai tikai ar kombinētiem proteāzes inhibitoriem. Informāciju par etravirīna un PI vienlaikus lietošanu skatīt tālāk. Salīdzinot ar iepriekš veiktajiem mērījumiem, var secināt, ka CELSENTRI 300 mg divas reizes dienā un nevirapīnu var lietot vienlaikus bez devu pielāgošanas.

Proteāzes inhibitori (PI) Atazanavīrs 400 mg reizi dienā (maraviroks 300 mg divas reizes dienā)
Atazanavīrs/ritonavīrs 300 mg/100 mg reizi dienā (maraviroks 300 mg divas reizes dienā) Lopinavīrs/ritonavīrs 400 mg/100 mg divas reizes dienā (maraviroks 300 mg divas reizes dienā) Sakvinavīrs/ritonavīrs 1000 mg/100 mg divas reizes dienā (maraviroks 100 mg divas reizes dienā)

Maraviroka AUC12 ↑ 3,57 Maraviroka Cmax: ↑ 2,09 Atazanavīra koncentrācijas nav mērītas, nav sagaidāma iedarbība Maraviroka AUC12 ↑ 4,88 Maraviroka Cmax: ↑ 2,67 Atazanavīra/ritonavīra koncentrācijas nav mērītas, nav sagaidāma iedarbība Maraviroka AUC12 ↑ 3,95 Maraviroka Cmax: ↑ 1,97 Lopinavīra/ritonavīra koncentrācijas nav mērītas, nav sagaidāma iedarbība
Maraviroka AUC12 ↑ 9,77 Maraviroka Cmax: ↑ 4,78 Sakvinavīra/ritonavīra koncentrācijas nav mērītas, nav sagaidāma iedarbība

Lietojot vienlaikus ar PI,
CELSENTRI deva jāsamazina līdz 150 mg divas reizes dienā; izņemot kombinācijā ar tipranavīru/ritonavīru, kur CELSENTRI devai jābūt 300 mg divas reizes dienā.

9

Darunavīrs/ritonavīrs 600 mg/100 mg divas reizes dienā (maraviroks 150 mg divas reizes dienā) Nelfinavīrs
Indinavīrs
Tipranavīrs/ritonavīrs 500 mg/200 mg divas reizes dienā (maraviroks 150 mg divas reizes dienā) Fosamprenavīrs/ritonavīrs 700 mg/100 mg divas reizes dienā (maraviroks 300 mg divas reizes dienā)

Maraviroka AUC12 ↑ 4,05 Maraviroka Cmax: ↑ 2,29 Darunavīra/ritonavīra koncentrācijas saskan ar vēsturiskiem datiem.

Pieejami ierobežoti dati par nelfinavīra vienlaicīgu lietošanu. Nelfinavīrs ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors un varētu paaugstināt maraviroka koncentrāciju. Pieejami ierobežoti dati par indinavīra vienlaicīgu lietošanu. Indinavīrs ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors. III fāzes pētījumos populācijas farmakokinētiskā analīze liecina, ka, lietojot vienlaicīgi ar indinavīru, pie samazinātas maraviroka devas iegūst atbilstošu maraviroka iedarbību. Maraviroka AUC12 ↔ 1,02 Maraviroka Cmax: ↔ 0,86 Tipranavīra/ritonavīra koncentrācija atbilst līdzšinējiem datiem.

Maraviroka AUC12: ↑ 2,49 Maraviroka Cmax: ↑ 1,52 Maraviroka C12: ↑ 4,74
Amprenavīra AUC12: ↓ 0,65 Amprenavīra Cmax: ↓ 0,66 Amprenavīra C12: ↓ 0,64
Ritonavīra AUC12: ↓ 0,66 Ritonavīra Cmax: ↓ 0,61 Ritonavīra C12: ↔ 0,86

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Novērotā būtiskā amprenavīra Cmin pazemināšanās pacientiem var izraisīt viroloģiski neveiksmīgu ārstēšanas rezultātu.

NNRTI + PI Efavirenzs 600 mg reizi dienā + lopinavīrs/ritonavīrs 400 mg/100 mg divas reizes dienā (maraviroks 300 mg divas reizes dienā) Efavirenzs 600 mg reizi dienā + sakvinavīrs/ritonavīrs 1000 mg/100 mg divas reizes dienā (maraviroks 100 mg divas reizes dienā) Efavirenzs un atazanavīrs/ritonavīrs vai darunavīrs/ritonavīrs
Etravirīns un darunavīrs/ritonavīrs (maraviroks 150 mg divas

Maraviroka AUC12: ↑ 2,53 Maraviroka Cmax: ↑ 1,25 Efavirenza, lopinavīra/ritonavīra koncentrācijas nav mērītas, nav sagaidāma iedarbība.
Maraviroka AUC12: ↑ 5,00 Maraviroka Cmax: ↑ 2,26 Efavirenza, sakvinavīra/ritonavīra koncentrācijas nav mērītas, nav sagaidāma iedarbība.

Lietojot kopā ar efavirenzu un PI, CELSENTRI deva jāsamazina līdz 150 mg divas reizes dienā (izņemot kombināciju ar tipranavīru/ ritonavīru, kad devai jābūt 600 mg divas reizes dienā).
Vienlaicīga CELSENTRI un fosamprenavīra/ritonavīra lietošana nav ieteicama.

Nav pētījumu. Balstoties uz atazanavīra/ritonavīra vai darunavīra/ritonavīra inhibīcijas pakāpi bez efavirenza, sagaidāma pastiprināta iedarbība. Maraviroka AUC12: ↑ 3,10 Maraviroka Cmax: ↑ 1,77

Lietojot kopā ar etravirīnu un PI, CELSENTRI deva jāsamazina līdz 150 mg divas

10

reizes dienā)

Etravirīna AUC12: ↔ 1,00 Etravirīna Cmax: ↔ 1,08 Etravirīna C12: ↓ 0,81
Darunavīra AUC12: ↓ 0,86 Darunavīra Cmax: ↔ 0,96 Darunavīra C12: ↓ 0,77

reizes dienā.
Vienlaicīga CELSENTRI un fosamprenavīra/ritonavīra lietošana nav ieteicama.

Etravirīns un lopinavīrs/ritonavīrs, sakvinavīrs/ritonavīrs vai atazanavīrs/ritonavīrs
ANTIBIOTIKAS Sulfametoksazols/trimetoprims 800 mg/160 mg divas reizes dienā (maraviroks 300 mg divas reizes dienā) Rifampicīns 600 mg reizi dienā (maraviroks 100 mg divas reizes dienā)
Rifampicīns + efavirenzs
Rifabutīns + PI

Ritonavīra AUC12: ↔ 0,93 Ritonavīra Cmax: ↔ 1,02 Ritonavīra C12: ↓ 0,74 Nav pētījumu. Balstoties uz lopinavīra/ritonavīra, sakvinavīra/ritonavīra vai atazanavīra/ritonavīra inhibīcijas pakāpi bez etravirīna, sagaidāma pastiprināta iedarbība.
Maraviroka AUC12: ↔ 1,11 Maraviroka Cmax: ↔ 1,19 Sulfametoksazola/trimetoprima koncentrācijas nav mērītas, nav sagaidāma iedarbība. Maraviroka AUC: ↓ 0,37 Maraviroka Cmax: ↓ 0,34 Rifampicīna koncentrācijas nav mērītas, nav sagaidāma iedarbība.
Divu induktoru kombinācija nav pētīta. Varētu sagaidīt maraviroka koncentrācijas pazemināšanos zem optimālās, kā rezultāts ir viroloģiskās atbildes zudums, un iespējamā rezistence pret maraviroku. Nav pētīts. Tiek uzskatīts, ka rifabutīns ir vājāks induktors nekā rifampicīns. Ja kombinē rifabutīnu ar proteāzes inhibitoriem, kas ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori, varētu sagaidīt inhibējošu iedarbību uz maraviroku.

CELSENTRI 300 mg divas reizes dienā un sulfametoksazolu/trimetoprimu var lietot vienlaikus bez devu pielāgošanas. Lietojot kopā ar rifampicīnu bez spēcīga CYP3A4 inhibitora, CELSENTRI deva jāpalielina līdz 600 mg divas reizes dienā. HIV pacientiem šī devas pielāgošana nav pētīta. Skatīt arī 4.4. apakšpunktu. CELSENTRI vienlaicīga lietošana ar rifampicīnu + efavirenzu netiek rekomendēta.
CELSENTRI deva jāsamazina līdz 150 mg divas reizes dienā, ja lieto kombinācijā ar rifabutīnu un PI (izņemot kombinācijas ar tipranavīru/ritonavīru, kad devai jābūt 300 mg divas reizes dienā). Skatīt arī 4.4. apakšpunktu.

Vienlaicīga CELSENTRI un fosamprenavīra/ritonavīra lietošana nav ieteicama.

Klaritromicīns, telitromicīns

Nav pētījumu. Abi ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori, un varētu sagaidīt maraviroka koncentrācijas palielināšanos.

Lietojot kopā ar klaritromicīnu un telitromicīnu, CELSENTRI deva jāsamazina līdz 150 mg divas reizes dienā.

11

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI Karbamezepīns, fenobarbitāls, fenitoīns

Nav pētīta, bet tie ir spēcīgi CYP3A4 induktori un paredzams, ka tie pazemina maraviroka koncentrāciju.

Ja CELSENTRI bez spēcīga CYP3A4 inhibitora lieto
vienlaikus ar karbamazepīnu, fenobarbitālu vai fenitoīnu, deva jāpalielina līdz 600 mg divas reizes dienā.

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI Ketokonazols 400 mg reizi dienā (maraviroks 100 mg divas reizes dienā) Itrakonazols

Maraviroka AUCtau: ↑ 5,00 Maraviroka Cmax: ↑ 3,38 Ketokonazola koncentrācijas nav mērītas, nav sagaidāma iedarbība. Nav pētīts. Itrakonazols ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors, un varētu sagaidīt maraviroka iedarbības pastiprināšanos.

Flukonazols

Flukonazols ir uzskatāms par mērenu

CYP3A4 inhibitoru. Populācijas

farmakokinētiskie pētījumi liecina, ka

maraviroka devas pielāgošana nav

nepieciešama.

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI

LĪDZEKĻI PRET B HEPATĪTA VĪRUSU

Pegilēts interferons

Pegilēts interferons nav pētīts,

mijiedarbība nav sagaidāma.

LĪDZEKĻI PRET C HEPATĪTA VĪRUSU

Ribavirīns

Ribavirīns nav pētīts, mijiedarbība nav

sagaidāma.

LĪDZEKĻI, KAS VAR IZRAISĪT PIERAŠANU

Metadons

Nav pētīts, mijiedarbība nav sagaidāma.

Buprenorfīns

Nav pētīts, mijiedarbība nav sagaidāma.

LIPĪDU LĪMENI PAZEMINOŠIE LĪDZEKĻI

Statīni

Nav pētīti, mijiedarbība nav sagaidāma.

Lietojot kopā ar ketokonazolu, CELSENTRI deva ir jāsamazina līdz 150 mg divas reizes dienā. Lietojot kopā ar itrakonazolu, CELSENTRI deva ir jāsamazina līdz 150 mg divas reizes dienā. Lietojot kopā ar flukonazolu, CELSENTRI 300 mg divas reizes dienā jānozīmē ar piesardzību.
CELSENTRI 300 mg divas reizes dienā un pegilēto interferonu var lietot vienlaikus bez devu pielāgošanas.
CELSENTRI 300 mg divas reizes dienā un ribavirīnu var lietot vienlaikus bez devu pielāgošanas.
CELSENTRI 300 mg divas reizes dienā un metadonu var lietot vienlaikus bez devu pielāgošanas. CELSENTRI 300 mg divas reizes dienā un buprenorfīnu var lietot vienlaikus bez devu pielāgošanas.
CELSENTRI 300 mg divas reizes dienā un statīnus var lietot vienlaikus bez devu pielāgošanas.

12

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

Digoksīns 0,25 mg

Digoksīna AUCt: ↔ 1,00

vienreizēja deva

Digoksīna Cmax: ↔ 1,04

(maraviroks 300 mg divas

Maraviroka koncentrācijas nav mērītas,

reizes dienā)

nav sagaidāma mijiedarbība.

CELSENTRI 300 mg divas reizes dienā un digoksīnu var lietot vienlaikus bez devu pielāgošanas.

Maraviroka iedarbība uz

digoksīnu, lietojot 600 mg

divas reizes dienā, nav pētīta.

PERORĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Etinilestradiols 30 mkg reizi Etinilestradiola AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg divas

dienā

Etinilestradiola Cmax: ↔ 0,99

reizes dienā un etinilestradiolu

(maraviroks 100 mg divas

Maraviroka koncentrācijas nav mērītas, var lietot vienlaikus bez devu

reizes dienā)

nav sagaidāma mijiedarbība.

pielāgošanas.

Levonorgestrels 150 mkg reizi Levonorgestrela AUC12: ↔ 0,98

CELSENTRI 300 mg divas

dienā

Levonorgestrela Cmax: ↔ 1,01

reizes dienā un levonorgestrelu

(maraviroks 100 mg divas

Maraviroka koncentrācijas nav mērītas, var lietot vienlaikus bez devu

reizes dienā)

nav sagaidāma mijiedarbība.

pielāgošanas.

SEDATĪVIE LĪDZEKĻI

Benzodiazepīni

Midazolāms 7,5 mg

Midazolāma AUC: ↔ 1,18

CELSENTRI 300 mg divas

vienreizēja deva

Midazolāma Cmax: ↔ 1,21

reizes dienā un midazolāmu

(maraviroks 300 mg divas

Maraviroka koncentrācijas nav mērītas, var lietot vienlaikus bez devu

reizes dienā)

nav sagaidāma mijiedarbība.

pielāgošanas.

AUGU VALSTS LĪDZEKĻI

Asinszāle (Hypericum

Vienlaicīgi lietojot maraviroku ar

Nav ieteicams lietot

perforatum)

asinszāli, ir sagaidāma būtiska

CELSENTRI vienlaicīgi ar

maraviroka koncentrācijas

asinszāli vai asinszāli

pazemināšanās zem optimālās, kā

saturošiem zāļu līdzekļiem.

rezultāts ir virusoloģiskās atbildes

zudums un iespējama rezistence pret

maraviroku.

a Ieteikumus par maraviroka devām bērniem, lietojot to kopā ar antiretrovīrusu terapiju un citām zālēm, skatīt 1. tabulā.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par maraviroka lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Maraviroka ietekme uz cilvēka grūtniecību nav zināma. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrādīja reproduktīvo toksicitāti pie augstas ekspozīcijas. Pētītajām sugām bija ierobežota primārā farmakoloģiskā aktivitāte (CCR5 receptoru afinitāte) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Maraviroku grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja sagaidāmais ieguvums pārsniedz iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai maraviroks izdalās cilvēka pienā. Par dzīvniekiem pieejamie toksikoloģijas dati uzrādījuši apjomīgu maraviroka izdalīšanos pienā. Pētītajām sugām bija ierobežota primārā farmakoloģiskā aktivitāte (CCR5 receptoru afinitāte; skatīt 5.3. apakšpunktu). Risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem nevar izslēgt.

Mātēm, kuras inficētas ar HIV, tiek ieteikts nekādā gadījumā nebarot bērnus ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.

Fertilitāte

13

Nav datu par maraviroka ietekmi uz cilvēka fertilitāti. Žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti tas nevēlami neietekmēja (skatīt 5.3. apakšpunktu). 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Maravirokam var būt nenozīmīga ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka saistībā ar maraviroka lietošanu ir ziņots par reiboni. Izvērtējot pacienta spēju vadīt transportlīdzekli, braukt ar velosipēdu vai apkalpot mehānismus, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un maraviroka nevēlamās blakusparādības. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma datu apkopojums Pieaugušie Ar terapiju saistītu blakusparādību izvērtējums balstīts uz datiem, kas iegūti no diviem apkopotiem IIb/III fāzes pētījumiem pieaugušiem, iepriekš ārstētiem pacientiem (MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2) un viena pētījuma pieaugušiem, iepriekš neārstētiem (MERIT) ar CCR5-tropisku HIV-1 inficētiem pacientiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības IIb/III fāzes klīniskos pētījumos bija slikta dūša, caureja, nogurums un galvassāpes. Šīs blakusparādības bija biežas (≥ 1/100 līdz < 1/10). Blakusparādību uzskaitījums tabulā Nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu grupām un biežumam. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma apzīmējumi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Tālāk norādītās blakusparādības un novirzes laboratoriskajos rādītājos nav pielāgotas ekspozīcijai.
14

3. tabula. Klīniskajos pētījumos vai pēc zāļu reģistrācijas novērotās nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu grupas Infekcijas un infestācijas Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi*
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nevēlamās blakusparādības Pneimonija, barības vada kandidoze Žultsvadu vēzis, difūza lielo B-šūnu limfoma, Hodžkina slimība, metastāzes kaulos, metastāzes aknās, metastāzes vēderplēvē, nazofaringeāls vēzis, barības vada karcinoma. Anēmija Pancitopēnija, granulocitopēnija Anoreksija Depresija, bezmiegs Krampji un krampju lēkmes Stenokardija Ortostatiska hipotensija (skatīt 4.4. apakšpunktu) Sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, slikta dūša Paaugstināts alanīna aminotransferāzes un aspartāta aminotransferāzes līmenis Hiperbilirubinēmija, paaugstināts gammaglutamiltransferāzes līmenis Toksisks hepatīts, aknu mazspēja, aknu ciroze, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs Aknu mazspēja ar alerģiskām iezīmēm Izsitumi Stīvensa-Džonsona sindroms/ Toksiska epidermāla nekrolīze Miozīts, paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis asinīs Muskuļu atrofija Nieru mazspēja, proteinūrija
Astēnija

Biežums retāk reti
bieži reti bieži bieži retāk reti retāk
bieži
bieži
retāk
reti
ļoti reti bieži reti/ nav zināmi retāk
reti retāk
bieži

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību raksturojums

Ir ziņots par vēlīnām paaugstinātas jutības reakcijām, kuras parasti parādījušās 2–6 nedēļu laikā pēc terapijas uzsākšanas un ietvērušas izsitumus, drudzi, eozinofīliju un aknu reakcijas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Ādas un aknu reakcijas var rasties kā atsevišķi notikumi vai kombinētā veidā.

Ar HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, uzsākot kombinētu antiretrovīrusu terapiju (KART), var parādīties iekaisuma reakcijas pret asimptomātiskiem vai reziduāliem oportūnistiskiem patogēniem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Saņemti ziņojumi par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispāratzītiem riska faktoriem, progresējušu HIV infekciju vai ilgstošu kombinētās antiretrovīrusu terapijas (KART) ietekmi. Šīs komplikācijas biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Saņemti ziņojumi par ortostatiskas hipotensijas izraisītu ģīboni.

15

Laboratorisko rādītāju novirzes

4. tabulā atspoguļotas 3.-4. pakāpes novirzes (atbilstoši ACTG kritērijiem) ar sastopamību ≥1%, pamatojoties uz laboratorisko testu rādītāju maksimālo novirzi, neņemot vērā sākotnējos rādītājus.

4. tabula: 3.-4. pakāpes novirzes (atbilstoši ACTG kritērijiem) ar sastopamību ≥ 1%, pamatojoties uz laboratorisko testu rādītāju maksimālo novirzi, neņemot vērā sākotnējos rādītājus Pētījumi MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2 (apkopota analīze, līdz 48 nedēļām)

Maraviroks

Placebo +

Laboratoriskie rādītāji

Limits

300 mg divreiz dienā

OPTS

+ OPTS

N=421*

(%)

N=207*

(%)

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Aspartāta aminotransferāze

>5,0x NAR

4,8

2,9

Alanīna aminotransferāze

>5,0x NAR

2,6

3,4

Kopējais bilirubīns

>5,0x NAR

5,5

5,3

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Amilāze

>2,0x NAR

5,7

5,8

Lipāze

>2,0x NAR

4,9

6,3

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Absolūtais neitrofīlo leikocītu

<750/mm3

4,3

1,9

skaits

NAR – normas augšējā robeža

OPTS – optimizēta terapijas shēma

* % aprēķināts, balstoties uz kopējo pacientu skaitu, kuriem izvērtēts katrs laboratoriskais rādītājs

MOTIVATE pētījumi tika pagarināti, pārsniedzot 96 nedēļas, un novērošanas fāze tika pagarināta līdz 5 gadiem, lai izvērtētu maraviroka ilgtermiņa drošumu. Ilgtermiņa drošuma/ atlasītie mērķa kritēriji (Long Term Safety/Selected Endpoints; LTS/SE) bija nāve, AIDS definējoši notikumi, aknu mazspēja, miokarda infarkts/sirds išēmija, ļaundabīgi audzēji, rabdomiolīze un citi nopietnu infekciju gadījumi, lietojot maraviroku. Šo izvēlēto mērķa kritēriju sastopamība maraviroka lietotājiem novērošanas fāzē atbilda iepriekš šajos pētījumos novērotajai sastopamībai.

Laboratorisko testu rādītāju 3.-4. pakāpes noviržu biežums (atbilstoši ACTG kritērijiem) iepriekš neārstētiem pacientiem bija līdzīgs gan maraviroka, gan efavirenza terapijas grupās.

Pediatriskā populācija

Nevēlamo blakusparādību kopums pediatriskajiem pacientiem ir balstīts uz drošuma datiem no 48. nedēļas pētījumā A4001031, kurā 103 iepriekš ārstēti pacienti ar HIV-1 infekciju vecumā no 2 līdz <18 gadiem saņēma maraviroku divas reizes dienā kopā ar optimizētu pamata terapijas shēmu (OPTS). Kopumā drošuma rādītāji pediatriskajiem pacientiem bija līdzīgi tiem, kādi novēroti klīniskajos pētījumos ar pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

16

4.9. Pārdozēšana
Simptomi
Augstākā deva, kas ordinēta klīniskajos pētījumos, ir 1 200 mg. Devu limitējošā nevēlamā blakusparādība bija ortostatiska hipotensija.
Plazmas koncentrācijai 6 reizes pārsniedzot normu suņiem un 12 reizes pārsniedzot normu pērtiķiem, novēroja QT intervāla pagarināšanos. Šāda plazmas koncentrācija sagaidāma cilvēkam, ordinējot maksimālo ieteicamo devu 300 mg divas reizes dienā. Tomēr III fāzes pētījumos, lietojot ieteicamās maraviroka devas, salīdzinot ar placebo + OPTS, nekonstatēja klīniski nozīmīgu QT intervāla pagarināšanos. QT intervāla pagarināšanos nekonstatēja arī specifiskā farmakokinētikas pētījumā, kas tika veikts, lai izvērtētu maraviroka QT intervāla pagarināšanas potenciālu.
Ārstēšana
Nav pieejams specifisks antidots maraviroka pārdozēšanas gadījumam. Pārdozēšanas terapija ietver vispārējus atbalsta pasākumus, tai skaitā pacienta noguldīšanu guļus stāvoklī, dzīvībai svarīgu pazīmju, asinsspiediena un EKG kontroli.
Ja nepieciešams, neabsorbētais aktīvais maraviroks jāizvada ar vemšanas vai kuņģa skalošanas palīdzību. Lai izvadītu neabsorbētu aktīvo vielu, var ordinēt aktivēto ogli. Tā kā maraviroks ar olbaltumvielām saistās mēreni, dialīze var būt noderīga zāļu izvadīšanai. Turpmākā ārstēšana jāveic saskaņā ar nacionālā toksikoloģijas centra norādījumiem, ja tie ir pieejami.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojami pretvīrusu līdzekļi, citi pretvīrusu līdzekļi, ATĶ kods: J05AX09
Darbības mehānisms
Maraviroks pieder terapeitiskai klasei, ko sauc par CCR5 antagonistiem. Maraviroks selektīvi saistās ar cilvēka hemokīnu receptoriem CCR5, pasargājot šūnu no CCR5-tropiskā HIV-1 iekļūšanas.
Pretvīrusu aktivitāte in vitro
Maravirokam nav pretvīrusu aktivitātes in vitro pret vīrusiem, kas par ieejas ko-receptoriem var izmantot CXCR4 (duāla tropisma vai CXCR—tropiski vīrusi, kas tālāk apzīmēti kā “CXCR4lietotājvīrusi”). Seruma pielāgošana līdz EC90 vērtībai 43 primāriem HIV-1 klīniskiem izolātiem bija 0,57 (0,06-10,7) ng/ml bez nozīmīgām izmaiņām dažādu testēto apakštipu vidū. Maraviroka pretvīrusu aktivitāte pret HIV-2 nav izvērtēta. Sīkāku informāciju skatīt Eiropas zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē izvietotā CELSENTRI Eiropas publiskā novērtējuma ziņojuma (EPAR) nodaļā par farmakoloģiju.
Lietojot kopā ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem šūnu kultūrā, starp maraviroku un NRTI, NNRTI, PI vai HIV fūzijas inhibitoru enfuvirtīdu antagonismu nekonstatēja.
17

Vīrusa izvairīšanās
Vīruss var izvairīties no maraviroka ietekmes divējādi: sākot dominēt jau pirms terapijas esošam vīrusam, kas par ieejas ko-receptoriem var lietot CXCR4 (CXCR4-lietotājvīruss), vai selekcionējoties vīrusam, kas turpina lietot tikai ar zālēm saistījušos CCR5 (CCR5-tropiskais vīruss).
In vitro
Pēc divu CCR5-tropisku vīrusu sēriju (0 laboratoriski celmi, 2 klīniskie izolāti) pasāžas in vitro atlasīti HIV-1 varianti ar samazinātu jutību pret maraviroku. Pret maraviroku rezistentie vīrusi saglabāja CCR5-tropismu, CCR5-tropisku vīrusu konversiju par CXCR4-lietotājvīrusu nekonstatēja.
Fenotipiskā rezistence
Pret maraviroku rezistentu vīrusu atbildreakcijas-koncentrācijas līknes fenotipiski tika raksturotas ar līknēm, kas zāļu analīzēs, izmantojot maraviroka sērijveida atšķaidījumus, nesasniedza 100% inhibīciju (maksimālā procentuālā inhibīcija (MPI) < 100%). Tradicionālās IC50/IC90 izmaiņas nav piemērotas, lai izmērītu fenotipisko rezistenci, jo dažreiz, neraugoties uz būtiski samazinātu sensitivitāti, šie rādītāji palika nemainīgi.
Genotipiskā rezistence
Konstatēja, ka mutācijas akumulējas gp120 apvalka glikoproteīnos (vīrusu proteīns, kas saistās pie CCR5 ko-receptora). Šo mutāciju pozīcija dažādos izolātos nebija pastāvīga. Tādēļ šo mutāciju nozīme citu vīrusu jutībai pret maraviroku nav zināma.
Krustotā rezistence in vitro
HIV-1 klīniskie izolāti, kas bija rezistenti pret NRTI, NNRTI, PI un enfuvirtīdu, šūnu kultūrās visi bija jutīgi pret maraviroku. Pret maraviroku rezistenti vīrusi, kas parādījās in vitro, saglabāja jutību pret fūzijas inhibitoru enfuvirtīdu un PI sakvinavīru.
In vivo Iepriekš ārstēti pieaugušie pacienti
Pivotālos pētījumos (MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2) 7,6% pacientu 4-6 nedēļu laika periodā starp skrīningu un sākotnējiem rādītājiem novēroja tropisma izmaiņas no CCR5- tropisma uz CXCR4tropismu vai duālu/jauktu tropismu.
Terapijas neveiksme ar CXCR4-lietotājvīrusu
CXCR4-lietotājvīruss tika atklāts aptuveni 60% pacientu ar neveiksmīgu maraviroka terapiju, bet 6% pacientu ar neveiksmīgu placebo + OPTS terapiju. Lai noskaidrotu terapijas laikā atklātā CXCR4lietotājvīrusa iespējamo izcelsmi, tika veikta detalizēta klonālā analīze tiem 20 pacientiem (16 no maraviroku lietojošo grupas un 4 no grupas, kurā izmantoja placebo + OPTS), kuriem CXCR4lietotājvīruss tika noteikts pie terapijas neveiksmes. Šī analīze noteica, ka visdrīzāk CXCR4lietotājvīruss radies no sākotnēji neatklātā CXCR4-lietotājrezervuāra, nevis mutējoties sākotnēji noteiktajam CCR5-tropiskam vīrusam. Tropisma analīze pēc terapijas ar maraviroka neveiksmes ar CXCR4-lietotājvīrusu pacientiem ar CCR5 vīrusu terapijas sākumā parādīja, ka vīrusa populācija atgriezās pie CCR5-tropisma 33 no 36 pacientiem pēc vairāk nekā 35 dienu ilga apsekošanas perioda.
Pamatojoties uz pieejamiem datiem, terapijas neveiksmes ar CXCR4-lietotājvīrusu laikā rezistences veids pret citiem antiretrovīrusu līdzekļiem bija līdzīgs tam, kādu sākotnēji novēroja CCR5-tropiskā populācijā. Tādēļ, izvēloties terapijas shēmu, vajadzētu pieņemt, ka vīrusi, kas veido daļu no iepriekš nenoteiktās CXCR4-lietotājvīrusa populācijas (t.i., minimālā vīrusu populācijā) veido tādu pašu rezistences veidu kā CCR5-tropiskā populācija.
18

Terapijas neveiksme ar CCR5-tropisku vīrusu
Fenotipiskā rezistence
Divdesmit diviem no 58 pacientiem ar CCR5-tropisku vīrusu neveiksmīgas terapijas ar maraviroku brīdī konstatēja vīrusu ar samazinātu jutību pret maraviroku. Atlikušajiem 36 pacientiem netika pierādīts vīruss ar samazinātu jutību, nosakot to ar pētnieciski viroloģiskām analīzēm pārstāvju grupā. Šajā grupā konstatēja marķierus, kas korelēja ar sliktu līdzestību (zems un mainīgs zāļu līmenis un bieži augsts kalkulētais atlieku jutības radītājs atbilstoši OPTS. Pacientiem ar terapijas neveiksmi tikai CCR5-tropiska vīrusa gadījumā maraviroks tomēr vēl var tikt uzskatīts par aktīvu, ja MPI vērtība ir ≥95% (PhenoSense Entry tests). Vīrusu ar MPI <95% atlieku aktivitāte in vivo nav noteikta.
Genotipiskā rezistence
Salīdzinoši mazai daļai pacientu, kuri saņēma maraviroku saturošu terapijas shēmu, tā bija neveiksmīga fenotipiskas rezistences dēļ (t.i., dēļ spējas izmantot ar zālēm saistījušos CCR5, ja MPI < 95%). Līdz šim tipiskā(-ās) mutācija(-as) nav atklāta(-as). Pašlaik gp120 atklātās aminoskābju substitūcijas ir atkarīgas no konteksta, un to ietekme uz vīrusa jutību pret maraviroku nav paredzama.
Iepriekš ārstēti pediatriskie pacienti
48. nedēļas analīzē (N=103) 5 no 23 pētāmajām personām (22%) ar viroloģisku neveiksmi tika konstatēts vīruss bez CCR5 tropisma. Vēl vienai pētāmajai personai viroloģiskas neveiksmes apstākļos tika konstatēts vīruss ar CCR5 tropismu un samazinātu jutību pret maraviroku, lai gan šī parādība nebija saglabājusies līdz ārstēšanas beigām. Pētāmajām personām ar viroloģisku neveiksmi parasti bija zema līdzestība gan maraviroka terapijai, gan pamata antiretrovīrusu terapijas daļai, kas ietilpa viņu ārstēšanas shēmā. Kopumā šajā iepriekš ārstēto pediatrisko pacientu populācijā novērotie rezistences pret maraviroku mehānismi bija līdzīgi tiem, kādus novēroja pieaugušo populācijā.
Klīniskie rezultāti
Pētījumi par iepriekš ārstētiem pieaugušiem pacientiem, kas inficēti ar CCR5-tropisku vīrusu
Maraviroka klīniskā iedarbība (kombinācijā ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem) uz plazmas HIV RNS līmeni un CD4+ šūnu skaitu pētīta divos pivotālos, randomizētos, dubultmaskētos, daudzcentru klīniskos pētījumos (MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2, n=1076), kuros iekļauti pacienti, kas inficēti ar CCR5-tropiskiem HIV-1 vīrusiem (noteikts ar Monogram Trofile testu).
Pētījumos tika iekļauti pacienti, kuri saņēmuši zāles no vismaz trīs antiretrovīrusu zāļu grupām [≥1 NRTI, ≥ NNRTI, ≥2 PI un/vai enfuvirtīds] vai kam ir dokumentēta rezistence pret vismaz vienu pārstāvi no katras grupas. Pacienti tika randomizēti attiecībā 2:2:1 terapijai ar maraviroku 300 mg (ekvivalentās devās) vienreiz dienā, divreiz dienā vai placebo kombinācijā ar optimizētu pamata terapijas shēmu, kas sastāvēja no 3 - 6 antiretrovīrusu līdzekļiem (izņemot mazas devas ritonavīra). OPTS izvēlējās, balstoties uz pacienta iepriekšējās terapijas pieredzi, sākotnējiem genotipiskās un fenotipiskās vīrusu rezistences mērījumiem.
19

5. tabula: Pacientu vispārējais un demogrāfiskais raksturojums (apkopoti MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2 pētījumi)

Demogrāfiskais un sākotnējais raksturojums

Maraviroks 300 mg divreiz dienā
+ OPTS

Placebo + OPTS N = 209

Vecums (gadi)
(Diapazons, gadi)
Dzimums, vīrieši Rase (baltā/melnā/cita) Vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS līmenis (log10 kopijas/ml) Vidējais sākotnējais CD4+ šūnu skaits (šūnas/mm3) (Diapazons, šūnas/mm3) Pacienti ar vīrusu slodzi skrīninga izmeklējumos >100 000 kopijas/ml Pacienti ar sākotnējo CD4+ šūnu skaitu ≤200 šūnas/mm3 Pacientu skaits (%) ar attiecīgu punktu skaitu GSS skalā1:
0
1
2
≥3 1Pamatojoties uz GeneSeq rezistences testu.

N = 426 46,3
21 - 73 89,7% 85,2%/ 12%/ 2,8% 4,85
166,8 (2,0 - 820,0)
179 (42,0%)
250 (58,7%)
102 (23,9%) 138 (32,4%) 80 (18,8%) 104 (24,4%)

45,7 29 - 72 88,5% 85,2% /12,4% /2,4%
4,86
171,3 (1,0 - 675,0)
84 (40,2%)
118 (56,5%)
51 (24,4%) 53 (25,4%) 41 (19,6%) 59 (28,2%)

Pivotālos klīniskos pētījumos tika iekļauts neliels citas izcelsmes, neskaitot baltās rases, pacientu daudzums, tādēļ ir pieejami ļoti ierobežoti dati par šīm pacientu populācijām.

Pacientiem ar neveiksmīgu terapiju un tropisma izmaiņām uz duālu/jauktu tropismu vai CXCR4,
vidējais CD4+ šūnu skaita pieaugums, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, maraviroka 300 mg divreiz dienā + OPTS grupā bija lielāks (+56 šūnas/mm3) nekā pacientiem ar neveiksmīgu terapiju placebo + OPTS grupā (+13,8 šūnas/mm3), neatkarīgi no tropisma.

20

6. tabula: Efektivitātes rezultāti 48. nedēļā (apkopoti MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2 pētījumi)

Maraviroks 300 mg Placebo +

Rezultāti

divreiz dienā + OPTS N=426

OPTS N=209

Diference1 (Ticamības intervāls2)

HIV-1 RNS

Vidējās izmaiņas,

-1,837

-0,785

-1,055

salīdzinot ar sākotnējiem

(-1,327, -0,783)

rādītājiem

(log kopijas/ml)

Procentuālā pacientu daļa

56,1%

22,5% Izredžu attiecība (OR): 4,76

ar HIV-1 RNS

(3,24, 7,00)

<400 kopijas/ml

Procentuālā pacientu daļa

45,5%

16,7% Izredžu attiecība (OR): 4,49

ar HIV-1 RNS

(2,96, 6,83)

<50 kopijas/ml

CD4+ šūnu skaits

Vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem

122,78

59,17

63,13 (44,28, 81,99)2

rādītājiem (šūnas/μl)
1p-vērtība <0,0001 2Visiem efektivitātes mērķa parametriem ticamības intervāls bija 95%, izņemot HIV-1 RNS izmaiņas,

salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, kad ticamības intervāls bija 97,5%.

Retrospektīvā MOTIVATE pētījumu analīzē, tropisma noteikšanai izmantojot jutīgāku metodi (Trofile ES), atbildes reakcija (< 50 kopijas/ml 48. nedēļā) pacientiem, kuriem sākotnēji konstatēja tikai vīrusus ar CCR5 tropismu, bija 48,2%, lietojot maraviroku + OPTS (n=328), un 16,3% , izmantojot placebo + OPTS (n=178).

Maravirokam pa 300 mg divreiz dienā + OPTS bija labāki rezultāti nekā placebo + OPTS grupā visās analizētajās pacientu apakšgrupās (skatīt 7. tabulu). Pacientiem ar ļoti mazu CD4+ skaitu (t.i., <50 šūnas/µl) terapiju uzsākot, bija mazāks labvēlīgais iznākums. Šai apakšgrupai bija augsts slikta iznākuma marķieru līmenis, tas ir, plaša rezistence un augsta sākotnējā vīrusu slodze. Tomēr tika demonstrēts ievērojams ārstēšanās ar maraviroku ieguvums, salīdzinot ar placebo + OPTS (skatīt 7. tabulu).

21

7. tabula: Pacientu proporcija (apakšgrupās), kas 48. nedēļā sasniedza <50 kopijas/ml (apkopoti pētījumi MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2)

Apakšgrupas
HIV-1 RNS līmenis skrīninga laikā (kopijas/ml):
<100 000 ≥100 000 Sākotnējais CD4+ skaits (šūnas/µl): <50 50-100 101-200 201-350 ≥350 Aktīvu ARV līdzekļu skaits OPTS1: 0 1 2 ≥3 1Balstoties uz rezultātiem GSS punktu skalā.

HIV-1 RNS <50 kopijas/ml

Maraviroks 300 mg

Placebo + OPTS

divreiz dienā

+ OPTS

N=209

N=426

58,4% 34,7%

26,0% 9,5%

16,5% 36,4% 56,7% 57,8% 72,9%
32,7% 44,5% 58,2% 62%

2,6% 12,0% 21,8% 21,0% 38,5%
2,0% 7,4% 31,7% 38,6%

Pētījumi par iepriekš ārstētiem pieaugušiem pacientiem, kuri inficēti ar ne-CCR5-tropisku vīrusu

Pētījums A4001029 bija pētniecisks un tajā tika iekļauti pacienti, kas inficēti ar duālu/jauktu vai CXCR4 tropisku HIV-1, ar līdzīgu plānojumu kā pētījumi MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2. Šiem pacientiem maraviroka lietošana nebija saistīta ar nozīmīgu HIV-1 RNS daudzuma samazināšanos, salīdzinot ar placebo, un netika novērota nevēlama ietekme uz CD4+ šūnu skaitu.

Pētījumi par iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem, kuri inficēti ar CCR5-tropisku vīrusu

Dubultmaskētā, randomizētā pētījumā (MERIT) tika pārbaudīts maraviroks salīdzinājumā ar efavirenzu, abi lietoti kombinācijā ar zidovudīnu/lamivudīnu (n=721, 1:1). Pēc 48 terapijas nedēļām netika atklāts maraviroka terapijas līdzvērtīgums efavirenzam attiecībā uz mērķa kritēriju HIV-1 RNS <50 kopijas/ml (attiecīgi 65,3 vs 69,3%, zemāks ticamības intervāls (confidence bound) -11,9%). Skaitliski vairāk pacientu pārtrauca terapiju ar maraviroku efektivitātes trūkuma dēļ (43 vs 15) un starp pacientiem, kam terapija nebija efektīva, maraviroka grupā vairāk bija NRTI rezistenci ieguvušie (galvenokārt pret lamivudīnu). Skaitliski mazāk maraviroka grupā bija to pacientu, kas terapiju pārtrauca nevēlamo blakusparādību dēļ (15 vs 49).

Pētījumi par pieaugušiem pacientiem ar vienlaicīgu B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa infekciju

Maraviroka un citu antiretrovīrusu līdzekļu kombinācijas lietošanas drošums attiecībā uz aknām pacientiem ar CCR5-tropisku HIV-1 infekciju, kuriem HIV RNS līmenis bija <50 kopijas/ml un vienlaikus bija C hepatīta un/vai B hepatīta vīrusa infekcija, tika vērtēts daudzcentru nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā. Maraviroka grupā nejaušināti tika iedalītas 70 pētāmās personas (A pakāpe pēc Child-Pugh, n=64; B pakāpe pēc Child-Pugh, n=6), bet placebo grupā – 67 pētāmās personas (A pakāpe pēc Child-Pugh, n=59; B pakāpe pēc Child-Pugh, n=8).

22

Primārais mērķis bija noskaidrot 3. un 4. pakāpes AlAT novirzes (>5x normas augšējā robeža (NAR), ja sākotnēji AlAT ≤ NAR, vai >3,5x sākotnējais līmenis, ja sākotnēji AlAT > NAR) sastopamības biežumu 48. nedēļā. Līdz 48. nedēļai primāro galauzstādījumu sasniedza viena pētāmā persona katrā terapijas grupā (8. nedēļā placebo grupā un 36. nedēļā maraviroka grupā).
Pētījumi par iepriekš ārstētiem pediatriskiem pacientiem, kuri inficēti ar CCR5-tropisku vīrusu
Pētījums A4001031 ir nemaskēts daudzcentru pētījums, kurā piedalās pediatriskie pacienti (vecumā no 2 līdz 18 gadiem), kuri inficēti ar CCR5-tropisku HIV-1, tropismu nosakot ar palielinātas jutības Trofile testu. Atlases laikā HIV-1 RNS kopiju skaitam pētāmajām personām vajadzēja pārsniegt 1000 kopiju mililitrā.
Visas pētāmās personas (n = 103) saņēma maraviroku divas reizes dienā un OPTS. Maraviroka devas noteica pēc ķermeņa virsmas laukuma, un devas pielāgoja atkarībā no tā, vai pētāmā persona saņēma spēcīgus CYP3A inhibitorus un/vai induktorus.
Pediatriskajiem pacientiem ar pozitīvu tropisma testa rezultātu aptuveni 40% atlases paraugu tika konstatēts duāls jaukts/CXCR4 tropisks vīruss (8/27, 30% 2–6 gadus vecu bērnu, 31/38, 38% 6-12 gadus vecu bērnu un 41/90, 46% 12–18 gadus vecu pusaudžu), kas akcentē tropisma noteikšanas nozīmīgumu arī pediatriskajā populācijā.
Populācija ietvēra 52% sieviešu dzimuma pētāmo personu un 69% pētāmo personu ar melnu ādas krāsu, un vidējais vecums bija 10 gadu (diapazons: no 2 līdz 17 gadiem). Pētījuma sākumā HIV-1 RNS kopiju vidējais daudzums plazmā bija 4,3 log10 kopiju/ml (diapazons no 2,4 līdz 6,2 log10 kopijām/ml), CD4+ šūnu vidējais skaits bija 551 šūna/mm3 (diapazons no 1 līdz 1654 šūnām/mm3), un CD4+ šūnu vidējais procentuālais daudzums bija 21% (diapazons no 0 līdz 42%).
Pēc 48. nedēļām veiktā analīzē, trūkstošus datus, datus par terapijas maiņu vai ārstēšanas pārtraukšanu uzskatot par terapijas neveiksmi, konstatēja, ka 48% pētāmo personu, kuras bija saņēmušas maraviroku un OPTS, tika panākts stāvoklis, kad HIV-1 RNS kopiju skaits plazmā ir mazāks par 48 kopijām/ml, bet 65% pētāmo personu tika panākts stāvoklis, kad HIV-1 RNS kopiju skaits plazmā ir mazāks par 400 kopijām/ml. Vidējā CD4+ šūnu skaita (procentuālā daudzuma) pieaugums no pētījuma sākuma līdz 48. nedēļai bija 247 šūnas/mm3 (5%).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Maraviroka absorbcija ir mainīga ar vairākiem maksimumrādītājiem. Veseliem brīvprātīgajiem vidējā maksimālā maraviroka plazmas koncentrācija tika sasniegta 2 stundās (0,5 – 4 stundu robežās) pēc vienas iekšķīgi ieņemtas 300 mg devas komerciāli pieejamas tabletes veidā. Perorāli lietota maraviroka farmakokinētika pieļaujamo devu robežās nav proporcionāla devai. 100 mg devas absolūtā biopieejamība ir 23%, 300 mg devas sagaidāmā biopieejamība ir 33%. Maraviroks ir transporta proteīna P-glikoproteīna substrāts.
Pieaugušiem veseliem brīvprātīgajiem 300 mg tabletes lietošana vienlaikus ar treknām brokastīm samazināja maraviroka Cmax un zemlīknes laukumu (AUC) par 33%, bet 75 mg šķīduma iekšķīgai lietošanai lietošana vienlaikus ar treknām brokastīm maraviroka AUC samazināja par 73%. Pētījumos ar tabletēm konstatēts, ka, lietojot lielākas devas, uztura ietekme bija mazāka.
Pētījumos ar pieaugušajiem (izmantojot tablešu zāļu formas) vai ar bērniem (izmantojot gan tabletes, gan šķīdumu iekšķīgai lietošanai) nebija uztura ierobežojumu. Rezulāti neliecināja ne par kādām vērā ņemamām bažām attiecībā uz efektivitāti vai drošumu, kas būtu saistītas ar zāļu lietošanu pēc ēšanas vai tukšā dūšā. Tāpēc pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem vecumā no 2 gadiem, kuru ķermeņa
23

masa ir vismaz 10 kg, ieteicamās devās maraviroka tabletes un šķīdumu iekšķīgai lietošanai var lietot gan ēšanas laikā, gan tukšā dūšā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Izkliede
Maraviroks saistās (apmēram 76%) ar cilvēka plazmas olbaltumvielām, tam ir mērena afinitāte pret albumīnu un alfa-1 skābo glikoproteīnu. Maraviroka izkliedes tilpums ir apmēram 194 l.
Biotransformācija
Pētījumi ar cilvēkiem un in vitro pētījumi cilvēka aknu mikrosomās un izdalītos enzīmos parādīja, ka maraviroks galvenokārt metabolizējas ar citohroma P450 sistēmas starpniecību par metabolītiem, kas parasti ir neaktīvi pret HIV-1. Pētījumi in vitro liecina, ka CYP3A4 ir galvenais enzīms, kas ir atbildīgs par maraviroka metabolismu. Pētījumi in vitro liecina, ka polimorfiskiem enzīmiem CYP2C9, CYP2D6 un CYP2C19 nav lielas nozīmes maraviroka metabolismā.
Maraviroks ir galvenais cirkulējošais savienojums (apmēram 42% radioaktivitātes) pēc 300 mg perorālās reizes devas. Vissvarīgākais cirkulējošais metabolīts cilvēkam ir sekundārais amīns (apmēram 22% radioaktivitātes), kas veidojas N-dealkilēšanas rezultātā. Šim polārajam metabolītam nav būtiskas farmakoloģiskās aktivitātes. Pārējie metabolīti ir monooksidācijas produkti, kas sastāda tikai nelielu plazmas radioaktivitātes daļu.
Eliminācija
Ar 14C-marķētu maraviroka 300 mg reizes devu veica masas līdzsvara/ekskrēcijas pētījumu. 168 stundu laikā apmēram 20% no radioloģiski iezīmētās vielas nonāca urīnā, 76% - fēcēs. Maraviroks bija galvenā sastāvdaļa, ko konstatēja urīnā (vidēji 8% devas) un fēcēs (vidēji 25% devas). Pārējais tika izvadīts metabolītu veidā. Ievadot intravenozi (30 mg), maraviroka pusperiods bija 13,2 stundas, 22% devas izdalījās neizmainītā veidā ar urīnu, kopējā klīrensa un nieru klīrensa rādītāji bija attiecīgi 44,0 l/h un 10,17 l/h.
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija
Maraviroka farmakokinētikas intensīvā novērtējumā klīniskā pētījuma A4001031 devu noteikšanas etapā piedalījās 50 iepriekš ārstēti pediatriskie pacienti vecumā no 2 līdz 18 gadiem (ķermeņa masa no 10,0 līdz 57,6 kg) ar HIV-1 infekciju un pierādītu CCR5 tropismu. Farmakokinētikas intensīvas novērtēšanas dienās zāles lietoja ēdienreižu laikā, un zāļu lietošanu optimizēja, lai zāļu lietošanas laikā tiktu sasniegta par 100 ng/ml lielāka vidējā koncentrācija (Cvid.); pārējā laikā maraviroku lietoja ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no tām. Maraviroka sākumdevu aprēķināja no pieaugušajiem paredzētajām devām, to atbilstoši samazinot un izmantojot ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) vērtību 1,73 m2, ko salāgoja ar bērnu un pusaudžu ĶVL vērtībām (m2). Turklāt devu noteikšanā ņēma vērā to, vai pētāmās personas OPTS ietvaros saņēma spēcīgus CYP3A inhibitorus (38/50), spēcīgus CYP3A induktorus (2/50) vai citas vienlaikus lietotas zāles, kuras nebija spēcīgi CYP3A inhibitori vai spēcīgi CYP3A induktori (10/50). Atsevišķus farmakokinētiskos raksturlielumus novērtēja visām pētāmajām personām, tai skaitā 47 pētāmajām personām, kuras saņēma spēcīgus CYP3A inhibitorus un kuras nepiedalījās devu noteikšanas etapā. Spēcīgu CYP3A inhibitoru un/vai induktoru ietekme uz maraviroka farmakokinētiskajiem raksturlielumiem pediatriskajiem pacientiem bija līdzīga tai, kādu novēroja pieaugušajiem.
Ērtākai devu nozīmēšanai un nolūkā samazināt ar devu nozīmēšanu saistītās kļūdas ĶVL vērtības (izsakot m2) nomainītas ar ķermeņa masas vērtībām (izsakot kg; skatīt 4.2. apakšpunktu). Iepriekš ārstētiem bērniem un pusaudžiem ar HIV-1 infekciju lietojot devas atkarībā no ķermeņa masas (ko izsaka kg), tiek panākta līdzīga maraviroka kopējā iedarbība kā iepriekš ārstētiem pieaugušajiem, kuri
24

lieto ieteiktās devas kopā ar vienlaikus lietojamām zālēm. Maraviroka farmakokinētika bērniem vecumā līdz 2 gadiem nav noteikta (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki
I/IIa un III fāzes pētījumos tika veikta populācijas analīze (vecums 16 – 65 gadi). Vecuma ietekmi nekonstatēja (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Pētījumā salīdzināja vienas maraviroka 300 mg devas farmakokinētiku pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLkr <30 ml/min, n=6) un terminālu nieru slimību ar veseliem brīvprātīgiem (n=6). Novēroja šādu maraviroka vidējo ģeometrisko zemlīknes laukumu (AUCinf) (CV%): veseliem brīvprātīgiem (normāla nieru funkcija) 1348,4 ng∙h/ml (61%); smagi nieru darbības traucējumi – 4367,7 ng∙h/ml (52%); termināla nieru slimība (deva pēc dialīzes) – 2677,4 ng∙h/ml (40%) un termināla nieru slimība (deva pirms dialīzes) – 2805,5 ng∙h/ml (45%). Cmax (CV%) rādītāji bija šādi: veseliem brīvprātīgiem (normāla nieru funkcija) 335,6 ng/ml (87%); smagi nieru darbības traucējumi – 801,2 ng/ml (56%); termināla nieru slimība (deva pēc dialīzes) – 576,7 ng /ml (51%) un termināla nieru slimība (deva pirms dialīzes) – 478,5 ng/ml (38%). Pacientiem ar terminālu nieru slimību dialīze minimāli ietekmēja iedarbību. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem un terminālu nieru slimību maraviroka iedarbība bija līdzvērtīga iedarbībai, ko novēroja pēc vienreizējas 300 mg maraviroka devas veseliem brīvprātīgiem ar normālu nieru funkciju. Tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kas lieto maraviroku bez spēcīga CYP3A4 inhibitora, deva nav jāpielāgo (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Bez tam pētījumā salīdzināja atkārtotu maraviroka devu farmakokinētiku, lietojot 7 dienas vienlaikus ar sakvinavīru/ritonavīru 1000/100 mg divas reizes dienā (spēcīgs CYP3A4 inhibitors) pacientiem ar viegliem (CLkr >50 un ≤80 ml/min, n=6) un vidēji smagiem (CLkr ≥30 un ≤50 ml/min, n=6) nieru darbības traucējumiem un veseliem brīvprātīgiem (n=6). Pacienti saņēma maraviroku 150 mg ar dažādiem dozēšanas intervāliem (veseli brīvprātīgie ik pa 12 stundām, pacienti ar viegliem nieru darbības traucējumiem – ik pa 24 stundām, pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem – ik pa 48 stundām). Maraviroka vidējā koncentrācija (Cvid) 24 stundu laikā bija 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml un 223,7 ng/ml attiecīgi pacientiem ar normālu nieru funkciju, viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem maraviroka vidējā koncentrācija (Cvid) 24 – 48 stundu laikā bija zema – 32,8 ng/ml. Tāpēc dozēšanas intervāls, kas garāks par 24 stundām, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem var nenodrošināt adekvātu iedarbību 24 – 48 stundas pēc zāļu lietošanas.
Deva jāpielāgo pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, ja CELSENTRI tiek lietots vienlaikus ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Maraviroks primāri metabolizējas un tiek izvadīts caur aknām. Pētījumā salīdzināja vienas 300 mg maraviroka devas farmakokinētiku pacientiem ar viegliem (A klase atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai, n=8), mēreniem (B klase atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai, n=8) aknu darbības traucējumiem un veseliem cilvēkiem (n=8). Vidējie ģeometriskie rādītāji Cmax un AUClast pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija par attiecīgi 11% un 25% augstāki, pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem – attiecīgi par 32% un 46% augstāki, salīdzinot ar cilvēkiem, kuriem bija normāla aknu funkcija. Mērenu aknu darbības traucējumu ietekme var būt nepietiekami izvērtēta sakarā ar limitētiem datiem par pacientiem ar samazinātu metabolo kapacitāti un augstāku nieru klīrensu. Tādēļ šos rezultātus vajadzētu interpretēt ar piesardzību. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem maraviroka farmakokinētika nav pētīta (skatīt 4.2 un 4.4. apakšpunktu).
Rase
25

Būtiskas atšķirības baltās rases, aziātu vai melnās rases pacientu vidū nekonstatēja. Farmakokinētiskie pētījumi citām rasēm nav veikti.
Dzimums
Būtiskas farmakokinētikas atšķirības nekonstatēja.
Farmakoģenētika
Maraviroka farmakokinētika ir atkarīga no CYP3A5 aktivitātes un ekspresijas līmeņa, ko var ietekmēt ģenētiskā mainība. Pacientiem ar funkcionālu CYP3A5 (CYP3A5*1 alēle) pierādīta samazināta maraviroka kopējā iedarbība, salīdzinot ar pacientiem, kuriem CYP3A5 aktivitāte ir defektīva (piemēram, CYP3A5*3, CYP3A5*6 un CYP3A5*7). CYP3A5 alēļu sastopamība ir atkarīga no etniskās grupas: lielākā daļa ( ~90%) baltās rases pārstāvju ir CYP3A5 substrātu vājie metabolizētāji (t.i., indivīdi, kuriem nav nevienas funkcionālas CYP3A5 alēles), savukārt aptuveni 40% afroamerikāņu un 70% afrikāņu no Subsahāras Āfrikas ir intensīvie metabolizētāji (t.i., indivīdi ar divām funkcionālām CYP3A5 alēlēm).
I fāzes pētījumā, kurā piedalījās klīniski veseli brīvprātīgie, pēc maraviroka lietošanas pa 300 mg divas reizes dienā melnādainajiem dalībniekiem ar CYP3A5 genotipu, kas nodrošina intensīvu maraviroka metabolismu (divas CYP3A5*1 alēles; n=12), AUC bija par 37% un 26% mazāks nekā attiecīgi melnādainajiem (n=11) un baltādainajiem (n=12) dalībniekiem ar CYP3A5 genotipu, kas rada vāju maraviroka metabolismu (nav nevienas CYP3A5*1 alēles). Atšķirības starp maraviroka kopējo iedarbību CYP3A5 intensīvajiem un vājajiem metabolizētājiem samazinājās, ja tas tika lietots kopā ar stipru CYP3A inhibitoru – maraviroku lietojot pa 150 mg vienreiz dienā kopā ar darunavīru/kobicistatu (800/150 mg), intensīvajiem CYP3A5 metabolizētājiem (n=12) maraviroka AUC bija par 17% mazāks nekā vājajiem CYP3A5 metabolizētājiem (n=11).
Visiem I fāzes pētījuma dalībniekiem sasniegtā Cvid koncentrācija atbilda līmenim, kāds tika saistīts ar gandrīz maksimālu maraviroka virusoloģisko efektivitāti (75 ng/ml) III fāzes pētījumā par iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem (MERIT). Tādēļ, neraugoties uz atšķirīgu CYP3A5 genotipa izplatību dažādām rasēm, tā ietekmi uz maraviroka kopējo iedarbību nevar uzskatīt par klīniski nozīmīgu, un maraviroka deva nav jāpielāgo atkarībā no CYP3A5 genotipa, rases vai etniskās grupas.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Pilnīgu primāro farmakoloģisko aktivitāti (CCR5 receptoru afinitāti) konstatēja pērtiķiem (100% saistīšanās ar receptoriem), daļēju – pelēm, žurkām, trušiem un suņiem. Pelēm un cilvēkiem, kam ģenētisku iemeslu dēļ nebija CCR5 receptoru, nevēlamas sekas nekonstatēja.
Pētījumos in vitro un in vivo konstatēja, ka devās, kas pārsniedz terapeitiskās devas, maravirokam piemīt spēja pagarināt QTc intervālu bez pierādījumiem par aritmiju.
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām konstatēja, ka toksicitātes primārais mērķa orgāns ir aknas (transamināžu līmeņa palielināšanās, žultsvadu hiperplāzija un nekroze).
Maraviroka kanceroģenētiskais potenciāls tika pētīts 6 mēnešu ilgā pētījumā ar transgēniskām pelēm un 24 mēnešu ilgā pētījumā ar žurkām. Nav ziņots, ka maraviroka sistēmiskā iedarbība pelēm, kas 739 reizes pārsniedza iedarbību uz cilvēku, lietojot devu 300 mg divreiz dienā (balstoties uz nesaistītā AUC0-24 stundas mērījumu), izraisītu statistiski ticamu jebkāda tipa audzēja biežuma palielināšanos. Žurkām maraviroka sistēmiskā iedarbība, kas 21 reizi pārsniedza gaidāmo iedarbību uz cilvēku, izraisīja vairogdziedzera adenomas, kas bija saistītas ar adaptīvām aknu izmaiņām. Tiek uzskatīts, ka šiem atklājumiem nav būtiskas nozīmes cilvēkiem. Pie tam, pētījumos ar žurkām ir ziņots par holangiokarcinomas (2 no 60 tēviņiem pie 900 mg/kg) un holangiomas (1 no 60 mātītēm pie 500 mg/kg) gadījumiem pie iedarbības, kas 15 reizes pārsniedza paredzamo iedarbību uz cilvēku.
26

Pētījumos in vitro un in vivo, arī baktēriju reversās mutācijas, hromosomu aberāciju testos cilvēka limfocītos un peļu kaulu smadzeņu šūnu kodoliņos, maravirokam nebija mutagēniskas vai genotoksiskas iedarbības.
Maraviroks neietekmēja pārošanos vai auglību žurku tēviņiem vai mātītēm, tas neietekmēja arī ārstētu žurku tēviņu spermu, lietojot līdz 1000 mg/kg. Iedarbība šādā devu līmenī 39 reizes pārsniedz brīvu klīnisko AUC pie devas 300 mg divreiz dienā.
Žurkām un trušiem veica embriju/augļa attīstības pētījumus devās, kas 39 un 34 reizes pārsniedza brīvu klīnisko AUC pie devas 300 mg divreiz dienā. Grūsnām trušu mātītēm novēroja ārējas anomālijas 7 embrijiem pie mātītei toksiskās devas un 1 embrijam pie vidējās devas 75 mg/kg.
Žurkām veica pre- un postnatālās attīstības pētījumus, kuros izmantotās devas 27 reizes pārsniedza brīvu klīnisko AUC pie devas 300 mg divreiz dienā. Konstatēja nedaudz paaugstinātu motorisko aktivitāti vīriešu dzimuma žurku mazuļiem, atšķirot no krūts un pieaugušo vecumā, kamēr sieviešu dzimuma žurku mazuļiem iedarbību nekonstatēja. Ordinējot mātītēm maraviroku, citi pēcnācēju attīstības parametri, ieskaitot fertilitāti un reproduktīvo funkciju, netika traucēti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Mikrokristāliskā celuloze Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts Nātrija cietes glikolāts Magnija stearāts
Apvalks
Poli (vinilspirts) Titāna dioksīds (E171) Makrogols 3350 Talks Sojas lecitīns Indigokarmīna alumīnija laka (E132)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
5 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
27

6.5. Iepakojuma veids un saturs
CELSENTRI 25 mg apvalkotās tabletes
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu un termiski aizvalcētu alumīnija folijas/polietilēna aizdari ir 120 apvalkotās tabletes.
CELSENTRI 75 mg apvalkotās tabletes
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu un termiski aizvalcētu alumīnija folijas/polietilēna aizdari ir 120 apvalkotās tabletes.
CELSENTRI 150 mg apvalkotās tabletes
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu un termiski aizvalcētu alumīnija folijas/polietilēna aizdari ir 180 apvalkotās tabletes.
Polivinilhlorīda (PVH) blisteri ar bērniem neatveramu alumīnija/polietilēna tereftalāta (PET) folijas pārklājumu kartona kastītē pa 30, 60, 90 apvalkotām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojums pa 180 (2 x 90) apvalkotām tabletēm.
CELSENTRI 300 mg apvalkotās tabletes
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu un termiski aizvalcētu alumīnija folijas/polietilēna aizdari ir 180 apvalkotās tabletes.
Polivinilhlorīda (PVH) blisteri ar bērniem neatveramu alumīnija/polietilēna tereftalāta (PET) folijas pārklājumu kartona kastītē pa 30, 60, 90 apvalkotām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojums pa 180 (2 x 90) apvalkotām tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Netherlands
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
CELSENTRI 25 mg apvalkotās tabletes EU/1/07/418/011
CELSENTRI 75 mg apvalkotās tabletes EU/1/07/418/012
CELSENTRI 150 mg apvalkotās tabletes EU/1/07/418/001 (180 tabletes) EU/1/07/418/002 (30 tabletes) EU/1/07/418/003 (60 tabletes) EU/1/07/418/004 (90 tabletes)
28

EU/1/07/418/005 (2 x 90 tabletes – vairāku kastīšu iepakojums) CELSENTRI 300 mg apvalkotās tabletes EU/1/07/418/006 (180 tabletes) EU/1/07/418/007 (30 tabletes) EU/1/07/418/008 (60 tabletes) EU/1/07/418/009 (90 tabletes) EU/1/07/418/010 (2 x 90 tabletes – vairāku kastīšu iepakojums) 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2007. gada 18. septembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 20. jūlijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
29

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
CELSENTRI 20 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens ml šķīduma iekšķīgai lietošanai satur 20 mg maraviroka (Maraviroc).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums iekšķīgai lietošanai.
Dzidrs, bezkrāsains šķīdums iekšķīgai lietošanai.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
CELSENTRI, kombinējot ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem, ir indicēts vienīgi ar CCR5-tropisku HIV-1 inficētu (pierādītu) pieaugušo, pusaudžu un bērnu vecumā no 2 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 10 kg, ar terapijas pieredzi ārstēšanai (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapiju drīkst uzsākt tikai HIV infekcijas terapijā pieredzējis ārsts.
Devas
Pirms CELSENTRI nozīmēšanas jāpierāda, ka pacients ir inficēts vienīgi ar CCR5—tropisku HIV-1 infekciju (tas ir, nav atrasts CXCR4-tropisks vai duāla/jaukta tropisma vīruss), izmantojot atbilstoši apstiprinātu un jutīgu diagnostikas metodi tikko paņemtā asins paraugā. CELSENTRI klīniskajos pētījumos tika izmantots Monogram Trofile tests (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Vīrusu tropismu nevar droši paredzēt, balstoties uz iepriekšējo ārstēšanu vai uzglabāto paraugu novērtēšanu.
Šobrīd nav pieejami dati par atkārtotu CELSENTRI lietošanu pacientiem, kuriem šobrīd pierādīts vienīgi CCR5-tropiskais HIV-1 vīruss, bet kuriem bijusi neveiksmīga terapija ar CELSENTRI (vai kādu citu CCR5 antagonistu), ārstējot CXCR4-tropisko vai duāla/jaukta tropisma vīrusu infekciju. Nav pieejami dati par citai antiretrovīrusu grupai piederošu zāļu nomaiņu uz CELSENTRI viroloģiski supresētiem pacientiem. Jāapsver alternatīvu ārstēšanas līdzekļu izmantošana.
Pieaugušie Ieteicamā CELSENTRI deva ir 150 mg (ar spēcīgu CYP3A inhibitoru un ar spēcīgu CYP3A induktoru vai bez tā), 300 mg (bez spēcīgiem CYP3A inhibitoriem vai induktoriem) vai 600 mg divas reizes dienā (kopā ar spēcīgu CYP3A induktoru, bet bez spēcīga CYP3A inhibitora) atkarībā no mijiedarbības ar citiem vienlaikus nozīmētiem antiretrovīrusu līdzekļiem un citām zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Bērni vecumā no 2 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 10 kg CELSENTRI ieteicamajai devai jābūt atkarīgai no ķermeņa masas (kg), un tā nedrīkst pārsniegt pieaugušajiem ieteikto devu. Ja bērns nevar pārliecinoši norīt CELSENTRI tabletes, jānozīmē CELSENTRI šķīdums iekšķīgai lietošanai (20 mg/ml).
30

CELSENTRI ieteicamā deva atšķiras atkarībā no mijiedarbības ar vienlaikus izmantoto antiretrovīrusu terapiju un citām zālēm. Skatīt 4.5. apakšpunktā sniegto informāciju par atbilstošo pieaugušajiem paredzēto devu.
Daudzas zāles būtiski ietekmē maraviroka kopējo iedarbību zāļu mijiedarbības dēļ. Pirms lēmuma pieņemšanas par ķermeņa masai atbilstošo CELSENTRI devu lūdzam skatīt 2. tabulu 4.5. apakšpunktā, lai rūpīgi noteiktu atbilstošo pieaugušajiem paredzēto devu. Pēc tam, izmantojot tālāk esošo 1. tabulu, var izvēlēties atbilstošo bērnu devu. Neskaidrību gadījumā jākonsultējas ar farmaceitu.
1. tabula. Ieteicamā devu shēma bērniem vecumā no 2 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 10 kg

Pieaugušajiem
paredzētā deva*

Vienlaikus lietotās zāles

150 mg divas reizes dienā

CELSENTRI kopā ar zālēm, kuras ir spēcīgi CYP3A inhibitori (ar spēcīgu CYP3A induktoru vai bez tā)

CELSENTRI deva bērniem atkarībā no ķermeņa masas

No 10 kg līdz No 20 kg

mazāk nekā līdz mazāk

20 kg

nekā 30 kg

No 30 kg
līdz mazāk nekā 40 kg

Vismaz 40 kg

50 mg divas reizes
dienā

75 mg divas reizes
dienā

100 mg divas reizes
dienā

150 mg divas reizes
dienā

300 mg divas reizes dienā

CELSENTRI
kopā ar zālēm, kuras nav spēcīgi CYP3A inhibitori
vai spēcīgi CYP3A induktori

Nav pietiekamu datu, kas apstiprinātu šādas devas

300 mg divas reizes
dienā

300 mg divas reizes
dienā

600 mg divas reizes dienā

CELSENTRI kopā ar zālēm, kuras ir CYP3A induktori (bez spēcīga CYP3A

Nav pietiekamu datu, kas apstiprinātu šādas devas, un CELSENTRI nav ieteicams lietošanai bērniem, kuri vienlaikus lieto zāles, kurām raksturīga mijiedarbība, kuras dēļ pieaugušajiem būtu vajadzīga deva 600 mg divas reizes dienā.

inhibitora)

* Pamatojoties uz mijiedarbību ar citām zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu)

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki Lietošanas pieredze ir ierobežota pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem (skatīt 5.2. apakšpunktu), tādēļ šādiem pacientiem CELSENTRI jālieto ar piesardzību.

Nieru darbības traucējumi Pieaugušiem pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir <80 ml/min un kuri lieto arī spēcīgus CYP3A4 inhibitorus, maraviroka devas intervāls jākoriģē līdz 150 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Šādu spēcīgas CYP3A4 inhibējošas darbības līdzekļu/shēmu piemēri:

• ar ritonavīru kombinēti proteāzes inhibitori (izņemot tipranavīru/ritonavīru),
31

• kobicistats, • itrakonazols, vorikonazols, klaritromicīns un telitromicīns, • telaprevīrs un boceprevīrs.
CELSENTRI piesardzīgi jālieto pieaugušiem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr <30 ml/min), kuri saņem spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Nav pieejami dati, kas ļautu ieteikt konkrētu devu pediatriskajiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, tāpēc CELSENTRI šajā populācijā jālieto piesardzīgi.
Aknu darbības traucējumi Pieejami ierobežoti dati par pieaugušiem pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, un nav pieejami dati, kas ļautu ieteikt konkrētu devu pediatriskajiem pacientiem, tādēļ pacientiem ar aknu darbības traucējumiem CELSENTRI jālieto ar piesardzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Paediatriskie pacienti (bērni vecumā līdz 2 gadiem vai ar ķermeņa masu līdz 10 kg) CELSENTRI drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 2 gadiem vai ar ķermeņa masu līdz 10 kg nav pierādīta (skatīt 5.2. apakšpunktu). Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai. CELSENTRI var lietot kopā ar pārtiku vai neatkarīgi no ēdienreizēm.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārīgi
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Aknu slimība
Pacientiem ar ievērojamiem aknu darbības traucējumiem nav veikti specifiski maraviroka drošuma un efektivitātes pētījumi.
Ir ziņots par hepatotoksicitāti un aknu mazspēju ar alerģiskām iezīmēm, kas saistīta ar maraviroka lietošanu. Lietojot maraviroku pētījumos iepriekš ārstētiem pacientiem ar HIV infekciju, tika novērota ar aknām saistītu blakusparādību pieaugums, tomēr vispārēja 3./4. pakāpes (pēc ACTG kritērijiem) aknu funkcionālo testu noviržu palielināšanās netika novērota (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu un žults izvades sistēmas traucējumi iepriekš neārstētiem pacientiem tika novēroti retākos gadījumos un proporcionāli starp terapijas grupām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ar jau esošiem aknu funkciju traucējumiem, tai skaitā hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas antiretrovīrusu terapijas laikā var būt palielinātas aknu funkcionālās novirzes un nepieciešama standarta praksei atbilstoša uzraudzība.
Maraviroka lietošanas pārtraukšana būtu nopietni jāapsver pacientiem ar akūta hepatīta pazīmēm vai simptomiem, īpaši tad, ja ir aizdomas par paaugstinātas jutības reakciju, kas saistīta ar zāļu lietošanu, vai ir aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās kombinācijā ar izsitumiem vai citiem iespējamās sistēmiskās hipersensitivitātes simptomiem (piemēram, niezoši izsitumi, eozinofīlija vai paaugstināts IgE līmenis).
32

Datu par pacientiem ar vienlaicīgu B un/vai C hepatīta vīrusa infekciju ir maz (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ārstējot šādus pacientus, jāievēro piesardzība. Ja vienlaikus jāveic pretvīrusu terapija B un/vai C hepatīta ārstēšanai, lūdzu, iepazīstieties ar attiecīgo zāļu aprakstiem.
Pacientiem ar samazinātu aknu funkciju terapijas pieredze ir ierobežota, tāpēc šādiem pacientiem maraviroks jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Smagas ādas un paaugstinātas jutības reakcijas
Ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, to vidū arī par smagiem un iespējami dzīvībai bīstamiem notikumiem pacientiem, kuri lietojuši maraviroku; vairumā gadījumu tas lietots vienlaikus ar citām zālēm, kas saistītas ar šādām reakcijām. Šīs reakcijas ietvēra izsitumus, drudzi un dažkārt arī orgānu disfunkciju un aknu mazspēju. Ja rodas smagu ādas vai paaugstinātas jutības reakciju pazīmes vai simptomi, nekavējoties pārtrauciet lietot maraviroku un citus aizdomās turamos līdzekļus. Jāseko līdzi pacienta klīniskajam stāvoklim un atbilstošiem asiņu bioķīmiskajiem raksturlielumiem un jāuzsāk piemērota simptomātiska terapija.
Sirds un asinsvadu sistēmas slimības
Dati par maraviroka lietošanu pacientiem ar smagu sirds un asinsvadu slimību ir ierobežoti, tādēļ, ārstējot šādus pacientus ar maraviroku, jāievēro īpaša piesardzība. Pivotālos pētījumos ar iepriekš ārstētiem pacientiem koronārās sirds slimības notikumu skaits ar maraviroku ārstēto grupā bija lielāks nekā placebo grupā (vienpadsmit gadījumi uz 609 pacientu gadiem vs neviens gadījums uz 111 pacientu gadiem novērošanas laikā). Iepriekš neārstētiem pacientiem tika novērots vienlīdz mazs šādu notikumu skaits gan maraviroka, gan kontroles grupā (efavirenzs).
Ortostatiska hipotensija
Pētījuma laikā, ordinējot maraviroku veseliem brīvprātīgiem devās, kas pārsniedz ieteicamās devas, simptomātiskus ortostatiskas hipotensijas gadījumus novēroja biežāk nekā placebo grupā. Maraviroku lietojot pacientiem, kuri vienlaikus saņem zāles, kas var pazemināt asinsspiedienu, jāievēro piesardzība. Piesardzība jāievēro arī tad, ja maraviroku lieto pacienti ar smagu nieru mazspēju, kuriem ir ortostatiskas hipotensijas riska faktori vai ortostatiskā hipotensija ir anamnēzē. Pacientiem ar kardiovaskulārām blakusslimībām var būt palielināts ortostatiskās hipotensijas ierosinātu nevēlamu sirds un asinsvadu sistēmas blakusparādību risks.
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar smagu nieru mazspēju, kas tiek ārstēti ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem vai kombinētiem proteāzes inhibitoriem (PI) un maraviroku, var novērot palielinātu ortostatiskās hipotensijas risku. Risks ir saistīts ar iespējamu maraviroka maksimālo koncentrāciju pieaugumu šiem pacientiem, kas vienlaicīgi saņem maraviroku un spēcīgus CYP3A inhibitorus vai kombinētus proteāzes inhibitorus.
33

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, uzsākot kombinētu antiretrovīrusu terapiju (KART), var parādīties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskiem vai reziduāliem oportūnistiskiem patogēniem mikroorganismiem un izraisīt nopietnas klīniskas patoloģijas vai pasliktināt simptomus. Tipiskos gadījumos šādas reakcijas novēro pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc KART uzsākšanas. Nozīmīgi piemēri ir citomegalovīrusu retinīts, ģeneralizētas un/vai fokālas mikobaktēriju infekcijas un Pneumocystis jiroveci (agrāk zināma kā Pneumocystis carinii) izraisīta pneimonija. Jebkurš iekaisuma simptoms ir jāizvērtē; ja nepieciešams, jāuzsāk terapija. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Tropisms
Maraviroks jālieto tikai pacientiem, kas inficēti vienīgi ar pierādītu CCR5-tropisku HIV-1 infekciju (tas ir, nav atrasts CXCR4-tropisks vai duāla/jaukta tropisma vīruss), izmantojot atbilstoši apstiprinātu un jutīgu diagnostikas metodi (skatīt 4.1., 4.2. un 5.1. apakšpunktu). Maraviroka klīniskajos pētījumos tika izmantots Monogram Trofile tests. Vīrusu tropismu nevar paredzēt, balstoties uz iepriekšējo ārstēšanu vai uzglabāto paraugu novērtēšanu.
HIV-1 inficētiem pacientiem laika gaitā notiek vīrusu tropisma izmaiņas. Tādēļ ārstēšana ir jāuzsāk uzreiz pēc tropisma testa veikšanas.
Rezistence pret citas klases antiretrovīrusu līdzekļiem, kas tika novērota CCR5-tropiskam vīrusam, bija tāda pati kā iepriekš nediagnosticētam CXCR4-tropiskam vīrusam minimālā vīrusu populācijā.
Balstoties uz klīnisko pētījumu rezultātiem šajā pacientu grupā, maraviroka lietošana nav ieteicama iepriekš neārstētiem pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Devas pielāgošana
Gadījumos, kad maraviroks tiek kombinēts ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem un/vai induktoriem, ārstam jānodrošina atbilstoša maraviroka devas pielāgošana, jo tas var ietekmēt maraviroka koncentrāciju un tā terapeitisko efektivitāti (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu). Lūdzu, skatīt arī citu kombinētā terapijā iekļauto antiretrovīrusu līdzekļu zāļu aprakstus.
Osteonekroze
Kaut arī tiek uzskatīts, ka etioloģija ir multifaktoriāla (ieskaitot kortikosteroīdu, alkohola lietošanu, smagu imūnsupresiju, paaugstinātu ķermeņa masas indeksu), par osteonekrozes gadījumiem ziņots galvenokārt pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai ilgstošu kombinētu antiretrovīrusu terapiju (KART). Pacientiem jāiesaka griezties pēc medicīniskas palīdzības, ja rodas sāpes locītavās, locītavu stīvums vai grūtības kustēties.
Iespējamā iedarbība uz imunitāti
Iespējams, ka CCR5 antagonisti var traucēt imūnās atbildes veidošanos pret dažām infekcijām. Tas jāņem vērā, ārstējot tādas infekcijas, kā aktīvu tuberkulozi un invazīvas sēnīšinfekcijas. Pivotālos pētījumos AIDS raksturīgo infekciju skaits bija līdzīgs gan maraviroka, gan placebo grupā.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Maraviroku metabolizē citohroms P450 CYP3A4 un CYP3A5. Maraviroka ordinēšana vienlaikus ar zāļu līdzekļiem, kas inducē CYP3A4, var samazināt maraviroka koncentrāciju un tā terapeitisko
34

efektu. Maraviroka ordinēšana vienlaikus ar zāļu līdzekļiem, kas inhibē CYP3A4, var palielināt maraviroka koncentrāciju plazmā. Maraviroka devas pielāgošana ieteicama gadījumos, kad maraviroks tiek ordinēts vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem un/vai inhibitoriem. Sīkāku informāciju par zāļu vienlaicīgu lietošanu skatīt tālāk (skatīt 2. tabulu).

Maraviroks ir transportproteīnu P-glikoproteīna un OAT1B1 substrāts, taču to ietekme uz maraviroka kopējo iedarbību nav zināma.

Pamatojoties uz in vitro un klīniskiem datiem, iespēja, ka maraviroks ietekmēs vienlaicīgi lietotu zāļu farmakokinētu, ir maza. In vitro pētījumos novēroja, ka maraviroks klīniski nozīmīgā koncentrācijā neinhibē OATP1B1, MRP2 un nevienu no galvenajiem P450 enzīmiem (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4). Maravirokam nepiemīt klīniski nozīmīga iedarbība uz midazolāma, perorālo kontracepcijas līdzekļu etinilestradiola un levonorgestrela
farmakokinētiku vai urīna 6β-hidroksikortizola/kortizola attiecību, liecinot, ka CYP3A4 inhibīcija vai indukcija in vivo nenotiek. Spēcīgākas maraviroka iedarbības gadījumā nevar izslēgt iespējamu CYP2D6 inhibīciju. Lietojot maraviroku bez CYP3A4 inhibitoriem, nieru klīrenss veido apmēram 23% no kopējā maraviroka klīrensa. In vitro pētījumos tika pierādīts, ka klīniski nozīmīgā koncentrācijā maraviroks neinhibē nevienu no galvenajiem nieru atpakaļsaistīšanas transportieriem (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 un OCTN2). Turklāt, ordinējot maraviroku vienlaikus ar tenofovīru (substrāts nieru eliminācijai) un kotrimoksazolu (satur trimetoprimu, renālā katjonu transporta inhibitoru), ietekmi uz maraviroka farmakokinētiku nekonstatēja. Bez tam, ordinējot maraviroku vienlaikus ar lamivudīnu/zidovudīnu, maraviroka ietekmi uz lamivudīna (izdalās galvenokārt caur nierēm) vai zidovudīna (nemetabolizējas ar P450 starpniecību, izdalās caur nierēm) farmakokinētiku nekonstatēja. Maraviroks in vitro inhibē P-glikoproteīnu (IC50 ir 183 μM). Tomēr maraviroks būtiski neietekmē digoksīna farmakokinētiku in vivo. Nevar izslēgt, ka maraviroks varētu palielināt P-glikoproteīna substrāta dabigatrāna eteksilāta iedarbību.

2. tabula: Mijiedarbība ar citām zālēm un rekomendācijas par devām pieaugušajiema

Zāļu līdzekļi pēc

Ietekme uz aktīvās vielas līmeni

terapeitiskās iedarbības

Vidējā ģeometriskā izmaiņa, ja nav

(pētījumā lietotā

noteikts savādāk

CELSENTRI deva)

LĪDZEKĻI INFEKCIJU

ĀRSTĒŠANAI

Antiretrovīrusu līdzekļi

Pharmakokinētikas pastiprinātāji

Kobicistats

Mijiedarbība nav pētīta.

Kobicistats ir spēcīgs CYP3A

inhibitors.

Nukleozīdu/ nukelotīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Lamivudīns 150 mg divas

Lamivudīna AUC12: ↔ 1,13

reizes dienā (maraviroks 300 mg divas

Lamivudīna Cmax: ↔ 1,16 Maraviroka koncentrācijas nav

reizes dienā)

mērītas, nav sagaidāma iedarbība

Tenofovīrs 300 mg reizi dienā Maraviroka AUC12: ↔ 1,03

(maraviroks 300 mg divas

Maraviroka Cmax: ↔ 1,03

reizes dienā)

Tenofovīra koncentrācijas nav

mērītas, nav sagaidāma iedarbība

Zidovudīns 300 mg divas reizes dienā

Zidovudīna AUC12: ↔ 0,98 Zidovudīna Cmax: ↔ 0,92

(maraviroks 300 mg divas

Maraviroka koncentrācijas nav

reizes dienā)

mērītas, nav sagaidāma iedarbība

Ieteikumi par zāļu vienlaikus lietošanu pieaugušajiem
CELSENTRI deva jāsamazina līdz 150 mg divas reizes dienā, ja vienlaikus tiek lietota kobicistatu saturoša shēma.
Nav novērojama/sagaidāma nozīmīga mijiedarbība. CELSENTRI 300 mg divas reizes dienā un NRTI var lietot vienlaikus bez devu pielāgošanas.

35

Integrāzes inhibitori Elvitegravīrs/ritonavīrs 150/100 mg vienu reizi dienā (maraviroks 150 mg divas
reizes dienā)

Maraviroka AUC12: ↑ 2,86 (2,33 – 3,51)
Maraviroka Cmax: ↑ 2,15 (1,71 – 2,69) Maraviroka C12: ↑ 4,23 (3,47 – 5,16)

Elvitegravīrs kā atsevišķs līdzeklis indicēts tikai kombinācijā ar noteiktiem PI un ritonavīru.

Elvitegravīra AUC24: ↔ 1,07 (0,96 – 1,18) Elvitegravīra Cmax: ↔ 1,01 (0,89 – 1,15) Elvitegravīra C24: ↔ 1,09 (0,95 – 1,26)

Nav gaidāms, ka pats elvitegravīrs ietekmēs maraviroka kopējo iedarbību klīniski nozīmīgā apmērā, novērotā iedarbība ir attiecināma uz ritonavīru.

Tādējādi CELSENTRI deva

jāmaina saskaņā ar ieteikumiem

par lietošanu vienlaikus ar

attiecīgo PI/ritonavīra

kombināciju (skatīt „Proteāzes

inhibitori”).

Raltegravīrs 400 mg divas

Maraviroka AUC12: ↓ 0,86

Nav novērojama klīniski

reizes dienā

Maraviroka Cmax: ↓ 0,79

nozīmīga mijiedarbība.

(maraviroks 300 mg divas

CELSENTRI 300 mg divas

reizes dienā)

Raltegravīra AUC12: ↓ 0,63

reizes dienā un raltegravīru var

Raltegravīra Cmax: ↓ 0,67

lietot vienlaikus bez devu

Raltegravīra C12: ↓ 0,72

pielāgošanas.

Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

Efavirenzs 600 mg reizi dienā Maraviroka AUC12: ↓ 0,55

CELSENTRI deva jāpalielina

(maraviroks 100 mg divas

Maraviroka Cmax: ↓ 0,49

līdz 600 mg divas reizes dienā,

reizes dienā)

Efavirenza koncentrācijas nav

ja tiek nozīmēts vienlaicīgi ar

mērītas, nav sagaidāma iedarbība

efavirenzu bez spēcīga CYP3A4

inhibitora. Par lietošanu kopā ar

efavirenzu un PI atsevišķas

rekomendācijas skatīt tālāk.

Etravirīns 200 mg divas reizes Maraviroka AUC12: ↓ 0,47

Etravirīns ir apstiprināts

dienā

Maraviroka Cmax: ↓ 0,40

lietošanai tikai ar kombinētiem

(maraviroks 300 mg divas

proteāzes inhibitoriem.

reizes dienā)

Etravirīna AUC12: ↔ 1,06

Informāciju par etravirīna un PI

Etravirīna Cmax: ↔ 1,05

vienlaikus lietošanu skatīt tālāk.

Etravirīna C12: ↔ 1,08

Nevirapīns 200 mg divas

Maraviroka AUC12: ↔ salīdzinot ar Salīdzinot ar iepriekš veiktajiem

reizes dienā

iepriekšējiem mērījumiem

mērījumiem, var secināt, ka

(maraviroks 300 mg

Maraviroka Cmax: ↑ salīdzinot ar

CELSENTRI 300 mg divas

vienreizēja deva)

iepriekšējiem mērījumiem

reizes dienā un nevirapīnu var

Nevirapīna koncentrācijas nav

lietot vienlaikus bez devu

mērītas, nav sagaidāma iedarbība

pielāgošanas.

Proteāzes inhibitori (PI)

Atazanavīrs 400 mg reizi dienā Maraviroka AUC12 ↑ 3,57

Lietojot vienlaikus ar PI,

(maraviroks 300 mg divas

Maraviroka Cmax: ↑ 2,09

CELSENTRI deva jāsamazina

reizes dienā)

Atazanavīra koncentrācijas nav mērītas, līdz 150 mg divas reizes dienā;

nav sagaidāma iedarbība

izņemot kombinācijā ar

Atazanavīrs/ritonavīrs

Maraviroka AUC12 ↑ 4,88

tipranavīru/ritonavīru, kur

300 mg/100 mg reizi dienā

Maraviroka Cmax: ↑ 2,67

CELSENTRI devai jābūt

(maraviroks 300 mg divas

Atazanavīra/ritonavīra koncentrācijas 300 mg divas reizes dienā.

reizes dienā)

nav mērītas, nav sagaidāma iedarbība

36

Lopinavīrs/ritonavīrs 400 mg/100 mg divas reizes dienā (maraviroks 300 mg divas reizes dienā) Sakvinavīrs/ritonavīrs 1000 mg/100 mg divas reizes dienā (maraviroks 100 mg divas reizes dienā) Darunavīrs/ritonavīrs 600 mg/100 mg divas reizes dienā (maraviroks 150 mg divas reizes dienā) Nelfinavīrs
Indinavīrs
Tipranavīrs/ritonavīrs 500 mg/200 mg divas reizes dienā (maraviroks 150 mg divas reizes dienā) Fosamprenavīrs/ritonavīrs 700 mg/100 mg divas reizes dienā (maraviroks 300 mg divas reizes dienā)

Maraviroka AUC12 ↑ 3,95 Maraviroka Cmax: ↑ 1,97 Lopinavīra/ritonavīra koncentrācijas nav mērītas, nav sagaidāma iedarbība

Maraviroka AUC12 ↑ 9,77 Maraviroka Cmax: ↑ 4,78 Sakvinavīra/ritonavīra koncentrācijas nav mērītas, nav sagaidāma iedarbība

Maraviroka AUC12 ↑ 4,05 Maraviroka Cmax: ↑ 2,29 Darunavīra/ritonavīra koncentrācijas saskan ar vēsturiskiem datiem.

Pieejami ierobežoti dati par nelfinavīra vienlaicīgu lietošanu. Nelfinavīrs ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors un varētu paaugstināt maraviroka koncentrāciju. Pieejami ierobežoti dati par indinavīra vienlaicīgu lietošanu. Indinavīrs ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors. III fāzes pētījumos populācijas farmakokinētiskā analīze liecina, ka, lietojot vienlaicīgi ar indinavīru, pie samazinātas maraviroka devas iegūst atbilstošu maraviroka iedarbību. Maraviroka AUC12 ↔ 1,02 Maraviroka Cmax: ↔ 0,86 Tipranavīra/ritonavīra koncentrācija atbilst līdzšinējiem datiem.

Maraviroka AUC12: ↑ 2,49 Maraviroka Cmax: ↑ 1,52 Maraviroka C12: ↑ 4,74
Amprenavīra AUC12: ↓ 0,65 Amprenavīra Cmax: ↓ 0,66 Amprenavīra C12: ↓ 0,64
Ritonavīra AUC12: ↓ 0,66 Ritonavīra Cmax: ↓ 0,61 Ritonavīra C12: ↔ 0,86

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Novērotā būtiskā amprenavīra Cmin pazemināšanās pacientiem var izraisīt viroloģiski neveiksmīgu ārstēšanas rezultātu.

37

NNRTI + PI Efavirenzs 600 mg reizi dienā + lopinavīrs/ritonavīrs 400 mg/100 mg divas reizes dienā (maraviroks 300 mg divas reizes dienā) Efavirenzs 600 mg reizi dienā + sakvinavīrs/ritonavīrs 1000 mg/100 mg divas reizes dienā (maraviroks 100 mg divas reizes dienā) Efavirenzs un atazanavīrs/ritonavīrs vai darunavīrs/ritonavīrs
Etravirīns un darunavīrs/ritonavīrs (maraviroks 150 mg divas reizes dienā)

Maraviroka AUC12: ↑ 2,53 Maraviroka Cmax: ↑ 1,25 Efavirenza, lopinavīra/ritonavīra koncentrācijas nav mērītas, nav sagaidāma iedarbība.
Maraviroka AUC12: ↑ 5,00 Maraviroka Cmax: ↑ 2,26 Efavirenza, sakvinavīra/ritonavīra koncentrācijas nav mērītas, nav sagaidāma iedarbība.

Lietojot kopā ar efavirenzu un PI, CELSENTRI deva jāsamazina līdz 150 mg divas reizes dienā (izņemot kombināciju ar tipranavīru/ ritonavīru, kad devai jābūt 600 mg divas reizes dienā).
Vienlaicīga CELSENTRI un fosamprenavīra/ritonavīra lietošana nav ieteicama.

Nav pētījumu. Balstoties uz atazanavīra/ritonavīra vai darunavīra/ritonavīra inhibīcijas pakāpi bez efavirenza, sagaidāma pastiprināta iedarbība. Maraviroka AUC12: ↑ 3,10 Maraviroka Cmax: ↑ 1,77
Etravirīna AUC12: ↔ 1,00 Etravirīna Cmax: ↔ 1,08 Etravirīna C12: ↓ 0,81
Darunavīra AUC12: ↓ 0,86 Darunavīra Cmax: ↔ 0,96 Darunavīra C12: ↓ 0,77

Lietojot kopā ar etravirīnu un PI, CELSENTRI deva jāsamazina līdz 150 mg divas reizes dienā.
Vienlaicīga CELSENTRI un fosamprenavīra/ritonavīra lietošana nav ieteicama.

Etravirīns un lopinavīrs/ritonavīrs, sakvinavīrs/ritonavīrs vai atazanavīrs/ritonavīrs
ANTIBIOTIKAS Sulfametoksazols/trimetoprims 800 mg/160 mg divas reizes dienā (maraviroks 300 mg divas reizes dienā) Rifampicīns 600 mg reizi dienā (maraviroks 100 mg divas reizes dienā)

Ritonavīra AUC12: ↔ 0,93 Ritonavīra Cmax: ↔ 1,02 Ritonavīra C12: ↓ 0,74 Nav pētījumu. Balstoties uz lopinavīra/ritonavīra, sakvinavīra/ritonavīra vai atazanavīra/ritonavīra inhibīcijas pakāpi bez etravirīna, sagaidāma pastiprināta iedarbība.
Maraviroka AUC12: ↔ 1,11 Maraviroka Cmax: ↔ 1,19 Sulfametoksazola/trimetoprima koncentrācijas nav mērītas, nav sagaidāma iedarbība. Maraviroka AUC: ↓ 0,37 Maraviroka Cmax: ↓ 0,34 Rifampicīna koncentrācijas nav mērītas, nav sagaidāma iedarbība.

CELSENTRI 300 mg divas
reizes dienā un sulfametoksazolu/trimetoprimu var lietot vienlaikus bez devu
pielāgošanas. Lietojot kopā ar rifampicīnu bez spēcīga CYP3A4 inhibitora, CELSENTRI deva jāpalielina līdz 600 mg divas reizes dienā. HIV pacientiem šī devas pielāgošana nav pētīta. Skatīt arī 4.4. apakšpunktu.

38

Rifampicīns + efavirenzs Rifabutīns + PI

Divu induktoru kombinācija nav pētīta. Varētu sagaidīt maraviroka koncentrācijas pazemināšanos zem optimālās, kā rezultāts ir viroloģiskās atbildes zudums, un iespējamā rezistence pret maraviroku.
Nav pētīts. Tiek uzskatīts, ka rifabutīns ir vājāks induktors nekā rifampicīns. Ja kombinē rifabutīnu ar proteāzes inhibitoriem, kas ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori, varētu sagaidīt inhibējošu iedarbību uz maraviroku.

CELSENTRI vienlaicīga lietošana ar rifampicīnu + efavirenzu netiek rekomendēta.
CELSENTRI deva jāsamazina līdz 150 mg divas reizes dienā, ja lieto kombinācijā ar rifabutīnu un PI (izņemot kombinācijas ar tipranavīru/ritonavīru, kad devai jābūt 300 mg divas reizes dienā). Skatīt arī 4.4. apakšpunktu.

Vienlaicīga CELSENTRI un fosamprenavīra/ritonavīra lietošana nav ieteicama.

Klaritromicīns, telitromicīns
PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI Karbamezepīns, fenobarbitāls, fenitoīns

Nav pētījumu. Abi ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori, un varētu sagaidīt maraviroka koncentrācijas palielināšanos.

Lietojot kopā ar klaritromicīnu un telitromicīnu, CELSENTRI deva jāsamazina līdz 150 mg divas reizes dienā.

Nav pētīta, bet tie ir spēcīgi CYP3A4 induktori un paredzams, ka pazemina maraviroka koncentrāciju.

Ja CELSENTRI bez spēcīga CYP3A4 inhibitora lieto
vienlaikus ar karbamazepīnu, fenobarbitālu vai fenitoīnu, deva jāpalielina līdz 600 mg divas reizes dienā.

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI Ketokonazols 400 mg reizi dienā (maraviroks 100 mg divas reizes dienā) Itrakonazols

Maraviroka AUCtau: ↑ 5,00 Maraviroka Cmax: ↑ 3,38 Ketokonazola koncentrācijas nav mērītas, nav sagaidāma iedarbība. Nav pētīts. Itrakonazols ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors, un varētu sagaidīt maraviroka iedarbības pastiprināšanos.

Flukonazols

Flukonazols ir uzskatāms par mērenu

CYP3A4 inhibitoru. Populācijas

farmakokinētiskie pētījumi liecina, ka

maraviroka devas pielāgošana nav

nepieciešama.

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI

LĪDZEKĻI PRET B HEPATĪTA VĪRUSU

Pegilēts interferons

Pegilēts interferons nav pētīts,

mijiedarbība nav sagaidāma.

Lietojot kopā ar ketokonazolu, CELSENTRI deva ir jāsamazina līdz 150 mg divas reizes dienā. Lietojot kopā ar itrakonazolu, CELSENTRI deva ir jāsamazina līdz 150 mg divas reizes dienā. Lietojot kopā ar flukonazolu, CELSENTRI 300 mg divas reizes dienā jānozīmē ar piesardzību.
CELSENTRI 300 mg divas reizes dienā un pegilēto interferonu var lietot vienlaikus bez devu pielāgošanas.

39

LĪDZEKĻI PRET C HEPATĪTA VĪRUSU

Ribavirīns

Ribavirīns nav pētīts, mijiedarbība nav

sagaidāma.

LĪDZEKĻI, KAS VAR IZRAISĪT PIERAŠANU

Metadons

Nav pētīts, mijiedarbība nav

sagaidāma.

Buprenorfīns

Nav pētīts, mijiedarbība nav sagaidāma.

LIPĪDU LĪMENI PAZEMINOŠIE LĪDZEKĻI

Statīni

Nav pētīti, mijiedarbība nav

sagaidāma.

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

Digoksīns 0,25 mg

Digoksīna AUCt: ↔ 1,00

vienreizēja deva

Digoksīna Cmax: ↔ 1,04

(maraviroks 300 mg divas Maraviroka koncentrācijas nav mērītas,

reizes dienā)

nav sagaidāma mijiedarbība.

CELSENTRI 300 mg divas reizes dienā un ribavirīnu var lietot vienlaikus bez devu pielāgošanas.
CELSENTRI 300 mg divas reizes dienā un metadonu var lietot vienlaikus bez devu pielāgošanas. CELSENTRI 300 mg divas reizes dienā un buprenorfīnu var lietot vienlaikus bez devu pielāgošanas.
CELSENTRI 300 mg divas reizes dienā un statīnus var lietot vienlaikus bez devu pielāgošanas.
CELSENTRI 300 mg divas reizes dienā un digoksīnu var lietot vienlaikus bez devu pielāgošanas.

Maraviroka iedarbība uz

digoksīnu, lietojot 600 mg divas

reizes dienā, nav pētīta.

PERORĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Etinilestradiols 30 mkg reizi Etinilestradiola AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg divas

dienā

Etinilestradiola Cmax: ↔ 0,99

reizes dienā un etinilestradiolu

(maraviroks 100 mg divas

Maraviroka koncentrācijas nav

var lietot vienlaikus bez devu

reizes dienā)

mērītas, nav sagaidāma mijiedarbība. pielāgošanas.

Levonorgestrels 150 mkg reizi Levonorgestrela AUC12: ↔ 0,98

CELSENTRI 300 mg divas

dienā

Levonorgestrela Cmax: ↔ 1,01

reizes dienā un levonorgestrelu

(maraviroks 100 mg divas

Maraviroka koncentrācijas nav

var lietot vienlaikus bez devu

reizes dienā)

mērītas, nav sagaidāma mijiedarbība. pielāgošanas.

SEDATĪVIE LĪDZEKĻI

Benzodiazepīni

Midazolāms 7,5 mg

Midazolāma AUC: ↔ 1,18

CELSENTRI 300 mg divas

vienreizēja deva

Midazolāma Cmax: ↔ 1,21

reizes dienā un midazolāmu var

(maraviroks 300 mg divas

Maraviroka koncentrācijas nav

lietot vienlaikus bez devu

reizes dienā)

mērītas, nav sagaidāma mijiedarbība. pielāgošanas.

AUGU VALSTS LĪDZEKĻI

Asinszāle (Hypericum

Vienlaicīgi lietojot maraviroku ar

Nav ieteicams lietot

perforatum)

asinszāli, ir sagaidāma būtiska

CELSENTRI vienlaicīgi ar

maraviroka koncentrācijas

asinszāli vai asinszāli saturošiem

pazemināšanās zem optimālās, kā

zāļu līdzekļiem.

rezultāts ir virusoloģiskās atbildes

zudums un iespējama rezistence pret

maraviroku.

a Ieteikumus par maraviroka devām bērniem, lietojot to kopā ar antiretrovīrusu terapiju un citām zālēm, skatīt 1. tabulā.

40

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par maraviroka lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Maraviroka ietekme uz cilvēka grūtniecību nav zināma. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrādīja reproduktīvo toksicitāti pie augstas ekspozīcijas. Pētītajām sugām bija ierobežota primārā farmakoloģiskā aktivitāte (CCR5 receptoru afinitāte) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Maraviroku grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja sagaidāmais ieguvums pārsniedz iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai maraviroks izdalās cilvēka pienā. Par dzīvniekiem pieejamie toksikoloģijas dati uzrādījuši apjomīgu maraviroka izdalīšanos pienā. Pētītajām sugām bija ierobežota primārā farmakoloģiskā aktivitāte (CCR5 receptoru afinitāte; skatīt 5.3. apakšpunktu). Risku jaundzimušajiem vai zīdaiņiem nevar izslēgt.
Mātēm, kuras inficētas ar HIV, tiek ieteikts nekādā gadījumā nebarot bērnus ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.
Fertilitāte
Nav datu par maraviroka ietekmi uz cilvēka fertilitāti. Žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti tas nevēlami neietekmēja (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Maravirokam var būt nenozīmīga ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka saistībā ar maraviroka lietošanu ir ziņots par reiboni. Izvērtējot pacienta spēju vadīt transportlīdzekli, braukt ar velosipēdu vai apkalpot mehānismus, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un maraviroka nevēlamās blakusparādības.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma datu apkopojums
Pieaugušie
Ar terapiju saistītu blakusparādību izvērtējums balstīts uz datiem, kas iegūti no diviem apkopotiem IIb/III fāzes pētījumiem pieaugušiem, iepriekš ārstētiem pacientiem (MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2) un viena pētījuma pieaugušiem, iepriekš neārstētiem (MERIT) ar CCR5-tropisku HIV-1 inficētiem pacientiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības IIb/III fāzes klīniskos pētījumos bija slikta dūša, caureja, nogurums un galvassāpes. Šīs blakusparādības bija biežas (≥ 1/100 līdz < 1/10).
Blakusparādību uzskaitījums tabulā
Nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu grupām un biežumam. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma apzīmējumi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Tālāk norādītās blakusparādības un novirzes laboratoriskajos rādītājos nav pielāgotas ekspozīcijai.
41

3. tabula. Klīniskajos pētījumos vai pēc zāļu reģistrācijas novērotās nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu grupas Infekcijas un infestācijas Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi*
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nevēlamās blakusparādības Pneimonija, barības vada kandidoze Žultsvadu vēzis, difūza lielo B-šūnu limfoma, Hodžkina slimība, metastāzes kaulos, metastāzes aknās, metastāzes vēderplēvē, nazofaringeāls vēzis, barības vada karcinoma. Anēmija Pancitopēnija, granulocitopēnija Anoreksija Depresija, bezmiegs Krampji un krampju lēkmes Stenokardija Ortostatiska hipotensija (skatīt 4.4. apakšpunktu) Sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, slikta dūša Paaugstināts alanīna aminotransferāzes un aspartāta aminotransferāzes līmenis Hiperbilirubinēmija, paaugstināts gammaglutamiltransferāzes līmenis Toksisks hepatīts, aknu mazspēja, aknu ciroze, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs Aknu mazspēja ar alerģiskām iezīmēm Izsitumi Stīvensa-Džonsona sindroms/ Toksiska epidermāla nekrolīze Miozīts, paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis asinīs Muskuļu atrofija Nieru mazspēja, proteinūrija
Astēnija

Biežums retāk reti
bieži reti bieži bieži retāk reti retāk
bieži
bieži
retāk
reti
ļoti reti bieži reti/ nav zināmi retāk
reti retāk
bieži

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību raksturojums

Ir ziņots par vēlīnām paaugstinātas jutības reakcijām, kuras parasti parādījušās 2–6 nedēļu laikā pēc terapijas uzsākšanas un ietvērušas izsitumus, drudzi, eozinofīliju un aknu reakcijas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Ādas un aknu reakcijas var rasties kā atsevišķi notikumi vai kombinētā veidā.

Ar HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, uzsākot kombinētu antiretrovīrusu terapiju (KART), var parādīties iekaisuma reakcijas pret asimptomātiskiem vai reziduāliem oportūnistiskiem patogēniem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Saņemti ziņojumi par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispāratzītiem riska faktoriem, progresējušu HIV infekciju vai ilgstošu kombinētās antiretrovīrusu terapijas (KART) ietekmi. Šīs komplikācijas biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Saņemti ziņojumi par ortostatiskas hipotensijas izraisītu ģīboni.

42

Laboratorisko rādītāju novirzes

4. tabulā atspoguļotas 3.-4. pakāpes novirzes (atbilstoši ACTG kritērijiem) ar sastopamību ≥1%, pamatojoties uz laboratorisko testu rādītāju maksimālo novirzi, neņemot vērā sākotnējos rādītājus.

4. tabula: 3.-4. pakāpes novirzes (atbilstoši ACTG kritērijiem) ar sastopamību ≥ 1%, pamatojoties uz laboratorisko testu rādītāju maksimālo novirzi, neņemot vērā sākotnējos rādītājus Pētījumi MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2 (apkopota analīze, līdz 48 nedēļām)

Maraviroks

Placebo +

Laboratoriskie rādītāji

Limits

300 mg divreiz dienā

OPTS

+ OPTS

N=421*

(%)

N=207*

(%)

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Aspartāta aminotransferāze

>5,0x NAR

4,8

2,9

Alanīna aminotransferāze

>5,0x NAR

2,6

3,4

Kopējais bilirubīns

>5,0x NAR

5,5

5,3

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Amilāze

>2,0x NAR

5,7

5,8

Lipāze

>2,0x NAR

4,9

6,3

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Absolūtais neitrofīlo leikocītu

<750/mm3

4,3

1,9

skaits

NAR – normas augšējā robeža

OPTS – optimizēta terapijas shēma

* % aprēķināts, balstoties uz kopējo pacientu skaitu, kuriem izvērtēts katrs laboratoriskais rādītājs

MOTIVATE pētījumi tika pagarināti, pārsniedzot 96 nedēļas, un novērošanas fāze tika pagarināta līdz 5 gadiem, lai izvērtētu maraviroka ilgtermiņa drošumu. Ilgtermiņa drošuma/ atlasītie mērķa kritēriji (Long Term Safety/Selected Endpoints; LTS/SE) bija nāve, AIDS definējoši notikumi, aknu mazspēja, miokarda infarkts/sirds išēmija, ļaundabīgi audzēji, rabdomiolīze un citi nopietnu infekciju gadījumi, lietojot maraviroku. Šo izvēlēto mērķa kritēriju sastopamība maraviroka lietotājiem novērošanas fāzē atbilda iepriekš šajos pētījumos novērotajai sastopamībai.

Laboratorisko testu rādītāju 3.-4. pakāpes noviržu biežums (atbilstoši ACTG kritērijiem) iepriekš neārstētiem pacientiem bija līdzīgs gan maraviroka, gan efavirenza terapijas grupās.

Pediatriskā populācija

Nevēlamo blakusparādību kopums pediatriskajiem pacientiem ir balstīts uz drošuma datiem no 48. nedēļas pētījumā A4001031, kurā 103 iepriekš pacienti ar HIV-1 infekciju vecumā no 2 līdz <18 gadiem saņēma maraviroku divas reizes dienā kopā ar optimizētu pamata terapijas shēmu (OPTS). Kopumā drošuma rādītāji pediatriskajiem pacientiem bija līdzīgi tiem, kādi novēroti klīniskajos pētījumos ar pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

43

4.9. Pārdozēšana
Simptomi
Augstākā deva, kas ordinēta klīniskajos pētījumos, ir 1 200 mg. Devu limitējošā nevēlamā blakusparādība bija ortostatiska hipotensija.
Plazmas koncentrācijai 6 reizes pārsniedzot normu suņiem un 12 reizes pārsniedzot normu pērtiķiem, novēroja QT intervāla pagarināšanos. Šāda plazmas koncentrācija sagaidāma cilvēkam, ordinējot maksimālo ieteicamo devu 300 mg divas reizes dienā. Tomēr III fāzes pētījumos, lietojot ieteicamās maraviroka devas, salīdzinot ar placebo + OPTS, nekonstatēja klīniski nozīmīgu QT intervāla pagarināšanos. QT intervāla pagarināšanos nekonstatēja arī specifiskā farmakokinētikas pētījumā, kas tika veikts, lai izvērtētu maraviroka QT intervāla pagarināšanas potenciālu.
Ārstēšana
Nav pieejams specifisks antidots maraviroka pārdozēšanas gadījumam. Pārdozēšanas terapija ietver vispārējus atbalsta pasākumus, tai skaitā pacienta noguldīšanu guļus stāvoklī, dzīvībai svarīgu pazīmju, asinsspiediena un EKG kontroli.
Ja nepieciešams, neabsorbētais aktīvais maraviroks jāizvada ar vemšanas vai kuņģa skalošanas palīdzību. Lai izvadītu neabsorbētu aktīvo vielu, var ordinēt aktivēto ogli. Tā kā maraviroks ar olbaltumvielām saistās mēreni, dialīze var būt noderīga zāļu izvadīšanai. Turpmākā ārstēšana jāveic saskaņā ar nacionālā toksikoloģijas centra norādījumiem, ja tie ir pieejami.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojami pretvīrusu līdzekļi, citi pretvīrusu līdzekļi, ATĶ kods: J05AX09
Darbības mehānisms
Maraviroks pieder terapeitiskai klasei, ko sauc par CCR5 antagonistiem. Maraviroks selektīvi saistās ar cilvēka hemokīnu receptoriem CCR5, pasargājot šūnu no CCR5-tropiskā HIV-1 iekļūšanas.
Pretvīrusu aktivitāte in vitro
Maravirokam nav pretvīrusu aktivitātes in vitro pret vīrusiem, kas par ieejas ko-receptoriem var izmantot CXCR4 (duāla tropisma vai CXCR—tropiski vīrusi, kas tālāk apzīmēti kā “CXCR4lietotājvīrusi”). Seruma pielāgošana līdz EC90 vērtībai 43 primāriem HIV-1 klīniskiem izolātiem bija 0,57 (0,06-10,7) ng/ml bez nozīmīgām izmaiņām dažādu testēto apakštipu vidū. Maraviroka pretvīrusu aktivitāte pret HIV-2 nav izvērtēta. Sīkāku informāciju skatīt Eiropas zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē izvietotā CELSENTRI Eiropas publiskā novērtējuma ziņojuma (EPAR) nodaļā par farmakoloģiju.
Lietojot kopā ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem šūnu kultūrā, starp maraviroku un NRTI, NNRTI, PI vai HIV fūzijas inhibitoru enfuvirtīdu antagonismu nekonstatēja.
44

Vīrusa izvairīšanās
Vīruss var izvairīties no maraviroka ietekmes divējādi: sākot dominēt jau pirms terapijas esošam vīrusam, kas par ieejas ko-receptoriem var lietot CXCR4 (CXCR4-lietotājvīruss), vai selekcionējoties vīrusam, kas turpina lietot tikai ar zālēm saistījušos CCR5 (CCR5-tropiskais vīruss).
In vitro
Pēc divu CCR5-tropisku vīrusu sēriju (0 laboratoriski celmi, 2 klīniskie izolāti) pasāžas in vitro atlasīti HIV-1 varianti ar samazinātu jutību pret maraviroku. Pret maraviroku rezistentie vīrusi saglabāja CCR5-tropismu, CCR5-tropisku vīrusu konversiju par CXCR4-lietotājvīrusu nekonstatēja.
Fenotipiskā rezistence
Pret maraviroku rezistentu vīrusu atbildreakcijas-koncentrācijas līknes fenotipiski tika raksturotas ar līknēm, kas zāļu analīzēs, izmantojot maraviroka sērijveida atšķaidījumus, nesasniedza 100% inhibīciju (maksimālā procentuālā inhibīcija (MPI) < 100%). Tradicionālās IC50/IC90 izmaiņas nav piemērotas, lai izmērītu fenotipisko rezistenci, jo dažreiz, neraugoties uz būtiski samazinātu sensitivitāti, šie rādītāji palika nemainīgi.
Genotipiskā rezistence
Konstatēja, ka mutācijas akumulējas gp120 apvalka glikoproteīnos (vīrusu proteīns, kas saistās pie CCR5 ko-receptora). Šo mutāciju pozīcija dažādos izolātos nebija pastāvīga. Tādēļ šo mutāciju nozīme citu vīrusu jutībai pret maraviroku nav zināma.
Krustotā rezistence in vitro
HIV-1 klīniskie izolāti, kas bija rezistenti pret NRTI, NNRTI, PI un enfuvirtīdu, šūnu kultūrās visi bija jutīgi pret maraviroku. Pret maraviroku rezistenti vīrusi, kas parādījās in vitro, saglabāja jutību pret fūzijas inhibitoru enfuvirtīdu un PI sakvinavīru.
In vivo Iepriekš ārstēti pieaugušie pacienti
Pivotālos pētījumos (MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2) 7,6% pacientu 4-6 nedēļu laika periodā starp skrīningu un sākotnējiem rādītājiem novēroja tropisma izmaiņas no CCR5- tropisma uz CXCR4tropismu vai duālu/jauktu tropismu.
Terapijas neveiksme ar CXCR4-lietotājvīrusu
CXCR4-lietotājvīruss tika atklāts aptuveni 60% pacientu ar neveiksmīgu maraviroka terapiju, bet 6% pacientu ar neveiksmīgu placebo + OPTS terapiju. Lai noskaidrotu terapijas laikā atklātā CXCR4lietotājvīrusa iespējamo izcelsmi, tika veikta detalizēta klonālā analīze tiem 20 pacientiem (16 no maraviroku lietojošo grupas un 4 no grupas, kurā izmantoja placebo + OPTS), kuriem CXCR4lietotājvīruss tika noteikts pie terapijas neveiksmes. Šī analīze noteica, ka visdrīzāk CXCR4lietotājvīruss radies no sākotnēji neatklātā CXCR4-lietotājrezervuāra, nevis mutējoties sākotnēji noteiktajam CCR5-tropiskam vīrusam. Tropisma analīze pēc terapijas ar maraviroka neveiksmes ar CXCR4-lietotājvīrusu pacientiem ar CCR5 vīrusu terapijas sākumā parādīja, ka vīrusa populācija atgriezās pie CCR5-tropisma 33 no 36 pacientiem pēc vairāk nekā 35 dienu ilga apsekošanas perioda.
Pamatojoties uz pieejamiem datiem, terapijas neveiksmes ar CXCR4-lietotājvīrusu laikā rezistences veids pret citiem antiretrovīrusu līdzekļiem bija līdzīgs tam, kādu sākotnēji novēroja CCR5-tropiskā populācijā. Tādēļ, izvēloties terapijas shēmu, vajadzētu pieņemt, ka vīrusi, kas veido daļu no iepriekš nenoteiktās CXCR4-lietotājvīrusa populācijas (t.i., minimālā vīrusu populācijā) veido tādu pašu rezistences veidu kā CCR5-tropiskā populācija.
45

Terapijas neveiksme ar CCR5-tropisku vīrusu:
Fenotipiskā rezistence
Divdesmit diviem no 58 pacientiem ar CCR5-tropisku vīrusu neveiksmīgas terapijas ar maraviroku brīdī konstatēja vīrusu ar samazinātu jutību pret maraviroku. Atlikušajiem 36 pacientiem netika pierādīts vīruss ar samazinātu jutību, nosakot to ar pētnieciski viroloģiskām analīzēm pārstāvju grupā. Šajā grupā konstatēja marķierus, kas korelēja ar sliktu līdzestību (zems un mainīgs zāļu līmenis un bieži augsts kalkulētais atlieku jutības radītājs atbilstoši OPTS. Pacientiem ar terapijas neveiksmi tikai CCR5-tropiska vīrusa gadījumā maraviroks tomēr vēl var tikt uzskatīts par aktīvu, ja MPI vērtība ir ≥95% (PhenoSense Entry tests). Vīrusu ar MPI <95% atlieku aktivitāte in vivo nav noteikta.
Genotipiskā rezistence
Salīdzinoši mazai daļai pacientu, kuri saņēma maraviroku saturošu terapijas shēmu, tā bija neveiksmīga fenotipiskas rezistences dēļ (t.i., dēļ spējas izmantot ar zālēm saistījušos CCR5, ja MPI < 95%). Līdz šim tipiskā(-ās) mutācija(-as) nav atklāta(-as). Pašlaik gp120 atklātās aminoskābju substitūcijas ir atkarīgas no konteksta, un to ietekme uz vīrusa jutību pret maraviroku nav paredzama.
Iepriekš ārstēti pediatriskie pacienti
48. nedēļas analīzē (N=103) 5 no 23 pētāmajām personām (22%) ar viroloģisku neveiksmi tika konstatēts vīruss bez CCR5 tropisma. Vēl vienai pētāmajai personai viroloģiskas neveiksmes apstākļos tika konstatēts vīruss ar CCR5 tropismu un samazinātu jutību pret maraviroku, lai gan šī parādība nebija saglabājusies līdz ārstēšanas beigām. Pētāmajām personām ar viroloģisku neveiksmi parasti bija zema līdzestība gan maraviroka terapijai, gan pamata antiretrovīrusu terapijas daļai, kas ietilpa viņu ārstēšanas shēmā. Kopumā šajā iepriekš ārstēto pediatrisko pacientu populācijā novērotie rezistences pret maraviroku mehānismi bija līdzīgi tiem, kādus novēroja pieaugušo populācijā.
Klīniskie rezultāti
Pētījumi par iepriekš ārstētiem pieaugušiem pacientiem, kas inficēti ar CCR5-tropisku vīrusu
Maraviroka klīniskā iedarbība (kombinācijā ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem) uz plazmas HIV RNS līmeni un CD4+ šūnu skaitu pētīta divos pivotālos, randomizētos, dubultmaskētos, daudzcentru klīniskos pētījumos (MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2, n=1076), kuros iekļauti pacienti, kuri inficēti ar CCR5-tropiskiem HIV-1 vīrusiem (noteikts ar Monogram Trofile testu).
Pētījumos tika iekļauti pacienti, kuri saņēmuši zāles no vismaz trīs antiretrovīrusu zāļu grupām [≥1 NRTI, ≥ NNRTI, ≥2 PI un/vai enfuvirtīds] vai kam ir dokumentēta rezistence pret vismaz vienu pārstāvi no katras grupas. Pacienti tika randomizēti attiecībā 2:2:1 terapijai ar maraviroku 300 mg (ekvivalentās devās) vienreiz dienā, divreiz dienā vai placebo kombinācijā ar optimizētu pamata terapijas shēmu, kas sastāvēja no 3 - 6 antiretrovīrusu līdzekļiem (izņemot mazas devas ritonavīra). OPTS izvēlējās, balstoties uz pacienta iepriekšējās terapijas pieredzi, sākotnējiem genotipiskās un fenotipiskās vīrusu rezistences mērījumiem.
46

5. tabula: Pacientu vispārējais un demogrāfiskais raksturojums (apkopoti MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2 pētījumi)

Demogrāfiskais un sākotnējais raksturojums

Maraviroks 300 mg divreiz dienā
+ OPTS

Placebo + OPTS N = 209

Vecums (gadi)
(Diapazons, gadi)
Dzimums, vīrieši Rase (baltā/melnā/cita) Vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS līmenis (log10 kopijas/ml) Vidējais sākotnējais CD4+ šūnu skaits (šūnas/mm3) (Diapazons, šūnas/mm3) Pacienti ar vīrusu slodzi skrīninga izmeklējumos >100 000 kopijas/ml Pacienti ar sākotnējo CD4+ šūnu skaitu ≤200 šūnas/mm3 Pacientu skaits (%) ar attiecīgu punktu skaitu GSS skalā1:
0
1
2
≥3 1 Pamatojoties uz GeneSeq rezistences testu

N = 426 46,3
21 - 73 89,7% 85,2%/ 12%/ 2,8% 4,85
166,8 (2,0 - 820,0)
179 (42,0%)
250 (58,7%)
102 (23,9%) 138 (32,4%) 80 (18,8%) 104 (24,4%)

45,7 29 - 72 88,5% 85,2% /12,4% /2,4%
4,86
171,3 (1,0 - 675,0)
84 (40,2%)
118 (56,5%)
51 (24,4%) 53 (25,4%) 41 (19,6%) 59 (28,2%)

Pivotālos klīniskos pētījumos tika iekļauts neliels citas izcelsmes, neskaitot baltās rases, pacientu daudzums, tādēļ ir pieejami ļoti ierobežoti dati par šīm pacientu populācijām.

Pacientiem ar neveiksmīgu terapiju un tropisma izmaiņām uz duālu/jauktu tropismu vai CXCR4,
vidējais CD4+ šūnu skaita pieaugums, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, maraviroka 300 mg divreiz dienā + OPTS grupā bija lielāks (+56 šūnas/mm3) nekā pacientiem ar neveiksmīgu terapiju placebo + OPTS grupā (+13,8 šūnas/mm3), neatkarīgi no tropisma.

47

6. tabula: Efektivitātes rezultāti 48. nedēļā (apkopoti MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2 pētījumi)

Maraviroks 300 mg Placebo +

Rezultāti

divreiz dienā + OPTS N=426

OPTS N=209

Diference1 (Ticamības intervāls2)

HIV-1 RNS

Vidējās izmaiņas,

-1,837

-0,785

-1,055

salīdzinot ar sākotnējiem

(-1,327, -0,783)

rādītājiem

(log kopijas/ml)

Procentuālā pacientu daļa

56,1%

22,5% Izredžu attiecība (OR): 4,76

ar HIV-1 RNS

(3,24, 7,00)

<400 kopijas/ml

Procentuālā pacientu daļa

45,5%

16,7% Izredžu attiecība (OR): 4,49

ar HIV-1 RNS

(2,96, 6,83)

<50 kopijas/ml

CD4+ šūnu skaits

Vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem

122,78

59,17

63,13 (44,28, 81,99)2

rādītājiem (šūnas/μl)
1p-vērtība <0,0001 2Visiem efektivitātes mērķa parametriem ticamības intervāls bija 95%, izņemot HIV-1 RNS izmaiņas,

salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, kad ticamības intervāls bija 97,5%.

Retrospektīvā MOTIVATE pētījumu analīzē, tropisma noteikšanai izmantojot jutīgāku metodi (Trofile ES), atbildes reakcija (< 50 kopijas/ml 48. nedēļā) pacientiem, kuriem sākotnēji konstatēja tikai vīrusus ar CCR5 tropismu, bija 48,2%, lietojot maraviroku + OPTS (n=328), un 16,3% , izmantojot placebo + OPTS (n=178).

Maravirokam pa 300 mg divreiz dienā + OPTS bija labāki rezultāti nekā placebo + OPTS grupā visās analizētajās pacientu apakšgrupās (skatīt 7. tabulu). Pacientiem ar ļoti mazu CD4+ skaitu (t.i., <50 šūnas/µl) terapiju uzsākot, bija mazāks labvēlīgais iznākums. Šai apakšgrupai bija augsts slikta iznākuma marķieru līmenis, tas ir, plaša rezistence un augsta sākotnējā vīrusu slodze. Tomēr tika demonstrēts ievērojams ārstēšanās ar maraviroku ieguvums, salīdzinot ar placebo + OPTS (skatīt 7. tabulu).

48

7. tabula: Pacientu proporcija (apakšgrupās), kas 48. nedēļā sasniedza <50 kopijas/ml (apkopoti pētījumi MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2)

Apakšgrupas
HIV-1 RNS līmenis skrīninga laikā (kopijas/ml):
<100 000 ≥100 000 Sākotnējais CD4+ skaits (šūnas/µl): <50 50-100 101-200 201-350 ≥350 Aktīvu ARV līdzekļu skaits OPTS1: 0 1 2 ≥3 1Balstoties uz rezultātiem GSS punktu skalā.

HIV-1 RNS <50 kopijas/ml

Maraviroks 300 mg

Placebo + OPTS

divreiz dienā

+ OPTS

N=209

N=426

58,4% 34,7%
16,5% 36,4% 56,7% 57,8% 72,9%
32,7% 44,5% 58,2% 62%

26,0% 9,5%
2,6% 12,0% 21,8% 21,0% 38,5%
2,0% 7,4% 31,7% 38,6%

Pētījumi par iepriekš ārstētiem pieaugušiem pacientiem, kuri inficēti ar ne-CCR5-tropisku vīrusu

Pētījums A4001029 bija pētniecisks un tajā tika iekļauti pacienti, kas inficēti ar duālu/jauktu vai CXCR4 tropisku HIV-1, ar līdzīgu plānojumu kā pētījumi MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2. Šiem pacientiem maraviroka lietošana nebija saistīta ar nozīmīgu HIV-1 RNS daudzuma samazināšanos, salīdzinot ar placebo, un netika novērota nevēlama ietekme uz CD4+ šūnu skaitu.

Pētījumi par iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem, kuri inficēti ar CCR5-tropisku vīrusu

Dubultmaskētā, randomizētā pētījumā (MERIT) tika pārbaudīts maraviroks salīdzinājumā ar efavirenzu, abi lietoti kombinācijā ar zidovudīnu/lamivudīnu (n=721, 1:1). Pēc 48 terapijas nedēļām netika atklāts maraviroka terapijas līdzvērtīgums efavirenzam attiecībā uz mērķa kritēriju HIV-1 RNS <50 kopijas/ml (attiecīgi 65,3 vs 69,3%, zemāks ticamības intervāls (confidence bound) -11,9%). Skaitliski vairāk pacientu pārtrauca terapiju ar maraviroku efektivitātes trūkuma dēļ (43 vs 15) un starp pacientiem, kam terapija nebija efektīva, maraviroka grupā vairāk bija NRTI rezistenci ieguvušie (galvenokārt pret lamivudīnu). Skaitliski mazāk maraviroka grupā bija to pacientu, kas terapiju pārtrauca nevēlamo blakusparādību dēļ (15 vs 49).

Pētījumi par pieaugušiem pacientiem ar vienlaicīgu B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa infekciju

Maraviroka un citu antiretrovīrusu līdzekļu kombinācijas lietošanas drošums attiecībā uz aknām pacientiem ar CCR5-tropisku HIV-1 infekciju, kuriem HIV RNS līmenis bija <50 kopijas/ml un vienlaikus bija C hepatīta un/vai B hepatīta vīrusa infekcija, tika vērtēts daudzcentru nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā. Maraviroka grupā nejaušināti tika iedalītas 70 pētāmās personas (A pakāpe pēc Child-Pugh, n=64; B pakāpe pēc Child-Pugh, n=6), bet placebo grupā – 67 pētāmās personas (A pakāpe pēc Child-Pugh, n=59; B pakāpe pēc Child-Pugh, n=8).

Primārais mērķis bija noskaidrot 3. un 4. pakāpes AlAT novirzes (>5x normas augšējā robeža (NAR), ja sākotnēji AlAT ≤ NAR, vai >3,5x sākotnējais līmenis, ja sākotnēji AlAT > NAR) sastopamības biežumu 48. nedēļā. Līdz 48. nedēļai primāro galauzstādījumu sasniedza viena pētāmā persona katrā terapijas grupā (8. nedēļā placebo grupā un 36. nedēļā maraviroka grupā).

49

Pētījumi par iepriekš ārstētiem pediatriskiem pacientiem, kuri inficēti ar CCR5-tropisku vīrusu
Pētījums A4001031 ir nemaskēts daudzcentru pētījums, kurā piedalās pediatriskie pacienti (vecumā no 2 līdz 18 gadiem), kuri inficēti ar CCR5-tropisku HIV-1, tropismu nosakot ar palielinātas jutības Trofile testu. Atlases laikā HIV-1 RNS kopiju skaitam pētāmajām personām vajadzēja pārsniegt 1000 kopiju mililitrā.
Visas pētāmās personas (n = 103) saņēma maraviroku divas reizes dienā un OPTS. Maraviroka devas noteica pēc ķermeņa virsmas laukuma, un devas pielāgoja atkarībā no tā, vai pētāmā persona saņēma spēcīgus CYP3A inhibitorus un/vai induktorus.
Pediatriskajiem pacientiem ar pozitīvu tropisma testa rezultātu aptuveni 40% atlases paraugu tika konstatēts duāls jaukts/CXCR4 tropisks vīruss (8/27, 30% 2–6 gadus vecu bērnu, 31/38, 38% 6-12 gadus vecu bērnu un 41/90, 46% 12–18 gadus vecu pusaudžu), kas akcentē tropisma noteikšanas nozīmīgumu arī pediatriskajā populācijā.
Populācija ietvēra 52% sieviešu dzimuma pētāmo personu un 69% pētāmo personu ar melnu ādas krāsu, un vidējais vecums bija 10 gadu (diapazons: no 2 līdz 17 gadiem). Pētījuma sākumā HIV-1 RNS kopiju vidējais daudzums plazmā bija 4,3 log10 kopiju/ml (diapazons no 2,4 līdz 6,2 log10 kopijām/ml), CD4+ šūnu vidējais skaits bija 551 šūna/mm3 (diapazons no 1 līdz 1654 šūnām/mm3), un CD4+ šūnu vidējais procentuālais daudzums bija 21% (diapazons no 0 līdz 42%).
Pēc 48. nedēļām veiktā analīzē, trūkstošus datus, datus par terapijas maiņu vai ārstēšanas pārtraukšanu uzskatot par terapijas neveiksmi, konstatēja, ka 48% pētāmo personu, kuras bija saņēmušas maraviroku un OPTS, tika panākts stāvoklis, kad HIV-1 RNS kopiju skaits plazmā ir mazāks par 48 kopijām/ml, bet 65% pētāmo personu tika panākts stāvoklis, kad HIV-1 RNS kopiju skaits plazmā ir mazāks par 400 kopijām/ml. Vidējā CD4+ šūnu skaita (procentuālā daudzuma) pieaugums no pētījuma sākuma līdz 48. nedēļai bija 247 šūnas/mm3 (5%).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Maraviroka absorbcija ir mainīga ar vairākiem maksimumrādītājiem. Veseliem brīvprātīgajiem vidējā maksimālā maraviroka plazmas koncentrācija tika sasniegta 2 stundās (0,5 – 4 stundu robežās) pēc vienas iekšķīgi ieņemtas 300 mg devas komerciāli pieejamas tabletes veidā. Perorāli lietota maraviroka farmakokinētika pieļaujamo devu robežās nav proporcionāla devai. 100 mg devas absolūtā biopieejamība ir 23%, 300 mg devas sagaidāmā biopieejamība ir 33%. Maraviroks ir transporta proteīna P-glikoproteīna substrāts.
Pieaugušiem veseliem brīvprātīgajiem 300 mg tabletes lietošana vienlaikus ar treknām brokastīm samazināja maraviroka Cmax un zemlīknes laukumu (AUC) par 33%, bet 75 mg šķīduma iekšķīgai lietošanai lietošana vienlaikus ar treknām brokastīm maraviroka AUC samazināja par 73%. Pētījumos ar tabletēm konstatēts, ka, lietojot lielākas devas, uztura ietekme bija mazāka.
Pētījumos ar pieaugušajiem (izmantojot tablešu zāļu formas) vai ar bērniem (izmantojot gan tabletes, gan šķīdumu iekšķīgai lietošanai), nebija uztura ierobežojumu. Rezulāti neliecināja ne par kādām vērā ņemamām bažām attiecībā uz efektivitāti vai drošumu, kas būtu saistītas ar zāļu lietošanu pēc ēšanas vai tukšā dūšā. Tāpēc pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem vecumā no 2 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 10 kg, ieteicamās devās maraviroka tabletes un šķīdumu iekšķīgai lietošanai var lietot gan ēšanas laikā, gan tukšā dūšā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Izkliede
Maraviroks saistās (apmēram 76%) ar cilvēka plazmas olbaltumvielām, tam ir mērena afinitāte pret albumīnu un alfa-1 skābo glikoproteīnu. Maraviroka izkliedes tilpums ir apmēram 194 l.
50

Biotransformācija
Pētījumi ar cilvēkiem un in vitro pētījumi cilvēka aknu mikrosomās un izdalītos enzīmos parādīja, ka maraviroks galvenokārt metabolizējas ar citohroma P450 sistēmas starpniecību par metabolītiem, kas parasti ir neaktīvi pret HIV-1. Pētījumi in vitro liecina, ka CYP3A4 ir galvenais enzīms, kas ir atbildīgs par maraviroka metabolismu. Pētījumi in vitro liecina, ka polimorfiskiem enzīmiem CYP2C9, CYP2D6 un CYP2C19 nav lielas nozīmes maraviroka metabolismā.
Maraviroks ir galvenais cirkulējošais savienojums (apmēram 42% radioaktivitātes) pēc 300 mg perorālās reizes devas. Vissvarīgākais cirkulējošais metabolīts cilvēkam ir sekundārais amīns (apmēram 22% radioaktivitātes), kas veidojas N-dealkilēšanas rezultātā. Šim polārajam metabolītam nav būtiskas farmakoloģiskās aktivitātes. Pārējie metabolīti ir monooksidācijas produkti, kas sastāda tikai nelielu plazmas radioaktivitātes daļu.
Eliminācija
Ar 14C-marķētu maraviroka 300 mg reizes devu veica masas līdzsvara/ekskrēcijas pētījumu. 168 stundu laikā apmēram 20% no radioloģiski iezīmētās vielas nonāca urīnā, 76% - fēcēs. Maraviroks bija galvenā sastāvdaļa, ko konstatēja urīnā (vidēji 8% devas) un fēcēs (vidēji 25% devas). Pārējais tika izvadīts metabolītu veidā. Ievadot intravenozi (30 mg), maraviroka pusperiods bija 13,2 stundas, 22% devas izdalījās neizmainītā veidā ar urīnu, kopējā klīrensa un nieru klīrensa rādītāji bija attiecīgi 44,0 l/h un 10,17 l/h.
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija
Maraviroka farmakokinētikas intensīvā novērtējumā klīniskā pētījuma A4001031 devu noteikšanas etapā piedalījās 50 iepriekš ārstēti pediatriskie pacienti vecumā no 2 līdz 18 gadiem (ķermeņa masa no 10,0 līdz 57,6 kg) ar HIV-1 infekciju un pierādītu CCR5 tropismu. Farmakokinētikas intensīvas novērtēšanas dienās zāles lietoja ēdienreižu laikā, un zāļu lietošanu optimizēja, lai zāļu lietošanas laikā tiktu sasniegta par 100 ng/ml lielāka vidējā koncentrācija (Cvid.); pārējā laikā maraviroku lietoja ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no tām. Maraviroka sākumdevu aprēķināja no pieaugušajiem paredzētajām devām, to atbilstoši samazinot un izmantojot ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) vērtību 1,73 m2, ko salāgoja ar bērnu un pusaudžu ĶVL vērtībām (m2). Turklāt devu noteikšanā ņēma vērā to, vai pētāmās personas OPTS ietvaros saņēma spēcīgus CYP3A inhibitorus (38/50), spēcīgus CYP3A induktorus (2/50) vai citas vienlaikus lietotas zāles, kuras nebija spēcīgi CYP3A inhibitori vai spēcīgi CYP3A induktori (10/50). Atsevišķus farmakokinētiskos raksturlielumus novērtēja visām pētāmajām personām, arī vēl 47 pētāmajām personām, kuras saņēma spēcīgus CYP3A inhibitorus un kuras nepiedalījās devu noteikšanas etapā. Spēcīgu CYP3A inhibitoru un/vai induktoru ietekme uz maraviroka farmakokinētiskajiem raksturlielumiem pediatriskajiem pacientiem bija līdzīga tai, kādu novēroja pieaugušajiem.
Ērtākai devu nozīmēšanai un nolūkā samazināt ar devu nozīmēšanu saistītās kļūdas ĶVL vērtības (izsakot m2) nomainītas ar ķermeņa masas vērtībām (izsakot kg; skatīt 4.2. apakšpunktu). Iepriekš ārstētiem bērniem un pusaudžiem ar HIV-1 infekciju lietojot devas atkarībā no ķermeņa masas (ko izsaka kg), tiek panākta līdzīga maraviroka kopējā iedarbība kā iepriekš ārstētiem pieaugušajiem, kuri lieto ieteiktās devas kopā ar vienlaikus lietojamām zālēm. Maraviroka farmakokinētika bērniem vecumā līdz 2 gadiem nav noteikta (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki
I/IIa un III fāzes pētījumos tika veikta populācijas analīze (vecums 16 – 65 gadi). Vecuma ietekmi nekonstatēja (skatīt 4.2. apakšpunktu).
51

Nieru darbības traucējumi
Pētījumā salīdzināja vienas maraviroka 300 mg devas farmakokinētiku pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLkr <30 ml/min, n=6) un terminālu nieru slimību ar veseliem brīvprātīgiem (n=6). Novēroja šādu maraviroka vidējo ģeometrisko zemlīknes laukumu (AUCinf) (CV%): veseliem brīvprātīgiem (normāla nieru funkcija) 1348,4 ng∙h/ml (61%); smagi nieru darbības traucējumi – 4367,7 ng∙h/ml (52%); termināla nieru slimība (deva pēc dialīzes) – 2677,4 ng∙h/ml (40%) un termināla nieru slimība (deva pirms dialīzes) – 2805,5 ng∙h/ml (45%). Cmax (CV%) rādītāji bija šādi: veseliem brīvprātīgiem (normāla nieru funkcija) 335,6 ng/ml (87%); smagi nieru darbības traucējumi – 801,2 ng/ml (56%); termināla nieru slimība (deva pēc dialīzes) – 576,7 ng /ml (51%) un termināla nieru slimība (deva pirms dialīzes) – 478,5 ng/ml (38%). Pacientiem ar terminālu nieru slimību dialīze minimāli ietekmēja iedarbību. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem un terminālu nieru slimību maraviroka iedarbība bija līdzvērtīga iedarbībai, ko novēroja pēc vienreizējas 300 mg maraviroka devas veseliem brīvprātīgiem ar normālu nieru funkciju. Tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kas lieto maraviroku bez spēcīga CYP3A4 inhibitora, deva nav jāpielāgo (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Bez tam pētījumā salīdzināja atkārtotu maraviroka devu farmakokinētiku, lietojot 7 dienas vienlaikus ar sakvinavīru/ritonavīru 1000/100 mg divas reizes dienā (spēcīgs CYP3A4 inhibitors) pacientiem ar viegliem (CLkr >50 un ≤80 ml/min, n=6) un vidēji smagiem (CLkr ≥30 un ≤50 ml/min, n=6) nieru darbības traucējumiem un veseliem brīvprātīgiem (n=6). Pacienti saņēma maraviroku 150 mg ar dažādiem dozēšanas intervāliem (veseli brīvprātīgie ik pa 12 stundām, pacienti ar viegliem nieru darbības traucējumiem – ik pa 24 stundām, pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem – ik pa 48 stundām). Maraviroka vidējā koncentrācija (Cvid) 24 stundu laikā bija 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml un 223,7 ng/ml attiecīgi pacientiem ar normālu nieru funkciju, viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem maraviroka vidējā koncentrācija (Cvid) 24 – 48 stundu laikā bija zema – 32,8 ng/ml. Tāpēc dozēšanas intervāls, kas garāks par 24 stundām, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem var nenodrošināt adekvātu iedarbību 24 – 48 stundas pēc zāļu lietošanas.
Deva jāpielāgo pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, ja CELSENTRI tiek lietots vienlaikus ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Maraviroks primāri metabolizējas un tiek izvadīts caur aknām. Pētījumā salīdzināja vienas 300 mg maraviroka devas farmakokinētiku pacientiem ar viegliem (A klase atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai, n=8), mēreniem (B klase atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai, n=8) aknu darbības traucējumiem un veseliem cilvēkiem (n=8). Vidējie ģeometriskie rādītāji Cmax un AUClast pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija par attiecīgi 11% un 25% augstāki, pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem – attiecīgi par 32% un 46% augstāki, salīdzinot ar cilvēkiem, kuriem bija normāla aknu funkcija. Mērenu aknu darbības traucējumu ietekme var būt nepietiekami izvērtēta sakarā ar limitētiem datiem par pacientiem ar samazinātu metabolo kapacitāti un augstāku nieru klīrensu. Tādēļ šos rezultātus vajadzētu interpretēt ar piesardzību. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem maraviroka farmakokinētika nav pētīta (skatīt 4.2 un 4.4. apakšpunktu).
Rase
Būtiskas atšķirības baltās rases, aziātu vai melnās rases pacientu vidū nekonstatēja. Farmakokinētiskie pētījumi citām rasēm nav veikti.
Dzimums
Būtiskas farmakokinētikas atšķirības nekonstatēja.
Farmakoģenētika
52

Maraviroka farmakokinētika ir atkarīga no CYP3A5 aktivitātes un ekspresijas līmeņa, ko var ietekmēt ģenētiskā mainība. Pacientiem ar funkcionālu CYP3A5 (CYP3A5*1 alēle) pierādīta samazināta maraviroka kopējā iedarbība, salīdzinot ar pacientiem, kuriem CYP3A5 aktivitāte ir defektīva (piemēram, CYP3A5*3, CYP3A5*6 un CYP3A5*7). CYP3A5 alēļu sastopamība ir atkarīga no etniskās grupas: lielākā daļa ( ~90%) baltās rases pārstāvju ir CYP3A5 substrātu vājie metabolizētāji (t.i., indivīdi, kuriem nav nevienas funkcionālas CYP3A5 alēles), savukārt aptuveni 40% afroamerikāņu un 70% afrikāņu no Subsahāras Āfrikas ir intensīvie metabolizētāji (t.i., indivīdi ar divām funkcionālām CYP3A5 alēlēm).
I fāzes pētījumā, kurā piedalījās klīniski veseli brīvprātīgie, pēc maraviroka lietošanas pa 300 mg divas reizes dienā melnādainajiem dalībniekiem ar CYP3A5 genotipu, kas nodrošina intensīvu maraviroka metabolismu (divas CYP3A5*1 alēles; n=12), AUC bija par 37% un 26% mazāks nekā attiecīgi melnādainajiem (n=11) un baltādainajiem (n=12) dalībniekiem ar CYP3A5 genotipu, kas rada vāju maraviroka metabolismu (nav nevienas CYP3A5*1 alēles). Atšķirības starp maraviroka kopējo iedarbību CYP3A5 intensīvajiem un vājajiem metabolizētājiem samazinājās, ja tas tika lietots kopā ar stipru CYP3A inhibitoru – maraviroku lietojot pa 150 mg vienreiz dienā kopā ar darunavīru/kobicistatu (800/150 mg), intensīvajiem CYP3A5 metabolizētājiem (n=12) maraviroka AUC bija par 17% mazāks nekā vājajiem CYP3A5 metabolizētājiem (n=11).
Visiem I fāzes pētījuma dalībniekiem sasniegtā Cvid koncentrācija atbilda līmenim, kāds tika saistīts ar gandrīz maksimālu maraviroka virusoloģisko efektivitāti (75 ng/ml) III fāzes pētījumā par iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem (MERIT). Tādēļ, neraugoties uz atšķirīgu CYP3A5 genotipa izplatību dažādām rasēm, tā ietekmi uz maraviroka kopējo iedarbību nevar uzskatīt par klīniski nozīmīgu, un maraviroka deva nav jāpielāgo atkarībā no CYP3A5 genotipa, rases vai etniskās grupas.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Pilnīgu primāro farmakoloģisko aktivitāti (CCR5 receptoru afinitāti) konstatēja pērtiķiem (100% saistīšanās ar receptoriem), daļēju – pelēm, žurkām, trušiem un suņiem. Pelēm un cilvēkiem, kam ģenētisku iemeslu dēļ nebija CCR5 receptoru, nevēlamas sekas nekonstatēja.
Pētījumos in vitro un in vivo konstatēja, ka devās, kas pārsniedz terapeitiskās devas, maravirokam piemīt spēja pagarināt QTc intervālu bez pierādījumiem par aritmiju.
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām konstatēja, ka toksicitātes primārais mērķa orgāns ir aknas (transamināžu līmeņa palielināšanās, žultsvadu hiperplāzija un nekroze).
Maraviroka kanceroģenētiskais potenciāls tika pētīts 6 mēnešu ilgā pētījumā ar transgēniskām pelēm un 24 mēnešu ilgā pētījumā ar žurkām. Nav ziņots, ka maraviroka sistēmiskā iedarbība pelēm, kas 739 reizes pārsniedza iedarbību uz cilvēku, lietojot devu 300 mg divreiz dienā (balstoties uz nesaistītā AUC0-24 stundas mērījumu), izraisītu statistiski ticamu jebkāda tipa audzēja biežuma palielināšanos. Žurkām maraviroka sistēmiskā iedarbība, kas 21 reizi pārsniedza gaidāmo iedarbību uz cilvēku, izraisīja vairogdziedzera adenomas, kas bija saistītas ar adaptīvām aknu izmaiņām. Tiek uzskatīts, ka šiem atklājumiem nav būtiskas nozīmes cilvēkiem. Pie tam, pētījumos ar žurkām ir ziņots par holangiokarcinomas (2 no 60 tēviņiem pie 900 mg/kg) un holangiomas (1 no 60 mātītēm pie 500 mg/kg) gadījumiem pie iedarbības, kas 15 reizes pārsniedza paredzamo iedarbību uz cilvēku.
Pētījumos in vitro un in vivo, arī baktēriju reversās mutācijas, hromosomu aberāciju testos cilvēka limfocītos un peļu kaulu smadzeņu šūnu kodoliņos, maravirokam nebija mutagēniskas vai genotoksiskas iedarbības.
Maraviroks neietekmēja pārošanos vai auglību žurku tēviņiem vai mātītēm, tas neietekmēja arī ārstētu žurku tēviņu spermu, lietojot līdz 1000 mg/kg. Iedarbība šādā devu līmenī 39 reizes pārsniedz brīvu klīnisko AUC pie devas 300 mg divreiz dienā.
53

Žurkām un trušiem veica embriju/augļa attīstības pētījumus devās, kas 39 un 34 reizes pārsniedza brīvu klīnisko AUC pie devas 300 mg divreiz dienā. Grūsnām trušu mātītēm novēroja ārējas anomālijas 7 embrijiem pie mātītei toksiskās devas un 1 embrijam pie vidējās devas 75 mg/kg.
Žurkām veica pre- un postnatālās attīstības pētījumus, kuros izmantotās devas 27 reizes pārsniedza brīvu klīnisko AUC pie devas 300 mg divreiz dienā. Konstatēja nedaudz paaugstinātu motorisko aktivitāti vīriešu dzimuma žurku mazuļiem, atšķirot no krūts un pieaugušo vecumā, kamēr sieviešu dzimuma žurku mazuļiem iedarbību nekonstatēja. Ordinējot mātītēm maraviroku, citi pēcnācēju attīstības parametri, ieskaitot fertilitāti un reproduktīvo funkciju, netika traucēti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Citronskābe (bezūdens) Nātrija citrāta dihidrāts Sukraloze Nātrija benzoāts Zemeņu aromatizētājs Attīrīts ūdens
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
Pēc pirmreizējas atvēršanas: 60 dienu
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC. 60 dienas pēc pirmreizējās atvēršanas jāizmet. Šķīduma iekšķīgai lietošanai izmešanas datums jāuzraksta tam paredzētajā vietā uz kastītes. Datums jāuzraksta, tiklīdz pudele ir atvērta pirmreizējai lietošanai.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu vāciņu. Pudelē ir 230 ml maraviroka 20 mg/ml šķīduma. Iepakojumā ietverts arī iespiežams termoplastisks elastomēra adapters pudelei un 10 ml aplikators zāļu iekšķīgai lietošanai, kas veidots no polipropilēna cilindra (ar ml iedaļām) un polietilēna virzuļa.
Aplikators zāļu iekšķīgai lietošanai paredzēts nozīmētās iekšķīgi lietojamā šķīduma devas precīzai nomērīšanai.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
ViiV Healthcare BV
54

Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Netherlands 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/418/013 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2007. gada 18. septembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 20. jūlijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
55

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
56

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Tabletes Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstätte Freiburg Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Vācija
Šķīdums iekšķīgai lietošanai Pfizer Service Company Hoge Wei 10 B 1930 Zaventem Beļģija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
57

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
58

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
59

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kastīte pudelei ar 25 mg maraviroka apvalkotajām tabletēm
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CELSENTRI 25 mg apvalkotās tabletes maraviroc
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 25 mg maraviroka.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur sojas lecitīnu: papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 120 apvalkotās tabletes 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz: {MM-GGGG }
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
60

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Netherlands 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/418/011 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr {numurs} 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ celsentri 25 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
61

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA Pudeles etiķete – 25 mg apvalkotās tabletes
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CELSENTRI 25 mg apvalkotās tabletes maraviroc
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 25 mg maraviroka.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur sojas lecitīnu: papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 120 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz: {MM-GGGG }
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
62

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Netherlands 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/418/011 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr {numurs} 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
63

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kastīte pudelēm ar 75 mg maraviroka apvalkotajām tabletēm
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CELSENTRI 75 mg apvalkotās tabletes maraviroc
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 75 mg maraviroka.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur sojas lecitīnu: papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 120 apvalkotās tabletes 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz {MM-GGGG }
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
64

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Netherlands 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/418/012 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr {numurs} 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ celsentri 75 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
65

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA Pudeles etiķete - 75 mg apvalkotās tabletes
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CELSENTRI 75 mg apvalkotās tabletes maraviroc
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 75 mg maraviroka.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur sojas lecitīnu: papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 120 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz: {MM-GGGG }
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
66

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Netherlands 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/418/012 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr {numurs} 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
67

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kastīte pudelēm ar 150 mg maraviroka apvalkotajām tabletēm
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CELSENTRI 150 mg apvalkotās tabletes maraviroc
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 150- mg maraviroka.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur sojas lecitīnu: papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 180 apvalkotās tabletes 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz {MM-GGGG }
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
68

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Netherlands 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/418/001 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr {numurs} 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ celsentri 150 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
69

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA Pudeles etiķete – 150 mg apvalkotās tabletes
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CELSENTRI 150 mg apvalkotās tabletes maraviroc
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 150 mg maraviroka.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur sojas lecitīnu: sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 180 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz: {MM/GGGG}
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
70

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Netherlands 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/418/001 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr {numurs} 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ celsentri 150 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
71

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kastīte pudelei ar 300 mg maraviroka apvalkotajām tabletēm
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CELSENTRI 300 mg apvalkotās tabletes maraviroc
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 300 mg maraviroka.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur sojas lecitīnu: papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 180 apvalkotās tabletes 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz: {MM-GGGG }
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
72

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Netherlands 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/418/006 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr {numurs} 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ celsentri 300 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
73

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA Pudeles etiķete – 300 mg apvalkotās tabletes
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CELSENTRI 300 mg apvalkotās tabletes maraviroc
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 300 mg maraviroka.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur sojas lecitīnu: sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 180 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz: {MM/GGGG}
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
74

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Netherlands 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/418/006 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr {numurs} 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ celsentri 300 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
75

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kastīte blisteriepakojumam ar maraviroka 150 mg apvalkotām tabletēm
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CELSENTRI 150 mg apvalkotās tabletes maraviroc
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 150 mg maraviroka.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur sojas lecitīnu: sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: {MM/GGGG}
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
76

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Netherlands 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/418/002 EU/1/07/418/003 EU/1/07/418/004 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr. {numurs} 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ celsentri 150 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
77

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kastīte blisteriepakojumam ar maraviroka 300 mg apvalkotām tabletēm
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CELSENTRI 300 mg apvalkotās tabletes maraviroc
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 300 mg maraviroka.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur sojas lecitīnu: sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: {MM/GGGG}
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
78

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Netherlands 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/418/007 EU/1/07/418/008 EU/1/07/418/009 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr. {numurs} 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ celsentri 300 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
79

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējā iesaiņojuma etiķete vairāku kastīšu iepakojumam ar 180 (2 iepakojumi pa 90) apvalkotām tabletēm, kas ietīts caurspīdīgā folijā, ar blue box – 150 mg apvalkotās tabletes
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CELSENTRI 150 mg apvalkotās tabletes maraviroc
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 150 mg maraviroka.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur sojas lecitīnu: sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Vairāku kastīšu iepakojums: 180 (2 iepakojumi pa 90) apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: {MM/GGGG}
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
80

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Netherlands 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/418/005 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr. {numurs} 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ celsentri 150 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
81

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējā iesaiņojuma etiķete vairāku kastīšu iepakojumam ar 180 (2 iepakojumi pa 90) apvalkotām tabletēm, kas ietīts caurspīdīgā folijā, ar blue box – 300 mg apvalkotās tabletes
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CELSENTRI 300 mg apvalkotās tabletes maraviroc
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 300 mg maraviroka.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur sojas lecitīnu: sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Vairāku kastīšu iepakojums: 180 (2 iepakojumi pa 90) apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: {MM/GGGG}
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
82

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Netherlands 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/418/010 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr. {numurs} 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ celsentri 300 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
83

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 2 kastītes blisteriepakojumam ar maraviroka 150 mg apvalkotām tabletēm – bez blue box
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CELSENTRI 150 mg apvalkotās tabletes maraviroc
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 150 mg maraviroka.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur sojas lecitīnu: sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 90 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa, aizliegts pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: {MM/GGGG}
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
84

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Netherlands 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/418/005 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr. {numurs} 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ celsentri 150 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
85

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 2 kastītes blisteriepakojumam ar maraviroka 300 mg apvalkotām tabletēm – bez blue box
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CELSENTRI 300 mg apvalkotās tabletes maraviroc
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 300 mg maraviroka.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur sojas lecitīnu: sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 90 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa, aizliegts pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: {MM/GGGG}
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
86

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Netherlands 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/418/010 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr. {numurs} 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ celsentri 300 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
87

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteris ar 10 tabletēm - maraviroka 150 mg apvalkotās tabletes 1. ZĀĻU NOSAUKUMS CELSENTRI 150 mg apvalkotās tabletes maraviroc 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS ViiV Healthcare (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP {MM/GGGG} 4. SĒRIJAS NUMURS LOT {numurs} 5. CITA
88

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteris ar 10 tabletēm - maraviroka 300 mg apvalkotās tabletes 1. ZĀĻU NOSAUKUMS CELSENTRI 300 mg apvalkotās tabletes maraviroc 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS ViiV Healthcare (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP {MM/GGGG} 4. SĒRIJAS NUMURS LOT {numurs} 5. CITA
89

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kastīte pudelei ar 20 mg/ml maraviroka šķīdumu iekšķīgai lietošanai
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CELSENTRI 20 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai maraviroc
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens ml šķīduma iekšķīgai lietošanai satur 20 mg maraviroka.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pudeles saturs: 230 ml šķīduma iekšķīgai lietošanai Iepakojumā ietilpst zāļu iekšķīgai lietošanai paredzēts aplikators un pudeles adapters. 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz {MM-GGGG }
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. 60 dienas pēc pirmreizējas atvēršanas jāizmet Jāizmet:
90

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Netherlands
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/418/013
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr {numurs}
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ celsentri 20 mg/ml
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
91

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA Pudeles etiķete – maraviroka 20 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CELSENTRI 20 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai maraviroc
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens ml šķīduma iekšķīgai lietošanai satur 20 mg maraviroka.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pudeles saturs: 230 ml šķīduma iekšķīgai lietošanai
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz: {MM-GGGG }
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. 60 dienas pēc pirmreizējas atvēršanas jāizmet Jāizmet:
92

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Netherlands 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/418/013 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr {numurs} 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
93

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
94

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
CELSENTRI 25 mg apvalkotās tabletes CELSENTRI 75 mg apvalkotās tabletes CELSENTRI 150 mg apvalkotās tabletes CELSENTRI 300 mg apvalkotās tabletes
maraviroc
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir CELSENTRI un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms CELSENTRI lietošanas 3. Kā lietot CELSENTRI 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt CELSENTRI 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir CELSENTRI un kādam nolūkam to lieto
CELSENTRI satur zāles, ko sauc par maraviroku. Maraviroks pieder pie zāļu grupas, ko sauc par CCR5 antagonistiem. CELSENTRI darbojas, bloķējot par CCR5 dēvētu receptoru, ko HIV izmanto, lai iekļūtu asins šūnās un tās inficētu.
CELSENTRI lieto 1. tipa cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no 2 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir vismaz 10 kg.
CELSENTRI jālieto kombinācijā ar citām zālēm, kuras arī lieto HIV infekcijas ārstēšanai. Visas šīs zāles dēvē par anti-HIV zālēm jeb pretretrovīrusu līdzekļiem.
CELSENTRI, lietojot kombinētajā terapijā, mazina vīrusu daudzumu organismā un neļauj tam atkal palielināties. Tas palīdz Jūsu organismam palielināt CD4 šūnu skaitu asinīs. CD4 šūnas ir balto asins šūnu paveids, kam ir liela nozīme, palīdzot Jūsu organismam cīnīties ar infekciju.
2. Kas Jums jāzina pirms CELSENTRI lietošanas
Nelietojiet CELSENTRI: ● ja Jums (vai Jūsu bērnam, ja viņš ir pacients) ir alerģija pret maraviroku, zemesriekstiem, soju vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.  Konsultējieties ar ārstu, ja domājat, ka tas attiecas uz Jums vai Jūsu bērnu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Jūsu ārstam ir jāpaņem Jūsu asins paraugi, lai noteiktu, vai CELSENTRI ir Jums (vai Jūsu bērnam, ja viņš ir pacients) piemērotas zāles.
95

Dažiem cilvēkiem, kuri lietojuši CELSENTRI, radušās būtiskas alerģiskas reakcijas vai ādas reakcijas (skatīt arī “Būtiskas blakusparādības” 4. punktā).
Pirms zāļu lietošanas Jums jāpārliecinās, ka Jūsu ārsts ir informēts, ja Jums (vai Jūsu bērnam) ir vai agrāk ir bijis kaut kas no tālāk minētā:
• aknu darbības traucējumi, ieskaitot hronisku B vai C hepatītu. CELSENTRI lietots tikai ierobežotam skaitam cilvēku ar aknu darbības traucējumiem. Varētu būt nepieciešama Jūsu aknu darbības rūpīga uzraudzība (skatīt arī “Aknu darbības traucējumi” 4. punktā);
• pazemināts asinsspiediens kopā ar reiboni, strauji pieceļoties kājās vai apsēžoties, vai Jūs lietojat zāles, kas pazemina asinsspiedienu. To izraisa pēkšņa asinsspiediena pazemināšanās. Ja tā atgadās, Jums (vai Jūsu bērnam) jāapguļas un jāpaliek guļot, līdz Jūs (vai Jūsu bērns) jūtaties labāk. Piecelieties pēc iespējas lēnāk.
• tuberkuloze (TB) vai nopietna sēnīšu infekcija. CELSENTRI var paaugstināt infekciju attīstības risku;
• problēmas ar nierēm. Īpaši svarīgi tas ir tad, ja Jūs lietojat arī dažas citas zāles (skatīt “Citas zāles un CELSENTRI” tālāk 2. punktā);
• problēmas ar sirdi vai asinsrites sistēmu. CELSENTRI lietots tikai ierobežotam skaitam cilvēku, kuriem ir būtiskas problēmas ar sirdi vai asinsrites sistēmu.
 Pirms sākat lietot šīs zāles, informējiet ārstu, ja uzskatāt, ka kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai Jūsu bērnu).
Stāvokļi, kuriem jāpievērš uzmanība Dažiem cilvēkiem, kuri lieto zāles HIV infekcijas ārstēšanai, var rasties citi traucējumi, kas var būt būtiski. Pie tādiem traucējumiem pieskaitāmi:
 infekciju un iekaisuma simptomi;  sāpes locītavās, stīvums un ar kauliem saistītas problēmas.
Jums jāzina, kādām svarīgām pazīmēm un simptomiem ir jāpievērš uzmanība CELSENTRI lietošanas laikā.  Izlasiet informāciju “HIV ārstēšanai paredzētas kombinētās terapijas citas iespējamās
blakusparādības” šīs lietošanas instrukcijas 4. punktā.
Sargājiet citus cilvēkus HIV infekcija izplatās dzimumsakaru laikā ar kādu cilvēku, kuram ir šī infekcija, vai pārnesot inficētas asinis (piemēram, lietojot kopīgas injekciju adatas). Lai gan efektīvas ārstēšanas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs (vai Jūsu bērns) varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā.  Konsultējieties ar ārstu par to, kā izvairīties no citu cilvēku inficēšanas.
Gados vecāki cilvēki CELSENTRI lietots tikai nelielam skaitam cilvēku, kas vecāki par 65 gadiem. Ja esat šajā vecuma grupā, apspriediet ar ārstu, vai drīkstat lietot CELSENTRI.
Bērni CELSENTRI lietošana bērniem vecumā līdz 2 gadiem vai bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 10 kg, nav pārbaudīta. Tādēļ CELSENTRI neiesaka bērniem vecumā līdz 2 gadiem vai bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 10 kg.
96

Citas zāles un CELSENTRI
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras Jūs (vai Jūsu bērns) lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz ārstniecības augu līdzekļiem un citām zālēm, ko var iegādāties bez receptes. Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja CELSENTRI lietošanas laikā Jūs (vai Jūsu bērns) sākat lietot kādas jaunas zāles.
Iespējams, ka zāles, kuru sastāvā ir divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum), neļauj CELSENTRI darboties, kā paredzēts. CELSENTRI lietošanas laikā Jums nevajadzētu lietot tādas zāles.
Dažas zāles, lietojot vienlaikus ar CELSENTRI, var mainīt CELSENTRI līmeni Jūsu organismā. Tās var būt: • citas zāles HIV vai C hepatīta infekcijas ārstēšanai (piemēram, atazanavīrs, kobicistats,
darunavīrs, efavirenzs, etravirīns, fosamprenavīrs, indinavīrs, lopinavīrs, nelfinavīrs, ritonavīrs, sakvinavīrs, boceprevīrs, telaprevīrs); • antibiotikas (klaritromicīns, telitromicīns, rifampicīns, rifabutīns); • pretsēnīšu zāles (ketokonazols, itrakonazols, flukonazols); • pretkrampju zāles (karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls).
 Pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat (vai Jūsu bērns lieto) kādas no šīm zālēm. Tas ļaus Jūsu ārstam parakstīt visatbilstošāko CELSENTRI devu.
Grūtniecība
Ja Jūs esat grūtniece, Jums iestājas grūtniecība, vai plānojat grūtniecību:
 Konsultējietiesar ārstu par CELSENTRI lietošanas risku un ieguvumu.
Barošana ar krūti
HIV pozitīvas sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo HIV infekcija ar mātes piena starpniecību var nonākt bērna organismā.
Nav zināms, vai CELSENTRI sastāvdaļas arī var nonākt mātes pienā. Ja barojat bērnu ar krūti vai domājat to darīt,
 nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
CELSENTRI var izraisīt reiboni.  Nevadiet transportlīdzekļus, nebrauciet ar velosipēdu un nelietojiet iekārtas un mehānismus, ja vien neesat drošs, ka Jūs neskar šī blakusparādība.
CELSENTRI satur sojas lecitīnu.
Ja Jums ir alerģija pret zemesriekstiem vai soju, nelietojiet šīs zāles.
97

3. Kā lietot CELSENTRI
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ārsts Jums ieteiks, vai labāk lietot CELSENTRI šķīdumu iekšķīgai lietošanai, ja Jūs nevarat (vai Jūsu bērns nevar) norīt tabletes.
Cik daudz zāļu lietot
Pieaugušie CELSENTRI ieteicamā deva ir 150 mg, 300 mg vai 600 mg divas reizes dienā atkarībā no citām zālēm, kuras Jūs lietojat vienlaikus. Vienmēr lietojiet to devu, ko Jums ieteicis ārsts.
Cilvēki ar nieru darbības traucējumiem Ja Jums ir nieru darbības traucējumi, ārsts var mainīt Jūsu zāļu devu.  Konsultējieties ar ārstu, ja tas attiecas uz Jums.
Pusaudži un bērni vecumā no 2 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 10 kg Lēmumu par atbilstošo CELSENTRI devu pieņems ārsts, ņemot vērā ķermeņa masu un citas vienlaikus lietotās zāles.
CELSENTRI var lietot ēšanas laikā vai tukšā dūšā. CELSENTRI vienmēr jālieto tikai iekšķīgi.
CELSENTRI jālieto kombinācijā ar citām zālēm HIV ārstēšanai. Lai uzzinātu, kā lietot citas zāles, izlasiet šo zāļu lietošanas instrukcijas. Ja esat lietojis vai saņēmis CELSENTRI vairāk, nekā noteikts Ja netīšām ieņēmāt vai saņēmāt lielāku CELSENTRI devu:  Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko slimnīcu.
Ja esat aizmirsis lietot vai iedot CELSENTRI
Ja aizmirsāt (vai Jūsu bērns aizmirsa) ieņemt CELSENTRI, ieņemiet vai iedodiet aizmirsto devu, tiklīdz atceraties, un nākamo devu lietojiet tam paredzētā laikā. Ja par aizmirsto devu atceraties tad, kad gandrīz pienācis laiks ieņemt vai dot nākamo devu, izlaistā deva nav jālieto. Pagaidiet un ieņemiet nākamo devu tam paredzētajā laikā. Nelietojiet un nedodiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jūs pārtraucat (vai Jūsu bērns pārtrauc) lietot CELSENTRI
Turpiniet lietot CELSENTRI, līdz ārsts liek pārtraukt šo zāļu lietošanu. Ir svarīgi lietot zāles katru dienu tam paredzētajā laikā, jo tas nodrošina, ka HIV infekcija Jūsu organismā nepastiprināsies. Tāpēc, ja vien Jūsu ārsts nav Jums (vai Jūsu bērnam) norādījis terapiju pārtraukt, ir svarīgi turpināt lietot CELSENTRI pareizi, kā aprakstīts iepriekš.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
98

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ja attiecībā uz savu vai sava bērna veselību ievērojat ko neparastu, pastāstiet par to savam ārstam.
Būtiskas blakusparādības — nekavējoties vērsieties pēc medicīniskas palīdzības
Būtiskas alerģiskas vai ādas reakcijas Dažiem cilvēkiem, kuri lietojuši CELSENTRI, radušās smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas un alerģiskas reakcijas. Tās ir retas un var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem, kuri lieto CELSENTRI. Ja CELSENTRI lietošanas laikā Jums rodas jebkurš no šādiem simptomiem:  sejas, lūpu vai mēles pietūkums;  apgrūtināta elpošana;  izplatīti ādas izsitumi;  drudzis (augsta temperatūra);  pūšļi un ādas lobīšanās, īpaši ap muti, degunu, acīm un dzimumorgāniem.  Nekavējoties vērsieties pēc medicīniskas palīdzības, ja Jums rodas šādi simptomi. Pārtrauciet
lietot CELSENTRI.
Aknu darbības traucējumi Tie ir reti un var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem, kas lieto CELSENTRI. Pazīmes ir šādas:
• apetītes zudums, • slikta dūša vai vemšana, • ādas vai acu dzelte, • ādas izsitumi vai nieze, • ļoti stiprs nogurums, • sāpes vai jutīgums vēdera apvidū, • tumšs urīns, • miegainība un apjukums, • drudzis (augsta temperatūra).
Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, ja Jums parādās šādi simptomi. Pārtrauciet lietot CELSENTRI.
Citas blakusparādības
Biežas blakusparādības Tās var rasties 1 līdz 10 cilvēkiem no 100): • caureja, slikta dūša, sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās (meteorisms); • ēstgribas zudums; • galvassāpes, miega traucējumi, depresija; • izsitumi (skatīt arī “Būtiskas alerģiskas vai ādas reakcijas” iepriekš 4. punktā); • nespēks vai enerģijas trūkums, anēmija (konstatējama, veicot asinsanalīzes); • aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās (var noteikt asinsanalīzēs), un tā var liecināt par aknu
darbības traucējumiem (skatīt arī “Aknu darbības traucējumi” iepriekš 4. punktā).
Retākas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem: • plaušu infekcija, • sēnīšu infekcija barības vadā, • krampji, • reibonis, ģībonis vai pēkšņa vājuma sajūta piecelšanās brīdī, • nieru mazspēja, olbaltums urīnā, • vielas, ko sauc par KFK, daudzuma paaugstināšanās (konstatē, veicot asinsanalīzes), kas var
liecināt par muskuļu iekaisumu vai bojājumu.
99

Retas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem: • sāpes krūtīs (ko izraisa samazināta asins piegāde sirdij), • samazināts muskuļu izmērs, • dažu veidu ļaundabīgi audzēji, piemēram, barības vada vēzis un žultsvadu vēzis, • asins šūnu skaita samazināšanās (konstatē, veicot asinsanalīzes).
Citas HIV kombinētās terapijas iespējamās blakusparādības
Cilvēkiem, kuri lieto kombinēto terapiju HIV infekcijas ārstēšanai, var rasties citas blakusparādības.
Infekcijas un iekaisuma simptomi
Cilvēkiem ar progresējošu HIV infekciju (AIDS) ir vāja imūnsistēma, un viņiem ir lielāka būtisku infekciju (oportūnistisku infekciju) rašanās iespējamība. Kad viņi sāk ārstēšanos, imūnsistēma kļūst spēcīgāka un organisms sāk cīnīties pret infekcijām.
Var rasties infekcijas un iekaisuma simptomi, ko var izraisīt:  vai nu senu, slēptu infekciju atkārtota uzliesmošana, organismam pret tām cīnoties,  vai imūnsistēmas vēršanās pret veselajiem ķermeņa audiem (autoimūni traucējumi).
Autoimūnu traucējumu simptomi var rasties vairākus mēnešus pēc tam, kad sākta zāļu lietošana HIV infekcijas ārstēšanai. Simptomi var būt, piemēram:  muskuļu vājums;  nespēks, kas sāk izpausties plaukstās un pēdās un virzās uz ķermeņa vidusdaļu;  sirdsklauves vai trīce;  hiperaktivitāte (pārmērīgs nemiers un kustīgums).
Ja Jums rodas jebkādi infekcijas simptomi vai ja pamanāt jebkuru no iepriekš minētajiem simptomiem:  Nekavējoties informējiet ārstu. Nelietojiet citas zāles infekcijas ārstēšanai bez ārsta ziņas.
Locītavu sāpes, stīvums un ar kauliem saistītas problēmas Dažiem cilvēkiem, kas lieto kombinētu terapiju HIV ārstēšanai, rodas stāvoklis, ko dēvē par osteonekrozi. Tā gadījumā atmirst kaulaudu daļas nepietiekamas kaula asinsapgādes dēļ.
Šī traucējuma biežums nav zināms. Lielāka tā rašanās iespējamība ir šādos gadījumos:
• ja Jūs esat lietojis kombinēto terapiju ilgstoši; • ja Jūs vienlaikus lietojat kortikosteroīdu grupas pretiekaisuma līdzekļus; • ja Jūs lietojat alkoholu; • ja Jums ir ļoti novājināta imūnsistēma; • ja Jums ir liekais svars.
Pazīmes, kurām jāpievērš uzmanība, ir šādas: • stīvums locītavās; • smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļgalos vai plecos); • apgrūtinātas kustības. Ja pamanāt jebkuru no šiem simptomiem:  Informējiet ārstu.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī
100

tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt CELSENTRI Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes, blistera vai pudeles marķējuma. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko CELSENTRI satur • CELSENTRI aktīvā viela ir maraviroks. Katra apvalkotā tablete satur 25 mg, 75 mg, 150 mg vai
300 mg maraviroka. • Citas sastāvdaļas ir:
Tabletes kodols: mikrokristāliskā celuloze, bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts, nātrija cietes glikolāts, magnija stearāts Apvalks: poli (vinilspirts), titāna dioksīds (E171), makrogols 3350, talks, sojas lecitīns, indigokarmīna alumīnija laka (E132). CELSENTRI ārējais izskats un iepakojums CELSENTRI apvalkotās tabletes ir zilas ar gravējumu ”MVC 25”, “MVC 75”, “MVC 150” vai ”MVC 300”. CELSENTRI 25 mg un 75 mg apvalkotās tabletes pieejamas pudelēs pa 120 tabletēm. CELSENTRI 150 mg un 300 mg apvalkotās tabletes pieejamas pudelēs pa 180 tabletēm vai blisteros pa 30, 60, 90 apvalkotām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojumā ar 180 (2 iepakojumi pa 90) apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks ViiV Healthcare BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist, Netherlands. Ražotājs Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebsstätte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Vācija.
101

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien ViiV Healthcare sprl/bvba . Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com

България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Teл.: + 359 2 953 10 34

Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare sprl/bvba Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com

Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300

Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com

Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131

Deutschland ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 viiv.med.info@viivhealthcare.com

Nederland ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0)30 6986060 contact-nl@viivhealthcare.com

Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00

Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com

España Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 902 051 260 es-ci@viivhealthcare.com

Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

France ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969 Infomed@viivhealthcare.com

Portugal VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA. Tel: + 351 21 094 08 01 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com

Hrvatska GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 385 1 6051 999

România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208

Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com

102

Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000
Italia ViiV Healthcare S.r.l. Tel: + 39 (0)45 9212611
Κύπρος GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 39 70 00 gskcyprus@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com

Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
United Kingdom ViiV Healthcare UK Ltd Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

103

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
CELSENTRI 20 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai maraviroc
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir CELSENTRI un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms CELSENTRI lietošanas 3. Kā lietot CELSENTRI 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt CELSENTRI 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir CELSENTRI un kādam nolūkam to lieto
CELSENTRI satur zāles, ko sauc par maraviroku. Maraviroks pieder pie zāļu grupas, ko sauc par CCR5 antagonistiem. CELSENTRI darbojas, bloķējot par CCR5 dēvētu receptoru, ko HIV izmanto, lai iekļūtu asins šūnās un tās inficētu.
CELSENTRI lieto 1. tipa cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no 2 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir vismaz 10 kg.
CELSENTRI jālieto kombinācijā ar citām zālēm, kuras arī lieto HIV infekcijas ārstēšanai. Visas šīs zāles dēvē par anti-HIV zālēm jeb pretretrovīrusu līdzekļiem.
CELSENTRI, lietojot kombinētajā terapijā, mazina vīrusu daudzumu organismā un neļauj tam atkal palielināties. Tas palīdz Jūsu organismam palielināt CD4 šūnu skaitu asinīs. CD4 šūnas ir balto asins šūnu paveids, kam ir liela nozīme, palīdzot Jūsu organismam cīnīties ar infekciju.
2. Kas Jums jāzina pirms CELSENTRI lietošanas
Nelietojiet CELSENTRI: • ja Jums (vai Jūsu bērnam, ja viņš ir pacients) ir alerģija pret maraviroku vai kādu citu
(6. punktā minēto) CELSENTRI sastāvdaļu.  Konsultējieties ar ārstu, ja domājat, ka tas attiecas uz Jums vai Jūsu bērnu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Jūsu ārstam ir jāpaņem Jūsu asins paraugi, lai noteiktu, vai CELSENTRI ir Jums (vai Jūsu bērnam, ja viņš ir pacients) piemērotas zāles.
Dažiem cilvēkiem, kuri lietojuši CELSENTRI, radušās būtiskas alerģiskas reakcijas vai ādas reakcijas (skatīt arī “Būtiskas blakusparādības” 4. punktā).
104

Pirms šo zāļu lietošanas Jums jāpārliecinās, ka Jūsu ārsts ir informēts, ja Jums (vai Jūsu bērnam) ir vai agrāk ir bijis kaut kas no tālāk minētā:
• aknu darbības traucējumi, ieskaitot hronisku B vai C hepatītu. CELSENTRI lietots tikai ierobežotam skaitam pacientu ar aknu darbības traucējumiem. Varētu būt nepieciešama Jūsu aknu darbības rūpīga uzraudzība (skatīt arī “Aknu darbības traucējumi” 4. punktā);
• pazemināts asinsspiediens kopā ar reiboni, strauji pieceļoties kājās vai apsēžoties, vai Jūs lietojat zāles, kas pazemina asinsspiedienu. To izraisa pēkšņa asinsspiediena pazemināšanās. Ja tā atgadās, Jums (vai Jūsu bērnam) jāapguļas un jāpaliek guļot, līdz Jūs (vai Jūsu bērns) jūtaties labāk. Piecelieties pēc iespējas lēnāk.
• tuberkuloze (TB) vai nopietna sēnīšu infekcija. CELSENTRI var paaugstināt infekciju attīstības risku;
• problēmas ar nierēm. Īpaši svarīgi tas ir tad, ja Jūs lietojat arī dažas citas zāles (skatīt “Citas zāles un CELSENTRI” tālāk 2. punktā);
• problēmas ar sirdi vai asinsrites sistēmu. CELSENTRI lietots tikai ierobežotam skaitam cilvēku, kuriem ir būtiskas problēmas ar sirdi vai asinsrites sistēmu.
 Pirms sākat lietot šīs zāles, informējiet ārstu, ja uzskatāt, ka kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai Jūsu bērnu).
Stāvokļi, kuriem jāpievērš uzmanība
Dažiem cilvēkiem, kuri lieto zāles HIV infekcijas ārstēšanai, var rasties citi traucējumi, kas var būt būtiski. Pie tādiem traucējumiem pieskaitāmi:
 infekciju un iekaisuma simptomi;  sāpes locītavās, stīvums un ar kauliem saistītas problēmas.
Jums jāzina, kādām svarīgām pazīmēm un simptomiem ir jāpievērš uzmanība CELSENTRI lietošanas laikā.  Izlasiet informāciju “HIV ārstēšanai paredzētas kombinētās terapijas citas iespējamās
blakusparādības” šīs lietošanas instrukcijas 4. punktā.
Sargājiet citus cilvēkus HIV infekcija izplatās dzimumsakaru laikā ar kādu cilvēku, kuram ir šī infekcija, vai pārnesot inficētas asinis (piemēram, lietojot kopīgas injekciju adatas). Lai gan efektīvas ārstēšanas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs (vai Jūsu bērns) varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā.  Konsultējieties ar ārstu par to, kā izvairīties no citu cilvēku inficēšanas.
Gados vecāki cilvēki CELSENTRI lietots tikai nelielam skaitam cilvēku, kas vecāki par 65 gadiem. Ja esat šajā vecuma grupā, apspriediet ar ārstu, vai drīkstat lietot CELSENTRI.
Bērni CELSENTRI lietošana bērniem vecumā līdz 2 gadiem vai bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 10 kg, nav pārbaudīta. Tādēļ CELSENTRI neiesaka lietot bērniem vecumā līdz 2 gadiem vai bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 10 kg.
Citas zāles un CELSENTRI
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras Jūs (vai Jūsu bērns) lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz ārstniecības augu līdzekļiem un citām zālēm, ko var iegādāties bez receptes.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja CELSENTRI lietošanas laikā Jūs (vai Jūsu bērns) sākat lietot kādas jaunas zāles.
105

Iespējams, ka zāles, kuru sastāvā ir divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum), neļauj CELSENTRI darboties, kā paredzēts. CELSENTRI lietošanas laikā Jums nevajadzētu lietot tādas zāles.
Dažas zāles, lietojot vienlaikus ar CELSENTRI, var mainīt CELSENTRI līmeni Jūsu organismā. Tās var būt: • citas zāles HIV vai C hepatīta infekcijas ārstēšanai (piemēram, atazanavīrs, kobicistats,
darunavīrs, efavirenzs, etravirīns, fosamprenavīrs, indinavīrs, lopinavīrs, nelfinavīrs, ritonavīrs, sakvinavīrs, boceprevīrs, telaprevīrs); • antibiotikas (klaritromicīns, telitromicīns, rifampicīns, rifabutīns); • pretsēnīšu zāles (ketokonazols, itrakonazols, flukonazols); • pretkrampju zāles (karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls).
 Pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat (vai Jūsu bērns lieto) kādas no šīm zālēm. Tas ļaus Jūsu ārstam parakstīt visatbilstošāko CELSENTRI devu.
Grūtniecība
Ja Jūs esat grūtniece, Jums iestājas grūtniecība, vai plānojat grūtniecību:
 Konsultējieties ar ārstu par CELSENTRI lietošanas risku un ieguvumu.
Barošana ar krūti
HIV pozitīvas sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo HIV infekcija ar mātes piena starpniecību var nonākt bērna organismā.
Nav zināms, vai CELSENTRI sastāvdaļas arī var nonākt mātes pienā. Ja barojat bērnu ar krūti vai domājat to darīt,  nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
CELSENTRI var izraisīt reiboni.  Nevadiet transportlīdzekļus, nebrauciet ar velosipēdu un nelietojiet iekārtas un mehānismus, ja vien neesat drošs, ka Jūs neskar šī blakusparādība.
3. Kā lietot CELSENTRI
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ārsts Jums ieteiks, vai labāk lietot CELSENTRI šķīdumu iekšķīgai lietošanai, ja Jūs nevarat (vai Jūsu bērns nevar) norīt tabletes.
Cik daudz zāļu lietot
Pieaugušie CELSENTRI ieteicamā deva ir 150 mg (7,5 ml), 300 mg (15 ml) vai 600 mg (30 ml) divas reizes dienā atkarībā no citām zālēm, kuras Jūs lietojat vienlaikus. Vienmēr lietojiet to devu, ko Jums ieteicis ārsts.
106

Cilvēki ar nieru darbības traucējumiem Ja Jums ir nieru darbības traucējumi, ārsts var mainīt Jūsu zāļu devu.  Konsultējieties ar ārstu, ja tas attiecas uz Jums. Pusaudži un bērni vecumā no 2 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 10 kg Lēmumu par atbilstošo CELSENTRI devu pieņems ārsts, ņemot vērā ķermeņa masu un citas vienlaikus lietotās zāles. Šīs sadaļas beigās skatiet diagrammu un norādījumus par to, kā nomērīt un lietot (vai dot) šo zāļu devu. CELSENTRI var lietot ēšanas laikā vai tukšā dūšā. CELSENTRI vienmēr jālieto tikai iekšķīgi. CELSENTRI jālieto kombinācijā ar citām zālēm HIV infekcijas ārstēšanai. Lai uzzinātu, kā lietot citas zāles, izlasiet šo zāļu lietošanas instrukcijas. Ja esat lietojis vai iedevis CELSENTRI vairāk, nekā noteikts Ja netīšām ieņēmāt vai saņēmāt lielāku CELSENTRI devu:  Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko slimnīcu.
Ja esat aizmirsis lietot vai iedot CELSENTRI Ja aizmirsāt (vai Jūsu bērns aizmirsa) ieņemt CELSENTRI, ieņemiet vai saņemiet aizmirsto devu, tiklīdz atceraties, un nākamo devu lietojiet tam paredzētā laikā. Ja par aizmirsto devu atceraties tad, kad gandrīz pienācis laiks ieņemt nākamo devu, izlaisto devu nav jālieto. Pagaidiet un ieņemiet nākamo devu tam paredzētajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Ja Jūs pārtraucat (vai Jūsu bērns pārtrauc) lietot CELSENTRI Turpiniet lietot CELSENTRI, līdz ārsts liek pārtraukt šo zāļu lietošanu. Ir svarīgi lietot zāles katru dienu tam paredzētajā laikā, jo tas nodrošina, ka HIV infekcija Jūsu organismā nepastiprināsies. Tāpēc, ja vien Jūsu ārsts nav Jums (vai Jūsu bērnam) norādījis terapiju pārtraukt, ir svarīgi turpināt lietot CELSENTRI pareizi, kā aprakstīts iepriekš. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
107

Kā nomērīt šo zāļu devu un tās lietot
Devas precīzai nomērīšanai izmantojiet iepakojumam pievienoto aplikatoru, kas paredzēts zāļu iekšķīgai lietošanai. 1. Noņemiet pudeles vāciņu (A). Novietojiet to drošā vietā. 2. Stingri turiet pudeli. Iespiediet plastmasas adapteru (B) pudeles kakliņā tā, lai tas būtu ievietots
līdz galam. 3. Adapteram stingri pievienojiet aplikatoru (C). 4. Apgrieziet pudeli otrādi. 5. Velciet uz āru aplikatora virzuli (D), līdz aplikatorā atrodas pirmā daļa no pilnas devas. 6. Apgrieziet pudeli pareizā stāvoklī. Noņemiet aplikatoru no adaptera. 7. Ielieciet aplikatoru savā (vai bērna) mutē, tā galu atspiežot pret vaiga iekšpusi. Lēni spiediet
virzuli, dodot pietiekamu laiku zāļu norīšanai. Nespiediet pārāk stipri un neiešļāciet šķidrumu rīkles mugurējā daļā, jo tas var izraisīt aizrīšanos. 8. Atkārtojiet 3. līdz 7. darbību tādā pašā veidā, līdz ir ieņemta visa deva. Piemēram, ja deva ir 15 ml, Jums nepieciešams viens pilns aplikators un viena puse aplikatora ar zālēm. 9. Atvienojiet un rūpīgi nomazgājiet aplikatoru ar tīru ūdeni, tiklīdz esat pabeidzis tā lietošanu. Pirms atkārtotas lietošanas ļaujiet tam pilnībā nožūt. 10. Cieši aizveriet pudeli ar vāciņu, atstājot adapteru vietā. Tiklīdz pagājušas 60 dienas pēc pudeles pirmās atvēršanas reizes, izmetiet visu neizlietoto šķīdumu iekšķīgai lietošanai.
108

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ja attiecībā uz savu vai sava bērna veselību ievērojat ko neparastu, pastāstiet par to savam ārstam.
Būtiskas blakusparādības — nekavējoties vērsieties pēc medicīniskas palīdzības
Būtiskas alerģiskas vai ādas reakcijas Dažiem cilvēkiem, kuri lietojuši CELSENTRI, radušās smagas un dzīvībai bīstamas ādas reakcijas un alerģiskas reakcijas. Tās ir retas un var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem, kuri lieto CELSENTRI. Ja CELSENTRI lietošanas laikā Jums rodas jebkurš no šādiem simptomiem:  sejas, lūpu vai mēles pietūkums;  apgrūtināta elpošana;  izplatīti ādas izsitumi;  drudzis (augsta temperatūra);  pūšļi un ādas lobīšanās, īpaši ap muti, degunu, acīm un dzimumorgāniem.  Nekavējoties vērsieties pēc medicīniskas palīdzības, ja Jums rodas šādi simptomi. Pārtrauciet
lietot CELSENTRI.
Aknu darbības traucējumi Tie ir reti un var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem, kuri lieto CELSENTRI. Pazīmes ir šādas:
• apetītes zudums, • slikta dūša vai vemšana, • ādas vai acu dzelte, • ādas izsitumi vai nieze, • ļoti stiprs nogurums, • sāpes vai jutīgums vēdera apvidū, • tumšs urīns, • miegainība un apjukums, • drudzis (augsta temperatūra).
 Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, ja Jums parādās šādi simptomi. Pārtrauciet lietot CELSENTRI.
Citas blakusparādības
Biežas blakusparādības Tās var rasties 1 līdz 10 cilvēkiem no 100: • caureja, slikta dūša, sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās (meteorisms); • ēstgribas zudums; • galvassāpes, miega traucējumi, depresija; • izsitumi (skatīt arī “Būtiskas alerģiskas vai ādas reakcijas” iepriekš 4. punktā); • nespēks vai enerģijas trūkums, anēmija (konstatējama, veicot asinsanalīzes); • aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās (var noteikt asinsanalīzēs), un tā var liecināt par aknu
darbības traucējumiem (skatīt arī “Aknu darbības traucējumi” iepriekš 4. punktā).
Retākas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem: • plaušu infekcija, • sēnīšu infekcija barības vadā, • krampji, • reibonis, ģībonis vai pēkšņa vājuma sajūta piecelšanās brīdī, • nieru mazspēja, olbaltums urīnā, • vielas, ko sauc par KFK, daudzuma palielināšanās (konstatē, veicot asinsanalīzes), kas var liecināt
par muskuļu iekaisumu vai bojājumu.
109

Retas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem: • sāpes krūtīs (ko izraisa samazināta asins piegāde sirdij), • samazināts muskuļu izmērs, • dažu veidu ļaundabīgi audzēji, piemēram, barības vada vēzis un žultsvadu vēzis, • asins šūnu skaita samazināšanās (konstatē, veicot asinsanalīzes).
Citas HIV kombinētās terapijas iespējamās blakusparādības Cilvēkiem, kuri lieto kombinēto terapiju HIV infekcijas ārstēšanai, var rasties citas blakusparādības.
Infekcijas un iekaisuma simptomi Cilvēkiem ar progresējošu HIV infekciju (AIDS) ir vāja imūnsistēma, un viņiem ir lielāka būtisku infekciju (oportūnistisku infekciju) rašanās iespējamība. Kad viņi sāk ārstēšanos, imūnsistēma kļūst spēcīgāka un organisms sāk cīnīties pret infekcijām. Var rasties infekcijas un iekaisuma simptomi, ko var izraisīt:  vai nu senu, slēptu infekciju atkārtota uzliesmošana, organismam pret tām cīnoties;  vai imūnsistēmas vēršanās pret veselajiem ķermeņa audiem (autoimūni traucējumi).
Autoimūnu traucējumu simptomi var rasties vairākus mēnešus pēc tam, kad sākta zāļu lietošana HIV infekcijas ārstēšanai. Simptomi var būt, piemēram:  muskuļu vājums;  nespēks, kas sāk izpausties plaukstās un pēdās un virzās uz ķermeņa vidusdaļu;  sirdsklauves vai trīce;  hiperaktivitāte (pārmērīgs nemiers un kustīgums). Ja Jums rodas jebkādi infekcijas simptomi vai ja pamanāt jebkuru no iepriekš minētajiem simptomiem:  Nekavējoties informējiet ārstu. Nelietojiet citas zāles infekcijas ārstēšanai bez ārsta ziņas.
Locītavu sāpes, stīvums un ar kauliem saistītas problēmas
Dažiem cilvēkiem, kuri lieto kombinētu terapiju HIV infekcijas ārstēšanai, rodas stāvoklis, ko dēvē par osteonekrozi. Tā gadījumā atmirst kaulaudu daļas nepietiekamas kaula asinsapgādes dēļ. Šī traucējuma biežums nav zināms. Lielāka tā rašanās iespējamība ir šādos gadījumos: • ja Jūs esat lietojis kombinēto terapiju ilgstoši; • ja Jūs vienlaikus lietojat kortikosteroīdu grupas pretiekaisuma līdzekļus; • ja Jūs lietojat alkoholu; • ja Jums ir ļoti novājināta imūnsistēma; • ja Jums ir liekais svars.
Pazīmes, kurām jāpievērš uzmanība, ir šādas: • stīvums locītavās; • smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļgalos vai plecos); • apgrūtinātas kustības.
Ja pamanāt jebkuru no šādiem simptomiem:  Informējiet ārstu.
110

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt CELSENTRI Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Nelietot CELSENTRI pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles un kastītes marķējuma. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Uzglabāt šķīdumu iekšķīgai lietošanai temperatūrā līdz 30°C. 60 dienas pēc pirmreizējas atvēršanas šīs zāles jāizmet. Uzrakstiet šķīduma izmešanas datumu tam paredzētajā vietā uz kastītes. Datums jāuzraksta, tiklīdz pudele ir atvērta pirmreizējai lietošanai. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko CELSENTRI satur • CELSENTRI šķīduma iekšķīgai lietošanai aktīvā viela ir 20 mg maraviroka vienā mililitrā
šķīduma. • Citas sastāvdaļas ir citronskābe (bezūdens), nātrija citrāta dihidrāts, sukraloze, nātrija benzoāts,
zemeņu aromatizētājs (501440T), attīrīts ūdens. CELSENTRI ārējais izskats un iepakojums CELSENTRI šķīdums iekšķīgai lietošanai pieejams augsta blīvuma polietilēna pudelē ar bērniem neatveramu vāciņu, kas iepakota kastītē. Šķīdums ir bezkrāsains un ar zemeņuaromātu. Pudelē ir 230 ml maraviroka šķīduma (20 mg/ml). Iepakojumā ietilpst zāļu iekšķīgai lietošanai paredzēts aplikators un pudeles adapters, kas pirms lietošanas jāievieto pudelē. Reģistrācijas apliecības īpašnieks ViiV Healthcare BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist, Netherlands. Ražotājs Pfizer Service Company, Hoge Wei 10, B 1930 Zaventem, Beļģija.
111

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien ViiV Healthcare sprl/bvba . Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com

България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Teл.: + 359 2 953 10 34

Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare sprl/bvba Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com

Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300

Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com

Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131

Deutschland ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 viiv.med.info@viivhealthcare.com

Nederland ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0)30 6986060 contact-nl@viivhealthcare.com

Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00

Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com

España Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 902 051 260 es-ci@viivhealthcare.com

Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

France ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969 Infomed@viivhealthcare.com

Portugal VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA. Tel: + 351 21 094 08 01 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com

Hrvatska GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 385 1 6051 999

România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208

Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com

112

Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000
Italia ViiV Healthcare S.r.l. Tel: + 39 (0)45 9212611
Κύπρος GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 39 70 00 gskcyprus@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com

Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
United Kingdom ViiV Healthcare UK Ltd Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

113