Capecitabine Sandoz

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Capecitabine Sandoz 500 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Capecitabine Sandoz 500 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 500 mg kapecitabīna (Capecitabinum).

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:

Katra apvalkotā tablete satur 43,7 mg laktozes (laktozes monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Capecitabine Sandoz 500 mg apvalkotās tabletes

Rozā, izmainītas ovālas formas apvalkotas tabletes (8,4 x 16,0 mm) ar apzīmējumu „500” vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Capecitabine Sandoz ir indicēts adjuvantai terapijai pacientiem pēc III stadijas (C stadija pēc Dukes klasifikācijas) resnās zarnas vēža operācijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Capecitabine Sandoz ir indicēts metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Capecitabine Sandoz ir indicēts progresējoša kuņģa vēža pirmās izvēles terapijai kombinācijā ar platīnu saturošiem līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Capecitabine Sandoz kombinācijā ar docetakselu (skatīt 5.1. apakšpunktu) ir indicēts pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas. Iepriekšējā terapijas shēmā pacientam jābūt saņēmušam antraciklīnu. Capecitabine Sandoz ir indicēts arī monoterapijā pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas ķīmijterapijas ar taksāniem un antraciklīnu saturošām ķīmijterapijas shēmām vai pacientiem, kuriem turpmāka antraciklīna terapija nav indicēta.

4.2. Devas un lietošanas veids

Capecitabine Sandoz drīkst ordinēt tikai sertificēts ārsts ar pieredzi pretvēža zāļu lietošanā. Ārstēšanas pirmā cikla laikā ieteicama visu pacientu rūpīga novērošana.

Ja novēro slimības progresēšanu vai nepanesamu toksicitāti, terapija jāpārtrauc. Standarta un samazinātas devas aprēķini atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam Capecitabine Sandoz sākuma devām 1250 mg/m² un 1000 mg/m² ir sniegti attiecīgi 1. un 2. tabulā.

Devas

Ieteicamās devas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Monoterapija

Resnās zarnas, kolorektāls un krūts vēzis

Lietojot monoterapijā, ieteicamā kapecitabīna Capecitabine Sandoz sākuma deva resnās zarnas vēža adjuvantai terapijai, metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanai vai lokāli progresējoša vai metastātiska krūts vēža ārstēšanai ir 1250 mg/m², ko lieto divas reizes dienā (no rīta un vakarā, kas atbilst kopējai dienas devai 2500 mg/m²) 14 dienas, kam seko 7 dienu pārtraukums. Adjuvantas terapijas gadījumā pacientiem ar III stadijas resnās zarnas vēzi ieteicamais terapijas ilgums kopumā ir 6 mēneši.

Kombinēta terapija

Resnās zarnas, kolorektāls un kuņģa vēzis

Kombinētas terapijas gadījumā Capecitabine Sandoz ieteicamā sākuma deva jāsamazina līdz 800 – 1000 mg/m², ja zāles lieto divas reizes dienā 14 dienas, kam seko 7 dienu pārtraukums, vai līdz 625 mg/m² divas reizes dienā, ja zāles lieto bez pārtraukuma (skatīt 5.1. apakšpunktu). Lietojot kombinācijā ar irinotekānu, ieteicamā sākuma deva ir 800 mg/m² divas reizes dienā 14 dienas, kam seko septiņu dienu pārtraukums, kombinējot ar 200 mg/m² irinotekāna devu 1. dienā. Bevacizumaba iekļaušana kombinētajā terapijā neietekmē Capecitabine Sandoz sākuma devu. Premedikāciju, lai uzturētu atbilstošu šķidruma daudzumu organismā un nodrošinātu pretvemšanas efektu, saskaņā ar cisplatīna zāļu aprakstu jāsāk pirms cisplatīna lietošanas pacientiem, kas saņem Capecitabine Sandoz un cisplatīna kombināciju. Pacientiem, kas saņem Capecitabine Sandoz un oksaliplatīna kombināciju, ieteicama premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem saskaņā ar oksaliplatīna zāļu aprakstu. Adjuvantu terapiju pacientiem ar III stadijas resnās zarnas vēzi ieteicams veikt 6 mēnešus.

Krūts vēzis

Kombinējot ar docetakselu, ieteicamā Capecitabine Sandoz sākuma deva metastātiska krūts vēža ārstēšanai ir 1250 mg/m² divas reizes dienā 14 dienas, kam seko 7 dienu pārtraukums, kombinācijā ar docetakselu 75 mg/m² 1 stundu ilgas i.v. infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem, kas lieto Capecitabine Sandoz un docetaksela kombinēto terapiju, saskaņā ar docetaksela zāļu aprakstu, pirms docetaksela lietošanas jāsāk premedikācija ar perorāliem kortikosteroīdiem, piemēram, deksametazonu.

Capecitabine Sandoz devas aprēķināšana

1. tabula. Standarta un samazinātas devas aprēķināšana atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, ja Capecitabine Sandoz sākuma deva ir 1250 mg/m²

2. tabula. Standarta un samazinātas devas aprēķināšana atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, ja Capecitabine Sandoz sākuma deva ir 1000 mg/m²

Devas pielāgošana terapijas laikā

Vispārēji ieteikumi

Capecitabine Sandoz lietošanas izraisītu toksicitāti var ārstēt ar simptomātisku terapiju un/vai pielāgojot devu (pārtraucot terapiju vai samazinot devu). Ja deva ir bijusi samazināta, to pēc tam nedrīkst palielināt. Tajos toksicitātes gadījumos, kas, atbilstoši ārstējošā ārsta uzskatiem, nav nopietni vai dzīvību apdraudoši, piemēram, alopēcija, garšas sajūtas pārmaiņas, nagu bojājumi, terapiju var turpināt ar to pašu devu bez samazināšanas vai lietošanas pārtraukšanas. Pacienti, kas lieto Capecitabine Sandoz, jāinformē par nepieciešamību nekavējoties pārtraukt ārstēšanu, ja rodas vidēji smaga vai smaga toksicitāte.

Capecitabine Sandoz devas, kas netika lietotas toksicitātes dēļ, neaizstāj. Turpmāk norādīta ieteicamā devas pielāgošana toksicitātes gadījumā.

3. tabula. Capecitabine Sandoz devas samazināšanas shēma (3 nedēļu ilgs cikls vai ilgstoša terapija)

* Saskaņā ar Kanādas Nacionālā vēža institūta Klīnisko pētījumu grupas (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group - NCIC CTC) vispārējiem toksicitātes kritērijiem (1. versija) vai Vēža terapijas vērtēšanas programmas vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE), ASV Nacionālais vēža institūts, 4.0 versija. Par plaukstu-pēdu sindromu un hiperbilirubinēmiju skatīt 4.4. apakšpunktu.

Hematoloģija

Ar Capecitabine Sandoz nedrīkst ārstēt pacientus, kuriem neitrofilo leikocītu skaits sākotnēji ir <1,5 x 10⁹/l un/vai trombocītu skaits ir <100 x 10⁹/l. Ja neplānotās laboratoriskās pārbaudēs ārstēšanas cikla laikā tiek atklāts, ka neitrofilo leikocītu skaits kļuvis mazāks par 1,0 x 10⁹/l vai ka trombocītu skaits kļuvis mazāks par 75 x 10⁹/l, ārstēšana ar kapecitabīnu jāpārtrauc.

Devas maiņa toksicitātes dēļ, ja Capecitabine Sandoz lieto 3 nedēļu cikla veidā kombinācijā ar citām zālēm

Devas maiņu toksicitātes dēļ, ja Capecitabine Sandoz lieto 3 nedēļu cikla veidā kombinācijā ar citām zālēm, jāveic saskaņā ar iepriekš redzamo 3. tabulu par kapecitabīnu un atbilstoši attiecīgajam(-iem) citu zāļu aprakstam(-iem).

Terapijas cikla sākumā, ja indicēta vai nu Capecitabine Sandoz, vai citu zāļu terapijas atlikšana, visu zāļu lietošana jāatliek līdz brīdim, kad tiek panākta atbilstība prasībām visu zāļu lietošanas atsākšanai.

Ja ārstēšanas cikla laikā rodas toksiska reakcija, ko ārsts neuzskata par saistītu ar Capecitabine Sandoz lietošanu, ārstēšana ar kapecitabīnu jāturpina, un saskaņā ar atbilstošo zāļu aprakstu jāpielāgo otra līdzekļa deva.

Ja citu zāļu lietošana tiek pilnīgi pārtraukta, ārstēšanu ar Capecitabine Sandoz var atsākt, ja ir panākta atbilstība prasībām Capecitabine Sandoz terapijas atsākšanai.

Šis ieteikums ir attiecināms uz visām indikācijām un visām īpašajām pacientu grupām.

Devas maiņa toksicitātes dēļ, ja Capecitabine Sandoz lieto ilgstoši kombinācijā ar citām zālēm

Devas maiņu toksicitātes dēļ, ja Capecitabine Sandoz lieto ilgstoši kombinācijā ar citām zālēm, jāveic saskaņā ar iepriekš redzamo 3. tabulu par Capecitabine Sandoz un atbilstoši attiecīgajam citu zāļu aprakstam.

Devas pielāgošana īpašām pacientu grupām

Aknu darbības traucējumi

Nav pietiekamas informācijas par lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, lai sniegtu ieteikumus par devas pielāgošanu. Nav pieejama informācija par cirozes vai hepatīta izraisītiem aknu darbības traucējumiem.

Nieru darbības traucējumi

Capecitabine Sandoz lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (sākotnējais kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min [Cockcroft un Gault]). Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (sākotnējais kreatinīna klīrenss 30 – 50 ml/min), salīdzinot ar vispārējo populāciju, ir palielināts 3.vai 4. pakāpes blakusparādību rašanās biežums. Pacientiem ar sākotnēji vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams samazināt sākuma devu līdz 75 % no sākuma devas 1250 mg/m². Pacientiem ar sākotnēji vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama devas samazināšana, lietojot sākuma devu 1000 mg/m². Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (sākotnējais kreatinīna klīrenss 51 – 80 ml/min) sākuma deva nav jāpielāgo. Ja pacientam terapijas laikā rodas 2., 3. vai 4. pakāpes blakusparādības, ieteicama rūpīga novērošana un tūlītēja terapijas pārtraukšana, kā arī turpmākās devas pielāgošana pēc iepriekš 3. tabulā sniegtajiem norādījumiem. Ja aprēķinātais kreatinīna klīrenss ārstēšanas laikā samazinās zem 30 ml/min, Capecitabine Sandoz lietošana ir jāpārtrauc. Šie ieteikumi par devas pielāgošanu nieru darbības traucējumu gadījumā attiecas gan uz monoterapiju, gan kombinēto terapiju (skatīt arī sadaļu “Gados vecāki pacienti” tālāk).

Gados vecāki pacienti

Capecitabine Sandoz monoterapijas gadījumā sākuma deva nav jāpielāgo. Tomēr pacientiem ≥ 60 gadu vecumā, salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem, daudz biežāk radās 3. vai 4. pakāpes blakusparādības.

Lietojot Capecitabine Sandoz kombinācijā ar citiem līdzekļiem, gados vecākiem pacientiem (> 65 g.v.) salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem radās vairāk 3. un 4. pakāpes blakusparādību, tajā skaitā tādas blakusparādības, kuru dēļ lietošana bija jāpārtrauc. Ieteicama ≥ 60 gadu vecu pacientu rūpīga novērošana.

- Lietojot kombinācijā ar docetakselu: pacientiem ≥ 60 gadu vecumā palielinājās ar terapiju saistīto 3. vai 4. pakāpes blakusparādību un ar terapiju saistīto nopietno blakusparādību sastopamības biežums (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacientiem ≥ 60 gadu vecumā ieteicams samazināt Capecitabine Sandoz sākuma devu līdz 75 % (950 mg/m² divas reizes dienā). Ja ≥ 60 g.v. pacientiem, kuri saņem samazinātu kapecitabīna sākuma devu kombinācijā ar docetakselu, nenovēro toksiskas reakcijas, Capecitabine Sandoz devu var piesardzīgi palielināt līdz 1250 mg/m² divas reizes dienā.

Pediatriskā populācija

Pediatriskajā populācijā kapecitabīna lietošana resnās zarnas, kolorektāla, kuņģa un krūts vēža indikāciju gadījumos nav paredzēta.

Lietošanas veids

Capecitabine Sandoz tabletes jānorij, uzdzerot ūdeni, 30 minūšu laikā pēc maltītes.

4.3. Kontrindikācijas

• Smagas un neparedzētas reakcijas uz fluorpirimidīna terapiju anamnēzē.

• Paaugstināta jutība pret kapecitabīnu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai fluoruracilu.

• Pacientiem ar zināmu pilnīgu dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) deficītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

• Grūtniecības un zīdīšanas perioda laikā.

• Pacientiem ar smagu leikopēniju, neitropēniju vai trombocitopēniju.

• Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

• Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par

30 ml/min).

• Nesen saņemta vai vienlaicīga ārstēšana ar brivudīnu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu par zāļu mijiedarbību).

• Ja ir kontrindikācijas jebkurām kombinācijā lietojamām zālēm, šīs zāles nedrīkst lietot.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Devas lielumu ierobežojoša toksicitāte izpaužas ar caureju, sāpēm vēderā, sliktu dūšu, stomatītu un plaukstu-pēdu sindromu (plaukstu un pēdu ādas reakcija, palmāri-plantāra eritrodizestēzija). Lielākā daļa blakusparādību ir pārejošas, un to gadījumā nav nepieciešams pārtraukt terapiju, lai gan var būt jāatceļ vai jāsamazina deva.

Caureja. Pacienti ar smagu caureju rūpīgi jānovēro un, gadījumā, ja rodas dehidratācija, jālieto šķidruma un elektrolītu aizstājterapija. Var lietot parastos pretcaurejas līdzekļus (piemēram, loperamīdu). Pēc NCIC CTC klasifikācijas 2. pakāpes caureja ir definēta kā biežāka vēdera izeja (4 – 6 reizes dienā) vai nakts laikā;

3. pakāpes caureja – biežāka vēdera izeja (līdz 7–9 reizēm dienā) vai nesaturēšana un uztura uzsūkšanās traucējumi. 4. pakāpes caureja ir definēta kā biežāka vēdera izeja (> 10 reizēm dienā) vai masīva caureja ar asins piejaukumu, vai nepieciešama parenterāla adjuvanta terapija. Ja nepieciešams, deva ir jāsamazina (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Dehidratācija. Dehidratācija jānovērš vai jāārstē rašanās brīdī. Pacientiem ar anoreksiju, astēniju, sliktu dūšu, vemšanu un caureju var strauji attīstīties dehidratācija. Dehidratācija var izraisīt akūtu nieru mazspēju, īpaši pacientiem, kuriem ir nieru darbības traucējumi, vai lietojot kapecitabīnu

vienlaikus ar nefrotoksiskām zālēm. Dehidratācijas izraisīta akūta nieru mazspēja var beigties letāli. Ja rodas 2. (vai augstākas) pakāpes dehidratācija, kapecitabīna terapija nekavējoties jāpārtrauc un jākoriģē dehidratācija. Terapiju nedrīkst atsākt līdz dehidratācijas novēršanai un izraisošo iemeslu koriģēšanai vai kontrolei. Devas jāpielāgo atbilstoši novērotajām blakusparādībām pēc nepieciešamības (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Plaukstu – pēdu sindroms (ko sauc arī par plaukstu-pēdu ādas reakciju vai palmāri - plantāru eritrodizestēziju, vai ķīmijterapijas izraisītu pirkstu galu eritēmu). 1. pakāpes plaukstu – pēdu sindroms ir definēts kā plaukstu un/vai pēdu nejutīgums, dizestēzija/parestēzija, tirpas, nesāpīgs plaukstu un/vai pēdu pietūkums vai apsārtums un/vai diskomforts, kas netraucē pacienta parastās darbības.

2. pakāpes plaukstu – pēdu sindroms ir sāpīgs plaukstu un/vai pēdu apsārtums un pietūkums un/vai diskomforts, kas traucē pacienta ikdienas darbības.

3. pakāpes plaukstu – pēdu sindroms ir plaukstu un/vai pēdu mitrā zvīņošanās, čūlošanās, pūšļu veidošanās un stipras sāpes un/vai izteikts diskomforts, kā dēļ pacients nespēj strādāt vai veikt ikdienas darbības. Persistējošs vai smags plaukstu – pēdu sindroms (2. pakāpe vai augstāka) var novest pie pirkstu nospiedumu zuduma, kas varētu ietekmēt pacienta identificēšanu. Ja rodas plaukstu– pēdu sindroma 2. vai 3. pakāpe, kapecitabīna terapija jāpārtrauc, līdz izpausmes izzūd vai samazinās līdz 1. pakāpei. Pēc 3. pakāpes plaukstu – pēdu sindroma rašanās jāsamazina kapecitabīna turpmākās devas. Ja kapecitabīnu lieto kombinācijā ar cisplatīnu, nav ieteicama B6 vitamīna (piridoksīna) lietošana simptomātiskai vai sekundārai profilaktiskai plaukstu-pēdu sindroma ārstēšanai, jo publicēti ziņojumi, ka tas var samazināt cisplatīna efektivitāti. Ir daži pierādījumi, ka dekspantenols ir efektīvs līdzeklis plaukstu-pēdu sindroma profilaksei pacientiem, kuri tiek ārstēti ar kapecitabīnu.

Kardiotoksicitāte. Fluorpirimidīna terapija ir saistīta ar kardiotoksicitāti, tajā skaitā miokarda infarktu, stenokardiju, aritmijām, kardiogēnu šoku, pēkšņu nāvi un elektrokardiogrāfiskām izmaiņām (tajā skaitā ļoti retiem QT intervāla pagarināšanās gadījumiem). Šīs nevēlamās blakusparādības biežāk var rasties pacientiem ar koronāro sirds slimību anamnēzē. Pacientiem, kuri saņēma kapecitabīnu, ziņots par sirds ritma traucējumiem (tajā skaitā kambaru fibrilāciju, torsades de pointes un bradikardiju), stenokardiju, miokarda infarktu, sirds mazspēju un kardiomiopātiju. Ārstējot pacientus, kuriem anamnēzē ir nozīmīgas sirds slimības, aritmijas un stenokardija, jāievēro piesardzība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Hipo- vai hiperkalcēmija. Kapecitabīna terapijas laikā ziņots par hipo- vai hiperkalcēmiju. Ārstējot pacientus, kam anamnēzē ir hipo- vai hiperkalcēmija, jāievēro piesardzība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Centrālās vai perifērās nervu sistēmas slimības. Ārstējot pacientus ar centrālās vai perifērās nervu sistēmas slimību, piemēram, metastāzēm smadzenēs vai neiropātiju, jāievēro piesardzība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Cukura diabēts vai elektrolītu līdzsvara traucējumi. Ārstējot pacientus ar cukura diabētu vai elektrolītu līdzsvara traucējumiem, jāievēro piesardzība, jo kapecitabīna terapijas laikā šie traucējumi var pastiprināties.

Antikoagulācija ar kumarīna atvasinājumu. Zāļu mijiedarbības pētījumā ar vienas varfarīna devas lietošanu, novēroja būtisku S-varfarīna vidējā AUC palielināšanos(+57 %). Šie rezultāti ļauj domāt par mijiedarbību, kuru, iespējams, izraisa kapecitabīns, inhibējot citohroma P450 2C9 izoenzīma sistēmu. Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņēma kapecitabīnu un iekšķīgi lietojamos kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantus, rūpīgi jānovēro antikoagulantu atbildes reakcija (INR vai protrombīna laiks) un attiecīgi jāpielāgo antikoagulanta deva (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Brivudīns. Brivudīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar kapecitabīnu. Pēc šādas zāļu mijiedarbības ir

ziņots par gadījumiem ar letālu iznākumu. Jābūt vismaz 4 nedēļas ilgam starplaikam starp ārstēšanas ar brivudīnu beigām un kapecitabīna terapijas sākšanu. Ārstēšanu ar brivudīnu var uzsākt 24 stundas pēc pēdējās kapecitabīna devas lietošanas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Netīšas brivudīna lietošanas gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar kapecitabīnu, jāveic piemērotas darbības, lai samazinātu kapecitabīna toksicitāti. Ieteicams pacientu nekavējoties hospitalizēt. Jāuzsāk visi pasākumi, lai novērstu sistēmisku infekciju un dehidratāciju.

Aknu darbības traucējumi. Tā kā nav pieejama informācija par lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kapecitabīna lietošanas laikā rūpīgi jānovēro pacienti ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, neatkarīgi no tā, vai noteiktas metastāzes aknās, vai nē. Kapecitabīna lietošana jāpārtrauc, ja terapijas laikā bilirubīna līmenis paaugstinās > 3,0 x ANR vai aknu aminotransferāžu (AsAT, AlAT) līmenis paaugstinās > 2,5 x ANR. Kapecitabīna monoterapiju var atsākt, kad bilirubīna līmenis pazeminās līdz ≤ 3,0 ANR vai aknu aminotransferāžu līmenis pazeminās līdz ≤ 2,5 ANR.

Nieru darbības traucējumi. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna

klīrenss 30 – 50 ml/min) salīdzinājumā ar kopējo populāciju ir palielināts 3. un 4. pakāpes blakusparādību sastopamības biežums (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

Dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) deficīts. Ar 5-FU saistītas retas, negaidītas, smagas toksicitātes (piemēram, stomatīts, caureja, neitropēnija un neirotoksicitāte) rašanās ir tikusi saistīta ar DPD aktivitātes deficītu.

Pacientiem, kuriem ir zema vai iztrūkstoša DPD (fluoruracila šķelšanā iesaistīts enzīms) aktivitāte, ir palielināts smagu, dzīvībai bīstamu vai letālu fluoruracila blakusparādību risks. Kaut arī DPD deficītu nevar precīzi noteikt, ir zināms, ka pacientiem ar noteiktām homozigotām vai noteikta tipa heterozigotām mutācijām DPYD gēna lokusā, kas var izraisīt pilnīgu vai gandrīz pilnīgu DPD enzimātiskās aktivitātes iztrūkumu (noteikts laboratoriskajās pārbaudēs), ir vislielākais dzīvībai bīstamas vai letālas toksicitātes risks, un šādus pacientus nevar ārstēt ar Capecitabine Sandoz (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar pilnīgu DPD aktivitātes iztrūkumu kā droša nav pierādīta neviena deva.

Pierādīts, ka pacientiem ar noteiktiem heterozigotiem DPYD variantiem (tai skaitā DPYD*2A c.1679T>G, c.2846A>T un c.1236G>A/HapB3 varianti) ārstēšanas ar kapecitabīnu gadījumā ir palielināts smagas toksicitātes risks.

DPYD gēna heterozigota DPYD*2A genotipa biežums baltās rases pacientiem ir apmēram 1%; c.2846A>T variantam – 1,1%; c.1236G>A/HapB3 variantam – 2,6-6,3%, bet c.1679T>G – no 0,07 līdz 0,1%. Lai atklātu pacientus ar palielinātu smagas toksicitātes risku, ir ieteicama šo alēļu genotipēšana. Dati par šo DPYD variantu biežumu citās populācijās, nevis baltās rases cilvēku populācijā, ir ierobežoti. Nevar izslēgt, ka citi reti varianti arī var būt saistīti ar palielinātu smagas toksicitātes risku.

Pacienti ar daļēju DPD deficītu (piemēram, ar heterozigotām mutācijām DPYD gēna lokusā) un, ja uzskata, ka ieguvumi no Capecitabine Sandoz pārsniedz risku (ņemot vērā alternatīvas ne-fluorpirimidīna ķīmijterapijas shēmas piemērotību), jāārstē ļoti piesardzīgi, regulāri veicot atkārtotas pārbaudes un pielāgojot devu atbilstoši toksicitātei. Lai izvairītos no nopietnas toksicitātes, šādiem pacientiem var apsvērt sākumdevas samazināšanu. Nav pietiekamu datu, lai ieteiktu konkrētu devu pacientiem ar daļēju DPD aktivitāti, kas noteikta ar attiecīgu pārbaudes metodi.

Ziņots, ka DPYD*2A un c.1679T>G varianti izraisīja lielāku enzimātiskās aktivitātes samazināšanos nekā pārējie varianti ar lielāku blakusparādību risku. Šobrīd nav skaidrs, kā samazinātā deva ietekmē efektivitāti. Tādēļ, ja nopietnas toksicitātes nav, deva ir jāpalielina, vienlaicīgi rūpīgi novērojot pacientu.

Pacientiem, kuriem pārbaudēs nav konstatēta neviena no iepriekš minētajām alēlēm, tomēr var būt smagu nevēlamu blakusparādību risks.

Pacientiem, kuriem DPD deficīts nav atpazīts un terapijā lietots kapecitabīns, var rasties dzīvībai bīstama toksicitāte, kas izpaužas kā akūta pārdozēšana (skatīt 4.9. apakšpunktu). Ja radusies

2.-4. pakāpes akūta toksicitāte, terapija nekavējoties jāpārtrauc, līdz izzūd novērotās toksicitātes izpausmes. Pamatojoties uz novērotās toksicitātes sākuma, ilguma un smaguma pakāpes klīnisko izvērtējumu, jāapsver pilnīga šo zāļu lietošanas pārtraukšana.

Oftalmoloģiskas komplikācijas: Pacienti rūpīgi jānovēro vai nerodas oftalmoloģiskas komplikācijas, kā piemēram, keratīts un radzenes bojājumi, it īpaši, ja anamnēzē ir acu bojājumi. Acu bojājumu ārstēšana jāveic klīniski, izvērtējot gadījumu.

Smagas ādas reakcijas: Kapecitabīns var izraisīt smagas ādas reakcijas, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi. Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā ir smagas ādas reakcijas, Capecitabine Sandoz lietošana pilnībā jāpārtrauc.

Tā kā šīs zāles kā palīgvielu satur bezūdens laktozi, tās nedrīkst lietot pacienti ar šādiem retiem, pārmantotiem traucējumiem: galaktozes nepanesība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes-galaktozes malabsorbcija.

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija katrā devā, būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Mijiedarbība ar citām zālēm

Brivudīns

Ir ziņots par klīniski nozīmīgu brivudīna un fluorpirimidīnu (piemēram,

kapecitabīns, 5-fluorouracils, tegafūrs) mijiedarbību, kas radās brivudīnam inhibējot dihidropirimidīna dehidrogenāzi. Šī mijiedarbība, kas izraisa palielinātu fluorpirimidīna toksicitāti, ir iespējami letāla. Tādēļ brivudīnu nedrīkst ordinēt vienlaikus ar kapecitabīnu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Jābūt vismaz 4 nedēļas ilgam starplaikam starp ārstēšanas ar brivudīnu beigām un kapecitabīna terapijas sākšanu. Ārstēšanu ar brivudīnu var uzsākt 24 stundas pēc pēdējās kapecitabīna devas lietošanas.

Citohroma P-450 2C9 substrāti: oficiāli kapecitabīna un citu CYP 2C9 substrātu, izņemot varfarīnu, zāļu-zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti. Lietojot kapecitabīnu vienlaicīgi ar 2C9 substrātiem (piemēram, fenitoīnu), jāievēro piesardzība. Skatīt arī informāciju par mijiedarbību ar kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantiem turpmāk un 4.4. apakšpunktā.

Kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulanti: pacientiem, kuri lietoja kapecitabīnu vienlaicīgi ar kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantiem, piemēram, varfarīnu un fenprokumonu, novēroja asinsreces rādītāju izmaiņas un/vai asiņošanu. Šīs izpausmes radās dažu dienu līdz vairāku mēnešu laikā pēc kapecitabīna terapijas sākuma un dažos gadījumos viena mēneša laikā pēc kapecitabīna terapijas pārtraukšanas. Klīniskajā farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumā pēc vienreizējas 20 mg varfarīna devas lietošanas kapecitabīna terapija palielināja S-varfarīna AUC par 57 %, paaugstinot INR līdz 91 %. Tā kā R-varfarīna metabolisms netika ietekmēts, šie rezultāti liecina, ka kapecitabīns nomāc izozīmu 2C9, bet neietekmē 1A2 un 3A4 izozīmu. Pacientiem, kuri vienlaicīgi ar kapecitabīnu lieto kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantus, regulāri jākontrolē, vai nav izmaiņu asinsreces rādītājos (PL vai INR), un attiecīgi jāpielāgo antikoagulantu deva.

Fenitoīns: lietojot kapecitabīnu vienlaicīgi ar fenitoīnu, atsevišķos gadījumos ziņots par fenitoīna koncentrācijas palielināšanās plazmā, kas izraisa fenitoīna intoksikācijas simptomus. Pacientiem, kuri lieto fenitoīnu vienlaicīgi ar kapecitabīnu, regulāri jāpārbauda, vai nav paaugstināta fenitoīna koncentrācija plazmā.

Folīnskābe/folskābe: pētījums par kombinētu kapecitabīna un folīnskābes terapiju liecina, ka folīnskābei nav nozīmīgas ietekmes uz kapecitabīna un tā metabolītu farmakokinētiku. Neskatoties uz to, folīnskābe ietekmē kapecitabīna farmakodinamiku un tā var pastiprināt kapecitabīna toksicitāti: kapecitabīna maksimālā panesamā deva (MPD), lietojot kapecitabīnu intermitējošas shēmas veidā monoterapijā, bija 3000 mg/m² dienā, turpretim, lietojot kombinācijā ar folīnskābi (30 mg iekšķīgi 2 reizes dienā), tā bija tikai 2000 mg/m² dienā. Pastiprināta toksicitāte var būt saistīta ar terapijas maiņu no 5 FU/LV uz kapecitabīna terapiju. Tas var būt attiecināms arī uz folskābes papildināšanu deficīta gadījumā, kam pamatā ir līdzība starp folīnskābi un folskābi.

Antacīdie līdzekļi: tika pētīta alumīnija hidroksīdu un magnija hidroksīdu saturoša antacīda līdzekļa ietekme uz kapecitabīna farmakokinētiku. Novēroja nelielu kapecitabīna un viena metabolīta

(5’-DFCR) koncentrācijas paaugstināšanos plazmā; netika novērota ietekme uz 3 galvenajiem metabolītiem (5’-DFUR, 5-FU un FBAL).

Allopurinols: novērota allopurinola mijiedarbība ar 5-FU ar iespējamu 5-FU efektivitātes samazināšanos. Jāizvairās no vienlaicīgas kapecitabīna un allopurinola lietošanas.

Alfa interferons: lietojot kombinācijā ar alfa-2a interferonu (3 MSV/m² dienā), kapecitabīna MPD bija 2000 mg/m² dienā, salīdzinot ar 3000 mg/m² dienā, kad kapecitabīns tika lietots monoterapijā.

Staru terapija: kapecitabīna MPD, lietojot monoterapijā pēc intermitējošas shēmas, ir 3000 mg/m² dienā, bet, lietojot kombinācijā ar staru terapiju taisnās zarnas vēža gadījumā, kapecitabīna MPD ir 2000 mg/m² dienā, izmantojot nepārtraukto shēmu vai lietojot zāles katru dienu no pirmdienas līdz piektdienai 6 nedēļas ilga staru terapijas kursa laikā.

Oksaliplatīns: lietojot kapecitabīnu kombinācijā ar oksaliplatīnu vai kombinācijā ar oksaliplatīnu un bevacizumabu, netika konstatēta nekāda klīniski nozīmīga kapecitabīna vai tā metabolītu, brīvā platīna vai kopējā platīna iedarbības atšķirība.

Bevacizumabs: oksaliplatīna klātbūtnē netika konstatēta nekāda klīniski nozīmīga bevacizumaba ietekme uz kapecitabīna vai tā metabolītu farmakokinētikas rādītājiem.

Mijiedarbība ar uzturu

Visos klīniskajos pētījumos pacientiem tika norādīts lietot kapecitabīnu 30 minūšu laikā pēc ēdienreizes. Tā kā pašreiz pieejamā informācija par lietošanas drošumu un efektivitāti pamatojas uz lietošanu kopā ar uzturu, kapecitabīnu ieteicams lietot kopā ar uzturu. Lietojot vienlaicīgi ar uzturu, samazinās kapecitabīna uzsūkšanās ātrums (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/ kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības kapecitabīna terapijas laikā. Ja grūtniecība iestājas kapecitabīna lietošanas laikā, pacientei jāizskaidro iespējamais risks auglim.

Ārstēšanas laikā jāizmanto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Pētījumu par kapecitabīna lietošanu grūtniecēm nav, tomēr jāņem vērā, ka, lietojot grūtniecības laikā, kapecitabīns var kaitīgi ietekmēt augli. Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem kapecitabīna lietošana izraisīja embrija bojāeju un teratogēnu ietekmi. Šī atrade ir paredzamā fluorpirimidīna atvasinājumu iedarbība. Kapecitabīna lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai kapecitabīns izdalās mātes pienā cilvēkam. Pelēm laktācijas periodā pienā atklāts nozīmīgs kapecitabīna un tā metabolītu daudzums. Kapecitabīna terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.

Fertilitāte

Datu par kapecitabīna ietekmi uz fertilitāti nav. Pivotālajos pētījumos tika iekļautas sievietes fertilā vecumā un vīrieši, bet tikai tad, ja viņi piekrita visa pētījuma garumā un pietiekami ilgi pēc pētījuma beigām izmantot pieņemamu kontracepcijas metodi.

Pētījumos ar dzīvniekiem tika novērota ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Capecitabine Sandoz maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Kapecitabīns var izraisīt reiboni, nogurumu un sliktu dūšu.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Kapecitabīna vispārējais drošuma profils pamatojas uz datiem par vairāk nekā 3000 pacientiem, kas ārstēti ar kapecitabīnu monoterapijā vai kapecitabīnu kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām daudzu indikāciju gadījumā. Kapecitabīna monoterapijas drošuma profils metastātiska krūts vēža, metastātiska kolorektāla vēža un resnās zarnas vēža adjuvantas terapijas gadījumā ir līdzīgs. Sīkāku informāciju par lielākajiem pētījumiem, tajā skaitā pētījuma plānojumiem un galvenajiem efektivitātes rezultātiem, skatīt 5.1. apakšpunktā.

Visbiežāk novērotās un/vai klīniski nozīmīgās ar ārstēšanu saistītās nevēlamās zāļu blakusparādības (NBP) bija kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi (īpaši caureja, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, stomatīts), plaukstu-pēdu sindroms (palmāri-plantāra eritrodizestēzija), nogurums, astēnija, anoreksija, kardiotoksicitāte, pastiprināti nieru darbības traucējumi pacientiem ar esošiem nieru darbības traucējumiem un tromboze/embolija.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

NBP, kuras pētnieks uzskata par iespējami, varbūtēji vai maz saistītām ar kapecitabīna lietošanu, minētas 4. tabulā kapecitabīna monoterapijas gadījumā un 5. tabulā kombinētas kapecitabīna lietošanas gadījumā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām daudzu indikāciju gadījumā. NBP sagrupēšanai atbilstoši to sastopamības biežumam izmantota šāda klasifikācija: bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz < 1/10), retāk (≥1/1000 līdz < 1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā NBP sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Kapecitabīna monoterapija

4. tabulā norādīto NBP, kas saistītas ar kapecitabīna lietošanu monoterapijā, pamatā ir trīs lielu pētījumu, kuros piedalījās vairāk nekā 1900 pacientu (pētījumi M66001, SO14695 un SO14796), drošuma datu apvienotā analīze. NBP pievienotas attiecīgajai sastopamības biežuma grupai atbilstoši kopējai sastopamībai pēc apvienotās analīzes rezultātiem.

4. tabula. Kopsavilkums par NBP, kas novērotas ar kapecitabīna monoterapiju ārstētiem pacientiem

** Balstīts uz pēcreģistrācijas pieredzi, persistējošs vai smags plaukstu-pēdu eritrodizestēzijas sindroms var novest pie pirkstu nospiedumu zuduma (skatīt 4.4 apakšpunktu)

Kapecitabīns kombinētajā terapijā

5. tabulā uzskaitītās NBP, kas saistītas ar kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām dažādu indikāciju gadījumā, pamatojas uz drošuma datiem par vairāk nekā 3000 pacientiem. NBP pievienotas attiecīgajai sastopamības biežuma grupai (ļoti bieži vai bieži) atbilstoši lielākajam sastopamības biežumam, kas novērots jebkurā lielākajā klīniskajā pētījumā, un tās ir pievienotas tikai tad, ja tās novērotas papildus tām, kas novērotas kapecitabīna monoterapijas gadījumā vai ar lielāku sastopamību nekā kapecitabīna monoterapijas gadījumā (skatīt 4. tabulu). Retākas NBP, kas novērotas lietojot kapecitabīnu kombinētā terapijā, atbilst NBP, kas novērotas kapecitabīna monoterapijā vai monoterapijā ar kombinētas terapijas zālēm (literatūrā un/vai atbilstošajā zāļu aprakstā).

Dažas NBP ir reakcijas, ko bieži novēro, lietojot kombinētas terapijas zāles (piemēram, perifēra sensorā neiropātija, lietojot docetakselu vai oksaliplatīnu, hipertensija, lietojot bevacizumabu); tomēr nevar izslēgt paasinājumu, lietojot kapecitabīnu.

5. tabula. Kopsavilkums par NBP, kas novērotas pacientiem kombinētas kapecitabīna terapijas gadījumā papildus tām, par kurām ziņots kapecitabīna monoterapijā vai kuras iedalītas biežākas sastopamības biežuma grupā, salīdzinot ar kapecitabīna monoterapiju

⁺Katra termina sastopamības biežuma pamatā ir visu pakāpju NBP. Terminu, kas atzīmēti ar “+”, sastopamības biežuma pamatā ir 3. – 4. pakāpes NBP. NBP pievienotas atbilstoši lielākajam sastopamības biežumam jebkurā no lielajiem kombinētas terapijas pētījumiem.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Plaukstu-pēdu sindroms (PPS) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Lietojot 1250 mg/m² kapecitabīna divas reizes dienā 1. – 14. dienā ik pēc 3 nedēļām, 53 – 60% gadījumu visu pakāpju PPS tika novērots kapecitabīna monoterapijas pētījumos (ietverti resnās zarnas vēža adjuvantas terapijas, metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanas un krūts vēža ārstēšanas pētījumi) un 63% gadījumu tika novērots kapecitabīna/docetaksela grupā metastātiska krūts vēža ārstēšanā. Lietojot 1000 mg/m² kapecitabīna divas reizes dienā 1. – 14. dienā ik pēc 3 nedēļām, 22 – 30% gadījumu tika novērots visu pakāpju PPS kapecitabīna kombinētas terapijas gadījumā.

14 klīnisko pētījumu metaanalīzē, izmantojot datus par vairāk nekā 4700 pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju vai kapecitabīnu kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām dažādu indikāciju gadījumā (resnās zarnas, kolorektāls, kuņģa un krūts vēzis), konstatēja, ka PPS (visu pakāpju) radās 2066 (43%) pacientiem pēc vidēji 239 [95% TI 201, 288] dienām pēc ārstēšanas ar kapecitabīnu uzsākšanas. Apkopojot visus pētījumus, šādas kovariantes bija statistiski nozīmīgi saistītas ar paaugstinātu PPS rašanās risku: lielāka kapecitabīna sākuma deva (gramos), mazāka kumulatīvā kapecitabīna deva (0,1*kg), lielāka relatīvās devas intensitāte pirmajās sešās nedēļās, lielāks pētījuma terapijas ilgums (nedēļas), lielāks vecums (palielinoties par 10 gadiem), sieviešu dzimums un labi ECOG rādītāji sākumā (0 salīdzinot ar ≥1).

Caureja (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Kapecitabīns var izraisīt caureju, kas novērota līdz pat 50% pacientu.

14 klīnisko pētījumu metaanalīzē, izmantojot datus par vairāk nekā 4700 pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīnu, apkopojot visus pētījumus, konstatēja, ka šādas kovariantes bija statistiski nozīmīgi saistītas ar paaugstinātu caurejas rašanās risku: lielāka kapecitabīna sākuma deva (gramos), lielāks pētījuma terapijas ilgums (nedēļas), lielāks vecums (palielinoties par 10 gadiem), un sieviešu dzimums. Šādas kovariantes bija statistiski nozīmīgi saistītas ar pazeminātu caurejas rašanās risku: lielāka kumulatīvā kapecitabīna deva (0,1*kg) un lielāka relatīvās devas intensitāte pirmajās sešās nedēļās.

Kardiotoksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Papildus 4. un 5. tabulā minētajām NBP šādas NBP, kuru sastopamība bija mazāka par 0,1%, tika saistītas ar kapecitabīna monoterapiju, pamatojoties uz klīnisko drošuma datu par 7 klīniskiem pētījumiem, kuros iekļauti 949 pacienti, apvienoto analīzi (2 III fāzes un 5 II fāzes klīniskie pētījumi par metastātisku kolorektālu vēzi un metastātisku krūts vēzi): kardiomiopātija, sirds mazspēja, pēkšņa nāve un kambaru ekstrasistoles.

Encefalopātija

Papildus 4. un 5. tabulā minētajām NBP un pamatojoties uz iepriekš minēto 7 klīnisko pētījumu drošuma datu apvienoto analīzi, encefalopātija tika saistīta arī ar kapecitabīna monoterapijas lietošanu ar sastopamības biežumu mazāku par 0,1%.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Drošuma datu analīze ≥60 gadus veciem pacientiem, kas ārstēti ar kapecitabīnu monoterapijā, un datu analīze par pacientiem, kuri ārstēti ar kombinētu kapecitabīna un docetaksela terapiju, liecināja par palielinātu, ar ārstēšanu saistītu 3. un 4. pakāpes blakusparādību un ar ārstēšanu saistītu nopietnu blakusparādību biežumu, salīdzinot ar < 60 gadus veciem pacientiem. Pacientiem vecumā ≥60 gadiem, kas ārstēti ar kapecitabīna un docetaksela kombināciju, blakusparādību dēļ ārstēšana tika pārtraukta agrāk, salīdzinot ar pacientiem, kuri jaunāki par 60 gadiem.

14 klīnisko pētījumu metaanalīzē, izmantojot datus par vairāk nekā 4700 pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīnu, apkopojot visus pētījumus, konstatēja, ka lielāks vecums (palielinoties par 10 gadiem) bija statistiski nozīmīgi saistīts ar paaugstinātu PPS un caurejas rašanās risku un samazinātu neitropēnijas rašanās risku.

Dzimums

14 klīnisko pētījumu metaanalīzē, izmantojot datus par vairāk nekā 4700 pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīnu, apkopojot visus pētījumus, konstatēja, ka sieviešu dzimums bija statistiski nozīmīgi saistīts ar paaugstinātu PPS un caurejas rašanās risku un samazinātu neitropēnijas rašanās risku.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu)

Drošuma datu analīze pacientiem, kuri ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju (kolorektāls vēzis) un kuriem sākotnēji bija nieru darbības traucējumi, liecināja par palielinātu ar ārstēšanu saistītu 3. un 4. pakāpes blakusparādību sastopamības biežumu, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību (attiecīgi 36% pacientu bez nieru darbības traucējumiem n=268, salīdzinot ar 41% pacientu ar viegliem traucējumiem n=257 un 54% pacientiem ar vidēji smagiem traucējumiem n=59) (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem biežāk tika samazināta deva (44%), salīdzinot ar 33% un 32% pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem vai bez tiem, un palielinājās agrīnas ārstēšanas pārtraukšanas biežums (21% gadījumu ārstēšana tika pārtraukta pirmo divu ciklu laikā), salīdzinot ar 5% un 8% pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem vai bez tiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Akūtas pārdozēšanas izpausmes ir slikta dūša, vemšana, caureja, mukozīts, kuņģa un zarnu trakta kairinājums un asiņošana un kaulu smadzeņu nomākums. Pārdozēšanas gadījumā jāveic standartterapija un atbilstoši pasākumi, lai mazinātu radušās klīniskās izpausmes un novērstu to iespējamās komplikācijas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citostatisks līdzeklis (antimetabolīts), ATĶ kods: L01B C06.

Kapecitabīns ir necitotoksisks fluorpirimidīna karbamāts, kas darbojas kā iekšķīgi lietojamas citotoksiskās vielas 5-fluoruracila (5-FU) prekursors. Kapecitabīns tiek aktivēts vairākos pakāpeniskos enzimātiskos procesos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tā beigu pārveidošanā par 5-FU piedalās enzīms timidīna fosforilāze (ThyPase), ko atrod audzēja audos, un arī veselos audos, lai gan parasti mazākā koncentrācijā. Cilvēka vēža ksenotransplantāta modeļos kapecitabīns uzrādīja sinerģisku iedarbību, lietojot kombinācijā ar docetakselu, kas var būt saistīta ar docetaksela izraisītiem timidīna fosforilāzes regulācijas traucējumiem.

Pierādīts, ka 5-FU metabolizēšanās anaboliskā veidā bloķē dezoksiuridilskābes metilēšanos par timidilskābi, tādējādi traucējot dezoksiribonukleīnskābes (DNS) sintēzi. 5-FU iekļaušanās izraisa arī RNS un olbaltumu sintēzes kavēšanu. Tā kā DNS un RNS ir būtiski nepieciešamas šūnu dalīšanās un augšanas procesos, 5-FU ietekme var būt saistīta ar timidīna deficīta radīšanu, kas veicina šūnas augšanas traucējumus un nāvi. DNS un RNS trūkuma izpausme ir izteiktāka šūnās, kuras ātrāk proliferē un straujāk metabolizē 5-FU.

Resnās zarnas un kolorektāls vēzis

Monoterapija ar kapecitabīnu resnās zarnas vēža adjuvantā terapijā

Viena daudzcentru, randomizēta, kontrolēta III fāzes klīniskā pētījuma dati pacientiem ar III stadijas (C stadija pēc Dukes klasifikācijas) resnās zarnas vēzi apstiprina kapecitabīna lietošanu adjuvantai resnās zarnas vēža slimnieku ārstēšanai (XACT pētījums, M66001). Šajā pētījumā 1987 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1250 mg/m² divas reizes dienā 2 nedēļas, kam seko 1 nedēļas pārtraukums, nozīmējot šos 3 nedēļu ciklus 24 nedēļas) vai 5-FU un leikovorīnu (Meijo klīnikas shēma: 20 mg/m² leikovorīna i.v., kam seko 425 mg/m² 5-FU i.v. bolus injekcijas veidā 1. – 5. dienā ik pēc 28 dienām 24 nedēļas). Kapecitabīns bija vismaz līdzvērtīgs i.v. ievadītam 5-FU/LV attiecībā uz dzīvildzi bez slimības pazīmēm protokolam atbilstošajā populācijā (riska attiecība 0,92; 95 % TI 0,80 – 1,06). Visā randomizētajā populācijā kapecitabīna un 5-FU/LV dzīvildzes bez slimības pazīmēm un kopējās dzīvildzes atšķirības testā konstatēja riska attiecību attiecīgi 0,88 (95 % TI 0,77 – 1,01; p = 0,068) un 0,86 (95 % TI 0,74 – 1,01; p = 0,060). Vidējais novērošanas ilgums analīzes veikšanas brīdī bija 6,9 gadi. Iepriekš plānotā daudzfaktoru Cox analīzē tika pierādīts kapecitabīna pārākums, salīdzinot ar 5-FU/LV bolus injekciju. Iekļaušanai modelī statistiskās analīzes plānā sākotnēji tika izraudzīti šādi faktori: vecums, laiks no operācijas līdz randomizācijai, dzimums, CEA līmenis pētījuma sākumā, limfmezglu stāvoklis pētījuma sākumā un valsts. Visā randomizētajā populācijā tika pierādīts kapecitabīna pārākums, salīdzinot ar 5FU/LV attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (riska attiecība 0,849; 95 % TI 0,739 – 0,976; p = 0,0212), kā arī attiecībā uz kopējo dzīvildzi (riska attiecība 0,828; 95 % TI 0,705 – 0,971; p = 0,0203).

Kombinēta terapija resnās zarnas vēža adjuvantā terapijā

Dati, kas iegūti vienā daudzcentru, randomizētā, kontrolētā 3. fāzes klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar III stadijas (C stadijas pēc Dukes klasifikācijas) resnās zarnas vēzi, atbalsta kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar oksaliplatīnu (XELOX) pacientu ar resnās zarnas vēzi adjuvantai terapijai (NO16968 pētījums). Šajā pētījumā 944 pacienti tika randomizēti 3 nedēļu cikliem pa 24 nedēļām, lai saņemtu kapecitabīnu (1000 mg/m² divas reizes dienā 2 nedēļas, kam seko 1 nedēļu ilgs periods bez zālēm) kombinācijā ar oksaliplatīnu (130 mg/m² 2 stundas ilgas intravenozas infūzijas veidā katra 3 nedēļu perioda 1. dienā); 942 pacienti tika randomizēti bolus 5-FU un leikovorīna lietošanai. Dzīvildzes bez slimības (disease-free survival – DFS) primārā analīzē ITT populācijā XELOX bija nozīmīgi pārāks par 5- FU/LV (RA=0,80, 95% TI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). 3 gadu DFS rādītājs XELOX grupā bija 71%, salīdzinot ar 67% 5-FU/LV grupā. Sekundārā vērtētā mērķa kritērija - dzīvildzes bez recidīva (relapse-free survival – RFS) analīze apstiprina šos rezultātus ar RA 0,78 (95% TI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) XELOX grupā, salīdzinot ar 5-FU/LV grupu. XELOX grupā konstatēta tendence nodrošināt ilgāku kopējo dzīvildzi ar RA 0,87 (95% TI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), kas rada nāves riska samazināšanos par 13%. 5 gadu kopējās dzīvildzes rādītājs, lietojot XELOX, bija 78%, salīdzinot ar 74% 5-FU/LV

grupā. Dati par efektivitāti pamatojas uz 59 mēnešus ilgu kopējās dzīvildzes vidējo novērošanas laiku un 57 mēnešus ilgu DFS vidējo novērošanas laiku. ITT populācijas XELOX kombinētās terapijas grupā ārstēšana blakusparādību dēļ tika pārtraukta biežāk (21% gadījumu) nekā 5-FU/LV monoterapijas grupā (9% gadījumu).

Kapecitabīna monoterapija metastātiska kolorektāla vēža gadījumā

Divu vienāda plānojuma, daudzcentru, randomizētu, kontrolētu III fāzes klīnisko pētījumu (SO14695, SO14796) dati apstiprina kapecitabīna lietošanu metastātiska kolorektāla vēža pirmās izvēles terapijā. Šajos pētījumos 603 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1250 mg/m² divas reizes dienā 2 nedēļas, kam sekoja 1 nedēļas pārtraukums, lietojot 3 nedēļu cikla veidā). 604 pacienti tika randomizēti 5-FU un leikovorīna terapijai (Meijo shēma: 20 mg/m² leikovorīna i.v., pēc tam 425 mg/m² 5-FU i.v. bolus veidā, ko ievadīja 1. - 5. dienā, ik pēc 28 dienām).

Kopējie objektīvās atbildes reakcijas rādītāji visiem randomizētajiem pacientiem (pēc pētnieka vērtējuma) bija 25,7 % (lietojot kapecitabīnu), salīdzinot ar 16,7 % (Meijo shēma); p < 0,0002. Vidējais laiks līdz slimības progresēšanai bija 140 dienas (lietojot kapecitabīnu), salīdzinot ar 144 dienām (Meijo shēma). Vidējā dzīvildze bija 392 dienas (lietojot kapecitabīnu), salīdzinot ar 391 dienām (Meijo shēma). Pašreiz nav pieejami salīdzinoši dati par kapecitabīna monoterapiju un pirmās izvēles kombinētu terapiju kolorektāla vēža gadījumā.

Kombinēta terapija metastātiska kolorektāla vēža pirmās izvēles terapijā

Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta, III fāzes klīniskā pētījuma (NO16966) dati apstiprina kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar oksaliplatīnu vai kombinācijā ar oksaliplatīnu un bevacizumabu metastātiska kolorektāla vēža pirmās izvēles terapijā. Pētījumam bija divas daļas – sākotnējā 2 grupu daļa, kurā 634 pacienti tika randomizēti divās atšķirīgas ārstēšanas grupās, tajā skaitā XELOX vai FOLFOX-4, un turpmākā 2x2 faktoriālā daļa, kurā 1401 pacients tika randomizēts četrās atšķirīgas ārstēšanas grupās, to vidū XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumabs un FOLFOX-4 plus bevacizumabs. Informāciju par ārstēšanas shēmām skatīt 6. tabulā.

6. tabula. Ārstēšanas shēmas pētījumā NO16966 (mCRC)

Līdzvērtīga iedarbība XELOX grupas pacientiem, salīdzinot ar FOLFOX-4 grupu pacientiem, tika pierādīta piemēroto pacientu populācijas un terapiju saņēmušo pacientu populācijas kopējā salīdzinājumā attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (skatīt 7. tabulu). Rezultāti liecina, ka attiecībā uz kopējo dzīvildzi XELOX ir pielīdzināms FOLFOX-4 (skatīt 7. tabulu). XELOX plus bevacizumaba salīdzināšana ar FOLFOX-4 plus bevacizumabu bija iepriekš noteikta izpētes analīze. Šajā terapijas apakšgrupu salīdzinājumā XELOX plus bevacizumabs izrādījās līdzvērtīgs kombinācijai FOLFOX-4 plus bevacizumabs (riska attiecība 1,01; 97,5 % TI 0,84 - 1,22) attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas. Vidējais novērošanas ilgums primārās analīzes laikā terapijai paredzēto pacientu populācijā bija 1,5 gadi; 7. tabulā iekļauti arī analīzes dati pēc papildus 1gada novērošanas. Taču, veicot PFS analīzi ārstēšanas laikā, netika apstiprināti vispārējās PFS un kopējās dzīvildzes analīzes rezultāti: XELOX riska attiecība, salīdzinot ar FOLFOX-4 bija 1,24 ar 97,5% TI 1,07 – 1,44. Lai gan jutības analīzes liecina, ka shēmu un audzēja novērtēšanas laika atšķirības ietekmē PFS analīzi ārstēšanas laikā, pilnīgs šā rezultāta skaidrojums nav zināms.

7. tabula. Pētījuma NO 16966 līdzvērtības analīzes galvenie efektivitātes rezultāti

*PPP = piemēroto pacientu populācija; **ITT(intent-to-treat)= terapijai paredzēto pacientu populācija.

Randomizētā, kontrolētā III fāzes pētījumā (CAIRO) pētīja kapecitabīna lietošanas efektivitāti, lietojot pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi pirmās izvēles terapijā 1000 mg/m² lielā sākuma devā 2 nedēļas ik pēc 3 nedēļām, kombinējot ar irinotekānu. 820 pacientus randomizēja, lai saņemtu vai nu secīgu ārstēšanu (n=410), vai kombinētu ārstēšanu (n=410). Secīga ārstēšana ietvēra pirmās izvēles terapiju ar kapecitabīnu (1250 mg/m² divas reizes dienā 14 dienas), otrās izvēles terapiju ar irinotekānu (350 mg/m² 1. dienā) un trešās izvēles terapiju ar kapecitabīna (1000 mg/m² divas reizes dienā 14 dienas) un oksaliplatīna (130 mg/m² 1. dienā) kombināciju. Kombinētā ārstēšana ietvēra pirmās izvēles terapiju ar kapecitabīnu (1000 mg/m² divas reizes dienā 14 dienas) kombinācijā ar irinotekānu (250 mg /m² 1. dienā) (XELIRI) un otrās izvēles terapiju ar kapecitabīnu (1000 mg/m² divas reizes dienā 14 dienas) kopā ar oksaliplatīnu (130 mg/m² 1. dienā). Visi ārstēšanas cikli tika nozīmēti ar 3 nedēļu intervālu.

Pirmās izvēles terapijā vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas terapijai paredzēto pacientu populācijā bija 5,8 mēneši (95 % TI 5,1 – 6,2 mēneši) kapecitabīna monoterapijas gadījumā un 7,8 mēneši (95 % TI 7,0 – 8,3 mēneši; p=0,0002) XELIRI gadījumā. Taču tas bija saistīts ar palielinātu kuņģa-zarnu trakta toksicitātes un neitropēnijas risku pirmās izvēles terapijas laikā ar XELIRI (26 % un 11 % attiecīgi XELIRI un pirmās izvēles kapecitabīna terapijas gadījumā).

XELIRI salīdzināja ar 5-FU un irinotekāna kombināciju (FOLFIRI) trijos randomizētos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar metastātisku kolorektālu vēzi. XELIRI terapijas shēmas ietvēra kapecitabīnu pa 1000 mg/m² divreiz dienā no 1. līdz 14. dienai triju nedēļu ciklā kombinācijā ar irinotekānu 250 mg/m² 1. dienā. Lielākajā pētījumā (BICC-C) pacienti bija randomizēti, lai saņemtu vai nu atklāti FOLFIRI (n = 144), bolus 5-FU (mIFL) (n = 145), vai XELIRI (n = 141), un papildus randomizēti, lai saņemtu dubultmaskētu ārstēšanu ar celekoksibu vai placebo. Mediānā PFS bija 7,6 mēneši FOLFIRI lietotājiem, 5,9 mēneši mIFL lietotājiem (p = 0,004), salīdzinot ar FOLFIRI) un 5,8 mēneši XELIRI lietotājiem (p = 0,015). Mediānā OS bija 23,1 mēnesis FOLFIRI, 17,6 mēneši mIFL (p = 0,09) un 18,9 mēneši XELIRI lietotājiem (p = 0,27). Ar XELIRI ārstētajiem pacientiem novēroja stipru kuņģa-zarnu trakta toksicitāti, salīdzinot ar FOLFIRI lietotājiem (caureja 48 % un 14 % attiecīgi XELIRI un FOLFIRI lietotāju).

EORTC pētījumā pacienti bija randomizēti, lai saņemtu vai nu atklāti FOLFIRI (n = 41), vai XELIRI (n = 44), un papildus randomizēti saņemt vai nu dubultmaskētu ārstēšanu ar celekoksibu, vai placebo.

XELIRI lietotājiem mediānā PFS un kopējā dzīvildze (OS) bija mazāka nekā FOLFIRI lietotājiem (PFS 5,9, salīdzinot ar 9,6 mēnešiem un OS 14,8, salīdzinot ar 19,9 mēnešiem), turklāt pacientiem, kuri saņēma XELIRI shēmu, biežāk tika ziņots par caureju (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI lietotāju).

Skof et al. publicētajā pētījumā pacienti tika randomizēti FOLFIRI vai XELIRI saņemšanai. Kopējās atbildes reakcijas rādītāji XELIRI un FOLFIRI grupā bija attiecīgi 49 % un 48 % (p = 0,76).

Ārstēšanas beigās slimības simptomu nebija attiecīgi 37 % un 26 % XELIRI un FOLFIRI grupas

pacientu (p = 0,56). Abu ārstēšanas veidu gadījumā toksicitāte bija līdzīga, izņemot neitropēniju, par ko ar FOLFIRI ārstētajiem pacientiem ziņoja biežāk.

Monatgnani et al. izmantoja triju iepriekš aprakstīto pētījumu rezultātus, lai kopīgi analizētu

randomizētos pētījumus, kuru laikā tika salīdzinātas FOLFIRI un XELIRI ārstēšanas shēmas, ārstējot metastātisku kolorektālu vēzi (mCRC - metastatic colorectal cancer).

Ar FOLFIRI lietošanu bija saistīta nozīmīga slimības progresēšanas riska samazināšanās (RA = 0,76, 95 % TI 0,62–0,95, p < 0,01), ko daļēji noteica sliktā XELIRI izmantoto shēmu panesamība.

Randomizētā klīniskā pētījumā (Souglakos et al, 2012), kurā salīdzināja FOLFIRI + bevacizumaba un XELIRI + bevacizumaba lietošanu, iegūtie dati neliecināja par ievērojamu PFS vai OS atšķirību starp dažādām grupām. Pacientiem randomizēti tika nozīmēts FOLFIRI + bevacizumabs (A grupa, n=167) vai XELIRI + bevacizumabs (B grupa, n=166). B grupā XELIRI shēmā izmantoja kapecitabīnu pa 1000 mg/m² divreiz dienā 14 dienas + irinotekānu 250 mg/m² 1. dienā. FOLFIRI-Bev un XELIRI-Bev grupā mediānā dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) bija attiecīgi 10,0 un 8,9 mēneši (p = 0,64), kopējā dzīvildze 25,7 un 27,5 mēneši (p = 0,55), un atbildes reakcijas rādītāji 45,5 % un 39,8 % (p = 0,32). Ar XELIRI + bevacizumabu ārstētajiem pacientiem ziņots par nozīmīgi lielāku caurejas, febrilas neitropēnijas un plaukstu-pēdu ādas reakciju sastopamību nekā ar FOLFIRI + bevacizumabu ārstētajiem pacientiem, nozīmīgi palielinoties terapijas aizkavēšanās, devas samazināšanas un ārstēšanas pārtraukšanas gadījumu skaitam.

Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta II fāzes pētījuma (AIO KRK 0604) dati apstiprina kapecitabīna lietošanu pacientu ar metastātisku kolorektālu vēzi pirmās izvēles terapijā, 800 mg/m² sākuma devā 2 nedēļas ik pēc 3 nedēļām, kombinācijā ar irinotekānu un bevacizumabu. 120 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu modificētu XELIRI terapijas shēmu ar 800 mg/m² kapecitabīna divreiz dienā divas nedēļas, kam sekoja 7 dienu pārtraukums, irinotekānu (200 mg/m² 30 minūtes ilgas infūzijas veidā 1. dienā un ik pēc 3 nedēļām) un bevacizumabu (7,5 mg/kg 30–90 minūtes ilgas infūzijas veidā 1. dienā un ik pēc 3 nedēļām); 127 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1000 mg/m² divreiz dienā divas nedēļas, kam sekoja 7 dienu pārtraukums), oksaliplatīnu (130 mg/m² 2 stundas ilgas infūzijas veidā 1. dienā un ik pēc 3 nedēļām) un bevacizumabu (7,5 mg/kg 30–90 minūtes ilgas infūzijas veidā 1. dienā un ik pēc 3 nedēļām). Pēc vidēji 26,2 mēnešu ilgas pētījuma populācijas novērošanas atbildes reakcija uz ārstēšanu parādīta 9. tabulā.

8.tabula. AIO KRK pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti

Kombinēta ārstēšana metastātiska kolorektāla vēža otrās izvēles terapijā

Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta III fāzes klīniskā pētījuma (NO16967) dati apstiprina

kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar oksaliplatīnu metastāstiska kolorektāla vēža otrās izvēles

terapijā. Šajā pētījumā 627 pacienti ar metastātisku kolorektālu vēzi, kuri iepriekš bija ārstēti ar irinotekānu kombinācijā ar fluorpirimidīna shēmu kā pirmās līnijas terapiju, tika randomizēti ārstēšanai ar XELOX vai FOLFOX-4. Par XELOX un FOLFOX-4 lietošanas shēmu (bez placebo vai bevacizumaba pievienošanas) skatīt 6. tabulā. Protokolam atbilstošajā un terapijai paredzēto pacientu populācijā dzīvildze bez slimības progresēšanas apliecināja XELOX un FOLFOX-4 līdzvērtību (skatīt 9. tabulu). Rezultāti liecina, ka XELOX ir līdzvērtīgs FOLFOX-4 attiecībā uz kopējo dzīvildzi (skatīt 9. tabulu). Vidējais novērošanas laiks primārās analīzes laikā terapijai paredzēto pacientu populācijā bija 2,1 gads. 9. tabulā ir iekļauta arī analīze, kas veikta pēc papildus 6 mēnešu ilgas novērošanas.

9. tabula. AIO KRK pētījuma līdzvērtības analīzes galvenie efektivitātes rezultāti

*PAP = protokolam atbilstošā populācija; **ITT(intent-to-treat) =terapijai paredzēto pacientu populācija.

Progresējošs kuņģa vēzis

Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta III fāzes klīniska pētījuma dati pacientiem ar progresējošu kuņģa vēzi apliecina kapecitabīna lietošanu progresējoša kuņģa vēža (ML17032) pirmās izvēles terapijā. Šajā pētījumā 160 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1000 mg/ m² divas reizes dienā 2 nedēļas, kam sekoja 7 dienu starplaiks) un cisplatīnu (80 mg/m² 2 stundu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Kopumā 156 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar 5- FU (800 mg/m² dienā, veicot nepārtrauktu infūziju 1. – 5. dienā ik pēc 3 nedēļām) un cisplatīnu (80 mg/m² 2 stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā, ik pēc 3 nedēļām). Protokolam atbilstošās populācijas analīzē kapecitabīns kombinācijā ar cisplatīnu attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas bija līdzvērtīgs 5-FU kombinācijai ar cisplatīnu (riska attiecība 0,81; 95% TI 0,63 – 1,04). Vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas bija 5,6 mēneši (kapecitabīns + cisplatīns), salīdzinot ar 5,0 mēnešiem (5-FU + cisplatīns). Dzīvildzes (kopējās dzīvildzes) riska attiecība bija līdzīga dzīvildzes bez slimības progresēšanas riska attiecībai (riska attiecība 0,85; 95% TI 0,64 – 1,13). Vidējā dzīvildze bija 10,5 mēneši (kapecitabīns + cisplatīns), salīdzinot ar 9,3 mēnešiem (5-FU + cisplatīns).

Dati no randomizēta daudzcentru, III fāzes pētījuma, kas salīdzināja kapecitabīnu ar 5-FU un oksaliplatīnu ar cisplatīnu pacientiem ar progresējošu kuņģa vēzi, apstiprina kapecitabīna lietošanu progresējoša kuņģa vēža pirmās izvēles terapijā (REAL-2). Šajā pētījumā 1002 pacienti tika randomizēti 2x2 faktoru plānojumā vienā no šādām 4 grupām:

- ECF: epirubicīns (50 mg/m² bolus veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām), cisplatīns (60 mg/m² divu stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām) un 5-FU (200 mg/m² dienā ilgstošas infūzijas veidā centrālajā vēnā);

- ECX: epirubicīns (50 mg/m² bolus veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām), cisplatīns (60 mg/m² divu stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīns (625 mg/m² divas reizes dienā bez pārtraukuma);

- EOF: epirubicīns (50 mg/m² bolus veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām), oksaliplatīns (130 mg/m² 2 stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc trīs nedēļām) un 5-FU (200 mg/m² dienā ilgstošas infūzijas veidā centrālajā vēnā);

- EOX: epirubicīns (50 mg/m² bolus veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām), oksaliplatīns (130 mg/m² 2 stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc trīs nedēļām) un kapecitabīns (625 mg/m² divas reizes dienā bez pārtraukuma).

Primārās efektivitātes analīze protokols populācijā pierādīja, ka attiecībā uz kopējo dzīvildzi kapecitabīns bija līdzvērtīgs shēmām, kuru pamatā ir 5-FU (riska attiecība 0,86; 95% TI 0,8 - 0,99) un oksaliplatīns bija līdzvērtīgs shēmām, kuru pamatā bija cisplatīns (riska attiecība 0,92; 95% TI 0,80 - 1,1). Vidējā kopējā dzīvildze kapecitabīnu saturošu shēmu lietošanas gadījumā bija 10,9 mēneši un 5-FU saturošu shēmu lietošanas gadījumā - 9,6 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze cisplatīnu saturošu shēmu lietošanas gadījumā bija 10,0 mēneši un 10,4 mēneši - oksaliplatīnu saturošu shēmu lietošanas gadījumā.

Kapecitabīns ir lietots arī kombinācijā ar oksaliplatīnu progresējoša kuņģa vēža ārstēšanai. Pētījumi par kapecitabīna monoterapiju liecina, ka kapecitabīns ir aktīvs progresējoša kuņģa vēža gadījumā.

Resnās zarnas, kolorektāls un progresējošs kuņģa vēzis: metaanalīze

Sešu klīnisko pētījumu (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalīze apstiprina 5-FU aizvietošanu ar kapecitabīnu gremošanas trakta vēža monoterapijā un kombinētajā terapijā. Apvienotā analīzē tika iekļauti 3097 pacienti, kuri tika ārstēti ar kapecitabīnu saturošām shēmām, un 3074 pacienti, kuri tika ārstēti ar 5-FU saturošām. Vidējā kopējā dzīvildze pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīnu saturošām shēmām bija 703 dienas (95% TI: 671; 745), bet pacientiem, kuri tika ārstēti ar 5-FU saturošām shēmām bija 683 dienas (95% TI: 646; 715). Kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 0,94 (95% TI: 0,89; 1,00, p=0,0489), apstiprinot, ka kapecitabīnu ietverošas shēmas ir pārākas par 5- FU ietverošām shēmām.

Krūts vēzis

Kapecitabīna un docetaksela kombinēta terapija lokāli progresējoša vai metastātiska krūts vēža gadījumā

Viena daudzcentru, randomizēta, kontrolēta III fāzes klīniskā pētījuma dati apstiprina kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar docetakselu pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kas ietver antraciklīnu. Šajā pētījumā 255 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1250 mg/m² divas reizes dienā 2 nedēļas, kam sekoja 1 nedēļas pārtraukums, un docetakselu 75 mg/m² 1 stundu ilgas i.v. infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām).

256 pacienti tika randomizēti docetaksela monoterapijai (100 mg/m² 1 stundu ilgas i.v. infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Dzīvildze bija augstāka kapecitabīna + docetaksela kombinētās terapijas grupā (p=0,0126). Vidējā dzīvildze bija 442 dienas (kapecitabīns + docetaksels), salīdzinot ar 352 dienām (docetaksela monoterapija). Kopējais objektīvas atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā populācijā (pētnieku vērtējums) bija 41,6 % (kapecitabīns + docetaksels), salīdzinot ar 29,7 % (docetaksela monoterapija); p=0,0058. Laiks līdz slimības progresēšanai bija lielāks kapecitabīna + docetaksela kombinētās terapijas gadījumā (p< 0,0001). Vidējais laiks līdz slimības progresēšanai bija 186 dienas (kapecitabīns + docetaksels), salīdzinot ar 128 dienām (docetaksela monoterapija).

Kapecitabīna monoterapija pacientiem pēc neveiksmīgas taksānus, antraciklīnu saturošas

ķīmijterapijas un pacientiem, kuriem ārstēšana ar antraciklīnu nav indicēta

Divu daudzcentru II fāzes klīnisko pētījumu dati pamato kapecitabīna lietošanu monoterapijā to pacientu ārstēšanai, kuriem bija neveiksmīga taksānu un antraciklīnu saturoša ķīmijterapija vai kuriem nav indicēta turpmāka antraciklīna terapija. Šajos pētījumos pavisam 236 pacienti saņēma kapecitabīnu (1250 mg/m² divas reizes dienā 2 nedēļas, kam sekoja 1 nedēļas pārtraukums). Kopējie objektīvas atbildes reakcijas rādītāji (pētnieku vērtējums) bija 20 % (pirmais pētījums) un 25 % (otrais pētījums). Vidējais laiks līdz slimības progresēšanai bija 93 un 98 dienas. Vidējā dzīvildze bija 384 un 373 dienas.

Visas indikācijas

14 klīnisko pētījumu metaanalīzē, izmantojot datus par vairāk nekā 4700 pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju vai kapecitabīnu kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām dažādu indikāciju gadījumā (resnās zarnas, kolorektāls, kuņģa un krūts vēzis), tika pierādīts, ka kapecitabīnu lietojošiem pacientiem, kuriem radās plaukstu – pēdu sindroms (PPS), bija ilgāka kopējā dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kuriem neradās PPS: vidējā kopējā dzīvildze 1100 dienas (95% TI 1007; 1200) salīdzinājumā ar 691 dienu (95% TI 638; 754) ar riska attiecību 0,61 (95% TI 0,56; 0,66).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Kapecitabīna farmakokinētika vērtēta devas robežās no 502 līdz 3514 mg/m² dienā. 1. un 14. dienā noteiktie kapecitabīna, 5’-dezoksi-5-fluorcitidīna (5’-DFCR) un 5’-dezoksi-5-fluoruridīna (5’-DFUR) farmakokinētiskie rādītāji bija līdzīgi. 14. dienā 5-FU AUC bija par 30–35 % lielāks. Kapecitabīna devas samazināšana vairāk nekā proporcionāli devai samazina 5-FU sistēmisko iedarbību aktīvā metabolīta nelineārās farmakokinētikas dēļ.

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas kapecitabīns ātri un plaši uzsūcas, kam seko plaša pārveidošanās par metabolītiem 5’-DFCR un 5’-DFUR. Lietošana kopā ar uzturu samazina kapecitabīna uzsūkšanās ātrumu, bet tas tikai nedaudz ietekmē 5’-DFUR AUC un nākamā metabolīta 5-FU AUC. Lietojot 1250 mg/m² kapecitabīna devu pēc ēdienreizes 14.dienā, kapecitabīna, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU un FBAL maksimālā koncentrācija plazmā (C_max, µg/ml) bija attiecīgi 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 un 5,46. Laiks, kurā tika sasniegta maksimālā koncentrācija plazmā (T_max, stundas) bija 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 un 3,34. AUC_0-∞ vērtības bija 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 un 36,3 μg•h/ml.

Izkliede

Cilvēka plazmas pētījumos in vitro noteikts, ka ar olbaltumvielām (galvenokārt albumīniem) saistās 54 % kapecitabīna, 10 % 5’-DFCR, 62 % 5’-DFUR un 10 % 5-FU.

Biotransformācija

Vispirms aknās karboksilesterāze metabolizē kapecitabīnu par 5’-DFCR, kuru pēc tam citidīndeamināze, kas galvenokārt atrodas aknās un audzēja audos, pārveido par 5’-DFUR. Turpmākā 5’-DFUR katalītiskā aktivācija notiek timidīnfosforilāzes (ThyPase) ietekmē. Enzīmi, kas piedalās katalītiskajā aktivācijā, konstatēti audzēja audos un arī veselos audos, lai gan parasti mazākā koncentrācijā. Pakāpeniska kapecitabīna enzimātiska biotransformācija par 5-FU rada lielāku koncentrāciju audzēja audos. Kolorektāla vēža gadījumā 5-FU veidošanās lielākoties notiek audzēja stromas šūnās. Pēc iekšķīgas kapecitabīna lietošanas pacientiem ar kolorektālu vēzi 5-FU koncentrācijas attiecība vēža audos un apkārtējos audos bija 3,2 (robežās 0,9–8,0). 5-FU koncentrācijas attiecība vēža audos un plazmā bija 21,4 (robežās 3,9–59,9, n=8), bet koncentrācijas attiecība veselos audos un plazmā bija 8,9 (robežās 3,0–25,8, n=8). Tika noteikta timidīnfosforilāzes aktivitāte, kas bija četras reizes lielāka primārā kolorektāla vēža audos, salīdzinot ar apkārtējiem veseliem audiem. Atbilstoši imūnhistoķīmiskiem pētījumiem, timidīna fosforilāze lielākoties lokalizēta audzēja stromas šūnās.

5-fluoruracils (FU) enzīma dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) ietekmē tālāk katabolizējas par ievērojami mazāk toksisko dihidro-5-fluoruracilu (FUH2). Dihidopirimidināze sašķeļ pirimidīna gredzenu, iegūstot 5-fluor-ureidopropionskābi (FUPA). Rezultātā β-ureido-propionāze sašķeļ FUPA par α-fluor-β-alanīnu (FBAL), kas izdalās ar urīnu. Dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) aktivitāte ir ātrumu ierobežojošs solis. DPD deficīts var palielināt kapecitabīna toksicitāti (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Eliminācija

Kapecitabīna, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU un FBAL eliminācijas pusperiods (t½, stundas) bija attiecīgi 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 un 3,23. Kapecitabīns un tā metabolīti galvenokārt izdalās ar urīnu; urīnā noteikti 95,5 % lietotās kapecitabīna devas. Ar izkārnījumiem izdalās neliela zāļu daļa (2,6 %). No metabolītiem visvairāk ar urīnu izdalās FBAL (57 % lietotās devas). Aptuveni 3 % lietotās devas izdalās ar urīnu nemainītā veidā.

Kombinēta terapija

1. fāzes pētījumos, novērtējot kapecitabīna ietekmi uz docetaksela vai paklitaksela farmakokinētiku un otrādi, konstatēts, ka kapecitabīns neietekmē docetaksela vai paklitaksela farmakokinētiku (C_max un AUC) un docetaksels vai paklitaksels neietekmē 5'-DFUR farmakokinētiku.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām: pēc 505 pacientu ar kolorektālu vēzi ārstēšanas, lietojot 1250 mg/m² kapecitabīna divas reizes dienā, tika analizēta populācijas farmakokinētika. Dzimumam, sākotnēji esošām vai neesošām aknu metastāzēm, funkcionālam stāvoklim pēc Karnovska, kopējā bilirubīna līmenim, seruma albumīna līmenim, AlAT un AsAT koncentrācijai nebija statistiski nozīmīga ietekmes uz 5'-DFUR, 5-FU un FBAL farmakokinētiku.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem metastāžu dēļ: atbilstoši farmakokinētikas pētījumam par vēža slimniekiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, kas radušies metastāžu dēļ, šiem pacientiem salīdzinājumā ar pacientiem bez aknu darbības traucējumiem var palielināties kapecitabīna biopieejamība un 5-FU iedarbība. Nav pieejama informācija par farmakokinētiku pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: pamatojoties uz farmakokinētikas pētījumu vēža slimniekiem ar viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem, nav pierādīta kreatinīna klīrensa ietekme uz nepārveidotu zāļu un 5-FU farmakokinētiku. Tika noteikts, ka kreatinīna klīrenss ietekmē 5’-DFUR sistēmisko iedarbību (kreatinīna klīrensam samazinoties par 50 %, AUC palielinās par 35 %) un FBAL sistēmisko iedarbību (kreatinīna klīrensam samazinoties par 50 %, AUC palielinās par 114 %). FBAL ir metabolīts, kam nepiemīt antiproliferatīva iedarbība.

Gados vecāki pacienti: pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, kurā tika iekļauti

pacienti plašā vecuma diapazonā (27–86 gadi), kuru vidū bija 234 pacienti (46 %) 65 gadu vecumā vai vecāki, netika noteikta vecuma ietekme uz 5'-DFUR un 5-FU. FBAL AUC palielinājās līdz ar gadiem (vecuma palielināšanās par 20 % izraisa FBAL AUC palielināšanos par 15 %). Iespējams, ka šo palielināšanos izraisa nieru darbības pārmaiņas.

Etniskie faktori: pēc iekšķīgas kapecitabīna nozīmēšanas, lietojot 825 mg/m² divas reizes dienā 14 dienas Japānas izcelsmes pacientiem (n=18) kapecitabīna C_max bija par 36 % mazāka un AUC bija par 24 % zemāks nekā baltās rases pacientiem (n=22). Japānas izcelsmes pacientiem bija par 25 % zemāks FBAL C_max un par 34 % zemāks FBAL AUC nekā baltās rases pacientiem. Šo atšķirību klīniskā nozīme nav zināma. Būtiskas citu metabolītu (5’-DFCR, 5’-DFUR un5’-FU) iedarbības atšķirības netika novērotas.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos Macaca fascicularis sugas pērtiķiem un pelēm iekšķīga kapecitabīna lietošana katru dienu izraisīja fluorpirimidīniem raksturīgu toksisku ietekmi uz kuņģa-zarnu traktu, limfātisko un asinsrades sistēmu. Šī toksicitāte bija atgriezeniska. Lietojot kapecitabīnu, tika novērota toksiska ietekme uz ādu, kas izpaudās kā deģeneratīvas/regresīvas pārmaiņas. Kapecitabīns neizraisīja toksisku ietekmi uz aknām un CNS. Macaca fascicularis sugas pērtiķiem pēc intravenozas ievadīšanas (100 mg/kg) tika novērota kardiovaskulāra toksicitāte (piemēram, PR un QT intervālu pagarināšanās), taču to neizraisīja atkārtota iekšķīgu devu lietošana (1379 mg/m² dienā).

Divu gadu ilgā kancerogenitātes pētījumā pelēm netika pierādīta kapecitabīna kancerogēna ietekme. Fertilitātes standartpētījumos peļu mātītēm, lietojot kapecitabīnu, novēroja fertilitātes traucējumus; tomēr šī ietekme izzuda pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. Papildus 13 nedēļu ilgā pētījumā novēroja atrofisku un deģeneratīvu pārmaiņu rašanos peļu tēviņu dzimumorgānos; tomēr šīs izpausmes izzuda pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Embriotoksicitātes un teratogenitātes pētījumos ar pelēm tika novērota ar devas lielumu saistīta palielināta augļa rezorbcija un teratogēna ietekme. Pērtiķiem, lietojot lielas devas, novēroja abortu un embrija bojāeju, bet netika novērota teratogēna iedarbība.

In vitro kapecitabīnam netika pierādīta mutagēna ietekme uz baktērijām (Eimsa tests) vai zīdītāju šūnām (Ķīnas kāmja V79/HPRT gēna mutācijas tests). Tomēr, līdzīgi citiem nukleozīdu analogiem (t.i., 5-FU), kapecitabīnam noteikta klastogēna ietekme uz cilvēka limfocītiem (in vitro), un peļu kaulu smadzeņu mikrokodolu testos (in vivo) radās reakcija ar pozitīvu noslieci.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

laktozes monohidrāts,

mikrokristāliska celuloze,

kroskaramelozes nātrija sāls,

hipromeloze,

magnija stearāts.

Tabletes apvalks:

hipromeloze,

talks

titāna dioksīds (E171),

sarkanais dzelzs oksīds (E172).

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Capecitabine Sandoz ir iepakots PVH/PVDH – Al folijas blisteros vai alternatīvi Al-Al blisteros, kas ievietoti kartona kastītēs, pa 28, 30, 50, 56, 60, 80, 84, 90, 100, 110, 112, 120 un 180 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

13-0117

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 15. maijs.

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

08/2019