Capecitabine Norameda 500 mg apvalkotās tabletes

Kartona kastīte, PVH/PVDH/Al blisteris, N120
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
Capecitabinum

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI

Maks. cenu diapazons

€ ar PVN

69.78 €

Zāļu produkta identifikators

13-0080-01

Zāļu reģistrācijas numurs

13-0080

Ražotājs

Remedica Ltd., Cyprus

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

07-AUG-18

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

500 mg

Zāļu forma

Apvalkotā tablete

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Norameda UAB, Lithuania

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Capecitabine Norameda 150 mg apvalkotās tabletes

Capecitabine Norameda 500 mg apvalkotās tabletes

Capecitabinum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Capecitabine Norameda un kādam nolūkam to lieto

Kas Jums jāzina pirms Capecitabine Norameda lietošanas

Kā lietot Capecitabine Norameda

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Capecitabine Norameda

Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Capecitabine Norameda un kādam nolūkam to lieto

Capecitabine Norameda pieder zāļu grupai, ko sauc par “citostatiskiem līdzekļiem” un kas pārtrauc vēža šūnu augšanu.

Capecitabine Norameda satur 150 mg vai 500 mg kapecitabīna, kas pats par sevi nav citostatisks līdzeklis. Tikai pēc uzsūkšanās organismā tas pārveidojas (galvenokārt audzēja audos un mazākā mērā veselos audos) par aktīvu pretvēža līdzekli.

Capecitabine Norameda ir nozīmējis ārsts, lai ārstētu resnās zarnas, taisnās zarnas, kuņģa vai krūts dziedzera vēzi.

Turklāt, ārsts ir nozīmējis Capecitabine Norameda, lai novērstu jauna resnās zarnas vēža rašanos pēc pilnīgas audzēja izoperēšanas.

Capecitabine Norameda var lietot atsevišķi vai kombinācijā ar citiem līdzekļiem.

2. Kas Jums jāzina pirms Capecitabine Norameda lietošanas

Nelietojiet Capecitabine Norameda šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret kapecitabīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

ja Jums iepriekš radušās smagas reakcijas pēc fluoropirimidīnu grupas zāļu (pretvēža līdzekļu, piemēram, fluoruracila) lietošanas;

ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti;

ja Jums ir ļoti mazs balto asins šūnu vai trombocītu skaits asinīs (leikopēnija, neitropēnija vai trombocitopēnija);

ja Jums ir smagi aknu vai nieru darbības traucējumi;

ja ir zināms, ka Jums ir pilnīgs enzīma dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) aktivitātes trūkums;

ja Jūs pašlaik ārstējaties vai arī iepriekšējo 4 nedēļu laikā esat ārstējies ar brivudīnu, sorivudīnu vai līdzīgu grupu zālēm herpes zoster (vējbaku vai jostas rozes) terapijas ietvaros.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Capecitabine Norameda lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:

ja ir zināms, ka Jums ir daļējs enzīma dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) aktivitātes trūkums;

ja Jums ir aknu vai nieru slimības;

ja Jums ir vai ir bijuši sirdsdarbības traucējumi (piemēram, neregulāra sirdsdarbība vai fiziskas piepūles un sirds apasiņošanas traucējumu izraisītas sāpes krūškurvī, žoklī vai mugurā);

ja Jums ir smadzeņu slimības (piemēram, vēzis ir nonācis galvas smadzenēs, vai nerva bojājums (neiropātija));

ja Jums ir kalcija līdzsvara traucējumi organismā (nosaka ar asins analīžu palīdzību);

ja Jums ir cukura diabēts;

ja Jums ir izteikta slikta dūša un vemšana, kā rezultātā Jūsu organismā netiek aizturēts uzturs un ūdens;

ja Jums ir caureja;

ja Jums jau ir vai rodas organisma atūdeņošanās;

ja Jums ir jonu līdzsvara traucējumi asinīs (elektrolītu līdzsvara traucējumi, ko nosaka ar asins analīžu palīdzību);

ja Jums iepriekš ir bijušas problēmas ar acīm, jo Jums var būt nepieciešama papildus acu novērošana;

ja Jums ir smagas ādas reakcijas.

DPD deficīts: DPD deficīts ir rets iedzimts stāvoklis, kas parasti nav saistīts ar veselības traucējumiem, taču izpaužas noteiktu zāļu lietošanas laikā. Ja Jums ir nediagnosticēts DPD deficīts un lietojat Capecitabine Norameda, ir palielināts risks, ka Jums varētu akūti un agrīni sākties 4. punktā „Iespējamās blakusparādības” norādītās blakusparādības smagā formā. Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja esat noraizējies par kādu no šīm blakusparādībām vai arī Jums radušās citas papildus blakusparādības, kas nav norādītas šajā lietošanas instrukcijā (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”).

Bērni un pusaudži

Capecitabine Norameda nav indicēts bērniem un pusaudžiem. Capecitabine Norameda nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem.

Citas zāles un Capecitabine Norameda

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, esat lietojis pēdējā laikā vai varētu lietot. Tas ir ļoti būtiski, jo vienlaicīgi lietojot vairākas zāles, to iedarbība var pastiprināties vai pavājināties. Jums jāievēro īpaša piesardzība, ja lietojat kādas no sekojošām zālēm:

zāles podagras ārstēšanai (allopurinolu);

asinis šķidrinošas zāles (kumarīnu, varfarīnu);

noteiktus pretvīrusu līdzekļus (sorivudīnu un brivudīnu);

zāles krampju vai trīces ārstēšanai (fenitoīnu);

alfa interferonu;

staru terapiju un noteiktas zāles vēža ārstēšanai (folīnskābi, oksaliplatīnu, bevacizumabu, cisplatīnu, irinotekānu);

zāles folskābes deficīta ārstēšanai.

Capecitabine Norameda kopā ar uzturu un dzērienu

Jums jālieto Capecitabine Norameda ne vēlāk kā 30 minūtes pēc ēdienreizes.

Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai arī Jūs plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Jūs nedrīkstat lietot Capecitabine Norameda, ja Jūs esat grūtniece vai arī Jums ir aizdomas par grūtniecības iestāšanos. Capecitabine Norameda lietošanas laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Capecitabine Norameda var izraisīt reiboni, sliktu dūšu vai nogurumu. Tādēļ iespējams, ka Capecitabine Norameda varētu ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus.

3. Kā lietot Capecitabine Norameda

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Capecitabine Norameda drīkst nozīmēt tikai ārsts, kuram ir pieredze pretvēža zāļu lietošanā.

Capecitabine Norameda tabletes jānorij veselas 30 minūšu laikā pēc ēdienreizes, uzdzerot ūdeni.

Ārsts nozīmēs Jums tādu devu un lietošanas shēmu, kas ir piemērota Jums. Capecitabine Norameda deva ir atkarīga no Jūsu ķermeņa virsmas laukuma. To aprēķina, izmantojot Jūsu auguma garumu un ķermeņa masu. Parastā deva pieaugušajiem ir 1250 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma divas reizes dienā (no rīta un vakarā). Tālāk sniegti divi piemēri: cilvēkam, kura ķermeņa masa ir 64 kg un augums ir 1,64 mg, ķermeņa virsmas laukums ir 1,7 m² un viņam jālieto 4 tabletes pa 500 mg un 1 tablete pa 150 mg divas reizes dienā; cilvēkam, kura ķermeņa masa ir 80 kg un augums ir 1,80 m, ķermeņa virsmas laukums ir 2,00 m², un viņam jālieto 5 tabletes pa 500 mg divas reizes dienā.

Capecitabine Norameda tabletes parasti lieto 14 dienas ilgi, kam seko 7 dienu starplaiks (kad tabletes nelieto). Šis 21 dienu ilgais periods ir viens terapijas cikls.

Lietojot kombinācijā ar citiem līdzekļiem, parastā deva pieaugušajiem var būt mazāka par 1250 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma, un Jums var būt nepieciešams lietot tabletes citādākos laika periodos (piemēram, katru dienu, bez starplaika).

Ārsts Jums pastāstīs, kāda deva Jums jālieto, kad tā jālieto un cik ilgi Jums tā jālieto.

Ārsts var norādīt Jums katrai devai lietot 150 mg un 500 mg tablešu kombināciju.

Lietojiet tabletes no rīta un vakarā, kā to nozīmējis ārsts.

Lietojiet tabletes 30 minūšu laikā pēc ēdienreizes (brokastīm un vakariņām).

Svarīgi, lai Jūs lietotu visas savas zāles atbilstoši ārsta norādījumiem.

Ja Jūs esat lietojis Capecitabine Norameda vairāk nekā noteikts

Ja Jūs esat lietojis Capecitabine Norameda vairāk nekā noteikts, pēc iespējas ātrāk konsultējieties ar ārstu pirms nākamās devas lietošanas.

Ja Jūs būsiet lietojis vairāk kapecitabīna nekā noteikts, Jums var rasties sekojošas blakusparādības: slikta dūša vai vemšana, caureja, zarnu vai mutes dobuma iekaisums vai čūla, zarnu vai kuņģa sāpes vai asiņošana, vai kaulu smadzeņu nomākums (samazināts noteikta veida asins šūnu skaits). Ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem, nekavējoties pastāstiet par to ārstam.

Ja Jūs esat aizmirsis lietot Capecitabine Norameda

Nelietojiet aizmirsto devu vispār un nedubultojiet nākamo devu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Turpiniet lietot zāles atbilstoši savai devu shēmai un konsultējieties ar ārstu.

Ja Jūs pārtraucat lietot Capecitabine Norameda

Kapecitabīna lietošanas pārtraukšana neizraisa blakusparādības. Gadījumā, ja Jūs lietojat kumarīna tipa antikoagulantus (kas satur, piemēram, fenprokumonu), pārtraucot kapecitabīna lietošanu, ārstam var būt nepieciešams pielāgot antikoagulanta devu.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

4. Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Nekavējoties PĀRTRAUCIET Capecitabine Norameda lietošanu un pastāstiet ārstam, ja Jums rodas kāds no sekojošiem simptomiem:

caureja: ja vēdera izejas biežums katru dienu ir palielinājies līdz 4 vai vairāk reizēm, salīdzinot ar parasto vēdera izeju, vai arī naktī rodas caureja;

vemšana: ja Jums 24 stundu laikā vemšana rodas vairāk par vienu reizi;

slikta dūša: ja Jums ir apetītes zudums un katru dienu ēdat mazāku ēdiena daudzumu nekā parasti;

stomatīts: ja Jums mutes dobumā un/vai rīklē rodas sāpes, apsārtums, pietūkums vai jēlumi;

plaukstu un pēdu ādas reakcija: ja Jums rodas plaukstu un/vai pēdu sāpes, pietūkums, apsārtums vai tirpas;

drudzis: ja Jums ķermeņa temperatūra ir 38ºC vai augstāka;

infekcija: ja Jums novērojamas baktēriju, vīrusu vai citu mikroorganismu izraisītas infekcijas pazīmes;

sāpes krūškurvī: ja Jums rodas sāpes krūškurvja vidū, it īpaši, ja tās rodas slodzes laikā;

Stīvensa – Džonsona sindroms: ja Jums rodas sāpīgi, sarkani vai purpursārti izsitumi, kas izplatās, un čulgas, un/vai sāk rasties citi gļotādas bojājumi (piemēram, mutes dobumā un uz lūpām), it īpaši, ja Jums iepriekš bijusi paaugstināta jutība pret gaismu, elpceļu infekcijas (piemēram, bronhīts) un/vai drudzis;

DPD deficīts: ja ir zināms, ka Jums ir DPD deficīts, ir palielināts risks, ka Jums varētu akūti un agrīni rasties toksicitāte un smagas, dzīvībai bīstamas vai letālas Capecitabine Norameda izraisītas blakusparādības (piemēram, stomatīts, gļotādu iekaisums, caureja, neitropēnija un neirotoksicitāte).

Ātri atklātas, šīs blakusparādības parasti samazinās 2 līdz 3 dienu laikā pēc terapijas pārtraukšanas. Tomēr, ja šīs blakusparādības neizzūd, nekavējoties pastāstiet par to ārstam. Ārsts var ieteikt Jums atsākt terapiju ar mazāku devu.

Papildus iepriekš minētajām blakusparādībām, lietojot Capecitabine Norameda vienu pašu, ļoti bieži novērotas blakusparādības, kas var rasties vairāk nekā 1 pacientam no 10, ir šādas:

sāpes vēderā;

izsitumi, sausa vai niezoša āda;

nogurums;

apetītes zudums (anoreksija).

Šīs blakusparādības var progresēt līdz smagai izpausmei, tādēļ svarīgi, lai Jūs vienmēr nekavējoties sazinātos ar ārstu, tiklīdz Jums rodas blakusparādības. Ārsts var ieteikt Jums samazināt devu un/vai īslaicīgi pārtraukt Capecitabine Norameda lietošanu. Tas palīdzēs samazināt iespējamu blakusparādības ilgstošu saglabāšanos vai pastiprināšanos.

Citas blakusparādības ir:

Biežas blakusparādības (var rasties mazāk nekā 1 pacientam no 10) ir:

samazināts balto vai sarkano asins šūnu skaits (nosaka ar asins analīžu palīdzību);

organisma atūdeņošanās, ķermeņa masas samazināšanās;

bezmiegs, depresija;

galvassāpes, miegainība, reibonis, patoloģiskas sajūtas ādā (nejutīgums vai tirpšanas sajūta), garšas sajūtas izmaiņas;

acu kairinājums, pastiprināta asarošana, acu apsārtums (konjunktivīts);

vēnu iekaisums (tromboflebīts);

elpas trūkums, asiņošana no deguna, klepus, iesnas;

aukstumpumpas vai citas herpes infekcijas;

plaušu vai elpošanas sistēmas infekcijas (piemēram, pneimonija vai bronhīts);

zarnu asiņošana, aizcietējums, sāpes vēdera augšdaļā, gremošanas traucējumi, pārmērīga gāzu uzkrāšanās, sausums mutē;

izsitumi uz ādas, matu izkrišana (alopēcija), ādas apsārtums, sausa āda, nieze, ādas krāsas izmaiņas, ādas lobīšanās, ādas iekaisums, nagu bojājumi;

sāpes locītavās vai ekstremitātēs, krūškurvī vai mugurā;

drudzis, ekstremitāšu pietūkums, slikta pašsajūta;

aknu darbības traucējumi (nosaka ar asins analīžu palīdzību) un paaugstināts bilirubīna (izdalās caur aknām) līmenis asinīs.

Retākas blakusparādības (var rasties mazāk nekā 1 pacientam no 100) ir:

asins infekcija, urīnceļu infekcija, ādas infekcija, deguna un rīkles infekcija, sēnīšinfekcijas (tajā skaitā mutes dobumā), gripa, gastroenterīts, zoba abscess;

mezgli zem ādas (lipoma);

samazināts asins šūnu, tajā skaitā trombocītu, skaits, asins „sašķidrināšanās” (nosaka ar asins analīžu palīdzību);

alerģija;

diabēts, pazemināts kālija līmenis asinīs, nepietiekama uztura uzņemšana, paaugstināts triglicerīdu līmenis asinīs;

apjukums, panikas lēkmes, nomākts garastāvoklis, samazināta dzimumtieksme;

runas traucējumi, atmiņas traucējumi, kustību koordinācijas zudums, līdzsvara traucējumi, ģībonis, nervu bojājums (neiropātija) un jušanas traucējumi;

neskaidra redze vai redzes dubultošanās;

vertigo, ausu sāpes;

neregulāra sirdsdarbība un sirdsklauves (aritmija), sāpes krūškurvī un sirdslēkme (infarkts);

asins trombi dziļajās vēnās, paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens, karstuma viļņi, aukstuma sajūta rokās un kājās (ekstremitātēs), purpurkrāsas plankumi uz ādas;

asins trombi plaušu vēnās (plaušu embolija), plaušas kolapss, asins atklepošana, astma, elpas trūkums fiziskas piepūles laikā;

zarnu nosprostojums, šķidruma uzkrāšanās vēdera dobumā, tievās vai resnās zarnas, kuņģa vai barības vada iekaisums, sāpes vēdera apakšdaļā, diskomforta sajūta vēderā, grēmas (pārtikas atvilnis no kuņģa), asinis piejaukums izkārnījumos;

dzelte (dzeltenīga ādas vai acu nokrāsa);

čūlas un pūšļi uz ādas, ādas reakcija pret saules gaismu, plaukstu apsārtums, sejas pietūkums vai sāpes;

locītavu pietūkums vai stīvums, kaulu sāpes, muskuļu vājums vai stīvums;

šķidruma uzkrāšanās nierēs, biežāka urinēšana nakts laikā, urīna nesaturēšana, asinis piejaukums urīnā, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs (nieru darbības traucējumu pazīmes);

neparasta asiņošana no maksts;

pietūkums (tūska), drudzis un drebuļi.

Dažas no šīm blakusparādībām rodas biežāk, ja kapecitabīnu lieto kopā ar citām zālēm vēža ārstēšanai. Citas šādos apstākļos radušās blakusparādības ir norādītas turpmāk.

Biežas blakusparādības (var rasties mazāk nekā 1 pacientam no 10) ir:

pazemināts nātrija, magnija vai kalcija līmenis asinīs, paaugstināts cukura līmenis asinīs;

nervu sāpes;

džinkstēšana vai trokšņi ausīs (tinnīts), dzirdes zudums;

vēnu iekaisums;

žagas, balss izmaiņas;

sāpes vai sajūtu izmaiņa/patoloģiskas sajūtas mutes dobumā, žokļa sāpes;

svīšana, svīšana nakts laikā;

muskuļu spazmas;

apgrūtināta urinācija, asins vai olbaltumvielu piejaukums urīnā;

asinsizplūdumi vai reakcija injekcijas vietā (izraisa vienlaicīgi ievadītas zāles injekcijas veidā).

Retas blakusparādības (var rasties mazāk nekā 1 pacientam no 1000) ir:

asaru kanāla sašaurināšanās vai nosprostojums (asaru kanāla stenoze);

aknu mazspēja;

iekaisums, kas izraisa žults izvadīšanas traucējumus vai nosprostojumu (holestātisks hepatīts);

specifiskas izmaiņas elektrokardiogrammā (QT intervāla pagarināšanās);

noteikta veida aritmija (tajā skaitā kambaru fibrilācija, torsades de pointes un bradikardija);

acu iekaisums, kas izraisa acu sāpes un, iespējams, redzes traucējumus;

ādas iekaisums, kas imūnās sistēmas slimības dēļ izraisa sarkanus, zvīņainus plankumus uz ādas.

Ļoti retas blakusparādības (var rasties mazāk nekā 1 pacientam no 10000) ir:

smagas ādas reakcijas, piemēram, izsitumi uz ādas, čūlas un pūslīši, kas var ietvert mutes, deguna, dzimumorgānu, roku, pēdu un acu (sārtas un pietūkušas acis) čulgas.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Capecitabine Norameda

Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kartona kastītes pēc „EXP:”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Capecitabine Norameda satur

Aktīvā viela ir kapecitabīns. Katra apvalkotā tablete satur 150 mg vai 500 mg kapecitabīna.

Citas sastāvdaļas ir:

Tabletes kodols: kroskarmelozes nātrija sāls, mikrokristāliskā celuloze, hipromeloze, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts.

Tabletes apvalks: hipromeloze, titāna dioksīds (E171), talks, makrogols, sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172).

Capecitabine Norameda ārējais izskats un iepakojums

Capecitabine Norameda 150 mg apvalkotās tabletes: Ovālas, gaišas persiku krāsas apvalkotās tabletes ar iegravētu uzrakstu “150” vienā pusē. Aptuvenie izmēri ir 11,4 mm x 5,9 mm.

Capecitabine Norameda 500 mg apvalkotās tabletes: Persiku krāsas, paralēlas kapsulas formas apvalkotās tabletes ar iegravētu uzrakstu “500” vienā pusē. Aptuvenie izmēri ir 17,1 mm x 8,1 mm.

Capecitabine Norameda 150 mg apvalkoto tablešu iepakojums satur 60 apvalkotās tabletes.

Capecitabine Norameda 500 mg apvalkoto tablešu iepakojums satur 120 apvalkotās tabletes.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

UAB Norameda, Meistrų 8a, Vilnius LT-02189, Lietuva

Ražotājs

Remedica LTD, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, 3056 Limassol, Kipra

Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:

Igaunija: Capecitabine Norameda

Latvija: Capecitabine Norameda 150 mg apvalkotās tabletes

Capecitabine Norameda 500 mg apvalkotās tabletes

Lietuva: Capecitabine Norameda 150 mg plėvele dengtos tabletės

Capecitabine Norameda 500 mg plėvele dengtos tabletės

Polija: Capecitabine Adamed

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 2018.gada jūlijā.

SASKAŅOTS ZVA 02-08-2018

PL/H/0315/001-002/R/001

EQ PAGE 1

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Capecitabine Norameda 150 mg apvalkotās tabletes

Capecitabine Norameda 500 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 150 mg kapecitabīna (Capecitabinum).

Katra apvalkotā tablete satur 500 mg kapecitabīna (Capecitabinum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Capecitabine Norameda 150 mg apvalkotās tabletes

Ovālas, gaišas persiku krāsas apvalkotās tabletes ar iegravētu uzrakstu “150” vienā pusē. Aptuvenie izmēri ir 11,4 mm x 5,9 mm.

Capecitabine Norameda 500 mg apvalkotās tabletes

Persiku krāsas, paralēlas kapsulas formas apvalkotās tabletes ar iegravētu uzrakstu “500” vienā pusē. Aptuvenie izmēri ir 17,1 mm x 8,1 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Capecitabine Norameda ir indicēts adjuvantai terapijai pacientiem pēc III stadijas (C stadija pēc Dukes klasifikācijas) resnās zarnas vēža operācijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Capecitabine Norameda ir indicēts metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Capecitabine Norameda ir indicēts progresējoša kuņģa vēža pirmās izvēles terapijai kombinācijā ar platīnu saturošiem līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Capecitabine Norameda kombinācijā ar docetakselu (skatīt 5.1. apakšpunktu) ir indicēts lokāli progresējoša vai metastātiska krūts dziedzera vēža ārstēšanai pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas. Iepriekšējā terapijas shēmā pacientam jābūt saņēmušam antraciklīnu. Capecitabine Norameda ir indicēts arī monoterapijā, lai ārstētu lokāli progresējošu vai metastātisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas ķīmijterapijas ar taksāniem un antraciklīnu saturošām ķīmijterapijas shēmām vai pacientiem, kuriem turpmāka antraciklīna terapija nav indicēta.

4.2. Devas un lietošanas veids

Capecitabine Norameda drīkst nozīmēt tikai sertificēts ārsts ar pieredzi pretvēža līdzekļu lietošanā. Pirmā terapijas cikla laikā ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus.

Ja novēro slimības progresēšanu vai nepanesamu toksicitāti, terapija jāpārtrauc. Standarta un samazinātas devas aprēķini atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam Capecitabine Norameda sākuma devām 1250 mg/m² un 1000 mg/m² ir sniegti attiecīgi 1. un 2. tabulā.

Devas

Ieteicamās devas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Monoterapija

Resnās zarnas, kolorektāls un krūts dziedzera vēzis

Lietojot monoterapijā, ieteicamā kapecitabīna sākuma deva adjuvantai resnās zarnas vēža terapijai, metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanai vai lokāli progresējoša vai metastātiska krūts dziedzera vēža ārstēšanai ir 1250 mg/m², ko lieto divas reizes dienā (no rīta un vakarā, kas atbilst kopējai dienas devai 2500 mg/m²) 14 dienas, kam seko 7 dienu pārtraukums. Pacientiem ar III stadijas resnās zarnas vēzi ieteicamais adjuvantās terapijas ilgums kopumā ir 6 mēneši.

Kombinēta terapija

Resnās zarnas, kolorektāls un kuņģa vēzis

Kombinētas terapijas gadījumā ieteicamā kapecitabīna sākuma deva jāsamazina līdz 800 – 1000 mg/m², ja zāles lieto divas reizes dienā 14 dienas ilgi, kam seko 7 dienu pārtraukums, vai līdz 625 mg/m² divas reizes dienā, ja zāles lieto bez pārtraukuma (skatīt 5.1. apakšpunktu). Lietojot kombinācijā ar irinotekānu, ieteicamā sākuma deva ir 800 mg/m², ievadot divas reizes dienā 14 dienas, kas seko 7 dienu pārtraukums, kombinējot ar 200 mg/m² irinotekāna 1. dienā. Bevacizumaba iekļaušana kombinētajā terapijā neietekmē kapecitabīna sākuma devu. Pacientiem, kuri saņem kapecitabīna un cisplatīna kombināciju, saskaņā ar cisplatīna zāļu aprakstu pirms cisplatīna lietošanas jāuzsāk premedikācija, lai uzturētu atbilstošu šķidruma daudzumu organismā un nodrošinātu pretvemšanas efektu. Pacientiem, kuri saņem kapecitabīna un oksaliplatīna kombināciju, ieteicama premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem saskaņā ar oksaliplatīna zāļu aprakstu. Pacientiem ar III stadijas resnās zarnas vēzi ieteicamais adjuvantās terapijas ilgums ir 6 mēneši.

Krūts dziedzera vēzis

Lietojot kombinācijā ar docetakselu, ieteicamā kapecitabīna sākuma deva metastātiska krūts dziedzera vēža ārstēšanai ir 1250 mg/m² divas reizes dienā 14 dienas ilgi, kam seko 7 dienu pārtraukums, kombinācijā ar 75 mg/m² docetaksela 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem, kuri saņem kapecitabīna un docetaksela kombināciju, saskaņā ar docetaksela zāļu aprakstu, pirms docetaksela lietošanas jāuzsāk premedikācija ar iekšķīgi lietojamiem kortikosteroīdiem, piemēram, deksametazonu.

Capecitabine Norameda devas aprēķināšana

1. tabula. Standarta un samazinātas devas aprēķināšana atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, ja kapecitabīna sākuma deva ir 1250 mg/m².

Devas līmenis 1250 mg/m² (divas reizes dienā)

Pilna deva

1250 mg/m²

150 mg un/vai 500 mg tablešu skaits vienā lietošanas reizē (katrai lietošanas reizei jābūt no rīta un vakarā)

Samazināta deva (75%)

950 mg/m²

Samazināta deva (50%)

625 mg/m²

Ķermeņa virsmas laukums (m²)

Deva vienā lietošanas reizē (mg)

150 mg

500 mg

Deva vienā lietošanas reizē (mg)

≤1,26

1500

1150

800

1,27 - 1,38

1650

1300

800

1,39 - 1,52

1800

1450

950

1,53 - 1,66

2000

1500

1000

1,67 - 1,78

2150

1650

1000

1,79 - 1,92

2300

1800

1150

1,93 - 2,06

2500

1950

1300

2,07 - 2,18

2650

2000

1300

≥2,19

2800

2150

1450

2. tabula. Standarta un samazinātas devas aprēķināšana atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, ja kapecitabīna sākuma deva ir 1000 mg/m².

Devas līmenis 1000 mg/m² (divas reizes dienā)

Pilna deva

1000 mg/m²

150 mg un/vai 500 mg tablešu skaits vienā lietošanas reizē (katrai lietošanas reizei jābūt no rīta un vakarā)

Samazināta deva (75%)

750 mg/m²

Samazināta deva (50%)

500 mg/m²

Ķermeņa virsmas laukums (m²)

Deva vienā lietošanas reizē (mg)

150 mg

500 mg

Deva vienā lietošanas reizē (mg)

≤1,26

1150

800

600

1,27 - 1,38

1300

1000

600

1,39 - 1,52

1450

1100

750

1,53 - 1,66

1600

1200

800

1,67 - 1,78

1750

1300

800

1,79 - 1,92

1800

1400

900

1,93 - 2,06

2000

1500

1000

2,07 - 2,18

2150

1600

1050

≥2,19

2300

1750

1100

Devas pielāgošana terapijas laikā

Vispārēji ieteikumi

Kapecitabīna lietošanas izraisītu toksicitāti var ārstēt ar simptomātisku terapiju un/vai pielāgojot devu (pārtraucot terapiju vai samazinot devu). Ja deva ir bijusi samazināta, to pēc tam nedrīkst palielināt. Tajos toksicitātes gadījumos, kas, atbilstoši ārstējošā ārsta uzskatiem, nevarētu kļūt nopietni vai dzīvībai bīstami, piemēram, alopēcija, garšas sajūtas pārmaiņas, nagu pārmaiņas, terapiju var turpināt ar to pašu devu, nesamazinot devu un nepārtraucot terapiju. Pacienti, kuri lieto kapecitabīnu, jāinformē par nepieciešamību nekavējoties pārtraukt ārstēšanu, ja rodas vidēji smaga vai smaga toksicitāte. Kapecitabīna devas, kas netika lietotas toksicitātes dēļ, neaizstāj. Turpmāk norādīta ieteicamā devas pielāgošana toksicitātes gadījumā.

3. tabula. Kapecitabīna devas samazināšanas shēma (3 nedēļu ilgs cikls vai ilgstoša terapija)

Toksicitātes pakāpe*

Devas maiņa ārstēšanas cikla laikā

Devas pielāgošana jaunam ciklam/devai (% no sākuma devas)

1. pakāpe

Devu saglabā

2. pakāpe

- 1. izpausme

Pārtrauc lietošanu līdz toksicitāte ir 0 - 1. pakāpes robežās

100 %

- 2. izpausme

75 %

- 3. izpausme

50 %

- 4. izpausme

Pilnīgi pārtrauc terapiju

Nav piemērojams

3. pakāpe

-1. izpausme

Pārtrauc lietošanu līdz toksicitāte ir 0 - 1. pakāpes robežās

75 %

- 2. izpausme

50 %

- 3. izpausme

Pilnīgi pārtrauc terapiju

Nav piemērojams

4. pakāpe

- 1. izpausme

Pilnīgi pārtrauc terapiju

vai

ja ārsts uzskata par nepieciešamu turpināt terapiju pacientam, pārtrauc lietošanu līdz toksicitāte ir 0 - 1. pakāpes robežās

50 %

- 2. izpausme

Pilnīgi pārtrauc terapiju

Nav piemērojams

*Saskaņā ar Kanādas Nacionālā vēža institūta Klīnisko pētījumu grupas (NCIC CTG - National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group) vispārējiem toksicitātes kritērijiem (1. versija) vai Vēža terapijas vērtēšanas programmas vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE), ASV Nacionālais vēža institūts, 4.0 versija. Par plaukstu - pēdu sindromu un hiperbilirubinēmiju skatīt 4.4. apakšpunktu.

Hematoloģija

Ar kapecitabīnu nedrīkst ārstēt pacientus, kuriem neitrofilo leikocītu skaits sākotnēji ir <1,5 x 10⁹/l un/vai trombocītu skaits ir <100 x 10⁹/l. Ja neplānotās laboratoriskās pārbaudēs ārstēšanas cikla laikā tiek atklāts, ka neitrofilo leikocītu skaits kļuvis mazāks par 1,0 x 10⁹/l vai ka trombocītu skaits kļuvis mazāks par 75 x 10⁹/l, ārstēšana ar kapecitabīnu jāpārtrauc.

Devas maiņa toksicitātes dēļ, ja kapecitabīnu lieto 3 nedēļu cikla veidā kombinācijā ar citām zālēm

Devas maiņu toksicitātes dēļ, ja kapecitabīnu lieto 3 nedēļu cikla veidā kombinācijā ar citām zālēm, jāveic saskaņā ar iepriekš sniegto 3. tabulu par kapecitabīnu un atbilstoši attiecīgajam(-iem) citu zāļu aprakstam(-iem).

Terapijas cikla sākumā, ja indicēta vai nu kapecitabīna, vai citu zāļu terapijas atlikšana, visu zāļu lietošana jāatliek līdz brīdim, kad prasības visu zāļu lietošanas atsākšanai ir izpildītas.

Ja ārstēšanas cikla laikā rodas toksiska reakcija, ko ārsts neuzskata par saistītu ar kapecitabīna lietošanu, ārstēšana ar kapecitabīnu jāturpina, un saskaņā ar atbilstošo zāļu aprakstu jāpielāgo otru zāļu deva.

Ja citu zāļu lietošana jāpārtrauc pavisam, terapiju ar kapecitabīnu var atsākt, tiklīdz ir izpildītas prasības kapecitabīna lietošanas atsākšanai.

Šis ieteikums ir attiecināms uz visām indikācijām un visām īpašajām pacientu grupām.

Devas maiņa toksicitātes dēļ, ja kapecitabīnu lieto ilgstoši kombinācijā ar citām zālēm

Devas maiņu toksicitātes dēļ, ja kapecitabīnu lieto ilgstoši kombinācijā ar citām zālēm, jāveic saskaņā ar iepriekš sniegto 3. tabulu par kapecitabīna un atbilstoši attiecīgajam cita(u) līdzekļa(u) zāļu aprakstam.

Devas pielāgošana īpašām pacientu grupām

Aknu darbības traucējumi

Dati par lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pietiekami, lai sniegtu ieteikumus par devas pielāgošanu. Informācija par cirozes vai hepatīta izraisītiem aknu darbības traucējumiem nav pieejama.

Nieru darbības traucējumi

Kapecitabīna lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (sākotnējais kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min [Cockcroft un Gault]). Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (sākotnējais kreatinīna klīrenss 30 – 50 ml/min), salīdzinot ar vispārējo populāciju, ir palielināts 3. vai 4. pakāpes blakusparādību sastopamības biežums. Pacientiem ar sākotnēji vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams samazināt sākuma devu līdz 75 % no sākuma devas 1250 mg/m². Pacientiem ar sākotnēji vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama devas samazināšana, lietojot sākuma devu 1000 mg/m². Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (sākotnējais kreatinīna klīrenss 51 – 80 ml/min) sākuma deva nav jāpielāgo. Ja pacientam terapijas laikā rodas 2., 3. vai 4. pakāpes blakusparādības, ieteicama rūpīga novērošana un tūlītēja terapijas pārtraukšana, kā arī turpmākās devas pielāgošana pēc iepriekš 3. tabulā sniegtajiem norādījumiem. Ja aprēķinātais kreatinīna klīrenss ārstēšanas laikā samazinās zem 30 ml/min, Capecitabine Norameda lietošana jāpārtrauc. Šie ieteikumi par devas pielāgošanu nieru darbības traucējumu gadījumā attiecas gan uz monoterapiju, gan kombinēto terapiju (skatīt arī sadaļu “Gados vecāki pacienti” zemāk).

Gados vecāki pacienti

Kapecitabīna monoterapijas gadījumā sākuma deva nav jāpielāgo. Tomēr pacientiem no 60 gadu vecuma (ieskaitot), salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem, daudz biežāk radās 3. vai 4. pakāpes blakusparādības.

Lietojot kapecitabīnu kombinācijā ar citām zālēm, gados vecākiem pacientiem (no 60 gadu vecuma (ieskaitot)), salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem, biežāk radās 3. un 4. pakāpes blakusparādības, tajā skaitā tādas blakusparādības, kuru dēļ lietošana bija jāpārtrauc. Ieteicams rūpīgi novērot pacientus, kuri vecāki par 60 gadiem (ieskaitot).

Lietojot kombinācijā ar docetakselu: pacientiem no 60 gadu vecuma (ieskaitot) palielinājās ar terapiju saistīto 3. vai 4. pakāpes blakusparādību un ar terapiju saistīto nopietno blakusparādību sastopamības biežums (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacientiem no 60 gadu vecuma (ieskaitot) ieteicams samazināt kapecitabīna sākuma devu līdz 75 % (950 mg/m² divas reizes dienā). Ja pacientiem no 60 gadu vecuma (ieskaitot), kuri saņem samazinātu kapecitabīna sākuma devu kombinācijā ar docetakselu, nenovēro toksiskas reakcijas, kapecitabīna devu var piesardzīgi palielināt līdz 1250 mg/m² divas reizes dienā.

Pediatriskā populācija

Pediatriskajā populācijā kapecitabīna lietošana resnās zarnas, kolorektāla, kuņģa un krūts dziedzera vēža indikāciju gadījumos nav paredzēta.

4.3. Kontrindikācijas

Smagas un neparedzētas reakcijas pret fluorpirimidīna terapiju anamnēzē.

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai fluoruracilu.

Pacientiem ar zināmu pilnīgu dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) aktivitātes iztrūkumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Grūtniecības un krūts barošanas laikā.

Pacientiem ar smagu leikopēniju, neitropēniju vai trombocitopēniju.

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min).

Vienlaicīga ārstēšana ar sorivudīnu vai tā ķīmiskiem struktūranalogiem, piemēram, brivudīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ja ir kontrindikācijas jebkuram kombinācijā lietojamam līdzeklim, šo līdzekli nedrīkst lietot.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Devas lielumu ierobežojoša toksicitāte izpaužas ar caureju, sāpēm vēderā, sliktu dūšu, stomatītu un plaukstu - pēdu sindromu (plaukstu un pēdu ādas reakcija, palmāri - plantāra eritrodizestēzija). Lielākā daļa blakusparādību ir pārejošas un to gadījumā nav nepieciešams pārtraukt terapiju, lai gan var būt jāatceļ vai jāsamazina deva.

Caureja. Pacienti ar smagu caureju rūpīgi jānovēro un gadījumā, ja rodas dehidratācija, jālieto šķidruma un elektrolītu aizstājterapija. Var lietot parastos pretcaurejas līdzekļus (piemēram, loperamīdu). Pēc NCIC CTC klasifikācijas 2. pakāpes caureja ir definēta kā biežāka vēdera izeja (4 – 6 reizes dienā) vai vēdera izeja nakts laikā, 3. pakāpes caureja – biežāka vēdera izeja (līdz 7 – 9 reizes dienā) vai nesaturēšana un uztura uzsūkšanās traucējumi. 4. pakāpes caureja ir definēta kā biežāka vēdera izeja (10 vai vairāk reizes dienā) vai masīva caureja ar asins piejaukumu, vai nepieciešama parenterāla atbalstoša terapija. Ja nepieciešams, ir jāsamazina deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Dehidratācija. Dehidratācija jānovērš vai jāārstē rašanās brīdī. Pacientiem ar anoreksiju, astēniju, sliktu dūšu, vemšanu un caureju var strauji attīstīties dehidratācija. Dehidratācija var izraisīt akūtu nieru mazspēju, it īpaši pacientiem ar jau esošiem nieru darbības traucējumiem vai arī gadījumos, kad kapecitabīnu lieto vienlaicīgi ar zināmām nefrotoksiskām zālēm. Dehidratācijas izraisīta akūta nieru mazspēja var būt letāla. Ja rodas 2. (vai augstākas) pakāpes dehidratācija, kapecitabīna terapija nekavējoties jāpārtrauc un jākoriģē dehidratācija. Terapiju nedrīkst atsākt līdz dehidratācijas likvidēšanai un provocējošo iemeslu koriģēšanai un kontrolei. Pēc nepieciešamības jāveic izmaiņas devās atbilstoši provocējošām blakusparādībām (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Plaukstu – pēdu sindroms (ko sauc arī par plaukstu - pēdu ādas reakciju vai palmāri - plantāru eritrodizestēziju, vai ķīmijterapijas izraisītu pirkstu galu eritēmu). 1. pakāpes plaukstu – pēdu sindroms ir definēts kā plaukstu un/vai pēdu nejutīgums, dizestēzija/parestēzija, tirpas, nesāpīgs plaukstu un/vai pēdu pietūkums vai eritēma un/vai diskomforts, kas netraucē pacienta parastās darbības.

2. pakāpes plaukstu – pēdu sindroms ir sāpīga plaukstu un/vai pēdu eritēma un pietūkums, un/vai diskomforts, kas traucē pacienta ikdienas darbības.

3. pakāpes plaukstu – pēdu sindroms ir mitrā plaukstu un/vai pēdu zvīņošanās, čūlošanās, pūšļu veidošanās un stipras plaukstu un/vai pēdu sāpes un/vai izteikts diskomforts, kā rezultātā pacients vairs nav spējīgs strādāt vai veikt ikdienas darbības. Ja rodas 2. vai 3. pakāpes plaukstu - pēdu sindroms, kapecitabīna terapija jāpārtrauc, līdz izpausmes izzūd vai samazinās līdz 1. pakāpei. Pēc 3. pakāpes plaukstu – pēdu sindroma rašanās jāmazina turpmākās kapecitabīna devas. Ja vienlaicīgi lieto kapecitabīnu un cisplatīnu, nav ieteicama B6 vitamīna (piridoksīna) lietošana simptomātiskai vai sekundārai profilaktiskai plaukstu - pēdu sindroma ārstēšanai, jo publicēti ziņojumi, ka tas var samazināt cisplatīna efektivitāti. Pieejami daži pierādījumi, ka dekspantenols ir efektīvs plaukstu – pēdu sindroma profilaksei pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Capecitabine Norameda.

Kardiotoksicitāte. Fluorpirimidīna terapija ir saistīta ar kardiotoksicitāti, tajā skaitā miokarda infarktu, stenokardiju, aritmijām, kardiogēnu šoku, pēkšņu nāvi un elektrokardiogrāfiskām izmaiņām (tajā skaitā ļoti reti QT intervāla pagarināšanās gadījumi). Šīs nevēlamās blakusparādības biežāk var rasties pacientiem ar koronāro sirds slimību anamnēzē. Pacientiem, kuri saņēma kapecitabīnu, ziņots par sirds ritma traucējumiem (tajā skaitā ventrikulāru fibrilāciju, torsades de pointes un bradikardiju), stenokardiju, miokarda infarktu, sirds mazspēju un kardiomiopātiju. Ārstējot pacientus, kuriem anamnēzē ir nozīmīgas sirds slimības, aritmijas un stenokardija, jāievēro piesardzība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Hipo- vai hiperkalciēmija. Kapecitabīna terapijas laikā ziņots par hipo- vai hiperkalciēmiju. Ārstējot pacientus, kuriem anamnēzē ir hipo- vai hiperkalciēmija, jāievēro piesardzība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Centrālās vai perifērās nervu sistēmas slimības. Ārstējot pacientus ar centrālās vai perifērās nervu sistēmas slimību, piemēram, metastāzēm smadzenēs vai neiropātiju, jāievēro piesardzība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Cukura diabēts vai elektrolītu līdzsvara traucējumi. Ārstējot pacientus ar cukura diabētu vai elektrolītu līdzsvara traucējumiem, jāievēro piesardzība, jo kapecitabīna terapijas laikā šie traucējumi var pastiprināties.

Kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantu lietošana. Zāļu mijiedarbības pētījumā, lietojot vienu varfarīna devu, novēroja būtisku S-varfarīna vidējā AUC palielināšanos (+57 %). Šie rezultāti ļauj domāt par mijiedarbību, kuru, iespējams, izraisa kapecitabīns, inhibējot citohroma P450 2C9 izoenzīma sistēmu. Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem kapecitabīnu un iekšķīgi lietojamos kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantus, rūpīgi jānovēro antikoagulantu atbildes reakcija (INR vai protrombīna laiks) un attiecīgi jāpielāgo antikoagulanta deva (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi. Tā kā nav pieejami dati par lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kapecitabīna lietošanas laikā rūpīgi jānovēro pacienti ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, neatkarīgi no tā, vai metastāzes aknās ir vai nav. Kapecitabīna lietošana jāpārtrauc, ja terapijas laikā bilirubīna līmenis paaugstinās > 3,0 x ANR vai aknu aminotransferāžu (AsAT, AlAT) līmenis paaugstinās > 2,5 x ANR. Kapecitabīna monoterapiju var atsākt, kad bilirubīna līmenis pazeminās līdz ≤ 3,0 ANR vai aknu aminotransferāžu līmenis pazeminās līdz ≤ 2,5 ANR.

Nieru darbības traucējumi. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 50 ml/min), salīdzinot ar kopējo populāciju, ir palielināts 3. un 4. pakāpes blakusparādību sastopamības biežums (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

DPD deficīts. Ar 5-FU lietošanu saistītas retas, negaidītas, smagas toksicitātes (piemēram, stomatīts, caureja, gļotādu iekaisums, neitropēnija un neirotoksicitāte) rašanās ir tikusi saistīta ar DPD aktivitātes deficītu.

Pacientiem, kuriem ir zema vai iztrūkstoša DPD (fluoruracila šķelšanā iesaistīts enzīms) aktivitāte, ir palielināts smagu, dzīvībai bīstamu vai letālu fluoruracila izraisītu blakusparādību risks. Kaut arī DPD deficītu nevar precīzi noteikt, ir zināms, ka pacientiem ar noteiktām homozigotām vai noteikta tipa kombinētām heterozigotām mutācijām DPYD gēna lokusā, kas var izraisīt pilnīgu vai gandrīz pilnīgu DPD enzimātiskās aktivitātes trūkumu (nosakot laboratoriskajos izmeklējumos), ir vislielākais dzīvībai bīstamas vai letālas toksicitātes risks, un šādus pacientus nevar ārstēt ar kapecitabīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar pilnīgu DPD aktivitātes trūkumu neviena deva nav pierādīta kā droša.

Pacienti ar daļēju DPD deficītu (piemēram, pacienti ar heterozigotām mutācijām DPYD gēnā) un, ja uzskata, ka ieguvumi no kapecitabīna terapijas pārsniedz risku (ņemot vērā alternatīvas ne-fluorpirimidīna ķīmijterapijas shēmas piemērotību), jāārstē ļoti piesardzīgi, regulāri veicot atkārtotas pārbaudes un pielāgojot devu atbilstoši toksicitātei. Nav pietiekamu datu, lai ieteiktu konkrētu devu pacientiem ar daļēju DPD aktivitāti, kas noteikta ar attiecīgu pārbaudes metodi.

Pacientiem, kuriem DPD deficīts nav atpazīts un terapijā tiek lietots kapecitabīns, var rasties dzīvībai bīstama toksicitāte, kas izpaužas kā akūta pārdozēšana (skatīt 4.9. apakšpunktu). Ja radusies 2. - 4. pakāpes akūta toksicitāte, terapija nekavējoties jāpārtrauc. Pamatojoties uz novērotās toksicitātes sākuma, ilguma un smaguma pakāpes klīnisko izvērtējumu, jāapsver pilnīga šo zāļu lietošanas pārtraukšana.

Oftalmoloģiskas komplikācijas. Pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas oftalmoloģiskas komplikācijas, piemēram, keratīts vai radzenes bojājumi, it īpaši, ja viņiem anamnēzē ir bijuši acu bojājumi. Acu bojājumu ārstēšana jāuzsāk atbilstoši klīniskajai nepieciešamībai.

Smagas ādas reakcijas. Capecitabine Norameda var izraisīt smagas ādas reakcijas, piemēram, Stīvensa – Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi. Pacientiem, kuriem terapijas laikā rodas smagas ādas reakcijas, pilnībā jāpārtrauc Capecitabine Norameda lietošana.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Mijiedarbība ar citām zālēm

Citohroma P-450 2C9 substrāti: formāli zāļu mijiedarbības pētījumi par kapecitabīnu un citiem CYP 2C9 substrātiem, izņemot varfarīnu, nav veikti. Lietojot kapecitabīnu vienlaicīgi ar 2C9 substrātiem (piemēram, fenitoīnu), jāievēro piesardzība. Skatīt arī informāciju par mijiedarbību ar kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantiem turpmāk un 4.4. apakšpunktā.

Kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulanti: pacientiem, kuri lietoja kapecitabīnu vienlaicīgi ar kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantiem, piemēram, varfarīnu un fenprokumonu, novēroja asinsreces rādītāju izmaiņas un/vai asiņošanu. Šīs izpausmes radās dažu dienu līdz vairāku mēnešu laikā pēc kapecitabīna terapijas sākuma un dažos gadījumos viena mēneša laikā pēc kapecitabīna terapijas pārtraukšanas. Klīniskajā farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumā pēc vienreizējas 20 mg varfarīna devas lietošanas, ārstējot ar kapecitabīnu, S-varfarīna AUC palielinājās par 57 % ar INR paaugstināšanos līdz 91 %. Tā kā R-varfarīna metabolisms netika ietekmēts, šie rezultāti liecina, ka kapecitabīns nomāc izozīmu 2C9, bet neietekmē izozīmu 1A2 un 3A4. Pacientiem, kuri vienlaicīgi ar kapecitabīnu lieto kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantus, regulāri jāpārbauda, vai nav asinsreces rādītāju izmaiņas (PL vai INR), un attiecīgi jāpielāgo antikoagulantu deva.

Fenitoīns: lietojot kapecitabīnu vienlaicīgi ar fenitoīnu, atsevišķos gadījumos ziņots par fenitoīna koncentrācijas paaugstināšanos plazmā, kas izraisa fenitoīna intoksikācijas simptomus. Pacientiem, kuri lieto fenitoīnu vienlaicīgi ar kapecitabīnu, regulāri jāpārbauda, vai nav paaugstināta fenitoīna koncentrācija plazmā.

Folīnskābe/folskābe: pētījums par kombinētu kapecitabīna un folīnskābes terapiju liecina, ka folīnskābei nav nozīmīgas ietekmes uz kapecitabīna un tā metabolītu farmakokinētiku. Taču folīnskābe ietekmē kapecitabīna farmakodinamiku un tā var pastiprināt kapecitabīna toksicitāti: kapecitabīna maksimālā panesamā deva (MPD), lietojot kapecitabīnu intermitējošas shēmas veidā monoterapijā, bija 3000 mg/m² dienā, turpretim, lietojot vienlaicīgi ar folīnskābi (30 mg iekšķīgi 2 reizes dienā), tā bija tikai 2000 mg/m² dienā. Terapijas nomaiņu no 5-FU/LV uz kapecitabīna terapiju var būt saistīta ar pastiprinātu toksicitāti. Tas attiecas arī uz folskābes papildus lietošanu folātu deficīta gadījumā, jo folīnskābe un folskābe ir līdzīgas.

Sorivudīns un tā analogi: ir ziņots par klīniski nozīmīgu sorivudīna un 5-FU zāļu mijiedarbību, kas radās sorivudīnam inhibējot dihidropirimidīna dehidrogenāzi. Šī mijiedarbība, kas izraisa palielinātu fluorpirimidīna toksicitāti, var būt letāla. Tādēļ kapecitabīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar sorivudīnu vai tā ķīmiskajiem struktūranalogiem, piemēram, brivudīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Jābūt vismaz 4 nedēļas ilgam starplaikam starp ārstēšanas ar sorivudīnu vai tā ķīmisko struktūtanalogu, piemēram, brivudīnu, beigām un kapecitabīna terapijas uzsākšanu.

Antacīdie līdzekļi: tika pētīta alumīnija hidroksīdu un magnija hidroksīdu saturoša antacīda līdzekļa ietekme uz kapecitabīna farmakokinētiku. Novēroja nelielu kapecitabīna un viena metabolīta (5’-DFCR) koncentrācijas paaugstināšanos plazmā; netika novērota ietekme uz 3 galvenajiem metabolītiem (5’-DFUR, 5-FU un FBAL).

Allopurinols: novērota allopurinola mijiedarbība ar 5-FU ar iespējamu 5-FU efektivitātes samazināšanos. Jāizvairās no allopurinola vienlaicīgas lietošanas ar kapecitabīnu.

Alfa interferons: lietojot kombinācijā ar alfa-2a interferonu (3 MSV/m² dienā), kapecitabīna MPD bija 2000 mg/m² dienā, salīdzinot ar 3000 mg/m² dienā, kad kapecitabīns tika lietots monoterapijā.

Staru terapija: kapecitabīna MPD, lietojot monoterapijā pēc intermitējošas shēmas, ir 3000 mg/m² dienā, bet, lietojot kombinācijā ar staru terapiju taisnās zarnas vēža gadījumā, kapecitabīna MPD ir 2000 mg/m² dienā, izmantojot nepārtraukto shēmu vai lietojot zāles katru dienu no pirmdienas līdz piektdienai 6 nedēļas ilga staru terapijas kursa laikā.

Oksaliplatīns: lietojot kapecitabīnu kombinācijā ar oksaliplatīnu vai kombinācijā ar oksaliplatīnu un bevacizumabu, netika novērota nekāda klīniski nozīmīga kapecitabīna vai tā metabolītu, brīvā platīna vai kopējā platīna iedarbības atšķirība.

Bevacizumabs: oksaliplatīna klātbūtnē netika novērota nekāda klīniski nozīmīga bevacizumaba ietekme uz kapecitabīna vai tā metabolītu farmakokinētikas rādītājiem.

Mijiedarbība ar uzturu: visos klīniskajos pētījumos pacientiem tika norādīts lietot kapecitabīnu 30 minūšu laikā pēc ēdienreizes. Tā kā pašreizējie lietošanas drošuma un efektivitātes dati pamatojas ar lietošanu kopā ar uzturu, kapecitabīnu ieteicams lietot kopā ar uzturu. Lietojot vienlaicīgi ar uzturu, samazinās kapecitabīna uzsūkšanās ātrums (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības iestāšanās kapecitabīna terapijas laikā. Ja grūtniecība iestājas kapecitabīna lietošanas laikā, jāizskaidro iespējamais risks auglim. Terapijas laikā jāizmanto efektīvas kontracepcijas metodes.

Grūtniecība

Pētījumi par kapecitabīna lietošanu grūtniecēm nav veikti, tomēr jāpieņem, ka, lietojot grūtniecības laikā, kapecitabīns var izraisīt kaitīgu ietekmi auglim. Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem kapecitabīna lietošana izraisīja embrija bojāeju un teratogēnu ietekmi. Šīs atrades ir sagaidāmā fluorpirimidīna atvasinājumu iedarbība. Kapecitabīna lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai kapecitabīns izdalās mātes pienā cilvēkam. Pelēm laktācijas periodā pienā atklāts nozīmīgs kapecitabīna un tā metabolītu daudzums. Kapecitabīna terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.

Fertilitāte

Datu par Capecitabine Norameda ietekmi uz fertilitāti nav. Capecitabine Norameda pivotālajos pētījumos tika iekļautas sievietes reproduktīvā vecumā un vīrieši, bet tikai tad, ja viņi piekrita visa pētījuma garumā un pietiekami ilgi pēc pētījuma beigām izmantot pieņemamu kontracepcijas metodi. Pētījumos ar dzīvniekiem tika novērota ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Capecitabine Norameda maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Kapecitabīns var izraisīt reiboni, nogurumu un sliktu dūšu.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Kapecitabīna vispārējā drošuma profila pamatā ir dati par vairāk nekā 3000 pacientiem, kuri ārstēti ar kapecitabīnu monoterapijā vai kapecitabīnu kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām daudzu indikāciju gadījumā. Kapecitabīna monoterapijas drošuma profils metastātiska krūts dziedzera vēža, metastātiska kolorektāla vēža un adjuvantas resnās zarnas vēža terapijas gadījumā ir līdzīgs. Sīkāku informāciju par lielākajiem pētījumiem, tajā skaitā pētījuma plānojumiem un galvenajiem efektivitātes rezultātiem, skatīt 5.1. apakšpunktā.

Visbiežāk novērotās un/vai klīniski nozīmīgās ar ārstēšanu saistītās nevēlamās zāļu blakusparādības (NBP) bija kuņģa - zarnu trakta darbības traucējumi (īpaši caureja, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, stomatīts), plaukstu - pēdu sindroms (palmāri - plantāra eritrodizestēzija), nogurums, astēnija, anoreksija, kardiotoksicitāte, pastiprināti nieru darbības traucējumi pacientiem ar esošiem nieru darbības traucējumiem un tromboze/embolija.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

NBP, kuras pētnieks uzskata par iespējami, varbūtēji vai nenozīmīgi saistītām ar kapecitabīna lietošanu, minētas 4. tabulā kapecitabīna monoterapijas gadījumā un 5. tabulā kapecitabīna kombinācijai ar dažādām ķīmijterapijas shēmām daudzu indikāciju gadījumā. NBP sagrupēšanai atbilstoši to sastopamības biežumam, izmantota šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000) un ļoti reti (<1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā NBP sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Kapecitabīna monoterapija

4. tabulā norādīto NBP, kas saistītas ar kapecitabīna monoterapiju, pamatā ir trīs lielu pētījumu, kuros piedalījās vairāk nekā 1900 pacientu (pētījumi M66001, SO14695 un SO14796), drošuma datu apvienotā analīze. NBP pievienotas attiecīgajai sastopamības biežuma grupai atbilstoši kopējai sastopamībai pēc apvienotās analīzes rezultātiem.

4. tabula. Kopsavilkums par NBP, kas novērotas ar kapecitabīna monoterapiju ārstētiem pacientiem.

Orgānu sistēma

Ļoti bieži

Visas pakāpes

Bieži

Visas pakāpes

Retāk

Smagas un/vai dzīvībai bīstamas (3.-4. pakāpes) vai ko uzskata par medicīniski nozīmīgām

Infekcijas un infestācijas

Herpes vīrusa infekcija, nazofaringīts, apakšējo elpošanas ceļu infekcija

Sepse, urīnceļu infekcija, celulīts, tonsilīts, faringīts, mutes dobuma kandidoze, gripa, gastroenterīts, sēnīšu infekcija, infekcija, zoba abscess

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Lipoma

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Neitropēnija, anēmija

Febrila neitropēnija, pancitopēnija, granulocitopēnija, trombocitopēnija, leikopēnija, hemolītiska anēmija, paaugstināts starptautiskais standartizētais koeficients (International Normalised Ratio INR)/pagarināts protrombīna laiks

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

Dehidratācija, samazināta ķermeņa masa

Diabēts, hipokaliēmija, ēstgribas traucējumi, vājš barojums, hipertrigliceridēmija

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs, depresija

Apjukuma stāvoklis, panikas lēkme, depresīvs garastāvoklis, samazināta dzimumtieksme

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes, letarģija, reibonis, parestēzija, disgeizija

Afāzija, atmiņas traucējumi, ataksija, sinkope, līdzsvara traucējumi, jušanas traucējumi, perifēra neiropātija

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana, konjunktivīts, acs kairinājums

Samazināts redzes asums, redzes dubultošanās

Ausu un labirinta bojājumi

Vertigo, sāpes ausī

Sirds funkcijas traucējumi

Nestabila stenokardija, stenokardija, miokarda išēmija, priekškambaru mirdzēšana, aritmija, tahikardija, sinusa tahikardija, sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Tromboflebīts

Dziļo vēnu tromboze, hipertensija, petēhijas, hipotensija, karstuma viļņi, perifēra aukstuma sajūta

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Elpas trūkums, asiņošana no deguna, klepus, iesnas

Plaušu embolija, pneimotorakss, hemoptīze, astma, elpas trūkums slodzes laikā

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja, vemšana, slikta dūša, stomatīts, sāpes vēderā

Kuņģa - zarnu trakta asiņošana, aizcietējums, sāpes vēdera augšdaļā, dispepsija, meteorisms, mutes sausums

Zarnu nosprostojums, ascīts, enterīts, gastrīts, disfāgija, sāpes vēdera lejasdaļā, ezofagīts, diskomforta sajūta vēderā, gastroezofageāla atviļņa slimība, kolīts, asins piejaukums izkārnījumos

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Hiperbilirubinēmija, novirzes aknu funkcionālajos testos

Dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

Plaukstu - pēdu eritrodizestēzijas sindroms

Izsitumi, alopēcija, eritēma, sausa āda, nieze, ādas hiperpigmentācija, makulāri izsitumi, ādas zvīņošanās, dermatīts, pigmentācijas traucējumi, nagu bojājumi

Pūšļu veidošanās uz ādas, ādas čūla, izsitumi, nātrene, fotosensitivitātes reakcija, plaukstu eritēma, sejas pietūkums, purpura, starojuma atkārtotas iedarbības sindroms

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Sāpes ekstremitātēs, muguras sāpes, artralģija

Locītavu pietūkums, sāpes kaulos, sāpes sejā, skeleta muskuļu stīvums, muskuļu vājums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Hidronefroze, urīna nesaturēšana, hematūrija, niktūrija, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Asiņošana no maksts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums, astēnija

Drudzis, perifēra tūska, savārgums, sāpes krūškurvī

Tūska, aukstuma sajūta, gripai līdzīga slimība, drebuļi, paaugstināta ķermeņa temperatūra

Kombinētā kapecitabīna terapija

5. tabulā uzskaitīto NBP, kas saistītas ar kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām dažādu indikāciju gadījumā, pamatā ir drošuma dati par vairāk nekā 3000 pacientiem. NBP pievienotas atbilstošajai sastopamības biežuma grupai (ļoti bieži vai bieži) atbilstoši lielākajam sastopamības biežumam, kas novērots jebkurā plašā klīniskajā pētījumā un tās ir pievienotas tikai tad, ja tās novērotas papildus tām, kas novērotas kapecitabīna monoterapijas gadījumā vai ar lielāku sastopamības biežumu, nekā kapecitabīna monoterapijas gadījumā (skatīt 4. tabulu). Retākas NBP, kas novērotas lietojot kapecitabīnu kombinētā terapijā, atbilst NBP, kas novērotas kapecitabīna monoterapijā vai monoterapijā ar kombinētās terapijas zālēm (literatūrā un/vai atbilstošajā zāļu aprakstā).

Dažas NBP ir reakcijas, ko bieži novēro, lietojot kombinētas terapijas līdzekli (piemēram, perifēra sensora neiropātija, lietojot docetakselu vai oksaliplatīnu, hipertensija, lietojot bevacizumabu); tomēr nevar izslēgt paasinājumu, lietojot kapecitabīnu.

5. tabula. Kopsavilkums par NBP, kas novērotas pacientiem kombinētas kapecitabīna terapijas gadījumā papildus tām, par kurām ziņots kapecitabīna monoterapijas gadījumā vai kuras iedalītas biežākas sastopamības biežuma grupā, salīdzinot ar kapecitabīna monoterapiju

Orgānu sistēma

Ļoti bieži

Visas pakāpes

Bieži

Visas pakāpes

Infekcijas un infestācijas

Herpes zoster infekcija, urīnceļu infekcija, mutes dobuma kandidoze, augšējo elpceļu infekcija, iesnas, gripa, +infekcija, mutes herpes infekcija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

+Neitropēnija, +leikopēnija, +anēmija, +neitropēnisks drudzis, trombocitopēnija

Kaulu smadzeņu nomākums, +febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Samazināta ēstgriba

Hipokaliēmija, hiponatriēmija, hipomagniēmija, hipokalciēmija, hiperglikēmija

Psihiskie traucējumi

Miega traucējumi, trauksme

Nervu sistēmas traucējumi

Parestēzija un dizestēzija, perifēra neiropātija, perifēra sensora neiropātija, disgeizija, galvassāpes

Neirotoksicitāte, trīce, neiralģija, paaugstinātas jutības reakcijas, hipoestēzija

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana

Redzes traucējumi, sausas acis, sāpes acīs, redzes traucējumi, redzes miglošanās

Ausu un labirinta bojājumi

Troksnis ausīs, pavājināta dzirde

Sirds funkcijas traucējumi

Priekškambaru mirdzēšana, sirds išēmija/infarkts

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Apakšējo ekstremitāšu tūska, hipertensija, +embolija un tromboze

Pietvīkums, hipotensija, hipertensīvā krīze, karstuma viļņi, flebīts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Rīkles iekaisums, rīkles dizestēzija

Žagas, faringolaringeālas sāpes, disfonija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Aizcietējums, dispepsija

Kuņģa - zarnu trakta augšējās daļas asiņošana, čūlas mutes dobumā, gastrīts, vēdera uzpūšanās, gastroezofageālā atviļņa slimība, sāpes mutē, disfāgija, rektāla asiņošana, sāpes vēdera lejasdaļā, mutes dizestēzija, mutes parestēzija, mutes hipoestēzija, diskomforta sajūta vēderā

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Aknu darbības traucējumi

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija, nagu bojājumi

Pastiprināta svīšana, eritematozi izsitumi, nātrene, svīšana nakts laikā

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Mialģija, artralģija, sāpes ekstremitātēs

Žokļa sāpes, muskuļu spazmas, trizms, muskuļu vājums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Hematūrija, proteinūrija, samazināts kreatinīna nieru klīrenss, dizūrija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Drudzis, vājums, +letarģija, temperatūras nepanesība

Gļotādu iekaisums, sāpes ekstremitātēs, sāpes, drebuļi, sāpes krūškurvī, gripai līdzīga slimība, +drudzis, ar infūziju saistīta reakcija, reakcija injekcijas vietā, sāpes infūzijas vietā, sāpes injekcijas vietā

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Kontūzija

+ Katra termina sastopamības biežuma pamatā ir visu pakāpju NBP. Terminu, kas atzīmēti ar „+”, sastopamības biežuma pamatā ir 3. – 4. pakāpes NBP. NBP pievienotas atbilstoši lielākajam sastopamības biežumam jebkurā no plašajiem kombinētas terapijas pētījumiem.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas lietošanas laikā konstatētas šādas papildus nozīmīgas blakusparādības.

6. tabula. Kopsavilkums par pēcreģistrācijas periodā ziņotajām kapecitabīna blakusparādībām

Orgānu sistēma

Reti

Ļoti reti

Nervu sistēmas traucējumi

Toksiska leikoencefalopātija

Acu bojājumi

Asaru kanāla stenoze, radzenes bojājumi, keratīts, punktveida keratīts

Sirds funkcijas traucējumi

Ventrikulāra fibrilācija, QT intervāla pagarināšanās, torsades de pointes, bradikardija, asinsvadu spazmas

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Aknu mazspēja, holestātisks hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ādas sistēmiska sarkanā vilkēde

Smagas ādas reakcijas, piemēram, Stīvensa – Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Dehidratācijas izraisīta akūta nieru mazspēja

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Plaukstu - pēdu sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Lietojot 1250 mg/m² kapecitabīna divas reizes dienā 1.-14. dienā ik pēc 3 nedēļām, 53-60 % gadījumu visu pakāpju PPS (plaukstu – pēdu sindroms) tika novērots kapecitabīna monoterapijas pētījumos (ietverti resnās zarnas vēža adjuvantas terapijas, metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanas un krūts dziedzera vēža ārstēšanas pētījumi) un 63 % gadījumu tika novērots kapecitabīna/docetaksela grupā metastātiska krūts dziedzera vēža ārstēšanā. Lietojot 1000 mg/m² kapecitabīna divas reizes dienā 1.-14. dienā ik pēc 3 nedēļām, 22-30 % gadījumu tika novērots visu pakāpju PPS kapecitabīna kombinētas terapijas gadījumā.

14 klīnisko pētījumu metaanalīze, izmantojot datus par vairāk nekā 4700 pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju vai kapecitabīnu kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām dažādu indikāciju gadījumā (resnās zarnas, kolorektāls, kuņģa un krūts dziedzera vēzis), liecināja, ka PPS (visu pakāpju) radās 2066 (43 %) pacientiem pēc vidēji 239 [95 % TI 201, 288] dienām kapecitabīna terapijas uzsākšanas. Apkopojot visus pētījumus, šādas kovariantes bija statistiski nozīmīgi saistītas ar paaugstinātu PPS rašanās risku: lielāka kapecitabīna sākuma deva (gramos), mazāka kopējā kapecitabīna deva (0,1*kg), lielāka relatīvās devas intensitāte pirmajās sešās nedēļās, lielāks pētījuma terapijas ilgums (nedēļas), lielāks vecums (palielinoties par 10 gadiem), sieviešu dzimums un labi ECOG rādītāji sākumā (0 salīdzinot ar ≥1).

Caureja (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Kapecitabīns var izraisīt caureju, kas novērota līdz pat 50 % pacientu.

14 klīnisko pētījumu metaanalīze, izmantojot datus par vairāk nekā 4700 pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīnu, apkopojot visus pētījumus, liecina, ka šādas kovariantes bija statistiski nozīmīgi saistītas ar paaugstinātu caurejas rašanās risku: lielāka kapecitabīna sākuma deva (grams), lielāks pētījuma terapijas ilgums (nedēļas), lielāks vecums (palielinoties par 10 gadiem) un sieviešu dzimums. Šādas kovariantes bija statistiski nozīmīgi saistītas ar samazinātu caurejas rašanās risku: lielāka kopējā kapecitabīna deva (0,1*kg) un lielāka relatīvās devas intensitāte pirmajās sešās nedēļās.

Kardiotoksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Papildus 4. un 5. tabulā aprakstītajām NBP šādas NBP, kuru sastopamības biežums bija mazāks par 0,1 %, bija saistītas ar kapecitabīna monoterapiju, pamatojoties uz apvienotu klīnisko drošuma datu par 7 klīniskiem pētījumiem, kuros iekļauti 949 pacienti, analīzi (2 III fāzes un 5 II fāzes klīniskie pētījumi par metastātisku kolorektālu vēzi un metastātisku krūts dziedzera vēzi): kardiomiopātija, sirds mazspēja, pēkšņa nāve un ventrikulāras ekstrasistoles.

Encefalopātija

Papildus 4. un 5. tabulā aprakstītajām NBP un pamatojoties uz iepriekš minētajām apvienotajām analīzēm par klīniskās drošuma datiem 7 klīniskajos pētījumos, encefalopātija arī tika saistīta ar kapecitabīna monoterapiju, un tās sastopamības biežums bija mazāks par 0,1%.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Drošuma datu analīze 60 gadus veciem un vecākiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīnu monoterapijā, un datu analīze par pacientiem, kuri ārstēti ar kombinētu kapecitabīna un docetaksela terapiju, liecināja par palielinātu ar ārstēšanu saistītu 3. un 4. pakāpes blakusparādību un ar ārstēšanu saistītu nopietnu blakusparādību sastopamības biežumu, salīdzinot ar pacientiem, kuri jaunāki par 60 gadiem. Pacientiem 60 gadu vecumā un vecākiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīnu kopā ar docetakselu, blakusparādību dēļ ārstēšana tika pārtraukta agrāk, salīdzinot ar pacientiem, kuri jaunāki par 60 gadiem.

14 klīnisko pētījumu metaanalīze, izmantojot datus par vairāk nekā 4700 pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīnu, apkopojot visus pētījumus, liecināja, ka lielāks vecums (palielinoties par 10 gadiem) bija statistiski nozīmīgi saistīts ar paaugstināti PPS un caurejas rašanās risku un samazinātu neitropēnijas rašanās risku.

Dzimums

14 klīnisko pētījumu metaanalīze, izmantojot datus par vairāk nekā 4700 pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīnu, apkopojot visus pētījumus, liecināja, ka sieviešu dzimums bija statistiski nozīmīgi saistīts ar paaugstinātu PPS un caurejas rašanās risku un samazinātu neitropēnijas rašanās risku.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu)

Drošuma datu analīze pacientiem, kuri ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju (kolorektāls vēzis) un kuriem bija nieru darbības traucējumiem terapijas sākumā, liecināja par palielinātu ar ārstēšanu saistītu 3. un 4. pakāpes blakusparādību sastopamības biežumu, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību (attiecīgi 36 % pacientu bez nieru darbības traucējumiem – n=268, salīdzinot ar 41 % pacientu ar viegliem traucējumiem – n=257 un 54 % pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem – n =59) (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem biežāk tika samazināta deva (44 %), salīdzinot ar 33 % un 32 % pacientu ar viegliem nieru darbības traucējumiem vai bez tiem, un palielinājās nepieciešamība agrīni pārtraukt terapiju (21 % gadījumu ārstēšana tika pārtraukta pirmo divu ciklu laikā), salīdzinot ar 5 % un 8 % pacientu ar viegliem nieru darbības traucējumiem vai bez tiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Akūtas pārdozēšanas izpausmes ir slikta dūša, vemšana, caureja, mukozīts, kuņģa - zarnu trakta kairinājums un asiņošana, kā arī kaulu smadzeņu nomākums. Pārdozēšanas gadījumā jāveic standartterapija un atbalstoši pasākumi, lai novērstu radušās klīniskās izpausmes un novērstu to iespējamās komplikācijas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citostatisks līdzeklis (antimetabolīts), ATĶ kods: L01BC06

Kapecitabīns ir necitotoksisks fluorpirimidīna karbamāts, kas darbojas kā iekšķīgi lietojamas citotoksiskās vielas – 5-fluoruracila (5-FU) – prekursors. Kapecitabīns tiek aktivēts vairākos pakāpeniskos enzimātiskos procesos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tā beigu pārveidošanā par 5-FU piedalās enzīms timidīna fosforilāze (ThyPase), kas atrodas audzēja audos, taču arī veselos audos, lai gan parasti mazākā koncentrācijā. Cilvēka vēža ksenotransplantāta modeļos kapecitabīns uzrādīja sinerģisku iedarbību kombinācijā ar docetakselu, kas var būt saistīts ar docetaksela izraisītiem timidīna fosforilāzes regulācijas traucējumiem.

Pierādīts, ka 5-FU metabolizēšanās anaboliskā veidā bloķē dezoksiuridilskābes metilēšanos par timidilskābi, tādējādi traucējot dezoksiribonukleīnskābes (DNS) sintēzi. 5-FU iekļaušanās izraisa arī RNS un olbaltumu sintēzes kavēšanu. Tā kā DNS un RNS ir būtiski nepieciešamas šūnu dalīšanās un augšanas procesos, 5-FU ietekme var būt saistīta ar timidīna deficīta radīšanu, kas veicina šūnas augšanas traucējumus un nāvi. DNS un RNS trūkuma izpausme ir izteiktāka šūnās, kuras ātrāk proliferē un straujāk metabolizē 5-FU.

Resnās zarnas un kolorektāls vēzis

Monoterapija ar kapecitabīnu resnās zarnas vēža adjuvantā terapijā

Viena daudzcentru, randomizēta, kontrolēta III fāzes klīniskā pētījuma dati pacientiem ar III stadijas (C stadija pēc Dukes klasifikācijas) resnās zarnas vēzi apstiprina kapecitabīna lietošanu adjuvantai resnās zarnas vēža slimnieku ārstēšanai (XACT pētījums, M66001). Šajā pētījumā 1987 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1250 mg/m² divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, kam seko 1 nedēļu ilgs pārtraukums, nozīmējot šādus 3 nedēļu ciklus 24 nedēļas ilgi) vai 5-FU un leikovorīnu (Meijo klīnikas shēma: 20 mg/m² leikovorīna intravenozi, kam seko 425 mg/m² 5-FU intravenozas bolus injekcijas veidā 1. – 5. dienā ik pēc 28 dienām 24 nedēļas ilgi). Kapecitabīns bija vismaz līdzvērtīgs intravenozi ievadītam 5-FU/LV attiecībā uz dzīvildzes bez slimības pazīmēm protokolam atbilstošajā populācijā (riska attiecība 0,92; 95 % TI 0,80 – 1,06). Visā randomizētajā populācijā kapecitabīna un 5-FU/LV dzīvildzes bez slimības pazīmēm un kopējās dzīvildzes atšķirības testā konstatēja riska attiecību attiecīgi 0,88 (95 % TI 0,77 – 1,01; p = 0,068) un 0,86 (95 % TI 0,74 – 1,01; p = 0,060). Vidējais novērošanas ilgums analīzes veikšanas brīdī bija 6,9 gadi. Iepriekš plānotā daudzfaktoru Cox analīzē tika pierādīts kapecitabīna pārākums, salīdzinot ar 5-FU/LV bolus injekciju. Iekļaušanai modelī statistiskās analīzes plānā sākotnēji tika izraudzīti šādi faktori: vecums, laiks no operācijas līdz randomizācijai, dzimums, CEA līmenis pētījuma sākumā, limfmezglu stāvoklis pētījuma sākumā un valsts. Visā randomizētajā populācijā tika pierādīts kapecitabīna pārākums, salīdzinot ar 5FU/LV, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (riska attiecība 0,849; 95 % TI 0,739 – 0,976; p = 0,0212), kā arī attiecībā uz kopējo dzīvildzi (riska attiecība 0,828; 95 % TI 0,705 – 0,971; p = 0,0203).

Kombinēta terapija resnās zarnas vēža adjuvantā terapijā

Dati, kas iegūti vienā daudzcentru, randomizētā, kontrolētā 3. fāzes klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar III stadijas (C stadijas pēc Dukes) resnās zarnas vēzi, atbalsta kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar oksaliplatīnu (XELOX) pacientu ar resnās zarnas vēzi adjuvantai ārstēšanai (NO16968 pētījums). Šajā pētījumā 944 pacienti tika randomizēti 3 nedēļu cikliem pa 24 nedēļām, lai saņemtu kapecitabīnu (1000 mg/m² divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, kam seko 1 nedēļu ilgs pārtraukums) kombinācijā ar oksaliplatīnu (130 mg/m² 2 stundas ilgas intravenozas infūzijas veidā katra 3 nedēļu perioda 1. dienā); 942 pacienti tika randomizēti bolus 5-FU un leikovorīna lietošanai. Dzīvildzes bez slimības pazīmēm (disease-free survival – DFS) primārā analīzē ITT (intent-to-treat – terapijai paredzētajā) populācijā XELOX bija nozīmīgi pārāks par 5-FU/LV (RA (riska attiecība) = 0,80, 95 % TI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). 3 gadu DFS rādītājs XELOX grupā bija 71 %, salīdzinot ar 67 % 5-FU/LV grupā. Sekundārā vērtētā mērķa kritērija - dzīvildzes bez recidīva (relapse-free survival – RFS) analīze apstiprina šos rezultātus ar RA 0,78 (95 % TI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) XELOX grupā, salīdzinot ar 5-FU/LV grupu. XELOX grupā konstatēta tendence nodrošināt ilgāku kopējo dzīvildzi ar RA 0,87 (95 % TI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), kas rada nāves riska samazināšanos par 13 %. 5 gadu kopējās dzīvildzes rādītājs, lietojot XELOX, bija 78 %, salīdzinot ar 74 % 5-FU/LV grupā. Dati par efektivitāti pamatojas uz 59 mēnešus ilgu kopējās dzīvildzes vidējo novērošanas laiku un 57 mēnešus ilgu DFS vidējo novērošanas laiku. ITT populācijas XELOX kombinētās terapijas grupā ārstēšana blakusparādību dēļ tika pārtraukta biežāk (21 % gadījumu) nekā 5-FU/LV monoterapijas grupā (9 % gadījumu).

Kapecitabīna monoterapija metastātiska kolorektāla vēža gadījumā

Divu vienāda plānojuma, daudzcentru, randomizētu, kontrolētu III fāzes klīnisko pētījumu (SO14695, SO14796) dati apstiprina kapecitabīna lietošanu metastātiska kolorektāla vēža pirmās izvēles terapijā. Šajos pētījumos 603 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1250 mg/m² divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, kam sekoja 1 nedēļas pārtraukums, lietojot 3 nedēļu cikla veidā). 604 pacienti tika randomizēti 5-FU un leikovorīna terapijai (Meijo shēma: 20 mg/m² leikovorīna intravenozi, kam seko 425 mg/m² 5-FU intravenoza bolus veidā, ko ievadīja 1. - 5. dienā, ik pēc 28 dienām). Kopējie objektīvās atbildes reakcijas rādītāji visiem randomizētajiem pacientiem (pēc pētnieka vērtējuma) bija 25,7 % (kapecitabīns), salīdzinot ar 16,7 % (Meijo shēma); p < 0,0002. Vidējais laiks līdz slimības progresēšanai bija 140 dienas (kapecitabīns), salīdzinot ar 144 dienām (Meijo shēma). Vidējā dzīvildze bija 392 dienas (kapecitabīns), salīdzinot ar 391 dienām (Meijo shēma). Pašreiz nav pieejami salīdzinoši dati par kapecitabīna monoterapiju un pirmās izvēles kombinētas terapijas shēmu kolorektāla vēža gadījumā.

Kombinēta terapija metastātiska kolorektāla vēža pirmās izvēles terapijā

Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta, III fāzes klīniskā pētījuma (NO16966) dati apstiprina kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar oksaliplatīnu vai kombinācijā ar oksaliplatīnu un bevacizumabu metastātiska kolorektāla vēža pirmās izvēles terapijā. Pētījumam bija divas daļas – sākotnējā 2 grupu daļa, kurā 634 pacienti tika randomizēti divās atšķirīgas ārstēšanas grupās, tajā skaitā XELOX vai FOLFOX-4, un turpmākā 2x2 faktoriālā daļa, kurā 1401 pacients tika randomizēts četrās atšķirīgas ārstēšanas grupās, tajā skaitā XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumabs un FOLFOX-4 plus bevacizumabs. Informāciju par ārstēšanas shēmām skatīt 7. tabulā.

7. tabula. Ārstēšanas shēmas pētījumā NO16966 (mCRC)

Terapija

Sākuma deva

Shēma

FOLFOX-4 vai FOLFOX-4 + bevacizumabs

Oksaliplatīns

Leikovorīns

5- fluoruracils

85 mg/m² intravenozi, 2 stundas ilgi

200 mg/m² intravenozi, 2 stundas ilgi

400 mg/m² intravenozi bolus veidā, kam seko 600 mg/m2 intravenozi, 22 stundas ilgi

Oksaliplatīns 1. dienā ik pēc 2 nedēļām

Leikovorīns 1. un 2. dienā ik pēc 2 nedēļām

5-fluoruracils intravenozi bolus/infūzijas veidā, katrā 1. un 2. dienā ik pēc 2 nedēļām

Placebo vai bevacizumabs

5 mg/kg intravenozi, 30 – 90 minūtes ilgi

1. dienā pirms FOLFOX-4, ik pēc 2 nedēļām

XELOX vai XELOX+ bevacizumabs

Oksaliplatīns

Kapecitabīns

130 mg/m² intravenozi, 2 stundas ilgi

1000 mg/m² iekšķīgi, divas reizes dienā

Oksaliplatīns 1. dienā ik pēc 3 nedēļām

Kapecitabīns iekšķīgi divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi (kam seko 1 nedēļu ilgs pārtraukums)

Placebo vai bevacizumabs

7,5 mg/kg intravenozi, 30 – 90 minūtes ilgi

1. dienā pirms XELOX, ik pēc 3 nedēļām

5- fluoruracils: intravenoza bolus injekcija tūlīt pēc leikovorīna ievadīšanas.

Līdzvērtīga iedarbība XELOX grupas pacientiem, salīdzinot ar FOLFOX-4 grupu pacientiem, tika pierādīta vispārējā salīdzinājumā par pamatu ņemot dzīvildzes bez slimības progresēšanas rādītājus piemēroto pacientu populācijā un terapijai paredzēto pacientu populācijā (skatīt 8. tabulu). Rezultāti liecina, ka attiecībā uz kopējo dzīvildzi XELOX ir pielīdzināms FOLFOX-4 (skatīt 8. tabulu). XELOX plus bevacizumaba salīdzināšana ar FOLFOX-4 plus bevacizumabu bija iepriekš noteikta izpētes analīze. Šajā terapijas apakšgrupu salīdzinājumā XELOX plus bevacizumabs izrādījās līdzvērtīgs kombinācijai FOLFOX-4 plus bevacizumabs attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (riska attiecība 1,01; 97,5 % TI 0,84 - 1,22). Vidējais novērošanas ilgums primārās analīzes laikā terapijai paredzēto pacientu populācijā bija 1,5 gadi; 8. tabulā iekļauti arī analīzes dati pēc papildus 1 gadu ilgas novērošanas. Tomēr, veicot dzīvildzes bez slimības progresēšanas analīzi ārstēšanas laikā, netika apstiprināti vispārējās dzīvildzes bez slimības progresēšanas un kopējās dzīvildzes analīzes rezultāti: XELOX riska attiecība, salīdzinot ar FOLFOX-4 bija 1,24 ar 97,5 % TI 1,07 – 1,44. Lai gan jutības analīze liecina, ka atšķirības ārstēšanas shēmās un audzēja novērtēšanas laika izvēlē ietekmē dzīvildzes bez slimības progresēšanas analīzi ārstēšanas laikā, pilnīgs šā rezultāta skaidrojums nav zināms.

8. tabula. Pētījuma NO 16966 līdzvērtības analīzes galvenie efektivitātes rezultāti

PRIMĀRĀ ANALĪZE

XELOX/XELOX+P/XELOX+BV

(PPP*: N=967; ITT**: N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/FOLFOX-4+BV

(PPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

Populācija

Vidējais laiks līdz gadījumam (dienas)

(97,5 % TI)

Rādītājs: dzīvildze bez slimības progresēšanas

PPP

ITT

241

244

259

1,05 (0,94; 1,18)

1,04 (0,93; 1,16)

Rādītājs: kopējā dzīvildze

PPP

ITT

577

581

549

553

0,97 (0,84; 1,14)

0,96 (0,83; 1,12)

PAPILDUS 1 GADA NOVĒROŠANA

Populācija

Vidējais laiks līdz gadījumam (dienas)

(97,5% TI)

Rādītājs: dzīvildze bez slimības progresēšanas

PPP

ITT

242

244

259

1,02 (0,92; 1,14)

1,01 (0,91; 1,12)

Rādītājs: kopējā dzīvildze

PPP

ITT

600

602

594

596

1,00 (0,88; 1,13)

0,99 (0,88; 1,12)

*PPP = piemēroto pacientu populācija; **ITT (intent-to-treat) = terapijai paredzēto pacientu populācija.

Randomizētā, kontrolētā III fāzes pētījumā (CAIRO) tika pētīta kapecitabīna efektivitāte kombinācijā ar irinotekānu, lietojot pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi pirmās izvēles terapijā 1000 mg/m² lielā sākuma devā 2 nedēļas ik pēc 3 nedēļām. 820 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu secīgu terapiju (n=410), vai kombinētu terapiju (n=410). Secīga terapija ietvēra pirmās izvēles terapiju ar kapecitabīnu (1250 mg/m² divas reizes dienā 14 dienas), otrās izvēles terapiju ar irinotekānu (350 mg/m² 1. dienā) un trešās izvēles terapiju ar kapecitabīna (1000 mg/m² divas reizes dienā 14 dienas) un oksaliplatīna (130 mg/m² 1. dienā) kombināciju. Kombinētā ārstēšana ietvēra pirmās izvēles terapiju ar kapecitabīna (1000 mg/m² divas reizes dienā 14 dienas) un irinotekāna (250 mg/m² 1. dienā) kombināciju (XELIRI) un otrās izvēles terapiju ar kapecitabīnu (1000 mg/m² divas reizes dienā 14 dienas) kombinācijā ar oksaliplatīnu (130 mg/m² 1. dienā). Visi ārstēšanas cikli tika nozīmēti ar 3 nedēļu intervālu. Pirmās izvēles terapijā vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas terapijai paredzēto pacientu populācijā bija 5,8 mēneši (95% TI 5,1 – 6,2 mēneši) kapecitabīna monoterapijas gadījumā un 7,8 mēneši (95% TI 7,0 – 8,3 mēneši; p=0,0002) XELIRI gadījumā.

Tomēr tas bija saistīts ar palielinātu kuņģa-zarnu trakta toksicitātes un neitropēnijas sastopamību pirmās izvēles terapijas laikā ar XELIRI (26 % un 11 % attiecīgi XELIRI un pirmās izvēles kapecitabīna terapijas gadījumā).

XELIRI ar 5-FU un irinotekāna kombināciju (FOLFIRI) salīdzināja trijos randomizētos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar metastātisku kolorektālu vēzi. XELIRI terapijas shēmas ietvēra kapecitabīnu 1000 mg/m² divas reizes dienā no 1. līdz 14. dienai trīs nedēļu ciklā kombinācijā ar 250 mg/m² irinotekāna 1. dienā. Lielākajā pētījumā (BICC-C) pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu atklāti FOLFIRI (n = 144), bolus 5-FU (mIFL) (n = 145), vai XELIRI (n = 141), un papildus randomizēti, lai saņemtu dubultmaskētu ārstēšanu ar celekoksibu vai placebo. Vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas bija 7,6 mēneši FOLFIRI lietotājiem, 5,9 mēneši mIFL lietotājiem (p = 0,004) (salīdzinot ar FOLFIRI) un 5,8 mēneši XELIRI lietotājiem (p = 0,015). Vidējā dzīvildze bija 23,1 mēnesis FOLFIRI lietotājiem, 17,6 mēneši mIFL lietotājiem (p = 0,09) un 18,9 mēneši XELIRI lietotājiem (p = 0,27). Ar XELIRI ārstētajiem pacientiem novēroja stipru kuņģa-zarnu trakta toksicitāti, salīdzinot ar FOLFIRI lietotājiem (caureja 48 % un 14 % attiecīgi XELIRI un FOLFIRI lietotāju).

EORTC pētījumā pacienti bija randomizēti, lai saņemtu vai nu atklāti FOLFIRI (n = 41), vai XELIRI (n = 44), un papildus randomizēti saņemt vai nu dubultmaskētu ārstēšanu ar celekoksibu, vai placebo. XELIRI lietotājiem vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas un kopējā dzīvildze (Overall survival - OS) bija mazāka nekā FOLFIRI lietotājiem (dzīvildze bez slimības progresēšanas 5,9, salīdzinot ar 9,6 mēnešiem un OS 14,8, salīdzinot ar 19,9 mēnešiem), turklāt pacientiem, kuri saņēma XELIRI shēmu, biežāk tika ziņots par caureju (41 % XELIRI lietotāju, 5,1 % FOLFIRI lietotāju).

Skof et al publicētajā pētījumā pacienti tika randomizēti FOLFIRI vai XELIRI saņemšanai. Kopējie atbildes reakcijas rādītāji XELIRI un FOLFIRI grupā bija attiecīgi 49 % un 48 % (p = 0,76). Ārstēšanas beigās slimības simptomu nebija attiecīgi 37 % un 26 % XELIRI un FOLFIRI grupas pacientu (p = 0,56). Abu ārstēšanas veidu gadījumā toksicitāte bija līdzīga, izņemot neitropēniju, par ko ar FOLFIRI ārstētajiem pacientiem ziņoja biežāk.

Monatgnani et al triju iepriekš aprakstīto pētījumu rezultātus izmantoja, lai kopīgi analizētu randomizētos pētījumus, kuru laikā tika salīdzinātas FOLFIRI un XELIRI ārstēšanas shēmas, ārstējot metastātisku kolorektālu vēzi (metastatic colorectal cancer - mCRC).

Ar FOLFIRI lietošanu bija saistīta nozīmīga slimības progresēšanas riska samazināšanās (RA = 0,76, 95 % TI 0,62–0,95, p < 0,01), ko daļēji noteica sliktā XELIRI izmantoto shēmu panesamība.

Randomizētā klīniskajā pētījumā (Souglakos et al, 2012), kurā salīdzināja FOLFIRI + bevacizumaba un XELIRI + bevacizumaba lietošanu, iegūtie dati neliecināja par ievērojamu dzīvildzes bez slimības progresēšanas vai OS atšķirību starp dažādām grupām.

Pacientiem randomizēti tika nozīmēts FOLFIRI + bevacizumabs (A grupa, n=167) vai XELIRI + bevacizumabs (B grupa, n=166). B grupā XELIRI shēmā izmantoja kapecitabīnu 1000 mg/m² divas reizes dienā 14 dienas + irinotekānu 250 mg/m² 1. dienā. FOLFIRI-Bev un XELIRI-Bev grupā vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival - PFS) bija attiecīgi 10,0 un 8,9 mēneši (p = 0,64), kopējā dzīvildze 25,7 un 27,5 mēneši (p = 0,55) un atbildes reakcijas rādītāji 45,5 % un 39,8 % (p = 0,32). Ar XELIRI + bevacizumabu ārstētajiem pacientiem ziņots par nozīmīgi biežāku caureju, febrilu neitropēniju un plaukstu-pēdu ādas reakcijām nekā ar FOLFIRI + bevacizumabu ārstētajiem pacientiem, nozīmīgi palielinoties terapijas aizkavēšanās, devas samazināšanas un ārstēšanas pārtraukšanas gadījumu skaitam.

Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta II fāzes pētījuma (AIO KRK 0604) dati apstiprina kapecitabīna lietošanu pacientu ar metastātisku kolorektālu vēzi pirmās izvēles terapijā, 800 mg/m² lielā devā 2 nedēļas ik pēc 3 nedēļām, kombinācijā ar irinotekānu un bevacizumabu. 120 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu modificētu XELIRI terapijas shēmu ar 800 mg/m² kapecitabīna divas reizes dienā divas nedēļas, kam sekoja 7 dienu pārtraukums, irinotekānu (200 mg/m² 30 minūtes ilgas infūzijas veidā 1. dienā un ik pēc 3 nedēļām) un bevacizumabu (7,5 mg/kg 30–90 minūtes ilgas infūzijas veidā 1. dienā un ik pēc 3 nedēļām); 127 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1000 mg/m² divas reizes dienā divas nedēļas, kam sekoja 7 dienu pārtraukums), oksaliplatīnu (130 mg/m² 2 stundas ilgas infūzijas veidā 1. dienā un ik pēc 3 nedēļām) un bevacizumabu (7,5 mg/kg 30–90 minūtes ilgas infūzijas veidā 1. dienā un ik pēc 3 nedēļām). Pēc 26,2 mēnešu pētījuma populācijas vidējās novērošanas atbildes reakcija uz ārstēšanu bija kā norādīts zemāk.

9. tabula. Pētījuma AIO KRK galvenie efektivitātes rezultāti

XELOX + bevacizumabs

(ITT: N=127)

Modificēta XELIRI+

Bevacizumabs shēma (ITT: N= 120)

Riska attiecība

95% TI

P vērtība

Dzīvildze bez slimības progresēšanas pēc 6 mēnešiem

ITT

95% CI

76%

69 - 84%

84%

77 - 90%

Vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas

ITT

95% TI

10,4 mēneši

9,0 - 12,0

12,1 mēnesis

10,8 - 13,2

0,93

0,82 - 1,07

P=0,30

Vidējā kopējā dzīvildze

ITT

95% TI

24,4 mēneši

19,3 - 30,7

25,5 mēneši

21,0 - 31,0

0,90

0,68 - 1,19

P=0,45

Kombinēta ārstēšana metastātiska kolorektāla vēža otrās izvēles terapijā

Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta III fāzes klīniskā pētījuma (NO16967) dati apstiprina kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar oksaliplatīnu metastāstiska kolorektāla vēža otrās izvēles terapijā. Šajā pētījumā 627 pacienti ar metastātisku kolorektālu vēzi, kuri iepriekš bija ārstēti ar irinotekānu kombinācijā ar fluorpirimidīna shēmu kā pirmās izvēles terapiju, tika randomizēti ārstēšanai ar XELOX vai FOLFOX-4. XELOX un FOLFOX-4 lietošanas shēmu (bez placebo vai bevacizumaba pievienošanas) skatīt 7. tabulā. Protokolam atbilstošajā un terapijai paredzēto pacientu populācijā dzīvildze bez slimības progresēšanas apliecināja XELOX un FOLFOX-4 līdzvērtību (skatīt 10. tabulu). Rezultāti liecina, ka XELOX ir līdzvērtīgs FOLFOX-4 attiecībā uz kopējo dzīvildzi (skatīt 10. tabulu). Vidējais novērošanas laiks primārās analīzes laikā terapijai paredzēto pacientu populācijā bija 2,1 gads. 10. tabulā ir iekļauti arī analīzes, kas veikta pēc papildus 6 mēnešu novērošanas, dati.

10. tabula. Pētījuma NO16967 līdzvērtības analīzes svarīgākie efektivitātes rezultāti

PRIMĀRĀ ANALĪZE

XELOX

(PAP*: N=251; ITT**: N=313)

FOLFOX-4

(PAP*: N = 252; ITT**: N= 314)

Populācija

Vidējais laiks līdz gadījumam (dienas)

(95% TI)

Rādītājs: dzīvildze bez slimības progresēšanas

PAP

ITT

154

144

168

146

1,03 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Rādītājs: kopējā dzīvildze

PAP

ITT

388

363

401

382

1,07 (0,88; 1,31)

1,03 (0,87; 1,23)

PAPILDUS 6 MĒNEŠU NOVĒROŠANA

Populācija

Vidējais laiks līdz gadījumam (dienas)

(95% TI)

Rādītājs: dzīvildze bez slimības progresēšanas

PAP

ITT

154

143

166

146

1,04 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Rādītājs: kopējā dzīvildze

PAP

ITT

393

363

402

382

1,05 (0,88; 1,27)

1,02 (0,86; 1,21)

*PAP = protokolam atbilstoša populācija; **ITT (intent-to-treat) = terapijai paredzēto pacientu populācija.

Progresējošs kuņģa vēzis

Daudzcentru, randomizēta, kontrolēta III fāzes klīniska pētījuma pacientiem ar progresējošu kuņģa vēzi dati apliecina kapecitabīna lietošanu progresējoša kuņģa vēža (ML17032) pirmās izvēles terapijā. Šajā pētījumā 160 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1000 mg/m² divas reizes dienā 2 nedēļas, kam sekoja 7 dienu pārtraukums) un cisplatīnu (80 mg/m² 2 stundu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Kopumā 156 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar 5-FU (800 mg/m² dienā, veicot nepārtrauktu infūziju 1. – 5. dienā ik pēc 3 nedēļām) un cisplatīnu (80 mg/m² 2 stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā, ik pēc 3 nedēļām). Protokolam atbilstošās populācijas analīzē kapecitabīns kombinācijā ar cisplatīnu attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas bija līdzvērtīgs 5-FU kombinācijā ar cisplatīnu (riska attiecība 0,81; 95 % TI 0,63 – 1,04). Vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas bija 5,6 mēneši (kapecitabīns + cisplatīns), salīdzinot ar 5,0 mēnešiem (5-FU + cisplatīns). Dzīvildzes (kopējās dzīvildzes) riska attiecība bija līdzīga dzīvildzes bez slimības progresēšanas riska attiecībai (riska attiecība 0,85; 95 % TI 0,64 – 1,13). Vidējā dzīvildze bija 10,5 mēneši (kapecitabīns + cisplatīns), salīdzinot ar 9,3 mēnešiem (5-FU + cisplatīns).

Dati no randomizēta, daudzcentru, III fāzes pētījuma, kas salīdzināja kapecitabīnu ar 5-FU un oksaliplatīnu ar cisplatīnu pacientiem ar progresējošu kuņģa vēzi, apstiprina kapecitabīna lietošanu progresējoša kuņģa vēža pirmās izvēles terapijā (REAL-2). Šajā pētījumā 1002 pacienti tika randomizēti 2x2 faktoru plānojumā vienā no šādām 4 grupām:

ECF: epirubicīns (50 mg/m² bolus veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām), cisplatīns (60 mg/m² divu stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām) un 5-FU (200 mg/m² dienā ilgstošas infūzijas veidā centrālajā vēnā);

ECX: epirubicīns (50 mg/m² bolus veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām), cisplatīns (60 mg/m² divu stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīns (625 mg/m² divas reizes dienā bez pārtraukuma);

EOF: epirubicīns (50 mg/m² bolus veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām), oksaliplatīns (130 mg/m² 2 stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc trīs nedēļām) un 5-FU (200 mg/m² dienā ilgstošas infūzijas veidā centrālajā vēnā);

EOX: epirubicīns (50 mg/m² bolus veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām), oksaliplatīns (130 mg/m² 2 stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc trīs nedēļām) un kapecitabīns (625 mg/m² divas reizes dienā bez pārtraukuma).

Primārās efektivitātes analīze protokolam atbilstošajā populācijā uzrādīja, ka attiecībā uz kopējo dzīvildzi kapecitabīns bija līdzvērtīgs shēmām, kuru pamatā ir 5-FU (riska attiecība 0,86; 95 % TI 0,8 - 0,99) un oksaliplatīns bija līdzvērtīgs shēmām, kuru pamatā bija cisplatīns (riska attiecība 0,92; 95 % TI 0,80 - 1,1). Vidējā kopējā dzīvildze kapecitabīnu saturošu shēmu lietošanas gadījumā bija 10,9 mēneši un 5-FU saturošu shēmu lietošanas gadījumā - 9,6 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze cisplatīnu saturošu shēmu lietošanas gadījumā bija 10,0 mēneši un 10,4 mēneši oksaliplatīnu saturošu shēmu lietošanas gadījumā.

Kapecitabīns ir lietots arī kombinācijā ar oksaliplatīnu progresējoša kuņģa vēža ārstēšanai. Pētījumi par kapecitabīna monoterapiju liecina, ka kapecitabīns ir aktīvs progresējoša kuņģa vēža gadījumā.

Resnās zarnas, kolorektāls un progresējošs kuņģa vēzis: metaanalīze

Sešu klīnisko pētījumu (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalīze apstiprina 5-FU aizvietošanu ar kapecitabīnu kuņģa-zarnu trakta vēža monoterapijā un kombinētajā terapijā. Apvienotā analīzē tika iekļauti 3097 pacienti, kuri tika ārstēti ar kapecitabīnu saturošām shēmām, un 3074 pacienti, kuri tika ārstēti ar 5-FU saturošām shēmām. Vidējā kopējā dzīvildze pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīnu saturošām shēmām, bija 703 dienas (95 % TI: 671; 745), bet pacientiem, kuri tika ārstēti ar 5-FU saturošām shēmām, tā bija 683 dienas (95 % TI: 646; 715). Kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 0,94 (95 % TI: 0,89; 1,00, p=0,0489), apstiprinot, ka kapecitabīna ietverošas shēmas ir nav sliktākas par 5-FU ietverošām shēmām.

Krūts dziedzera vēzis

Kapecitabīna un docetaksela kombinēta terapija lokāli progresējoša vai metastātiska krūts dziedzera vēža gadījumā

Viena daudzcentru, randomizēta, kontrolēta III fāzes klīniskā pētījuma dati apstiprina kapecitabīna lietošanu kombinācijā ar docetakselu pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts dziedzera vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kas ietver antraciklīnu. Šajā pētījumā 255 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar kapecitabīnu (1250 mg/m² divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, kam sekoja 1 nedēļas pārtraukums, un docetakselu 75 mg/m² 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). 256 pētījumā iekļautie pacienti tika randomizēti docetaksela monoterapijai (100 mg/m² 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Dzīvildze bija augstāka kapecitabīna + docetaksela kombinētās terapijas grupā (p=0,0126). Vidējā dzīvildze bija 442 dienas (kapecitabīns + docetaksels), salīdzinot ar 352 dienām (docetaksela monoterapija). Kopējais objektīvas atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā populācijā (pētnieku vērtējums) bija 41,6 % (kapecitabīns + docetaksels), salīdzinot ar 29,7 % (docetaksela monoterapija); p=0,0058. Laiks līdz slimības progresēšanai bija lielāks kapecitabīna + docetaksela kombinācijas grupā (p< 0,0001). Vidējais laiks līdz slimības progresēšanai bija 186 dienas (kapecitabīns + docetaksels), salīdzinot ar 128 dienām (docetaksela monoterapija).

Kapecitabīna monoterapija pacientiem pēc neveiksmīgas taksānus, antraciklīnu saturošas ķīmijterapijas un pacientiem, kuriem ārstēšana ar antraciklīnu nav indicēta

Divu daudzcentru II fāzes klīnisko pētījumu dati pamato kapecitabīna lietošanu monoterapijā to pacientu ārstēšanai, kuriem bija neveiksmīga taksānu un antraciklīnu saturoša ķīmijterapija vai kuriem nav indicēta turpmāka antraciklīna terapija. Šajos pētījumos pavisam 236 pacienti saņēma kapecitabīnu (1250 mg/m² divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, kam sekoja 1 nedēļas pārtraukums). Kopējie objektīvās atbildes reakcijas rādītāji (pētnieku vērtējums) bija 20 % (pirmais pētījums) un 25 % (otrais pētījums). Vidējais laiks līdz slimības progresēšanai bija 93 un 98 dienas. Vidējā dzīvildze bija 384 un 373 dienas.

Visas indikācijas

14 klīnisko pētījumu metaanalīzē, izmantojot datus par vairāk nekā 4700 pacientiem, kuri tika ārstēti ar kapecitabīna monoterapiju vai kapecitabīnu kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām dažādu indikāciju gadījumā (resnās zarnas, kolorektāls, kuņģa un krūts dziedzera vēzis), tika pierādīts, ka kapecitabīnu lietojušiem pacientiem, kuriem radās plaukstu – pēdu sindroms (PPS), bija ilgāka kopējā dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kuriem neradās PPS: vidējā kopējā dzīvildze 1100 dienas (95 % TI 1007; 1200) salīdzinājumā ar 691 dienu (95 % TI 638; 754) ar riska attiecību 0,61 (95 % TI 0,56; 0,66).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma veikt Capecitabine Norameda pētījumus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās resnās un taisnās zarnas adenokarcinomas, kuņģa adenokarcinomas un krūts dziedzera vēža gadījumos (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Kapecitabīna farmakokinētika vērtēta devas robežās no 502 līdz 3514 mg/m² dienā. 1. un 14. dienā noteiktie kapecitabīna, 5’-deoksi-5-fluorcitidīna (5’-DFCR) un 5’-deoksi-5-fluoruridīna (5’-DFUR) farmakokinētiskie rādītāji bija līdzīgi. 14. dienā 5-FU AUC bija par 30 – 35 % lielāks. Kapecitabīna devas samazināšana vairāk nekā proporcionāli devai samazina 5-FU sistēmisko iedarbību aktīvā metabolīta nelineārās farmakokinētikas dēļ.

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas kapecitabīns ātri un plaši uzsūcas, kam seko plaša pārveidošanās par metabolītiem 5’-DFCR un 5’-DFUR. Lietošana kopā ar uzturu samazina kapecitabīna uzsūkšanās ātrumu, bet tas tikai nedaudz ietekmē 5’-DFUR AUC un nākamā metabolīta 5-FU AUC. Lietojot 1250 mg/m2 kapecitabīna devu pēc ēdienreizes, 14. dienā kapecitabīna, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU un FBAL maksimālā koncentrācija plazmā (C_max, µg/ml) bija attiecīgi 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 un 5,46. Laiks, kurā tika sasniegta maksimālā koncentrācija plazmā (T_max, stundas) bija 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 un 3,34. AUC0-∞ vērtības bija 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 un 36,3 μg•st/ml.

Izkliede

Cilvēka plazmas pētījumos in vitro noteikts, ka ar olbaltumvielām (galvenokārt albumīniem) saistās 54 % kapecitabīna, 10 % 5’-DFCR, 62 % 5’-DFUR un 10 % 5-FU.

Biotransformācija

Vispirms aknās karboksilesterāze metabolizē kapecitabīnu par 5’-DFCR, kuru pēc tam citidīndeamināze, kas galvenokārt atrodas aknās un audzēja audos, pārveido par 5’-DFUR. Turpmākā 5’-DFUR katalītiskā aktivācija notiek timidīnfosforilāzes (ThyPase) ietekmē. Enzīmi, kas piedalās katalītiskajā aktivācijā, konstatēti audzēja audos un arī veselos audos, lai gan parasti mazākā koncentrācijā. Pakāpeniska kapecitabīna enzimātiska biotransformācija par 5-FU izraisa lielāku koncentrāciju audzēja audos. Kolorektāla vēža gadījumā 5-FU veidošanās lielākoties notiek audzēja stromas šūnās. Pēc iekšķīgas kapecitabīna lietošanas pacientiem ar kolorektālu vēzi 5-FU koncentrācijas attiecība vēža audos un apkārtējos audos bija 3,2 (robežās no 0,9 līdz 8,0). 5-FU koncentrācijas attiecība vēža audos un plazmā bija 21,4 (robežās no 3,9 līdz 59,9, n=8), bet koncentrācijas attiecība veselos audos un plazmā bija 8,9 (robežās no 3,0 līdz 25,8, n=8). Tika noteikta timidīnfosforilāzes aktivitāte, kas bija četras reizes lielāka primāra kolorektāla vēža audos, salīdzinot ar apkārtējiem veseliem audiem. Atbilstoši imūnhistoķīmiskiem pētījumiem, timidīna fosforilāze lielākoties lokalizēta audzēja stromas šūnās.

5-fluoruracils (FU) enzīma dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) ietekmē tālāk katabolizējas par ievērojami mazāk toksisko dihidro-5-fluoruracilu (FUH2). Dihidopirimidināze sašķeļ pirimidīna gredzenu, iegūstot 5-fluor-ureidopropionskābi (FUPA). Rezultātā β-ureido-propionāze sašķeļ FUPA par α-fluor-β-alanīnu (FBAL), kas izdalās ar urīnu. Dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) aktivitāte ir ātrumu ierobežojošs solis. DPD deficīts var palielināt kapecitabīna toksicitāti (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Eliminācija

Kapecitabīna, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU un FBAL eliminācijas pusperiods (t½, stundas) bija attiecīgi 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 un 3,23. Kapecitabīns un tā metabolīti galvenokārt izdalās ar urīnu; urīnā noteikti 95,5 % lietotās kapecitabīna devas. Ar izkārnījumiem izdalās neliela zāļu daļa (2,6 %). No metabolītiem visvairāk ar urīnu izdalās FBAL (57 % lietotās devas). Aptuveni 3 % lietotās devas izdalās ar urīnu neizmainītā veidā.

Kombinēta terapija

1. fāzes pētījumi, novērtējot kapecitabīna ietekmi uz docetaksela vai paklitaksela farmakokinētiku un otrādi, liecina, ka kapecitabīns neietekmē docetaksela vai paklitaksela farmakokinētiku (C_max un AUC) un docetaksels vai paklitaksels neietekmē 5'-DFUR farmakokinētiku.

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Pēc 505 pacientu ar kolorektālu vēzi ārstēšanas, lietojot 1250 mg/m² kapecitabīna divas reizes dienā, tika analizēta populācijas farmakokinētika. Dzimumam, sākotnēji esošām vai neesošām aknu metastāzēm, funkcionālam stāvoklim pēc Karnovska, kopējā bilirubīna līmenim, seruma albumīna līmenim, AlAT un AsAT koncentrācijai nebija statistiski nozīmīga ietekme uz 5'-DFUR, 5-FU un FBAL farmakokinētiku.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem metastāžu dēļ: atbilstoši farmakokinētikas pētījumam par vēža slimniekiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, kas radušies metastāžu dēļ, šiem pacientiem, salīdzinot ar pacientiem bez aknu darbības traucējumiem var palielināties kapecitabīna biopieejamība un 5-FU iedarbība. Datu par farmakokinētiku pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: pamatojoties uz farmakokinētikas pētījumu vēža slimniekiem ar viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem, nav pierādīta kreatinīna klīrensa ietekme uz nepārveidotu zāļu un 5-FU farmakokinētiku. Tika novērots, ka kreatinīna klīrenss ietekmē 5’-DFUR sistēmisko iedarbību (kreatinīna klīrensam samazinoties par 50 %, AUC palielinās par 35 %) un FBAL sistēmisko iedarbību (kreatinīna klīrensam samazinoties par 50 %, AUC palielinās par 114 %). FBAL ir metabolīts, kam nepiemīt antiproliferatīva iedarbība.

Gados vecāki pacienti: pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, kurā tika iekļauti pacienti plašā vecuma diapazonā (27 – 86 gadus veci), kuru vidū bija 234 pacienti (46 %) 65 gadu vecumā vai vecāki, netika novērota vecuma ietekme uz 5'-DFUR un 5-FU. FBAL AUC palielinājās līdz ar gadiem (vecuma palielināšanās par 20 % izraisa FBAL AUC palielināšanos par 15 %). Iespējams, ka šo palielināšanos izraisa nieru darbības pārmaiņas.

Etniskie faktori: pēc iekšķīgas kapecitabīna nozīmēšanas, lietojot 825 mg/m² devu divas reizes dienā 14 dienas ilgi, Japānas izcelsmes pacientiem (n=18) kapecitabīna C_max bija par 36 % zemāka un AUC bija par 24 % mazāks nekā baltās rases pacientiem (n=22). Japānas izcelsmes pacientiem bija arī par 25 % zemāka FBAL C_max un par 34 % zemāks FBAL AUC nekā baltās rases pacientiem. Šo atšķirību klīniskā nozīme nav zināma. Būtiskas citu metabolītu (5’-DFCR, 5’-DFUR un5’-FU) iedarbības atšķirības netika novērotas.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos Macaca fascicularis sugas pērtiķiem un pelēm iekšķīga kapecitabīna lietošana katru dienu izraisīja fluorpirimidīniem raksturīgu toksisku ietekmi uz kuņģa- zarnu traktu, limfātisko un asinsrades sistēmu. Šī toksicitāte bija atgriezeniska. Lietojot kapecitabīnu, tika novērota toksiska ietekme uz ādu, kas izpaudās kā deģeneratīvas/regresīvas pārmaiņas. Kapecitabīns neizraisīja toksisku ietekmi uz aknām un CNS. Macaca fascicularis pērtiķiem pēc intravenozas ievadīšanas (100 mg/kg) tika novērota kardiovaskulāra toksicitāte (piemēram, PR un QT intervālu pagarināšanās), taču to neizraisīja atkārtota iekšķīgu devu lietošana (1379 mg/m² dienā).

Divu gadu ilgā kancerogenitātes pētījumā pelēm netika pierādīta kapecitabīna kancerogēna ietekme.

Fertilitātes standartpētījumos peļu mātītēm, lietojot kapecitabīnu, novēroja fertilitātes traucējumus; tomēr šī ietekme izzuda pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. Papildus 13 nedēļu ilgā pētījumā novēroja atrofisku un deģeneratīvu pārmaiņu rašanos peļu tēviņu dzimumorgānos; tomēr šīs izpausmes izzuda pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas.

Embriotoksicitātes un teratogenitātes pētījumos ar pelēm tika novērota ar devas lielumu saistīta palielināta augļa rezorbcija un teratogēna ietekme. Pērtiķiem, lietojot lielas devas, novēroja abortu un embrija bojāeju, bet netika novērota teratogēna iedarbība.

In vitro kapecitabīnam netika pierādīta mutagēna ietekme uz baktērijām (Eimsa tests) vai zīdītāju šūnām (Ķīnas kāmja V79/HPRT gēna mutācijas tests). Tomēr, līdzīgi citiem nukleozīdu analogiem (t.i., 5-FU), kapecitabīnam noteikta klastogēna ietekme uz cilvēka limfocītiem (in vitro), un peļu kaulu smadzeņu mikrokodolu testos (in vivo) radās reakcija ar pozitīvu noslieci.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Kroskarmelozes nātrija sāls

Mikrokristāliskā celuloze

Hipromeloze

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Talks

Makrogols

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH - alumīnija blisteri un PVH-PE-PVDH – alumīnija blisteri.

Capecitabine Norameda 150 mg apvalkotās tabletes

Saturs: 60 apvalkotās tabletes.

Capecitabine Norameda 500 mg apvalkotās tabletes

Saturs: 120 apvalkotās tabletes.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UAB Norameda, Meistrų 8a, Vilnius LT-02189, Lietuva

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

Capecitabine Norameda 150 mg apvalkotās tabletes (13-0079)

Capecitabine Norameda 500 mg apvalkotās tabletes (13-0080)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013.gada 24.aprīlis.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2016.gada jūnijs.

SASKAŅOTS ZVA 09-06-2016

EQ PAGE 1

Capecitabine Norameda